MXPA04006992A

MXPA04006992A - Procedimiento para preparar derivados de indolinona.

Info

Publication number: MXPA04006992A
Application number: MXPA04006992A
Authority: MX
Inventors: Jin Quingwu
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 2002-02-15
Filing date: 2003-02-14
Publication date: 2004-11-10
Also published as: TW200410958A; RU2299209C2; RU2004124711A; WO2003070725A3; US20030229229A1; EP1476443A2; BR0307721A; AU2003216282A1; KR100657110B1; TWI289560B; US7119209B2; CA2475455A1; US20050171357A1; CN1671693A; KR20040081203A; PL372302A1; RS70904A; WO2003070725A2; JP2005528344A; HK1078075A1

Abstract

La presente invencion se refiere a procesos para preparar derivados de indolinona de la formula general (VI) como se definio en la descripcion e intermediarios de ese proceso.

Description

- - PROCEDI IENTO PARA PREPARAR DERIVADOS DE INDOLINONA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar derivados de indolinona y a intermedios de ese procedimiento.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado que una serie de derivados de indolinona exhiben actividad farmacéutica. Debido a la capacidad de modular la actividad proteína quinasa, se ha sugerido que tratan una serie de afecciones tales como diversos tipos de cáncer, mastocitosis, rinitis crónica asociada a alergia, diabetes, trastornos autoinmunes, reestenosis, fibrosis, psoriasis, enfermedad de Hippel-Lindau, osteoartritis, artritis reumatoide, angiogénesis, trastornos inflamatorios, trastornos inmunológicos y trastornos cardiovasculares (documentos WO 01/45689, WO 01/60814, WO 99/48868, US-A-6.316.429, US-A-6.316.635, 6.133.305 y US-A-6.248.771).

Entre los derivados de indolinona han sido de interés aquellos que tienen un grupo amida en un anillo heterociclico condensado con la indolinona. Estos compuestos modulan la actividad proteína quinasa y son por tanto útiles para tratar enfermedades relacionadas con la actividad proteína quinasa anormal. Se da a conocer un procedimiento para preparar los derivados amida en el documento WO 01/60814. Se formila un pirrol adecuado y posteriormente se condensa con una 2-indolinona proporcionando el respectivo 5-(2-oxo-1 ,2-dihidroindol-3-ilidenmetil)-1H-pirrol. Si se desea un derivado amida del pirrol, se selecciona un pirrol que tiene un grupo ácido carboxílico. El grupo ácido carboxílico se hace reaccionar con la amina deseada en presencia de dimetilformamida, 1-etil- - - 3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimicla y 1-hidroxibenzotriazol. En el ejemplo 129, se da a conocer un procedimiento de escalado en el que la amidación se realiza en presencia de dimetilformamida, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP) y trietilamina.

Es un objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento mejorado para preparar derivados de indolinona que tienen un grupo amida en un anillo heterocíclico condensado con la indolinona.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un procedimiento para preparar una indolinona de fórmula general (VI) en la que R1, R2, R3, R4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-12, alcoxi C1-12, cicloalquilo 05.-12, arilo Ce-12, un grupo heterocíclico 05.12 que contiene 1 a 3 átomos seleccionados de N, S u O, a condición de que el grupo heterocíclico pueda ser parcialmente insaturado, pero no aromático, aril C6-12-OXÍ, alquiladlo C6-12, alquilan! Ce-^oxi, halógeno, trihalometilo, hidroxi, -S(0)R', -S02NR'R", -SO3R', -SR", -N02, -NR'R", -OH, -CN, -C(0)R\ -OC(0)R', -NHC(0)R", -(CMDñCO^'- ^CO R'R"^ - - cada R5 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1.12, alcoxi Ci-i2, cicloalquilo C5.12, arilo C6-12, un grupo heterocíclico Cs-12 que contiene 1 a 3 átomos seleccionados de N, S u O, a condición de que el grupo heterocíclico pueda ser parcialmente insaturado pero no aromático, aril C6-i2-oxi, alquiladlo C^, alquilaril C6-i20Xi, halógeno, trihalometilo, hidroxi, -S(0)R\ -SOzNR'NR", -S03R', -SR', -N02, -NR'R", -OH, -CN, -C(0)R', -OC(0)R', -NHC(0)R', -(CH2)nC02R' y -CONR'R"; R6 se selecciona de -NR8(CH2)mR9 y -NR10R11, a condición de que opcionalmente uno a dos de los grupos CH2 puedan estar sustituidos con -OH o halógeno; RB es hidrógeno o alquilo C-i-i2; R9 se selecciona del grupo constituido por -NR10R11, -OH, -C(0)R12, arilo C6-i2, un grupo heterocíclico C5-12 que contiene 1 a 3 átomos seleccionados de N, S o O, -N+(O-)R10 y -NHC(O)R13; R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo Ci-12, cianoalquilo Ci.i2, cicloalquilo C^, arilo C6-12 y un grupo heterocíclico Cs-12 que contiene 1 a 3 átomos seleccionados de N, S u O; o R10 y R11 pueden combinarse para formar un grupo heterocíclico de cinco o seis miembros que contiene opcionalmente 1 a 3 átomos seleccionados de N, O o S además del átomo de nitrógeno al que están unidos R10 y R11, a condición de que el grupo heterocíclico formado por R10 y R11 pueda estar opcionalmente sustituido con R'; R12 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, -OH, alcoxi R13 se selecciona del grupo constituido por alquilo Ci-i2, haloalquilo Ci-12 y aralquilo C6-12; R' y R" se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-12, cianoalquilo Ci.i2> cicloalquilo C^, arilo C6- 2 y un grupo heterocíclico que contiene 1 a 3 átomos seleccionados de N, S u O; a condición de que el grupo heterocíclico pueda ser parcialmente - - insaturado, pero no aromático, o en el grupo -NR'R" los sustituyentes R' y R" puedan combinarse para formar un grupo heterocíclico de cinco o seis miembros que contiene opcionalmente 1 a 3 átomos seleccionados de N, O o S además del átomo de nitrógeno al que están unidos R' y R"; los términos "halógeno" y "halo" designan sustituyentes seleccionados del grupo constituido por F, Cl, Br e I; J se selecciona del grupo constituido por O, S y NH; uno de K, L y M es C y el grupo -C(0)R6 está unido al mismo, los demás del grupo de K, L y M se seleccionan independientemente del grupo constituido por CR5, CR52, N, NR5, O y S; n es 0, 1 ó 2; m es 1 , 2, 3 ó 4; y p es 0, 1 ó 2; que comprende las etapas de (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (I) Fórmula I en la que R5, J, K, L, y p son como se definen anteriormente, Q se selecciona del grupo constituido por compuesto de fórmula general (II) X2-R (II) - - en la que: (a) uno de X1 y X2 es cloro o bromo; y el otro se selecciona del grupo constituido por hidroxi, -O-alquilo C1-4 y -O-fenilo; y R se selecciona del grupo constituido por -C(0)-alquilo d-4, -C(0)-0-alquilo d-4, -C(0)-0-fenilo, a condición de que el fenilo pueda estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, -C(0)-0-CH2-fenilo, a condición de que el fenilo pueda estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, o (b) X1 es cloro o bromo, X2 es hidrógeno y R se selecciona del grupo constituido por o X1 es hidroxi, -O-alquilo C-M y -O-fenilo, X2 es y R es formando un compuesto de fórmula general (III) en la que R* es -O-R en el caso (a) de la etapa (i) y -R en los casos (b) y (c) de la etapa (i); (i¡) hacer reaccionar el compuesto de fórmula general (III) con un compuesto de fórmula general (IV) en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen anteriormente, y una amina de fórmula general (V) HR (V) en la que R es como se define anteriormente, formando la ¡ndolinona de fórmula general (VI).

