MXPA05008804A

MXPA05008804A - Una formulacion novedosa, complejo antiacido de omeprazol de liberacion inmediata para supresion rapida y sostenida de acido gastrico.

Info

Publication number: MXPA05008804A
Application number: MXPA05008804A
Authority: MX
Inventors: Barry Goldlust
Original assignee: Santarus Inc
Priority date: 2003-02-20
Filing date: 2004-02-20
Publication date: 2006-05-25
Also published as: MX2019011389A

Abstract

La presente invencion se dirige a metodos, equipos, combinaciones, y composiciones para tratar, evitar o reducir el riesgo de desarrollar un desorden o enfermedad gastrointestinal, o los sintomas asociados con, o relacionados a un desorden o enfermedad gastrointestinal en un sujeto que lo requiere. En un aspecto, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un agente inhibidor de bomba de protones y el agente amortiguador para administracion e ingestion oral por un sujeto. Ante administracion, la composicion contacta el fluido gastrico del estomago e incrementa el pH del fluido gastrico del estomago a un pH que sustancialmente evita o inhibe la degradacion acida del agente inhibidor de bomba de protones en el fluido gastrico y permite que una concentracion de suero para medir el agente inhibidor de bomba de protones, sea absorbida en el suero de la sangre del sujeto.

Description

UNA FORMULACIÓN NOVEDOSA, COMPLEJO ANTIÁCIDO DE OMEPRAZOL DE LIBERACIÓN INMEDIATA PARA SUPRESIÓN RÁPIDA Y SOSTENIDA DE ÁCIDO GÁSTRICO REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad de la solicitud de patente de los E.U.A. No. de serie 10/938,766, presentada en septiembre 10, 2004, que reclama prioridad de la solicitud de patente de los E.U.A. No. de serie 10/783,871, presentada en febrero 20, 2004, que reclama prioridad de la solicitud de patente provisional de los E.U.A. No. de serie 60/448,627, presentada en Febrero 20, 2003, cada una de las cuales se incorporan completamente aquí por referencia. CAMPO TECNICO La presente invención se refiere a combinaciones de un agente inhibidor de bomba de protones y un agente amortiguador, que se ha encontrado poseen mejorada biodisponibilidad, estabilidad química, estabilidad física, perfiles de disolución, tiempos de desintegración, seguridad, así como otras propiedades mejoradas farmacocinéticas , farmacodinámicas , químicas y/o físicas. La presente invención se dirige a métodos, equipos, combinaciones y composiciones para tratar, evitar o reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad o desorden gastrointestinal, o los síntomas asociados con, o relacionados con, un desorden o enfermedad gastrointestinal, en un sujeto que lo requiere. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Omeprazol es un benzimidazol sustituido, 5-metoxi-2- [ (4-metoxi-3 , 5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil] -lH-benzimidazol, que inhibe la secreción de ácido gástrico. El omeprazol pertenece a una clase de compuestos antisecretorios denominados agentes inhibidores de bomba de protones ("PPIs" = protón pump inhibiting agents) que no exhiben propiedades anti-colinérgicas o antagonistas de histamina ¾ . Drogas de esta clase suprimen la secreción de ácido gástrico por la inhibición específica de la bomba de protones H+, K+ -ATPasa en la superficie secretoria de la célula parietal gástrica . Típicamente, omeprazol, lansoprazol y otros inhibidores de bomba de protones, se formulan en una forma de dosificación sólida de revestimiento entérico (ya sea como una cápsula o tableta de liberación retardada) o como una solución intravenosa (como un producto para reconstitución) , y se recetan para tratamiento a corto plazo de úlceras duodenales activas, úlceras gástricas, en enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD = gastroesophageal reflux disease) , severa esofagitis erosiva, enfermedad de reflujo gastroesof gico sintemática de deficiente respuesta y condiciones hipersecretorias patológicas tales como el síndrome Zollinger Ellison. Estas condiciones se provocan por un desequilibrio entre la producción de ácido y pepsina, denominados factores agresivos, y producción de mucosa, bicarbonato y prostaglandina, denominados factores defensivos . Estas condiciones anteriormente citadas comúnmente surgen en pacientes sanos o críticamente enfermos y pueden estar acompañadas por sangrado gastrointestinal superior significante. Antagonistas ¾, antiácidos, y sucralfato, se administran comúnmente para minimizar el dolor y las complicaciones relacionadas con esas condiciones. Estas drogas tienen ciertas desventajas asociadas con su uso. Algunas de estas drogas no son completamente efectivas en el tratamiento de las condiciones anteriormente mencionadas y/o producen efectos secundarios adversos, tales como confusión mental, constipación, diarrea y trombocitopenia . Los antagonistas H2 tales como ranitidina y cimetidina, son modos de terapia relativamente costosos, particularmente en pacientes NPO, que frecuentemente requieren el uso de bombas de infusión automatizadas para infusión intravenosa continua de la droga .

Se considera que omeprazol (Prilosec ) , lansoprazol (Prevacid^) , y otros inhibidores de bomba de protones reducen la producción de ácido gástrico al inhibir H+,K+-ATPasa de la célula parietal-la ruta común final para secreción de ácido gástrico (Fellenius y colaboradores, Substituted Benzimidazoles Inhibit Gastric Acid Secretion by Blocking HF ATPase, Nature, 290: 159-161 (1981) ; Wallmark y colaboradores, The Relationship Between Gastric Acid Secretion and Gastric X-ATPase Activity, J.Biol. Chem. , 260: 13681-13684 (1985); Fryklund y colaboradores, Function and Structure of Parietal Cells After H+, K+-ATPase Blockade, Am. J. Physiol., 254 (3 pt 1); G399-407 (1988)). Algunos inhibidores de bomba de protones contienen un grupo sulfinilo en un puente entre benzimidazol sustituido y una piridina como se ilustra a continuación.

A H neutro, omeprazol, lansoprazol y otros inhibidores de bomba de protones son bases débiles, químicamente estables, solubles en líquidos y están carentes de actividad inhibitoria. Cuando se suministran en una forma de revestimiento entérico, estas bases débiles neutras se considera que alcanzan células parietales de la sangre y se difunden en los canalículos secretorios, en donde las drogas se protonan y de esta manera, se atrapan. El agente protonado se rearregla para formar un ácido sulfénico y una sulfenamida. La sulfenamida interactúa covalentemente con grupo sulfhidrilo en sitios críticos en el dominio extracelular (luminal) de la H+, K+-ATPasa que se extiende por la membrana (Hardman y colaboradores, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, p. 907 (9th ed. 1996)) . Omeprazol y lansoprazol, por lo tanto son prodrogas que deben ser activadas para ser efectivas . La especificidad de los efectos de los inhibidores de bomba de protones también depende de: (a) la distribución selectiva de H+, K+-ATPasa; (b) el requerimiento por condiciones acídicas para catalizar la generación del inhibidor reactivo; y (c) el atrapamiento de la droga protonada y la sulfenamida catiónica dentro de los canalículos acídicos y adyacente a la enzima objetivo (Hardman y colaboradores, 1996) . Los inhibidores de bomba de protones son ácido lábiles y por lo tanto se han formulado como formas de dosificación de revestimiento entérico, para evitar degradación ácida. Ejemplos incluyen, omeprazol (Prilosec"11) , lansoprazol (Prevacid11*) , esomeprazol (NexiumMR) , rabeprazol (Aciphex™) , pantoprazol (Protonix ) , pariprazol y leminoprazol . Prilosec (omeprazol) se formula como granulos de revestimiento entérico en cápsulas de gelatina. Prevacid™ (lansoprazol) está disponible como gránulos de revestimiento entérico en cápsulas de gelatina y como microesferas de revestimiento estérico, para utilizar como una suspensión líquida. Nexium1411 (esomeprazol magnesio) , son gránulos de revestimiento entérico en cápsulas de gelatina. Aunque estas drogas son estables a pH alcalino, se destruyen rápidamente conforme baja el pH (por ejemplo por ácido gástrico) . Por lo tanto, si se interrumpe el revestimiento entérico (por ejemplo a través de trituración para formular un liquido o por masticado) , las formas de dosificación de la técnica previa serán expuestas a degradación por el ácido gástrico en el estómago . Ante ingestión, un compuesto farmacéutico ácido lábil debe protegerse de contacto con secreciones estomacales acídicas para mantener su actividad farmacéutica. De esta manera, se han diseñado composiciones con revestimientos entéricos para disolverse a un pH para asegurar que la droga se libere en la región próxima del intestino delgado (duodeno) , no en el estómago. Sin embargo, debido a sus atributos dependientes del pH y la incertidumbre del tiempo de retención gástrica, el desempeño in-vivo asi como la variabilidad inter e intra-sujetos, son aspectos principales para utilizar sistemas de revestimiento estérico para liberación controlada de una droga. Para asegurar que los revestimientos entéricos se disuelven o desintegran rápidamente en el sitio objetivo en el intestino, que está cerca de un pH neutro, los revestimientos entéricos se han diseñado para disolverse en general a aproximadamente pH 5. Sin embargo, en este pH, la mayoría de los agentes farmacéuticos ácido-lábiles aún todavía son susceptibles a degradación ácida dependiendo del pKa particular del agente. Ya que un compuesto ácido-lábil al ingerir debe transferirse en forma intacta, es decir una forma de reacción no degradada o reaccionada con ácido, al duodeno, mientras que el pH este cerca o sobre su pKa, el revestimiento entérico debe ser resistente a disolución y desintegración en el estómago, esto es impermeable a fluidos gástricos mientras que reside en el estómago. Adicionalmente, el inicio o activación terapéutica de una forma de dosificación de revestimiento entérico es sustancialmente dependiente del tiempo de vaciado gástrico. En la mayoría de los sujetos, el vaciado gástrico generalmente es un proceso de todo o nada, y en general varía desde aproximadamente 30 minutos a varias horas después de ingestión. De esta manera, por un periodo de tiempo después de ingestión, una forma de dosis de revestimiento entérico reside en el ambiente de bajo pH del estómago, antes de pasar al duodeno. Durante este tiempo, el revestimiento entérico puede empezar a disolverse, o pueden surgir imperfecciones o fisuras en el revestimiento, permitiendo que penetre ácido gástrico al revestimiento y libere prematuramente la droga en el estómago en vez de en el intestino delgado. En la ausencia de agente amortiguador, una droga ácido-lábil que se expone a este ácido gástrico se degrada rápidamente y se vuelve terapéuticamente ineficaz . Las formas de dosis de revestimiento entérico también en general se toman en un estómago vacío con un vaso de agua. Esto reduce el tiempo de exposición a fluido gástrico, ya que asegura un vaciado gástrico dentro de aproximadamente 30 minutos y el suministro de la forma de dosificación desde el estómago al duodeno. Una vez en el duodeno, existen condiciones óptimas para que se disuelva el revestimiento entérico y libere la droga en la corriente sanguínea en donde ocurre la absorción de una droga no degradada con ácido. Si se ingiere alimento en forma contemporánea con la administración de una forma de dosis de revestimiento entérico, no solo se frena el vaciado gástrico sino también hay incrementos en el pH del estómago de aproximadamente pH 1 a aproximadamente 5 en las siguientes varias horas, dependiendo de la salud general del sujeto y la composición que se administra. Cuando el pH empieza a acercarse a 5, el revestimiento entérico empieza a disolverse, resultando en liberación prematura de la droga en el estómago. Este es un problema particular en las personas mayores que ya tienen un pH de ácido gástrico elevado, ya que al envejecer hay un declive general en la secreción de ácido gástrico en el estómago. También, cuando se ingiere alimento que contiene grasa, el vaciado gástrico puede retardarse por hasta 3 a 6 horas o más, ya que la grasa en cualquier forma combinara con bilis y fluidos pancreáticos, inhibe fuertemente el vaciado gástrico. De esta manera, como regla general, las formas de dosis de revestimiento entérico deberán ser solo digeridas en un estómago vacío con un vaso de agua, para proporcionar óptimas condiciones para disolución y absorción. Además, los efectos de las formulaciones inhibidoras de bombas de protones de revestimiento entérico con liberación retardada actualmente comercializadas, no pueden verse hasta varias horas después de dosificación, requiriendo administración de la formulación de revestimiento entérico a un paciente varias horas antes de ingestión de una comida (por ejemplo a un paciente en "ayuno") para que el paciente experimente alivio de los síntomas gastrointestinales que surgen al comer. De esta manera, la administración de una formulación de liberación retardada para un paciente ya sea con alimentos o después de inicio de ingestión de una comida (por ejemplo a un paciente "alimentado") no resultará en ningún alivio inmediato de los síntomas inducidos por el alimento, y de hecho puede resultar en que el paciente continúe sufriendo por varias horas después de ingestión del alimento ofensor. Además, un paciente no siempre puede anticipar el tiempo de su ingestión de un alimento tal que la formulación de liberación retardada pueda administrarse a tiempo para que tome efecto antes de que empiece la comida, o incluso que una comida provoque síntomas que requieren tratamiento con un inhibidor de bomba de protones . Como tal, es conveniente el tener una formulación inhibidora de bombas de protones que pueda administrarse a un paciente alimentado (es decir con alimento, poco después de inicio de la ingestión del alimento, o en cualquier tiempo dentro del periodo después de inicio de la ingestión de alimentos, en donde surgen los síntomas que requieren la administración de la formulación) , en una formulación de liberación inmediata, tal que el paciente se trate en una forma oportuna después de inicio de la ingestión de una comida. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un agente inhibidor de bomba de protones y un agente amortiguador, para administración oral e ingestión por un sujeto. En una modalidad, ante administración a un sujeto alimentado, la composición contacta el fluido gástrico del estómago e incrementa el pH gástrico del estómago a un pH que evita o inhibe la degradación ácida del agente inhibidor de bomba de protones en el fluido gástrico del estómago y permite una concentración medible en el suero del agente inhibidor de bomba de protones para ser absorbida en el suero sanguíneo del sujeto, de manera tal que puedan obtenerse los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos utilizando procedimientos de prueba conocidos por aquellos con destreza en la técnica. Composiciones farmacéuticas que incluyen: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor de uno al protones ácido lábil y (b) cuando menos un agente amortiguador, en una cantidad suficiente para incrementar el pH de fluido gástrico, a un pH que evita degradación de ácido de al menos algo del inhibidor de bomba de protones en el fluido gástrico. Se proporcionan métodos para tratar desórdenes relacionados a ácido gástrico utilizando la composición farmacéutica de la presente invención. Los inhibidores de bomba de protones incluyen pero no están limitados a, omeprazol, hidroxiomeprazol , esomeprazol , tenatoprazol , lansoprazol , pantoprazol , rabeprazol , dontoprazol , habeprazol , periprazol , ransoprazol, pariprazol, leminoprazol ; o una base libre, ácido libre, sal, hidrato, éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero, polimorfo o prodroga de los mismos. En una modalidad, el inhibidor de bomba de protones es omeprazol o una base libre, ácido libre, sal, hidrato, éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero, polimorfo o prodroga del mismos. Composiciones pueden contener entre aproximadamente 5 mgs y aproximadamente 500 mgs de inhibidor de bomba de protones, específicamente a aproximadamente 10 mg, a aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mgs, o aproximadamente 60 mgs del inhibidor de bomba de protones . Se proporcionan composiciones en donde el inhibidor de bomba de protones se micro-encapsula con un material que mejora la vida en almacenamiento de la composición farmacéutica. El material que mejora la vida en almacenamiento de la composición farmacéutica incluye, pero no está limitado a hidroxipropil esteres de celulosa, hidroxipropil éteres de baja sustitución, hidroxipropil metil éteres de celulosa, polímeros de metil celulosa, etil celulosa y sus mezclas, alcohol polivinilico, hidroxietilcelulosas , carboximetilcelulosas, sales de carboximetilcelulosas, alcohol polivinilico, copolímeros de polietilen glicol, monoglicéridos , triglicéridos , polietilen glicoles, almidón alimenticio modificado, polímeros acrílicos, mézclas de polímeros acrilicos con celulosa éteres, celulosa acetato ftalato, sepifilms, ciclodextrina y sus mezclas. El hidroxipropil éter celulosa puede ser, pero no está limitado a Klucelg, Nisswo HPC o PrimaFlo HP22. Hidroxipropil metil éter celulosa puede ser pero no esta limitado a Seppifilm-LC, Pharmacoat1®, Metolose SR, Opadry YS, PrimaFlo, ??3295?, Benecel P82 , o BenecelMP843. La mezcla de metilcelulosa y polímeros de hidroxipropil y metil celulosa puede ser pero no esta limitada a, Methocelg, Benecel-MC, o Metolose"11. La etilcelulosa o su mezcla puede ser, pero no está limitada a, Ethocel"11, BenecelM043, Celacal, Cumibak NC, y E461. El alcohol polivinilico puede ser pero no está limitado a Opadry AMB. Una composición puede incluir una mezcla en donde la hidroxietil celulosa es Natrosol1*1, la carboximetilcelulosa es Aqualon^-CMC, el copolímero de alcohol polivinílico y polietilen glicol es Kollicoat IR1®, y los polímeros acrílicos se eligen de Eudragits™1 EPO, Eudragits™1 RD100, y Eudragits1111 E100. El material que mejora la vida en almacenamiento de la composición farmacéutica además puede incluir un antioxidante, un plastificante, un agente amortiguador o sus mezclas. Se proporcionan composiciones que incluyen (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor de bomba de protones ácido lábil, en donde al menos algo del inhibidor de bomba de protones se reviste, y (b) al menos un agente amortiguador, en una cantidad suficiente para incrementar el pH del fluido gástrico a un pH que evite degradación ácida de al menos algo del inhibidor de bomba de protones del fluido gástrico. Se proporcionan composiciones que incluyen (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor de bomba de protones ácido lábil y (b) al menos un agente amortiguador en una cantidad suficiente para incrementar el pH de fluido gástrico a un pH que evita degradación ácida de al menos algo del inhibidor de bomba de protones en el fluido gástrico, en donde el agente amortiguador es una sal de metal alcalino o un metal del grupo ?? seleccionado de una sal bicarbonato de un metal del grupo IA, una sal carbonato de un metal grupo IA. El agente amortiguador puede ser, pero no está limitado a, un aminoácido, una sal de ácido de un aminoácido, una sal alcalina de un aminoácido, hidróxido de aluminio, co-precipitado de hidróxido de aluminio/carbonato de magnesio/carbonato de calcio, hidróxido de aluminio magnesio, co-precipitado de hidróxido de aluminio /hidróxido de magnesio, co-precipitado de hidróxido de aluminio/bicarbonato de sodio, glicinato de aluminio, acetato de calcio, bicarbonato de calcio, borato de calcio, carbonato de calcio, citrato de calcio, gluconato de calcio, glicerofosfato de calcio, hidróxido de calcio, lactato de calcio, ftalato de calcio, fosfato de calcio, succinato de calcio, tartrato de calcio, fosfato de sodio dibásico, hidrógeno fosfato di-potasio, fosfato dipotásico, hidrógeno fosfato de sodio, succinato de sodio, gel de hidróxido de aluminio seco, L-arginina, acetato de magnesio, aluminato de magnesio, borato de magnesio, bicarbonato de magnesio, carbonato de magnesio, citrato de magnesio, gluconato de magnesio, hidróxido de magnesio, lactato de magnesio, metasilicato aluminato de magnesio, óxido de magnesio, ftalato de magnésico, fosfato de magnesio, silicato de magnesio, succinato de magnesio, tartrato de magnesio, acetato de potasio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, borato de potasio, citrato de potasio, metafosf to de potasio, ftalato de potasio, fosfato de potasio, polifosfato de potasio, pirofosfato de potasio, succinato de potasio, tartrato de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, borato de sodio, carbonato de sodio, citrato de sodio, gluconato de sodio, hidrógeno fosfato de sodio, hidróxido de sodio, lactato de sodio, ftalato de sodio, fosfato de sodio, polifosfato de sodio, pirofosfato de sodio, sesquicarbonato de sodio, succinato de sodio, tartrato de sodio, tripolifosfato de sodio, hidrotalcita sintética, pirofosfato tetrapotásico, pirofosfato tetrasodio, fosfato dipotasio, fosfato trisodio, trometamol, y sus mezclas. En particular, el agente amorticuador puede ser bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de calcio, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, carbonato de magnesio, hidróxido de aluminio y sus mezclas. Se proporcionan composiciones como se describe aquí, en donde el agente amortiguador es bicarbonato de sodio, presente en aproximadamente 0.1 mEq/mg de inhibidor de bomba de protones hasta aproximadamente 5 mEq/mg de inhibidor de bomba de protones. Se proporcionan composiciones, como se describe aquí, en donde el agente amortiguador es una mezcla de bicarbonato de sodio e hidróxido de magnesio, y cada agente amortiguador está presente en aproximadamente 0.1 mEq/mg de inhibidor de bomba de protones a aproximadamente 5 mEq/mg de inhibidor de bomba de protones. Se proporcionan composiciones como se describe aquí, en donde el agente amortiguador es una mezcla de bicarbonato de sodio, carbonato de calcio e hidróxido de magnesio, y cada agente amortiguador está presente en aproximadamente 0.1 mEq/mg de inhibidor de bomba de protones a aproximadamente 5 mEq/mg de inhibidor de bomba de protones . Se proporcionan composiciones como se describe aquí , en donde el agente amortiguador está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 mEq/mg a aproximadamente 5 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones, o aproximadamente 0.5 mEq/mg a aproximadamente 3 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones, o aproximadamente 0.8 mEq/mg a aproximadamente 2.5mEq/mg del inhibidor de bomba de protones , o aproximadamente 0.9 mEq/mg a aproximadamente 2.0mEq/mg del inhibidor de bomba de protones, o aproximadamente 0.9 mEq/mg a aproximadamente 1.8 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones . Se proporcionan composiciones como se describe aquí, en donde el agente amortiguador está presente en una cantidad de al menos 1.0 mEq/mg a aproximadamente 1.5 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones, o al menos aproximadamente 0.4 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones. Se proporcionan composiciones como se describe aquí, incluyendo aproximadamente 200 a 3000 mg de agente amortiguador, o aproximadamente 500 a aproximadamente 2500 mg de agente amortiguador, o aproximadamente 1000 a aproximadamente 2000 mg de agente amortiguador, o aproximadamente 1500 a aproximadamente 2000 mg de agente amortiguador . Se proporcionan composiciones tales que, cuando se administran a un sujeto antes de un alimento, el pH gástrico se mantiene sobre aproximadamente 4.0 por al menos aproximadamente una hora después del alimento. Se proporcionan composiciones tales que cuando se administran a un sujeto antes de un alimento, el pH gástrico se mantiene sobre aproximadamente 4.2 por al menos aproximadamente 1 hora después del alimento. Se proporcionan composiciones tales que cuando se administran a un sujeto antes de un alimento, el pH gástrico se mantiene sobre aproximadamente 4.5 por al menos aproximadamente 1 hora después del alimento. Se proporcionan composiciones tales que cuando se administran a un sujeto antes de un alimento, el pH gástrico' del sujeto se incrementa a cuando menos aproximadamente 3 dentro de aproximadamente 1 hora después de la administración. Se proporcionan composiciones tales que cuando se administran a un sujeto antes de un alimento, el pH gástrico del sujeto se aumenta cuando menos aproximadamente a 3 dentro de aproximadamente 45 minutos después de administración. Se proporcionan composiciones tales que cuando se administran a un sujeto antes de un alimento, el pH gástrico del sujeto se aumenta a cuando menos aproximadamente 3 dentro de aproximadamente 30 minutos después de administración. Se proporcionan composiciones tales que cuando se administran a un sujeto antes de un alimento, el pH gástrico del sujeto se aumenta a cuando menos aproximadamente 3 dentro de aproximadamente 15 minutos después de administración. Se proporcionan composiciones tales que cuando administran a un sujeto antes de un alimento, el pH gástrico del sujeto se aumenta a cuando menos aproximadamente 4 dentro de aproximadamente 1 hora después de administración. Se proporcionan composiciones tales que cuando se administran a un sujeto antes de un alimento, el pH gástrico del sujeto se aumenta a cuando menos aproximadamente 4 dentro de aproximadamente 45 minutos después de administración. Se proporcionan composiciones tales que cuando se administran a un sujeto antes de un alimento, el pH gástrico del sujeto se aumenta a cuando menos aproximadamente 4 dentro de aproximadamente 30 minutos después de administración. Se proporcionan composiciones tales que cuando se administran a un sujeto antes de un alimento, el pH gástrico del sujeto se aumenta a cuando menos aproximadamente 4 dentro de aproximadamente 15 minutos después de administración. Se proporcionan composiciones en donde una cantidad terapéuticamente efectiva del inhibidor de bomba de protones se absorbe en aproximadamente 1 hora después de administración. Se proporcionan composiciones en donde una cantidad terapéuticamente efectiva del inhibidor de bomba de protones se absorbe dentro de 45 minutos después de administración. Se proporcionan composiciones en donde una cantidad terapéuticamente efectiva del inhibidor de bomba de protones se absorbe dentro de aproximadamente 30 minutos después de administración. Se proporcionan composiciones tales que el pH gástrico máximo se alcanza en aproximadamente 45 minutos después de administración de la composición. Se proporcionan composiciones tales que el pH gástrico máximo se alcanza en aproximadamente 30 minutos después de administración de la composición. Se proporcionan composiciones tales que el pH gástrico máximo se alcanza dentro de aproximadamente 15 minutos después de administración de la composición. Se proporcionan composiciones tales que el pH gástrico máximo se alcanza dentro de aproximadamente 10 minutos después de administración de la composición. Se proporcionan composiciones tales que el pH gástrico es mayor que aproximadamente 4.0 al menos aproximadamente 50 por ciento del tiempo. Se proporcionan composiciones tales que el pH gástrico sea mayor que aproximadamente 4.0 al menos aproximadamente 60 por ciento del tiempo. Se proporcionan composiciones tales que el pH gástrico sea mayor que aproximadamente 4.0 al menos aproximadamente 70 por ciento del tiempo. Se proporcionan composiciones tales que el pH gástrico sea mayor que aproximadamente 4.0 o al menos aproximadamente 80 por ciento del tiempo. Se proporcionan composiciones en donde, se hace administración oral al sujeto, la composición proporciona un perfil farmacocinético tal que al menos aproximadamente 50 por ciento del área total ba o la curva de tiempo concentración en suero (AUC) para el inhibidor de bomba de protones ocurre en aproximadamente 2 horas después de la administración de una sola dosis de la composición al sujeto. Se proporcionan composiciones en donde, ante administración oral al sujeto, el área bajo la curva de concentración en suero por tiempo (AUC) para el inhibidor de bomba de protones en las primeras 2 horas es de al menos aproximadamente 70 por ciento del área total . Se proporcionan composiciones en donde el área bajo la curva de concentración del suero por tiempo (AUC) para el inhibidor de bomba de protones en las primeras 2 horas, es al menos aproximadamente 70 por ciento del área total . Se proporcionan composiciones en donde al menos aproximadamente 50 por ciento del área total bajo la curva de concentración de suero por tiempo (AUC) para el inhibidor de bomba de protones, ocurre desde aproximadamente 1.75 horas después de administración de una sola dosis de la composición al sujeto. Se proporcionan composiciones en donde al menos aproximadamente 50 % del área total bajo la curva de concentración de suero por tiempo (AUC) para el inhibidor de bomba de protones ocurre dentro de aproximadamente 1.5 horas después de administración de una sola dosis de la composición al sujeto. Se proporcionan composiciones en donde al menos aproximadamente 50 por ciento del área total bajo la curva de concentración del suero por tiempo (AUC) para el inhibidor de bomba de protones ocurre dentro de aproximadamente 1 hora después de administración de una sola dosis de la composición al suj eto . Composiciones que incluyen (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor de bomba de protones ácido lábil, y (b) al menos un agente amortiguador, en una cantidad suficiente para incrementar el pH de fluido gástrico a un pH que evita degradación ácida de al menos algo del inhibidor de bomba de protones en el fluido gástrico, en donde la composición está en una forma de dosis seleccionada de un polvo, una tableta, una tableta de desintegración de bilis, una tableta masticable, una cápsula, un polvo efervescente, una tableta de desintegración rápida o una suspensión acuosa producida a partir del polvo. Se proporcionan composiciones como se describe aguí, que además incluyen uno o más excipientes, incluyendo pero no limitados a, activadores de células parietales, facilitadores de erosión, agentes saborizantes , agentes endulzantes, facilitadores de difusión, antioxidantes y materiales portadores seleccionados de aglutinantes, agentes de suspensión, agentes desintegrantes, agentes de relleno o carga, surfactantes, solubilizantes, estabilizantes, lubricantes, agentes humectantes, diluyentes, anti adherentes y agentes anti-espumantes . También se proporcionan composiciones en donde se microniza al menos algo del inhibidor de bomba de protones . Se proporcionan composiciones que comprenden (a) una cantidad de al menos un inhibidor de bomba de protones ácido lábil; y (b) al menos un agente amortiguador en una cantidad suficiente para inhibir o reducir degradación de al menos algo del inhibidor de bomba de protones, de manera tal que cuando la composición se administra a un sujeto antes de un alimento, la composición provoca un aumento en el pH gástrico sobre 3.0 dentro de 30 minutos después de la administración. Se proporcionan composiciones que comprenden (a) una cantidad de al menos un inhibidor de bomba de protones ácido lábil; y (b) al menos un agente amortiguador en una cantidad suficiente para inhibir o reducir degradación de al menos algo del inhibidor de bomba de protones, de manera tal que cuando la composición se administra a un sujeto antes de un alimento, la composición provoca un aumento en pH gástrico a aproximadamente 3.0 dentro de aproximadamente 1 hora después de administración. Se proporcionan composiciones que comprenden (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor de bomba de protones ácido lábil; y (b) al menos un agente amortiguador y una cantidad suficiente para inhibir o reducir degradación de al menos algo del inhibidor de bomba de protones por fluido gástrico, en donde la composición esta en una cantidad efectiva para reducir o inhibir sangrado de GI superior después de administración al sujeto. Se proporcionan composiciones en donde la composición se administra en una formulación líquida y reduce la mortalidad o neumonía nosocómica debido a sangrado de GI superior, o una complicación asociada por sangrado de GI superior. Se proporcionan composiciones que comprenden (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor de bomba de protones ácido lábil; y se proporciona al menos un agente amortiguador en una cantidad suficiente para inhibir o reducir la degradación de al menos algo del inhibidor de bomba de protones por fluido gástrico, para el tratamiento de desordenes relacionados con ácido gástrico. Desordenes relacionados con ácido gástrico incluyen, pero no están limitados a enfermedad de úlcera duodenal, enfermedad de úlcera gástrica, enfermedad de reflujo gastroesofágico, esofagitis erosiva, enfermedad de reflujo gastroesofágico sintomático con deficiente respuesta, enfermedad hipersecretoria gastrointestinal patológica, síndrome de Solinger, acedía, desorden esofágico, o dispepsia ácida. Se proporcionan métodos para evitar o inhibir interrupción de control de pH en un su eto, al administrar un compuesto que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor de bomba de protones ácido lábil; y (b) al menos un agente amortiguador, en una cantidad suficiente para inhibir o reducir degradación de al menos algo de un inhibidor de bomba de protones por fluido gástrico, en donde al sujeto se la ha administrado previamente un compuesto dentro de las últimas dos a 22 horas aproximadas que aumenta en pH gástrico a aproximadamente 3, de esta manera impidiendo o inhibiendo la interrupción de control de pH. Se proporcionan métodos de manera tal que la composición útil para evitar o inhibir la interrupción de control de pH se administra antes de ir a dormir. Se proporcionan métodos de manera tal que la composición útil para evitar o inhibir la interrupción de control de pH se administre para tratar o evitar acedía nocturna. Se proporcionan métodos de manera tal que la acidez gástrica integrada en un sujeto se reduce por al menos aproximadamente 25% a aproximadamente 500%. Aquí se proporcionan métodos para tratar o evitar síntomas GERD nocturnos en un paciente que lo requiere, al administrar una composición farmacéutica que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor de bomba de protones ácido lábil ; y (b) al menos un agente amortiguador, en una cantidad suficiente para inhibir o reducir degradación de al menos algo del inhibidor de bomba de protones . En algunas modalidades, la composición farmacéutica se administra una vez al día. En otras modalidades, la composición farmacéutica se administra dos veces al día. Todavía en otras modalidades, la composición farmacéutica se administra antes de ir a dormir. Se proporcionan aquí métodos para tratar o evitar síntomas GERD nocturnos en donde después de administración de la composición farmacéutica, el pH promedio para un período nocturno de 8 horas, es mayor a 3. En algunas modalidades, el pH promedio para un período nocturno de 8 horas es mayor que 4. Todavía en otras modalidades, el pH promedio para un período nocturno de 8 horas es mayor que 5. Aquí se proporcionan métodos para tratar o evitar síntomas GERD nocturnos en donde 24 horas después de administración de la composición farmacéutica, el pH gástrico es mayor que 4 cuando menos 40% del tiempo. En algunas modalidades, 24 horas después de administración de la composición farmacéutica, el pH gástrico es mayor que 4 al menos 50% del tiempo. En algunas modalidades, la composición farmacéutica se administra dos veces al día y en donde el pH gástrico es mayor que 4.0 cuando menos aproximadamente 40% de un período de tiempo de hasta ocho horas después de administración de la segunda dosis. En otras modalidades, la composición farmacéutica se administra dos veces al día y en donde el pH gástrico es mayor que 4.0 cuando menos aproximadamente 50% de un periodo de tiempo de hasta ocho horas después de administración de la segunda dosis. Todavía en otras modalidades, la composición farmacéutica se administra dos veces al día y en donde el pH gástrico es mayor que 4.0 cuando menos aproximadamente 70% de un período de tiempo de hasta ocho horas después de administración de la segunda dosis. En aun otras modalidades, la composición farmacéutica se administra dos veces al día y en donde el pH gástrico es mayor que 4.0 cuando menos aproximadamente 90% de un período de tiempo de hasta ocho horas después de administración de la segunda dosis . Aquí se proporcionan métodos para reducir acidez gástrica nocturna en un sujeto al administrar una composición que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor de bomba de protones ácido lábil; y (b) al menos un agente amortiguador, en una cantidad suficiente para inhibir o reducir degradación de al menos algo del inhibidor de bomba de protones. En algunas modalidades, la concentración promedio en suero de la sangre del agente inhibidor de bomba de protones, es cuando menos aproximadamente 1.0 g/ml en el sujeto dentro de aproximadamente 30 minutos después de administrar la composición farmacéutica al sujeto. En otras modalidades, la composición farmacéutica se administra una o dos veces al día. En otras modalidades, la composición farmacéutica se administra una o dos veces al día, por dos o más días consecutivos . Aquí se proporcionan métodos en donde la composición farmacéutica se administra antes de ir a dormir. En algunas modalidades, la composición farmacéutica se administra menos de aproximadamente 2 horas antes de dormir. En otras modalidades, la composición farmacéutica se administra al menos dos veces al día, por dos o más días consecutivos. Aquí se proporcionan métodos para reducir rápidamente la producción de ácido gástrico en un sujeto al administrar una composición que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un inhibidor de bomba de protones ácido lábil; y (b) al menos un agente amortiguador en una cantidad suficiente para inhibir o reducir degradación de al menos algo de inhibidor de bomba de protones por fluido gástrico . También se proporcionan aquí métodos para tratar desorden relacionado a ácido gástrico inducido por un alimento al administrar las composiciones que comprenden (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor de bomba de protones ácido lábil; y (b) al menos un agente amortiguador en una cantidad suficiente para inhibir o reducir la degradación de al menos algo del inhibidor de bomba de protones por fluido gástrico. Se proporcionan aquí métodos para tratar un desorden relacionado a ácido gástrico inducido por un alimento en un sujeto al administrar al sujeto dentro de aproximadamente 4 horas después de ingestión del alimento, una composición que comprende: (a) al menos un inhibidor de bomba de protones ácido lábil; y (b) al menos un agente amortiguador en una cantidad suficiente para inhibir o reducir la degradación de al menos algo del inhibidor de bomba de protones, de manera tal que la cantidad de inhibidor de bomba de protones es efectiva para reducir o inhibir uno o más síntomas del desorden relacionado a ácido gástrico en el sujeto. Se proporcionan métodos para tratar a un sujeto críticamente enfermo que tiene o está en riesgo de tener sangrado del GI superior o un síntoma asociado con sangrado del GI superior, comprenden administrar a un sujeto una formulación líquida que comprende al menos un inhibidor de bomba de protones ácido lábil, y al menos un agente amortiguador, en una cantidad suficiente para inhibir o reducir degradación de al menos algo del inhibidor de bomba de protones, de manera tal que una cantidad de inhibidor de bomba de protones es efectiva para reducir o inhibir sangrado del GI superior o el síntoma asociado con sangrado del GI superior en un sujeto criticamente enfermo. Se proporcionan métodos para tratar a un sujeto críticamente enfermo que tiene o está en riesgo de tener sangrado del GI superior o un síntoma asociado con sangrado del GI superior, de manera tal que el sujeto tiene un tubo naso-gástrico (NG) o un tubo gástrico. También se proporcionan aquí métodos para reducir la incidencia, severidad, duración o frecuencia de sangrado del GI superior o uno o más síntomas asociados con sangrado del GI superior en el sujeto. Se proporcionan métodos para reducir la mortalidad o neumonía nosocómica asociada con sangrado del GI superior en el sujeto. Métodos para tratar un paciente que tiene un desorden relacionado con ácido gástrico o que tiene el riesgo de tener un desorden relacionado a ácido gástrico, en donde el sujeto tiene dificultad para tragar una pildora, cápsula, tableta o tableta revestida (caplet) , al administrar al sujeto una formulación líquida que comprende cuando menos un inhibidor de bomba de protones ácido lábil y al menos un agente amortiguador, en una cantidad suficiente para inhibir o reducir degradación de al menos algo del inhibidor de bomba de protones. También aquí se proporcionan métodos para tratar un paciente que sufre de acedía o que tiene el riesgo de sufrir de acedía, al administrar una composición farmacéutica que comprende (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor de bomba de protones ácido lábil; y (b) al menos un agente amortiguador, en una cantidad suficiente para inhibir o reducir degradación de al menos algo del inhibidor de bomba de protones por fluido gástrico. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Otras ventajas de la presente invención se apreciarán fácilmente conforme la misma se comprende mejor con referencia a la siguiente descripción detallada, cuando se considera en conexión con el dibujo acompañante en donde : La Figura 1 es una gráfica lineal que ilustra las concentraciones de omeprazol en plasma promedio, medidas durante el periodo de tiempo de 6 (seis) horas después de administración de 40 mg de formulación de liberación inmediata de omeprazol/antiácido (OAC-IR = omeprazole/antacid immediate-release) y 40 mg de formulación de liberación retardada de omeprazol (OME-DR = omeprazole delayed-release) a sujetos en ayuno. La Figura 2 es una gráfica lineal que ilustra las concentraciones de omeprazol en plasma promedio para 40 mg de omeprazol más bicarbonato de sodio administrado después de ayuno nocturno y para 40 mg de Prilosec administrado después de ayuno nocturno . La Figura 3 es una gráfica lineal que ilustra las concentraciones de omeprazol en plasma promedio al día 7 para 40 mg de omeprazol más bicarbonato de sodio administrado después de ayuno nocturno y para 40 mg de Prilosec™1 administrado después de un ayuno nocturno. La Figura 4 (a) ilustra la acidez gástrica integrada en línea base (sin tratar) y los días 1 y 7 de 40 mg de omeprazol más bicarbonato de sodio administrado después de ayuno nocturno . La Figura 4 (b) ilustra la acidez gástrica integrada en líneaa base (sin tratar) y los días 1 y 7 de 40 mg de Prilosec™1 administrado después de ayuno nocturno. La Figura 5 (a) ilustra los cambios de fase en concentración de ácido gástrico producida por la ingestión de alimentos con administración de 40 mg de omeprazol más bicarbonato de sodio administrado después del ayuno nocturno los días 1 y 7 ; valores de línea base (sin tratar) también se presentan. La Figura 5 (b) ilustra los cambios de fase en concentración de ácido gástrico producidos por la ingestión de alimentos con administración de 40 mg de Prilosec después de ayuno nocturno los días 1 y 7; también se presentan valores de línea base (sin tratar) . La Figura 6 (a) ilustra el pH gástrico medio medido el día 1 después de administración de 40 mg de omeprazol más bicarbonato de sodio, después de ayuno nocturno y el pH gástrico promedio medidos después de administración de 40 mg de Prilosec1*11 después de un ayuno nocturno . La Figura 6 (b) ilustra el pH gástrico medio medido el día 7 después de administración de 40 mg de omeprazol más bicarbonato de sodio después de ayuno nocturno y el pH gástrico medido después de administración de 40 mg de Prilosec1111 después de un ayuno nocturno . La Figura 7 (a) ilustra valores del día 1 que muestran el tiempo en que el pH gástrico fue < 4 con administración de 40 mg de omeprazol más bicarbonato de sodio después de ayuno nocturno y el tiempo en que el pH gástrico fue < 4 con administración de 40 mg de Prilosec1® después de un ayuno nocturno. La Figura 7 (b) ilustra valores del día 7 que muestran el tiempo en que el pH gástrico fue < 4 con administración de 40 mg de omeprazol más bicarbonato de sodio después de ayuno nocturno y el tiempo en que el pH gástrico fue < 4 con administración de 40 mg de Prilosec administrado después de un ayuno nocturno. Las Figuras 8 (a) y 8 (b) son gráficas lineales que resumen las proporciones promedio e intervalos de confianza para parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos después de 7 días de administración diaria de omeprazol más bicarbonato de sodio y Prilosec™1. La Figura 8 (b) muestra parámetros calculados después de 7 días de administración diaria de 20 mg de omeprazol más bicarbonato de sodio después de ayuno nocturno y 20 mg de Prilosec"11, cada uno de los cuales se administra después de ayuno nocturno. La Figura 8(b) presenta parámetros calculados después de 7 días de administración diaria de 40 mg de omeprazol más bicarbonato de sodio y 40 mg de Prilosec"11, cada uno de los cuales se administra después de ayuno nocturno. La Figura 9 es una gráfica lineal que ilustra las concentraciones promedio de omeprazol en plasma el día 7 para 40 mg de omeprazol más bicarbonato de sodio administrado previo al alimento y después de ayuno nocturno; e ilustra la concentración promedio de omeprazol en plasma el día 8 para 40 mg de omeprazol más bicarbonato de sodio administrado post-alimento. La Figura 10 es una gráfica lineal que ilustra las concentraciones promedio de omeprazol en plasma de sujetos en ayuno, que siguen la administración de: 40 mg de omeprazol más antiácido en la formulación en polvo SAN-15; 40 mg de omeprazol más antiácido en la formulación en tableta masticable SAN-15; y 40 mg de Prilosec™ en una formulación de liberación retardada (revestimiento entérico) . La Figura 11 es una gráfica lineal que ilustra: la biodisponibilidad de 40 mg de omeprazol más bicarbonato de sodio en la formulación de tabletas masticables SAN-15 administradas 30 minutos antes del alimento; y la biodisponibilidad de 40 mg de Nexium"11 administrada 30 minutos previo al alimento. La Figura 12 es una gráfica de barras que ilustra la acidez gástrica integrada acumulativa después de administración de diferentes formulaciones de omeprazol; formulaciones de tableta masticable apinex" ; formulación de suspensión Acitrel1^; y formulación de liberación retardada Prilosec™1. La Figura 13 es una gráfica lineal que ilustra el efecto en pH gástrico de administrar: 40 mg de omeprazol como la formulación de SAN-15 (40 mg de omeprazol más bicarbonato de sodio) administrados ya sea 30 o 60 minutos antes del alimento; Nexium1^ 30 minutos antes de alimento; Prilosec^ 30 minutos antes del alimento; y muestra el pH gástrico de sujetos sin tratar.

