KR20140027972A - 신규 인돌리논 단백질 키나제 억제제 - Google Patents

신규 인돌리논 단백질 키나제 억제제 Download PDF

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KR20140027972A
KR20140027972A KR1020137029048A KR20137029048A KR20140027972A KR 20140027972 A KR20140027972 A KR 20140027972A KR 1020137029048 A KR1020137029048 A KR 1020137029048A KR 20137029048 A KR20137029048 A KR 20137029048A KR 20140027972 A KR20140027972 A KR 20140027972A
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궈지앙 시에
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베타 파마, 인크.
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Abstract

본 발명은 암과 같은 VEGFR 관련 세포 장애를 치료 및 예방하기 위한 신규의 인돌리논 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염 및 전구약물에 관한 것이다.

Description

신규 인돌리논 단백질 키나제 억제제{NEW INDOLINONE PROTEIN KINASE INHIBITORS}
본 발명은 비정상적인 VEGFR-1 (Flt-1), 또는 VEGFR-2(KDR) 활성과 관련된 장애 치료에 효과적인 신규 인돌리논 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물을 이용하는 질병의 치료 방법 및 이들을 제조하는 방법 역시 개시된다.
VEGFR-1 (Flt-1) 및 VEGFR-2 (KDR/Flk-1) 활성은 세포 성장, 분화 및 증식에 연관되어 있다. VEGFR-1 (Flt-1) 및 VEGFR-2 (KDR/Flk-1)-관련 세포 활성 및 인간 장애 간의 명백한 연관성은 이들의 활성을 조절하는 방법을 규명하고 그 억제제로 작용하는 소분자를 규명하기 위한 상당한 노력을 만들어 왔다. 예를 들어 미국 특허 제6,573,293호로부터의 수니티닙(sunitinib)은 상품명 수텐트(Sutent)®의 의약품으로 개발되었다. 그러나, 피로, 설사, 오심, 식욕감퇴, 고혈압, 황색 피부 변색, 수족 피부반응, 및 구내염과 같은 수니티닙 치료와 관련된 수많은 부작용이 있다. 심각한 (3 또는 4 등급의) 역효과는 10 % 이하의 환자들에게서 발생하며 고혈압, 피로, 무력증, 설사 및 화학요법-유도 말단 홍반을 포함한다. 수니티닙 치료와 관련된 측정 결과 이상(lab abnormality)은 리파아제, 아밀라제, 호중구, 림프구 및 혈소판을 포함한다. 갑상선기능 저하증 및 가역적 적혈구 증가증 역시 수니티닙에 관련되어 있다. 또한, RCC에서 연구된 환자의 50 %가 수니티닙의 심각한 독성 관리를 해결하기 위한 용량 감소를 필요로 하였으며 용량이 감소한 서브 그룹에서의 그 효능은 이제껏 공개된 바가 없다. 암 치료를 위해 더 나은 독성 및 효능 프로파일을 갖는 신규 화합물을 개발할 필요가 있다.
본 발명은 VEGFR-1 (Flt-1), 및/또는 VEGFR-2 (KDR)을 억제하고 VEGFR-1 (Flt-1) 및/또는 VEGFR-2 (KDR)과 관련된 암과 같은 장애를 조절하는 신규의 인돌리논 화합물에 관한 것이다.
따라서, 한 태양에서 본 발명은 화학식 I의 신규의 인돌리논 및 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구약물에 관한 것이며;
Figure pct00001
여기서 R1은 F, Cl, Br, CF3, CCl3, CN, SO2NHR, COR, CONHR 및 R로 이루어진 군으로부터 선택되며; R2 = R; X= CH 또는 CR; Y는 O, NH 또는 NR; n= 2-4; 그리고 R은 H, 알킬, 아릴, 알콕시 또는 아릴옥시이다.
제2 태양에서 본 발명은
Figure pct00002
와
Figure pct00003
를 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성하는 화학식 I의 화합물의 합성 방법에 관한 것이다.
Figure pct00004
는
Figure pct00005
와
Figure pct00006
를 반응시켜 제조할 수 있다.
