JP5440502B2 - 過敏性腸症候群の治療方法 - Google Patents
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Description
本発明は、下痢型又は交替型の過敏性腸症候群に罹患した患者の治療のために、ポリカルボフィル又はその製薬学的に許容される塩と組み合せてラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩を使用する治療方法に係るものである。
過敏性腸症候群(irritable bowel syndrome、IBS)とは、大腸組織に器質的な病変が認められないにもかかわらず、慢性的な便通異常(便秘あるいは下痢)、腹痛及び腹部不快感を生じる機能性消化管疾患である。2006年に発表されたIBSの診断基準(Rome III基準)によると、排便回数や便性状などの違いから、IBSは下痢型、便秘型、交替型及び分類不能型に分類されている(例えば、非特許文献1参照)。また、全人口におけるIBSの有病率は10%〜20%に達し、消化器外来を訪れる患者の約20〜40%をIBS患者が占めることが報告されており、IBSは極めて高頻度に認められる消化器疾患であると考えられている。さらに、IBSの症状は患者の生活の質や労働生産性を著しく低下させ、社会的にも大きな問題となりつつある。現在、IBSの薬物治療には、抗コリン薬などの鎮痙薬、オピオイド受容体作動薬などの止瀉薬若しくは腸内環境を整えるための高分子製剤や乳酸菌製剤が主に使用されている。
ラモセトロンは、化学名を(−)−(R)−5−[(1−メチル−1H−インドール−3−イル)カルボニル]−4, 5, 6, 7−テトラヒドロ−1H−ベンズイミダゾールと称するセロトニン(5-HT)3受容体拮抗薬である(例えば、特許文献1参照)。従来は、成人患者に対して0.1mgを1日1回経口投与又は0.3mgを1日1回静注投与により、抗悪性腫瘍薬投与に伴う嘔吐などの消化器症状の改善薬として使用されていた。ところが、近年、1日量として0.001〜0.05mgの極めて低用量のラモセトロン塩酸塩が、下痢型過敏性腸症候群患者の治療に有効であることが確認された(例えば、特許文献2参照)。IBS治療を目的とする5-HT3受容体拮抗薬と他剤との併用に関しては、ノルアドレナリン再取込阻害剤との組み合わせ、及び、肥満細胞脱顆粒抑制剤との組み合わせについてわずかに報告があるのみである(例えば、特許文献4、5参照)。
一方、ポリカルボフィルは、ジビニルグリコールで架橋したポリアクリル酸であり、高い吸水能を有する高分子重合体である(例えば、特許文献3参照)。ポリカルボフィルは、止瀉薬として、又は過敏性腸症候群における便通異常の治療に用いられている。すなわち、ポリカルボフィルはその吸水作用により、ストレスなどにより増加した腸管腔内の水分を吸収し、便性状を正常化することで、下痢を抑制すると考えられている(例えば、非特許文献2、3参照)。
一方、ポリカルボフィルは、ジビニルグリコールで架橋したポリアクリル酸であり、高い吸水能を有する高分子重合体である(例えば、特許文献3参照)。ポリカルボフィルは、止瀉薬として、又は過敏性腸症候群における便通異常の治療に用いられている。すなわち、ポリカルボフィルはその吸水作用により、ストレスなどにより増加した腸管腔内の水分を吸収し、便性状を正常化することで、下痢を抑制すると考えられている(例えば、非特許文献2、3参照)。
Gastroenterology, 2006; 130: p1480-1491
Japanese Journal of Pharmacology, 2002; 89: p133-141
Neurogastroenterology and Motility, 2008; 20(5): p557-565
本発明者らは下痢型又は交替型の過敏性腸症候群の患者の更に優れた治療方法の創製を目的として鋭意検討を行った。
その結果、ポリカルボフィルの併用投与によりラモセトロンの薬効及び副作用の両面において優れた併用効果を確認して発明を完成させた。
拘束ストレス誘発ラット下痢モデル及び5-HT誘発マウス下痢モデルを用いて、ラモセトロンとポリカルボフィルの併用効果を検討したところ、両剤を併用することにより、下痢に対するそれぞれの抑制効果が有意に増強することを見出した。さらに、ラモセトロンとポリカルボフィルの反復併用投与により、ラモセトロンのマウス自然排便抑制作用を減弱させることを見出した。一方、コレスチミドや塩酸セベラマーなどの高分子重合体は、同時に投与された他の低分子化合物を吸着することにより、その吸収及び効果を減弱させることが報告されている(Kays etc., Am J Kidney Dis 2003; 42: 1253-1259/山田ら, 薬理と治療, 2001; 29: 37-44)。しかし、ラモセトロンとポリカルボフィルの混合溶液を調製して経口投与を行った場合でも、ラモセトロンの下痢抑制効果は減弱することなく、逆に有意な効果の増強が認められたことから、ポリカルボフィルがラモセトロンを吸着し、その効果を減弱させる可能性は低いと考えられる。
拘束ストレス誘発ラット下痢モデル及び5-HT誘発マウス下痢モデルを用いて、ラモセトロンとポリカルボフィルの併用効果を検討したところ、両剤を併用することにより、下痢に対するそれぞれの抑制効果が有意に増強することを見出した。さらに、ラモセトロンとポリカルボフィルの反復併用投与により、ラモセトロンのマウス自然排便抑制作用を減弱させることを見出した。一方、コレスチミドや塩酸セベラマーなどの高分子重合体は、同時に投与された他の低分子化合物を吸着することにより、その吸収及び効果を減弱させることが報告されている(Kays etc., Am J Kidney Dis 2003; 42: 1253-1259/山田ら, 薬理と治療, 2001; 29: 37-44)。しかし、ラモセトロンとポリカルボフィルの混合溶液を調製して経口投与を行った場合でも、ラモセトロンの下痢抑制効果は減弱することなく、逆に有意な効果の増強が認められたことから、ポリカルボフィルがラモセトロンを吸着し、その効果を減弱させる可能性は低いと考えられる。
すなわち、本発明は、
[1]ラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩の治療有効量を、ポリカルボフィル又はその製薬学的に許容される塩の治療有効量と組み合せて患者に投与することを含む、下痢型又は交替型の過敏性腸症候群に罹患した患者の治療方法;
