CN103957902A - 药理学诱导的胃酸过少的治疗 - Google Patents

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Abstract

如果pH降低最大可吸收剂量，酸减少剂如质子泵抑制剂和肿瘤药物的口服共同给药所导致的胃pH变化可对肿瘤药物的吸收和口服生物利用度具有显著影响。而且，在一些酸减少剂和这些药物之间可能存在特异性药物-药物相互作用。本申请描述了使用口服给药的PI3K抑制剂化合物GDC-0941在胃酸减少疗法中治疗患者的方法。在用GDC-0941治疗期间用再酸化化合物治疗改善GDC-0941的生物利用度。

Description

药理学诱导的胃酸过少的治疗
相关申请的交叉引用
根据37CFR§1.53(b)提交的本非临时申请依照35USC§119(e)要求在2011年10月13日提交的美国临时申请61/546,814的优先权，将其全部内容并入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及使用PI3K抑制剂化合物GDC-0941治疗癌症的方法。
背景技术
胃是可分成3个主要区域的大器官，这3个主要区域牵涉在食物的消化以及液体和水的灭菌中。胃的功能过程通常分成2个区域：上胃，和下胃。包含胃底(fundus)和上部胃体的上胃显示低频率的持续收缩，其负责在胃内产生基础压力。这些紧张性收缩也产生从胃至小肠的压力梯度并负责胃排空。吞咽食物和随后发生的胃胀用于抑制该区域的收缩，从而允许胃膨胀，形成大贮器而不显著增加压力。下胃通过从在胃的该部分中发现的壁细胞分泌HCl而牵涉在食物的碾磨和液化中。
由哺乳动物壁细胞产生浓的0.16N盐酸涉及神经元和激素调节反馈回路的复杂组合(Hersey S J,Sachs G.Gastric acid secretion.Physiol Rev1995；75:155-189；Sachs G,Prinz C,Loo D,Bamberg K,Besancon M,Shin J M.Gastric acid secretion:activation and inhibition.Yale J Biol Med1994；67:81-95；Sachs G.Physiology of the parietal cell and therapeutic implications.Pharmacotherapy2003；23:68S-73S)。在活化细胞后，存在离子的复杂细胞转移，其允许形成酸(Horie S,Yano S,Watanabe K.Effects of drugs acting onCl(-)-.Eur J Pharmacol1992；229:15-19；Helander H F,Keeling D J.Cellbiology of gastric acid secretion.Baillieres Clin Gastroenterol1993；7:1-21；Soumarmon A,Lewin M J.Gastric(H+,K+)-ATPase.Biochimie1986；68:1287-1291；Wolfe M M,Welage L S,Sachs G.Proton pump inhibitors andgastric acid secretion.Am J Gastroenterol2001；96:3467-3468)。任何这些组分(分泌受体，或者离子转运蛋白)的破坏可导致酸分泌停止或者酸分泌过多。近来，每年超过三千万患者患有与酸相关的疾病的症状，并且这一数字逐年增加(Aihara T,Nakamura E,Amagase K,Tomita K,Fujishita T,Furutani K,Okabe S.Pharmacological control of gastric acid secretion for the treatment ofacid-related peptic disease:past,present,and future.Pharmacol Ther2003；98:109-127；Gardner J D,Sloan S,Miner P B,Robinson M.Meal-stimulatedgastric acid secretion and integrated gastric acidity in gastro-oesophageal refluxdisease.Aliment Pharmacol Ther(2003)17:945-953；Williams J L.Gastroesophageal reflux disease:clinical manifestations.GastroenterolNurs(2003)26:195-200；Lehmann F,Hildebrand P,Beglinger C.New moleculartargets for treatment of peptic ulcer disease.Drugs(2003)63:1785-1797)。在临床上，酸的不受控释放或者连续分泌过多可导致胃和肠上皮的变化，但是在更严重的情况中可导致食道糜烂，其可导致组织转化(metaplasia)和死亡(Brzozowski T,Konturek P C,Konturek S J,Drozdowicz D,Kwiecien S,Pajdo R,Bielanski W,Hahn E G.“Role of gastric acid secretion in progression of acutegastric erosions induced by ischemia-reperfusion into gastric ulcers.”Eur JPharmacol2000；398:147-158；Franzin G,Manfrini C,Musola R,Rodella S,Fratton A.“Chronic erosions of the stomach--a clinical,endoscopic andhistological evaluation.”Endoscopy1984；16:1-5；Raugstad T S,Svanes K,Ulven A,Molster A.“Interaction between acute gastric ulcer andepinephrine-induced mucosal erosions in the rat:the significance of gastric acidsecretion.”Digestion1979；19:70-72)。在设计疗法以防止酸分泌过多的尝试中，近年来使用了许多方法，两种最成功的是：a)抑制在壁细胞的基底外侧膜上的组胺受体，b)靶向H+/K+-ATP酶的质子泵特异性药物，所谓的质子泵抑制剂“PPI”(Bell N J,Hunt R H.Progress with proton pump inhibition.Yale JBiol Med1992；65:649-657；Garnett W R.Lansoprazole:a proton pump inhibitor.Ann Pharmacother1996；30:1425-1436；Robinson M.Drugs,bugs,andesophageal pH profiles.Yale J Biol Med1999；72:169-172)。这两种疗法极大地改善了患有这种疾病的患者的生活质量，然而，越来越多的患者经历复发，尽管仍然服用所述药物(Tutuian R,Katz P O,Castell D O.“Nocturnal acidbreakthrough:pH,drugs and bugs.”Eur J Gastroenterol Hepatol2004；16:441-443；Adachi K,Komazawa Y,Fujishiro H,Mihara T,Ono M,Yuki M,Kawamura A,Karim Rumi M A,Amano Y,Kinoshita Y.