제3 태양에서 본 발명은 화학식 II의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염 또는 그의 전구약물에 관한 것이다:
Figure pct00007
마지막으로, 본 발명은 또한 VEGFR-1 (Flt-1) 또는 VEGFR-2 (KDR)과 같은 VEGFR과 관련된 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
정의
달리 언급하지 않는 한 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 다음의 용어는 이하에서 논의되는 의미를 갖는다:
"알킬"은 1 내지 20 탄소 원자의 직쇄 및 분지쇄기를 포함하는 포화된 지방족 탄화수소 라디칼을 가리킨다. 알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"시클로알킬"은 3 내지 8원의 전부 탄소인 단일고리, 하나 이상의 고리가 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있으나 어떠한 고리도 완전히 공액된 파이-전자 시스템을 갖지 않는 전부 탄소인 5원/6원 또는 6원/6원 융합된 이환식 고리 또는 다환식 융합된 고리 ("융합된" 고리계는 계내 각각의 고리가 계내 각각의 다른 고리와 인접 탄소 원자쌍을 공유하는 것을 의미한다)기를 가리킨다.
"아릴"은 완전히 공액된 파이-전자 시스템을 갖는 1 내지 12 탄소 원자의 전부 탄소인 단일 또는 융합된 고리 다환식 (즉, 인접한 탄소 원자쌍을 공유하는 고리)기를 가리킨다. 아릴기의 예는 제한없이 페닐, 나프탈레닐 및 안트라세닐이다. 아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"알콕시"는 -O-(비치환된 알킬) 및 -O-(비치환된 시클로알킬)기 모두를 가리킨다. 대표적인 예는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"아릴옥시"는 본원에서 정의할 때 -O-아릴 및 -O-헤테로아릴기 모두를 가리킨다. 대표적인 예는 페녹시, 피리디닐옥시, 푸라닐옥시, 티에닐옥시, 피리미디닐옥시, 피라지닐옥시 등 및 그 유도체를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"할로"기는 플루오린, 클로린, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 플루오린 또는 클로린을 가리킨다.
동일한 분자식을 가지나 그 원자 결합의 성질 또는 순서 또는 그 원자의 공간 배열이 다른 화합물을 "이성질체"라고 칭한다. 그 원자의 공간 배열이 다른 이성질체를 "입체이성질체"라고 칭한다. 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체를 "부분입체이성질체"라고 칭하며 서로 다른 것의 포개어질 수 없는 거울상인 것을 "거울상이성질체"라고 칭한다. 화합물이 비대칭 중심을 가질 때, 예를 들어 네 개의 다른 기에 결합되어 있을 때, 거울상이성질체 쌍이 가능하다. 거울상이성질체는 그 비대칭 중심의 절대 배위를 특징으로 할 수 있으며 칸 및 프렐로그 (Cahn and Prelog)의 R- 및 S-순위 규칙에 의해, 또는 분자가 편광판을 회전하는 방식에 의해 기술되고 우회전성 또는 좌회전성으로 (즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체) 지정된다. 키랄 화합물은 각각의 거울상이성질체 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일비의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라고 부른다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며; 따라서 이러한 화합물은 각각의 (R)- 또는 (S)-입체이성질체 또는 그의 혼합물로서 생성될 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 본 명세서 및 청구항에서의 특정 화합물의 기술 또는 명명은 각각의 거울상이성질체 및 그의 라세미 또는 기타의 혼합물 모두를 포함하도록 의도된다. 입체이성질체의 입체화학의 결정 및 분리 방법은 당해 분야에 잘 알려져 있다 (문헌["Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992] 4장의 논의 참고).
화학식 I의 화합물은 호변이성질 및 구조이성질 현상을 보일 수 있다. 예를 들어 본원에 기술되는 화합물은 2-인돌리논 부분을 피롤 부분에 연결하는 이중 결합에 대하여 E 또는 Z 구조를 취할 수 있거나 또는 이들은 E와 Z의 혼합물일 수 있다. 본 발명은 VEGFR-1 (Flt-1), 및/또는 VEGFR-2 (KDR) 활성과 같은 VEGFR을 조절하는 능력을 가진 임의의 호변이성질 또는 구조이성질 형태 및 그의 혼합물을 아우르며 임의의 한 호변이성질 또는 구조이성질 형태에 제한되지 않는다.
