ES2277088T3 - Derivados del acido 2-ureido-6-heteroaril-3h-benzoimidazol-4-carboxilico y compuestos relacionados como inhibidores de girasa y/o topoisomerasa iv para el tratamiento de infecciones bacterianas. - Google Patents
Derivados del acido 2-ureido-6-heteroaril-3h-benzoimidazol-4-carboxilico y compuestos relacionados como inhibidores de girasa y/o topoisomerasa iv para el tratamiento de infecciones bacterianas. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2277088T3 ES2277088T3 ES03739082T ES03739082T ES2277088T3 ES 2277088 T3 ES2277088 T3 ES 2277088T3 ES 03739082 T ES03739082 T ES 03739082T ES 03739082 T ES03739082 T ES 03739082T ES 2277088 T3 ES2277088 T3 ES 2277088T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- ring
- compound
- independently selected
- sulfur
- oxygen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Virology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Un compuesto de la **fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: Q es -NH-; W es C-R4; X es CH; R1 es un anillo arilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre, en el que: R1 está sustituido con 0-3 grupos que se seleccionan independientemente de R, oxo, CO2R'', OR'', N(R'')2, SR'', NO2, halógeno, CN, C(O)N(R'')2, NR''C(O)R'', SO2R'', SO2N(R'')2, o NR''SO2R''.
Description
Derivados del ácido
2-ureido-6-heteroaril-3H-benzoimidazol-4-carboxílico
y compuestos relacionados como
inhbidores de girasa y/o topoisomerasa IV para el tratamiento de infecciones bacterianas.
inhbidores de girasa y/o topoisomerasa IV para el tratamiento de infecciones bacterianas.
Esta solicitud de patente reivindica la
prioridad de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos
60/388.665 presentada el 13 de junio de 2002 y la solicitud de
patente provisional de Estados Unidos 60/429.077 presentada el 26
de noviembre de 2002.
La presente invención es del campo de la química
médica y se refiere a compuestos y sus composiciones farmacéuticas,
que inhiben girasa y/o Topo IV bacterianas. Los compuestos son de
utilidad como inhibidores de la actividad de girasa y/o Topo IV
bacterianas. La presente invención también se refiere a
procedimientos para disminuir la cantidad de bacterias en una
muestra biológica.
La resistencia de las bacterias a los
antibióticos se ha reconocido desde hace tiempo, y hoy se considera
que es un grave problema sanitario a nivel mundial. Como resultado
de la resistencia, algunas infecciones bacterianas son o difíciles
de tratar con antibióticos o incluso intratables. Este problema se
ha vuelto especialmente grave con el reciente desarrollo de la
resistencia a múltiples fármacos en ciertas cepas de bacterias,
tales como Streptococcus pneumoniae (SP), Mycobacterium
tuberculosis y Enterococcus. La aparición de enterococos
resistentes a vancomicina fue particularmente alarmante porque la
vancomicina era anteriormente el único antibiótico eficaz para
tratar esta infección, y se había considerado como fármaco de
"último recurso" para muchas infecciones. Aunque muchas otras
bacterias resistentes a fármacos no provocan enfermedades
potencialmente mortales, como los enterococos, existe el miedo de
que los genes que inducen la resistencia puedan extenderse a
organismos más mortales tales como Staphylococcus aureus, en
el que ya es prevalente la resistencia a meticilina (De Clerq, y
cols., Current Opinion in Anti-infective
Investigational Drugs, 1999, 1, 1; Levy, "The Challenge of
Antibiotic Resistance", Scientific American, marzo de
1998).
Otra preocupación es lo rápido que pueda
extenderse la resistencia a los antibióticos. Por ejemplo, hasta
los años 60 SP era universalmente sensible a la penicilina y en 1987
sólo el 0,02% de las cepas de los Estados Unidos era resistente.
Sin embargo, en 1995 se reseñó que la resistencia de SP a la
penicilina era aproximadamente del siete por ciento y hasta del 30%
en algunas partes de los Estados Unidos (Lewis, FDA Consumer
magazine (septiembre de 1995); Gershman en The Medical
Reporter, 1997).
Los hospitales, en particular, sirven de centros
para la formación y transmisión de los organismos resistentes a
fármacos. Las infecciones que se producen en los hospitales,
conocidas como infecciones nosocomiales, se están convirtiendo en
un problema cada vez más grave. De los dos millones de americanos
que se infectan en los hospitales cada año, más de la mitad de
estas infecciones son resistentes al menos a un antibiótico. El
Center for Disease Control reseñó que en 1992, más de 13.000
pacientes de hospitales murieron por infecciones bacterianas que
eran resistentes al tratamiento con antibióticos (Lewis. "The Rise
of Antibiotic-Resistant Infections", FDA
Consumer magazine, septiembre de 1995).
Debido a la necesidad de combatir las bacterias
resistentes a fármacos y la cada vez mayor incapacidad de los
fármacos disponibles, ha habido un interés resurgente por el
descubrimiento de nuevos antibióticos. Una estrategia atractiva
para desarrollar nuevos antibióticos es inhibir ADN girasa, una
enzima bacteriana necesaria para la replicación de ADN y, por lo
tanto, necesaria para el crecimiento y división de las células
bacterianas. La actividad de la girasa también está asociada con
eventos de la transcripción, reparación y recombinación de ADN.
La girasa es una de las topoisomerasas, un grupo
de enzimas que cataliza la interconversión de los isómeros
topológicos de ADN (véase de forma general, Kornberg y Baker, ADN
Replication, 2ª Ed., Capítulo 12,1992, W.H. Freeman y Co.;
Drlica, Molecular Microbiology, 1992, 6, 425; Drlica y Zhao,
Microbiology and Molecular Biology Reviews, 1997, 61, 377).
La girasa en sí controla el superenrollamiento del ADN y libera la
tensión topológica que se produce cuando las cadenas de ADN
bicatenario progenitor se desenrollan durante el proceso de
replicación. La girasa también cataliza la conversión de ADN
bicatenario, cerrado, circular en una forma de superhélice negativa
que es más favorable para la recombinación. El mecanismo de la
reacción de superenrollamiento implica el enrollamiento de la
girasa alrededor de una región del ADN, ruptura de la cadena doble
en esa región, paso de una segunda región del ADN por el corte y
unión de las cadenas rotas. Tal mecanismo de escisión es
característico de una topoisomerasa de tipo II. La reacción de
superenrollamiento se desencadena por la unión de ATP a girasa. El
ATP se hidroliza entonces durante la reacción. Esta unión de ATP y
la subsiguiente hidrólisis provocan cambios de conformación en la
girasa unida al ADN que son necesarios para su actividad. También se
ha encontrado que el nivel del superenrollamiento (o relajación)
del ADN depende de la relación entre ATP y ADP. En ausencia de ATP,
la girasa sólo es capaz de relajar ADN superenrollado.
La ADN girasa bacteriana es un tetrámero
proteínico de 400 kilodaltons formado por dos subunidades A (GyrA)
y dos B (GyrB). La unión y escisión del ADN está asociada a GyrA,
mientras que el ATP es unido e hidrolizado por la proteína GyrB.
GyrB está formada por un dominio amino en el extremo que tiene la
actividad de ATPasa y un dominio en el extremo carboxi que
interactúa con GyrA y ADN. Por el contrario, las topoisomerasas
eucariotas de tipo II son homodímeros que pueden relajar
superenrollamientos negativos y positivos, pero no pueden introducir
superenrollamientos negativos. De forma ideal, un antibiótico que
se basa en la inhibición de ADN girasa bacteriana sería selectivo
para esta enzima y sería relativamente inactivo contra las
topoisomerasas eucariotas de tipo II.
Los antibióticos de quinolona ampliamente
utilizados inhiben la ADN girasa bacteriana. Ejemplos de las
quinolonas incluyen los compuestos tempranos tales como ácido
nalidíxico y ácido oxolínico, así como las fluoroquinolonas más
potentes posteriores tales como norfloxacina, ciprofloxacina y
trovafloxacina. Estos compuestos se unen a GyrA y estabilizan el
complejo escindido, inhibiendo así la función global de la girasa,
que provoca la muerte celular. Sin embargo, también para esta clase
de compuestos se ha reconocido el problema de la resistencia a los
fármacos (WHO Report, "Use of Quinolones in Food Animals and
Potential Impact on Human Health", 1998). Con las quinolonas, al
igual que con otras clases de antibióticos, las bacterias expuestas
a compuestos más tempranos a menudo desarrollan rápidamente una
resistencia cruzada a los compuestos más potentes de la misma
clase.
Hay menos inhibidores conocidos que se unen a
GyrB. Ejemplos incluyen las cumarinas, novobiocina y coumermicina
A1, ciclotialidina, cinodina y clerocidina. Se ha demostrado que las
coumarinas se unen a GyrB con mucha fuerza. Por ejemplo,
novobiocina forma una red de enlaces de hidrógeno con la proteína y
diversos contactos hidrófobos. Aunque la novobiocina y el ATP no
parecen unirse en el sitio de unión del ATP, existe una
superposición mínima en la orientación de unión de estos dos
compuestos. Las porciones superpuestas son la unidad de azúcar de
la novobiocina y la adenina del ATP (Maxwell, Trends in
Microbiology, 1997, 5, 102).
Para las bacterias resistentes a las cumarinas,
el punto de mutación más prevalerte es un residuo de arginina
superficial que se une al carbonilo del anillo de la coumarina
(Arg136 en la GyrB de E. coli). Aunque las enzimas con esta
mutación muestran una menor actividad de superenrollamiento y de
ATPasa, también son menos sensibles a la inhibición por los
fármacos de coumarina (Maxwell, Mol. Microbiol., 1993, 9,
681).
A pesar de que son inhibidores potentes del
superenrollamiento por la girasa, las coumarinas no se han usado
ampliamente como antibióticos. Generalmente no son adecuadas debido
a su baja permeabilidad en las bacterias, a la toxicidad en los
eucariotas y a la deficiente solubilidad en agua (Maxwell, Trends
in Microbiology, 1997, 5, 102). Sería deseable contar con un
inhibidor eficaz de GyrB que resolviera estos inconvenientes. Dicho
inhibidor sería un candidato a antibiótico atractivo, sin
antecedentes de los problemas de resistencia que plagan otras
clases de antibióticos.
El movimiento de la horquilla de replicación a
lo largo del ADN circular puede generar cambios topológicos tanto
delante del complejo de replicación como detrás en las regiones ya
replicadas (Champoux, J. J., Annu. Rev. Biochem., 2001, 70,
369-413). Aunque la ADN girasa puede introducir
superenrollamientos negativos para compensar las tensiones
topológicas de la horquilla de replicación, parte del enrollamiento
excesivo puede difundirse a la región ya replicada del ADN
provocando precatenanos. Si no se eliminan, la presencia de los
precatenanos puede producir moléculas hija interconexionadas
(catenadas) al final de la replicación. Topo IV es la responsable
de separar los plásmidos hija catenados así como de eliminar los
precatenanos que se forman durante la replicación permitiendo
finalmente la segregación de las moléculas hija en las células hija.
Topo IV está formada por dos subunidades ParC y 2 ParE en forma de
un tetrámero C2E2 (en el que los monómeros C y E son homólogos a
los monómeros A y B de la girasa, respectivamente) que requiere la
hidrólisis del ATP (en el extremo N de la subunidad E) para
resetear la enzima para que vuelva a entrar en el ciclo catalítico.
Topo IV está muy conservada entre las bacterias y es esencial para
la replicación bacteriana (Drlica y Zhao, Microbiol. Mol. Biol.
Rev., 1997, 61, 377).
Aunque se ha prestado menos atención a los
inhibidores que se dirigen a ParE de Topo IV, la acción de las
quinolonas más nuevas en la región ParC ha sido ampliamente
estudiada (Hooper, D. C., Clin. Infect. Dis., 2000, 31 (Supl
2): S24-28). Se ha demostrado que moxifloxacina y
gatifloxacina tienen actividades más equilibradas contra Girasa y
Topo IV dan como resultado una cobertura mayor de las bacterias Gram
positivas así como niveles menores de resistencia provocados por la
mutación de la diana primaria. En esos casos, la susceptibilidad
está limitada por la sensibilidad de la segunda diana al agente
antibacteriano. Así, los agentes que pueden inhibir eficazmente
múltiples dianas esenciales pueden producir un espectro expandido de
potencias, potencias antibacterianas mejoradas, potencia mejorada
contra mutantes de diana única y/o tasas menores de resistencia
espontánea.
Dado que la resistencia bacteriana a los
antibióticos se ha convertido en un importante problema de la
sanidad pública, existe una necesidad continua de desarrollar
antibióticos más nuevos y más potentes. De forma más particular,
existe la necesidad de antibióticos que representen una nueva clase
de compuestos que no se hayan usado anteriormente para tratar las
infecciones bacterianas. Tales compuestos serían particularmente
útiles en el tratamiento de infecciones nosocomiales en los
hospitales donde la formación y transmisión de bacterias
resistentes se están volviendo cada vez más prevalentes.
\newpage
Ahora se ha encontrado que los compuestos de
esta invención y sus composiciones farmacéuticamente aceptables, son
eficaces como inhibidores de girasa y/o Topo IV. Estos compuestos
tienen la fórmula general I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en los que X, Q, W, R^{1}, R^{2}, y
R^{3} son tal como se definen más
adelante.
Estos compuestos, y sus composiciones
farmacéuticamente aceptables, son de utilidad para tratar o
disminuir la gravedad de infecciones bacterianas. En particular,
los compuestos de la presente invención son de utilidad para tratar
o disminuir la gravedad de infecciones de las vías urinarias,
pneumonia, prostatitis, infecciones de la piel y de los tejidos
blandos, infecciones intrabdominales, o infecciones de pacientes
neutropénicos febriles.
La presente invención se refiere a un compuesto
de la fórmula I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el
que:
Q es -CH_{2}-, -NH- u -O-;
W se selecciona de nitrógeno o
C-R^{4};
X se selecciona de CH o CF;
R^{1} es un anillo arilo de
5-6 miembros que tiene 1-3
heteroátomos que se seleccionan independientemente de oxígeno,
nitrógeno o azufre, en el que:
R^{1} está sustituido con 0-3
grupos que se seleccionan independientemente de R, oxo, CO_{2}R',
OR', N(R')_{2}, SR', NO_{2}, halógeno, CN,
C(O)N(R')_{2}, NR'C(O)R',
SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2}, o NR'SO_{2}R';
cada R' se selecciona independientemente de
hidrógeno, alifático C_{1-4}, o un anillo de
5-6 miembros, saturado, insaturado o arilo que
tiene 0-3 heteroátomos que se seleccionan
independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en el que:
R' está sustituido con 0-3
grupos que se seleccionan independientemente de halógeno, oxo, Rº,
N(Rº)_{2}, ORº, CO_{2}Rº, NRºC(O)Rº,
C(O)N(Rº)_{2}, SO_{2}Rº,
SO_{2}N(Rº)_{2}, o NRºSO_{2}Rº;
cada Rº se selecciona independientemente de
hidrógeno o alifático C_{1-4};
R^{2} se selecciona de hidrógeno o grupo
alifático C_{1-3};
R^{3} se selecciona de C(R)=NOR,
C(R)=NOH, C(O)NHR, C(O)R,
CO_{2}R, en el que
- si R^{3} es C(R)=NOR o
C(R)=NOH,
cada R se selecciona independientemente de
T-Ar o un grupo alifático C_{1-6},
en el que:
dicho grupo alifático C_{1-6}
está sustituido con 0-3 grupos que se seleccionan
independientemente de R', oxo, CO_{2}R', OR', N(R')_{2},
SR', NO_{2}, halógeno, CN, C(O)N(R')_{2},
NR'C(O)R', SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2} o
NR'SO_{2}R';
T es (CH_{2})_{y}, en el que y es 0,
1 ó 2;
Ar se selecciona de:
(a) un anillo de 3-8 miembros,
saturado, insaturado o arilo;
(b) un anillo heterocíclico de
3-7 miembros que tiene 1-3
heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno,
oxígeno, o azufre; o
(c) un anillo heteroarilo de 5-6
miembros que tiene 1-3 heteroátomos que se
seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en
el que:
Ar está sustituido con 0-3
grupos que se seleccionan independientemente de R', oxo, CO_{2}R',
OR', N(R')_{2}, SR', NO_{2}, halógeno, CN,
C(O)N(R')_{2}, NR'C(O)R',
SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2}, o NR'SO_{2}R'; y
- si R^{3} es C(O)NHR,
C(O)R o CO_{2}R,
cada R se selecciona independientemente de
T-Ar, en el que
T es (CH_{2})_{y} y en el que
- si y es 1 ó 2
Ar es un anillo opcionalmente sustituido que se
selecciona de un anillo de 5-6 miembros saturado,
insaturado o arilo, un anillo heterocíclico de 5-6
miembros que tiene 1-2 heteroátomos que se
seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre o un
anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene
1-2 heteroátomos que se seleccionan
independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre,
- si y es 0
Ar se selecciona de pirazinilo,
tetrahidropiranilo o ciclopenteno y
R^{4} se selecciona de hidrógeno, flúor o
OCH_{3}.