Las I íneas de puntos en el sistema de anillo heterocíclico significan que están presentes dos dobles enlaces pero que su posición no está - - especificada. Una realización adicional de la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula general (III) en la que R5, J, K, L, M y p son como se definen anteriormente; que comprende las etapas de: (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (I) en la que R5, J, K, L, M y p son como se definen anteriormente; con un compuesto de fórmula general (II) X2-R (II) (a) en la que uno de X1 y X2 es cloro o bromo y el otro se selecciona del grupo constituido por hidroxi, -O-alquilo Ci_4 y -O-fenilo; y R se selecciona del grupo constituido por -C(0)-alquilo C^, -C(0)-0-alquilo C1-4, -C(0)-0-fenilo, -C(0)-0-CH2-fenilo, en las que el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; (b) en la que X1 es cloro o bromo, X2 es hidrógeno y R se selecciona del grupo constituido por - - en la que X1 es hidroxi, -O-alquilo C1-4 y -O-fenilo y X2 y R es formando un compuesto de fórmula general (III) en la que R* es -O-R en el caso (a) de la etapa (i) y -R en los casos (b) y (c) de la etapa (i); (Ni) hacer reaccionar el compuesto de fórmula general (III) con un compuesto de fórmula general (IV) - - en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen anteriormente, y una amina de fórmula general (V) HR' (V) en la que Re es como se define anteriormente, formando la indolinona de fórmula general (VI).

La presente invención se refiere también a un procedimiento para preparar una indolinona de fórmula general (VI) en la que R\ R2, R3, R4, R5, R6, J, K, L, M y p son como se definen anteriormente; - - hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (III) en la que R5, J, K, L, M y p son como se definen anteriormente; en la que R* se selecciona del grupo constituido por -0-C(0)-alquilo ? , -0-C(0)-0-alquilo C1-4L -0-C(0)-0-fenilo, a condición de que el fenilo pueda estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, -O- C(0)-0-CH2-fenilo, a condición de que el fenilo pueda estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, R1, R2, R3 y R4 son como se definen anteriormente; y una amina de fórmula general (V) - - HR 6 (V) en la que R es como se define anteriormente, formando la indolinona de fórmula general (VI). En aún otra realización, se dan a conocer compuestos de fórmula general (III): en la que R5, J, K, L, M y p son como se definen anteriormente y R* se selecciona del grupo constituido por -0-C(0)-alquilo C1-4, -0-C(0)-0- alquilo C1-4, -0-C(0)-0-fenilo, a condición de que el fenilo pueda estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, -0-C(0)-0-CH2- fenilo, a condición de que el fenilo pueda estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, Preferiblemente, R* es - - DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un procedimiento para preparar derivados de indolinona de fórmula general (VI). Los compuestos pueden modular la actividad de proteína quinasas y los compuestos mismos, sus sales y derivados farmacéuticamente aceptables son útiles en un amplio intervalo de aplicaciones médicas. Se han descrito compuestos preferidos que tienen la fórmula (VI), composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y la utilidad médica de estos compuestos, por ejemplo en los documentos WO 01/45689, WO 01/60814, WO 99/48868, US-A-6.316.429, US-A-6.316.635, 6.133.305 y US-A-6.248.771 , todos los cuales se incorporan a la presente memoria como referencia en su totalidad. Se describen los compuestos particularmente preferidos en el documento WO 01/45689 (por ejemplo los compuestos 15 y 16) y WO 01/60814 (por ejemplo en los ejemplos y en la Tabla 1). Los compuestos de indolinona tienen la fórmula general (VI) en la que R1, R2, R3, R4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-12, alcoxi C^, cicloalquilo C5-i2, arilo C6-12, un grupo heterocíclico C5-12 que contiene 1 a 3 átomos seleccionados de N, S u O, a condición de que el grupo heterocíclico pueda ser parcialmente insaturado, pero no aromático, aril C6-i2-oxi, atquilan¾~G6^alquitari|-C - - SOzNR'R", -S03R', -SR', -NQ2, -NR'R", -OH, -CN, -C(Q)R', -OC(Q)R', - NHC(0)R', -(CH2)nC02R' y -CONR'R". Preferiblemente, R es hidrógeno o alquilo Ci-4¡ más preferiblemente R1 es hidrógeno. En una realización preferida, R2 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C1- , -O-alquilo C1-4, fenilo, -COOH, -CN, -C(0)CH3, -S02NH2 y -S02N(CH3)2; más preferiblemente R2 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, flúor, cloro, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -CN, -S02NH2 y -S02N(CH3)2, y aún más preferiblemente R2 es hidrógeno, flúor, cloro y alquilo C -4. Lo más preferiblemente R2 es flúor. En una realización preferida, R3 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C-M, fenilo, alcoxi Ci^ y -COOH; más preferiblemente, R3 es hidrógeno o alquilo C1-4; lo más preferiblemente R3 es hidrógeno.