“Nocturnal gastric acidbreakthrough during the administration of rabeprazole and ranitidine inHelicobacter pylori-negative subjects:effects of different regimens.”JGastroenterol2003；38:830-835)。尽管它们的高度有效性和世界范围的临床使用，在与酸相关的疾病的治疗中的失败已经被报道，并且症状缓解的开始的程度和速度对于患者而言是重要的(Kleinman L,McIntosh E,Ryan M,Schmier J,Crawley J,Locke G R,III,De L G.Willingness to pay for completesymptom relief of gastroesophageal reflux disease.Arch Intern Med2002；162:1361-1366)。据估计，服用标准剂量的PPI的GERD患者中约30％仍有症状(Carlsson R,Galmiche J P,Dent J,Lundell L,Frison L.Prognostic factorsinfluencing relapse of oesophagitis during maintenance therapy withantisecretory drugs:a meta-analysis of long-term omeprazole trials.AlimentPharmacol Ther1997；11:473-482)。在使用典型给药方案4-5天后，PPI的治疗口服剂量达到稳态并因此实现它们的最大有效水平(Tytgat G N.Shortcomings of the first-generation proton pump inhibitors.Eur J GastroenterolHepatol2001；13Suppl1:S29-S33)。PPI效果的这种缓慢和累积的发作涉及它们的以下能力：当PPI药物可利用时，仅抑制具有活性的那些泵。在PPI给药后，存在酸分泌的恢复，这部分是由于酶的重新合成(Gedda K,Scott D,Besancon M,Lorentzon P,Sachs G.“Turnover of the gastric H+,K(+)-adenosinetriphosphatase alpha subunit and its effect on inhibition of rat gastric acidsecretion.”Gastroenterology1995；109:1134-1141)。
胃酸帮助蛋白质消化；促进铁、钙，和维生素B12的吸收；并防止细菌过度生长。当酸和蛋白水解酶的水平压倒粘膜防御机制时，发生溃疡。为避免与这些苛刻条件相关的损害，胃酸必须通过重叠神经(例如乙酰胆碱)、激素(例如胃泌素和生长素释放肽)，和旁分泌(例如组胺和生长抑素)途径，且最近经钙敏感受体(Calcium Sensing Receptor)精细地调节。任何这些调节途径的任何长期变化导致细胞和组织破坏和临床表现如消化性溃疡病，或者胃食管返流疾病(GERD)。两种方法常用于治疗酸的过度产生：a)以手术的方式，通过除去神经元元件(迷走神经切断术)或者b)以药理学方式，通过组胺2受体拮抗剂(H2RA)或者质子泵抑制剂(PPI)或者二者的组合。
质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑(AstraZeneca)不可逆地抑制胃H+/K+-ATP酶。奥美拉唑、雷贝拉唑(Janssen-Cilag)，和兰索拉唑(Novartis)与H+/K+-ATP酶的外表面(exofacial)或者腔表面上的多个半胱氨酸残基结合，并在胃腺的酸性管腔中活化。在静息细胞中，酸分泌泵纳入管状囊泡的***中，并处于这样的构象状态：PPI仅可抑制已经被活化并转移至壁细胞顶面的H+/K+-ATP酶。PPI减少胃酸分泌，包括在胃底(通过抑制空泡H+-ATP酶或者H+/K+-ATP酶)和上部胃体区域(通过抑制H+/K+-ATP酶)中的酸分泌，从而在静息期中提高胃的pH以及在分泌期中减少胃酸释放的持续时间。PPI可用于治疗病症，所述病症包括消化不良、胃食管返流疾病(GERD)、非糜烂性返流疾病(NERD)、佐林格-埃利森综合征(Zollinger-Ellison syndrome，ZE疾病)、溃疡疾病，和胃癌，以及预防或者减少溃疡疾病的可能性(WO2009/017624)。通常，质子泵抑制剂是耐受良好的，并且短期不良作用的出现是相对少见的。由质子泵抑制剂导致的在肠中pH和胃酸水平的急剧变化可影响口服给药的治疗剂的生物利用度和吸收。因为身体使用胃酸从食物颗粒释放B12，所以在长期使用质子泵抑制剂的情况下降低的维生素B12吸收可发生并可导致维生素B12缺乏。PPI，包括艾美拉唑AstraZeneca)、兰索拉唑、奥美拉唑、右兰索拉唑、泮托拉唑，和雷贝拉唑，是在北美和西欧最经常开具处方的药物，并且是用于姑息性缓解在患有糜烂性和非糜烂性食道炎的患者中出现的胃食管返流疾病(GERD)的症状，治疗和预防消化性溃疡病，以及用于许多非溃疡性消化不良患者的最佳药物(Targownik,L.E.,C.Metge,et al.(2007)."The prevalence of and theclinical and demographic characteristics associated with high-intensity protonpump inhibitor use."Am J Gastroenterol102(5):942-50)。PPI是最广泛使用的胃酸减少治疗剂，因为它们具有经证实的总体安全性，并且已经基本上替代组胺H2-受体拮抗剂(H2RA)和其它酸减少剂用于治疗大部分慢性适应症，因为它们具有可察觉的优点，包括它们的延长的药理作用(Yang,Y.X.,S.Hennessy,et al.(2007)."Chronic proton pump inhibitor therapy and the risk ofcolorectal cancer."Gastroenterology133(3):748-54)。
对于胃紊乱，许多肿瘤患者使用胃酸减少治疗剂如PPI、H2-受体拮抗剂，或者抗酸剂。H2-受体拮抗剂(H2-RA)包括西咪替丁(GlaxoSmithKline)、法莫替丁Johnson&Johnson/Merck)、尼扎替丁( (Eli Lilly)，和雷尼替丁(Boehringer-Ingelheim)。抗酸剂在它们的制剂中通常包含氢氧化铝/碳酸铝、氢氧化钙/碳酸钙、次水杨酸铋，或者其它缓冲盐。除了试验候选药物之外，参与在临床试验中的大部分癌症患者服用6-14种处方药物(T.L.Jorgensen,J.Hallas,and J.Herrstedt.“Polypharmacy in elderly cancer patients”,AmericanSociety of Clinical Oncology(2010)Chicago,IL:Journal of Clinical Oncology)。具体地，许多患者在一些点接受一些形式的胃酸减少药物，以治疗经常与它们的抗癌治疗相关的胃肠副作用，例如胃食管返流疾病(GERD)、消化不良或者胃炎。某些口服给药的治疗剂的生物利用度受肠中的pH影响。溶解性和渗透性以及食物摄取、胃酸缺乏，和GI手术切除是药代动力学(PK)和药物吸收的重要决定因素(Amidon et al(1995)Pharm.Res.12:413；Wu andBenet(2005)Pharm.Res.22:11)。受试者内和受试者间的药代动力学差异性的一个最大贡献因素出现在药物吸收过程中。吸收Kabs速率的估计的受试者间差异性为40至>100％，周期间差异性(inter-occasion variability，IOV)有时为40-60％(Sparreboom,A.and J.Verweij,Advances in cancer therapeutics.ClinPharmacol Ther,2009.85(2):p.113-7；Undevia,S.D.,G.Gomez-Abuin,and M.J.Ratain,Pharmacokinetic variability of anticancer agents.Nat Rev Cancer,2005.5(6):p.447-58)。首过代谢和药物转运可能对这种药物吸收差异性作出贡献(Wienkers,L.C.and T.G.Heath,“Predicting in vivo drug interactions from invitro drug discovery data”,Nat Rev Drug Discov,2005.4(10):p.825-33；Giacomini,K.M.,et al.,“Membrane transporters in drug development”,Nat RevDrug Discov.9(3):p.215-36)。