Tal como se usan en la presente memoria, serán
de aplicación las siguientes definiciones a no ser que se indique
lo contrario.
La frase "opcionalmente sustituido" se usa
de forma intercambiable con la frase "sustituido o
insustituido." A no ser que se indique lo contrario, un grupo
opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada
posición sustituible del grupo, y cada substitución es independiente
de la otra.
El término "alifático" o "grupo
alifático", tal como se usa en la presente memoria, quiere decir
una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada
C_{1}-C_{8} que está completamente saturada o
que contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo
monocíclico C_{3}-C_{8} o un hidrocarburo
bicíclico C_{8}-C_{12} que está completamente
saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que
no es aromático (también denominado en la presente memoria
"carbociclo" o "cicloalquilo"), que tiene un único punto
de unión con el resto de la molécula, en el que cualquier anillo
individual de dicho sistema de anillos bicíclicos tiene
3-7 miembros. Por ejemplo, grupos alifáticos
adecuados incluyen, pero sin limitación, grupos alquilo, alquenilo,
alquinilo lineales y ramificados y sus híbridos tales como
(cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o
(cicloalquil)alquenilo.
Los términos "alquilo", "alcoxi",
"hidroxialquilo", "alcoxialquilo", y
"alcoxicarbonilo", usados solos o como parte de un resto más
grande incluyen tanto cadenas lineales como ramificadas que
contienen de uno a doce átomos de carbono. Los términos
"alquenilo" y "alquinilo" usados solos o como parte de un
resto mayor incluyen tanto cadenas lineales como ramificadas que
contienen de dos a doce átomos de carbono.
El término "heteroátomo" quiere decir
nitrógeno, oxígeno o azufre e incluye cualquier forma oxidada de
nitrógeno y azufre y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno
básico. También el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno
sustituible de un anillo heterocíclico. Como ejemplo, en un anillo
saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3
heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, azufre o nitrógeno, el
nitrógeno puede ser N (como en
3,4-dihidro-2H-pirrolilo),
NH (como en pirrolidinilo) o NR^{+} (como en pirrolidinilo
sustituido en N).
El término "insaturado", tal como se usa en
la presente memoria, quiere decir que un resto tiene una o más
unidades de insaturación e incluye anillos arilo.
El término "arilo" usado solo o como parte
de un resto mayor como en "aralquilo", "aralcoxi", o
"ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillos
monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco
a catorce miembros en el anillo, en los que al menos un anillo del
sistema es aromático y en el que cada anillo del sistema contiene
de 3 a 7 miembros del anillo. El término "arilo" puede usarse
de forma intercambiable con el término "anillo arilo". El
término "arilo" también se refiere a sistemas de anillos
heteroarilo tal como se definen en la presente memoria más
adelante.
El término "heterociclo",
"heterociclilo", o "heterocíclico" tal como se usa en la
presente memoria quiere decir sistemas de anillos no aromáticos,
monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos que tienen de cinco a catorce
miembros en el anillo en los que uno más miembros del anillo es un
heteroátomo, en el que cada anillo del sistema contiene de 3 a 7
miembros en el anillo.
El término "heteroarilo", usado solo o como
parte de un resto mayor como en "heteroaralquilo" o
"heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillos
monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco
a catorce miembros del anillo, en los que al menos un anillo del
sistema es aromático, al menos un anillo del sistema contiene uno o
más heteroátomos, y en los que cada anillo del sistema contiene de 3
a 7 miembros en el anillo. El término "heteroarilo" puede
usarse de forma intercambiable con el término "anillo
heteroarilo" o el término "heteroaromático".
Una combinación de sustituyentes o variables es
permisible sólo si dicha combinación produce un compuesto estable o
químicamente factible. Un compuesto estable o compuesto químicamente
factible es uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene
a una temperatura de 40ºC o menos, en ausencia de humedad u otras
condiciones químicamente reactivas, durante al menos una
semana.
Para una persona de experiencia en la técnica
será obvio que ciertos compuestos de esta invención pueden existir
en formas tautoméricas, estando todas tales formas tautoméricas de
los compuestos dentro del alcance de la invención.
A no ser que se indique lo contrario, las
estructuras que se representan en la presente memoria también se
pretende que incluyan todas las formas estereoquímicas de la
estructura; es decir, las configuraciones A y S para cada centro
asimétrico. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos únicos así
como las mezclas enantioméricas y diastereoisoméricas de los
presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A no
ser que se indique lo contrario, las estructuras que se representan
en la presente memoria también se pretende que incluyan compuestos
que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente
enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes
estructuras excepto por la sustitución de un hidrógeno por un
deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono
enriquecido ^{13}C o ^{14}C están dentro del alcance de esta
invención. Tales compuestos son de utilidad, por ejemplo, como
herramientas de análisis o sondas en ensayos biológicos.
De acuerdo con una realización, la presente
invención se refiere a un compuesto de la fórmula I en el que Q es
-NH-.
De acuerdo con otra realización, la presente
invención se refiere a un compuesto de la fórmula I en el que Q es
-O-.
De acuerdo con otra realización, la presente
invención se refiere a un compuesto de la fórmula I en el que Q es
-CH_{2}-.
Grupos R^{1} preferidos de la fórmula I se
seleccionan de un anillo fenilo o heteroarilo de 5-6
miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2
nitrógenos. Grupos R^{1} más preferidos de la fórmula I se
seleccionan de un anillo
pirid-2-ilo,
pirid-3-ilo,
pirid-4-ilo,
pirimidin-2-ilo,
pirimidin-4-ilo,
pirimidin-5-ilo,
imidazol-1-ilo,
imidazol-2-ilo,
imidazol-4-ilo, o
imidazol-5-ilo opcionalmente
sustituido. Los grupos R^{1} más preferidos de la fórmula I son
anillos opcionalmente sustituidos que se seleccionan de
pirid-3-ilo,
pirid-4-ilo,
pirimidin-5-ilo, o
imidazol-1-ilo.
De acuerdo con otra realización, R^{1} es un
anillo piridona. Más preferiblemente, R^{1} es
4-piridona.
Sustituyentes preferidos en el grupo R^{1} de
la fórmula I, cuando están presentes, se seleccionan de halógeno,
oxo, R, CO_{2}R', OR', N(R')_{2}, SR',
C(O)N(R')_{2}, NR'C(O)R',
SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2}, o NR'SO_{2}R'. Cuando
R^{1} está sustituido con T-Ar, sustituyentes
preferidos incluyen aquellos en los que Ar es un anillo
opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo
heterocíclico de 5-6 miembros que tiene
1-3 heteroátomos que se seleccionan
independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo
arilo de 5-6 miembros que tiene 0-3
heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno,
oxígeno, o azufre. Sustituyentes más preferidos en el grupo R^{1}
de la fórmula I, cuando están presentes, se seleccionan de oxo,
fluoro, cloro, N(CH_{3})_{2}, NHCH_{2}CH_{3},
NH-ciclopropilo, NH_{2}, NHC(O) CH_{3},
C(O)NH-ciclopropilo, metilo, etilo,
t-butilo, isobutilo, ciclopropilo, isopropilo,
CH_{2}-fenilo,
CH_{2}-piridin-2-ilo,
CH_{2}-piridin-3-ilo,
CH_{2}-piridin-4-ilo,
OH, OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3}, OCH_{2}-fenilo,
OCH_{2}-piridin-3-ilo,
CH_{2}-piperidinilo,
CH_{2}-ciclopropilo, o
CH_{2}CH_{2}OCH_{3}.
Cuando dos sustituyentes en posiciones
adyacentes de R^{1} de la fórmula I se toman conjuntamente forman
un anillo opcionalmente sustituido condensado a R^{1}. Anillos
preferidos formados de este modo son los anillos de
5-6 miembros saturados, parcialmente insaturados o
arilo que tienen 0-2 heteroátomos que se seleccionan
independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Anillos
condensados a R^{1} más preferidos se seleccionan de un anillo
saturado de 5 miembros que tiene dos oxígenos o un anillo saturado
de 6 miembros que tiene dos oxígenos. Sustituyentes preferidos en
dicho anillo condensado a R^{1} son halógeno y más preferiblemente
flúor.
Grupos R^{2} preferidos de la fórmula I se
seleccionan de metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo. Grupos
R^{2} más preferidos de la fórmula I son metilo, ciclopropilo o
etilo. Lo más preferiblemente, R^{2} en la fórmula I es
etilo.
Los grupos R^{3} de la fórmula I más
preferidos se seleccionan de C(R)=NOR, C(R)=NOH, o
C(O)NHR, en los que cada R se selecciona
independientemente de los siguientes grupos: ciclopropilo,
CH_{2}CH_{2}-(1-metilpirrolidin-2-ilo),
CH_{2}-(1-etilpirrolidin-2-ilo),
CH_{2}CH_{2}-pirrolidin-1-ilo,
CH_{2}-furan-2-ilo,
tiazol-2-ilo,
CH_{2}-tetrahidrofuran-2-ilo,
pirimidin-2-ilo,
pirazin-2-ilo,
CH_{2}-piridin-2-ilo,
piridin-3-ilo,
piridin-4-ilo,
CH(CH_{3})CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}CF_{3},
CH_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2},
CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2},
CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}C=CH,
CH_{2}-ciclopropilo,
1-etilpiperidin-3-ilo,
CH(CH_{2}
CH_{3})CH_{2}OCH_{3}, CH(CH_{3})CH_{2}OCH_{3}, dihidrofuran-2-on-3-ilo, 1-metil-1,5-dihidroimidazol-4-on-2-ilo, piridazin-4-ilo, imidazol-2-ilo, 3H-piridin-4-on-2-ilo, pirimidin-5-ilo, ciclopenten-4-ilo, 1-metilimidazol-2-ilo, tetrahidropiranilo, CH_{2}(3-metilisoxazol-5-ilo) o CH_{2}(1,3-dimetilpirazol-5-ilo).
CH_{3})CH_{2}OCH_{3}, CH(CH_{3})CH_{2}OCH_{3}, dihidrofuran-2-on-3-ilo, 1-metil-1,5-dihidroimidazol-4-on-2-ilo, piridazin-4-ilo, imidazol-2-ilo, 3H-piridin-4-on-2-ilo, pirimidin-5-ilo, ciclopenten-4-ilo, 1-metilimidazol-2-ilo, tetrahidropiranilo, CH_{2}(3-metilisoxazol-5-ilo) o CH_{2}(1,3-dimetilpirazol-5-ilo).
De acuerdo con otra realización, R^{3} es
preferiblemente C(R)=NOR o C(R)=NOH.
De acuerdo con otra realización, R^{3} es
preferiblemente C(O)R.
Preferiblemente, R^{4} de la fórmula I es
hidrógeno o flúor. Más preferiblemente, R^{4} de la fórmula I es
hidrógeno.
Los compuestos de la presente invención entran
el en género de los compuestos que se describen en el documento
PCT/US 01/48855. Sin embargo, los solicitantes de la patente han
descubierto que la presencia del resto R^{3}, tal como se define
más arriba, confiere una potencia enzimática y antimicrobiana
sorprendentemente aumentada.
De acuerdo con una realización preferida, la
presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula II o
IIa:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el que R^{2} y R^{3} son tal como se
definen más arriba, y el anillo A está sustituido con
0-2 grupos que se seleccionan independientemente de
N(R')_{2}, OR', R o
SR'.
Grupos R^{2} y R^{3} preferidos de las
fórmulas II y II' son los que se describen para la fórmula I más
arriba.
\newpage
De acuerdo con otra realización preferida, la
presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula III o
III':
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el que R^{2} y R^{3} son tal como se
definen más arriba, y el anillo B está opcionalmente sustituido con
0-2 grupos que se seleccionan independientemente de
R o oxo, en el que R' es preferiblemente hidrógeno o alifático
C_{1-3} opcionalmente sustituido con
N(Rº)_{2}.
Grupos R^{2} y R^{3} preferidos de las
fórmulas III y III' son los que se describen para la fórmula I más
arriba.
De acuerdo con otra realización preferida, la
presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula
III-a:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el que R^{2} y R^{3} son tal como se
definen más arriba, y el anillo piridona que se representa está
sustituido con 0-2 grupos que se seleccionan
independientemente de halógeno, oxo, R, CO_{2}R', OR',
N(R')_{2}, SR', C(O)N(R')_{2},
NR'C(O)R', SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2}, o
NR'SO_{2}R'.
Grupos R^{2} y R^{3} preferidos de la
fórmula III-a son los que se describen para la
fórmula I más arriba.
Sustituyentes preferidos en el anillo piridona
de la fórmula III-a son los que se describen más
arriba como sustituyentes preferidos en R^{1} de la fórmula
I.
De acuerdo con una realización, la presente
invención se refiere a un compuesto de la fórmula
III-a en el que Q es -NH-.
De acuerdo con otra realización, la presente
invención se refiere a un compuesto de la fórmula
III-a en el que Q es -O-.
De acuerdo con otra realización, la presente
invención se refiere a un compuesto de la fórmula I en el que Q es
-CH_{2}-.
\newpage
De acuerdo con otra realización preferida, la
presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula
III-b:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el que R, R^{2} y R^{3} son tal como se
definen más
arriba.
Grupos R^{2} preferidos de la fórmula
III-b son los que se describen para los grupos
R^{2} de la fórmula I más arriba.
Grupos R^{3} preferidos de la fórmula
III-b son los que se describen para los grupos
R^{3} de la fórmula I más arriba.
Sustituyentes R preferidos en el anillo piridona
de la fórmula III-b se seleccionan de
T-Ar, en el que Ar es un anillo opcionalmente
sustituido que se selecciona de un anillo heterocíclico de
5-6 miembros que tiene 1-3
heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno,
oxígeno, o azufre, o un anillo arilo de 5-6
miembros que tiene 0-3 heteroátomos que se
seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Ar
preferidos incluyen fenilo o piridilo. Sustituyentes R más
preferidos en el anillo piridona de la fórmula
III-b se seleccionan de metilo, etilo,
t-butilo, isobutilo, ciclopropilo, isopropilo,
CH_{2}-fenilo,
CH_{2}-piridin-3-ilo,
CH_{2}-piperidinilo,
CH_{2}-ciclopropilo, o
CH_{2}CH_{2}OCH_{3}.
De acuerdo con una realización, la presente
invención se refiere a un compuesto de la fórmula
III-b en el que Q es -NH-.
De acuerdo con otra realización, la presente
invención se refiere a un compuesto de la fórmula
III-b en el que Q es -O-.
De acuerdo con otra realización, la presente
invención se refiere a un compuesto de la fórmula I en el que Q es
-CH_{2}-.
De acuerdo con otra realización preferida, la
presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula IV:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el que R^{2} y R^{3} son tal como se
definen más arriba, y el anillo imidazol que se representa está
opcionalmente sustituido en la posición 4 con
C(O)N(R')_{2}, oxo, y/o sustituido en la
posición 2 con
R.
Grupos R^{2} y R^{3} preferidos de la
fórmula IV son los que se describen para la fórmula I más
arriba.
La presente invención se refiere a un compuesto
de la fórmula IV en el que Q es -NH-.
De acuerdo con una realización, la presente
invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, II, III,
III-a, III-b, o IV, o cualquier
subconjunto de las mismas, en el que X es CH.
De acuerdo con otra realización, la presente
invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, II, III,
III-a, III-b, o IV, o cualquier
subconjunto de las mismas, en el que W es
C-R^{4}.
De acuerdo con otra realización, la presente
invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, II, III,
III-a, III-b, o IV, o cualquier
subconjunto de las mismas, en el que W es CH.
Estructuras ejemplares de compuestos de la
fórmula I se describen en la Tabla 1 a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
Los compuestos de esta invención pueden
prepararse mediante procedimientos conocidos por los expertos en la
técnica para compuestos análogos y como se ilustra mediante los
Esquemas generales I a IX que se muestran más adelante. Los
detalles que se usan para preparar compuestos se describen en los
Ejemplos.
Esquema
I
El Esquema I anterior muestra un procedimiento
general para preparar
N'-alquil-N-cianoureas
(3) de utilidad en la preparación de los compuestos de la presente
invención. En la etapa (a), la cianamida (2) se trata con
isocianato de etilo en presencia de base proporcionando, después de
la acidificación, el compuesto 3. Aunque se representa
N'-etil-N-cianourea,
una persona de experiencia en la técnica entendería que podría
someterse una variedad de isocianatos de alquilo a las condiciones
de reacción del Esquema I para formar una variedad de
N'-alquil-N-cianoureas.