La Figura 14 es una gráfica de barras que ilustra el efecto de acidez gástrica integrada postalimento de administrar: 40 mg de omeprazol más bicarbonato de sodio en la formulación SAN"-15 ya sea 30 o 60 minutos pre-alimento; Nexium™1 y sin omeprazol (control) . La Figura 15 (a) es una gráfica lineal que ilustra el pH de ácido gástrico promedio con el tiempo después de administración de 40 mg de omeprazol más bicarbonato de sodio en la formulación SAN-15; valores de control que representan el pH de ácido gástrico de su etos sin tratar. La Figura 15 (b) es una gráfica lineal que ilustra el pH de ácido gástrico promedio durante el tiempo después de administración de 80 mg de omeprazol más bicarbonato de sodio en la formulación SAN-15; valores de control que representan el pH de ácido gástrico de sujetos sin tratar. La Figura 15 (c) es una gráfica lineal que ilustra el pH de ácido gástrico promedio con el tiempo después de administración de 120 mg de omeprazol más bicarbonato de sodio en la formulación SAN-15; valores de control representan el pH de ácido gástrico de sujetos sin tratar.

La Figura 16 es una gráfica lineal que ilustra la concentración de omeprazol en plasma después de administración de 40 mg de omeprazol más bicarbonato de sodio en la formulación SAN-15, comparando resultados de administración a los sujetos alimentados, administración 1 hora post-alimento . La Figura 17 es una gráfica lineal que ilustra la concentración promedio de omeprazol en plasma después de 2 dosis de 40 de omeprazol en la formulación OSB-IR, administradas espaciadas 6 horas . La Figura 18 (a) es una gráfica lineal que ilustra el pH gástrico promedio por 24 horas después de administración de 40 mg de omeprazol más bicarbonato de sodio en la formulación OSB-IR el día 1 del tratamiento de qA . La Figura 18 (b) es una gráfica lineal que ilustra el pH gástrico promedio para 24 horas después de administración de 40 mg de omeprazol más bicarbonato de sodio en la formulación OSB-IR, el día 7 del tratamiento qAM. Las Figuras 19(a) y 19(b) son ilustraciones gráficas de barras de la acidez gástrica integrada de sujetos tratados con 20 de omeprazol más bicarbonato de sodio en la formulación OSB-IR, el día 1 y el día 7. La Figura 19(a) presenta la acidez gástrica durante el día.

La Figura 19(b) presenta la acidez gástrica nocturna. En cada Figura, resultados para sujetos sin tratar, se presentan como valores de línea base. Las Figuras 20(a) y 20(b) son ilustraciones de gráficas en barras de la acidez gástrica integrada de sujetos tratados diariamente con 40 mg de omeprazol más bicarbonato de sodio en la formulación OSB-IR, el día 1 y día 7. La Figura 20 (a) presenta la acidez gástrica durante el día. La Figura 20 (b) presenta la acidez gástrica nocturna. En cada Figura, resultados para sujetos sin tratar se presentan como valores de línea base . Las Figuras 21 (a) y 21 (b) son gráficas de línea que ilustran el pH de ácido gástrico mediano al día 7 sobre el tiempo después de administración de 20 mg de omeprazol más bicarbonato de sodio en la formulación OSB-IR (Figura 21 (a) ) o 40 mg de omeprazol más bicarbonato sodio en la formulación OSB-IR (Figura 21(b)); resultados para sujetos sin tratar se presentan como valores de línea base . La Figura 22 es una gráfica de barras que ilustran la acidez gástrica integrada postprandial después de cada uno de los tres alimentos diarios, en el día 1 y día 7 del administración diaria (qAM) de 20 mg de omeprazol más bicarbonato de sodio en la formulación OSB-IR; resultados para sujetos sin tratar se presentan como valores de línea base. La Figura 23 es una gráfica de barras que ilustran la acidez gástrica integrada postprandial después de cada uno de los tres alimentos diarios, el día 1 y día 7 de la administración diaria (qAM) de 40 mg de omeprazol más bicarbonato de sodio en la formulación OSB-IR; resultados para sujetos sin tratar se presentan como valores de línea base. Las Figuras 24(a) y 24(c) son dibujos lineales que ilustran el pH gástrico mediano durante 24 horas del día 7 de administración diaria (qAM) de 40 mg de omeprazol más bicarbonato de sodio en la formulación OSB-IR (Figura 24 (a) ) ; el pH gráfico mediano durante 24 horas del día 7 del administración diaria (qAM) de 20 mg de omeprazol más bicarbonato de sodio en la formulación OSB-IR (Figura 24 (b) ) ,- y el pH gástrico mediano durante 24 horas del día 8, en donde la segunda dosis de 20 mg de omeprazol más bicarbonato de sodio en la formulación OSB-IR (Figura 24 (c) ) se administra al ahora de dormir. La Figura 25 es una gráfica de barras que ilustra el número de pacientes críticamente enfermos en una población tratada con cinitidina y el número de pacientes críticamente enfermos en una población tratada con omeprazol (OSB-IR) que tiene lo siguiente: Un valor de pH menor a 4 en 2 aspirados sucesivos; cualquier evidencia de sangrado; y sangrado clínicamente significante . La Figura 26 es una gráfica lineal que ilustra los valores de pH pre-dosis y post-dosis en pacientes críticamente enfermos dosificados durante los dos primeros dos días de tratamiento con tres dosis de una suspensión de 40 mg de omeprazol (formulación OSB-IR) , o con 1200 mg/día de cimetidina intravenosa (IV) . La Figura 27 es una gráfica lineal que ilustra los pH gástricos medianos durante 14 días el pacientes críticamente enfermos dosificados ya sea con una suspensión de 40 mg de omeprazol (formulación OSB-IR) , con 1200 mg/día de cimetidina intravenosa (IV) . La Figura 28 es un análisis de no inferioridad por la diferencia en velocidad de sangrado, que ilustra la diferencia entre velocidad de sangrado OSB-IR y la velocidad de sangrado de cimetidina. La Figura 29 es una gráfica lineal que ilustran el pH gástrico mediano nocturno durante un período de 8 horas el sexto día de administrar la suspensión de OME-IR a un grupo de pacientes y Protonix® al otro grupo de pacientes . Las Figuras 30A y 30B son gráficas lineales que ilustran el pH gástrico mediano nocturno durante un período de 8 horas el séptimo dia de administración de dos dosis de suspensión OME-IR (20 mg o 40 mg) a un grupo de pacientes (n=15 o 17, respectivamente) y Protonix® al otro grupo de pacientes . La Figura 31 son diagramas de sectores circulares que ilustran la proporción de pacientes que experimentaron acidez nocturna (NAB = nocturnal acid breakthrough) los días 1, 6 y 7 de administración de la suspensión OME-IR a un grupo de pacientes y Protonix® al otro grupo de pacientes . La Figura 32 es un diagrama que ilustra el por ciento de tiempo que el pH gástrico fue mayor a 4 durante la noche para pacientes tratados con cualquiera de la suspensión OME-IR o Protonix®. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a métodos, equipos, combinaciones y composiciones para tratar una condición o desorden en donde es indicado el tratamiento con un agente inhibidor de H+, K+-ATPasa o inhibidor, tal como por ejemplo un agente inhibidor de bomba de protones. También se proporcionan métodos, equipos, combinaciones y composiciones para tratar, evitar o reducir el riesgo de desarrollar un desorden o enfermedad gastrointestinal o los síntomas asociados con o relacionados a un desorden o enfermedad gastrointestinal en un suj eto que lo requiere . Mientras que la presente invención puede incorporarse en muchas formas diferentes, varias modalidades específicas se discuten aquí, entendiéndose que la presente descripción habrá de considerarse solamente como una ejemplificación de los principios del invención y no se pretende limitar la invención a las modalidades ilustradas. Por ejemplo, cuando se ilustra aquí la presente invención con referencia particular a omeprazol, hidroxiomeprazol , esomeprazol, tenatopropazol , lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, dontoprazol, habeprazol,periprazol , ransoprazol, pariprazol, o leminoprazol, se entenderá que cualquier otro agente inhibidor de bomba de protones, si se desea, puede ser sustituido total o parcialmente por estos agentes en los métodos, equipos, combinaciones y composiciones aquí descritos . GLOSARIO Para facilitar más la comprensión de la invención y sus modalidades referidas los significados de términos aquí empleados serán aparentes a partir del contexto de esta especificación, en vista del uso común de diversos términos y las definiciones explícitas de otros términos que se proporcionan en el glosario a continuación o en la descripción siguiente. Como se emplea aquí, los términos "comprenden", "incluye," y "tal como", se emplea en ese sentido abierto, no limitante. El uso del término "aproximado" en la presente descripción, significa "aproximadamente" y en forma ilustrativa, el uso del término "aproximado" indica que valores ligeramente fuera de los valores citados también pueden ser efectivos y seguros, y estas dosis también son abarcadas por el alcance de las presentes reivindicaciones . Como se emplea aquí, la frase "agente farmacéutico ácido-lábil" se refieren a cualquier droga farmacológicamente activa sujeta a degradación centralizada por ácido. "Anti-adherentes" , "agentes de deslizamiento" o "de anti-adhesión" evitan que componentes de la formulación se agreguen o adhieran y mejora las características de flujo material. Estos compuestos incluyen como por ejemplo dióxido de silicio tal como Cab-o-sil"11 fosfato de calcio tribásico, talco, almidón de maíz, DL-leucina, lauril sulfato de sodio, estearato de magnesio, estrato de calcio, estearato de sodio, caolín, dióxido de silicio amorfo micronizado (Syloid ) y semejantes . "Agentes antiespumantes" reducen el espumado durante procesamiento, que puede resultar en coagulación de dispersiones acuosas, burbujas en la película determinada o en general, deterioran el procesamiento. Agentes antiespumantes ejemplares incluyen emulsiones de silicio o sesquiolato de sorbxtan. "Antioxidantes" incluye como por ejemplo hidroxitolueno butilado (BHT) , ascorbato de sodio, y tocoferol . "Aglutinantes" imparten cualidades cohesivas e incluyen, por ejemplo ácido alginico y sus sales; derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa, metilcelulosa (por ejemplo, Methocel1^) hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel^1) , etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel™) , y celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel101) ; dextrosa microcristalina, amilosa, silicato de magnesio aluminio, ácidos polisacáridos , bentonitas, gelatina, copolimeros de polivinilpirrolidona/vinil acetato; crospovidona; povidona; almidón; almidón pregelatinizado; tragacanto, dextrina, un azúcar, tal como sacarosa (e.g., Dipac"11) , glucosa, dextrosa, melazas, manitol, sorbitol, xilitol (e.g., Xylitab ), y lactosa; una goma natural o sintética tal como acacia, tragacanto, goma ghatti, mucilago de cascaras de isapol, polivinilpirrolidona (por ejemplo, Polividone* CL, Kollidon" CL, Polyplasdone™1 XL-10) , arabogalactano de alerce, polietilen glicol, ceras, alginato de sodio y semejantes. "Biodisponibilidad" se refieren a la extensión en la cual una porción activa (droga o metabolito) se absorbe en la circulación general y queda disponible en el sitio de acción de la droga en el cuerpo. El término "bioequivalencia" o "bioequivalente" significa que dos productos de droga no difieren sign ficativamente cuando los dos productos se administran en la misma dosis bajo condiciones similares. Se puede considerar un producto bioequivalente a un segundo producto si no hay diferencia significante en la velocidad y extensión en la cual el ingrediente activo o porción activa queda disponible en el sitio de acción de la droga cuando el producto se administra en la misma dosis molar que el segundo producto bajo condiciones similares en un estudio apropiadamente diseñado. Dos productos con diferentes velocidades de absorción pueden considerarse equivalentes si la diferencia en la velocidad en la cual el ingrediente activo o porción queda disponible en el sitio de acción de la droga es intencional y se refleja en el etiquetado propuesto, no es esencial para lograr las concentraciones de droga efectivas en el cuerpo en el uso crónico y se considera médicamente insignificante para la droga. Puede considerarse bioequi alencia cuando, por ejemplo el intervalo de confianza 90% está entre 87% y 120% para los parámetros objetivos (por ejemplo Cmax y AUC) . "Materiales portadores" incluyen cualesquiera excipientes comúnmente empleados en productos farmacéuticos y deberán seleccionarse en base a compatibilidad con el inhibidor de bomba de protones y las propiedades de perfil de liberación de la forma de dosis desea. Materiales portadores ejemplares incluyen, por ejemplo aglutinantes, agentes de suspensión, agentes desintegrantes, agentes de relleno, surfactantes , solubilizantes , estabilizantes, lubricantes, diluyentes semejantes. "Materiales portadores" incluyen cuales cualquier excipiente comúnmente empleado en farmacéutica y deberán seleccionar sendas a compatibilidad con el inhibidor de bomba de protones y las propiedades de perfil de liberación de la forma de dosificación deseada. Materiales portadores ejemplares incluyen por ejemplo aglutinantes, agentes de suspensión, agentes desintegrantes, agentes de relleno o carga, surfactantes, solubilizantes, - estabilizantes, lubricantes, agentes humectantes, diluyentes y semejantes. "Materiales portadores farmacéuticamente compatibles" pueden comprender por ejemplo acacia, gelatina, dióxido de silicio coloidal, glicerofosfato de calcio, lactato de calcio, mal odextrina, glicerina, silicato de magnesio, caseinato de sodio, lecitina de soya, cloruro de sodio, fosfato tricálcico, fosfato dipotasio, estearoil lactilato de sodio, carragenina, monoglicérido, diglicérido, almidón pregelatinizado y semejantes. Ver por ejemplo, The Science and Practice ofPlaarnaacy, novena edición (Easton, Pa. : Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds . , Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N. Y. , 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams &Wilkins 1999) . El término "liberación controlada" incluye cualquier formulación de liberación no-inmediata, incluyendo pero no limitado a formulaciones de revestimiento entérico y formulaciones de liberación sostenida, liberación retardada y liberación pulsante. El término "liberación retardada" incluye cualquier formulación de liberación no-inmediata, que incluye pero no está limitado a formulaciones revestidas con película, formulaciones de revestimiento entérico, formulaciones encapsuladas , formulaciones de liberación sostenida y formulaciones de liberación pulsante. Ver "The Science and Practice Pharmacy" , (20ava. Ed. 2000). Como se discute aguí, la liberación inmediata y no-inmediata (o liberación controlada) puede definirse cinéticamente por referencia a la siguiente ecuación: K K Forma de ^ Banco de 3 Dosificación ... . , Absorción liberación absorción de droga Area Objetivo eliminación El banco o recolectado de absorción representa una solución de la droga administrada en un sitio de absorción particular y Kr, a y Ke son constantes de velocidad de primer orden para: (1) liberación de la droga de la formulación; (2) absorción, y (3) eliminación, respectivamente. Para formas de dosis de liberación inmediata, la constante de velocidad para la liberación de droga Kr generalmente es igual o mayor que la constante de velocidad de absorción de a. Para formulaciones de liberación controlada, lo opuesto generalmente es cierto, esto es Kr << Ka, de manera tal que la velocidad de liberación de droga a partir de la forma de dosis, es la etapa limitante de la velocidad en el suministro de la droga al área objetivo. "Facilitadores de difusión" y "agentes dispersantes" incluyen materiales que controlan la difusión de un fluido acuoso a través de revestimiento. Facilitadores de difusión/agentes dispersantes ejemplares incluyen, por ejemplo polímeros hidrofllicos, electrolitos, TweenMa 60 o 80, PEG y semejantes. Combinaciones de uno o más facilitadores de erosión con uno o más facilitadores de difusión también pueden emplearse en la presente invención. "Diluyentes" incrementan el volumen de la composición para facilitar la compresión. Estos compuestos incluyen, por ejemplo lactosa; almidón, manitol; sorbitol; celulosa microcristalina tal como Avicel" ; fosfato de calcio dibásico; fosfato dihidrato dicálcico; fosfato tricálcico; fosfato de calcio; lactosa anhidra; lactosa seca por roclo; almidón pregelatinizado; azúcar comprimible, tal como Di-PacMR (Amstar) ; manitol; hidroxipropilmetilcelulosa; diluyentes basados en sacarosa; azúcar de repostería; sulfato de calcio monobásico monohidrato; sulfato de calcio dihidrato; trihidrato lactato de calcio; dextratos; sólidos de cereal hidrolizado; amilosa; celulosa pulverulenta; carbonato de calcio; glicina; caolín; manitol; cloruro de sodio; inositol; bentonita; y semejantes. El término "desintegrar" incluye tanto la disolución como la dispersión de la forma de dosificación, cuando se contacta con fluido gástrico. "Agentes de desintegración" facilitan la ruptura o desintegración de una sustancia. Ejemplos de agentes de desintegración incluyen un almidón, por ejemplo un almidón natural tal como almidón de maíz o almidón de papa, un almidón pre-gelatinizado tal como National 1551 o Amijel"11; o glicolato almidón sodio tal como Promogel1111 o Explotab™1; una celulosa tal como producto de madera, celulosa metilcristalina, por ejemplo Avicel^, Avicel1^ PH101, Avicel™1 PH102, Avicel1® PH105, Elcema1^ P100, Emcocel™;, Vivacel1; , MingTiare, y Solka-Floc"; metilcelulosa, croscarmelosa, o una celulosa entrelazada tal como una carboximetilcelulosa sodio entrelazada (Ac-Di-Sol^) , carboximetilcelulosa entrelazada, o croscarmelosa entrelazada; un almidón entrelazado tal como almidón glicolato de sodio; un polímero entrelazado tal como crospovidona; una polivinilpirrolidona entrelazada; alginato tal como ácido algínico o una sal de ácido algínico tal como alginato de sodio; una arcilla tal como VeegumMR HV (silicato de magnesio aluminio) ; una goma tal como agar, guar, algarrobo, Karaya, pectina, o tragacanto; almidón glicolato de sodio; bentonita; una esponja natural; un surfactante; una resina tal como una resina de intercambio de cationes; pulpa cítrica, lauril sulfato de sodio; lauril sulfato de sodio en combinación con almidón y semej antes . "Absorción de droga" o "absorción" se refiere al proceso de movimiento desde el sitio de administración de una droga hacia la circulación sistémica. "Eliminación de drogas" o "eliminación" se refiere a la suma de los procesos de pérdida de droga del cuerpo . "Facilitadores de erosión" incluye materiales que controlan la erosión de un material particular en fluido gástrico. Facilitadores de erosión en general se conocen por aquellos con destreza ordinaria en la especialidad. Facilitadores de erosión ejemplares incluyen, por ejemplo polímeros hidrofílicos , electrolitos, proteínas, péptidos y amino ácidos. "Agentes de relleno o carga" incluyen compuestos tales como lactosas, carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato de calcio dibásico, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, polvo de celulosa, dextrosa; dextratos; dextrano, almidones, almidón pre-gelatinizado, sacarosa, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloruro de sodio, polietilen glicol y semejantes. "Agentes saborizantes " o "endulzantes" empleados en las composiciones farmacéuticas de la presente invención, incluyen por ejemplo jarabe de acacia, acesulfame K, alitame, .anís, manzana, aspartame, plátano, crema de Bavaria, baya, caramelo suave sabor a mantequilla, citrato de calcio, alcanfor, caramelo, cereza, crema de cereza, chocolate, canela, goma de mascar, cítrico, ponche cítrico, crema cítrica, algodón de azúcar, cacao, cola, cereza refrescante, cítrico refrescante, ciclamato, cilamato, dextrosa, eucalipto, eugenol, fructosa, ponche de frutas, jengibre, gliciretinato, jarabe de regaliz o glycyrrhiza (licorice) , uva, toronja, miel, isomalta, limón, lima, crema limón, glirrizinato mono amonio (MagnaSweet"11) , maltol, manitol, maple, malvavisco, tnentol, crema de menta, bayas mixtas, neohesperidina DC, neotame, naranja, pera, durazno, menta, crema de menta, polvo prosweetm, frambuesa, cerveza de raíz, ron, sacarina, safrol, sorbitol, menta verde, crema de menta verde, fresa, crema de fresa, stevia, sucralosa, sacarosa, sacarina sodio, sacarina, aspartame, acesulfame potasio, manitol, talin, sorbitol, sucralosa, sorbitol, crema suiza, tagatosa, tangerina, taumantina, tutti-fruti. vainilla, nuez, sandia, cereza silvestre, gaulteria, xilitol, o cualquier combinación de estos ingredientes saborizantes , por ejemplo anís-mentol, cereza-anís, canela-naranja, cereza-canela, chocolate-menta, miel-limón, limón-lima, limón-menta, mentol-eucalipto, crema-naranja, vainilla-menta y sus mezclas. Los términos "cantidad terapéuticamente efectiva" y "cantidad efectiva" significan en relación a la cantidad de agente inhibidor de bomba de protones, consistente con las consideraciones conocidas en la técnica, la cantidad de agente inhibidor de bomba de protones efectiva para producir un efecto farmacológico o efecto terapéutico (incluyendo pero no limitado a, elevación de pH gástrico, elevación de pH en el esófago, reducir el sangrado gastrointestinal, reducir necesidad por transfusión sanguínea, mejorar la tasa de supervivencia, más rápida recuperación, inhibición o mejora de H+, K+-ATPasa o eliminación de síntomas, y otros indicadores como se elijan medidas apropiadas por aquellos con destreza en la técnica) sin efectos secundarios adversos indebidos. "Cantidad efectiva" en el contexto de un agente amortiguador, significa una cantidad suficiente para evitar la degradación ácida de PPI total o parcialmente, ya sea in vivo o in vitro.

