KR20220045954A - Lrrk2 억제제들로서의 인다졸들 및 아자인다졸들 - Google Patents

Lrrk2 억제제들로서의 인다졸들 및 아자인다졸들 Download PDF

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KR20220045954A
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스테판 드 롬바에르트
제이콥 브래들리 슈왈츠
다니엘레 안드레오티
파비오 마리아 사바티니
엘레나 세라
실비아 베르나르디
마르코 미글리오레
페데리카 부다씨
클라우디아 베아토
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이스케이프 바이오, 인크.
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Abstract

본 발명은 LRRK2의 저해제이고 CNS 장애의 치료에 유용한 인다졸 및 아자인다졸 화합물에 관한 것이다.

Description

LRRK2 억제제들로서의 인다졸들 및 아자인다졸들
본 발명은 LRRK2의 저해제이며, CNS 장애의 치료에 유용한 인다졸 및 아자인다졸 화합물에 관한 것이다.
파킨슨병("PD")은 운동 장애인 파킨슨병의 가장 흔한 형태이며, 65세가 넘는 인구의 1 내지 2%에 영향을 미치는 것으로 추정되는 두번째로 흔한 연령-관련 신경 퇴행성 질환이다. PD는 진전, 강직성(rigidity), 자세 불안정, 언어 장애 및 운동완만증을 특징으로 한다. 이것은 장애가 증가하고 삶의 질이 감소하는 만성 진행성 질환이다. PD 외에도, 파킨슨증은 진행성 핵상마비, 피질기저핵변성, 다계통 위축증 및 루이소체 치매와 같은 광범위한 병태로 나타난다.
PD에 대한 현재의 치료 전략은 주로 일시적이고, 보충 도파민성 약물을 사용하여 증사의 중증도를 저감시키는데 초점을 맞춘다. 현재, 질환의 근본적인 신경병리학적 원인을 해결하는 질환-조절 요법은 없고, 따라서 상당한 미충족 의학적 요구를 구성한다.
PD 환자의 가족 구성원이 일반 인구에 비해서 질환을 발병시킬 위험이 증가하는 것은 오랫동안 알려져 왔다. 류신-풍부 반복 키나제 2(다다린(dardarin)으로도 공지된 "LRRK2")는 게놈-전체 연관 연구에 의해 PD와 연결된 286kDa 다중-도메인 단백질이다. 뇌에서의 LRRK2 발현은 PD의 영향을 받는 영역에서 가장 높고(Eur. J. Neurosci. 2006, 23(3)：659), LRRK2는 질환의 특징으로 간주되는 세포내 단백질 응집체인 루이소체에 국한되는 것으로 밝혀졌다. LRRK2에 점 돌연변이를 가진 환자는 특발성 환자와 거의 구별할 수 없는 질환을 제공한다. 20개 초과의 LRRK2 돌연변이가 상염색체-우성 유전성 파킨슨증과 연관되어 있지만, LRRK2의 키나제 도메인 내에 위치된 G2019S 돌연변이는 단연코 가장 흔하다. 이 특정 돌연변이는 LRRK2-관련 PD 환자의 85% 초과에서 발견된다. LRRK2에서 G2019S 돌연변이는 LRRK2 키나제 활성의 향상을 초래하고, 이 활성의 저해는 PD의 치료를 위한 치료 표적인 것으로 제시된 바 있다.
PD 이외에, LRRK2는 암, 한센병 및 크론병과 같은 다른 질환에 연관되어 왔다(Sci. Signal., 2012, 5(207), pe2). 현재 PD 및 비정상적인 LRRK2 키나제 활성과 연관된 다른 장애를 치료하기 위한 치료 옵션이 제한되어 있기 때문에, LRRK2 저해제를 개발할 필요가 여전히 남아 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
Figure pct00001
식 중에서, 구성요소 구성원은 본 명세서에 정의되어 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을, LRRK2와 접촉시키는 단계를 포함하는, LRRK2 활성을 저해하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 LRRK2, 또는 이의 기능적 변이체의 상승된 발현 또는 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 환자의 신경 퇴행성 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로, 해당 방법은 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한, 요법에서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 요법에서 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 LRRK2의 저해제에 관한 것이다.
Figure pct00002
식 중:
A는 Cy1, Cy1-C1-4 알킬-, Cy1-C2-4 알켄일-, Cy1-C2-4 알킨일-, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, S(O)2NRcRd 또는 P(O)RcRd이되; 여기서, A 중에서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 C1-6 할로알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, S(O)2NRcRd 및 P(O)RcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
고리 B는 페닐 또는 5-10원 헤테로아릴이되, 여기서 상기 5-10원 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 고리-형성 헤테로원자를 포함하고;
X2는 N 또는 CR2이고;
X3은 N 또는 CR3이고;
X4는 N 또는 CR4이되; X2, X3 및 X4 중에서 최대 2개는 동시에 N이고;
Cy1은, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 선택적으로 치환된, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴 및 4-14원 헤테로사이클로알킬이되, 여기서 상기 치환체 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R1은 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1및 S(O)2NRc1Rd1로부터 선택되되; 여기서 R1 중에서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되는 C5-7 사이클로알킬기를 형성하고;
R2 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 선택되되, 여기서 R2 및 R4 중에서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R3은 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-4 사이클로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 선택되되, 여기서 R3 중에서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬 및 C3-4 사이클로알킬은 각각 할로, C1-4 알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 선택되되, 여기서 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2 및 Rd2 중에서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra3, Rb3, Rc3 및 Rd3은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Re, Re1, Re2 및 Re3은 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 CN으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
X2가 CR2이고; X3이 CR3이고; X4가 CR4인 경우, A는 -C(=O)OH 또는 -C(=O)OCH3이 아니고;
상기 화합물은 하기의 것이 아니다.
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 LRRK2의 저해제에 관한 것이다.
Figure pct00005
식 중에서,
A는 Cy1, Cy1-C1-4 알킬-, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd이되; 여기서 A 중에서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 C1-6 할로알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
고리 B는 페닐 또는 5-10원 헤테로아릴이되, 여기서 상기 5-10원 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 고리-형성 헤테로원자를 포함하고;
X2는 N 또는 CR2이고;
X3은 N 또는 CR3이고;
X4는 N 또는 CR4이되; X2, X3 및 X4 중에서 최대 2개는 동시에 N이고;
Cy1은, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 선택적으로 치환된, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴 및 4-14원 헤테로사이클로알킬이되, 여기서 상기 치환체 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R1은 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 선택되되; 여기서 R1 중에서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되는 C5-7 사이클로알킬기를 형성하고;
R2 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 선택되되, 여기서 R2 및 R4 중에서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R3은 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-4 사이클로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 선택되되, 여기서 R3 중에서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬 및 C3-4 사이클로알킬은 각각 할로, C1-4 알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 선택되되, 여기서 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2 및 Rd2 중에서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra3, Rb3, Rc3 및 Rd3은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Re, Re1, Re2 및 Re3은 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 CN으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
X2가 CR2이고; X3이 CR3이고; X4가 CR4인 경우, A는 -C(=O)OH 또는 -C(=O)OCH3이 아니고;
화합물은 하기의 것이 아니다.
Figure pct00006
Figure pct00007
또는
Figure pct00008
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 LRRK2의 저해제에 관한 것이다.
Figure pct00009
식 중에서,
A는 Cy1, Cy1-C1-4 알킬-, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb및 S(O)2NRcRd이되; 여기서, A 중에서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 C1-6 할로알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
고리 B는 페닐, 5-원 헤테로아릴, 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 고리-형성 헤테로원자를 포함하고;
X2는 N 또는 CR2이고;
X3은 N 또는 CR3이고;
X4는 N 또는 CR4이되; X2, X3 및 X4 중에서 최대 2개는 동시에 N이고;
Cy1은, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 선택적으로 치환된, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴 및 4-14원 헤테로사이클로알킬이며, 여기서, 상기 치환체 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R1은 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 선택되며; 여기서, R1 중에서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R2 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 선택되며, 여기서 R2 및 R4 중에서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R3은 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-4 사이클로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 선택되며, 여기서 R3 중에서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬 및 C3-4 사이클로알킬은 각각 할로, C1-4 알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 선택되되, 여기서 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2 및 Rd2 중에서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd 3및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra3, Rb3, Rc3 및 Rd3은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Re, Re1, Re2 및 Re3은 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 CN으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
X2가 CR2이고; X3이 CR3이고; X4가 CR4인 경우, A는 -C(=O)OH 또는 -C(=O)OCH3이 아니고;
화합물은 하기의 것이 아니다.
Figure pct00010
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
몇몇 실시 형태들에서, X2는 CR2이고; X3은 CR3이고; X4는 CR4이다.
몇몇 실시 형태들에서, X2는 N이고; X3은 CR3이고; X4는 CR4이다.
몇몇 실시 형태들에서, X2는 CR2이고; X3은 N이고; X4는 CR4이다.
몇몇 실시 형태들에서, X2는 CR2이고; X3은 CR3이고; X4는 N이다.
몇몇 실시 형태들에서, X2는 N이고; X3은 CR3이고; X4는 N이다.
몇몇 실시 형태들에서, X2는 N이고; X3은 N이고; X4는 CR4이다.
몇몇 실시 형태들에서, X2는 CR2이고; X3은 N이고; X4는 N이다.
몇몇 실시 형태들에서, R2, R3 및 R4는 각각 H이다.
몇몇 실시 형태들에서, R2는 H 또는 할로이다. 몇몇 실시 형태들에서, R2는 할로이다. 몇몇 실시 형태들에서, R2는 H이다.
몇몇 실시 형태들에서, R3은 H 또는 할로이다. 몇몇 실시 형태들에서, R3은 할로이다. 몇몇 실시 형태들에서, R3은 H 또는 플루오로이다. 몇몇 실시 형태들에서, R3은 H이다. 몇몇 실시 형태들에서, R3은 플루오로이다.
몇몇 실시 형태들에서, R4는 H 또는 할로이다. 몇몇 실시 형태들에서, R4는 할로이다. 몇몇 실시 형태들에서, R4는 H이다.
몇몇 실시 형태들에서, A는 Cy1, Cy1-C2-4 알켄일-, 할로, CN, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, ORa, SRa, NRcC(O)Rb, 또는 S(O)2Rb이되, 여기서 상기 C1-6 알킬은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시 형태들에서, A는 Cy1, 할로, C1-6 알킬, 또는 NRcC(O)Rb이며, 여기서 상기 C1-6 알킬은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시 형태들에서, A는 Cy1, 할로, 또는 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시 형태들에서, A는 메틸이다.
몇몇 실시 형태들에서, A는 할로이다.
A는 아이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로이다.
몇몇 실시 형태들에서, A는 아이오도 또는 브로모이다.
몇몇 실시 형태들에서, A는 아이오도이다. 몇몇 실시 형태들에서, A는 브로모이다.
몇몇 실시 형태들에서, A는 Cy1-C2-4 알켄일-이다.
몇몇 실시 형태들에서, A는 Cy1이다.
몇몇 실시 형태들에서, Cy1은, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 선택적으로 치환된, C6-10 아릴 또는 5-14원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 치환체 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시 형태들에서, Cy1은, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 선택적으로 치환된, 페닐 또는 5-, 6- 또는 8-원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 치환체 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시 형태들에서, Cy1은, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 선택적으로 치환된, C3-10 사이클로알킬 및 4-14원 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 상기 치환체 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시 형태들에서, Cy1은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 선택적으로 치환된, C3-7 사이클로알킬 및 4-6원 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 상기 치환체 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시 형태들에서, Cy1은, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 선택적으로 치환된, 페닐, 퓨라닐, 피리딜, 피라졸릴, 아이소옥사졸릴, 티엔일, 벤즈옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 옥소다이하이드로피리딘일, 아이소티아졸릴, 피롤릴, 사이클로프로필, 피리미딘일, 트라이아졸릴, 옥소옥사졸릴, 아제티딘일, 옥세탄일, 피페리딘일, 다이하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피란일, 사이클로부틸, 티에노[2,3-c]피리딘일, 또는 피리다진일이며, 여기서 상기 치환체 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시 형태들에서, Cy1은, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 선택적으로 치환된, 페닐, 퓨라닐, 피리딜, 피라졸릴, 아이소옥사졸릴, 티엔일, 벤즈옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 옥소다이하이드로피리딘일, 아이소티아졸릴, 피롤릴, 사이클로프로필 또는 피리미딘일이며, 여기서 상기 치환체 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시 형태들에서, Cy1은, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 선택적으로 치환된, 페닐, 퓨라닐, 피리딜, 피라졸릴, 아이소옥사졸릴, 티엔일 또는 벤즈옥사졸릴이며, 여기서 상기 치환체 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시 형태들에서, Cy1은 페닐, 퓨라닐, 피리딜, 피라졸릴, 아이소옥사졸릴, 티엔일, 벤즈옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 옥소다이하이드로피리딘일, 아이소티아졸릴, 피롤릴, 사이클로프로필 또는 피리미딘일이다.
몇몇 실시 형태들에서, Cy1은 페닐, 퓨라닐, 피리딜 또는 옥사졸릴이다.
몇몇 실시 형태들에서, Cy1은 페닐, 퓨라닐 또는 피리딜이다.
몇몇 실시 형태들에서, Cy1은 퓨라닐이다.
몇몇 실시 형태들에서, Cy1은 옥사졸릴이다.
몇몇 실시 형태들에서, Cy1은 사이클로프로필이다.
몇몇 실시 형태들에서, 고리 B는 5-원 헤테로아릴 또는 6-원 헤테로아릴이되, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 고리-형성 헤테로 원자를 포함한다.
몇몇 실시 형태들에서, 고리 B는 6-원 헤테로아릴이되, 상기 6-원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 고리-형성 N 원자를 포함한다.
몇몇 실시 형태들에서, 고리 B는 페닐, 피리딜, 피리미딘일, 티아졸릴, 피롤릴, 퓨라닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 피라진일, 피리다진일, 옥소다이하이드로피리딘일, 티에노피리딜, 또는 인다졸릴이다.
몇몇 실시 형태들에서, 고리 B는 페닐, 피리딜, 피리미딘일, 티아졸릴, 피롤릴, 퓨라닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 아이소티아졸릴 또는 아이소옥사졸릴이다.
몇몇 실시 형태들에서, 고리 B는 페닐, 피리딜, 피리미딘일, 티아졸릴, 피롤릴, 퓨라닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 피라진일, 피리다진일, 옥소다이하이드로피리딘일, 티에노피리딜, 인다졸릴, 다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘일, 또는 퀴놀린일이다.
몇몇 실시 형태들에서, 고리 B는 페닐, 피리딜, 피리미딘일, 티아졸릴, 피롤릴 또는 퓨라닐이다.
몇몇 실시 형태들에서, 고리 B는 페닐이다.
몇몇 실시 형태들에서, 고리 B는 피리딜이다.
몇몇 실시 형태들에서, 고리 B는 피리미딘일이다.
몇몇 실시 형태들에서, 고리 B는 티아졸릴이다.
몇몇 실시 형태들에서, 고리 B는 피롤릴이다.
몇몇 실시 형태들에서, 고리 B는 퓨라닐이다.
몇몇 실시 형태들에서, 고리 B는 피라졸릴이다.
몇몇 실시 형태들에서, 고리 B는 이미다졸릴이다.
몇몇 실시 형태들에서, 고리 B는 아이소티아졸릴이다.
몇몇 실시 형태들에서, 고리 B는 아이소옥사졸릴이다.
몇몇 실시 형태들에서, 각각의 R1은 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬 및 ORa1로부터 선택된다.