胃酸减少剂对于提高胃pH的预期药理效果可对具有pH依赖性溶解性的口服给药的癌症治疗剂的药物溶出、吸收，和药代动力学具有显著影响(Duong,S.and M.Leung"Should the concomitant use of erlotinib andacid-reducing agents be avoided？The drug interaction between erlotinib andacid-reducing agents",J Oncol Pharm Pract；Eley,T.,F.R.Luo,et al.(2009)."Phase I study of the effect of gastric acid pH modulators on the bioavailability oforal dasatinib in healthy subjects",J Clin Pharmacol49(6):700-9；Bergman etal(2007)“Pharmacokinetics of gefitinib in humans:the influence ofgastrointestinal factors”,Intl.J.Pharm.341:134-142；Sparano et al(2009)“Effectof antacid on imatinib absorption”,Cancer Chemother.Pharmacol.63:525-528)。口服给药的癌症治疗剂的总体暴露的减少可导致妥协的药效和/或长期多药耐药，由此影响患者结果。
大部分(约70％)经批准的口服给药的小分子抗癌药物呈现pH依赖性溶解性。结果，当与酸减少剂共同给药时，这些药物的口服生物利用度可被在肠中在较高pH时受限的摄取和吸收显著影响。对于呈现指数降低pH溶解性的药物和当最大剂量强度在250mL水中在较高pH(高于胃pH1-2)不溶时，这些对于暴露的pH依赖性影响是最显著的。例如，提高的胃pH显示达沙替尼(dasatinib)Bristol-Myers)、吉非替尼、埃罗替尼，和尼洛替尼的显著降低的暴露(Budha NR,Frymoyer A,Smelick GS,etal.(2012)Drug absorption interactions between oral targeted anticancer agents andPPIs:Is pH-dependent solubility the Achilles heel of targeted therapy？Clinicalpharmacology and therapeutics；92:203-213)。尽管伴行胃酸减少疗法对于这些经批准的药物的效力的潜在影响还没有被清楚地确认，但是可合理猜测的是，改变的药物溶解性和随后的药物暴露减少可为形成获得性耐药的贡献因素。
胃酸过少(Hypochlorhydria)或者胃酸缺乏(achlorhydria)是一种病症，其特征在于在胃中异常低水平的盐酸，这通常为胃萎缩的结果。胃萎缩可由多种病理生理状态导致，其中最常见的是被幽门螺杆菌感染引发的急性胃炎。胃酸过少或者胃酸缺乏在老年人中也更加常见。较少见的原因包括用于消化性溃疡病的伴有迷走神经切断术的胃窦切除术和用于癌症的胃次全切除术。
靶向激酶途径抑制剂的可预计的口服递送仍然是未满足的医疗需要。大部分癌症患者服用许多药物，这些药物改变胃pH、胃排空，和/或GI活动性。约10％的成年美国人群服用PPI，并且肿瘤学家估计，20-100％的癌症患者可服用PPI以处置与胃食管返流疾病(GERD)相关的姑息性症状。在各种癌症人群中酸减少剂的普及已经使用流行病学方法测定。使用了两个大的，代表性的健康护理数据库：使用MarketScan(N＝1,776,443)和VeteransAffairs(VA,N＝1,171,833)数据库的回顾性横断面分析(retrospectivecross-sectional analysis)。将癌症定义为≥2ICD-9-CM CA-特定代码(specificcodes)(在彼此的180天内和分开地≥1天)。分别针对VA和MarketScan数据库检查在1999年10月-2011年1月和1999年1月-2009年6月之间的患者记录。从在癌症的索引日期(index date)后的1个月至6个月识别酸减少剂(ARA)的处方和补充物。对于MarketScan和VA数据库，在癌症患者中酸减少剂的总流行度分别为20％和33％。提高的胃pH可对药物溶解性/溶出度和渗透性具有严重影响，由此影响药物吸收和可预计的全身暴露和患者应答。在PPI治疗后胃腔的再酸化可临时性地克服pH介导的药物-药物相互作用(DDI)并增***露(AUC/Cmax)并导致希望的治疗结果。
发明内容
本发明提供用再酸化化合物治疗癌症患者中的药理学诱导的胃酸过少的方法。
本发明方法涵盖给药模式、剂量、时间安排，和治疗方案。
将用PI3K抑制剂GDC-0941即4-(2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉(CAS登记号957054‐30‐7)治疗的癌症患者(其也服用胃酸减少治疗剂如质子泵抑制剂、H2-受体拮抗剂，或者抗酸剂)用再酸化化合物进一步治疗，以通过增加胃酸度和减少胃中的pH改善GDC-0941的生物利用度。
本发明方法包括其中描述胃酸减少治疗剂对于GDC-0941药代动力学的影响的PK/PD模型的结构基于临床数据建立。方法包括其中使用建立的PK/PD模型的与胃酸产生的生物标记组合的PK/PD模拟可用于预计具有酸再酸化的胃酸减少治疗剂对于GDC-0941药代动力学的影响，最佳化临床试验设计，提供个体患者服药建议，和预计在具有改变的胃pH(例如GERD)的患者中的底物PK特征。
附图说明
图1显示PPI-靶向药物相互作用的治疗窗和预计结果。
图2显示GDC-0941即4-(2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉在37℃的pH依赖性溶解度曲线。
图3显示GDC-0941在甜菜碱盐酸盐的存在下改善的体外溶出。
图4显示在狗中通过甜菜碱盐酸盐的再酸化改善GDC-0941的药代动力学。
图5显示在用法莫替丁或者五肽胃泌素预处理的狗中对达沙替尼生物利用度(图5A和5C)和胃pH(图5B)的影响，和甜菜碱盐酸盐的影响。
图6显示在健康志愿者中雷贝拉唑(PPI)显著减少在禁食或者进食状态的GDC-0941AUC和Cmax。
图7显示在I期癌症患者中雷贝拉唑(PPI)显著减少GDC-0941AUC。
图8显示在具有雷贝拉唑诱导的胃酸过少的健康志愿者中在通过甜菜碱盐酸盐再酸化后改善的达沙替尼暴露(AUC)，通过Heidelberg胶囊监测pH。
图9显示在具有雷贝拉唑诱导的胃酸过少的健康志愿者中在通过甜菜碱盐酸盐(BHCl)再酸化后药理学诱导的胃酸过少的逆转。
图10显示用于GDC-0941和达沙替尼的药代动力学/药效学(PK/PD)的定量药理学模型。
具体实施方式
除非另外定义，本申请使用的技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的含义相同的含义，并与以下定义一致：
定义