[2]1日量として0.001〜0.05mgのラモセトロン塩酸塩又はこれと等モル量のラモセトロン若しくは製薬学的に許容されるその他の塩を投与することを含む[1]の方法;及び
[3]1日量として1.0〜5.0gのポリカルボフィルカルシウム又はこれと等モル量のポリカルボフィル若しくは製薬学的に許容されるその他の塩を投与することを含む[1]又は[2]の方法;に関する。
また、本発明は、
[4]ポリカルボフィル又はその製薬学的に許容される塩と併用する下痢型又は交替型の過敏性腸症候群の治療薬の製造のためのラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩の使用;及び
[5]ポリカルボフィル又はその製薬学的に許容される塩と併用する下痢型又は交替型の過敏性腸症候群の治療薬の製造のための、1日量として0.001〜0.05mgの塩酸ラモセトロン又はこれと等モル量のラモセトロン若しくは製薬学的に許容されるその他の塩の使用;に関する。
また、本発明は、
[6]ラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩と、ポリカルボフィル又はその製薬学的に許容される塩、とを含有する医薬組成物;
[7]a) 1日量として0.001〜0.05mgのラモセトロン塩酸塩又はこれと等モル量のラモセトロン若しくは製薬学的に許容されるその他の塩と、b) 1日量として1.0〜5.0gのポリカルボフィルカルシウム又はこれと等モル量のポリカルボフィル若しくは製薬学的に許容されるその他の塩、とを含有する[6]の医薬組成物;及び
[8]下痢型又は交替型の過敏性腸症候群の治療用である[6]又は[7]の医薬組成物;に関する。
また、本発明は、
[9]ラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩を含有する、ポリカルボフィル又はその製薬学的に許容される塩の過敏性腸症候群の下痢症状改善効果の増強剤;及び
[10]1日量として0.001〜0.05mgのラモセトロン塩酸塩又はこれと等モル量のラモセトロン若しくは製薬学的に許容されるその他の塩を含有する[9]の剤;に関する。
[1]ラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩の治療有効量を、ポリカルボフィル又はその製薬学的に許容される塩の治療有効量と組み合せて患者に投与することを含む、下痢型又は交替型の過敏性腸症候群に罹患した患者の治療方法;
[2]1日量として0.001〜0.05mgのラモセトロン塩酸塩又はこれと等モル量のラモセトロン若しくは製薬学的に許容されるその他の塩を投与することを含む[1]の方法;及び
[3]1日量として1.0〜5.0gのポリカルボフィルカルシウム又はこれと等モル量のポリカルボフィル若しくは製薬学的に許容されるその他の塩を投与することを含む[1]又は[2]の方法;に関する。
また、本発明は、
[4]ポリカルボフィル又はその製薬学的に許容される塩と併用する下痢型又は交替型の過敏性腸症候群の治療薬の製造のためのラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩の使用;及び
[5]ポリカルボフィル又はその製薬学的に許容される塩と併用する下痢型又は交替型の過敏性腸症候群の治療薬の製造のための、1日量として0.001〜0.05mgの塩酸ラモセトロン又はこれと等モル量のラモセトロン若しくは製薬学的に許容されるその他の塩の使用;に関する。
また、本発明は、
[6]ラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩と、ポリカルボフィル又はその製薬学的に許容される塩、とを含有する医薬組成物;
[7]a) 1日量として0.001〜0.05mgのラモセトロン塩酸塩又はこれと等モル量のラモセトロン若しくは製薬学的に許容されるその他の塩と、b) 1日量として1.0〜5.0gのポリカルボフィルカルシウム又はこれと等モル量のポリカルボフィル若しくは製薬学的に許容されるその他の塩、とを含有する[6]の医薬組成物;及び
[8]下痢型又は交替型の過敏性腸症候群の治療用である[6]又は[7]の医薬組成物;に関する。
また、本発明は、
[9]ラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩を含有する、ポリカルボフィル又はその製薬学的に許容される塩の過敏性腸症候群の下痢症状改善効果の増強剤;及び
[10]1日量として0.001〜0.05mgのラモセトロン塩酸塩又はこれと等モル量のラモセトロン若しくは製薬学的に許容されるその他の塩を含有する[9]の剤;に関する。
本発明によれば、下痢型又は交替型の過敏性腸症候群の患者のより優れた治療方法を提供できる。
すなわち、ラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩と、ポリカルボフィル又はその製薬学的に許容される塩の併用により、各々単独では十分な症状改善の得られない患者にも高い症状改善効果をもたらすことができる。さらに、ポリカルボフィル又はその製薬学的に許容される塩の併用により、ラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩の服用に伴って生じる副作用としての便秘の発現を抑制することができる。
すなわち、ラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩と、ポリカルボフィル又はその製薬学的に許容される塩の併用により、各々単独では十分な症状改善の得られない患者にも高い症状改善効果をもたらすことができる。さらに、ポリカルボフィル又はその製薬学的に許容される塩の併用により、ラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩の服用に伴って生じる副作用としての便秘の発現を抑制することができる。
以下、本発明を更に詳細に説明する。
ラモセトロン及びその製薬学的に許容される塩は特許文献1に記載された製法により、或いはそれに準じて容易に入手可能である。
ラモセトロンの製薬的に許容される塩としては、具体的には、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸などとの鉱酸塩;酢酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマール酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩;グルタミン酸、アスパラギン酸などの酸性アミノとの塩;が挙げられる。中でも、市販されているラモセトロン塩酸塩が好ましい。