"제약 조성물"은 본원에 기술된 하나 이상의 화합물의 혼합물 또는 그 생리학상/제약학상 허용되는 염 또는 전구약물과 생리학상/제약학상 허용되는 캐리어 및 부형제와 같은 기타 화학적 성분의 혼합물을 가리킨다. 제약 조성물의 목적은 유기체로의 화합물의 투여를 용이하게 하는 것이다.
화학식 I의 화합물은 전구약물로서 작용할 수도 있다. "전구약물"은 생체 내에서 모약물로 전환되는 작용제를 가리킨다. 전구약물은, 일부 상황에서 모약물보다 투여하기가 더 쉬울 수 있기 때문에 종종 유용하다. 예를 들어, 이들은 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있는 반면 모약물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 모약물보다 제약 조성물에서의 개선된 용해도를 가질 수 있다. 전구약물의 예는 제한없이, 수 용해성이 이동성에 해로운, 세포막을 가로지르는 전달을 용이하게 하기 위해 에스테르로서 투여되나 이후 수 용해성이 유리한 세포 내로 일단 들어오면 활성체인 카르복시산으로 대사적으로 가수분해되는 본 발명의 화합물일 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물이 인간과 같은 유기체의 체내 효소에 의해 대사되어 단백질 키나제의 활성을 조절할 수 있는 대사 산물을 생성할 것으로 생각된다. 그러한 대사산물은 본 발명의 범위 내에 있다.
본원에서 사용될 때, "생리학상/제약학상 허용되는 캐리어"는 유기체에 심각한 자극을 일으키지 않고 투여된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 중단시키지 않는 캐리어 또는 희석제를 가리킨다.
"제약학상 허용되는 부형제"는 화합물의 투여를 더욱 용이하게 하기 위해 제약 조성물에 가해지는 비활성 물질을 가리킨다. 부형제의 예는 제한없이 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당류 및 녹말의 유형, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 기름 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 본원에서 사용될 때, "제약학상 허용되는 염"이라는 용어는 모화합물의 생물학적 효능 및 특성을 보유하는 그러한 염을 가리킨다.
"방법"은 화학, 제약학, 생물학, 생화학 및 의학 분야의 전문가에게 알려져 있거나 그들에 의해 공지의 방식, 수단, 기술 및 과정으로부터 쉽게 개발될 수 있는 그러한 방식, 수단, 기술 및 과정을 포함하나 이에 제한되지 않는, 주어진 작업을 달성하기 위한 방식, 수단, 기술 및 과정을 가리킨다.
"조절" 또는 "조절하는"은 인간에서 확인된 모든 세 개의 VEGFR (VGFR) 이소형; VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR) 및 VEGFR-3 (Flt-4)를 포함하나 이에 제한되지 않는 VEGFR (또는 VGFR), 수용체 티로신 키나제의 촉매 활성의 변화를 가리킨다.
"VEGFR" 또는 "VGFR"은 티로신 키나제 성장 인자 수용체 패밀리의 일원인 혈관 내피 성장 인자를 가리킨다. VEGF는 맥관형성 및 혈관형성에서 중요한 역할을 구성하는 것으로 믿어진다.
"시험관 내"는 예를 들어 제한없이 시험관 튜브 또는 배양 배지와 같은 인공적인 환경에서 수행되는 과정을 가리킨다.
"생체 내"는 제한없이 마우스, 랫트 또는 토끼와 같은 살아있는 유기체 내에서 수행되는 과정을 가리킨다.
"치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 PK 매개 세포 장애 및/또는 그에 수반하는 증상을 경감 또는 중지시키는 방법을 가리킨다. 특히 암에 관하여, 이러한 용어는 단순히 암이 발병한 사람의 기대수명이 증가할 것이라는 것 또는 질병의 하나 이상의 증상이 감소할 것이라는 것을 의미한다.
"유기체"는 하나 이상의 세포로 구성되는 임의의 살아있는 실체를 가리킨다. 살아있는 유기체는 예를 들어, 단일의 진핵 세포만큼 단순하거나 인간을 포함하는 포유동물만큼 복잡할 수 있다.