当在本说明书和权利要求中使用时，单词"包含"、"包括"和"含有"意在指定所述特征、整数、组分，或者步骤的存在，但是它们不排除一个或者多个其它特征、整数、组分、步骤，或者其组的存在或者添加。
术语“再酸化化合物”是指在用受害药物(victim drug)如GDC-0941治疗期间给药于进行胃酸减少疗法的患者的化合物，其改善受害药物的生物利用度。示例性再酸化化合物包括但不限于甜菜碱盐酸盐、甜菜碱柠檬酸盐，和其它甜菜碱盐，和盐酸谷氨酸(Eli Lilly)，以及其它谷氨酸盐。
术语"治疗"是指治疗性处置和预防性或者防控性措施，其中目的是预防或者减慢(减轻)不希望的生理学变化或者障碍，例如过度增殖性病症如癌症的生长、发展或者扩散。对于本发明，有益的或者希望的临床结果包括但不限于症状的减轻、疾病程度的减弱、疾病状态的稳定(即，不恶化)、疾病进展的延迟或者减慢、疾病状态的改善或者减轻，和缓解(无论是部分的，还是总体的)，无论是可检测的，还是不可检测的。"治疗"也可表示与不接受治疗时预计的存活相比延长的存活。需要治疗的对象包括已经患有所述病症或者障碍的对象以及易于患有所述病症或者障碍的对象或者应预防所述病症或者障碍的对象。
短语“治疗有效量”表示(i)治疗本申请描述的具体疾病、病症或者障碍的本发明化合物的量，(ii)削弱、改善或者消除本申请描述的具体疾病、病症或者障碍中的一种或者多种症状的本发明化合物的量，或者(iii)预防或者延迟本申请描述的具体疾病、病症或者障碍中的一种或者多种症状的发作的本发明化合物的量。在癌症的情况中，治疗有效量的药物可降低癌细胞的数量；减小肿瘤尺寸；抑制(即在一定程度上减慢以及优选停止)癌细胞渗入周围器官(peripheral organ)中；抑制(即在一定程度上减慢以及优选停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或者在一定程度上缓解与癌症相关的一种或者多种症状。如果药物可达到预防现存的癌细胞的生长和/或者杀死现存的癌细胞程度，则其可以是细胞生长抑制性的(cytostatic)和/或者细胞毒性的。对于癌症治疗而言，可例如通过评价疾病进展时间(TTP)和/或者确定应答率(RR)来测量功效。
术语“癌症(cancer)”和“癌的(cancerous)”是指哺乳动物中特征通常为未调节的细胞生长的生理条件或者描述所述生理条件。“肿瘤”包含一种或者多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于间皮瘤、癌(carcinoma)、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤以及白血病(leukemia)或者淋巴样恶性肿瘤(lymphoid malignancy)。所述癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)；肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC")、肺腺癌(adenocarcinoma of the lung)和肺鳞状细胞癌(squamous carcinoma of the lung)；腹膜癌；肝细胞癌；胃癌(gastric or stomach cancer)，包括胃肠癌；胰腺癌；成胶质细胞瘤；子***；卵巢癌；肝癌(liver cancer)；膀胱癌；肝细胞瘤(hepatoma)；乳腺癌(breastcancer)；结肠癌；直肠癌；结肠直肠癌；子宫内膜癌或者子宫癌；唾液腺癌；肾癌或者肾脏癌；***癌；外阴癌(vulval cancer)；甲状腺癌；肝脏癌(hepaticcarcinoma)；***癌；***癌；以及头颈癌。
“无进展存活期”(PFS)是从治疗的第一天至有记录的疾病进展(包括单独的CNS进展)或者与所研究疾病有关的任何原因导致的死亡的时间，以先发生为准。
“总存活期”是从治疗的第一天至与疾病有关的任何原因导致的死亡的时间。
将“剂量限制性毒性”(DLT)定义为一氧化碳的预期弥散能力(DLCO)降低≥20个百分点(针对血红蛋白和肺泡容量校准)。
术语“包装说明书”是指通常包括在治疗产品的市售包装中的说明书，其含有关于适应症、用法、剂量、给药、禁忌症和/或者注意事项的信息，这些信息涉及上述治疗产品的使用。
“不良事件”(AE)为任何不利的且不预期的体征、症状或者疾病，其暂时与使用所研究的(药用)产品或者其它实验设计-强加的干预(不论其归属)相关；且包括：先前并未在患者中观察到的而在实验设计-指定的AE报告阶段出现的AE，包括在AE报告阶段之前不存在的与乳腺癌相关的体征或者症状；作为实验设计-指令的干预(例如侵袭性操作诸如活组织检查)的结果出现的并发症；(如果适用)在研究治疗指定之前发生的与药物清除、非治疗访问或者其它实验设计-指令的干预相关的AE；由研究者评判在实验设计-指定的AE报告阶段中严重性或者频率已经恶化或者特征已经变化的预先存在的医疗状况(除了所研究的状况之外)。
如果不良事件满足以下标准，则将其归类为“严重不良事件”(SAE)：导致死亡(即AE实际上引起或者导致死亡)；生命威胁(即在研究者看来，AE将患者置于死亡的直接风险中，但不包括以更严重形式发生的、可能引起死亡的AE)；需要或者延长住院病人住院；导致持续的或者显著的失能/机能不全(即AE导致对患者执行正常生命功能的能力的实质破坏)；导致出生自暴露于研究产品的母亲的新生儿/婴儿先天性异常/先天缺陷；或者由研究者根据医学判断所认为的显著医学事件(例如可能危害患者或者可能需要医学/手术干预来防止如上所列的后果中的一种)。将不满足对于严重的任何一个标准的所有AE认定为非-严重AE。术语“重度的(severe)”和“严重的(serious)”并非同义的。严重度(或者强度)是指具体AE的等级，例如轻度的(1级)、中度的(2级)或者重度的(3级)心肌梗塞。“严重的”为调控性定义(参见前面定义)且其基于患者或者事件结果或者通常与对患者的生命或者功能产生威胁的事件相关的作用标准。严重性(非严重度)用作为由发起人向适用的调控性机构限定调控性报告义务的指导。当报告关于eCRF的AE和SAE时，严重度和严重性应当独立评估。
术语"胃酸过少”和“胃酸缺乏”分别表示以下状态：其中在胃中胃酸的产量低或者不存在。胃酸是在胃中形成的消化液。它具有约1-2的pH并包含约0.5％盐酸(HCl)，和氯化钾(KCl)和氯化钠(NaCl)。通过活化消化酶，胃酸在蛋白质的消化中发挥重要作用。胃酸过少和胃酸缺乏与多种医疗问题有关。
盐酸甜菜碱也被称为三甲基甘氨酸的盐酸盐、2-三甲基铵基乙酸盐、TMG、甘氨酸甜菜碱、无水甜菜碱，和N,N,N-三甲基甘氨酸，其具有下式：[(CH3)3N+CH2CO2H]+Cl-,(CAS登记号107-43-7)。
Heidelberg pH Diagnostic SystemTM(Heidelberg Medical Incorporated,Mineral Bluff,GA)包含设计成由患者吞咽的包封在聚丙烯酸酯外壳内的栓系(tethered)的微电子胶囊高频发射器。Heidelberg胶囊可用于测量消化道内的pH水平，并可诊断可能具有胃酸过少、胃酸过多、胃酸缺乏、幽门机能不全，和粘液过多的患者。Heidelberg pH胶囊类似于维生素胶囊的尺寸，直径为7.1mm，以及长度为15.4mm，从而使得患者或者试验动物容易吞咽。
达沙替尼(Bristol-Myers)是小分子激酶抑制剂，适用于治疗慢性髓样白血病。达沙替尼的无水游离碱具有488.01Da的分子量。达沙替尼是具有三个离子化常数3.1、6.8和10.8的游离碱。达沙替尼的水溶性是pH依赖性的；溶解性在正常生理学范围内随着pH增加而以指数方式下降(Eley,T.,et al.,Phase I study of the effect of gastric acid pH modulators on thebioavailability of oral dasatinib in healthy subjects.J Clin Pharmacol,2009.49(6):p.700-9)。在该公开中，健康志愿者服用口服达沙替尼50mg BID并在服用达沙替尼之前10小时服用单一剂量的法莫替丁(H2受体拮抗剂)40mg。通过测量血浆样品的达沙替尼浓度，测定生物利用度(AUC)降低61％。达沙替尼溶解度在24℃为从约18mg/ml(在pH2.6)、约690μg/mL(在pH4.0)、205μg/mL(在pH4.28)，至<1μg/ml(在pH7.0)。达沙替尼的最高商业剂量强度(140mg)在250mL水中在4.3-7.0的pH范围内在24℃不溶。当与食物一起给药时，达沙替尼的生物利用度提高。然而，使用高脂肪食物的AUCinf增加(14％)和使用低脂肪食物的AUCinf增加(21％)远低于在禁食状态中的AUCinf差异性，并因此不被认为临床相关。
