KR20130012072A - 항박테리아성 이소퀴놀린-３-일우레아 유도체 - Google Patents
항박테리아성 이소퀴놀린-３-일우레아 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 식 (I)의 이소퀴놀린-3-일우레아 유도체 및 상기 화합물의 염에 관한 것이다. 상기 화합물은 박테리아 감염의 예방 또는 치료에 유용하다.
(식 중, R1 은 (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬 또는 시클로프로필을 나타내고, R4 는 H 를 나타내고, 치환기 R2 및 R3 및 R5 는 명세서에 개시되어 있는 의미를 가짐).
(식 중, R1 은 (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬 또는 시클로프로필을 나타내고, R4 는 H 를 나타내고, 치환기 R2 및 R3 및 R5 는 명세서에 개시되어 있는 의미를 가짐).
Description
본 발명은 신규한 이소퀴놀린-3-일우레아 유도체, 이를 함유하는 약학적 항박테리아성 조성물 및 감염 (예를 들어, 박테리아 감염)의 치료용 약제의 제조에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 그 중에서도 그람양성 및 그람음성 호기성 및 혐기성 박테리아 및 마이코박테리아를 포함하는 다양한 인간 및 가축 병원체에 대해 유효한 유용한 항미생물제이다.
항생물질의 집중적 사용은 미생물에 대하여 선택적인 진화 압력을 가하여, 유전적 기반의 내성 메커니즘을 초래하였다. 현대 의학 및 사회경제적 행동은 예를 들어 인공 관절에서 병원체 미생물에 대한 느린 성장 상황을 일으키고, 예를 들어 면역 시스템이 손상된 환자에 있어서 장기간 숙주 저장을 지지함으로써 내성 발생의 문제를 악화시킨다.
증가하고 있는 포도상구균, 폐렴구균, 장구균 (Enterococcus spp.), 및 녹농균 균주인 감염의 주된 출처는, 다제 (multi-drug) 내성이 되어서, 하기를 치료하기 불가능한 것은 아니더라도 어렵게 되고 있다:
- 포도상구균은 β-락탐, 퀴놀론 및 최근에는 반코마이신에도 내성임;
- 폐렴구균은 페니실린 또는 퀴놀론 항생물질 및 신규 매크로라이드에도 내성이 되고 있음;
- 장구균은 퀴놀론 및 반코마이신 내성이고, β-락탐 항생물질은 상기 균주에 대하여 효력이 없음;
- 장내세균은 세팔로스포린 및 퀴놀론 내성임;
- 녹농균은 β-락탐 및 퀴놀론 내성임.
또한 까다로운 그람음성 병원체, 예컨대 인플루엔자균 (H. influenzae) 및 M. 카타랄리스 (M. catarrhalis)에 의해 야기된 상기도 감염에서의 내성의 경우도 증가하고 있다. 더욱 내성인 균주의 포도상구균은 의료현장으로부터 지역사회로 퍼져 왔다.
따라서, 신규한 메커니즘의 작용을 갖고/갖거나 신규한 약물분자구조 기 (pharmacophoric group)를 함유하고 상기 병원성 균주를 다루는 신규 항박테리아제에 대한 높은 의학적 요구가 존재한다.
또한, 지속적 감염을 야기하는 미생물은 점점 더 소화성 궤양 또는 심장 질환과 같은 중증 만성 질환의 원인 인자 또는 보조인자로서 인지되고 있다.
WO 02/060879, WO 2003/105846, WO 2005/089763, WO 2006/038116, WO 2007/056330, WO 2007/148093, WO 2009/074810, WO 2009/074812, WO 2009/147431, WO 2009/156966 및 US 2010/0063069 에는 항박테리아성 벤즈이미다졸 및 벤조티아졸 유도체 및 이의 상응하는 아자이소스티어 (azaisostere) (이때 알킬 우레아가 5-원 헤테로방향족 고리에 결합되어 있음)가 개시되어 있다.
WO 2009/027732 및 WO 2009/027733 에는 항박테리아성 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 상응하는 아자이소스티어 (이때 알킬 우레아가 6-원 헤테로방향족 고리에 결합되어 있음)가 개시되어 있다.
WO 2008/068470, WO 2009/106885, WO 2009/147433. WO 2009/147440, WO 2010/136817, WO 2010/142978 및 WO 2011/024004 에는 피리딘, 피리미딘 및 티아졸 우레아 유도체가 항박테리아성 화합물로서 개시되어 있다.
1-(이소퀴놀린-3-일)-3-(아릴)우레아 또는 1-(이소퀴놀린-3-일)-3-(헤테로아릴)우레아 유도체는 예를 들어 WO 01/07411, WO 02/062763, WO 2004/078747, WO 2006/049941, US 2006/0025415 또는 WO 2007/004749 에서 개시되었다.
게다가, 1-(이소퀴놀린-3-일)-3-(알킬)우레아 유도체는 (다수의 여타 유형의 화합물들 중에서) US 2004/009931, WO 2007/051408, WO 2007/125405, WO 2008/082487 또는 WO 2009/155121 에서 일반적으로 개시되었다. 그럼에도, 상기 문헌에서 어떠한 1-(이소퀴놀린-3-일)-3-(알킬)우레아의 구체적인 예는 존재하지 않는다.
출원인들은 최근 이하에 기재된 식 I 에 상응하는 특정한 이소퀴놀린-3-일우레아 항생물질 유도체를 발견하였다.
본 발명의 각종 구현예는 이하에 나타낸다:
1) 본 발명은 우선 하기 식 I 의 화합물 및 식 I 의 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다:
[식 중,
R1 은 (C1-C3)알킬, (C2-C3)할로알킬 또는 시클로프로필을 나타내고;
R4 는 H 를 나타내고;
R3 은 H 를 나타내고, R5 는 H 를 나타내고 R2 는 페닐 또는 4-카르복시페닐을 나타내거나; 또는
R2 는 H 를 나타내고, R5 는 H 를 나타내고 R3 은 벤조일아미노를 나타내거나; 또는
R2 는 H 를 나타내고, R3 은 H 를 나타내고 R5 는 -NH-CO-R6, -CH2-O-R7, -NH-R8, -CH2-NH-R9, -CH2-R10, (피리딘-3-일메틸)아미노, 피리딘-3-일옥시 또는 4-카르복시페닐을 나타내거나; 또는
R3 은 H 를 나타내고, R5 는 메틸을 나타내고 R2 는 할로겐, (C1-C3)알킬아미노, (C1-C3)알킬아미노메틸, 2-(아미노카르보닐)-에틸, 피리미딘-4-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 1H-이미다졸-4-일, 1-메틸-1H-이미다졸-4-일, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 이미다조[1,2-α]피리딘-6-일, 4-메틸-티오펜-3-일, 티아졸-4-일, 이소퀴놀린-5-일 또는 1H-인돌-4-일 또는 이하에 나타낸 식 (A1), (A2) 또는 (A3)을 가지는 기를 나타내거나,
{식 중,
각각의 A13 및 A14 는 H 를 나타내고 A12 는 H 또는 OH 를 나타내거나, 또는
각각의 A12 및 A14 는 H 를 나타내고 A13 은 OH, 아세틸아미노, 아미노메틸, 술파모일 또는 히드록시메틸을 나타내거나, 또는
각각의 A12 및 A13 은 H 를 나타내고 A14 는 OH, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐아미노, 술파모일 또는 히드록시메틸을 나타내고;
각각의 A25 및 A26 은 H 를 나타내고 A22 는 H 또는 할로겐을 나타내거나, 또는
각각의 A22 및 A26 은 H 를 나타내고 A25 는 메틸 또는 할로겐을 나타내거나, 또는
각각의 A22 및 A25 는 H 를 나타내고 A26 은 히드록시메틸을 나타내고;
각각의 A33 및 A36 은 H 를 나타내고 A32 는 H, 할로겐, 아미노, 메틸 또는 메톡시를 나타내거나, 또는
A33 은 H 를 나타내고 각각의 A32 및 A36 은 메틸을 나타냄}; 또는
R2 는 H 를 나타내고, R5 는 메틸을 나타내고, R3 은 아미노, 비닐, (C1-C4)알킬아미노, 시클로프로필메틸아미노, (2-(벤질옥시)에틸)아미노, 메톡시메틸카르보닐아미노, (티아졸-5-일)카르보닐아미노, 피리딘-3-일카르보닐아미노, 피리딘-4-일카르보닐아미노, 나프탈렌-2-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 1H-피라졸-4-일, 티오펜-3-일, 4-메틸-티오펜-3-일, 퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-4-일, 이소퀴놀린-5-일, 이미다조[1,2-α]피리딘-6-일, 1H-인돌-4-일 또는 하기 나타낸 식 (B1), (B2), (B3), (B4), (B5), (B6), (B7), (B8), (B9), (B10), (B11) 또는 (B12)를 갖는 기를 나타내거나,
{식 중,
각각의 B13 및 B14 는 H 를 나타내고 B12 는 OH, 메틸, 아세틸아미노, (C1-C2)알콕시카르보닐 또는 디메틸아미노카르보닐을 나타내거나, 또는
각각의 B12 및 B14 는 H 를 나타내고 B13 은 OH, 할로겐, 아세틸, 아세틸아미노, 아세틸아미노메틸, 아미노카르보닐, 술파모일, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)알콕시카르보닐, 시아노, 아미노-(C1-C2)알킬 또는 히드록시-(C1-C2)알킬을 나타내거나, 또는
각각의 B12 및 B13 은 H 를 나타내고 B14 는 아세틸, 아세틸아미노, 아세틸아미노메틸, 아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 술파모일, (C1-C2)알킬술포닐, 시아노메틸 또는 히드록시메틸을 나타내고;
X 및 X' 는 각각 -O- 를 나타내거나 또는 X 및 X' 중 하나는 -O- 를 나타내고, 다른 하나는 -CH2- 를 나타내고;
각각의 B35 및 B36 은 H 를 나타내고 B32 는 H 또는 할로겐을 나타내거나, 또는
각각의 B32 및 B36 은 H 를 나타내고 B35 는 할로겐, 메틸, 메틸술파닐, 메탄술포닐 또는 메톡시카르보닐을 나타내거나, 또는
각각의 B32 및 B35 는 H 를 나타내고 B36 은 할로겐, 메톡시 또는 히드록시메틸을 나타내고;
B43 은 H 또는 할로겐을 나타내고;
B54 는 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
B64 는 H 를 나타내고 B63 은 H, 메톡시카르보닐 또는 디메틸아미노를 나타내거나, 또는
B63 은 H 를 나타내고 B64 는 메톡시, 메톡시카르보닐, 디메틸아미노 또는 메탄술포닐을 나타내고;
B74 는 H 를 나타내고 B73 은 H, 메톡시, 메톡시카르보닐, 카르복시, 2-히드록시에톡시, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일 또는 1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸을 나타내거나, 또는
B73 은 H 를 나타내고 B74 는 카르복시, 아세틸아미노, ((아미노카르보닐)메틸)옥시, N-메틸술파모일 또는 3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일을 나타내고;
B91 은 H 또는 메틸을 나타내고;
B111 은 H 또는 모르폴리노를 나타냄}; 또는
R2 는 H 를 나타내고, R5 는 피리딘-3-일아미노를 나타내고, R3 은 프로필아미노, 3-아세틸아미노-페닐, 벤질아미노, 5-메틸피리딘-3-일 또는 3-(N,N-디메틸아미노)페닐카르보닐아미노를 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R3 은 H 를 나타내고 R5 는 브롬, 벤질, 벤조일아미노, 4-카르복시페닐, 벤질아미노, 피리딘-3-일 또는 (피리딘-3-일메틸)아미노를 나타내거나; 또는
R2 는 브롬을 나타내고, R3 은 H 를 나타내고 R5 는 메톡시를 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R5 는 메틸을 나타내고, R3 은 퀴놀린-3-일, 벤질아미노, 아세틸아미노 또는 술파모일로 1회 임의 치환된 페닐 기, 피리딘-2-일, 또는 피리딘-3-일 기 (메틸로 1회 임의 치환됨)를 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R3 은 피리딘-3-일을 나타내고, R5 는 피리딘-3-일 또는 4-카르복시페닐을 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R3 은 벤질아미노를 나타내고, R5 는 염소 또는 2-메톡시-피리미딘-5-일을 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R3 은 퀴놀린-3-일을 나타내고, R5 는 퀴놀린-3-일을 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R3 은 3-(아세틸아미노)페닐을 나타내고, R5 는 피리딘-3-일, 피리딘-3-일아미노 또는 2-메톡시피리미딘-5-일을 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R3 은 4-술파모일-페닐을 나타내고, R5 은 염소를 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R5 는 피리딘-3-일아미노를 나타내고, R3 은 벤질아미노 또는 5-메틸피리딘-3-일을 나타내거나; 또는
R3 은 H 를 나타내고, R2 는 (C1-C3)알킬아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 2-아미노피리딘-4-일, 2,6-디메틸피리딘-4-일, 피리미딘-4-일, 1H-이미다졸-4-일, 1H-피라졸-4-일, 티아졸-4-일, 피리딘-3-일아미노, 3-(아미노메틸)페닐, 4-히드록시페닐, 4-(히드록시메틸)페닐, 4-술파모일-페닐, 모르폴리노, 모르폴리노메틸, 4-메틸피페라진-1-일 또는 4-메틸-피페라진-1-일메틸을 나타내고, R5 는 염소, 비닐, 메톡시, (3-카르복시페닐)아미노, (3-(메톡시카르보닐)페닐)아미노, (3-(디메틸카르바모일)페닐)아미노, (3-(메틸카르바모일)페닐)아미노, 피리딘-4-일, (6-메틸-피리딘-2-일)아미노, (6-메톡시-피리딘-2-일)아미노, 피리딘-3-일아미노, (6-메틸-피리딘-3-일)아미노 또는 피리딘-3-일옥시를 나타내고;
R6 은 페닐, 1H-피롤-2-일 또는 1H-1,2,3-트리아졸-5-일을 나타내고;
R7 은 피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 2-메틸-피리딘-3-일, 6-메틸-피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 3-메톡시카르보닐-피리딘-4-일, 2-(메톡시카르보닐)페닐, 3-히드록시-페닐 또는 3-아미노-페닐을 나타내고;
R8 은 피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 5-메톡시-피리딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-2-일, 3-메틸-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 5-아미노카르보닐-피리딘-2-일, 4-플루오로-피리딘-2-일, 5-메톡시카르보닐-피리딘-2-일, 6-메톡시카르보닐-피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 5-플루오로-피리딘-3-일, 2-메톡시피리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-3-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 6-아세틸아미노-피리딘-3-일, 6-메틸-피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메톡시-피리딘-4-일, 3-플루오로-피리딘-4-일, 피라진-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 페닐, 3-히드록시페닐, 3-메톡시페닐, 3-카르복시페닐, 3-카르바모일페닐, 3-아세틸아미노-페닐, 3-술파모일페닐, 3-메톡시카르보닐-페닐, 4-메틸-3-메톡시카르보닐-페닐, 4-메틸-3-카르복시페닐, 3-(카르복시메틸)페닐, 3-(메틸카르바모일)페닐, 3-(디메틸카르바모일)페닐, 3-(벤질카르바모일)페닐, 3-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐, 3-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐, 3-(2-(벤질아미노)-2-옥소에틸)페닐, 4-메톡시카르보닐-페닐, 3-메틸-4-메톡시카르보닐-페닐, 4-카르복시페닐, 3-메틸-4-카르복시페닐, 3-카르바모일-4-메톡시페닐, 4-메톡시-3-(메틸카르바모일)페닐, 3-(디메틸카르바모일)-4-메톡시페닐, 4-히드록시페닐, 4-(카르복시메틸)페닐, 4-시아노페닐, 4-아세틸아미노-페닐, 4-카르바모일페닐, 4-(메틸카르바모일)페닐, 4-(디메틸카르바모일)페닐, 4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐, 4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐, 4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐, 4-(2-(벤질아미노)-2-옥소에틸)페닐, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일 또는 이미다조[1,2-α]피리딘-7-일을 나타내고;
R9 는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 6-메톡시피리딘-3-일, 피리미딘-2-일, 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 5-메틸이속사졸-3-일 또는 3-메틸이소티아졸-5-일을 나타내고;
R10 은 1H-이미다졸-1-일, 4-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-1-일, 5-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-1-일, 2-카르복시-1H-이미다졸-1-일, 2,4-디메틸-1H-이미다졸-1-일, 2,5-디메틸-1H-이미다졸-1-일, 2-메틸-1H-이미다졸-1-일, 1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 1H-피라졸-1-일, 4-메틸-1H-피라졸-1-일 또는 4-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일을 나타냄].
하기 문단은 본 발명에 따른 화합물에 대한 다양한 화학적 일부분의 정의를 제공하며, 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 균일하게 적용하는 것으로 의도되고, 달리 별도로 제시되지 않는한, 정의는 더욱 폭넓거나 더욱 좁은 정의를 제공한다:
⊙ 용어 "알킬"은, 단독 또는 조합 사용으로, 탄소수 1 내지 4 의 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 알킬기의 대표적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포하함한다. 용어 "(Cx-Cy)알킬"(x 및 y 는 각각 정수임)은 탄소수 x 내지 y 의 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다.
⊙ 용어 "알콕시"는, 단독 또는 조합 사용으로, 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기를 지칭한다. 용어 "(Cx-Cy)알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임)은 탄소수 x 내지 y 의 상기 정의된 바와 같은 알콕시 기를 지칭한다. 예를 들어, (C1-C3)알콕시 기는 탄소수 1 내지 3 이다. 알콕시 기의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소-프로폭시를 포함한다. 바람직한 것은 메톡시 및 에톡시이다.
⊙ 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소를 지칭한다.
⊙ 용어 "할로알킬"은, 단독 또는 조합 사용으로, 탄소수 1 내지 4 의 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭하며, 이때 하나 이상의 수소 원자는 할로겐 원자로 대체되어 있다. 할로알킬 기의 대표적인 예는 트리플루오로메틸 및 2-플루오로-에틸을 포함한다. 용어 "(Cx-Cy)할로알킬" (x 및 y 는 각각 정수임)은 탄소수 x 내지 y 의 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기를 지칭한다.
⊙ 이러한 특허 출원에서, 물결선으로 차단된 결합은 그려진 라디칼의 결합 지점을 나타낸다. 예를 들어, 하기 도시된 라디칼은 2,3-디히드로벤조푸란-5-일 기이다:
[식 중, X 는 -CH2- 를 나타냄].
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 비독성, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가염을 지칭한다. ["Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217]을 참조할 수 있다.
게다가, 본원에 사용되는 바, 용어 "실온"은 20 내지 30℃, 바람직하게는 25℃의 온도를 지칭한다.
온도에 관하여 달리 사용되지 않는 한, 수치 "X"의 앞에 위치한 용어 "약" 은 현 출원에서 X 의 X - 10% 내지 X 의 X + 10%, 바람직하게는 X 의 X - 5% 내지 X 의 X + 5% 에 이르는 간격을 지칭한다. 온도의 특정한 경우에서, 온도 "Y" 앞에 위치한 용어 "약"은 본 출원에서 온도 Y - 10℃ 내지 Y + 10℃에 이르는 간격, 바람직하게는 온도 Y - 5℃ 내지 Y + 5℃에 이르는 간격을 지칭한다.
2) 본 발명에서 특히는 또한 식 IP2 의 화합물인 구현예 1)에 따른 식 I 의 화합물 및 식 IP2 의 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다:
[식 중,
R1 은 (C1-C3)알킬, (C2-C3)할로알킬 또는 시클로프로필을 나타내고;
R4 는 H 를 나타내고;
R3 은 H 를 나타내고, R5 는 H 를 나타내고 R2 는 페닐 또는 4-카르복시페닐을 나타내거나; 또는
R2 는 H 를 나타내고, R5 는 H 를 나타내고 R3 은 벤조일아미노를 나타내거나; 또는
R2 는 H 를 나타내고, R3 은 H 를 나타내고 R5 는 -NH-CO-R6, -CH2-O-R7, -NH-R8, -CH2-NH-R9, (피리딘-3-일메틸)아미노, 피리딘-3-일옥시 또는 4-카르복시페닐을 나타내거나; 또는
R3 은 H 를 나타내고, R5 는 메틸을 나타내고, R2 는 할로겐, (C1-C3)알킬아미노, 2-(아미노카르보닐)-에틸, 이미다조[1,2-α]피리딘-6-일, 4-메틸-티오펜-3-일, 이소퀴놀린-5-일 또는 1H-인돌-4-일 또는 이하에 나타낸 식 (A1), (A2) 또는 (A3)을 갖는 기를 나타내거나
{식 중,
각각의 A13 및 A14 는 H 를 나타내고 A12 는 H 또는 OH 를 나타내거나, 또는
각각의 A12 및 A14 는 H 를 나타내고 A13 은 OH, 아세틸아미노, 아미노메틸, 술파모일 또는 히드록시메틸을 나타내거나, 또는
각각의 A12 및 A13 은 H 를 나타내고 A14 는 OH, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐아미노, 술파모일 또는 히드록시메틸을 나타내고;
각각의 A25 및 A26 은 H 를 나타내고 A22 는 H 또는 할로겐을 나타내거나, 또는
각각의 A22 및 A26 은 H 를 나타내고 A25 는 메틸 또는 할로겐을 나타내거나, 또는
각각의 A22 및 A25 는 H 를 나타내고 A26 은 히드록시메틸을 나타내고;
각각의 A33 및 A36 은 H 를 나타내고 A32 는 H, 할로겐, 아미노, 메틸 또는 메톡시를 나타내거나, 또는
A33 은 H 를 나타내고 각각의 A32 및 A36 은 메틸을 나타냄}; 또는
R2 는 H 를 나타내고, R5 는 메틸을 나타내고 R3 은 아미노, 비닐, (C1-C4)알킬아미노, 시클로프로필메틸아미노, (2-(벤질옥시)에틸)아미노, 메톡시메틸카르보닐아미노, (티아졸-5-일)카르보닐아미노, 피리딘-3-일카르보닐아미노, 피리딘-4-일카르보닐아미노, 나프탈렌-2-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 1H-피라졸-4-일, 티오펜-3-일, 4-메틸-티오펜-3-일, 퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-4-일, 이소퀴놀린-5-일, 이미다조[1,2-α]피리딘-6-일, 1H-인돌-4-일 또는 이하에 나타내는 식 (B1), (B2), (B3), (B4), (B5), (B6), (B7), (B8), (B9), (B10), (B11) 또는 (B12)를 갖는 기를 나타내거나
{식 중,
각각의 B13 및 B14 는 H 를 나타내고 B12 는 OH, 메틸, 아세틸아미노, (C1-C2)알콕시카르보닐 또는 디메틸아미노카르보닐을 나타내거나, 또는
각각의 B12 및 B14 는 H 를 나타내고 B13 은 OH, 할로겐, 아세틸, 아세틸아미노, 아세틸아미노메틸, 아미노카르보닐, 술파모일, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)알콕시카르보닐, 시아노, 아미노-(C1-C2)알킬 또는 히드록시-(C1-C2)알킬을 나타내거나, 또는
각각의 B12 및 B13 은 H 를 나타내고 B14 는 아세틸, 아세틸아미노, 아세틸아미노메틸, 아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 술파모일, (C1-C2)알킬술포닐, 시아노메틸 또는 히드록시메틸을 나타내고;
X 및 X' 는 각각 -O- 를 나타내거나 X 및 X' 중 하나는 -O- 를 나타내고, 다른 하나는 -CH2- 를 나타내고;
각각의 B35 및 B36 은 H 를 나타내고 B32 는 H 또는 할로겐을 나타내거나, 또는
각각의 B32 및 B36 은 H 를 나타내고 B35 는 할로겐, 메틸, 메틸술파닐, 메탄술포닐 또는 메톡시카르보닐을 나타내거나, 또는
각각의 B32 및 B35 는 H 를 나타내고 B36 은 할로겐, 메톡시 또는 히드록시메틸을 나타내고;
B43 은 H 또는 할로겐을 나타내고;
B54 는 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
B64 는 H 를 나타내고 B63 은 H, 메톡시카르보닐 또는 디메틸아미노를 나타내거나, 또는
B63 은 H 를 나타내고 B64 는 메톡시, 메톡시카르보닐, 디메틸아미노 또는 메탄술포닐을 나타내고;
B74 는 H 를 나타내고 B73 은 H, 메톡시, 메톡시카르보닐, 카르복시, 2-히드록시에톡시, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일 또는 1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸을 나타내거나, 또는
B73 은 H 를 나타내고 B74 는 카르복시, 아세틸아미노, ((아미노카르보닐)메틸)옥시, N-메틸술파모일 또는 3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일을 나타내고;
B91 은 H 또는 메틸을 나타내고;
B111 은 H 또는 모르폴리노를 나타냄}; 또는
R2 은 H 를 나타내고, R5 는 피리딘-3-일아미노를 나타내고 R3 은 프로필아미노, 3-아세틸아미노-페닐, 벤질아미노, 5-메틸피리딘-3-일 또는 3-(N,N-디메틸아미노)페닐카르보닐아미노를 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R3 은 H 를 나타내고 R5 는 브롬, 벤질, 벤조일아미노, 4-카르복시페닐, 벤질아미노, 피리딘-3-일 또는 (피리딘-3-일메틸)아미노를 나타내거나; 또는
R2 는 브롬을 나타내고, R3 은 H 를 나타내고 R5 는 메톡시를 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R5 는 메틸을 나타내고, R3 은 퀴놀린-3-일, 벤질아미노, 아세틸아미노 또는 술파모일로 1회 임의 치환된 페닐기, 피리딘-2-일, 또는 피리딘-3-일 기 (메틸로 1회 임의 치환됨)를 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R3 은 피리딘-3-일을 나타내고, R5 는 피리딘-3-일 또는 4-카르복시페닐을 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R3 은 벤질아미노를 나타내고, R5 는 염소 또는 2-메톡시-피리미딘-5-일을 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R3 은 퀴놀린-3-일을 나타내고, R5 는 퀴놀린-3-일을 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R3 은 3-(아세틸아미노)페닐을 나타내고, R5 는 피리딘-3-일, 피리딘-3-일아미노 또는 2-메톡시피리미딘-5-일을 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R3 은 4-술파모일-페닐을 나타내고, R5 는 염소를 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R5 는 피리딘-3-일아미노를 나타내고, R3 은 벤질아미노 또는 5-메틸피리딘-3-일을 나타내거나; 또는
R3 은 H 를 나타내고, R2 는 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 2-아미노피리딘-4-일, 2,6-디메틸피리딘-4-일, 3-(아미노메틸)페닐, 4-히드록시페닐, 4-(히드록시메틸)페닐, 4-술파모일-페닐을 나타내고, R5 는 비닐, 메톡시, (3-카르복시페닐)아미노, (3-(메톡시카르보닐)페닐)아미노, (3-(디메틸카르바모일)페닐)아미노, (3-(메틸카르바모일)페닐)아미노, 피리딘-4-일, (6-메틸-피리딘-2-일)아미노, (6-메톡시-피리딘-2-일)아미노, 피리딘-3-일아미노, (6-메틸-피리딘-3-일)아미노 또는 피리딘-3-일옥시를 나타내고;
R6 은 페닐, 1H-피롤-2-일 또는 1H-1,2,3-트리아졸-5-일을 나타내고;
R7 은 피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 2-메틸-피리딘-3-일, 6-메틸-피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 3-메톡시카르보닐-피리딘-4-일, 2-(메톡시카르보닐)페닐, 3-히드록시-페닐 또는 3-아미노-페닐을 나타내고;
R8 은 피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 5-메톡시-피리딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-2-일, 3-메틸-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 5-아미노카르보닐-피리딘-2-일, 4-플루오로-피리딘-2-일, 5-메톡시카르보닐-피리딘-2-일, 6-메톡시카르보닐-피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 5-플루오로-피리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-3-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 6-아세틸아미노-피리딘-3-일, 6-메틸-피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메톡시-피리딘-4-일, 3-플루오로-피리딘-4-일, 피라진-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 페닐, 3-히드록시페닐, 3-메톡시페닐, 3-카르복시페닐, 3-카르바모일페닐, 3-아세틸아미노-페닐, 3-술파모일페닐, 3-메톡시카르보닐-페닐, 3-(카르복시메틸)페닐, 3-(메틸카르바모일)페닐, 3-(디메틸카르바모일)페닐, 3-(벤질카르바모일)페닐, 3-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐, 3-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐, 3-(2-(벤질아미노)-2-옥소에틸)페닐, 4-메톡시카르보닐-페닐, 4-카르복시페닐, 3-카르바모일-4-메톡시페닐, 4-메톡시-3-(메틸카르바모일)페닐, 3-(디메틸카르바모일)-4-메톡시페닐, 4-히드록시페닐, 4-(카르복시메틸)페닐, 4-시아노페닐, 4-아세틸아미노-페닐, 4-카르바모일페닐, 4-(메틸카르바모일)페닐, 4-(디메틸카르바모일)페닐, 4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐, 4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐, 4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐, 4-(2-(벤질아미노)-2-옥소에틸)페닐, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일 또는 이미다조[1,2-α]피리딘-7-일을 나타내고;
R9 는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일 또는 3-메틸이소티아졸-5-일을 나타냄].
3) 본 발명은 더욱이 또한 식 IP1 의 화합물인 구현예 1)에 따른 식 I 의 화합물 및 식 IP1 의 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다:
[식 중,
R1 은 (C1-C3)알킬, (C2-C3)할로알킬 또는 시클로프로필을 나타내고;
R4 는 H 를 나타내고;
R3 은 H 를 나타내고, R5 는 H 를 나타내고 R2 는 페닐 또는 4-카르복시페닐을 나타내거나; 또는
R2 는 H 를 나타내고, R5 는 H 를 나타내고 R3 은 벤조일아미노를 나타내거나; 또는
R2 는 H 를 나타내고, R3 은 H 를 나타내고 R5 는 벤조일아미노, 피리딘-3-일메틸아미노, 피리딘-2-일아미노, 피리딘-3-일아미노, 피리딘-3-일옥시 또는 4-카르복시페닐을 나타내거나; 또는
R3 은 H 를 나타내고, R5 는 메틸을 나타내고, R2 는 할로겐, (C1-C3)알킬아미노, 2-(아미노카르보닐)-에틸, 이미다조[1,2-α]피리딘-6-일, 4-메틸-티오펜-3-일, 이소퀴놀린-5-일 또는 1H-인돌-4-일 또는 이하에 나타낸 식 (A1), (A2) 또는 (A3)을 갖는 기를 나타내거나
{식 중,
각각의 A13 및 A14 는 H 를 나타내고 A12 는 OH 를 나타내거나, 또는
각각의 A12 및 A14 는 H 를 나타내고 A13 은 OH, 아세틸아미노, 아미노메틸, 아미노술포닐 또는 히드록시메틸을 나타내거나, 또는
각각의 A12 및 A13 은 H 를 나타내고 A14 는 OH, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐아미노, 아미노술포닐 또는 히드록시메틸을 나타내고;
각각의 A25 및 A26 은 H 를 나타내고 A22 는 H 또는 할로겐을 나타내거나, 또는
각각의 A22 및 A26 은 H 를 나타내고 A25 는 메틸 또는 할로겐을 나타내거나, 또는
각각의 A22 및 A25 는 H 를 나타내고 A26 은 히드록시메틸을 나타내고;
각각의 A33 및 A36 은 H 를 나타내고 A32 는 H, 할로겐, 아미노, 메틸 또는 메톡시를 나타내거나, 또는
A33 은 H 를 나타내고 각각의 A32 및 A36 은 메틸을 나타냄}; 또는
R2 는 H 를 나타내고, R5 는 메틸을 나타내고 R3 은 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 시클로프로필메틸아미노, 2-벤질옥시-에틸아미노, (티아졸-5-일)카르보닐아미노, 피리딘-3-일카르보닐아미노, 피리딘-4-일카르보닐아미노, 피리딘-4-일메틸아미노, 나프탈렌-2-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 1H-피라졸-4-일, 티오펜-3-일, 4-메틸-티오펜-3-일, 퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-4-일, 이소퀴놀린-5-일, 이미다조[1,2-α]피리딘-6-일, 1H-인돌-4-일 또는 이하에 나타낸 식 (B1), (B2), (B3), (B4), (B5), (B6), (B7), (B8) 또는 (B9)를 갖는 기를 나타내거나
{식 중,
각각의 B13 및 B14 는 H 를 나타내고 B12 는 OH, 메틸, 아세틸아미노, 에톡시카르보닐 또는 디메틸아미노카르보닐을 나타내거나, 또는
각각의 B12 및 B14 는 H 를 나타내고 B13 은 OH, 할로겐, 아세틸, 아세틸아미노, 아세틸아미노메틸, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)알콕시카르보닐, 시아노, 아미노-(C1-C2)알킬 또는 히드록시-(C1-C2)알킬을 나타내거나, 또는
각각의 B12 및 B13 은 H 를 나타내고 B14 는 아세틸, 아세틸아미노, 아세틸아미노메틸, 아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 아미노술포닐, (C1-C2)알킬술포닐, 시아노메틸 또는 히드록시메틸을 나타내고;
X 는 -O- 또는 -CH2- 를 나타내고;
각각의 B35 및 B36 은 H 를 나타내고 B32 는 H 또는 할로겐을 나타내거나, 또는
각각의 B32 및 B36 은 H 를 나타내고 B35 는 할로겐, 메틸, 메틸술파닐, 메탄술포닐 또는 메톡시카르보닐을 나타내거나, 또는
각각의 B32 및 B35 는 H 를 나타내고 B36 은 할로겐, 메톡시 또는 히드록시메틸을 나타내고;
B43 은 H 또는 할로겐을 나타내고;
B54 는 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
B64 는 H 를 나타내고 B63 은 H 또는 디메틸아미노를 나타내거나, 또는
B63 은 H 를 나타내고 B64 는 메톡시, 디메틸아미노 또는 메틸술포닐을 나타내고;
B74 는 H 를 나타내고 B73 은 H, 메톡시카르보닐, 카르복시 또는 2-히드록시에톡시를 나타내거나, 또는
B73 은 H 를 나타내고 B74 는 카르복시, 아세틸아미노 또는 3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일을 나타내고;
B91 은 H 또는 메틸을 나타내고;
R2 는 불소를 나타내고, R3 은 H 를 나타내고 R5 는 브롬, 벤질, 벤조일아미노, 4-카르복시페닐, 벤질아미노 또는 (피리딘-3-일)메틸아미노를 나타내거나; 또는
R2 는 브롬을 나타내고, R3 은 H 를 나타내고 R5 는 메틸 또는 메톡시를 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R5 는 메틸을 나타내고 R3 은 H, 퀴놀린-3-일, 벤질아미노, 아세틸아미노 또는 아미노술포닐로 1회 임의 치환된 페닐 기, 피리딘-2-일, 또는 피리딘-3-일 기 (메틸로 1회 임의 치환됨)를 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R3 은 피리딘-3-일을 나타내고 R5 는 피리딘-3-일 또는 4-카르복시페닐을 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R3 은 벤질아미노를 나타내고 R5 는 염소 또는 2-메톡시-피리미딘-5-일을 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R3 은 퀴놀린-3-일을 나타내고 R5 는 퀴놀린-3-일을 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R3 은 3-아세틸아미노페닐을 나타내고 R5 는 피리딘-3-일 또는 2-메톡시피리미딘-5-일을 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R3 은 4-아미노술포닐페닐을 나타내고, R5 는 염소를 나타내거나; 또는
R2 는 피리딘-4-일을 나타내고, R3 은 H 를 나타내고 R5 는 비닐, 메톡시 또는 피리딘-4-일을 나타냄].
4) 발명의 한 구현예에 따라, 구현예 1) 내지 3) 중 하나에서 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 R1 이 (C1-C3)알킬을 나타내도록 될 것이다.
5) 바람직하게는, 구현예 4)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 R1 이 에틸을 나타내도록 될 것이다.
6) 발명의 다른 구현예에 따라, 구현예 1) 내지 3) 중 하나에서 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 R1 이 (C1-C3)할로알킬 (특히 (C1-C2)할로알킬 및 특히는 2-플루오로에틸)을 나타내도록 될 것이다.
7) 발명의 또 다른 구현예에 따라, 구현예 1) 내지 3) 중 하나에서 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 R1 이 시클로프로필을 나타내도록 될 것이다.
8) 발명의 주요 변형예에 따라, 구현예 1) 내지 7) 중 하나에서 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 R2 이 H 를 나타내도록 될 것이다.
9) 구현예 8)의 하부 변형예에 따라, 구현예 8)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 R5 가 H 를 나타내도록 될 것이다.
10) 구현예 8)의 또 다른 하부 변형예에 따라, 구현예 8)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 R5 가 벤조일아미노, 피리딘-2-일아미노, 피리딘-3-일아미노, 피리딘-3-일옥시 또는 피리딘-3-일메틸아미노를 나타내도록 될 것이다.
11) 구현예 8)의 또 다른 하부 변형예에 따라, 구현예 8)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 R5 가 4-카르복시페닐을 나타내도록 될 것이다.
12) 구현예 8)의 추가 하부 변형예에 따라, 구현예 8)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 R5 가 메틸을 나타내도록 될 것이다.
13) 특정 범주의 구현예 12)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 구현예 12)에 정의된 바와 같은 식 I [식 중, R3 은 기 (B1)을 나타냄 (바람직하게는 R3 은 기 (B1)을 나타내고, R1 은 에틸을 나타내도록, 특히 R3 은 구현예 3)에 정의된 바와 같은 기 (B1)을 나타내고 R1 은 에틸을 나타내도록 됨)]의 화합물에 관한 것이다.
14) 다른 특정 범주의 구현예 12)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 구현예 12)에 정의된 바와 같은 식 I [식 중, R3 은 기 (B2)를 나타냄 (바람직하게는 R3 은 기 (B2)를 나타내고, R1 은 에틸을 나타내도록, 특히 R3 은 구현예 3)에 정의된 바와 같은 기 (B2)를 나타내고, R1 은 에틸을 나타내도록 됨)]의 화합물에 관한 것이다.
15) 또 다른 특정 범주의 구현예 12)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 구현예 12)에 정의된 바와 같은 식 I [식 중, R3 은 기 (B3) 또는 (B4)를 나타냄 (바람직하게는 R3 은 기 (B3) 또는 (B4)를 나타내고 R1 은 에틸을 나타내도록, 특히 R3 은 구현예 3)에 정의된 바와 같은 기 (B3) 또는 (B4)를 나타내고 R1 은 에틸을 나타내도록 됨)]의 화합물에 관한 것이다.
16) 추가 특정 범주의 구현예 12)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 구현예 12)에 정의된 바와 같은 식 I [식 중, R3 은 기 (B6)를 나타냄 (바람직하게는 R3 은 기 (B6)를 나타내고, R1 은 에틸을 나타내도록, 특히 R3 은 구현예 3)에 정의된 바와 같은 기 (B6)를 나타내고 R1 은 에틸을 나타내도록 됨)]의 화합물에 관한 것이다.
17) 추가 특정 범주의 구현예 12)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 구현예 12)에 정의된 바와 같은 식 I [식 중, R3 은 퀴놀린-3-일 또는 이미다조[1,2-α]피리딘-6-일을 나타냄 (바람직하게는 R3 은 퀴놀린-3-일 또는 이미다조[1,2-α]피리딘-6-일을 나타내고, R1 은 에틸을 나타내도록 됨)]의 화합물에 관한 것이다.
18) 또한 추가 특정 범주의 구현예 12)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 구현예 12)에 정의된 바와 같은 식 I [식 중, R3 은 (티아졸-5-일)카르보닐아미노, 피리딘-3-일카르보닐아미노 또는 피리딘-4-일카르보닐아미노를 나타냄 (바람직하게는 R3 은 (티아졸-5-일)카르보닐아미노, 피리딘-3-일카르보닐아미노 또는 피리딘-4-일카르보닐아미노를 나타내고, R1 은 에틸을 나타내도록 됨)]의 화합물에 관한 것이다.
19) 또한 추가 범주의 구현예 12)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 구현예 12)에 정의된 바와 같은 식 I [식 중, R3 은 기 (B7)을 나타냄 (바람직하게는 R3 은 기 (B7)를 나타내고 R1 은 에틸을 나타내도록 됨)]의 화합물에 관한 것이다.
20) 또한 추가 범주의 구현예 12)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 구현예 12)에 정의된 바와 같은 식 I [식 중, R3 은 기 (B8)을 나타냄 (바람직하게는 R3 은 기 (B8)를 나타내고 R1 은 에틸을 나타내도록 됨)]의 화합물에 관한 것이다.
21) 또한 추가 범주의 구현예 12)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 구현예 12)에 정의된 바와 같은 식 I [식 중, R3 은 기 (B9)를 나타냄 (바람직하게는 R3 가 기 (B9)를 나타내고, R1 이 에틸을 나타내도록 됨)]의 화합물에 관한 것이다.
22) 또한 추가 범주의 구현예 12)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 구현예 12)에 정의된 바와 같은 식 I [식 중, R3 은 기 (B10)를 나타냄 (바람직하게는 R3 은 기 (B10)를 나타내고, R1 은 에틸을 나타내도록 됨)]의 화합물에 관한 것이다.
23) 또한 추가 범주의 구현예 12)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 구현예 12)에 정의된 바와 같은 식 I [식 중, R3 은 기 (B11)을 나타냄 (바람직하게는 R3 은 기 (B11)를 나타내고, R1 은 에틸을 나타내도록 됨)]의 화합물에 관한 것이다.
24) 또한 추가 범주의 구현예 12)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 구현예 12)에 정의된 바와 같은 식 I [식 중, R3 은 기 (B12)를 나타냄 (바람직하게는 R3 은 기 (B12)를 나타내고 R1 은 에틸을 나타내도록 됨)]의 화합물에 관한 것이다.
25) 구현예 12)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 특히 하기이도록 될 수 있고:
- R3 은 기 (B1) [이때 각각의 B12 또는 B14 는 H 를 나타내고 B13 은 OH, 할로겐, 아세틸, 아세틸아미노, 아세틸아미노메틸, 아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 아미노술포닐, (C1-C2)알킬술포닐, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)알콕시카르보닐, 시아노, 아미노-(C1-C2)알킬 또는 히드록시-(C1-C2)알킬을 나타내거나, 또는 각각의 B12 및 B13 은 H 를 나타내고 B14 는 아세틸, 아세틸아미노, 아세틸아미노메틸, 아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 아미노술포닐, (C1-C2)알킬술포닐, 시아노메틸 또는 히드록시메틸을 나타냄]를 나타내거나; 또는
- R3 은 기 (B2) (이때 X 는 CH2 를 나타냄)를 나타내거나; 또는
- R3 은 기 (B3)를 나타내거나; 또는
- R3 은 기 (B4)를 나타내거나; 또는
- R3 은 기 (B6)를 나타내거나; 또는
- R3 은 퀴놀린-3-일, 이미다조[1,2-α]피리딘-6-일, (티아졸-5-일)카르보닐아미노, 피리딘-3-일카르보닐아미노 또는 피리딘-4-일카르보닐아미노를 나타냄;
이로써, 기 (B2), (B3), (B4) 및 (B6)은 특히 구현예 3)에서와 같이 정의될 것이다.
26) 구현예 12)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 더욱이 R1 은 에틸을 나타내고:
- R3 은 기 (B1) [이때 각각의 B12 및 B14 중 어느 하나는 H 를 나타내고 B13 은 OH, 아미노술포닐 또는 에톡시카르보닐을 나타내거나, 또는 각각의 B12 및 B13 은 H 를 나타내고 B14 는 아세틸, 아세틸아미노, 아세틸아미노메틸, 디메틸아미노카르보닐, 아미노술포닐, 메틸술포닐, 시아노메틸 또는 히드록시메틸을 나타내거나; 또는
- R3 은 기 (B2) (이때 X 는 CH2 를 나타냄)를 나타내거나; 또는
- R3 은 기 (B3) (이때 각각의 B32 및 B36 중 어느 하나는 H를 나타내고 B35 는 메탄술포닐을 나타내거나, 또는 각각의 B32 및 B35 는 H 를 나타내고 B36 은 메톡시를 나타냄)을 나타내거나; 또는
- R3 은 기 (B4) (이때 B43 은 H 를 나타냄)를 나타내거나; 또는
- R3 은 기 (B6) (이때 각각의 B63 및 B64 는 H 를 나타내거나, 또는 B64 는 H 를 나타내고 B63 은 디메틸아미노를 나타내거나, 또는 B63 은 H 를 나타내고 B64 는 메톡시, 디메틸아미노 또는 메틸술포닐을 나타냄)을 나타내거나; 또는
- R3 은 퀴놀린-3-일, 이미다조[1,2-α]피리딘-6-일, (티아졸-5-일)카르보닐아미노, 피리딘-3-일카르보닐아미노 또는 피리딘-4-일카르보닐아미노를 나타내내도록 하는 것일 수 있다.