ポリカルボフィル及びその製薬学的に許容される塩は特許文献3に記載された製法により、或いはそれに準じて容易に入手可能である。
ポリカルボフィルの製薬的に許容される塩としては、具体的には、ナトリウム、カリウムなどとのアルカリ金属塩;カルシウム、マグネシウムなどとのアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩;アンモニウム塩;ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン、プロカインなどの有機アミンとの塩;が挙げられる。中でも、市販されているポリカルボフィルカルシウムが好ましい。
ラモセトロン及びその製薬学的に許容される塩は特許文献1に記載された製法により、或いはそれに準じて容易に入手可能である。
ラモセトロンの製薬的に許容される塩としては、具体的には、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸などとの鉱酸塩;酢酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマール酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩;グルタミン酸、アスパラギン酸などの酸性アミノとの塩;が挙げられる。中でも、市販されているラモセトロン塩酸塩が好ましい。
ポリカルボフィル及びその製薬学的に許容される塩は特許文献3に記載された製法により、或いはそれに準じて容易に入手可能である。
ポリカルボフィルの製薬的に許容される塩としては、具体的には、ナトリウム、カリウムなどとのアルカリ金属塩;カルシウム、マグネシウムなどとのアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩;アンモニウム塩;ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン、プロカインなどの有機アミンとの塩;が挙げられる。中でも、市販されているポリカルボフィルカルシウムが好ましい。
ラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩と、ポリカルボフィル又はその製薬学的に許容される塩は、別々に或いは同時に、経口投与に適した有機又は無機の担体、賦形剤、その他の添加剤を用いて医薬組成物として経口投与することができる。このとき有効成分を別々に製剤化した場合、別々に製剤化したものを、別々に、同時に、または時間差をおいて患者に投与してもよい。
上記医薬組成物としては、具体的には錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、丸剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられる。
このような経口製剤においては、有効成分が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、スターチ、タルクのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助剤、ツイーン80、トリアセチンのような可塑剤、酸化チタン、三二酸化鉄のような着色剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、寒天、ペクチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
また、上記医薬組成物は口腔内崩壊錠にしてもよい。例えば、US 5,466,464、US 5,576,014、US 6,589,554、WO2003/009831、WO2002/092057などに従い、口腔内崩壊錠とすることができる。
上記医薬組成物としては、具体的には錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、丸剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられる。
このような経口製剤においては、有効成分が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、スターチ、タルクのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助剤、ツイーン80、トリアセチンのような可塑剤、酸化チタン、三二酸化鉄のような着色剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、寒天、ペクチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
また、上記医薬組成物は口腔内崩壊錠にしてもよい。例えば、US 5,466,464、US 5,576,014、US 6,589,554、WO2003/009831、WO2002/092057などに従い、口腔内崩壊錠とすることができる。
ラモセトロンは、極めて低用量であることから、温湿度に対する安定化技術を施した製剤が特に好ましい。例えば、US2005/0026981 A1に記載されているように、カルボニル基を有する特定の化合物を添加することにより、温湿度に対するラモセトロンの安定化を達成することができる。カルボニル基を有する特定の化合物として具体的には、脂肪族カルボン酸(詳細には、飽和または不飽和で、直鎖状または分枝状の脂肪族モノ−、ジ−またはトリ−カルボン酸。特に、炭素数が3〜36の脂肪族カルボン酸)またはそのエステル、ヒドロキシカルボン酸(詳細には、飽和または不飽和で、直鎖状または分枝状の脂肪族ヒドロキシモノ−、ジ−またはトリ−カルボン酸。特に、炭素数が3〜36のヒドロキシカルボン酸)またはそのエステル、酸性アミノ酸、エノール酸、芳香族カルボキシル化合物(詳細には、炭素数1乃至4個のアルキル基やヒドロキシ基が置換していてもよい芳香族モノ−、ジ−またはトリ−カルボン酸。特に、炭素数が7〜20の芳香族カルボン酸)またはそのエステル、カルボキシル基を有する高分子物質が挙げられ、これらの化合物は1種または2種以上組合せて適宜使用することができる。ラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩を安定化させる化合物の配合量としては、安定化を達成する量であれば特に制限されない。例えば、処方中、0.01〜90重量%であり、好ましくは0.01〜50重量%であり、更に好ましくは製造性も加味して、0.1〜10重量%である。
