ES2671998T3 - Derivados de indol-3-carbinol - Google Patents

Abstract

Un compuesto de Fórmula 1:**Fórmula** en la que, R1 se selecciona entre hidrógeno, arilo, haloarilo; X se selecciona entre -C(O)CnH2n+1, en el que n es un número entero seleccionado entre 2 y 16, o -C(O)(CH2)m- COOH, en el que m es un número entero seleccionado entre 2 y 5; Y se selecciona entre alquilo o arilalquilo; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

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DESCRIPCION

Derivados de indol-3-carbinol Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de indol-3-carbinol estables y a composiciones farmacéuticas y actividad biológica de los mismos. Más en particular, la invención está relacionada con nuevos compuestos de indol-3-carbinol estables que tienen una potente actividad antiinflamatoria.

Antecedentes de la invención

La inflamación es un proceso biológico complejo que se produce en respuesta a estímulos que incluyen, por ejemplo, infecciones, lesiones en células y/o tejidos, irritantes, etc. Aunque la inflamación es vital para curar y combatir las infecciones, una inflamación anómala o excesiva puede influir negativamente en la salud, el confort y/o la movilidad de una persona.

Mucha gente de todo el mundo se ve afectada por enfermedades o trastornos inflamatorios tales como: artritis inflamatoria idiopática aguda o crónica, psoriasis, dermatosis crónica, miositis, enfermedades desmielinizantes, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad pulmonar intersticial, glomerulonefritis, nefritis intersticial, hepatitis activa crónica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, formación de placas en ateroesclerosis, enfermedades degenerativas de las articulaciones o del sistema nervioso, o esclerosis múltiple (MS). La población está envejeciendo y un número creciente de personas requiere medicación para las enfermedades inflamatorias relacionadas con la edad.

Son conocidos una amplia variedad de agentes antiinflamatorios que incluyen los esteroides (tales como los glucocorticoides). En muchos casos estos fármacos no son eficaces en el tratamiento de algunas afecciones inflamatorias y/o están asociados a efectos secundarios adversos. El uso a largo plazo de esteroides da lugar a efectos secundarios crónicos, incluyendo inmunosupresión, debilitamiento de los tejidos y pérdida de densidad ósea.

Otra clase bien conocida de fármacos antiinflamatorios son los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). El modo de acción principal de los AINE conocidos es mediante la inhibición de la enzima COX, que da como resultado la inhibición de la síntesis de prostaglandinas.

Los AINE actualmente en el mercado proporcionan cierta alternativa a los tratamientos basados en esteroides. Sin embargo, la administración de los AINE puede producir efectos secundarios altamente indeseables tales como hemorragias gastrointestinales, úlceras y nefropatías. En determinados casos, estos fármacos no proporcionan un alivio eficaz a algunas personas que padecen enfermedades inflamatorias.

Fármacos de anticuerpos monoclonales tales como infliximab, etanercept y adalimumab son útiles como agentes antiinflamatorios, si bien presentan inconvenientes tales como la vía de administración (solo parenteral), su elevado coste y la activación de tuberculosis latentes. (Rheumatology, 2007, 46(5): 887-888, Clin. Infect. Dis., 39: 295-299 y Ann. Rheum. Dis., 64 (Supl III): 86).

Algunos agentes antiinflamatorios actuales presentan efectos secundarios adversos que incluyen uno cualquiera o más de los siguientes: lesiones del tracto gastrointestonal, lesiones renales, fotosensibilidad, estimulación hepática, cefaleas, mareos, síndrome de Crushing, hipertensión, hipopotasiemia, hipernatriemia, etc. Asimismo, debido a las reacciones adversas, algunos agentes antiinflamatorios no son adecuados para algunas personas que incluyen, por ejemplo, mujeres embarazadas y personas con una enfermedad inflamatoria intestinal. Los efectos secundarios adversos de los agentes antiinflamatorios pueden deberse a la administración tópica, oral u otras formas de administración. Debido a las limitaciones de muchos fármacos antiinflamatorios actuales, sigue existiendo la necesidad de desarrollar nuevos agentes antiinflamatorios.

El descubrimiento de la indometacina, el etodolaco y el tenidap como potentes agentes antiinflamatorios, ha llevado a la investigación del núcleo de indol. Se ha descubierto que los derivados de indol poseen un potente amplio espectro de actividades biológicas, especialmente antibacterianas, antifúngicas, antiinflamatorias y analgésicas. Asimismo, se ha comunicado que la sustitución de diferentes restos heterocíclicos o aromáticos en la posición 2 o 3 del núcleo de indol modula la actividad antiinflamatoria de tales derivados de indol sustituido.