Un "revestimiento entérico" es una sustancia que permanece substancialmente intacta en el estómago, pero que disuelve y libera al menos algo de la droga, una vez que alcanza el intestino delgado. En general, el revestimiento entérico comprende un material polimérico que evita la liberación en el ambiente de bajo pH en el estómago, pero ioniza a un pH ligeramente superior, típicamente un pH de 4 o 5, y de esta manera se disuelve lo suficiente en el intestino delgado, para liberación gradual del ingrediente activo ahí . "Sujeto humano adulto en ayuno" o "sujeto en ayuno" , se refiere por ejemplo a cualquier paciente que se ha abstenido de alimentos por un periodo de tiempo, por ejemplo un paciente que no ha ingerido un alimento durante la noche (por ejemplo 8 horas) , un paciente que no ha ingerido un alimento en varias horas, un paciente con el estómago vacío que no sufre de ningún síntoma relacionado con alimentos, que puede ser tratado con un inhibidor de bomba de protones, o cualquier paciente que no ha ingerido un alimento tal que el alimento más recientemente ingerido se digiera y el paciente no sufra de ningunos síntomas relacionados con los alimentos, que puedan tratarse con un inhibidor de bomba de protones . "Sujeto humano adulto alimentado" o "sujeto alimentado", se refiere por ejemplo a un paciente que inicia la ingestión de un alimento, un paciente que ha iniciado la ingestión de un alimento poco tiempo antes de la administración (por ejemplo aproximadamente 10 minutos antes, aproximadamente 30 minutos antes, aproximadamente 45 minutos antes, aproximadamente 60 minutos antes, o aproximadamente 90 minutos antes) , un paciente que ha iniciado la ingestión de un alimento un corto tiempo antes de administración y continua ingiriendo alimentos después de la administración, un paciente que recientemente ha terminado de ingerir un alimento, o un paciente que ha terminado de ingerir un alimento y que experimenta síntomas relacionados a la ingestión de ese alimento . La frase "desorden gastrointestinal" o "enfermedad gastrointestinal", se refiere en general a un desorden o enfermedad que ocurre en un mamífero debido a un desequilibrio entre producción de ácido y pepsina, denominados factores agresivos, y producción de mucosa, bicarbonato y prostaglandina, denominados factores defensivos. En los mamíferos, dichos desordenes o enfermedades incluyen, pero no están limitados a úlcera duodenal, úlcera gástrica, dispepsia ácida, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) , esofagitis erosiva severa, enfermedad de flujo gastroesofágicos sintomático de deficiente respuesta, acedía, otros desordenes esofágicos, síndrome de intestino irritable y condición hipersecretoria patológica gastrointestinal, tal como el síndrome Zollinger Ellison. El tratamiento de estas condiciones se logra por administración a un sujeto, de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención. La frase "fluido gastrointestinal" o "fluido gástrico" se refiere al fluido de secreciones del estómago de un sujeto o su equivalente. Un equivalente de secreción estomacal incluye por ejemplo un fluido in vitro, que tiene un contenido similar y/o pH de las secreciones estomacales . El contenido y pH de una secreción estomacal particular generalmente es un específico de sujeto en general, y depende, entre otras cosas del peso, sexo, edad, dieta o salud de un sujeto particular. Estas secreciones estomacales particulares pueden por ejemplo ser limitadas o replicadas por aquellos con destreza en la técnica, por ejemplo aquellas que se encuentran en modelos in vivo empleados para estudiar el estómago. Un modelo tal se conoce comúnmente como el "modelo de neutralización de cinética de ácido", y puede emplearse para estudiar o determinar experimentalmente la cinética de liberación (por ejemplo, liberación inmediata contra liberación controlada) de un componente de las composiciones de la presente invención, bajo condiciones experimentales predeterminadas; o degradación ácida de un agente farmacéutico de las composiciones aquí descritas bajo condiciones experimentales predeterminadas . "Vida media" se refiere al tiempo requerido para que la concentración de la droga en el plasma o la cantidad en el cuerpo disminuye el 50% de su concentración máxima. El uso del término "pH altamente acídico" en la presente descripción significa un pH en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 4. El término "liberación inmediata" se pretende para referirse a cualquier formulación PPI , en donde todo aparte de PPI está en solución ya sea antes de administración o inmediatamente (es decir dentro de aproximadamente 30 minutos) después de administración. Por ejemplo, con una formulación de "liberación inmediata", la administración oral resulta en liberación inmediata del agente de la composición en el fluido gástrico. Para formulaciones de liberación retardada, lo opuesto generalmente es cierto, la proporción o la velocidad de liberación de la droga desde la forma de dosis es la etapa limitante de velocidad en el suministro de la droga al área objetivo.

"Acidez integrada" se calcula como la concentración de ácido gástrico promedio ponderada en tiempo acumulativo. La acidez gástrica integrada se expresa en mmoles x hr/L y se calcula a partir de datos de pH gástrico obtenidos (aproximadamente cada 8 segundos) utilizando una sonda de pH (electrodo) . Dicho de otra forma, la acidez gástrica integrada puede calcularse a partir de concentraciones de ión hidrógeno en promedio ponderadas en tiempo, durante un periodo de grabación de registro de 24 horas. El "modelo de neutralización cinética de ácido" es un modelo in vitro empleado para estudiar al sujeto. Brevemente, en el modelo de neutralización cinética de ácido, la neutralización de ácido sincronizada de una cantidad de agente o agentes amortiguadores, por ejemplo una cantidad representativa de carbonato de calcio y/o bicarbonato de sodio, puede ser evaluada. Mientras que no se pretende estar ligado por ningún otra teoría, en general se considera que un estómago humano sano agrega HCl a los contenidos del estómago a una velocidad de 30 mL por hora. El modelo de neutralización cinética de ácido utiliza un matraz de vidrio (en la forma de un matraz de disolución de 100 mL o 200 mL, por ejemplo) para contener ácido clorhídrico (HCl) 0.1 mL (para simular la acidez del estómago en el estado de ayuno) .

Cincuenta mL se considera el volumen de ácido que se encuentra usualmente en un estómago en ayuno, pero por conveniencia experimental, el modelo puede por ejemplo utilizar 100 mL (el doble del volumen en el estómago en ayuno usual) . Un agitador superior mantiene RPM constantes, controladas y reproducibles, agitando los contenidos en el matraz. Para el análisis de pH, por ejemplo puede emplearse un medidor de pH Orion (modelo 720A) equipado con un electrodo de pH Orion (combinación de sonda/semimicro-electrodo PerpHeot Ross) . El modelo de neutralización cinética de ácido puede agregar mediante una bomba peristáltica (modelo Watson/Marlow Multichannel PumpPro con tubería resistente al ácido) , 200 mL por hora de HCl 0.05 N. Este gasto compensa la duplicación del volumen inicial de HCl 0.1 N de 50 a 100 mL. Para simular vaciado del estómago, puede retirarse fluido del matraz al mismo gasto, y por la misma bomba peristáltica, manteniendo constante el volumen de 100 mL. Este modelo de neutralización cinética de ácido combina los conceptos de USP <301>, Prueba de Capacidad de Neutralización de Ácido, y los conceptos de USP <724>, el Flujo a Través de Celda para Prueba de Liberación de Droga, que aquí se incorporan por referencia. En forma ilustrativa, el pH del ácido inicial en el matraz, puede medirse como una función de tiempo.

Al tiempo cero, el agente amortiguador se agrega al matraz, y el pH de los contenidos se mide, empezando a intervalos de un minuto, y avanzando a intervalos de tiempo convenientes, hasta que el pH cae por debajo de un nivel predeterminado, por ejemplo un valor de 3 o menos. Cuando se prueba una forma de dosis de liberación controlada de la presente invención en este modelo, la cantidad del agente liberado de la forma de dosificación en el fluido gástrico y/o la degradación ácida del agente, pueden determinarse por ejemplo mediante cromatografía de líquido de alto desempeño (HPLC) . El uso del término "pH menos acidico a básico" significa un pH entre aproximadamente 4 a aproximadamente 8.0. "Lubricantes" son compuestos que evitan, reducen o inhiben la adhesión o fricción de materiales . Lubricantes ejemplares incluyen, por ejemplo ácido esteárico; hidróxido de calcio; talco; estearil fumarato de sodio; un hidrocarburo tal como un aceite mineral, o aceite vegetal hidrogenado tal como aceite de soya hidrogenado (Sterotex°) ; ácidos grasos superiores y sus sales de metales alcalinos y alcalino térreos tales como aluminio, calcio, magnesio, zinc, ácido esteárico, estearatos de sodio, glxcerol, talco, ceras, Stearowet , ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, leucina, un polietilen glicol o un metoxipolietilen glicol tal como Carbowax™, oleato de sodio, gliceril behenato, polietilen glicol, lauril sulfato o magnesio de sodio, sílice coloidal tal como Silooid™, Carb-0-Sile, un almidón tal como almidón de maíz, aceite de silicona, un surfactante y semejantes. "Alimento" se refiere, por ejemplo a cualquier cantidad de comida, por ejemplo un bocadillo, una ración de alimento, varias raciones de un alimento, una o varias raciones de cada uno de diferentes alimentos o cualquier cantidad de alimentos que induzcan síntomas que requieren tratamiento con un inhibidor de bomba de protones . El término "concentración en suero medible" significa la concentración en suero (típicamente medida en mg, g/ o ng del agente terapéutico por mi, di, o 1· del suero de sangre) de .un agente terapéutico, absorbido en la corriente sanguínea después de administración. De manera ilustrativa, la concentración de suero de un agente inhibidor de bomba de protones de la presente invención que corresponde a una concentración en suero medible para un sujeto adulto, es mayor que aproximadamente 5 ng/ml. En otra modalidad de la presente invención, la concentración en el suero del agente inhibidor de bomba de protones que corresponde a una concentración en suero medible para un humano adulto, es menos que aproximadamente 10 ng/ml. Todavía en otra modalidad de la presente invención, la concentración en suero del agente inhibidor de bomba de protones que corresponde a una concentración en el suero medible para un humano adulto es de aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 500 ng/ml. En todavía otra modalidad de la presente invención, la concentración en suero del agente inhibidor de bomba de protones que corresponde a una concentración en suero medible para un adulto humano es de aproximadamente 250 ng/ml a 2500 ng/ml. "Metabolismo" se refiere al proceso de alteración química de drogas en el cuerpo. "Activadores de células parietales" o "activadores" estimulan las células parietales y mejoran la actividad farmacéutica del inhibidor de bomba de protones. Los activadores de células parietales incluyen por ejemplo chocolate; substancias alcalinas tales como bicarbonato de sodio; calcio tal como carbonato de calcio, gluconato de calcio, hidróxido de calcio, acetato de calcio y glicerofosfato de calcio; aceite de menta, aceite de menta verde; café; té y colas (incluso descafeinados) ; cafeína; teofilina; teobromina; amino ácidos (particularmente amino ácidos aromáticos tales como fenilalanina y triptofano) ,- y sus combinaciones.

El término "farmacéuticamente aceptable" se emplea aquí como adjetivo para significar que el nombre modificado es apropiado para utilizar en un producto farmacéutico. "Farmacodinámica" se refiere a los factores que determinan la respuesta biológica observada respecto a la concentración de droga en el sitio de acción. "Farmacocinética" se refiere a los factores que determinan el logro y mantenimiento de la concentración apropiada de droga en un sitio de acción. El término "droga farmacológicamente activa" y sus equivalentes, incluye cuando menos uno de cualquier sustancia activa terapéutica profiláctica y/o farmacológica y fisiológicamente benéfica, o sus mezclas, que se suministra a un sujeto vivo, para producir un efecto deseado, usualmente terapéutico. En forma más especifica, cualquier droga que sea capaz de producir una respuesta farmacológica, localizada o sistémica, independientemente de si es de naturaleza terapéutica de diagnóstico o profiláctica, particularmente en mamíferos, está contemplado por la invención. "Concentración en plasma" se refiere a la concentración de una sustancia en el plasma de sangre o suero de sangre de un suj eto . Se entiende que la concentración de plasma de un agente terapéutico debe ¦variar muchas veces entre sujetos, debido a la variabilidad respecto al metabolismo de agentes terapéuticos . De acuerdo con un aspecto de la presente invención, la concentración en plasma de inhibidores de bomba de protones y/o droga anti-inflamatoria no esferoidal, puede variar de sujeto en sujeto. Igualmente, valores tales como concentración en plasma máxima (Cmax) o tiempo para alcanzar máxima concentración en suero (Tmax) , o área bajo la curva de máxima concentración de suero (AUC) pueden variar de sujeto en sujeto. Debido a esta variabilidad, la cantidad necesaria para constituir "una cantidad terapéuticamente efectiva" de inhibidor de bomba de protones, droga antiinflamatoria no esferoidal u otro agente terapéutico, puede variar de sujeto en sujeto. Se entiende que cuando se describen concentraciones de plasma promedio para una población de sujetos, estos valores promedio pueden incluir una variación substancial . El término "evitar" o "prevención", en relación a un desorden o enfermedad gastrointestinal, no significa el desarrollo de desorden o enfermedad gastrointestinal si no ha ocurrido, y sin mayor desarrollo o enfermedad gastrointestinal si ya se hubiera desarrollo el desorden o enfermedad gastrointestinal . También se considera la capacidad para evitar algunos o todos los síntomas asociados con el desorden o enfermedad gastrointestinal. "Solubilizantes" incluyen compuestos tales como ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido glutárico, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio y semejantes. "Estabilizantes" incluyen compuestos tales como cualquier agente antioxidante, amortiguadores, ácidos y semejantes . "Agentes de suspensión" o "agentes espesantes" incluyen compuestos tales como polivinilpirrolidona, por ejemplo, polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25, o polivinilpirrolidona K30; polietilen glicol, por ejemplo, el polietilen glicol puede tener un peso molecular de aproximadamente 300 a aproximadamente 6000, o aproximadamente 3350 a aproximadamente 4000, o aproximadamente 7000 a aproximadamente 5400; carboximetilcelulosa sodio; metilcelulosa; hidroxi-propilmetilcelulosa; polisorbato-80 ; hidroxietilcelulosa; alginato de sodio; gomas tales como, por ejemplo, goma tragacanto y goma acacia; goma guar; xantanos, incluyendo gomas xantano; azúcares; celulósicos, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa; polisorbato-80 ; alginato de sodio; sorbitan. monolaurato polietoxilado; sorbitan monolaurato polietoxilado; povidona y semejantes. "Surfactantes" incluyen compuestos tales como lauril sulfato de sodio, sorbitan monooleato, sorbitan monooleato polioxietileno, polisorbatos, poloxámeros, sales biliares, gliceril monostearato, copolimeros de etilen óxido y propilen óxido, por ejemplo, Pluronics (BASF); y semejantes. Como se emplean aquí, los términos "suspensión" y "solución", son intercambiables entre si y en general significan una solución y/o suspensión del benzimidazol substituido en un medio acuoso. El término "liberación sostenida" se emplea en su sentido convencional para referirse a una formulación de droga que proporciona la liberación gradual de una droga sobre un periodo prolongado de tiempo, y en ocasiones, aunque en forma no necesaria, resulte en niveles de sangre substancialmente constantes de una droga sobre un periodo de tiempo prolongado. "Ventana terapéutica" se refiere al intervalo de concentraciones de plasma, o el intervalo de niveles de sustancia terapéuticamente activa en el sitio de acción, con alta probabilidad de producir un efecto terapéutico.

El término "tratar" o "tratamiento" como se emplea aquí, se refiere a cualquier tratamiento de un desorden o enfermedad asociado con desorden gastrointestinal, e incluye, pero no está limitado a, evitar que ocurra el desorden o enfermedad en un mamífero, que puede tener predisposición al desorden o enfermedad, pero aún no se " le ha diagnosticado que tiene el desorden o enfermedad; inhibir el desorden o enfermedad, por ejemplo frenar el desarrollo del desorden o enfermedad; aliviar el desorden o enfermedad, por ejemplo provocar regresión del desorden o enfermedad; o aliviar la condición provocada por la enfermedad o desorden, por ejemplo detener el síntoma de la enfermedad o desorden. Inhibidores de Bomba de Protones Para los propósitos de esta solicitud, el término "inhibidor de bomba de protones" o "PPI" o "agente de inhibición de bomba de protones", significa cualquier agente que posee actividad farmacológica como un inhibidor de H÷, K+-ATPasa. La definición de "PPI," o "inhibidor de bomba de protones" o "agente de inhibición de bomba de protones", como se emplea aquí, también puede significar que el agente posea actividad farmacológica como un inhibidor de H+, +-ATPasa puede si se desea abarcar todas las formas químicas relacionadas, que pueden estar en la forma de una base libre, ácido libre, una sal, un éster, un hidrato, una amida, un enantiómero, un isómero, un tautómero, un polimorfo, una prodroga, un derivado o semejantes, siempre que dichas formas sean adecuadas f rmacológicamente, esto es, efectivas en los presentes métodos, combinaciones, equipos y composiciones. Después de administración oral al sujeto y absorción del agente inhibidor de bomba de protones (o administración intravenosa) , el agente se suministra mediante el suero a diversos tejidos y células del cuerpo, incluyendo las células parietales. No pretendiendo estar ligado por ninguna teoría, la investigación sugiere que cuando el agente inhibidor de bomba de protones esté en la forma de una base débil y no esté ionizado, pasa libremente a través de membranas fisiológicas, incluyendo las membranas células de la célula parietal . Se considera que el agente inhibidor de bomba de protones no ionizado, se mueve en la porción secretora ácida de la célula parietal, el caniculo secretorio. Una vez en el medio acídico del caniculo secretorio, el agente inhibidor de bomba de protones aparentemente se protona (ioniza) y convierte a la forma activa de la droga. En general , agentes inhibidores de bomba de protones ionizados son impermeables a membrana y forman enlaces covalentes disulfuro con residuos cisteína en la sub-unidad alfa de la bomba de protones. Estas formas activas se incluyen dentro de la definición de "PPI", "inhibidor de bomba de protones", o "agente inhibidor de bomba de protones" como se emplea aquí. Una clase de agentes inhibidores de bomba de protones útiles en los métodos, equipos, combinaciones y composiciones de la presente invención son benzimidazol substituido (incluyendo por ejemplo benzimidazoles substituidos en donde el propio anillo benzimidazol está substituido con nitrógeno para formar un anillo piridina de seis miembros conectado al anillo imidazol) . En una modalidad, el benzimidazol substituido de la fórmula (I) en donde R1 es hidrógeno, alquilo, halógeno, ciano, carboxi, carboalcoxi, carboalcoxialquilo, carbamoilo, carbamoiloalquilo, hidroxi, alcoxi, hidroxialquilo, trifluorometilo, acilo, carbamoilooxi , nitro, acilooxi, arilo, arilooxi, alquiltio o alquilsulfinilo; R2 es hidrógeno, alquilo, acilo, carboalcoxi, carbamoilo, alquilocarbamoilo, dialquilocarbamoilo, alquilocarbonilometilo, alcoxicarbonilometilo o alquilosulfonilo; R3 y R5 son iguales o diferentes y cada uno son hidrógeno, alquilo, alcoxi o alcoxialcoxi; R4 es hidrógeno, alquilo, alcoxi que puede estar opcionalmente fluorado, o alcoxialcoxi; y y es un entero de 0 a 4; o una base libre, ácido libre, sal, hidrato, éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero, polimorfo, o su prodroga. De manera ilustrativa, un benzimidazol substituido de interés que puede emplearse en los métodos, equipos y combinaciones y composiciones de la presente invención, incluye pero no está limitado a omeprazol, hidroxiomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, dontoprazol, esomeprazol (también conocidos como s-omeprazol o perprazol) , tenatoprazol , habeprazol, ransoprazol, pariprazol, y leminoprazol ; o una base libre, ácido libre, sal, hidrato, éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero, polimorfo, prodroga, o derivado de estos compuestos. (Con base en parte en la lista que se proporciona en The Merck Index, Merck & Co. Rahway, N.J. (2001)). Ej emplos de formas sal de agentes inhibidores de bomba de protones incluyen por ejemplo una forma sal sodio, tal como esomeprazol sodio, omeprazol sodio, rabeprazol sodio, pantoprazol sodio; o una forma de sal de magnesio, tal como esomeprazol magnesio u omeprazol magnesio, como se describe en la Patente de los E.U.A. No. 5,900,424; o una forma de sal de calcio; o una forma sal de potasio, tal como la sal de potasio de esomeprazol, como se describe en la solicitud de Patente de los E.U.A. No. de Serie 2002/0198239, y la Patente de los E.U.A No. 6,511,996. Otras sales de esomeprazol se describen en la Patente de los E.U.A No. 4,738,974 y la Patente de los E.U.A No. 6,369,085, por ejemplo. Se incluyen en los métodos, equipos, combinaciones y composiciones farmacéuticas de la presente invención, las formas isoméricas y tautomeros de los compuestos descritos y sus sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tautómeros de benzimidazol substituidos útiles en la presente invención, incluyen tautómeros de omeprazol, como se describe en las Patentes de los E.U.A. Nos. 6,262,085; 6,262,086; 6,268,385; 6,312,723; 6,316,020; 6,326,384; 6,369,087; y 6,444,689; y la publicación de la solicitud de Patente No. 02/0156103, todas de Whittle y colaboradores. Ejemplos de isómeros de benzimidazoles substituidos útiles en la presente invención incluyen un isómero de omeprazol. Por ejemplo, el compuesto 5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3 , 5-dimetilo-2-piridinilo) metilo] sulfinilo] -lH-benzimidazol, que tiene el nombre genérico omeprazol, asi como sus sales terapéuticamente aceptables, se describen en EP 5129. Los datos de rayos X de cristal sencillo y la estructura molecular derivada de una forma cristalina de omeprazol, se describen por Oishi y colaboradores, Acta Cryst . (1989), C45, 1921-1923. Esta forma de cristal de omeprazol es referida como omeprazol forma B. Otra forma cristalina de omeprazol referida como omeprazol forma A, se describe en la Patente de los E.U.A. No. 6,150,380, y la publicación de la solicitud de patente de los E.U.A, No. 02/0156284, por Lovgvist y colaboradores. Todavía otra forma cristalina de omeprazol se describe en WO 02/085889, por Hafner y colaboradores . Ejemplos de polimorfos convenientes se describen por ejemplo en las Patentes de los E.U.A. Nos. 4,045,563; 4,182,766; 4,508,905; 4,628,098; 4,636,499; 4,689,333; 4,758,579; 4,783,974; 4,786,505; 4,853,230; 5,026,560; 5,013,743; 5,035,899; 5,045,321; 5,045,552; , 093, 132; 5, 093, 342; 5,433,959; 5,464, 632 ; 5, 536, 735; ,576, 025; 5,599, 794; 5, 629, 305; 5, 639, 478; 5, 690, 960; , 703, 110; 5,705,517; 5,714,504; 5,731, 006; 5, 879, 708; , 900,424; 5,948,773; 5,997,903; 6,017,560; 6,123,962; 6, 147, 103 ; 6,150,380; 6,166,213; 6,191,148; 5,187,340; 6,268,385; 6,262, 086; 6,262, 085; 6,296, 875; 6,316, 020; 6,328,994; 6,326, 384; 6,369,085; 6,369, 087; 6,380,234; 6,428,810; y 6,444, 689. farmacéuticamente aceptables ilustrativas se preparan a partir de ácidos fórmico, acético, propiónico, succinico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fum"arico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesiloico, esteárico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico) , metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, pantoténico, toluensulfónico, 2-hidroxietansulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, b-hidroxibut£rico, galactárico y galacturónico . Cationes f rmacéuticamente aceptables, incluyen iones metálicos e iones orgánicos. En forma ilustrativa, iones metálicos incluyen, pero no están limitados a sales de metales alcalinos (Grupo IA) apropiadas, sales de metales alcalino térreos (Grupo IIA) apropiadas y otros iones de metales fisiológicos aceptables. Iones ejemplares incluyen aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc en sus valencias usuales. Iones orgánicos preferidos incluyen aminas terciarias protonadas y cationes de amonio cuaternario, incluyendo en parte trimetilamina, dietilamina, ?,?'-dibenziletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina ( -metilglucamina) y procaina. Ácidos farmacéuticamente aceptables ejemplares incluyen sin limitación ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido málico, ácido cítrico, ácido isocítrico, ácido succínico, ácido láctico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido pirúvico, ácido oxalacético, ácido fumárico, ácido propiónico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido benzoico, y semejantes. También en los métodos, equipos, combinaciones y composiciones farmacéuticas de la presente invención, se incluyen las prodrogas de los compuestos descritos y sus sales farmacéuticamente aceptables. Prodrogas en general, se consideran precursores de drogas que, después de administración a un sujeto y subsecuente absorción, se convierten a una especie activa o una especie más activa mediante algún proceso, tal como un proceso metabólico. Otros productos del proceso de conversión son fácilmente eliminados por el cuerpo. Prodrogas en general tienen un grupo químico presente en la prodroga, que les hace menos activas y/o confiere solubilidad o alguna otra propiedad a la droga. Una vez que el grupo químico se ha escindido de la prodroga, se genera la droga más activa. Pueden diseñarse prodrogas como derivados de drogas reversibles y utilizarse como modificadores para mejorar el transporte de droga a tejidos específicos de sitio. El diseño de prodrogas a la fecha ha sido incrementar la solubilidad en agua efectiva del compuesto terapéutico para hacer blanco en regiones en donde el agua es el solvente principal. Por ejemplo, Fedorak y colaboradores, Am. J. Physiol, 269:6210-218 (1995), describe dexametasona-beta-D-glucurónido . McLoed y colaboradores, Gastroenterol . , 106:405-413 (1994), describe dexametasona-succinato-dextranos . Hochhaus y colaboradores, Biomed. Chrom. , 6:283-286 (1992), describe dexametasona-21-sulfobenzoato de sodio y dexametasona-21-isonicotinato . Adicionalmente, J. Larsen y H. Bundgaard [Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987)] describen la evaluación de N-acilsulfonamidas como derivados de prodroga potenciales. J. Larsen y colaboradores, [Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988)1 también describe la evaluación de N-metilsulfonamidas como derivados de prodroga potenciales . Prodrogas también se describen por ejemplo por Sinkula y colaboradores, J. Pharm. Sci . , 64 : 181-210 (1975) . Otros compuestos de benzitnidazol substituidos y sus sales hidratos, esteres, amidas, enantiómeros , isómeros, tautómeros, polimorfos, prodrogas y derivados, pueden prepararse utilizando procedimientos estándar conocidos por aquellos conocidos en la técnica de química orgánica sintética y descritos por ejemplo por J. arch, Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, 4a Edición (New York: iley-Interscience, 1992) . Combinaciones y mezclas del agente inhibidor de bomba de protones anteriormente mencionado pueden utilizarse en los métodos, equipos, combinaciones y composiciones aquí descritos. Sales, hidratos, ésteres, amidas, enantiómeros, isómeros, tautómeros, polimorfos, prodrogas y derivados del agente inhibidor de bomba de protones, pueden prepararse utilizando procedimientos estándar conocidos por aquellos con destreza en la técnica de química orgánica sintética y descritos por ejemplo en J. March, Advanced Organic Chemistry; Reaccións, Mechanisms and Structure, 4a. Ed. (New York: Wiley-Interscience, 1992). Por ejemplo, sales de adición de ácido se preparan a partir de la base libre utilizando metodología convencional, e involucran reacción con un ácido conveniente. En general, la forma base de la droga se disuelve en un solvente orgánico polar tal como metanol o etanol y el ácido se le agrega. La sal resultante ya sea se precipita o puede sacarse de solución por adición de un solvente menos polar. Ácidos convenientes para preparar sales de adición de ácido incluyen tanto ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúrivo, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succinico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensul ónico, ácido salicílico y semejantes, así como ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y semejantes. Una sal de adición de ácido puede reconvertirse a la base libre por tratamiento con una base conveniente. En una modalidad, las sales de adición de ácido de los agentes activos presentes son sales haluro, tales como que pueden prepararse utilizando ácidos clorhídrico o bromhídrico. Todavía en otra modalidad, las sales básicas aquí son sales de metales alcalinos, por ejemplo la sal sodio y sales de cobre. Preparación de ésteres involucra la funcionalización de grupos hidroxilo y/o carboxilo que pueden estar presentes dentro de la estructura molecular de la droga. Los ésteres típicamente son derivados acil-substituidos de grupos alcohol libre, esto es, porciones que se derivan de ácidos carboxílicos de la fórmula RCOOH, en donde H se reemplaza con un grupo alquilo inferior. Ésteres pueden reconvertirse a los ácidos libres, si se desea, al utilizar procesos de hidrogenólisis o hidrólisis convencionales. Amidas también pueden prepararse utilizando técnicas conocidas por aquellos con destreza en la especialidad o descritas en la literatura pertinente. Por ejemplo, pueden prepararse amidas a partir de ésteres, utilizando reactivos de amina convenientes, o pueden prepararse a partir de un anhídrido o cloruro de ácido por reacción con amoníaco o una alquilo inferior amina. Como se emplea aquí, el término "acilo", solo o en combinación, significa un radical que se proporciona por el residuo después de remoción de hidroxilo de un ácido orgánico. Ejemplos de estos radicales acilo incluyen radicales alcanoilo y aroilo. Ejemplos de estos radicáis alcanoilo incluyen formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, trifluoroacetilo y semejantes. El término "alcoxi" o "alquiloxi", solo o en combinación, significa un radical alquil éter, en donde el término alquilo es como se definió anteriormente. Ejemplos de radicales alquil éter convenientes incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, ter-butoxi y semejantes. Los radicales "alcoxi" además pueden estar substituidos con uno o más átomos de halo, tales como flúor, cloro o bromo, para proporcionar radicales haloalcoxi. En forma ilustrativa, radicales haloalcoxi son radicales "haloalcoxi" que tienen uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales halo. Ejemplos de estos radicales incluyen fluorometoxi , clorometoxi, trifluorometoxi , trifluoroetoxi , fluoroetoxi y fluoropropoxi . El término "alcoxialquilo" , solo o en combinación, significa un radical alquilo que tiene uno o más radicales alcoxi conectados al radical alquilo, esto es para formar radicales monoalcoxialquilo y dialcoxialquilo . Los radicales "alcoxi" además pueden estar substituidos con uno o más átomos halo, tales como flúor, cloro o bromo, para proporcionar radicales haloalcoxi .

El término "alquilo", solo o en combinación, significa un radical alquilo de cadena recta o ramificada que contiene uno a aproximadamente doce átomos de carbono, de preferencia uno a aproximadamente diez átomos de carbono, y más preferiblemente uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Ejemplos de estos radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo, octilo y semejantes. El término "alquilsulfinilo" , solo o en combinación, significa un radical que contiene un radical alquilo lineal o ramificado de uno a diez átomos de carbono, conectado a un radical divalente -S(=0)-. En forma ilustrativa, radicales alquilsulfinilo son radicales que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de estos radicales alquilsulfinilo incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, butilsulfinilo y hexilsulfinilo . El término "alquilsulfonilo" , solo o en combinación, significa un radical alquilo conectado a un radical sulfonilo, en donde alquilo es como se definió anteriormente. De manera ilustrativa, radicales alquilsulfonilo son radicales alquilsulfonilo que tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de estos radicales alquilsulfonilo incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo . Los radicales "alquilsulfonilo" además pueden estar substituidos con uno o más átomos halo, tales como flúor, cloro o bromo, para proporcionar radicales haloalguilsulfonilo . El término "alquiltio", solo o en combinación significa un radical que contiene un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a aproximadamente diez átomos de carbono conectado a un átomo de azufre divalente . De manera ilustrativa, radicales alquiltio son radicales que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de estos radicales alquiltio son metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y hexiltio. El término "alquiltioalquilo" , solo o en combinación, significa un radical que contiene un radical alquiltio conectado a través del átomo de azufre divalente con un radical alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. En forma ilustrativa, radicales alquiltioalquilo son radicales que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de estos radicales alquiltioalquilo incluyen metiltiometilo, metiltioetilo, etiltioetilo y etiltiometilo . El término "amino", solo o en combinación significa una amina o grupo -NH2 , mientras que el término amino mono-substituido, solo o en combinación, significa un grupo amina substituida -N (H) (substituyente) , en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un substituyente y amina disubstituida significa un -N (substituyente) 2 en donde dos átomos de hidrógeno del grupo amino, se reemplazan con grupos substituyentes seleccionados independientemente. Aminas, grupos amino y amidas son compuestos que pueden designarse como primario (Io), secundario (IIo) o terciario (IIIo) o sin sustituir, mono-substituido o ?,?-disubstituido, dependiendo del grado de substitución del nitrógeno amino. Amina cuaternaria (amonio) (IVo) significa un nitrógeno con cuatro substituyentes [-N+ (substituyente) 4] que tiene carga positiva y está acompañado por un contra ion, mientras que N-óxido significa un substituyente es oxígeno y el grupo se representa como [-N+ (substituyente) 3-0~] ; esto es las cargas están internamente compensadas. El término "aminoalquilo" , solo o en combinación, significa un radical alquilo substituido con radicales amino. Se prefieren radicales aminoalquilo que tienen porciones alquilo con uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de estos radicales incluyen aminometilo, aminoetilo y semejantes. Los términos " arilalquilo" o "aralquilo" solos o en combinación, significan un radical alquilo como se definió anteriormente, en donde se reemplaza un átomo de hidrógeno por un radical arilo como se definió anteriormente, tal como benzilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo, difeniletilo, 2-feniletilo y semejantes. El arilo en el aralquilo puede estar substituido adicionalmente con halo, alquilo, alcoxi, halcoalquilo y haloalcoxi. Los términos benzilo y fenilmetilo son intercambiables . El término "arilo", solo o en combinación significa una porción que contiene anillo aromático carboxíclico de cinco o seis miembros, o un sistema aromático carbociclico de cinco o seis miembros que contiene dos o tres anillos, en donde estos anillos se conectan en conjunto en una forma secundaria, o un sistema de anillo fusionado que contiene dos o tres anillos que tienen todos átomos de carbono en el anillo; esto es, un radical arilo carbociclico. El término "arilo" abarca radicales aromáticos tales como fenilo, indenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo. Porciones arilo también pueden estar substituidas con uno o más substituyentes incluyendo alquilo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, alcoxi, aralcoxi, hidroxilo, amino, halo, nitro, alquilamino, acilo, ciano, carboxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo .

Los términos "carbonilo" u "oxo", solos o en combinación, esto es empleados en otros términos tales como "alcoxicarbonilo" , significan un grupo -C(=0)- en donde dos enlaces (valencias) restantes pueden estar substituidos independientemente. El término carbonilo también se pretende que abarque un grupo carbonilo hidratado -C (OH) 2- . Los términos "carboxi" o "carboxilo", ya sea empleados solos o en combinación, esto es, con otros términos, tales como "carboxialquilo" , significan un radical -C02H. El término "carboxialquilo", solo o en combinación, significa un radical alquilo substituido con un radical carboxi. De manera ilustrativa, radicales carboxialquilo tienen radicales alquilo como se definió anteriormente y pueden estar adicionalmente substituidos en el radical alquilo con halo. Ejemplos de estos radicales carboxialquilo incluyen carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo y semejantes. El término "ciano", solo o en combinación, significa un grupo -C-triple enlace-N (-C=N) . El término "cicloalquilo" , solo o en combinación, significa un radical alquilo cíclico que contiene tres a aproximadamente doce átomos de carbono . De forma ilustrativa, radicales cicloalquilo son radicales cicloalguilo que tienen tres a aproximadamente ocho átomos de carbono. Ejemplos de estos radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y semejantes. El término "derivado", refiere a un compuesto que se produce a partir de otro compuesto de estructura similar por el reemplazo de substitución de un átomo, molécula o grupo por otro. Por ejemplo, un átomo de hidrógeno de un compuesto puede estar substituido por alquilo, acilo, amino, hidroxilo, halo, haloalquilo, etc., para producir un derivado de este compuesto. El término "halo" o "halógeno", solo o en combinación, significa halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo . El término "haloalquilo" , solo o en combinación, significa un radical alquilo que tiene los significados definidos anteriormente, en donde uno o más hidrógenos se reemplazan con un halógeno. Se abarcan específicamente radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo puede tener ya sea un átomo de yodo, bromo, cloro o flúor, dentro del radical. Radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos halo o una combinación de diferentes radicales halo. En algunas modalidades, los radicales haloalquilo son radicales haloalcoxi que tienen uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales halo. Ejemplos de estos radicales haloalquilo incluyen clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1, 1-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo, dicloropropilo y semejantes. El término "heteroarilo" , solo o en combinación significa una porción que contiene anillo aromático de cinco o seis miembros o un sistema (radical) de anillo fusionado, que contiene dos o tres anillos que tienen átomos de carbono y también uno o más heteroátomos en el o los anillos tales como azufre, oxigeno y nitrógeno. Ejemplos de estos grupos heterocíclico o heteroarilo son pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, pirrolilo, imidazolilo (por ejemplo, imidazol-4-ilo, l-benziloxicarbonilimidazol-4-ilo, y semejantes) , pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, oxadiazoilo, tiazolilo, tiadiazoilo, indolilo (por ejemplo, 2-indolilo, y semejantes) , quinolinilo, (por ejemplo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, l-oxido-2-quinolinilo y semejantes) , isoquinolinilo (por ejemplo, 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo, y semejantes) , tetrahidroquinolinilo (por ejemplo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-2-quinolilo, y semejantes) , 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolinilo (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidro-l-oxo-isoquinolinilo, y semejantes) , quinoxalinilo, beta-carbolinilo, 2-benzofurancarbonilo, benzotiofenilo, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazolilo, y radicales semejantes. El término "heterociclo" abarca radicales en forma de anillo que contienen heteroátomos saturados, parcialmente insaturados e insaturados, en donde los heteroátomos pueden seleccionarse de nitrógeno, azufre y oxígeno. Ejemplos de radicales heterociclo saturados incluyen grupo heteromonocíclico de tres a seis miembros que contiene uno a cuatro átomos de nitrógeno (por ejemplo pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo, etc.); grupos heteromonocíclicos de tres a seis miembros saturados que contiene uno a dos átomos de oxígeno y uno a tres átomos de nitrógeno (por ejemplo morfolinilo, etc.); grupo heteromonocíclico de tres a seis miembros saturado que contiene uno a dos átomos de azufre y uno a tres átomos de nitrógeno (por ejemplo, tiazolidinilo, etc.). Ejemplos de radicales heterociclo parcialmente insaturados incluyen dihidrotiofeno, di idropirano, dihidrofurano y dihidrotiazol . Una porción (heterociclico) heterocíclica de un grupo heterociclocarbonilo, heterociclooxi-carbonilo, heterocicloalcoxicarbonilo o heterocicloalquilo o semejantes, es un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o más hetero átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Compuestos heterociclo incluyen compuestos heterocíclicos benzofusionados tales como benzo-1 , 4-dioxano . Dicha porción puede estar opcionalmente substituida en uno o más átomos de carbono de anillo por halógeno, hidroxi, hidroxicarbonilo, alquilo, alcoxi, oxo y semejantes, y/o en un átomo de nitrógeno secundario (esto es, -NH-) del anillo por alquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoilo, arilo o arilalquilo o en un átomo de nitrógeno terciario (esto es =N-) por óxido y que está conectado mediante un átomo de carbono. El átomo de nitrógeno terciario con tres substituyentes también puede conectarse para formar un grupo N-óxido [=N(0)~] . El término "heterocicloalquilo", solo o en combinación significa un radical alquilo heterociclo-substituido saturado y parcialmente insaturado tal como pirrolidinilmetilo y alquilo heteroarxl substituido, tal como piridilmetilo, quinolilmetilo, tienilmetilo, furiletilo y quinoliletilo . El heteroarilo en el heteroaralquilo puede estar substituido adicionalmente con halo, alquilo, alcoxi, halcoalquilo y haloalcoxi . Los términos "hidruro" o "hidrógeno", solos o en combinación, significan un solo átomo de hidrógeno (H) . Este radical hidruro puede conectarse por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo o dos radicales hidruro pueden conectarse a un átomo de carbono para formar un radical metileno (-CH2-) - El término "hidroxialquilo" , solo o en combinación significa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene uno a aproximadamente diez átomos de carbono, cualquiera de los cuales puede estar substituido con uno o más radicales hidroxilo. Radicales hidroxialquilo preferidos tienen uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales hidroxilo. Ejemplos de estos radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo . El término "hidroxilo", solo o en combinación significa un grupo -OH. El término "nitro", solo o en combinación significa un grupo -NO2 - El término "prodroga" se refiere a una droga o compuesto en donde la acción farmacológica resulta de la conversión por procesos metabólicos dentro del cuerpo.

Prodrogas en general son precursores de droga que, después de administración a un sujeto y subsecuente absorción, se convierten a una especie activa o una más activa mediante algún proceso, tal como conversión mediante una ruta metabólica. Algunas prodrogas tienen un grupo químico presente en la prodroga que les hace menos activas y/o confiere solubilidad o algún otra propiedad a la droga. Una vez que el grupo químico se ha escindido y/o modificado de la prodroga, la droga activa se genera. Pueden diseñarse prodrogas como derivados de droga reversibles, para utilizar como modificadores para mejorar el transporte de droga a tejidos específicos de sitio. El diseño de prodrogas a la fecha ha sido incrementar la solubilidad efectiva en agua del compuesto terapéutico para hacer blanco en regiones en donde el agua es el solvente principal. Ver, por ejemplo Fedorak, y colaboradores, Am. J. Physio.l, 269:G210-218 (1995); McLoed, y colaboradores, Gastroenterol . , 106:405-413 (1994); Hochhaus, y colaboradores, Biomed. Chrom. , 6:283-286 (1992) ; J. Larsen y H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987) ; J. Larsen y colaboradores, Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988) ; Sinkula y colaboradores, J. Pharm. Sci . , 64:181-210 (1975); T. Higuchi and V. Stella, Pro-drogas as Novel Delivery Systems, Vol . 14 of the A.C.S. Symposium Series; y Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Droga Design, American Pharmaceutical Associación and Pergamon Press, 1987. El término "sulfona", solo o en combinación, significa un grupo -S02- en donde los dos enlaces (valencias) restantes ilustrados pueden substituirse independientemente. El término "sulfonilo", solo o en combinación, esto es enlazado a otros términos tales como alquilsulfonilo, significa un grupo -SO2- en donde los dos enlaces (valencias) restantes ilustrados, pueden estar substituidos independientemente. El término "sulfóxido", solo o en combinación significa un grupo -SO- en donde los dos enlaces (valencias) restantes pueden estar substituidos independientemente. El término "tiol" o "sulfhidrilo" , solo o en combinación, significa un grupo -SH. El término "tio" o "tia", solo o en combinación, significa un grupo tiaéter; esto es un grupo éter en donde el oxígeno éter se reemplaza por un átomo de azufre . Agentes Amortiguadores Los términos "agente amortiguador" o "amortiguador" significan cualquier base débil o base fuerte (y sus mezclas) farmacéuticamente aceptables que, cuando se' formulan o suministran antes, durante y/o después del agente inhibidor de bomba de protones, funcionan para evitar o inhibir substancialmente la degradación ácida del agente inhibidor de bomba de protones por suficiente ácido gástrico para conservar la biodisponibilidad del agente inhibidor de bomba de protones administrado. Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden uno o más agentes amortiguadores . Una clase de agentes amortiguadores útil en la presente invención incluye, pero no está limitada a, agentes amortiguadores que poseen actividad farmacológica como una base débil o una base fuerte. En una modalidad, el agente amortiguador, cuando se formula o suministra con un agente inhibidor de bomba de protones, funciona para evitar o inhibir substancialmente la degradación ácida del inhibidor de bomba de protones por fluido gástrico por un periodo de tiempo, por ejemplo por un periodo de tiempo suficiente para conservar la biodisponibilidad del inhibidor de bomba de protones administrado. El agente amortiguador puede suministrarse antes, durante y/o después de suministro del inhibidor de bomba de protones. En un aspecto de la presente invención, el agente amortiguador incluye una sal de un metal de Grupo IA (metal alcalino) , incluyendo por ejemplo una sal bicarbonato de metal de Grupo IA, una sal carbonato de metal de Grupo IA; un agente amortiguador de metal alcalino térreo (metal de Grupo IIA) ; un agente amortiguador de aluminio; un agente amortiguador de calcio; o un agente amortiguador de magnesio. Otros agentes amortiguadores adecuados para la presente invención incluyen, por ejemplo metal alcalino (metal del Grupo IA incluyendo pero no limitado a litio, sodio, potasio, rubidio, cesio y francio) o metal alcalino térreo (metal de Grupo IIA incluyendo pero no limitados a berilio, magnesio, calcio, estroncio, bario, radio) carbonatos, fosfatos, bicarbonatos, citratos, boratos, acetatos, ftalatos, tartrato, succinatos y semejantes, tales como fosfato de sodio o potasio, citrato, borato, acetato, bicarbonato y carbonato. En diversas modalidades, un agente amortiguador incluye un amino ácido, una sal de metal alcalino de un amino ácido, hidróxido de aluminio, co-precipitado de hidróxido de aluminio/carbonato de magnesio/carbonato de calcio, hidróxido de aluminio magnesio, co-precipitado de hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio, co-precipitado de hidróxido de aluminio/bicarbonato de sodio, glicinato de aluminio, acetato de calcio, bicarbonato de calcio, borato de calcio, carbonato de calcio, citrato de calcio, gluconato de calcio, glicerofosfato de calcio, hidróxido de calcio, lactato de calcio, ftalato de calcio, fosfato de calcio, succinato de calcio, tartrato de calcio, fosfato de sodio dibásico, hidrógeno fosfato dipotasio, fosfato dipotasio, hidrógeno fosfato disodio, succinato disodio, gel de hidróxido de aluminio seco, L-arginina, acetato de magnesio, aluminato de magnesio, borato de magnesio, bicarbonato de magnesio, carbonato de magnesio, citrato de magnesio, gluconato de magnesio, hidróxido de magnesio, lactato de magnesio, metasilicato aluminato de magnesio, óxido de magnesio, ftalato de magnesio, fosfato de magnesio, silicato de magnesio, succinato de magnesio, tartrato de magnesio, acetato de potasio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, borato de potasio, citrato de potasio, metafosfato de potasio, ftalato de potasio, fosfato de potasio, polifosfato de potasio, pirofosfato de potasio, succinato de potasio, tartrato de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, borato de sodio, carbonato de sodio, citrato de sodio, gluconato de sodio, hidrógeno fosfato de sodio, hidróxido de sodio, lactato de sodio, ftalato de sodio, fosfato de sodio, polifosfato de sodio, pirofosfato de sodio, sesquicarbonato de sodio, succinato de sodio, tartrato de sodio, tripolifosfato de sodio, hidrotalcita sintética, pirofosfato de tetrapotasio, pirofosfato de tetrasodio, fosfato tripotasio, fosfato trisodio y trometamol . {Ver, por ejemplo listas que se proporcionan en Merck Index, Merck & Co. Rahway, N.J. (2001) ) . Ciertas proteínas o hidrolizados de proteínas que neutralizan rápidamente ácidos, pueden servir como agentes amortiguadores en la presente invención. Combinaciones de los agentes amortiguadores anteriormente mencionados pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas aquí descritas . Los agentes amortiguadores útiles en la presente invención también incluyen agentes amortiguadores o combinaciones de agentes amortiguadores que interactúan con HC1 (u otros ácidos en el ambiente de interés) más rápido que el inhibidor de bomba de protones que interactúa con los mismos ácidos . Cuando se coloca en una fase líquida, tal como agua, estos agentes amortiguadores producen y mantienen un pH mayor que el pKa del inhibidor de bomba de protones . En diversas modalidades, los agentes amortiguadores se eligen de bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de calcio, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, carbonato de magnesio, hidróxido de aluminio y sus mezclas. En otra modalidad, el agente amortiguador es bicarbonato de sodio y está presente en aproximadamente 0.1 mEq/mg de inhibidor de bomba de protones a aproximadamente 5 mEq/mg de inhibidor de bomba de protones. Todavía en otra modalidad, el agente amortiguador es una mezcla de bicarbonato de sodio e hidróxido de magnesio, en donde el bicarbonato de sodio e hidróxido de magnesio cada uno están presentes en aproximadamente 0.1 mEq/mg de inhibidor de bomba de protones a aproximadamente 5 mEq/mg de inhibidor de bomba de protones. Todavía en otra modalidad, el agente amortiguador es una mezcla de al menos dos amortiguadores seleccionados de bicarbonato de sodio, carbonato de calcio e hidróxido de magnesio, en donde cada amortiguador está presente en aproximadamente 0.1 mEq/mg de inhibidor de bomba de protones a aproximadamente 5 mEq/mg de inhibidor de bomba de protones. Se proporcionan composiciones como se describe aquí, en donde el agente amortiguador está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 mEq/mg a aproximadamente 5 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones, o aproximadamente 0.25 mEq/mg a aproximadamente 3 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones, o aproximadamente 0.3 mEq/mg a aproximadamente 2.5 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones , o aproximadamente 0.4 mEq/mg a aproximadamente 2.0 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones, o aproximadamente 0.5 mEq/mg a aproximadamente 1.5 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones. Se proporcionan composiciones como se describe aguí, en donde el agente amortiguador está presente en una cantidad de al menos 0.25 mEq/mg a aproximadamente 2.5 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones, o al menos aproximadamente 0.4 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones . En un aspecto de la invención, se proporcionan composiciones en donde el agente amortiguador está presente en las composiciones farmacéuticas de la presente invención, en una cantidad de aproximadamente 1 mEq a aproximadamente 160 mEq por dosis, o aproximadamente 5 mEq, o aproximadamente 10 mEq, o aproximadamente 11 mEq, o aproximadamente 12 mEq, o aproximadamente 13 mEq, o aproximadamente 15 mEq, o aproximadamente 19 mEq, o aproximadamente 20 mEq, o aproximadamente 21 mEq, o aproximadamente 22 mEq, o aproximadamente 23 mEq, o aproximadamente 24 mEq, o aproximadamente 25 mEq, o ap oximadamente 30 mEq, o aproximadamente 31 mEq, o aproximadamente 35 mEq, o aproximadamente 40 mEq, o aproximadamente 45 mEq, o aproximadamente 50 mEq, o aproximadamente 60 mEq, o aproximadamente 70 mEq, o aproximadamente 80 mEq, o aproximadamente 90 mEq, o aproximadamente 100 mEq, o aproximadamente 110 mEq, o aproximadamente 120 mEq, o aproximadamente 130 mEq, o aproximadamente 140 mEq, o aproximadamente 150 mEq, o aproximadamente 160 mEq por dosis. En otro aspecto de la invención, se proporcionan composiciones en donde el agente amortiguador está presente en la composición en una cantidad en una base peso a peso (p/p) , de más de aproximadamente 5 veces, o más de aproximadamente 10 veces, o más de aproximadamente 20 veces, o más de aproximadamente 30 veces, o más de aproximadamente 40 veces, o más de aproximadamente 50 veces, o más de aproximadamente 60 veces, o más de aproximadamente 70 veces, o más de aproximadamente 80 veces, o más de aproximadamente 90 veces, o más de aproximadamente 100 veces, la cantidad del agente inhibidor de bomba de protones . En otro aspecto de la invención, se proporcionan composiciones en donde la cantidad de agente amortiguador presente en la composición farmacéutica está entre 200 y 3500 mg. En algunas modalidades, la cantidad del agente amortiguador presente en la composición farmacéutica es aproximadamente 200 mg, o aproximadamente 300 mg, o aproximadamente 400 mg, o aproximadamente 500 mg, o aproximadamente 600 mg, o aproximadamente 700 mg, o aproximadamente 800 mg, o aproximadamente 900 mg, o aproximadamente 1000 mg, o aproximadamente 1100 mg, o aproximadamente 1200 mg, o aproximadamente 1300 mg, o aproximadamente 1400 mg, o aproximadamente 1500 mg, o aproximadamente 1600 mg, o aproximadamente 1700 mg, o aproximadamente 1800 mg, o aproximadamente 1900 mg, o aproximadamente 2000 mg, o aproximadamente 2100 mg, o aproximadamente 2200 mg, o aproximadamente 2300 mg, o aproximadamente 2400 mg, o aproximadamente 2500 mg. o aproximadamente 2600 mg, o aproximadamente 2700 mg, o aproximadamente 2800 mg, o aproximadamente 2900 mg, o aproximadamente 3000 mg, o aproximadamente 3200 mg, o aproximadamente 3500 mg. Terapia De Combinación La frase "terapia de combinación" significa la administración de una composición de la presente invención en conjunto con otro agente farmacéutico. Los compuestos terapéuticos que constituyen la terapia de combinación pueden ser una forma de dosis combinada o en formas de dosis separadas pretendidas para administración simultáneamente substancial . Los compuestos terapéuticos que constituyen la terapia de combinación también pueden administrarse secuencialmente, ya sea con un compuesto terapéutico administrado por un régimen que requiere una administración en dos etapas . Puede lograrse administración substancialmente simultánea, por ejemplo al administrar al sujeto una sola tableta o cápsula que tiene una proporción fija de cada agente terapéutico o en múltiples cápsulas o tabletas sencillas, para cada uno de los agentes terapéuticos . Administración secuencial o substancialmente simultánea de cada agente terapéutico, puede efectuarse por cualquier ruta apropiada. De esta manera, un régimen puede requerir administración secuencial de los compuestos terapéuticos con administración espaciada de los agentes activos, separados. El periodo de tiempo entre las múltiples etapas de administración puede estar en el intervalo por ejemplo desde unos cuantos minutos a varias horas a días, dependiendo de las propiedades de cada compuesto terapéutico tales como potencia, solubilidad, biodisponibilidad, vida media en plasma y perfil cinético del compuesto terapéutico, así como dependiendo del efecto de ingestión de alimentos y la edad y condición del sujeto. La variación circadiana de la concentración molecular objetivo también puede determinar el intervalo de dosis óptimo. Los compuestos terapéuticos de la terapia combinada, ya sea administrados en forma simultánea, substancialmente simultánea o secuencialmente, pueden involucrar un régimen que requiere administración de un compuesto terapéutico por ruta oral u otro compuesto terapéutico por una ruta oral, una ruta percutánea, una ruta intravenosa, una ruta intramuscular o por absorción directa a través de tejidos de membrana mucosa, por ejemplo. Ya sea que los compuestos terapéuticos de la terapia combinada se administren oralmente, por roció de inhalación, rectalmente, tópicamente, en forma bucal (por ejemplo, sublingual) , o parenteral (por ejemplo inyecciones subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica o técnicas de infusión) , por separado o conjunto, cada compuesto terapéutico estará contenido en una formulación farmacéutica conveniente o excipientes, diluyentes armacéuticamente aceptables u otros componentes de formulaciones . La terapia de combinación incluye por ejemplo, administración de una composición de la presente invención en conjunto con otro agente farmacéutico, como parte de un régimen de tratamiento específico, pretendido para proporcionar un efecto benéfico de la co-acción de estos agentes terapéuticos. El efecto benéfico de la combinación incluye, pero no está limitado a co-acción farmacocinética o farmacodinámica, que resulta de la combinación de agentes terapéuticos. La administración de estos agentes terapéuticos en combinación, típicamente se lleva a cabo sobre un periodo de tiempo definido (usualmente en forma sustancial simultánea, minutos, horas, días, semanas, meses o años dependiendo de la combinación selecta) . Por ejemplo, los presentes métodos, equipos y composiciones pueden emplearse en combinación con otro agente farmacéutico que se indica para tratar o evitar un desorden gastrointestinal, tal como por ejemplo un agente antibacteriano, un alginato, un agente procinético, un antagonista de ¾, un antiácido o sucralf to, que se administran comúnmente para minimizar el dolor y/o complicaciones relacionadas a este desorden. Estas drogas tienen ciertas desventajas asociadas con su uso. Algunas de estas drogas no son completamente efectivas en el tratamiento de las condiciones anteriormente mencionadas y/o producen efectos secundarios adversos, tales como confusión mental, constipación, diarrea y trombocitopenia . Antagonistas ¾, tales como ranitidina y cimetidina, son modos de terapia relativamente costosos, particularmente en pacientes NPO (incapacez de comer o beber) , que frecuentemente requieren el uso de bombas de infusión automatizadas para infusión intravenosa continua de la droga. Sin embargo, cuando se emplean en conjunto con la presente invención, esto es en terapia de combinación, muchos si no todos estos efectos laterales indeseados pueden reducirse o eliminarse. El perfil de efectos laterales o secundarios reducidos de estas drogas generalmente se atribuye por ejemplo a la dosis reducida necesaria para lograr un efecto terapéutico con la combinación administrada. En otro ejemplo, los presentes métodos, equipos y composiciones pueden emplearse en combinación con otros agentes farmacéuticos, incluyendo pero no limitados a: NSAIDs incluyendo pero no limitados a derivados de ácido aminoarilcarboxílico tales como ácido enfenámico, etofenomato, ácido flunfenámico, isonixina, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico, talniflumínico, terofenemato, y ácido tolfenámico; derivados de ácido arilacético tales como aceclofenac, acemetacin, alclofenac, amfenac, amtolmetin guacil, bromfenac, bufexamac, cinmetacina, clopirac, diclofenac sodio, etodolac, felbinac, ácido fenclózico, fentiazac, glucametacina, ibufenac, indometacina, isofezolac isoxepac, lonazolac, ácido metiazínico, mofezolac, oxametacine, pirazolac, proglumetacin, sulindac, tiaramida, tolmetina, tropesina, y zomepirac, derivados de ácido arilbutílico tales como bumadizon, butibufen, fenbufen, xenbucina; ácidos arilcarboxílicos tales como clidanac, ketorolac, tinoridina; derivados de ácido arilpropiónico tales como alminoprofen, benoxaprofin, bermoprofen, ácido buclóxico, carpro en, fenoprofen, flunoxaprofen, flurbiprofen, ibuprofen, ibuproxam, indoprofen, ketoprofen, loxoprofen, naproxen, oxaprozin, piketoprofin, pirprofen, pranoprofen, ácido protizínico, suprofen, ácido tiaprofénico, ximoprofen, y zaltoprofen; pirazoles tales como difenamizol, y epirozol ; pirazolonas tales como apazona, benzpiperilona, feprazona, mofebutazona, morazona, oxifenbutazona, fenilbutazona, pipebuzona, propifenazona, prostaglandinas , ramifenazona, suxibuzona, y tiazolinobutazona; derivados de ácidos salicílicos tales como acetaminosalol , aspirina, benorilato, bromosaligenina, acetilsalicilato de calcio, diflunisal, etersalato, fendosal, ácido gentísico, glicol salicilato, imidazol salicilato, lisina acetilsalicilato, mesalamina, morfolin salicilato, 1-naftil salicilato, olsalazina, parsalmida, fenil acetilsalicilato, fenil salicilato, salacetamida, ácido salicilamida o-acético, ácido salicilsulfúrico, salsalato, sulfasalazina; tiazincarboxamidas tales como ampiroxicam, droxicam, isoxicam, lomoxicam, piroxicam, y tenoxicam; inhibidores de ciclooxigenasa-II ("COX-II") tales como Celebrex (Celecoxib) , Vioxx, Relafen, Lodina, y Voltaren y otros, tales como ácido épsilon-acetamidocapróico, s-adenosilmetionina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, amixetrinea, benzadac, benzidamina, Alfa-bisabolol , bucololoma, difenpiramida, ditazol, emorfazona, fepradinol, guayazuleno, nabumetona, nimesulida, oxaceprol , paranilina, perisoxal, proquazona, tenidap y zilenton; auxiliares de sueño que incluyendo pero no limitados a un hipnótico de benzodiazepina, hipnótico no-benzodiazepina, hipnótico de antihistamina, hipnótico antidepresor, extracto herbal, barbiturato, hipnótico péptido, triazolam, brotizolam, loprazolam, lormetazepam, flunitrazepam, flurazepam, nitrazepam, quazepam, estazolam, temazepam, lorazepam, oxazepam, diazepam, halazepam, prazepam, alprazolam, clordiazepóxido, clorazepato, un hipnótico de imidazopiridina o pirazolopirimidina, zolpidem o tartarato zolpidem, zopiclone, eszopiclone, zaleplon, indiplona, difenhidramina, doxilamina, feniltoloxamina, pirilamina, doxepina, amtriptilina, trimipramina, trazodon, nefazodona, buproprion, bupramityiptilina, un extracto herbal tal como extracto de valeriana o amentoflavona, una hormona tal como melatonina, o gabapeptina; agentes de movilidad; incluyendo pero no limitados a inhibidores 5-HT tales como cisaprida, domperidona, y metoclopramida, y agentes útiles para tratar síndrome de intestino irritable. Composiciones La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un agente inhibidor de bomba de protones y un agente amortiguador para administración oral e ingestión por un sujeto. La composición puede comprender cualquier agente inhibidor de bomba de protones conveniente, por ejemplo omeprazol, hydroxyomeprazol , esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, dontoprazol, esomeprazol (también conocido como s-omeprazol o perprazol) , habeprazol, perprazol, ransoprazol, pariprazol, y leminoprazol ; o una base libre, ácido libre o sal, hidrato, éster, amida, enantiómero, isómero, trotómero, polimorfo por droga o derivado de estos compuestos. La composición puede comprender cualquier agente amortiguador conveniente, que cuando se formula o se suministra antes, durante y/o después del agente inhibidor de bomba de protones, funciona para evitar o inhibir sustancialmente la degradación ácida del agente inhibidor de bomba de protones por ácido gástrico suficiente para conservar la biodisponibilidad del agente inhibidor de bomba de protones administrado tal como, por ejemplo, sales de sodio, sales potasio, sales magnesio, sales calcio, hidróxido de aluminio, coprecipitado de hidróxido de aluminio/bicarbonato de sodio, una mezcla de un aminoácido y un amortiguador, una mezcla de glicinato de aluminio y un amortiguador, una mezcla de una sal de ácido de un aminoácido y un amortiguador y una mezcla de una sal alcalina de un aminoácido o amortiguador y un agente o mezcla de agentes amortiguadores convenientes, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un agente inhibidor de bomba de protones, un agente amortiguador y opcionalmente un activador de célula parietal . Los agentes terapéuticos de la presente invención pueden formularse como una composición farmacéutica sencilla o como formas de dosis farmacéuticas múltiples independientes. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención incluyen aquellas adecuadas para administración oral, rectal, bucal (por ejemplo sublingual) , o parenteral (por ejemplo, intravenosa) , aunque la ruta más conveniente en cualquier caso determinado, dependerá de la naturaleza y severidad de la condición a tratar y de la naturaleza del compuesto particular que se utilice. Los agentes terapéuticos pueden formularse en cualesquiera formas de dosis convenientes, tales como, por ejemplo tabletas incluyendo tabletas masticables, tabletas revestidas, polvos, suspensiones, cápsulas o cualquier otra forma de dosis conveniente conocida en la técnica. En otra modalidad de la presente invención, la composición de la presente invención viene en la forma de un equipo que contiene una o más de las composiciones o agentes terapéuticos de la presente invención. La composición que contiene a la composición o agente terapéutico puede empacarse en la forma de un paquete o en empaque en el cual se disponen dosis por hora, dia, semana o mes u otras periódicas (para una administración adecuada, secuencial o simultánea. La presente invención además proporciona un equipo que contiene una pluralidad de unidades de dosis adaptadas para una administración diaria sucesiva, cada unidad de dosis comprende al menos una de las composiciones o agentes terapéuticos de la presente invención. Este sistema de suministro de droga puede emplearse para facilitar la administración de cualquiera de las diversas modalidades de las composiciones y agentes terapéuticos de la presente invención. En una modalidad, el sistema contiene una pluralidad de dosis que se van a administrar en forma diaria o según se requiera para alivio sintomático. El equipo también puede contener agentes utilizados en terapia de combinación para facilitar una adecuada administración de las formas de dosificación. El equipo también puede contener un conjunto de instrucciones para el sujeto. La composición farmacéutica de la presente invención puede prepararse en cualquier forma de dosis conveniente. Formas de dosis convenientes incluyen, pero no están limitadas a una tableta, una tableta revestida, un polvo, una tableta de suspensión, una tableta masticable, una cápsula, un polvo efervescente, una tableta efervescente, una semilla, un gránulo, una perla, una microcápsula, una mini tableta, un esferoide, una micro esfera, un aglomerado, un gránulo o cualesquiera otras formas de múltiples partículas fabricadas por técnicas farmacológicas convencionales . En una modalidad de la presente invención, las composiciones comprenden una formulación seca, o una solución y/o suspensión del agente inhibidor de bomba de protones. Estas formulaciones, soluciones y/o suspensiones secas también pueden incluir por ejemplo un agente de suspensión (por ejemplo, gomas, xantanos, celulósicos y azúcares), un humectante (por ejemplo, sorbitol) , un solubilizante (por ejemplo, etanol, agua, PEG y propilen glicol) , un surfactante (por ejemplo, lauril sulfato de sodio, Spans, Tweens, y cetil piridina) , un conservador, un antioxidante, (por ejemplo, parabenos y vitaminas E y C) , un agente anti-torta, un agente de revestimiento, un agente quelante (por ejemplo, EDTA) , un estabilizante, un agente antimicrobiano, un agente antifungal o antibacteriano (por ejemplo, parabenos, clorobutanol , fenol, ácido sórbico) un agente isotónico (por ejemplo, azúcar, cloruro de sodio) un agente espesante (por ejemplo, metil celulosa) , un agente saborizante, un agente antiespumante (por ejemplo, simeticona, Mylicon3) , un desintegrante, un auxiliar de flujo, un lubricante, un adjuvante, un excipiente, un colorante, un diluyente, un agente humectante, un conservador, un portador farmacéuticamente compatible o un activador de células parietales . Agentes saborizantes que pueden emplearse en la presente invención incluyen aspartame, talmantina, dextrosa, chocolate, vainilla, cerveza de raíz, pimienta, pimienta verde, sacarosa, cacao, o sandía y semejantes. Otros agentes saborizantes que pueden emplearse incluyen: plátano, alcanfor, canela, gengibre, uva, limón, naranja, pera, manzana, ron, gaulteria, jarabe de acacia, cereza silvestre, fresa, anís, grosella negra, toronja, caramelo, frambueza, maple, caramelo suave con sabor a mantequilla, jarabe de glicirriza (regaliz) cítrico, nuez, limón, tutti frutti, canela, eucalipto, lima, naranja, ci rato de calcio, mentol, eugenol, cilamato, cilitol, safrol, bayas mixtas, ponche de frutas, cereza fresca, cítrico fresco, crema bavaría, crema de menta verde, crema de cereza, crema de menta, crema cítrica, crema de fresas, crema suiza, crema de limón, crema de menta, ponche cítrico, cola, tangerina, baya, miel o cualquier combinación de estos ingredientes saborisantes, por ejemplo, . chocolate-menta, naranja-crema, cereza-anís, limón-menta, vainilla-menta, anis-mentol, miel-limón, cereza-canela, mentol-eucalipto, canela-naranja o limón-lima. En general, deberán coincidir agentes colorantes y saborizantes, por ejemplo rojo para cereza, café para chocolate. También la efervescencia puede enmascarar el sabor salado de una droga. En una modalidad de la presente invención, la cantidad total de agente saborizante puede estar en el intervalo de aproximadamente 0.10 mg a aproximadamente 50 mg/forma de dosis . En algunas modalidades, la composición farmacéutica esta sustancialmente libre de sucralfato. En otras modalidades de la presente invención, la composición farmacéutica esta libre de sucralfato. En otras modalidades, la composición farmacéutica esta sustancialmente libre de aminoácidos . Todavía en otras modalidades, la composición farmacéutica está libre de amino ácidos . En otra modalidad de la presente invención, la composición está en la forma de una dosis seca por congelamiento que se desintegra rápidamente (por ejemplo en menos de aproximadamente 10 segundos) ante contacto con un medio acuoso, tal como cuando se contacta con saliva en la boca o fluido gástrico. En general, una forma de dosis seca por congelamiento proporciona un agente de rápida disolución mediante secado por congelamiento de una suspensión líquida que contiene un agente suspendido de manera uniforme o agente tal como un agente farmacéutico ácido lábil y/o un agente amortiguador. Las enseñanzas básicas de las formas de dosis secas o por congelamiento se establecen en las patentes de los E.U.A. Nos. 4,371,516; 4,305,502; 4,758,598; y 4,754,597. Otros ejemplos de formas de dosis secas por congelamiento que pueden utilizarse en la presente invención se describen en las siguientes patentes : E.U.A. E.U.A. E.U.A. E.U.A. E.U.A. 4, 749,790 4, 894,459 4, 946, 684 5, 021, 582 5, 046, 618 E.U.A. E.U.A. E.U.A. E.U.A. E.U.A. , 064, 946 5, 075,114 8,178, 867 5, 188, 825 5,206, 025 E.U.A. E.U.A. E.U.A. E.U.A. E.U.A. ,206, 072 5,215,756 5,275, 823 5,457, 895 5, 631, 023 EP GB 1548022 GB 2111423 GB 211440 GB 2119246 90143667 GB En una modalidad de la presente invención, el método de fabricación general empleado para preparar una forma de dosis seca por congelamiento utiliza una composición liquida preparada previamente que incluye un solvente, un agente y un material portador que contiene gelatina. La composición líquida se coloca en una o más depresiones conformadas en una bandeja o molde, para definir depresiones llenas con composición líquida. La composición líquida en las depresiones llenas se congela, luego la composición líquida de la composición líquida se sublima, para definir una tableta de medicamentos sólidos. Las bandejas llenas con medicamentos sólidos luego se recolectan. En otra modalidad de la presente invención, se agrega goma xantano a la composición líquida que luego se agita, antes de la etapa de congelamiento. Se contempla que la goma xantano se comporte sinergísticamente con gelatina como un agente floculante, para mejorar la habilidad de la composición líquida para suspender partículas relativamente grandes durante el proceso de fabricación. También se contempla que la goma xantano tiene la capacidad de mejorar las calidades de suspensión de la composición líquida sin degradar las calidades de disolución y textura de la tableta en la boca. Ejemplos de gelatina conveniente incluyen gelatina simple y gelatina que está parcialmente hidrolizada, por ejemplo al calentar gelatina en agua. Ejemplos de otros materiales portadores convenientes que pueden combinarse con gelatina son aquellos inertes y f rmacéuticamente aceptables para uso en preparar formas de dosis farmacéuticas . Estos materiales portadores incluyen polisacaridos tales como dextrano y polipéptidos . En una modalidad de la presente invención, el agente empleado en una forma de dosis seca por congelamiento, incluye un agente amortiguador que tiene un tamaño de partículas promedio en el intervalo de aproximadamente 1 µt? a aproximadamente 400 µ??. Cualquier agente en partículas que permanece al menos parcialmente en el estado sólido de la matriz del material portador, puede emplearse en la presente invención. Todavía en otra modalidad de la presente invención, la forma de dosis seca por congelamiento contiene un agente farmacéutico ácido lábil de revestimiento entérico, tal como un agente inhibidor de bomba de protones . Todavía en otra modalidad, el agente inhibidor de bomba de protones se liofiliza para obtener un secado por congelamiento de una solución acuosa del agente, para inclusión en una composición de la presente invención. Una técnica de secado por congelamiento tal que puede emplearse en la presente invención se describe por ejemplo en la solicitud de patente de los E.U.A. número de Serie 2003/0003058, que describe pantoprazol liofilizado, ácido etilendiamina tetracético y/o su sal conveniente, e hidróxido sodio y/o carbonato de sodio. Todavía en otro ejemplo, una formulación farmacéutica se prepara al mezclar gránulos de revestimiento entérico de un agente inhibidor de bomba de protones con uno o más agentes amortiguadores (por ejemplo, gránulos de omeprazol 20 mg, más bicarbonato de sodio 500 mg y carbonato de calcio de 500 mg) en una forma de dosis sólida. Anti administración oral, los agentes amortiguadores elevan el pH gástrico de manera tal que todo o parte del revestimiento entérico se disuelva en el fluido gástrico (en vez de, por ejemplo en el ambiente de pH superior del duodeno) , y el omeprazol esta disponible para liberación inmediata en el fluido gástrico para absorción en la corriente sanguínea. Muchas variaciones en este tipo de formulación (esto es cantidades superiores o inferiores de agente inhibidor y/o agente amortiguador pueden emplearse en la presente invención. La composición farmacéutica de la invención comprende un agente amortiguador, que puede ser cualquier agente amortiguador conveniente que, cuando se formula o suministra antes, durante y/o después del agente inhibidor de bomba de protones, funciona para evitar o inhibir sustancialmente la degradación ácida de al menos algo del agente inhibidor de bomba de protones por ácido gástrico suficiente para conservar la biodisponibilidad del agente inhibidor de bomba de protones administrado. Agentes amortiguadores convenientes incluyen por ejemplo agentes amortiguadores como se describe aquí, tales como sales sodio, sales potasio, sales magnesio y sales calcio o cualquier otro agente amortiguador o mezcla de agentes amortiguadores conveniente. El agente amortiguador se administra en una cantidad suficiente para evitar o inhibir sustancialmente la degradación ácida de al menos algo del agente inhibidor de bomba de protones por suficiente ácido gástrico para conservar la biodisponibilidad de una cantidad terapéuticamente efectiva del agente inhibidor de bomba de protones administrado, de esta manera conservando la capacidad del agente inhibidor de bomba de protones para producir un efecto terapéutico. Por lo tanto, la cantidad de agente amortiguador de las composiciones de la presente invención, cuando está en la presencia del fluido biológico del estómago, solo debe elevar el pH de estos fluidos biológicos lo suficiente para lograr biodisponibilidad adecuada de la droga para lograr la acción terapéutica.