先前使用来自一个I期研究和五个II期研究的数据检查了达沙替尼暴露的差异性(Dai,G.,et al.,“Importance of characterizing determinants ofvariability in exposure:application to dasatinib in subjects with chronic myeloidleukemia.”J Clin Pharmacol,2008.48(11):1254-69)。Ka的受试者间的差异性超过100％，而相对生物利用度(FR)的受试者间的差异性为33％。据估计，在受试者内FR的时机间差异性(IOV)为44％。PPI的使用将达沙替尼的FR降低17％(统计上不显著)。类似地，抗酸剂和H2-RAs对达沙替尼FR不显示任何显著影响。酸减少剂对FR没有影响可能是由于在数据中的受试者的低数目(3个用于抗酸剂和10个用于H2RA)、这些药物的实际给药次数的不可用性，和多种相互作用的药物(Dai,G.,et al.,“Importance of characterizingdeterminants of variability in exposure:application to dasatinib in subjects withchronic myeloid leukemia”,J Clin Pharmacol,2008.48(11):p.1254-69)。由于极高的药物吸收差异性、复杂的患者群体和多个相互作用的药物，难以在较大研究内使用不受控群体药代动力学设计评估PPI对达沙替尼吸收的影响。通过在健康志愿者中使用良好受控的交叉临床药理学研究，在22名健康受试者中评价抑酸治疗对达沙替尼的影响。在给药40mg法莫替丁10小时后给药单一50mg剂量的达沙替尼将达沙替尼的AUC0-12和Cmax减少了约60％(Eley,T.,et al.,“Phase I study of the effect of gastric acid pH modulators onthe bioavailability of oral dasatinib in healthy subjects”,J Clin Pharmacol,2009.49(6):p.700-9)。相反，当在给药达沙替尼之前2小时给药含有氢氧化铝/氢氧化镁的抗酸剂(30mL)时，达沙替尼的暴露没有变化。然而，达沙替尼与的共同给药导致达沙替尼的暴露减少55-58％。在另一研究中，在14位健康受试者中研究了质子泵抑制剂奥美拉唑对100mg达沙替尼的药代动力学的影响。在每天给药40mg剂量的奥美拉唑(保持4天)后，达沙替尼生物利用度降低约40％。达沙替尼的AUCinf和Cmax分别降低43％和42％。结果，H2拮抗剂、抗酸剂或者质子泵抑制剂与达沙替尼的同时使用是不推荐的并相应地在处方信息中提及。
GDC-0941
GDC-0941(Genentech Inc.)是PI3K的选择性的，口服可生物利用的噻吩并嘧啶抑制剂，其具有有前景的药代动力学和药物性质(Folkes etal(2008)Jour.of Med.Chem.51(18):5522-5532；Edgar et al(2010)Cancer Res.70(3):1164-1172；Sutherlin et al(2010)Jour.of Med.Chem.53(3):1086-1097；US7781433；US7750002；Belvin et al,American Association for Cancer ResearchAnnual Meeting2008,99th:April15,Abstract4004；Folkes et al,AmericanAssociation for Cancer Research Annual Meeting2008,99th:April14,AbstractLB-146；Friedman et al,American Association for Cancer Research AnnualMeeting2008,99th:April14,Abstract LB-110)。GDC-0941与某些化疗药物组合针对实体肿瘤细胞系(Belvin et al,"Combinations Of Phosphoinositide3-Kinase Inhibitor Compounds And Chemotherapeutic Agents,And Methods OfUse",US8247397)和血液恶性肿瘤(Friedman and Ebens“Combinations OfPhosphoinositide3-Kinase Inhibitor Compounds And Chemotherapeutic AgentsFor The Treatment Of B-Cell Malignancies”,US2010/0233164)在体外和体内显示协同活性，包括MEK抑制剂(Belvin et al,“Combinations of a PI3Kinhibitor and a MEK inhibitor for treatment of metastatic solid tumors”,US2011/0086837)和抗-HER2/HER3抗体(Yao et al(2009)Clin.Cancer Res.15(12):4147-4156；Juntilla et al(2009)Cancer Cell15(5):429-440)和抗-HER2抗体药物缀合物(WO2009/117277)的组合。
GDC-0941名为4-(2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉(CAS登记号957054‐30‐7)，并具有以下结构：
GDC-0941的无水游离碱具有513.64的分子量。GDC-0941的游离碱具有两个离子化常数1.5和4.2。作为二甲磺酸盐(FW705.85)配制的GDC-0941正在进行临床试验，用于口服治疗实体肿瘤，包括乳腺癌和非小细胞肺癌(NSCLC)。“A first-in-human phase I study to evaluate the pan-PI3K inhibitorGDC-0941administered QD or BID in patients with advanced solid tumors”,Wagner AJ,Von Hoff DH,LoRusso PM et al,American Society of ClinicalOncology Annual Meeting2009,June01(Abs3501)；“A Phase Ib study toevaluate the pan-PI3K inhibitor GDC-0941with paclitaxel and carboplatin withand without bevacizumab in non-small cell lung cancer patients”,Soria JC,Gomez-Roca CA,Ware JA et al,EORTC-NCI-AACR International Congress2010,22nd:November18(Abs421)；“A phase Ib study to evaluate the PI3-kinaseinhibitor GDC-0941with paclitaxel(P)and carboplatin(C),with and withoutbevacizumab(BEV),in patients with advanced non-small cell lungcancer(NSCLC)”,Besse B,Soria J,Gomez-Roca C et al,American Society ofClinical Oncology Annual Meeting2011,47th:June06(Abs3044)。