ポリカルボフィルは、付着性が強いので錠剤として経口投与した場合には、胃内で充分に崩壊して均一な分散を図ることが望ましい。例えば、チュアブル錠として、患者が口中で噛み砕きながら崩壊後の製剤を胃内へ送ることもできる。また、EP 488139に記載されたように、ポリカルボフィルカルシウムの製剤にセルロース誘導体を含有することにより、胃内の酸性条件で崩壊可能な製剤を製造することができる。セルロース誘導体の配合量は、酸性条件で崩壊を達成する量であれば特に制限されないが、例えば、ポリカルボフィルカルシウムに対して1〜80重量%である。
ラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩と、ポリカルボフィル又はその製薬学的に許容される塩の投与量(1日量)は、疾患の症状、投与対象の年齢、人種、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。ここで薬物の1日量とは、24時間内に投与される薬物の総量を示し、この総量は単回投与(1日1回投与)又は複数回投与(24時間内に2回以上の投与であり、複数回投与の合計量はここで記載された1日量の範囲内である)される。
ラモセトロン塩酸塩では、過敏性腸症候群患者に対して、通常経口投与の場合成人1人当たり約1日量0.001〜0.05mg、最も好ましくは1日量0.0025〜0.01mgであり、これを1日1回に経口投与する。ポリカルボフィルカルシウムでは、通常経口投与の場合成人1人当たり約1日量1〜8g、最も好ましくは1日量1.5〜3.0gでありであり、これを1日1〜4回に分けて水と共に経口投与する。
従って、例えば、ポリカルボフィルカルシウム0.5〜1.0gを1日3回食後投与し、その内の1回の際にラモセトロン塩酸塩0.0025〜0.01mgを併用投与することができる。
様々な治療計画が用いられ得る。ある患者は時たま治療される。例えば、過敏性腸症候群の急激な発症に見舞われ、過敏性腸症候群の症状軽減に十分な期間、既述の1日量のラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩とポリカルボフィル又はその製薬学的に許容される塩が投与される。例えば、既述の1日量のラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩とポリカルボフィル又はその製薬学的に許容される塩を7日間、14日間、21日間、28日間、6週間、8週間、12週間、16週間又はそれ以上の期間、過敏性腸症候群の症状が消失するまで投与される。また、ある患者は継続して又はもっと長期間治療される。例えば、既述の1日量のラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩を(少なくとも6、9、12又は15月といった)不定期又は長期間、過敏性腸症候群の発症を回避又は抑制する為に予防的に投与される。さらに、その他の治療計画も使用され得る。
また、Rome III診断基準によると、過敏性腸症候群は下痢型、便秘型、交替型及び分類不能型に分類されるが(Longstreth etc., Gastroenterology, 2006; 130: 1480-1491)、ラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩とポリカルボフィル又はその製薬学的に許容される塩の併用投与は、下痢型過敏性腸症候群患者及び交替型過敏性腸症候群患者の下痢症状に対して有効であると考えられる。
ラモセトロン塩酸塩では、過敏性腸症候群患者に対して、通常経口投与の場合成人1人当たり約1日量0.001〜0.05mg、最も好ましくは1日量0.0025〜0.01mgであり、これを1日1回に経口投与する。ポリカルボフィルカルシウムでは、通常経口投与の場合成人1人当たり約1日量1〜8g、最も好ましくは1日量1.5〜3.0gでありであり、これを1日1〜4回に分けて水と共に経口投与する。
従って、例えば、ポリカルボフィルカルシウム0.5〜1.0gを1日3回食後投与し、その内の1回の際にラモセトロン塩酸塩0.0025〜0.01mgを併用投与することができる。
様々な治療計画が用いられ得る。ある患者は時たま治療される。例えば、過敏性腸症候群の急激な発症に見舞われ、過敏性腸症候群の症状軽減に十分な期間、既述の1日量のラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩とポリカルボフィル又はその製薬学的に許容される塩が投与される。例えば、既述の1日量のラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩とポリカルボフィル又はその製薬学的に許容される塩を7日間、14日間、21日間、28日間、6週間、8週間、12週間、16週間又はそれ以上の期間、過敏性腸症候群の症状が消失するまで投与される。また、ある患者は継続して又はもっと長期間治療される。例えば、既述の1日量のラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩を(少なくとも6、9、12又は15月といった)不定期又は長期間、過敏性腸症候群の発症を回避又は抑制する為に予防的に投与される。さらに、その他の治療計画も使用され得る。
また、Rome III診断基準によると、過敏性腸症候群は下痢型、便秘型、交替型及び分類不能型に分類されるが(Longstreth etc., Gastroenterology, 2006; 130: 1480-1491)、ラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩とポリカルボフィル又はその製薬学的に許容される塩の併用投与は、下痢型過敏性腸症候群患者及び交替型過敏性腸症候群患者の下痢症状に対して有効であると考えられる。
以下に実施例及び試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。
実施例1
ラモセトロン塩酸塩 0.0008部
マンニトール 89部
クエン酸無水物 0.1部