몇몇 실시 형태들에서, 각각의 R1은 독립적으로 H, 할로 및 C1-6 알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시 형태들에서, R1은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, 아이소프로필, 아이소프로펜일, -CH=CH2, C≡CH, CHF2, CF3, OH, 메톡시, OCF3 및 사이클로프로필로부터 선택된다.
몇몇 실시 형태들에서, 각각의 R1은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, 아이소프로필, 아이소프로펜일, -CH=CH2, C≡CH, CHF2, CF3, OH, 메톡시 및 OCF3로부터 선택된다.
몇몇 실시 형태들에서, 각각의 R1은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH3, -CH=CH2, CHF2, CF3, OH 및 메톡시로부터 선택된다.
몇몇 실시 형태들에서, 각각의 R1은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I 및 CH3로부터 선택된다.
몇몇 실시 형태들에서, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 할로, C1-6알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되는 C5-7 사이클로알킬기를 형성한다.
몇몇 실시 형태들에서, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 사이클로펜탄기를 형성한다.
몇몇 실시 형태들에서, n은 0, 1 또는 2이다.
몇몇 실시 형태들에서, n은 0 또는 1이다.
몇몇 실시 형태들에서, n은 0이다.
몇몇 실시 형태들에서, n은 1이다.
몇몇 실시 형태들에서, n은 2이다.
몇몇 실시 형태들에서, n은 1 또는 2이다.
몇몇 실시 형태들에서, 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이며,
여기서, A는 Cy1이고;
고리 B는 페닐, 피리딜, 피리미딘일, 티아졸릴, 피롤릴, 퓨라닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 피라진일, 피리다진일, 옥소다이하이드로피리딘일, 티에노피리딜, 인다졸릴, 다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘일, 또는 퀴놀린일이고;
X2는 N 또는 CR2이고;
X3은 CR3이고;
X4는 CR4이고;
Cy1은, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 선택적으로 치환된, 페닐, 퓨라닐, 피리딜, 피라졸릴, 아이소옥사졸릴, 티엔일, 벤즈옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 옥소다이하이드로피리딘일, 아이소티아졸릴, 피롤릴, 사이클로프로필 또는 피리미딘일이며, 여기서 상기 치환체 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R1은 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬 및 ORa1로부터 선택되고;
R2, R3 및 R4는 각각 H이고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd 및 Ra1은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb, Rc, Rd 및 Ra1 중에서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra3, Rb3, Rc3 및 Rd3은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Re및 Re3은 독립적으로 H, C1-4알킬 및 CN으로부터 선택되고; 그리고
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
몇몇 실시 형태들에서, 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서,
A는 Cy1이고;
고리 B는 페닐, 피리딜, 피리미딘일, 티아졸릴, 피롤릴, 퓨라닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 아이소티아졸릴 또는 아이소옥사졸릴이고;
X2는 N 또는 CR2이고;
X3은 CR3이고;
X4는 CR4이고;
Cy1은, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 선택적으로 치환된, 페닐, 퓨라닐, 피리딜, 피라졸릴, 아이소옥사졸릴, 티엔일 또는 벤즈옥사졸릴이며, 여기서 상기 치환체 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R1은 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬 및 ORa1로부터 선택되며;
R2, R3 및 R4는 각각 H이고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd 및 Ra1은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 선택되며, 여기서 Ra, Rb, Rc, Rd 및 Ra1 중에서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra3, Rb3, Rc3 및 Rd3은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Re 및 Re3은 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 CN으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
명확성을 위하여, 별도의 실시형태의 맥락에서 기재된 본 발명의 소정의 특징은 또한 단일의 실시형태와 조합하여 제공될 수 있는 것이 더욱 이해된다(한편, 실시형태는 마치 다수의 의존적 형태로 기재된 것처럼 조합되는 것으로 의도된다). 반대로, 간편성을 위하여, 단일 실시형태의 맥락에서 기재된 본 발명의 각종 특성은, 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 실시형태로서 기재된 특성이 임의의 적합한 조합으로 조합될 수 있는 것이 상정된다.
본 명세서 내 다양한 개소에서, 화합물의 소정의 특징은 그룹으로 또는 범위로 개시된다. 이러한 개시 내용이 이러한 그룹 및 범위의 구성원의 각각의 그리고 모든 개별적인 하위 조합을 포함하는 것으로 개별적으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 구체적으로(제한 없이) 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다.
용어 "n-원"(여기서 n은 정수임)은, 전형적으로, 고리-형성 원자의 수가 n인 모이어티에서 고리-형성 원자의 수를 기술한다. 예를 들어, 피페리딘일은 6-원 헤테로사이클로알킬 고리의 일예이고, 피라졸릴은 5-원 헤테로아릴 고리의 일예이고, 피리딜은 6-원 헤테로아릴 고리의 일예이고, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌은 10-원 사이클로알킬기의 일예이다.
본 명세서 내 다양한 개소에서, 2가 연결기를 정의하는 변수가 기재될 수 있다. 각 연결 치환체는 연결 치환체의 정방향 형태 및 역방향 형태 둘 다를 포함하는 것으로 구체적으로 의도된다. 예를 들어, -NR(CR'R'')n-은 -NR(CR'R'')n-및 -(CR'R'')nNR-을 둘 다 포함하고, 각각의 형태를 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다. 구조가 연결기를 필요로 할 경우, 그 기에 대해서 열거된 마쿠시 변수는 연결기인 것으로 이해된다. 예를 들어, 구조가 연결기를 필요로 하고 그 변소에 대한 마쿠시 기 정의가 "알킬" 또는 "아릴"을 열거하는 경우, "알킬" 또는 "아릴"은 각각 연결 알킬렌기 또는 아릴렌기를 나타내는 것으로 이해된다.
용어 "치환된"은, 원자 또는 원자의 그룹이 형식적으로 다른 기에 부착된 "치환체"로서 수소를 대체하는 것을 의미한다. 용어 "치환된"은, 달리 나타내지 않는 한, 이러한 치환이 허용되는 경우, 임의의 수준의 치환, 예컨대, 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오-치환을 지칭한다. 치환체는 독립적으로 선택되고, 치환은 임의의 화학적으로 접근 가능한 위치에 있을 수 있다. 주어진 원자에서의 치환은 원자가에 의해 제한되는 것이 이해되어야 한다. 주어진 원자에서의 치환은 화학적으로 안정적인 분자를 초래하는 것이 이해되어야 한다. 어구 "선택적으로 치환된"은 비치환된 또는 치환된을 의미한다. 용어 "치환된"은 수소 원자가 제거되고 치환체에 의해 대체되는 것을 의미한다. 단일 2가 치환체, 예컨대, 옥소는 2개의 수소 원자를 대체할 수 있다.
용어 "Cn-m"은 종점을 포함하는 범위를 나타내며, 여기서 n 및 m은 정수이고, 탄소의 수를 나타낸다. 그 예는 C1-4, C1-6 등을 포함한다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "알킬"은, 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 포화 탄화수소기를 지칭한다. 용어 "Cn-m 알킬"은 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭한다. 알킬기는 형식적으로 1개의 C-H 결합이 화합물의 나머지에 대한 알킬기의 부착점에 의해 대체된 알칸에 대응한다. 몇몇 실시 형태들에서, 알킬기는 1 내지 6 탄소 원자, 1 내지 4 탄소 원자, 1 내지 3개의 탄소 원자, 또는 1 내지 2 탄소 원자를 함유한다. 알킬 모이어티의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 아이소부틸, sec-부틸과 같은 화학기; 2-메틸-1-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트라이메틸프로필 등과 같은 고차 동족체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "알켄일"은, 1개 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 가진 알킬기에 대응하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소기를 지칭한다. 알켄일기는 형식적으로 1개의 C-H 결합이 화합물의 나머지에 대한 알켄일기의 부착점에 의해 대체된 알켄에 대응한다. 용어 "Cn-m 알켄일"은 n 내지 m개의 탄소를 갖는 알켄일기를 지칭한다. 몇몇 실시형태에서, 알켄일 모이어티는 2 내지 6, 2 내지 4, 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 알켄일기의 예는, 에텐일, n-프로펜일, 아이소프로펜일, n-부텐일, sec-부텐일 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "알킨일"은, 1개 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 가진 알킬기에 대응하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소기를 지칭한다. 알킨일기는 형식적으로 1개의 C-H 결합이 화합물의 나머지에 대한 알킬기의 부착점에 의해 대체된 알킨에 대응한다. 용어 "Cn-m 알킨일"은 n 내지 m개의 탄소를 갖는 알킨일기를 지칭한다. 알킨일기의 예는, 에틴일, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 몇몇 실시형태에서, 알킨일 모이어티는 2 내지 6, 2 내지 4 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "알킬렌"은, 2가 알킬 연결기를 지칭한다. 알킬렌기는 형식적으로 2개의 C-H 결합이 화합물의 나머지에 대한 알킬렌기의 부착점으로 대체된 알칸에 대응한다. 용어 "Cn-m 알킬렌"은 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 지칭한다. 알킬렌기의 예는 에탄-1,2-다이일, 에탄-1,1-다이일, 프로판-1,3-다이일, 프로판-1,2-다이일, 프로판-1,1-다이일, 부탄-1,4-다이일, 부탄-1,3-다이일, 부탄-1,2-다이일, 2-메틸-프로판-1,3-다이일 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "알콕시"는, 화학식 -O-알킬의 기를 지칭하며, 여기서 알킬기는 위에서 정의된 바와 같다. 용어 "Cn-m 알콕시"는 알콕시기를 지칭하며, 그 중 알킬기는 n 내지 m개의 탄소를 갖는다. 실시예 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예컨대, n-프로폭시 및 아이소프로폭시), t-부톡시 등을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 용어 "Cn-m 다이알콕시"는 화학식 -O-(Cn-m 알킬)-O-의 연결기를 지칭하며, 그 중 알킬기는 n 내지 m개의 탄소를 갖는다. 예시적인 다이알콕시기는 -OCH2CH2O-및 OCH2CH2CH2O-를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, Cn-m 다이알콕시기의 2개의 O 원자는 동일한 B 원자에 부착되어 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬기를 형성할 수 있다.
용어 "아미노"는 화학식 -NH2의 기를 지칭한다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "카보닐"은, C(O)로도 기재될 수 있는 -C(=O)-기를 지칭한다.
용어 "사이아노" 또는 "나이트릴"은, -CN으로도 기재될 수 있는 화학식 -C의 기를 지칭한다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다. 몇몇 실시 형태들에서, "할로"는 F, Cl 또는 Br로부터 선택된 할로겐 원자를 지칭한다. 몇몇 실시 형태들에서, 할로기는 F이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로알킬"은, 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐 원자로 대체된 알킬기를 지칭한다. 용어 "Cn-m 할로알킬"은, n 내지 m개의 탄소 원자와, 동일 또는 상이할 수 있는 적어도 1 내지 최대 {2(n 내지 m)+1}개의 할로겐 원자를 갖는 Cn-m 알킬기를 지칭한다. 몇몇 실시 형태들에서, 할로겐 원자는 플루오로 원자이다. 몇몇 실시 형태들에서, 할로알킬기는 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 할로알킬기의 예는 CF3, C2F5, CHF2, CH2F,C Cl3, CHCl2, C2Cl5 등을 포함한다. 몇몇 실시 형태들에서, 할로알킬기는 플루오로알킬기이다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "할로알콕시"는, 화학식 -O-할로알킬의 기를 지칭하며, 여기서 할로알킬기는 위에서 정의된 바와 같다. 용어 "Cn-m 할로알콕시"는 할로알콕시기를 지칭하며, 여기서 할로알킬기는 n 내지 m개의 탄소를 갖는다. 할로알콕시기의 예는 트라이플루오로메톡시 등을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 할로알콕시기는 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "옥소"는, 탄소에 부착될 때 카보닐기를 형성하거나, 헤테로 원자에 부착되어 설폭사이드 또는 설폰기 또는 N-옥사이드기를 형성하는 2가 치환체로서의 산소 원자를 지칭한다. 몇몇 실시 형태들에서, 복소환식 기는 1 또는 2개의 옥소(=O) 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "설피도"는 탄소에 부착될 때 티오카보닐기(C=S)를 형성하는 2가 치환체로서의 황 원자를 지칭한다.
고리-형성 N 원자와 관련하여 용어 "산화된"은 고리-형성 N-옥사이드를 지칭한다.
고리-형성 S 원자와 관련하여 용어 "산화된"은 고리-형성 설포닐 또는 고리-형성 설피닐을 지칭한다.
용어 "방향족"은 방향족 특징을 갖는(즉, (4n + 2) 비편재화된 (파이) 전자를 갖는(여기서 n은 정수임))1개 이상의 다중 불포화 고리를 갖는 탄소환 또는 복소환을 지칭한다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "아릴"은, (예컨대, 2개의 용융된 고리를 갖는) 단환식 또는 다환식일 수 있는 방향족 탄화수소기를 지칭한다. 용어 "Cn-m 아릴"은 n 내지 m개의 고리 탄소 원자를 갖는 아릴기를 지칭한다. 아릴기는, 예컨대, 페닐, 나프틸 등을 포함한다. 몇몇 실시 형태들에서, 아릴기는 6 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시 형태들에서 아릴기는 6개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에서 아릴기는 10개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시 형태들에서, 아릴기는 페닐이다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은, 황, 산소 및 질소로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로 원자 고리를 갖는 단환식 또는 다환식 방향족 복소환을 지칭한다. 몇몇 실시 형태들에서, 헤테로아릴 고리는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는다. 몇몇 실시 형태들에서, 헤테로아릴 모이어티 내 임의의 고리-형성 N은 N-옥사이드일 수 있다. 몇몇 실시 형태들에서, 헤테로아릴은 탄소 원자와, 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 포함하는 5 내지 14개의 고리 원자를 갖는다. 몇몇 실시 형태들에서, 헤테로아릴은 탄소 원자와, 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 헤테로아릴은 5 내지 6개의 고리 원자 및 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자 고리 구성원을 갖는다. 몇몇 실시 형태들에서, 헤테로아릴은 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리이다. 다른 실시형태에서, 헤테로아릴은 8-원, 9-원 또는 10-원 융합된 이환식 헤테로아릴 고리이다. 헤테로아릴기의 예는, 피리딘일 (피리딜), 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
5-원 헤테로아릴 고리는 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 고리 원자가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 5개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴기이다. 예시적인 5-원 고리 헤테로아릴은 티엔일, 퓨릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 1,2,3-트라이아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,3,4-트라이아졸릴, 1,3,4-티아다이아졸릴 및 1,3,4-옥사다이아졸릴을 포함한다.