GDC-0941在癌症患者中被快速吸收(Tmax约2小时，AUC和Cmax与剂量成比例地增加)。GDC-0941显示约12-28小时的血液浓度半衰期，累积指数在1.2-2.0的稳态。在最敏感的PI3K突变模型中6uM hr AUC的估计的PK(药代动力学)目标在大部分患者中在80mg实现。
酸减少剂对弱碱性药物的影响受许多因素影响，并且意图提取这种影响的DDI(药物-药物相互作用)研究需要在研究设计中仔细考虑。例如，对于H2RAs和PPI，用于测试最大pH影响所需要的预处理的长度将具有不同的持续时间。并且甚至在特定种类如PPI内，胃pH变化可在幅度和时程方面改变。此外，在试验受害药物(具有pH依赖性溶解性的那些药物)的剂量和潜在影响之间的关系通常为非线性的。另外，除了pH介导的影响之外，通过非特异性‘药物’吸收，抗酸剂可对药物吸收具有影响。对于解释相互作用研究的结果和建议如何治疗具有GERD的癌症患者，需要考虑所有这些因素。
图1显示药物血浆浓度的假定有效血药浓度范围和涉及PPI的药物相互作用的潜在影响。上方曲线代表在GI的正常pH环境下药物的血浆暴露，而下方曲线显示PPI导致的提高的pH对在较高pH具有差的溶解性和降低的最大可吸收剂量的药物的影响。
GDC-0941的pH溶解性特征
图2显示GDC-0941的pH依赖性溶解性。考虑到GDC-0941为pKa值为1.5和4.2的弱碱性化合物，它呈现pH依赖性溶解性特征。溶解性数据(在图2中示出)在平衡48小时后在37℃测量。分别在pH1.0至3.0观察到约0.8mg/mL至8μg/mL的中等溶解性。随着pH增加，溶解性降低。在高于pH4.4的所有测试的pH值，化合物实际上是不溶的(USP定义)，测量的溶解度约为1μg/mL。这种在高pH值溶解性的陡降暗示，GDC-0941的吸收可能是pH依赖性的。因此，对于足够的体内溶出和吸收，足够的胃酸度可能是需要的。曲线的最陡部分是在最受酸减少剂如PPI影响的区域中。
用再酸化化合物溶出GDC-0941
使用USP溶出装置II在体外评价了GDC-0941的pH依赖性释放特征。溶出试验在单独GDC-0941片剂上在含有不同数量的甜菜碱盐酸盐(100mg至3000mg)的900ml2mM乙酸钠缓冲液(pH5.0)中实施。也进行对照试验，其中未将甜菜碱盐酸盐添加至溶出介质中。选择低缓冲容量介质和5.0的初始pH以模拟胃酸缺乏条件。溶出数据显示，甜菜碱盐酸盐的添加导致介质pH降低和相应的片剂溶出速率改善(图3)。在pH4.5和pH5.0(通过添加100mg甜菜碱盐酸盐和不添加甜菜碱盐酸盐实现)，在早期时间点释放的几乎所有药物已经从溶液中析出。到20分钟为止，少于1％的活性药物含量留在溶液中。在将500mg或者更多甜菜碱盐酸盐添加至介质中的条件下没有观察到相似的析出。事实上，如果介质含有足够的甜菜碱盐酸盐以将pH降低至2.4或者更低，多于90％的药物可快速溶解并维持在溶液中。该体外溶出数据显示，甜菜碱盐酸盐可用作再酸化剂以改善GDC-0941的药物释放和溶解性(实施例4)。
在分别患有法莫替丁-和五肽胃泌素-或者甜菜碱盐酸盐-诱导的胃酸过 少和胃酸过多的狗中达沙替尼的口服暴露
由于pH依赖性溶解性，将达沙替尼作为模型(GDC-0941的替代物)研究(图5)。因此，达沙替尼很可能应答于再酸化化合物在胃中显示与GDC-0941相似的溶出效果。
用达沙替尼50mg片剂处理狗(实施例5)。在每组中的狗接受以下预处理：组1：不进行预处理(对照)；组2：法莫替丁40mg片剂，在达沙替尼之前3小时口服；组3：五肽胃泌素，在达沙替尼给药之前30分钟肌内注射(6mg/kg)；组4和5：将两个甜菜碱盐酸盐750mg片剂如下给药于两个组：一个甜菜碱盐酸盐片剂在达沙替尼之前5分钟口服以及另一个在达沙替尼之前20分钟口服，组5也进行以下处理：在达沙替尼之前3小时口服法莫替丁40mg片剂。图5A显示随时间推移达沙替尼的血浆浓度。甜菜碱盐酸盐与五肽胃泌素效果一样好，并改善达沙替尼/法莫替丁暴露(AUC,图5C)。
在这种实验中，监测pH(图5B)并发现在用H2-受体拮抗剂法莫替丁预处理的狗中，具有显著胃酸过少(增加的胃pH)。在用法莫替丁+甜菜碱盐酸盐处理的狗中，注意到胃酸过少的逆转，胃pH快速返回至正常酸水平。通过在正常和胃酸过少状态改变胃pH，显著改变达沙替尼药代动力学。具体地，发现达沙替尼+法莫替丁(不含甜菜碱盐酸盐)具有在分析检测限或者低于分析检测限的达沙替尼水平(图5C)。
在分别患有法莫替丁-和五肽胃泌素-或者甜菜碱盐酸盐-诱导的胃酸过 少和胃酸过多的狗中GDC-0941的口服暴露
GDC-0941在狗中的口服暴露通过在最初给药40mg片剂后随时间推移GDC-0941的血浆浓度测量(图4)，并描述在实施例6中。组1的狗仅接受GDC-0941,2x20mg片剂。将组2的狗用法莫替丁40mg片剂预处理以诱导胃酸过少和作为阴性对照。通过肌内注射6mg/kg，将组3的狗用五肽胃泌素预处理。五肽胃泌素是合成肽，其刺激胃泌素、胃蛋白酶，和内因子的分泌，并通过酸分泌的生理刺激降低肠的pH。将组4的狗用与GDC-0941(2x20mg片剂)同时给药的再酸化化合物甜菜碱盐酸盐(2x750mg片剂)处理。将组5的狗用法莫替丁预处理，然后用甜菜碱盐酸盐(2x750mg片剂)处理。
图4显示，甜菜碱盐酸盐改善在患有法莫替丁诱导的胃酸缺乏的狗中的GDC-0941血浆暴露。从高至低的平均暴露的次序为：组3(五肽胃泌素)>组4(甜菜碱盐酸盐)>组5(法莫替丁+甜菜碱盐酸盐)>组1(不进行预处理)>组2(法莫替丁)。动物间差异性在低胃pH是低的，并在较高胃pH变得较高。药代动力学差异性在五肽胃泌素处理组(组3)中最低，然后是甜菜碱盐酸盐处理组(组4)。差异性在法莫替丁处理组(组2)中是高的，并且在未处理组(组1)中是最高的。在组5(法莫替丁+甜菜碱盐酸盐)中，动物D501与其它3个动物相比具有显著较低的暴露。排除该动物的平均AUC和SD(n＝3)(AUC＝7.12uM*hr,SD＝2.46)类似于仅甜菜碱盐酸盐预处理(组4)的AUC和SD(AUC＝7.38uM*hr,SD＝2.61)。在一个令人惊讶和意料不到的发现中，当与对照相比时，甜菜碱盐酸盐改善GDC-0941的暴露。它抵消法莫替丁的影响以得到较高暴露和较低动物间差异性。在5个组中五肽胃泌素预处理得到最高暴露和最低动物间药代动力学差异性。
在用质子泵抑制剂处理的健康志愿者中和在I期癌症患者中GDC-0941 的给药和时间安排
进行了临床研究以测定食物和质子泵抑制剂雷贝拉唑对GDC-0941片剂制剂的生物利用度和药代动力学的影响(实施例1)。在评估与GDC-0941一起共同给药PPI对GDC-0941药代动力学的影响中，将雷贝拉唑20mg连续给药5天，在第五天在禁食状态或者在高脂肪进食后共同给药GDC-094140mg原型片剂(2×20mg)。当在禁食状态比较雷贝拉唑+GDC-0941与单独GDC-0941的效果时，GDC-0941中值Tmax约为2小时(48.1％CV)。在禁食状态，在雷贝拉唑的存在下Cmax和GDC-0941的暴露显著降低(对于两个参数，p<0.001)，对于Cmax和AUC0-∞，估计的平均比率(90％CI)分别为0.31(0.21,0.46)和0.46(0.35,0.61)。当在高脂肪食物的存在下给药雷贝拉唑时，它对AUC0-∞的影响稍小(估值为0.60，90％CI[0.50,0.65],p<0.001)和Cmax无变化(估值为0.43，90％CI[0.37,0.50],p<0.001)。在高脂肪食物和雷贝拉唑之间没有观察到显著相互作用(当在双向ANOVA模型中分别针对Cmax和AUC0-∞测试相互作用显著性时，p＝0.16和p＝0.27)。总的来说，在高脂肪食物的存在下给药GDC-0941后，在雷贝拉唑处理期间暴露于GDC-0941没有克服由雷贝拉唑导致的GDC-0941的降低的吸收，并假设提出的使用甜菜碱盐酸盐的再酸化方法将缓解这种由药理诱导的胃酸过少导致的GDC-0941暴露的降低。图6显示，在禁食状态或者在进食状态，雷贝拉唑(PPI)显著降低在健康志愿者中GDC-0941的吸收。图7显示相对于对照第1天药代动力学，在用PPI预处理的I期癌症患者中雷贝拉唑对GDC-0941吸收的影响。