Se prefiere que R4 sea hidrógeno. Cada R5 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo CM2, alcoxi Ci.i2, cicloalquilo C5-i2, arilo C6-i2, un grupo heterocíclico C5-12 que contiene 1 a 3 átomos seleccionados de N, S u O, a condición de que el grupo heterocíclico pueda ser parcialmente insaturado, pero no aromático, ahí Ce-12-oxi, alquilarilo C6-i2, alquilaril C6- 12oxi, halógeno, trihalometilo, hidroxi, -S(0)R', -S02NR'R", -S03R', -SR', -N02, -NR'R", -OH, -CN, -C(0)R', -OC(0)R', -NHC(0)R', -(CH2)„C02R' y -CONR'R". Preferiblemente, R5 es hidrógeno o alquilo CM. R6 se selecciona de -NR8(CH2)mR9 y -NR10R11, a condición de que opcionalmente uno a dos de los grupos CH2 puedan estar sustituidos con -OH o halógeno. Preferiblemente, R6 es -NR8(CH2)mR9. En una realización preferida, los grupos CH2 son no sustituidos o uno de los grupos CH2 está sustituido con -OH. R es hidrógeno o alquilo Ci.i2. Preferiblemente, R es hidrógeno o - - alquilo y más preferiblemente R es hidrógeno. R9 se selecciona del grupo constituido por -NR10R11, -OH, -C(0)R12, arilo C6-i2i un grupo heterocíclico C5-12 que contiene 1 a 3 átomos seleccionados de N, S u O, -N+(0")R10 y -NHC(0)R13. En una realización, R9 es preferiblemente -NR10R11. En una segunda realización, R9 es preferiblemente un grupo heterocíclico 05-12 que contiene 1 a 3 átomos seleccionados de N, S u O. Preferiblemente, el grupo heterocíclico es un grupo heterocíclico de cinco a siete miembros unido al grupo (CH2)m mediante un átomo de nitrógeno y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S. Los ejemplos de grupo heterocíclico son, pero sin limitación: Preferiblemente, el grupo heterocíclico es R10 y R1 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo Ci-12, cianoalquilo Ci.i2, cicloalquilo 05-12, arilo C6-12 y un grupo heterocíclico C5_12 que contiene 1 a 3 átomos seleccionados de N, S u O; o R10 y R11 pueden combinarse para formar un grupo heterocíclico de~cinco~o~seis~miembro5_que_contiene-op - - seleccionados de N, O u S, además del átomo de nitrógeno al que están unidos R10 y R11, a condición de que el grupo heterocíclico formado por R10 y R11 pueda estar opcionalmente sustituido con R'. Preferiblemente, R 0 y R11 son hidrógeno o alquilo C-M. Más preferiblemente, R10 y R11 son H. R12 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, -OH, alcoxi C1-12 y aril Ce-12-oxi. Preferiblemente, R12 es alquilo C1-4. R13 se selecciona del grupo constituido por alquilo C12, haloalquilo C-12 y aralquilo Ce-12- Preferiblemente, R13 es un alquilo C1-4. R' y R" se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo Ci-12, cianoalquilo C1.12, cicloalquilo C5-12, arilo C6-i2, un grupo heterocíclico C5-12 que contiene 1 a 3 átomos seleccionados de N, S u O, a condición de que el grupo heterocíclico pueda ser parcialmente insaturado, pero no aromático, o en el grupo -NR'R"-, los sustituyentes R' y R" puedan estar combinados para formar un grupo heterocíclico de cinco o seis miembros que contiene opcionalmente 1 a 3 átomos seleccionados de N, O u S además del átomo de nitrógeno al que están unidos R' y R". Preferiblemente, R' y R" son independientemente alquilo C1-4. J se selecciona del grupo constituido por O, S y NH, preferiblemente J es NH. Uno de K, L, es C y el grupo -C(0)R6 está unido al mismo, los otros del grupo de , L y M se seleccionan independientemente del grupo constituido por CR5, CR52, N, NR5, O y S. Los grupos heterocíclicos preferidos - - Se prefiere particularmente como grupo heterocíclico n es 0, 1 ó 2, m es 1 , 2, 3 ó 4, preferiblemente m es 2 ó 3, p es O, 1 6 2. Se muestran los compuestos preferidos en los que X es un halógeno - - - - En la primera etapa del procedimiento de la presente invención, se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (I) - - en la que R5, R6, J, K, L, M y p son como se definen anteriormente, con un compuesto de fórmula general (II) (ID (a) en la que uno de X1 y X2 es cloro o bromo; y el otro se selecciona del grupo constituido por hidroxi, -O-alquilo C1- y -O-fenilo; y R se selecciona del grupo constituido por -C(0)-alquilo C1-4, -C(0)-0-alquilo Ci. 4, -C(0)-0-fenilo, a condición de que el fenilo pueda estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, -C(0)-0-CH2-fenilo, a condición de que el fenilo pueda estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (b) en la que X1 es cloro o bromo, X2 es hidrógeno y R se selecciona del grupo constituido por o (c) en la que X1 es hidroxi, -O-alquilo Ci-4 y -O-fenilo, y X2 es - - y R es formando un compuesto de fórmula general (III) en la que R* es -O-R en el caso (a) de la etapa (1) y -R en los casos (b) y (c) de la primera etapa. En la primera etapa, se prefiere la opción (c). Los compuestos de fórmulas generales (I) y (II) están comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, los heterociclos que tienen un grupo formilo pueden obtenerse mediante la lenta adición de POCI3 a dimetilformamida seguida de la adición del heterociclo apropiado, que se disuelve también en dimetilformamida. Esta reacción se describe con más detalle y se ejemplifica por ejemplo en el documento WO 01/60814, que se incorpora a la presente memoria como referencia. La reacción se lleva a cabo generalmente en un disolvente aprótico polar. Un disolvente aprótico es cualquier disolvente que, en condiciones normales-de-reaeción— no dona un-protón-a-un-soluto— os-disolventes - - polares son aquellos que tienen una distribución no uniforme de la carga. Generalmente, incluyen 1 a 3 átomos seleccionados de heteroátomos tales como N, S u O. Son ejemplos de disolventes apróticos polares que pueden utilizarse en la invención éteres tales como tetrahidrofurano, dietiléter, metil-ferc-butiléter; disolventes nitrilo tales como acetonitrilo; y disolventes amida tales como dimetilformamida. Preferiblemente, el disolvente de reacción es un éter, más preferiblemente el disolvente es tetrahidrofurano. Pueden emplearse también mezclas de los disolventes. El disolvente aprótico polar tiene preferiblemente un punto de ebullición de 30°C a 130°C, más preferiblemente de 50°C a 80°C. Ambos componentes de la reacción se introducen en un recipiente de reacción junto con el disolvente. Los reactivos pueden añadirse en cualquier orden, aunque se prefiere añadir el compuesto I a una suspensión agitada del compuesto II en un disolvente adecuado a temperatura ambiente (18-25°C). Se prefiere una concentración de reactivo de 0,3 a 0,5 mol/1, aunque el experto en la técnica apreciará que la reacción puede realizarse a diferentes concentraciones. La reacción puede realizarse a una temperatura de 0°C hasta la temperatura de reflujo del disolvente. Sin embargo, se prefiere realizar la reacción a una temperatura de 25°C a 80°C con agitación mecánica. La progresión de la reacción puede controlarse mediante un procedimiento analítico adecuado, tal como HPLC. Tras la terminación de la reacción, se enfría la mezcla de reacción y cristaliza el compuesto intermedio III. Se prefiere enfriar la mezcla de reacción a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente, siendo 0°C la más preferida. El compuesto intermedio III puede separarse de la mezcla de reacción mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, tales como centrifugación y filtración. El intermedio III es un sólido cristalino que es no higroscópico y es estable al aire a temperatura ambiente. Después, se hace reaccionar el compuesto de fórmula general III en - - una segunda etapa con un compuesto de fórmula general (IV) en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen anteriormente y una amina de fórmula general (V) HR6 (V) en la que R es como se define anteriormente formando la indolinona de fórmula general (VI). La reacción puede llevarse a cabo en solución utilizando los mismos disolventes utilizados en la primera etapa de reacción. La reacción puede llevarse a cabo secuencialmente haciendo reaccionar el compuesto III con el compuesto IV o el compuesto V y añadiendo después el otro compuesto. Sin embargo, se prefiere que los compuestos II, IV y V se introduzcan en un recipiente de reacción junto con el disolvente. Los reactivos pueden añadirse en cualquier orden, aunque se prefiere añadir el compuesto III a una suspensión agitada del compuesto IV y la amina V en un disolvente adecuado a temperatura ambiente (18-25°C). Se prefiere una concentración de reactivo de 0,3 a 0,5 mol/I, aunque el experto en la técnica apreciará que la reacción puede realizarse a diferentes concentraciones. La reacción puede realizarse a una temperatura de 50°C hasta la temperatura de reflujo del disolvente. Sin embargo, se prefiere realizar-4a-reacción-a^una-temperatura_de_50°C-a-80-C-con-agitación - - mecánica. La progresión de la reacción puede controlarse mediante un procedimiento analítico adecuado tal como HPLC. Tras la terminación de la reacción, se enfría la mezcla de reacción y cristaliza el compuesto VI. Se prefiere enfriar la mezcla de reacción a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente siendo 0°C la más preferida. El compuesto VI puede separarse de la mezcla de reacción mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, tales como centrifugación y filtración. Aunque el compuesto VI obtenido del procedimiento anterior es a menudo de suficiente pureza para uso médico, si se desea, el compuesto VI puede purificarse adicionalmente mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, tales como recristalización. Si se desea, los compuestos de indolinona de fórmula general (VI) pueden hacerse reaccionar adicionalmente hasta sus sales o derivados farmacéuticamente aceptables según procedimientos convencionales. La presente invención proporciona un procedimiento para preparar derivados de indolinona que es más conveniente que los procedimientos de la técnica anterior. Generalmente, los intermedios son más fáciles de manejar. Además, se facilita el aislamiento del producto. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención y no deben considerarse como limitantes. A menos que se especifique otra cosa, todos los porcentajes, partes y cantidades están basados en peso.