6-원 헤테로아릴 고리는, 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 고리 원자가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴기이다. 예시적인 6-원 고리 헤테로아릴은 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 트라이아진일, 아이소인돌릴 및 피리다진일이다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "사이클로알킬"은, 고리화된 알킬 및 알켄일기를 포함하는 비-방향족 탄화수소 고리계(단환식, 이환식 또는 다환식)를 지칭한다. 용어 "Cn-m 사이클로알킬"은 n 내지 m개의 고리 구성원 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬을 지칭한다. 사이클로알킬기는 단환식 또는 다환식(예컨대, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리를 갖는) 기 및 스피로환을 포함할 수 있다. 사이클로알킬기는 3, 4, 5, 6 또는 7개의 고리-형성 탄소(C3-7)를 가질 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 사이클로알킬기는 3 내지 6개의 고리 구성원, 3 내지 5개의 고리 구성원, 또는 3 내지 4개의 고리 구성원을 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 사이클로알킬기는 단환식이다. 몇몇 실시 형태들에서, 사이클로알킬기는 단환식 또는 이환식이다. 몇몇 실시형태에서, 사이클로알킬기는 C3-6 단환식 사이클로알킬기이다. 사이클로알킬기의 고리-형성 탄소 원자는 옥소 또는 설피도기를 형성하기 위하여 선택적으로 산화될 수 있다. 사이클로알킬기는 또한 사이클로알킬리덴을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 사이클로알킬의 정의에는 또한 사이클로알킬 고리에 융합된(즉, 이와 공통으로 결합을 가진) 1개 이상의 방향족 고리를 갖는 모이어티, 예컨대, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 등의 벤조 또는 티엔일 유도체가 포함된다. 융합된 방향족 고리를 함유하는 사이클로알킬기는 융합된 방향족 고리의 고리-형성 원자를 포함하는 임의의 고리-형성 원자를 통해서 부착될 수 있다. 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵타트라이엔일, 노보닐, 노핀일, 노카닐, 바이사이클로[1.1.1]펜탄일, 바이사이클로[2.1.1]헥산일 등을 포함한다. 몇몇 실시 형태들에서, 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은, 고리 구조의 일부로서 1개 이상의 알켄일렌기를 선택적으로 함유할 수 있고, 질소, 황, 산소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖고, 4-10 고리 구성원, 4-7 고리 구성원 또는 4-6 고리 구성원을 갖는 비-방향족 고리 또는 고리계를 지칭한다. 용어 "헤테로사이클로알킬" 내에는 단환식 4-, 5-, 6- 및 7-원 헤테로사이클로알킬기이 포함된다. 헤테로사이클로알킬기는 단환식 또는 이환식(예컨대, 2개의 융합된 또는 가교된 고리를 가진) 또는 스피로환식 고리계를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬기는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 단환식 기이다. 헤테로사이클로알킬기의 고리-형성 탄소 원자 및 헤테로원자는 옥소 또는 설피도기 또는 기타 산화된 연결부(예컨대, C(O), S(O), C(S) 또는 S(O)2, N-옥사이드 등)를 형성하도록 선택적으로 산화될 수 있거나 또는 질소 원자는 사차화될 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 고리-형성 탄소 원자 또는 고리-형성 헤테로원자를 통해서 부착될 수 있다. 몇몇 실시 형태들에서, 헤테로사이클로알킬기는 0 내지 3개의 이중 결합을 함유한다. 몇몇 실시 형태들에서, 헤테로사이클로알킬기는 0 내지 2개의 이중 결합을 함유한다. 헤테로사이클로알킬의 정의에는 헤테로사이클로알킬 고리에 융합된(즉, 이와 공통으로 결합을 가진) 1개 이상의 방향족 고리를 갖는 모이어티, 예컨대, 피페리딘, 모르폴린, 아제핀 등의 벤조 또는 티엔일 유도체가 포함된다. 융합된 방향족 고리를 함유하는 헤테로사이클로알킬기는 융합된 방향족 고리의 고리-형성 원자를 포함하는 임의의 고리-형성 원자를 통해서 부착될 수 있다.
소정의 개소에서, 정의 또는 실시 형태는 특정 고리(예컨대, 아제티딘 고리, 피리딘 고리 등)를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 이들 고리는 원자의 원자가가 초과되지 않는다는 조건 하에 임의의 고리 구성원에 부착될 수 있다. 예를 들어, 아제티딘 고리는 고리의 임의의 위치에 부착될 수 있는 한편, 아제티딘-3-일 고리는 3-위치에 부착된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 (예컨대, 1개 이상의 입체중심을 갖는)비대칭일 수 있다. 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체와 같은 모든 입체 이성질체가, 달리 나타내지 않는 한, 의도된다. 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학적으로 비활성인 출발 물질로부터 광학 활성 형태를 제조하는 방법은, 라세미 혼합물의 분해 또는 입체선택적 합성에 의하는 바와 같이 당업계에 공지되어 있다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 많은 기하 이성질체가 또한 본 명세서에 기재된 화합물에 존재할 수 있고, 이러한 모든 안정적인 이성질체가 본 발명에서 상정된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되고, 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다.
화합물의 라세미 혼합물의 분할은 당업계에 공지된 많은 방법 중 임의의 것에 의해 수행될 수 있다. 하나의 방법은 광학 활성인 염-형성 유기산인 카이럴 분해 산을 사용하는 분별 재결정화를 포함한다. 분별 재결졍화 방법을 위한 적합한 분할제는, 예컨대, 광학 활성 산, 예컨대, 타르타르신, 다이아세틸타르타르산, 다이벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 각종 광학 활성 캄퍼설폰산, 예컨대, β-캄퍼설폰산의 D 및 L 형태이다. 분별 결정화 방법에 적합한 기타 분할제는 α-메틸-벤질-아민의 입체이성질체적으로 순수한 형태(예컨대, S 및 R 형태, 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 사이클로헥실에틸아민, 1,2-다이아미노사이클로헥산 등을 포함한다.
라세미 혼합물의 분할은 또한 광학 활성 분할제(예컨대, 다이나이트로벤조일페닐글리신)로 패킹된 칼럼 상에서의 용리에 의해 수행될 수 있다. 적합한 용리 용매 조성물은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
몇몇 실시 형태들에서, 본 발명의 화합물은 (R)-입체 형태를 갖는다. 다른 실시형태에서, 화합물은 (S)-입체 형태를 갖는다. 하나 초과의 카이럴 중심을 갖는 화합물에서, 해당 화합물 중의 카이럴 중심의 각각은, 달리 나타내지 않는 한, 독립적으로 (R) 또는 (S)일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 호변 이성질체 형태를 포함한다. 호변 이성질체 형태는 양성자의 동반 이동과 함께 단일 결합과 인접한 이중 결합과의 스와핑으로 인해 발생된다. 호변이성질체 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질체성 양성자화 상태인 양성자성 호변 이성질체를 포함한다. 예시적인 양성자성 호변이성질체는 케톤-엔올쌍, 아마이드-이미드쌍, 락탐-락팀쌍, 엔아민-이민쌍 및 양성자가 복소환식 계의 2개 이상의 위치를 차지할 수 있는 환형 형태, 예컨대, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H- 1,2,4-트라이아졸, 1H- 및 2H- 아이소인돌 및 1H- 및 2H-피라졸을 포함한다. 호변 이성질체 형태는 평형 상태에 있을 수 있거나 또는 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 입체적으로 고정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 원자 번호는 같지만 질량 번호가 다른 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 이중수소를 포함한다. 본 발명의 화합물의 하나 이상의 구성 원자는 천연 또는 비천연 풍부도의 원자의 동위원소로 대체 또는 치환될 수 있다. 몇몇 실시 형태들에서, 화합물은 적어도 1개의 중수소 원자를 포함한다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물에서의 1개 이상의 수소 원자는 중수소에 의해 대체 또는 치환될 수 있다. 몇몇 실시 형태에서, 화합물은 2개 이상의 중수소 원자를 포함한다. 몇몇 실시 형태들에서, 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 중수소 원자를 포함한다. 유기 화합물 내에 동위원소를 포함시키는 합성 방법은 당업계에 공지되어 있다(Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey and Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011). 동위원소 표지된 화합물은 NMR 분광분석, 대사 실험 및/또는 검정과 같은 다양한 연구에서 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "화합물"은 묘사된 구조의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 및 동위 원소를 포함하는 것을 의미한다. 이 용어는 또한 예컨대, 합성적으로, 생물학적 과정(예컨대, 대사 또는 효소 전환)을 통해 또는 이들의 조합에 의해 제조되는 방법에 관계없이, 본 발명의 화합물을 지칭하는 것을 의미한다.
모든 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 물 및 용매(예컨대, 수화물 및 용매화물)와 같은 다른 물질과 함께 발견될 수 있거나 또는 단리될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 이의 염은, 고체 상태에 있을 때, 각종 형태로 존재할 수 있고, 예컨대, 수화물을 포함하는 용매화물의 형태를 취할 수 있다. 화합물은, 다형체 또는 용매화물과 같은 임의의 고체 상태 형태일 수 있으므로, 달리 명확하게 나타내지 않는 한, 화합물 및 이의 염에 대한 본 명세서에서의 언급은 화합물의 임의의 고체 상태 형태를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 염은 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"은, 화합물이 형성되거나 검출되는 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리되는 것을 의미한다. 부분적인 분리는 예컨대 본 발명의 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 적어도 약 50%, 적어도 약 60 중량%, 적어도 약 70 중량%, 적어도 약 80 중량%, 적어도 약 90 중량%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97 중량%, 또는 적어도 약 99 중량%의 본 발명의 화합물, 또는 이의 염을 함유하는 조성물을 포함할 수 있다.
어구 "약제학적으로 허용 가능한"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 유익/유해비와 적합한, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한, 이러한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위하여 본 명세서에서 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 표현 "주위 온도" 및 "실온"은, 당업계에서 이해되며, 일반적으로 온도, 예컨대, 대략 반응이 수행되는 실내의 온도인 반응 온도, 예컨대, 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도를 지칭한다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 모 화합물이 기존의 산 또는 염기 모이어티를 이의 염 형태로 전환시킴으로써 변형되는 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예는 염기성 잔기, 예컨대, 아민의 무기 또는 유기 산 염; 산성 잔기, 예컨대, 카복실산의 알칼리 또는 유기 염; 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 예컨대, 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 비독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 염은 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 통상의 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은, 물에서 또는 유기 용매에서, 또는 두 가지의 혼합물에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있고; 일반적으로, 비-수성 매체, 예컨대, 에터, 에틸 아세테이트, 알코올(예컨대, 메탄올, 에탄올, 아이소-프로판올 또는 부탄올) 또는 아세토나이트릴(MeCN)이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed.,(MackPublishingCompany,Easton,1985),p.1418,Bergeet al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19 및 Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002)]에서 발견된다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 N-옥사이드 형태를 포함한다.
합성
염을 포함하는 본 발명의 화합물은, 공지된 유기 합성 기술을 이용해서 제조될 수 있고, 이하의 반응식에서의 것들과 같은 수많은 가능한 합성 경로 중 임의의 것에 따라서 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 방법은 유기 합성 업계의 기술자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예컨대, 용매의 냉동 온도에서부터 용매의 비등 온도까지의 범위일 수 있는 온도에서, 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 1종의 용매 또는 1종 초과의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라서, 특정 반응 단계에 대한 적합한 용매가 당업자에 의해 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학기의 보호 및 탈보호를 수반할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 필요 및 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은, 예컨대, 문헌[Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007); Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6thEd.(Wiley,2007);Peturssionet al., "Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry," J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297; 및 Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., (Wiley, 2006)]에 기재되어 있다.
반응은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은, 분광 수단, 예컨대, 핵자기공명 분광분석 (예컨대, 1H또는 13C), 적외 분광분석, 분광광도법(예컨대, UV-가시광), 질량 분광분석법에 의해 또는 크로마토그래피 방법, 예컨대, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링될 수 있다.
이하의 반응식은 본 발명의 화합물을 제조하는 것과 관련하여 일반적인 지침을 제공할 수 있다. 당업자라면 반응식에 나타낸 제법이 본 발명의 각종 화합물을 제조하기 위하여 유기 화학의 일반적인 지식을 이용해서 변형 또는 최적화될 수 있음을 이해할 것이다.
일반 반응식 1
Figure pct00013
본 발명의 화합물의 일반적 합성은 상기 일반 반응식 1에 나타낸 바와 같은 2-단계 절차를 포함한다. C3에서 적합한 치환을 가진 5-아미노인다졸 또는 아자 유도체(1.1)(L = 이탈기, 예컨대: Cl, Br, I, OTf)를 시약, 예컨대, Pd(amphos)Cl2또는 PdCl2(dppf)2를 사용하는 금속-촉매화된 교차-결합 반응(문헌[Chem. Rev. 1995, 95, 2457; Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 412; J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147] 참조)을 이용해서 적합한 아릴, 알켄일 또는 알킬 보란(1.2)과 커플링시켜 중간체 1.3을 제공하였다. 아마이드 결합을 형성하기 위하여 중간체 1.3 및 카복실산 1.4를 적합한 활성화제, 예컨대, T3P 또는 EDCI와 조합하는 것(문헌[Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 606] 참조)은 유형 1.5의 생성물(화학식 I)을 초래할 것이다. 유형 1.3 및 1.5의 생성물은 실리카겔 크로마토그래피, 분취 역상 HPLC, SFC뿐만 아니라, 결정화와 같은 기타 정제 방법에 의해 정제될 수 있다.
일반 반응식 2
Figure pct00014
대안적으로, 유형 1.5의 생성물은 일반 반응식 2에 나타낸 바와 같은 2-단계 절차를 이용해서 제조될 수 있다. C3에서의 치환을 가진 5-아미노인다졸 또는 이의 아자 유도체(1.1)(L = 이탈기, 예컨대: Cl, Br, I, OTf)를 T3P 또는 EDCI와 같은 적합한 활성화제를 이용해서 카복실산과 커플링시켜(문헌[Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 606] 참조) 유형 1.6의 아마이드를 형성한다. 이어서, 아마이드 중간체(1.6)를 시약, 예컨대, Pd(amphos)Cl2또는 PdCl2(dppf)2를 사용하는 금속-촉매화된 교차-결합 반응(문헌[Chem. Rev. 1995, 95, 2457; Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 412; J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147] 참조)을 이용해서 적합한 아릴, 알켄일 또는 알킬 보란(1.2)과 커플링시켜 유형 1.5의 생성물(화학식 I)을 제공한다. 1.6 및 1.5의 생성물은 실리카겔 크로마토그래피, 분취 역상 HPLC, SFC뿐만 아니라, 결정화와 같은 기타 정제 방법에 의해 정제될 수 있다.
사용 방법
키나제 돌연변이체 G2019S에서, 예컨대, LRRK2 키나제 활성의 과활성화는 알파-시누클레인 관련 신경퇴행의 기전이며, 루이소체의 형성을 특징으로 하는 질환과 관련이 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 예컨대, 화학식 I의 화합물은, LRRK2 돌연변이체 키나제, 예컨대, 돌연변이체 G2019S를 비롯한 LRRK2 키나제에 대한 저해 활성을 나타낸다. 키나제 활성은, 전형적으로 ATP(또는 이의 유도체)와 같은 포스페이트기 공여체를 사용하는 키나제 검정을 이용하여 결정될 수 있다. 예시적인 키나제 검정은 실시예 A에 기재되어 있다.