"치료 유효량"은 치료되는 장애의 하나 이상의 증상을 일정 정도 경감시킬, 투여되는 화합물의 그 양을 가리킨다. 암의 치료와 관련하여 치료 유효량은 다음의 효과를 갖는 그 양을 가리킨다:
(1) 종양의 크기를 축소;
(2) 종양 전이 억제 (즉, 일정 정도 늦추거나 바람직하게는 멈추게 함);
(3) 종양 성장을 일정 정도 억제 (즉, 일정 정도 늦추거나 바람직하게는 멈추게 함), 및/또는
(4) 암과 관련된 하나 이상의 증상을 일정 정도 완화 (또는 바람직하게는 제거).
본 발명의 대표적인 화합물을 아래 표 1에서 나타낸다.
표 1
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
바람직한 실시태양
발명의 내용에서 가장 광범위한 정의를 나타내었으나, 아래 나타낸 화학식 I의 특정 화합물이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 바람직한 그룹은 R1이 F, Cl, 또는 Br이고 더욱 바람직하게는 R1이 F인 것이다. 화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 그룹은 X가 CR이고 R은 알킬이며 더욱 바람직하게는 R이 메틸인 것이다. 화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 그룹은 Y가 O이고, 바람직하게는 n이 3인 것이다.
합성 방법의 다른 실시태양에서 R1은 F, Cl, 또는 Br이고 바람직하게는 R1이 F이다. X가 바람직하게는 CR, 여기서 R은 알킬이며 바람직하게는 R이 메틸이다. Y는 바람직하게는 O이고 n은 3이다.
본 발명의 다른 실시태양에서 치료할 장애는 VEGFR-1 (Flt-1), 또는 VEGFR-2 (KDR)과 같은 VEGFR에 관련되어 있다. 바람직하게는 이 장애가 편평세포암, 성상세포종, 카포시 육종, 교모세포종, 폐암, 방광암, 두경부암, 흑색종, 난소암, 전립선암, 유방암, 소세포폐암, 신경교종, 결장암, 비뇨생식기암 및 위장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암이다.
당해 분야의 통상의 지식을 가진 자가 본 발명을 보다 명확하게 이해하고 실시하도록 다음의 제조 및 실시예가 주어진다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되고, 단지 그것을 묘사하고 대표할 뿐이다.
본 발명의 화합물을 제조하는 일반적인 합성 과정:
일반적인 합성 과정 1:
Figure pct00011
일반적인 합성 과정 2:
Figure pct00012
당해 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지의 일반적인 유기 합성의 원리 및 본원의 개시내용 모두에 기초하여, 고려되는 반응에서 어떠한 염기가 가장 적절할지는 명백할 것이다.
반응이 수행되는 용매는 물, 알코올, 아세톤, 펜탄, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 염화메틸렌 및 사염화탄소일 수 있다. 극성 비양자성 용매의 예는 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드 및 디메틸포름아미드이다.
반응은 실온을 초과하는 온도에서 수행된다. 온도는 일반적으로 약 30 ℃ 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 80 ℃ 내지 약 100 ℃, 가장 바람직하게는 약 75 ℃ 내지 약 85 ℃이며, 이는 대략 에탄올의 끓는점이다. "약"으로서, 온도 범위가 바람직하게는 나타낸 온도의 섭씨 10 도 이내, 더욱 바람직하게는 나타낸 온도의 5 ℃ 이내, 가장 바람직하게는 나타낸 온도의 2 ℃ 이내인 것을 의미한다. 따라서, 예를 들어 "약 75 ℃"로, 75 ℃ ± 10 ℃, 바람직하게는 75 ℃ ± 5 ℃, 그리고 가장 바람직하게는 75 ℃ ± 2 ℃를 의미한다.
실시예 1. 화학식 II의 화합물을 합성하기 위한 일반적인 과정:
과정 1:
Figure pct00013
과정 2:
Figure pct00014
실시예 2. 화학식 II의 화합물의 제조
5-플루오로인돌린-2-온 (151.04 mg, 1.0 mmol)을 실온에서 에탄올 (30 ml)에 용해하였다. 이 용액에 피롤리딘 (152.24 mg, 2.0 mmol)을 가하였다. 생성되는 용액을 1 시간 동안 교반한 후 0 ℃로 냉각하였다. 이 용액에 에탄올 (20 ml) 내 화학식 II의 크라운 에테르-아미드2 (324.17 mg, 1.0 mmol)를 30 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이후 2 시간 동안 환류 가열하였다. TLC (아세트산에틸/디클로로메탄:30/70)가 완료를 나타내었다. 이것을 농축하여 갈색 잔류물을 생성하였고 이를 실리카겔 컬럼에서 크로마토그래프하여 (아세트산에틸/디클로로메탄:2/8) 적색 고체로서의 화학식 II의 화합물을 생성하였다: 348.4 mg (76.2%). 1H NMR (DMSO) δ 13.56 (s, 1H), 10.85 (s, 넓음, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.85 (m, 1H), 3.35 - 3.77 (m, 14H), 2.55 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); ES-MS m/z 458 (MH+).