マルトース 10部
赤色三二酸化鉄 1部
ステアリン酸マグネシウム 1部
マルトース10部、ラモセトロン塩酸塩0.0008部およびクエン酸無水物0.1部、赤色三二酸化鉄1部を水67部にマグネチックスターラーを用いて攪拌懸濁して噴霧液(濃度15重量%)を調製した。つぎに、マンニトール89部を流動層造粒機(FLOW COATER、フロイント社製)に仕込み、前記噴霧液を10g/minの噴霧速度で噴霧することにより流動造粒した。造粒後、この造粒物を吸気温度40℃で5分間乾燥した後、ステアリン酸マグネシウム1部を混合した。その混合粉末を、ロータリー打錠機を用いて一錠当たり120mgで打錠し、初期硬度約1kpを有する錠剤とした。これを25℃、相対湿度75%で18時間保存した後、30℃、相対湿度40%で4時間保存し、口腔内崩壊錠を得た。
実施例1
ラモセトロン塩酸塩 0.0008部
マンニトール 89部
クエン酸無水物 0.1部
マルトース 10部
赤色三二酸化鉄 1部
ステアリン酸マグネシウム 1部
マルトース10部、ラモセトロン塩酸塩0.0008部およびクエン酸無水物0.1部、赤色三二酸化鉄1部を水67部にマグネチックスターラーを用いて攪拌懸濁して噴霧液(濃度15重量%)を調製した。つぎに、マンニトール89部を流動層造粒機(FLOW COATER、フロイント社製)に仕込み、前記噴霧液を10g/minの噴霧速度で噴霧することにより流動造粒した。造粒後、この造粒物を吸気温度40℃で5分間乾燥した後、ステアリン酸マグネシウム1部を混合した。その混合粉末を、ロータリー打錠機を用いて一錠当たり120mgで打錠し、初期硬度約1kpを有する錠剤とした。これを25℃、相対湿度75%で18時間保存した後、30℃、相対湿度40%で4時間保存し、口腔内崩壊錠を得た。
実施例2
ラモセトロン塩酸塩 0.0008部
マンニトール 88部
マルトース 10部
黄色三二酸化鉄 1部
クエン酸無水物 0.2部
ステアリン酸マグネシウム 1部
マルトース10部、ラモセトロン塩酸塩0.0008部、赤色三二酸化鉄1部およびクエン酸無水物0.2部を水67部にマグネチックスターラーを用いて攪拌懸濁して噴霧液(濃度15重量%)を調製した。つぎに、マンニトール88部を流動層造粒機(FLOW COATER、フロイント社製)に仕込み、吸気温度50℃、噴霧速度10 g/min、スプレー/ドライ/シェーキングのサイクルを15秒/15秒/10秒で、前記噴霧液を噴霧することにより流動造粒した。造粒後、この造粒物を吸気温度40℃で5分間乾燥した後、ステアリン酸マグネシウム1部を混合した。その混合粉末を、ロータリー打錠機を用いて一錠当たり120mgで打錠し、初期硬度約1kpを有する錠剤とした。これを25℃、相対湿度75%で18時間保存した後、30℃、相対湿度40%で4時間保存し、口腔内崩壊錠を得た。
ラモセトロン塩酸塩 0.0008部
マンニトール 88部
マルトース 10部
黄色三二酸化鉄 1部
クエン酸無水物 0.2部
ステアリン酸マグネシウム 1部
マルトース10部、ラモセトロン塩酸塩0.0008部、赤色三二酸化鉄1部およびクエン酸無水物0.2部を水67部にマグネチックスターラーを用いて攪拌懸濁して噴霧液(濃度15重量%)を調製した。つぎに、マンニトール88部を流動層造粒機(FLOW COATER、フロイント社製)に仕込み、吸気温度50℃、噴霧速度10 g/min、スプレー/ドライ/シェーキングのサイクルを15秒/15秒/10秒で、前記噴霧液を噴霧することにより流動造粒した。造粒後、この造粒物を吸気温度40℃で5分間乾燥した後、ステアリン酸マグネシウム1部を混合した。その混合粉末を、ロータリー打錠機を用いて一錠当たり120mgで打錠し、初期硬度約1kpを有する錠剤とした。これを25℃、相対湿度75%で18時間保存した後、30℃、相対湿度40%で4時間保存し、口腔内崩壊錠を得た。
実施例3
ポリカルボフィルカルシウム 62.5部
カルボキシメチルセルロース 1.25部
結晶セルロース 適量
ステアリン酸マグネシウム 0.6部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2部
マクロゴール6000 0.5部
酸化チタン 0.5部
ポリカルボフィルカルシウムにカルボキシメチルセルロースの一部分(全量の約2分の1)を加えて室温で混合した後、ポリカルボフィルに対して5重量%の水を用いて造粒し、60℃で約10時間乾燥した。この造粒物を18メッシュの篩で整粒した後に、残りのカルボキシメチルセルロース及び結晶セルロースを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウムを加えて混合し打錠用粉末とした。これを1錠中ポリカルボフィルカルシウムを625mg含有するように打錠し、錠剤を得た。これにヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール6000及び酸化チタンを用いてフィルムコートを施し、フィルムコート錠とした。
ポリカルボフィルカルシウム 62.5部
カルボキシメチルセルロース 1.25部
結晶セルロース 適量
ステアリン酸マグネシウム 0.6部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2部
マクロゴール6000 0.5部
酸化チタン 0.5部
ポリカルボフィルカルシウムにカルボキシメチルセルロースの一部分(全量の約2分の1)を加えて室温で混合した後、ポリカルボフィルに対して5重量%の水を用いて造粒し、60℃で約10時間乾燥した。この造粒物を18メッシュの篩で整粒した後に、残りのカルボキシメチルセルロース及び結晶セルロースを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウムを加えて混合し打錠用粉末とした。これを1錠中ポリカルボフィルカルシウムを625mg含有するように打錠し、錠剤を得た。これにヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール6000及び酸化チタンを用いてフィルムコートを施し、フィルムコート錠とした。
試験例
I.実験方法
(1)材料と方法
動物は12時間の明暗サイクル、温度(22±2℃)及び湿度(55±5%)が管理された飼育室において、自由飲水・自由摂食下に飼育した。全ての動物実験は、アステラス製薬動物倫理委員会の承認の下で実施した。