본 개시 내용은 LRRK2를 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시킴으로써, LRRK2 활성을 조절(예컨대, 저해)하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 접촉은 이를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에서 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것일 수 있다. 소정의 실시형태에서, 본 개시 내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 신경 퇴행성 질환을 치료하기 위하여 치료적 투여에 유용하다. 예를 들어, LRRK2 상호작용의 저해와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 개시 내용의 화합물은, 단독으로 또는 기타 제제 또는 요법과 조합하여 또는 신경 퇴행성 질환을 비롯한 질환 또는 장애의 치료를 위한 애주번트 또는 네오애주번트로서 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 사용을 위하여, 실시 형태들 중 임의의 것을 비롯한, 본 개시내용의 화합물 중 임의의 것이 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 및 조성물, 예컨대, 화학식 I의 화합물은 LRRK2 키나제 돌연변이체 매개 질환을 비롯한 LRRK2 키나제 매개 장애의 치료 및/또는 예방에 유용하다. LRRK2 키나제 돌연변이체 G2019S 매개 질환은, 신경학적 질환, 예컨대, 파킨슨병 및 기타 루이소체 질환, 예컨대, 파킨슨병 치매(Parkinson disease with dementia), 파킨슨 연관된 위험 증후군, 루이소체 치매(예컨대, 광범위 루이소체병(DLBD), 루이소체 치매, 루이소체 질환, 피질 루이소체 질환 또는 루이소체 유형의 노인성 치매), 알츠하이머병의 루이소체 변이(즉, 알츠하이머병의 미만성 루이소체 유형), 조합된 파킨슨병과 알츠하이머병뿐만 아니라, 신경교 피질 봉입체와 연관된 질환, 예컨대, 다계통 위축증으로서 확인된 증후군, 예컨대, 선조체 흑질변성, 올리브교소뇌 위축증, 및 샤이-드래거 증후군(Shy-Drager syndrome), 또는 파킨슨증과 연관된 기타 질환, 예컨대, 힐러보르덴-스파츠(Hallervorden-Spatz) 증후군(힐러보르덴-스파츠 질환으로도 지칭됨), 전두-측두엽 치매, 샌드호프병(Sandhoff disease), 진행성 핵상마비, 피질기저핵변성, 자율 기능장애(예컨대, 자세 또는 기립성 저혈압), 소뇌 기능장애, 운동실조, 운동 장애, 인지 열화, 수면 장애, 청각 장애, 진전, 강직성 (예컨대, 관절 강직, 근긴장강화(increased muscle tone)), 운동완만증, 무동증 및 자세 불안정(기타 질환 관련 인자, 예컨대, 기립성 저혈압 또는 인지 및 감각 변화와 함께, 자세 반사 실패, 이는 균형 장애 및 넘어짐을 초래함); 암, 예컨대, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 유방 암종, 폐 선암종, 전립선 선암종, 신장세포 암종, 및 유두상 갑상선 암종; 자가면역 질환, 예컨대, 염증성 장 질환(예컨대, 크론병 및 궤양성 대장염); 및 한센병을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
몇몇 실시 형태들에서, 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 질환을 치료하는 방법이 제공되되, 여기서 질환은 파킨슨병, 파킨슨병 치매, 파킨슨 연관된 위험 증후군, 루이소체 치매, 알츠하이머병의 루이소체 변이, 조합된 파킨슨병과 알츠하이머병, 다계통 위축증, 선조체 흑질변성, 올리브교소뇌 위축증, 샤이-드래거 증후군, 힐러보르덴-스파츠 증후군, 전두-측두엽 치매, 샌드호프병, 진행성 핵상마비, 피질기저핵변성, 체위 저혈압, 기립성 저혈압, 소뇌 기능장애, 운동실조, 운동 장애, 인지 열화, 수면 장애, 청각 장애, 진전, 강직성, 운동완만증, 무동증, 자세 불안정, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 유방 암종, 폐 선암종, 전립선 선암종, 신장세포 암종, 유두상 갑상선 암종, 크론병, 궤양성 대장염 및 한센병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시 형태들에서, 신경계 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 신경계 질환을 치료하는 방법이 제공되되, 여기서 신경계 질환은 파킨슨병, 파킨슨병 치매, 파킨슨 연관된 위험 증후군, 루이소체 치매, 알츠하이머병의 루이소체 변이, 조합된 파킨슨병과 알츠하이머병, 다계통 위축증, 선조체 흑질변성, 올리브교소뇌 위축증, 샤이-드래거 증후군, 힐러보르덴-스파츠 증후군, 전두-측두엽 치매, 샌드호프병, 진행성 핵상마비, 피질기저핵변성, 체위 저혈압, 기립성 저혈압, 소뇌 기능장애, 운동실조, 운동 장애, 인지 열화, 수면 장애, 청각 장애, 진전, 강직성, 운동완만증, 무동증 및 자세 불안정으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시 형태들에서, 신경계 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 신경계 질환을 치료하는 방법이 제공되되, 여기서 신경계 질환은 파킨슨병, 파킨슨병 치매, 파킨슨 연관 위험 증후군, 루이소체 치매, 알츠하이머병의 루이소체 변이, 조합된 파킨슨병과 알츠하이머병, 다계통 위축증, 선조체 흑질변성, 올리브교소뇌 위축증, 및 샤이-드래거 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시 형태들에서, 파킨슨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 파킨슨병을 치료하는 방법이 제공된다.
몇몇 실시 형태들에서, 임의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공되되, 여기서 암은 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 유방 암종, 폐 선암종, 전립선 선암종, 신장세포 암종 및 유두상 갑상선 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시 형태들에서, 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 자가면역 질환을 치료하는 방법이 제공되되, 여기서 자가면역 질환은 크론병 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시 형태들에서, 한센병의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이러한 화합물 또는 이의 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 한센병을 치료하는 방법이 제공된다.
몇몇 실시 형태들에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 예컨대, 화학식 I의 화합물은 LRRK2 키나제 활성의 저해제이다. 몇몇 실시 형태들에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 예컨대, 화학식 I의 화합물은 LRRK2 돌연변이체 키나제 활성의 저해제이다. 몇몇 실시 형태들에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 예컨대, 화학식 I의 화합물은 LRRK2 돌연변이체 G2019S 키나제 활성의 저해제이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 예컨대, 화학식 I의 화합물은, 야생형 LRRK2 또는 LRRK2 G2019S 돌연변이체로 형질 감염된 HEK-293 세포에서 ser910 또는 ser935의 인산화의 저감을 포함하지만 이것으로 제한되지 않는, 세포 생물학적 활성을 나타낸다.
몇몇 실시 형태들에서, 화학식 I의 화합물은 야생형 LRRK2에 비해서 선택적 LRRK2 G2019S 돌연변이체 저해제이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "접촉하는"은 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 표시된 모이어티를 함께 결합하여, 이들이 상호작용하게 충분한 물리적 근접에 있도록 하는 것을 지칭한다.
호환 가능하게 사용되는 용어 "개체" 또는 "환자"는, 임의의 동물, 예를 들어, 포유류, 바람직하게는 마우스, 래트, 기타 설치류, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
어구 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 추구하는 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 (1) 질환을 저해하는 것; 예컨대, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 저해하는 것(즉, 병리 및/또는 증상의 추가의 발달을 저지시키는 것); 및 (2) 질환을 개선하는 것; 예컨대, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 개선하는 것(즉, 병리 및/또는 증상을 역전시키는 것), 예컨대, 질환의 중증도를 감소시키는 것 중 하나 이상을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 키나제 활성과 관련하여 용어 "선택적" 또는 "선택성"은, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 예컨대, 화학식 I의 화합물이 또 다른 키나제와 비교해서 특정 키나제, 예컨대, LRRK2 키나제의 더욱 강력한 저해제인 것을 의미한다. LRRK2가 다른 효소 활성을 갖지만, LRRK2, 또는 이의 임의의 돌연변이의 저해 활성 또는 선택성이 언급되는 경우, 달리 명확하게 기술되지 않는 한, 언급되는 것은 LRRK2 키나제 활성인 것으로 이해된다. 그와 같이, 또 다른 키나제에 대한 LRRK2의 선택성은 또 다른 키나제의 키나제 활성에 대한 화합물의 IC50에 대한 LRRK2의 키나제 활성에 대한 화합물의 IC50의 비교를 나타낸다. 예를 들어, 또 다른 키나제 활성에 대한 LRRK2 키나제 활성에 대해 10배 선택적인 화합물은 IC50(다른 키나제)÷IC50(LRRK2)의 비 = 10(또는 IC50(LRRK2)÷IC50(다른 키나제)의 비 = 0.1)을 가질 것이다.
몇몇 실시 형태들에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 예컨대, 화학식 I의 화합물은, 야생형 LRRK2에 비해서 LRRK2 돌연변이체에 대해 선택적이다. 야생형 LRRK2에 대한 LRRK2 돌연변이체의 선택성은 야생형 LRRK2의 키나제 활성에 대한 화합물의 IC50에 대한 돌연변이체 LRRK2의 키나제 활성에 대한 화합물의 IC50의 비교를 나타낸다. 예를 들어, 야생형 LRKK2 키나제 활성에 대한 LRRK2 돌연변이체 키나제 활성에 대해 10배 선택적인 화합물은 IC50(야생형 LRRK2)÷IC50(돌연변이체 LRRK2)의 비 = 10을 가질 것이다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물은 야생형 LRRK2에 비해서 LRRK2 돌연변이체 키나제에 대해 1배 초과로 선택적, 2배 초과로 선택적, 5배 초과로 선택적, 10배 초과로 선택적, 25배 초과로 선택적 또는 50배 초과로 선택적이다. 몇몇 실시형태에서, LRRK2 돌연변이체는 LRRK2 G2019S이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "LRRK2-매개 병태", "류신-풍부 반복 키나제 2 매개 장애" 또는 이의 임의의 다른 변이는, 임의의 이의 돌연변이를 비롯한 LRRK2가 역할하는 것으로 알려진 임의의 질환 또는 기타 병태, 또는 임의의 이의 돌연변이를 비롯한 LRRK2의 상승된 활성 또는 발현과 연관된 질환 상태를 의미한다. 예를 들어, "LRRK2-매개 병태"는 LRRK2 키나제 활성을 저해함으로써 완화될 수 있다. 이러한 병태는 소정의 신경 퇴행성 질환, 예컨대, 루이소체 질환, 예를 들어, 제한 없이, 파킨슨병, 알츠하이머병의 루이소체 변이, 조합된 파킨슨병과 알츠하이머병, 루이소체 치매, 광범위 루이소체병뿐만 아니라, 다계통 위축증으로서 확인된 임의의 증후군; 소정의 암, 예컨대, 흑색종, 유두상 신장 세포 암종 및 유두상 갑상선 암종; 소정의 자가면역 질환, 예컨대, 염증성 장 질환(예컨대, 크론병 및 궤양성 대장염); 및 한센병을 포함한다.
용어 "신경 퇴행성 질환"은 운동실조와 같은 운동에 의한 문제를 특징으로 하는 임의의 질환 또는 병태, 인지 능력(예컨대, 기억력)에 영향을 미치는 병태뿐만 아니라 일반적으로 모든 유형의 치매와 관련된 병태를 포함한다. "신경 퇴행성 질환"은 인지 능력의 손상 또는 소실, 인지 능력의 잠재적인 소실 및/또는 뇌 세포의 손상 또는 소실과 연관될 수 있다. 예시적인 "신경 퇴행성 질환"은 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 축삭경화증(ALS), 다운 증후군, 치매, 다발성 경색 치매, 경도 인지 장애(MCI), 간질, 발작, 헌팅턴병, 바이러스 감염(예컨대, AIDS, 뇌병증)에 의해 유도된 신경퇴행, 외상성 뇌 손상뿐만 아니라, 허혈 및 뇌졸중을 포함한다.
"신경 퇴행성 질환"은 또한 질환과 연관된 임의의 바람직하지 않은 병태를 포함한다. 예를 들어, 신경 퇴행성 질환을 치료하는 방법은 신경 퇴행성 질환의 신경 기능 특성의 상실을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
몇몇 실시 형태들에서, 본 발명의 화합물은 본 명세서에서 지칭되는 질환 중 임의의 것의 발병 위험을 예방 또는 저감시키는데; 예컨대, 질환, 병태 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내지 않는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 발병시킬 위험을 예방 또는 저감시키는데 유용하다.
병용 요법
1종 이상의 추가의 약제학적 제제 또는 치료 방법은 LRRK2-연관 질환, 장애 또는 병태, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환 또는 병태의 치료를 위하여 화학식 I의 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 상기 제제는 단일 투여 형태로 본 화합물과 조합될 수 있거나, 또는 별개의 투여 형태로서 동시에 또는 순차로 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 추가의 약제학적 제제는, 예를 들어, 레보도파, 멜레보도파 및 에틸레보도파를 비롯한 도파민 전구체이다. 몇몇 실시 형태들에서, 추가의 약제학적 제제는, 예를 들어, 프라미펙솔(pramipexole), 로피노롤(ropinorole), 아포모르핀(apomorphine), 로티고틴(rotigotine), 브로모크립틴(bromocriptine), 카베르골린(cabergoline) 및 퍼골라이드(pergolide)를 비롯한 도파민 작용제이다. 몇몇 실시 형태들에서, 추가의 약제학적 제제는, 예를 들어, 셀레길린(selegiline) 및 라사길린(rasagiline)을 비롯한 모노아민 옥시다제 B("MAO B") 저해제이다. 몇몇 실시 형태들에서, 추가의 약제학적 제제는, 예를 들어, 톨카폰(tolcapone) 및 엔타카폰(entacapone)을 비롯한 카테콜 O-메틸트랜스퍼라제("COMT") 저해제이다. 몇몇 실시 형태들에서, 추가의 약제학적 제제는, 예를 들어, 벤즈트로핀(benztropine), 트라이헥시페니딜(trihexyphenidyl), 프로사이클리딘(procyclidine) 및 비페리덴(biperiden)을 비롯한 항콜린제이다. 몇몇 실시형태에서, 추가의 약제학적 제제는, 예를 들어, 아만타딘을 비롯한 글루타메이트("NMDA") 차단 약물이다. 몇몇 실시형태에서, 추가의 약제학적 제제는, 예를 들어, 이스트라데필린(istradefylline) 및 프레라데난트(preladenant)를 비롯한 아데노신 A2A 길항제이다. 몇몇 실시형태에서, 추가의 약제학적 제제는, 예를 들어, 피클로조탄(piclozotan) 및 파도프루녹스(pardoprunox)를 비롯한 5-HT1a 길항제이다. 몇몇 실시형태에서, 추가의 약제학적 제제는, 예를 들어, 아티파메졸(atipamezole) 및 피파메졸(fipamezole)을 비롯한 알파 2 길항제이다.
제형, 투여 형태 및 투여
본 개시 내용의 화합물은, 약제로서 사용되는 경우, 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 화학식 I 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 화학식의 화합물, 청구항 중 어느 하나에 인용되고 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 실시형태 중 임의의 것, 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 약제학적 분야에서 잘 알려진 방식으로 제조될 수 있고, 국부 또는 전신 치료가 시사되는지에 따라서 그리고 치료될 영역에 다양한 방식으로 투여될 수 있다. 투여는 국소(경피, 상피, 안과 및 비강내, 질 및 직장 전달을 포함하는 점막 포함), 폐(예컨대, 네뷸라이저에 의한 것을 비롯한, 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기에 의해; 기관내 또는 비강내), 경구 또는 비경구일 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내, 근육내 또는 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예컨대, 척추강내 또는 뇌실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 일시 투여의 형태일 수 있거나, 또는 예컨대, 연속 관류 펌프에 의한 것일 수 있다. 국소 투여를 위한 약제학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적제, 좌제, 스프레이, 액제 및 분말을 포함할 수 있다. 통상의 약제학적 담체, 수성, 분말 및 유성 염기, 증점제 등이 필요할 수 있거나 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서, 본 개시 내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 조성물은 국소 투여에 적합하다. 본 발명의 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 또는 예컨대, 캡슐, 샤셰(sachet), 종이 또는 기타 용기의 형태로 이러한 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 역할하는 경우, 이것은 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매체로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 샤셰, 카세제(cachet), 엘릭시르, 현탁액, 에멀션, 액제, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 내에), 예컨대, 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사용액 및 멸균 패키지 분말의 형태일 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 조성물은 본 명세서에 기재된 적어도 1종의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 지속 방출 조성물이다.
조성물은 단위 투여 형태로 제형화될 수 있고, 각각의 용량은 약 5 내지 약 1,000㎎(1g)을 함유한다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 기타 포유류용의 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하는데, 각 단위는 적합한 약제학적 부형제와 관련하여, 목적하는 치료 효과를 내도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다.