En una modalidad, el agente amortiguador está presente en los métodos, equipos, combinaciones y composiciones de la presente invención, en una cantidad de aproximadamente 0.05 mEq a aproximadamente 10.0 mEq por mg de agente inhibidor, de bomba de protones. En otra modalidad de la presente invención, el agente amortiguador está presente en una cantidad de aproximadamente 0.2 mEq a aproximadamente 5 mEq por mg del agente inhibidor de bomba de protones . En forma ilustrativa, la cantidad del agente amortiguador en la composición es aproximadamente 0.2 mEq, o aproximadamente 1 mEq, o aproximadamente 2 mEq, o aproximadamente 3 mEq, o aproximadamente 5 mEq, o aproximadamente 10 mEq, o aproximadamente 11 mEq, io aproximadamente 12.5 mEq, o aproximadamente 13 mEq, o aproximadamente 15 mEq, o aproximadamente 19 mEq, o aproximadamente 20 mEq, o aproximadamente 21 mEq, o aproximadamente 22 mEq, o aproximadamente 23 mEq, o aproximadamente 24 mEq, o aproximadamente 25 mEq, o aproximadamente 30 mEq, o aproximadamente 31 mEq, o aproximadamente 35 mEq, o aproximadamente 40 mEq, o aproximadamente 45 mEq, o aproximadamente 50 mEq, o aproximadamente 55 mEq, o aproximadamente 60 mEq, o aproximadamente 65 mEq, o aproximadamente 70 mEq, o aproximadamente 75 mEq, 80 mEq, o aproximadamente : 90 mEq, o aproximadamente 100 mEq, o aproximadamente 110 mEq, o aproximadamente 120 mEq, o aproximadamente 130 mEq, o aproximadamente 140 mEq, o aproximadamente 150 mEq, o aproximadamente 160 mEq por docena. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el agente amortiguador está presente en una cantidad de al menos 10 mEq. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el agente amortiguador está presente de una cantidad de aproximadamente 5 mEq a aproximadamente 70 mEq. Aún en otra modalidad, el agente amortiguador está presente en una cantidad de aproximadamente 20 mEq a aproximadamente 40 mEq. Y aún en otra modalidad de la presente invención, la cantidad del agente amortiguador está presente en una cantidad mayor aproximadamente 20 veces, o más que 22 veces, o más que 25, o más que aproximadamente 30 veces, o más que 35 veces, o más que aproximadamente 40 veces la cantidad del agente inhibidor de bomba de protones, en una base peso a peso en la composición. Las cantidades mEq específicas de amortiguador pueden variar, por ejemplo de entre aproximadamente 0.01% a aproximadamente 20% o más, dependiendo de la aplicación y resultado terapéutico deseado . En otro aspecto de la invención, se proporcionan composiciones en donde la cantidad de agente amortiguador presente en la composición farmacéutica está entre 200 y 3500 mg. En algunas modalidades, la cantidad de agente amortiguador presente en la composición farmacéutica es aproximadamente 200 mg, o aproximadamente 300 mg, o aproximadamente 400 mg, o aproximadamente 500 mg, o aproximadamente 600 mg, o aproximadamente 700 mg, o aproximadamente 800 mg. o aproximadamente 900 mg, o aproximadamente 1000 mg, o aproximadamente 1100 mg, o aproximadamente 1200 mg, o aproximadamente 1300 mg, o aproximadamente 1400 mg, o aproximadamente 1500 mg, o aproximadamente 1600 mg, o aproximadamente 1700 mg, o aproximadamente 1800 mg, o aproximadamente 1900 mg, o aproximadamente 2000 mg, o aproximadamente 2100 mg, o aproximadamente 2200 mg, o aproximadamente 2300 mg, o aproximadamente 2400 mg, o aproximadamente 2500 mg, o aproximadamente 2600 mg, o aproximadamente 2700 mg, o aproximadamente 2800 mg, o aproximadamente 2900 mg, o aproximadamente 3000 mg, o aproximadamente 3200 mg, o aproximadamente 3500 ing. una modalidad de la presente invención, agente amortiguador es carbonato de sodio y está presente en los métodos, equipos, combinaciones y composiciones en una cantidad de al menos aproximadamente 250 mg. En otra modalidad, el carbonato de sodio está presente en una cantidad de al menos aproximadamente 700 mg. Todavía en otra modalidad, el carbonato de sodio está presente en una cantidad de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 4000 mg. Todavía en otra modalidad, el carbonato de sodio está presente de una cantidad de aproximadamente 1000 mg a aproximadamente 2000 mg. Y todavía en otra modalidad, el carbonato de sodio está presente en una cantidad desde aproximadamente 1250 mg a aproximadamente 1750 mg. En forma ilustrativa, la cantidad de agente amortiguador en una composición de la presente invención es aproximadamente 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, o 1750 mg . Estas cantidades específicas pueden variar por ejemplo de entre aproximadamente 0.01% a aproximadamente 20% o más, dependiendo de la aplicación y resultado terapéutico deseado. En una modalidad de la presente invención, el agente amortiguador es carbonato de calcio y está presente en los métodos, equipos, combinaciones y composiciones en una cantidad de al menos a aproximadamente 250 mg. En otra modalidad, el carbonato de calcio está presente en una cantidad de al menos aproximadamente 700 mg. Todavía en otra modalidad, el carbonato de calcio está presente en una cantidad desde aproximadamente 250 mg a aproximadamente 4000 mg. Y en aún otra modalidad, el carbonato de calcio está presente de una cantidad de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1500 mg. En forma ilustrativa, la cantidad de agente amortiguador en una composición de la presente invención es aproximadamente 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, o 1750 mg. Estas cantidades específicas pueden variar, por ejemplo de entre aproximadamente 0.01% a aproximadamente 20% o más, dependiendo de la aplicación y resultado terapéutico deseado . En una modalidad de la presente invención, el agente amortiguador es bicarbonato de sodio y carbonato de calcio presentes en los métodos, equipos, combinaciones y composiciones en una cantidad que totaliza al menos aproximadamente 250 mg. En otra modalidad, el bicarbonato de sodio y carbonato de calcio están presentes en una cantidad que totaliza al menos aproximadamente 700 mg. Todavía en otra modalidad, el bicarbonato de sodio y carbonato de calcio están presentes en una cantidad que totaliza de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 4000 mg. Todavía en otra modalidad, el bicarbonato de sodio está presente de una cantidad desde aproximadamente 1000 mg a aproximadamente 2000 mg. Y todavía en otra modalidad, el bicarbonato de sodio está presente de una cantidad desde aproximadamente 1250 mg a aproximadamente 1750 mg. En forma ilustrativa, la cantidad de agente amortiguador en una composición de la presente invención es aproximadamente 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, o 1750 mg. Estas cantidades específicas pueden variar por ejemplo de entre aproximadamente 0.01% a aproximadamente 20% o más, dependiendo de la aplicación y resultado terapéutico deseado . Se proporcionan composiciones como se describe aquí, en donde el agente amortiguador está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 mEg/mg a aproximadamente 5 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones o aproximadamente 0.25 mEq/mg a aproximadamente 3 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones, o aproximadamente 0.3 mEq/mg a aproximadamente 2.5 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones , o aproximadamente 0.4 mEq/mg a aproximadamente 2.0 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones, o aproximadamente 0.5 mEq/mg a aproximadamente 1.5 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones. Se proporcionan composiciones como se describe aquí, en donde el agente amortiguador está presente en una cantidad de al menos 0.25 mEq/mg a aproximadamente 2.5 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones, o al menos aproximadamente 0.4 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones . Microencapsulacion y Revestimientos Todo o parte del inhibidor de bomba de protones de la presente invención, puede o no ser de revestimiento entérico o en una forma de liberación sostenida o liberación retardada, dependiendo del contexto en el que se utiliza el agente inhibidor de bomba de protones. En una modalidad de la presente invención, el agente inhibidor de bomba de protones no tiene revestimiento entérico o con un revestimiento de liberación sostenida o liberación retardada. Todavía en otra modalidad, el inhibidor de bomba de protones de revestimiento entérico, o está revestido con un revestimiento de liberación sostenida o liberación retardada. Y en otra modalidad, la composición puede contener tanto un agente inhibidor de bomba de protones de revestimiento entérico, como un agente inhibidor de bomba de protones de revestimiento no entérico. Dicha composición se contempla en donde tanto una liberación inmediata del agente inhibidor de bomba de protones en el fluido gástrico, por ejemplo un recolectado de absorción de un sujeto se desea así como una liberación retardada de un agente inhibidor de bomba de protones, proporcionando un efecto terapéutico prolongado . En algunas modalidades de la presente invención, todo o parte del inhibidor de bomba de protones se microencapsula con un material que mejora la vida en estante o en almacenamiento de las composiciones farmacéuticas . Materiales de microencapsulación ejemplares útiles para mejorar la vida en almacenamiento de composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de bomba de protones, incluyen pero no están limitados a: celulosa hidroxipropil éteres (HPC) tales como Klucel° o Nisso HPC; hidroxipropil éteres de baja sustitución (L-HPC) ; celulosa hidroxipropil metil éteres (HPMC) tales como Sepifilm-LC, Pharmacoats, Metolose SR, Opadry YS, PrimaFlo, Benecel MP824, y Benecel MP843; polímeros de metilcelulosa tales como Methocel° y Metolose°; Etilcelulosas (EC) y sus mezclas tales como E461, Ethocel°, Aqualon°-EC, Surelease°; alcohol polivinilico (PVA) tal como Opadry AMB; hidroxietilcelulosas tal como Natrosol°; carboximetilcelulosas y sales de carboximetilcelulosas (CMC) tal como Aqualon°-CMC; alcohol polivinilico y copolímeros de polietilen glicol tales como ollicoat IR°; monoglicéridos (Myverol) , triglicéridos (KLX) , polietilen glicoles, almidón comestible modificado; polímeros acrílicos y mezclas de polímeros acrílicos con celulosa éteres tales como Eudragit EPO, Eudragit RD100, y Eudragit0 El00; celulosa acetato ftalato; sepifilms tales como mezclas de HPMC y ácido este rico, ciclodextrinas; y mezclas de estos materiales. En otras modalidades, algo o todo del antiácido esta microencapsulado con un material que mejora la vida en elmacenamiento de la composición farmacéutica. En diversas modalidades, un agente amortiguador tal como bicarbonato de sodio, se incorpora en el material de microencapsulación. En otras modalidades, un antioxidante tal como BHT se incorpora en el material de microencapsulación. Todavía en otras modalidades, plastificantes tales como polietilen glicoles, por ejemplo, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, y PEG 800, ácido estéarico, propilen glicol, ácido oleico y triacetina se incorporan en el material de microencapsulación. En otras modalidades, el material de microencapsulación útil para mejorar la vida en almacenamiento de las composiciones farmacéuticas es de USP o the National Formulary (NF) . En algunas modalidades, todo o algo del inhibidor de bomba de protones está revestido. En otras modalidades, todo o algo del antiácido está revestido. El revestimiento útil en la presente invención puede ser por ejemplo un revestimiento resistente gástrico tal como un revestimiento entérico, un revestimiento de liberación controlada, un revestimiento controlado enzimático, un revestimiento de película, un revestimiento de liberación sostenida, un revestimiento de liberación inmediata o un revestimiento de liberación retardada. De acuerdo con otro aspecto de la invención, el revestimiento puede ser útil para mejorar la estabilidad de las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Diversas técnicas pueden emplearse para determinar si una composición farmacéutica tiene una vida en almacenamiento mejorada. Por ejemplo, una composición farmacéutica de la presente invención puede tener una estabilidad de vida en almacenamiento mejorada si la composición farmacéutica contiene menos de aproximadamente 5% total de impurezas después de aproximadamente 3 años de almacenamiento, o después de aproximadamente 2.5 años de almacenamiento o aproximadamente 2 años de almacenamiento, o aproximadamente 1.5 años de almacenamiento, o aproximadamente 1 año de almacenamiento, o después de 11 meses de almacenamiento, o después de 10 meses de almacenamiento, o después de 9 meses de almacenamiento, o después de 8 meses de almacenamiento, o después de 7 meses de almacenamiento, o después de 6 meses de almacenamiento, o después de 5 meses de almacenamiento, o después de 4 meses de almacenamiento, o después de 3 meses de almacenamiento, o después de 2 meses de almacenamiento, o después de 1 mes de almacenamiento. Inhibidor de Bomba de Protones Micronizado El tamaño de partículas del inhibidor de bomba de protones puede afectar la forma de dosis sólida en numerosas formas . Ya que el tamaño de partículas disminuido aumenta en áreas superficial (S) , la reducción en tamaño de partículas proporciona un incremento en la velocidad de disolución (dM/dt) como se expresa en la ecuación Noyes-Whitney a continuación: dM/dt = dS / h(Cs-C) M =masa de droga disuelta; t = tiempo; D = coeficiente de difusión de la droga; S = área superficial efectiva de partículas de droga; H= espesor de capa estacionaria; Cs = concentración de solución en la saturación; y C = concentración de solución al tiempo t. Debido a que omeprazol así como otros inhibidores de bomba de protones, tiene deficiente solubilidad en agua, para ayudar en rápida absorción del producto de droga, diversas modalidades de la presente invención utilizan inhibidor de bomba de protones micronizado en la formulación del producto de droga.

En algunas modalidades, el tamaño de partículas promedio de al menos aproximadamente 90% del inhibidor de bomba de protones micronizado es menos que aproximadamente 40 µt?, o menos que aproximadamente 35 µta, o menos que aproximadamente 30 µt?, o menos que aproximadamente 25 µt?, o menos que aproximadamente 20 µ??, o menos que aproximadamente 15 µ??, o menos que aproximadamente 10 µt?. En otras modalidades, al menos 80 por ciento del inhibidor de bomba de protones micronizado tiene un tamaño de partículas promedio inferior a aproximadamente 40 µt?, o menos que aproximadamente 35 µt?, o menos que aproximadamente 30 µt?, o menos que' aproximadamente 25 µp?, o menos que aproximadamente 20 µp?, o menos que aproximadamente 15 µt?, o menos que aproximadamente 10 µp?. Todavía en otras modalidades, al menos 70 por ciento del inhibidor de bomba de protones micronizado tiene un tamaño de partículas promedio de menos de aproximadamente 40 µt?, o menos de aproximadamente 35 µ??, o menos de aproximadamente 30 µt?, o menos de aproximadamente 25 µ???, o menos de aproximadamente 20 µ??, o menos de aproximadamente 15 µp?, o menos de aproximadamente 10 µ?t?. Se proporcionan composiciones en donde el inhibidor de bomba de protones micronizado es de un tamaño que permite que más de 75 por ciento del inhibidor de bomba de protones sea liberado dentro de aproximadamente 1 hora o dentro de aproximadamente 50 minutos, o dentro de aproximadamente 40 minutos, o dentro de aproximadamente 30 minutos, o dentro de aproximadamente 20 minutos, o dentro de aproximadamente 10 minutos o dentro de aproximadamente 5 minutos de prueba de disolución. En otra modalidad de la invención, el inhibidor de bomba de protones micronizado es de un tamaño que permite que más de 90 por ciento del inhibidor de bomba de protones se libere dentro de aproximadamente 1 hora o dentro de aproximadamente 50 minutos, o dentro de aproximadamente 40 minutos, o dentro de aproximadamente 30 minutos, o dentro de aproximadamente minutos, o dentro de aproximadamente 10 minutos o dentro de aproximadamente 5 minutos de la prueba de disolución. Administración La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un agente inhibidor de bomba de protones y un agente amortiguador para administración oral a un sujeto. En una modalidad, ante administración a un sujeto alimentado, la composición contacta el fluido gástrico del estómago y aumenta el pH gástrico del estómago a un pH que evita o inhibe degradación ácida del agente inhibidor de bomba de protones en el fluido gástrico del estómago y permite que una concentración en suero medible del agente inhibidor de bomba de protones sea absorbida en el suero de la sangre del sujeto, de manera tal que puedan obtenerse los parámetros farmacocinéticos o farmacodinámicos utilizando procedimientos de prueba conocidos por aquellos con destreza en la técnica. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un agente inhibidor de bomba de protones y un agente amortiguador para administración oral e ingestión por un sujeto, que exhibe incrementada biodisponibilidad de omeprazol cuando se administra a un sujeto alimentado, en comparación con la administración de un sujeto en ayunas, el primer dia de administración. La presente invención además proporciona composiciones farmacéuticas que exhiben biodisponibilidad de omeprazol disminuida cuando se administra a un sujeto humano alimentado, en comparación con administración a un sujeto humano adulto en ayunas el séptimo día consecutivo de administración diaria. De esta manera, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un agente inhibidor de bomba de protones y un agente amortiguador para administración oral e ingestión por un sujeto. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse a un sujeto en cualquier tiempo, en relación a la ingestión de alimento, por ejemplo a un sujeto alimentado o a un sujeto en ayunas. Un sujeto alimentado puede ser por ejemplo un sujeto que inicia la ingestión de un alimento, un sujeto que ha iniciado la ingestión de un alimento un corto tiempo antes de administración (por ejemplo aproximadamente 10 minutos antes, aproximadamente 20 minutos antes, aproximadamente 30 minutos antes, aproximadamente 45 minutos antes, aproximadamente 60 minutos antes, o aproximadamente 90 minutos antes, o aproximadamente 120 minutos antes) , un sujeto que ha iniciado ingestión de un alimento un corto tiempo antes de administración y continúa ingiriendo alimento después de administración, un sujeto quien recientemente terminó de ingerir un alimento, o un sujeto que terminó de ingerir un alimento y que experimenta síntomas relacionados a ingestión de este alimento. Un alimento puede ser cualquier cantidad de alimento, por ejemplo, un bocadillo, una ración de alimento, varias raciones de un alimento, una o varias raciones de cada uno de diferentes alimentos o cualquier cantidad de alimento que induzca síntomas que requieran tratamiento con un inhibidor de bomba de protones .

Composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden administrarse a un sujeto en ayunas . Un suj eto en ayunas puede ser cualquier suj eto que se haya abstenido de alimento por un periodo de tiempo, por e emplo un sujeto que no ha ingerido un alimento durante toda la noche (por ejemplo 8 horas) , un sujeto que no ha ingerido un alimento en varias horas, un sujeto con el estómago vacío que no sufre de ningunos síntomas relacionados con alimentos, pueden ser tratados con un inhibidor de bomba de protones o cualquier sujeto que no haya ingerido un alimento tal que el alimento más recientemente ingerido se digiera y el sujeto no sufra de ningunos síntomas relacionados a los alimentos que puedan tratarse con un inhibidor de bomba de protones . En una modalidad, ante administración a un sujeto alimentado, la composición contacta el fluido gástrico del estómago y aumenta el pH gástrico del estómago a un pH que evita o inhibe degradación ácida del agente inhibidor de bomba de protones en el fluido gástrico del estómago y permite una concentración en suero medible del agente inhibidor de bomba de protones sea absorbida en el suero de sangre del sujeto, de manera tal que puedan obtenerse los parámetros farmacocineticos y farmacodinámicos utilizando procedimientos de prueba conocidos por aquellos con destreza en la técnica.