En la etapa (a), la cianamida (2) puede tratarse
con isocianato de alquilo en presencia de una variedad de bases
para formar la cianourea (3). Bases adecuadas de utilidad para la
formación de 3 incluyen bases de hidruros, tales como NaH y KH,
alcóxidos metálicos, tales como t-butóxido sódico y
t-butóxido potásico e hidróxidos metálicos, tales
como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de cesio e
hidróxido de litio.
En la etapa (a), se usan bases de hidruro
metálico, alcóxido metálico e hidróxido metálico para formar una
sal metálica de la cianourea (3), que tiene la fórmula 3a:
en la que M es sodio, Li, K, Rb, o
Cs. Preferiblemente, M es
sodio.
\newpage
La etapa (a) se realiza en una variedad de
disolventes que incluyen THF, alcoholes, cloruro de metileno, DME,
EtOAc, iPrOAc, clorobenceno,
metil-t-butiléter, tolueno, heptano,
y ciclohexano. Preferiblemente, el disolvente que se usa para la
etapa (a) es un disolvente anhidro. Más preferiblemente, el
disolvente que se usa para la etapa (a) es THF anhidro.
Esquema
II
Reactivos y condiciones: (a) i anhídrido
trifluoroacético, ii nitrato potásico; (b) HCl, MeOH; (c)
NaHCO_{3}, tetrakistrifenilfosfina-Pd(O);
(d) H_{2}, Pd/C; (e) H_{2}SO_{4}.
El Esquema II anterior muestra un procedimiento
general para preparar los compuestos de bencimidazol de la presente
invención. La bromoanilina (4) se trata con anhídrido
trifluoroacético después con nitrato potásico para formar el
compuesto de nitro (5) que después se desprotege mediante
tratamiento con ácido para formar la amina (6). La
3-nitro-5-bromoanilina
(6) después se acopla a un ácido arilborónico (7) en presencia de
paladio para formar el compuesto de biarilo (8). El grupo nitro del
compuesto 8 se reduce para formar el compuesto de diamina 9 que se
trata con una
N'-alquil-N-cianourea
para formar los compuestos de bencimidazol de esta invención (10).
Las reacciones que se representan en el Esquema II anterior pueden
aplicarse a una variedad de grupos R^{1} y R^{3} de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
III
Reactivos y condiciones: (a)
Pd(dppf)Cl_{2}/KOAc, DMSO, 80ºC; (b)
Cu(OAc)_{2}/piridina, DMF; (c) i H_{2},
Pd/C, ii 3, H_{2}SO_{4}.
Reactivos y condiciones: (a)
Pd(dppf)Cl_{2}/KOAc, DMSO, 80ºC; (b)
Cu(OAc)_{2}/piridina, DMF; (c) i H_{2},
Pd/C, ii 3, H_{2}SO_{4}.
El Esquema III anterior muestra un procedimiento
general para preparar compuestos de la fórmula IV sustituidos en la
posición 4 con C(O)N(R')_{2} usando
procedimientos sustancialmente similares a los que describen
Kiyomori, A. y Marcoux, J.-F.; Buchwald, S. L., Tetrahedron
Letters, vol. 40, 1999, 2657-2660. El compuesto
6 se trata con éster dibórico en presencia de Pd (dppf)/acetato
potásico en DMSO a 80ºC proporcionando el intermedio 11. El
compuesto 11 se trata con
4-C(O)N(R')_{2}-imidazol
en presencia de acetato de cobre para formar el compuesto
4-C(O)N(R')_{2}-imidazol-1-ilo
12. El grupo nitro del compuesto 12 se reduce para formar la diamina
que a su vez se trata con
N'-etil-N-cianourea
(3) para formar el compuesto de bencimidazol 13 como se describe en
el Esquema II, etapa (e).
Esquema
IV
El Esquema IV anterior muestra un procedimiento
general alternativo para preparar compuestos de la fórmula I. El
compuesto 6 se trata con bispinacoladiboro en presencia de
Pd(dppf)/acetato potásico proporcionando el intermedio 11,
como se describe anteriormente para el Esquema III. El compuesto 11
después se trata con R^{1}-triflato en presencia
de tetrakistrifenilfosfinapaladio, cloruro de litio y carbonato
sódico para formar el compuesto 14. El compuesto 14 después puede
usarse para preparar compuestos de la presente invención mediante
procedimientos sustancialmente similares a los que se citan
anteriormente en los Esquemas I a III.
\newpage
Esquema
V
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones: (a)
R-haluro de magnesio, THF, 0ºC a temperatura
ambiente; (b) Ac_{2}O, 80ºC (c); HNO_{3}; (d) HCl acuoso 6 N;
(e) anhídrido del ácido trifluoroacético después KNO_{3}; (f)
Na_{2}CO_{3}, MeOH/H_{2}O (9:1), 65ºC; (g)
R^{1}-borato, Pd(PPh_{3})_{4},
NaHCO_{3} acuoso 1 N, DME, 90ºC; (h) SnCl_{2}·2H_{2}O, EtOH,
reflujo; y (i) Na_{2}S_{2}O_{4}, EtOH/H_{2}O (3:1),
90ºC.
El Esquema V anterior muestra un procedimiento
general para preparar compuestos de la fórmula I en los que R^{3}
es C(O)R. El compuesto de ciano 15 se trata con
R-haluro de magnesio para formar la cetona 16. El
compuesto de nitro 17 se prepara a partir de 16 tratando con
anhídrido acético después ácido nítrico. De forma alternativa, 17
puede prepararse tratando 16 con anhídrido trifluoroacético y
nitrato potásico. El compuesto de nitro 17 se trata después con el
borato, como se describe anteriormente, para formar el compuesto 18.
El grupo nitro del compuesto 18 se reduce para formar el compuesto
de diamina 19 o bien con SnCl_{2} (etapa h) o bien con
Na_{2}S_{2}O_{4} (etapa i). El compuesto de diamina 19 después
puede usarse para preparar compuestos de la fórmula I, en los que
R^{3} es C(O)R, mediante procedimientos
sustancialmente similares a los que se describen en los Esquemas I
a IV anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
VI
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema VI anterior muestra un procedimiento
general para preparar compuestos de la fórmula I en los que R^{3}
es C(R)=NOR. El compuesto de cetona 19 se trata con acetato
potásico y HCl-NH-OR para formar el
compuesto de oxima 20. El compuesto 20 puede usarse después para
preparar compuestos de la fórmula I en los que R^{3} es
C(R)=NOR usando procedimientos sustancialmente similares a
los que se describen para los Esquemas I-IV
anteriores.
anteriores.
\newpage
Esquema
VII
El Esquema VII anterior muestra un procedimiento
general para preparar compuestos de la fórmula I en los que W es CF
y R^{3} es CO_{2}R. El compuesto 24 se prepara a partir de
materiales iniciales disponibles en el mercado mediante
procedimientos sustancialmente similares a los que describen Kim.
K.S., y cols., J. Med. Chem. 1993, 36, 2335. El
compuesto 25 se prepara tratando el compuesto 24 con bromo en ácido
acético. Los compuestos de la presente invención en los que R^{3}
es CO_{2}R pueden prepararse a partir del compuesto 25 mediante
procedimientos sustancialmente similares a los que se describen
anteriormente en los Esquemas I a IV.
Esquema
VIII
El Esquema VIII anterior muestra un
procedimiento general para preparar compuestos de la presente
invención en los que Q es -O-. El compuesto 9, preparado de acuerdo
con el Esquema II anterior, se trata con
2-metil-2-tiopseudourea
y R^{2}-cloroformiato para formar el compuesto
26. Este procedimiento es descrito de forma general por L. I. Kruse
y cols., J. Med. Chem. 1989, 32, 409-417.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
IX
Reactivos y condiciones: (a)
HNO_{3}/H_{2}SO_{4}; (b) NH_{4}OH/dioxano/calor; (c)
dioxano/calor; (d) Na_{2}CO_{3}/DMF/calor; (e)
H_{2}/Pd-C/EtOH; (f) mediante los procedimientos
anteriores.
Reactivos y condiciones: (a)
HNO_{3}/H_{2}SO_{4}; (b) NH_{4}OH/dioxano/calor; (c)
dioxano/calor; (d) Na_{2}CO_{3}/DMF/calor; (e)
H_{2}/Pd-C/EtOH; (f) mediante los procedimientos
anteriores.
El Esquema IX anterior representa un
procedimiento general alternativo para preparar compuestos de la
presente invención en los que R^{1} es
imidazol-1-ilo en la etapa (a), la
difluorocetona se trata con ácido nítrico para formar el compuesto
de nitro 28. El compuesto 28 se trata después con hidróxido de
amonio para formar el compuesto de aminonitro 29. El compuesto de
monofluoro 29 después puede acoplarse al imidazol 30 para formar el
compuesto 31. El compuesto 31 después se usa para preparar diversos
compuestos de la presente invención usando los procedimientos se
describen anteriormente para preparar compuestos en los que Q es
-CH_{2}-, -NH- u -O-.
Una persona de experiencia en la técnica
reconocería que puede prepararse una variedad de compuestos de la
presente invención de acuerdo con el procedimiento general de los
Esquemas I a IX y los Ejemplos de síntesis que se describen más
adelante.
De acuerdo con otra realización, la presente
invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto
de la fórmula A:
o una sal del mismo, que comprende
la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
B:
o una sal del mismo, con un
compuesto de la fórmula
C:
o una sal del mismo, en el que
dicha reacción se realiza en un medio no básico que contiene al
menos un disolvente prótico, en el
que:
X es oxígeno o azufre;
R^{X} y R^{Y} se seleccionan
independientemente de R^{5}, OR^{5},
N(R^{5})_{2},
C(O)N(R^{5})_{2},
CO_{2}R^{5},
o R^{X} y R^{Y} se toman conjuntamente para
formar un anillo de 5-8 miembros saturado,
parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-3
heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno,
oxígeno, o azufre, y en el que:
dicho anillo formado por R^{X} y R^{Y} está
opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se
seleccionan independientemente de oxo, halógeno, R^{1}, R^{3},
R^{5}, OR^{5}, N(R^{5})_{2},
OC(O)R^{5}, NR^{5}C(O)R^{5}, o
R^{6};
R^{1} es un anillo arilo de
5-6 miembros que tiene 1-3
heteroátomos que se seleccionan independientemente de oxígeno,
nitrógeno o azufre, en el que:
R^{1} está sustituido con 0-3
grupos que se seleccionan independientemente de R, oxo, CO_{2}R',
OR', N(R')_{2}, SR', NO_{2}, halógeno, CN,
C(O)N(R')_{2}, NR'C(O)R',
SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2}, o NR'SO_{2}R';
cada R' se selecciona independientemente de
hidrógeno, alifático C_{1-4}, o un anillo de
5-6 miembros, saturado, insaturado o arilo que
tiene 0-3 heteroátomos que se seleccionan
independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en el que:
R' está sustituido con 0-3
grupos que se seleccionan independientemente de halógeno, oxo, Rº,
N(Rº)_{2}, ORº, CO_{2}Rº, NRºC(O)Rº,
C(O)N(Rº)_{2}, SO_{2}Rº,
SO_{2}N(Rº)_{2}, o NRºSO_{2}Rº;
R^{3} se selecciona de C(R)=NOR,
C(R)=NOH, C(O)NHR, C(O)R,
CO_{2}R, en el que
- si R^{3} es C(R)=NOR o
C(R)=NOH,
cada R se selecciona independientemente de
T-Ar o un grupo alifático C_{1-6},
en el que:
dicho grupo alifático C_{1-6}
está sustituido con 0-3 grupos que se seleccionan
independientemente de R', oxo, CO_{2}R', OR', N(R')_{2},
SR', NO_{2}, halógeno, CN, C(O)N(R')_{2},
NR'C(O)R', SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2} o
NR'SO_{2}R';
T es (CH_{2})_{y}, en el que y es 0,
1 ó 2;
Ar se selecciona de:
(a) un anillo de 3-8 miembros,
saturado, insaturado o arilo;
(b) un anillo heterocíclico de
3-7 miembros que tiene 1-3
heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno,
oxígeno, o azufre; o
(c) un anillo heteroarilo de 5-6
miembros que tiene 1-3 heteroátomos que se
seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en
el que:
Ar está sustituido con 0-3
grupos que se seleccionan independientemente de R', oxo, CO_{2}R',
OR', N(R')_{2}, SR', NO_{2}, halógeno, CN,
C(O)N(R')_{2}, NR'C(O)R',
SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2}, o NR'SO_{2}R'; y
- si R^{3} es C(O)NHR,
C(O)R o CO_{2}R,
cada R se selecciona independientemente de
T-Ar, en el que
T es (CH_{2})_{y} y en el que
- si y es 1 ó 2
Ar es un anillo opcionalmente sustituido que se
selecciona de un anillo de 5-6 miembros saturado,
insaturado o arilo, un anillo heterocíclico de 5-6
miembros que tiene 1-2 heteroátomos que se
seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un
anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene
1-2 heteroátomos que se seleccionan
independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre,
- si y es 0
Ar se selecciona de pirazinilo,
tetrahidropiranilo o ciclopenteno y
cada R^{5} se selecciona independientemente de
hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6}, o un anillo
de 5-6 miembros, saturado, parcialmente insaturado
o arilo que tiene 0-3 heteroátomos que se
seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en
el que:
R^{5} está opcionalmente sustituido con
1-3 grupos que se seleccionan independientemente de
halógeno, oxo, Rº, N(Rº)_{2}, ORº, CO_{2}Rº,
NRºC(O)Rº, C(O)N(Rº)_{2},
SO_{2}Rº, SO_{2}N(Rº)_{2}, o NRºSO_{2}Rº;
cada Rº se selecciona independientemente de
hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo o un anillo
heteroarilo o heterociclilo de 5-6 miembros, que
tiene 1-2 heteroátomos que se seleccionan
independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; y
R* se selecciona de R^{2}, alifático
C_{1-6}, o un anillo de 5-6
miembros, saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene
0-3 heteroátomos que se seleccionan
independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en el que:
R^{2} se selecciona de hidrógeno o grupo
alifático C_{1-3}; y
R* está opcionalmente sustituido con
1-3 grupos que se seleccionan independientemente de
halógeno, oxo, Rº, N(Rº)_{2}, ORº, CO_{2}Rº,
NRºC(O)Rº, C(O)N(Rº)_{2},
SO_{2}Rº, SO_{2}N(Rº)_{2}, o NRºSO_{2}Rº.
De acuerdo con una realización preferida,
R^{X} y R^{Y} se toman conjuntamente formando un anillo de
6-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o
arilo que tiene 0-2 heteroátomos que se seleccionan
independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre y en el que
dicho anillo está opcionalmente sustituido. Más preferiblemente,
R^{X} y R^{Y} se toman conjuntamente para formar un anillo arilo
opcionalmente sustituido de 6 miembros que tiene
0-2 heteroátomos que se seleccionan
independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Lo más
preferiblemente R^{X} y R^{Y} se toman conjuntamente para
formar un anillo benzo sustituido con un grupo R^{1} y un grupo
R^{3}.
Cuando R^{X} y R^{Y} se toman conjuntamente
para formar un anillo saturado opcionalmente sustituido
6-7 miembros que tiene 0-2
heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno,
oxígeno, o azufre, los dos grupos amino, como se representa en
fórmula B, están preferiblemente en configuración relativa
cis.
De acuerdo con otra realización preferida, R* es
R^{2}. Más preferiblemente, R* es etilo.
\newpage
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "medio no básico" quiere decir cualquier disolvente o
mezcla de al menos dos de disolvente, codisolvente, y ácido que
produce un pH inferior o igual a aproximadamente 7. Disolventes que
son adecuados para el procedimiento incluyen, pero sin limitación,
agua, benceno, tolueno, diclorometano, dicloroetano,
dimetilformamida, dioxano, sulfóxido de dimetilo, diglima,
momoglima, acetonitrilo, tetrahidrofurano, metanol y etanol.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "disolvente prótico" quiere decir un disolvente que
porta protones como se describe en "Advanced Organic
Chemistry", Jerry March. 3ª edición, John Wiley and Sons, N. Y.
Preferiblemente el disolvente prótico se selecciona de agua, etanol
o metanol. En una realización alternativa, un ácido orgánico, tal
como ácido acético, puede servir tanto de componente disolvente
prótico como de ácido de la reacción.
De acuerdo con otra realización preferida, el
procedimiento se realiza a un pH de aproximadamente 2 a
aproximadamente 7. Más preferiblemente, el pH es de aproximadamente
3 a aproximadamente 4.