활성 화합물은 광범위한 투여량 범위에 걸쳐서 효과적일 수 있고, 일반적으로 치료적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 통상 치료될 병태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 비롯한 관련 환경에 따라서, 의사에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물의 치료적 투여량은, 예컨대, 치료가 이루어지는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 병태, 및 처방 의사의 판단에 따라서 달라질 수 있다. 약제학적 조성물에서 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특징(예컨대, 소수성) 및 투여 경로를 비롯한 많은 인자에 따라서 달라질 수 있다. 투여량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적 생물학적 효능, 부형제의 제형 및 투여 경로와 같은 변수에 따라 좌우될 수 있다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템에서 파생된 용량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물이 경구 또는 주사에 의해 투여하기 위하여 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합하게 착향된 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 및 식용 오일, 예컨대, 면실유, 참깨유, 코코넛 오일 또는 땅콩 오일을 가진 착향 에멀션뿐만 아니라, 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다.
흡입 또는 통기용 조성물은, 약제학적으로 허용 가능한 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 액제 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 위에서 기재된 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위하여 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 조성물은 불활성 기체의 사용에 의해 분무화될 수 있다. 분무화된 용액은 분무화 디바이스로부터 직접 호흡될 수 있거나 또는 분무화 디바이스는 안면 마스크, 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 액제, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 디바이스로부터 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
국소 제형은 1종 이상의 통상의 담체를 함유할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 연고는 물 및 1종 이상의 소수성 담체를 함유할 수 있다.
실시예
본 발명의 화합물에 대한 실험 절차는 하기에 제공된다. 출발 물질의 제조는 기술되지 않았지만, 이들은 상업적으로 입수 가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 표준 절차를 이용해서 당업자에 의해 용이하게 획득 가능하다. 화합물이 이전 실시예 또는 중간체와 유사하게 제조되었다고 언급된 경우, 반응 시간, 시약의 당량 수 및 온도는 각 특정 반응에 대해 수정될 수 있으며 상이한 워크업 또는 정제 기술을 필요로 할 수 있거나 바람직할 수 있음을 당업자는 인식할 것이다. 반응이 마이크로파 조사를 이용해서 수행되는 경우, 사용된 마이크로파는 Biotage Initiator이다. 공급된 실제 동력은 일정 온도를 유지하기 위하여 반응 과정 동안 변화된다.
사용된 모든 용매는 상업적으로 입수 가능하고, 추가의 정제 없이 사용되었다. 반응은 전형적으로 질소의 불활성 분위기 하에 무수 용매를 사용해서 시행된다.
액체 크로마토그래피-질량 분광분석 방법 A
기기명: MDAP_Fractionlynx; 방법 설명: 반분취(Semi preparative) MDAP 방법; LC/MS 시스템: ZQ MS 검출기를 구비한 Fractionlynx(Waters); LC/MS 조건: 칼럼: XSelect CSH Prep. C18 5㎛ OBD 30 x 100㎜, 실온에서; 주입 루프: 1㎖; 용매: A=H2O+0.1% HCOOH; B=MeCN.
구배:
Figure pct00015
곡선 파라미터는 Waters 정의를 따랐다(6 = 선형, 11 = 단계); 획득 중지 시간: 15분; UV 조건: UV 검출 범위: 210㎚ 내지 350㎚; 획득 속도: 1.0 스펙트럼/초; MS 조건: 이온화 모드: 양성 전기 분무(ES+); 스캔 범위: ES+ 100 내지 900 AMU; 스캔 지속기간: 0.50초.
액체 크로마토그래피-질량 분광분석 방법 B
기기명: MDAP_Fractionlynx; 방법 설명: 반분취 MDAP 방법; LC/MS 시스템: ZQ MS 검출기를 구비한 Fractionlynx(Waters); LC/MS 조건: 칼럼: XSelect CSH Prep. C18 5㎛ OBD 30 x 100㎜, 실온에서; 주입 루프: 1㎖; 용매: A=H2O+0.1%H COOH; B=MeCN.
구배:
Figure pct00016
곡선 파라미터는 Waters 정의를 따랐다(6 = 선형, 11 = 단계); 획득 중지 시간: 15분; UV 조건: UV 검출 범위: 210㎚ 내지 350㎚; 획득 속도: 1.0 스펙트럼/초; MS 조건: 이온화 모드: 양성 전기 분무(ES+); 스캔 범위: ES+ 100 내지 900 AMU; 스캔 지속기간: 0.50초.
액체 크로마토그래피-질량 분광분석 방법 C
기기명: MDAP_Fractionlynx; 방법 설명: 반분취 MDAP 방법; LC/MS 시스템: ZQ MS 검출기를 구비한 Fractionlynx(Waters); LC/MS 조건: 칼럼: XSelect CSH Prep. C18 5㎛ OBD 30 x 100㎜, 실온에서; 주입 루프: 1㎖; 용매: A=H2O+0.1% HCOOH; B=MeCN.
구배:
Figure pct00017
곡선 파라미터는 Waters 정의를 따랐다(6 = 선형, 11 = 단계); 획득 중지 시간: 11분; UV 조건: UV 검출 범위: 210㎚ 내지 350㎚; 획득 속도: 1.0 스펙트럼/초; MS 조건: 이온화 모드: 양성 전기 분무(ES+); 스캔 범위: ES+ 100 내지 900 AMU; 스캔 지속기간: 0.50초.
액체 크로마토그래피-질량 분광분석 방법 D
기기명: MDAP_Fractionlynx; 방법 설명: 반분취 MDAP 방법; LC/MS 시스템: ZQ MS 검출기를 구비한 Fractionlynx(Waters); LC/MS 조건: 칼럼: XSelect CSH Prep. C18 5㎛ OBD 30 x 100㎜, 실온에서; 주입 루프: 1㎖; 용매: A=H2O+0.1% HCOOH; B=MeCN.
구배:
Figure pct00018
곡선 파라미터는 Waters 정의를 따랐다(6 = 선형, 11 = 단계); 획득 중지 시간: 15분; UV 조건: UV 검출 범위: 210㎚ 내지 350㎚; 획득 속도: 1.0 스펙트럼/초; MS 조건: 이온화 모드: 양성 전기 분무(ES+); 스캔 범위: ES+ 100 내지 900 AMU; 스캔 지속기간: 0.50초.
액체 크로마토그래피 방법 E
기기명: Gilson GX-281 AutoPurification System
칼럼: Welch Ultimate AQ-C18, 150 x 30㎜, 5μm 입자 크기
용매: A=H2O+0.1% TFA; B=MeCN
구배: 화합물 극성에 따라 30-60% B
액체 크로마토그래피-질량 분광분석 방법 F
기기명: MDAP_Fractionlynx; 방법 설명: 반분취 MDAP 방법; LC/MS 시스템: ZQ MS 검출기를 구비한 Fractionlynx(Waters); LC/MS 조건: 칼럼: XSelect CSH Prep. C18 5㎛ OBD 30 x 100㎜, 실온에서; 주입 루프: 1㎖; 용매: A=H2O+0.1% HCOOH; B=MeCN.
구배:
Figure pct00019
곡선 파라미터는 Waters 정의를 따랐다(6=선형, 11=단계); 획득 중지 시간: 15분; UV 조건: UV 검출 범위: 210㎚ 내지 350㎚; 획득 속도: 1.0 스펙트럼/초; MS 조건: 이온화 모드: 양성 전기 분무(ES+); 스캔 범위: ES+ 100 내지 900 AMU; 스캔 지속기간: 0.50초.
액체 크로마토그래피-질량 분광분석 방법 G
기기명: MDAP_Fractionlynx; 방법 설명: 반분취 MDAP 방법; LC/MS 시스템: ZQ MS 검출기를 구비한 Fractionlynx(Waters); LC/MS 조건: 칼럼: XSelect CSH Prep. C18 5㎛ OBD 30 x 100㎜, 실온에서; 주입 루프: 1㎖; 용매: A=H2O+0.1% HCOOH; B=MeCN.
구배:
Figure pct00020
곡선 파라미터는 Waters 정의를 따랐다(6 = 선형, 11 = 단계); 획득 중지 시간: 15분; UV 조건: UV 검출 범위: 210㎚ 내지 350㎚; 획득 속도: 1.0 스펙트럼/초; MS 조건: 이온화 모드: 양성 전기 분무(ES+); 스캔 범위: ES+ 100 내지 900 AMU; 스캔 지속기간: 0.50초.
액체 크로마토그래피-질량 분광분석 방법 H
기기명: MDAP_Fractionlynx; 방법 설명: 반분취 MDAP 방법; LC/MS 시스템: ZQ MS 검출기를 구비한 Fractionlynx(Waters); LC/MS 조건: 칼럼: XSelect CSH Prep. C18 5㎛ OBD 30 x 100㎜, 실온에서; 주입 루프: 1㎖; 용매: A=H2O+0.1% HCOOH; B=MeCN.
구배:
Figure pct00021
곡선 파라미터는 Waters 정의를 따랐다(6=선형, 11=단계); 획득 중지 시간: 15분; UV 조건: UV 검출 범위: 210㎚ 내지 350㎚; 획득 속도: 1.0 스펙트럼/초; MS 조건: 이온화 모드: 양성 전기 분무(ES+); 스캔 범위: ES+ 100 내지 900 AMU; 스캔 지속기간: 0.50초.
액체 크로마토그래피-질량 분광분석 방법 I
기기명: MDAP_Fractionlynx; 방법 설명: 반분취 MDAP 방법; LC/MS 시스템: ZQ MS 검출기를 구비한 Fractionlynx(Waters); LC/MS 조건: 칼럼: XSelect CSH Prep. C18 5㎛ OBD 30 x 100㎜, 실온에서; 주입 루프: 1㎖; 용매: A=H2O+0.1% HCOOH; B=MeCN.
구배:
Figure pct00022
곡선 파라미터는 Waters 정의를 따랐다(6=선형, 11=단계); 획득 중지 시간: 15분; UV 조건: UV 검출 범위: 210㎚ 내지 350㎚; 획득 속도: 1.0 스펙트럼/초; MS 조건: 이온화 모드: 양성 전기 분무(ES+); 스캔 범위: ES+ 100 내지 900 AMU; 스캔 지속기간: 0.50초.
액체 크로마토그래피-질량 분광분석 방법 J
기기명: MDAP_Fractionlynx; 방법 설명: 반분취 MDAP 방법; LC/MS 시스템: ZQ MS 검출기를 구비한 Fractionlynx(Waters); LC/MS 조건: 칼럼: XSelect CSH Prep. C18 5㎛ OBD 30 x 100㎜, 실온에서; 주입 루프: 1㎖; 용매: A=H2O+0.1% HCOOH; B=MeCN.
구배:
Figure pct00023
곡선 파라미터는 Waters 정의를 따랐다(6 = 선형, 11 = 단계); 획득 중지 시간: 15분; UV 조건: UV 검출 범위: 210㎚ 내지 350㎚; 획득 속도: 1.0 스펙트럼/초; MS 조건: 이온화 모드: 양성 전기 분무(ES+); 스캔 범위: ES+ 100 내지 900 AMU; 스캔 지속기간: 0.50초.
액체 크로마토그래피-질량 분광분석 방법 K
기기명: MDAP_Fractionlynx; 방법 설명: 반분취 MDAP 방법; LC/MS 시스템: ZQ MS 검출기를 구비한 Fractionlynx(Waters); LC/MS 조건: 칼럼: XSelect CSH Prep. C18 5㎛ OBD 30 x 100㎜, 실온에서; 주입 루프: 1㎖; 용매: A=H2O+0.1% HCOOH; B=MeCN.
구배:
Figure pct00024
곡선 파라미터는 Waters 정의를 따랐다(6 = 선형, 11 = 단계); 획득 중지 시간: 15분; UV 조건: UV 검출 범위: 210㎚ 내지 350㎚; 획득 속도: 1.0 스펙트럼/초; MS 조건: 이온화 모드: 양성 전기 분무(ES+); 스캔 범위: ES+ 100 내지 900 AMU; 스캔 지속기간: 0.50초.
액체 크로마토그래피-질량 분광분석 방법 L
기기명: MDAP_Fractionlynx; 방법 설명: 반분취 MDAP 방법; LC/MS 시스템: ZQ MS 검출기를 구비한 Fractionlynx(Waters); LC/MS 조건: 칼럼: Gemini 5㎛ C18 110A AXIA(100 x 30㎜), 실온에서; 주입 루프: 1㎖; 용매: A=암모니아로 pH 10으로 조정된 10mM 중탄산암모늄 수용액; B=MeCN.
구배:
Figure pct00025
곡선 파라미터는 Waters 정의를 따랐다(6=선형, 11=단계); 획득 중지 시간: 15분; UV 조건: UV 검출 범위: 210㎚ 내지 350㎚; 획득 속도: 1.0 스펙트럼/초; MS 조건: 이온화 모드: 양성 전기 분무(ES+); 스캔 범위: ES+ 100 내지 900 AMU; 스캔 지속기간: 0.50초.
액체 크로마토그래피-질량 분광분석 방법 M
기기명: MDAP_Fractionlynx; 방법 설명: 반분취 MDAP 방법; LC/MS 시스템: ZQ MS 검출기를 구비한 Fractionlynx(Waters); LC/MS 조건: 칼럼: XSelect CSH Prep. C18 5㎛ OBD 30 x 100㎜, 실온에서; 주입 루프: 1㎖; 용매: A=H2O+0.1% HCOOH; B=MeCN.
구배:
Figure pct00026
곡선 파라미터는 Waters 정의를 따랐다(6 = 선형, 11 = 단계); 획득 중지 시간: 15분; UV 조건: UV 검출 범위: 210㎚ 내지 350㎚; 획득 속도: 1.0 스펙트럼/초; MS 조건: 이온화 모드: 양성 전기 분무(ES+); 스캔 범위: ES+ 100 내지 900 AMU; 스캔 지속기간: 0.50초.
액체 크로마토그래피-질량 분광분석 방법 N
기기명: MDAP_Fractionlynx; 방법 설명: 반분취 MDAP 방법; LC/MS 시스템: ZQ MS 검출기를 구비한 Fractionlynx(Waters); LC/MS 조건: 칼럼: XSelect CSH Prep. C18 5㎛ OBD 30 x 100㎜, 실온에서; 주입 루프: 1㎖; 용매: A = H2O+0.1% HCOOH; B=MeCN.
구배:
Figure pct00027
곡선 파라미터는 Waters 정의를 따랐다(6=선형, 11=단계); 획득 중지 시간: 11분; UV 조건: UV 검출 범위: 210㎚ 내지 350㎚; 획득 속도: 1.0 스펙트럼/초; MS 조건: 이온화 모드: 양성 전기 분무(ES+); 스캔 범위: ES+ 100 내지 900 AMU; 스캔 지속기간: 0.50초.
액체 크로마토그래피-질량 분광분석 방법 O
기기명: MDAP_Fractionlynx; 방법 설명: 반분취 MDAP 방법; LC/MS 시스템: ZQ MS 검출기를 구비한 Fractionlynx(Waters); LC/MS 조건: 칼럼: XSelect CSH Prep. C18 5㎛ OBD 30 x 100㎜, 실온에서; 주입 루프: 1㎖; 용매: A=H2O+0.1% HCOOH; B=MeCN.