Ejemplo 1 N-[2-(Dietilamino)et¡l]-5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1 H-pirroI-3-carboxamida - - Se mezclaron 4-(1 H-imidazol-1 -ilcarbonil)-3,5-dimetil-1 H-pirrol-2- carbaldehído (14,0 g), A/,A/-dietiletilendiamina (15,0 g), 5-fluorooxindol (9,86 g), trietilamina (27 mi) y acetonitrilo (250 mi) y se calentaron a 60°C. Se agitó la suspensión densa negra durante 18 h a 60° (necesita agitador mecánico). Se enfrió a temperatura ambiente la suspensión densa amarilla resultante, se diluyó con 100 mi de acetonitrilo y se filtró. Se lavó la torta con 3 x 100 mi de acetonitrilo y se secó durante una noche a 50°C a vacío doméstico. Se obtuvo /V-[2-(d¡etilamino)etil]-5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1 ,2- dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida (21,7 g) con 85% de rendimiento. Ejemplo 2 5-[(2l-(5-Bromo-2-oxo-1,2-di idro-3H-indol-3-¡liden)metil]-A/-[2- (dietilamino)etil]-2,4-dimetil-1W-pirrol-3-carboxamida - - cargó un matraz de 0,1 I equipado con un termómetro, condensador, manta calefactora, entrada de nitrógeno y agitación magnética con 3,0 g de 5-bromooxindol, 3,03 g de 4-(1 H-imidazol-1- ilcarbonil)-3,5-dimetil-1 H-pirrol-2-carbaldehído, 3,24 g de N,N- dietiletilendiamina, 4,23 g de trietilamina y 30 mi de tetrahidrofurano. Se calentó la mezcla a 60-65°C durante 8 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron 10 mi de tetrahidrofurano para ayudar a la agitación y se filtró la mezcla de reacción. El secado proporcionó 3,7 g (57,7%) de una primera recogida de 5-[(Z)-(5-bromo-2-oxo-1 ,2-dihidro-3/- - indol-3-iliden)metil]-IS/-[2-(dietilamino)etil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3- carboxamida. Se enfrían las aguas madre a -10°C durante 6 h para 1 ,9 g (29,6%) adicionales. 1H-RMN (DMSO): d 8,08 (1 H, s), 7,75 (1 H, s), 7,41 (1 H, s), 7,24 (1 H, d), 6,81 (1 H, d), 3,31 (4H, s a), 2,46 (14H, m a), 0,96 (6H, t).