27) 구현예 8)의 하부 변형예에 따르면, 구현예 8)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 R3 이 H 를 나타내도록 될 수 있다.
28) 특정 범주의 구현예 27)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 구현예 27)에 정의된 바와 같은 식 I [식 중, R5 는 -NH-CO-R6 을 나타냄 (이로써 R1 은 바람직하게는 또한 에틸을 나타낼 것임)]의 화합물에 관한 것이다.
29) 또한 특정 범주의 구현예 27)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 구현예 27)에 정의된 바와 같은 식 I [식 중, R5 는 -CH2-O-R7 을 나타냄 (이로써 R1 은 바람직하게는 또한 에틸을 나타낼 것임)]의 화합물에 관한 것이다.
30) 추가 특정 범주의 구현예 27)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 구현예 27)에 정의된 바와 같은 식 I [식 중, R5 는 -NH-R8 을 나타냄 (이로써 R1 은 바람직하게는 또한 에틸을 나타낼 것임)]의 화합물에 관한 것이다.
31) 특정 하부 범주의 구현예 30)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 구현예 30)에 정의된 바와 같은 식 I [식 중, R8 은 피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 5-메톡시-피리딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-2-일, 3-메틸-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 5-아미노카르보닐-피리딘-2-일, 4-플루오로-피리딘-2-일, 5-메톡시카르보닐-피리딘-2-일 또는 6-메톡시카르보닐-피리딘-2-일을 나타냄 (이로써 R1 은 바람직하게는 또한 에틸을 나타낼 것임)]의 화합물에 관한 것이다.
32) 또 다른 특정 하부 범주의 구현예 30)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 구현예 30)에 정의된 바와 같은 식 I [식 중, R8 은 피리딘-3-일, 5-플루오로-피리딘-3-일, 2-메톡시피리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-3-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 6-아세틸아미노-피리딘-3-일 또는 6-메틸-피리딘-3-일을 나타냄]의 화합물, 및 특히 구현예 30)에 정의된 바와 같은 식 I [식 중, R8 은 피리딘-3-일, 5-플루오로-피리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-3-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 6-아세틸아미노-피리딘-3-일 또는 6-메틸-피리딘-3-일을 나타냄 (이로써 R1 은 바람직하게는 또한 에틸을 나타낼 것임)]의 화합물에 관한 것이다.
33) 추가 특정 하부 범주의 구현예 30)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 구현예 30)에 정의된 바와 같은 식 I [식 중, R8 은 피리딘-4-일, 2-메톡시-피리딘-4-일 또는 3-플루오로-피리딘-4-일을 나타냄 (이로써 R1 은 바람직하게는 또한 에틸을 나타낼 것임)]의 화합물에 관한 것이다.
34) 또 추가 특정 하부 범주의 구현예 30)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 구현예 30)에 정의된 바와 같은 식 I [식 중, R8 은 구현예 31) 내지 33) 중 하나에 정의된 바와 같음 (이로써 R1 은 바람직하게는 또한 에틸을 나타낼 것임)]의 화합물에 관한 것이다.
35) 또 추가 특정 하부 범주의 구현예 30)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 구현예 30)에 정의된 바와 같은 식 I [식 중, R8 은 피라진-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일 또는 피리미딘-5-일을 나타냄 (이로써 R1 은 바람직하게는 또한 에틸을 나타냄)]의 화합물에 관한 것이다.
36) 또 추가 특정 하부 범주의 구현예 30)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 구현예 30)에 정의된 바와 같은 식 I [식 중, R8 은 페닐, 3-히드록시-페닐, 3-메톡시-페닐, 3-카르복시-페닐, 3-카르바모일페닐, 3-아세틸아미노-페닐, 3-술파모일-페닐, 3-메톡시카르보닐-페닐, 4-메틸-3-메톡시카르보닐-페닐, 4-메틸-3-카르복시페닐, 3-(카르복시메틸)페닐, 3-(메틸카르바모일)페닐, 3-(디메틸카르바모일)페닐, 3-(벤질카르바모일)페닐, 3-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐, 3-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐, 3-(2-(벤질아미노)-2-옥소에틸)페닐, 4-메톡시카르보닐-페닐, 4-카르복시-페닐, 3-카르바모일-4-메톡시페닐, 4-메톡시-3-(메틸카르바모일)페닐, 3-(디메틸카르바모일)-4-메톡시페닐, 4-히드록시-페닐, 4-(카르복시메틸)페닐, 4-시아노-페닐, 4-아세틸아미노-페닐, 4-카르바모일페닐, 4-(메틸카르바모일)페닐, 4-(디메틸카르바모일)페닐, 4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐, 4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐, 4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐 또는 4-(2-(벤질아미노)-2-옥소에틸)페닐을 나타냄]의 화합물, 및 특히 구현예 30)에 정의된 바와 같은 식 I [식 중, R8 은 페닐, 3-히드록시-페닐, 3-메톡시-페닐, 3-카르복시-페닐, 3-카르바모일페닐, 3-아세틸아미노-페닐, 3-술파모일-페닐, 3-메톡시카르보닐-페닐, 3-(카르복시메틸)페닐, 3-(메틸카르바모일)페닐, 3-(디메틸카르바모일)페닐, 3-(벤질카르바모일)페닐, 3-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐, 3-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐, 3-(2-(벤질아미노)-2-옥소에틸)페닐, 4-메톡시카르보닐-페닐, 4-카르복시-페닐, 3-카르바모일-4-메톡시페닐, 4-메톡시-3-(메틸카르바모일)페닐, 3-(디메틸카르바모일)-4-메톡시페닐, 4-히드록시-페닐, 4-(카르복시메틸)페닐, 4-시아노-페닐, 4-아세틸아미노-페닐, 4-카르바모일페닐, 4-(메틸카르바모일)페닐, 4-(디메틸카르바모일)페닐, 4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐, 4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐, 4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐 또는 4-(2-(벤질아미노)-2-옥소에틸)페닐을 나타냄 (이로써 R1 은 바람직하게는 또한 에틸을 나타낼 것임)]의 화합물에 관한 것이다.
37) 또 추가 특정 하부 범주의 구현예 30)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 구현예 30)에 정의된 바와 같은 식 I [식 중, R8 은 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일 또는 이미다조[1,2-α]피리딘-7-일을 나타냄 (이로써 R1 은 바람직하게는 또한 에틸을 나타낼 것임)]의 화합물에 관한 것이다.
38) 또 추가 특정 하부 범주의 구현예 27)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 구현예 27)에 정의된 바와 같은 식 I [식 중, R5 는 -CH2-NH-R9 를 나타냄 (바람직하게는 R3 은 -CH2-NH-R9 를 나타내고 R1 은 에틸을 나타내도록 됨)]의 화합물에 관한 것이다.
39) 특정 하부 범주의 구현예 38)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 구현예 38)에 정의된 바와 같은 식 I [식 중, R9 는 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일을 나타냄 (이로써 R1 은 바람직하게는 또한 에틸을 나타낼 것임)]의 화합물에 관한 것이다.
40) 또다른 특정 하부 범주의 구현예 38)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 구현예 38)에 정의된 바와 같은 식 I [식 중, R9 는 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일 또는 3-메틸이소티아졸-5-일을 나타냄 (이로써 R1 은 바람직하게는 또한 에틸을 나타낼 것임)]의 화합물에 관한 것이다.
41) 또다른 특정 범주의 구현예 27)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 구현예 27)에 정의된 바와 같은 식 I [식 중, R5 는 -CH2-R10 을 나타냄 (이로써 R1 은 바람직하게는 또한 에틸을 나타낼 것임)]의 화합물에 관한 것이다.
42) 또한 또 다른 특정 범주의 구현예 27)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 구현예 27)에 정의된 바와 같은 식 I [식 중, R5 는 (피리딘-3-일메틸)아미노를 나타냄 (이로써 R1 은 바람직하게는 또한 에틸을 나타낼 것임)]의 화합물에 관한 것이다.
43) 본 발명의 또 다른 주요 변형예에 따르면, 구현예 1) 내지 7) 중 하나에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 R2 이 불소를 나타내도록 될 것이다.
44) 구현예 43)의 하부 변형예에 따르면, 구현예 43)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 R5 이 메틸을 나타내도록 될 것이다.
45) 특히, 구현예 44)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 R3 이 퀴놀린-3-일, 벤질아미노, 3-아세틸아미노-페닐, 4-아미노술포닐-페닐 또는 5-메틸-피리딘-3-일을 나타내도록 될 것이다 (이로써 R1 은 바람직하게는 또한 에틸을 나타낼 것임).
46) 구현예 43)의 또다른 하부 변형예에 따르면, 구현예 43)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 R5 가 피리딘-3-일을 나타내도록 될 것이다.
47) 또한 구현예 43)의 또다른 하부 변형예에 따르면, 구현예 43)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 R5 가 4-카르복시페닐을 나타내도록 될 것이다.
48) 또한 추가 구현예 43)의 하부 변형예에 따르면, 구현예 43)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 R5 가 염소를 나타내도록 될 것이다.
49) 또한 구현예 43)의 추가 하부 구현예에 따르면, 구현예 43)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 R5 가 2-메톡시-피리미딘-5-일을 나타내도록 될 것이다.
50) 본 발명의 또 다른 주요 변형예에 따르면, 구현예 1) 내지 7) 중 하나에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 R2 가 브롬을 나타내도록 될 것이다.
51) 본 발명의 추가 주요 변형예에 따르면, 구현예 1) 내지 7) 중 하나에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 R2 가 피리딘-4-일을 나타내도록 될 것이다.
52) 본 발명의 또다른 주요 변형예에 따르면, 구현예 1) 내지 7) 중 하나에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 R3 이 H 를 나타내도록 될 것이다.
53) 구현예 52)의 하부 변형예에 따르면, 구현예 52)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 R5 가 H 를 나타내도록 될 것이다.
54) 구현예 52)의 또다른 하부 변형예에 따르면, 구현예 52)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 R5 가 메틸을 나타내도록 될 것이다.
55) 특정 범주의 구현예 54)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 구현예 54)에 정의된 바와 같은 식 I [식 중, R2 는 할로겐을 나타냄 (바람직하게는 R2 는 할로겐 (특히 브롬 또는 불소)을 나타내고 R1 는 에틸을 나타내도록 됨)]의 화합물에 관한 것이다.
56) 또다른 특정 범주의 구현예 54)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 구현예 54)에 정의된 바와 같은 식 I [식 중, R2 는 기 (A1)를 나타냄 (바람직하게는 R2 는 기 (A1)를 나타내고, R1 은 에틸을 나타내도록 됨)]의 화합물에 관한 것이다.
57) 또한 또다른 특정 범주의 구현예 54)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 구현예 54)에 정의된 바와 같은 식 I [식 중, R2 는 기 (A2)를 나타냄 (바람직하게는 R2 는 기 (A2)를 나타내고, R1 은 에틸을 나타내도록 됨)]의 화합물에 관한 것이다.
58) 추가 특정 범주의 구현예 54)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 구현예 54)에 정의된 바와 같은 식 I [식 중, R2 는 기 (A3)를 나타냄 (바람직하게는 R2 는 기 (A3)를 나타내고 R1 는 에틸을 나타내도록 됨)]의 화합물에 관한 것이다.
59) 또한 추가 특정 범주의 구현예 54)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 구현예 54)에 정의된 바와 같은 식 I [식 중, R2 는 피리미딘-4-일, 피리다진-4-일, 1H-이미다졸-4-일, 1H-피라졸-4-일 또는 티아졸-4-일을 나타냄 (이로써 R1 은 바람직하게는 또한 에틸을 나타낼 것임)]의 화합물에 관한 것이다.
60) 구현예 54)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 특히 하기이도록 될 수 있고:
- R2 는 할로겐 (바람직하게는 브롬 또는 불소)을 나타내거나; 또는
- R2 는 기 (A1)를 나타내거나; 또는
- R2 는 기 (A3)기를 나타냄,
이로써 기 (A1) 및 (A3)는 특히 구현예 3 에서와 같이 정의될 것이다.
61) 구현예 54)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 더욱 특히는 R1 은 에틸을 나타내고:
- R2 는 기 (A1) [이때 각각의 A12 및 A13 은 H 를 나타내고 A14 는 히드록시메틸을 나타냄]를 나타내거나; 또는
- R2 는 기 (A3) [이때 각각의 A22, A25 및 A26 은 H 를 나타냄]를 나타내도록 될 수 있다.
62) 또한 구현예 52)의 또다른 하부 변형예에 따르면, 구현예 52)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 R5 가 메톡시를 나타내도록 될 것이다.
63) 구현예 52)의 추가 하부 변형예에 따르면, 구현예 52)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 R5 가 피리딘-4-일을 나타내도록 될 것이다.
64) 또한 구현예 52)의 추가 하부 변형예에 따르면, 구현예 52)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 R2 가 (C1-C3)알킬아미노메틸 또는 N,N-디메틸아미노메틸을 나타내도록 될 것이다.
65) 또한 구현예 52)의 추가 하부 변형예에 따르면, 구현예 52)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 R2 가 피리딘-3-일을 나타내도록 될 것이다.
66) 또한 구현예 52)의 추가 하부 변형예에 따르면, 구현예 52)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 R2 가 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 2-아미노피리딘-4-일 또는 2,6-디메틸피리딘-4-일을 나타내도록 될 것이다.
67) 구현예 52)의 또다른 하부 변형예에 따르면, 구현예 52)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 R2 가 피리미딘-4-일을 나타내도록 될 것이다.
68) 구현예 52)의 또다른 하부 변형예에 따르면, 구현예 52)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 R2 가 티아졸-4-일을 나타내도록 될 것이다.
69) 특히는, 구현예 66) 내지 68) 중 하나에 정의된 바와 같고 특히 구현예 66)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은, R5 가 (3-카르복시페닐)아미노, (3-(디메틸카르바모일)페닐)아미노, (3-(메틸카르바모일)페닐)아미노, (6-메틸-피리딘-2-일)아미노, (6-메톡시-피리딘-2-일)아미노, 피리딘-3-일아미노, (6-메틸-피리딘-3-일)아미노를 나타내도록 될 것이다.
70) 구현예 66)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 특히 R2 가 피리딘-4-일 또는 2-메틸피리딘-4-일을 나타내도록 될 것이다.
71) 특히는, 구현예 70)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 R5 가 (3-카르복시페닐)아미노 또는 (6-메틸-피리딘-3-일)아미노를 나타내도록 될 것이다.
72) 또한 구현예 52)의 추가 하부 변형예에 따르면, 구현예 52)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 R2 가 3-(아미노메틸)페닐을 나타내도록 될 것이다.
73) 또한 구현예 52)의 추가 하부 변형예에 따르면, 구현예 52)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 R2 가 4-히드록시페닐, 4-(히드록시메틸)페닐 또는 4-술파모일-페닐을 나타내도록 될 것이다.
74) 특히는, 구현예 73)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 R5 가 (3-카르복시페닐)아미노, (3-(디메틸카르바모일)페닐)아미노, (3-(메틸카르바모일)페닐)아미노 또는 피리딘-3-일아미노를 나타내도록 될 것이다.
75) 구현예 73)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 특히 R2 가 4-(히드록시메틸)페닐 또는 4-술파모일-페닐을 나타내도록 될 것이다.
76) 특히는, 구현예 75)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 R5 가 (3-카르복시페닐)아미노 또는 피리딘-3-일아미노를 나타내도록 될 것이다.
77) 또한 본 발명의 또다른 주요 변형예에 따르면, 구현예 1) 내지 7) 중 하나에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 R5 가 H 를 나타내도록 될 것이다.
78) 구현예 77)의 하부 변형예에 따르면, 구현예 77)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 R2 가 H 를 나타내도록 될 것이다.
79) 구현예 77) 의 또다른 하부 변형예에 따르면, 구현예 77)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물은 R3 가 H 를 나타내도록 될 것이다.
80) 본 발명의 또다른 구현예는 구현예 1) 내지 79) 중 하나에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물 및 동위원소로 표지된, 특히는 2H (중수소) 표지된 구현예 1) 내지 79) 중 하나에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물에 관한 것으로서, 상기 화합물은 하나 이상의 원자가 각각 원자 번호는 동일하나, 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 교체되는 것을 제외하고는, 구현예 1) 내지 79) 중 하나에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물과 동일하다. 동위원소로 표지된, 특히는 2H (중수소) 표지된 식 I 의 화합물 및 이의 염 (특히는 약학적으로 허용가능한 염)은 따라서 본 발명의 범위 내에 있다. 수소를 더 무거운 동위원소 2H (중수소)로 치환하는 것은 생체내 반감기가 증가하거나 투약 요건이 감소하는 것을 결과로서 가져올 수 있는, 더욱 큰 대사 안정성을 초래할 수 있거나, 또는 안정성 프로파일의 향상을 초래하는, 시토크롬 P450 효소 저해를 감소시킬 수 있다. 본 발명의 하나의 변형예에서, 식 I 의 화합물은 동위원소로 표지되어 있지 않거나, 또는 이들은 하나 이상의 중수소 원자들로만 표지화된다. 동위원소로 표지된 식 I 의 화합물은 적절한 동위원소 변형된 적합한 시약 또는 출발 물질을 사용하는 것을 제외하고는, 이하에 기재된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
81) 구현예 1) 내지 3) 중 하나에 정의된 바와 같은 하기 식 I 의 화합물 및 그 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염)이 특히 바람직하다:
- 1-(5-브로모-8-메틸-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아;
- 1-에틸-3-[5-(4-히드록시-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[5-(2-히드록시-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- N-{3-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-5-일]-페닐}-아세트아미드;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-5-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-5-일]-N-메틸-벤즈아미드;
- 1-에틸-3-(5-이미다조[1,2-α]피리딘-6-일-8-메틸-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-에틸-3-[5-(6-히드록시메틸-피리딘-3-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[5-(5-플루오로-피리딘-3-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-메틸-5-(5-메틸-피리딘-3-일)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-[5-(3-(아미노메틸)-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 1-에틸-3-[5-(3-히드록시메틸-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 3-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-5-일]-벤젠술폰아미드;
- 1-에틸-3-(6-푸란-3-일-8-메틸-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-에틸-3-[6-(4-히드록시메틸-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-(8-메틸-6-피리딘-3-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- N-{3-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-벤질}-아세트아미드;
- N-{4-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-페닐}-아세트아미드;
- 1-에틸-3-[6-(3-히드록시메틸-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[6-(3-히드록시-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-(8-메틸-6-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 3-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-벤젠술폰아미드;
- 2-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드;
- 1-에틸-3-(6-이미다조[1,2-α]피리딘-6-일-8-메틸-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-[6-(3-(아미노메틸)-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 1-[5-(2-클로로-피리딘-4-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 1-에틸-3-[8-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-[6-(3-아세틸-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-벤즈아미드;
- 3-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-벤즈아미드;
- 1-(8-브로모-5-플루오로-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-5-플루오로-6-피리딘-3-일-이소퀴놀린-8-일]-벤조산;
- 1-에틸-3-[5-(4-히드록시메틸-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-5-일]-벤젠술폰아미드;
- 1-에틸-3-(8-메틸-6-퀴놀린-3-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- N-{3-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-페닐}-아세트아미드;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-벤젠술폰아미드;
- 1-에틸-3-[8-메틸-6-(5-메틸-피리딘-3-일)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-메틸-5-(2-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[5-(2-플루오로-피리딘-4-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[5-(2-메톡시-피리딘-4-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-(5-페닐-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-[5-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 1-[5-(2-아미노-피리딘-4-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 1-(8-벤질-5-플루오로-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아;
- 1-에틸-3-(5-플루오로-8-메틸-6-피리딘-3-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-에틸-3-(5-플루오로-8-메틸-6-피리딘-2-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-(6-벤질아미노-8-클로로-5-플루오로-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아;
- 1-에틸-3-(8-메틸-5-피리딘-3-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-플루오로-이소퀴놀린-8-일]-벤즈아미드;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-6-일]-벤즈아미드;
- 1-에틸-3-(5-플루오로-6,8-디-피리딘-3-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-(6-아미노-8-메틸-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아;
- 1-에틸-3-{5-플루오로-8-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-이소퀴놀린-3-일}-우레아;
- 1-(8-벤질아미노-5-플루오로-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아;
- 1-(6-벤질아미노-5-플루오로-8-메틸-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아;
- 1-(6-벤질아미노-8-메틸-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아;
- 3-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-5-일]-프로피온아미드;
- 1-에틸-3-(5-플루오로-8-메틸-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-에틸-3-(8-메틸-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 티아졸-5-카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-아미드;
- 1-에틸-3-(5-에틸아미노-8-메틸-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-에틸-3-[8-메틸-5-(4-메틸-티오펜-3-일)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- {4-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-5-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르;
- 1-에틸-3-[5-(2-플루오로-피리딘-3-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-(8-메틸-[5,5']바이이소퀴놀리닐-3-일)-우레아;
- 1-에틸-3-[5-(3-히드록시-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[5-(1H-인돌-4-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일]-벤즈아미드;
- 1-에틸-3-{8-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-이소퀴놀린-3-일}-우레아;
- 1-(5,8-디-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아;
- 1-(5-브로모-8-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-5-플루오로-이소퀴놀린-8-일]-벤조산;
- 1-에틸-3-(8-메틸-6-피리미딘-5-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-에틸-3-[6-(3-메톡시-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-(6-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아;
- 1-에틸-3-(6-푸란-2-일-8-메틸-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-에틸-3-(8-메틸-6-나프탈렌-2-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-에틸-3-[8-메틸-6-(4-메틸-티오펜-3-일)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- N-{4-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-벤질}-아세트아미드;
- 1-[6-(2-클로로-피리딘-3-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 1-[6-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 3-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-벤조산 에틸 에스테르;
- 2-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-벤조산 에틸 에스테르;
- N-{2-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-페닐}-아세트아미드;
- 5-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-니코틴산 메틸 에스테르;
- 1-에틸-3-[6-(3-플루오로-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[6-(1H-인돌-4-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-(8'-메틸-[4,6']바이이소퀴놀리닐-3'-일)-우레아;
- 1-[6-(4-(시아노메틸)-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 1-에틸-3-(8-메틸-6-티오펜-3-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-에틸-3-[6-(4-메탄술포닐-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[6-(4-이소프로필-피리미딘-5-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-메틸-6-(5-메틸술파닐-피리딘-3-일)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-[6-(3-클로로-피리딘-4-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 1-에틸-3-[6-(6-플루오로-피리딘-3-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[6-(2-플루오로-피리딘-3-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[6-(6-히드록시메틸-피리딘-3-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[6-(5-플루오로-피리딘-3-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[6-(5-메탄술포닐-피리딘-3-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-(8'-메틸-[5,6']바이이소퀴놀리닐-3'-일)-우레아;
- 1-에틸-3-(8-메틸-6-o-톨릴-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-벤즈아미드;
- 1-[6-(3-시아노-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 1-[6-(4-아세틸-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 1-에틸-3-[6-(2-히드록시-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-[6-벤질아미노-5-플루오로-8-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 4-[8-클로로-3-(3-에틸-우레이도)-5-플루오로-이소퀴놀린-6-일]-벤젠술폰아미드;
- 1-에틸-3-(5-플루오로-6,8-디-퀴놀린-3-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- N-{3-[3-(3-에틸-우레이도)-5-플루오로-8-피리딘-3-일-이소퀴놀린-6-일]-페닐}-아세트아미드;
- N-{3-[3-(3-에틸-우레이도)-5-플루오로-8-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-이소퀴놀린-6-일]-페닐}-아세트아미드;
- 1-에틸-3-(8-메틸-6-프로필아미노-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-이소니코틴아미드;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-4-메탄술포닐-벤즈아미드;
- 3-디메틸아미노-N-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-벤즈아미드;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-니코틴아미드;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-4-메톡시-벤즈아미드;
- 4-디메틸아미노-N-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-벤즈아미드;
- 1-에틸-3-{8-메틸-6-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-이소퀴놀린-3-일}-우레아;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일]-벤조산;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-5-일]-벤조산;
- 1-에틸-3-(8-메톡시-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 3-{[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
- 4-{[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일아미노]-메틸}-벤조산;
- 3-{[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일아미노]-메틸}-벤조산;
- 1-에틸-3-{6-[3-(2-히드록시-에톡시)-벤질아미노]-8-메틸-이소퀴놀린-3-일}-우레아;
- 1-에틸-3-{8-메틸-6-[(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일메틸)-아미노]-이소퀴놀린-3-일}-우레아;
- 1-에틸-3-{8-메틸-6-[4-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-벤질아미노]-이소퀴놀린-3-일}-우레아;
- 1-[6-(2-벤질옥시-에틸아미노)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 1-{6-[(시클로프로필메틸)-아미노]-8-메틸-이소퀴놀린-3-일}-3-에틸-우레아;
- 1-에틸-3-{6-[(1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-8-메틸-이소퀴놀린-3-일}-우레아;
- 1-에틸-3-{8-메틸-6-[((1-메틸-1H-인돌-6-일)메틸)-아미노]-이소퀴놀린-3-일}-우레아;
- 1-에틸-3-(6-이소부틸아미노-8-메틸-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- N-(4-{[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일아미노]-메틸}-페닐)-아세트아미드;
- 1-(2-플루오로-에틸)-3-(8-메틸-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-시클로프로필-3-(8-메틸-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-에틸-3-[5-(피리딘-4-일)-8-비닐이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[5-플루오로-8-메틸-6-(5-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- N-{3-[3-(3-에틸-우레이도)-5-플루오로-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-페닐}-아세트아미드;
- 1-에틸-3-[5-플루오로-8-메틸-6-(퀴놀린-3-일)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-5-플루오로-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-벤젠술폰아미드;
- 1-에틸-3-[8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(피리딘-2-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(피리딘-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-일]-우레아.
82) 추가로 특히 바람직한 화합물은 구현예 1) 또는 2)에서 정의된 바와 같은 하기 식 I 의 화합물 및 그 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염)이다:
- 1-에틸-3-[8-(피라진-2-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(피리미딘-5-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(이미다조[1,2-α]피리딘-7-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(피리미딘-4-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(피리미딘-2-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(피리딘-4-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(6-메틸-피리딘-2-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 6-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-니코틴아미드;
- 1-에틸-3-[8-(3-플루오로-피리딘-4-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(4-플루오로-피리딘-2-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(4-메톡시-피리딘-2-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- N-{5-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-피리딘-2-일}-아세트아미드;
- 1-에틸-3-[8-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(5-메틸-피리딘-2-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 6-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-니코틴산 메틸 에스테르;
- 6-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르;
- 1-에틸-3-[8-(3-메틸-피리딘-2-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(3-메톡시-페닐아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-(8-페닐아미노-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(3-히드록시-페닐아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 3-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤젠술폰아미드;
- N-{3-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-페닐}-아세트아미드;
- N-{4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-페닐}-아세트아미드;
- 1-[8-(4-시아노-페닐아미노)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(4-히드록시-페닐아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 3-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤조산 메틸 에스테르;
- 1-에틸-3-[8-(5-메톡시-피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(6-메톡시-피리딘-2-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤조산 메틸 에스테르;
- 1-에틸-3-[8-(2-메톡시-피리딘-4-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(5-메톡시-피리딘-2-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1H-피롤-2-카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일]-아미드;
- 3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일]-아미드;
- 1-에틸-3-{6-[(1H-인다졸-6-일메틸)-아미노]-8-메틸-이소퀴놀린-3-일}-우레아;
- 1-에틸-3-{8-메틸-6-[(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일메틸)-아미노]-이소퀴놀린-3-일}-우레아;
- 2-(4-{[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일아미노]-메틸}-페녹시)-아세트아미드;
- 1-에틸-3-[8-메틸-6-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-벤질아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-{6-[(3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)벤질)아미노]-8-메틸이소퀴놀린-3-일}-3-에틸우레아;
- 4-{[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일아미노]-메틸}-N-메틸-벤젠술폰아미드;
- 1-에틸-3-[8-(피리딘-3-일아미노메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-{8-[(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-메틸]-이소퀴놀린-3-일}-3-에틸-우레아;
- 1-에틸-3-{8-[(3-메틸-이소티아졸-5-일아미노)-메틸]-이소퀴놀린-3 일}-우레아;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-테레프탈람산 메틸 에스테르;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-이소프탈람산 메틸 에스테르;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-2-메톡시-아세트아미드;
- 1-에틸-3-{6-[(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-8-메틸-이소퀴놀린-3-일}-우레아;
- 1-에틸-3-[6-(3-메톡시-벤질아미노)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 3-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤조산;
- 3-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-N,N-디메틸-벤즈아미드;
- 3-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드;
- N-벤질-3-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤즈아미드;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤조산;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-N,N-디메틸-벤즈아미드;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드;
- {4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-페닐}-아세트산;
- 2-{4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-페닐}-N,N-디메틸-아세트아미드;
- 2-{4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-페닐}-N-메틸-아세트아미드;
- N-벤질-2-{4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-페닐}-아세트아미드;
- {3-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-페닐}-아세트산;
- N-벤질-2-{3-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-페닐}-아세트아미드;
- 2-{3-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-페닐}-N,N-디메틸-아세트아미드;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스테르;
- 1-에틸-3-[8-(3-히드록시-페녹시메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-(5-플루오로-8-피리딘-3-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-에틸-3-(8-메틸-6-비닐-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(6-메톡시-피리딘-2-일아미노)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(6-메틸-피리딘-2-일아미노)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 3-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤조산 메틸 에스테르;
- 1-에틸-3-[5-(4-히드록시메틸-페닐)-8-(피리딘-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[5-피리딘-4-일-8-(피리딘-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[5-피리딘-3-일-8-(피리딘-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[5-피리딘-3-일-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[5-(2-메톡시-피리딘-4-일)-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[5-(4-히드록시메틸-페닐)-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[5-피리딘-4-일-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[5-(4-히드록시-페닐)-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[5-(2-메틸-피리딘-4-일)-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-5-일]-벤젠술폰아미드;
- 1-[5-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 1-(5-(3-(아미노메틸)페닐)-8-(피리딘-3-일아미노)이소퀴놀린-3-일)-3-에틸우레아;
- 1-[5-(2-아미노-피리딘-4-일)-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- N-{3-[3-(3-에틸-우레이도)-5-플루오로-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-페닐}-아세트아미드;
- 1-에틸-3-[5-플루오로-6-(5-메틸-피리딘-3-일)-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- N-{3-[3-(3-에틸-우레이도)-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-페닐}-아세트아미드;
- 1-에틸-3-[6-(5-메틸-피리딘-3-일)-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[6-프로필아미노-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-[6-벤질아미노-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 1-[6-벤질아미노-5-플루오로-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 3-디메틸아미노-N-[3-(3-에틸-우레이도)-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-벤즈아미드;
- 5-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-2-메톡시-벤즈아미드;
- 5-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-2-메톡시-N-메틸-벤즈아미드;
- 5-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-2-메톡시-N,N-디메틸-벤즈아미드;
- 1-에틸-3-[5-(2-메틸-피리딘-4-일)-8-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 3-[3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤조산;
- 3-[3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드;
- 3-[3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일아미노]-N,N-디메틸-벤즈아미드;
- 3-[3-(3-에틸-우레이도)-5-(4-히드록시메틸-페닐)-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤조산;
- 3-[3-(3-에틸-우레이도)-5-(4-히드록시메틸-페닐)-이소퀴놀린-8-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드;
- 3-[3-(3-에틸-우레이도)-5-(4-히드록시메틸-페닐)-이소퀴놀린-8-일아미노]-N,N-디메틸-벤즈아미드;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤즈아미드;
- 2-{4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-페닐}-아세트아미드;
- 3-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤즈아미드;
- 2-{3-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-페닐}-아세트아미드;
- 1-에틸-3-[8-(6-메틸-피리딘-3-일옥시메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(5-메틸-피리딘-2-일옥시메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 2-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메톡시]-벤조산 메틸 에스테르;
- 1-에틸-3-[8-(2-메틸-피리딘-3-일옥시메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-[8-(3-아미노-페녹시메틸)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(피리딘-2-일옥시메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(피리딘-4-일옥시메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(피리딘-2-일아미노메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아.
83) 또한 추가로 특히 바람직한 화합물은 구현예 1)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물 및 그 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염)이다:
- 5-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르;
- 5-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-2-메틸-벤조산;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-2-메틸-벤조산;
- 1-[5,8-비스-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 1-에틸-3-(8-메틸-5-메틸아미노메틸-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-에틸-3-{5-[(메틸아미노)메틸]-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일}-우레아;
- 1-에틸-3-{8-[(6-메톡시-피리딘)-2-일아미노]-5-[(메틸아미노)메틸]-이소퀴놀린-3-일}-우레아;
- 3-{[3-(3-에틸-우레이도)-5-[(메틸아미노)메틸]-이소퀴놀린-8-일]아미노}-벤조산;
- 1-{5-[(디메틸아미노)메틸]-8-[(6-메톡시-피리딘-2-일)아미노]-이소퀴놀린-3-일}-3-에틸-우레아;
- 1-에틸-3-[5-모르폴린-4-일-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-{8-[(6-메톡시-피리딘-2-일)아미노]-5-(모르폴린-4-일메틸)-이소퀴놀린-3-일}-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(6-메톡시-피리딘-2-일아미노)-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-(8-메틸-5-피리미딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-에틸-3-(8-메틸-5-피리다진-4-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-에틸-3-[5-(1H-이미다졸-4-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-(8-메틸-5-피리다진-3-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-에틸-3-[8-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-(8-메틸-5-티아졸-4-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-(8-클로로-5-피리미딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-피리미딘-4-일-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-[8-클로로-5-(1H-이미다졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 1-(8-클로로-5-피리미딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(6-메톡시-피리딘-2-일아미노)-5-티아졸-4-일-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(2-메톡시-피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(5-히드록시메틸-이미다졸-1-일메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(4-히드록시메틸-이미다졸-1-일메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-1H-이미다졸-2-카르복실산;
- 1-에틸-3-(8-피라졸-1-일메틸-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-[8-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일메틸)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 1-[8-(2,5-디메틸-이미다졸-1-일메틸)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-(8-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-에틸-3-(8-이미다졸-1-일메틸-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(4-메틸-피라졸-1-일메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-{8-[(5-메틸-이속사졸-3-일아미노)-메틸]-이소퀴놀린-3-일}-우레아;
- 1-에틸-3-{8-[(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-메틸]-이소퀴놀린-3-일}-우레아;
- 1-에틸-3-{8-[(2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-메틸]-이소퀴놀린-3-일}-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(피리미딘-2-일아미노메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아.
84) 본 발명은 추가로 구현예 81) 내지 83) 중 하나에 나열된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 식 I 의 화합물의 군 (이로써 각각의 상기 화합물의 군은 더욱이 구현예 2) 내지 80) 중 하나에 해당함), 뿐만아니라 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다.
85) 본 발명은 또한 구현예 81)에 나열된 화합물, 구현예 82)에 나열된 화합물 및 구현예 83)에 나열된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 구현예 1)에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물, 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다.
86) 본 발명은 또한 구현예 81) 내지 83)에 나열된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 식 I 의 임의 개별 화합물 및 상기 개별 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다.
본 발명 즉, 구현예 1) 내지 86) 중 하나에 따른 식 I 의 화합물은 인간 및 가축 약물 중 화학치료적 활성 화합물로서 그리고 무기 및 유기 물질, 특히 모든 유형의 유기 물질, 예를 들어 중합체, 윤활제, 페인트, 섬유, 가죽, 종이 및 목재를 보존하기 위한 물질로서 사용하기에 적합하다.
본 발명에 따른 식 I 의 화합물은 박테리아 및 박테리아 유사 유기체에 대하여 특히 활성이다. 따라서 이들은 상기 병원체가 원인이 되는 국부 및 전신 감염 그리고 폐렴, 중이염, 부비강염, 기관지염, 편도염, 및 유양돌기염 [폐렴구균, 헤모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae), 모락셀라 카타랄리스 (Moraxella catarrhalis), 포도상구균, 엔테로코커스 패칼리스 (Enterococcus faecalis), 엔테로코커스 패큠 (Enterococcus faecium), 엔테로코커스 카셀리플라버스 (Enterococcus casseliflavus), 표피포도구균 (Staphylococcus epidermidis), 스타필로코커스 헤몰리티커스 (Staphylococcus haemolyticus), 또는 펩토스트렙토코커스 종 (Peptostreptococcus spp.)에 의한 감염 관련]; 인두염 (pharyngitis), 류머티즘 열, 및 사구체신염 [화농연쇄구균, 군 C 및 G 연쇄상구균, 코리네박테리움 디프테리아 (Corynebacterium diphtheriae), 또는 악티노바실러스 헤몰리티쿰 (Actinobacillus haemolyticum)에 의한 감염 관련]; 마이코플라스마 폐렴, 레지오넬라 뉴모필라 (Legionella pneumophila), 폐렴구균, 헤모필루스 인플루엔자, 또는 클라미디아 폐렴에 의한 감염 관련 기도 감염; 포도상구균, 스타필로코커스 헤몰리티커스, 엔테로코커스 패칼리스, 엔테로코커스 패큠, 엔테로코커스 두란 (Enterococcus duran) (공지된 항박테리아제, 예컨대 비제한적으로 베타-락탐, 반코마이신, 아미노글리코사이드, 퀴놀론, 클로람페니콜, 테트라사이클린 및 매크로라이드에 내성인 균주를 포함함)에 의해 야기된 심내막염 및 골수염을 포함하는 혈액 및 조직 감염; 비복합성 피부 및 연조직 감염 및 농양, 및 산욕열 [포도상구균, 응고효소 음성 포도상구균 (coagulase-negative staphylococci) (즉, 표피포도구균, 스타필로코커스 헤몰리티커스 등), 화농연쇄구균, 스트렙토코커스 아갈락티에 (Streptococcus agalactiae), 연쇄상구균성 기 C-F, 비리단스 (viridans) 연쇄상구균, 코리네박테리움 종 (Corynebacterium spp.) 또는 클로스트리듐 종 (Clostridium spp.)에 의한 감염 관련], 포도상구균, 응고효소 음성 포도상구균 종, 또는 장구균에 의한 감염 관련 비복합성 급성 요로 감염; 요도염 및 자궁경부염; 클라미디아 트라코마티스 (trachomatis), 연성하감균, 트레포네마 팔리듐 (Treponema pallidum), 우레아플라스마 우레아리티쿰, 또는 네이세리아 고노레아에 (Neiserria gonorrheae)에 의한 감염 관련 성병 (sexually transmitted disease); 포도상구균 (식중독 및 독성 쇼크 증후군), 또는 A, B 및 C 군 연쇄상구균에 의한 감염 관련 독소 질환; 헬리코박터 파일로리에 의한 감염 관련 궤양; 결막염, 각막염, 및 다크로사이스티티스 (dacrocystitis) [클라미디아 트라코마티스, 네이세리아 고노로이에 (Neisseria gonorrhoeae), 포도상구균, 폐렴구균, 화농연쇄구균, 헤모필루스 인플루엔자, 또는 리스테리아 종 (Listeria spp.)에 의한 감염 관련]; 파종성 마이코박테리움 아비움 복합체 (Mycobacterium avium complex, MAC) 질환 [마이코박테리움 아비움, 또는 마이코박테리움 인트라셀룰라레 (Mycobacterium intracellulare)에 의한 감염 관련]; 마이코박테리움, 예컨대 마이코박테리움 튜버큘로시스 (tuberculosis)에 의한 감염; 캄필로박터 제주니 (Campylobacter jejuni)에 의한 감염 관련 위장염; 비리단스 연쇄상구균에 의한 감염 관련 치성 감염; 보르데텔라 백일해 (Bordetella pertussis)에 의한 감염 관련 지속성 기침; 클로스트리디움 퍼프린젠스 (Clostridium perfringens) 또는 박테로이데스 종 (Bacteroides spp.)에 의한 감염 관련 가스 괴저병; 및 죽상동맥경화증 또는 심혈관 질환 [헬리코박터 파일로리 또는 클라미디아 폐렴에 의한 감염 관련]을 포함하는 박테리아 감염 관련 장애의 예방 및 화학치료를 위한 인간 및 가축 약물로 특히 적합하다.
본 발명에 따른 식 I 의 화합물은 추가로 약제의 제조에 유용하며, 박테리아, 예컨대 클로스트리듐 디피실리균, 코리네박테리움 종, 프로피오니박테륨 아크네스 (Propionibacterium acnes) 및 박테로이데스 종에 의해 매개된 감염의 치료에 적합하다. 이들은 예를 들어 그 중에서도, 그람 양성 감염 (특히 포도상구균, 장구균 및 연쇄상구균에 의해 야기되는 것들), 원외 폐렴 (community acquired pnemonias), 피부 및 피부 구조 감염, 심상성 좌창 (acne vulgaris) 및 감염된 아토피 피부염의 치료에서 사용될 수 있다.
병원체의 본 리스트는 예시로서 비제한적으로 이해될 것이다.
구현예 1) 내지 86) 중 하나에 따른 식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 약제의 제조에 사용될 수 있고, 박테리아 감염의 예방 또는 치료에 적합하다.
인간 뿐만아니라, 다른 종, 예컨대 돼지, 반추동물, 말, 개, 고양이 및 가금에 있어서 박테리아 감염은 또한 구현예 1) 내지 86) 중 하나에 따른 식 I 의 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)을 사용하여 치료될 수 있다.
따라서, 구현예 1) 내지 86) 중 하나에 따른 식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 약제의 제조에 사용될 수 있고, 기도 감염, 중이염, 뇌수막염, 피부 및 연조직 감염 (복합성이든 또는 비복합성이든), 폐렴 (병원 획득성 (hospital acquired) 폐렴 포함), 균혈증, 심내막염, 위장 감염, 클로스트리듐 디피실리균 감염, 성병 감염, 이물 감염, 골수염, 국부 감염, 안과학 감염 및 튜버큘로시스로 이루어진 군으로부터 선택되는 박테리아 감염의 예방 또는 치료를 위해, 그리고 특히 기도 감염, 중이염, 뇌수막염, 피부 및 연조직 감염 (복합성이든 또는 비복합성이든), 폐렴 (병원 획득성 폐렴 포함) 및 균혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 박테리아 감염의 예방 또는 치료를 위해 적합하다.
특히는, 구현예 1) 내지 86) 중 하나에 따른 식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제의 제조에 사용될 수 있고, 포도상구균, 장구균, 폐렴쌍구균 (pneumococci), 연쇄상구균, 헤모필루스 인플루엔자, 모락셀라 카타랄리스 및 클로스트리듐 디피실리균으로 이루어진 군으로부터 선택되는 박테리아가 원인이 되는 박테리아 감염의 예방 또는 치료에 적합하다.
본 발명은 또한 약물학적으로 허용가능한 염 및 구현예 1) 내지 86) 중 하나에 따른 식 I 의 화합물의 조성물 및 제형물에 관한 것이다.
상기 텍스트에서 (특히 상기 나타낸 구현예에서) 식 I 의 화합물로 임의 언급되는 것은 또한 적절하게 상기 화합물의 염 (및 특히 약학적으로 허용가능한 염) 및 부형제를 언급하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 활성제로서 구현예 1) 내지 86) 중 하나에 따른 하나 이상의 식 I 의 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염) 및 임의로 담체 및/또는 희석제 및/또는 아쥬반트를 함유하고, 또한 추가 공지된 항생물질을 함유할 수 있다.
구현예 1) 내지 86) 중 하나에 따른 식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예를 들어 장관 또는 비경구 투여용 약학적 조성물 형태로 사용될 수 있다.
약학적 조성물의 제조는 당업자에게 친근할 방식으로 (예를 들어 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [Lippincott Williams & Wilkins 출판] 참조), 식 I 의 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (임의로 다른 치료적으로 가치있는 물질과 조합함)을 적합한 비독성, 비활성, 치료적으로 양립할 수 있는 고체 또는 액체 담체 물질 및 원한다면, 통상의 약학적 아쥬반트와 함께 생약 투여 형태로 되게 함으로써, 실시될 수 있다.