구배:
Figure pct00028
곡선 파라미터는 Waters 정의를 따랐다(6=선형, 11=단계); 획득 중지 시간: 15분; UV 조건: UV 검출 범위: 210㎚ 내지 350㎚; 획득 속도: 1.0 스펙트럼/초; MS 조건: 이온화 모드: 양성 전기 분무(ES+); 스캔 범위: ES+ 100 내지 900 AMU; 스캔 지속기간: 0.50초.
액체 크로마토그래피-질량 분광분석 방법 P
기기명: MDAP_Fractionlynx; 방법 설명: 반분취 MDAP 방법; LC/MS 시스템: ZQ MS 검출기를 구비한 Fractionlynx(Waters); LC/MS 조건: 칼럼: XSelect CSH Prep. C18 5㎛ OBD 30 x 100㎜, 실온에서; 주입 루프: 1㎖; 용매: A=H2O+0.1% HCOOH; B=MeCN.
구배:
Figure pct00029
곡선 파라미터는 Waters 정의를 따랐다(6=선형, 11=단계); 획득 중지 시간: 15분; UV 조건: UV 검출 범위: 210㎚ 내지 350㎚; 획득 속도: 1.0 스펙트럼/초; MS 조건: 이온화 모드: 양성 전기 분무(ES+); 스캔 범위: ES+ 100 내지 900 AMU; 스캔 지속기간: 0.50초.
액체 크로마토그래피-질량 분광분석 방법 Q
기기명: MDAP_Fractionlynx; 방법 설명: 반분취 MDAP 방법; LC/MS 시스템: ZQ MS 검출기를 구비한 Fractionlynx(Waters); LC/MS 조건: 칼럼: XSelect CSH Prep. C18 5㎛ OBD 30 x 100㎜, 실온에서; 주입 루프: 1㎖; 용매: A=H2O+0.1% HCOOH; B=MeCN.
구배:
Figure pct00030
곡선 파라미터는 Waters 정의를 따랐다(6=선형, 11=단계); 획득 중지 시간: 15분; UV 조건: UV 검출 범위: 210㎚ 내지 350㎚; 획득 속도: 1.0 스펙트럼/초; MS 조건: 이온화 모드: 양성 전기 분무(ES+); 스캔 범위: ES+ 100 내지 900 AMU; 스캔 지속기간: 0.50초.
액체 크로마토그래피-질량 분광분석 방법 R
기기명: MDAP_Fractionlynx; 방법 설명: 반분취 MDAP 방법; LC/MS 시스템: QDa MS 검출기를 구비한 Fractionlynx(Waters); LC/MS 조건: 칼럼: XSelect CSH Prep. C18 5㎛ OBD 30 x 100㎜, 실온에서; 주입 루프: 1㎖; 용매: A=H2O+0.1% HCOOH; B=MeCN.
구배:
Figure pct00031
곡선 파라미터는 Waters 정의를 따랐다(6=선형, 11=단계); 획득 중지 시간: 15분; UV 조건: UV 검출 범위: 210㎚ 내지 350㎚; 획득 속도: 1.0 스펙트럼/초; MS 조건: 이온화 모드: 양성 전기 분무(ES+); 스캔 범위: ES+ 100 내지 900 AMU; 스캔 지속기간: 0.50초.
액체 크로마토그래피-질량 분광분석 방법 S
기기명: MDAP_Fractionlynx; 방법 설명: 반분취 MDAP 방법; LC/MS 시스템: ZQ MS 검출기를 구비한 Fractionlynx(Waters); LC/MS 조건: 칼럼: XSelect CSH Prep. C18 5㎛ OBD 30 x 100㎜, 실온에서; 주입 루프: 1㎖; 용매: A=H2O+0.1% HCOOH; B=MeCN.
구배:
Figure pct00032
곡선 파라미터는 Waters 정의를 따랐다(6=선형, 11=단계); 획득 중지 시간: 15분; UV 조건: UV 검출 범위: 210㎚ 내지 350㎚; 획득 속도: 1.0 스펙트럼/초; MS 조건: 이온화 모드: 양성 전기분무(ES+); 스캔 범위: ES+ 100 내지 900 AMU; 스캔 지속기간: 0.50초.
액체 크로마토그래피-질량 분광분석 방법 T
기기명: MDAP_Fractionlynx; 방법 설명: 반분취 MDAP 방법; LC/MS 시스템: ZQ MS 검출기를 구비한 Fractionlynx(Waters); LC/MS 조건: 칼럼: Gemini 5㎛ C18 110A AXIA(100 x 30㎜), 실온에서; 주입 루프: 1㎖; 용매: A=암모니아로 pH 10으로 조정된 10mM 중탄산암모늄 수용액; B=MeCN.
구배:
Figure pct00033
곡선 파라미터는 Waters 정의를 따랐다(6 = 선형, 11 = 단계); 획득 중지 시간: 15분; UV 조건: UV 검출 범위: 210㎚ 내지 350㎚; 획득 속도: 1.0 스펙트럼/초; MS 조건: 이온화 모드: 양성 전기 분무(ES+); 스캔 범위: ES+ 100 내지 900 AMU; 스캔 지속기간: 0.50초.
액체 크로마토그래피 방법 U
칼럼: Welch Xbridge BEH C18 100 x 30mm x 10㎛, 실온에서; 이동상: 물(10mM NH4HCO3)-MeCN: 10분에 걸쳐서 33-53%.
액체 크로마토그래피 방법 V
칼럼: Welch Ultimate AQ-C18 150 x 30mm x 5㎛, 실온에서; 이동상: 물(0.1% TFA)-MeCN: 12분에 걸쳐서 35-65%.
액체 크로마토그래피 방법 W
칼럼: Welch Xbridge BEH C18 100 x 30mm x 10㎛, 실온에서; 이동상: 물(10mM NH4HCO3)-MeCN: 10분에 걸쳐서 15-43%.
액체 크로마토그래피 방법 X
칼럼: Welch Xbridge BEH C18 100 x 30mm x 10㎛, 실온에서; 이동상: 물(0.4% NH3H2O+10mMNH4HCO3)-MeCN: 10분에 걸쳐서 28-58%.
액체 크로마토그래피 방법 Y
칼럼: Welch Xbridge Prep OBD C18 150 x 40mm x 5㎛, 실온에서; 이동상: 물(0.4% NH3H2O+10mMNH4HCO3)-MeCN: 10분에 걸쳐서 30-60%.
액체 크로마토그래피 방법 Z
칼럼: Welch Xbridge Prep OBD C18 150 x 40mm x 10㎛, 실온에서; 이동상: 물(10mM NH4HCO3)-MeCN: 10분에 걸쳐서 30-55%.
액체 크로마토그래피 방법 AA
칼럼: Nano-micro Kromasil C18 100 x 30mm x 5㎛, 실온에서; 이동상: 물(0.1% TFA)-MeCN: 10분에 걸쳐서 36-46%.
액체 크로마토그래피 방법 AB
칼럼: Nano-micro Kromasil C18 80 x 25mm x 3㎛, 실온에서; 이동상: 물(0.1% TFA)-MeCN: 10분에 걸쳐서 35-55%.
액체 크로마토그래피 방법 AC
칼럼: Welch Xbridge BEH C18 100 x 30mm x 10㎛, 실온에서; 이동상: 물(10mM NH4HCO3)-MeCN: 10분에 걸쳐서 35-55%.
액체 크로마토그래피 방법 AD
칼럼: Welch Xbridge BEH C18 100 x 30mm x 10㎛, 실온에서; 이동상: 물(10mM NH4HCO3)-MeCN: 8분에 걸쳐서 25-55%.
액체 크로마토그래피 방법 AE
칼럼: Nano-micro Kromasil C18 80 x 25mm x 3㎛, 실온에서; 이동상: 물(0.1% TFA)-MeCN: 10분에 걸쳐서 25-55%.
액체 크로마토그래피 방법 AF
칼럼: Welch Xbridge Prep OBD C18 150 x 40mm x 10㎛, 실온에서; 이동상: 물(10mM NH4HCO3)-MeCN: 8분에 걸쳐서 30-60%.
액체 크로마토그래피 방법 AG
칼럼: Welch Xbridge Prep OBD C18 150 x 40mm x 10㎛, 실온에서; 이동상: 물(10mM NH4HCO3)-MeCN: 8분에 걸쳐서 35-65%.
액체 크로마토그래피 방법 AH
칼럼: Welch Ultimate AQ-C18 150 x 30mm x 5㎛, 실온에서; 이동상: 물(0.1% TFA)-MeCN: 12분에 걸쳐서 30-60%.
액체 크로마토그래피 방법 AI
분취-HPLC 칼럼: Phenomenex Luna C18(150 x 30㎜, 5㎛); 이동상: [물(0.1% TFA)-MeCN]; B%: 25%-55%, 10분
액체 크로마토그래피 방법 AJ
분취-HPLC 칼럼: Waters Xbridge BEH C18(100 x 30㎜, 10㎛); 이동상: [water(10mM NH4HCO3)-MeCN];B%:30%-60%, 8분
액체 크로마토그래피 방법 AK
분취-HPLC 칼럼: Phenomenex Luna C18(150 x 30㎜, 5㎛); 이동상: [물(0.1% TFA)-MeCN]; B%: 30%-60%, 10분
액체 크로마토그래피 방법 AL
SFC 칼럼: DAICEL CHIRALPAK AD(250 x 30㎜, 10㎛); 이동상: [0.1% NH3H2OIPA]; B%:30%-30%, 10분
액체 크로마토그래피 방법 AM
분취-HPLC 칼럼: Waters Xbridge BEH C18(100 x 30㎜, 10㎛); 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-MeCN]; B%:27%-57%, 8분
액체 크로마토그래피 방법 AN
분취-HPLC 칼럼: Phenomenex Synergi C18(150 x 25㎜, 10㎛); 이동상: [물(0.1% TFA)-MeCN]; B%: 20%-50%, 10분
액체 크로마토그래피 방법 AO
분취-HPLC(칼럼: Phenomenex Luna C18(100 x 40㎜, 3㎛); 이동상: [물(0.1% TFA)-MeCN]; B%: 30%-60%, 10분
액체 크로마토그래피 방법 AP
분취-HPLC(중성 조건, 칼럼: Waters Xbridge BEH C18(100 x 25㎜, 5㎛); 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-MeCN]; B%: 30%-60%, 10분
액체 크로마토그래피 방법 AQ
분취-HPLC 칼럼: Nano-micro Kromasil C18(100 x 40㎜, 10㎛); 이동상: [물(0.1% TFA)-MeCN]; B%: 10%-40%, 8분
액체 크로마토그래피 방법 AR
분취-HPLC 칼럼: Waters Xbridge Prep OBD C18(150 x 40㎜, 10㎛); 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-MeCN]; B%: 15%-45%, 8분
액체 크로마토그래피 방법 AS
분취-HPLC 염기성 조건, 칼럼: Phenomenex Gemini-NX C18(75 x 30㎜, 3㎛); 이동상: [물(0.05% NH3H2O+10mM NH4HCO3)-MeCN]; B%: 25%-55%, 8분
액체 크로마토그래피 방법 AT
분취-HPLC 중성 조건, 칼럼: Waters Xbridge BEH C18(100 x 30㎜, 10㎛); 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-MeCN]; B%: 15%-45%, 8분
액체 크로마토그래피 방법 AU
분취-HPLC 칼럼: Phenomenex Luna C18(150 x 30㎜, 5㎛); 이동상: [물(0.1% TFA)-MeCN]; B%: 35%-65%, 10분
액체 크로마토그래피 방법 AV
분취-HPLC 중성 조건, 칼럼: Waters Xbridge BEH C18(100 x 30㎜, 10㎛); 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-MeCN]; B%: 35%-65%, 8분
액체 크로마토그래피 방법 AW
분취-HPLC TFA 조건, 칼럼: Nano-micro Kromasil C18(100 x 40㎜, 10㎛); 이동상: [물(0.1% TFA)-MeCN]; B%: 1%-37%, 8분
액체 크로마토그래피 방법 AX
분취-HPLC 칼럼: Waters Xbridge BEH C18(100 x 30㎜, 10㎛); 이동상: [물(0.1% TFA)-MeCN]; B%: 25%-55%, 8분
액체 크로마토그래피 방법 AY
분취-HPLC 칼럼: Waters Xbridge BEH C18(100 x 30㎜, 10㎛); 이동상: [물(0.05% NH3H2O)-MeCN]; B%: 15%-45%, 12분
액체 크로마토그래피 방법 AZ
분취-HPLC 칼럼: Waters Xbridge BEH C18(100 x 30㎜, 10㎛); 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-MeCN]; B%: 32%-62%, 8분
액체 크로마토그래피 방법 BA
분취-HPLC TFA 조건, 칼럼: Phenomenex Synergi C18(150 x 25㎜, 10㎛); 이동상: [물(0.1% TFA)-MeCN]; B%: 35%-65%, 8분
액체 크로마토그래피 방법 BB
분취-HPLC 칼럼: Waters Xbridge BEH C18(100 x 30㎜, 10㎛); 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-MeCN]; B%: 15%-45%, 8분
액체 크로마토그래피 방법 BC
분취-HPLC TFA 조건, 칼럼: Welch Ultimate AQ-C18(150 x 30㎜, 5㎛); 이동상: [물(0.1% TFA)-MeCN]; B%: 27%-57%, 12분
액체 크로마토그래피 방법 BD
분취-HPLC TFA 조건, 칼럼: Welch Ultimate AQ-C18(150 x 30㎜, 5㎛); 이동상: [물(0.1% TFA)-MeCN]; B%: 33%-63%, 12분
액체 크로마토그래피 방법 BE
분취-HPLC TFA 조건, 칼럼: Nano-micro Kromasil C18(80 x 25㎜, 3㎛); 이동상: [물(0.1% TFA)-MeCN]; B%: 33%-57%, 7분
액체 크로마토그래피 방법 BF
분취-HPLC 칼럼: Phenomenex Luna C18(150 x 30㎜, 5㎛); 이동상: [물(0.04%HCl)-MeCN]; B%: 30%-60%, 10분
액체 크로마토그래피 방법 BG
분취-HPLC 칼럼: Nano-micro Kromasil C18(80 x 25㎜, 3㎛); 이동상: [물(0.1% TFA)-MeCN]; B%: 40%-60%, 7분
액체 크로마토그래피 방법 BH
분취-HPLC 칼럼: Waters Xbridge BEH C18(100 x 30㎜, 10㎛); 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-MeCN]; B%: 32%-55%, 10분
액체 크로마토그래피 방법 BI
분취-HPLC 칼럼: Waters Xbridge BEH C18(100 x 30㎜, 10㎛); 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-MeCN]; B%: 27%-47%, 10분
액체 크로마토그래피 방법 BJ
분취-HPLC TFA 조건, 칼럼: Welch Ultimate AQ-C18(150 x 30㎜, 5㎛); 이동상: [물(0.1% TFA)-MeCN]; B%: 25%-55%, 12분
액체 크로마토그래피 방법 BK
분취-HPLC TFA 조건, 칼럼: Welch Ultimate AQ-C18(150 x 30㎜, 5㎛); 이동상: [물(0.1% TFA)-MeCN]; B%: 15%-45%, 12분
액체 크로마토그래피 방법 BL
분취-HPLC 칼럼: Phenomenex Luna C18(100 x 30㎜, 5㎛); 이동상: [물(0.1% TFA)-MeCN]; B%: 40%-55%, 12분
액체 크로마토그래피 방법 BM
분취-HPLC 칼럼: Waters Xbridge Prep OBD C18(150 x 40㎜, 10㎛); 이동상: [물(0.04% NH3H2O+10mM NH4HCO3)-MeCN]; B%: 15%-45%, 10분
액체 크로마토그래피 방법 BN
분취-HPLC TFA 조건, 칼럼: Nano - micro Kromasil C18(80 x 25㎜, 3㎛); 이동상: [물(0.1% TFA)-MeCN]; B%: 39%-56%, 7분