Ejemplo 3 5-[(Z)-(5-Fluoro-2-oxo-1,2-dlhidro-3H-indol-3-iliden)met¡l]-A/-[(2/?)-2- hidrox¡-3-morfolin-4-¡lpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida - - Se cargó un matraz de 0,25 I equipado con un termómetro, condensador, agitación magnética y entrada de nitrógeno con 4,92 g de 5- fluorooxindol, 7,0 g de 4-(1 H-imidazol-1-ilcarbonil)-3,5-dimetil-1H-pirrol-2- carbaldehído, 15,5 g de (R)-1-amino-3-(4-morfolinil)-2-propanol, 9,78 g de trietilamina y 88 ml de tetrahidrofurano. Se calentó la mezcla a 60°C durante 16,5 horas. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se filtró. Los sólidos obtenidos se suspendieron tres veces (3) sucesivamente en acetonitrilo a 11 ml/g y se secaron a vacío produciendo un rendimiento de 3,6 g (25,25%) de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]- A/-[(2f?)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida. 1H-RMN (DMSO): d 10,86 (1 H, s a), 7,75 (1 H, d), 7,70 (1 H, s), 7,50 (1 H, m), 6,88 (2H, m), 4,72 (1 H, s a), 3,78 (1 H, s a), 3,56 (4H, m), 3,32 (6H, m), 3,15 (1 H, m), 2,43 (8H, m a).

Ejemplo 4 5-[(?)-(5-???G?-2-???-1,2-?? ? G?-3 ?-?????-3-?? ß?)G?ß??]-? -[(25)-2- hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Se mezclaron 4-(1 H-imidazol-1 -ilcarbonil)-3,5-dimetil-1 H-pirrol-2- carbaldehído (6,8 g, 31,3 mmol), (2S)-1-am¡no-3-morfolin-4-ilpropan-2-ol (10,0 g, 62,5 mmol), 5-clorooxindol (5,3 g, 31 ,6 mmol) y THF (100 mi) y se calentaron a 60°C. Después de agitar durante 68 h a 60°C, se añadió trietilamina (14 mi) y se agitó durante 5 h a 60°C. Se añadieron 4,6 g de (25)-1-amino-3-morfolin-4-ilpropan-2-ol, y se agitó durante 20h a 60°C. Se enfrió a temperatura ambiente la suspensión densa amarilla y se filtró. Se lavó la torta con 2 x 50 mi de THF y se secó durante una noche a 50°C a vacío doméstico. Se obtuvo 5-[(Z)-(5-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-3/-/-indol-3- iliden)metil]-/V-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3- carboxamida (5,48 g) con 38% de rendimiento.

Ejemplo 5 5-[(Z)-(5-Fluoro-2-oxo-1,2-d¡hidro-3H-¡ndol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-W- (2-pirrolidin-1-iletil)-1tf-pirroi-3-carboxamida - - Se calentó a 40-50°C una mezcla de 4-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)- 3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbaldehído (4,1 kg), THF (70,8 kg) y agua (4,7 I) hasta que se disolvieron los sólidos. Se filtró la solución resultante y después se destiló a 40-50°C. Se enfrió posteriormente la mezcla a 25- 30°C. Se añadió una solución de 1-(2-aminoetil)pirrolidina (2,8 kg) en THF (2,1 I). Se añadió también una solución de 5-fluorooxindol (2,9 kg) en THF (18,8 kg). Se calentó después la mezcla a 45-50°C durante 17 h. Se enfrió la mezcla, se filtró, se lavó con THF (28 kg) y se secó a 45-50°C, proporcionando 5,53 kg (73%) de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-3H- indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-/\/-(2-pirrolidin-1-iletil)-1H-pirrol-3- carboxamida. 1H-RMN (DMSO-de) d 2,48 (d, J= 8 Hz, 6H), 2,55 (m, 7H), 2,62 (t, J= 8 Hz, 1H), 3,37 (m, 6H), 6,90 (m, 1 H), 7,00 (m, 1 H), 7,57 (t, J= 4 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H).

Ejemplo 6 5-[(Z)-(5-Cloro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-¡liden)metil]-W-[(2f?)-2- hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1W-pirrol-3-carboxam¡da - - Se mezclaron 4-(1H-imidazol-1 -ilcarbonil)-3,5-dimet¡l-1 H-pirrol-2- carbaldehído (7,0 g, 32,3 mmol), (2 ?)-1-amino-3-morfolin-4-ilpropan-2-ol (15,5 g, 96,9 mmol), 5-clorooxindol (5,48 g, 32,6 mmol), trietilamina (14 mi) y THF (88 mi) y se calentaron a 60°C. Se formó una solución roja. Después de agitar durante 16 h a 60°C, se enfrió la suspensión densa amarilla a temperatura ambiente y se filtró. Se lavó la torta con 2 x 50 mi de THF y se secó durante una noche a 50°C a vacío doméstico. Se obtuvo 5-[(Z)-(5- cloro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-/V-[(2 )-2-hidroxi-3-morfolin- 4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida (4,36 g) con 29% de rendimiento.

Ejemplo 7 5-[(Z)-(5-Fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-/V-[(2S)-2- hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1W-p¡rrol-3-carboxamida - - Se mezclaron 4-(1 H-imidazol-1 -ilcarbonil)-3,5-dimetil-1 H-pirrol-2- carbaldehído (7,0 g, 32,3 mmol), (2S)-1-amino-3-morfolin-4-ilpropan-2-ol (15,0 g, 64,6 mmol), 5-fluorooxindol (4,93 g, 32,6 mmol), trietilamina (9,79 g, 96,9 mmol) y THF (88 ml) y se calentaron a 60°C. Después de agitar durante 24 h a 60°C, se enfrió la mezcla a ta y se filtró. Se lavó la torta con 80 ml de THF y se secó durante una noche a 50°C a vacío doméstico. Se obtuvo un sólido marrón (23,2 g). Se suspendió el sólido en 350 ml de agua durante 5 h a temperatura ambiente y se filtró. Se lavó la torta con 100 ml de agua y se secó a 50°C a vacío doméstico durante una noche. Se obtuvo 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-/V-[(2S)-2- hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1 - -pirrol-3-carboxamida (8,31 g) con 56% de rendimiento.

Ejemplo 8 5-[(Z)-(5-Fluoro-2-oxo-1,2-dih¡dro-3H-indol-3-¡liden)metil]-2,4-dimetil-W- (2-morfolin-4-iletil)-1H-pirrol-3-carboxamida - - Se mezclaron 4-(1 W-imidazol-1 -ilcarbonil)-3,5-dimetil-1 H-pirrol-2- carbaldehído (5,0 g, 23,0 mmol), 4-(2-aminoet¡l)morfolina (4,5 g, 34,6 mmol), 5-fluorooxlndol (3,47 g, 23,0 mmol) y THF (80 mi) y se calentaron a 65°C. Después de agitar durante 24 h a 65°C, se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se filtró. Se lavó la torta con 40 mi de THF y se secó durante una noche a 50°C a vacío doméstico. Se obtuvo 5-[(Z)-(5- fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-/V-(2-morfolin^- iletil)-1H-pirrol-3-carboxamida (8,28 g) con 87% de rendimiento.