실시예 3. 화학식 III의 화합물의 합성
Figure pct00015
5-클로로인돌린-2-온 (163 mg, 1 mmol)을 실온에서 에탄올 (30 ml)에 용해하였다. 이 용액에 피롤리딘 (152 mg, 2 mmol)을 가하였다. 생성되는 용액을 1-3 시간 동안 교반한 후 0 ℃로 냉각하였다. 이 용액에 에탄올 (20 ml) 내 크라운 에테르-아미드 (324 mg, 1 mmol)을 30-60 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이후 약 2-3 시간 동안 환류 가열하였다. TLC (아세트산에틸/디클로로메탄:30/70)가 완료를 나타내었다. 이것을 농축하여 화학식 III의 화합물을 생성하였다.
실시예 4. 화학식 IV의 화합물의 합성
Figure pct00016
5-트리플루오로메틸인돌린-2-온 (201 mg, 1 mmol)을 실온에서 에탄올 (30 ml)에 용해하였다. 이 용액에 피롤리딘 (152 mg, 2 mmol)을 가하였다. 생성되는 용액을 1-2 시간 동안 교반한 후 약 0 ℃로 냉각하였다. 이 용액에 에탄올 (20 ml) 내 크라운 에테르-아미드 (324 mg, 1 mmol)를 30-60 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후 약 2-3 시간 동안 환류 가열하였다. TLC (아세트산에틸/디클로로메탄:30/70)가 완료를 나타내었다. 이것을 농축하여 화학식 IV의 화합물을 생성하였다.
실시예 5. 화학식 V-XVI의 화합물의 합성.
화학식 V-XVI의 화합물은 실시예 1-4의 유사 과정에 따라 제조된다.
실시예 6. 화학식 II의 화합물 및 수니티닙의 비교 연구
시험관 내 VEGFR 억제에 대한 화학식 II의 화합물의 효과를 수니티닙과 비교하였다. 효소 활성 (IC50)을 아래 표 2에 요약한다.
표 2. 효소 활성 IC50 (nM)
Figure pct00017
임의의 특정 작동 이론에 얽매이고자 하는 의도 없이, 화학식 I의 화합물 (여기서 n은 3)이 그 크라운 에테르 측쇄로의 이하의 대사-구동 변형을 거친다고 믿어진다:
Figure pct00018
현재 화학식 I의 화합물의 치료 유효량은 대략 5 mg/일 내지 1500 mg/일; 바람직하게는 약 10 mg 내지 1,000 mg/일에 이를 수 있다. 훨씬 더 바람직하게는 25 mg 내지 800 mg/일이다.
본 발명의 화합물, 염 또는 전구약물은 제한없이 예를 들어, 메토트렉세이트 (급성 림프성 백혈병, 융모암, 균상 식육종 유방암, 두경부암 및 골육종의 치료에 사용됨) 및 프테로프테린과 같은 엽산 유사체; 및 급성 과립구성, 급성 림프성 및 만성 과립구성 백혈병의 치료에서 사용되는 메르캅토퓨린 및 티오구아닌과 같은 퓨린 유사체와 같은 다른 대사 길항 물질 화학요법제와 조합하여 사용할 수도 있다.
본 발명의 화합물, 염 또는 전구약물은 천연물 기초의 화학요법제와 조합하여 사용될 수도 있다고 생각된다. 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 목적을 수행하고 언급한 결과 및 이점과 본원에 내재된 것을 얻기에 매우 적합하다는 것을 쉽게 알 것이다. 분자 착물 및 본원에 기술된 방법, 과정, 처리, 분자, 특정 화합물은 현재 바람직한 실시태양의 대표이고, 예시적인 것이며 본 발명의 범위에 대한 제한으로서 의도된 것이 아니다. 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자는 그 안에서의 변화 및 다른 용도를 발생시킬 것이며, 이는 본 발명의 사상 내에 포함되고 청구항의 범위에 의해 정의된다.