액체 크로마토그래피 방법 BO
분취-HPLC 칼럼: Nano-micro Kromasil C18(80 x 5㎜, 3㎛); 이동상: [물(0.1% TFA)-MeCN]; B%: 35%-55%, 7분
액체 크로마토그래피 방법 BP
분취-HPLC 칼럼: Nano-micro Kromasil C18(80 x 25㎜, 3㎛); 이동상: [물(0.1% TFA)-MeCN]; B%: 30%-52%, 7분
액체 크로마토그래피 방법 BQ
분취-HPLC Waters Xbridge BEH C18(100 x 30㎜, 10㎛); 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-MeCN]; B%: 32%-52%, 10분
액체 크로마토그래피 방법 BR
분취-HPLC TFA 조건, 칼럼: Nano-micro Kromasil C18(80 x 25㎜, 3㎛); 이동상: [물(0.1% TFA)-MeCN]; B%: 45%-61%, 7분
액체 크로마토그래피 방법 BS
분취-HPLC 염기성 조건, 칼럼: Waters Xbridge Prep OBD C18(150 x 40㎜, 10㎛); 이동상: [물(0.04% NH3H2O+10Mm NH4HCO3)-MeCN]; B%: 25%-55%, 8분
액체 크로마토그래피 방법 BT
분취-HPLC TFA 조건, 칼럼: Nano-micro Kromasil C18(80 x 25㎜, 3㎛); 이동상: [물(0.1% TFA)-MeCN]; B%: 32%-48%, 7분
액체 크로마토그래피 방법 BU
분취-HPLC 중성 조건, 칼럼: Waters Xbridge Prep OBD C18(150 x 40㎜, 10㎛); 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-MeCN]; B%: 20%-50%, 8분
액체 크로마토그래피 방법 BV
분취-HPLC 칼럼: Nano-micro Kromasil C18(80 x 25㎜, 3㎛); 이동상: [물(0.1% TFA)-MeCN]; B%: 30%-45%, 7분
액체 크로마토그래피 방법 BW
분취-HPLC TFA 조건; 칼럼: Phenomenex Luna C18(100 x 30mm, 5㎛); 이동상: [물(0.1% TFA)-MeCN]; B%: 35%-60%, 12분
액체 크로마토그래피 방법 BX
분취-HPLC TFA 조건, 칼럼: Nano-micro Kromasil C18(80 x 5㎜, 3㎛); 이동상: [물(0.1% TFA)-MeCN]; B%: 37%-63%, 7분
액체 크로마토그래피 방법 BY
분취-HPLC 칼럼: Waters Xbridge BEH C18(100 x 30㎜, 10㎛); 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-MeCN]; B%: 30%-55%, 10분
액체 크로마토그래피 방법 BZ
분취-HPLC(칼럼: Waters Xbridge BEH C18(100 x 30㎜, 10㎛); 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-MeCN]; B%: 35%-60%, 10분
액체 크로마토그래피 방법 CA
분취-HPLC 칼럼: Waters Xbridge BEH C18(100 x 30㎜, 10㎛); 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-MeCN]; B%: 5%-25%, 10분
액체 크로마토그래피 방법 CB
분취-HPLC(칼럼: Waters Xbridge BEH C18(100 x 30㎜, 10㎛); 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-MeCN]; B%: 30%-60%, 10분
액체 크로마토그래피 방법 CC
분취-HPLC(TFA 조건, 칼럼: phenolmenex Luna C18(100 x 30㎜, 5㎛); 이동상: [물(0.1% TFA)-MeCN]; B%: 25%-55%, 12분
액체 크로마토그래피 방법 CD
분취-HPLC 칼럼: Waters Xbridge BEH C18(100 x 5㎜, 5㎛); 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-MeCN]; B%: 30%-60%, 8분
액체 크로마토그래피 방법 CE
분취-HPLC 칼럼: Nano-micro Kromasil C18(80 x 25㎜, 3㎛); 이동상: [물(0.1% TFA)-MeCN]; B%: 38%-60%, 7분
액체 크로마토그래피 방법 CF
분취-HPLC 중성 조건, 칼럼: Waters Xbridge BEH C18(100 x 30㎜, 10㎛; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-MeCN]; B%: 20%-45%, 8분
액체 크로마토그래피 방법 CG
분취-HPLC 칼럼: Waters Xbridge BEH C18(100 x 30㎜, 10㎛); 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-MeCN]; B%: 20%-50%, 8분
액체 크로마토그래피 방법 CH
분취-HPLC 칼럼: Waters Xbridge BEH C18(100 x 30㎜, 10㎛); 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-MeCN]; B%: 30%-55%, 8분
액체 크로마토그래피 방법 CI
분취-HPLC 칼럼: Waters Xbridge BEH C18(100 x 30㎜, 10㎛); 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-MeCN]; B%: 30%-53%, 10분
액체 크로마토그래피 방법 CJ
분취-HPLC 칼럼: Nano-micro C18(100 x 40㎜, 3㎛); 이동상: [물(0.1% TFA)-MeCN]; B%: 25%-55%, 8분
액체 크로마토그래피 방법 CK
분취-HPLC 칼럼: Waters Xbridge BEH C18(100 x 30㎜, 10㎛); 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-MeCN]; B%: 1%-30%, 10분
액체 크로마토그래피 방법 CL
분취-HPLC 칼럼: Nano-micro Kromasil C18(100 x 40㎜, 3㎛); 이동상: [물(0.1% TFA)-MeCN]; B%: 30%-60%, 8분
액체 크로마토그래피 방법 CM
분취-HPLC 칼럼: Nano-micro Kromasil C18(100 x 40㎜, 3㎛); 이동상: [물(0.1% TFA)-MeCN]; B%: 13%-43%, 8분
액체 크로마토그래피 방법 CN
분취-HPLC TFA 조건, 칼럼: YMC-Actus Triart C18(100 x 30㎜, 5㎛); 이동상: [물(0.1% TFA)-MeCN]; B%: 10%-40%, 10분
액체 크로마토그래피 방법 CO
분취-HPLC TFA 조건 칼럼: Phenomenex Synergi C18(150 x 25㎜, 10㎛); 이동상: [물(0.1% TFA)-MeCN]; B%: 10%-35%, 10분
액체 크로마토그래피 방법 CP
분취-HPLC TFA 조건 칼럼: Phenomenex Luna C18(100 x 40㎜ x 3㎛); 이동상: [물(0.1% TFA)-MeCN]; B%: 10%-50%, 10분
액체 크로마토그래피 방법 CQ
분취-HPLC 중성 조건 칼럼: Phenomenex Gemini-NX C18(75 x 30㎜, 3㎛); 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-MeCN]; B%: 20%-40%, 6분
액체 크로마토그래피 방법 CR
분취-HPLC 중성 조건 칼럼: Phenomenex Gemini-NX C18(75 x 30㎜, 3㎛); 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-MeCN]; B%: 15%-45%, 12분
액체 크로마토그래피 방법 CS
분취-HPLC TFA 조건 칼럼: Phenomenex Luna C18(100 x 40㎜, 5㎛); 이동상: [물(0.1% TFA)-MeCN]; B%: 15%-45%, 8분
액체 크로마토그래피 방법 CT
분취-HPLC 염기성 조건 칼럼: Phenomenex Gemini-NX C18(75 x 30㎜, 3㎛); 이동상: [물(0.05% NH3H2O+10mM NH4HCO3)-MeCN]; B%: 30%-60%, 8분
액체 크로마토그래피 방법 CU
반분취 HPLC 조건 및 결과: 칼럼 Chiralpak AD-H(25 x 2.0㎝, 5㎛) 이동상 n-헥산/에탄올 70/30 % v/v; 유량(㎖/분) 18㎖/분; DAD 검출 220㎚ 루프 300㎕ 총량 150㎎, 3㎖ MeOH 중 가용화 150㎎=50㎎/㎖ 주입, 17㎎/주입
액체 크로마토그래피 방법 CV
분취 HPLC 방법:
기기명: MDAP_Fractionlynx; 방법 설명: 반분취 MDAP 방법; LC/MS 시스템: QDa MS 검출기를 구비한 Fractionlynx(Waters); LC/MS 조건: 칼럼: XSelect CSH Prep. C18 5㎛ OBD 30 x 100㎜, 실온에서; 주입 루프: 1㎖; 용매: A=H2O+0.1% HCOOH; B=MeCN.
구배:
Figure pct00034
곡선 파라미터는 Waters 정의를 따랐다(6=선형, 11=단계); 획득 중지 시간: 15분; UV 조건: UV 검출 범위: 210㎚ 내지 350㎚; 획득 속도: 1.0 스펙트럼/초; MS 조건: 이온화 모드: 양성 전기 분무(ES+); 스캔 범위: ES+ 100 내지 900 AMU; 스캔 지속기간: 0.50초.
액체 크로마토그래피 질량 분광분석 방법 CW
Prep. HPLC 방법:
기기명: MDAP_Fractionlynx; 방법 설명: 반분취 MDAP 방법; LC/MS 시스템: QDa MS 검출기를 구비한 Fractionlynx(Waters); LC/MS 조건: 칼럼: XSelect CSH Prep. C18 5㎛ OBD 30 x 100㎜, 실온에서; 주입 루프: 1㎖; 용매: A=H2O+0.1% HCOOH; B=MeCN.
구배:
Figure pct00035
곡선 파라미터는 Waters 정의를 따랐다(6=선형, 11=단계); 획득 중지 시간: 15분; UV 조건: UV 검출 범위: 210㎚ 내지 350㎚; 획득 속도: 1.0 스펙트럼/초; MS 조건: 이온화 모드: 양성 전기 분무(ES+); 스캔 범위: ES+ 100 내지 900 AMU; 스캔 지속기간: 0.50초.
액체 크로마토그래피-질량 분광분석 방법 CX:
기기명: MDAP_Fractionlynx; 방법 설명: 반분취 MDAP 방법; LC/MS 시스템: QDa MS 검출기를 구비한 Fractionlynx(Waters); LC/MS 조건: 칼럼: XSelect CSH Prep. C18 5㎛ OBD 30 x 100㎜, 실온에서; 주입 루프: 1㎖; 용매: A=H2O+0.1% HCOOH; B=MeCN.
구배:
Figure pct00036
곡선 파라미터는 Waters 정의를 따랐다(6=선형, 11=단계); 획득 중지 시간: 15분; UV 조건: UV 검출 범위: 210㎚ 내지 350㎚; 획득 속도: 1.0 스펙트럼/초; MS 조건: 이온화 모드: 양성 전기 분무(ES+); 스캔 범위: ES+ 100 내지 900 AMU; 스캔 지속기간: 0.50초.
액체 크로마토그래피 방법 CY
Chiral prep. HPLC 방법:
칼럼 Chiralpak IC (25 x 2.0㎝), 5㎛
이동상 n-헥산/(에탄올 + 0.1% 아이소프로필아민) 60/40 % v/v
유량(㎖/분) 17㎖/분
DAD 검출 220㎚
루프 1000㎕
총량 58mg
3.0㎖ DCM 중 가용화 58㎎=19.3㎎/㎖
주입 19.3㎎/주입
액체 크로마토그래피 방법 CZ
기기명: MDAP_Fractionlynx; 방법 설명: 반분취 MDAP 방법; LC/MS 시스템: QDa MS 검출기를 구비한 Fractionlynx(Waters); LC/MS 조건: 칼럼: XSelect CSH Prep. C18 5㎛ OBD 30 x 100㎜, 실온에서; 주입 루프: 1㎖; 용매: A=H2O+0.1% HCOOH; B=MeCN.
구배:
Figure pct00037
곡선 파라미터는 Waters 정의를 따랐다(6=선형, 11=단계); 획득 중지 시간: 15분; UV 조건: UV 검출 범위: 210㎚ 내지 350㎚; 획득 속도: 1.0 스펙트럼/초; MS 조건: 이온화 모드: 양성 전기 분무(ES+); 스캔 범위: ES+ 100 내지 900 AMU; 스캔 지속기간: 0.50초.
액체 크로마토그래피 방법 DA
분취-HPLC 염기성 조건 30g C18 칼럼; 이동상 [물(0.1% NH3)-MeCN]; B% 5%-35%.
액체 크로마토그래피 방법 DB
C-18 크로마토그래피(12CV 중 100% 물+0.1% 폼산 내지 90/10 100% 물+0.1% 폼산/MeCN+0.1% 폼산)
액체 크로마토그래피 방법 DC
분취 HPLC:
칼럼: XSelect CSH Prep. C18 5㎛ OBD 30 x 100㎜, 실온에서; 주입 루프: 1㎖ 용매: A = H2O+0.1% HCOOHB=MeCN
구배:
Figure pct00038
곡선 파라미터는 Waters 정의를 따랐다(6=선형, 11=단계). 획득 중지 시간: 15.0분; UV 조건: UV 검출 범위: 210㎚ 내지 350㎚; 획득 속도: 1.0 스펙트럼/초; MS 조건: 이온화 모드: 양성 전기 분무(ES+) 스캔 범위: ES+ 100 내지 900 AMU; 스캔 지속기간: 0.50초
액체 크로마토그래피 방법 DD
분취 HPLC:
칼럼: XSelect CSH Prep. C18 5㎛ OBD 30 x 100㎜, 실온에서; 주입 루프: 1㎖ 용매: A = H2O+0.1% HCOOHB=아세토나이트릴
구배:
Figure pct00039
곡선 파라미터는 Waters 정의를 따랐다(6=선형, 11=단계). 획득 중지 시간: 15.0분; UV 조건: UV 검출 범위: 210㎚ 내지 350㎚; 획득 속도: 1.0 스펙트럼/초; MS 조건: 이온화 모드: 양성 전기분무(ES+) 스캔 범위: ES+ 100 내지 900 AMU; 스캔 지속기간: 0.50초
액체 크로마토그래피 방법 DE
분취 HPLC:
칼럼: XSelect CSH Prep. C18 5㎛ OBD 30 x 100㎜, 실온에서; 주입 루프: 1㎖ 용매: A=H2O+0.1% HCOOHB=MeCN
구배:
Figure pct00040
곡선 파라미터는 Waters 정의를 따랐다(6=선형, 11=단계). 획득 중지 시간: 15.0분; UV 조건: UV 검출 범위: 210㎚ 내지 350㎚; 획득 속도: 1.0 스펙트럼/초; MS 조건: 이온화 모드: 양성 전기 분무(ES+) 스캔 범위: ES+ 100 내지 900 AMU; 스캔 지속기간: 0.50초
액체 크로마토그래피 방법 DF
분취 HPLC:
칼럼: XSelect CSH Prep. C18 5㎛ OBD 30 x 100㎜, 실온에서; 주입 루프: 1㎖ 용매: A=H2O+0.1% HCOOHB=MeCN
구배:
Figure pct00041
곡선 파라미터는 Waters 정의를 따랐다(6=선형, 11=단계). 획득 중지 시간: 15.0분; UV 조건: UV 검출 범위: 210㎚ 내지 350㎚; 획득 속도: 1.0 스펙트럼/초; MS 조건: 이온화 모드: 양성 전기 분무(ES+) 스캔 범위: ES+ 100 내지 900 AMU; 스캔 지속기간: 0.50초
액체 크로마토그래피 방법 DG
Prep. HPLC 방법:
기기명: MDAP_Fractionlynx; 방법 설명: 반분취 MDAP 방법; LC/MS 시스템: QDa MS 검출기를 구비한 Fractionlynx(Waters); LC/MS 조건: 칼럼: XSelect CSH Prep. C18 5㎛ OBD 30 x 100㎜, 실온에서; 주입 루프: 1㎖; 용매: A=H2O+0.1% HCOOH; B=MeCN.