Ácidos adecuados que pueden añadirse a la mezcla
de reacción para lograr el medio no básico incluyen ácidos
minerales. Ejemplos de ácidos orgánicos que pueden usarse incluyen,
pero sin limitación, ácidos minerales tales como sulfúrico,
clorhídrico y nítrico. Preferiblemente el ácido es sulfúrico o
clorhídrico. Más preferiblemente el ácido es sulfúrico.
El procedimiento puede realizarse a
20-155ºC. Preferiblemente, el procedimiento se
calienta a 40-100ºC, y más preferiblemente a
80-100ºC.
De acuerdo con otra realización preferida, la
presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un
compuesto de la fórmula I':
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, que comprende la etapa de hacer reaccionar un
compuesto de la fórmula
B':
o una sal del mismo, con un
compuesto de la fórmula
C':
o una sal del mismo, en un medio no
básico que contiene al menos un disolvente prótico, en el que
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen
anteriormente.
\newpage
De acuerdo con otra realización, la presente
invención se refiere a un compuesto de la fórmula C'':
en el
que:
R^{2} se selecciona de hidrógeno, etilo,
isopropilo, ciclopropilo, o propilo; y
M se selecciona de sodio, potasio, litio, cesio
o rubidio.
Preferiblemente M es sodio o potasio. Más
preferiblemente M es sodio.
Preferiblemente R^{2} es etilo.
Los compuestos de esta invención son inhibidores
potentes de girasa y/o Topo IV según se determina mediante ensayo
enzimático. También se ha demostrado que estos compuestos tienen
actividad antimicrobiana en un ensayo de susceptibilidad
antimicrobiana. La actividad de un compuesto utilizado en esta
invención como inhibidor de girasa y/o Topo IV puede ensayarse
in vitro, in vivo o en una línea celular de acuerdo con
procedimientos conocidos en la técnica. Los detalles las
condiciones usadas para los ensayos tanto enzimáticos como de
susceptibilidad antimicrobiana se describen en los Ejemplos más
adelante.
De acuerdo con otra realización, la invención
proporciona una composición que comprende un compuesto de esta
invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un
transportador, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La cantidad de compuesto en las composiciones de esta invención es
tal que sea eficaz para inhibir de forma detectable girasa, Topo
IV, o para disminuir de forma cuantificable la cantidad de
bacterias, en una muestra biológica o en un paciente.
Preferiblemente la composición de esta invención se formula para su
administración a un paciente que necesite dicha composición. De la
forma más preferible, la composición de esta invención se formula
para la administración oral a un paciente.
El término "muestra biológica", tal como se
usa en la presente memoria, incluye, sin limitación, cultivos
celulares o sus extractos; material de biopsia obtenido de un
mamífero o sus extractos; y sangre, saliva, orina, heces, semen,
lágrimas u otros fluidos corporales o sus extractos.
La actividad de inhibición de girasa y/o Topo IV
en una muestra biológica es de utilidad para una variedad de fines
que son conocidos por una persona de experiencia en la técnica.
Ejemplos de tales fines incluyen, pero sin limitación, transfusión
de sangre, trasplante de órganos, almacenamiento de especimenes
biológicos y ensayos biológicos.
El término "paciente", tal como se usa en
la presente memoria, quiere decir un animal, preferiblemente un
mamífero, y lo más preferiblemente un ser humano.
La expresión "transportador, adyuvante, o
vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere un
transportador, adyuvante, o vehículo no tóxico que no destruye la
actividad farmacológica del compuesto con el que se formula.
Transportadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables
que puede usarse en las composiciones de esta invención incluyen,
pero sin limitación, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de
aluminio, lecitina, proteínas del suero, tales como albúmina de
suero humana, sustancias tamponadoras tales como fosfatos, glicina,
ácido sórbico, sorbato potásico, mezclas glicéridos de ácidos grasos
parcialmente saturados, agua, sales o electrolitos, tales como
sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato
potásico, cloruro sódico, sales de zinc, sílice coloidal,
trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias con base
celulósica, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica,
poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de
polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y
grasa de lana.
La expresión "inhiben de forma detectable",
tal como se usa en la presente memoria quiere decir un cambio
cuantificable de la actividad de girasa y/o Topo IV entre una
muestra que comprende dicha composición y girasa y/o Topo IV, y una
muestra equivalente que comprende girasa y/o Topo IV en ausencia de
dicha composición.
Tal como se usa en la presente memoria, la
expresión "disminuir de forma cuantificable la cantidad de
bacterias", tal como se usa en la presente memoria quiere decir
un cambio cuantificable en el número de bacterias entre una muestra
que contiene dicha composición y una muestra que sólo contiene
bacterias.
Una "sal farmacéuticamente aceptable"
quiere decir cualquier sal no tóxica de un compuesto de esta
invención que, tras su administración a un receptor, es capaz de
proporcionar, de forma directa o indirecta, un compuesto de esta
invención o un metabolito o residuo del mismo activo como inhibidor.
Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "metabolito
o residuo del mismo activo como inhibidor" quiere decir que un
metabolito o residuo del mismo es también un inhibidor de girasa
y/o Topo IV.
Sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de esta invención incluyen las que se derivan de ácidos
y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables.
Ejemplos de sales de ácidos adecuadas incluyen acetato, adipato,
alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato,
butirato, citrato, alcanforato, alcanforsulfonato,
ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato,
formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato,
hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato,
yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato,
maleato, malonato, metanosulfonato,
2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato,
palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato,
fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato,
sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos,
tales como oxálico, aunque en sí no sean farmacéuticamente
aceptables, pueden emplearse en la preparación de sales de utilidad
como intermedios en la obtención de los compuestos de la invención y
sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables.
Las sales que se derivan de bases apropiadas
incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio y potasio),
metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio), amonio y N+(alquilo
C_{1-4}). Esta invención también prevé la
cuaternización de cualesquiera grupos básicos que contienen
nitrógeno de los compuestos que se describen en la presente
memoria. Mediante dicha cuaternización puede obtenerse productos
solubles o dispersables en agua o aceite.
Las composiciones de la presente invención
pueden administrarse por vía oral, parenteral, por pulverización
inhalable, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante
un reservorio implantado. El término "parenteral" tal como se
usa en la presente memoria incluye inyección o técnicas de infusión
subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intrarticulares,
intrasinoviales, intraesternales, intratecales, intrahepáticas,
intralesionales e intracraneales. Preferiblemente, las
composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o
intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones
de esta invención pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa.
Estas suspensiones pueden formularse de acuerdo con técnicas
conocidas en la técnica usando agentes dispersantes o humectantes y
agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril
también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en
un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por
ejemplo en forma de una solución en 1,3-butanediol.
Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse
están agua, solución de Ringer y solución de cloruro sódico
isotónica. Además, convencionalmente se emplean aceites estériles
fijos como disolvente o medio de suspensión.
Para este fin, puede emplearse cualquier mezcla
de aceites fijos que incluyen mono o diglicéridos sintéticos. Los
ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados glicéridos
son de utilidad en la preparación de inyectables, al igual que los
aceites farmacéuticamente aceptables naturales, tales como aceite de
oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones
polietoxiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas pueden
contener también un diluyente o dispersante alcohólico de cadena
larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes
similares que se emplean habitualmente en la formulación de formas
farmacéuticas farmacéuticamente aceptables que incluyen emulsiones
y suspensiones. Para los fines de la formulación también pueden
usarse otros tensioactivos empleados habitualmente, tales como
Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadotes de la
biodisponibilidad que se usan habitualmente en la fabricación de
formas farmacéuticas sólidas, líquidas u otras farmacéuticamente
aceptables.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables
de esta invención pueden administrarse oralmente en cualquier forma
farmacéutica oralmente aceptable que incluye, pero sin limitación,
cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el
caso de los comprimidos para uso oral, los transportadores empleados
habitualmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También
habitualmente se añaden agentes lubricantes, tales como estearato
de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los
diluyentes de utilidad incluyen lactosa y almidón de maíz desecado.
Cuando son necesarias suspensiones acuosas para uso oral, el
ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de
suspensión. Si se desea, también pueden añadirse ciertos agentes
edulcorantes, aromatizantes o colorantes.
De forma alternativa, las composiciones
farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse
en forma de supositorios para la administración rectal. Estos pueden
prepararse mezclando el agente con un excipiente no irritante
adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a la
temperatura rectal y por lo tanto que se funda en el recto
liberando el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao,
cera de abeja y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables
de esta invención también pueden administrase por vía tópica,
especialmente cuando la diana de tratamiento incluye áreas u órganos
de fácil acceso por aplicación tópica, que incluyen enfermedades
del ojo, la piel o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones
tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas
áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tubo intestinal
inferior puede realizarse mediante una formulación de supositorio
rectal (véase más arriba) o mediante una formulación adecuada como
enema. También pueden usarse parches
tópicos-transdérmicos.
Para las aplicaciones tópicas, las composiciones
farmacéuticamente aceptables pueden formularse en un ungüento
adecuado que contenga el componente activo suspendido o disuelto en
uno o más transportadores. Los transportadores para la
administración típica de los compuestos de esta invención incluyen,
pero sin limitación, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina
blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno,
polioxipropileno, cera emulsionante y agua. De forma alternativa,
las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse en
una loción o crema adecuada que contenga los componentes activos
suspendidos o disueltos en uno o más transportadores
farmacéuticamente aceptables. Los transportadores adecuados
incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, monostearato de
sorbitano, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol
cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y
agua.
Para uso oftálmico, las composiciones
farmacéuticas pueden formularse en forma de suspensiones
micronizadas en solución salina estéril con pH ajustado e
isotónicas o preferiblemente, en forma de soluciones en solución
salina estéril con pH ajustado e isotónicas con o sin un conservante
tal como un cloruro de benzalconio. De forma alternativa, para usos
oftálmicos, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en
forma de un ungüento tal como vaselina.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables
de esta invención también pueden administrarse mediante aerosol o
inhalación nasal. Tales composiciones se preparan de acuerdo con
técnicas notorias en la técnica de la formulación farmacéutica y
pueden prepararse en forma de soluciones en solución salina,
empleando alcohol bencílico, u otros conservantes, promotores de la
absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u
otros agentes convencionales solubilizantes o dispersantes
adecuados.
De la forma más preferible, las composiciones
farmacéuticamente aceptables de esta invención se formulan para la
administración oral.
En monoterapia, son útiles niveles de
dosificación de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100
mg/kg de peso corporal al día, preferiblemente entre 0,5 y
aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal al día y lo más
preferiblemente entre aproximadamente 1 y 50 mg/kg de peso corporal
al día del compuesto ingrediente activo para la prevención y
tratamiento de infecciones bacterianas provocadas por bacterias
tales como Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes,
Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae,
Enterobacter sps., Proteus sps., Pseudomonas aeruginosa, E. coli,
Serratia marcescens, Staphylococcus aureus, Coag. Neg. Staph,
Haemophilus infuenzae, Bacillus anthracis, Mycoplasma pneumoniae,
Moraxella catarralis, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila,
Mycobacterium tuberculosis, Helicobacter pylori, Staphylococcus
epidermidis, o Mycobacterium tuberculosis.
Habitualmente, las composiciones farmacéuticas
de esta invención se administrarán de aproximadamente 1 a 5 veces
al día o, de forma alternativa, en forma de infusión continua. O, de
forma alternativa, las composiciones de la presente invención
pueden administrarse en una formulación intermitente. Dicha
administración puede usarse como tratamiento crónico o agudo. La
cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los
materiales transportadores para producir una forma de dosificación
única variarán dependiendo del huésped que se trate y del modo de
administración particular. Una preparación típica contendrá de
aproximadamente el 5% a aproximadamente el 95% del compuesto activo
(p/p). Preferiblemente, dichas preparaciones contienen de
aproximadamente el 20% a aproximadamente el 80% de compuesto
activo.
Cuando las composiciones de esta invención
comprenden una combinación de un compuesto de la fórmula I y uno o
más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el
compuesto como el agente adicional deberían estar presentes a
niveles de dosificación de entre aproximadamente el 10% y el 80% de
la dosificación que se administra normalmente en una pauta de
monoterapia.
Al mejorar la afección del paciente, puede
administrarse una dosis de mantenimiento de un compuesto,
composición o combinación de esta invención si fuera necesario.
Subsiguientemente, pueden reducirse la dosis o la frecuencia de la
administración, o ambas, en función de los síntomas, a un nivel en
el que se mantenga el estado mejorado. Cuando se hayan aliviado los
síntomas al nivel deseado, debería cesar el tratamiento. Los
pacientes, sin embargo, pueden requerir el tratamiento intermitente
a largo plazo si se produjera una recaída o síntomas de la
enfermedad.
Como apreciará la persona de experiencia, pueden
ser necesarias dosis menores o mayores de las citadas anteriormente.
Las pautas de dosis y tratamiento específicas para cualquier
paciente particular dependerán de una variedad de factores, que
incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el
peso corporal, estado de salud general, sexo, dieta, tiempo de
administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, la
gravedad y curso de la enfermedad y la disposición del paciente ante
la enfermedad y el juicio del médico prescriptor.
Dependiendo de la afección o enfermedad
particular a tratar o prevenir, también pueden incluirse agentes
terapéuticos adicionales, que normalmente se administran para
tratar o prevenir la afección, en las composiciones de esta
invención. Tal como se usa en la presente memoria, los agentes
terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar
o prevenir una enfermedad o afección particular, se conocen como
"apropiados para la enfermedad o afección que se está
tratando". Tales agentes incluyen, pero sin limitación, un
antibiótico, un agente antiinflamatorio, un inhibidor de las
metaloproteasas de matriz, un inhibidor de lipooxigenasa, un
antagonista de citoquinas, un inmunosupresor, un agente
anticanceroso, un agente antiviral, una citoquina, un factor de
crecimiento, un inmunomodulador, una prostaglandina, un compuesto
contra la hiperproliferación vascular o un agente que aumenta la
susceptibilidad de los organismos bacterianos a los
antibióticos.
Ejemplos de antibióticos adecuados para la
administración con los compuestos de la presente invención y sus
composiciones, incluyen quinolonas,
\beta-lactamas, macrolidas, glicopéptidos y
lipopéptidos.
Se conocen agentes que aumentan la
susceptibilidad de los organismos bacterianos a los antibióticos.
Por ejemplo, la patente de los Estados Unidos 5.523.288, la patente
de los Estados Unidos 5.783.561 y la patente de los Estados Unidos
6.140.306 describen procedimientos para el uso de la proteína
bactericida/de aumento de la permeabilidad (BPI) para aumentar la
susceptibilidad a los antibióticos de bacterias
gram-positivas y gram-negativas.
Vaara, M. en Microbiological Reviews (1992) pp.
395-411 ha descrito agentes que aumentan la
permeabilidad de la membrana exterior de los organismos
bacterianos, y Tsubery, H., y cols., en J. Med. Chem. (2000)
páginas. 3085-3092 han descrito la sensibilización
de bacterias gram-negativas.
De acuerdo con otra realización, la invención
proporciona un procedimiento de inhibir girasa en un paciente que
comprende la etapa de administrar a dicho paciente una composición
de acuerdo con la presente invención.
De acuerdo con otra realización, la invención
proporciona un procedimiento de inhibir Topo IV en un paciente que
comprende la etapa de administrar a dicho paciente una composición
de acuerdo con la presente invención.
De acuerdo con otra realización, la invención
proporciona un procedimiento de disminuir la cantidad de bacterias
en un paciente que comprende la etapa de administrar a dicho
paciente una composición de acuerdo con la presente invención.
De acuerdo con otra realización, la invención
proporciona un procedimiento de inhibir girasa en una muestra
biológica.
De acuerdo con otra realización, la invención
proporciona un procedimiento de inhibir Topo IV en una muestra
biológica.
De acuerdo con otra realización, la invención
proporciona un procedimiento de disminuir la cantidad de bacterias
en una muestra biológica.
De acuerdo con otra realización, la invención
proporciona un procedimiento de disminuir la cantidad de bacterias
en una muestra biológica, pero que comprende además la etapa de
poner en contacto dicha muestra biológica con un agente que aumenta
la susceptibilidad de los organismos bacterianos a los
antibióticos.
Las composiciones farmacéuticas y procedimientos
de esta invención serán de utilidad de forma general para controlar
las infecciones bacterianas in vivo. Ejemplos de organismos
bacterianos que pueden ser controlados mediante las composiciones y
procedimientos de esta invención incluyen, pero sin limitación, los
siguientes organismos: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus
pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Klebsiella
pneumoniae, Enterobacter sps., Proteus sps., Pseudomonas aeruginosa,
E. coli, Serratia marcescens, Staphylococcus aureus, Coag. Neg.
Staph, Haemophilus infuenzae, Bacillus anthracis, Mycoplasma
pneumoniae, Moraxella catarralis, Chlamydia pneumoniae, Legionella
pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Helicobacter pylori,
Staphylococcus epidermidis, o Mycobacterium
tuberculosis.