ラモセトロン塩酸塩、ポリカルボフィルカルシウム(アステラス製薬)及び5-HT・クレアチニン硫酸塩(和光純薬)を使用した。ラモセトロンは蒸留水で溶解及び希釈した。ポリカルボフィルは、既報の方法(Yamada etc., Iyakuhin Kenkyu 1997; 28:23-32)に従い、ポリカルボフィルカルシウムを脱カルシウム化することにより調製し、蒸留水で懸濁及び希釈した。本試験において、ラモセトロンは塩酸塩として使用及び表記した。全ての被験物質は12 mL/kgの用量で経口投与した。ラモセトロンとポリカルボフィルを併用投与する場合は、両薬剤の混合溶液を調製して経口投与した。
I.実験方法
(1)材料と方法
動物は12時間の明暗サイクル、温度(22±2℃)及び湿度(55±5%)が管理された飼育室において、自由飲水・自由摂食下に飼育した。全ての動物実験は、アステラス製薬動物倫理委員会の承認の下で実施した。
ラモセトロン塩酸塩、ポリカルボフィルカルシウム(アステラス製薬)及び5-HT・クレアチニン硫酸塩(和光純薬)を使用した。ラモセトロンは蒸留水で溶解及び希釈した。ポリカルボフィルは、既報の方法(Yamada etc., Iyakuhin Kenkyu 1997; 28:23-32)に従い、ポリカルボフィルカルシウムを脱カルシウム化することにより調製し、蒸留水で懸濁及び希釈した。本試験において、ラモセトロンは塩酸塩として使用及び表記した。全ての被験物質は12 mL/kgの用量で経口投与した。ラモセトロンとポリカルボフィルを併用投与する場合は、両薬剤の混合溶液を調製して経口投与した。
(2)拘束ストレス誘発ラット下痢に対する作用
一晩絶食した雄性Wistar系ラット(13〜14週齢、日本SLC)を拘束ストレスケージ(KN-468、夏目製作所)に挿入することにより拘束ストレスを負荷した(Hirata etc., Neurogastroenterol Motil 2008; 20: 557-565)。拘束ストレスの負荷開始後3時間において***された糞便の状態が、正常便、軟便もしくは泥状の形をなさない水様便のいずれに該当するかを観察し、泥状の形をなさない水様便が認められた場合を下痢と判定した。ラモセトロン及びポリカルボフィルのそれぞれ単独投与時の効果は、以下の群構成で検討した(各群12例):蒸留水投与群(対照群)、ラモセトロン投与群(0.1、0.3及び1μg/kg)、ポリカルボフィル投与群(100、300及び1,000 mg/kg)。ラモセトロン及びポリカルボフィルの併用投与時の効果は、以下の群構成で検討した(各群24例):蒸留水投与群(対照群)、ラモセトロン投与群(0.3μg/kg)、ポリカルボフィル投与群(300 mg/kg)、ラモセトロン(0.3 μg/kg)+ポリカルボフィル(300 mg/kg)投与群。全ての被験物質は、拘束ストレスの負荷を開始する4時間前に経口投与した。
一晩絶食した雄性Wistar系ラット(13〜14週齢、日本SLC)を拘束ストレスケージ(KN-468、夏目製作所)に挿入することにより拘束ストレスを負荷した(Hirata etc., Neurogastroenterol Motil 2008; 20: 557-565)。拘束ストレスの負荷開始後3時間において***された糞便の状態が、正常便、軟便もしくは泥状の形をなさない水様便のいずれに該当するかを観察し、泥状の形をなさない水様便が認められた場合を下痢と判定した。ラモセトロン及びポリカルボフィルのそれぞれ単独投与時の効果は、以下の群構成で検討した(各群12例):蒸留水投与群(対照群)、ラモセトロン投与群(0.1、0.3及び1μg/kg)、ポリカルボフィル投与群(100、300及び1,000 mg/kg)。ラモセトロン及びポリカルボフィルの併用投与時の効果は、以下の群構成で検討した(各群24例):蒸留水投与群(対照群)、ラモセトロン投与群(0.3μg/kg)、ポリカルボフィル投与群(300 mg/kg)、ラモセトロン(0.3 μg/kg)+ポリカルボフィル(300 mg/kg)投与群。全ての被験物質は、拘束ストレスの負荷を開始する4時間前に経口投与した。
(3)5-HT誘発マウス下痢に対する作用
雄性ICR系マウス(9週齢、日本クレア)に各被験物質を経口投与し、その2時間後に5-HT(3 mg/kg)を腹腔内投与した(Miyata etc., J Pharmacol Exp Ther 1992; 261: 297-303)。マウスを個別ケージに入れ、5-HT投与から3時間に***された糞便の状態が、正常便、水分を若干含む軟便、水分を多く含む粥状便、泥状の形を成さない水様便のいずれに該当するかを観察し、水分を多く含む粥状便もしくは泥状の形を成さない水様便が認められた場合を下痢として判定した。ラモセトロン及びポリカルボフィルのそれぞれ単独投与時の効果は、以下の群構成で検討した(各群12例):蒸留水投与群(対照群)、ラモセトロン投与群(10、30及び100μg/kg)、ポリカルボフィル投与群(100、300及び1,000 mg/kg)。ラモセトロン及びポリカルボフィルの併用投与の効果は、以下の群構成で検討した(各群24例):蒸留水投与群(対照群)、ラモセトロン投与群(30μg/kg)、ポリカルボフィル投与群(300 mg/kg)、ラモセトロン(30μg/kg)+ポリカルボフィル(300 mg/kg)投与群。
雄性ICR系マウス(9週齢、日本クレア)に各被験物質を経口投与し、その2時間後に5-HT(3 mg/kg)を腹腔内投与した(Miyata etc., J Pharmacol Exp Ther 1992; 261: 297-303)。マウスを個別ケージに入れ、5-HT投与から3時間に***された糞便の状態が、正常便、水分を若干含む軟便、水分を多く含む粥状便、泥状の形を成さない水様便のいずれに該当するかを観察し、水分を多く含む粥状便もしくは泥状の形を成さない水様便が認められた場合を下痢として判定した。ラモセトロン及びポリカルボフィルのそれぞれ単独投与時の効果は、以下の群構成で検討した(各群12例):蒸留水投与群(対照群)、ラモセトロン投与群(10、30及び100μg/kg)、ポリカルボフィル投与群(100、300及び1,000 mg/kg)。ラモセトロン及びポリカルボフィルの併用投与の効果は、以下の群構成で検討した(各群24例):蒸留水投与群(対照群)、ラモセトロン投与群(30μg/kg)、ポリカルボフィル投与群(300 mg/kg)、ラモセトロン(30μg/kg)+ポリカルボフィル(300 mg/kg)投与群。
(4)マウス自然排便に対する作用