El producto natural indol-3-carbinol (I3C; encontrado en vegetales del género Brassica) es un prometedor agente terapéutico o de prevención de la inflamación. Como compuesto antiinflamatorio, el I3C suprime la inflamación y disminuye la producción de citocinas inflamatorias conocidas por estar implicadas en la iniciación de la cascada inflamatoria. Asimismo, ha demostrado que el I3C previene la iniciación de las respuestas inflamatorias en un estadio muy inicial actuando directamente a nivel molecular. El indol-3.carbinol ha aparecido como un prometedor agente quimiopreventivo debido a su eficacia in vivo en varios modelos animales.

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El documento US8153680 divulga derivados de alquil indol-3-carbinol que pueden tratar diferentes cánceres que incluyen, si bien no se limitan a los mismos, cáncer de próstata, cáncer de mama, leucemia, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de colon, cáncer del SNC, melanoma, cáncer de ovario y cáncer renal.

El documento US7807705 divulga también nuevos agentes antitumorales derivados del indol-3-carbinol que exhiben una capacidad única para dirigirse a múltiples defectos moleculares clínicamente relevantes en cuanto a la oncogenia y la progresión tumoral.

Wen et al. divulgan que el indol-3-carbinol y su metabolito el 3,3'-diindolilmetano (DIM) se dirigen a múltiples aspectos de la supervivencia y la regulación del ciclo celular del cáncer que incluyen la señalización Akt-NFKB, la activación de la caspasa, las actividades cinasas dependientes de ciclinas, el metabolismo de estrógenos, la señalización de los receptores de estrógenos, el estrés del retículo endoplásmico y la expresión génica del BRCA (Cáncer Lett. 2008, 18 de abril; 262(2): 153).

Una complicación grave en la interpretación de los resultados fisiológicos es que el indol-3-carbinol es extremadamente inestable en solución ácida y no perdura completamente tras la exposición al ácido gástrico. Métodos analíticos sensibles revelan que el indol-3-carbinol se convierte en varios derivados del indol en condiciones ácidas. Se convierte en componentes biológicamente activos tales como el dímero 3,3'-diindolilmetano (DIM) y el indolo[3,2-b]carbazol (ICZ) mediante una reacción catalizada con ácido que se produce en el medio de pH bajo del estómago. El ICZ es producido también, presumiblemente, a partir de un indol nutritivo, el triptófano, como producto metabólico de las bacterias intestinales.

Aunque los indol-3-carbinoles son potentes agentes anticancerosos que tienen múltiples efectos secundarios con respecto a la dosificación y a la administración, poseen también una potente actividad antiinflamatoria. El presente estudio se refiere a la preparación de nuevos derivados de indol-3-carbinol estables con actividad antiinflamatoria que son estables en condiciones in vitro e in vivo.

La presente invención se refiere también a la preparación de nuevos indol-3-carbinoles estables como armazón para llevar a cabo modificaciones estructurales a fin de conseguir agentes antiinflamatorios que son distintos en comparación con los indol-3-carbinoles naturales y sus metabolitos.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de indol-3-carbinol de Fórmula 1 que son potentes agentes antiinflamatorios.

imagen1

en la que,

Ri se selecciona entre hidrógeno, arilo, haloarilo;

X se selecciona entre -C(O)CnH2n+i, en el que n es un número entero seleccionado entre 2 y 16, o -C(O)(CH2)m-COOH, en el que m es un número entero seleccionado entre 2 y 5; Y se selecciona entre alquilo o arilalquilo; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La invención proporciona también dichos compuestos para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria.

Se divulga un procedimiento para la preparación de nuevos derivados de indol-3-carbinol estables de Fórmula 1, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que comprende las etapas siguientes:

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imagen2

i. Hacer reaccionar un compuesto de Formula lia

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con Y-O-CO-Cl o Y-CO-O-CO-Y para proporcionar el compuesto de Fórmula II; en la que Y es tal como se ha definido anteriormente.

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ii. Hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II con un agente reductor o haluro de R-iMg para proporcionar un compuesto de Fórmula III en la que Ri e Y son tal como se han definido anteriormente.

imagen5

iii. Hacer reaccionar un compuesto de Fórmula III con un haluro de ácido o un anhídrido de ácido o un ácido para proporcionar un compuesto de Fórmula 1; en la que R1, X e Y son tal como se han definido anteriormente.