En una modalidad, la composición farmacéutica de la invención exhibe incrementada biodisponibilidad de omeprazol, cuando se administra a un sujeto alimentado en comparación con administración a un sujeto en ayunas el primer día de administración. En otra modalidad, la composición farmacéutica exhibe una biodisponibilidad disminuida de omeprazol, cuando se administra a un sujeto humano alimentado, en comparación con administración a un sujeto humano adulto en ayunas, en el séptimo día consecutivo de administración diaria. La presente invención también se dirige a métodos para tratar una condición o desorden al administrar la composición farmacéutica de la invención en donde se indica el tratamiento con un inhibidor de H+, K+-ATP asa. La condición o desorden puede ser por ejemplo, un desorden gastrointestinal provocado por ácido tal como por ejemplo acedía, enfermedad de úlcera duodenal, enfermedad de úlcera gástrica, una enfermedad de reflujo gastroesofásico, esofagitis erosiva, una enfermedad de reflujo gastroesofágico sintomática de deficiente respuesta, enfermedad hipersecretoria gastrointestinal patológica, síndrome de Zollinger Ellison o dispepsia ácida. Una formulación farmacéutica de los agentes inhibidores de bomba de protones utilizados en la presente invención, puede administrarse en forma oral o interna al sujeto. Esto puede lograrse por ejemplo al administrar la solución mediante un tubo nasogástrico (ng) u otros tubos residentes colocados en el tracto GI . En una modalidad de la presente invención, a fin de evitar las desventajas asociadas con administrar grandes cantidades de bicarbonato de sodio, la solución de agente inhibidor de bomba de protones de la presente invención se administra en una sola dosis que no requieren mayor administración de bicarbonato, u otro amortiguador, después de la administración de la solución de agente inhibidor de bomba de protones, ni tampoco requiere una gran cantidad de bicarbonato o amortiguador en total . Esto es, a diferencia de las soluciones de agente inhibidor de bomba de protones y protocolos de administración establecidos anteriormente en la sección de Antecedentes de la Invención, una formulación de la presente invención se suministra en una sola dosis, que no requiere administración de bicarbonato ya sea antes o después de administración del agente inhibidor de bomba de protones . La presente invención elimina la necesidad por pre- o post-dosis con volúmenes adicionales de agua y bicarbonato de sodio. La cantidad de bicarbonato suministrada mediante la administración de una sola dosis de la presente invención es menor que la cantidad de bicarbonato administrada como se ilustra en las referencias anteriormente citadas. Modalidades de la presente invención también proporcionan composiciones farmacéuticas en donde una dosis terapéuticamente efectiva del inhibidor de bomba de protones está en el suero de la sangre del paciente dentro de aproximadamente 45 minutos, o dentro de aproximadamente 30 minutos, o dentro de aproximadamente 25 minutos, o dentro de aproximadamente 20 minutos, o dentro de aproximadamente 15 minutos, o dentro de aproximadamente 10 minutos, o dentro de aproximadamente 5 minutos después de ingestión de la composición farmacéutica . En diversas modalidades de la presente invención, el pH del estómago se aumenta a un pH de aproximadamente 3, o un pH sobre 3.5, o un pH sobre 4, o un pH sobre 4.5, o un pH sobre 5, o un pH sobre 5.5, o un pH sobre 6, o un pH sobre 6.5, o un pH a sobre 7 dentro de aproximadamente 45 minutos después de administración de la composición farmacéutica. En otras modalidades de la presente invención, el pH del estómago se aumenta a un pH de aproximadamente 3 , o un pH sobre 3.5, o un pH sobre 4 , o un pH sobre 4.5, o un pH sobre 5 , o un pH sobre 5.5, o un pH sobre 6 , o un pH sobre 6.5, o un pH sobre 7 dentro de aproximadamente 30 minutos después de administración de la composición farmacéutica. Todavía en otras modalidades, el pH del estómago se aumenta a un pH de aproximadamente 3 , o un pH sobre 3.5, o un pH sobre 4 , o un pH sobre 4.5, o un pH sobre 5 , o un pH sobre 5.5, o un pH sobre 6 , o un pH sobre 6.5, o un pH sobre e 7 dentro de aproximadamente 15 minutos, después de administración de la composición farmacéutica. Dosificación El agente inhibidor de bomba de protones se administra y dosifica de acuerdo con una buena práctica médica, tomando en cuenta la condición clínica del paciente individual, el sitio y método de aplicación, programación de administración y otros factores conocidos por los practicantes médicos. En terapia humana, es importante proporcionar una forma de dosis que suministre la cantidad terapéutica requerida de la droga in vivo, y hace a la droga biodisponible en una forma rápida. Además de las formas de dosis aquí descritas, las formas de dosis descritas por Phillips, en las patentes de los E.U.A. Nos. 5,840,737; 6,489,346; y 6,645,988, aquí se incorporan por referencia. Además de ser útil para tratamiento en humanos, la presente invención también es útil para tratamientos veterinarios de mamíferos, reptiles, aves, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores y semejantes. En una modalidad, los mamíferos incluyen un primate, por ejemplo un humano, un mono, un lémur, un caballo, un perro, un cerdo o un gato. En otra modalidad, el roedor incluye una rata, un ratón, una ardilla o un conejillo de indias. En una modalidad de la presente invención, la composición se administra a un sujeto en una cantidad terapéuticamente efectiva, esto es la composición se administra en una cantidad que logra una dosis terapéuticamente efectiva de un agente inhibidor de bomba de protones en el suero de la sangre de un sujeto, por un periodo de tiempo para producir un efecto terapéutico deseado. En forma ilustrativa, la composición se administra para lograr una dosis terapéuticamente efectiva de un agente inhibidor de bomba de protones en el suero de la sangre de un sujeto dentro de aproximadamente 5 minutos después de administración de la composición. En otra modalidad de la presente invención, una dosis terapéuticamente efectiva del agente inhibidor de bomba de protones se logra en el suero de la sangre de un sujeto dentro de aproximadamente 10 minutos desde el tiempo de administración de la composición al sujeto. En otra modalidad de la presente invención, una dosis terapéuticamente efectiva del agente inhibidor de bomba de protones se logra en el suero de la sangre de un sujeto dentro de aproximadamente 20 minutos desde el tiempo de administración de la composición al sujeto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, una dosis terapéuticamente efectiva del agente inhibidor de bomba de protones, se logra en el suero de la sangre de un sujeto dentro de aproximadamente 30 minutos desde el tiempo de administración de la composición al sujeto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, una dosis terapéuticamente efectiva del agente inhibidor de bomba de protones se logra en el suero de la sangre de un sujeto dentro de aproximadamente 40 minutos desde el tiempo de administración de la composición al sujeto. En una modalidad de la presente invención, una dosis terapéuticamente efectiva del agente inhibidor de bomba de protones, se logra en el suero de la sangre de un sujeto dentro de aproximadamente 20 minutos hasta aproximadamente 12 horas desde el tiempo de administración de la composición al sujeto. En otra modalidad de la presente invención, una dosis terapéuticamente efectiva del agente inhibidor de bomba de protones, se logra en el suero de la sangre de un sujeto a aproximadamente 20 minutos hasta aproximadamente 6 horas desde el tiempo de administración de la composición al sujeto. Todavía en modalidad de la presente invención, una dosis terapéuticamente efectiva del agente inhibidor de bomba de protones, se logra en el suero de la sangre de un sujeto de aproximadamente 20 minutos hasta aproximadamente 2 horas desde el tiempo de administración de la composición al sujeto. Todavía en otra modalidad de la presente invención, una dosis terapéuticamente efectiva del agente inhibidor de bomba de protones, se logra en el suero de la sangre de un sujeto a aproximadamente 40 minutos hasta aproximadamente 2 horas desde el tiempo de administración de la composición al sujeto. Y en aún otra modalidad de la presente invención, una dosis terapéuticamente efectiva del agente inhibidor de bomba de protones, se logra en el suero de la sangre de un sujeto de aproximadamente 40 minutos hasta aproximadamente 1 hora desde el tiempo de administración de la composición al sujeto. En general, se administra una composición de la presente invención a una dosis adecuada para proporcionar una concentración promedio de suero en la sangre de un agente inhibidor de bomba de protones de al menos aproximadamente 1.0 /zg/ml en un sujeto, durante un periodo de aproximadamente 1 hora después de administración. Composiciones contempladas de la presente invención, proporcionan un efecto terapéutico como medicamentos de agente inhibidor de bomba de protones sobre un intervalo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas después de administración, permitiendo si se desea, una administración una vez al día o dos veces al día. En una modalidad de la presente invención, la composición se administra a una dosis adecuada para proporcionar una concentración promedio en el suero de la sangre de un agente inhibidor de bomba de protones de al menos aproximadamente 1.0 /g/ml en un sujeto de aproximadamente 10 minutos, o aproximadamente 20 minutos, o aproximadamente 30 minutos, o aproximadamente 40 minutos después de administración de la composición al sujeto. En una modalidad de la presente invención, la composición se administra en una cantidad para lograr una concentración en suero para medir del agente inhibidor de bomba de protones mayor a aproximadamente 0.1 µg/ l dentro de aproximadamente 15 minutos después de administración después de la composición. En otra modalidad de la presente invención, la composición se administra en una cantidad para lograr una concentración en suero medible del agente inhibidor de bomba de protones mayor a aproximadamente 0.1 g/ml dentro de aproximadamente 30 minutos después de la administración de la composición. En otras modalidades contempladas por la presente invención, la composición se administra en una cantidad para lograr una concentración en suero medible del agente inhibidor de bomba de protones, mayor a aproximadamente 0.1 /¿g/ml dentro de aproximadamente 45 minutos después de administración de la composición. En otra modalidad de la presente invención, la composición se administra al sujeto en una cantidad para lograr una concentración de suero medible del agente inhibidor de bomba de protones, mayor a aproximadamente 0.1 µg/ml desde aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 6 horas después de administración de la composición. Todavía en otra modalidad de la presente invención, la composición se administra al sujeto en una cantidad para lograr una concentración en suero medible del agente inhibidor de bomba de protones mayor a aproximadamente 0.15 µg/ml de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1.5 horas después de administración de la composición. Todavía en otra modalidad de la presente invención, la composición se administra al sujeto en una cantidad para lograr una concentración en suero medible del agente inhibidor de bomba de protones mayor a aproximadamente 0.2 //g/ml dentro de aproximadamente 15 minutos después de administración de la composición. En una modalidad, sustancialmente todas las dosis del agente farmacéutico se liberan de la composición de la presente invención en fluido gástrico en menos de aproximadamente 120 minutos, o dentro de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 120 minutos, o entre aproximadamente 2 minutos, o dentro de aproximadamente 5 minutos, o dentro de aproximadamente 10 minutos, o dentro de aproximadamente 20 minutos, o dentro de aproximadamente 30 minutos, o dentro de aproximadamente 40 minutos, o dentro de aproximadamente 80 minutos, o dentro de aproximadamente 120 minutos. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende una cantidad de agente amortiguador, suficiente para incrementar el pH del fluido gástrico a un pH objetivo, por un periodo de tiempo. Cuando el fluido gástrico es del estómago de un sujeto, el periodo de tiempo generalmente es suficiente para que el agente farmacéutico sea absorbido en la corriente de la sangre. En forma ilustrativa, el pH es de aproximadamente 3 a aproximadamente 8, o mayor que aproximadamente 3 , o aproximadamente 3. .5, o aproximadamente 4, o aproximadamente 4 , • 5, o aproximadamente 5 , o aproximadamente 5 , .5, o aproximadamente 6, o aproximadamente 6, .5, o aproximadamente 7, o aproximadamente 7.5, o aproximadamente 8. El pH obj etivo particular puede depender, entre otras cosas, del agente farmacéutico particular empleado en la composición y sus características ácido lábil (por ejemplo, su pKa) .

Todavía en otra modalidad, el pH del fluido gástrico se mantiene por un periodo de tiempo que disuelve sustancialmente un revestimiento entérico que cubre algo o todo del inhibidor de bomba de protones . En forma ilustrativa, el periodo de tiempo es aproximadamente menos que aproximadamente 120 minutos, o aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 120 minutos, o mayor que aproximadamente 1 minuto, o mayor que aproximadamente 2 minutos, o mayor que aproximadamente 5 minutos, o mayor que aproximadamente 10 minutos, o mayor que aproximadamente 15 minutos, o mayor que aproximadamente 20 minutos, o mayor que aproximadamente 30 minutos, o mayor que aproximadamente 40 minutos, o mayor que aproximadamente 50 minutos, o mayor que aproximadamente 60 minutos, o mayor que aproximadamente 90 minutos, o mayor que aproximadamente 120 minutos. A fin de medir y determinar la cantidad efectiva para enfermedad o desorden gastrointestinal de un agente inhibidor de bomba de protones a suministrarse a un sujeto, pueden medirse concentraciones de agente inhibidor de bomba de protones en suero, utilizando técnicas de ensayo estándar. La cantidad necesaria de agente terapéutico para producir un efecto terapéutico, puede determinarse experimentalmente con base por ejemplo en la velocidad de absorción de la gente en el suero de la gente, la biodisponibilidad del agente y la cantidad de proteínas que liga el agente. Se entiende sin embargo que niveles de dosis específicos de los agentes terapéuticos de la presente invención para cualquier paciente en particular, dependen de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, pero corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto (incluyendo por ejemplo si el sujeto se encuentra en un estado de ayuno o alimentado) , el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de drogas y la severidad del desorden particular que se trata y la forma de administración. El estado alimentado generalmente se refiere al periodo de tiempo de ingestión inicial de alimento por un sujeto a través de aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 4 horas después de completar un alimento. Dosis de tratamiento generalmente pueden titularse para optimizar la seguridad y eficacia. Típicamente, relaciones dosis-efecto de pruebas in vit.ro y/o in vivo inicialmente pueden proporcionar una guía útil en las dosis adecuadas para administración al sujeto. Estudios en modelo de animales generalmente pueden emplearse para guía respecto a dosis efectivas para tratamiento de desordenes o enfermedades gastrointestinales de acuerdo con la presente invención. En términos de protocolo de tratamiento, habrá de apreciarse que la dosis a administrarse dependerá de varios factores, incluyendo el agente particular que se administra, la ruta administrada, la condición del sujeto particular, etc. Hablando en general, se desearía el administrar una cantidad del compuesto que sea efectiva para lograr un nivel en suero proporcional con las concentraciones que se encuentran efectivas in vitro por un periodo de tiempo efectivo para producir un efecto terapéutico. De esta manera, cuando un compuesto se encuentra que demuestra actividad in vitro, por ejemplo a 10 ng/ml, se desearía al administrar la cantidad de la droga que sea efectiva, para proporcionar al menos aproximadamente una concentración de 10 ng/ml in vivo por un periodo de tiempo que produzca un efecto terapéutico deseado, por ejemplo elevar el pH gástrico, reducir el sangrado gastrointestinal, reducir la necesidad por transfusión de sangre, mejorar la tasa de supervivencia, recuperación más rápida, activación de células parietales e inhibición o mejora o eliminación de síntomas de H+,K+-ATPasa, y otros indicadores como se elijan medidas apropiadas por aquellos con destreza en la técnica. La determinación de estos parámetros esta bien dentro de la destreza en la técnica. Estas consideraciones son bien conocidas en la especialidad y se describen en libros de texto estándar. Se entenderá que las cantidades de agente inhibidor de bomba de protones y/o agente amortiguador que se administran a un sujeto, depende por ejemplo del sexo, salud general, dieta y/o peso corporal del sujeto. En forma ilustrativa, cuando el agente es un benzimidazol sustituido, tal como por ejemplo omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol, pariprazol, o leminoprazol , y el sujeto por ejemplo es un niño o un animal pequeño (por ejemplo, un perro) , una cantidad relativamente baja del agente en el intervalo de dosis de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 60 mg, probablemente proporcionará concentraciones en suero de la sangre consistentes con la efectividad terapéutica. Cuando el sujeto es un humano adulto o un animal grande, por ejemplo un caballo (el lograr estas concentraciones en suero de la sangre del agente probablemente requieran unidades de dosis que contienen una cantidad relativamente mayor del agente, por ejemplo una dosis de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, o 120 mg para un adulto humano o una dosis de 150 mg, 200 mg, 400 mg, 800 mg, o 1000 mg para un caballo adulto. Las composiciones sólidas de la presente invención en general están en la forma de dosis unitarias discretas tales como tabletas (por ejemplo una tableta de suspensión, tableta masticable, una tableta revestida o tableta efervescente), pildoras, polvos (por ejemplo un polvo de empaque estéril, polvo para surtir, polvo efervescente) , cápsula (por ejemplo una cápsula de gelatina suave o dura) pastilla, oblea, trocisco, granulo o nodulo. Estas formas de dosis unitarias típicamente contienen aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg del agente inhibidor de bomba de protones, o aproximadamente 5 mg a aproximadamente 240 mg, o aproximadamente 10 mg a aproximadamente 160 mg, o aproximadamente 15 mg a aproximadamente 120 mg, o aproximadamente 20 mg a aproximadamente 8 0 mg.

Aproximadamente a 2 mg, o aproximadamente a 5 mg, o aproximadamente a 10 mg, o aproximadamente a 15 mg. o aproximadamente a 20 mg, o aproximadamente a 25 mg, o aproximadamente a 30 mg, o aproximadamente a 35 mg, o aproximadamente a 40 mg, o aproximadamente a 45 mg, o aproximadamente a 50 mg, o aproximadamente a 55 mg, o aproximadamente a 60 mg. o aproximadamente a 65 mg, o aproximadamente a 70 mg, o aproximadamente a 75 mg, o aproximadamente a 80, mg, o aproximadamente a 85 mg, o aproximadamente a 90 mg, o aproximadamente a 95 mg, o aproximadamente a 100 mg, o aproximadamente a 110 mg, o aproximadamente a 120 mg, o aproximadamente a 130 mg, o aproximadamente a 140 mg, o aproximadamente a 150 mg, o aproximadamente a 160 mg, o aproximadamente a 170 mg, o aproximadamente a 180 mg, o aproximadamente a 190 mg, o aproximadamente a 200 mg, o aproximadamente a 220 mg, o aproximadamente a 240 mg de un agente inhibidor de bomba de protones . En una modalidad, el agente amortiguador está presente en composiciones de la presente invención, en una cantidad de aproximadamente 0.05 mEq a aproximadamente 10.0 mEq por mg del agente inhibidor de bomba de protones o aproximadamente 0.1 mEq a aproximadamente 2.5 mEq por mg del agente inhibidor de bomba de protones, o aproximadamente 0.4 mEq a aproximadamente 1.0 mEq por mg del agente inhibidor de bomba de protones. Estas unidades de dosis pueden proporcionarse al menos una, dos, tres o cuatro veces al día, o tantas veces como se requiera para producir una respuesta terapéutica. Una forma de dosis unitaria particular puede seleccionarse para lograr la frecuencia deseada de administración utilizada para obtener una dosis de área especificada.

Medidas Farmacocinéticas v Farmacodinámicas La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un agente inhibidor de bomba de protones y un agente amortiguador para administración oral e ingestión por un sujeto. En una modalidad, ante administración a un sujeto alimentado, la composición contacta el fluido gástrico del estómago e incrementa el pH gástrico del estómago a un pH que evita o inhibe degradación ácida del agente inhibidor de bomba de protones en el fluido gástrico del estómago y permite que una concentración en suero medible del agente inhibidor del bomba de protones sea absorbida en el suero de la sangre del sujeto, tal que la composición exhiba un componente de un perfil farmacocinético o farmacodinámico . La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un agente inhibidor de bomba de protones y un agente amortiguador para administración oral e ingestión por un sujeto que exhibe biodisponibilidad de omeprazol incrementada cuando se administra a un sujeto alimentado en comparación con la administración a un sujeto en ayunas en el primer día de administración, de manera tal que la composición exhibe un componente de un perfil farmacocinético o farmacodinámico . La presente invención además proporciona una composición farmacéutica que exhibe una biodisponibilidad de omeprazol disminuida cuando se administra a un sujeto humano alimentado en comparación con administración a un sujeto humano adulto en ayunas el séptimo día consecutivo de administración diaria, de manera tal que la composición exhibe un componente de un perfil farmacocinetico o farmacodinámico . En una modalidad, la composición farmacéutica sólida de la presente invención comprende una cantidad para desorden gastrointestinal de al menos un agente inhibidor de bomba de protones y al menos un agente amortiguador, y ante administración oral a un sujeto humano alimentado, exhibe cuando menos un componente de un perfil farmacocinético de agente inhibidor de bomba de protones y/o un perfil farmacodinámico de agente inhibidor de bomba de protones. En una modalidad, el perfil farmacocinético de agente inhibidor de bomba de protones tiene al menos uno de (i) una Cmax no menor que aproximadamente 880 ng/ml; (ii) una Tmax no mayor que aproximadamente 1.5 horas; (iii) una AUC(0-inf) no menor que aproximadamente 3860 ng x hr/ml; o (iv) una concentración de agente inhibidor de bomba de protones en plasma de aproximadamente una hora después de administración no menor que aproximadamente 750 ng/ml. Todavía en otra modalidad, el perfil farmacodinámico de agente inhibidor de bomba de protones tiene al menos uno de (i) una acidez integrada no mayor que aproximadamente 0 mmol x hr/L; (ii) una acidez integrada no mayor a aproximadamente 11.1 mmol x hr/L; (iii) una acidez integrada no mayor a aproximadamente 41.5 mmol x hr/L; o (ii) un pH incrementado sobre aproximadamente 4.0 por al menos aproximadamente 4 horas a aproximadamente 5 horas después de ingestión de un alimento a aproximadamente 160 minutos después de administración oral . Todavía en otra modalidad de la presente invención, una composición farmacéutica comprende omeprazol y bicarbonato de sodio, en donde la composición se administra oralmente a un sujeto humano adulto alimentado, y exhibe una biodisponibilidad de omeprazol AUC(o-inf) al menos de aproximadamente 45% a aproximadamente 75% mayor que la biodisponibilidad de omeprazol exhibida al administrar ya sea omeprazol sin el bicarbonato de sodio a un sujeto humano adulto en ayunas el primer día de administración de la cantidad de dosis al sujeto en ayunas, o administración oral de una cápsula de liberación retardada de omeprazol de revestimiento entérico a un sujeto humano adulto en ayunas el primer día de administración de la cápsula al sujeto en ayunas. Todavía en otra modalidad de la presente invención, una composición farmacéutica comprende omeprazol y bicarbonato de sodio, en donde la composición se administra oralmente a un suj eto humano adulto alimentado, y exhibe un perfil f rmacocinético de omeprazol que tiene cuando menos un parámetro de AUC(0-inf) descrito y/o Cmax. En una modalidad, AUCo-inf) es al menos aproximadamente 18 por ciento menos que un AUC(0-inf) exhibido por administración oral de omeprazol sin bicarbonato de sodio a un sujeto humano adulto en ayunas y/o por administración oral de una cápsula de revestimiento entérico con liberación retardada de omeprazol a un suj eto humano adulto en ayunas . Todavía en otra modalidad, Cmax es al menos aproximadamente 45 por ciento a aproximadamente 55 por ciento menos que Cmax exhibido por administración oral de omeprazol sin bicarbonato de sodio a un suj eto humano adulto en ayunas y/o por administración oral de una cápsula de liberación retardada de omeprazol con revestimiento entérico, a un sujeto humano adulto en ayunas. Todavía en otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para preparar una forma de dosis oral por mezclado en seco de al menos un agente inhibidor de bomba de protones y al menos un agente amortiguador para formar una mezcla en la forma de dosis oral. La forma de dosis, cuando se administra oralmente a un sujeto humano alimentado, exhibe al menos un componente de un perfil farmacocinético de agente inhibidor de bomba de protones y/o un perfil farmacodinámico de agente inhibidor de bomba de protones . En una modalidad, el perfil farmacocinético de agente inhibidor de bomba de protones tiene al menos uno de (i) una Cmax no menor que aproximadamente 880 ng/ml; (ii) una Tntax no mayor que aproximadamente 1.5 horas; (iii) una AUC(o-inf) no menor que aproximadamente 3860 ng x hr/ml; o (iv) una concentración de agente inhibidor de bomba de protones en plasma aproximadamente una hora después de administración, no menor que aproximadamente 750 ng/ml. Todavía en otra modalidad, el perfil f rmacodinámico de agente inhibidor de bomba de protones tiene al menos uno de (i) una acidez integrada no mayor a aproximadamente 0 mmol x hr/L; (ii) una acidez integrada no mayor a aproximadamente 11.1 mmol x hr/L; (iii) una acidez integrada no mayor a aproximadamente 41.5 mmol x hr/L; o (ii) un pH incrementado sobre 4.0 por al menos aproximadamente 4 horas a aproximadamente 5 horas después de ingestión de un alimento a aproximadamente 160 minutos después de la administración oral . Los datos farmacocinéticos y farmacodinámicos pueden atenderse por técnicas conocidas en la especialidad. Debido a la variación inherente en parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos del metabolismo de droga en sujetos humanos, pueden variar componentes de perfil farmacocinético y farmacodinámico apropiados que describen una composición particular. Típicamente, perfiles farmacocinéticos y farmacodinamicos se basan en la determinación de los parámetros "promedio" de un grupo de sujetos. El grupo de sujetos incluye cualquier cantidad razonable de sujetos adecuado para determinar un promedio representativo por ejemplo, 5 sujetos, 10 sujetos, 16 sujetos, 20 sujetos, 25 sujetos, 30 sujetos, 35 sujetos, o más. El "promedio" se determina al calcular el promedio de todas las mediciones de los sujetos para cada parámetro medido. Los parámetros farmacocinéticos pueden ser cualesquiera parámetros adecuados para describir la presente composición. Por ejemplo, Cmax puede ser no menos que aproximadamente 500 ng/ml; no menos que aproximadamente 550 ng/ml; no menos que aproximadamente 600 ng/ml; no menos que aproximadamente 700 ng/ml; no menos que aproximadamente 800 ng/ml; no menos que aproximadamente 880 ng/ml, no menos que aproximadamente 900 ng/ml; no menos que aproximadamente 100 ng/ml; no menos que aproximadamente 1250 ng/ml; no menos que aproximadamente 1500 ng/ml, no menos que aproximadamente 1700 ng/ml, o cualquier otra Cmax apropiada para describir el perfil farmacocinético de agente inhibidor de bomba de protones . El Tmax puede ser no mayor a aproximadamente 0.5 horas , no mayor a aproximadamente 1.0 horas , no mayor a aproximadamente 1.5 horas, no mayor a aproximadamente 2.0 horas , no mayor a aproximadamente 2.5 horas, no mayor a aproximadamente 3.0 horas, o cualquier otro Tmax apropiado para describir el perfil farmacocinético de agente inhibidor de bomba de protones. AUC(0-inf) puede ser por ejemplo no menos que aproximadamente 590 ng x hr/ml, no menos que aproximadamente 1500 ng x hr/ml, no menos que aproximadamente 2000 ng X hr/ml, no menos que aproximadamente 3000 ng X hr/mi, no menos que aproximadamente 3860 ng X hr/ml, no menos que aproximadamente 4000 ng X hr/ml, no menos que aproximadamente 5000 ng/ml, no menos que aproximadamente 6000 ng x hr/ml, no menos que aproximadamente 7000 ng x hr/ml, no menos que aproximadamente 8000 ng x hr/ml, no menos que aproximadamente 9000 ng x hr/ml, o cualquier otro AUC(o-inf) para describir el perfil farmacocinético de agente inhibidor de bomba de protones de la composición de la invención. La concentración de omeprazol en plasma aproximadamente una hora después de administración puede ser por ejemplo no menor que aproximadamente 140 ng/ml, no menor que aproximadamente 425 ng/ml, no menor que aproximadamente 550 ng/ml, no menor que aproximadamente 640 ng/ml, no menor que aproximadamente 720 ng/ml, no menor que aproximadamente 750 ng/ml, no menor que aproximadamente 800 ng/ml, no menor que aproximadamente 900 ng/ml, no menor que aproximadamente 1000 ng/ml, no menor que aproximadamente 1200 ng/ml, o cualquier otra concentración de agente inhibidor de bomba de protones en plasma adecuada para describir la composición de la invención. Los parámetros farmacodinámicos pueden ser cualesquiera parámetros adecuados para describir la presente composición. Por ejemplo, el perfil farmacodinámico puede exhibir una acidez integrada no mayor a por ejemplo, aproximadamente 20 mmol x hr/L, aproximadamente 30 mmol x hr/L, aproximadamente 41.5 mmol x hr/L, aproximadamente 50 mmol x hr/L, aproximadamente SO mmol x hr/L, o cualquier otra acidez integrada apropiada para describir la composición de la invención. El perfil f rmacodinámico puede exhibir un pH incrementado sobre 4.0, por ej emplo al menos aproximadamente 2 horas, al menos aproximadamente 3 horas, al menos aproximadamente 4 horas, al menos aproximadamente 4 a aproximadamente 5 horas, al menos aproximadamente 5 horas, al menos aproximadamente 6 horas, al menos aproximadamente 7 horas, al menos aproximadamente 8 horas o mayor después de ingestión de un alimento. El alimento puede administrarse por ejemplo a aproximadamente 75 minutos, aproximadamente 90 minutos, aproximadamente 120 minutos, aproximadamente 160 minutos, aproximadamente 240 minutos, o en cualquier tiempo después de la administración oral adecuada para demostrar pH incrementado de aproximadamente 4.0 con la administración de la presente composición. Pueden conducirse estudios para evaluar la biodisponibilidad de composiciones de la presente invención, utilizando un diseño cruzado, aleatorio, compensado, de etiqueta abierta, una sola dosis. Un estudio por ejemplo puede realizarse utilizando 12 voluntarios masculinos y/o femeninas, sanos, entre las edades de 18 y 35. Muestras de sangre se retiran a 0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15 y 25 horas. Excepto por el tratamiento de "alimentación" en donde los sujetos reciben un desayuno de alto contenido en grasas estándar, no se permite alimento hasta que se sirve un almuerzo estándar 4 horas después de que se administra la dosis . Los datos de cada punto del tiempo se utilizan para derivar parámetros farmacocinéticos tales como área bajo la curva de concentración de plasma-tiempo ("AUC"), incluyendo AUC(0-t), AUC(0_nf), concentración de plasma pico promedio (Cmax) y tiempo para concentración promedio de plasma pico (Tmax) - Los datos pueden emplearse para confirmar que la composición de la presente invención proporciona las características de liberación apropiadas. Las composiciones de la presente invención también pueden evaluarse bajo una variedad de condiciones de disolución, para determinar el efecto del pH medio, agitación y aparatos. Por ejemplo, pueden realizarse pruebas de disolución utilizando un aparato USP Tipo II o III (Van el Bio-Dis II) . Efectos de pH, agitación, polaridad, encimas y sales biliares también pueden ser evaluados . Por razones de brevedad, todas las patentes y otras referencias aquí citadas, se incorporan por referencia totalmente. EJEMPLOS La presente invención además se ilustra por los siguientes ejemplos, que no habrán de considerarse limitantes en forma alguna. La práctica de la presente invención empleará, a menos de que se indique de otra forma, técnicas convencionales de farmacología y farmacéutica, que están dentro de la destreza en la técnica. Los procedimientos experimentales para generar los datos mostrados, se discuten con más detalle a continuación. La invención se ha descrito en una forma ilustrativa, y habrá de entenderse que la terminología empleada se pretende en la naturaleza de descripción en vez de limitación. Ejemplo 1; Abreviaturas, Normas y Fuentes de Reactivos Este ejemplo describe abreviaturas, normas, fuentes de reactivos y diversos parámetros farmacocinéticos y farmacodinamicos aquí descritos. SAN-05 / OSB-IR (polvo para suspensión) : Omeprazol (20 mg o 40 mg) con bicarbonato de sodio 1680 mg (20mEq) , para liberación inmediata, reconstituido a un volumen total de 20 mL de agua a 1 o 2 mg/mL. SAN-10 / OME-IR (cápsula) : Omeprazol (20 mg o 40 mg) con un complejo antiácido para liberación inmediata. Los complejos antiácidos incluyen: bicarbonato de sodio solo; bicarbonato de sodio con hidróxido de magnesio; y bicarbonato de sodio con carbonato de calcio. SAN-15 / OME-IR (tableta masticable) : Omeprazol (20 mg o 40 mg) con un complejo antiácido para liberación inmediata. Complejos antiácidos incluyen: bicarbonato de sodio solo; bicarbonato de sodio con hidróxido de magnesio; y bicarbonato de sodio con carbonato de calcio. OME-DR (revestimiento entérico) : Omeprazol (20 mg o 40 mg) con revestimiento entérico para liberación retardada .

Parámetros farmacocinéticos aquí descritos incluyen: (1) parámetros que se obtienen directamente de los datos sin interpolación, incluyendo concentración de omeprazol en plasma, concentración pico de omeprazol en plasma (Cmax) , y tiempo para pico de concentración de ometrazol en plasma (Tmax) ; (2) constante de tasa de eliminación terminal (kei) , determinada a partir de un análisis de regresión log-lineal de las concentraciones terminales de omeprazol en plasma; (3) vida media de eliminación terminal (ta/2) calculada como 0.693/ kei; (4) área bajo la curva de concentración de omeprazol en plasma-tiempo, del tiempo cero al tiempo "t" (AUC0-t) , calculada utilizando la regla trapezoidal con la concentración de plasma a tiempo "t" que es la última concentración medida; (5) área bajo la curva de concentración de omeprazol en plasma-tiempo, del tiempo cero a tiempo infinito (AUC0-iuf) calculada como AUC0-t + Ct/ ei , en donde C es la última concentración de plasma medida y kei es la constante de velocidad o tasa de eliminación terminal definida anteriormente. Parámetros farmacodinámicos aquí descritos incluyen: (1) concentración promedio de ácido gástrico; (2) tiempo de inicio del incremento del pH gástrico; (3) pH gástrico con el tiempo; (4) duración de tiempo de pH gástrico es > 4; (5) por ciento (%) de tiempo de pH gástrico es tiempo pH > 4 (en Figuras como "por ciento de tiempo pH > 4") ; (6) pH gástrico medio; y (7) acidez gástrica integrada, que se expresa como mM de ácido x tiempo, (m moles de ácido x hr/L) se calcula como el promedio ponderado en tiempo acumulativo de la concentración promedio de ácido gástrico, como sigue: Concentración de ácido (mM) - 1000 x 10-pH Acidez (mmol.hr/L)= (ácido en mM al tiempo "t"+ ácido en mM al tiempo "t-l")/2 x (t - t-1) Valores para acidez se suman en forma acumulativa. Definiciones empleadas por conveniencia: (1) inicio de acción, el tiempo más temprano que el valor con tratamiento activo fue significativamente diferente de la línea base correspondiente; (2) duración de acción, el tiempo más tardío en que el valor con tratamiento activo fue significativamente diferente de la línea base correspondiente; (3) una magnitud del efecto, valor máximo de un intervalo post-dosis dada. Alimentos Desayuno estandarizado: dos huevos grandesestrellados, dos tiras de tocino, dos rebanadas de pan blanco/tostado, 10 gramos de mantequilla, 113.4 g (4 onzas) de papas ralladas "hash brown" , una taza de leche entera, y 177.4 mi (6 onzas fluidas) de jugo de naranja frío. Almuerzo de alto contenido de grasa estandarizado: 240 gramos de papas (papas fritas) , corte fino, congeladas, fritas en mezcla de aceites, 225 gramos de bacalao, empanizado, frito en mezcla de aceites; 70 gramos de chícharos o guisantes, congelados, hervidos en agua con sal; 120 gramos de natilla hecha con leche entera; 110 gramos de budín de esponja, con jamón; y 200 mi de leche entera. Reactivos Tabletas antiácidas masticables (Murty Pharmaceuticals , Inc., Lexington, KY) que contienen 1260 mg de NaHC03 and 750 mg de CaC03, así como excipientes comunes. Omeprazol a granel grado USP se obtuvo de fuentes comerciales. En algunos experimentos, polvo de omeprazol se mezcló con sabor pimienta en polvo y endulzante Equal141' antes de administración. Cápsulas de Prilosec° que contienen gránulos de omeprazol con revestimiento entérico (40 mg) y cápsulas de Nexium1"1 que contienen gránulos de esomeprazol con revestimiento entérico (40 mg) comercializadas por MR AstraZeneca . Abreviaturas Acitrel°: 20 mg de omeprazol, polvo para suspensión, formulación OSB-IR AE : Evento adverso ALT: (SGPT) Alanina aminotransferasa AST: (SGOT) Aspartato aminotransferasa AUCÍo-inf) : Área bajo la curva de concentración de droga en plasma calculada de tiempo 0 extrapolado a infinito. AUC(o-t) : Área bajo la curva de concentración de droga en plasma calculada de tiempo 0 a último tiempo evaluado BUN: Nitrógeno de urea en sangre Cma : Máxima concentración de plasma de la droga medida Ct: Concentración de plasma en un tiempo determinado H2 : Receptor H2 histamina Kei: Constante tasa de eliminación LC-MS: Cromatografía de líquido espectroscopia de masas NaHC03: Bicarbonato de sodio OSB-IR PWD F/S: Bicarbonato de sodio Omeprazol, polvo de liberación inmediata para suspensión PK: Farmacocinética PPI : Inhibidor de bomba de protones qAM: Todas las mañanas Rapinex®: Formulación de tableta masticable SAN-15 SAS : Programa para análisis estadístico SOS: Solución/suspensión de omeprazol simplificada Tmax: Tiempo en el cual se observa Cmax T¾: Vida media de eliminación de drogas Medidas Earmacocinéticas y farmacodinámicas Muestras de sangre (10 mL) tomaron en 30 minutos previos a la dosis y hasta 12 horas posterior a la dosis; por ejemplo, posterior a la dosis a 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 minutos, y hasta 12 horas en algunos estudios. Datos de pH gástrico de línea base se recolectaron de cada sujeto en una visita de supervisión antes de los periodos de prueba. Datos de línea base se recolectaron utilizando una sonda desechable sencilla ambulatoria y sistema de registro de pH. El electrodo se calibró a 37° utilizando soluciones de polielectrolito estándar a pH 1.07 Y pH 7.01. La ubicación del esfínter esofágico inferior (LES = lower esophageal sphincter) del sujeto se ubicó manométricamente y se registró la distancia desde el borde inferior de los orificios o fosas nasales al borde superior del LES . Ejemplo 2: Protocolos de prueba Este ejemplo describe varios protocolos de prueba empleados para obtener resultados aqui descritos . Protocolo de prueba SAN-15--C01 Este protocolo de prueba se diseña como un estudio cruzado de una sola dosis, en donde cada sujeto recibe una o dos tabletas al pH masticables administradas de manera concomitante con polvo de omeprazol durante cada periodo de tratamiento, por hasta seis periodos de tratamiento . Cada periodo fue seguido por un arrastre de 7 a 14 días . El mismo tratamiento se administró a todos los sujetos en cada periodo de pruebas. Periodo 1 : una (1) tableta antiácida (formulación 1:3) más 40 mg de polvo de omeprazol administrado en un estado de ayuno. Periodo 2 : 20 mEq de bicarbonato de sodio más 40 mg de polvo de omeprazol como una suspensión acuosa administrada en el estado de ayuno. Periodo 3 : Prinosec, cápsula de liberación retardada 40 mg, administrada en estado de ayuno. Periodo 4 : una (1) tableta antiácida (formulación 1:3) más 40 mg de polvo de omeprazol administrado una hora después de iniciar un alimento. Periodo 5 : una (1) tableta antiácida (formulación 1:1) más 40 mg de polvo de omeprazol administrado en un estado de ayuno.