De acuerdo con otra realización, los organismos
bacterianos que pueden controlarse mediante las composiciones y
procedimientos de esta invención incluyen los siguientes organismos:
Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus
faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Coag. Neg.
Staph, Haemophilus infuenzae, Bacillus anthracis, Mycoplasma
pneumoniae, Moraxella catarralis, Chlamydia pneumoniae, Legionella
pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Helicobacter pylori,
Staphylococcus epidermidis, o Mycobacterium
tuberculosis.
Las composiciones y procedimientos por lo tanto
serán de utilidad para controlar, tratar o reducir el avance,
gravedad o efectos de infecciones nosocomiales o no nosocomiales.
Ejemplos de usos nosocomiales incluyen, pero sin limitación,
infecciones de las vías urinarias, infecciones respiratorias tales
como neumonía, infecciones de heridas quirúrgicas, infección de la
vía central y bacteremia. Ejemplos de usos no nosocomiales incluyen,
pero sin limitación infecciones de las vías urinarias, bronquitis,
sinusitis, neumonía, prostatitis, infecciones de la piel y de los
tejidos blandos, infecciones intrabdominales y tratamiento de
pacientes neutropénicos febriles.
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz" se refiere una cantidad eficaz para tratar o mejorar una
infección bacteriana en un paciente. La expresión "cantidad
profilácticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz para
prevenir o disminuir sustancialmente una infección bacteriana en un
paciente.
Los compuestos de esta invención pueden
emplearse de forma convencional para controlar los niveles de
infecciones bacterianas in vivo y para tratar enfermedades o
reducir el avance o gravedad de los efectos mediados por las
bacterias. Los niveles de dosis y requisitos pueden ser
seleccionados por una persona de experiencia ordinaria en la
técnica entre los procedimientos y técnicas disponibles.
Por ejemplo, un compuesto de esta invención
puede combinarse con un adyuvante farmacéuticamente aceptable para
la administración a un paciente que padece una infección o
enfermedad bacteriana de una forma farmacéuticamente aceptable y en
una cantidad eficaz para disminuir la gravedad de esa infección o
enfermedad.
\newpage
De forma alternativa, los compuestos de esta
invención pueden usarse en composiciones para tratar o proteger a
los individuos de infecciones o enfermedades bacterianas durante
periodos de tiempo prolongados. Los compuestos pueden emplearse en
tales composiciones o solos o combinados con otros compuestos de
esta invención de forma consistente con la utilización convencional
de los inhibidores enzimáticos en las composiciones farmacéuticas.
Por ejemplo, un compuesto de esta invención puede combinarse con
adyuvantes farmacéuticamente aceptables que se emplean de forma
convencional en las vacunas y se administran en cantidades
profilácticamente eficaces para proteger a los individuos durante
un periodo de tiempo prolongado contra infecciones o
enfermedades
bacterianas.
bacterianas.
Los compuestos de la fórmula I también pueden
administrarse conjuntamente con otros antibióticos para aumentar el
efecto del tratamiento o profilaxis contra diversas infecciones
bacterianas. Cuando los compuestos de esta invención se administran
en politerapias con otros agentes, pueden administrarse al paciente
de forma secuencial o concurrente. De forma alternativa, las
composiciones farmacéuticas o profilácticas de acuerdo con esta
invención comprenden una combinación de un compuesto de la fórmula
I y otro agente terapéutico o profiláctico.
Los agentes terapéuticos adicionales que se
describen anteriormente pueden administrarse por separado, como
parte de una pauta de dosis múltiples, en la composición que
contiene el inhibidor. De forma alternativa, estos agentes pueden
ser parte de una única forma de administración, mezclados con el
inhibidor en una composición inhibi-
dora.
dora.
Para que esta invención pueda entenderse más a
fondo, se describen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos son
únicamente a modo de ilustración y no se deben interpretar como que
limitan el alcance de la invención en modo alguno.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se usa en la presente memoria, la
expresión "Tr" se refiere al tiempo de retención, en minutos,
obtenido para el compuesto que se especifica usando el siguiente
procedimiento de HPCL (a no ser que se indique lo
contrario):
contrario):
Columna: Zorbax SB Phenyl, 5 \mum, 4,6 mm x
250 mm.
Gradiente: agua:acetonitrilo (9:1) a (1:9) en 10
minutos.
Caudal: 1,0 ml/minuto.
Longitud de onda: 214 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-amino-5-bromobenzoato
metílico (5,0 g, 21,73 mmol) se añadió en un periodo de 5 minutos a
anhídrido trifluoroacético (60 ml), se enfrió a
0-5ºC. Después de agitar durante 15 minutos más, se
añadió nitrato potásico (2,637 g, 26,08 mmol) y la suspensión beige
resultante se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida proporcionando un sólido tostado, que
se fraccionó en bicarbonato sódico (acuoso, saturado) y se extrajo
en acetato de etilo (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron
y se concentraron a presión reducida proporcionando 6,39 g del
compuesto del título en forma de un sólido tostado. Tr en HPLC =
3,62 minutos. MS (M-1 370,9).
A una suspensión de
5-bromo-3-nitro-2N-trifluoroacetilaminobenzoato
metílico (2,1 g, 5,66 mmol) en metanol (40 ml) se añadió ácido
clorhídrico (20 ml, 6 N). La mezcla resultante se calentó a
75-80ºC durante 12 horas después se enfrió
proporcionando una suspensión amarilla que se filtró y se lavó con
agua. Los sólidos recolectados se secaron a 50ºC a presión reducida
proporcionando 1,1 g del compuesto del título en forma de un sólido
amarillo brillante. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,93 (s,
3H), 8,32 (d, 1H), 8,51 (d, 1H).
A una mezcla purgada con nitrógeno de
2-amino-5-bromo-3-nitrobenzoato
metílico (0,3 g, 1,09 mmol) en etilenglicoldimetiléter (8 ml) se
añadió bicarbonato sódico (1 M, 2,18 ml, 2,18 mmol), ácido
3-piridilborónico (0,201 g 1,636 mmol), y
tetrakistrifenilfosfinapaladio (0) (0,125 g, 0,11 mmol). La mezcla
resultante se sometió a reflujo durante 12 horas, se enfrió, se
diluyó con bicarbonato sódico (acuoso, saturado) y se extrajo en
acetato de etilo (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron
y se concentraron a presión reducida proporcionando un sólido
amarillo oscuro. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida (Gel de sílice, hexanos del 30 al
100%/acetato de etilo) proporcionando 0,069 g del compuesto del
título en forma de un sólido amarillo. Tr en HPLC = 1,76 minutos,
MS (M+H = 274).
A una suspensión de Pd al 10% sobre carbono
(0,035 g) en etanol (10 ml) se añadió una suspensión de
2-amino-3-nitro-5-(3'-piridil)benzoato
metílico (0,167 g, 0,61 mmol) en etanol (15 ml). La suspensión
parcial se hidrogenó a 275,8 KPa (40 PSI) durante 6 horas. Después
se eliminó el catalizador por filtración y el filtrado se concentró
a presión reducida proporcionando 0,11 g del compuesto del título
en forma de una arena amarillo claro. RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 3,54 (bs, 1H), 3,91 (s, 3H), 5,76 (bs, 1H),
7,08-7,81 (m, 7H), 8,54 (m,1H), 8,79 (m, 1H).
A una suspensión de
2,3-diamino-5,3,-piridilbenzoato
metílico (0,109 g, 0,448 mmol) en agua (1 ml) se añadió ácido
sulfúrico (1 N, 1,2 ml) y una solución de
N'-etil-N-cianourea
(1 M, 0,9 ml, 0,94 mmol). El pH se ajustó con ácido sulfúrico 1 N a
3-4 y la mezcla de reacción resultante se calentó a
reflujo durante 12 horas. La mezcla se enfrió y la suspensión
resultante se filtró y se lavó con agua. Los sólidos recolectados se
purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (Gel de sílice,
cloruro de metileno al 100% a (NH_{4}OH/MeOH/CH_{2}Cl_{2}
5/10/85 v/v/v) proporcionando un sólido tostado que se recristalizó
de metanol y éter dietílico proporcionando 0,009 g del compuesto
del título en forma de un sólido blanquecino. Tr en HPLC = 1,5
minutos, MS (M+H = 340), RMN de ^{1}H (DMSO) \delta 1,13 (t,
3H), 3,24 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 7,48 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,03
(s, 1H), 8,14 (m,1H), 8,56 (d, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,92 (bs,
1H), 11,51 (bs, 1H).
Procedimiento
A
A una solución a 20ºC de hidróxido sódico (1,5 M
acuoso, 50 ml, 75,02 mmol) se añadió cianamida (8,5 g, 202,25
mmol), después se añadió isocianato de etilo (4 ml, 50,56 mmol) gota
a gota durante 10 minutos. Después de agitar durante 30 minutos, se
añadieron más hidróxido sódico (3 M, 25 ml, 75,02 mmol) e isocianato
de etilo (4 ml, 50,56 mmol). La solución resultante después se
maduró durante un mínimo de 30 minutos antes de usarla directamente
sin aislamiento.
Procedimiento
B
Se preparó una solución de
t-butóxido sódico (124,1 g) en THF (500 ml anhidro)
a temperatura ambiente, después se enfrió mediante un baño con
hielo. En un recipiente de reacción aparte, se combinó una solución
de cianamida (51,76 g) en THF (300 ml, anhidro) con isocianato de
etilo (97,5 ml) y se enfrió mediante un baño con hielo. A la
solución de cianamida/isocianato resultante se añadió la solución de
t-butóxido sódico/THF a una velocidad suficiente
para mantener la temperatura interna a menos de 30ºC. El sólido
blanco resultante se recogió por filtración. El sólido recogido se
combinó después con THF (500 ml) y la suspensión resultante se
agitó en un baño con hielo durante 15 minutos. El sólido blanco se
recogió por filtración y se secó a vacío proporcionando los 151,5 g
del compuesto del título (rendimiento del 91%). Tr (minutos) = 3,0
minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster metílico del ácido
2-amino-5-bromo-6-fluoro-3-nitrobenzoico
(1,0 g, 3,4 mmol) en dioxano (25 ml), en atmósfera de nitrógeno, se
añadió bispinacoladaboro (1,3 g, 5 mmol), aducto de
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno]paladio
(II) y diclorometano (0,125 g, 0,17 mmol), y acetato potásico (1,0
g, 10,2 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 18
horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de
etilo (50 ml) y se filtró a través de Celite®. El sólido resultante
se trituró con hexanos (40 ml) tres veces proporcionando 0,515 g de
éster metílico del ácido
2-amino-6-fluoro-3-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico.
A una mezcla de éster metílico del ácido
2-amino-6-fluoro-3-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzoico
en etilenglicoldimetiléter (10 ml) se añadió éster
1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-ílico
del ácido trifluorometanosulfónico (0,39 g, 1,5 mmol), cloruro de
litio (0,25 g, 6,0 mmol), carbonato sódico (1,1 ml, 2,2 mmol de 2
M), y tetrakistrifenilfosfina paladio (0,18 g, 0,15 mmol). La
mezcla resultante se calentó a 90ºC y se dejó agitar durante 18
horas. Después de enfriar y concentrar a vacío, el residuo se
purificó por cromatografía (Gel de sílice, metanol al
0,5%/diclorometano a metanol al 2%/diclorometano) proporcionando el
compuesto del título (0,275 g, 25%). RMN de ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3} \delta 3,58 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 6,30 (d, 1H), 7,32
(d,1H), 8,45 (br s, 2H), 8,53 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
2-amino-5-bromobenzonitrilo
(2,13 g, 10,80 mmol) en THF seco (20 ml) enfriado 0ºC se añadió
bromuro de ciclohexilmagnesio (1 N en THF, 37,8 ml, 37,8 mmol, 3,5
equivalentes) gota a gota. La mezcla de reacción amarilla resultante
se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. La
mezcla después se enfrió a 0ºC, se inactivó lentamente con cloruro
de amonio saturado acuoso (30 ml), y se diluyó con agua (30 ml) y
EtOAc (50 ml). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente hasta que
todos los sólidos formados se disolvieron. Las fases se separaron y
la fase acuosa se extrajo con EtOAc (25 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y el filtrado se concentró a vacío. El
producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida
(SiO_{2}, hexanos a hexanos:EtOAc 19:1) proporcionando 2,43 g
(80%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo: RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 7,84 (d, 1H), 7,35 (dd,
1H), 6,72 (d, 1H), 3,18 (m, 1H), 1,86 (m, 4H), 1,74 (m, 1H),
1,39-1,53 (m, 4H), 1,25 (m, 1H); EM (ES+) m/z
(M^{+}+1) 282,07.
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
(2-amino-5-bromofenil)ciclohexilmetanona
(2,40 g, 8,50 mmol) en anhídrido acético (40 ml) se calentó a 80ºC
durante 1Hora. La mezcla de reacción se concentró a sequedad,
después se disolvió en ácido nítrico de pirólisis (18 ml). La
solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. La solución naranja claro resultante se vertió en
hielo y se formó un precipitado amarillo. La mezcla de reacción se
agitó hasta que se fundió todo el hielo y se filtró proporcionando
un sólido amarillo pálido. Este sólido se disolvió en EtOH (10 ml) y
ácido clorhídrico acuoso 6 N (20 ml). La solución se agitó a 80ºC
durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con
agua (20 ml), y se basificó con carbonato sódico (1 g). La mezcla
resultante se diluyó con hexanos (50 ml) y la mezcla bifásica se
agitó hasta que se disolvieron todos los sólidos. Las fases se
separaron y la fase acuosa se extrajo con hexanos (2 x 25 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y el filtrado se concentró a
vacíoproporcionando el compuesto del título (1,17 g, rendimiento
del 43%) en forma de un sólido amarillo: RMN de ^{1}H (CDCl_{3},
500 MHz) \delta 8,50 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 3,20 (m, 1H), 1,86
(m, 4H), 1,74 (m, 1H), 1,51 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,27 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(2-amino-5-bromo-3-nitrofenil)ciclohexilmetanona
(600 mg, 1,83 mmol) en DME (25 ml) se añadió, sucesivamente, éster
1,3-propanodiol cíclico del ácido
piridin-3-borónico (388 mg, 2,38
mmol), (tetrakistrifenilfosfina) paladio(0) (212 mg, 0,18
mmol) y NaHCO_{3} 1 N (3,7 ml, 3,7 mmol). La mezcla resultante se
agitó a 90ºC durante 90 minutos, después se enfrió a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se
lavó con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}), se
filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo resultante se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, hexanos a
hexanos:EtOAc 3:1) proporcionando 527 mg (89%) del compuesto del
título en forma de un sólido naranja pálido: RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 8,92 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,66 (d,
1H), 8,31 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 3,36 (m, 1H), 1,88
(m, 3H), 1,77 (m, 1H), 1,40-1,61 (m, 9H),
1,24-1,32 (m, 2H), 0,89 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 4 (42 mg, 0,13 mmol) y
cloruro de estaño (II) dihidratado (87 mg, 0,39 mmol) en EtOH (4 ml)
se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió a
temperatura ambiente, se basificó con NaHCO_{3} acuoso saturado
(10 ml), y se diluyó con EtOAc (15 ml). Se añadió Celite (10 g) y
la suspensión resultante se agitó (30 minutos), se filtró a través
de una capa de celite y el filtrado se concentró a vacío. El residuo
resultante se diluyó con agua (5 ml), y se añadió
N'-etil-N-cianourea
acuosa 1 N. Se añadió ácido sulfúrico acuoso 1 N gota a gota hasta
lograr un pH de 3. La mezcla resultante se calentó a 100ºC durante
16 horas. La mezcla de reacción después se enfrió a temperatura
ambiente, se basificó con NaHCO_{3} acuoso saturado, y se diluyó
con EtOAc. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó
(MgSO_{4}) se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El
residuo se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando 8 mg
del compuesto del título en forma de la sal bis-TFA
que se convirtió en la sal bis-HCl proporcionando 7
en forma de un sólido amarillo claro: HPLC: Tr = 4,52 minutos; RMN
de ^{1}H (CD_{3}OD, 500 MHz) \delta 9,40 (s, 1H), 9,08 (d,
1H), 8,95 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,27 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,36
(q, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,57 (m, 4H),
1,32 (m, 1H), 1,23 (t, 3H); EM (ES+) m/z
(M^{+}+ 1) 392,2.
(M^{+}+ 1) 392,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 2,23 g (10,4 mmol) de éster
metílico del ácido
2-amino-3-nitrobenzoico
en 12 ml de ácido acético se añadió gota a gota en 5 minutos una
solución de 0,53 ml (10,4 mmol, 1 eq) de bromo en 2 ml de ácido
acético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos y se vertió en 100 gramos de hielo. El sólido amarillo
precipitado se recogió mediante filtración con succión y se secó
proporcionando 2,50 g (82%) del compuesto del título en forma de un
sólido amarillo. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,95 (s, 3H),
8,35 (br s, 2H), 8,6 (d, 1H).