본 발명의 또다른 양태는 환자에 있어서의 박테리아 감염의 예방 또는 치료 방법, 특히 폐렴구균 박테리아가 원인이 되는 박테리아 감염의 치료 방법으로서, 약학적 활성량의 구현예 1) 내지 86) 중 하나에 따른 식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관련된다.
게다가, 구현예 1) 내지 86) 중 하나에 따른 식 I 의 화합물은 또한 세정 목적으로, 예를 들어 병원성 미생물 및 박테리아를 수술 도구로부터 제거하거나 또는 방 또는 구역을 무균으로 만들기 위해 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 식 I 의 화합물은 용액에 또는 분무 제형물에 함유될 수 있다.
식 I 의 화합물은 이하 기재된 절차를 사용하여 본 발명에 따라 제조될 수 있다.
식
I 의
화합물의 제조
약어:
하기 약어는 명세서 및 실시예 전반에 걸쳐 사용된다:
Ac 아세틸
AcOH 아세트산
anhydr. 무수
aq. 수성
BINAP (±)-(1,1'-바이나프탈렌-2,2'-디일)비스(디페닐포스핀)
bippyphos 5-(디-tert-부틸포스피노)-1',3',5'-트리페닐-1'H-[1,4']바이피라졸
Boc tert-부톡시카르보닐
BrettPhos 2-(디시클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐
Cbz 벤질옥시카르보닐
CC 실리카겔 컬럼 크로마토그래피
conc. 진한
DBU 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔
DCC N,N'-디시클로헥실카르보디이미드
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DPPA 디페닐 포스포릴 아지드
EA 에틸 아세테이트
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드
ESI 전자 분사 이온화
eq. 당량
Et 에틸
EtOH 에탄올
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
Hex 헥산
Hept 헵탄
HOAT 1-히드록시-7-아자-벤조트리아졸
HOBT 1-히드록시벤조트리아졸
HV 고 진공 조건
IPr 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)-1,3-디히드로-2H-이미다졸-2-일리덴
JosiPhos 리간드 (R)-1-[(SP)-2-(디-tert-부틸포스피노)페로세닐]에틸비스(2-메틸페닐)포스핀 또는 (R)-1-[(SP)-2-(디-tert-부틸포스피노)페로세닐]에틸디페닐포스핀 또는 (R)-1-[(SP)-2-(디시클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디-tert-부틸포스핀
LC 액체 크로마토그래피
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MS 질량 분석법
Ms 메탄술포닐 (메실)
org. 유기
NMO 4-메틸모르폴린 N-옥시드
NMP N-메틸-2-피롤리돈
PCy3 트리시클로헥실포스핀
Pd/C 탄소상 팔라듐
Pd2(dba)3 트리스[디벤질리덴아세톤]디팔라듐(0)
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
PEPPSITM-IPr [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드
Ph 페닐
prep-HPLC 분취용 HPLC
prep-TLC 분취용 TLC
Pyr 피리딘
Q-phos 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센
RaNi 레이니 니켈 (Raney-nickel)
rt 실온
sat. 포화
S-Phos 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐
SK-CC01-A 2'-(디메틸아미노)-2-바이페닐릴-팔라듐(II) 클로라이드 디노르보르닐포스핀 착물
SK-CC02-A 2-(디메틸아미노메틸)페로센-1-일-팔라듐(II) 클로라이드 디노르보르닐포스핀 착물
T3P 프로필포스폰산 무수물
tBu tert-부틸
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
TsOH p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트
v/v 부피 비율
X-Phos 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐
XantPhos 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐
일반 반응 기법:
일반 반응 기법 1 (Suzuki 커플링):
방향족 할라이드 (전형적으로 브로마이드)를 필요한 보론산 유도체 또는 그 보로네이트 에스테르 대응물 (예를 들어, 피나콜 에스테르)과, 팔라듐 촉매 및 염기, 예컨대 K2CO3, Cs2CO3, K3PO4, tBuONa 또는 tBuOK 의 존재 하에 20 내지 120℃에서 용매, 예컨대 톨루엔, THF, 디옥산, DME 또는 DMF 중에서, 통상적으로 물의 존재 하에 (20 내지 50%) 반응시킨다. 전형적인 팔라듐 촉매의 예는 트리아릴포스핀 팔라듐 착물, 예컨대 Pd(PPh3)4 이다. 상기 촉매는 또한 보통의 팔라듐 공급원, 예컨대 Pd(OAc)2 또는 Pd2(dba)3 및 리간드, 예컨대 트리알킬포스핀 (예를 들어 PCy3 또는 P(tBu)3), 디알킬포스피노바이페닐 (예를 들어 S-Phos) 또는 페로세닐포스핀 (예를 들어 Q-phos)으로부터 자체로 제조될 수 있다. 대안적으로, 당업자는 팔라다사이클 (palladacycle) 기재의 시판 예비촉매 (precatalyst) (예를 들어, SK-CC01-A) 또는 N-헤테로시클릭 카르벤 착물 (예를 들어, PEPPSITM-IPr)을 사용할 수 있다. 반응은 또한 상응하는 방향족 트리플레이트를 사용하여 수행될 수 있다. 반응의 추가 변형이 Chem. Rev. (1995), 95, 2457-2483, Synthesis (2004), 2419-2440, Aldrichimica Acta (2006), 39, 17-24 및 97-111, Acc. Chem. Res. (2008), 41, 1555-1564, 및 이에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
일반 반응 기법 2 (Negishi 커플링):
방향족 할라이드 (전형적으로 브로마이드)를 필요한 유기아연 (organozinc) 시약과, 팔라듐 촉매의 존재 하에 20 내지 120℃에서 용매, 예컨대 톨루엔, THF, 디옥산, DME 또는 DMF 중에서 반응시킨다. 전형적인 팔라듐 촉매의 예는 트리아릴포스핀 팔라듐 착물, 예컨대 Pd(PPh3)4 이다. 상기 촉매는 또한 보통의 팔라듐 공급원, 예컨대 Pd(OAc)2 또는 Pd2(dba)3 및 리간드, 예컨대 트리알킬포스핀 (예를 들어 PCy3 또는 P(tBu)3), 디알킬포스피노바이페닐 (예를 들어 S-Phos) 또는 페로세닐포스핀 (예를 들어 Josiphos)으로부터 자체로 제조될 수 있다. 대안적으로, 당업자는 팔라다사이클 기재의 시판 예비촉매 (예를 들어 SK-CC01-A) 또는 N-헤테로시클릭 카르벤 착물 (예를 들어 PEPPSITM-IPr)을 사용할 수 있다. 반응은 또한 상응하는 방향족 트리플레이트를 사용하여 수행될 수 있다. 반응의 추가 변형이 Chem. Rev. (1993), 93, 2117-2188, Aldrichimica Acta (2006), 39, 17-24 and 97-111, Acc. Chem. Res. (2008), 41, 1555-1564, Chem. Soc. Rev. (2009), 38, 1598-1607, 및 이에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다. 메틸 유기아연 유도체가 필요한 특정 경우에서, 반응은 디메틸 아연으로부터 출발하여 수행된다.
일반 반응 기법 3 (Goldberg-유형 커플링):
방향족 할라이드를 필요한 아미드 또는 락탐과, J. Am. Chem. Soc. (2002), 124, 7421-7428 에 기재된 바와 같이 구리 촉매, 예컨대 CuI, 1,2-디아민 리간드, 예컨대 N,N'-디메틸에틸렌디아민 또는 (R,R)-(-)-트랜스-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민, 염기, 에컨대 K2CO3 또는 K3PO4 의 존재 하에 20 내지 120℃에서 용매, 예컨대 톨루엔, THF, 디옥산 또는 DMF 중에서, 반응시킨다.
일반 반응 기법 4 (Buchwald-Hartwig 아민화):
방향족 할라이드를 필요한 아민과, 팔라듐 촉매 및 염기, 예컨대 K2CO3, Cs2CO3, K3PO4, tBuONa 또는 tBuOK 의 존재 하에 20 내지 120℃에서 용매, 예컨대 톨루엔, THF, 디옥산, DME 또는 DMF 중에서, 반응시킨다. 전형적인 팔라듐 촉매의 예는 트리아릴포스핀 팔라듐 착물, 예컨대 Pd(PPh3)4 이다. 상기 촉매는 또한 보통의 팔라듐 공급원, 예컨대 Pd(OAc)2 또는 Pd2(dba)3 및 리간드, 예컨대 트리알킬포스핀 (예를 들어 PCy3 또는 P(tBu)3), 디알킬포스피노바이페닐 (예를 들어 X-Phos 또는 BrettPhos), 킬레이트화 디포스핀 (예를 들어 BINAP, XantPhos) 또는 페로세닐포스핀 (예를 들어 Q-phos)으로부터 자체로 제조될 수 있다. 대안적으로, 당업자는 팔라다사이클 기재의 시판되는 예비촉매 (예를 들어 SK-CC02-A) 또는 N-헤테로시클릭 카르벤 착물 (예를 들어 PEPPSITM-IPr)을 사용할 수 있다. 반응은 또한 상응하는 방향족 트리플레이트를 사용하여 수행될 수 있다. 반응의 추가 변형이 J. Org. Chem. (2000), 65, 1144-1157, Angew. Chem. Int. Ed. (2005), 44, 1371-1375, Aldrichimica Acta (2006), 39, 17-24 및 97-111, Angew. Chem. Int. Ed. (2008), 47, 6338-6361, 및 이에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
일반 반응 기법 5 (Heck 커플링):
방향족 할라이드를 필요한 알켄과, 팔라듐 촉매 및 염기, 예컨대 TEA, K2CO3, Cs2CO3, K3PO4, tBuONa 또는 tBuOK 의 존재 하에 20 내지 120℃에서 용매, 예컨대 톨루엔, THF, 디옥산, DME 또는 DMF 중에서 반응시킨다. 전형적인 팔라듐 촉매의 예는 트리아릴포스핀 팔라듐 착물, 예컨대 Pd(PPh3)4 이다. 상기 촉매는 또한 보통의 팔라듐 공급원, 예컨대 Pd(OAc)2 또는 Pd2(dba)3 및 리간드, 예컨대 트리알킬포스핀 (예를 들어 PCy3 또는 P(tBu)3), 디알킬포스피노바이페닐 (예를 들어 S-Phos), 킬레이트화 디포스핀 (예를 들어 BINAP) 또는 페로세닐포스핀 (예를 들어 Q-phos)으로부터 자체로 제조될 수 있다. 대안적으로, 당업자는 팔라다사이클 기재의 시판되는 예비촉매 (예를 들어 SK-CC01-A) 또는 N-헤테로시클릭 카르벤 착물 (예를 들어 PEPPSITM-IPr)을 사용할 수 있다. 반응은 또한 상응하는 방향족 트리플레이트를 사용하여 수행될 수 있다. 반응의 추가 변형이 Org. React. (1982), 27, 345-390, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1994), 33, 2379-2411, Adv. Synth. Catal. (2006), 348, 609-679, Acc. Chem. Res. (2008), 41, 1555-1564, 및 이에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
일반 반응 기법 6 (아미드 형성):
카르복실산을 필요한 아민과, 활성화제, 예컨대 DCC, EDC, HOBT, HOAT, T3P, HATU 또는 디-(N-숙신이미딜)-카르보네이트의 존재 하에, 건조한 비양자성 용매, 예컨대 DCM, MeCN 또는 DMF 중에서 -20 내지 60℃ 에서 반응시킨다 (G. Benz in Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: New York (1991), vol. 6, p. 381 참조). 대안적으로, 카르복실산은 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 용매없이 또는 용매, 예컨대 DCM 중에서 -20℃ 내지 60℃에서 반응시킴으로써 그 상응하는 산 클로라이드로 전환시켜 우선 활성화될 수 있다. 추가 활성화제는 Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 2nd Edition, R. C. Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999; Section 니트릴s, carboxylic acids and derivatives, p. 1941-1949 에서 확인할 수 있다.
일반 반응 기법 7 (알코올 활성화):
알코올을 술포닐 클로라이드 유도체, 예컨대 MsCl, TfCl 또는 TsCl 와, 염기, 예컨대 TEA 의 존재 하에서 건조한 비양자성 용매, 예컨대 Pyr, THF 또는 DCM 중에서 -30 내지 50℃에서 반응시킨다. 트리플레이트 또는 메실레이트의 경우에는, Tf2O 또는 Ms2O 가 또한 사용될 수 있다. 상기 술포네이트는 나트륨 할라이드, 예컨대 NaI 또는 NaBr 와, MeCN 또는 DMF 중에서 40 내지 120℃ 에서 반응시켜, 상응하는 요오다이드 또는 브로마이드 유도체를 전달할 수 있다. 대안적으로, 상응하는 클로라이드 또는 브로마이드는 또한, 상응하는 알코올 유도체를 용매 없이 또는 용매, 예컨대 DCM, MeCN 또는 톨루엔 중에서 20 내지 120℃에서 POCl3 와 반응시키거나 또는, 상응하는 알코올 유도체를 용매, 예컨대 DCM, THF 또는 톨루엔 중에서 20 내지 120℃에서 반응시켜 PBr3 와 각각 수득될 수 있다. 상기 변환의 추가 변형은 Comprehensive Organic Transformaions. A guide to Functional Group Preparations; 2nd Edition, R. C. Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999; Section Halides, p. 689-703 에서 확인할 수 있다.
일반 반응 기법 8 (아지드의 형성):
활성화된 알코올 (술포네이트 또는 요오다이드 유도체로서 활성화됨)을 나트륨 아지드와, 유기 염기, 예컨대 DIPEA 또는 TEA 또는 무기 염기, 예컨대 Na2CO3 의 존재 하에 용매, 예컨대 DMSO 또는 DMF 중에서 20 내지 100℃에서 반응시킨다. 대안적으로, 아지드는 또한 Synthesis (1981), 1-28 에서 검토된 바와 같이, PPh3 및 DEAD 또는 DIAD 의 존재 하에 용매, 예컨대 THF, DMF, DCM 또는 DME 중에서 -20 내지 +60℃에서 Mitsunobu 조건 하에서 알코올의 활성화에 의해 수득될 수 있다. 대안적으로, 알코올을 J. Org. Chem. (1993), 58, 5886-5888 에 기재된 바와 같이, 염기, 예컨대 TEA 또는 DBU 의 존재 하에 용매, 예컨대 THF 중에서 -20 내지 +60℃에서 DPPA 와 직접 반응시킨다.
일반 반응 기법 9 (프탈이미드의 형성):
활성화된 알코올 (술포네이트 또는 요오다이드 유도체로서 활성화됨)을 칼륨 프탈이미드와, 용매, 예컨대 DMSO 또는 DMF 중에서 20 내지 100℃에서 반응시킨다.
일반 반응 기법 10 (아민의 형성):
아지드를 귀금속 촉매, 예컨대 Pd/C 에서 용매, 예컨대 MeOH 또는 EA 중에서 수소첨가한다. 분자가 불포화 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 경우, 환원을 PPh3 을 사용하여 물의 존재 하에 J. Med. Chem. (1993), 36, 2558-68 에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다. 게다가, 프탈이미드 유도체를 50 내지 120℃에서 히드라진 유도체, 예컨대 히드라진 하이드레이트, 메틸히드라진 또는 아민, 예컨대 N1,N1-디메틸프로판-1,3-디아민으로, 용매, 예컨대 MeOH 또는 EtOH 중에서 처리한다. 추가의 일반 방법은 Protecting groups in Organic Synthesis, 3rd Ed (1999), 564-566; T.W. Greene, P.G.M. Wuts (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York) 에 기재되어 있다.
일반 반응 기법 11 (벤질 아민의, 이미데이트 유도체에 대한 첨가):
필요한 벤질 아민을 2,2-디에톡시-에탄이미드산 메틸 에스테르와, 용매, 예컨대 MeOH 중에서 0 내지 70℃에서 WO 2007/125405 에 기재된 바와 같이 반응시킨다. 시판되지 않는 경우, 이미데이트는, NaOMe 를 MeOH 중에서 0 내지 70℃에서 디에톡시아세토니트릴과 반응시켜 수득된다.
일반 반응 기법 12 (고리화의 이소퀴놀린 형성):
일반 반응 기법 11 로부터의 미정제 중간체에 진한 H2SO4 에서 0 내지 100℃에서 WO 2007/125405 에 기재된 바와 같이 고리화 반응을 가한다.
일반 반응 기법 13 (환원적 아민화):
아민 및 알데히드 또는 케톤 사이의 반응은, 물리적 또는 화학적 수단 (예를 들어 용매-물 공비혼합물의 증류 또는 건조제, 예컨대 분자체, MgSO4 또는 Na2SO4 의 존재)에 의해 형성된 물을 제거하도록 하는 용매 시스템에서 수행된다. 이러한 용매는 전형적으로 톨루엔, Hex, THF, NMP, DCM 또는 DCE 또는 용매, 예컨대 DCE/MeOH 의 혼합물이다. 반응은 미량 또는 화학량론적 양의 산 (통상적으로 AcOH 또는 TsOH)에 의해 촉매화될 수 있다. 중간체 이민은 적합한 환원제 (예를 들어 NaBH4, NaBHCN3, 또는 NaBH(OAc)3)로 또는 귀금속 촉매, 예컨대 Pd/C 상에서의 수소첨가에 의해 환원된다. 반응은 -10 내지 +110℃, 바람직하게는 0 내지 60℃에서 실시된다. 반응은 또한 한 용기 내에서 실시될 수 있다. 또한 양자성 용매, 예컨대 MeOH 또는 물에서 피콜린-보란 착물의 존재 하에 수행될 수 있다 (Tetrahedron (2004), 60, 7899-7906).
일반 반응 기법 14 (Ullmann-유형 커플링):
방향족 할라이드를 필요한 페놀 또는 알코올과, 구리 촉매, 예컨대 CuI 또는 CuCl, 리간드, 예컨대 N,N-디메틸글리신, β-디케톤 (예를 들어 2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디온) 또는 페난트롤린 유도체 (예를 들어 3,4,7,8-테트라메틸-1,10-페난트롤린), 염기, 예컨대 Cs2CO3 또는 K3PO4 의 존재 하에 20 내지 150℃에서 용매, 예컨대 톨루엔, 디옥산, DMSO 또는 DMF 중에서, Angew. Chem. Int. Ed. (2009), 48, 6954-6971 에 기재된 바와 같이 반응시킨다.
일반 반응 기법 15 (에스테르 가수분해):
대표적인 카르복시 보호기는 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 tert-부틸, 할로알킬, 예를 들어 트리클로로에틸, 아릴알킬, 예를 들어 벤질 또는 파라 니트로벤질, 알케닐, 예를 들어 알릴, 트리알킬실릴, 예를 들어 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴 또는 디-tert-부틸메틸실릴, 알킬티오알킬, 예를 들어 메틸티오메틸 (MTM), 알콕시알콕시알킬, 예를 들어 메톡시에톡시메틸 (MEM), 아릴알콕시알킬, 예를 들어 벤질옥시메틸 (BOM), 트리알킬실릴알콕시알킬, 예를 들어 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEM), 트리알킬실릴알킬, 예를 들어 2-(트리메틸실릴)에틸 (TMSE)이다. 카르복실산을 마스킹하는 보호기 및 이들을 재생하는 조건의 추가의 예는 당업자에게 잘 알려져 있고, 참고 문헌, 예컨대 P.J. Kocienski 'Protecting groups', Georg Thieme Verlag Stuttgart, New-York, 1994 pp. 118-143 에 기재되어 있다. 특히는, 메틸 및 에틸 에스테르는 알칼리 OH, 예컨대 NaOH 또는 KOH 를 사용하는 비누화에 의해, 벤질 에스테르는 귀금속 촉매, 예컨대 Pd/C 에서의 가수분해에 의해, 그리고 tert-부틸 에스테르는 TFA (유기 용매 없이 또는 유기 용매, 예컨대 DCM로 희석하여) 또는 HCl 의 유기 용매, 예컨대 디옥산 중의 용액으로의 처리에 의해 탈보호된다.
일반 반응 기법 16 (에테르 형성):
페놀 또는 알코올은 우선 용매, 예컨대 THF 또는 DMF 중에서 0 내지 80℃에서 NaH 와 우선 반응시킨다. 생성되는 혼합물을 필요한 할라이드 또는 술포네이트 유도체 (예를 들어 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트)로 0 내지 100℃에서 처리한다.
일반 반응 기법 17 (아민 형성):
클로라이드 유도체는 용매, 예컨대 THF, MeCN, DMF 또는 NMP 중에서 0 내지 120℃에서 아민과 반응시킨다.
일반 반응 기법 18 (Stille 커플링):
방향족 할라이드는 필요한 오르가노스타난 시약과, 팔라듐 촉매의 존재 하에서 20 내지 120℃에서 용매, 예컨대 톨루엔, THF, 디옥산, DME 또는 DMF 중에서 반응시킨다. 전형적인 팔라듐 촉매의 예는 트리아릴포스핀 팔라듐 착물, 예컨대 Pd(PPh3)4 이다. 상기 촉매는 또한 보통의 팔라듐 공급원, 예컨대 Pd(OAc)2 또는 Pd2(dba)3 및 리간드, 에컨대 트리알킬포스핀 (예를 들어 PCy3 또는 P(tBu)3), 디알킬포스피노바이페닐 (예를 들어 X-Phos), 페로세닐포스핀 (예를 들어 Josiphos) 또는 N-헤테로시클릭 카르벤 (예를 들어 IPr)으로부터 자체로 제조될 수 있다. 반응은 또한 덜 반응성인 오르가노스타난이 사용되는 경우, 구리 및 플루오라이드 첨가제 (예를 들어, CuI 및 CsF)의 존재 하에 실시될 수 있다. 반응은 또한 상응하는 방향족 트리플레이트를 사용하여 수행될 수 있다. 반응의 추가 변형이 Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (2004), 43, 4704-4734, Acc. Chem. Res. (2008), 41, 1555-1564, Aldrichimica Acta (2006), 39, 97-111, 및 이에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
일반 반응 기법 19 (아민 보호기의 제거):
벤질 또는 벤질 카르바메이트 보호기는 귀금속 촉매 (예를 들어 Pd/C 또는 Pd(OH)2/C)에서의 가수분해에 의해 제거된다. Boc 기는 산성 조건, 예컨대 MeOH 또는 디옥산과 같은 유기 용매 중의 HCl, 또는 TFA (용매 없이 또는 용매, 예컨대 DCM 로 희석하여) 하에 제거된다. 아민 보호기를 제거하기 위한 추가의 일반 방법이 Protecting groups in Organic Synthesis, 3rd Ed (1999), 494-653; T.W. Greene, P.G.M. Wuts (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York)에 기재되어 있다.
일반 제조 방법:
식 I 의 화합물의 제조:
식 I 의 화합물은 하기 제시된 방법에 의해, 실시예에 제시된 방법에 의해 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 최적 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 상기 조건은 당업자가 통상적인 최적화 절차에 의해 결정할 수 있다.
식 I 의 화합물은 본 발명에 따라 하기에 의해 제조될 수 있다:
a) 하기 식 II 의 화합물을
[식 중, R2, R3, R4 및 R5 는 식 I 에 정의된 바와 같음]
하기 식 III 또는 IIIa 의 화합물과 반응시키는 것
[식 중, R1 은 식 I 에 정의된 바와 같고, L0 는 할로겐, 예컨대 염소를 나타냄]; 또는
b) 항목 a)에 정의된 바와 같은 식 II 의 화합물을 하기 식 IV 의 화합물과 반응시킨 다음
[식 중, L1 은 할로겐, 예컨대 염소를 나타내고, L2 는 트리클로로메톡시를 나타내거나 L1 및 L2 는 둘다 트리클로로메톡시, N-숙신이미딜옥시, 이미다졸-1-일 또는 할로겐, 예컨대 염소를 나타냄],
하기 식 V 의 아민과 반응시키는 것
[식 중, R1 은 식 I 에 정의된 바와 같음]; 또는
c) 하기 식 VI 의 화합물을
[식 중, R2, R3, R4 및 R5 는 식 I 에 정의된 바와 같고, X 는 할로겐, 예컨대 염소를 나타냄],
촉매, 예컨대 Pd2(dba)3, 리간드, 예컨대 bippyphos 및 염기, 예컨대 K3PO4 의 존재 하에 용매, 예컨대 DME 중에서 60 내지 100℃에서 하기 식 VII 의 화합물과 반응시키는 것 (예를 들어 Org. Lett. (2009), 11, 947-950 에 기재된 바와 같음)
[식 중, R1 은 식 I 에 정의된 바와 같음]; 또는
d) 하기 식 VIII 의 화합물을
[식 중, R1, R3, R4 및 R5 는 식 I 에 정의된 바와 같고, Y 는 할로겐, 예컨대 염소 또는 브롬임]
하기 식 IX 의 화합물
[식 중, L3 은 비닐 또는 식 I 의 R2 에 대한 가능한 의미에 언급된 방향족 또는 헤테로방향족 기 중 하나를 나타냄],
또는 상응하는 보로네이트 에스테르 (예를 들어 피나콜 에스테르)와 일반 반응 기법 1 (그러나 비닐보론산 무수물 피리딘 착물은 L3 이 비닐을 나타내는 경우 사용됨)을 사용하여 반응시키는 것; 또는
e) 하기 식 X 의 화합물을
[식 중, R1, R2, R4 및 R5 는 식 I 에 정의된 바와 같고, Z 는 할로겐, 예컨대 염소 또는 브롬을 나타냄],
하기 식 XI 의 화합물
[식 중, L4 는 비닐 또는 식 I 의 R3 에 대한 가능한 의미에 언급된 방향족 또는 헤테로방향족 기 중 하나를 나타냄] 또는
상응하는 보로네이트 에스테르 (예를 들어 피나콜 에스테르)와 일반 반응 기법 1 (그러나 비닐보론산 무수물 피리딘 착물은 L4 가 비닐을 나타내는 경우 사용됨)을 사용하여 반응시키는 것; 또는
f) 하기 식 XII 의 화합물을
[식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 식 I 에 정의된 바와 같고, W 는 할로겐, 예컨대 염소 또는 브롬을 나타냄],
하기 식 XIII 의 화합물
[식 중, L5 는 비닐 또는 식 I 의 R5 에 대한 가능한 의미에 언급된 방향족 또는 헤테로방향족 기 중 하나를 나타냄], 또는
상응하는 보로네이트 에스테르 (예를 들어 피나콜 에스테르)와 일반 반응 기법 1 (그러나, 비닐보론산 무수물 피리딘 착물은 L5 가 비닐을 나타내는 경우 사용됨)을 사용하여 반응시키는 것; 또는
g) 항목 f)에 정의된 바와 같은 식 XII 의 화합물을 하기 식 XIV 의 화합물과 일반 반응 기법 3 을 이용하여 반응시키는 것
[식 중, L6 은 가능한 치환 페닐 기를 나타냄]; 또는
h) 항목 e)에 정의된 바와 같은 식 X 의 화합물을 식 XV 의 화합물과 일반 반응 기법 3 을 이용하여 반응시키는 것
[식 중, L7 은 가능한 치환 페닐 기를 나타냄]; 또는
i) 항목 f)에 정의된 바와 같은 식 XII 의 화합물을 식 XVI 의 화합물과 일반 반응 기법 4 를 이용하여 반응시키는 것
[식 중, L8 은 식 I 에 정의된 바와 같은 R8 또는 피리딘-3-일메틸을 나타냄]; 또는
j) 항목 e)에 정의된 바와 같은 식 X 의 화합물을 하기 식 XVII 의 화합물과 일반 반응 기법 4 를 이용하여 반응시키는 것
[식 중, L9 는 L9-NH- 가 R3 의 가능한 의미 중 하나에 해당하도록 된 것이고, 특히 L9 는 알킬, 시클로프로필메틸, 가능한 치환 벤질 기 또는 피리딘-4-일메틸을 나타냄]; 또는
k) 항목 d)에 정의된 바와 같은 식 VIII 의 화합물을 하기 식 XVIII 의 화합물과 일반 반응 기법 4 를 이용하여 반응시키는 것
[식 중, L10 은 C1-C3 알킬, 예컨대 에틸을 나타냄]; 또는
l) 식 XIXa 또는 XIXb 의 화합물을
[식 중, R1, R3, R4 및 R5 는 식 I 에 정의된 바와 같고, -A-D- 는 -C(Me)2C(Me)2- 또는 -CH2C(Me)2CH2- 를 나타냄]
하기 식 XX 의 화합물과 일반 반응 기법 1 을 이용하여 반응시키는 것
[식 중, L11 은 식 I 의 R2 에 대한 가능한 의미에 언급된 방향족 또는 헤테로방향족 기 중 하나를 나타내고, Xa 는 할로겐 (예컨대 염소 및 브롬)을 나타냄]; 또는
m) 식 XXIa 또는 XXIb 의 화합물을
[식 중, R1, R2, R4 및 R5 는 식 I 에 정의된 바와 같고, -A-D- 는 -C(Me)2C(Me)2- 또는 -CH2C(Me)2CH2- 를 나타냄]
하기 식 XXII 의 화합물과 일반 반응 기법 1 을 이용하여 반응시키는 것
[식 중, L12 는 식 I 의 R3 에 대한 가능한 의미에 언급된 방향족 또는 헤테로방향족 기 중 하나를 나타내고, Xb 는 할로겐 (예컨대 염소 및 브롬)을 나타냄]; 또는
n) 하기 식 XXIIIa 또는 XXIIIb 의 화합물을
[식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 식 I 에 정의된 바와 같고, -A-D- 는 -C(Me)2C(Me)2- 또는 -CH2C(Me)2CH2- 를 나타냄]
하기 식 XXIV 의 화합물과 일반 반응 기법 1 을 이용하여 반응시키는 것
[식 중, L13 은 식 I 의 R5 에 대한 가능한 의미에 언급된 방향족 또는 헤테로방향족 기 중 하나를 나타내고, Xc 는 할로겐 (예컨대 염소 및 브롬)을 나타냄]; 또는
o) 하기 식 XXV 의 화합물을 일반 반응 기법 6 을 따라 암모니아와 반응시키는 것
[식 중, R1, R3, R4 및 R5 는 식 I 에 정의된 바와 같음]; 또는
p) 하기 식 XXVI 의 화합물을
[식 중, R1, R2, R4 및 R5 는 식 I 에 정의된 바와 같음]
하기 식 XXVII 의 화합물과 일반 반응 기법 6 에 따라 반응시키는 것
[식 중, L14 는 L14-CONH- 가 R3 의 가능한 의미 중 하나에 해당하도록 되는 것이고, 특히 L14 는 메톡시메틸, 티아졸-5-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 또는 페닐 기 (식 I 에 정의된 바와 같은 기 B63 및 B64 로 치환됨)를 나타냄]; 또는
q) 하기 식 XXVIII 의 화합물을
[식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 식 I 에 정의된 바와 같음]
하기 식 XXIX 의 화합물과 일반 반응 기법 6 에 따라 반응시키는 것
[식 중, L15 는 L15-CONH- 가 R5 의 가능한 의미 중 하나에 해당하도록 되는 것이고, 특히 L15 는 페닐, 피롤-2-일 또는 1H-1,2,3-트리아졸-5-일을 나타냄]; 또는
r) 하기 식 XXX 의 화합물을
[식 중, R1, R3, R4 및 R5 는 식 I 에 정의된 바와 같음]
하기 식 XXXI 의 화합물과 일반 반응 기법 13 에 따라 반응시키는 것
[식 중, L16 은 -NH-CH2-L16 이 식 I 의 R2 에 대해 가능한 의미 중 하나에 해당하도록 되는 것임]; 또는
s) 항목 p)에 정의된 바와 같은 하기 식 XXVI 의 화합물을 식 XXXII 의 화합물과 일반 반응 기법 13 에 따라 반응시키는 것
[식 중, L17 은 -NH-CH2-L17 이 식 I 의 R3 에 대한 가능한 의미 중 하나에 해당하도록 되는 것임]; 또는
t) 항목 q)에 정의된 바와 같은 식 XXVIII 의 화합물을 식 XXXIII 의 화합물과 일반 반응 기법 13 에 따라 반응시키는 것
[식 중, L18 은 -NH-CH2-L18 이 식 I 의 R5 에 대한 가능한 의미 중 하나에 해당하도록 되는 것임]; 또는
u) 항목 f)에 정의된 바와 같은 식 XII 의 화합물을 식 XXXIV 의 화합물과 일반 반응 기법 2 (그러나 L19 가 메틸인 경우, Me2Zn 이 사용됨)를 사용하여 반응시키는 것
[식 중, L19 는 메틸 또는 벤질을 나타내고, Xd 는 할로겐, 예컨대 브롬을 나타냄]; 또는
v) 항목 f)에 정의된 바와 같은 식 XII 의 화합물을 하기 식 XXXV 의 화합물과 일반 반응 기법 14 를 따라 반응시키는 것
[식 중, L20 은 피리딘-3-일을 나타냄]; 또는
w) 하기 식 XXXVI 의 화합물을
[식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 식 I 에 정의된 바와 같음]
하기 식 XXXVII 의 화합물과 일반 반응 기법 13 에 따라 반응시키는 것
[식 중, L21 는 L21-NHCH2- 가 R5 의 가능한 의미 중 하나에 해당하도록 되는 것이고, 특히는 L21 은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일 또는 3-메틸이소티아졸-5-일을 나타냄]; 또는
x) 하기 식 XXXVIII 의 화합물을 일반 반응 기법 15 를 이용하여 탈보호시키는 것
[식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 식 I 에 정의된 바와 같고, U 는 H 또는 메틸을 나타내고, PG1 은 카르복실산 보호기 (특히 메틸 또는 tert-부틸)를 나타냄]; 또는
y) 하기 식 XXXIX 의 화합물을 일반 반응 기법 15 를 이용하여 탈보호시키는 것
[식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 식 I 에 정의된 바와 같고,, V 는 H 또는 메틸을 나타내고, PG1 은 카르복실산 보호기 (특히 메틸 또는 tert-부틸)를 나타냄]; 또는
z) 하기 식 XL 의 화합물을
[식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 식 I 에 정의된 바와 같고, n 는 0 또는 1 을 나타냄]
하기 식 XLI 의 디메틸아민 또는 아민과 일반 반응 기법 6 을 이용하여 반응시키는 것
[식 중, L22 는 H, (C1-C3)알킬 또는 벤질을 나타냄]; 또는
aa) 하기 식 XLII 의 화합물을
[식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 식 I 에 정의된 바와 같고, n 은 0 또는 1 을 나타냄]
하기 식 XLI 의 디메틸아민 또는 아민과 일반 반응 기법 6 을 이용하여 반응시키는 것
[식 중, L22 는 H, (C1-C3)알킬 또는 벤질을 나타냄]; 또는
bb) 하기 식 XLIII 의 화합물을
[식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 식 I 에 정의된 바와 같고, W 는 할로겐, 예컨대 염소 또는 브롬을 나타냄]
하기 식 XLIV 의 알코올과 일반 반응 기법 16 을 이용하여 반응시키는 것
[식 중, L23 은 CH2O-L23 이 R5 의 가능한 의미 중 하나에 해당하도록 되는 것이고, 특히 L23 은 3-히드록시페닐, 3-아미노페닐, 2-메톡시카르보닐페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-3-일, 2-메틸-피리딘-3-일 또는 2-메톡시카르보닐피리딘-4-일을 나타냄]; 또는
cc) 항목 bb)에 정의된 바와 같은 식 XLIII [식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 식 I 에 정의된 바와 같고, W 는 할로겐, 예컨대 염소 또는 브롬을 나타냄]의 화합물을 하기 식 XLV 의 아민과 일반 반응 기법 17 을 이용하여 반응시키는 것
[식 중, L24 는 CH2NH-L24 는 R5 의 가능한 의미 중 하나에 해당하도록 되는 것이고, 특히 L24 는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일 또는 3-메틸이소티아졸-5-일을 나타냄]; 또는
dd) 항목 q)에 정의된 바와 같은 하기 식 XXVIII 의 화합물을
[식 중, L25 는 식 I 에 정의된 바와 같은 R8 을 나타냄]
하기 식 XLVI 의 화합물과 일반 반응 기법 4 를 이용하여 반응시키는 것; 또는
ee) 하기 식 XLVII 의 화합물을
[식 중, R1, R3, R4 및 R5 는 식 I 에 정의된 바와 같음]
하기 식 XLVIIIa 또는 XLVIIIb 의 화합물과 일반 반응 기법 13 을 이용하여 반응시키는 것
[식 중, L26a 은 L26a-NHCH2- 가 R2 의 가능한 의미 중 하나에 해당하도록 되는 것이고 (특히 L26a 는 메틸을 나타냄), L26b-NH-L26c 는 N,N-디메틸아미노, 모르폴리노 또는 4-메틸-피페라진-1-일임]; 또는
ff) 하기 식 XLIX 의 화합물을
[식 중, R1, R3, R4 및 R5 는 식 I 에 정의된 바와 같음]
하기 식 L 의 화합물과 일반 반응 기법 4 를 이용하여 반응시키는 것
[식 중, L27 은 R9 의 가능한 의미 중 하나에 해당하고 (특히 L27 은 피리미딘-2-일을 나타냄), Xe 는 할로겐, 예컨대 브롬을 나타냄]; 또는
gg) 식 LI 의 화합물을
[식 중, R1, R3, R4 및 R5 는 식 I 에 정의된 바와 같고, Xf 는 할로겐, 예컨대 염소 또는 브롬을 나타냄]
하기 식 LIIa 또는 LIIb 의 화합물과 일반 반응 기법 17 을 이용하여 반응시키는 것
[식 중, L28a 은 (C1-C3)알킬 (특히 메틸)이고, L28b-NH-L28c 는 N,N-디메틸아미노, 모르폴리노 또는 4-메틸-피페라진-1-일임]; 또는
hh) 하기 식 LIII 의 화합물을 일반 반응 기법 19 를 이용하여 탈보호시키는 것
[식 중, PG2 는 아민 보호기, 예컨대 벤질, Boc 또는 Cbz (특히 Boc)를 나타냄].
이로써 수득한 식 I 의 화합물은, 원하는 경우, 이의 염, 특히는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다.
게다가, 식 I 의 화합물이 부분입체이성질체의 혼합물 형태로 수득되는 경우에는 언제나, 그 부분입체이성질체는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 키랄 고정상에서의 HPLC에 의한 것, 예컨대 Regis Whelk-O1(R,R) (10 μm) 컬럼, Daicel ChiralCel OD-H (5-10 μm) 컬럼, 또는 Daicel ChiralPak IA (10 μm) 또는 AD-H (5 μm) 컬럼을 사용하여 분리될 수 있다. 키랄 HPLC 의 전형적인 조건은 0.8 내지 150 mL/min 의 유속에서 용리액 A (TEA 또는 디에틸아민과 같은 아민의 존재 또는 부재 하의 EtOH) 및 용리액 B (Hex)의 등용매 혼합물이다. 부분입체이성질체들의 혼합물은 또한 실리카겔 크로마토그래피, HPLC 및 결정화 기법의 적절한 조합에 의해 분리될 수 있다.
식 I 의 화합물의 제조시 사용되는 중간체의 제조:
식 III, IIIa, IV, V, VII, IX, XI, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XX, XXII, XXIV, XXVII, XXIX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVII, XLI, XLIV, XLV, XLVI, XLVIIIa, XLVIIIb, L, LIIa 또는 LIIb 의 화합물은 시판되거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다. 다른 중간체는 (예를 들어) 이하에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
식 II 의 화합물:
식 II 의 화합물은 이하 도식 I 에 개략된 바와 같이 제조될 수 있다.
도식 1 에서, R2, R3, R4 및 R5 는 식 I 에 정의된 바와 같고, R2a 는 H 또는 할로겐 (예를 들어 불소, 염소 또는 브롬)을 나타내고, R3a 는 H 또는 할로겐, 예컨대 브롬을 나타내고, R5a 는 H, 할로겐 (예를 들어 염소 또는 브롬) 또는 알킬 (예를 들어 Me)을 나타낸다.
식 I-1 의 벤질 아민을 일반 반응 기법 11 에 따라 2,2-디에톡시-에탄이미드산 메틸 에스테르 (I-2; 시판되거나 또는 WO 2007/125405 에 따라 제조될 수 있음)와 반응시켜 (도식 1), 식 I-3 의 중간체를 수득할 수 있다. 식 I-3 의 중간체에는 이어서 일반 반응 기법 12 를 사용하여 닫힌 고리가 생길 수 있다. 식 I-4 의 이소퀴놀린 유도체는 필요에 따라 이어서 일반 반응 기법 1 내지 5, 14 및 18 중 하나를 사용하여 상응하는 추가 치환된 식 II 의 이소퀴놀린 유도체로 변형될 수 있다.
대안적으로, 식 II 의 화합물은 이하 도식 2 에 개략된 바와 같이 제조될 수 있다.
도식 2 에서, R2, R3, R4 및 R5 는 식 I 에 정의된 바와 같고, R 은 알킬을 나타내고, R2a 는 H 또는 할로겐 (예를 들어 불소, 염소 또는 브롬)을 나타내고, R3a 는 H 또는 할로겐 (예를 들어 브롬)을 나타내고, R5a 는 H, 할로겐 (예를 들어 염소 또는 브롬) 또는 알킬 (예를 들어 Me)을 나타내고, Hal 은 할로겐, 예컨대 브롬, 염소 또는 불소를 나타낸다.
따라서 식 II 의 화합물은 또한 WO 2009/103966 에 기재된 바와 같이, 탈카르복실화 전에 식 II-2 의 메틸 시아노아세테이트와 식 II-1 의 시판되는 시아노 유도체를 반응시킴으로써 수득될 수 있다 (도식 2). 식 II-3 의 생성되는 디시아노 유도체는 AcOH 중의 HBr 의 존재 하에 고리화될 수 있고, 아세틸 클로라이드로 처리하여 식 II-4 의 아세트아미드 유도체를 수득할 수 있다. 식 II-4 의 아세트아미드 유도체의 브로마이드 및 아세틸 기는 Pd(OAc)2 의 존재 하의 PPh3 및 염기, 예컨대 K2CO3 로의 처리, 그 다음 aq. 2M HCl 중에서 30 내지 100℃에서의 가열에 의해 제거될 수 있다. 이로써 수득된 화합물은 이어서 필요시 일반 반응 기법 1 내지 5, 14 및 18 중 하나를 사용하여 식 II 의 추가 치환된 유도체로 변환될 수 있다.
식 VI 의 화합물:
식 VI 의 화합물은 이하 도식 3 에 개략된 바와 같이 제조될 수 있다.
도식 3 에서, R2, R3, R4, R5 는 식 I 에 정의된 바와 같고, X 는 식 VI 에 정의된 바와 같고, R2a 는 H 또는 할로겐, 예컨대 불소, 염소 또는 브롬을 나타내고, R3a 는 H 또는 할로겐, 예컨대 브롬을 나타내고, R5a 는 H, 할로겐, 예컨대 염소 또는 브롬 또는 알킬, 예컨대 메틸을 나타낸다.
식 I-1 의 아민은 일반 반응 기법 6 을 이용하여 디에톡시아세트산 (III-1; 시판되거나 또는 WO 03/080578 에 따라 제조됨)과 반응시킨 후, 진한 황산의 존재 하에 -5 내지 +100℃에서 고리가 생길 수 있다. 식 III-3 의 생성되는 이소퀴놀린 유도체는 필요시 일반 반응 기법 1 내지 5, 14 및 18 중 하나를 사용하여 이의 상응하는 추가 치환된 식 III-4 의 이소퀴놀린 유도체로 변환될 수 있다. 식 III-4 의 이소퀴놀린 유도체는 이어서 식 VI 의 상응하는 이소퀴놀린 유도체로 일반 반응 기법 7 을 사용하여 변환될 수 있다.
식 VIII, X 또는 XII 의 화합물:
식 I-4 [식 중, R2a 는 Y 이고, R3a 는 R3 이고 R5a 는 R5 이거나 또는 R2a 는 R2 이고, R3a 는 Z 이고, R5a 는 R5 이거나 또는 R2a 는 R2 이고, R3a 는 R3 이고, R5a 는 W 임 (도식 1 참조)]의 이소퀴놀린 유도체는 적절한 식 III 의 알킬 이소시아네이트와의 반응, 적절한 식 IIIa 의 카르밤산 클로라이드와의 반응 또는 적절한 식 IV 의 화합물과의 반응 이후 식 V 의 아민과의 반응에 의해서 식 VIII, X 또는 XII 의 상응하는 알킬 우레아 유도체로 각각 변환될 수 있다.