Ejemplo 9 (3Z)-3-({3,5-DimetiM-[(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)carbonil]-1AV-pirrol- 2-il}metilen)-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona - - Se mezclaron 4-(1 /- -imidazol-1 -ilcarbonil)-3,5-dimetil-1 H-pirrol-2- carbaldehido (11,3 g, 51 ,9 mmol), 4-morfolinopiperidina (15,0 g, 88,2 mmol), 5-fluorooxindol (7,84 g, 51,9 mmol) y THF (126 mi) y se calentaron a 66°C. Después de agitar durante 68 h a 66°C, se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se filtró. Se lavó la torta con 4 x 20 mi de THF y se secó durante una noche a 70°C a vacío doméstico. Se obtuvo (3Z)-3-({3,5- dimetil-4-[(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)carbonil]-1H-pirrol-2-il}metilen)-5- fluoro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, 16,09 g, con 68% de rendimiento.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un procedimiento para preparar una indolinona de fórmula general (VI) en la que R1, R2, R3, R4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-12, alcoxi Ci.12, cicloalquilo C^, arilo Ce-12, un grupo heterocíclico que contiene 1 a 3 átomos seleccionados de N, S u O, a condición de que el grupo heterocíclico pueda ser parcialmente insaturado, pero no aromático, aril Cs-12-oxi, alquilarilo C6-12, alquilan! Ce-^oxi, halógeno, trihalometilo, hidroxi, -S(0)R', -S02NR'R", -S03R", -SR', -N02, -NR'R", -OH, -CN, -C(0)R', -OC(0)R', -NHC(0)R', -(CH2)nC02R' y -CONR'R"; cada R5 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo Ci-12, alcoxi C1-12, cicloalquilo C5-12, arilo C6-12, un grupo heterocíclico C5-12 que contiene 1 a 3 átomos seleccionados de N, S u O, a condición de que el grupo heterocíclico pueda ser parcialmente insaturado pero no aromático, aril C6-12-oxi, alquilarilo C6-12, alquilaril Ce-12-oxi, halógeno,4rthalometHo hidroxi -S(Q)RV-S02NRiRV-S03RV-SR1 -NO2 - por hidrógeno, alquilo Ci-i2, cianoalquilo CM2, cicloalquilo C5-i2, arilo C6-12 y un grupo heterocíclico que contiene 1 a 3 átomos seleccionados de N, S u O; o R10 y R11 pueden combinarse para formar un grupo heterocíclico de cinco o seis miembros que contiene opcionalmente 1 a 3 átomos seleccionados de N, O o S además del átomo de nitrógeno al que están unidos R10 y R11, a condición de que el grupo heterocíclico formado por R10 y R11 pueda estar opcionalmente sustituido con R'¡ R12 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, -OH, alcoxi R13 se selecciona del grupo constituido por alquilo Ci-i2, haloalquilo Ci-12 y aralquilo C6-12; R' y R" se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C^z, cianoalquilo Ci-i2, cicloalquilo C5-i2, arilo C6-12 y un grupo heterocíclico que contiene 1 a 3 átomos seleccionados de N, S u O; a condición de que el grupo heterocíclico pueda ser parcialmente insaturado, pero no aromático, o en el grupo -NR'R" los sustituyentes R' y R" puedan combinarse para formar un grupo heterocíclico de cinco o seis Halo es un sustituyente seleccionado del grupo constituido por F. Cl, Br e l; J se selecciona del grupo constituido por O, S y NH; uno de , L y M es C y el grupo -C(0)R6 está unido al mismo, los demás del grupo de K, L y M se seleccionan independientemente del grupo constituido por CR5, CR52, N, NR5, O y S; n es 0, 1 ó 2; m es 1 , 2, 3 ó 4; y p es 0, 1 ó 2; que comprende las etapas de (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (I) Fórmula I en la que R5, J, K, L, y p son como se definen anteriormente Q se selecciona del grupo constituido por con un compuesto de fórmula general (II) X2-R en la que: (a) uno de X1 y X2 es cloro o bromo; y el otro se selecciona del grupo constituido por hidroxi, -O-alquilo C1-4 y -O-fenilo; y R se selecciona del grupo constituido por -C(0)-alquilo 01-4, -C(0)-0-alquilo C1-4, -C(0)-0-fenilo, a condición de que el fenilo pueda estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, -C(0)-0-CH2-fenilo, a condición de que el fenilo pueda estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, o (b) X1 es cloro o bromo, X2 es hidrógeno y R se selecciona del grupo constituido por (c) X1 es hidroxi, -O-alquilo 01-4 y -O-fenilo, X2 es y R es formando un compuesto de fórmula general (III) en la que R* es -O-R en el caso (a) de la etapa (i) y -R en los casos (b) y (c) de la etapa (i); (i¡) hacer reaccionar el compuesto de fórmula general (III) con un compuesto de fórmula general (IV) en la que R , R2, R3 y R4 son como se definen anteriormente, y una amina de fórmula general (V) HR (V) en la que R es como se define anteriormente, formando la indolinona de fórmula general (VI). 2. El procedimiento según la reivindicación 1 , en el que se selecciona del grupo constituido por 5. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que R hidrógeno. 6. El procedimiento según la reivindicación 1 , en el que R2 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, fenilo, -COOH, -CN, -C(0)CH3, -S02NH2 y -S02N(CH3)2. 7. El procedimiento según la reivindicación 1 , en el que Rz se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C1-4, -O-alquilo C^, -CN, -S02NH2 y -S02N(CH3)2. 8. El procedimiento según la reivindicación 1 , en el que R2 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, flúor, cloro y bromo. 9. El procedimiento según la reivindicación 1 , en el que R2 es flúor. 10. El procedimiento según la reivindicación 1 , en el que R3 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C^, fenilo, -O-alquilo C y -COOH. 11. El procedimiento según la reivindicación 1 , en el que R3 es hidrógeno o alquilo C1- . 12. El procedimiento según la reivindicación 1 , en el que R3 es hidrógeno. 13. El procedimiento según la reivindicación 1 , en el que R4 es hidrógeno. 14. El procedimiento según la reivindicación 1 , en el que R5 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-4, -C(0)-alquilo C-i-4, -C(Q)-fenilo y fenilo, 15. El procedimiento según la reivindicación 1 , en el que R5 es hidrógeno o alquilo C . 