Periodo 6 ; dos (2) tabletas antiácidas (formulación 1:1) más 40 mg de polvo de omeprazol, administradas una hora después de iniciar un alimento. Para los periodos que incluyen administración de polvo de omeprazol más tableta, el sujeto recibió polvo de omeprazol administrado directamente en la parte media dorsal. Inmediatamente después, a los sujetos se les proporcionó una tableta antiácida masticable, que empezaban a mascar. El sujeto continúa mascando la tableta mientras que la mascó con el polvo de omeprazol y cuidadosamente evitó tragar en forma inmediata. Un minuto después de iniciar el masticado (y después de tragar por completo los medicamentos de prueba) cada sujeto bebió 120 mi de agua, chasqueando los contenidos orales, antes de tragar. Se supervisó el pH gástrico continuamente por hasta 6 horas después de cada dosis de tratamiento determinado, y se obtuvieron muestras de sangre para determinación de concentraciones de omeprazol en plasma, en los días de control y tratamiento activo. Evaluaciones farmacodinámicas pueden incluir medidas de acidez gástrica integrada por pH promedio; y por ciento de tiempo de pH > 3, por ciento de tiempo de pH > 4, y por ciento de tiempo de pH > 5. Evaluaciones farmacocinéticas incluyen concentración de omeprazol en plasma en cada tiempo de muestreado; y omeprazol en plasma Cmax, Tmax, kel, AUC(0-t) Y AUC(0_inf) . Esta prueba estimó la farmacocinética y acidez gástrica de omeprazol/antiácido como una formulación de liberación inmediata de omeprazol . Protocolo de prueba SAN-15--C01 Este protocolo de prueba se diseña como un estudio cruzado en una sola dosis, en donde cada sujeto recibió una formulación antiácido oral con una formulación de omeprazol/antiácido, polvo de omeprazol solo o Prilosec en cada periodo, por 6 periodos de tratamiento. Cada periodo fue seguido por un lavado de 7 a 21 días. El mismo tratamiento se administró a todos los sujetos en cada periodo de prueba: Periodo 1 : una tableta antiácida (30 mEq de una formulación 1:1 de bicarbonato de sodio y carbonato de calcio) más 40 mg de polvo de omeprazol, administrados una hora antes de ingestión del desayuno estandarizado. Periodo 2 : una tableta antiácida (30 mEq de una formulación 1:1 de bicarbonato de sodio y carbonato de calcio) más 40 mg de polvo de omeprazol, administrados por 30 minutos antes de ingestión del desayuno estandarizado . Periodo 3 : una tableta antiácida (30 mEq de una formulación 1:1 de bicarbonato de sodio y carbonato de calcio) más 40 mg de polvo de omeprazol, administrados por 3 horas antes de ingestión del desayuno estandarizado . Periodo 4 ; una tableta de Nexium™ (40 mg de esomeprazol) administrada por 30 minutos antes de ingestión de un desayuno estándar. Periodo 5 : una tableta antiácida (30 mEq de una formulación 1:1 de bicarbonato de sodio y carbonato de calcio) más 60 mg de polvo de omeprazol, administrados por 4 horas después de inicio de ingestión de un desayuno estándar. Periodo 6 : una cápsula de 40 mg de Prilosec"11 administrada 30 minutos antes de ingestión de un desayuno estándar. Para los periodos que incluyen administración de polvo de omeprazol más tableta, el sujeto recibió el polvo de omeprazol administrado directamente en la parte media dorsal de la lengua. Inmediatamente después, a los sujetos se les dió una tableta antiácida masticable, que empezaron a masticar. El sujeto empezó a masticar la tableta mientras que la mezcla con el polvo de omeprazol y cuidadosamente evita tragar el polvo en forma inmediata. Un minuto después de iniciar el masticado (y después de tragar por completo los medicamentos de prueba) cada sujeto bebió 120 mi de agua, chasqueando los contenidos orales antes de tragar. Para periodos que requieren un alimento, sujetos que ayunaron por 10 horas al menos durante la noche, y se les permitió agua ad libitum hasta dos horas antes de administración. El desayuno estandarizado fue ingerido en 30 minutos. Para el periodo 1, también se les dieron 120 mi de agua una hora antes del inicio de ingestión del alimento. Para el periodo 2, 120 mi de agua también se dieron media hora antes de ingerir el alimento. Por seis horas después de cada dosis de un tratamiento terminado, el pH gástrico fue supervisado y se obtuvieron muestras de sangre para determinar la concentración de omeprazol en plasma. Evaluaciones farmacodinámicas pueden incluir mediciones de pH gástrico con el tiempo; tiempo de inicio de aumento de pH gástrico; y la extensión y duración de aumento de pH (sobre pH 3 o 4) . Evaluaciones farmacocinéticas incluyen concentración de omeprazol en plasma en cada tiempo de muestreado; y Cmax, Tmax, kei, AUC(o-t) y AUC(o-inf) de omeprazol en plasma. SAN-15 es una tableta antiácida masticable de omeprazol que proporciona más rápido control de pH y alivio de síntomas gástricos que los inhibidores de bomba de protones actualmente comercializados . En esta formulación, se protege omeprazol por una mezcla de antiácidos, de esta manera limitando la exposición de omeprazol al ácido gástrico. Cmax es superior y ocurre antes que la primera dosis que después de la primera dosis de Prilosec. Esto permite que la formulación de omeprazol y antiácido, se administre en proximidad inmediata a alimentos que a menudo inducen o están asociados con síntomas relacionados con ácido gástrico. Esta prueba estimó la farmacocinética y acidez gástrica bajo estas condiciones, indicando que la combinación de omeprazol más antiácido puede ser útil para tratar acedías inducidas por alimentos o asociadas con alimentos. Protocolo de prueba SAN-15-C01C Este protocolo de prueba se diseña como un estudio cruzado de una sola dosis, cada sujeto voluntario sano recibió una formulación antiácida oral con omeprazol; polvo de omeprazol solo; cápsula de Prilosec (formulación US) y cápsula de Nexium (formulación US) en cada periodo, Cada dosis fue seguida por un lavado de 7 a 14 días. El mismo tratamiento se administró a todos los sujetos en cada periodo de prueba. Periodo 1 : Una sola dosis oral de 80 mg de polvo de omeprazol administrada con una tableta antiácida masticable (1260 mg de NaHC03 y 750 mg de CaC03) administrada 90 minutos antes de un desayuno estandarizado . Periodo 2 : Una dosis oral de 40 mg sencilla de polvo de omeprazol administrada en ayunas . Periodo 3 : Una dosis oral sencilla de 40 mg de polvo de omeprazol administrado con una tableta antiácido masticable (1260 mg de NaHC03 y 750 mg de CaC03) administrada 90 minutos después de un desayuno estandarizado . Periodo : Una dosis oral de 40 mg sencilla de una cápsula de Nexium™ (esomeprazol, formulación US) administrada 90 minutos después de un desayuno estandarizado . Periodo 5 : Una dosis oral sencilla de 40 mg de polvo de omeprazol administrado 90 minutos después de un desayuno estandarizado . Periodo 6 : Una dosis oral de 120 mg sencilla de polvo de omeprazol administrado con una tableta masticable (1260 mg de NaHC03 y 750 mg de CaC03) administrada 90 minutos después de un desayuno estandarizado . Para los periodos que incluyen administración de polvo de omeprazol más tableta, el sujeto recibió el polvo de omeprazol administrado directamente en la parte media dorsal de la lengua. Inmediatamente después, a los sujetos se les dió una tableta antiácida masticable, que empezaron a masticar. El sujeto continúa masticando la tableta mientras que la mezcló con el polvo de omeprazol, y cuidadosamente evita tragar el polvo en forma inmediata. Un minuto después de iniciar el masticado (y después de tragar por completo los medicamentos de prueba) cada sujeto bebió 120 mi de agua, chasqueando los contenidos orales antes de tragarlos . Para periodos que requieren un alimento, sujetos que ayunaron por 10 horas al menos, y se les permitió agua ad limitum hasta dos horas antes de administración. La supervisión de pH gástrico se registró por hasta 11 horas empezando en el tiempo 0. En desayunos estandarizados se ingirió en 30 minutos empezando a 90 minutos después de inicio de la supervisión de pH. Por periodos que incluyen dosis después de alimento, sujetos ayunaron por 10 horas al menos. El día 0, 90 minutos de supervisión con sonda de pH, se inició antes de iniciar la ingestión del desayuno estandarizado, que fue ingerido en 30 minutos. La supervisión de pH continúa por 9.5 horas después de iniciar la ingestión del desayuno . Por los periodos 1 y 2 , un periodo subsecuente, 120 mL de agua solo se administró 90 minutos después de iniciar la ingestión del desayuno estándar.

El día 1, después de ayunar durante la noche por al menos 10 horas, 90 minutos de supervisión con sonda de pH se inicia antes de iniciar la ingestión del desayuno estandarizado, que se ingirió en 30 minutos. La supervisión de pH continuó por 9.5 horas después de iniciar la ingestión del desayuno. Los medicamentos de prueba se administraron 90 minutos después de iniciar la ingestión del desayuno estandarizado. Evaluaciones farmacocinéticas incluyen concentraciones de omeprazol y esomeprazol en plasma por el tiempo; y Cmax, Tmax, kei, T1/2, AUC(0-t), AUC(0-inf) d omeprazol y esomeprazol en plasma. Evaluación farmacodinámica puede incluir el tiempo de inicio de aumento de pH gástrico, pH gástrico con el tiempo y por ciento del tiempo pH > . Cmax de omeprazol es superior y ocurre antes o después de la primer dosis con antiácido que después de la primera dosis de Prilosec o Wexium. Las formulaciones de omeprazol/antácido pueden administrarse en proximidad inmediata a alimentos que a menudo están asociados con síntomas relacionados con ácidos, de esta manera tratando por ejemplo acedías asociadas con alimentos o inducidas con alimentos. La prueba SA -15-C01C estima la farmacocinética y el pH gástrico bajo estas condiciones. Prueba SAN-15-C01D Esta prueba es una prueba cruzada de una sola dosis, de etiqueta abierta, y cada sujeto recibió hasta diez diferentes formulaciones orales de omeprazol, uno en cada uno de diez periodos de tratamiento. Fue seguido por al menos 7 días de lavado. Omeprazol (40 mg) se administró con hasta 1680 mg de bicarbonato de sodio y/o hasta 600 mg de hidróxido de magnesio y/o hasta 750 mg de carbonato de calcio. Formulaciones de SA -15 (Patheon Pharmaceuticals Inc., Cincinnati, Ohio) contienen 40 mEq de uno o varios antiácidos más 40 mg de omeprazol (con o sin incorporación en una tableta masticable) , y cápsulas de SA -10 (Pharm. Ops Inc., Phillipsburg, New Jersey) contienen = 40 mEq de uno o varios antiácidos y 40 mg de Omeprazol . Todas las formulaciones se administraron con 120 mL de agua después de un ayuno durante la noche y 1 hora antes de un desayuno de alto contenido de grasas estandarizado. Dentro de un periodo de tratamiento de terminado, el mismo tratamiento se administró a todos los sujetos . Omeprazol se suministró ya sea como Prilosec o como una formulación de liberación inmediata (sin revestimiento entérico) . Fue formulado como gránulos sin revestir o microencapsulados en un polvo suelto, como polvo en una cápsula, en una tableta masticable, o en una tableta para tragar. El antiácido se administró en forma concomitante como tabletas antiácidas o el omeprazol y antiácido se combinaron en una tableta o cápsula. Evaluaciones farmacocinéticas fueron como se describió previamente. Cuando se administró polvo de omeprazol más la tableta, el sujeto recibió polvo de omeprazol administrado directamente en la parte media dorsal de la lengua. Inmediatamente después, a los sujetos se le proporcionó una tableta antiácida masticable que empezaron a masticar. Los sujetos continuaron masticando la tableta mientras que la mezclaban con el polvo de omeprazol, evitando cuidadosamente tragar el polvo en forma inmediata. Un minuto después de iniciar el masticado (y después de tragar por completo los medicamentos de prueba) , cada sujeto bebió 120 mL de agua, chasqueando los contenidos orales antes de tragar. Administrar las formulaciones de omeprazol más antiácido en proximidad cercana con alimentos que a menudo están asociados con síntomas relacionados con ácidos puede ser útil para tratamiento, por ejemplo de acedía inducida por alimentos . Protocolos de Prueba OSB-IR-C02 y OSB-IR-C06 Ambas pruebas son pruebas cruzadas aleatorias, en donde cada sujeto sano recibió siete dosis diarios consecutivas ya sea de Prilosec1™ 40 mg o OSB-IR 40 mg (0SB-IR-C02) o Prilosec™ 20 mg o OSB-IR 20 mg (OSB-IR-C06) administrados qAM una hora antes de iniciar la ingestión de un desayuno estandarizado: para el Periodo 1; una octava dosis de OSB-IR (20 o 40 mg) se administró al terminar un alimento estandarizado el día 8 para aquellos sujetos que recibieron OSB-IR en el Periodo 1. Un lavado de 10-14 dias ocurrió antes de empezar el Periodo 2. La forma de dosis alterna luego se administró una vez diariamente por siete dias (Periodo 2) . Periodo 1 : 40 mg o 20 mg de omeprazol (OSB-IR-C02 o OSB-IR-COS, respectivamente) ya sea como OSB-IR o Prilosec administrado por siete dosis diarias sencillas consecutivas, ayuno; (más Dosis 8 con alimento solo para los sujetos que recibieron OSB-IR) . Farmacocinéticas de doce (12) horas y pH de 24 horas supervisado después de las Dosis 1 y 7; 12-hr PK supervisadas después de la Dosis 8. Periodo 2 : 40 mg o 20 mg de omeprazol (la formulación alterna a la empleada en el Periodo 1) (OSB-IR-C02 o 0SB-IR-C06, respectivamente) por siete dosis diarias sencillas consecutivas; ayuno. Farmacocinéticas de doce (12) horas y pH de 24 horas supervisado después de Dosis 1 y 7. Para ambas pruebas 0SB-IR-C02 y 0SB-IR-C06, pH gástrico en línea base se registró antes de dosificar el Día 1 los Periodos 1 y 2. Para 24 horas después de cada dosis de un tratamiento dado en los Días 1 (Dosis 1) y 7 (Dosis 7) en cada periodo, el pH gástrico se supervisó y muestras de sangre se obtuvieron para determinación de omeprazol en plasma. Las dosis 2 a 6 se administraron después de un ayuno nocturno con agua ad libitum. Una hora postdosis, a los sujetos se les permitió consumir alimentos y bebidas no alcohólicas ad libitum. Sujetos que recibieron OSB-IR en el Periodo 1 solo continuaron por la Dosis 8 de OSB-IR el Día 8, administrada después del periodo de supervisión de 24 horas después de la Dosis 7 y al terminar un desayuno estandarizado. Después del periodo de lavado, los procedimientos establecidos anteriormente para el Periodo 1 (excepto sin Dosis 8) se repitieron para la forma de dosis alterna (Periodo 2) . Para la prueba 0SB-IR-C06, sujetos que reciben OSB-IR en el Periodo 2, solo continúan para la Dosis 8 de OSB-IR en el Día 8 administrados después de terminar el peridoo de supervisión de 24 horas después de la Dosis 7 y una hora antes de empezar un desayuno estandarizado el Día 8. Estos sujetos consumieron alimentos estandarizados a 1300 y 1800 horas después de la Dosis 8 y no consumieron ningún alimento adicional el Día 8. A 2200 horas, los sujetos tomaron otra dosis de OSB-IR 20 mg (Dosis 9) . A estos sujetos se les supervisó el pH por 24 horas después de la Dosis 8, continuamente. Evaluaciones farmacocinéticas pueden incluir concentración de omeprazol en plasma con el tiempo; y Ti/2, AUC(o-t) / y AUC(o-inf) de omeprazol en plasma. Evaluación farmacodinámica puede incluir acidez gástrica integrada, concentración promedio de ácido, tiempo de pH gástrico > 4, tiempo de pH gástrico < 4 y pH gástrico promedio. OSB-IR permite suministro de omeprazol como una suspensión, en donde el omeprazol está protegido del ácido gástrico por el bicarbonato de sodio contenido en la formulación. Una forma líquida de omeprazol hacia la droga disponible a pacientes para quienes la forma de dosis sólida es insatisfactoria, por ejemplo los muy jóvenes, los ancianos, los neurológicamente afectados y aquellos con tubos nasogástricos (NG) . La biodisponibilidad (AUC) y farmacodinámicas (supresión de ácido gástrico) de OSB-IR y Prilosec se estimaron y se encontró que son equivalentes en estado estable. Estas pruebas también determinaron el efecto de alimentos en farmacocinética de OSB-IR. Esta prueba de 0SB-IR-C06 además reveló que la formulación de omeprazol más antiácido administrada antes de dormir, es útil para reducir la acidez gástrica nocturna y por lo tanto potencialmente para acedía. OSB-IR-C05 Esta prueba está diseñada como un solo periodo, de etiqueta abierta. Dos dosis de 40 mg de suspensión de liberación inmediata de omeprazol bicarbonato de sodio (OSB-IR) se administraron a sujetos sanos bajo condiciones de ayuno el primer Día de la terapia, con un intervalo entre Dosis de seis horas. Muestras de sangre se recolectaron sobre un total de 18 horas . Omeprazol suministrado como la forma de dosis líquida (OSB-IR suspendido en agua antes de administración) fue protegido contra ácidos gástricos por bicarbonato de sodio contenido en la formulación. Prueba OSB0-IR-CO3 Esta fue una comparación de una suspensión oral de liberación inmediata de Omeprazol más bicarbonato de sodio con cimetidina intravenosa para prevenir sangrado gastrointestinal superior en pacientes críticamente enfermos . La suspensión OSB-IR (40 mg de omeprazol más 1680 mg de bicarbonato de sodio) se administró a la mitad de los pacientes y se administró cimetidina (bolo de 300 mg, seguido por 50 mg/hr) a la otra mitad. Aspirados gástricos se estimaron por sangrado y pH. Sangrado clínicamente significante fue sangre rojo brillante por 5-10 minutos, los Dias 1-14, o material molido de café positivo Gastroccult por 8 horas consecutivas los Días 1-2, o 2-4 horas, los Días 3-14 (después de empezar la alimentación enteral) . 359 pacientes crítricamente enfermos fueron tratados. El administrar formulaciones de omeprazol más antiácido a pacientes que tienen sangrado de GI superior o con riesgo de desarrollar sangrado de GI superior (UGI) puede ser útil para evitar sangrado, así como' reducir o evitar complicaciones asociadas (por ejemplo muerte) .

Ejemplo 3; Omeprazol se absorbe bien y absorbe rápidamente en la presencia de antiácido Este ejemplo describe resultados que indican que omeprazol se absorbe bien en la presencia de antiácido, y que una sola dosis oral de complejo omeprazol-antiácido se absorbe rápidamente (ver el Ejemplo 8 para los efectos del complejo omeprazol antiácido en acidez gástrica) . Para comparar las características farmacocinéticas de liberación inmediata de omeprazol más antiácido a omeprazol solo, se realizaron estudios como se describe en el protocolo de prueba 0SB-IR-C01C. Los perfiles farmacocinéticos de polvo de omeprazol más tabletas antiácidas masticables, polvo de omeprazol solo, cápsulas de Prilosec™5, (omeprazol) , y cápsulas de Nexium™ (esomeprazol magnesio) en el contexto de diferentes regímenes de dosificación respecto a ingestión de alimentos, se realizaron como se describe en el protocolo de prueba SAN-15-C01C. Estos resultados de la prueba SAN-15-C01C, son resumidos en la Tabla 3.A) . Tabla 3.A.

Farmacocinética de Polvo de Omeprazol (40 mg) Administrado Con o Sin Antiácido (Pre-alimentos) Número de Cmax ng/mL AUC(o-t) ng Sujetos (Mediana) x hr/mL (Mediana) Control 10 - - Polvo de Omeprazol 10 186.4 225 Administrado 1 hora Pre-alimentos Polvo de Omeprazol Más 10 911.5 965.7 Número de Cmax ng/mL AUC(o-t) ng Suj etos (Mediana) x hr/mL (Mediana) mEq de Antiácido Administrado 1 hora P e-alimentos AUC(o-inf) media para omeprazol de liberación inmediata de complejo omeprazol antiácido, 966 ng. hr/mL, fue significativamente superior (P=0.0355) que omeprazol solo, AUC(o-inf) 225 ng. hr/mL. Estos resultados indican que omeprazol sin antiácido concomitante se absorbe débilmente (baja biodisponibilidad) . Los resultados farmacocinéticos del estudio ilustrado en La Figura 10 indica que cuando se administra a sujetos en ayunas, el polvo de omeprazol con antiácido (ya sea como una suspensión o como una tableta antiácida masticable) se absorbe más rápidamente que omeprazol suministrado como Prilosec101 de liberación retardada (de revestimiento entérico) . La Figura 11 indica que una sola dosis pre- alimento de 40 mg de polvo de omeprazol más 30 mEq de antiácido suministrada 30 minutos antes de un alimento, se absorbe más rápidamente que Nexium"11 40 mg suministrado 30 minutos antes de un alimento.

Ejemplo 4; Formulación de Omeprazol más antiácido tiene absorción más rápida y biodisponibilidad comparable que la formulación de Omeprazol de liberación retardada Este ejemplo describe resultados que indican que el complejo omeprazol antiácido tiene una absorción más rápida y biodisponibilidad comparable que la formulación de omeprazol de liberación retardada. Para comparar la composición de liberación inmediata del complejo omeprazol antiácido con gránulos de revestimiento entérico de omeprazol respecto a PK y pH gástrico, se realizó una prueba cruzada en 10 sujetos en ayunas que reciben una sola cápsula de 40 mg de gránulos de revestimiento entérico de omeprazol (liberación retardada de omeprazol) , y 7 recibieron 40 mg de polvo de omeprazol más una tableta masticable de 1260 mg de aHC03 Y 750 mg de CaC03 (liberación inmediata-complej o a omeprazol antiácido) . Concentración en plasma de omeprazol se midió durante un periodo post-dosis de 6-horas (Figura 1) y el pH gástrico se midió por 1 hora antes y 6 horas después de la dosis. Absorción de omeprazol de OAC-IR fue más rápida (T(max) 25 min; C(raax) 1019 ng/mL) que de la formulación de liberación retardada de omeprazol (T(niaX) 127 min; C(max) 544 ng/mL) . La biodisponibilidad de complejo antiácido omeprazol-liberación inmediata (AUC(0-inf) 1120 ng x hr/mL) y OME-D (AUC(0-inf) 1170 ng x hr/mL) fueron similares (P=0.96). Acidez gástrica integrada durante el periodo post-dosis de 6-horas fue 43% menos con el complejo antiácido de omeprazol de liberación inmediata que con el omeprazol de liberación retardada (P=.071; mediana para todos los sujetos) . Cuando se compara con una formulación comercial de omeprazol de liberación retardada, el complejo antiácido omeprazol de liberación inmediata tiene una absorción más rápida, con efecto farmacodinámico similar. El complejo omeprazol antiácido de liberación inmediata será efectivo para aliviar existentes y recurrentes, con el antiácido que produce alivio inmediato y el omeprazol que evita la recurrencia, severidad o duración de episodios subsecuentes . Ejemplo 5; Biodisponibilidad de Omeprazol más bicarbonato de sodio en comparación con Prilosec"1 Este ejemplo describe estudios que indican que omeprazol/bicarbonato de sodio y Prilosec^ son bioequivalentes después de un Día y después de 7 Días de administración como se establece por los requerimientos de la FDA.

Para comparar las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de omeprazol/antiácido de liberación inmediata con omeprazol de revestimiento entérico, se realizaron estudios como se describe en las pruebas 0SB-IR-C02 y 0SB-IR-C06 con omeprazol (40 mg o 20 mg, respectivamente) más 1680 mg de bicarbonato de sodio administrado como una suspensión acuosa. Parámetros farmacocinéticos pueden incluir AUC(0-inf) para la primera y séptima dosis de cada formulación de omeprazol, Cmax para la primera y séptima dosis de cada formulación de omeprazol y Tmax, Kel, ??/2, AUC(0-t) para la primera y séptima dosis de cada formulación de omeprazol . Los resultados de parámetros de farmacocinéticos de omeprazol entre administración de omeprazol más bicarbonato de sodio pre-alimento y administración de Prilosec^ pre-alimento se resumen en las Tablas 5.A., 5.B. y 5.C. Tabla 5.A.

Concentración de Omeprazol en Plasma Omeprazol/ Bicarbonato de Sodio 40 mg contra Prilosec" 40 mg (Dia 1) Omeprazol/BicarbonaPrilosec^ 40 mg 90% % to de Sodio 40 mg (Ayuno) Cl Pro(Ayuno) porción Promedio ParámeN Promedio SD N Promedio SD tros aritméAritmético tico C-max 32 1412 616.2 32 1040 579.1 - - (ng/mL) Tmax (hr) 32 0.44 0.19 32 2.34 2.40 - - AUC(o-t) 32 2180 2254 32 2460 2546 (ng x hr/mL) AUC(o-inf) 32 2228 2379 31 2658 2888 (ng x hr/mL) T1/2 (hr) 32 1.00 0.63 31 1.21 0.73 - - el 32 0.89 0.38 31 0.73 0.30 - - (1/hr) ln(Cmax) 32 7.15 0.47 32 6.74 0.74 124.0- 151.1 184.1 Después de una dosis, 40 mg de omeprazol más 1680 mg de bicarbonato de sodio y Prilosec (40 mg) fueron bioeguivalentes con respecto a AUC (Tabla 1) . La proporción promedio para omeprazol más bicarbonato de sodio a PrilosecMR fue 87.9% para AUC(0-inf) con los límites de 90% de CI dentro de 80% y 125% en comparación con Prilosec1"111. Gráfica de concentraciones promedio de omeprazol en plasma contra tiempo para el día 1, se ilustra en La Figura 2.

Tabla 5.B.

Concentración de Omeprazol en Plasma Omeprazol/ Bicarbonato de Sodio 40 mg contra Prilosec 40 mg (Dia 7) Omeprazol/Bicarbo- Prilosec^ 40 mg 90% Cl % Pronato de Sodio 40 mg (Ayuno) por(Ayuno) ción Promedio ParámeN PromeSD N PromeSD tros dio dio AritméAritmé tico tico C-max 31 1954 654.0 31 1677 645.5 - - (ng/mL) Ima 31 0.58 0.23 31 1.77 0.90 - - (hr) AUC(o-t) 31 4555 2586 31 4506 2522 (ng x hr/mL) AUC(0- 31 4640 2741 31 4591 2640 inf) (ng X ¦hr/mL) Tabla 5. C .

Concentración de Omeprazol en Plasma Omeprazol/ Bicarbonato de Sodio 20 mg contra Prilosec1® 20 mg (Día 7) Omeprazol/Bicarbo- Prilosec" 40 mg 90% % nato de Sodio 40 mg (Ayuno) Cl Propor(Ayuno) ción Promedio ParámeN PromeSD N PromeSD tros dio dio AritméAritmético tico 31 902 31 573 - - (ng/mL) AUC(o-inf) 31 1446 31 1351 (ng x hr/mL) ln(Cmax) 142 157 174 Ln [AÜC(0- 100 107 inf) ] 114 El punto extremo de bioequivalencia primario fue AUC(o-inf) en estado estable (Dia 7) . Los 40 mg de omeprazol más 1680 mg de bicarbonato de sodio y los 40 mg de Prilosec1511 administrados una vez al día en la mañana, fueron bioequivalentes (Tabla 2a) . La proporción promedio AUC(0-inf) · fue 101.9% con un intervalo de confianza de 90% (CI) de 95.3% a 109.0%. Cmax para la solución de omeprazol más bicarbonato de sodio en estado estable fue ligeramente superior que para Prilosec^ con unía proporción promedio de 119.5% y 90% CI de 107.2% a 133.2%. Concentraciones promedio de omeprazol en plasma contra tiempo para el Día 7, se ilustran en La Figura 3. El Tmax promedio para Prilosec101 tiende a disminuir con el tiempo (2.34 horas para el Día 1 contra 1.77 horas para el Día 7). El Tmax promedio para omeprazol más bicarbonato de sodio no cambia significativamente con el tiempo (0.44 hora para el Día 1 contra 0.58 hora para el Día 7) . Los valores de vida media promedio fueron similares para omeprazol más bicarbonato de sodio y Prilosec"11 (1.0 hora y 1.2 horas, respectivamente) para el Día 1. Ejemplo 6; Omeprazol más bicarbonato de sodio es equivalente farmacodinámicamente a Prilosec^.

Este ejemplo describe resultados que indican que omeprazol más bicarbonato de sodio y Prilosec1^ fueron farmacodinámicamente equivalentes respecto a supresión de 24-horas en estado estable de acidez gástrica integrada.

Los estudios también indican que omeprazol más bicarbonato de sodio y Prilosec"11 son igualmente efectivos para suprimir la producción de ácido gástrico, pero que la formulación de omeprazol más bicarbonato de sodio proporciona un incremento rápido en pH gástrico en comparación con Prilosec^1. Se realizaron los estudios como se describe en los protocolos de prueba 0SB-IR-C02 y 0SB-IR-C06. Después de que se administra la droga, los niveles de pH gástricos se midieron para 24 horas después de la administración del tratamiento del estudio a los sujetos los Días 1 y 7. El análisis primario se enfocó en el Dia 7 de dosificación, ya que los efectos farmacodinámicos son máximos por el séptimo día de dosificación consecutiva diaria (estado estable) . Los perfiles farmacodinámicos tanto de omeprazol más bicarbonato de sodio comoy Prilosec1411 se estimaron como se describió previamente. Se seleccionó acidez gástrica integrada como el parámetro farmacodinámico primario para bioequivalencia, debido a que es igualmente sensible a cambio sobre todo el intervalo de valores obtenido. En contraste, pH gástrico medio y el tiempo de pH gástrico fue < 4 tienen menor sensibilidad para detectar cambio inducido por droga de la línea base en acidez gástrica.