식 XIXa 또는 XIXb 의 화합물:
식 XIXa 또는 XIXb 의 화합물은 이하 도식 4 에 개략된 바와 같이 제조될 수 있다.
도식 4 에서, R1, R3, R4, R5 는 식 I 에 정의되는 바와 같고, Y 는 할로겐, 예컨대 브롬을 나타내고, A-D 는 C(Me)2C(Me)2 또는 CH2C(Me)2CH2 를 나타낸다.
식 VIII 의 화합물은 식 IV-1 (식 중, A-D 는 C(Me)2C(Me)2 또는 CH2C(Me)2CH2 를 나타냄)의 보란 유도체와 일반 반응 기법 1 을 이용하여 반응시킬 수 있다. 생성되는 식 XIXa 의 유도체는 산성 매질에서 가수분해되어, 식 XIXb 의 유도체를 생성할 수 있다.
식 XXIa 또는 XXIb 의 화합물:
식 X 의 화합물로부터 출발하여, 식 XXIa 또는 XXIb 의 화합물은 식 XIXa 또는 XIXb 의 화합물의 제조와 유사한 방식으로 제조할 수 있다 (상기 참조).
식 XXIIIa 또는 XXIIIb 의 화합물:
식 XII 의 화합물로부터 출발하여, 식 XXIIIa 또는 XXIIIb 의 화합물은 식 XIXa 또는 XIXb 의 화합물의 제조와 유사한 방식으로 제조할 수 있다 (상기 참조).
식 XXV 의 화합물:
식 XXV 의 화합물은 이하 도식 5 에 개략된 바와 같이 제조할 수 있다.
도식 5 에서, R1, R3, R4, R5 는 식 I 에 정의된 바와 같고, Y 는 할로겐, 예컨대 염소 또는 브롬을 나타내고, Ra 는 알킬을 나타낸다.
식 VIII 의 화합물은 식 V-1 의 알킬 아크릴레이트 유도체와 일반 반응 기법 5 에 따라 반응시킬 수 있다. 생성되는 식 V-2 의 화합물은 귀금속 촉매, 예컨대 Pd/C 에서 수소첨가되거나 또는 NiCl2 의 존재 하에 NaBH4 를 사용하여 환원되어, 식 V-3 의 에스테르 유도체를 수득할 수 있고, 이어서 이를 알칼리 히드록시드, 예컨대 KOH 또는 NaOH 로 처리함으로써 상응하는 식 XXV 의 산 유도체로 가수분해할 수 있다.
식 XXVI 의 화합물:
식 XXVI 의 화합물은 이하 도식 6 에 개략된 바와 같이 제조할 수 있다.
도식 6 에서, R1, R3, R4, R5 는 식 I 에 정의된 바와 같고, Z 는 할로겐, 예컨대 염소 또는 브롬을 나타낸다.
식 X 의 중간체는 벤조페논 이민 (VI-1; 시판됨)과 일반 반응 기법 4 를 따라 반응시킬 수 있다 (도식 6). 생성되는 식 VI-2 의 유도체는 이어서 나트륨 아세테이트의 존재 하에 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시켜, 식 XXVI 의 화합물을 수득할 수 있다.
대안적으로, 식 X 의 화합물은 CuI 의 존재 하 또는 Pd 촉매, 예컨대 (XPhos) 팔라듐(II) 펜에틸아민 클로라이드의 존재 하에 NH4OH 과, 일반 반응 기법 3 또는 4 를 이용하여 반응시킬 수 있다.
식 XXVIII 의 화합물:
식 XXVIII 의 화합물은 식 XXVI 의 화합물을 제조하기 위해 상기 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 식 XII 의 화합물로부터 수득될 수 있다.
식 XXX 의 화합물:
식 XXX 의 화합물은 식 XXVI 의 화합물을 제조하기 위해 상기 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 식 VIII 의 화합물로부터 수득될 수 있다.
식 XXXVI, XLIII 또는 XLIX 의 화합물:
식 XXXVI, XLIII 또는 XLIX 의 화합물은 이하 도식 7 에 개략된 바와 같이 제조할 수 있다.
도식 7 에서, R1, R2, R3, R4 는 식 I 에 정의된 바와 같고, W 는 할로겐, 예컨대 염소 또는 브롬을 나타낸다.
일반 제조 방법 f)에 따라 식 XII 의 화합물로부터 수득되는, 식 VII-1 의 화합물은 Tetrahedron Letters (1976), 23, 1973-1976 에 기재된 바와 같이 OsO4/NMO 를 사용하여 디히드록실화될 수 있고, 그 후 상응하는 XXXVI 의 알데히드로 NaIO4 에 의해 변환될 수 있다. 대안적으로, 상기 반응 순서는 Org. Lett. (2000), 2, 3975-3977 에 기재된 바와 같이 한 용기내 프로세스로 수행될 수 있다. 생성되는 알데히드는 하이드라이드 시약, 예컨대 LiAlH4 또는 NaBH4 로 환원시켜 상응하는 식 VII-2 의 알코올 유도체로 변환될 수 있다. 식 XLIII 의 할라이드 유도체는 티오닐 클로라이드 (W = Cl) 또는 CBr4 및 PPh3 (W = Br)과의 반응을 통해 바로, 또는 식 VII-2 의 화합물을 TEA 의 존재 하의 메실 클로라이드와의 반응 및 후속되는 나트륨 요오다이드 또는 리튬 브로마이드와의 반응을 통해 상응하는 메실레이트로 변환시킴으로써 수득될 수 있다. 게다가, 식 VII-2 의 화합물은 일반 반응 기법 7 을 사용하여 알킬 또는 아릴술포닐 클로라이드와 순차적으로 반응한 다음, 일반 반응 기법 8 을 이용하여 나트륨 아지드와 반응하거나 또는 일반 반응 기법 9 를 이용하여 칼륨 프탈이미드와 반응하고, 그 후 일반 반응 기법 10 을 사용하여 탈보호함으로써, 식 XLIX 의 아민을 수득할 수 있다. 대안적으로, 식 VII-2 의 화합물은 일반 반응 기법 8 을 사용하여 DPPA 과 바로 반응할 수 있고, 상응하는 아지드는 일반 반응 기법 10 을 사용하여 식 XLIX 의 아민으로 제자리에서 변환될 수 있다.
식 XXXVIII 또는 XXXIX 의 화합물:
식 XXXVIII 또는 XXXIX 의 화합물은 상기 항목 f)에 정의된 바와 같이 식 XII 의 화합물을 하기 식의 아닐린과 반응시켜 일반 반응 기법 4 를 사용하여 제조될 수 있다.
식 XL 또는 XLII 의 화합물:
식 XL 또는 XLII 의 화합물은 일반 반응 기법 15 를 사용하여 상응하는 에스테르의 탈보호에 의해 수득될 수 있다.
식 XLVII 또는 LI 의 화합물:
식 XLVII 또는 LI 의 화합물은 이하 도식 8 에 개략된 바와 같이 제조할 수 있다.
도식 8 에서, R1, R3, R4, R5 은 식 I 에 정의된 바와 같고, Y 는 할로겐, 예컨대 염소 또는 브롬을 나타내고, Xf 는 할로겐, 예컨대 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
일반 제조 방법 d)에 따라 식 VIII 의 화합물로부터 수득되는, 식 VIII-1 의 화합물은 Tetrahedron Letters (1976), 23, 1973-1976 에 기재된 바와 같이 OsO4/NMO 를 사용하여 디히드록실화된 후, NaIO4 에 의해 식 XLVII 의 상응하는 알데히드로 변환될 수 있다. 대안적으로, 상기 반응 순서는 Org. Lett. (2000), 2, 3975-3977 에 기재된 바와 같은 한 용기내 프로세스로 수행될 수 있다. 식 XLVII 의 생성되는 알데히드는 하이드라이드 시약, 예컨대 LiAlH4 또는 NaBH4 로 환원시킴으로써 상응하는 식 VIII-2 의 알코올 유도체로 변형될 수 있다. 식 LI 의 할라이드 유도체는 이어서 식 VIII-2 의 화합물로부터 일반 반응 기법 7 을 사용하여 수득될 수 있다.
식 LIII 의 화합물:
식 LIII 의 화합물은 일반 반응 기법 l 을 사용하여 식 XIXa 또는 XIXb 의 화합물로부터 수득될 수 있다.
식 I-1 의 화합물:
식 I-1 의 화합물은, 시판되지 않는 경우에는, 이하 도식 9 에 개략된 바와 같이 제조될 수 있다.
도식 9 에서, R2a 는 H 또는 할로겐 (예를 들어 불소, 염소 또는 브롬)을 나타내고, R3a 는 H 또는 할로겐 (예를 들어 염소 또는 브롬)을 나타내고, R4 는 H 를 나타내고, R5a 는 H, 할로겐 (예를 들어 불소, 염소 또는 브롬) 또는 알킬 (예를 들어 Me)을 나타낸다.
비상업적 식 I-1 의 벤질 아민은 식 IX-1 의 알데히드 (시판됨)를 히드록실아민과 반응시킨 다음, RaNi 에서 환원시킴으로써 수득될 수 있다 (도식 9). 대안적으로 시판되는 식 IX-2 의 카르복실산 유도체는 BH3 를 사용하여 환원될 수 있다. 생성되는 식 IX-3 의 벤질 알코올은 이어서 일반 반응 기법 7 을 사용하여 활성화될 수 있고, 일반 반응 기법 8 또는 9 를 사용하여 상응하는 아지드 또는 상응하는 프탈이미드로 전환시킨 다음, 이어서 일반 반응 기법 10 을 사용하여 상응하는 아민으로 전환시켜, 식 I-1 의 벤질 아민 유도체로 변환될 수 있다.
본 발명의 특정한 구현예는 하기 실시예에 기재되어 있으며, 이는 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기 위한 것으로 어떤 방식으로도 그 범위를 제한하지 않는다.
실시예
모든 온도는 ℃로 나타낸다. 달리 제시되지 않는 한, 반응은 실온에서 일어난다.
분석용 TLC 캐릭터리제이션을 0.2 mm 플레이트: Merck, Silica gel 60 F254 에서 수행하였다. EA, Hept, DCM, MeOH 또는 이의 혼합물을 사용하여 용리를 수행하였다. UV 를 사용하거나 또는 KMnO4 (3 g), K2CO3 (20 g), 5% NaOH (3 mL) 및 H2O (300 mL)의 용액을 사용하고 이어서 가열하여, 검출을 수행하였다.
Prep-TLC 를 2.0 mm 플레이트: Merck, Silica gel 60 F254 로 수행하였다. EA, Hept, DCM, MeOH 또는 이의 혼합물로 용리를 수행하였다. 검출을 UV 로 수행하였다.
CC 를 Brunschwig 60A 실리카겔 (0.032-0.63mm), Biotage 제 SNAP KP-Sil™ 카트리지 또는 Merck 제 EasyVarioFlash? 카트리지를 사용하여 수행하였다; EA, Hept, DCM, MeOH 또는 이의 혼합물로 용리를 수행하였다. 염기성 관능기를 함유한 화합물 (예를 들어 아민)의 경우에는, 1% 의 NH4OH (25% aq.)를 용리액(들)에 첨가하였다.
Prep-HPLC 를 Waters 제 XBridge Prep C18 컬럼에서 수행하였다. 하기 조건을 사용하였다:
- 용리액: A: H2O + 0.1% 산성 또는 염기성 첨가제; B: MeCN + 0.1% 산성 또는 염기성 첨가제;
- 구배: 5 분에 걸쳐서 5% B → 95% B.
- 검출: UV/Vis 및/또는 MS 및/또는 ELSD.
- Prep-HPLC (산성 조건): A 및 B 중의 첨가제는 0.1% HCO2H 이다.
- Prep-HPLC (염기성 조건): A 및 B 중의 첨가제는 0.1% NH4OH 이다.
LC-MS 를 Agilent 1100 Binary Pump, DAD 및 ELSD 를 갖춘 Sciex API 2000 에서; 또는 Agilent 1200 Binary Pump, DAD 및 ELSD 를 갖춘 Agilent quadrupole MS 6140 에서; 또는 Agilent 1100 Binary Pump, DAD 및 ELSD 를 갖춘 Thermo Finnigan MSQ Surveyor MS 에서; 또는 Dionex GHP 3200 Binary Pump, DAD 및 ELSD 를 갖춘 Thermo MSQ Plus 에서 수행하였다. 각 시험 화합물의 [M+H+] 피크에 제시된 소수의 갯수는 실제로 사용되는 LC-MS 장치의 정확성에 따라 달라진다.
NMR 스펙트럼을 달리 나타내지 않는 한 Varian Mercury 300 (300 MHz) 분광기 상에서 기록하였다 ("400 MHz" 는 Bruker Avance 400 (400 MHz) 분광기를 의미하기 위해 사용되었음). 화학적 이동은 사용된 용매에 관한 ppm 으로 제시된다; 다중도: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, p = 오중항, hex = 육중항, hept = 칠중항, m = 다중항; br. = 폭넓음; 커플링 상수는 Hz 로 제시됨.
상세한 합성 절차
절차 A (중합체-지지된 Pd 시약을 사용하는 Suzuki 커플링):
유리 바이얼 내, 비활성 분위기 (Ar) 하의 방향족 할라이드 (0.1 mmol; 1.0 eq.), 필요한 보론산 유도체 (2.0 eq.) 및 디벤질리덴아세톤 팔라듐(0) 포스파아다만탄 에틸 실리카 (0.1 eq.; PhosphonicS PAPd2r; 로딩 (loading): 0.01-0.03 mmol/g; 입자 크기: 60-200 μm; 기공 직경: 110 Å)에, 탈기된 디옥산 (1.0 mL) 및 탈기된 aq. 1M K2CO3 용액 (1.5 eq.; 보론산의 히드로클로라이드 염이 사용되는 경우 함량이 2.5 eq. 로 증가된다)을 첨가한다. 반응 혼합물을 115℃에서 4 h 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고 실온에서 20 h 동안 추가 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOH 로 처리하여 pH 8 에 이르게 하고, 실온에서 15 분 동안 교반하고 메틸 티오우레아 에틸 술파이드 에틸 실리카 (PhosphonicS MTCf; 로딩: 0.6 mmol/g; 입자 크기: 60-200 μm; 기공 직경: 90 Å) 및 트리아민 에틸 술파이드 아미드 실리카 (PhosphonicS STA3; 로딩: 0.8 mmol/g; 입자 크기: 60-200 μm; 기공 직경: 60 Å)의 1:1 혼합물 (60 mg)로 처리한다. 현탁액을 50℃에서 20 h 동안 진탕하고, 1:1 MeOH/DCM (5.0 mL)로 희석하고, 여과하고 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 prep-HPLC 로 정제한다. 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
절차 B (중합체-지지된 Pd 시약 사용하지 않는 Suzuki 커플링):
유리 바이얼 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 방향족 할라이드 (0.1 mmol; 1.0 eq.), 필요한 보론산 (1.5 eq.) 및 Pd(PPh3)4 (0.1 eq)에 디옥산 (0.8 mL) 및 aq. 1N K2CO3 용액 (0.2 mL; 2.0 eq.)을 첨가한다. 반응 혼합물을 N2 로 5 분 동안 퍼징 (purge)하고, 80℃에서 교반하고 LC-MS 로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 DCM 및 sat. aq. NaHCO₃용액으로 희석한다. 층을 분리시키고, 수층을 9:1 DCM/MeOH (3x)로 추출한다. 조합된 유기층을 sat. aq. NaHCO₃용액, 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
절차 C (스캐빈저 처리를 하는 Suzuki 커플링):
유리 바이얼 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 방향족 할라이드 (0.1 mmol; 1.0 eq.), 필요한 보론산 (1.5 eq.) 및 Pd(PPh3)4 (0.1 eq.)에 디옥산 (0.8 mL) 및 aq. 1N K2CO3 용액 (0.2 mL; 2.0 eq.)을 첨가한다. 반응 혼합물을 N₂로 5 분 동안 퍼징하고, 80℃에서 교반하고 LC-MS 로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 DCM 및 sat. aq. NaHCO₃용액으로 희석한다. 층을 분리시키고, 수층을 9:1 DCM/MeOH (3x)로 추출한다. 조합된 유기층을 sat. aq. NaHCO₃용액, 물 및 염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 9:1 DCM/MeOH (2.0 mL)에 용해시키고, 트리아민 에틸 술파이드 아미드 실리카 (PhosphonicS STA3; 로딩: 0.8 mmol/g; 입자 크기: 60-200 μm; 기공 직경: 60 Å) 및 메틸 티오우레아 에틸술파이드 에틸 실리카 (PhosphonicS MTCf; 로딩: 0.6 mmol/g; 입자 크기: 60-200 μm; 기공 직경: 90 Å)의 1:1 혼합물 (40 mg)로 처리한다. 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하고 여과한다. 스캐빈저를 9:1 DCM/MeOH 로 세정하고 여과액을 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
절차 D (비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드를 사용하는 Negishi 커플링):
유리 바이얼 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 방향족 할라이드 (0.1 mmol, 1.0 eq.) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.1 eq.)에 THF (0.5 mL) 및 필요한 유기아연 시약 (예를 들어 벤질아연 브로마이드; THF 중의 0.5M 용액; 5.0 eq.)을 첨가한다. 반응 혼합물을 N₂로 5 분 동안 퍼징하고, 60℃에서 교반하고 LC-MS 로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 DCM 및 sat. aq. NaHCO₃용액으로 희석한다. 층을 분리시키고, 수층을 9:1 DCM/MeOH (3x)로 추출한다. 조합된 유기층을 sat. aq. NaHCO₃용액, 물 및 염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
절차 E (디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로 팔라듐(II) 착물을 사용하는 Negishi 커플링):
유리 바이얼 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 적절한 방향족 할라이드 (0.1 mmol, 1.0 eq.) 및 DCM 과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.01 eq.)에 디옥산 (0.5 mL) 및 디메틸아연 (톨루엔 중의 1.2M; 1.6 eq.)을 첨가한다. 반응 혼합물을 N₂로 5 분 동안 퍼징하고, 80℃에서 교반하고 LC-MS 로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 DCM 및 sat. aq. NaHCO₃용액으로 희석한다. 층을 분리시키고, 수층을 9:1 DCM/MeOH (3x)로 추출한다. 조합된 유기층을 sat. aq. NaHCO₃용액, 물 및 염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
절차 F (Goldberg-유형 커플링):
유리 바이얼 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 방향족 할라이드 (0.1 mmol, 1.0 eq.), 필요한 아미드 (1.2 eq.), 구리 요오다이드 (0.3 eq.), K2CO3 (2.0 eq.) 및 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (0.1 eq.)에 건조한 디옥산 (0.5 mL)을 첨가한다. 반응 혼합물을 N₂로 5 분 동안 퍼징하고, 110℃에서 교반하고 LC-MS 로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 DCM 및 sat. aq. NaHCO₃용액으로 희석한다. 층을 분리시키고, 수층을 9:1 DCM/MeOH (3x)로 추출한다. 조합된 유기층을 sat. aq. NaHCO₃용액, 물 및 염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
절차 G (SK-CC02-A 를 사용하는 Buchwald-Hartwig 아민화):
유리 바이얼 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 방향족 할라이드 (0.1 mmol, 1.0 eq.) 및 tBuONa (1.4 eq.)에 건조한 디옥산 (0.2 mL) 및 필요한 아민 유도체 (1.5 eq.)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고 SK-CC02-A (0.16 eq.)의 건조한 디옥산 (0.3 mL) 중의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 N₂로 5 분 동안 퍼징하고, 80℃에서 교반하고 LC-MS 로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 DCM 및 sat. aq. NaHCO₃용액으로 희석한다. 층을 분리시키고, 수층을 9:1 DCM/MeOH (3x)로 추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
절차 H (Pd/BINAP 를 사용하는 Buchwald-Hartwig 아민화):
유리 바이얼 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 방향족 할라이드 (0.1 mmol, 1.0 eq.) 및 tBuONa (1.4 eq.)에 건조한 디옥산 (0.5 mL) 및 필요한 아민 유도체 (2.0 eq.)를 첨가한다. BINAP (0.15 eq.)를 80℃의 유리 바이얼 내, 비활성 분위기 (N₂) 하에서 건조한 디옥산 (0.5 mL)에 용해시키고, 실온으로 냉각되면, Pd(OAc)2 (0.1 eq)로 처리하고 실온에서 5 분 동안 교반한다. 상기 예비혼합된 촉매의 새롭게 제조된 용액을 이어서 반응 혼합물에 첨가한다. 생성되는 반응 혼합물을 N₂로 5 분 동안 퍼징하고, 80℃에서 교반하고 LC-MS 로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 DCM 및 sat. aq. NaHCO₃용액으로 희석한다. 층을 분리시키고, 수층을 9:1 DCM/MeOH (3x)로 추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
절차 I (HATU 를 사용하는 아미드 형성):
둥근 바닥 플라스크 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 필요한 산 (0.1 mmol, 1.0 eq.)의 DMF (0.4 mL) 중의 용액에 디옥산 (3.0 eq.) 중의 DIPEA (3.0 eq.) 및 0.5M 암모니아를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고 HATU (1.5 eq.)를 한꺼번에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 LC-MS 로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
절차 J (HOBT 를 사용하는 아미드 형성):
둥근 바닥 플라스크 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 아민 (0.1 mmol, 1.0 eq.) 및 HOBT 하이드레이트 (1.5 eq.)의 DCM (0.5 mL) 중의 용액에 DIPEA (3.0 eq), 필요한 산 (1.2 eq.) 및 EDC HCl (1.5 eq.)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 LC-MS 로 모니터링한다. 반응이 완료되면, sat. aq. NH4Cl 용액을 반응 혼합물에 첨가한다. 층을 분리시키고, 수층을 9:1 DCM/MeOH (3x)로 추출한다. 조합된 유기층을 sat. aq. NaHCO₃용액, 물 및 염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
절차 K (HOAT 를 사용하는 아미드 형성):
유리 바이얼 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 아민 (0.075 mmol; 1 eq.), 필요한 산 (0.113 mmol; 1.5 eq.), HOAT (DMF 중의 1M 용액; 0.041 mmol; 0.5 eq.) 및 Si-DCC (0.150 mmol; 2 eq.)의 1:1 DCM/DMF (400 μL) 중의 용액을 밤새 실온에서 진탕한다. 반응 혼합물을 상 분리기에서 여과시키고, 수지를 DCM (1 mL)으로 2회 세정한다. 여과액을 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
절차 L (벤질 아민의 이미데이트 유도체로의 첨가):
둥근 바닥 플라스크 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 필요한 벤질 아민 유도체 (10.0 mmol, 1.0 eq.)에, 건조한 MeOH (50.0 mL) 및 2,2-디에톡시-에탄이미드산 메틸 에스테르 (1.2 eq.; WO 2007/125405 에 기재된 바와 같이 제조됨)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 LC-MS 로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 DCM 에 용해시키고 유기층을 물 및 염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
절차 M (고리화에 의한 이소퀴놀린 형성):
절차 L 의 미정제 생성물을 0℃에서 둥근 바닥 플라스크 내에, 비활성 분위기 (N₂) 하에 넣고, 진한 H2SO4 (35 eq)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 LC-MS 로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 0℃의 물에 서서히 붓는다. 생성되는 산성 수용액을 이어서 0℃의 12N aq. NaOH 용액 (40 eq.)에 서서히 붓는다. 생성되는 염기성 수층을 9:1 DCM/MeOH (3x)로 추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
절차 N (이소시아네이트를 사용하는 우레아 형성):
둥근 바닥 플라스크 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 필요한 아미노이소퀴놀린 유도체 (1.0 mmol, 1.0 eq.)에 건조한 디옥산 (4.0 mL) 및 에틸 이소시아네이트 (2.5 eq.)를 첨가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 교반하고 LC-MS 로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 10℃로 냉각시킨다. 침전물을 여과시키고, 최소량의 디옥산으로 세정하고 건조시켜 원하는 생성물을 수득한다.
절차 O (CDI 를 사용하는 우레아 형성):
둥근 바닥 플라스크 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 필요한 아미노이소퀴놀린 유도체 (1.0 mmol, 1.0 eq.)의 DCM (10 mL) 중의 용액에 CDI (1.5 eq.)를 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 생성되는 현탁액을 상응하는 아민 (6.0 eq.)으로 처리하고, 실온에서 24 h 동안 추가 교반한다. 반응 혼합물을 9:1 DCM/MeOH (50 mL)로 희석하고, 1N aq. HCl 용액, 1N aq. NaOH 용액, 물 및 염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
절차 P (NaBH4 를 사용하는 환원적 아민화):
아민 유도체 (0.075 mmol; 1.0 eq.) 및 필요한 알데히드 (1.5 eq.)를 유리 바이얼 내, 비활성 분위기 (N₂) 하에서 MeOH (1 mL)에 용해시킨다. 혼합물을 밤새 실온에서 진탕시킨다. 반응 혼합물을 NaBH4 (2.0 eq.)로 처리하고, 1 h 동안 실온에서 진탕한다. 반응 혼합물을 25% HCl 용액 (8 eq.)으로 처리하고, 1 h 동안 실온에서 진탕한다. 이어서 MeOH (2 mL) 및 디옥산 (1 mL)으로 희석하고, 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
절차 Q (NaBH(OAc)3 을 사용하는 환원적 아민화):
아민 유도체 (0.1 mmol, 1.0 eq.) 및 필요한 알데히드 (1.2 eq.)를 유리 바이얼 내, 비활성 분위기 (N₂) 하에서 7:3 DCM/DMF (1 mL)에 용해시키고, AcOH (1.5 eq.)로 처리한다. 반응 혼합물을 40℃로 가열하여 용해시키고. 실온으로 냉각되면, NaBH(OAc)3 (1.5 eq.)로 처리한다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 추가 진탕시키고, PL-HCO3 (97 mg; Polymer Laboratories; 로딩: 1.8 mmol/g; 입자 크기: 150-300 μm; 기공 직경: 100 Å)로 처리한다. 1 h 동안 실온에서 진탕하고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
절차 R (스캐빈저 처리에 의한, Pd/BINAP 를 사용하는 Buchwald-Hartwig 아민화):
유리 바이얼 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 방향족 할라이드 (0.1 mmol, 1.0 eq.) 및 tBuONa (1.4 eq.)에 건조한 디옥산 (0.5 mL) 및 필요한 아민 유도체 (2.0 eq.)를 첨가한다. BINAP (0.15 eq.)를 80℃의 유리 바이얼 내, 비활성 분위기 (N₂) 하에서 건조한 디옥산 (0.5 mL)에 용해시키고, 실온으로 냉각되면, Pd(OAc)2 (0.1 eq)로 처리하고, 실온에서 5 분 동안 교반한다. 상기 예비혼합된 촉매의 새롭게 제조된 용액을 이어서 반응 혼합물에 첨가한다. 생성되는 반응 혼합물을 N₂로 5 분 동안 퍼징하고, 80℃에서 교반하고 LC-MS 로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 DCM 및 sat. aq. NaHCO₃용액으로 희석한다. 층을 분리시키고, 수층을 9:1 DCM/MeOH (3x)로 추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 9:1 DCM/MeOH (2.0 mL)에 용해시키고, 트리아민 에틸 술파이드 아미드 실리카 (PhosphonicS STA3; 로딩: 0.8 mmol/g; 입자 크기: 60-200 μm; 기공 직경: 60 Å) 및 메틸 티오우레아 에틸술파이드 에틸 실리카 (PhosphonicS MTCf; 로딩: 0.6 mmol/g; 입자 크기: 60-200 μm; 기공 직경: 90 Å)의 1:1 혼합물 (40 mg)로 처리한다. 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하고 여과한다. 고체를 9:1 DCM/MeOH 로 세정하고, 여과액을 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
절차 S (스캐빈저 처리에 의한 Negishi 커플링):
유리 바이얼 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 적절한 방향족 할라이드 (0.1 mmol, 1.0 eq.) 및 DCM (0.01 eq.)과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물에 디옥산 (0.5 mL) 및 디메틸아연 (톨루엔 중의 1.2M; 1.6 eq.)을 첨가한다. 반응 혼합물을 N₂로 5 분 동안 퍼징하고, 80℃에서 교반하고 LC-MS 로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 DCM 및 sat. aq. NaHCO₃용액으로 희석한다. 층을 분리시키고, 수층을 9:1 DCM/MeOH (3x)로 추출한다. 조합된 유기층을 sat. aq. NaHCO₃용액, 물 및 염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 9:1 DCM/MeOH (2.0 mL)에 용해시키고, 트리아민 에틸 술파이드 아미드 실리카 (PhosphonicS STA3; 로딩: 0.8 mmol/g; 입자 크기: 60-200 μm; 기공 직경: 60 Å) 및 메틸 티오우레아 에틸술파이드 에틸 실리카 (PhosphonicS MTCf; 로딩: 0.6 mmol/g; 입자 크기: 60-200 μm; 기공 직경: 90 Å)의 1:1 혼합물 (40 mg)로 처리한다. 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하고 여과한다. 고체를 9:1 DCM/MeOH 로 세정하고, 여과액을 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
절차 T (Ullmann-유형 커플링):
유리 바이얼 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 방향족 할라이드 (0.1 mmol, 1.0 eq.), 필요한 알코올 (2.0 eq.), 구리(I) 클로라이드 (0.5 eq.), Cs2CO3 (2.0 eq.) 및 2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디온 (0.1 eq.)에 건조한 DMF (2.0 mL)를 첨가한다. 반응 혼합물을 N₂로 5 분 동안 퍼징하고, 120℃에서 교반하고 LC-MS 로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 9:1 DCM/MeOH 및 sat. aq. NaHCO₃용액으로 희석한다. 층을 분리시키고, 수층을 9:1 DCM/MeOH (3x)로 추출한다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
절차 U (Pd/BINAP 를 사용하는 SCX 처리에 의한 Buchwald-Hartwig 아민화):
유리 바이얼 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 방향족 할라이드 (0.1 mmol, 1.0 eq.) 및 tBuONa (1.4 eq.)에 건조한 디옥산 (0.5 mL) 및 필요한 아민 유도체 (2.0 eq.)를 첨가한다. BINAP (0.2 eq.)을 유리 바이얼 내, 비활성 분위기 (N₂) 하에서 90℃의 건조한 디옥산 (0.5 mL)에 용해시키고 실온으로 냉각시킨 후, Pd(OAc)2 (0.1 eq)로 처리하고, 실온에서 5 분 동안 교반한다. 상기 예비혼합된 촉매의 새롭게 제조된 용액을 반응 혼합물에 첨가한다. 생성되는 반응 혼합물을 N₂로 5 분 동안 퍼징하고, 90℃ 에서 교반하고 LC-MS 로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 MeOH 로 희석하고, 몇방울의 AcOH 를 첨가하여 용액을 수득한다. 상기 용액을 실리카겔-지지된 술폰산 (5.0 eq.; Silicycle SiliaBond? Tosic Acid; SCX; R60530B; 0.8 mmol/g)으로 처리하고, 1 h 동안 실온에서 진탕하고 여과하거나, 또는 상응하는 카트리지 (Silicycle SiliaPrep™ Tosic Acid Si-SCX)에 로딩한다. 두 경우에서, 수지를 DCM, 1:1 DCM/MeOH 및 MeOH 로 세정하고, 생성물이 MeOH 중의 7M 암모니아 용액에 의해 수지로부터 결국 방출된다. 미정제 생성물의 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
절차 V (Pd2(dba)3/XPhos 및 SCX 처리에 의한 Buchwald-Hartwig 아민화):
유리 바이얼 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 방향족 할라이드 (0.1 mmol, 1.0 eq.), 필요한 아민 유도체 (1.5 eq.), Pd2(dba)3 (0.05 eq.), X-Phos (0.1 eq.) 및 tBuONa (2.5 eq.)에 건조한 디옥산 (0.5 mL)을 첨가한다. 생성되는 반응 혼합물을 N₂로 5 분 동안 퍼징하고, 90℃에서 교반하고 LC-MS 로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 MeOH 로 희석하고, 몇방울의 AcOH 를 첨가하여 용액을 수득한다. 상기 용액을 실리카겔-지지된 술폰산 (5.0 eq.; Silicycle SiliaBond? Tosic Acid; SCX; R60530B; 0.8 mmol/g)으로 처리하고, 1 h 동안 실온에서 진탕하고 여과하거나 또는 상응하는 카트리지 (Silicycle SiliaPrep™ Tosic Acid Si-SCX)에 로딩한다. 두 경우에서, 수지를 DCM, 1:1 DCM/MeOH 및 MeOH 로 세정하고, 생성물이 MeOH 중의 7M 암모니아 용액에 의해 수지로부터 결국 방출된다. 미정제 생성물의 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
절차 W (Pd/BINAP 및 SCX 처리에 의한 Buchwald-Hartwig 아민화, 역의 화학량론):
유리 바이얼 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 방향족 아민 (0.1 mmol, 1.0 eq.) 및 tBuONa (1.4 eq.)에 건조한 디옥산 (0.5 mL) 및 필요한 할라이드 유도체 (2.0 eq.)를 첨가한다. BINAP (0.2 eq.)를 90℃의 유리 바이얼 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 건조한 디옥산 (0.5 mL)에 용해시키고, 실온으로 냉각되면, Pd(OAc)2 (0.1 eq.)로 처리하고, 실온에서 5 분 동안 교반한다. 상기 예비혼합된 촉매의 새롭게 제조된 용액을 반응 혼합물에 첨가한다. 생성되는 반응 혼합물을 N₂로 5 분 동안 퍼징하고, 90℃에서 교반하고 LC-MS 로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 MeOH 로 희석하고, 몇방울의 AcOH 를 첨가하여 용액을 수득한다. 상기 용액을 실리카겔-지지된 술폰산 (5.0 eq.; Silicycle SiliaBond? Tosic Acid; SCX; R60530B; 0.8 mmol/g)으로 처리하고, 1 h 동안 실온에서 진탕하고 여과시키거나 또는 상응하는 카트리지 (Silicycle SiliaPrep™ Tosic Acid Si-SCX)에서 로딩한다. 두 경우에서, 수지를 DCM, 1:1 DCM/MeOH 및 MeOH 로 처리하고, 생성물이 MeOH 중의 7M 암모니아 용액에 의해 수지로부터 방출된다. 미정제 생성물의 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
절차 X (HATU 를 사용하는 아미드 형성):
둥근 바닥 플라스크 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 아민 (0.1 mmol, 1.0 eq.)의 DMF (0.4 mL) 중의 용액에 DIPEA (2.7 eq.) 및 필요한 산 (2.5 eq.)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고 HATU (1.05 eq.)을 한번에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 LC-MS 로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 PL-HCO3 (194 mg; Polymer Laboratories; 로딩: 2.06 mmol/g; 입자 크기: 150-300 μm; 기공 직경: 100 Å)로 처리한다. 2 h 동안 실온에서 진탕하고 여과하고, 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
절차 Y (NaBH3CN 을 사용하는 환원적 아민화):
알데히드 유도체 (0.1 mmol, 1.0 eq.) 및 필요한 아민 (1.3 eq.)을 유리 바이얼 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 95:5 MeOH/NMP (0.5 mL)에 용해시키고 AcOH (2.0 eq.) 및 NaBH3CN (1.5 eq.)로 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 LC-MS 로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
절차 Z (NaBH3CN 을 사용하는 환원적 아민화, 역의 화학량론):
알데히드 유도체 (0.1 mmol, 1.0 eq.) 및 필요한 아민 (5.0 eq.)을 유리 바이얼 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 1:1 MeOH/THF (3.0 mL)에 용해시키고, TsOH (0.5 eq.)로 처리한다. 반응 혼합물을 70℃에서 2 h 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, AcOH (6.0 eq.) 및 NaBH3CN (5.0 eq.)으로 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 LC-MS 로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
절차 AA (HATU 를 사용하는 아미드 형성):
유리 바이얼 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 산 (0.1 mmol, 1.0 eq.)의 DMF (0.25 mL) 중의 용액에 DIPEA (2.5 eq.) 및 필요한 아민 (2.5 eq.)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고 HATU (1.05 eq.)의 DMF (0.25 mL) 중의 용액으로 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 LC-MS 로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 PL-HCO3 (194 mg; Polymer Laboratories; 로딩: 2.06 mmol/g; 입자 크기: 150-300 μm; 기공 직경: 100 Å)로 처리한다. 2 h 동안 실온에서 진탕하고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
절차 AB (Pd2(dba)3/XPhos 및 스캐빈저 처리에 의한 Buchwald-Hartwig 아민화):
유리 바이얼 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 방향족 할라이드 (0.1 mmol, 1.0 eq.), 필요한 아민 유도체 (1.5 eq.), Pd2(dba)3 (0.05 eq.), X-Phos (0.1 eq.) 및 tBuONa (1.2 eq.)에 건조한 디옥산 (0.5 mL)을 첨가한다. 생성되는 반응 혼합물을 N₂로 5 분 동안 퍼징하고, 90℃에서 교반하고 LC-MS 로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 DCM 및 sat. aq. NaHCO₃용액으로 희석한다. 층을 분리시키고, 수층을 9:1 DCM/MeOH (3x)로 추출한다. 조합된 유기층을 sat. aq. NaHCO₃용액, 물 및 염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 9:1 DCM/MeOH (2.0 mL)에 용해시키고, 트리아민 에틸 술파이드 아미드 실리카 (PhosphonicS STA3; 로딩: 0.8 mmol/g; 입자 크기: 60-200 μm; 기공 직경: 60 Å) 및 메틸 티오우레아 에틸술파이드 에틸 실리카 (PhosphonicS MTCf; 로딩: 0.6 mmol/g; 입자 크기: 60-200 μm; 기공 직경: 90 Å)의 1:1 혼합물 (40 mg)로 처리한다. 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하고 여과한다. 스캐빈저를 9:1 DCM/MeOH 로 세정하고, 여과액을 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
절차 AC (클로라이드의 알코올에 의한 친핵성 치환):
유리 바이얼 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 필요한 알코올 (0.30 mmol; 3 eq.)의 DMF (0.2 mL)의 용액을 NaH (3.3 eq.)로 실온에서 처리한다. 10 분 후, 클로라이드 (0.10 mmol; 1 eq.)의 DMF (0.8 mL) 중의 용액으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 LC-MS 로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 실리카겔-지지된 술폰산 (5.0 eq.; Silicycle SiliaBond? Tosic Acid; SCX; R60530B; 0.8 mmol/g)으로 처리하고, 실온에서 1 h 진탕하고, 여과시키거나 또는 상응하는 카트리지 (Silicycle SiliaPrep™ Tosic Acid Si-SCX)에 로딩한다. 두 경우에서, 이어서 수지를 DCM, 1:1 DCM/MeOH 및 MeOH 로 세정하고, 생성물이 MeOH 중의 7M 암모니아 용액에 의해 수지로부터 결국 방출된다. 미정제 생성물의 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
절차 AD (한 용기 디히드록실화-퍼요오데이트 분열):
둥근 바닥 플라스크 내 알켄 (1.0 mmol, 1.0 eq.)의 4:1 아세톤/물 (10 mL) 중의 용액에, NMO (1.7 eq.) 및 칼륨 오스메이트 디하이드레이트 (0.005 eq.)를 실온에서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하고 이어서 나트륨 퍼요오데이트 (2.0 eq.)의 물 (10 mL) 중의 용액으로 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하고, 9:1 DCM/MeOH 으로 희석한다. 층을 분리시키고, 수층을 9:1 DCM/MeOH 로 추출한다. 조합된 유기층을 물 (2x) 및 염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
절차 AE (BrettPhos 예비촉매 및 스캐빈저 처리에 의한 Buchwald-Hartwig 아민화):
유리 바이얼 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 방향족 할라이드 (0.1 mmol, 1.0 eq.), 필요한 아민 유도체 (2.0 eq.), (BrettPhos) 팔라듐(II) 펜에틸아민 클로라이드 (0.05 eq.) 및 tBuONa (1.3 eq.)에 건조한 디옥산 (0.5 mL)을 첨가한다. 생성되는 반응 혼합물을 N₂로 5 분 동안 퍼징하고, 90℃에서 교반하고 LC-MS 로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 DCM 및 sat. aq. NaHCO₃용액으로 희석한다. 층을 분리시키고, 수층을 9:1 DCM/MeOH (3x)로 추출한다. 조합된 유기층을 sat. aq. NaHCO₃용액, 물 및 염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 9:1 DCM/MeOH (2.0 mL)에 용해시키고, 트리아민 에틸 술파이드 아미드 실리카 (PhosphonicS STA3; 로딩: 0.8 mmol/g; 입자 크기: 60-200 μm; 기공 직경: 60 Å) 및 메틸 티오우레아 에틸술파이드 에틸 실리카 (PhosphonicS MTCf; 로딩: 0.6 mmol/g; 입자 크기: 60-200 μm; 기공 직경: 90 Å)의 1:1 혼합물 (40 mg)로 처리한다. 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하고 여과한다. 스캐빈저를 9:1 DCM/MeOH 로 세정하고, 여과액을 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
절차 AF (카르복실산의 환원):
둥근 바닥 플라스크 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 산 (1.0 mmol; 1.0 eq.)의 건조한 THF (4 mL) 중의 용액을 보란-THF 착물 (THF 중의 1M; 1.5 eq.)의 0℃의 용액으로 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 LC-MS 로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, EA 및 1N HCl 로 희석한다. 층을 분리시키고, 수층을 EA (3x)로 추출한다. 조합된 유기층을 1N HCl, 1M NaOH, 물 및 염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
절차 AG (메실화):
둥근 바닥 플라스크 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 알코올 (1.0 mmol; 1.0 eq.)의 건조한 THF (4 mL) 중의 용액을 TEA (1.5 eq.) 및 메탄술폰산 무수물 (1.5 eq.)의 건조한 THF (1 mL) 중의 0℃의 용액으로 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 LC-MS 로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, EA 및 물로 희석한다. 층을 분리시키고, 수층을 EA 로 추출한다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
절차 AH (메실레이트의 프탈이미드에 의한 친핵성 치환):
둥근 바닥 플라스크 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 메실레이트 (1.0 mmol; 1.0 eq.)의 건조한 DMF (5 mL) 중의 용액을 프탈이미드 칼륨 염 (1.2 eq.)으로 실온에서 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 LC-MS 로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DCM 및 물로 희석한다. 층을 분리시키고, 수층을 DCM 으로 추출한다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
절차 AI (프탈이미드 가수분해):
둥근 바닥 플라스크 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 프탈이미드 유도체 (1.0 mmol; 1.0 eq.)의 건조한 MeOH (5 mL) 중의 용액을 히드라진 모노하이드레이트 (2.0 eq.)로 실온에서 처리한다. 반응 혼합물을 65℃에서 교반하고, LC-MS 로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 처리한다. 이어서 대부분의 MeOH 를 감압 하에 제거한다. 생성되는 aq. 현탁액을 1N HCl 에 의해 산성화하고, DCM 으로 2회 세정한다. 수층을 pH 12 가 될 때까지 1N NaOH 로 처리하고, 9:1 DCM/MeOH (3x)로 추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
절차 AJ (N,N-디메틸글리신을 사용하는 Ullmann-유형 커플링):
유리 바이얼 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 방향족 할라이드 (0.1 mmol, 1.0 eq.), 필요한 알코올 (1.5 eq.), 구리(I) 요오다이드 (0.1 eq.), K3PO4 (2.0 eq.) 및 N,N-디메틸글리신 (0.2 eq.)에 건조한 DMSO (0.2 mL)를 첨가한다. 반응 혼합물을 N₂로 5 분 동안 퍼징하고, 90℃에서 교반하고 LC-MS 로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 9:1 DCM/MeOH 및 sat. aq. NaHCO₃용액으로 희석한다. 층을 분리시키고, 수층을 9:1 DCM/MeOH (3x)로 추출한다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
절차 AK (트리시클로헥실포스핀 및 스캐빈저 처리에 의한 Suzuki 커플링 ):
유리 바이얼 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 방향족 할라이드 (0.1 mmol; 1.0 eq.), 필요한 보론산 (2.0 eq.), Pd2(dba)3 (0.1 eq.) 및 PCy3 (0.2 eq.)에 디옥산 (0.8 mL) 및 aq. 1N K2CO3 용액 (0.2 mL; 2.0 eq.)을 첨가한다. 반응 혼합물을 N₂로 5 분 동안 퍼징하고, 100℃에서 교반하고 LC-MS 로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 DCM 및 sat. aq. NaHCO₃용액으로 희석한다. 층을 분리시키고, 수층을 9:1 DCM/MeOH (3x)로 추출한다. 조합된 유기층을 sat. aq. NaHCO₃용액, 물 및 염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 9:1 DCM/MeOH (2.0 mL)에 용해시키고, 트리아민 에틸 술파이드 아미드 실리카 (PhosphonicS STA3; 로딩: 0.8 mmol/g; 입자 크기: 60-200 μm; 기공 직경: 60 Å) 및 메틸 티오우레아 에틸술파이드 에틸 실리카 (PhosphonicS MTCf; 로딩: 0.6 mmol/g; 입자 크기: 60-200 μm; 기공 직경: 90 Å)의 1:1 혼합물 (40 mg)로 처리한다. 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하고 여과한다. 스캐빈저를 9:1 DCM/MeOH 로 세정하고, 여과액을 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
절차 AL (HATU 를 사용하는 아미드 형성):
둥근 바닥 플라스크 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 필요한 산 (0.1 mmol, 1.0 eq.)의 DMF (0.4 mL) 중의 용액에 DIPEA (3.0 eq.) 및 필요한 아민 (1.1 eq.)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고 HATU (1.5 eq.)를 한번에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 LC-MS 로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
절차 AM (클로라이드의 아민에 의한 친핵성 치환 및 SCX 처리):
클로라이드 (0.10 mmol; 1 eq.)의 NMP (0.5 mL) 중의 용액을 유리 바이얼 내, 비활성 분위기 (N₂) 하에서 실온에서 필요한 아민 (1.0 eq.)으로 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 LC-MS 로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 MeOH 로 희석하고, 실리카겔-지지된 술폰산 (5.0 eq.; Silicycle SiliaBond? Tosic Acid; SCX; R60530B; 0.8 mmol/g)로 처리하고, 실온에서 1 h 동안 진탕하고 여과하거나 또는 상응하는 카트리지 (Silicycle SiliaPrep™ Tosic Acid Si-SCX)에 로딩한다. 두 경우에서, 수지를 이어서 DCM, 1:1 DCM/MeOH 및 MeOH 로 세정하고, 생성물이 MeOH 중의 7M 암모니아 용액으로 수지로부터 결국 방출된다. 미정제 생성물의 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
절차 AN (클로라이드의 아민에 의한 친핵성 치환):
유리 바이얼 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의, 클로라이드 (0.25 mmol; 1.0 eq.)의 DMF (1.25 mL) 중의 용액을 실온의 필요한 아민 (2.0 eq.)으로 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 LC-MS 로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 9:1 DCM/MeOH 및 sat. aq. NaHCO₃용액으로 희석한다. 층을 분리시키고, 수층을 9:1 DCM/MeOH (3x)로 추출한다. 조합된 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
절차 AO (보로네이트 에스테르의 제조):
유리 바이얼 내, 비활성 분위기 (Ar) 하의 방향족 할라이드 (1.0 mmol; 1.0 eq.), 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디붕소 (1.2 eq.), AcOK (3.0 eq.) 및 DCM과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.1 eq.)의 혼합물에, 탈기한 DMSO (5.0 mL)를 첨가한다. 생성되는 반응 혼합물을 실온에서 N2 로 5 분 동안 퍼징하고, 90℃에서 교반하고 LC-MS 로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 9:1 DCM/MeOH 로 희석하고, sat. aq. NH4Cl 용액을 첨가한다. 층을 분리시키고, 수층을 9:1 DCM/MeOH (3x)로 추출한다. 조합된 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
절차 AP (SCX 처리에 의한 Suzuki 커플링):
유리 바이얼 내, 비활성 분위기 (Ar) 하의 방향족 보론산 에스테르 (0.1 mmol; 1.0 eq.), 필요한 할라이드 유도체 (2.0 eq.) 및 Pd(PPh3)4 (0.1 eq.)에 탈기한 디옥산 (0.8 mL) 및 탈기한 aq. 1M K2CO3 용액 (0.3 mL)을 첨가한다. 반응 혼합물을 115℃에서 4 h 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고 실온에서 20 h 동안 추가 교반한다. 반응 혼합물을 MeOH 로 희석하고, 몇방울의 AcOH 를 첨가하여 용액을 수득한다. 상기 용액을 실리카겔-지지된 술폰산 (5.0 eq.; Silicycle SiliaBond? Tosic Acid; SCX; R60530B; 0.8 mmol/g)으로 처리하고, 실온에서 1 h 진탕하고, 여과하거나 또는 상응하는 카트리지 (Silicycle SiliaPrep™ Tosic Acid Si-SCX)에서 로딩한다. 두 경우에서, 수지를 DCM, 1:1 DCM/MeOH 및 MeOH 로 세정하고, 생성물이 MeOH 중의 7M 암모니아 용액에 의해 수지로부터 결국 방출된다. 미정제 생성물의 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
절차 AQ (NaH 를 사용하는 클로라이드의 아민에 의한 친핵성 치환):
유리 바이얼 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 필요한 아민 (0.20 mmol; 2 eq.)의 DMF (0.2 mL) 중의 용액을 NaH (3.3 eq.)로 실온에서 처리한다. 10 분 후, 클로라이드 (0.10 mmol; 1 eq.)의 DMF (0.8 mL) 중의 용액으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 LC-MS 로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 sat. aq. KH2PO4 용액을 첨가함으로써 켄칭 (quench)시키고, 반응 혼합물을 실온에서 20 h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
합성 중간체의 제조
제조 A: 5-브로모-8-메틸-이소퀴놀린-3-일아민:
A.1. N-(5-브로모-2-메틸-벤질)-2,2-디에톡시-아세트아미딘:
5-브로모-2-메틸-벤질아민 (21.21 g; WO 2009/100168 에 따라 제조됨) 및 2,2-디에톡시-에탄이미드산 메틸 에스테르 (23.93 g; 시판됨)로부터 출발하여 절차 L 과 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (37.19 g).