16. El procedimiento según la reivindicación 1 , en el que R6 es -NR8(CH2)MR9, a condición de que uno o dos de los grupos CH2 puedan estar opcionalmente sustituidos con -OH o halógeno. 17. El procedimiento según la reivindicación 1 , en el que R8 es hidrógeno o alquilo d+ 18. El procedimiento según la reivindicación 1 , en el que m es 2 ó 3. 19. El procedimiento según la reivindicación 1 , en el que R9 es -NR10R11. 20. El procedimiento según la reivindicación 19, en el que R10 y R11 son hidrógeno o alquilo C- . 21. El procedimiento según la reivindicación 1 , en el que R9 es un grupo heterocíclico C5-12 que contiene 1 a 3 átomos seleccionados de N, S u O. 22. El procedimiento según la reivindicación 21 , en el que el grupo heterocíclico es un grupo heterocíclico de cinco a siete miembros unido al grupo (CH2)m mediante un átomo de nitrógeno y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S. 23. El procedimiento según la reivindicación 22, en el que el grupo heterocíclico se selecciona del grupo constituido por 24. El procedimiento de la reivindicación 23, en el que el grupo heterocíclico se selecciona del grupo constituido por 25. El procedimiento según la reivindicación 16, en el que R8 es hidrógeno o alquilo C^. 26. El procedimiento según la reivindicación 16, en el que m es 2 ó 3. 27. El procedimiento según la reivindicación 16, en el que R9 es - NR10R11. 28. El procedimiento según la reivindicación 27, en el que R10 y .Rl^son-hidrógeno-o alquilo-G^ 29. El procedimiento según la reivindicación 16, en el que R es un grupo heterocíclico que contiene 1 a 3 átomos seleccionados de N, S u O. 30. El procedimiento según la reivindicación 29, en el que el grupo heterocíclico es un grupo heterocíclico de cinco o seis miembros unido al grupo (CH2)m mediante un átomo de nitrógeno y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S. 31. El procedimiento según la reivindicación 30, en el que el grupo heterocíclico se selecciona del grupo constituido por 32. El procedimiento de la reivindicación 31 , en el que el grupo heterocíclico se selecciona del grupo constituido por 33. El procedimiento según la reivindicación 1 , en el que los compuestos de fórmula general (I) y fórmula general (II) se hacen reaccionar en un^disolvente aprótico-polar; 34. El procedimiento según la reivindicación 33, en el que el disolvente aprótico polar es un éter. 35. El procedimiento según la reivindicación 33, en el que los compuestos de fórmula general (I) y fórmula general (II) se hacen reaccionar a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura a la que mezcla de reacción refluye. 36. El procedimiento según la reivindicación 1 , en el que los compuestos de fórmula general (III), fórmula general (IV) y fórmula general (V) se hacen reaccionar en un disolvente aprótico polar. 37. El procedimiento según la reivindicación 36, en el que el disolvente aprótico polar es un éter. 38. El procedimiento según la reivindicación 36, en el que los compuestos de fórmula general (III), fórmula general (IV) y fórmula general (V) se hacen reaccionar a una temperatura en el intervalo de aproximadamente +50° a aproximadamente la temperatura a la que la mezcla de reacción refluye. 39. El procedimiento según la reivindicación, 1 en el que los compuestos de fórmula general (III), fórmula general (IV) y fórmula general (V) se hacen reaccionar en una reacción de un recipiente. 40. El procedimiento según la reivindicación 1 , en el que el compuesto de fórmula general (VI) se selecciona del grupo constituido por: en las que X se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, flúor, cloro y bromo. 41. El procedimiento según la reivindicación 40, en el que X es flúor. 42. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula general (VI) se convierte adicionalmente en una sal o derivado farmacéuticamente aceptable. 5 43. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula general (III) en la que cada R5 se selecciona independientemente del grupo constituido por 10 hidrógeno, alquilo Ci-12, alcoxi Ci-i2, cicloalquilo C5-i2, arilo Ce-12, un grupo heteroclclico Cs-12 que contiene 1 a 3 átomos seleccionados de N, S u O, a condición de que el grupo heteroclclico pueda ser parcialmente insaturado pero no aromático, aril C6-i2-ox¡, alquilarlo C6-12, alquilaril C6-i2-oxi, halógeno, trihalometilo, hidroxi, -S(0)R\ -S02NR'R", -S03R', -SR', -N02, -15 NR'R", -OH, -CN, -C(0)R', -OC(0)R\ -NHC(0)R', -(??2)?002^ y - CONR'R"; R6 es -NR8(CH2)mR9 o -NR10R11; R8 es hidrógeno o alquilo C- 2; R9 se selecciona del grupo constituido por -NR10R11, -OH, -C(0)R12, 20 arilo C6-12, un grupo heteroclclico C5-i2 que contiene 1 a 3 átomos seleccionados de N, S u O, -N+(0")R10 y -NHC(0)R13; R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-12, cianoalquilo C - 2, cicloalquilo C^, arilo C6-i2 y un grupo heteroclclico C5-i2 que contiene 1-3 átomos seleccionados de N, -25 — S-u-O -o-R— -y-R— ueder eombinafse-para-fofmaf-un-grupo+ieterocícHco de cinco o seis miembros que contiene opcionalmente 1 a 3 átomos seleccionados de N, O o S además del átomo de nitrógeno al que están unidos R 0 y R 1, a condición de que el grupo heterocíclico formado por R10 y R11 pueda estar opcionalmente sustituido con R': R12 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, -OH, alcoxi C1- 2 y aril C6-i20xi; ' R13 se selecciona del grupo constituido por alquilo Ci.i2, haloalquilo Ci-12 y aralquilo C6-12; R' y R" se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-12, cianoalquilo C^2, cicloalquilo C5-12, arilo C6-i2 y un grupo heterocíclico C5-12 que contiene 1 a 3 átomos seleccionados de N, S u O; a condición de que el grupo heterocíclico pueda ser parcialmente insaturado, pero no aromático, o en el grupo -NR'R" los sustituyentes R' y R" puedan combinarse para formar un grupo heterocíclico de cinco o seis miembros que contiene opcionalmente 1 a 3 átomos seleccionados de N, O o S además del átomo de nitrógeno al que están unidos R' y R"; J se selecciona del grupo constituido por O, S y NH; uno de K, L y M es C y el grupo -C(0)R6 está unido al