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster metílico del ácido
2-amino-5-bromo-3-nitrobenzoico,
(0,5 g, 1,82 mmol) en dioxano (5 ml) se añadió bispinacoladaboro
(0,554 g, 2,18 mmol), aducto de
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno]paladio
(II) y diclorometano (0,133 g, 0,18 mmol), y acetato potásico
(0,535 g, 5,45 mmol). La mezcla resultante se sometió a reflujo
durante 3 horas. Después de enfriar y concentrar a vacío, el sólido
oscuro se purificó (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2} a acetato de etilo
al 50% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionando el compuesto del título
en forma de un sólido naranja (0,347 g, 57%). RMN de ^{1}H (500
MHz, CDCl_{3}) \delta 1,32 (s, 6H), 3,91 (s, 3H), 8,3 (bs, 1H),
8,59 (s,1 H), 8,8 (s,1 H), 8,99 (bs, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster metílico del ácido
2-amino-3-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzoico
(0,163 g, 0,51 mmol) en etilenglicoldimetiléter (5 ml) se añadió
N-(metil-2-piridinil)-6-metil-4-trifluorometilsulfoniloxi-2-piridona
(0,136 g, 0,41 mmol), dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,029 g, 0,04 mmol),
y carbonato sódico (0,62 ml, 1,24 mmol de 2 M). La mezcla
resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar
y concentrar a vacío el sólido oscuro resultante se purificó
(SiO_{2}, acetato de etilo al 50%/cloruro de metileno a metanol
al 3% en acetato de etilo al 50%/cloruro de metileno) proporcionando
el compuesto del título en forma de un sólido naranja (0,176 g,
89%). RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,41 (s, 3H),
3,39 (s, 3H), 5,5 (s, 2H), 6,28 (s, 1H), 6,68 (s, 1H),
7,3-7,1 (m, 2H), 7,62 (t, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,61
(s, 1H).
\newpage
A una suspensión de paladio al 10% sobre carbono
(0,045 g) en acetato de etilo (20 ml) se añadió éster metílico del
ácido
2-amino-5-(5-metil-3-oxo-4-piridin-2-ilmetilciclohexa-1,5-dienil)-3-nitrobenzoico
(0,176 g, 0,44 mmol). La mezcla resultante se hidrogenó a 206,85
KPa (30 psi) durante 24 horas. La mezcla se filtró, se concentró a
vacío, y el aislado bruto se purificó (SiO_{2},metanol del 2al 10%
en cloruro de metileno) proporcionando el compuesto del título. RMN
de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,5 (s, 3H), 3,99 (s, 3H),
5,3 (s, 2H), 5,38 (bs, 2H), 6,39 (s, 1H), 6,25 (s, 1H),
7,93-7,21 (m, 4H), 8,61 (s, 1H), 8,93 (s, 1H).
A una mezcla de éster metílico del ácido
2,3-diamino-5-(5-metil-3-oxo-4-piridin-2-ilmetilciclohexa-1,5-dienil)benzoico
(0,084 g, 0,23 mmol) en sulfóxido de dimetilo acuoso al 20% (5 ml)
se añadió ácido sulfúrico (0,5 ml) y
N'-etil-N-cianourea
(0,58 ml a 1 M en NaOH, 0,58 mmol). Después de ajustar el pH a ~3
con ácido sulfúrico adicional, la mezcla resultante se calentó a
reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente
la mezcla se basificó con carbonato sódico acuoso saturado y se
diluyó con agua. La suspensión resultante se filtró y se lavó
adicionalmente con agua. Los sólidos se disolvieron en
tetrahidrofurano, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y
se concentraron a sequedad. Las aguas madre acuosas se extrajeron
con acetato de etilo, se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato sódico, se filtraron y se secaron a vacío. La base libre
aislada de las aguas madre se disolvió en acetato de etilo y
metanol, se acidificó con un exceso de HCl anhidro y se concentró a
sequedad proporcionando el compuesto del título en forma de la sal
diclorhidrato (sólido tostado, 0,036 g). RMN de ^{1}H (500 MHz,
DMSO) \delta 1,12 (t, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,97 (s,
3H), 5,38 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,68 (s, 1H),
7,8-7,25 (m, 2H), 7,48 (bs, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,94
(s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 9,93 (bs, 1H), 11,53 (bs, 1H),
HPLC: Tr = 3,7 minutos [gradiente del 10 al 90% durante 12 minutos
a 1 ml/min, TFA al 0,1% (YMC 3 x 150)]. EM: M+H = 461,
M-H = 459. Tr en EM/HPLC = 2,24 minutos.
A una suspensión de 12,6 g (0,1 mol) de
4-hidroxi-6-metil-2-pirona
en 50 ml de agua se añadió 2-(aminometil)piridina (10,3 ml,
0,1 mol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 horas. El
compuesto amarillo claro resultante se filtró de la mezcla fría. La
concentración del filtrado y la trituración de la goma resultante
con diclorometano proporcionó una segunda cosecha del compuesto del
título (19,85 g, 92%). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6},
ppm): 10,5 (s, 1H), 8,5 (d,1H), 7,7-7,8 (t, 1H), 7,2
(t, 1H), 7,1 (d, 1H), 5,8 (s, 1H), 5,5 (s, 1H), 5,2 (s,2H), 2,2 (s,
3H). FIA: m/z- 215,1 ES-/217,1 ES+.
A una suspensión de
N-(metil-2-piridinil)-4-hidroxi-6-metil-2-piridona
(10,0 g, 0,046 mol) en dimetilformamida (70 ml) se añadió
N-feniltrifluorometilsulfonimida (18,2 g, 0,05 mol)
seguida de trietilamina (7,7 ml, 0,055 mol) y la mezcla se agitó
toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
vertió en 400 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (4 x 100
ml). Los extractos combinados se lavaron con NaOH 2 N (2 x 200 ml),
agua (4 x 200 ml) y salmuera saturada (1 x 150 ml) antes de secar y
concentrar. La filtración a través de una capa de 5,1 cm (2
pulgadas) de gel de sílice con hexanos como eluyente (desechado) y
después una mezcla al 50% de acetato de etilo/hexanos y la
concentración del filtrado proporcionó el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (12,8 g, 80%). RMN de ^{1}H:
(CDCl_{3}, ppm): 8,5 (d, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,2
(m,1H), 6,4 (s, 1H), 6,1 (s, 1H), 5,4 (s, 2H), 2,5 (s,3H). FIA:
m/z - 349,0 ES+.
A una solución de
1-(4-ciclopropanocarbonil-6-piridin-3-il-1H-benzoimidazol-2-il)-3-etilurea
(37,2 g, 0,106
mmol) en EtOH seco (3 ml) se añadieron acetato potásico (84 mg, 0,848 mmol, 8 eq.), clorhidrato de metoxilamina (70,8 mg, 0,848 mmol, 8 eq.), tamices moleculares (4\ring{A}, en polvo) en sucesión. La suspensión resultante se agitó a 50ºC durante 36 horas. La mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y agua. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (1 vez) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa, se convirtió en la sal bis-HCl proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido tostado (11,0 mg): HPLC (CH_{3}CN del 10 al 90%, 8 minutos.): Tr = 4,05 minutos; RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 500 MHz) \delta 9,30 (s, 1H), 8,99 (d, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,36 (q, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,23 (t, 3H), 1,15 (m, 2H), 0,92 (m,2H); EM (ES+) m/z (M^{+}+1) 379,2.
mmol) en EtOH seco (3 ml) se añadieron acetato potásico (84 mg, 0,848 mmol, 8 eq.), clorhidrato de metoxilamina (70,8 mg, 0,848 mmol, 8 eq.), tamices moleculares (4\ring{A}, en polvo) en sucesión. La suspensión resultante se agitó a 50ºC durante 36 horas. La mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y agua. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (1 vez) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa, se convirtió en la sal bis-HCl proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido tostado (11,0 mg): HPLC (CH_{3}CN del 10 al 90%, 8 minutos.): Tr = 4,05 minutos; RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 500 MHz) \delta 9,30 (s, 1H), 8,99 (d, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,36 (q, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,23 (t, 3H), 1,15 (m, 2H), 0,92 (m,2H); EM (ES+) m/z (M^{+}+1) 379,2.
A una mezcla de
2-metil-2-tiopseudourea
(109 mg, 0,39 mmol) y cloroformiato etílico (75 \mul, 0,78 mmol)
en agua (2 ml) a 5ºC se añadió en 40 minutos una solución acuosa 6
N de NaOH hasta el pH que se estabilizó a 8. Después el pH se
ajustó a 5 con AcOH glacial. Posteriormente se añadió una suspensión
de
1-(2,3-diamino-5-piridin-3-ilfenil)propan-1-ona
(0,30 mmol) en agua (5 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla se
calentó a 90ºC durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente,
y se diluyó con agua (10 ml) y EtOAc (20 ml). Las fases se separaron
y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 veces). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y el filtrado se concentró a vacío. El
residuo en bruto se suspendió en DMSO, se purificó por HPLC
preparativa, y cromatografía ultrarrápida en columna (SiO_{2}:
CH_{2}Cl_{2}:MeOH, 1:0 a 19:1). Después el residuo se convirtió
en la sal bis-HCl proporcionando el compuesto del
título en forma de un sólido blanquecino (5,0 mg): HPLC (CH_{3}CN
del 10 al 90%, 8 minutos.): Tr = 3,90 minutos; RMN de ^{1}H
(CD_{3}OD, 500 MHz) \delta 9,39 (d, 1H), 9,07 (d, 1H), 8,93 (d,
1H), 8,48 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 4,46 (q, 2H), 3,35
(q, 2H), 1,43 (t, 3H), 1,29 (t, 3H); EM (ES+) m/z (M^{+}+1)
339,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos que se describen en la
Tabla 2 a continuación se prepararon de acuerdo con procedimientos
conocidos en la técnica, Esquemas generales I a IX, y mediante
procedimientos sustancialmente similares a los que se describen en
los Ejemplos 1-20 anteriores. Los datos de
caracterización para estos compuestos se resumen en la Tabla 2 a
continuación e incluyen los datos de RMN de ^{1}H (a 500 MHz) y de
espectro de masas (EM). Los números de los compuestos corresponden
a los números de los compuestos que se incluyen en la Tabla 1.
La actividad de hidrólisis de ATP de ADN girasa
se midió acoplando la producción de ADP mediante piruvato
quinasa/lactato deshidrogenasa con la oxidación de NADH. Este
procedimiento ha sido descrito anteriormente (Tamura y Gellert,
1990, J. Biol. Chem., 265, 21342).
Los ensayos de ATPasa se realizan 30ºC en
soluciones tamponadas que contienen TRIS 100 \muM a pH 7,6,
MgCl_{2} 1,5 \muM, KCl 150 \muM. El sistema de acoplamiento
contiene (concentraciones finales) fosfoenol piruvato 2,5 \muM,
nicotinamida adenina dinucleotido (NADH) 200 \muM, DTT 1 \muM,
piruvato quinasa 30 \mug/ml y lactato deshidrogenasa a 10
\mug/ml. Se añaden enzima (subunidad de 374 kDa de Gyr A2B2 de
Staphylococcus aureus) 40 \muM y una solución en DMSO del
inhibidor a una concentración final del 4% y la mezcla de reacción
se deja incubar durante 10 minutos a 30ºC. La reacción después se
inicia mediante la adición de ATP a una concentración final de 0,9
\muM y se mide la velocidad de desaparición del NADH a 340
nanómetros en el transcurso de 10 minutos. Se determinan los
valores de K_{i} a partir de los perfiles de velocidad en función
de la concentración y se expresan en términos de la media de
valores duplicados.
Se encontró que los compuestos que se describen
en la Tabla 1 anterior son inhibidores de girasa.
La conversión de ATP en ADP mediante la enzima
Topo4 se acopla a la conversión de NADH en NAD+ y se mide mediante
el cambio de la absorbancia a 340 nm. Topo4 se incuba con inhibidor
(DMSO al 4% final) en tampón durante 10 minutos a 30ºC. La reacción
se inicia con ATP y las velocidades se controlan de forma continuada
durante 20 minutos a 30ºC en un lector de placas Molecular Devices
SpectraMAX. La constante de inhibición, K_{i}, se determina a
partir de las gráficas de velocidad en función del [Inhibidor]
introducidas en la Ecuación de Morrison para los inhibidores de
unión fuerte.
Tris 100 mM a pH 7,5, MgCl_{2} 2 mM,
K-Glutamato 200 mM, fosfoenol piruvato 2,5 mM, NADH
0,2 mM, DTT 1 mM, ADN linearizado a 4,25 \mug/ml, BSA a 50
\mug/ml, piruvato quinasa a 30 \mug/ml y lactato deshidrogenasa
(LDH) a 10 \mug/ml.
Tris 100 mM a pH 7,5, MgCl_{2} 6 mM, KCl 20
mM, fosfoenol piruvato 2,5 mM, NADH 0,2 mM, DTT 10 mM, ADN
linearizado a 5,25 \mug/ml, BSA a 50 \mug/ml, piruvato quinasa
a 30 \mug/ml y lactato deshidrogenasa (LDH) a 10 \mug/ml.
Se encontró que los compuestos que se describen
en la Tabla 1 anteriorson inhibidores de Topo IV.
Se analizaron compuestos de esta invención para
determinar la actividad antimicrobiana mediante pruebas de
susceptibilidad en medio líquido. Dichos ensayos se realizaron
siguiendo las directrices del último documento de NCCLS que rige
tales prácticas: "M7-A5 Methods for dilution
Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow
Aerobically; Approved Standard - Fifth Edition (2000)". Otras
publicaciones tales como "Antibiotics in Laboratory Medicine"
(Editado por V. Lorian, Publicado por Williams y Wilkins, 1996)
proporcionan técnicas prácticas esenciales en las pruebas de
antibióticos en laboratorios.
Se transfirieron diversas colonias bacterianas
separadas (3 a 7) de placas recientemente sembradas a un medio de
caldo de cultivo rico apropiado tal como MHB, suplementado cuando
era apropiado para los organismos más exigentes. Esto se cultivo
toda la noche a densidad elevada, seguido de una dilución de 1000 ó
2000 veces proporcionando una densidad de inoculación de entre 5 x
10^{5} y 5 x 10^{6} UFC por ml. De forma alternativa, las
colonias recién recogidas pueden incubarse a 37ºC durante
aproximadamente 4 a 8 horas hasta que el cultivo iguala o supera
una turbidez 0,5 de la escala McFarland (aproximadamente 1,5 x
10^{8} células por ml) y diluirse para obtener las mismas UFC por
ml que anteriormente. En un procedimiento más conveniente, el
inóculo se preparó usando un dispositivo mecánico disponible en el
mercado (el Sistema BBL PROMPT) que implica tocar cinco colonias
directamente con un asa, que contiene ranuras entrecruzadas en su
base, seguido de suspensión de las bacterias en un volumen
apropiado de solución salina. A partir de esta suspensión celular se
realizó la dilución del inóculo a la densidad celular apropiada. El
caldo que se usó para las pruebas está constituido por MHB
suplementado con 50 mg por l de Ca^{2+} y 25 mg por l de
Mg^{2+}. Se realizaron grupos de diluciones estándar de los
antibióticos de control y se almacenaron como en el estándar de
NCCLS M7-A5, el intervalo de dilución que
habitualmente era de 128 \mug por ml a 0,015 \mug por ml
(mediante dilución seriada de factor 2). Los compuestos de ensayo
se disolvieron y se diluyeron recientes para su experimentación en
el mismo día; usando los mismos o similares intervalos de
concentración que anteriormente. Los compuestos de ensayo y los
controles se dispensaron en una placa de pocillos múltiples y se
añadieron las bacterias de ensayo de tal forma que la inoculación
final era de aproximadamente 5 x 10^{4} UFC por pocillo y el
volumen final era de 100 \mul. Las placas se incubaron a 35ºC
toda la noche (16 a 20 horas) y se inspeccionaron ocularmente para
determinar la turbidez o se cuantificaron con un lector de placas de
pocillos múltiples. La concentración inhibidora mínima (CIM) de
criterio de evaluación es la concentración más baja de fármaco a la
que no crece el microorganismo analizado. Tales determinaciones se
compararon también con las tablas apropiadas contenidas en las dos
publicaciones anteriores para asegurar que el intervalo de actividad
antibacteriana está dentro del intervalo aceptable para este ensayo
estandarizado.