本実験には雄性ddY系マウス(日本SLC、5週齢)を使用した。自然排便の測定は、金網床を敷いた個別ケージにて自由飲水、自由摂食下で測定した。また、新奇環境ストレスによる影響を除去するため、測定前日より金網床を敷いた個別ケージでマウスを飼育した。
ラモセトロン及びポリカルボフィルのそれぞれ単独投与時の効果は以下の群構成で検討し、各被験物質の投与後2時間における総排便重量を測定した(各群10例):蒸留水投与群(対照群)、ラモセトロン投与群(10、30及び100μg/kg)、ポリカルボフィル投与群(100、300及び1,000 mg/kg)。
ラモセトロン及びポリカルボフィルの単回併用投与の効果は以下の群構成で検討し、各被験物質の投与後2時間における総排便重量を測定した(各群10〜14例):蒸留水投与群(対照群)、ポリカルボフィル投与群(300及び1,000 mg/kg)、蒸留水+ラモセトロン(100μg/kg)投与群、ポリカルボフィル(300及び1,000 mg/kg)+ラモセトロン(100μg/kg)投与群。
ラモセトロン及びポリカルボフィルの反復併用投与の効果は、以下の被験物質を1日3回(朝、昼、晩)4日間経口投与し、4日目昼の投与から2時間における総排便重量を測定することにより検討した(各群10例):蒸留水投与群(対照群、t.i.d.)、ポリカルボフィル投与群(300及び1,000 mg/kg、t.i.d.)、蒸留水(t.i.d.)+ラモセトロン[100μg/kg、q.d.(昼投与)]投与群、ポリカルボフィル(300及び1,000 mg/kg、t.i.d.)+ラモセトロン[100μg/kg、q.d.(昼投与)]投与群。
いずれの投与プロトコールにおいても、飼育室が明期に移行した約1時間後から自然排便の測定を開始した。すなわち、反復投与の実験では、昼の投与を行う約1時間前に飼育室が明期に移行するよう照明サイクルを変更し、その条件下で馴化(1週間)、投与及び測定を行った。
本実験には雄性ddY系マウス(日本SLC、5週齢)を使用した。自然排便の測定は、金網床を敷いた個別ケージにて自由飲水、自由摂食下で測定した。また、新奇環境ストレスによる影響を除去するため、測定前日より金網床を敷いた個別ケージでマウスを飼育した。
ラモセトロン及びポリカルボフィルのそれぞれ単独投与時の効果は以下の群構成で検討し、各被験物質の投与後2時間における総排便重量を測定した(各群10例):蒸留水投与群(対照群)、ラモセトロン投与群(10、30及び100μg/kg)、ポリカルボフィル投与群(100、300及び1,000 mg/kg)。
ラモセトロン及びポリカルボフィルの単回併用投与の効果は以下の群構成で検討し、各被験物質の投与後2時間における総排便重量を測定した(各群10〜14例):蒸留水投与群(対照群)、ポリカルボフィル投与群(300及び1,000 mg/kg)、蒸留水+ラモセトロン(100μg/kg)投与群、ポリカルボフィル(300及び1,000 mg/kg)+ラモセトロン(100μg/kg)投与群。
ラモセトロン及びポリカルボフィルの反復併用投与の効果は、以下の被験物質を1日3回(朝、昼、晩)4日間経口投与し、4日目昼の投与から2時間における総排便重量を測定することにより検討した(各群10例):蒸留水投与群(対照群、t.i.d.)、ポリカルボフィル投与群(300及び1,000 mg/kg、t.i.d.)、蒸留水(t.i.d.)+ラモセトロン[100μg/kg、q.d.(昼投与)]投与群、ポリカルボフィル(300及び1,000 mg/kg、t.i.d.)+ラモセトロン[100μg/kg、q.d.(昼投与)]投与群。
いずれの投与プロトコールにおいても、飼育室が明期に移行した約1時間後から自然排便の測定を開始した。すなわち、反復投与の実験では、昼の投与を行う約1時間前に飼育室が明期に移行するよう照明サイクルを変更し、その条件下で馴化(1週間)、投与及び測定を行った。
(5)統計解析
全ての結果はStatistical Analysis System ver.8.2(SAS Institute Japan)を用いて解析した。本試験において、全てのデータは有効数字2桁として表記した。下痢モデルを用いた検討では、各群における下痢発生率を算出した後、Fisherの直接確率法で有意性を評価し、必要に応じてBonferroniの方法により有意水準を補正することで多重性を考慮した(P<0.05もしくはP<0.05/3の場合を有意とした)。自然排便の検討では、各群における総排便重量の平均値±標準誤差を算出した後、Student-t検定(2群間)もしくはDunnett検定(多群間)により有意性を評価した(P<0.05の場合を有意とした)。
全ての結果はStatistical Analysis System ver.8.2(SAS Institute Japan)を用いて解析した。本試験において、全てのデータは有効数字2桁として表記した。下痢モデルを用いた検討では、各群における下痢発生率を算出した後、Fisherの直接確率法で有意性を評価し、必要に応じてBonferroniの方法により有意水準を補正することで多重性を考慮した(P<0.05もしくはP<0.05/3の場合を有意とした)。自然排便の検討では、各群における総排便重量の平均値±標準誤差を算出した後、Student-t検定(2群間)もしくはDunnett検定(多群間)により有意性を評価した(P<0.05の場合を有意とした)。
II.結果
1.拘束ストレス誘発ラット下痢に対する作用
対照群において、3時間の拘束ストレス負荷は90%以上のラットで下痢を惹起した。ラモセトロン(0.1〜1μg/kg)及びポリカルボフィル(100〜1,000 mg/kg)の経口投与は、いずれも用量依存的に拘束ストレスによるラットの下痢を抑制し、それぞれ0.3及び1μg/kg並びに300及び1,000 mg/kgの用量で有意な抑制作用を示した(図1A)。
ラモセトロン0.3μg/kg及びポリカルボフィル300 mg/kgの単独投与時における下痢発生率は、それぞれ46%及び58%であった(図1B)。一方、それらを併用投与した場合の下痢発生率は13%であり、併用投与群とそれぞれの単独投与群との間に有意な差が認められた(図1B)。
1.拘束ストレス誘発ラット下痢に対する作用
対照群において、3時間の拘束ストレス負荷は90%以上のラットで下痢を惹起した。ラモセトロン(0.1〜1μg/kg)及びポリカルボフィル(100〜1,000 mg/kg)の経口投与は、いずれも用量依存的に拘束ストレスによるラットの下痢を抑制し、それぞれ0.3及び1μg/kg並びに300及び1,000 mg/kgの用量で有意な抑制作用を示した(図1A)。