본원에 개시된 발명에 본 발명의 범위 및 사상으로부터 이탈하지 않고 치환 및 변형을 다양화할 수 있다는 것이 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 쉽게 명백해질 것이다.
본 명세서에서 언급되는 모든 특허 및 공보는 본 발명이 속하는 분야의 통상의 지식을 가진 자의 수준에 대한 지표이다. 모든 특허 및 공보는 각개의 공보가 구체적이고 개별적으로 참고문헌으로서 삽입되는 것으로 나타낸 것처럼 동일 정도로 참고문헌으로서 본원에 삽입된다.
본원에 적절하게 예시적으로 기술된 발명은, 본원에 구체적으로 개시하지는 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들 없이 시행할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본원에서의 각각의 예에서 "포함하는", "필수적으로 이루어지는" 및 "이루어지는"의 임의의 용어는 다른 두 개의 용어 중 어느 하나로 대체될 수 있다. 적용된 용어 및 표현은 제한이 아닌 기술의 용어로서 사용되며 그러한 용어 및 표현을 사용함에 있어 나타나고 기술된 특성의 임의의 동등물 또는 그 부분을 제외하고자 하는 의도가 없으며, 청구하는 발명의 범위 내에서 다양한 변형이 가능함이 인식된다. 따라서, 본 발명이 바람직한 실시태양에 및 선택적인 특징에 의해 구체적으로 기술되었을지라도 본원에 기술된 개념의 변경 및 변형은 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 따를 수 있으며 그러한 변경 및 변형은 첨부된 청구항에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 범위 내로 고려됨을 이해하여야 한다.
또한, 본 발명의 특징 및 양태가 마쿠시 그룹 면에서 기술될 때, 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자는 이로써 본 발명이 또한 마쿠시 그룹의 임의의 각각의 일원 또는 일원의 서브그룹 면에서도 기술됨을 인식할 것이다. 다른 실시태양들이 이하의 청구범위 내에 속한다.

Claims (20)

  1. 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구약물:
    Figure pct00019

    상기 식 중
    R1은 F, Cl, Br, CF3, CCl3, CN, SO2NHR, COR, CONHR 및 R로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 = R이고;
    X = CH 또는 CR이고;
    Y는 O, NH 또는 NR이고;
    n = 2-4이고;
    R은 H, 알킬, 아릴, 알콕시 또는 아릴옥시이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 F, Cl 또는 Br인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 F인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, X가 CR이고 R이 알킬인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R이 메틸인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, Y가 O인 화합물.
  7. Figure pct00020
    와
    Figure pct00021
    를 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는, 제1항의 화합물의 합성 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    Figure pct00022
    와
    Figure pct00023
    를 반응시켜
    Figure pct00024
    를 생성하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, R1 이 F, Cl, 또는 Br인 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, R1 이 F인 것인 방법.
  11. 제7항에 있어서, X가 CR이고 R이 알킬인 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, R이 메틸인 것인 방법.
  13. 제7항에 있어서, Y가 O인 것인 방법.
  14. 제7항에 있어서, R1 이 F; X가 CR; R이 메틸; Y가 O인 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, n이 3인 것인 방법.
  16. 화학식 II의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염 또는 그의 전구약물.
    Figure pct00025
  17. 제1항의 화합물 및 제약학상 허용되는 캐리어 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  18. 제17항의 화합물 및 제약학상 허용되는 캐리어 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  19. VEGFR과 관련된 장애의 치료 또는 예방 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 장애가 편평세포암, 성상세포종, 카포시 육종, 교모세포종, 폐암, 방광암, 두경부암, 흑색종, 난소암, 전립선암, 유방암, 소세포폐암, 신경교종, 결장암, 비뇨생식기암 및 위장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암인 것인 방법.
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US6642232B2 (en) * 2001-10-10 2003-11-04 Sugen, Inc. 3-[4-Substituted heterocyclyl)-pyrrol-2-ylmethylidene]-2- indolinone derivatives as kinase inhibitors
MXPA04006992A (es) 2002-02-15 2004-11-10 Upjohn Co Procedimiento para preparar derivados de indolinona.
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