En otra realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas de nuevos derivados de indol-3- carbinol estables de Fórmula 1 tal como se han definido anteriormente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Se dan a modo de ejemplo condiciones ilustrativas para la preparación de los compuestos de Fórmula 1, II, IIa, III en los ejemplos.

Breve descripción de las figuras

Fig. 01: Resultados de detección antiinflamatoria del CPL-2012-136 Fig. 02: Resultados de detección antiinflamatoria del CPL-2012-139 Fig. 03: Resultados de detección antiinflamatoria del CPL-2012-141 Fig. 04: Resultados de detección antiinflamatoria del CPL-2012-144

Fig. 05: Resultados de detección antiinflamatoria del CPL-2013-158

Fig. 06: Resultados de detección antiinflamatoria del CPL-2013-156 (Figura comparativa)

Descripción detallada de la invención 5

En una realización, la invención se refiere a nuevos derivados de indol-3-carbinol de Fórmula 1.

imagen6

en la que,

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Ri se selecciona entre hidrógeno, arilo, haloarilo;

X se selecciona entre -C(O)CnCH2n+1, en el que n es un número entero seleccionado entre 2 y 16, o -C(O)(CH2)m- COOH, en el que m es un número entero seleccionado entre 2 y 5; Y se selecciona entre alquilo o arilalquilo; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

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El compuesto de Fórmula 1 se prepara además para explicar la invención con detalle:

imagen7

Fórmula 1

Compuesto

R1 X Y

CPL-2012-128

H -C(O)C15H31 -C4H9

CPL-2012-136

H -C(O)(CH2)2-COOH -C4H9

CPL-2012-139

H -C(O)C2H5 -C4H9

CPL-2012-141

H -C(O)C3H7 -C4H9

CPL-2012-144

H -C(O)C4H9 -C4H9

CPL-2013-155

-C6H5 -C(O)C2H5 -C4H9

CPL-2013-157

-C6H2F3 -C(O)C2H5 -C4H9

CPL-2012-158

H -C(O)C2H5 -C7H7

CPL-2012-159

H -C(O)C6H13 -C4H9

Algunos ejemplos específicos para demostrar la realización incluyen los nuevos derivados de indol-3-carbinol 20 siguientes sin limitar el alcance de la invención, a excepción del CPL-2012-156, que es un comparador fuera del alcance de la presente invención:

Claims (4)

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   REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de Fórmula 1:

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   en la que,

   Ri se selecciona entre hidrógeno, arilo, haloarilo;

   X se selecciona entre -C(O)CnH2n+1, en el que n es un número entero seleccionado entre 2 y 16, o -C(O)(CH2)m- COOH, en el que m es un número entero seleccionado entre 2 y 5; Y se selecciona entre alquilo o arilalquilo; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionándose el compuesto de Fórmula 1 entre:

   éster terc-butílico del ácido 3-hexadecanoiloximetil-indol-1-carboxílico,

   éster mono-(1-terc-butoxicarbonil-1H-indol-3-il-metílico) del ácido succínico,

   éster terc-butílico del ácido 3-propioniloximetil-indol-1-carboxílico,

   éster terc-butílico del ácido 3-butiriloximetil-indol-1-carboxílico,

   éster terc-butílico del ácido 3-pentanoiloximetil-indol-1-carboxílico,

   éster terc-butílico del ácido 3-heptanoiloximetil-indol-1-carboxílico,

   éster bencílico del ácido 3-propioniloximetil-indol-1-carboxílico,

   éster terc-butílico del ácido 3-(fenil-propioniloxi-metil)-indol-1-carboxílico,

   éster terc-butílico del ácido 3-[propioniloxi-(2,4,5-trifluorofenil)-metil]-indol-1 -carboxílico;

   o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. 3. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3 para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria.

   imagen2

   % Inflamación

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   Control- Qmg/kg -* CPL-2012-136-50mg/kg

   -1 h

   Tiempo

   Figura 1

   % Inflamación

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   — 130

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   Control-Omg/kg - M CPL-2012-139-50mg/kg

   (-1) h 1 h

   Tiempo

   Figura 2

   imagen3

   % Inflamación

   140

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   100

   Control- Omg/kg - h CPL-2012-141-50mg/kg

   Tiempo

   Figura 3

   % Inflamación

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   Control- Omg/kg - ir CPL-2012-144- 50 mg/kg

   (-1) h 1 h 2 h 3 h 4h 5h 6h

   Tiempo

   Figura 4

   Inflamación (%)

   % inflamación

   imagen4

   Figura 5

   imagen5

   (-1) h 1 h 2 h 3 h 4 h 5h 6h

   Tiempo

   Figura 6