La Tabla 3 muestra los resultados del ensayo de
CIM para los compuestos seleccionados analizados contra S.
aureus. Los números de los compuestos corresponden a los números
de los compuestos de la Tabla 1. Los compuestos que tienen un nivel
de actividad denominado "A" proporcionaron una CIM inferior o
igual a 0,5 \mug/ml; los compuestos que tienen un nivel de
actividad denominado "B" proporcionaron una CIM de entre 0,5 y
1,0 \mug/ml; los compuestos que tienen un nivel de actividad
denominado "C" proporcionaron una CIM superior a 1,0
\mug/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 4 muestra los resultados del ensayo de
CIM para los compuestos seleccionados analizados contra S.
pneumoniae. Los números de los compuestos corresponden a los
números de los compuestos de la Tabla 1. Los compuestos que tienen
un nivel de actividad denominado "A" proporcionaron una CIM
inferior o igual a 0,5 \mug/ml; los compuestos que tienen un
nivel de actividad denominado "B" proporcionaron una CIM de
entre 0,5 y 1,0 \mug/ml; los compuestos que tienen un nivel de
actividad denominado "C" proporcionaron una CIM superior a 1,0
\mug/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Aunque se han descrito un número de
realizaciones de esta invención, es obvio que las construcciones
básicas de los inventores pueden alterarse para proporcionar otras
realizaciones que utilizan los productos y procesos de esta
invención.
Claims (37)
1. Un compuesto de la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el
que:
Q es -NH-;
W es C-R^{4};
X es CH;
R^{1} es un anillo arilo de
5-6 miembros que tiene 1-3
heteroátomos que se seleccionan independientemente de oxígeno,
nitrógeno o azufre, en el que:
R^{1} está sustituido con 0-3
grupos que se seleccionan independientemente de R, oxo, CO_{2}R',
OR', N(R')_{2}, SR', NO_{2}, halógeno, CN,
C(O)N(R')_{2}, NR'C(O)R',
SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2}, o NR'SO_{2}R';
cada R' se selecciona independientemente de
hidrógeno, alifático C_{1-4}, o un anillo de
5-6 miembros, saturado, insaturado o arilo que
tiene 0-3 heteroátomos que se seleccionan
independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en el que:
R' está sustituido con 0-3
grupos que se seleccionan independientemente de halógeno, oxo, Rº,
N(Rº)_{2}, ORº, CO_{2}Rº, NRºC(O)Rº,
C(O)N(Rº)_{2}, SO_{2}Rº,
SO_{2}N(Rº)_{2}, o NRºSO_{2}Rº;
cada Rº se selecciona independientemente de
hidrógeno o alifático C_{1-4};
R^{2} se selecciona de hidrógeno o grupo
alifático C_{1-3};
R^{3} se selecciona de C(R)=NOR,
C(R)=NOH, C(O)NHR, C(O)R,
CO_{2}R, en el que
- si R^{3} es C(R)=NOR o
C(R)=NOH,
cada R se selecciona independientemente de
T-Ar o un grupo alifático C_{1-6},
en el que:
dicho grupo alifático C_{1-6}
está sustituido con 0-3 grupos que se seleccionan
independientemente de R', oxo, CO_{2}R', OR', N(R')_{2},
SR', NO_{2}, halógeno, CN, C(O)N(R')_{2},
NR'C(O)R', SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2} o
NR'SO_{2}R';
T es (CH_{2})_{y}, en el que y es 0,
1 ó 2;
Ar se selecciona de:
(a) un anillo de 3-8 miembros,
saturado, insaturado o arilo;
(b) un anillo heterocíclico de
3-7 miembros que tiene 1-3
heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno,
oxígeno, o azufre; o
(c) un anillo heteroarilo de 5-6
miembros que tiene 1-3 heteroátomos que se
seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en
el que:
\newpage
Ar está sustituido con 0-3
grupos que se seleccionan independientemente de R', oxo, CO_{2}R',
OR', N(R')_{2}, SR', NO_{2}, halógeno, CN,
C(O)N(R')_{2}, NR'C(O)R',
SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2}, o NR'SO_{2}R'; y
- si R^{3} es C(O)NHR,
C(O)R o CO_{2}R,
cada R se selecciona independientemente de
T-Ar, en el que
T es (CH_{2})_{y} y en el que
- si y es 1 ó 2
Ar es un anillo opcionalmente sustituido que se
selecciona de un anillo de 5-6 miembros saturado,
insaturado o arilo, un anillo heterocíclico de 5-6
miembros que tiene 1-2 heteroátomos que se
seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre o un
anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene
1-2 heteroátomos que se seleccionan
independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre,
- si y es 0
Ar se selecciona de pirazinilo,
tetrahidropiranilo o ciclopenteno y
R^{4} se selecciona de hidrógeno, flúor o
OCH_{3}.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que:
R^{1} es un anillo heteroarilo de
5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene
1-2 nitrógenos.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que:
R^{1} está sustituido con 0-2
grupos que se seleccionan de halógeno, oxo, R, CO_{2}R', OR',
N(R')_{2}, SR', C(O)N(R')_{2},
NR'C(O)R', SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2}, o
NR'SO_{2}R'.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que dicho compuesto es de la fórmula II o II':
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el
que:
el Anillo A está sustituido con
0-2 grupos que se seleccionan independientemente de
N(R')_{2}, OR' o SR'.
\newpage
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que dicho compuesto es de la fórmula III o III':
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el
que:
cada Anillo B está sustituido con
0-2 grupos que se seleccionan independientemente de
oxo o R.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que dicho compuesto es de la fórmula IV:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el
que:
el anillo imidazol que se representa está
opcionalmente sustituido en la posición 4 con
C(O)N(R')_{2}, opcionalmente sustituido en
la posición 2 con R, u opcionalmente sustituido tanto en la posición
4 con C(O)N(R')_{2} como en la posición 2
con R.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que dicho compuesto es de la fórmula
III-a:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el
que:
el anillo piridona que se representa está
sustituido con 0-2 grupos que se seleccionan
independientemente de halógeno, oxo, R, CO_{2}R', OR',
N(R')_{2}, SR', C(O)N(R')_{2},
NR'C(O)R', SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2}, o
NR'SO_{2}R'.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
7, en el que dicho compuesto es de la fórmula
III-b:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, en el que Q es -NH-.
10. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 4, en el que R^{2} es etilo.
11. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 5, en el que R^{2} es etilo.
12. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que R^{2} es etilo.
13. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 8, en el que R^{2} es etilo.
14. Un compuesto que se selecciona del grupo
constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
15. Una composición que comprende una cantidad
eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, y un
transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. La composición de acuerdo con la
reivindicación 15, que además comprende un agente terapéutico
adicional que se selecciona de un antibiótico, un agente
antiinflamatorio, un inhibidor de las metaloproteasas de matriz, un
inhibidor de lipooxigenasa, un antagonista de citoquinas, un
inmunosupresor, un agente anticanceroso, un agente antiviral, una
citoquina, un factor de crecimiento, un inmunomodulador, una
prostaglandina, un compuesto contra la hiperproliferación vascular
o un agente que aumenta la susceptibilidad de los organismos
bacterianos a los antibióticos.
17. Un procedimiento de inhibir la actividad de
girasa en una muestra biológica, que comprende la etapa de poner en
contacto dicha muestra biológica con:
a) una composición de acuerdo con la
reivindicación 15; o
b) un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1.
18. Un procedimiento de inhibir la actividad de
Topo IV en una muestra biológica, que comprende la etapa de poner
en contacto dicha muestra biológica con:
a) una composición de acuerdo con la
reivindicación 15; o
b) un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1.
19. Un procedimiento de inhibir la actividad de
girasa y Topo IV en una muestra biológica, que comprende la etapa
de poner en contacto dicha muestra biológica con:
a) una composición de acuerdo con la
reivindicación 15; o
b) un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1.
20. Uso de
a) una composición de acuerdo con la
reivindicación 15; o
b) un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 para la fabricación de un agente para tratar, prevenir o reducir
la gravedad de una infección bacteriana.
21. El uso de acuerdo con la reivindicación 20,
en el que la infección bacteriana a tratar se caracteriza
por la presencia de uno o más de los siguientes: Streptococcus
pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis,
Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sps.,
Proteus sps., Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Serratia marcescens,
Staphylococcus aureus, Coag. Neg. Staph, Haemophilus infuenzae,
Bacillus anthracis, Mycoplasma pneumoniae, Moraxella catarralis,
Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycobacterium
tuberculosis, Helicobacter pylori, Staphylococcus epidermidis,
o Mycobacterium tuberculosis.
22. El uso de acuerdo con la reivindicación 21,
en el que la infección bacteriana a tratar se caracteriza
por la presencia de uno o más de los siguientes: Streptococcus
pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis,
Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Coag. Neg. Staph,
Haemophilus infuenzae, Bacillus anthracis, Mycoplasma pneumoniae,
Moraxella catarralis, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila,
Mycobacterium tuberculosis, Helicobacter pylori, Staphylococcus
epidermidis, o Mycobacterium tuberculosis.
23. El uso de acuerdo con la reivindicación 21,
en el que la infección bacteriana a tratar se selecciona de una o
más de las siguientes: una infección de las vías urinarias, una
infección respiratoria, una infección de herida quirúrgica, una
infección de la vía central, bacteremia, bronquitis, sinusitis,
neumonía, prostatitis, una infección de la piel o de los tejidos
blandos, una infección intrabdominal, o una infección bacteriana de
pacientes neutropénicos febriles.
24. Un procedimiento para preparar un compuesto
de la fórmula A:
o una sal del mismo, que comprende
la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
B:
o una sal del mismo, con un
compuesto de la fórmula
C:
en el que dicha reacción se realiza
en un medio no básico que contiene al menos un disolvente prótico,
en el
que:
X es oxígeno o azufre;
R^{X} y R^{Y} se seleccionan
independientemente de R^{5}, OR^{5},
N(R^{5})_{2},
C(O)N(R^{5})_{2},
CO_{2}R^{5},
o R^{X} y R^{Y} se toman conjuntamente para
formar un anillo de 5-8 miembros saturado,
parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-3
heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno,
oxígeno, o azufre, y en el que:
dicho anillo formado por R^{X} y R^{Y} está
opcionalmente sustituido con 1-3 grupos que se
seleccionan independientemente de oxo, halógeno, R^{1}, R^{3},
R^{5}, OR^{5}, N(R^{5})_{2},
OC(O)R^{5}, NR^{5}C(O)R^{5}, o
R^{6};
R^{1} es un anillo arilo de
5-6 miembros que tiene 1-3
heteroátomos que se seleccionan independientemente de oxígeno,
nitrógeno o azufre, en el que:
R^{1} está sustituido con 0-3
grupos que se seleccionan independientemente de R, oxo, CO_{2}R',
OR', N(R')_{2}, SR', NO_{2}, halógeno, CN,
C(O)N(R')_{2}, NR'C(O)R',
SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2}, o NR'SO_{2}R';
cada R' se selecciona independientemente de
hidrógeno, alifático C_{1-4}, o un anillo de
5-6 miembros, saturado, insaturado o arilo que
tiene 0-3 heteroátomos que se seleccionan
independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en el que:
R' está sustituido con 0-3
grupos que se seleccionan independientemente de halógeno, oxo, Rº,
N(Rº)_{2}, ORº, CO_{2}Rº, NRºC(O)Rº,
C(O)N(Rº)_{2}, SO_{2}Rº,
SO_{2}N(Rº)_{2}, o NRºSO_{2}Rº;
R^{3} se selecciona de C(R)=NOR,
C(R)=NOH, C(O)NHR, C(O)R,
CO_{2}R, en el que
- si R^{3} es C(R)=NOR o
C(R)=NOH,
cada R se selecciona independientemente de
T-Ar o un grupo alifático C_{1-6},
en el que:
dicho grupo alifático C_{1-6}
está sustituido con 0-3 grupos que se seleccionan
independientemente de R', oxo, CO_{2}R', OR', N(R')_{2},
SR', NO_{2}, halógeno, CN, C(O)N(R')_{2},
NR'C(O)R', SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2} o
NR'SO_{2}R';
T es (CH_{2})_{y}, en el que y es 0,
1 ó 2;
Ar se selecciona de:
(a) un anillo de 3-8 miembros,
saturado, insaturado o arilo;
(b) un anillo heterocíclico de
3-7 miembros que tiene 1-3
heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno,
oxígeno, o azufre; o
(c) un anillo heteroarilo de 5-6
miembros que tiene 1-3 heteroátomos que se
seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en
el que:
Ar está sustituido con 0-3
grupos que se seleccionan independientemente de R', oxo, CO_{2}R',
OR', N(R')_{2}, SR', NO_{2}, halógeno, CN,
C(O)N(R')_{2}, NR'C(O)R',
SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2}, o NR'SO_{2}R'; y
- si R^{3} es C(O)NHR,
C(O)R o CO_{2}R,
cada R se selecciona independientemente de
T-Ar, en el que
T es (CH_{2})_{y} y en el que
- si y es 1 ó 2
Ar es un anillo opcionalmente sustituido que se
selecciona de un anillo de 5-6 miembros saturado,
insaturado o arilo, un anillo heterocíclico de 5-6
miembros que tiene 1-2 heteroátomos que se
seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un
anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene
1-2 heteroátomos que se seleccionan
independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre,
- si y es 0
Ar se selecciona de pirazinilo,
tetrahidropiranilo o ciclopenteno,
cada R^{5} se selecciona independientemente de
hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6}, o un anillo
de 5-6 miembros, saturado, parcialmente insaturado
o arilo que tiene 0-3 heteroátomos que se
seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en
el que:
R^{5} está opcionalmente sustituido con
1-3 grupos que se seleccionan independientemente de
halógeno, oxo, Rº, N(Rº)_{2}, ORº, CO_{2}Rº,
NRºC(O)Rº, C(O)N(Rº)_{2},
SO_{2}Rº, SO_{2}N(Rº)_{2}, o NRºSO_{2}Rº;
cada Rº se selecciona independientemente de
hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo o un anillo
heteroarilo o heterociclilo de 5-6 miembros, que
tiene 1-2 heteroátomos que se seleccionan
independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; y
R* se selecciona de R^{2,} alifático
C_{1-6}, o un anillo de 5-6
miembros, saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene
0-3 heteroátomos que se seleccionan
independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en el que:
R* está opcionalmente sustituido con
1-3 grupos que se seleccionan independientemente de
halógeno, oxo, Rº, N(Rº)_{2}, ORº, CO_{2}Rº,
NRºC(O)Rº, C(O)N(Rº)_{2},
SO_{2}Rº, SO_{2}N(Rº)_{2}, o NRºSO_{2}Rº; y
R^{2} se selecciona de hidrógeno o alifático
C_{1-3}.
25. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 24, en el que:
R^{X} y R^{Y} se toman conjuntamente para
formar un anillo de 6-7 miembros, saturado,
parcialmente insaturado, o arilo opcionalmente sustituido que tiene
0-2 heteroátomos que se seleccionan
independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; y
R* es R^{2}.
26. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 24, en el que:
R^{X} y R^{Y} se toman conjuntamente para
formar un anillo benzo sustituido con un grupo R^{1} y un grupo
R^{3}.
27. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 24, en el que la reacción se realiza a un pH de
aproximadamente 2 a aproximadamente 7.
28. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 27, en el que la reacción se realiza a un pH de
aproximadamente 3 a aproximadamente 4.
29. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 24, en el que dicho disolvente prótico se selecciona
de agua, metanol o etanol.
30. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 29, en el que dicho disolvente prótico es agua.
31. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 24, en el que se añade un ácido mineral a la mezcla
de reacción.
32. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 31, en el que dicho ácido mineral se selecciona de
ácido sulfúrico o ácido clorhídrico.
33. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 24, en el que la reacción se realiza a
40-100ºC.
\newpage
34. Un procedimiento para preparar un compuesto
de la fórmula I':
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, que comprende la etapa de hacer reaccionar un
compuesto de la fórmula
B':
o una sal del mismo, con un
compuesto de la fórmula
C':
en el que dicha reacción se realiza
en un medio no básico que contiene al menos un disolvente prótico, y
en el
que:
R^{1} es un anillo arilo de
5-6 miembros que tiene 1-3
heteroátomos que se seleccionan independientemente de oxígeno,
nitrógeno o azufre, en el que:
R^{1} está sustituido con 0-3
grupos que se seleccionan independientemente de R, oxo, CO_{2}R',
OR', N(R')_{2}, SR', NO_{2}, halógeno, CN,
C(O)N(R')_{2}, NR'C(O)R',
SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2}, o NR'SO_{2}R';
cada R' se selecciona independientemente de
hidrógeno, alifático C_{1-4}, o un anillo de
5-6 miembros, saturado, insaturado o arilo que
tiene 0-3 heteroátomos que se seleccionan
independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en el que:
R' está sustituido con 0-3
grupos que se seleccionan independientemente de halógeno, oxo, Rº,
N(Rº)_{2}, ORº, CO_{2}Rº, NRºC(O)Rº,
C(O)N(Rº)_{2}, SO_{2}Rº,
SO_{2}N(Rº)_{2}, o NRºSO_{2}Rº;
cada Rº se selecciona independientemente de
hidrógeno, alifático C_{1-6}, fenilo o un anillo
heteroarilo o heterociclilo de 5-6 miembros, que
tiene 1-2 heteroátomos que se seleccionan
independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre;
R^{2} se selecciona de hidrógeno o alifático
C_{1-3}.