Diferencias en los efectos farmacodinámicos medidos por acidez gástrica integrada y tiempo de pH gástrico 4 se estimaron utilizando un modelo ANOVA. Equivalencia farmacodinámica, respecto a estos parámetros, se declaró si los limites superior e inferior de los intervalos de confianza a 90% para la proporción de omeprazol más bicarbonato de sodio a Prilosec"11 estuvieron dentro de 80% a 125%. Datos farmacodinámicos para administración de omeprazol más bicarbonato de sodio pre-alimento y administración de Prilosec"11 pre-alimento se resumen en la Tabla 6.A. Tabla 6.A.

Evaluación de Equivalencia Farmacodinámica Entre Omeprazol más Bicarbonato de Sodio y Prilosec (ANOVA) Disminu40 mg de Prilosec^ (40 90% CI % ción Omeprazol más mg) Tasa Porcentual 1680 mg de Prode Línea Bicarbonato de me¬ Base en Sodio dio Acidez N PromeSD N PromeSD Gástrica dio dio Integrada AritméAritméa 24 Horas tico tico Día 1 24 62.34 34.8 24 61.79 39. 85.56- 99.3 Disminu40 mg de Pr losec" (40 90% CI ción Omeprazol más mg) Tasa Porcentual 1680 mg de Prode Linea Bicarbonato de me¬ Base en Sodio dio Acidez N PromeSD N PromeSD Gástrica dio dio Integrada AritméAritméa 24 Horas tico tico 4 22 115.38 6 Día 7 24 83.33 17.0 24 85.11 19. 87.35- 101. 7 74 118.49 74 Omeprazol más bicarbonato de sodio fue equivalente farmacodin micamente a Prilosec™ en estado estable (Día 7) respecto al decremento en porciento de línea base en acidez gástrica integrada (Tabla 3) . Las fronteras de 90% de CIs estuvieron entre 80% y 125%. Como se ilustra en la Tabla 6.B., el Día 1, omeprazol más bicarbonato de sodio y Prilosec1411 disminuyeron la acidez gástrica integrada en 70% y 76%, respectivamente. Con incrementada biodisponibilidad de omeprazol el Día 7, los decrementos correspondientes fueron 84% y 93%. La media de las tasas por sujeto (omeprazol más bicarbonato de sodio/Prilosec1'111) del decremento de línea base de acidez gástrica integrada fue 100%. Tabla 6.B.

Acidez Gástrica Integrada con Omeprazol más Bicarbonato de Sodio y Prilosec1 Acidez Gástrica Integrada Omeprazol más (mmol x hr/L) Bicarbonato de Evalua40 mg Prilosec*6 (40 Sodio/Prilosec1^ ción omeprazol plus mg) (%) Mediana de 1680 mg de Tasas por Bicarbonato de Suj eto Sodio Línea 2194 2061 -Base (1421-2943) (1358-2763) Día 1 557 538 - (202-1218) (169-1262) Día 7 319 145 - (26-512) (21-558) Por ciento de Disminución de Línea Base a: Día 1 70 76 98 (52-89) (46-90) (83-104) Día 7 84 93 100 (74-99) (74-99) (91-105) Como se ilustra por los amplios intervalos intercuartiles tanto en línea base como después de tratamiento con omeprazol más bicarbonato de sodio y PrilosecltR, hubo variación inter-sujetos substancial en la acidez gástrica integrada. Este grado de variación es característico de secreción de ácido gástrico antes y después de tratamiento. AUC(o-inf) y decremento en por ciento de línea base en acidez gástrica integrada para omeprazol más bicarbonato de sodio, bioequivalentes a Prilosec"11 los Días 1 y 7, indican que los dos tratamientos no fueron bioequivalentes respecto a Cmax, con la frontera superior del intervalo de confianza alrededor de la tasa promedio ligeramente sobre la frontera superior definida para bioequivalencia en estado estable. La diferencia en Cmax no tuvo efecto aparente en la farmacodinámica de la solución de omeprazol más bicarbonato de sodio. Durante el periodo de línea base, la acidez gástrica integrada aumentó a una tasa menor, cuando se ingirieron alimentos (horas 0 a 12) que durante ayuno (horas 13 a 24) . La Figura 4a ilustra el efecto de 40 mg de omeprazol más 1680 mg de bicarbonato de sodio, los Días 1 y 7 después de 3 alimentos que se proporcionan durante las horas 0 a 12. La Figura 4 también ilustra que en ambos Días 1 y 7, la configuración del curso de tiempo para acidez gástrica integrada con omeprazol más bicarbonato de sodio, fue similar a aquella con Prilosec™* (Figura 4b) . En particular, ambos tratamientos disminuyeron la acidez gástrica cerca de cero durante las 15 horas iniciales del periodo de grabación o de registro de 24 horas. Los valores para las concentraciones de ácido gástrico promedio son equivalentes a la acidez gástrica integrada a 24-horas dividido por 24 y se muestran en la Tabla 6.C. Tabla 6.C.

Concentración de Ácido Gástrico Promedio con Omeprazol más Bicarbonato de Sodio y Pril Concentración de Ácido Gástrico Promedio Evaluación (TIÍM) 40 mg de omeprazol más Prilosec" (40 1680 mg de bicarbonato de mg) sodio Linea base 92 (59-123) 86 (57-115) Día 1 24 (9-51) 23 (8-53) Día 7 13 (1-22) 6 (1-24) La Figura 5 ilustra los cambios de fase en linea base en los Días 1 y 7 de concentración de ácido gástrico, que se producen por ingestión de los alimentos. En las horas 1, 5, y 10, la concentración de ácido en línea base, disminuyó debido a que el alimento neutralizó el ácido gástrico. Este decremento luego fue seguido por un incremento en concentración de ácido gástrico producido en parte por la secreción de ácido gástrico estimuladao por los alimentos. En la hora 16, hubo un incremento característico, pero sin explicación, en la concentración de ácido en línea base. Los Días 1 y 7, omeprazol más bicarbonato de sodio y Prilosec1^ disminuyeron la concentración de ácido gástrico cerca de cero durante el periodo diurno de las horas 0 a 14 (Figura 5) . Con cada tratamiento, sin embargo hubo un aumento nocturno en la concentración de ácido de las horas 14 a 19 y la magnitud de este incremento fue menor el Día 7 que en el Día 1. pH gástrico mediano se ilustra en la Tabla 6.D. Tabla 6.D. pH Gástrico Promedio con Omeprazol más Bicarbonato de Sodio y Prilosecm pH Gástrico Promedio (Intervalos Evaluación Intercuartiles) 40 mg omeprazol más Prilosec" (40 mg) 1680 mg de bicarbonato de sodio Línea base 1.10 1.16 (0.96-1.42) (1.01-1.51) Día 1 3.86 4.33 (2.20-5.39) (2.81-5.21) Día 7 5.20 5.20 (4.14-5.49) (4.84-5.59) Tabla 6.D. ilustra que un incremento substancial en pH gástrico de línea base ocurrió en los Días 1 y 7 para ambos tratamientos . Para ambos tratamientos, se observó un incremento en línea base mayor a 3 unidades de pH el Día 7, que representa un decremento medio en concentración de ácido gástrico mayor a 99.9%. pH gástrico mediano para omeprazol más bicarbonato de sodio, línea base y para Prilosec^ con el tiempo se ilustra en La Figura 6. El Día 1, hubo un incremento en pH gástrico medio durante la primer hora después de dosificación con omeprazol más bicarbonato de sodio, pero no con Prilosec"11 (Figura 6a) . Esto reflejó la neutralización de ácido gástrico por bicarbonato de sodio en el tratamiento de omeprazol más bicarbonato de sodio. La Figura 6a también muestra que el Dia 1 hubo un mayor decremento en pH gástrico durante cada uno de los tres periodos post-prandiales con omeprazol más bicarbonato de sodio que con Prilosec™1. Sin embargo, el Dia 7 el curso de tiempo para pH gástrico medio con omeprazol más bicarbonato de sodio fue el mismo que con Prilosec"11 (Figura 6b) . En particular, no hubo decremento en pH gástrico inferior a 4 para cualquiera de los tres periodos post-prandiales para cualquiera de omeprazol más bicarbonato de sodio o Prilosec^. · El por ciento de tiempo mediano en que el pH gástrico fue < 4, fue algo superior el Día 1 para omeprazol más bicarbonato de sodio que para Prilosec1111, pero el Día 7 fueron iguales, como se muestra en la Tabla 6.E. siguiente.

Tabla 6.E.

Por ciento de Tiempo de pH Gástrico <_ 4 Durante 24 Horas con Omeprazol más Bicarbonato de Sodio y Prilosec™1 En el diagrama de La Figura 7a y Figura 7b, se traza la cantidad de tiempo que el pH gástrico fue < 4 para omeprazol más bicarbonato de sodio y Prilosec1^. Una comparación en compendio de parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos entre omeprazol (20 mg y 40 mg) más bicarbonato de sodio (1680 mg) y Prilosec^ (20 mg y 40 mg) después de 7 días, se presenta en La Figura 8a y Figura 8b.

Ejemplo 7; Efecto de ingestió de alimentos en biodisponibilidad de omeprazol más bicarbonato de sodio Este ejemplo describe estudios que indican que la ingestión de alimentos reduce la biodisponibilidad de omeprazol más bicarbonato de sodio, en comparación con la biodisponibilidad, cuando se ayuna. Los estudios se llevaron a cabo como se describe en el protocolo de prueba 0SB-IR-C02. Sujetos que recibieron omeprazol más bicarbonato de sodio en el Periodo 1 recibieron una octava dosis de omeprazol más bicarbonato de sodio suministrada después de un alimento de alto contenido de grasa . La administración de 40 mg de omeprazol con 1680 mg de bicarbonato de sodio a una hora de estado estable después de inicio de un alimento de alto contenido de grasa, reduce la biodisponibilidad [AUC(0-inf)] a 73% en comparación con administración después de un ayuno nocturno (pre-alimento) . La Cmax post-alimento fue 40% de la Cmax pre-alimento. El alimento retardó el Tmax promedio en 55 minutos. Aunque hubo una reducción en biodisponibilidad de omeprazol más bicarbonato de sodio post-alimento el Día 8 en comparación con pre-alimento el Día 7, el Día 8 AUC(o-inf) post-alimento, de omeprazol más bicarbonato de sodio (3862 ng x hr/ml) fue substancialmente mayor que AUC(o-inf) pre-alimento de omeprazol más bicarbonato de sodio o Prilosec"11 para todos los sujetos el Día 1 (2228 y 2658 ng x hr/mL, respectivamente) . Los resultados se resumen en la Tabla 7.A. Tabla 7.A. Concentración de Omeprazol en Plasma 40 mg de omeprazol más 1680 mg de bicarbonato de sodio ( ost-Alimento) 40 mg de 40 mg de 90% Cl Q, omeprazol más omeprazol más Pro¬ 1680 mg de 1680 mg de porbicarbonato de bicarbonato de ción sodio (Post- sodio (Post- de Alimento) Alimento) tasa prome dio ParáN · Promedio S N Promedio SD metros aritméD aritmético tico nax 16 880.6 3 16 2133 695 - - (ng/mL) 7 .4 8 Trazo de concentraciones de omeprazol en plasma promedio en estado estable para administración de omeprazol más bicarbonato de sodio pre-vio alimento (Día 7) y post-alimento (Dia 8) contra tiempo se ilustra en la Figura 9. Ejemplo 8; Extensión y duración de aumento en pH gástrico después de administración de omeprazol más bicarbonato de sodio Este ejemplo describe estudios que indican que omeprazol más antiácido es efectivo para incrementar y mantener pH sobre 4.0 por varias horas, y que aumentar dosis de omeprazol más antiácido aumenta la duración de supresión de ácido. Se compararon parámetros farmacodinámicos para administración de 40 mg de polvo de omeprazol solo y 40 mg de omeprazol más bicarbonato de sodio (SA -15-C01C) . Los resultados se resumen en la Tabla 8.A. Tabla 8.A. Farmacodinámicos de polvos de omeprazol (40 mg) Administrado con o sin antiácido (Pre-alimento) Número de Acidez gástrica Su etos integrada media 0-210 min. Post-alimento (mmoles x hr/L) Control 10 44 Polvo de Omeprazol 10 35 administrado una hora Pre-alimento Polvo de Omeprazol más 10 0.5 30 mEq de antiácido administrado una hora pre-alimento Polvo de Omeprazol con antiácido es considerablemente más efectivo para suprimir ácido gástrico, en comparación con polvo de omeprazol solo (Tabla 8.B. ) . La Figura 13 muestra que una sola dosis pre- alimento de 40 mg de polvo de omeprazol más 30 mEq de tableta antiácida masticable, suministrada 30 minutos antes de un alimento provoca un mayor decremento en acidez gástrica (pH aumentado) y tiene un efecto supresor más prolongado en secreción de ácido inducida por alimento que Nexium (estudio SA -15-C01B) . Los datos mostrados en la Figura 13 también pueden analizarse como se ilustra en la Figura 1 . Una sola dosis de 40 mg de polvo de omeprazol más 30 mEq de tableta antiácida masticable administrada a 60 minutos pre-alimento resultó en una reducción de 95% en acidez gástrica media durante 210 minutos después de un alimento (estudio SAN-15-C01B) . Una sola dosis de 40 mg de polvo de omeprazol más 30 mEq de este ácido administrada a 30 minutos pre-alimento resultó en una reducción de 81% en acidez gástrica media, mientras que una sola dosis de Nexium™* (40 mg) administrado a 30 minutos pre-alimento resultó en solo una reducción del 52% en acidez gástrica mediana. De esta manera omeprazol/antiácido es más efectivo que NexiumMR para reducir acidez gástrica integrada post-alimento, cuando se administra pre-alimento . El estudio SAN-15-C01C demostró que una sola dosis post-alimento de 40 mg a 120 mg de polvo de omeprazol más 30 mEq de antiácido suministrada 90 minutos después del desayuno, es efectiva para incrementar el pH sobre 4.0 por 4-5 horas después del almuerzo (Figuras 15 (a) -15 (c) ) . Un efecto del intervalo de dosis con cantidades crecientes de de polvo de omeprazol más de 30 mEg de antiácido se observó con respecto a incremento en supresión de ácido (Figuras 15 (a) -15 (c) ) . Los resultados de intervalo de dosis en la Figura 15 se resumen numéricamente en la Tabla 8.B. Tabla 8.B. % de tiempo con pH > 4 después de ingestión de un almuerzo estándar con administración de una sola dosis de polvo de Omeprazol más antiácido 90 minutos después de un desayuno estandarizado.

A Acidez % de tiempo integrada media medio con pH > mmoles x hr/L 4 Control 65.9 39.0% 40 mg de polvo de 41.5 52.6% omeprazol administrado con antiácido 80 mg de polvo de 11.1 71.4% omeprazol administrado con antiácido 120 mg de polvo de 0 99.0% omeprazol administrado con antiácido Ejemplo 9. Efecto de múltiples dosis de omeprazol más bicarbonato de sodio en biodisponibilidad y supresión de ácido gástrico.

Este ejemplo describe estudios que indican que omeprazol más bicarbonato de sodio suministrados múltiples veces exhibe incrementada biodisponibilidad e incrementada y sostenida supresión de acidez gástrica. Para evaluar farmacoquinesis de omeprazol (omeprazol en plasma) y farmacodinámica (pH gástrico y acidez gástrica integrada) para administraciones de múltiples dosis, se realizaron estudios como se describe en los protocolos de prueba 0SB-IR-C02, 0SB-IR-C05 y 0SB-IR-C06. Omeprazol en plasma después de dos dosis de 40 mg OSB-IR administrado con separación de 6 horas, se ilustra en la Figura 17 (OSB-IR-C05) . Estos resultados indican que una administración subsecuente de omeprazol puede exhibir mayor biodisponibilidad que una administración previa. Como se demostró en la Figura 2 y en la Figura 3, niveles de plasma y exposición sistemática de omeprazol a partir de 40 mg de omeprazol más antiácido, aumenta desde una sola dosis a 7 días de dosificación una vez al día. La duración de incremento de pH gástrico mediano sobre la línea base en el día 7 aunque la mayoría del día del pH fue > 4. Fig. 19 y F g. ilustran actividad gástrica diurna (9:00 a 22:00 horas) contra actividad gástrica nocturna (22:00 a 9:00 horas) para las dosis de omeprazol 20 mg y 40 mg (más antiácido) . Los resultados en Fig. 19 y Fig. 20 indican que la acidez gástrica integrada media aumenta sobre la línea base durante el día así como en la noche (nocturna) cuando la acidez gástrica en línea base en la más grande. Estos datos también indican que hay una mayor supresión de acidez gástrica el día 7 en comparación con el día 1. Como se ilustra en Fig. 21 y Fig. 23, el pH de pH gástrico medio es mayor conforme se incrementa la dosis de omeprazol (suministrado con antiácido) . Por ejemplo, se observa un mayor efecto acumulativo a la dosis de 40 mg que 20 mg (compare Fig. 21a y Fig. 21b) . Sin embargo, el efecto supresor de la dosis de 20 mg todavía está presente por todo el día y la noche. Fig. 22 y Fig. 23 presentan los efectos de omeprazol 20 mg y omeprazol 40 mg, respectivamente, en acidez gástrica postprandial (post-alimento) . Hay un decremento relacionado a dosis en acidez gástrica integrada, y este efecto es mayor después de 7 días de dosis una vez al día que en el día 1. Como se ilustra en las figuras anteriores, dosis repetidas una vez al día de omeprazol más antiácido en el tiempo, proporcionan una relación acumulativa en acidez gástrica que tiene una duración que se extiende por todo el día y la noche. Debido al efecto acumulativo observado después de consumo de alimentos, dosis repetidas de omeprazol más antiácido pueden ser útiles para reducir o evitar la ocurrencia (frecuencia) , duración o severidad de acedía inducida por alimentos . Ejemplo 10; Efecto de omeprazol en la sensación nocturna de ácido Este ejemplo describe el estudio OSB-IR-C06, indicando que una dosis de 20 mg de omeprazol con antiácido antes de dormir, después de repetidas dosis de omeprazol una vez al día, puede suprimir actividad gástrica nocturna (Fig. 24(b) y Fig. 24(c)). También se ilustra en las Fig. 24(a) a Fig. 24(c) que dos dosis de 20 mg (una antes de ir a dormir) de omeprazol más antiácido son mejores que una dosis de 40 mg en la mañana, para suprimir la acidez gástrica nocturna. Los resultados demuestran que omeprazol con antiácido administrado antes de ir a dormir puede ser útil para tratar uno o más síntomas asociados con acidez gástrica nocturna tal como acedía nocturna. Ejemplo 11; Efecto de omeprazol en sangrado de GI superior.

Este ejemplo describe el estudio (0SB-IR-C03) indicando que una dosis diaria de 40 mg de omeprazol con antiácido, evita o reduce el sangrado del GI superior en pacientes típicamente enfermos y no fue inferior a cimetidina para evitar o reducir sangrado del GI superior (Fig. 28) . Como se ilustra en la Figura 25, los resultados indican que menos pacientes tuvieron aspirados gástricos con un pH inferior 4 en el grupo de OSB-IR que en el grupo de cimetidina. Menos pacientes tratados con suspensión OSB-IR exhibieron sangrado (tanto ninguna evidencia como cantidades típicamente significantes) que en el grupo tratado con cimetidina. Los resultados en la Fig. 26 ilustran el pH gástrico mediano de pacientes críticamente enfermos tratados durante los primeros dos días e indicado que OSB-IR (40 mg de omeprazol) proporciona un incremento mayor estadísticamente significante en pH gástrico en pacientes OSB-IR que en pacientes de cimetidina. Los resultados en la Figura 27 ilustran pH gástrico mediano por cada uno de los 14 días del estudio, e indican que OSB-IR (40 mg de omeprazol) proporcionan un incremento estadísticamente significativo mayor en pH en todos los días de estudio en los pacientes OSB-IR que en los pacientes tratados con cimetidina.

Ejemplo 12: Suspensión oral de omeprazol con liberación inmediata es más efectiva que cápsulas de liberación retardada de pantoprazol, para reducir acidez gástrica nocturna en pacientes GERD.

Este ejemplo describe estudios que indican que la dosificación nocturna de suspensión oral de liberación inmediata de omeprazol en regímenes de una y dos veces diarias, son más efectivos que dosis nocturnas de pantoprazol para reducir la acidez gástrica nocturna. Este estudio también indica que el omeprazol es más efectivo que los inhibidores de bomba de protones de liberación retardada tales como Protonix° para controlar síntomas nocturnos de GERD, cuando se suministran en la noche . A un grupo de 32 pacientes GERD con síntomas nocturnos, se le dio una dosis de 40 mg de Protonix a 2200 hrs (al dormir) el día 1 y antes de merendar en los días 2-6. El día 7, a este grupo se le dió Protonix° una hora antes del desayuno y de nuevo a 2200 hrs. El segundo grupo de 32 pacientes GERD con síntomas nocturnos se le dio suspensión OME-IR a 2200 hrs los días 1-6. El día 7, los 17 pacientes del segundo grupo se les dieron 40 mg de suspensión OME-IR, una hora antes del desayuno y de nuevo a las 2200 hrs; los 15 pacientes restantes del segundo grupo se les dieron 20 mg de suspensión OME-IR una hora antes del desayuno y de nuevo a las 2200 hrs . Una ¦ supervisión de pH gástrico continua por 24-horas (Medtronic) se realizó los días 1, 6 y 7 para todos los grupos. pH gástrico medio, por ciento de tiempo en el que pH fue mayor a pH , y la proporción de pacientes con sensación (NAB) se determinó para el periodo nocturno (2200-0600 hrs) . Ver Figuras 31 y 32. La sensación de ácido nocturna es aproximadamente mayor que una hora de continúo a pH < . pH gástrico medio nocturno por 8 horas (el día 6) se muestra en la Figura 29. Durante este periodo de 8 horas, el por ciento de tiempo medio en el que pH > 4 fue mayor para pacientes en OME-IR, 55% en comparación con los pacientes en Protonix®, 27% (p < 0.001) . El pH medio fue 4.7 para pacientes en OME-IR y 2.0 para pacientes en Protonix° (p < 0.001) . Además, NAB ocurrió en pocos pacientes tratados con OME-IR (17 de 32 pacientes) que los pacientes tratados con Protonix° (25 de 32 pacientes) (p = 0.005) . Ver Fig. 31. pH medio nocturno por 8 horas después de dos dosis al día (el día 7) se muestra en la Figura 30. Durante este periodo de 8 horas, el por ciento de tiempo promedio en el que pH > 4 fue mayor para pacientes de 40 y 20 mg de OME-IR que para pacientes en Protonix° (40 mg OME-IR Protonix®: 6.5 vs. 1.5 and 20 mg OME-IR vs . Protonix18: 5.8 vs. 1.9, p < 0.001 cada uno). NAB también ocurrió en menos pacientes tratados con OME-IR que en pacientes tratados con Protonix* . (40 mg OME-IR vs .

ProtonixS: 2.17 vs . 12/17 and 20 mg OME-IR vs. Protonix®: 7/15 vs. 12/15, p = 0.025 cada uno). Ver Fig. 31. Este estudio demuestra que la suspensión de OME-IR es más efectiva para reducir acidez gástrica nocturna que Protonix°. Estos resultados sugieren que OME-IR también puede ser más efectivo que los inhibidores de bomba de protones de liberación retardada tales como Protonix° para controlar síntomas nocturnos de GERD cuando se toman antes de dormir. La invención se ha descrito en una forma ilustrativa y habrá de entenderse que la términología empleada se pretende en la naturaleza y descripción en vez de limitación. Todas las patentes y otras referencias aquí citadas se incorporan por referencia totalmente. Evidentemente, muchas modificaciones equivalentes y variaciones de la presente invención son posibles a la luz de las enseñanzas anteriores. Por lo tanto, habrá de entenderse que dentro del alcance de las reivindicaciones anexas, la invención puede practicarse diferente a como se describió específicamente .

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un método para tratar o evitar síntomas GERD nocturnos en un paciente que lo requiere, al administrar una composición farmacéutica que comprende: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente inhibidor de bomba de protones ácido lábil; y b) cuando menos un agente amortiguador en una cantidad suficiente para inhibir o reducir degradación de al menos algo del inhibidor de bomba de protones .
2. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la concentración de suero en sangre promedio del agente inhibidor de bomba de protones es al menos aproximadamente 1.0 µg/ml en el paciente dentro de aproximadamente 30 minutos después de administración de la composición farmacéutica al sujeto.
3. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición farmacéutica se administra una vez al dia.
4. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición farmacéutica se administra dos veces al día.
5. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición farmacéutica se administra al menos una vez al día por dos o más días consecutivos.
6. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición farmacéutica se administra al menos dos veces al día por dos o más días consecutivos .
7. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición farmacéutica se administra antes de ir a dormir.
8. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición farmacéutica se administra menos de 2 horas antes de ir a dormir.
9. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque después de la administración de la composición farmacéutica, el pH gástrico promedio para un periodo nocturno de 8 horas es mayor que aproximadamente 3.
10. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque después de la administración de la composición farmacéutica el pH gástrico promedio para un periodo nocturno de 8 horas es mayor que aproximadamente 4.
11. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque después de la administración de la composición farmacéutica el pH gástrico promedio para un periodo nocturno de 8 horas es mayor que aproximadamente 5.
12. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque durante un periodo nocturno de 8 horas después de administración de la composición farmacéutica, el pH gástrico es mayor a aproximadamente 4 al menos aproximadamente 40% del tiempo .
13. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque durante un periodo nocturno de 8 horas después de administración de la composición farmacéutica, el pH gástrico es mayor que aproximadamente 4 al menos aproximadamente 50% en tiempo.
14. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición farmacéutica se administra dos veces al día y en donde después de administración de la segunda dosis, el pH gástrico es mayor aproximadamente a 4.0 al menos aproximadamente 40% de un periodo nocturno de 8 horas.
15. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición farmacéutica se administra dos veces al día y en donde después de administración de la segunda dosis, el pH gástrico es mayor aproximadamente 4.0 al menos aproximadamente 50% de un periodo nocturno de 8 horas.
16. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición farmacéutica se administra dos veces al día y en donde después de administración de la segunda dosis, el pH gástrico es mayor aproximadamente 4.0 al menos aproximadamente 70% de un periodo nocturno de 8 horas. 5
17. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue la composición farmacéutica se administra dos veces al día y en donde después de administración de la segunda dosis, el pH gástrico es mayor aproximadamente 4.0 al menos 10 aproximadamente 90% de un periodo nocturno de 8 horas.
18. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el síntoma GERD nocturno es acedía.
19. Método de conformidad con la IB reivindicación 1, caracterizado porgue al menos algo del agente inhibidor de bomba de protones en la composición farmacéutica no tiene revestimiento entérico. 20. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue la cantidad de
20 agente inhibidor de bomba de protones presente en la composición farmacéutica es de aproximadamente 20 mg.
21. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue la cantidad de agente inhibidor de bomba de protones presente en la 25 composición farmacéutica es de aproximadamente 40 mg.
22. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente inhibidor de bomba de protones comprende omeprazol, o una base libre, ácido libre, sal, hidrato, éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero, polimorfo, derivado o su prodroga .
23. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente inhibidor de bomba de protones comprende lansoprazol, o una base libre, ácido libre, sal, hidrato éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero, polimorfo, derivado o su prodroga .
24. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente inhibidor de bomba de protones comprende esomeprazol, o una base libre, ácido libre, sal, hidrato éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero, polimorfo, derivado o su prodroga .
25. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente inhibidor comprende uno o más agentes amortiguadores seleccionados del grupo que consiste de bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de calcio, hidróxido de magnesio y óxido de magnesio.
26. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente amortiguador comprende de aproximadamente 200 a aproximadamente 2000 mg de agente amortiguador.
27. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición farmacéutica comprende al menos aproximadamente 5 mEq de agente amortiguador.
28. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición farmacéutica comprende al menos aproximadamente 10 mEq de agente amortiguador.
29. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición farmacéutica está en la forma de un polvo, una tableta, una tableta de desintegración al morder, una tableta masticable, una tableta revestida, una cápsula, un polvo efervescente, una tableta de desintegración rápida o una suspensión o emulsión acuosa.
30. Método para reducir acidez gástrica nocturna en un sujeto por administración de una composición, que comprende: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor de bomba de protones ácido lábil; y b) al menos un agente amortiguador, en una cantidad suficiente para inhibir o reducir degradación de al menos algo del inhibidor de bomba de protones .
31. Método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la concentración de suero en sangre promedio del agente inhibidor de bomba de protones es al menos aproximadamente 1.0 /xg/ml en el paciente dentro de aproximadamente 30 minutos después de administración de la composición farmacéutica al sujeto.
32. Método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la composición farmacéutica se administra una vez al día.
33. Método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la composición farmacéutica se administra dos veces al día.
34. Método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la composición farmacéutica se administra al menos una vez día durante dos o más días consecutivos .
35. Método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la composición farmacéutica se administra al menos dos veces día durante dos o más días consecutivos.
36. Método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la composición farmacéutica se administra antes de ir a dormir.
37. Método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porgue la composición farmacéutica es administrada menos de aproximadamente 2 horas antes de retirarse a dormir.
38. Método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque después de administración de la composición farmacéutica, el pH gástrico promedio para un periodo nocturno de 8 horas es mayor que aproximadamente 3.
39. Método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque después de administración de la composición farmacéutica, el pH gástrico promedio para un periodo nocturno de 8 horas es mayor que aproximadamente 4.
40. Método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque después de administración de la composición farmacéutica, el pH gástrico promedio para un periodo nocturno de 8 horas es mayor que aproximadamente 5.
41. Método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque durante un periodo nocturno de 8 horas después de administración de la composición farmacéutica, el pH gástrico es mayor que aproximadamente 4 al menos aproximadamente 40% del tiempo .
42. Método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque durante un periodo nocturno de 8 horas después de administración de la composición farmacéutica, el pH gástrico es mayor que aproximadamente 4 al menos aproximadamente 50% del tiempo .
43. Método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la composición farmacéutica se administra dos veces día y en donde después de administración de la segunda dosis, el pH gástrico es mayor a aproximadamente 4.0 al menos 40% de un periodo nocturno de 8 horas .
44. Método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la composición farmacéutica se administra dos veces dia y en donde después de administración de la segunda dosis, el pH gástrico es mayor a aproximadamente 4.0 al menos 50% de un periodo nocturno de 8 horas .
45. Método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la composición farmacéutica se administra dos veces día y en donde después de administración de la segunda dosis, el pH gástrico es mayor a aproximadamente 4.0 al menos 70% de un periodo nocturno de 8 horas .
46. Método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la composición farmacéutica se administra dos veces día y en donde después de administración de la segunda dosis, el pH gástrico es mayor a aproximadamente 4.0 al menos 90% de un periodo nocturno de 8 horas .
47. Método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el síntoma GERD nocturno es acedía.
48. Método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque al menos algo del agente inhibido ¦ de bomba de protones en la composición farmacéutica no tiene revestimiento entérico.
49. Método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la cantidad de agente inhibidor de bomba de protones presente en la composición farmacéutica es aproximadamente 20 mg.
50. Método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la cantidad de agente inhibidor de bomba de protones presente en la composición farmacéutica es aproximadamente 40 mg.
51. Método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el agente inhibidor de bomba de protones comprende omeprazol, o una base libre, ácido libre, sal, hidrato, éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero, polimorfo, derivado o su prodroga.
52. Método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el agente inhibidor de bomba de protones comprende lansoprazol, o una base libre, ácido libre, sal, hidrato, éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero, polimorfo, derivado o su prodroga.
53. Método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porgue el agente inhibidor de bomba de protones comprende esomeprazol, o su base libre, ácido libre, sal, hidrato, éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero, polimorfo, derivado o su prodroga.
54. Método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el agente amortiguador comprende uno o más agentes amortiguadores seleccionados del grupo que consiste de bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de calcio, hidróxido de magnesio y óxido de magnesio.
55. Método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el agente amortiguador comprende aproximadamente 200 a aproximadamente 2000 mg de agente amortiguador.
56. Método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la composición farmacéutica comprende al menos aproximadamente 5 mEq de agente amortiguador.
57. Método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la composición farmacéutica comprende al menos aproximadamente 10 mEq de agente amortiguador.
58. Método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la composición farmacéutica está en la forma de un polvo, tableta, una tableta que se desintegra al morder, una tableta masticable, una tableta con revestimiento, una cápsula, un polvo efervescente, una tableta de desintegración rápida o una suspensión o emulsión acuosa.