mismo, los demás del grupo de K, L y M se seleccionan independientemente del grupo constituido por CR5, CR52, N, NR5, O y S; n es 0, 1 ó 2; m es 1 , 2, 3 ó 4; y p es 0, 1 ó 2; que comprende las etapas de (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (I) en la que R5, J, K, L, y p son como se definen anteriormente, con un compuesto de fórmula general (II) X2-R (II) en la que: (a) uno de X1 y X2 es cloro o bromo; y el otro se selecciona del grupo constituido por hidroxi, -O-alquilo C1-4 y -O-fenilo; y R se selecciona del grupo constituido por -C(0)-alquilo C^, -C(0)-0-alquilo C1-4, -C(0)-0- fenilo, -C(0)-0-CH2-fenilo en el que el fenilo puede estar opcionaimente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (b) en la que X1 es cloro o bromo, X2 es hidrógeno y R se selecciona del grupo constituido por o (c) en la que X1 es hidroxi, -O-alquilo d-4 y -O-fenilo, y X2 es y R es formando un compuesto de fórmula general (III) en la que R* es -O-R en el caso (a) de la etapa (i) y -R en los casos (b) y (c) de la etapa (i). 44. Un procedimiento para preparar una indolinona de fórmula general (VI) en la que R1, R2, R3, R4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo Ci-12, alcoxi Ci-12, cicloalquilo 05.12, arilo <¾?2ta? grupo heterociclieo-es-^ que-eontiene-l-a 3 átomos-seleccionados- de N, S u O, a condición de que el grupo heterocíclico pueda ser parcialmente insaturado, pero no aromático, aril Ce-iü-oxi, alquiladlo C6-12, alquilaril C6-i20xi, halógeno, trihalometilo, hidroxi, -S(0)R', -S02NR'R", -S03R', -SR', -N02, -NR'R", -OH, -CN, -C(0)R', -OC(0)R', -NHC(0)R', -(CH2)nC02R' y -CONR'R"; cada R5 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo CM2, alcoxi C^2, cicloalquilo C5.i2, arilo Ce-12. un grupo heterocíclico que contiene 1 a 3 átomos seleccionados de N , S u O, a condición de que el grupo heterocíclico pueda ser parcialmente insaturado pero no aromático, aril C6-i2-oxi, alquiladlo C6-12, alquilaril C6-i2-oxi, halógeno, trihalometilo, hidroxi, -S(0)R', -S02NR'R", -S03R', -SR', -N02, -NR'R", -OH, -CN, -C(0)R', -OC(0)R', -NHC(0)R', -(CH2)nC02R' y -CONR'R"; R6 es -NR8(CH2)n,R9 o -NR10R11; R8 es hidrógeno o alquilo Ci-i2; R9 se selecciona del grupo constituido por -NR10R1\ -OH, -C(0)R12, arilo C6-i2, un grupo heterocíclico Cs-^ que contiene 1 a 3 átomos seleccionados de N, S u O, -N+(0-)R10 y -NHC(0)R13; R 0 y R 1 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo Ci-i2, cianoalquilo C-M2, cicloalquilo C5-12, arilo C6-i2 y un grupo heterocíclico C5-i2 que contiene 1 a 3 átomos seleccionados de N, S u O; o R10 y R11 pueden combinarse para formar un grupo heterocíclico de cinco o seis miembros que contiene opcionalmente 1 a 3 átomos seleccionados de N, O o S además del átomo de nitrógeno al que están unidos R10 y R 1 , a condición de que el grupo heterocíclico formado por R 0 y R11 pueda estar opcionalmente sustituido con R'; R12 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, -OH, alcoxi R13 se selecciona del grupo constituido por alquilo Ci-12, haloalquilo Ci-12 y aralquilo C6-12; R' y R" se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo Ci-12, cianoalquilo CM2, cicloalquilo 05.12, arilo C6-12 y un grupo heterocíclico C5-12 que contiene 1 a 3 átomos seleccionados de N, S u O; a condición de que el grupo heterocíclico pueda ser parcialmente insaturado, pero no aromático, o en el grupo -NR'R" los sustituyentes R' y R" puedan combinarse para formar un grupo heterocíclico de cinco o seis miembros que contiene opcionalmente 1 a 3 átomos seleccionados de N, O o S además del átomo de nitrógeno al que están unidos R' y R"; J se selecciona del grupo constituido por O, S y NH; uno de K, L y M es C y el grupo -C(0)R6 está unido al mismo, los demás del grupo de K, L y se seleccionan independientemente del grupo constituido por CR5, CR52, N, NR5, O y S; n es 0, 1 ó 2; m es 1 , 2, 3 6 4; y p es 0, 1 ó 2; que comprende las etapas de (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (III) en la que R5, J, K, L, M y p son como se definen anteriormente, y en la que R* se selecciona del grupo constituido por -0-C(0)-alquilo C1-4, -0-C(0)-0-alquilo C1-4, -0-C(0)-0-fenilo, a condición de que el fenilo pueda estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, -O-C(0)-0-CH2-fenilo, a condición de que el fenilo pueda estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno. con un compuesto de fórmula general (IV) en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen anteriormente; y una amina de fórmula general (V) HR' (V) en la que R es como se define anteriormente, formando la indolinona de fórmula general (VI). 45. Un compuesto de fórmula general (III) en la que cada R5 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C-M2, alcoxi Ci-12, cicloalquilo C5.12, arilo Ce-12, un grupo heterociclico que contiene 1 a 3 átomos seleccionados de N, S u O, a condición de que el grupo heterociclico pueda ser parcialmente insaturado pero no aromático, aril C6-i2-oxi, alquilarilo C6-12, alquilaril C6-i2-oxi, halógeno, trihalometilo, hidroxi, -S(0)R', -S02NR'R", -S03R', -SR', -N02, -NR'R", -OH, -CN, -C(0)R', -OC(0)R', -NHC(0)R', -(CH2)nC02R' y -CONR'R"; J se selecciona del grupo constituido por O, S y NH; uno de K, L y M es C y el grupo -C(0)R6 está unido al mismo, los demás del grupo de K, L y M se seleccionan independientemente del grupo constituido por CR5, CR52, N, NR5, O y S; p es 0, 1 ó 2; y en la que R* se selecciona del grupo constituido por -0-C(0)-alquilo C- , -0-C(0)-0-alquilo C1-4, -0-C(0)-0-fenilo, a condición de que el fenilo pueda estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, -0-C(0)-0-CH2-fenilo, a condición de que el fenilo pueda estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, 46. El compuesto de la reivindicación 45, en el que R* es 47. El compuesto de la reivindicación 45, en el que es 48. El procedimiento según la reivindicación 1 , en el que el compuesto de fórmula general (VI) se selecciona del grupo constituido por -54- -55- -56-