R^{3} se selecciona de C(R)=NOR,
C(R)=NOH, C(O)NHR, C(O)R,
CO_{2}R, en el que
- si R^{3} es C(R)=NOR o
C(R)=NOH,
cada R se selecciona independientemente de
T-Ar o un grupo alifático C_{1-6},
en el que:
dicho grupo alifático C_{1-6}
está sustituido con 0-3 grupos que se seleccionan
independientemente de R', oxo, CO_{2}R', OR', N(R')_{2},
SR', NO_{2}, halógeno, CN, C(O)N(R')_{2},
NR'C(O)R', SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2} o
NR'SO_{2}R';
T es (CH_{2})_{y}, en el que y es 0,
1 ó 2;
Ar se selecciona de:
(a) un anillo de 3-8 miembros,
saturado, insaturado o arilo;
(b) un anillo heterocíclico de
3-7 miembros que tiene 1-3
heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno,
oxígeno, o azufre; o
(c) un anillo heteroarilo de 5-6
miembros que tiene 1-3 heteroátomos que se
seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en
el que:
Ar está sustituido con 0-3
grupos que se seleccionan independientemente de R', oxo, CO_{2}R',
OR', N(R')_{2}, SR', NO_{2}, halógeno, CN,
C(O)N(R')_{2}, NR'C(O)R',
SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2}, o NR'SO_{2}R'; y
- si y es 0
Ar se selecciona de pirazinilo,
tetrahidropiranilo o ciclopenteno.
35. un compuesto de la fórmula C'':
en el
que:
R^{2} se selecciona de hidrógeno, etilo,
isopropilo, ciclopropilo, o propilo; y
M se selecciona de sodio, potasio, litio, cesio
o rubidio.
36. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 35, en el que M es sodio o potasio.
37. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 35, en el que R^{2} es etilo.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38866502P | 2002-06-13 | 2002-06-13 | |
| US388665P | 2002-06-13 | ||
| US42907702P | 2002-11-26 | 2002-11-26 | |
| US429077P | 2002-11-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2277088T3 true ES2277088T3 (es) | 2007-07-01 |
Family
ID=29740049
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03739082T Expired - Lifetime ES2277088T3 (es) | 2002-06-13 | 2003-06-11 | Derivados del acido 2-ureido-6-heteroaril-3h-benzoimidazol-4-carboxilico y compuestos relacionados como inhibidores de girasa y/o topoisomerasa iv para el tratamiento de infecciones bacterianas. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7727992B2 (es) |
| EP (1) | EP1511482B1 (es) |
| JP (1) | JP4489586B2 (es) |
| KR (1) | KR101052433B1 (es) |
| CN (1) | CN1674898A (es) |
| AT (1) | ATE345132T1 (es) |
| AU (1) | AU2003245442B2 (es) |
| CA (1) | CA2489128C (es) |
| DE (1) | DE60309701T2 (es) |
| ES (1) | ES2277088T3 (es) |
| IL (1) | IL165715A (es) |
| MX (1) | MXPA04012628A (es) |
| NO (1) | NO20050099L (es) |
| PL (1) | PL374191A1 (es) |
| RU (1) | RU2333208C2 (es) |
| TW (1) | TWI282335B (es) |
| WO (1) | WO2003105846A1 (es) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100590859B1 (ko) * | 1999-09-14 | 2006-06-19 | 삼성전자주식회사 | 교환기 시스템의 기능 시험방법 |
| DE60309701T2 (de) * | 2002-06-13 | 2007-09-06 | Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge | 2-ureido-6-heteroaryl-3h-benzoimidazol-4-carbonsäurederivate und verwandte verbindungen als gyrase und/oder topoisomerase iv inhibitoren zur behandlung von bakteriellen infektionen |
| AR042956A1 (es) * | 2003-01-31 | 2005-07-13 | Vertex Pharma | Inhibidores de girasa y usos de los mismos |
| US7582641B2 (en) * | 2003-01-31 | 2009-09-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
| US7618974B2 (en) | 2003-01-31 | 2009-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
| US8404852B2 (en) | 2003-01-31 | 2013-03-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
| US7569591B2 (en) | 2003-01-31 | 2009-08-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
| US8193352B2 (en) | 2003-01-31 | 2012-06-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
| ES2400287T3 (es) | 2005-03-14 | 2013-04-08 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Derivados de benzazol, composiciones y procedimientos de uso como inhibidores de beta-secretasa |
| WO2007056330A1 (en) * | 2005-11-07 | 2007-05-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Benzimidazole derivatives as gyrase inhibitors |
| AR059898A1 (es) | 2006-03-15 | 2008-05-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2 |
| TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| TW200906412A (en) * | 2007-06-12 | 2009-02-16 | Astrazeneca Ab | Piperidine compounds and uses thereof |
| ES2356032T3 (es) | 2007-09-14 | 2011-04-04 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2h,1'h-[1,4']bipiridinil-2'-onas 1,3'-disustituidas. |
| AU2008335409A1 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of 1-ethyl-3-(5-(5-fluoropyridin-3-yl)-7-(pyrimidin-2-yl)-1H-benzo[d] imidazol-2-yl)urea |
| GB0724342D0 (en) | 2007-12-13 | 2008-01-30 | Prolysis Ltd | Anitbacterial compositions |
| MX2011002042A (es) | 2008-09-02 | 2011-06-20 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Derivados de 3-azabiciclo[3.1.o]hexilo como moduladores de los receptores del glutamato metabotropico. |
| EP2373649B1 (en) | 2008-11-28 | 2013-01-23 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| GB0821913D0 (en) | 2008-12-02 | 2009-01-07 | Price & Co | Antibacterial compounds |
| MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| NZ596053A (en) | 2009-05-12 | 2013-05-31 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| MX2011011964A (es) | 2009-05-12 | 2012-02-23 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Derivados de 1,2,3-triazolo[4,3-a]piridina y su uso para el tratamiento o prevencion de trastornos neurologicos y psiquiatricos. |
| BR112012024705A2 (pt) | 2010-03-31 | 2016-06-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | derivados antibacterianos de isoquinolin-3-ilureia |
| WO2011151619A1 (en) | 2010-06-01 | 2011-12-08 | Summit Corporation Plc | Compounds for the treatment of clostridium difficile associated disease |
| WO2011151617A1 (en) | 2010-06-01 | 2011-12-08 | Summit Corporation Plc | Compounds for the treatment of clostridium difficile associated disease |
| CN103025383B (zh) | 2010-06-01 | 2015-03-25 | 萨米特公开有限公司 | 用于治疗艰难梭菌相关疾病的化合物 |
| WO2011151618A2 (en) | 2010-06-01 | 2011-12-08 | Summit Corporation Plc | Compounds for the treatment of clostridium difficile-associated disease |
| WO2011151620A1 (en) | 2010-06-01 | 2011-12-08 | Summit Corporation Plc | Compounds for the treatment of clostridium difficile associated disease |
| JP5852666B2 (ja) | 2010-11-08 | 2016-02-03 | ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 |
| EP2649069B1 (en) | 2010-11-08 | 2015-08-26 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
| US9012448B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-04-21 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors |
| ES2545516T3 (es) | 2011-01-14 | 2015-09-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibidores de la pirimidina girasa y la topoisomerasa IV |
| KR101900249B1 (ko) * | 2011-01-14 | 2018-11-02 | 스페로 트리넴, 인코포레이티드 | 자이라제 억제제 （ｒ）１에틸３［６플루오로５［２（１하이드록시１메틸에틸）피리미딘５일］７（테트라하이드로푸란２일）１ｈ벤즈이미다졸２일］우레아의 고체 형태 |
| PT2663556E (pt) | 2011-01-14 | 2014-11-27 | Vertex Pharma | Processo de fabrico de inibidores de girase e topoisomerase iv |
| MX351555B (es) * | 2011-01-14 | 2017-10-19 | Spero Trinem Inc | Formas solidas de inhibidor de girasa (r)-1-etil-3-[5-[2-(1-hidrox i-1-metil-etil)pirimidin-5-il]-7-(tetrahidrofuran-2-il)-1h-benzim idazol-2-il]urea. |
| AR088729A1 (es) | 2011-03-29 | 2014-07-02 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de 3-ureidoisoquinolin-8-ilo y una composicion farmaceutica |
| US9125922B2 (en) | 2011-06-20 | 2015-09-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Phosphate esters of gyrase and topoisomerase inhibitors |
| TWI595002B (zh) | 2012-07-18 | 2017-08-11 | 思沛羅三南公司 | （Ｒ）－２－（５－（２－（３－乙基脲基）－６－氟－７－（四氫呋喃－２－基）－１Ｈ－苯并［ｄ］咪唑－５－基）嘧啶－２－基）丙烷－２－基磷酸二氫鹽之固體形式及其鹽 |
| US9572809B2 (en) | 2012-07-18 | 2017-02-21 | Spero Trinem, Inc. | Combination therapy to treat Mycobacterium diseases |
| US9079935B2 (en) | 2012-08-13 | 2015-07-14 | The Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada, Las Vegas | Reducing risk of contracting Clostridium-difficile associated disease |
| JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
| JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
| KR102414246B1 (ko) | 2014-01-21 | 2022-06-27 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도 |
| LT3431106T (lt) | 2014-01-21 | 2021-02-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Deriniai, apimantys 2 potipio metabotropinio glutamaterginio receptoriaus teigiamus alosterinius moduliatorius arba ortosterinius agonistus, ir jų panaudojimas |
| KR20160115986A (ko) | 2014-02-03 | 2016-10-06 | 스페로 자이레이스, 인크 | 폴리믹신을 포함하는 항균성 조합 |
| NZ724103A (en) * | 2014-02-12 | 2020-07-31 | Albert Einstein College Medicine Inc | Treatment of h. pylori infections using mtan inhibitors |
| WO2016127102A2 (en) | 2015-02-06 | 2016-08-11 | Ernesto Abel-Santos | Inhibiting germination of clostridium perfringens spores to reduce necrotic enteritis |
| CA3057431A1 (en) | 2017-03-24 | 2018-09-27 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 2(1h)-quinolinone derivative |
| US20200345637A1 (en) * | 2018-01-19 | 2020-11-05 | Aiviva Biopharma, Inc. | Suspension compositions of multi-target inhibitors |
| AU2020315188A1 (en) | 2019-07-17 | 2022-02-10 | Summit (Oxford) Limited | Process for the preparation of ridinilazole and crystalline forms thereof |
| WO2021126118A1 (en) * | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Anadolu Üni̇versi̇tesi̇ | Synthesis of 2-(substitutedphenyl)-5-(substitutedheteroaryl)- 1h-benzimidazole derivatives and investigation of their biological effects |
| GB202100471D0 (en) | 2021-01-14 | 2021-03-03 | Summit Oxford Ltd | Preparation of antibacterial compounds |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8803429D0 (en) * | 1988-02-15 | 1988-03-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazole compounds processes for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same |
| CA2028530A1 (en) * | 1989-11-21 | 1991-05-22 | Christian Hubschwerlen | Substituted pyrimidobenzimidazole derivatives |
| US5559127A (en) * | 1992-10-14 | 1996-09-24 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| DE4344074A1 (de) * | 1993-12-23 | 1995-06-29 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Bicyclische Heteroarylverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung als Safener |
| DE19514313A1 (de) * | 1994-08-03 | 1996-02-08 | Bayer Ag | Benzoxazolyl- und Benzothiazolyloxazolidinone |
| US5643935A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-01 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Method of combatting infectious diseases using dicationic bis-benzimidazoles |
| GB9911594D0 (en) * | 1999-05-19 | 1999-07-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| AP2003002824A0 (en) * | 2000-12-15 | 2003-09-30 | Vertex Pharma | Gyrase inhibitors and uses thereof |
| DE60309701T2 (de) * | 2002-06-13 | 2007-09-06 | Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge | 2-ureido-6-heteroaryl-3h-benzoimidazol-4-carbonsäurederivate und verwandte verbindungen als gyrase und/oder topoisomerase iv inhibitoren zur behandlung von bakteriellen infektionen |
| US7582641B2 (en) * | 2003-01-31 | 2009-09-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
| US7569591B2 (en) * | 2003-01-31 | 2009-08-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
| US7618974B2 (en) * | 2003-01-31 | 2009-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
| AR042956A1 (es) * | 2003-01-31 | 2005-07-13 | Vertex Pharma | Inhibidores de girasa y usos de los mismos |
-
2003
- 2003-06-11 DE DE60309701T patent/DE60309701T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-11 AU AU2003245442A patent/AU2003245442B2/en not_active Ceased
- 2003-06-11 AT AT03739082T patent/ATE345132T1/de active
- 2003-06-11 EP EP03739082A patent/EP1511482B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-11 MX MXPA04012628A patent/MXPA04012628A/es active IP Right Grant
- 2003-06-11 KR KR1020047020292A patent/KR101052433B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-06-11 JP JP2004512749A patent/JP4489586B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-11 US US10/459,420 patent/US7727992B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-11 CA CA2489128A patent/CA2489128C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-11 ES ES03739082T patent/ES2277088T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-11 PL PL03374191A patent/PL374191A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-06-11 WO PCT/US2003/018401 patent/WO2003105846A1/en active IP Right Grant
- 2003-06-11 CN CNA038185709A patent/CN1674898A/zh active Pending
- 2003-06-11 RU RU2005100516/04A patent/RU2333208C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-06-13 TW TWGYRASEINA patent/TWI282335B/zh active
-
2004
- 2004-12-12 IL IL165715A patent/IL165715A/en not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-01-07 NO NO20050099A patent/NO20050099L/no not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-04-16 US US12/761,576 patent/US8426426B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TWI282335B (en) | 2007-06-11 |
| JP4489586B2 (ja) | 2010-06-23 |
| KR101052433B1 (ko) | 2011-07-29 |
| EP1511482B1 (en) | 2006-11-15 |
| CA2489128A1 (en) | 2003-12-24 |
| NO20050099L (no) | 2005-03-14 |
| DE60309701T2 (de) | 2007-09-06 |
| TW200404785A (en) | 2004-04-01 |
| US7727992B2 (en) | 2010-06-01 |
| IL165715A (en) | 2009-12-24 |
| RU2005100516A (ru) | 2005-07-20 |
| JP2005533061A (ja) | 2005-11-04 |
| IL165715A0 (en) | 2006-01-15 |
| CA2489128C (en) | 2012-01-03 |
| US20100105701A1 (en) | 2010-04-29 |
| DE60309701D1 (de) | 2006-12-28 |
| KR20050009748A (ko) | 2005-01-25 |
| MXPA04012628A (es) | 2005-03-23 |
| AU2003245442A1 (en) | 2003-12-31 |
| US20110104207A1 (en) | 2011-05-05 |
| ATE345132T1 (de) | 2006-12-15 |
| PL374191A1 (en) | 2005-10-03 |
| RU2333208C2 (ru) | 2008-09-10 |
| US8426426B2 (en) | 2013-04-23 |
| CN1674898A (zh) | 2005-09-28 |
| EP1511482A1 (en) | 2005-03-09 |
| WO2003105846A1 (en) | 2003-12-24 |
| AU2003245442B2 (en) | 2009-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2277088T3 (es) | Derivados del acido 2-ureido-6-heteroaril-3h-benzoimidazol-4-carboxilico y compuestos relacionados como inhibidores de girasa y/o topoisomerasa iv para el tratamiento de infecciones bacterianas. | |
| RU2350612C2 (ru) | Ингибиторы гиразы и их применение | |
| ES2325026T3 (es) | Inhibidores de girasa y sus usos. | |
| ES2331250T3 (es) | Inhibidores de la girasa bacteriana y usos de los mismos. | |
| US6777420B2 (en) | Heterocyclic antibacterial compounds | |
| US9382226B2 (en) | Aldosterone synthase inhibitors | |
| JP2006528677A5 (es) | ||
| US8946436B2 (en) | Oxazolidinone compounds and their uses in preparation of antibiotics | |
| US20210061785A1 (en) | Imidazolidine compounds | |
| AU2017256175A1 (en) | Substituted fused Pyrimidinone compounds | |
| CN101538263A (zh) | 作为促旋酶和/或拓扑异构酶iv的抑制剂用于治疗细菌感染的2－脲基－6－杂芳基－3h－苯并咪唑－4－羧酸衍生物和相关化合物 | |
| JP2004535427A (ja) | 新規な抗細菌性複素環式化合物 |