为了在临床上确立盐酸甜菜碱的再酸化胃的能力和这种变化的时程，通过在患有药理诱导的胃酸过少(雷贝拉唑)的健康志愿者中给药，检查在盐酸甜菜碱后胃pH变化。图9显示给药于患有雷贝拉唑诱导的胃酸缺乏的六个健康志愿者的甜菜碱盐酸盐的再酸化效果(实施例1)。胃的pH使用在t＝0时吞咽的具有栓系的Heidelberg胶囊随时间推移测量。在确立药理学诱导的胃酸过少(pH>4)后，胃pH的降低在N＝6受试者中在甜菜碱盐酸盐给药后可预见地测量并允许足够的酸性窗口用于GDC-0941吸收和最佳药代动力学特征。在由雷贝拉唑预处理诱导的胃酸过少状态期间，在给药后的30分钟间隔内甜菜碱盐酸盐显著(p<0.0001)降低胃pH4.54(±0.46)单位。甜菜碱盐酸盐效果的出现是迅速的，达到pH<3的平均时间为6.3(±4.3)分钟，并且它的持续时间是足够的，但是是临时的，胃pH<3和<4分别持续72.5(±32.9)和76.8(±30.4)分钟。
在健康志愿者中在雷贝拉唑诱导的胃酸过少期间甜菜碱盐酸盐对达沙 替尼暴露的影响
如图8和实施例7中所示，雷贝拉唑将达沙替尼AUC0-22hr降低18倍。然而，与单独雷贝拉唑相比，甜菜碱盐酸盐的共同给药提高达沙替尼AUC约5倍，由此将DAS AUC恢复至对照的80±32％。因此，在雷贝拉唑诱导的胃酸过少期间甜菜碱盐酸盐(BHCl)改善达沙替尼暴露。达沙替尼代表GDC-0941的替代分子，其显示pH依赖性溶解性并且为BCS2分类。在目前的美国处方信息中，建议医师和患者不共同给药H2-受体拮抗剂(H2RA)或者质子泵抑制剂(PPI)，这是由于这种暴露的显著降低。基于在胃酸过少状态中当甜菜碱盐酸盐共同给药时达沙替尼的极大改善的药代动力学特征，看起来将暴露恢复至接近对照达沙替尼水平。
在具有晚期实体肿瘤的患者中雷贝拉唑对GDC-0941药代动力学的影 响
药代动力学/药效学(PK/PD)建模和模拟以描述和预计pH调节剂对GDC-0941药代动力学的影响
PK/PD建模和模拟已经广泛用于目前的药物开发中以定量描述药物浓度(PK)和药物效果(PD)。图10显示提出的模型的示意图以描述和预计pH调节剂对GDC-0941药代动力学的影响。PK/PD模型的部分I可定量描述PPI、H2受体阻滞剂和/或再酸化剂对GI pH的影响，以及在生物标记和胃pH之间的潜在关系，如果适用的话。PK/PD模型的部分II可描述在胃pH和具有pH依赖性溶解性/吸收性的底物如GDC-0941的PK之间的关系。一旦用临床数据确立，PK/PD模型可用于预计PPI、H2受体阻滞剂和/或再酸化剂对GI pH的影响，和随后对在各种未测试给药方案下具有pH依赖性溶解性/吸收性的测试的或者未测试的底物(例如GDC-0941)的PK的影响。模拟可用于最佳化临床试验设计和给药推荐。模型也可用于预计在具有不同GI pH(例如GERD)的患者中的底物PK特征。
实施例
实施例1在健康志愿者中的临床研究以测定食物和质子泵抑制剂(PPI)对GDC-0941片剂制剂的生物利用度和药代动力学的影响
在健康志愿者中进行公开标签的,随机化的,两部分药代动力学(PK)研究以评价在禁食状态GDC-0941的胶囊和片剂制剂的相对生物利用度(部分1)和测定食物和质子泵抑制剂(PPI)对GDC-0941片剂制剂的药代动力学的影响(部分2)。对于部分I，18-65岁的健康成年男人和女人是符合条件的，和对于部分2，18-45岁的健康成年男人和女人是符合条件的。因为降低的胃酸产生在老年人中更频繁地被观察到，所以在部分2中年龄上限降低。18位受试者加入部分1中和31位受试者加入部分2中。
该研究的部分1为2阶段交叉设计，其中将受试者随机化以在禁食状态接受GDC-094160mg片剂或者胶囊剂。GDC-0941被快速吸收，达到最大浓度(Tmax)的中值时间为给药两种制剂后约2小时。对于两种制剂，GDC-0941的最大血浆浓度(Cmax)没有明显不同(p-值＝0.106)，估计的平均比率(片剂/胶囊剂)为0.86(0.73,1.00)。GDC-0941片剂以与胶囊剂相似的速率(Tmax/Cmax)被吸收。
对于GDC-0941原型片剂和胶囊剂，估计的几何平均数(±标准偏差)AUC0-∞值分别为2450±941ng·h/mL和2800±882ng·h/mL，估计的平均比率(片剂/胶囊剂)为0.83(0.73,0.95)。GDC-0941暴露的程度相对于胶囊剂(p-值＝0.024)略微下降；然而，这种略微下降不被认为是临床上显著的，并且相比于服用胶囊制剂不给患者带来较高或者显著较低暴露的危险(相对于它们用胶囊制剂将接受的)。
在评价与GDC-0941一起共同给药PPI对GDC-0941的药代动力学的影响中，将雷贝拉唑20mg连续给药5天，在第五天在禁食状态或者在高脂肪食物后共同给药GDC-094140mg(片剂)。当在禁食状态比较GDC-0941与雷贝拉唑的效果和不存在雷贝拉唑时GDC-0941的效果时，GDC-0941中值Tmax约为2小时。在禁食状态，在雷贝拉唑的存在下Cmax和GDC-0941的暴露显著下降(对于两个参数，p<0.001)，对于Cmax和AUC0-∞，估计的平均比率(90％CI)分别为0.31(0.21,0.46)和0.46(0.35,0.61)(图6)。高脂肪食物的影响略微减弱雷贝拉唑对暴露的影响，GDC-0941的估计的平均比率(90％CI)对于AUC0-∞为0.57(0.50,0.65)和对于Cmax为0.43(0.37,0.50)。通过使用GDC-0941的已知溶解性和溶出特征(图2和3)、在狗中GDC-0941的药代动力学特征(图4)，和在甜菜碱盐酸盐后的胃pH特征(图9)和图10中所述的PK/PD模型，预计在由疾病、H2-受体拮抗剂(H2RA)或者质子泵抑制剂(PPI)诱导的胃酸过少状态中GDC-0941暴露(AUC)可提高。
实施例2在具有晚期实体肿瘤的患者中雷贝拉唑对GDC-0941的药代动力学的影响
预期约100位患有第2阶段晚期实体肿瘤的患者加入使用GDC-0941的研究中。质子泵抑制剂(PPI)对GDC-0941药代动力学的影响将在至多9个患者中研究，所述至多9个患者不参与在PIK3CA突变阳性组中。至多9个在第2阶段的患者(排除参与在肿瘤PIK3CA突变阳性组中的患者)将参与在PPI对GDC-0941药代动力学的影响的评价中。在周期1的第4至第8天患者将被给药雷贝拉唑20mg(优选在早晨)。GDC-0941将在第8天与雷贝拉唑共同给药，并将收集血液样品用于PK分析。用单独GDC-0941的处理将在第9天继续开始。该研究的结果显示在图7中。总的来说，在用雷贝拉唑预处理的受试者中测量到GDC-0941的40％降低。体外研究证实，GDC-0941的溶解性随着pH增加而降低，这暗示上胃肠道的pH变化可对GDC-0941溶解性具有影响，并因此对它的口服吸收和暴露的速率和程度具有影响。这些数据将用于改变给药指导(关于在服用GDC-0941时使用PPI)和/或提供具体剂量给药指导(关于与GDC-0941一起使用PPI的时间安排)。患者将在第4-7天每天自己给药雷贝拉唑20mg。雷贝拉唑将在第8天与GDC-0941共同给药。在第1天和第8天获得用于药代动力学(PK)测定的连续血液样品。
GDC-0941制剂
将GDC-0941的胶囊包装在高密度聚乙烯(HDPE)瓶中并用防儿童盖封闭。将所述瓶感应密封并标记用于临床使用。也将GDC-0941制备为膜包衣的，立即释放片剂。片剂通过干制粒法制备并压制成意图用于PO给药的不同的尺寸/重量片剂。配制的药物产品将作为包衣片剂以两种强度(20和100mg)提供，其通过片剂的尺寸、形状，和重量区分。将片剂与干燥剂一起包装在HDPE瓶中并用防儿童盖封闭。将所述瓶感应密封并标记用于临床使用。
雷贝拉唑
雷贝拉唑钠20mg()可作为延迟释放的包有肠溶衣的片剂用于口服给药。