MS (ESI, m/z): 329.23 및 331.2 [2개의 주된 동위원소의 M+H+].
A.2. 5-브로모-8-메틸-이소퀴놀린-3-일아민:
중간체 A.1 (37.19 g)로부터 출발하여 절차 M 과 유사하게 진행시켜, CC (DCM/MeOH 100:0 → 97:3)로 정제한 후 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (9.70 g; 2 단계에 걸쳐 39% 수율).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.93 (d, J = 0.6 Hz, 1H); 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 6.84 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H); 6.79 (d, J = 0.9 Hz, 1H); 6.24 (br. s, 2H); 2.57 (d, J = 0.9 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 237.1 및 239.0 [2개의 주된 동위원소의 M+H+].
제조 B: 1-(6-브로모-8-메틸-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
B.1. N-(4-브로모-2-메틸-벤질)-2,2-디에톡시-아세트아미딘:
4-브로모-2-메틸-벤젠메탄아민 (24.42 g; 시판됨) 및 2,2-디에톡시-에탄이미드산 메틸 에스테르 (26.18 g)로부터 출발하여 절차 L 과 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (43.86 g).
MS (ESI, m/z): 329.4 및 331.3 [2개의 주된 동위원소의 M+H+].
B.2. 5-브로모-8-메틸-이소퀴놀린-3-일아민:
중간체 B.1 (43.86 g)으로부터 출발하여 절차 M 과 유사하게 진행시켜, CC (Hept/EA 60:40 → 0:100)로 정제한 후 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (6.22 g; 2 단계에 걸쳐 22% 수율).
MS (ESI, m/z): 237.1 및 239.0 [2개의 주된 동위원소의 M+H+].
B.3. 1-(6-브로모-8-메틸-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
중간체 B.2 (6.22 g)로부터 출발하여 절차 N 과 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 수득하였다 (6.13 g; 76% 수율).
MS (ESI, m/z): 308.3 및 310.4 [2개의 주된 동위원소의 M+H+].
제조 C: 8-브로모-5-플루오로-이소퀴놀린-3-일아민:
C.1. N-(2-브로모-5-플루오로-벤질)-2,2-디에톡시-아세트아미딘:
2-브로모-5-플루오로벤질아민 (5.40 g)으로부터 출발하여 절차 L 과 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다 (9.35 g).
MS (ESI, m/z): 333.2 및 335.1 [2개의 주된 동위원소의 M+H+].
C.2. 8-브로모-5-플루오로-이소퀴놀린-3-일아민:
중간체 C.1 (9.35 g)으로부터 출발하여 절차 M 과 유사하게 진행시켜 (그러나 반응 혼합물을 40℃로 가열함), CC (Hept/EA 100:0 → 10:90)로 정제한 후 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (3.11 g; 2 단계에 걸쳐 49% 수율).
MS (ESI, m/z): 241.2 및 243.0 [2개의 주된 동위원소의 M+H+].
제조 D: 1-(8-클로로-5-플루오로-6-피리딘-3-일-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
D.1. (4-브로모-2-클로로-5-플루오로-페닐)-메탄올:
보란-THF 착물 (THF 중의 1M; 200 mL)의 용액을 4-브로모-2-클로로-5-플루오로벤조산 (25.35 g; 시판됨)의 건조한 THF (200 mL) 중의 실온의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, EA 및 물로 희석하였다. 유기층을 aq. 1N HCl, aq. 1M NaOH, 물 및 염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (22.35 g; 93% 수율).
D.2. 2-(4-브로모-2-클로로-5-플루오로-벤질)-이소인돌-1,3-디온:
DIAD (24.08 mL)를 중간체 D.1 (22.35 g), PPh3 (29.41 g) 및 프탈이미드 (16.50 g)의 건조한 THF (500 mL) 중의 실온의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 미정제 잔사를 CC (첫번째 CC 의 용리액: Hept/EA 100:0 → 50:50; 두번째 CC 의 용리액: Hept/DCM 50:50 → 0:100)로 2회 정제하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (31.25 g; 91% 수율).
D.3. 4-브로모-2-클로로-5-플루오로-벤질아민 히드로클로라이드:
히드라진 모노하이드레이트 (8.54 mL)를 중간체 D.2 (31.25 g)의 MeOH (600 mL) 중의 실온의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 2.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (200 mL)로 희석하고, 대부분의 MeOH 를 감압 하에 제거하였다. 생성되는 aq. 현탁액을 1N HCl (50 mL)로 염기성화하고, 여과시켰다. 여과액을 DCM 으로 2회 세정하였다. 수층을 1N NaOH 로 pH 12 가 될 때까지 처리하고 DCM 및 9:1 DCM/MeOH (3x)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 MeCN (220 mL)에 용해시키고, 진한 HCl (22 mL)로 처리하였다. 침전된 고체를 여과시켜 수합하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (17.23 g; 74% 수율).
D.4. N-(4-브로모-2-클로로-5-플루오로-벤질)-2,2-디에톡시-아세트아미딘:
중간체 D.3 (17.23 g) 및 2,2-디에톡시-에탄이미드산 메틸 에스테르 (15.50 g)로부터 출발하여 절차 L 과 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (22.12 g).
MS (ESI, m/z): 366.9 및 369.3 [2개의 주된 동위원소의 M+H+].
D.5. 6-브로모-8-클로로-5-플루오로-이소퀴놀린-3-일아민:
중간체 D.4 (22.12 g)로부터 출발하여 절차 M 과 유사하게 진행시켜 (그러나 반응 혼합물을 40℃로 가열함), CC (Hept/EA 100:0 → 50:50)로 정제한 후 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (5.10 g; 2 단계에 걸쳐 30% 수율).
MS (ESI, m/z): 275.0 및 277.0 [2개의 주된 동위원소의 M+H+].
D.6. 1-(6-브로모-8-클로로-5-플루오로-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
중간체 D.5 (3.79 g) 및 에틸 이소시아네이트 (6.60 mL)로부터 절차 N 과 유사하게 진행시켜 (그러나 TEA (2.00 mL)를 첨가함), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (2.57 g; 56% 수율).
MS (ESI, m/z): 346.3 및 348.0 [2개의 주된 동위원소의 M+H+].
D.7. 1-(8-클로로-5-플루오로-6-피리딘-3-일-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
중간체 D.6 (944 mg) 및 3-피리딘보론산 (670 mg)로부터 출발하여 절차 B 와 유사하게 진행시켜, CC (DCM/MeOH 100:0 → 90:10)로 정제한 후 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (770 mg; 83% 수율).
제조 E: 1-에틸-3-[8-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
PCy3 (88 mg) 및 Pd2(dba)3 (60 mg)의 디옥산 (6.5 mL) 중의 혼합물을 N₂로 퍼징하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 비스(피나콜레이토)디붕소 (1.09 g), 실시예 1의 화합물 (400 mg) 및 AcOK (193 mg)를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이어서 N₂로 퍼징하고, 95℃로 19 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EA 및 물 사이로 분할하였다. 수층을 EA (3x)로 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨다. CC (DCM/MeOH 100:0 → 98:2)로 그 후 두번째 CC (Hept/EA 100:0 → 60:40)로 정제한 후 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (164 mg; 70% 순도).
제조 F: 1-(8-클로로-5-플루오로-6-피리딘-2-일-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
중간체 D.6 (100 mg) 및 2-피리디닐아연 브로마이드 (THF 중의 0.5M; 3.0 mL)의 용액으로부터 출발하여 절차 D 와 유사하게 진행시켜 (그러나 반응 혼합물을 80℃로 가열함), CC (Hept/EA 100:0 → 0:100)로 정제한 후 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (88 mg; 88% 수율).
제조 G: 1-(5-브로모-8-클로로-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
G.1. N-(5-브로모-2-클로로-벤질)-2,2-디에톡시-아세트아미딘:
5-브로모-2-클로로벤질아민 (15.09 g; 시판됨) 및 2,2-디에톡시-에탄이미드산 메틸 에스테르 (15.14 g)로부터 출발하여 절차 L 과 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 오렌지색 점성 오일로서 수득하였다 (23.95 g).
MS (ESI, m/z): 349.2 및 351.0 [2개의 주된 동위원소의 M+H+].
G.2. 5-브로모-8-클로로-이소퀴놀린-3-일아민:
중간체 G.1 (23.95 g)로부터 출발하여 절차 M 과 유사하게 진행시켜, CC (Hept/EA 100:0 → 0:100)로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (11.29 g; 2 단계에 걸쳐 64% 수율).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.02 (d, J = 0.9 Hz, 1H); 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 6.82 (d, J = 0.6 Hz, 1H); 6.58 (br. s, 2H).
MS (ESI, m/z): 257.2 및 259.1 [2개의 주된 동위원소의 M+H+].
G.3. 1-(5-브로모-8-클로로-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
중간체 G.2 (5.00 g) 및 에틸 이소시아네이트 (7.70 mL)로부터 출발하여 절차 N 과 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 수득하였다 (4.25 g; 67% 수율).
MS (ESI, m/z): 328.3 및 330.01 [2개의 주된 동위원소의 M+H+].
제조 H: 1-(8-클로로-5-피리딘-3-일-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
제조 G 의 화합물 (1.00 g) 및 3-피리딘보론산 (748 mg)으로부터 출발하여 절차 B 와 유사하게 진행시켜, CC (DCM/MeOH 100:0 → 90:10)로 정제한 후 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (663 mg; 67% 수율).
제조 I: 1-(6-브로모-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
I.1. N-(4-브로모-벤질)-2,2-디에톡시-아세트아미딘:
4-브로모벤질아민 (25.00 g; 시판됨) 및 2,2-디에톡시-에탄이미드산 메틸 에스테르 (30.00 g)로부터 출발하여 절차 L 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (46.80 g).
MS (ESI, m/z): 315.2 및 317.0 [2개의 주된 동위원소의 M+H+].
I.2. 6-브로모-이소퀴놀린-3-일아민:
중간체 I.1 (46.80 g)로부터 출발하여 절차 M 과 유사하게 진행시켜, 염기성 수층을 여과시키고 침전물을 물 (2 L)로 세정한 후, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (20.61 g; 2 단계에 걸쳐 69% 수율).
MS (ESI, m/z): 223.0 및 225.3 [2개의 주된 동위원소의 M+H+].
I.3. 1-(6-브로모-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
중간체 I.2 (5.00 g) 및 에틸 이소시아네이트 (7.10 mL)를 절차 N 과 유사하게 진행시켜 반응시켰다. 이어서 반응 혼합물을 농축시키고, 9:1 DCM/MeOH 에서 희석시키고, sat. aq. NaHCO₃용액, 물 및 염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. CC (DCM/MeOH 100:0 → 90:10)로 정제한 후, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (4.03 g; 61% 수율).
MS (ESI, m/z): 294.4 및 296.4 [2개의 주된 동위원소의 M+H+].
제조 J: 1-[6-(벤즈히드릴리덴-아미노)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아:
둥근 바닥 플라스크 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 제조 B 의 화합물 (6.60 g), 벤조페논 이민 (5.40 g), tBuONa (3.00 g), Pd2dba3 (200 mg) 및 BINAP (400 mg)에 건조한 디옥산 (180 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂로 5 분 동안 퍼징하고, 80℃에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 sat. aq. NH4Cl 용액으로 희석하였다. 층을 분리시키고, 수층을 DCM (3x)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. CC (DCM/EA 50:50 → 0:100) 이어서 두번째 CC (DCM/MeOH 100:0 → 90:10)로 잔사를 정제하여, 황색 잔사를 수득하였다. 잔사의 Et2O 중의 분쇄 이후, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (7.13 g; 82% 수율).
MS (ESI, m/z): 409.5 [M+H+].
제조 K: 1-(8-브로모-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
K.1. N-(2-브로모-벤질)-2,2-디에톡시-아세트아미딘:
2-브로모벤질아민 (25.00 g; 시판됨) 및 2,2-디에톡시-에탄이미드산 메틸 에스테르 (26.00 g)로부터 출발하여 절차 L 과 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다 (43.45 g).
MS (ESI, m/z): 315.2 및 317.0 [2개의 주된 동위원소의 M+H+].
K.2. 8-브로모-이소퀴놀린-3-일-아민:
중간체 K.1 (43.45 g)로부터 출발하여 절차 M 과 유사하게 진행시켜, CC (Hept/EA 100:0 → 30:70)로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (11.85 g; 2 단계에 걸쳐 40% 수율).
MS (ESI, m/z): 223.1 및 225.4 [2개의 주된 동위원소의 M+H+].
K.3. 1-(8-브로모-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
중간체 K.2 (10.84 g) 및 에틸 이소시아네이트 (11.50 mL)로부터 출발하여 절차 N 과 유사하게 진행시켜, 첫번째 배치의 생성물을 수득하였다 (6.93 g). 모액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 CC (DCM/MeOH 100:0 → 95:5)로 정제하여, 두번째 배치의 생성물을 수득하였다 (4.68 g). 두 배치를 조합한 후, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (11.62 g; 81% 수율).
MS (ESI, m/z): 294.4 및 296.6 [2개의 주된 동위원소의 M+H+].
제조 L: 1-(8-클로로-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
제조 G 의 화합물 (3.00 g) 및 4-피리딘보론산 (2.24 g)으로부터 출발하여 절차 B 와 유사하게 진행시켜, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 96:4)로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (2.19 g; 74% 수율).
제조 M: 5-브로모-8-메톡시-이소퀴놀린-3-일아민:
M.1. N-(3-브로모-6-메톡시-벤질)-2,2-디에톡시-아세트아미딘:
5-브로모-2-메톡시벤질아민 (4.75 g; 시판됨) 및 2,2-디에톡시-에탄이미드산 메틸 에스테르 (5.01 g)로부터 출발하여 절차 L 과 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (7.60 g).
MS (ESI, m/z): 345.4 및 347.3 [2개의 주된 동위원소의 M+H+].
M.2. 5-브로모-8-메톡시-이소퀴놀린-3-일아민:
중간체 M.1 (7.60 g)로부터 출발하여 절차 M 과 유사하게 진행시켜, CC (DCM/MeOH 100:0 → 99:1)로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (306 mg; 2 단계에 걸쳐 6% 수율).
MS (ESI, m/z): 253.1 및 255.1 [2개의 주된 동위원소의 M+H+].
제조 N: N-{3-[8-클로로-3-(3-에틸-우레이도)-5-플루오로-이소퀴놀린-6-일]-페닐}-아세트아미드:
중간체 D.6 (500 mg) 및 3-아세틸아미노페닐보론산 (380 mg)로부터 출발하여 절차 C 와 유사하게 진행시켜, CC (DCM/MeOH 100:0 → 90:10)로 정제한 후, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (229 mg, 40% 수율).
제조 O: 1-(5-브로모-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
O.1. N-(3-브로모-벤질)-2,2-디에톡시-아세트아미딘:
3-브로모벤질아민 히드로클로라이드 (37.50 g; 시판됨) 및 2,2-디에톡시-에탄이미드산 메틸 에스테르 (31.11 g)로부터 출발하여 절차 L 과 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다 (43.10 g).
MS (ESI, m/z): 315.3 및 317.3 [2개의 주된 동위원소의 M+H+].
O.2. 5-브로모-이소퀴놀린-3-일아민:
중간체 O.1 (43.10 g)로부터 출발하여 절차 M 과 유사하게 진행시켜, 2회의 CC (Hept/EA 100:0 → 40:60)로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (4.36 g; 2 단계에 걸쳐 12% 수율).
MS (ESI, m/z): 223.1 및 225.1 [2개의 주된 동위원소의 M+H+].
O.3. 1-(5-브로모-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
중간체 O.2 (2.91 g) 및 에틸 이소시아네이트 (2.58 mL)로부터 출발하여 절차 N 과 유사하게 진행시켜, 첫번째 배치의 생성물 (1.52 g)을 수득하였다. 모액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 CC 로 정제하여 (Hept/EA 100:0 → 50:50) 두번째 배치의 생성물을 수득하였다 (1.37 g). 두 배치를 조합한 후, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (2.89 g; 75% 수율).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.17 (s, 1H); 9.05 (d, J = 0.6 Hz, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.04-7.96 (m, 2H); 7.32 (dd, J = 7.9, 7.3 Hz, 1H); 6.94 (t, J = 5.6 Hz, 1H); 3.23-3.11 (m, 2H); 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 294.4 및 296.6 [2개의 주된 동위원소의 M+H+].
제조 P: 1-(8-아미노-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
P.1. 1-[8-(벤즈히드릴리덴-아미노)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아:
둥근 바닥 플라스크 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 제조 K 의 화합물 (3.44 g), 벤조페논 이민 (2.62 g), tBuONa (1.60 g), Pd2dba3 (120 mg) 및 BINAP (230 mg)에 건조한 디옥산 (30 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂로 5 분 동안 퍼징하고, 18 h 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM 및 sat. aq. NH4Cl 용액으로 희석하였다. 층을 분리시키고, 수층을 DCM (3x)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. CC (DCM/MeOH 100:0 → 90:10)로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (4.55 g; 98% 수율).
P.2. 1-(8-아미노-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
둥근 바닥 플라스크 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 중간체 P.1 (4.55 g)의 MeOH (100 mL) 중의 용액에 AcONa (2.30 g) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.40 g)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반한 후, 0.1M NaOH (150 mL) 및 DCM (150 mL) 사이로 분할하였다. 유기층을 염수로 1회 세정하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 2회의 CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 90:10)로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (1.37 g; 52% 수율).
제조 Q: 1-에틸-3-(8-포르밀-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
Q.1. 1-에틸-3-(8-비닐-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
제조 K 의 화합물 (3.00 g) 및 비닐보론산 무수물 피리딘 착물 (1.72 g)로부터 출발하여 절차 B 와 유사하게 진행시켜, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 95:5)로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (2.25 g; 92% 수율).
Q.2. 1-에틸-3-(8-포르밀-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
중간체 Q.1 (2.25 g)로부터 출발하여 절차 AD 와 유사하게 진행시켜, 반응 혼합물로부터 침전된 고체를 여과한 후, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (1.54 g; 68% 수율).
제조 R: 1-[8-(클로로메틸)이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아 히드로클로라이드:
R.1. 메틸 3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-카르복실레이트:
제조 K 의 화합물 (10.30 g), 나트륨 아세테이트 (22.97 g) 및 DCM 과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1.00 g)의 MeOH (150 mL) 중의 현탁액을 CO 분위기 (30 atm) 하에 80℃에서 20 h 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 물 (300 mL)을 첨가하고, 수층을 EA (5x)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. CC (Hept/EA 50:50 → 0:100)로 정제한 후, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (8.40 g; 87% 수율).
R.2. 1-에틸-3-(8-히드록시메틸-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
중간체 R.1 (8.47 g)의 THF (500 mL) 중의 용액을 LiAlH4 (3.53 g)의 0℃의 THF (250 mL) 중의 용액에 45 분에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 h 동안 교반한 후, sat. aq. NH4Cl 용액으로 처리하였다. 혼합물을 EA (5x)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사의 THF 중의 분쇄 이후 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 수득하였다 (6.2 g; 81% 수율).
R.3. 1-[8-(클로로메틸)이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아 히드로클로라이드:
둥근 바닥 플라스크 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 중간체 R.2 (4.0 g)의 티오닐 클로라이드 (80 mL) 중의 현탁액을, 용액이 수득될 때까지 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (5.0 g; 정량수율).
제조 S: 1-(8-브로모-5-클로로-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
S.1. (2-브로모-5-클로로-페닐)-메탄올:
2-브로모-5-클로로벤조산 (25.0 g)로부터 출발하여 절차 AF 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 추가 정제 없이 백색 고체로서 수득하였다 (23.48 g).
S.2. 2-브로모-5-클로로벤질 메탄술포네이트:
중간체 S.1 (23.48 g)로부터 출발하여 절차 AG 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 추가 정제 없이 백색 고체로서 수득하였다 (34.53 g).
S.3. 2-(2-브로모-5-클로로-벤질)-이소인돌-1,3-디온:
중간체 S.2 (34.53 g)로부터 출발하여 절차 AH 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 추가 정제 없이 백색 고체로서 수득하였다 (39.22 g).
S.4. 2-브로모-5-클로로-벤질아민:
중간체 S.3 (39.22 g)로부터 출발하여 절차 AI 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 추가 정제 없이 황색 오일로서 수득하였고 정치시 고체화되었다 (13.27 g).
S.5. N-(2-브로모-5-클로로-벤질)-2,2-디에톡시-아세트아미딘:
중간체 S.4 (13.27 g) 및 2,2-디에톡시-에탄이미드산 메틸 에스테르 (13.70 g)로부터 출발하여 절차 L 과 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (22.62 g).
MS (ESI, m/z): 348.7 및 350.8 [2개의 주된 동위원소의 M+H+].
S.6. 8-브로모-5-클로로-이소퀴놀린-3-일아민:
중간체 S.5 (22.62 g)로부터 출발하여 절차 M 과 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 CC (Hept/EA 100:0 → 70:30)로 정제한 후 황색 고체로서 수득하였다 (7.65 g; 6 단계 S.1 ~ S.6 에 걸쳐 28% 수율).
MS (ESI, m/z): 256.9 및 259.0 [2개의 주된 동위원소의 M+H+].
S.7. 1-(8-브로모-5-클로로-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
중간체 S.6 (7.65 g) 및 에틸 이소시아네이트 (7.10 mL)로부터 절차 N 과 유사하게 진행시켜 (그러나 에틸 이소시아네이트 (7.10 mL)을 2 일 후에 더 첨가함), 반응 혼합물로부터의 침전물을, 반응 혼합물 여과액을 CC (Hept/EA 100:0 → 60:40 → DCM/MeOH 90:10)로 정제한 것으로부터 수득한 고체와 조합한 후, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (7.11 g; 73% 수율).
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.38 (s, 1H); 9.18 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 7.70 (q, J = 8.0 Hz, 2H); 6.92 (t, J = 5.5 Hz, 1H); 3.22-3.12 (m, 2H); 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 328.1 및 330.2 [2개의 주된 동위원소의 M+H+].
제조 T: 1-[5-클로로-8-(피리딘-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아:
제조 S 의 화합물 (200 mg) 및 3-히드록시피리딘 (87 mg)로부터 출발하여 절차 AJ 와 유사하게 진행시켜 (그러나 모든 시약을 6 h 이후 다시 첨가함), 표제 화합물을, CC (Hept/EA 100:0 → 50:50)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (144 mg; 69% 수율).
제조 U: 1-[5-클로로-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아:
제조 S 의 화합물 (1.50 g) 및 3-아미노피리딘 (644 mg)으로부터 출발하여 절차 AB 와 유사하게 진행시켜 (그러나 tBuONa (2.5 eq.)를 사용함), 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 96:4)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (1.26 g; 81% 수율).
제조 V: 1-(6-브로모-8-클로로-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
V.1. N-(4-브로모-2-클로로-벤질)-2,2-디에톡시-아세트아미딘:
4-브로모-2-클로로벤질아민 (17.67 g; 시판됨) 및 2,2-디에톡시-에탄이미드산 메틸 에스테르 (20.00 g)로부터 출발하여 절차 L 과 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 황색 점성 오일로서 수득하였다 (31.12 g).
MS (ESI, m/z): 348.8 및 350.9 [2개의 주된 동위원소의 M+H+].
V.2. 6-브로모-8-클로로-이소퀴놀린-3-일아민:
중간체 V.1 (31.12 g)로부터 출발하여 절차 M 과 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH 100:0 → 90:10) 이어서 두번째 CC (DCM/MeOH 100:0 → 95:5)로 정제한 후, 갈색 고체로서 수득하였다 (4.03 g; 2 단계에 걸쳐 20% 수율).
1H NMR (d6-DMSO) δ:8.97 (s, 1H); 7.81 (s, 1H); 7.36 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 6.59 (s, 1H); 6.39 (br. s, 2H).
MS (ESI, m/z): 257.0 및 259.1 [2개의 주된 동위원소의 M+H+].
V.3. 1-(6-브로모-8-클로로-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
중간체 V.2 (4.03 g) 및 에틸 이소시아네이트 (3.14 mL)로부터 출발하여 절차 N 과 유사하게 진행시켜 (그러나 에틸 이소시아네이트 (2.50 mL)를 2 일 후에 더 첨가함), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (2.05 g; 40% 수율).
MS (ESI, m/z): 328.00 및 329.76 [2개의 주된 동위원소의 M+H+].
제조 W: 1-(8-클로로-5-(클로로메틸)-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
W.1. 1-(8-클로로-5-비닐-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
제조 G 의 화합물 (2.62 g) 및 비닐보론산 무수물 피리딘 착물 (960 mg)로부터 출발하여, 절차 B 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (Hept/EA 100:0 → 50:50)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (1.93 g; 89% 수율).
W.2. 1-(8-클로로-5-포르밀-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
중간체 W.1 (1.16 g)로부터 출발하여 절차 AD 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 추가 정제 없이 황색 고체로서 수득하였다 (926 mg; 79% 수율).
W.3. 1-(8-클로로-5-히드록시메틸-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
둥근 바닥 플라스크 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 중간체 W.2 (164 mg)의 0℃의 THF (6 mL) 중의 현탁액에 LiAlH4 의 THF (0.6 mL) 중의 1M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl 용액을 첨가하여 켄칭시키고, 실온으로 가온시켰다. DCM 로 희석하고, 층을 분리시켰다. 수층을 9:1 DCM/MeOH (3x)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을, 건조 후 황색 고체로서 수득하였다 (158 mg; 96% 수율).
W.4. 1-(8-클로로-5-(클로로메틸)-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
둥근 바닥 플라스크 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 중간체 W.3 (203 mg)의 티오닐 클로라이드 (1.8 mL) 중의 현탁액을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH 100:0 → 98:2)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (140 mg; 64% 수율).
제조 X: 1-[5-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아:
실시예 1 의 화합물 (679 mg)로부터 출발하여 절차 AO 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH 100:0 → 96:4)로 정제한 후 EA 중에서 분쇄한 다음, 황색 고체로서 수득하였다 (544 mg; 72% 수율).
MS (ESI, m/z): 274.00 [상응하는 보론산의 M+H+].
제조 Y: 1-[8-클로로-5-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아:
제조 G 의 화합물 (1 g)로부터 출발하여, 절차 AO 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH 100:0 → 98:2)로 정제한 후 DCM 에서 분쇄한 다음, 황색 고체로서 수득하였다 (556 mg; 51% 수율).
MS (ESI, m/z): 294.16 [상응하는 보론산의 M+H+].
제조 Z: 1-[8-(아미노메틸)이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아:
둥근 바닥 플라스크 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 중간체 R.2 (1.96 g)의 무수 THF (40 mL) 중의 실온의 현탁액을 DPPA (2.07 mL) 및 DBU (1.43 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하고, 물 (5 mL) 및 PPh3 (2.62 g)로 처리하고, 60℃로 가열하였다. 2 h 동안 60℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 96:4)로 정제한 후, 백색 고체로서 수득하였다 (995 mg; 51% 수율).
실시예
화합물의 제조
실시예 1: 1-(5-브로모-8-메틸-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
제조 A 의 화합물로부터 출발하여 절차 N 과 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (82% 수율).
MS (ESI, m/z): 308.4 및 310.4 [2개의 주된 동위원소의 M+H+].
실시예 2: 1-에틸-3-[5-(4-히드록시-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
실시예 1 의 화합물 및 4-히드록시페닐보론산으로부터 출발하여 절차 A 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 물질로서 수득하였다 (33% 수율).
MS (ESI, m/z): 322.05 [M+H+].
실시예 3: 1-에틸-3-[5-(2-히드록시-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
실시예 1 의 화합물 및 2-히드록시페닐보론산으로부터 출발하여 절차 A 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (33% 수율).
MS (ESI, m/z): 322.05 [M+H+].
실시예 4: N-{3-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-5-일]-페닐}-아세트아미드:
실시예 1 의 화합물 및 3-아세틸아미노페닐보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (20% 수율).
MS (ESI, m/z): 363.07 [M+H+].
실시예 5: 4-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-5-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드:
실시예 1 의 화합물 및 4-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (43% 수율).
MS (ESI, m/z): 377.08 [M+H+].
실시예 6: 4-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-5-일]-N-메틸-벤즈아미드:
실시예 1 의 화합물 및 4-(N-메틸아미노카르보닐)페닐보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (9% 수율).
MS (ESI, m/z): 363.08 [M+H+].
실시예 7: 1-에틸-3-(5-이미다조[1,2-α]피리딘-6-일-8-메틸-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
실시예 1 의 화합물 및 이미다조[1,2-α]피리딘-6-보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (7% 수율).
MS (ESI, m/z): 346.09 [M+H+].
실시예 8: 1-에틸-3-[5-(6-히드록시메틸-피리딘-3-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
실시예 1 의 화합물 및 6-(히드록시메틸)피리딘-3-보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (11% 수율).
MS (ESI, m/z): 337.08 [M+H+].
실시예 9: 1-에틸-3-[5-(5-플루오로-피리딘-3-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
실시예 1 의 화합물 및 5-플루오로피리딘-3-보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (35% 수율).
MS (ESI, m/z): 325.02 [M+H+].
실시예 10: 1-에틸-3-[8-메틸-5-(5-메틸-피리딘-3-일)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
실시예 1 의 화합물 및 5-메틸피리딘-3-보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (25% 수율).
MS (ESI, m/z): 321.06 [M+H+].
실시예 11: 1-[5-(3-(아미노메틸)-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아:
실시예 1 의 화합물 및 3-아미노메틸페닐보론산 히드로클로라이드로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (13% 수율).
MS (ESI, m/z): 335.09 [M+H+].
실시예 12: 1-에틸-3-[5-(3-히드록시메틸-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
실시예 1 의 화합물 및 3-히드록시메틸페닐보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (29% 수율).
MS (ESI, m/z): 336.06 [M+H+].
실시예 13: 3-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-5-일]-벤젠술폰아미드:
실시예 1 의 화합물 및 3-아미노술포닐페닐보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (2% 수율).
MS (ESI, m/z): 385.02 [M+H+].
실시예 14: 1-에틸-3-(6-푸란-3-일-8-메틸-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
제조 B 의 화합물 및 3-푸라닐보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (9% 수율).
MS (ESI, m/z): 296.02 [M+H+].
실시예 15: 1-에틸-3-[6-(4-히드록시메틸-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 B 의 화합물 및 4-히드록시메틸페닐보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (5% 수율).
MS (ESI, m/z): 336.07 [M+H+].
실시예 16: 1-에틸-3-(8-메틸-6-피리딘-3-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
제조 B 의 화합물 및 피리딘-3-보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 물질로서 수득하였다 (36% 수율).
MS (ESI, m/z): 307.01 [M+H+].
실시예 17: N-{3-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-벤질}-아세트아미드:
제조 B 의 화합물 및 3-아세트아미도메틸페닐보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (32% 수율).
MS (ESI, m/z): 377.08 [M+H+].
실시예 18: N-{4-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-페닐}-아세트아미드:
제조 B 의 화합물 및 4-아세틸아미노페닐보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (3% 수율).
MS (ESI, m/z): 363.06 [M+H+].
실시예 19: 1-에틸-3-[6-(3-히드록시메틸-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 B 의 화합물 및 3-히드록시메틸페닐보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (25% 수율).
MS (ESI, m/z): 336.07 [M+H+].
실시예 20: 1-에틸-3-[6-(3-히드록시-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 B 의 화합물 및 3-히드록시페닐보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (21% 수율).
MS (ESI, m/z): 322.04 [M+H+].
실시예 21: 1-에틸-3-(8-메틸-6-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
제조 B 의 화합물 및 피리딘-4-보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (22% 수율).
MS (ESI, m/z): 307.01 [M+H+].
실시예 22: 3-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-벤젠술폰아미드:
제조 B 의 화합물 및 3-아미노술포닐페닐보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (10% 수율).
MS (ESI, m/z): 385.02 [M+H+].
실시예 23: 2-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드:
2-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐보론산 및 제조 B 의 화합물로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (32% 수율).
MS (ESI, m/z): 377.09 [M+H+].
실시예 24: 4-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드:
4-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐보론산 및 제조 B 의 화합물로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (36% 수율).
MS (ESI, m/z): 377.10 [M+H+].
실시예 25: 1-에틸-3-(6-이미다조[1,2-α]피리딘-6-일-8-메틸-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
제조 B 의 화합물 및 이미다조[1,2-α]피리딘-6-보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (30% 수율).
MS (ESI, m/z): 346.07 [M+H+].
실시예 26: 1-[6-(3-(아미노메틸)-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아:
제조 B 의 화합물 및 3-아미노메틸페닐보론산 히드로클로라이드로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (15% 수율).
MS (ESI, m/z): 335.08 [M+H+].
실시예 27: 1-[5-(2-클로로-피리딘-4-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아:
실시예 1 의 화합물 및 2-클로로피리딘-4-보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-TLC (Hept/EA 1:2)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (13% 수율).
MS (ESI, m/z): 340.6 [M+H+].
실시예 28: 1-에틸-3-[8-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 B 의 화합물 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-TLC (EA)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (18% 수율).
MS (ESI, m/z): 296.06 [M+H+].
실시예 29: 1-[6-(3-아세틸-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아:
제조 B 의 화합물 및 3-아세틸페닐보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-TLC (Hept/EA 1:2)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (23% 수율).
MS (ESI, m/z): 348.09 [M+H+].
실시예 30: 4-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-벤즈아미드:
제조 B 의 화합물 및 4-아미노카르보닐페닐보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-TLC (EA)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (7% 수율).
MS (ESI, m/z): 349.10 [M+H+].
실시예 31: 3-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-벤즈아미드:
제조 B 의 화합물 및 3-아미노카르보닐페닐보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 반응 혼합물로부터 바로 침전되는 표제 화합물을 비결정질 고체로서 수득하였다 (17% 수율).
MS (ESI, m/z): 349.06 [M+H+].
실시예 32: 1-(8-브로모-5-플루오로-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
제조 C 의 화합물 및 에틸 이소시아네이트 (8 eq.)로부터 출발하여 절차 N 과 유사하게 진행시켜, 첫번째 배치의 생성물을 수득하였다. 모액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 CC (Hept/EA 100:0 → 40:60)로 정제하여 두번째 배치의 생성물을 수득하였다. 표제 화합물을, 두 배치를 조합한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (96% 수율).
MS (ESI, m/z): 312.6 및 314.2 [2개의 주된 동위원소의 M+H+].
실시예 33: 4-[3-(3-에틸-우레이도)-5-플루오로-6-피리딘-3-일-이소퀴놀린-8-일]-벤조산:
제조 D 의 화합물 및 4-카르복시페닐보론산 (4 eq.)으로부터 출발하여 절차 B 와 유사하게 진행시켜 (그러나 7 eq. 의 aq. 1N K2CO3 용액을 사용함), 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% 포름산 100:0 → 90:10) 및 prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (1% 수율).
MS (ESI, m/z): 431.04 [M+H+].
실시예 34: 1-에틸-3-[5-(4-히드록시메틸-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
실시예 1 의 화합물 및 4-히드록시메틸페닐보론산으로부터 출발하여 절차 C 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 96:4)로 정제한 후, 베이지색 고체로서 수득하였다 (55% 수율).
실시예 35: 4-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-5-일]-벤젠술폰아미드:
실시예 1 의 화합물 및 4-아미노술포닐페닐보론산으로부터 출발하여 절차 C 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (5% 수율).
실시예 36: 1-에틸-3-(8-메틸-6-퀴놀린-3-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
제조 B 의 화합물 및 3-퀴놀린보론산으로부터 출발하여 절차 C 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH 100:0 → 90:10)로 정제한 후, 백색 고체로서 수득하였다 (65% 수율).
실시예 37: N-{3-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-페닐}-아세트아미드:
제조 B 의 화합물 및 3-아세틸아미노페닐보론산으로부터 출발하여 절차 C 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH 100:0 → 90:10)로 정제한 후, 베이지색 고체로서 수득하였다 (85% 수율).
실시예 38: 4-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-벤젠술폰아미드:
제조 B 의 화합물 및 4-아미노술포닐페닐보론산으로부터 출발하여 절차 C 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH 100:0 → 90:10)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (95% 수율).
실시예 39: 1-에틸-3-[8-메틸-6-(5-메틸-피리딘-3-일)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 B 의 화합물 및 5-메틸피리딘-3-보론산으로부터 출발하여 절차 C 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH 100:0 → 90:10)로 정제한 후, 옅은 황색 고체로서 수득하였다 (91% 수율).
실시예 40: 1-에틸-3-[8-메틸-5-(2-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
실시예 1 의 화합물 및 2-메틸피리딘-4-보론산으로부터 출발하여 절차 C 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 96:4)로 정제한 후, 베이지색 고체로서 수득하였다 (43% 수율).
실시예 41: 1-에틸-3-[5-(2-플루오로-피리딘-4-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
실시예 1 의 화합물 및 2-플루오로피리딘-4-보론산으로부터 출발하여 절차 C 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 98:2)로 정제한 후 EA 에서 분쇄한 다음, 옅은 황색 고체로서 수득하였다 (36% 수율).
실시예 42: 1-에틸-3-[5-(2-메톡시-피리딘-4-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
실시예 1 의 화합물 및 2-메톡시피리딘-4-보론산으로부터 출발하여 절차 C 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 96:4)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (44% 수율).
실시예 43: 1-에틸-3-(5-페닐-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
제조 O 의 화합물 및 페닐보론산으로부터 출발하여 절차 B 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 베이지색 고체로서 수득하였다 (11% 수율).
실시예 44: 1-[5-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아:
제조 E 의 화합물 및 4-브로모-2,6-디메틸피리딘으로부터 출발하여 절차 C 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 96:4)로 정제한 후, 베이지색 고체로서 수득하였다 (57% 수율).
실시예 45: 1-[5-(2-아미노-피리딘-4-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아:
제조 E 의 화합물 및 2-아미노-4-브로모피리딘으로부터 출발하여 절차 C 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 96:4)로 정제한 후 DCM 에서 분쇄한 다음, 황색 고체로서 수득하였다 (58% 수율).
실시예 46: 1-(8-벤질-5-플루오로-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
실시예 32 의 화합물 및 벤질아연 브로마이드로부터 출발하여 절차 D 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 백색 고체로서 수득하였다 (32% 수율).
실시예 47: 1-에틸-3-(5-플루오로-8-메틸-6-피리딘-3-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
제조 D 의 화합물로부터 출발하여 절차 E 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 베이지색 고체로서 수득하였다 (23% 수율).
실시예 48: 1-에틸-3-(5-플루오로-8-메틸-6-피리딘-2-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
제조 F 의 화합물로부터 출발하여 절차 E 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 베이지색 고체로서 수득하였다 (8% 수율).