ラモセトロン0.3μg/kg及びポリカルボフィル300 mg/kgの単独投与時における下痢発生率は、それぞれ46%及び58%であった(図1B)。一方、それらを併用投与した場合の下痢発生率は13%であり、併用投与群とそれぞれの単独投与群との間に有意な差が認められた(図1B)。
2.5-HT誘発マウス下痢に対する作用
対照群において、5-HT(3 mg/kg)の腹腔内投与は90%以上のマウスで下痢を惹起した。ラモセトロン(10〜100μg/kg)及びポリカルボフィル(100〜1,000 mg/kg)の経口投与は、いずれも用量依存的に5-HTによるマウスの下痢を抑制し、それぞれ30及び100μg/kg並びに300及び1,000 mg/kgの用量で有意な抑制作用を示した(図2A)。
ラモセトロン30μg/kg及びポリカルボフィル300 mg/kgの単独投与時における下痢発生率は、それぞれ58%及び63%であった(Fig. 2B)。一方、それらを併用投与した場合の下痢発生率は29%であり、併用投与群とそれぞれの単独投与群との間に有意な差が認められた(図2B)。
対照群において、5-HT(3 mg/kg)の腹腔内投与は90%以上のマウスで下痢を惹起した。ラモセトロン(10〜100μg/kg)及びポリカルボフィル(100〜1,000 mg/kg)の経口投与は、いずれも用量依存的に5-HTによるマウスの下痢を抑制し、それぞれ30及び100μg/kg並びに300及び1,000 mg/kgの用量で有意な抑制作用を示した(図2A)。
ラモセトロン30μg/kg及びポリカルボフィル300 mg/kgの単独投与時における下痢発生率は、それぞれ58%及び63%であった(Fig. 2B)。一方、それらを併用投与した場合の下痢発生率は29%であり、併用投与群とそれぞれの単独投与群との間に有意な差が認められた(図2B)。
3.マウス自然排便に対する作用
対照群において、蒸留水の経口投与後2時間におけるマウスの自然排便重量は140±22〜190±23 mgであった(図3、4及び5)。ラモセトロン(10〜100μg/kg)の経口投与は用量依存的にマウス自然排便を抑制し、100μg/kg投与群では蒸留水投与群と比較して有意な総排便重量の低下が認められた(図3)。一方、ポリカルボフィル(100〜1,000 mg/kg)の経口投与は、マウスの自然排便に有意な影響を及ぼさなかった(図3)。
ポリカルボフィル 300もしくは1,000 mg/kgとラモセトロン 100μg/kgの単回併用投与後2時間における総排便重量は、ラモセトロン 100μg/kg単独投与群の総排便重量と同程度であり、両群の間に有意な差は認められなかった(図4)。
ポリカルボフィル 300及び1,000 mg/kg(t.i.d.)の4日間反復経口投与はマウスの自然排便量をわずかに増加させたが、いずれの用量においてもDW群との間に有意な差は認められなかった(図5)。一方、ポリカルボフィル 300もしくは1,000 mg/kg(t.i.d.)をラモセトロン 100μg/kg(q.d.)と反復併用投与することにより、ラモセトロンの自然排便抑制作用が減弱し、ラモセトロンとポリカルボフィル 1,000 mg/kg(t.i.d.)の反復併用投与群では、ラモセトロン単独の反復投与群と比較して自然排便量の有意な増加が認められた(図5)。
対照群において、蒸留水の経口投与後2時間におけるマウスの自然排便重量は140±22〜190±23 mgであった(図3、4及び5)。ラモセトロン(10〜100μg/kg)の経口投与は用量依存的にマウス自然排便を抑制し、100μg/kg投与群では蒸留水投与群と比較して有意な総排便重量の低下が認められた(図3)。一方、ポリカルボフィル(100〜1,000 mg/kg)の経口投与は、マウスの自然排便に有意な影響を及ぼさなかった(図3)。
ポリカルボフィル 300もしくは1,000 mg/kgとラモセトロン 100μg/kgの単回併用投与後2時間における総排便重量は、ラモセトロン 100μg/kg単独投与群の総排便重量と同程度であり、両群の間に有意な差は認められなかった(図4)。
ポリカルボフィル 300及び1,000 mg/kg(t.i.d.)の4日間反復経口投与はマウスの自然排便量をわずかに増加させたが、いずれの用量においてもDW群との間に有意な差は認められなかった(図5)。一方、ポリカルボフィル 300もしくは1,000 mg/kg(t.i.d.)をラモセトロン 100μg/kg(q.d.)と反復併用投与することにより、ラモセトロンの自然排便抑制作用が減弱し、ラモセトロンとポリカルボフィル 1,000 mg/kg(t.i.d.)の反復併用投与群では、ラモセトロン単独の反復投与群と比較して自然排便量の有意な増加が認められた(図5)。
本発明によれば、下痢型又は交替型の過敏性腸症候群の患者のより優れた治療方法を提供できる。
Claims (6)
- ポリカルボフィル又はその製薬学的に許容される塩と併用する下痢型又は交替型の過敏性腸症候群の治療薬の製造のためのラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩の使用。
- ポリカルボフィル又はその製薬学的に許容される塩と併用する下痢型又は交替型の過敏性腸症候群の治療薬の製造のための、1日量として0.001〜0.05mgの塩酸ラモセトロン又はこれと等モル量のラモセトロン若しくは製薬学的に許容されるその他の塩の使用。
- ラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩と、ポリカルボフィル又はその製薬学的に許容される塩、とを含有する医薬組成物。
- a) 1日量として0.001〜0.05mgのラモセトロン塩酸塩又はこれと等モル量のラモセトロン若しくは製薬学的に許容されるその他の塩と、b) 1日量として1.0〜5.0gのポリカルボフィルカルシウム又はこれと等モル量のポリカルボフィル若しくは製薬学的に許容されるその他の塩、とを含有する請求項3の医薬組成物。
- 下痢型又は交替型の過敏性腸症候群の治療用である請求項3又は4の医薬組成物。
- ラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩を含有する、ポリカルボフィル又はその製薬学的に許容される塩の過敏性腸症候群の下痢症状改善効果の増強剤。
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