剂量、给药，和贮存
在随后的组中将使用约50％的剂量递增，继而约33％的剂量递增。
在研究的第2阶段中，参与在PPI-效果评价中的患者将被给药GDC-0941的片剂制剂。基于来自健康志愿者研究的数据，GDC-0941片剂暴露的程度相对于胶囊剂略微降低；然而，这种略微降低不被认为是临床上显著的，并且相比于服用胶囊制剂不给患者带来较高或者显著较低暴露的危险。其它第2阶段的患者也可接受片剂制剂，取决于胶囊剂或者片剂可用性。
在每一研究访问，在确立用于连续给药GDC-0941的患者合格性之后，应将足够数量的胶囊剂或者片剂分配给患者，以持续至下一访问，或者基于研究者的判断，持续整个给药周期。
根据指定的剂量水平和计划表，将指导患者服用的胶囊剂或者片剂的数量和强度。为了将给药的胶囊剂或者片剂的数量最小化，剂量将被四舍五入，使得将需要不超过两种不同强度的组合。
对于QD给药，应该指导患者在它们当天的第一餐之前的至少1小时和在每天他们服用GDC-0941的大概相同时间(不早于1小时和不晚于计划时间后的4小时；应尽可能频繁地观察该剂量时间安排)服用他们的剂量。在临床日，为了所需的规程特有的操作，可延迟给药。
对于在第2阶段的PPI-效果评价，患者将在第1周期的第4、5、6，和7天接受单一剂量的雷贝拉唑20mg(优选在早晨；无饮食限制)。剂量可在家服用，并且患者将被要求在药物治疗日记中记录它们服用雷贝拉唑的时间和日期。患者将被指导在第8天在当天的第一餐之前返回至临床，并在给药之前的一小时避免消耗除水之外的任何事物。将给药单一剂量的雷贝拉唑20mg，然后与至少3-4盎司水一起给药GDC-0941剂量。两种药物治疗的给药将在5分钟内完成。在给药后的1小时，患者可视需要仅饮用水。
实施例3GDC-0941的pH溶解性特征
在不同pH介质中测量GDC-0941的溶解性。溶解性试验使用摇瓶法进行。GDC-0941的溶解性在50mM USP缓冲液中在pH1.0-7.5的pH值测试。每一样品以约2mL的体积制备，在每一样品中具有过量固体。将所有溶解性样品在37℃持续混合48小时。然后过滤样品，并通过HPLC在反相条件下使用C18柱和用磷酸盐缓冲液(pH6.5),乙腈梯度洗脱来测定浓度。注射体积为5μL，流速为1.2mL/min并在230nm检测。GDC-0941的溶解性范围约为在pH1.0的0.8mg/mL至在pH7.5的<1μg/mL。GDC-0941的pH溶解性特征在图2中示出。
实施例4在甜菜碱盐酸盐存在下GDC-0941的溶出
GDC-094185mg片剂的溶出在含有各种量的甜菜碱盐酸盐(100mg-3000mg)的2mM乙酸钠缓冲液(900mL,pH5.0)和未添加甜菜碱盐酸盐的对照中进行。实验在37℃使用USP Apparatus II溶出单元实施，桨叶旋转为75RPM。在每一时间点释放的GDC-0941的浓度使用在线UV-Vis分光光度计测定，在319nm检测。图3显示所得的溶出特征。甜菜碱盐酸盐的添加导致介质pH的降低和片剂溶出速率的相应改善。甜菜碱盐酸盐也被称为三甲基甘氨酸盐酸盐，具有式(CH3)3N+CH2CO2H Cl–。
实施例5在用法莫替丁或者五肽胃泌素处理的狗中达沙替尼的口服暴露
在患有法莫替丁诱导的胃酸过少的狗中评价达沙替尼药代动力学(图5A)。达沙替尼作为50mg(Bristol-Myers Squibb)片剂给药。在达沙替尼之前3小时给药法莫替丁40mg片剂。在达沙替尼给药之前30分钟肌内给药五肽胃泌素注射液。两个甜菜碱盐酸盐750mg片剂在以下时间给药：在达沙替尼给药之前的20分钟和5分钟各口服1片。
5组首次用于实验的雄性小猎犬(每组n＝4)，每组在达沙替尼处理之前接受不同的预处理。
组1：无预处理(对照)
组2：法莫替丁40mg片剂，在达沙替尼之前3小时口服
组3：五肽胃泌素，在达沙替尼给药之前30分钟肌内注射(6mg/kg)
组4和5：将两个甜菜碱盐酸盐750mg片剂如下给药于两个组：一个组在达沙替尼之前5分钟口服甜菜碱盐酸盐片剂以及另一组在达沙替尼之前20分钟口服甜菜碱盐酸盐片剂
组5：法莫替丁40mg片剂，在达沙替尼之前3小时口服。
实施例6在患有法莫替丁诱导的胃酸缺乏的狗中GDC-0941的生物利用度
5组首次用于实验的雄性小猎犬(每组n＝4)，每组在GDC-0941处理之前接受不同的预处理(图4)。
组1：无预处理(对照)
组2：法莫替丁40mg片剂，在GDC-0941之前3小时口服
组3：五肽胃泌素，在GDC-0941给药之前30分钟肌内注射(6mg/kg)
组4和5：将一个甜菜碱盐酸盐750mg片剂如下给药于两个组：在GDC-0941之前5分钟口服一个甜菜碱盐酸盐片剂
组5：在GDC-0941之前3小时口服法莫替丁40mg片剂。
结果强烈表明，当pH被法莫替丁提高时，GDC-0941吸收性差。使用甜菜碱盐酸盐(酸补充)的胃酸化在经处理的狗中几乎与五肽胃泌素(HCl分泌的生理刺激)表现一样好，并且当与对照相比时，甜菜碱盐酸盐在法莫替丁的存在下改善GDC-0941暴露。动物间PK差异性在最大酸性胃pH(五肽胃泌素和甜菜碱盐酸盐)较低。从高至低平均GDC-0941暴露(AUC和Cmax)的次序为：组3(五肽胃泌素)>组4(甜菜碱盐酸盐)>组5(法莫替丁+甜菜碱盐酸盐)>组1(对照)>>组2(法莫替丁+GDC-0941)。
实施例7在健康志愿者中的达沙替尼药代动力学上甜菜碱盐酸盐对雷贝拉唑诱导的胃酸过少的影响
达沙替尼药代动力学在患有雷贝拉唑诱导的胃酸过少的健康志愿者受试者中通过以下方法评价：每天给药20mg口服雷贝拉唑两次，持续4天。在第5研究日的早晨(a.m.)，受试者接受额外的20mg口服雷贝拉唑，并将Heidelberg Capsule pH诊断***(HC)用于连续胃pH监测。当胃pH保持>4至少15分钟时，口服给予1500mg剂量的甜菜碱盐酸盐，并监测胃pH2小时。在此研究的部分2(3阶段交叉研究)中，10位受试者中的5位各自接受：(A)100mg达沙替尼(对照)；(B)在雷贝拉唑预处理后的100mg达沙替尼；(C)在雷贝拉唑预处理后的100mg达沙替尼,1500mg甜菜碱盐酸盐。对于处理B+C，在每一研究日之前和在每一研究日的a.m.每天两次给予20mg雷贝拉唑，持续3天。监测胃pH，并历时22小时测量DAS血浆浓度(参见下面的研究图表)，达沙替尼浓度与时间的函数关系结果显示在图8A中和暴露(AUC)显示在图8B中。
尽管出于清楚地理解的目的以说明和示例的方式详述了前述的发明，但是不应将这些描述和实例视为限制本发明范围。相应地，所有适合的修改和等同物可被视为落在由所附权利要求限定的本发明范围内。将本申请引用的所有专利和科学文献的公开的全部内容并入本文作为参考。

Claims (10)

1.治疗过度增殖性障碍的方法，其包括向接受胃酸减少治疗剂的患者给药再酸化化合物和具有下式的GDC-0941：
所述胃酸减少治疗剂选自质子泵抑制剂、H2-受体拮抗剂，和抗酸剂。
2.权利要求1的方法，其中所述再酸化化合物选自盐酸甜菜碱和盐酸谷氨酸。
3.权利要求1的方法，其中所述质子泵抑制剂选自奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑，和艾美拉唑。
4.权利要求1的方法，其还包括测定来自所述患者的样品的胃泌素水平或者GDC-0941浓度。
5.权利要求1的方法，其中所述患者具有过度增殖性障碍。
6.权利要求1的方法，其中所述过度增殖性障碍为实体肿瘤或者血液恶性肿瘤。
7.权利要求1的方法，其中所述GDC-0941在患者中的生物利用度高于当给药GDC-0941和所述胃酸减少治疗剂而不给药所述再酸化化合物时的生物利用度。
8.权利要求1的方法，其中所述患者中的胃液的pH低于当给药GDC-0941和所述胃酸减少治疗剂而不给药所述再酸化化合物时的pH。
9.权利要求1的方法，其中GDC-0941和所述再酸化化合物以口服剂型配制。
10.提高具有下式的GDC-0941的生物利用度的方法，
其包括向接受胃酸减少治疗剂的患者共同给药有效量的有效增强GDC-0941生物利用度的再酸化化合物。
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