실시예 49: 1-(6-벤질아미노-8-클로로-5-플루오로-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
중간체 D.6 및 벤질아민으로부터 출발하여 절차 H 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (Hept/EA 100:0 → 0:100)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (74% 수율).
실시예 50: 1-에틸-3-(8-메틸-5-피리딘-3-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
제조 H 의 화합물로부터 출발하여 절차 E 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, DCM 에서 분쇄한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (21% 수율).
MS (ESI, m/z): 307.6 [M+H+].
실시예 51: N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-플루오로-이소퀴놀린-8-일]-벤즈아미드:
실시예 32 의 화합물 및 벤즈아미드로부터 출발하여 절차 F 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (19% 수율).
MS (ESI, m/z): 353.09 [M+H+].
실시예 52: N-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-6-일]-벤즈아미드:
제조 I 의 화합물 및 벤즈아미드로부터 출발하여 절차 F 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 베이지색 고체로서 수득하였다 (45% 수율).
MS (ESI, m/z): 335.13 [M+H+].
실시예 53: 1-에틸-3-(5-플루오로-6,8-디-피리딘-3-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
중간체 D.6 및 피리딘-3-보론산으로부터 출발하여 절차 B 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH 100:0 → 90:10)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (39% 수율).
실시예 54: 1-(6-아미노-8-메틸-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
둥근 바닥 플라스크 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 제조 J 의 화합물 (7.13 g)의 MeOH (150 mL) 중의 용액에 AcONa (3.52 g) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.20 g)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반한 후, 0.1M NaOH (150 mL) 및 DCM (150 mL) 사이로 분할하였다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 2회의 CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 90:10)로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (3.44 g; 81% 수율).
실시예 55: 1-에틸-3-{5-플루오로-8-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-이소퀴놀린-3-일}-우레아:
실시예 32 의 화합물 및 3-피콜릴아민으로부터 출발하여 절차 G 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (8% 수율).
실시예 56: 1-(8-벤질아미노-5-플루오로-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
실시예 32 의 화합물 및 벤질아민으로부터 출발하여 절차 G 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (8% 수율).
실시예 57: 1-(6-벤질아미노-5-플루오로-8-메틸-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
실시예 49 의 화합물로부터 출발하여 절차 E 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (Hept/EA 100:0 → 0:100)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (44% 수율).
실시예 58: 1-(6-벤질아미노-8-메틸-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
제조 B 의 화합물 및 벤질아민으로부터 출발하여, 절차 H 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (Hept/EA 100:0 → 0:100) 이어서 두번째 CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 90:10)로 정제한 후, 베이지색 고체로서 수득하였다 (44% 수율).
실시예 59: 3-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-5-일]-프로피온아미드:
59.1. (E)-3-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-5-일]-아크릴산 메틸 에스테르:
둥근 바닥 플라스크 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 실시예 1 의 화합물(726 mg), Pd(OAc)2 (17 mg) 및 P(o-톨릴)3 (72 mg)의 건조한 DMF (12 mL) 중의 용액에, TEA (1.0 mL) 및 메틸 아크릴레이트 (1.1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N₂로 5 분 동안 퍼징한 후, 1 h 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 9:1 DCM/MeOH 및 물로 희석하였다. 수층을 9:1 DCM/MeOH (3x)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을, 9:1 DCM/MeOH 에서 분쇄한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (335 mg, 45% 수율).
59.2. 3-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르:
중간체 59.1 (335 mg) 및 10% Pd/C (57 mg)의 DMF (5 mL) 중의 현탁액을 실온에서 5 h 동안 수소첨가하였다. 촉매를 여과해내고 9:1 DCM/MeOH 로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 잔사를 수득하였다. 표제 화합물을, CC (Hept/EA 100:0 → 50:50)로 정제한 후, 백색 고체로서 수득하였다 (195 mg; 58% 수율).
59.3. 3-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-5-일]-프로피온산:
중간체 59.2 (190 mg)의 디옥산 (3 mL) 중의 용액에 1N NaOH (2.4 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 수층을 pH 가 4-5 가 될 때가지 1N HCl 로 산성화하고, EA 및 물을 첨가하였다. 층을 분리시키고, 수층을 EA 로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 옅은 녹색 고체를 수득하였다 (177 mg; 97% 수율).
MS (ESI, m/z): 302.2 [M+H+].
59.4. 3-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-5-일]-프로피온아미드:
중간체 59.3 (69 mg) 및 디옥산 중의 0.5M 암모니아 (3.1 eq.)로부터 출발하여 절차 I 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, 5:4:1 DCM/물/MeOH 에서 분쇄한 후, 백색 고체로서 수득하였다 (20 mg; 29% 수율).
실시예 60: 1-에틸-3-(5-플루오로-8-메틸-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
실시예 32 의 화합물로부터 출발하여 절차 E 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, 1:1 MeOH/DMF 에서 분쇄한 후, 백색 고체로서 수득하였다 (29% 수율).
실시예 61: 1-에틸-3-(8-메틸-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
실시예 1 의 화합물 및 피리딘-4-보론산으로부터 출발하여 절차 C 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 98:2)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (86% 수율).
실시예 62: 티아졸-5-카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-아미드:
실시예 54 의 화합물 및 티아졸-5-카르복실산 (2.4 eq.)로부터 출발하여 절차 J 와 유사하게 진행시켜 (그러나 모든 다른 시약의 2배를 사용하고 50℃로 가열함), 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH 100:0 → 95:5)로 정제한 후, 베이지색 고체로서 수득하였다 (14% 수율).
실시예 63: 1-에틸-3-(5-에틸아미노-8-메틸-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
실시예 1 의 화합물 및 에틸아민의 MeOH 중의 2M 용액 (4 eq.)로부터 출발하여 절차 R 과 유사하게 진행시켜 (그러나 모든 다른 시약의 2배를 사용함), 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 90:10)로 정제한 후 Et2O 에서 분쇄한 다음, 황색 고체로서 수득하였다 (22% 수율).
MS (ESI, m/z): 273.2 [M+H+].
실시예 64: 1-에틸-3-[8-메틸-5-(4-메틸-티오펜-3-일)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
실시예 1 의 화합물 및 4-메틸-3-티오펜보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (36% 수율).
MS (ESI, m/z): 326.04 [M+H+].
실시예 65: {4-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-5-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르:
실시예 1 의 화합물 및 4-메톡시카르보닐아미노페닐보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (25% 수율).
MS (ESI, m/z): 379.07 [M+H+].
실시예 66: 1-에틸-3-[5-(2-플루오로-피리딘-3-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
실시예 1 의 화합물 및 2-플루오로피리딘-3-보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (12% 수율).
MS (ESI, m/z): 325.04 [M+H+].
실시예 67: 1-에틸-3-(8-메틸-[5,5']바이이소퀴놀리닐-3-일)-우레아:
실시예 1 의 화합물 및 이소퀴놀린-5-보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (25% 수율).
MS (ESI, m/z): 357.07 [M+H+].
실시예 68: 1-에틸-3-[5-(3-히드록시-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
실시예 1 의 화합물 및 3-히드록시페닐보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (25% 수율).
MS (ESI, m/z): 322.03 [M+H+].
실시예 69: 1-에틸-3-[5-(1H-인돌-4-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
실시예 1 의 화합물 및 인돌-4-보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (30% 수율).
MS (ESI, m/z): 345.08 [M+H+].
실시예 70: N-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일]-벤즈아미드:
제조 K 의 화합물 및 벤즈아미드로부터 출발하여 절차 F 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 백색 고체로서 수득하였다 (11% 수율).
MS (ESI, m/z): 335.12 [M+H+].
실시예 71: 1-에틸-3-{8-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-이소퀴놀린-3-일}-우레아:
제조 K 의 화합물 및 3-피콜릴아민으로부터 출발하여 절차 G 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (23% 수율).
MS (ESI, m/z): 322.20 [M+H+].
실시예 72: 1-(5,8-디-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
제조 L 의 화합물 및 피리딘-4-보론산으로부터 출발하여 절차 C 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 97:3)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (73% 수율).
MS (ESI, m/z): 370.4 [M+H+].
실시예 73: 1-(5-브로모-8-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
제조 M 의 화합물 및 절차 N 과 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (65% 수율).
1H NMR (d6-DMSO) δ:9.19 (s, 1H); 9.17 (s, 1H); 8.26 (s, 1H); 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 6.97 (t, J = 5.6 Hz, 1H); 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 3.96 (s, 3H); 3.22-3.11 (m, 2H); 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 324.2 및 326.3 [2개의 주된 동위원소의 M+H+].
실시예 74: 4-[3-(3-에틸-우레이도)-5-플루오로-이소퀴놀린-8-일]-벤조산:
실시예 32 의 화합물 및 4-카르복시페닐보론산으로부터 출발하여 절차 B 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, 1:1 MeOH/DMF 에서 분쇄한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (18% 수율).
MS (ESI, m/z): 354.3 [M+H+].
실시예 75: 1-에틸-3-(8-메틸-6-피리미딘-5-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
제조 B 의 화합물 및 피리미딘-5-보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (22% 수율).
MS (ESI, m/z): 307.72 [M+H+].
실시예 76: 1-에틸-3-[6-(3-메톡시-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 B 의 화합물 및 3-메톡시페닐보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (8% 수율).
MS (ESI, m/z): 336.07 [M+H+].
실시예 77: 1-(6-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
제조 B 의 화합물 및 3,4-메틸렌디옥시페닐보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (3% 수율).
MS (ESI, m/z): 350.05 [M+H+].
실시예 78: 1-에틸-3-(6-푸란-2-일-8-메틸-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
제조 B 의 화합물 및 푸란-2-보론산 피나콜 에스테르로부터 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (37% 수율).
MS (ESI, m/z): 296.00 [M+H+].
실시예 79: 1-에틸-3-(8-메틸-6-나프탈렌-2-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
제조 B 의 화합물 및 2-나프탈렌보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (3% 수율).
MS (ESI, m/z): 356.07 [M+H+].
실시예 80: 1-에틸-3-[8-메틸-6-(4-메틸-티오펜-3-일)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 B 의 화합물 및 4-메틸-3-티오펜보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (18% 수율).
MS (ESI, m/z): 326.00 [M+H+].
실시예 81: N-{4-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-벤질}-아세트아미드:
제조 B 의 화합물 및 4-아세트아미도메틸페닐보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (28% 수율).
MS (ESI, m/z): 377.09 [M+H+].
실시예 82: 1-[6-(2-클로로-피리딘-3-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아:
제조 B 의 화합물 및 2-클로로피리딘-3-보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (28% 수율).
MS (ESI, m/z): 340.6 [M+H+].
실시예 83: 1-[6-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아:
제조 B 의 화합물 및 2,3-디히드로벤조푸란-5-보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (34% 수율).
MS (ESI, m/z): 348.06 [M+H+].
실시예 84: 3-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-벤조산 에틸 에스테르:
제조 B 의 화합물 및 3-에톡시카르보닐페닐보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (9% 수율).
MS (ESI, m/z): 378.06 [M+H+].
실시예 85: 2-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-벤조산 에틸 에스테르:
제조 B 의 화합물 및 2-에톡시카르보닐페닐보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (36% 수율).
MS (ESI, m/z): 378.07 [M+H+].
실시예 86: N-{2-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-페닐}-아세트아미드:
제조 B 의 화합물 및 2-아세틸아미노페닐보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (31% 수율).
MS (ESI, m/z): 363.07 [M+H+].
실시예 87: 5-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-니코틴산 메틸 에스테르:
제조 B 의 화합물 및 5-(메톡시카르보닐)피리딘-3-보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (8% 수율).
MS (ESI, m/z): 365.05 [M+H+].
실시예 88: 1-에틸-3-[6-(3-플루오로-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 B 의 화합물 및 3-플루오로페닐보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (9% 수율).
MS (ESI, m/z): 324.05 [M+H+].
실시예 89: 1-에틸-3-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 B 의 화합물 및 2-메톡시피리딘-5-보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (6% 수율).
MS (ESI, m/z): 337.06 [M+H+].
실시예 90: 1-에틸-3-[6-(1H-인돌-4-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 B 의 화합물 및 인돌-4-보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (36% 수율).
MS (ESI, m/z): 345.06 [M+H+].
실시예 91: 1-에틸-3-(8'-메틸-[4,6']바이이소퀴놀리닐-3'-일)-우레아:
제조 B 의 화합물 및 이소퀴놀린-4-보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (25% 수율).
MS (ESI, m/z): 357.06 [M+H+].
실시예 92: 1-[6-(4-(시아노메틸)-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아:
제조 B 의 화합물 및 4-시아노메틸페닐보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (35% 수율).
MS (ESI, m/z): 345.07 [M+H+].
실시예 93: 1-에틸-3-(8-메틸-6-티오펜-3-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
제조 B 의 화합물 및 티오펜-3-보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (15% 수율).
MS (ESI, m/z): 311.99 [M+H+].
실시예 94: 1-에틸-3-[6-(4-메탄술포닐-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 B 의 화합물 및 4-메틸술포닐페닐보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (19% 수율).
MS (ESI, m/z): 384.01 [M+H+].
실시예 95: 1-에틸-3-[6-(4-이소프로필-피리미딘-5-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 B 의 화합물 및 4-이소프로필피리미딘-5-보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (34% 수율).
MS (ESI, m/z): 350.08 [M+H+].
실시예 96: 1-에틸-3-[8-메틸-6-(5-메틸술파닐-피리딘-3-일)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 B 의 화합물 및 5-(메틸티오)피리딘-3-보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (24% 수율).
MS (ESI, m/z): 353.04 [M+H+].
실시예 97: 1-에틸-3-[6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 B 의 화합물 및 3-플루오로피리딘-4-보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (7% 수율).
MS (ESI, m/z): 325.03 [M+H+].
실시예 98: 1-[6-(3-클로로-피리딘-4-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아:
제조 B 의 화합물 및 3-클로로피리딘-4-보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (15% 수율).
MS (ESI, m/z): 341.07 [M+H+].
실시예 99: 1-에틸-3-[6-(6-플루오로-피리딘-3-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 B 의 화합물 및 6-플루오로피리딘-3-보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (22% 수율).
MS (ESI, m/z): 325.03 [M+H+].
실시예 100: 1-에틸-3-[6-(2-플루오로-피리딘-3-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 B 의 화합물 및 2-플루오로피리딘-3-보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (16% 수율).
MS (ESI, m/z): 325.05 [M+H+].
실시예 101: 1-에틸-3-[6-(6-히드록시메틸-피리딘-3-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 B 의 화합물 및 6-(히드록시메틸)피리딘-3-보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (23% 수율).
MS (ESI, m/z): 337.07 [M+H+].
실시예 102: 1-에틸-3-[6-(5-플루오로-피리딘-3-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 B 의 화합물 및 5-플루오로피리딘-3-보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (13% 수율).
MS (ESI, m/z): 325.03 [M+H+].
실시예 103: 1-에틸-3-[6-(5-메탄술포닐-피리딘-3-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 B 의 화합물 및 5-(메틸술포닐)피리딘-3-보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (15% 수율).
MS (ESI, m/z): 385.01 [M+H+].
실시예 104: 1-에틸-3-(8'-메틸-[5,6']바이이소퀴놀리닐-3'-일)-우레아:
제조 B 의 화합물 및 이소퀴놀린-5-보론산 히드로클로라이드로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (31% 수율).
MS (ESI, m/z): 357.06 [M+H+].
실시예 105: 1-에틸-3-(8-메틸-6-o-톨릴-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
제조 B 의 화합물 및 2-톨릴보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (29% 수율).
MS (ESI, m/z): 320.03 [M+H+].
실시예 106: N-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-벤즈아미드:
상기 화합물을 2개의 상이한 방식으로 수득하였다:
a) 제조 B 의 화합물 및 벤즈아미드로부터 출발하여 절차 F 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH 100:0 → 90:10)로 정제한 후 Et2O 에서 분쇄한 다음, 베이지색 고체로서 수득하였다 (52% 수율).
b) 실시예 54 의 화합물 및 벤조산 (3.0 eq.)으로부터 출발하여, 절차 J 와 유사하게 진행시켜 (그러나 모든 다른 시약의 2배를 사용하고 50℃로 가열함), 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH 100:0 → 90:10)로 정제한 후, 백색 고체로서 수득하였다 (34% 수율).
실시예 107: 1-[6-(3-시아노-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아:
제조 B 의 화합물 및 3-시아노페닐보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-TLC (Hept/EA 1:2)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (18% 수율).
MS (ESI, m/z): 331.07 [M+H+].
실시예 108: 1-[6-(4-아세틸-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아:
제조 B 의 화합물 및 4-아세틸페닐보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-TLC (Hept/EA 1:2)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (21% 수율).
MS (ESI, m/z): 348.09 [M+H+].
실시예 109: 1-에틸-3-[6-(2-히드록시-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 B 의 화합물 및 2-히드록시페닐보론산으로부터 출발하여 절차 A와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-TLC (Hept/EA 1:2)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (15% 수율).
MS (ESI, m/z): 322.05 [M+H+].
실시예 110: 1-[6-벤질아미노-5-플루오로-8-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아:
실시예 49 의 화합물 및 2-메톡시피리미딘-5-보론산 (3 eq.)으로부터 출발하여 절차 B 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH 100:0 → 90:10) 이어서 두번째 CC (Hept/EA 100:0 → 0:100)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (22% 수율).
MS (ESI, m/z): 447.2 [M+H+].
실시예 111: 4-[8-클로로-3-(3-에틸-우레이도)-5-플루오로-이소퀴놀린-6-일]-벤젠술폰아미드:
중간체 D.6 및 4-아미노술포닐페닐보론산으로부터 출발하여 절차 C 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH 100:0 → 90:10)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (46% 수율).
MS (ESI, m/z): 423.4 [M+H+].
실시예 112: 1-에틸-3-(5-플루오로-6,8-디-퀴놀린-3-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
중간체 D.6 및 3-퀴놀린보론산 (2 eq.)로부터 출발하여 절차 C 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (Hept/EA 100:0 → 0:100)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (13% 수율).
MS (ESI, m/z): 488.2 [M+H+].
실시예 113: N-{3-[3-(3-에틸-우레이도)-5-플루오로-8-피리딘-3-일-이소퀴놀린-6-일]-페닐}-아세트아미드:
제조 N 의 화합물 및 피리딘-3-보론산으로부터 출발하여 절차 C 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (Hept/EA 100:0 → 0:100)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (48% 수율).
MS (ESI, m/z): 444.2 [M+H+].
실시예 114: N-{3-[3-(3-에틸-우레이도)-5-플루오로-8-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-이소퀴놀린-6-일]-페닐}-아세트아미드:
제조 N 의 화합물 및 2-메톡시피리미딘-5-보론산 (4 eq.)로부터 출발하여 절차 C 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH 100:0 → 98:2)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (34% 수율).
MS (ESI, m/z): 475.2 [M+H+].
실시예 115: 1-에틸-3-(8-메틸-6-프로필아미노-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
실시예 54 의 화합물 및 프로파날로부터 출발하여 절차 P 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (41% 수율).
MS (ESI, m/z): 287.28 [M+H+].
실시예 116: N-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-이소니코틴아미드:
실시예 54 의 화합물 및 이소니코트산으로부터 출발하여 절차 K 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (27% 수율).
MS (ESI, m/z): 350.32 [M+H+].
실시예 117: N-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-4-메탄술포닐-벤즈아미드:
실시예 54 의 화합물 및 4-(메틸술포닐)벤조산으로부터 출발하여 절차 K 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (41% 수율).
MS (ESI, m/z): 427.53 [M+H+].
실시예 118: 3-디메틸아미노-N-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-벤즈아미드:
실시예 54 의 화합물 및 3-(디메틸아미노)벤조산으로부터 출발하여 절차 K 와 유사하게 진행시켜 (그러나 2일 후에 DIPEA (3 eq.)를 첨가하고 추가 72 h 동안 40℃에서 교반함), 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (45% 수율).
MS (ESI, m/z): 392.38 [M+H+].
실시예 119: N-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-니코틴아미드:
실시예 54 의 화합물 및 니코틴산으로부터 출발하여 절차 K 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (42% 수율).
MS (ESI, m/z): 350.26 [M+H+].
실시예 120: N-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-4-메톡시-벤즈아미드:
실시예 54 의 화합물 및 4-메톡시벤조산으로부터 출발하여, 절차 K 와 유사하게 진행시켜 (그러나 2일 후에 DIPEA (3 eq.)를 첨가하고 추가 72 h 동안 40℃에서 교반함), 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (36% 수율).
MS (ESI, m/z): 379.33 [M+H+].
실시예 121: 4-디메틸아미노-N-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-벤즈아미드:
실시예 54 의 화합물 및 3-(디메틸아미노)벤조산으로부터 출발하여 절차 K 와 유사하게 진행시켜 (그러나 2일 후에 DIPEA (3 eq.)를 첨가하고 추가 72 h 동안 40℃에서 교반함), 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (66% 수율).
MS (ESI, m/z): 392.41 [M+H+].
실시예 122: 1-에틸-3-{8-메틸-6-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-이소퀴놀린-3-일}-우레아 히드로클로라이드:
실시예 54 의 화합물 및 4-피리딘카르복스알데히드 (3 eq.)로부터 출발하여 절차 P 와 유사하게 진행시켜 (그러나 반응 혼합물을 밤새 50℃에서 혼련하여 이민을 형성한 후 NaBH4 (4 eq.)를 사용함), 표제 화합물을, prep-HPLC (염기성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (29% 수율).
MS (ESI, m/z): 336.27 [M+H+].
실시예 123: 4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일]-벤조산:
제조 K 의 화합물 및 4-카르복시페닐보론산으로부터 출발하여 절차 B 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (23% 수율).
MS (ESI, m/z): 336.08 [M+H+].
실시예 124: 4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-5-일]-벤조산:
제조 O 의 화합물 및 4-카르복시벤젠보론산으로부터 출발하여 절차 B 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (6% 수율).
MS (ESI, m/z): 336.14 [M+H+].
실시예 125: 1-에틸-3-(8-메톡시-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
실시예 73 의 화합물 및 피리딘-4-보론산으로부터 출발하여 절차 C 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 97:3)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (66% 수율).
1H NMR (d6-DMSO) δ:9.25 (s, 1H); 9.04 (s, 1H); 8.70-8.66 (m, 2H); 8.08 (s, 1H); 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.48-7.45 (m, 2H); 7.03 (t, J = 5.5 Hz, 1H); 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 4.01 (s, 3H); 3.17-3.05 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 323.4 [M+H+].
실시예 126: 3-{[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르:
실시예 54 의 화합물 및 메틸 3-포르밀벤조에이트로부터 출발하여 절차 P 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (24% 수율).
MS (ESI, m/z): 393.19 [M+H+].
실시예 127: 4-{[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일아미노]-메틸}-벤조산:
실시예 54 의 화합물 및 4-포르밀벤조산으로부터 출발하여 절차 P 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (50% 수율).
MS (ESI, m/z): 379.18 [M+H+].
실시예 128: 3-{[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일아미노]-메틸}-벤조산 히드로클로라이드:
실시예 54 의 화합물 및 3-포르밀벤조산으로부터 출발하여 절차 P 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (산성 조건)으로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (40% 수율).
MS (ESI, m/z): 379.18 [M+H+].
실시예 129: 1-에틸-3-{6-[3-(2-히드록시-에톡시)-벤질아미노]-8-메틸-이소퀴놀린-3-일}-우레아 히드로클로라이드:
실시예 54 의 화합물 및 3-(2-히드록시에톡시)벤즈알데히드로부터 출발하여, 절차 P 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (44% 수율).
MS (ESI, m/z): 395.22 [M+H+].
실시예 130: 1-에틸-3-{8-메틸-6-[(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일메틸)-아미노]-이소퀴놀린-3-일}-우레아 히드로클로라이드:
실시예 54 의 화합물 및 4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-카르브알데히드로부터 출발하여, 절차 P 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (64% 수율).
MS (ESI, m/z): 406.23 [M+H+].
실시예 131: 1-에틸-3-{8-메틸-6-[4-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-벤질아미노]-이소퀴놀린-3-일}-우레아 히드로클로라이드:
131.1. 4-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-벤즈알데히드:
4-플루오로벤즈알데히드 (3.63 g) 및 3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (2.92 g; US 2006/293304 에 따라 제조됨)의 건조한 DMF (35 mL) 중의 용액에 K2CO3 (24.25 g)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, EA 및 물로 희석하였다. 수층을 EA (2x)로 추출하고, 조합된 유기층을 물 및 염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을, CC (Hept/EA 80:20 → 50:50)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (36% 수율).
131.2. 1-에틸-3-{8-메틸-6-[4-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-벤질아미노]-이소퀴놀린-3-일}-우레아 히드로클로라이드:
실시예 54 의 화합물 및 중간체 131.1 로부터 출발하여 절차 P 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (41% 수율).
MS (ESI, m/z): 416.19 [M+H+].
실시예 132: 1-[6-(2-벤질옥시-에틸아미노)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아 히드로클로라이드:
실시예 54 의 화합물 및 벤질옥시아세트알데히드로부터 출발하여 절차 Q 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (22% 수율).
MS (ESI, m/z): 379.32 [M+H+].
실시예 133: 1-{6-[(시클로프로필메틸)-아미노]-8-메틸-이소퀴놀린-3-일}-3-에틸-우레아 히드로클로라이드:
실시예 54 의 화합물 및 시클로프로판카르복스알데히드로부터 출발하여 절차 Q와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (7% 수율).
MS (ESI, m/z): 299.29 [M+H+].
실시예 134: 1-에틸-3-{6-[(1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-8-메틸-이소퀴놀린-3-일}-우레아 히드로클로라이드:
실시예 54 의 화합물 및 인돌-6-카르복스알데히드로부터 출발하여 절차 Q 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (37% 수율).
MS (ESI, m/z): 373.88 [M+H+].
실시예 135: 1-에틸-3-{8-메틸-6-[((1-메틸-1H-인돌-6-일)메틸)-아미노]-이소퀴놀린-3-일}-우레아 히드로클로라이드:
실시예 54 의 화합물 및 1-메틸-1H-인돌-6-카르브알데히드로부터 출발하여 절차 Q 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (75% 수율).
MS (ESI, m/z): 388.29 [M+H+].
실시예 136: 1-에틸-3-(6-이소부틸아미노-8-메틸-이소퀴놀린-3-일)-우레아 히드로클로라이드:
실시예 54 의 화합물 및 이소부티르알데히드로부터 출발하여 절차 Q 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (65% 수율).
MS (ESI, m/z): 301.24 [M+H+].
실시예 137: N-(4-{[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일아미노]-메틸}-페닐)-아세트아미드:
실시예 54 의 화합물 및 4-아세트아미도벤즈알데히드로부터 출발하여 절차 Q 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, 1:1 MeOH/DMSO에서 분쇄한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (59% 수율).
MS (ESI, m/z): 392.26 [M+H+]
실시예 138: 1-(2-플루오로-에틸)-3-(8-메틸-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
138.1. 8-메틸-5-(피리딘-4-일)이소퀴놀린-3-아민:
제조 A 의 화합물 및 피리딘-4-보론산으로부터 출발하여 절차 C 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 90:10)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (86% 수율).
138.2. 1-(2-플루오로-에틸)-3-(8-메틸-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
중간체 138.1 및 2-플루오로에틸아민 히드로클로라이드로부터 출발하여 절차 O 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH 100:0 → 95:5) 로 정제한 후, 베이지색 고체로서 수득하였다 (13% 수율).
실시예 139: 1-시클로프로필-3-(8-메틸-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
중간체 138.1 및 시클로프로필아민로부터 출발하여 절차 O 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 CC (DCM/MeOH 100:0 → 96:4)로 정제한 후, 백색 고체로서 수득하였다 (13% 수율).
실시예 140: 1-에틸-3-[5-(피리딘-4-일)-8-비닐이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 L 의 화합물 및 비닐보론산 무수물 피리딘 착물로부터 출발하여 절차 C 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 96:4)로 정제한 후, 오렌지색 고체로서 수득하였다 (64% 수율).
실시예 141: 1-에틸-3-[5-플루오로-8-메틸-6-(5-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일]-우레아:
141.1. 1-[8-클로로-5-플루오로-6-(5-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아:
중간체 D.6 및 5-메틸피리딘-3-보론산으로부터 출발하여 절차 C 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH 100:0 → 90:10)로 정제한 후, 베이지색 고체로서 수득하였다 (75% 수율).
141.2. 1-에틸-3-[5-플루오로-8-메틸-6-(5-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일]-우레아:
중간체 141.1 로부터 출발하여 절차 S 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (Hept/EA 100:0 → 0:100)로 정제한 후, 베이지색 고체로서 수득하였다 (26% 수율).
실시예 142: N-{3-[3-(3-에틸-우레이도)-5-플루오로-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-페닐}-아세트아미드:
제조 N 의 화합물로부터 출발하여 절차 S 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH 100:0 → 90:10)로 정제한 후, 베이지색 고체로서 수득하였다 (23% 수율).
MS (ESI, m/z): 381.2 [M+H+].
실시예 143: 1-에틸-3-[5-플루오로-8-메틸-6-(퀴놀린-3-일)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
143.1. 1-[8-클로로-5-플루오로-6-(퀴놀린-3-일)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸우레아:
중간체 D.6 및 3-퀴놀린보론산으로부터 출발하여 절차 C 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH 100:0 → 90:10)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (76% 수율).
MS (ESI, m/z): 395.2 [M+H+].
143.2. 1-에틸-3-[5-플루오로-8-메틸-6-(퀴놀린-3-일)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
중간체 143.1 로부터 출발하여 절차 S 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 CC (Hept/EA 100:0 → 0:100)로 정제한 후, 백색 고체로서 수득하였다 (14% 수율).
실시예 144: 4-[3-(3-에틸-우레이도)-5-플루오로-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-벤젠술폰아미드:
실시예 111 의 화합물로부터 출발하여 절차 S 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH 100:0 → 90:10)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (16% 수율).
실시예 145: 1-에틸-3-[8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 K 의 화합물 및 3-아미노피리딘으로부터 출발하여 절차 R 과 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 96:4)로 정제한 후, 오렌지색 고체로서 수득하였다 (20% 수율).
실시예 146: 1-에틸-3-[8-(피리딘-2-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 K 의 화합물 및 2-아미노피리딘으로부터 출발하여 절차 R 과 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 96:4)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (13% 수율).
실시예 147: 1-에틸-3-[8-(피리딘-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 K 의 화합물 및 3-히드록시피리딘으로부터 출발하여 절차 T 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 98:2)로 정제한 후, 백색 고체로서 수득하였다 (15% 수율).
실시예 148: 1-에틸-3-[8-(피라진-2-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 K 의 화합물 및 아미노피라진으로부터 출발하여 절차 U 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (26% 수율).
MS (ESI, m/z): 308.2 [M+H+].
실시예 149: 1-에틸-3-[8-(피리미딘-5-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 K 의 화합물 및 5-아미노피리미딘으로부터 출발하여 절차 U 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (66% 수율).
실시예 150: 1-에틸-3-[8-(이미다조[1,2-α]피리딘-7-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 K 의 화합물 및 이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민으로부터 출발하여 절차 U 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (23% 수율).
MS (ESI, m/z): 347.14 [M+H+].
실시예 151: 1-에틸-3-[8-(피리미딘-4-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 K 의 화합물 및 4-아미노피리미딘으로부터 출발하여 절차 U 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (68% 수율).
MS (ESI, m/z): 308.2 [M+H+].
실시예 152: 1-에틸-3-[8-(피리미딘-2-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 K 의 화합물 및 2-아미노피리미딘으로부터 출발하여 절차 U 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (31% 수율).
MS (ESI, m/z): 308.2 [M+H+].
실시예 153: 1-에틸-3-[8-(피리딘-4-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 K 의 화합물 및 4-아미노피리딘으로부터 출발하여 절차 U 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (53% 수율).
MS (ESI, m/z): 308.03 [M+H+].
실시예 154: 1-에틸-3-[8-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 K 의 화합물 및 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일아민으로부터 출발하여 절차 U 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (10% 수율).
MS (ESI, m/z): 313.09 [M+H+].
실시예 155: 1-에틸-3-[8-(6-메틸-피리딘-2-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아 히드로클로라이드:
제조 K 의 화합물 및 2-아미노-6-메틸피리딘으로부터 출발하여 절차 U 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (63% 수율).
MS (ESI, m/z): 322.2 [M+H+].
실시예 156: 6-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-니코틴아미드 히드로클로라이드:
제조 K 의 화합물 및 6-아미노니코틴아미드로부터 출발하여 절차 U 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (41% 수율).
MS (ESI, m/z): 351.2 [M+H+].
실시예 157: 1-에틸-3-[8-(3-플루오로-피리딘-4-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아 히드로클로라이드:
제조 K 의 화합물 및 4-아미노-3-플루오로피리딘으로부터 출발하여 절차 U 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (38% 수율).
MS (ESI, m/z): 325.94 [M+H+].
실시예 158: 1-에틸-3-[8-(4-플루오로-피리딘-2-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아 히드로클로라이드:
제조 K 의 화합물 및 2-아미노-4-플루오로피리딘으로부터 출발하여 절차 U 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (14% 수율).
MS (ESI, m/z): 325.97 [M+H+].
실시예 159: 1-에틸-3-[8-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아 히드로클로라이드:
제조 K 의 화합물 및 3-아미노-5-플루오로피리딘으로부터 출발하여 절차 U 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (62% 수율).
MS (ESI, m/z):325.97 [M+H+].
실시예 160: 1-에틸-3-[8-(4-메톡시-피리딘-2-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아 히드로클로라이드:
제조 K 의 화합물 및 2-아미노-4-메톡시피리딘으로부터 출발하여 절차 U 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (43% 수율).
MS (ESI, m/z): 338.19 [M+H+].
실시예 161: N-{5-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-피리딘-2-일}-아세트아미드 히드로클로라이드:
제조 K 의 화합물 및 2-아세트아미도-5-아미노피리딘으로부터 출발하여 절차 U 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (12% 수율).
MS (ESI, m/z): 365.21 [M+H+].
실시예 162: 1-에틸-3-[8-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아 히드로클로라이드:
제조 K 의 화합물 및 2-아미노-4-피콜린으로부터 출발하여 절차 U 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (32% 수율).
MS (ESI, m/z): 322.19 [M+H+].
실시예 163: 1-에틸-3-[8-(5-메틸-피리딘-2-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아 히드로클로라이드:
제조 K 의 화합물 및 6-아미노-3-피콜린으로부터 출발하여 절차 U 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (67% 수율).
MS (ESI, m/z): 322.2 [M+H+].
실시예 164: 1-에틸-3-[8-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아 히드로클로라이드:
제조 K 의 화합물 및 5-아미노-2-피콜린으로부터 출발하여 절차 U 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (3% 수율).
MS (ESI, m/z): 322.2 [M+H+].
실시예 165: 6-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-니코틴산 메틸 에스테르 히드로클로라이드:
제조 K 의 화합물 및 메틸 6-아미노피리딘-3-카르복실레이트로부터 출발하여 절차 U 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (18% 수율).
MS (ESI, m/z): 366.22 [M+H+].
실시예 166: 6-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드:
제조 K 의 화합물 및 메틸 6-아미노피리딘-2-카르복실레이트로부터 출발하여 절차 U 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (3% 수율).
MS (ESI, m/z): 366.2 [M+H+].
실시예 167: 1-에틸-3-[8-(3-메틸-피리딘-2-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아 히드로클로라이드:
제조 K 의 화합물 및 2-아미노-3-피콜린으로부터 출발하여 절차 U 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (19% 수율).
MS (ESI, m/z): 322.2 [M+H+].
실시예 168: 1-에틸-3-[8-(3-메톡시-페닐아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 K 의 화합물 및 3-메톡시아닐린으로부터 출발하여 절차 V 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (49% 수율).
MS (ESI, m/z): 337.22 [M+H+].
실시예 169: 1-에틸-3-(8-페닐아미노-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
제조 K 의 화합물 및 아닐린으로부터 출발하여 절차 V 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (46% 수율).
MS (ESI, m/z): 307.18 [M+H+].
실시예 170: 1-에틸-3-[8-(3-히드록시-페닐아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 K 의 화합물 및 3-아미노페놀로부터 출발하여 절차 V 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (19% 수율).
MS (ESI, m/z): 323.19 [M+H+].
실시예 171: 3-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤젠술폰아미드:
제조 K 의 화합물 및 3-아미노벤젠술폰아미드로부터 출발하여 절차 V 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (30% 수율).
MS (ESI, m/z): 386.17 [M+H+].
실시예 172: N-{3-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-페닐}-아세트아미드:
제조 K 의 화합물 및 3'-아미노아세트아닐리드로부터 출발하여 절차 V 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (32% 수율).
MS (ESI, m/z): 364.24 [M+H+].
실시예 173: N-{4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-페닐}-아세트아미드:
제조 K 의 화합물 및 4'-아미노아세트아닐리드로부터 출발하여 절차 V 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (30% 수율).
실시예 174: 1-[8-(4-시아노-페닐아미노)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아:
제조 K 의 화합물 및 4-아미노벤조니트릴로부터 출발하여 절차 V 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (32% 수율).
MS (ESI, m/z): 332.2 [M+H+].
실시예 175: 1-에틸-3-[8-(4-히드록시-페닐아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 K 의 화합물 및 4-아미노페놀로부터 출발하여 절차 V 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (27% 수율).
MS (ESI, m/z): 323.2 [M+H+].
실시예 176: 3-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤조산 메틸 에스테르:
제조 P 의 화합물 및 메틸 3-브로모벤조에이트로부터 출발하여 절차 W 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (25% 수율).
MS (ESI, m/z): 365.15 [M+H+].
실시예 177: 1-에틸-3-[8-(5-메톡시-피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 P 의 화합물 및 3-브로모-5-메톡시피리딘으로부터 출발하여 절차 W 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (26% 수율).
MS (ESI, m/z): 338.14 [M+H+].
실시예 178: 1-에틸-3-[8-(6-메톡시-피리딘-2-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 P 의 화합물 및 2-브로모-6-메톡시피리딘으로부터 출발하여 절차 W 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (10% 수율).
MS (ESI, m/z): 338.14 [M+H+].
실시예 179: 4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤조산 메틸 에스테르:
제조 P 의 화합물 및 메틸 4-브로모벤조에이트로부터 출발하여 절차 W 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (38% 수율).
MS (ESI, m/z): 365.18 [M+H+].
실시예 180: 1-에틸-3-[8-(2-메톡시-피리딘-4-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 P 의 화합물 및 4-브로모-2-메톡시피리딘으로부터 출발하여 절차 W 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (58% 수율).
MS (ESI, m/z): 338.13 [M+H+].
실시예 181: 1-에틸-3-[8-(5-메톡시-피리딘-2-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 P 의 화합물 및 2-브로모-5-메톡시피리딘으로부터 출발하여 절차 W 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (53% 수율).
MS (ESI, m/z): 338.17 [M+H+].
실시예 182: 1H-피롤-2-카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일]-아미드 히드로클로라이드:
제조 P 의 화합물 및 피롤-2-카르복실산으로부터 출발하여 절차 X 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (10% 수율).
MS (ESI, m/z): 324.19 [M+H+].
실시예 183: 3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일]-아미드 히드로클로라이드:
제조 P 의 화합물 및 3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산으로부터 출발하여 절차 X 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (3% 수율).
MS (ESI, m/z): 326.13 [M+H+].
실시예 184: 1-에틸-3-{6-[(1H-인다졸-6-일메틸)-아미노]-8-메틸-이소퀴놀린-3-일}-우레아:
실시예 54 의 화합물 및 1H-인다졸-6-카르복스알데히드로부터 출발하여 절차 Q 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (59% 수율).
MS (ESI, m/z): 375.23 [M+H+].
실시예 185: 1-에틸-3-{8-메틸-6-[(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일메틸)-아미노]-이소퀴놀린-3-일}-우레아:
실시예 54 의 화합물 및 2-모르폴리노이소니코틴알데히드로부터 출발하여 절차 Q 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (42% 수율).
실시예 186: 2-(4-{[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일아미노]-메틸}-페녹시)-아세트아미드:
실시예 54 의 화합물 및 2-(4-포르밀페녹시)아세트아미드로부터 출발하여 절차 Q 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (33% 수율).
MS (ESI, m/z): 408.23 [M+H+].
실시예 187: 1-에틸-3-[8-메틸-6-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-벤질아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
실시예 54 의 화합물 및 3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤즈알데히드로부터 출발하여 절차 Q 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (44% 수율).
MS (ESI, m/z): 402.22 [M+H+].
실시예 188: 1-{6-[(3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)벤질)아미노]-8-메틸이소퀴놀린-3-일}-3-에틸우레아:
실시예 54 의 화합물 및 3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)벤즈알데히드로부터 출발하여 절차 Q 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (57% 수율).
MS (ESI, m/z): 416.23 [M+H+].
실시예 189: 4-{[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일아미노]-메틸}-N-메틸-벤젠술폰아미드:
실시예 54 의 화합물 및 4-포르밀-N-메틸벤젠술폰아미드로부터 출발하여 절차 Q 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (38% 수율).
MS (ESI, m/z): 428.18 [M+H+].
실시예 190: 1-에틸-3-[8-(피리딘-3-일아미노메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 Q 의 화합물 및 3-아미노피리딘으로부터 출발하여 절차 Y 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (12% 수율).
MS (ESI, m/z): 322.13 [M+H+].
실시예 191: 1-{8-[(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-메틸]-이소퀴놀린-3-일}-3-에틸-우레아:
제조 Q 의 화합물 및 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-아민으로부터 절차 Y 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (11% 수율).
MS (ESI, m/z): 339.09 [M+H+].
실시예 192: 1-에틸-3-{8-[(3-메틸-이소티아졸-5-일아미노)-메틸]-이소퀴놀린-3-일}-우레아:
제조 Q 의 화합물 및 3-메틸-5-아미노이소티아졸 히드로클로라이드로부터 출발하여 절차 Z 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (10% 수율).
MS (ESI, m/z): 341.86 [M+H+].
실시예 193: N-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-테레프탈람산 메틸 에스테르:
실시예 54 의 화합물 및 모노-메틸 테레프탈레이트로부터 출발하여 절차 K 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (25% 수율).
MS (ESI, m/z): 407.46 [M+H+].
실시예 194: N-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-이소프탈람산 메틸 에스테르:
실시예 54 의 화합물 및 모노-메틸 이소프탈레이트로부터 출발하여 절차 K 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (53% 수율).
실시예 195: N-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-2-메톡시-아세트아미드:
실시예 54 의 화합물 및 메톡시아세트산으로부터 출발하여 절차 K 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (42% 수율).
실시예 196: 1-에틸-3-{6-[(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-8-메틸-이소퀴놀린-3-일}-우레아 히드로클로라이드:
실시예 54 의 화합물 및 6-메톡시-3-피리딘카르복스알데히드 (3 eq.)로부터 출발하여 절차 P 와 유사하게 진행시켜 (그러나 반응 혼합물을 밤새 50℃에서 혼련하여 이민을 형성한 후 NaBH4 (4 eq.)를 사용함), 표제 화합물을, prep-HPLC (염기성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (27% 수율).
MS (ESI, m/z): 366.29 [M+H+].
실시예 197: 1-에틸-3-[6-(3-메톡시-벤질아미노)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아 히드로클로라이드:
실시예 54 의 화합물 및 3-메톡시벤즈알데히드 (3 eq.)로부터 출발하여 절차 P 와 유사하게 진행시켜 (그러나 반응 혼합물을 밤새 50℃에서 혼련하여 이민을 형성한 후, NaBH4 (4 eq.)를 사용함), 표제 화합물을, prep-HPLC (염기성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (62% 수율).
MS (ESI, m/z): 365.29 [M+H+].
실시예 198: 3-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤조산:
198.1. 3-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤조산 tert-부틸 에스테르:
제조 K 의 화합물 및 tert-부틸 3-아미노벤조에이트로부터 출발하여 절차 AB 와 유사하게 진행시켜 (그러나 BrettPhos 를 촉매로서 대신 사용함), 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 98:2)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (69% 수율).
MS (ESI, m/z): 407.09 [M+H+].
198.2. 3-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤조산:
중간체 198.1 을 TFA 에 용해시키고, 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH 100:0 → 90:10)로 정제한 후, 오렌지색 고체로서 수득하였다 (55% 수율).
실시예 199: 3-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-N,N-디메틸-벤즈아미드 히드로클로라이드:
실시예 198 의 화합물 및 디메틸아민으로부터 출발하여 절차 AA 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (56% 수율).
실시예 200: 3-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드 히드로클로라이드:
실시예 198 의 화합물 및 메틸아민으로부터 출발하여 절차 AA 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (62% 수율).
MS (ESI, m/z): 364.23 [M+H+].
실시예 201: N-벤질-3-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤즈아미드 히드로클로라이드:
실시예 198 의 화합물 및 벤질아민으로부터 출발하여 절차 AA 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (62% 수율).
MS (ESI, m/z): 440.29 [M+H+].
실시예 202: 4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤조산:
202.1. 4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤조산 tert-부틸 에스테르:
제조 K 의 화합물 및 tert-부틸 4-아미노벤조에이트로부터 출발하여 절차 AB 와 유사하게 진행시켜 (그러나, BrettPhos 를 촉매로서 대신 사용함), 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 98:2)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (53% 수율).
MS (ESI, m/z): 407.12 [M+H+].
202.2. 4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤조산:
중간체 202.1 을 TFA 에 용해시키고 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물을, 잔사의 2:1 Et2O/Hept 중의 분쇄 이후, 오렌지색 고체로서 수득하였다 (97% 수율).
실시예 203: 4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-N,N-디메틸-벤즈아미드 히드로클로라이드:
실시예 202 의 화합물 및 디메틸아민으로부터 출발하여 절차 AA 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (39% 수율).
MS (ESI, m/z): 378.22 [M+H+].
실시예 204: 4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드 히드로클로라이드:
실시예 202 의 화합물 및 메틸아민으로부터 출발하여 절차 AA 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (65% 수율).
실시예 205: {4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-페닐}-아세트산:
제조 K 의 화합물 및 4-아미노페닐아세트산으로부터 출발하여 절차 AB 와 유사하게 진행시켜 (그러나, BrettPhos 를 촉매로서 대신 사용함), 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (62% 수율).
실시예 206: 2-{4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-페닐}-N,N-디메틸-아세트아미드 히드로클로라이드:
실시예 205 의 화합물 및 디메틸아민으로부터 출발하여 절차 AA 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (70% 수율).
MS (ESI, m/z): 392.29 [M+H+].
실시예 207: 2-{4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-페닐}-N-메틸-아세트아미드 히드로클로라이드:
실시예 205 의 화합물 및 메틸아민으로부터 출발하여 절차 AA 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (72% 수율).
실시예 208: N-벤질-2-{4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-페닐}-아세트아미드 히드로클로라이드:
실시예 205 의 화합물 및 벤질아민으로부터 출발하여 절차 AA 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (75% 수율).
MS (ESI, m/z): 453.93 [M+H+].
실시예 209: {3-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-페닐}-아세트산:
제조 K 의 화합물 및 3-아미노페닐아세트산으로부터 출발하여 절차 AB 와 유사하게 진행시켜 (그러나, BrettPhos 를 촉매로서 대신 사용함), 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (95% 수율).
실시예 210: N-벤질-2-{3-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-페닐}-아세트아미드 히드로클로라이드:
실시예 209 의 화합물 및 벤질아민으로부터 출발하여 절차 AA 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (77% 수율).
MS (ESI, m/z): 453.9 [M+H+].
실시예 211: 2-{3-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-페닐}-N,N-디메틸-아세트아미드 히드로클로라이드:
실시예 209 의 화합물 및 디메틸아민으로부터 출발하여 절차 AA 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (90% 수율).
MS (ESI, m/z): 392.27 [M+H+].
실시예 212: 4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스테르 히드로클로라이드:
제조 R 의 화합물 및 메틸 4-히드록시니코티네이트로부터 출발하여 절차 AC 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (21% 수율).
MS (ESI, m/z): 381.28 [M+H+].
실시예 213: 1-에틸-3-[8-(3-히드록시-페녹시메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아 히드로클로라이드:
제조 R 의 화합물 및 레조르시놀로부터 출발하여 절차 AC 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (46% 수율).
MS (ESI, m/z): 338.18 [M+H+].
실시예 214: 1-에틸-3-[8-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 K 의 화합물 및 5-아미노-2-메톡시피리딘으로부터 출발하여 절차 AB 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 98:2)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (73% 수율).
실시예 215: 1-에틸-3-(5-플루오로-8-피리딘-3-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
실시예 32 의 화합물 및 피리딘-3-보론산으로부터 출발하여 절차 B 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (16% 수율).
MS (ESI, m/z): 311.4 [M+H+].
실시예 216: 1-에틸-3-(8-메틸-6-비닐-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
제조 B 의 화합물 및 비닐보론산 무수물 피리딘 착물 및 절차 C 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (Hept/EA 10:0 → 5:5)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (81% 수율).
실시예 217: 1-에틸-3-[8-(6-메톡시-피리딘-2-일아미노)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 L 의 화합물 및 2-아미노-6-메톡시피리딘으로부터 출발하여 절차 AB 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (84% 수율).
실시예 218: 1-에틸-3-[8-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 L 의 화합물 및 5-아미노피콜린으로부터 출발하여 절차 AB 와 유사하게 진행시켜 (그러나 BrettPhos 를 촉매로서 대신 사용함), 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (39% 수율).
실시예 219: 1-에틸-3-[8-(6-메틸-피리딘-2-일아미노)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 L 의 화합물 및 2-아미노-6-피콜린으로부터 출발하여 절차 AB 와 유사하게 진행시켜 (그러나 BrettPhos 를 촉매로서 대신 사용하고 모든 시약을 21 h 이후 다시 첨가함), 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (79% 수율).
MS (ESI, m/z): 399.08 [M+H+].
실시예 220: 3-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤조산 메틸 에스테르:
제조 L 의 화합물 및 메틸 3-아미노벤조에이트로부터 출발하여 절차 AE 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (9% 수율).
실시예 221: 1-에틸-3-[5-(4-히드록시메틸-페닐)-8-(피리딘-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 T 의 화합물 및 4-히드록시메틸페닐보론산으로부터 출발하여 절차 AK 와 유사하게 진행시켜 (그러나 촉매 및 리간드를 5 h 이후 두번째로 첨가함), 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 96:4)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (57% 수율).
실시예 222: 1-에틸-3-[5-피리딘-4-일-8-(피리딘-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 T 의 화합물 및 피리딘-4-보론산으로부터 출발하여 절차 AK 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 97:3)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (60% 수율).
실시예 223: 1-에틸-3-[5-피리딘-3-일-8-(피리딘-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 T 의 화합물 및 피리딘-3-보론산으로부터 출발하여 절차 AK 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 97:3) 이어서 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (61% 수율).
MS (ESI, m/z): 386.11 [M+H+].
실시예 224: 1-에틸-3-[5-피리딘-3-일-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 U 의 화합물 및 피리딘-3-보론산으로부터 출발하여 절차 AK 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 95:5)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (85% 수율).
MS (ESI, m/z): 385.23 [M+H+].
실시예 225: 1-에틸-3-[5-(2-메톡시-피리딘-4-일)-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 U 의 화합물 및 2-메톡시피리딘-4-보론산으로부터 출발하여 절차 AK 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (79% 수율).
MS (ESI, m/z): 415.07 [M+H+].
실시예 226: 1-에틸-3-[5-(4-히드록시메틸-페닐)-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 U 의 화합물 및 4-히드록시메틸페닐보론산으로부터 출발하여 절차 AK 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 95:5)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (50% 수율).
실시예 227: 1-에틸-3-[5-피리딘-4-일-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 U 의 화합물 및 피리딘-4-보론산으로부터 출발하여 절차 AK 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (58% 수율).
실시예 228: 1-에틸-3-[5-(4-히드록시-페닐)-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 U 의 화합물 및 4-히드록시페닐보론산으로부터 출발하여 절차 AK 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (36% 수율).
실시예 229: 1-에틸-3-[5-(2-메틸-피리딘-4-일)-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 U 의 화합물 및 2-메틸피리딘-4-보론산으로부터 출발하여 절차 AK 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (71% 수율).
MS (ESI, m/z): 399.08 [M+H+].
실시예 230: 4-[3-(3-에틸-우레이도)-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-5-일]-벤젠술폰아미드:
제조 U 의 화합물 및 4-아미노술포닐페닐보론산으로부터 출발하여 절차 AK 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (45% 수율).
실시예 231: 1-[5-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아:
제조 U 의 화합물 및 2,6-디메틸피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하여 절차 AK 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (80% 수율).
MS (ESI, m/z): 413.12 [M+H+].
실시예 232: 1-(5-(3-(아미노메틸)페닐)-8-(피리딘-3-일아미노)이소퀴놀린-3-일)-3-에틸우레아:
제조 U 의 화합물 및 3-아미노메틸페닐보론산 히드로클로라이드로부터 출발하여 절차 AK 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (32% 수율).
실시예 233: 1-[5-(2-아미노-피리딘-4-일)-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아:
제조 U 의 화합물 및 2-아미노피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하여 절차 AK 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (66% 수율).
실시예 234: N-{3-[3-(3-에틸-우레이도)-5-플루오로-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-페닐}-아세트아미드:
제조 N 의 화합물 및 3-아미노피리딘으로부터 출발하여 절차 AB 와 유사하게 진행시켜 (그러나 모든 시약을 18 h 및 42 h 이후 다시 첨가함), 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 97:3) 이어서 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 갈색 고체로서 수득하였다 (12% 수율).
실시예 235: 1-에틸-3-[5-플루오로-6-(5-메틸-피리딘-3-일)-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
중간체 141.1 및 3-아미노피리딘으로부터 출발하여 절차 AE 와 유사하게 진행시켜 (그러나 (X-Phos) 팔라듐(II) 펜에틸아민 클로라이드 및 tBuOH 를 대신 사용함), 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH 100:0 → 90:10)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (55% 수율).
실시예 236: N-{3-[3-(3-에틸-우레이도)-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-페닐}-아세트아미드:
236.1. N-{3-[8-클로로-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-6-일]-페닐}-아세트아미드:
제조 V 의 화합물 및 3-아세틸아미노페닐보론산 (1.2 eq.)으로부터 출발하여 절차 C 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 97:3)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (41% 수율).
MS (ESI, m/z): 383.09 [M+H+].
236.2. N-{3-[3-(3-에틸-우레이도)-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-페닐}-아세트아미드:
중간체 236.1 및 3-아미노피리딘으로부터 출발하여 절차 AB 와 유사하게 진행시켜 (그러나, 모든 시약을 18 h 이후 다시 첨가함), 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건) 이어서 CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 90:10)로 정제한 후, 오렌지색 고체로서 수득하였다 (8% 수율).
MS (ESI, m/z): 441.14 [M+H+].
실시예 237: 1-에틸-3-[6-(5-메틸-피리딘-3-일)-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
237.1. 1-[8-클로로-6-(5-메틸-피리딘-3-일)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아:
제조 V 의 화합물 및 5-메틸피리딘-3-보론산 (1.2 eq.)로부터 출발하여 절차 C 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 97:3)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (75% 수율).
MS (ESI, m/z): 341.12 [M+H+].
237.2. 1-에틸-3-[6-(5-메틸-피리딘-3-일)-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
중간체 237.1 및 3-아미노피리딘으로부터 출발하여 절차 AB 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 90:10)로 정제한 후, 오렌지색 고체로서 수득하였다 (74% 수율).
실시예 238: 1-에틸-3-[6-프로필아미노-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
238.1. 1-(8-클로로-6-프로필아미노-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
제조 V 의 화합물 및 프로필아민 (1.2 eq.)로부터 출발하여 절차 H 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 90:10) 이어서 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (31% 수율).
MS (ESI, m/z): 307.10 [M+H+].
238.2. 1-에틸-3-[6-프로필아미노-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
중간체 238.1 및 3-아미노피리딘으로부터 출발하여 절차 AB 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 90:10) 이어서 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 오렌지색 고체로서 수득하였다 (50% 수율).
실시예 239: 1-[6-벤질아미노-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아:
239.1. 1-(6-벤질아미노-8-클로로-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
제조 V 의 화합물 및 벤질아민 (1.2 eq.)로부터 출발하여 절차 H 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 98:2)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (77% 수율).
MS (ESI, m/z): 355.16 [M+H+].
239.2. 1-[6-벤질아미노-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아:
중간체 239.1 및 3-아미노피리딘으로부터 출발하여 절차 AB 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 90:10) 이어서, prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 오렌지색 고체로서 수득하였다 (74% 수율).
실시예 240: 1-[6-벤질아미노-5-플루오로-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아:
실시예 49 의 화합물 및 3-아미노피리딘으로부터 출발하여 절차 AB 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 90:10) 이어서 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 오렌지색 고체로서 수득하였다 (48% 수율).
MS (ESI, m/z): 431.00 [M+H+].
실시예 241: 3-디메틸아미노-N-[3-(3-에틸-우레이도)-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-벤즈아미드:
241.1. 1-(6-아미노-8-클로로-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
유리 바이얼 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 제조 V 의 화합물 (150 mg), 구리(I) 요오다이드 (35 mg), L-4-히드록시프롤린 (50 mg) 및 K2CO3 (95 mg)에 건조한 DMSO (3.5 mL) 및 30% 암모늄 히드록시드 용액 (0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂로 5 분 동안 퍼징하고, 80℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 95:5)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (65 mg; 54% 수율).
MS (ESI, m/z): 265.06 [M+H+].
241.2. N-[8-클로로-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-6-일]-3-디메틸아미노-벤즈아미드:
중간체 241.1 및 3-(디메틸아미노)벤조산으로부터 출발하여 절차 X 와 유사하게 진행시켜 (그러나 모든 시약을 18 h 이후 다시 첨가함), 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 90:10)로 정제한 후, 불순한 갈색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계에서 사용하였다.
MS (ESI, m/z): 412.12 [M+H+].
241.3. 3-디메틸아미노-N-[3-(3-에틸-우레이도)-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-벤즈아미드:
중간체 241.2 및 3-아미노피리딘으로부터 출발하여 절차 AB 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, 2회의 CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 90:10)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (2 단계에 걸쳐 12% 수율).
MS (ESI, m/z): 470.11 [M+H+].
실시예 242: 5-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-2-메톡시-벤즈아미드:
제조 K 의 화합물 및 5-아미노-2-메톡시벤즈아미드로부터 출발하여 절차 AB 와 유사하게 진행시켜 (그러나 BrettPhos 를 촉매로서 대신 사용함), 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (32% 수율).
MS (ESI, m/z): 380.09 [M+H+].
실시예 243: 5-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-2-메톡시-N-메틸-벤즈아미드:
제조 K 의 화합물 및 5-아미노-2-메톡시-N-메틸벤즈아미드 히드로클로라이드로부터 출발하여 절차 AB 와 유사하게 진행시켜 (그러나 BrettPhos 를 촉매로서 대신 사용함), 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (53% 수율).
실시예 244: 5-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-2-메톡시-N,N-디메틸-벤즈아미드:
제조 K 의 화합물 및 5-아미노-2-메톡시-N,N-디메틸벤즈아미드로부터 출발하여 절차 AB 와 유사하게 진행시켜 (그러나 BrettPhos 를 촉매로서 대신 사용함), 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (42% 수율).
MS (ESI, m/z): 408.08 [M+H+].
실시예 245: 1-에틸-3-[5-(2-메틸-피리딘-4-일)-8-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
245.1. 1-[5-클로로-8-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아:
제조 S 의 화합물 및 5-아미노피콜린으로부터 출발하여 절차 AB 와 유사하게 진행시켜 (그러나 BrettPhos 를 촉매로서 대신 사용함), 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 95:5)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (40% 수율).
MS (ESI, m/z): 356.04 [M+H+].
245.2. 1-에틸-3-[5-(2-메틸-피리딘-4-일)-8-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
중간체 245.1 및 2-메틸피리딘-4-보론산으로부터 출발하여 절차 AK 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (67% 수율).
MS (ESI, m/z): 413.07 [M+H+].
실시예 246: 3-[3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤조산:
246.1. 3-[5-클로로-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤조산 tert-부틸 에스테르:
제조 S 의 화합물 및 tert-부틸 3-아미노벤조에이트로부터 출발하여 절차 AB 와 유사하게 진행시켜 (그러나 BrettPhos 를 촉매로서 대신 사용함), 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 98:2)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (23% 수율).
MS (ESI, m/z): 440.92 [M+H+].
246.2. 3-[3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤조산 tert-부틸 에스테르:
중간체 246.1 및 2-메틸피리딘-4-보론산으로부터 출발하여 절차 AK 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 95:5)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (84% 수율).
MS (ESI, m/z): 498.13 [M+H+].
246.3. 3-[3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤조산:
중간체 246.2 를 TFA 에 용해시키고, 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (87% 수율).
MS (ESI, m/z): 441.89 [M+H+].
실시예 247: 3-[3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드:
실시예 246 의 화합물 및 메틸아민의 THF 중의 용액으로부터 출발하여 절차 AL 과 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (19% 수율).
MS (ESI, m/z): 455.06 [M+H+].
실시예 248: 3-[3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일아미노]-N,N-디메틸-벤즈아미드:
실시예 246 의 화합물 및 디메틸아민의 THF 중의 용액으로부터 출발하여 절차 AL 과 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (88% 수율).
실시예 249: 3-[3-(3-에틸-우레이도)-5-(4-히드록시메틸-페닐)-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤조산:
249.1. 3-[3-(3-에틸-우레이도)-5-(4-히드록시메틸-페닐)-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤조산 tert-부틸 에스테르:
중간체 246.1 및 4-히드록시메틸페닐보론산으로부터 출발하여 절차 AK 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 96:4)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (81% 수율).
MS (ESI, m/z): 513.01 [M+H+].
249.2. 3-[3-(3-에틸-우레이도)-5-(4-히드록시메틸-페닐)-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤조산:
중간체 249.1 을 TFA 에 용해시키고, 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 오렌지색 고체로서 수득하였다 (84% 수율).
MS (ESI, m/z): 456.83 [M+H+].
실시예 250: 3-[3-(3-에틸-우레이도)-5-(4-히드록시메틸-페닐)-이소퀴놀린-8-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드:
실시예 249 의 화합물 및 메틸아민의 THF 중의 용액으로부터 출발하여 절차 AL 과 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (51% 수율).
실시예 251: 3-[3-(3-에틸-우레이도)-5-(4-히드록시메틸-페닐)-이소퀴놀린-8-일아미노]-N,N-디메틸-벤즈아미드:
실시예 249 의 화합물 및 디메틸아민의 THF 중의 용액으로부터 출발하여 절차 AL 과 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (77% 수율).
MS (ESI, m/z): 484.07 [M+H+].
실시예 252: 4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤즈아미드 히드로클로라이드:
실시예 202 의 화합물 및 암모니아의 디옥산 중의 용액으로부터 출발하여 절차 AA 와 유사하게 진행시켜 (그러나 암모니아 (4.0 eq.) 및 HATU (0.5 eq.)를 20 h 이후 다시 첨가함), 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (53% 수율).
MS (ESI, m/z): 350.19 [M+H+].
실시예 253: 2-{4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-페닐}-아세트아미드 히드로클로라이드:
실시예 205 의 화합물 및 암모니아의 디옥산 중의 용액으로부터 출발하여 절차 AA 와 유사하게 진행시켜 (그러나 암모니아 (4.0 eq.) 및 HATU (0.5 eq.)를 20 h 이후 다시 첨가함), 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (80% 수율).
MS (ESI, m/z): 364.27 [M+H+].
실시예 254: 3-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤즈아미드 히드로클로라이드:
실시예 198 의 화합물 및 암모니아의 디옥산 중의 용액으로부터 출발하여 절차 AA 와 유사하게 진행시켜 (그러나 암모니아 (4.0 eq.) 및 HATU (0.5 eq.)를 20 h 이후 다시 첨가함), 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (48% 수율).
MS (ESI, m/z): 350.19 [M+H+].
실시예 255: 2-{3-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-페닐}-아세트아미드 히드로클로라이드:
실시예 209 의 화합물 및 암모니아의 디옥산 중의 용액으로부터 출발하여 절차 AA 와 유사하게 진행시켜 (그러나 암모니아 (4.0 eq.) 및 HATU (0.5 eq.)를 20 h 이후 다시 첨가함), 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (40% 수율).
MS (ESI, m/z): 364.21 [M+H+].
실시예 256: 1-에틸-3-[8-(6-메틸-피리딘-3-일옥시메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아 히드로클로라이드:
제조 R 의 화합물 및 5-히드록시-2-메틸피리딘으로부터 출발하여 절차 AC 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (34% 수율).
MS (ESI, m/z): 337.20 [M+H+].
실시예 257: 1-에틸-3-[8-(5-메틸-피리딘-2-일옥시메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아 히드로클로라이드:
제조 R 의 화합물 및 2-히드록시-5-메틸피리딘으로부터 출발하여 절차 AC 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (55% 수율).
MS (ESI, m/z): 337.20 [M+H+].
실시예 258: 2-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메톡시]-벤조산 메틸 에스테르 히드로클로라이드:
제조 R 의 화합물 및 메틸 살리실레이트로부터 출발하여 절차 AC 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (50% 수율).
MS (ESI, m/z): 380.19 [M+H+].
실시예 259: 1-에틸-3-[8-(2-메틸-피리딘-3-일옥시메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아 히드로클로라이드:
제조 R 의 화합물 및 3-히드록시-2-메틸피리딘으로부터 출발하여 절차 AC 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (60% 수율).
실시예 260: 1-[8-(3-아미노-페녹시메틸)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아 히드로클로라이드:
제조 R 의 화합물 및 3-아미노페놀로부터 출발하여 절차 AC 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (64% 수율).
실시예 261: 1-에틸-3-[8-(피리딘-2-일옥시메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아 히드로클로라이드:
제조 R 의 화합물 및 2-히드록시피리딘으로부터 출발하여 절차 AC 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (46% 수율).
MS (ESI, m/z): 323.19 [M+H+].
실시예 262: 1-에틸-3-[8-(피리딘-4-일옥시메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아 히드로클로라이드:
제조 R 의 화합물 및 4-히드록시피리딘으로부터 출발하여 절차 AC 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (55% 수율).
MS (ESI, m/z): 323.18 [M+H+].
실시예 263: 1-에틸-3-[8-(피리딘-2-일아미노메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아 히드로클로라이드:
제조 R 의 화합물 및 2-아미노피리딘으로부터 출발하여 절차 AM 과 유사하게 진행시켜 (그러나 DIPEA (2.2 eq.)를 첨가하고 100℃에서 가열함), 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (12% 수율).
MS (ESI, m/z): 322.20 [M+H+].
실시예 264: 5-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르:
제조 K 의 화합물 및 메틸 5-아미노-2-메틸벤조에이트로부터 출발하여 절차 AB 와 유사하게 진행시켜 (그러나 BrettPhos 를 촉매로서 대신 사용함), 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 95:5) 이어서 prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (2% 수율).
MS (ESI, m/z): 379.13 [M+H+].
실시예 265: 5-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-2-메틸-벤조산:
제조 K 의 화합물 및 메틸 5-아미노-2-메틸벤조에이트로부터 출발하여 절차 AB 와 유사하게 진행시켜 (그러나 BrettPhos 를 촉매로서 대신 사용함), 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 90:10) 이어서 prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (3% 수율).
실시예 266: 4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르:
제조 K 의 화합물 및 메틸 4-아미노-2-메틸벤조에이트로부터 출발하여 절차 AB 와 유사하게 진행시켜 (그러나 BrettPhos 를 촉매로서 대신 사용함), 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 90:10) 이어서 prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (24% 수율).
실시예 267: 4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-2-메틸-벤조산:
1N NaOH (4 eq.)를 유리 바이얼 내, 비활성 분위기 (N₂) 하 실온에서 실시예 266 의 화합물 (0.1 mmol; 1.0 eq.)의 건조한 디옥산 (1.0 mL) 중의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 100℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 물에 녹이고 1N HCl 에 의해 pH 4.5 까지 산성화시켰다. 침전물이 나타났고, 이를 여과시켰다. 표제 화합물을, 고체를 Et2O 에서 분쇄한 후, 오렌지색 고체로서 수득하였다 (74% 수율).
MS (ESI, m/z): 365.14 [M+H+].
실시예 268: 1-[5,8-비스-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아:
제조 S 의 화합물 및 3-아미노피리딘으로부터 출발하여 절차 AB 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 96:4) 이어서 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (3% 수율).
MS (ESI, m/z): 400.06 [M+H+].
실시예 269: 1-에틸-3-(8-메틸-5-메틸아미노메틸-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
269.1. 1-에틸-3-(8-메틸-5-비닐-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
실시예 1 의 화합물 (1.0 g) 및 비닐보론산 무수물 피리딘 착물 (390 mg)로부터 출발하여 절차 B 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (Hept/EA 100:0 → 40:60)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (793 mg; 96% 수율).
269.2. 1-에틸-3-(5-포르밀-8-메틸-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
중간체 269.1 (581 mg)로부터 출발하여 절차 AD 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 추가 정제 없이 황색 고체로서 수득하였다 (391 mg; 67% 수율).
269.3. 1-에틸-3-(8-메틸-5-메틸아미노메틸-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
중간체 269.2 (50 mg)의 1:1 DCE/MeOH (2 mL) 중의 용액에 THF 중의 2.0M 메틸아민 (0.1 mL, 1.0 eq.) 및 3A 분자체를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 0℃로 냉각시키고 NaBH4 로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하고, 9:1 DCM/MeOH 및 sat. aq. NaHCO₃용액으로 희석하였다. 층을 분리시키고, 수층을 9:1 DCM/MeOH (3x)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (2.3 mg; 5% 수율).
실시예 270: 1-에틸-3-{5-[(메틸아미노)메틸]-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일}-우레아:
270.1. 1-{8-클로로-5-[(메틸아미노)메틸]-이소퀴놀린-3-일}-3-에틸-우레아:
제조 W 의 화합물 및 THF 중의 2M 메틸아민으로부터 출발하여 절차 AN 과 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 95:5)로 정제한 후, 베이지색 고체로서 수득하였다 (47% 수율).
270.2. 1-에틸-3-{5-[(메틸아미노)메틸]-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일}-우레아:
중간체 270.1 및 3-아미노피리딘으로부터 출발하여 절차 AB 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 93:7)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (52% 수율).
실시예 271: 1-에틸-3-{8-[(6-메톡시-피리딘)-2-일아미노]-5-[(메틸아미노)메틸]-이소퀴놀린-3-일}-우레아:
중간체 270.1 및 2-아미노-6-메톡시피리딘으로부터 출발하여 절차 AB 와 유사하게 진행시켜 (그러나 BrettPhos 를 촉매로서 대신 사용함), 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (16% 수율).
MS (ESI, m/z): 381.05 [M+H+].
실시예 272: 3-{[3-(3-에틸-우레이도)-5-[(메틸아미노)메틸]-이소퀴놀린-8-일]아미노}-벤조산:
중간체 270.1 및 tert-부틸 3-아미노벤조에이트로부터 출발하여 절차 AB 와 유사하게 진행시켜 (그러나 BrettPhos 를 촉매로서 대신 사용함), 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (9% 수율).
MS (ESI, m/z): 394.14 [M+H+].
실시예 273: 1-{5-[(디메틸아미노)메틸]-8-[(6-메톡시-피리딘-2-일)아미노]-이소퀴놀린-3-일}-3-에틸-우레아
273.1. 1-{8-클로로-5-[(디메틸아미노)메틸]-이소퀴놀린-3-일}-3-에틸-우레아:
제조 W 의 화합물 및 THF 중의 2M 메틸아민으로부터 출발하여 절차 AN 과 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 95:5)로 정제한 후, 백색 고체로서 수득하였다 (76% 수율).
MS (ESI, m/z): 307.06 [M+H+].
273.2. 1-{5-[(디메틸아미노)메틸]-8-[(6-메톡시-피리딘-2-일)아미노]-이소퀴놀린-3-일}-3-에틸-우레아:
중간체 273.1 및 2-아미노-6-메톡시피리딘으로부터 출발하여 절차 AB 와 유사하게 진행시켜 (그러나 BrettPhos 를 촉매로서 대신 사용함), 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (31% 수율).
MS (ESI, m/z): 394.96 [M+H+].
실시예 274: 1-에틸-3-[5-모르폴린-4-일-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
274.1. 1-(8-클로로-5-모르폴린-4-일-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
제조 G 의 화합물 및 모르폴린 (1.25 eq.)로부터 출발하여 절차 R 과 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 CC (DCM/MeOH 100:0 → 97:3)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (45% 수율).
274.2. 1-에틸-3-[5-모르폴린-4-일-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
중간체 274.1 및 3-아미노피리딘으로부터 출발하여 절차 AB 와 유사하게 진행시켜 (그러나 BrettPhos 를 촉매로서 대신 사용함), 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH 100:0 → 95:5) 로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (31% 수율).
실시예 275: 1-에틸-3-{8-[(6-메톡시-피리딘-2-일)아미노]-5-(모르폴린-4-일메틸)-이소퀴놀린-3-일}-우레아:
275.1. 1-[8-클로로-5-(모르폴린-4-일메틸)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아:
제조 W 의 화합물 및 모르폴린으로부터 출발하여 절차 AN 과 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH 100:0 → 97:3)로 정제한 후, 베이지색 고체로서 수득하였다 (56% 수율).
MS (ESI, m/z): 349.07 [M+H+].
275.2. 1-에틸-3-{8-[(6-메톡시-피리딘-2-일)아미노]-5-(모르폴린-4-일메틸)-이소퀴놀린-3-일}-우레아:
중간체 275.1 및 2-아미노-6-메톡시피리딘으로부터 출발하여 절차 AB 와 유사하게 진행시켜 (그러나 BrettPhos 를 촉매로서 대신 사용함), 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (31% 수율).
MS (ESI, m/z): 437.10 [M+H+].
실시예 276: 1-에틸-3-[8-(6-메톡시-피리딘-2-일아미노)-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
276.1. 1-[8-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아:
제조 W 의 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 출발하여 절차 AN 과 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 96:4)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (93% 수율).
276.2. 1-에틸-3-[8-(6-메톡시-피리딘-2-일아미노)-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
중간체 276.1 및 2-아미노-6-메톡시피리딘으로부터 출발하여 절차 AB 와 유사하게 진행시켜 (그러나 BrettPhos 를 촉매로서 대신 사용함), 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (42% 수율).
실시예 277: 1-에틸-3-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 U 의 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 출발하여 절차 AB 와 유사하게 진행시켜 (그러나 BrettPhos 를 촉매로서 대신 사용하고 모든 시약을 23 h 이후 다시 첨가함), 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (15% 수율).
MS (ESI, m/z): 406.12 [M+H+].
실시예 278: 1-에틸-3-(8-메틸-5-피리미딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
제조 X 의 화합물 (1.0 eq.) 및 4-브로모-피리미딘 히드로브로마이드 (2.0 eq.)로부터 출발하여 절차 C 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH 100:0 → 96:4)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (40% 수율).
실시예 279: 1-에틸-3-(8-메틸-5-피리다진-4-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
제조 X 의 화합물 (1.0 eq.) 및 4-브로모-피리다진 히드로브로마이드 (2.0 eq.)로부터 출발하여 절차 C 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH 100:0 → 96:4) 이어서 prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (32% 수율).
실시예 280: 1-에틸-3-[5-(1H-이미다졸-4-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아 히드로클로라이드:
280.1. 4-브로모-이미다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
4-브로모-1H-이미다졸 (100 mg)의 무수 THF (3.5 mL) 중의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (149 mg) 및 DMAP (125 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 9:1 DCM/MeOH 및 sat. aq. NaHCO₃용액 사이로 분할하였다. 층을 분리시키고, 수층을 9:1 DCM/MeOH (3x)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을, CC (DCM/MeOH 100:0 → 98:2)로 정제한 후, 백색 고체로서 수득하였다 (143 mg; 85% 수율).
280.2. 1-에틸-3-[5-(1H-이미다졸-4-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아 히드로클로라이드:
제조 X 의 화합물 및 중간체 280.1 로부터 출발하여 절차 AP 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (26% 수율).
MS (ESI, m/z): 296.19 [M+H+].
실시예 281: 1-에틸-3-[8-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-우레아 히드로클로라이드:
제조 X 의 화합물 및 4-브로모-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 출발하여 절차 AP 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (31% 수율).
MS (ESI, m/z): 296.19 [M+H+].
실시예 282: 1-에틸-3-(8-메틸-5-피리다진-3-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아 히드로클로라이드:
제조 X 의 화합물 및 3-브로모피리다진으로부터 출발하여 절차 AP 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (17% 수율).
MS (ESI, m/z): 308.21 [M+H+].
실시예 283: 1-에틸-3-[8-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-우레아 히드로클로라이드:
제조 X 의 화합물 및 4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸로부터 출발하여 절차 AP 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (13% 수율).
MS (ESI, m/z): 310.23 [M+H+].
실시예 284: 1-에틸-3-[8-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-우레아 히드로클로라이드:
제조 X 의 화합물 및 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸로부터 출발하여 절차 AP 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (25% 수율).
MS (ESI, m/z): 310.22 [M+H+].
실시예 285: 1-에틸-3-(8-메틸-5-티아졸-4-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아 히드로클로라이드:
제조 X 의 화합물 및 4-브로모티아졸로부터 출발하여 절차 AP 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (41% 수율).
MS (ESI, m/z): 313.14 [M+H+].
실시예 286: 1-(8-클로로-5-피리미딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
제조 Y 의 화합물 (1.0 eq.) 및 4-브로모-피리미딘 히드로브로마이드 (1.5 eq.)로부터 출발하여 절차 C 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (5% 수율).
MS (ESI, m/z): 328.11 [M+H+].
실시예 287: 1-에틸-3-[8-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-피리미딘-4-일-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
실시예 286 의 화합물 및 5-아미노피콜린으로부터 출발하여 절차 AB 와 유사하게 진행시켜 (그러나 BrettPhos 를 촉매로서 대신 사용함), 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (40% 수율).
MS (ESI, m/z): 400.24 [M+H+].
실시예 288: 1-[8-클로로-5-(1H-이미다졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아:
288.1. 4-[8-클로로-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-5-일]-이미다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
제조 Y 의 화합물 (1.0 eq.) 및 중간체 280.1 (1.5 eq.)로부터 출발하여 절차 C 와 유사하게 진행시켜 (그러나 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) (0.05 eq.) 및 톨루엔을 촉매 및 용매로서 대신 사용하고 105℃로 가열함), 표제 화합물을 함유하는 혼합물을, CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 90:10)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 416.14 [M+H+].
288.2. 1-[8-클로로-5-(1H-이미다졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아:
중간체 288.1 을 TFA 에 용해시키고 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건) 이어서 CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 92:8)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (10% 수율).
MS (ESI, m/z): 316.17 [M+H+].
실시예 289: 1-(8-클로로-5-피리미딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
제조 Y 의 화합물 (1.0 eq.) 및 4-브로모-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.5 eq.)로부터 출발하여 절차 C 와 유사하게 진행시켜 (그러나 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) (0.05 eq.)을 촉매로서 톨루엔을 용매로서 대신 사용하고 105℃에서 가열함), 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (13% 수율).
MS (ESI, m/z): 316.19 [M+H+].
실시예 290: 1-에틸-3-[8-(6-메톡시-피리딘-2-일아미노)-5-티아졸-4-일-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
290.1. 1-(8-클로로-5-티아졸-4-일-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아:
제조 Y 의 화합물 (1.0 eq.) 및 4-브로모티아졸 (1.5 eq.)로부터 출발하여 절차 C 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, 반응 혼합물의 여과 후에, 황색 고체로서 수득하였다 (75% 수율).
290.2. 1-에틸-3-[8-(6-메톡시-피리딘-2-일아미노)-5-티아졸-4-일-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
중간체 290.1 및 2-아미노-6-메톡시피리딘으로부터 출발하여 절차 AB 와 유사하게 진행시켜 (그러나 BrettPhos 를 촉매로서 대신 사용함), 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 황색 고체로서 수득하였다 (8% 수율).
실시예 291: 1-에틸-3-[8-(2-메톡시-피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아 히드로클로라이드:
제조 K 의 화합물 및 2-메톡시피리딘-3-아민으로부터 출발하여 절차 U 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (71% 수율).
MS (ESI, m/z): 338.19 [M+H+].
실시예 292: 1-에틸-3-[8-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
292.1. (1H-피라졸-4-일)-메탄올:
둥근 바닥 플라스크 내, 비활성 분위기 (N₂) 하의 LiAlH4 (5.3 g)의 건조한 THF (100 mL) 중의 현탁액에 에틸 피라졸-4-카르복실레이트 (10.0 g)를 실온에서 분할첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, sat. aq. Rochelle 염 용액에 부었다. 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하고 EA 로 희석하였다. 층을 분리시키고, 수층을 EA (3x)로 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨다. 표제 화합물을, 건조 후 백색 고체로서 수득하였다 (5.2 g; 76% 수율).
292.2. 1-에틸-3-[8-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 R 의 화합물 및 중간체 292.1 로부터 출발하여 절차 AC 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (56% 수율).
실시예 293: 1-에틸-3-[8-(5-히드록시메틸-이미다졸-1-일메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아 및 1-에틸-3-[8-(4-히드록시메틸-이미다졸-1-일메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 R 의 화합물 및 4(5)-(히드록시메틸)이미다졸로부터 출발하여 절차 AC 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 7:3 혼합물로서 수득하였고, prep-HPLC (산성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (67% 수율).
MS (ESI, m/z): 325.77 [M+H+].
실시예 294: 1-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-1H-이미다졸-2-카르복실산:
제조 R 의 화합물 및 에틸 이미다졸-2-카르복실레이트로부터 출발하여 절차 AQ 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (22% 수율).
MS (ESI, m/z): 340.10 [M+H+].
실시예 295: 1-에틸-3-(8-피라졸-1-일메틸-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
제조 R 의 화합물 및 피라졸로부터 출발하여 절차 AQ 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (23% 수율).
실시예 296: 1-[8-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일메틸)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아 및 1-[8-(2,5-디메틸-이미다졸-1-일메틸)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아:
제조 R 의 화합물 및 2,4-디메틸이미다졸로부터 출발하여 절차 AQ 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 8:2 혼합물로서 수득하고, prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (23% 수율).
MS (ESI, m/z): 324.16 [M+H+].
실시예 297: 1-에틸-3-[8-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 R 의 화합물 및 2-메틸이미다졸로부터 출발하여 절차 AQ 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (57% 수율).
MS (ESI, m/z): 309.99 [M+H+].
실시예 298: 1-에틸-3-(8-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
제조 R 의 화합물 및 1H-1,2,3-트리아졸로부터 출발하여 절차 AQ 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (16% 수율).
MS (ESI, m/z): 297.10 [M+H+].
실시예 299: 1-에틸-3-(8-이미다졸-1-일메틸-이소퀴놀린-3-일)-우레아:
제조 R 의 화합물 및 이미다졸로부터 출발하여 절차 AQ 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (7% 수율).
MS (ESI, m/z): 296.12 [M+H+].
실시예 300: 1-에틸-3-[8-(4-메틸-피라졸-1-일메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 R 의 화합물 및 4-메틸피라졸로부터 출발하여 절차 AQ 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을, prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (31% 수율).
MS (ESI, m/z): 310.15 [M+H+].
실시예 301: 1-에틸-3-{8-[(5-메틸-이속사졸-3-일아미노)-메틸]-이소퀴놀린-3-일}-우레아 히드로클로라이드:
제조 R 의 화합물 및 3-아미노-5-메틸이속사졸 (3.0 eq.)로부터 출발하여 절차 AM 과 유사하게 진행시켜 (그러나 100℃에서 가열함), 표제 화합물을 prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (13% 수율).
MS (ESI, m/z): 325.97 [M+H+].
실시예 302: 1-에틸-3-{8-[(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-메틸]-이소퀴놀린-3-일}-우레아 히드로클로라이드:
제조 R 의 화합물 및 5-아미노-2-메톡시피리딘 (3.0 eq.)으로부터 출발하여 절차 AM 과 유사하게 진행시켜 (그러나 100℃에서 가열함), 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (27% 수율).
MS (ESI, m/z): 352.23 [M+H+].
실시예 303: 1-에틸-3-{8-[(2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-메틸]-이소퀴놀린-3-일}-우레아 히드로클로라이드:
제조 R 의 화합물 및 2-메틸-2H-피라졸-3-일아민 (3.0 eq.)으로부터 출발하여 절차 AM 과 유사하게 진행시켜 (그러나 100℃에서 가열함), 표제 화합물을, prep-HPLC (산성 조건)로 정제하고 HCl 로 처리한 후, 비결정질 고체로서 수득하였다 (19% 수율).
MS (ESI, m/z): 325.16 [M+H+].
실시예 304: 1-에틸-3-[8-(피리미딘-2-일아미노메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아:
제조 Z 의 화합물 및 2-브로모피리미딘으로부터 출발하여 절차 R 과 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 CC (DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 → 98:2) 이어서, prep-HPLC (염기성 조건)로 정제한 후, 백색 고체로서 수득하였다 (28% 수율).
MS (ESI, m/z): 323.14 [M+H+].
본 발명의 화합물의 약리적 특성
시험관 어세이
실험 방법:
최소 저해 농도 (MICs; mg/l)를, "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically", Approved standard, 7th ed., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, USA, 2006 에 제시된 설명을 따라 미량희석법 (microdilution method)에 의해 양이온 조정된 Mueller-Hinton 브로스 (Broth) (폐렴구균의 시험을 위해 3% (v/v) 용해된 마혈 (horse blood)로 보충됨)에서 결정하였다.
결과:
모든 실시예 화합물을 여러 그람 양성 및 그람음성 박테리아에 대하여 시험하였다.
전형적인 항박테리아성 시험 결과를 이하의 표에 제시한다 (MIC, mg/l).
Claims (15)
- 하기 식 I 의 화합물 또는 상기 화합물의 염:
[식 중,
R1 은 (C1-C3)알킬, (C2-C3)할로알킬 또는 시클로프로필을 나타내고;
R4 는 H 를 나타내고;
R3 은 H 를 나타내고, R5 는 H 를 나타내고 R2 는 페닐 또는 4-카르복시페닐을 나타내거나; 또는
R2 는 H 를 나타내고, R5 는 H 를 나타내고 R3 은 벤조일아미노를 나타내거나; 또는
R2 는 H 를 나타내고, R3 은 H 를 나타내고 R5 는 -NH-CO-R6, -CH2-O-R7, -NH-R8, -CH2-NH-R9, -CH2-R10, (피리딘-3-일메틸)아미노, 피리딘-3-일옥시 또는 4-카르복시페닐을 나타내거나; 또는
R3 은 H 를 나타내고, R5 는 메틸을 나타내고 R2 는 할로겐, (C1-C3)알킬아미노, (C1-C3)알킬아미노메틸, 2-(아미노카르보닐)-에틸, 피리미딘-4-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 1H-이미다졸-4-일, 1-메틸-1H-이미다졸-4-일, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 이미다조[1,2-α]피리딘-6-일, 4-메틸-티오펜-3-일, 티아졸-4-일, 이소퀴놀린-5-일 또는 1H-인돌-4-일 또는 이하에 나타낸 식 (A1), (A2) 또는 (A3)을 가지는 기를 나타내거나,
{식 중,
각각의 A13 및 A14 는 H 를 나타내고 A12 는 H 또는 OH 를 나타내거나, 또는
각각의 A12 및 A14 는 H 를 나타내고 A13 은 OH, 아세틸아미노, 아미노메틸, 술파모일 또는 히드록시메틸을 나타내거나, 또는
각각의 A12 및 A13 은 H 를 나타내고 A14 는 OH, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐아미노, 술파모일 또는 히드록시메틸을 나타내고;
각각의 A25 및 A26 은 H 를 나타내고 A22 는 H 또는 할로겐을 나타내거나, 또는
각각의 A22 및 A26 은 H 를 나타내고 A25 는 메틸 또는 할로겐을 나타내거나, 또는
각각의 A22 및 A25 는 H 를 나타내고 A26 은 히드록시메틸을 나타내고;
각각의 A33 및 A36 은 H 를 나타내고 A32 는 H, 할로겐, 아미노, 메틸 또는 메톡시를 나타내거나, 또는
A33 은 H 를 나타내고 각각의 A32 및 A36 은 메틸을 나타냄}; 또는
R2 는 H 를 나타내고, R5 는 메틸을 나타내고, R3 은 아미노, 비닐, (C1-C4)알킬아미노, 시클로프로필메틸아미노, (2-(벤질옥시)에틸)아미노, 메톡시메틸카르보닐아미노, (티아졸-5-일)카르보닐아미노, 피리딘-3-일카르보닐아미노, 피리딘-4-일카르보닐아미노, 나프탈렌-2-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 1H-피라졸-4-일, 티오펜-3-일, 4-메틸-티오펜-3-일, 퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-4-일, 이소퀴놀린-5-일, 이미다조[1,2-α]피리딘-6-일, 1H-인돌-4-일 또는 하기 나타낸 식 (B1), (B2), (B3), (B4), (B5), (B6), (B7), (B8), (B9), (B10), (B11) 또는 (B12)를 갖는 기를 나타내거나,
{식 중,
각각의 B13 및 B14 는 H 를 나타내고 B12 는 OH, 메틸, 아세틸아미노, (C1-C2)알콕시카르보닐 또는 디메틸아미노카르보닐을 나타내거나, 또는
각각의 B12 및 B14 는 H 를 나타내고 B13 은 OH, 할로겐, 아세틸, 아세틸아미노, 아세틸아미노메틸, 아미노카르보닐, 술파모일, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)알콕시카르보닐, 시아노, 아미노-(C1-C2)알킬 또는 히드록시-(C1-C2)알킬을 나타내거나, 또는
각각의 B12 및 B13 은 H 를 나타내고 B14 는 아세틸, 아세틸아미노, 아세틸아미노메틸, 아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 술파모일, (C1-C2)알킬술포닐, 시아노메틸 또는 히드록시메틸을 나타내고;
X 및 X' 는 각각 -O- 를 나타내거나 또는 X 및 X' 중 하나는 -O- 를 나타내고, 다른 하나는 -CH2- 를 나타내고;
각각의 B35 및 B36 은 H 를 나타내고 B32 는 H 또는 할로겐을 나타내거나, 또는
각각의 B32 및 B36 은 H 를 나타내고 B35 는 할로겐, 메틸, 메틸술파닐, 메탄술포닐 또는 메톡시카르보닐을 나타내거나, 또는
각각의 B32 및 B35 는 H 를 나타내고 B36 은 할로겐, 메톡시 또는 히드록시메틸을 나타내고;
B43 은 H 또는 할로겐을 나타내고;
B54 는 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
B64 는 H 를 나타내고 B63 은 H, 메톡시카르보닐 또는 디메틸아미노를 나타내거나, 또는
B63 은 H 를 나타내고 B64 는 메톡시, 메톡시카르보닐, 디메틸아미노 또는 메탄술포닐을 나타내고;
B74 는 H 를 나타내고 B73 은 H, 메톡시, 메톡시카르보닐, 카르복시, 2-히드록시에톡시, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일 또는 1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸을 나타내거나, 또는
B73 은 H 를 나타내고 B74 는 카르복시, 아세틸아미노, ((아미노카르보닐)메틸)옥시, N-메틸술파모일 또는 3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일을 나타내고;
B91 은 H 또는 메틸을 나타내고;
B111 은 H 또는 모르폴리노를 나타냄}; 또는
R2 는 H 를 나타내고, R5 는 피리딘-3-일아미노를 나타내고, R3 은 프로필아미노, 3-아세틸아미노-페닐, 벤질아미노, 5-메틸피리딘-3-일 또는 3-(N,N-디메틸아미노)페닐카르보닐아미노를 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R3 은 H 를 나타내고 R5 는 브롬, 벤질, 벤조일아미노, 4-카르복시페닐, 벤질아미노, 피리딘-3-일 또는 (피리딘-3-일메틸)아미노를 나타내거나; 또는
R2 는 브롬을 나타내고, R3 은 H 를 나타내고 R5 는 메톡시를 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R5 는 메틸을 나타내고, R3 은 퀴놀린-3-일, 벤질아미노, 아세틸아미노 또는 술파모일로 1회 임의 치환된 페닐 기, 피리딘-2-일, 또는 피리딘-3-일 기 (메틸로 1회 임의 치환됨)를 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R3 은 피리딘-3-일을 나타내고, R5 는 피리딘-3-일 또는 4-카르복시페닐을 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R3 은 벤질아미노를 나타내고, R5 는 염소 또는 2-메톡시-피리미딘-5-일을 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R3 은 퀴놀린-3-일을 나타내고, R5 는 퀴놀린-3-일을 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R3 은 3-(아세틸아미노)페닐을 나타내고, R5 는 피리딘-3-일, 피리딘-3-일아미노 또는 2-메톡시피리미딘-5-일을 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R3 은 4-술파모일-페닐을 나타내고, R5 은 염소를 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R5 는 피리딘-3-일아미노를 나타내고, R3 은 벤질아미노 또는 5-메틸피리딘-3-일을 나타내거나; 또는
R3 은 H 를 나타내고, R2 는 (C1-C3)알킬아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 2-아미노피리딘-4-일, 2,6-디메틸피리딘-4-일, 피리미딘-4-일, 1H-이미다졸-4-일, 1H-피라졸-4-일, 티아졸-4-일, 피리딘-3-일아미노, 3-(아미노메틸)페닐, 4-히드록시페닐, 4-(히드록시메틸)페닐, 4-술파모일-페닐, 모르폴리노, 모르폴리노메틸, 4-메틸피페라진-1-일 또는 4-메틸-피페라진-1-일메틸을 나타내고, R5 는 염소, 비닐, 메톡시, (3-카르복시페닐)아미노, (3-(메톡시카르보닐)페닐)아미노, (3-(디메틸카르바모일)페닐)아미노, (3-(메틸카르바모일)페닐)아미노, 피리딘-4-일, (6-메틸-피리딘-2-일)아미노, (6-메톡시-피리딘-2-일)아미노, 피리딘-3-일아미노, (6-메틸-피리딘-3-일)아미노 또는 피리딘-3-일옥시를 나타내고;
R6 은 페닐, 1H-피롤-2-일 또는 1H-1,2,3-트리아졸-5-일을 나타내고;
R7 은 피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 2-메틸-피리딘-3-일, 6-메틸-피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 3-메톡시카르보닐-피리딘-4-일, 2-(메톡시카르보닐)페닐, 3-히드록시-페닐 또는 3-아미노-페닐을 나타내고;
R8 은 피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 5-메톡시-피리딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-2-일, 3-메틸-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 5-아미노카르보닐-피리딘-2-일, 4-플루오로-피리딘-2-일, 5-메톡시카르보닐-피리딘-2-일, 6-메톡시카르보닐-피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 5-플루오로-피리딘-3-일, 2-메톡시피리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-3-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 6-아세틸아미노-피리딘-3-일, 6-메틸-피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메톡시-피리딘-4-일, 3-플루오로-피리딘-4-일, 피라진-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 페닐, 3-히드록시페닐, 3-메톡시페닐, 3-카르복시페닐, 3-카르바모일페닐, 3-아세틸아미노-페닐, 3-술파모일페닐, 3-메톡시카르보닐-페닐, 4-메틸-3-메톡시카르보닐-페닐, 4-메틸-3-카르복시페닐, 3-(카르복시메틸)페닐, 3-(메틸카르바모일)페닐, 3-(디메틸카르바모일)페닐, 3-(벤질카르바모일)페닐, 3-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐, 3-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐, 3-(2-(벤질아미노)-2-옥소에틸)페닐, 4-메톡시카르보닐-페닐, 3-메틸-4-메톡시카르보닐-페닐, 4-카르복시페닐, 3-메틸-4-카르복시페닐, 3-카르바모일-4-메톡시페닐, 4-메톡시-3-(메틸카르바모일)페닐, 3-(디메틸카르바모일)-4-메톡시페닐, 4-히드록시페닐, 4-(카르복시메틸)페닐, 4-시아노페닐, 4-아세틸아미노-페닐, 4-카르바모일페닐, 4-(메틸카르바모일)페닐, 4-(디메틸카르바모일)페닐, 4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐, 4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐, 4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐, 4-(2-(벤질아미노)-2-옥소에틸)페닐, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일 또는 이미다조[1,2-α]피리딘-7-일을 나타내고;
R9 는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 6-메톡시피리딘-3-일, 피리미딘-2-일, 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 5-메틸이속사졸-3-일 또는 3-메틸이소티아졸-5-일을 나타내고;
R10 은 1H-이미다졸-1-일, 4-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-1-일, 5-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-1-일, 2-카르복시-1H-이미다졸-1-일, 2,4-디메틸-1H-이미다졸-1-일, 2,5-디메틸-1H-이미다졸-1-일, 2-메틸-1H-이미다졸-1-일, 1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 1H-피라졸-1-일, 4-메틸-1H-피라졸-1-일 또는 4-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일을 나타냄]. - 제 1 항에 있어서, 또한 식 IP2 의 화합물인 화합물 또는 상기 화합물의 염:
[식 중,
R1 은 (C1-C3)알킬, (C2-C3)할로알킬 또는 시클로프로필을 나타내고;
R4 는 H 를 나타내고;
R3 은 H 를 나타내고, R5 는 H 를 나타내고 R2 는 페닐 또는 4-카르복시페닐을 나타내거나; 또는
R2 는 H 를 나타내고, R5 는 H 를 나타내고 R3 은 벤조일아미노를 나타내거나; 또는
R2 는 H 를 나타내고, R3 은 H 를 나타내고 R5 는 -NH-CO-R6, -CH2-O-R7, -NH-R8, -CH2-NH-R9, (피리딘-3-일메틸)아미노, 피리딘-3-일옥시 또는 4-카르복시페닐을 나타내거나; 또는
R3 은 H 를 나타내고, R5 는 메틸을 나타내고, R2 는 할로겐, (C1-C3)알킬아미노, 2-(아미노카르보닐)-에틸, 이미다조[1,2-α]피리딘-6-일, 4-메틸-티오펜-3-일, 이소퀴놀린-5-일 또는 1H-인돌-4-일 또는 이하에 나타낸 식 (A1), (A2) 또는 (A3)을 갖는 기를 나타내거나
{식 중,
각각의 A13 및 A14 는 H 를 나타내고 A12 는 H 또는 OH 를 나타내거나, 또는
각각의 A12 및 A14 는 H 를 나타내고 A13 은 OH, 아세틸아미노, 아미노메틸, 술파모일 또는 히드록시메틸을 나타내거나, 또는
각각의 A12 및 A13 은 H 를 나타내고 A14 는 OH, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐아미노, 술파모일 또는 히드록시메틸을 나타내고;
각각의 A25 및 A26 은 H 를 나타내고 A22 는 H 또는 할로겐을 나타내거나, 또는
각각의 A22 및 A26 은 H 를 나타내고 A25 는 메틸 또는 할로겐을 나타내거나, 또는
각각의 A22 및 A25 는 H 를 나타내고 A26 은 히드록시메틸을 나타내고;
각각의 A33 및 A36 은 H 를 나타내고 A32 는 H, 할로겐, 아미노, 메틸 또는 메톡시를 나타내거나, 또는
A33 은 H 를 나타내고 각각의 A32 및 A36 은 메틸을 나타냄}; 또는
R2 는 H 를 나타내고, R5 는 메틸을 나타내고 R3 은 아미노, 비닐, (C1-C4)알킬아미노, 시클로프로필메틸아미노, (2-(벤질옥시)에틸)아미노, 메톡시메틸카르보닐아미노, (티아졸-5-일)카르보닐아미노, 피리딘-3-일카르보닐아미노, 피리딘-4-일카르보닐아미노, 나프탈렌-2-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 1H-피라졸-4-일, 티오펜-3-일, 4-메틸-티오펜-3-일, 퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-4-일, 이소퀴놀린-5-일, 이미다조[1,2-α]피리딘-6-일, 1H-인돌-4-일 또는 이하에 나타내는 식 (B1), (B2), (B3), (B4), (B5), (B6), (B7), (B8), (B9), (B10), (B11) 또는 (B12)를 갖는 기를 나타내거나
{식 중,
각각의 B13 및 B14 는 H 를 나타내고 B12 는 OH, 메틸, 아세틸아미노, (C1-C2)알콕시카르보닐 또는 디메틸아미노카르보닐을 나타내거나, 또는
각각의 B12 및 B14 는 H 를 나타내고 B13 은 OH, 할로겐, 아세틸, 아세틸아미노, 아세틸아미노메틸, 아미노카르보닐, 술파모일, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)알콕시카르보닐, 시아노, 아미노-(C1-C2)알킬 또는 히드록시-(C1-C2)알킬을 나타내거나, 또는
각각의 B12 및 B13 은 H 를 나타내고 B14 는 아세틸, 아세틸아미노, 아세틸아미노메틸, 아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 술파모일, (C1-C2)알킬술포닐, 시아노메틸 또는 히드록시메틸을 나타내고;
X 및 X' 는 각각 -O- 를 나타내거나 X 및 X' 중 하나는 -O- 를 나타내고, 다른 하나는 -CH2- 를 나타내고;
각각의 B35 및 B36 은 H 를 나타내고 B32 는 H 또는 할로겐을 나타내거나, 또는
각각의 B32 및 B36 은 H 를 나타내고 B35 는 할로겐, 메틸, 메틸술파닐, 메탄술포닐 또는 메톡시카르보닐을 나타내거나, 또는
각각의 B32 및 B35 는 H 를 나타내고 B36 은 할로겐, 메톡시 또는 히드록시메틸을 나타내고;
B43 은 H 또는 할로겐을 나타내고;
B54 는 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
B64 는 H 를 나타내고 B63 은 H, 메톡시카르보닐 또는 디메틸아미노를 나타내거나, 또는
B63 은 H 를 나타내고 B64 는 메톡시, 메톡시카르보닐, 디메틸아미노 또는 메탄술포닐을 나타내고;
B74 는 H 를 나타내고 B73 은 H, 메톡시, 메톡시카르보닐, 카르복시, 2-히드록시에톡시, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일 또는 1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸을 나타내거나, 또는
B73 은 H 를 나타내고 B74 는 카르복시, 아세틸아미노, ((아미노카르보닐)메틸)옥시, N-메틸술파모일 또는 3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일을 나타내고;
B91 은 H 또는 메틸을 나타내고;
B111 은 H 또는 모르폴리노를 나타냄}; 또는
R2 은 H 를 나타내고, R5 는 피리딘-3-일아미노를 나타내고 R3 은 프로필아미노, 3-아세틸아미노-페닐, 벤질아미노, 5-메틸피리딘-3-일 또는 3-(N,N-디메틸아미노)페닐카르보닐아미노를 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R3 은 H 를 나타내고 R5 는 브롬, 벤질, 벤조일아미노, 4-카르복시페닐, 벤질아미노, 피리딘-3-일 또는 (피리딘-3-일메틸)아미노를 나타내거나; 또는
R2 는 브롬을 나타내고, R3 은 H 를 나타내고 R5 는 메톡시를 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R5 는 메틸을 나타내고, R3 은 퀴놀린-3-일, 벤질아미노, 아세틸아미노 또는 술파모일로 1회 임의 치환된 페닐기, 피리딘-2-일, 또는 피리딘-3-일 기 (메틸로 1회 임의 치환됨)를 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R3 은 피리딘-3-일을 나타내고, R5 는 피리딘-3-일 또는 4-카르복시페닐을 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R3 은 벤질아미노를 나타내고, R5 는 염소 또는 2-메톡시-피리미딘-5-일을 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R3 은 퀴놀린-3-일을 나타내고, R5 는 퀴놀린-3-일을 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R3 은 3-(아세틸아미노)페닐을 나타내고, R5 는 피리딘-3-일, 피리딘-3-일아미노 또는 2-메톡시피리미딘-5-일을 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R3 은 4-술파모일-페닐을 나타내고, R5 는 염소를 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R5 는 피리딘-3-일아미노를 나타내고, R3 은 벤질아미노 또는 5-메틸피리딘-3-일을 나타내거나; 또는
R3 은 H 를 나타내고, R2 는 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 2-아미노피리딘-4-일, 2,6-디메틸피리딘-4-일, 3-(아미노메틸)페닐, 4-히드록시페닐, 4-(히드록시메틸)페닐, 4-술파모일-페닐을 나타내고, R5 는 비닐, 메톡시, (3-카르복시페닐)아미노, (3-(메톡시카르보닐)페닐)아미노, (3-(디메틸카르바모일)페닐)아미노, (3-(메틸카르바모일)페닐)아미노, 피리딘-4-일, (6-메틸-피리딘-2-일)아미노, (6-메톡시-피리딘-2-일)아미노, 피리딘-3-일아미노, (6-메틸-피리딘-3-일)아미노 또는 피리딘-3-일옥시를 나타내고;
R6 은 페닐, 1H-피롤-2-일 또는 1H-1,2,3-트리아졸-5-일을 나타내고;
R7 은 피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 2-메틸-피리딘-3-일, 6-메틸-피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 3-메톡시카르보닐-피리딘-4-일, 2-(메톡시카르보닐)페닐, 3-히드록시-페닐 또는 3-아미노-페닐을 나타내고;
R8 은 피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 5-메톡시-피리딘-2-일, 4-메톡시-피리딘-2-일, 3-메틸-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 5-아미노카르보닐-피리딘-2-일, 4-플루오로-피리딘-2-일, 5-메톡시카르보닐-피리딘-2-일, 6-메톡시카르보닐-피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 5-플루오로-피리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-3-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 6-아세틸아미노-피리딘-3-일, 6-메틸-피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메톡시-피리딘-4-일, 3-플루오로-피리딘-4-일, 피라진-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 페닐, 3-히드록시페닐, 3-메톡시페닐, 3-카르복시페닐, 3-카르바모일페닐, 3-아세틸아미노-페닐, 3-술파모일페닐, 3-메톡시카르보닐-페닐, 3-(카르복시메틸)페닐, 3-(메틸카르바모일)페닐, 3-(디메틸카르바모일)페닐, 3-(벤질카르바모일)페닐, 3-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐, 3-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐, 3-(2-(벤질아미노)-2-옥소에틸)페닐, 4-메톡시카르보닐-페닐, 4-카르복시페닐, 3-카르바모일-4-메톡시페닐, 4-메톡시-3-(메틸카르바모일)페닐, 3-(디메틸카르바모일)-4-메톡시페닐, 4-히드록시페닐, 4-(카르복시메틸)페닐, 4-시아노페닐, 4-아세틸아미노-페닐, 4-카르바모일페닐, 4-(메틸카르바모일)페닐, 4-(디메틸카르바모일)페닐, 4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐, 4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐, 4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)페닐, 4-(2-(벤질아미노)-2-옥소에틸)페닐, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일 또는 이미다조[1,2-α]피리딘-7-일을 나타내고;
R9 는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일 또는 3-메틸이소티아졸-5-일을 나타냄]. - 제 1 항에 있어서, 또한 식 IP1 의 화합물인 식 I 의 화합물 또는 상기 화합물의 염:
[식 중,
R1 은 (C1-C3)알킬, (C2-C3)할로알킬 또는 시클로프로필을 나타내고;
R4 는 H 를 나타내고;
R3 은 H 를 나타내고, R5 는 H 를 나타내고 R2 는 페닐 또는 4-카르복시페닐을 나타내거나; 또는
R2 는 H 를 나타내고, R5 는 H 를 나타내고 R3 은 벤조일아미노를 나타내거나; 또는
R2 는 H 를 나타내고, R3 은 H 를 나타내고 R5 는 벤조일아미노, 피리딘-3-일메틸아미노, 피리딘-2-일아미노, 피리딘-3-일아미노, 피리딘-3-일옥시 또는 4-카르복시페닐을 나타내거나; 또는
R3 은 H 를 나타내고, R5 는 메틸을 나타내고, R2 는 할로겐, (C1-C3)알킬아미노, 2-(아미노카르보닐)-에틸, 이미다조[1,2-α]피리딘-6-일, 4-메틸-티오펜-3-일, 이소퀴놀린-5-일 또는 1H-인돌-4-일 또는 이하에 나타낸 식 (A1), (A2) 또는 (A3)을 갖는 기를 나타내거나
{식 중,
각각의 A13 및 A14 는 H 를 나타내고 A12 는 OH 를 나타내거나, 또는
각각의 A12 및 A14 는 H 를 나타내고 A13 은 OH, 아세틸아미노, 아미노메틸, 아미노술포닐 또는 히드록시메틸을 나타내거나, 또는
각각의 A12 및 A13 은 H 를 나타내고 A14 는 OH, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 메톡시카르보닐아미노, 아미노술포닐 또는 히드록시메틸을 나타내고;
각각의 A25 및 A26 은 H 를 나타내고 A22 는 H 또는 할로겐을 나타내거나, 또는
각각의 A22 및 A26 은 H 를 나타내고 A25 는 메틸 또는 할로겐을 나타내거나, 또는
각각의 A22 및 A25 는 H 를 나타내고 A26 은 히드록시메틸을 나타내고;
각각의 A33 및 A36 은 H 를 나타내고 A32 는 H, 할로겐, 아미노, 메틸 또는 메톡시를 나타내거나, 또는
A33 은 H 를 나타내고 각각의 A32 및 A36 은 메틸을 나타냄}; 또는
R2 는 H 를 나타내고, R5 는 메틸을 나타내고 R3 은 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 시클로프로필메틸아미노, 2-벤질옥시-에틸아미노, (티아졸-5-일)카르보닐아미노, 피리딘-3-일카르보닐아미노, 피리딘-4-일카르보닐아미노, 피리딘-4-일메틸아미노, 나프탈렌-2-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 1H-피라졸-4-일, 티오펜-3-일, 4-메틸-티오펜-3-일, 퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-4-일, 이소퀴놀린-5-일, 이미다조[1,2-α]피리딘-6-일, 1H-인돌-4-일 또는 이하에 나타낸 식 (B1), (B2), (B3), (B4), (B5), (B6), (B7), (B8) 또는 (B9)를 갖는 기를 나타내거나
{식 중,
각각의 B13 및 B14 는 H 를 나타내고 B12 는 OH, 메틸, 아세틸아미노, 에톡시카르보닐 또는 디메틸아미노카르보닐을 나타내거나, 또는
각각의 B12 및 B14 는 H 를 나타내고 B13 은 OH, 할로겐, 아세틸, 아세틸아미노, 아세틸아미노메틸, 아미노카르보닐, 아미노술포닐, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)알콕시카르보닐, 시아노, 아미노-(C1-C2)알킬 또는 히드록시-(C1-C2)알킬을 나타내거나, 또는
각각의 B12 및 B13 은 H 를 나타내고 B14 는 아세틸, 아세틸아미노, 아세틸아미노메틸, 아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 아미노술포닐, (C1-C2)알킬술포닐, 시아노메틸 또는 히드록시메틸을 나타내고;
X 는 -O- 또는 -CH2- 를 나타내고;
각각의 B35 및 B36 은 H 를 나타내고 B32 는 H 또는 할로겐을 나타내거나, 또는
각각의 B32 및 B36 은 H 를 나타내고 B35 는 할로겐, 메틸, 메틸술파닐, 메탄술포닐 또는 메톡시카르보닐을 나타내거나, 또는
각각의 B32 및 B35 는 H 를 나타내고 B36 은 할로겐, 메톡시 또는 히드록시메틸을 나타내고;
B43 은 H 또는 할로겐을 나타내고;
B54 는 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
B64 는 H 를 나타내고 B63 은 H 또는 디메틸아미노를 나타내거나, 또는
B63 은 H 를 나타내고 B64 는 메톡시, 디메틸아미노 또는 메틸술포닐을 나타내고;
B74 는 H 를 나타내고 B73 은 H, 메톡시카르보닐, 카르복시 또는 2-히드록시에톡시를 나타내거나, 또는
B73 은 H 를 나타내고 B74 는 카르복시, 아세틸아미노 또는 3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일을 나타내고;
B91 은 H 또는 메틸을 나타내고;
R2 는 불소를 나타내고, R3 은 H 를 나타내고 R5 는 브롬, 벤질, 벤조일아미노, 4-카르복시페닐, 벤질아미노 또는 (피리딘-3-일)메틸아미노를 나타내거나; 또는
R2 는 브롬을 나타내고, R3 은 H 를 나타내고 R5 는 메틸 또는 메톡시를 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R5 는 메틸을 나타내고 R3 은 H, 퀴놀린-3-일, 벤질아미노, 아세틸아미노 또는 아미노술포닐로 1회 임의 치환된 페닐 기, 피리딘-2-일, 또는 피리딘-3-일 기 (메틸로 1회 임의 치환됨)를 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R3 은 피리딘-3-일을 나타내고 R5 는 피리딘-3-일 또는 4-카르복시페닐을 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R3 은 벤질아미노를 나타내고 R5 는 염소 또는 2-메톡시-피리미딘-5-일을 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R3 은 퀴놀린-3-일을 나타내고 R5 는 퀴놀린-3-일을 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R3 은 3-아세틸아미노페닐을 나타내고 R5 는 피리딘-3-일 또는 2-메톡시피리미딘-5-일을 나타내거나; 또는
R2 는 불소를 나타내고, R3 은 4-아미노술포닐페닐을 나타내고, R5 는 염소를 나타내거나; 또는
R2 는 피리딘-4-일을 나타내고, R3 은 H 를 나타내고 R5 는 비닐, 메톡시 또는 피리딘-4-일을 나타냄]. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 (C1-C3)알킬을 나타내는 식 I 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
- 제 4 항에 있어서, R1 이 에틸을 나타내는 식 I 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 H 를 나타내는 식 I 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
- 제 6 항에 있어서, R5 가 메틸을 나타내는 식 I 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
- 제 6 항에 있어서, 다음과 같은 식 I 의 화합물 또는 상기 화합물의 염:
- R3 은 기 (B1)를 나타내고 이때 각각의 B12 및 B14 중 하나는 H 를 나타내고 B13 은 OH, 할로겐, 아세틸, 아세틸아미노, 아세틸아미노메틸, 아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 아미노술포닐, (C1-C2)알킬술포닐, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)알콕시카르보닐, 시아노, 아미노-(C1-C2)알킬 또는 히드록시-(C1-C2)알킬을 나타내거나, 또는 각각의 B12 및 B13 은 H 를 나타내고 B14 는 아세틸, 아세틸아미노, 아세틸아미노메틸, 아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 아미노술포닐, (C1-C2)알킬술포닐, 시아노메틸 또는 히드록시메틸을 나타내거나; 또는
- R3 은 기 (B2)를 나타내고 이때 X 는 CH2 를 나타내거나; 또는
- R3 은 기 (B3)을 나타내거나; 또는
- R3 은 기 (B4)를 나타내거나; 또는
- R3 은 기 (B6)을 나타내거나; 또는
- R3 은 퀴놀린-3-일, 이미다조[1,2-α]피리딘-6-일, (티아졸-5-일)카르보닐아미노, 피리딘-3-일카르보닐아미노 또는 피리딘-4-일카르보닐아미노를 나타냄]. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 H 를 나타내는 식 I 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
- 제 9 항에 있어서, R5 가 메틸을 나타내는 식 I 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
- 제 10 항에 있어서, 다음과 같은 식 I 의 화합물 또는 상기 화합물의 염:
- R2 는 할로겐을 나타내거나; 또는
- R2 는 기 (A1)을 나타내거나; 또는
- R2 는 기 (A3)을 나타냄. - 제 1 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 식 I 의 화합물 또는 상기 화합물의 염:
- 1-(5-브로모-8-메틸-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아;
- 1-에틸-3-[5-(4-히드록시-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[5-(2-히드록시-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- N-{3-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-5-일]-페닐}-아세트아미드;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-5-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-5-일]-N-메틸-벤즈아미드;
- 1-에틸-3-(5-이미다조[1,2-α]피리딘-6-일-8-메틸-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-에틸-3-[5-(6-히드록시메틸-피리딘-3-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[5-(5-플루오로-피리딘-3-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-메틸-5-(5-메틸-피리딘-3-일)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-[5-((3-(아미노메틸)-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 1-에틸-3-[5-(3-히드록시메틸-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 3-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-5-일]-벤젠술폰아미드;
- 1-에틸-3-(6-푸란-3-일-8-메틸-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-에틸-3-[6-(4-히드록시메틸-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-(8-메틸-6-피리딘-3-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- N-{3-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-벤질}-아세트아미드;
- N-{4-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-페닐}-아세트아미드;
- 1-에틸-3-[6-(3-히드록시메틸-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[6-(3-히드록시-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-(8-메틸-6-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 3-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-벤젠술폰아미드;
- 2-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드;
- 1-에틸-3-(6-이미다조[1,2-α]피리딘-6-일-8-메틸-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-[6-(3-(아미노메틸)-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 1-[5-(2-클로로-피리딘-4-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 1-에틸-3-[8-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-[6-(3-아세틸-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-벤즈아미드;
- 3-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-벤즈아미드;
- 1-(8-브로모-5-플루오로-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-5-플루오로-6-피리딘-3-일-이소퀴놀린-8일]-벤조산;
- 1-에틸-3-[5-(4-히드록시메틸-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-5-일]-벤젠술폰아미드;
- 1-에틸-3-(8-메틸-6-퀴놀린-3-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- N-{3-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-페닐}-아세트아미드;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-벤젠술폰아미드;
- 1-에틸-3-[8-메틸-6-(5-메틸-피리딘-3-일)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-메틸-5-(2-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[5-(2-플루오로-피리딘-4-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[5-(2-메톡시-피리딘-4-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-(5-페닐-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-[5-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 1-[5-(2-아미노-피리딘-4-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 1-(8-벤질-5-플루오로-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아;
- 1-에틸-3-(5-플루오로-8-메틸-6-피리딘-3-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-에틸-3-(5-플루오로-8-메틸-6-피리딘-2-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-(6-벤질아미노-8-클로로-5-플루오로-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아;
- 1-에틸-3-(8-메틸-5-피리딘-3-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-플루오로-이소퀴놀린-8-일]-벤즈아미드;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-6-일]-벤즈아미드;
- 1-에틸-3-(5-플루오로-6,8-디-피리딘-3-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-(6-아미노-8-메틸-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아;
- 1-에틸-3-{5-플루오로-8-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-이소퀴놀린-3-일}-우레아;
- 1-(8-벤질아미노-5-플루오로-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아;
- 1-(6-벤질아미노-5-플루오로-8-메틸-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아;
- 1-(6-벤질아미노-8-메틸-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아;
- 3-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-5-일]-프로피온아미드;
- 1-에틸-3-(5-플루오로-8-메틸-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-에틸-3-(8-메틸-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 티아졸-5-카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-아미드;
- 1-에틸-3-(5-에틸아미노-8-메틸-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-에틸-3-[8-메틸-5-(4-메틸-티오펜-3-일)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- {4-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-5-일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르;
- 1-에틸-3-[5-(2-플루오로-피리딘-3-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-(8-메틸-[5,5']바이이소퀴놀리닐-3-일)-우레아;
- 1-에틸-3-[5-(3-히드록시-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[5-(1H-인돌-4-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일]-벤즈아미드;
- 1-에틸-3-{8-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-이소퀴놀린-3-일}-우레아;
- 1-(5,8-디-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아;
- 1-(5-브로모-8-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-5-플루오로-이소퀴놀린-8-일]-벤조산;
- 1-에틸-3-(8-메틸-6-피리미딘-5-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-에틸-3-[6-(3-메톡시-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-(6-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아;
- 1-에틸-3-(6-푸란-2-일-8-메틸-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-에틸-3-(8-메틸-6-나프탈렌-2-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-에틸-3-[8-메틸-6-(4-메틸-티오펜-3-일)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- N-{4-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-벤질}-아세트아미드;
- 1-[6-(2-클로로-피리딘-3-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 1-[6-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 3-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-벤조산 에틸 에스테르;
- 2-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-벤조산 에틸 에스테르;
- N-{2-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-페닐}-아세트아미드;
- 5-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-니코틴산 메틸 에스테르;
- 1-에틸-3-[6-(3-플루오로-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[6-(1H-인돌-4-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-(8'-메틸-[4,6']바이이소퀴놀리닐-3'-일)-우레아;
- 1-[6-(4-(시아노메틸)-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 1-에틸-3-(8-메틸-6-티오펜-3-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-에틸-3-[6-(4-메탄술포닐-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[6-(4-이소프로필-피리미딘-5-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-메틸-6-(5-메틸술파닐-피리딘-3-일)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-[6-(3-클로로-피리딘-4-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 1-에틸-3-[6-(6-플루오로-피리딘-3-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[6-(2-플루오로-피리딘-3-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[6-(6-히드록시메틸-피리딘-3-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[6-(5-플루오로-피리딘-3-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[6-(5-메탄술포닐-피리딘-3-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-(8'-메틸-[5,6']바이이소퀴놀리닐-3'-일)-우레아;
- 1-에틸-3-(8-메틸-6-o-톨릴-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-벤즈아미드;
- 1-[6-(3-시아노-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 1-[6-(4-아세틸-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 1-에틸-3-[6-(2-히드록시-페닐)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-[6-벤질아미노-5-플루오로-8-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 4-[8-클로로-3-(3-에틸-우레이도)-5-플루오로-이소퀴놀린-6-일]-벤젠술폰아미드;
- 1-에틸-3-(5-플루오로-6,8-디-퀴놀린-3-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- N-{3-[3-(3-에틸-우레이도)-5-플루오로-8-피리딘-3-일-이소퀴놀린-6-일]-페닐}-아세트아미드;
- N-{3-[3-(3-에틸-우레이도)-5-플루오로-8-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-이소퀴놀린-6-일]-페닐}-아세트아미드;
- 1-에틸-3-(8-메틸-6-프로필아미노-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-이소니코틴아미드;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-4-메탄술포닐-벤즈아미드;
- 3-디메틸아미노-N-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-벤즈아미드;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-니코틴아미드;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-4-메톡시-벤즈아미드;
- 4-디메틸아미노-N-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-벤즈아미드;
- 1-에틸-3-{8-메틸-6-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-이소퀴놀린-3-일}-우레아;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일]-벤조산;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-5-일]-벤조산;
- 1-에틸-3-(8-메톡시-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 3-{[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
- 4-{[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일아미노]-메틸}-벤조산;
- 3-{[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일아미노]-메틸}-벤조산;
- 1-에틸-3-{6-[3-(2-히드록시-에톡시)-벤질아미노]-8-메틸-이소퀴놀린-3-일}-우레아;
- 1-에틸-3-{8-메틸-6-[(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일메틸)-아미노]-이소퀴놀린-3-일}-우레아;
- 1-에틸-3-{8-메틸-6-[4-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-벤질아미노]-이소퀴놀린-3-일}-우레아;
- 1-[6-(2-벤질옥시-에틸아미노)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 1-{6-[(시클로프로필메틸)-아미노]-8-메틸-이소퀴놀린-3-일}-3-에틸-우레아;
- 1-에틸-3-{6-[(1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-8-메틸-이소퀴놀린-3-일}-우레아;
- 1-에틸-3-{8-메틸-6-[((1-메틸-1H-인돌-6-일)메틸)-아미노]-이소퀴놀린-3-일}-우레아;
- 1-에틸-3-(6-이소부틸아미노-8-메틸-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- N-(4-{[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일아미노]-메틸}-페닐)-아세트아미드;
- 1-(2-플루오로-에틸)-3-(8-메틸-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-시클로프로필-3-(8-메틸-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-에틸-3-[5-(피리딘-4-일)-8-비닐이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[5-플루오로-8-메틸-6-(5-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- N-{3-[3-(3-에틸-우레이도)-5-플루오로-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-페닐}-아세트아미드;
- 1-에틸-3-[5-플루오로-8-메틸-6-(퀴놀린-3-일)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-5-플루오로-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-벤젠술폰아미드;
- 1-에틸-3-[8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(피리딘-2-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(피리딘-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(피라진-2-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(피리미딘-5-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(이미다조[1,2-α]피리딘-7-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(피리미딘-4-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(피리미딘-2-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(피리딘-4-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(6-메틸-피리딘-2-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 6-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-니코틴아미드;
- 1-에틸-3-[8-(3-플루오로-피리딘-4-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(4-플루오로-피리딘-2-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(4-메톡시-피리딘-2-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- N-{5-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-피리딘-2-일}-아세트아미드;
- 1-에틸-3-[8-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(5-메틸-피리딘-2-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 6-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-니코틴산 메틸 에스테르;
- 6-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르;
- 1-에틸-3-[8-(3-메틸-피리딘-2-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(3-메톡시-페닐아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-(8-페닐아미노-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(3-히드록시-페닐아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 3-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤젠술폰아미드;
- N-{3-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-페닐}-아세트아미드;
- N-{4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-페닐}-아세트아미드;
- 1-[8-(4-시아노-페닐아미노)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(4-히드록시-페닐아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 3-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤조산 메틸 에스테르;
- 1-에틸-3-[8-(5-메톡시-피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(6-메톡시-피리딘-2-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤조산 메틸 에스테르;
- 1-에틸-3-[8-(2-메톡시-피리딘-4-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(5-메톡시-피리딘-2-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1H-피롤-2-카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일]-아미드;
- 3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일]-아미드;
- 1-에틸-3-{6-[(1H-인다졸-6-일메틸)-아미노]-8-메틸-이소퀴놀린-3-일}-우레아;
- 1-에틸-3-{8-메틸-6-[(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일메틸)-아미노]-이소퀴놀린-3-일}-우레아;
- 2-(4-{[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일아미노]-메틸}-페녹시)-아세트아미드;
- 1-에틸-3-[8-메틸-6-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-벤질아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-{6-[(3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)벤질)아미노]-8-메틸이소퀴놀린-3-일}-3-에틸우레아;
- 4-{[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일아미노]-메틸}-N-메틸-벤젠술폰아미드;
- 1-에틸-3-[8-(피리딘-3-일아미노메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-{8-[(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-메틸]-이소퀴놀린-3-일}-3-에틸-우레아;
- 1-에틸-3-{8-[(3-메틸-이소티아졸-5-일아미노)-메틸]-이소퀴놀린-3 일}-우레아;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-테레프탈람산 메틸 에스테르;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-이소프탈람산 메틸 에스테르;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-8-메틸-이소퀴놀린-6-일]-2-메톡시-아세트아미드;
- 1-에틸-3-{6-[(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미노]-8-메틸-이소퀴놀린-3-일}-우레아;
- 1-에틸-3-[6-(3-메톡시-벤질아미노)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 3-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤조산;
- 3-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-N,N-디메틸-벤즈아미드;
- 3-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드;
- N-벤질-3-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤즈아미드;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤조산;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-N,N-디메틸-벤즈아미드;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드;
- {4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-페닐}-아세트산;
- 2-{4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-페닐}-N,N-디메틸-아세트아미드;
- 2-{4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-페닐}-N-메틸-아세트아미드;
- N-벤질-2-{4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-페닐}-아세트아미드;
- {3-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-페닐}-아세트산;
- N-벤질-2-{3-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-페닐}-아세트아미드;
- 2-{3-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-페닐}-N,N-디메틸-아세트아미드;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스테르;
- 1-에틸-3-[8-(3-히드록시-페녹시메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-(5-플루오로-8-피리딘-3-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-에틸-3-(8-메틸-6-비닐-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(6-메톡시-피리딘-2-일아미노)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(6-메틸-피리딘-2-일아미노)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 3-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤조산 메틸 에스테르;
- 1-에틸-3-[5-(4-히드록시메틸-페닐)-8-(피리딘-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[5-피리딘-4-일-8-(피리딘-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[5-피리딘-3-일-8-(피리딘-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[5-피리딘-3-일-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[5-(2-메톡시-피리딘-4-일)-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[5-(4-히드록시메틸-페닐)-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[5-피리딘-4-일-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[5-(4-히드록시-페닐)-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[5-(2-메틸-피리딘-4-일)-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-5-일]-벤젠술폰아미드;
- 1-[5-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 1-(5-(3-(아미노메틸)페닐)-8-(피리딘-3-일아미노)이소퀴놀린-3-일)-3-에틸우레아;
- 1-[5-(2-아미노-피리딘-4-일)-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- N-{3-[3-(3-에틸-우레이도)-5-플루오로-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-페닐}-아세트아미드;
- 1-에틸-3-[5-플루오로-6-(5-메틸-피리딘-3-일)-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- N-{3-[3-(3-에틸-우레이도)-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-페닐}-아세트아미드;
- 1-에틸-3-[6-(5-메틸-피리딘-3-일)-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[6-프로필아미노-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-[6-벤질아미노-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 1-[6-벤질아미노-5-플루오로-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 3-디메틸아미노-N-[3-(3-에틸-우레이도)-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-벤즈아미드;
- 5-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-2-메톡시-벤즈아미드;
- 5-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-2-메톡시-N-메틸-벤즈아미드;
- 5-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-2-메톡시-N,N-디메틸-벤즈아미드;
- 1-에틸-3-[5-(2-메틸-피리딘-4-일)-8-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 3-[3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤조산;
- 3-[3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드;
- 3-[3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일아미노]-N,N-디메틸-벤즈아미드;
- 3-[3-(3-에틸-우레이도)-5-(4-히드록시메틸-페닐)-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤조산;
- 3-[3-(3-에틸-우레이도)-5-(4-히드록시메틸-페닐)-이소퀴놀린-8-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드;
- 3-[3-(3-에틸-우레이도)-5-(4-히드록시메틸-페닐)-이소퀴놀린-8-일아미노]-N,N-디메틸-벤즈아미드;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤즈아미드;
- 2-{4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-페닐}-아세트아미드;
- 3-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-벤즈아미드;
- 2-{3-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-페닐}-아세트아미드;
- 1-에틸-3-[8-(6-메틸-피리딘-3-일옥시메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(5-메틸-피리딘-2-일옥시메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 2-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메톡시]-벤조산 메틸 에스테르;
- 1-에틸-3-[8-(2-메틸-피리딘-3-일옥시메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-[8-(3-아미노-페녹시메틸)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(피리딘-2-일옥시메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(피리딘-4-일옥시메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(피리딘-2-일아미노메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 5-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르;
- 5-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-2-메틸-벤조산;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일아미노]-2-메틸-벤조산;
- 1-[5,8-비스-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 1-에틸-3-(8-메틸-5-메틸아미노메틸-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-에틸-3-{5-[(메틸아미노)메틸]-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일}-우레아;
- 1-에틸-3-{8-[(6-메톡시-피리딘)-2-일아미노]-5-[(메틸아미노)메틸]-이소퀴놀린-3-일}-우레아;
- 3-{[3-(3-에틸-우레이도)-5-[(메틸아미노)메틸]-이소퀴놀린-8-일]아미노}-벤조산;
- 1-{5-[(디메틸아미노)메틸]-8-[(6-메톡시-피리딘-2-일)아미노]-이소퀴놀린-3-일}-3-에틸-우레아;
- 1-에틸-3-[5-모르폴린-4-일-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-{8-[(6-메톡시-피리딘-2-일)아미노]-5-(모르폴린-4-일메틸)-이소퀴놀린-3-일}-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(6-메톡시-피리딘-2-일아미노)-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-8-(피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-(8-메틸-5-피리미딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-에틸-3-(8-메틸-5-피리다진-4-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-에틸-3-[5-(1H-이미다졸-4-일)-8-메틸-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-(8-메틸-5-피리다진-3-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-에틸-3-[8-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-(8-메틸-5-티아졸-4-일-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-(8-클로로-5-피리미딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-피리미딘-4-일-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-[8-클로로-5-(1H-이미다졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 1-(8-클로로-5-피리미딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-3-에틸-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(6-메톡시-피리딘-2-일아미노)-5-티아졸-4-일-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(2-메톡시-피리딘-3-일아미노)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(5-히드록시메틸-이미다졸-1-일메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(4-히드록시메틸-이미다졸-1-일메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-1H-이미다졸-2-카르복실산;
- 1-에틸-3-(8-피라졸-1-일메틸-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-[8-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일메틸)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 1-[8-(2,5-디메틸-이미다졸-1-일메틸)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-(8-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-에틸-3-(8-이미다졸-1-일메틸-이소퀴놀린-3-일)-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(4-메틸-피라졸-1-일메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아;
- 1-에틸-3-{8-[(5-메틸-이속사졸-3-일아미노)-메틸]-이소퀴놀린-3-일}-우레아;
- 1-에틸-3-{8-[(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-메틸]-이소퀴놀린-3-일}-우레아;
- 1-에틸-3-{8-[(2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-메틸]-이소퀴놀린-3-일}-우레아;
- 1-에틸-3-[8-(피리미딘-2-일아미노메틸)-이소퀴놀린-3-일]-우레아. - 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서의 식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 치료적으로 불활성인 부형제를 함유하는 약학적 조성물.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염의 예방 또는 치료를 위한 식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
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