구배:
Figure pct00042
곡선 파라미터는 Waters 정의를 따랐다(6=선형, 11=단계); 획득 중지 시간: 15분; UV 조건: UV 검출 범위: 210㎚ 내지 350㎚; 획득 속도: 1.0 스펙트럼/초; MS 조건: 이온화 모드: 양성 전기 분무(ES+); 스캔 범위: ES+ 100 내지 900 AMU; 스캔 지속기간: 0.50초.
액체 크로마토그래피 방법 DH
Prep. HPLC 방법:
기기명: MDAP_Fractionlynx; 방법 설명: 반분취 MDAP 방법; LC/MS 시스템: QDa MS 검출기를 구비한 Fractionlynx(Waters); LC/MS 조건: 칼럼: XSelect CSH Prep. C18 5㎛ OBD 30 x 100㎜, 실온에서; 주입 루프: 1㎖; 용매: A=H2O+0.1% HCOOH; B=MeCN.
구배:
Figure pct00043
곡선 파라미터는 Waters 정의를 따랐다(6=선형, 11=단계); 획득 중지 시간: 15분; UV 조건: UV 검출 범위: 210㎚ 내지 350㎚; 획득 속도: 1.0 스펙트럼/초; MS 조건: 이온화 모드: 양성 전기 분무(ES+); 스캔 범위: ES+ 100 내지 900 AMU; 스캔 지속기간: 0.50초.
액체 크로마토그래피 방법 DI
Prep. HPLC 방법:
기기명: MDAP_Fractionlynx; 방법 설명: 반분취 MDAP 방법; LC/MS 시스템: QDa MS 검출기를 구비한 Fractionlynx(Waters); LC/MS 조건: 칼럼: XSelect CSH Prep. C18 5㎛ OBD 30 x 100㎜, 실온에서; 주입 루프: 1㎖; 용매: A=H2O+0.1% HCOOH; B=MeCN.
구배:
Figure pct00044
곡선 파라미터는 Waters 정의를 따랐다(6=선형, 11=단계); 획득 중지 시간: 15분; UV 조건: UV 검출 범위: 210㎚ 내지 350㎚; 획득 속도: 1.0 스펙트럼/초; MS 조건: 이온화 모드: 양성 전기 분무(ES+); 스캔 범위: ES+ 100 내지 900 AMU; 스캔 지속기간: 0.50초.
액체 크로마토그래피 방법 DJ
분취 HPLC(중성 조건) 칼럼: Waters Xbridge BEH C18(100 x 30㎜, 10) um; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-MeCN]; B%: 10%-40%, 6분
기타 분석 방법
1H 핵자기공명(NMR) 분광분석은 이하의 기기 중 하나를 이용해서 수행되었다: 프로브 DUAL 400MHz S1가 장비된 Bruker Avance 400 기기, 프로브 6 S1 400 MHz 5㎜ 1H-13CID가 장비된 Bruker Avance 400 기기, 프로브 Broadband BBFO 5㎜ 다이렉트가 장비된 나노베이를 구비한 Bruker Avance III 400 기기, 모두 400 MHz에서 작동하는 ID AUTO-X PFG 프로브를 구비한 400 MHz Agilent Direct Drive 기기, 또는 500 MHz에서 작동하는 5㎜ 삼중 공명 1H{13C/15N}크리오프로브가 장비된 Agilent VNMRS500 Direct Drive 기기. 스펙트럼은 달리 기술되지 않는 한 실온 부근에서 기술된 용매에서 획득되었다. 모든 경우에, NMR 데이터는 제시된 구조와 일치되었다. 특징적인 화학적 이동(δ)은 다음의 주된 피크의 지정에 대해서 통상의 약어를 사용해서 백만분율(parts-per-million)로 부여된다. 예컨대, s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; dd, 이중선의 이중선; dt, 삼중선의 이중선; br, 브로드.
박층 크로마토그래피(TLC)가 일어나는 경우, 이것은 실리카겔 F254(Merck) 플레이트를 사용하는 실리카겔 TLC를 지칭하고, Rf는 TLC 플레이트 상에서 화합물이 이동된 거리를 용매가 이동된 거리로 나눈 것이다. 칼럼 크로마토그래피는 Biotage 실리카겔 카트리지(KP-Sil 또는 KP-NH) 위의 자동 플래시 크로마토그래피(Biotage SP1 또는 Isolera) 시스템을 사용해서 또는 Biotage C18 카트리지(KP-C18) 위에 역상 크로마토그래피의 경우에 수행하였다.
중간체 A-1: 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00045
물(15㎖) 중3-브로모-1H-인다졸-5-아민(2.82g, 13.3m㏖)을 THF(40㎖)에 용해시켰다. 이어서, 인산삼칼륨(8.47g, 39.9 m㏖) 및 3-퓨라닐보론산(1.79g, 15.96m㏖)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15분 동안 N2로 탈기시켰다. S-Phos Pd G2(0.96g, 1.33m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 N2하에 15시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 유기 용매를 증발시켰다. 얻어진 고체를 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 잔사를 10 CV에 대해서 DCM 중 MeOH의 0-10% 구배에 이어서 5 CV에 대해서 DCM 중 10% MeOH를 사용하는 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 100g)에 의해 정제시켜 고체를 제공하였으며, 이것을 MeCN과 배산(triturate)시켜 표제의 화합물(1.65g, 8.28 m㏖, 62.28% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6) δ12.60(s, 1H), 8.14(t, J=1.2Hz, 1H), 7.78(t, J=1.7Hz, 1H), 7.25(d, J=8.8Hz, 1H), 6.98(d, J=1.9Hz, 1H), 6.93(d, J=1.8Hz, 1H), 6.82(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 4.79(s, 2H). MS-ESI(m/z): C11H10N3O[M+H]+에 대한 계산치: 200.1. 실측치 200.0.
중간체 A-2: 3-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00046
단계 1. 5-나이트로-3-(피리딘-4-일)-1H-인다졸
Figure pct00047
EtOH(120㎖) 및 H2O(30㎖) 중 3-브로모-5-나이트로-1H-인다졸(8g, 33.05m㏖), 4-피리딜보론산(4.88g, 39.66m㏖), AcOK(9.73g, 99.16m㏖) 및 Pd(Amphos)Cl2(1.17g,1.65m㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시켰다. 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 2N HCl(100㎖) 및 EtOAc(100㎖)로 희석시켰다. 형성된 황색 고체를 여과시키고, 수집하였다. 고체를 진공하 건조시켜, 표제의 화합물(5.6g)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2. 3-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00048
EtOH(80㎖) 및 H2O(20㎖) 중 5-나이트로-3-(피리딘-4-일)-1H-인다졸(5.6g, 23.31m㏖)의 용액에 Zn(7.62g, 116.56m㏖) 및 NH4Cl(6.24g, 116.56m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 표제의 화합물(1.37g)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 A-3: 3-페닐-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00049
단계 1: 5-나이트로-3-페닐-1H-인다졸
Figure pct00050
EtOH(5㎖) 및 H2O(1.25㎖) 중3-브로모-5-나이트로-1H-인다졸(200㎎, 826u㏖), 페닐보론산(120.91㎎, 991u㏖) 및 AcOK(243.30㎎, 2.48m㏖)의 혼합물에 Pd(AmPhos)Cl2(29.26㎎, 41.32u㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 100℃에서 N2 분위기 하에 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 0-50% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 20g SepaFlash 칼럼, 100㎖/분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(180㎎, 91% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 3-페닐-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00051
EtOH(8㎖) 중 5-나이트로-3-페닐-1H-인다졸(180㎎, 752u㏖)의 용액에 SnCl2ㅇ2H2O(848.90㎎, 3.76m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 H2O(10㎖)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3의 첨가에 의해서 pH를 8로 조정하고, 이어서 EtOAc(20㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제의 화합물(170㎎)을 갈색 검으로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 A-4: 5-사이아노-1,2-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산
Figure pct00052
단계 1: 4-브로모-1,5-다이메틸-1H-피롤-2-카보나이트릴
Figure pct00053
HOAc(2㎖) 중 1,5-다이메틸-1H-피롤-2-카보나이트릴(400㎎, 3.33m㏖)의 용액에 Br2(585.22㎎, 3.66m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 고체를 60㎖의 H2O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 0-10% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 12g SepaFlash 칼럼, 50㎖/분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(202㎎, 31% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 5-사이아노-1,2-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산
Figure pct00054
THF(12㎖) 중 4-브로모-1,5-다이메틸-1H-피롤-2-카보나이트릴(200㎎, 1.00m㏖)의 용액에 n-BuLi(2.5M, 1.21㎖)를 -78℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 N2 하에 1시간 동안 교반하였다. 드라이아이스(CO2고체, >10eq)를 첨가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1N HCl로 pH=3으로 산성화시켰다. 얻어진 석출물을 여과에 의해 수집하여 표제의 화합물(95㎎)을 회색 고체로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6) δ7.25(s, 1H), 3.70(s, 3H), 2.59(s, 3H).
중간체 A-5: 메틸 5-사이아노-2-메틸퓨란-3-카복실레이트
Figure pct00055
단계 1: 메틸 5-폼일-2-메틸퓨란-3-카복실레이트
Figure pct00056
POCl3(1.09g,7.14m㏖, 663.12uL)를 DMF(678.57㎎, 9.28m㏖, 714.29uL)에 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반 후, 이 혼합물에 메틸 2-메틸퓨란-3-카복실레이트(1.0g, 7.14m㏖, 892.86uL)를 15℃에서 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 20g의 얼음 위에 붓고, 0 내지 10℃에서 10% 수성 NaOH로 pH를 8로 조정하였다. 이 혼합물을 여과시켰다. 여과된 고체를 H2O(5.0㎖ x 3)로 세척하고, 진공 중 건조시켜, 표제의 화합물(1.0g, 83%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6) δ9.56(s, 1H), 7.47(s, 1H), 3.87(s, 3H), 2.69(s, 3H).
단계 2: 메틸 5-((2,2-다이메틸하이드라진일리덴)메틸)-2-메틸퓨란-3-카복실레이트
Figure pct00057
건조 EtOH(10㎖) 중 메틸 5-폼일-2-메틸퓨란-3-카복실레이트(900㎎, 5.35m㏖)의 교반된 용액에 1,1-다이메틸하이드라진 하이드로클로라이드(775.24㎎, 8.03m㏖, 978.84㎕)를 한번에 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터: EtOAc=5/1, Rf(생성물)=0.32)는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터:EtOAc=10/1-5/1)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(550㎎, 2.62m㏖, 49% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 3: 메틸 5-사이아노-2-메틸퓨란-3-카복실레이트
Figure pct00058
DCM(10㎖) 중 메틸 5-((2,2-다이메틸하이드라진일리덴)메틸)-2-메틸퓨란-3-카복실레이트(550㎎, 2.62m㏖)의 교반된 용액에 m-CPBA(1.41g, 6.54m㏖, 80% 순도)를 한번에 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 K2CO3(1.63g, 11.77m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터: EtOAc=3/1, Rf(생성물)=0.39)는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(450㎎)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 A-6: 5-클로로-3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00059
DMF(100㎖) 중의 5-클로로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(4.0g, 26.05m㏖)의 교반된 용액에 I2(26.44g,104.19m㏖, 20.99㎖)를 첨가하고 나서, KOH(7.31g, 130.23m㏖)를 한번에 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(300㎖)로 희석시키고, 포화 수성 Na2SO3(150㎖ x 3)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물(4.0g)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 A-7: 3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00060
EtOH(4㎖) 및 H2O(0.5㎖) 중 3-브로모-1H-인다졸-5-아민(100㎎, 471.59u㏖), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소옥사졸(101.17㎎, 518.75u㏖), Pd(Amphos)Cl2(33.39㎎, 47.16u㏖) 및 AcOK(138.85㎎, 1.41m㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 40℃에서 N2 분위기 하에 12시간 동안 교반하였다. 이 과정을 반복하고 이 반응 혼합물을 합하여, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 30㎖의 H2O로 희석시키고, 여과시키고, 여과액을 EtOAc(10㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 이 물질을 0-30% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 4g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(64㎎, 67%)을 갈색 오일로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C10H9N4O[M+H]+에 대한 계산치에 대한 계산치: 201.1. 실측치 201.0.
중간체 A-8: 5-사이아노-3-메틸피라진-2-카복실산 및 중간체 A-8': 6-사이아노-3-메틸피라진-2-카복실산
Figure pct00061
단계 1: 3-(메톡시카보닐)-2-메틸피라진 1-옥사이드
Figure pct00062
CHCl3(30.3㎖) 중의 메틸 3-메틸피라진-2-카복실레이트(1.52g, 10m㏖)의 현탁액에 MCPBA(2.71g, 11m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAc에 장입하고, 수성 K2CO3(3x)로 세척하였다. 수성층을 EtOAc(2x)로 추출하고, 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 밝은 오렌지색 고체를 제공하였으며, 이것을 0-100% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(500㎎, 30%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.54 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.47(d, J=4.0Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 2.47(s, 3H). MS-ESI(m/z): C7H9N2O3[M+H]+에 대한 계산치에 대한 계산치: 169.1. 실측치 168.9.
단계 2: 메틸 5-클로로-3-메틸피라진-2-카복실레이트 및 메틸 6-클로로-3-메틸피라진-2-카복실레이트
Figure pct00063
POCl3(10.0㎖, 106.96m㏖) 중의 3-(메톡시카보닐)-2-메틸피라진 1-옥사이드(310.0㎎, 1.84m㏖)의 현탁액을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 과잉의 POCl3를 증발시키고, 잔사를 0-100% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물의 혼합물(171㎎, 49%)을 백색 고체로서 제공하였다.1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.89(s, 1H), 3.91(s, 4H), 2.71(s, 3H). 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.73(d, J=0.8Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 2.70(d, J=0.7 Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C7H8ClN2O2[M+H]+에 대한 계산치에 대한 계산치: 187.0. 실측치 187.0
단계 3: 메틸 3-메틸-5-비닐피라진-2-카복실레이트 및 메틸 3-메틸-6-비닐피라진-2-카복실레이트
Figure pct00064
메틸 5-클로로-3-메틸피라진-2-카복실레이트 및 메틸 6-클로로-3-메틸피라진-2-카복실레이트(171.0㎎, 0.920m㏖) 및 트라이부틸(에텐일)스탄난(0.32㎖, 1.1m㏖)의 용액 10분 동안 N2로 탈기시켰다. 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(64.51㎎, 0.090m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 0-100% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물의 혼합물(163.3㎎, 100% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.87 (s, 1H), 6.89(dd, J=17.6, 11.0Hz, 1H), 6.36(dd, J=17.6, 1.3Hz, 1H), 5.66(dd, J=11.0, 1.3Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 2.67(s, 3H). 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.70(s, 1H), 6.92(dd, J=17.5, 10.9Hz, 1H), 6.48(dd, J=17.5, 1.4Hz, 1H), 5.76(dd, J=10.9, 1.4Hz, 1H), 3.89(s, 2H), 2.70(d, J=0.7Hz, 2H). MS-ESI(m/z): C9H11N2O2[M+H]+에 대한 계산치에 대한 계산치: 179.1. 실측치 179.0 및 179.0.
단계 4: 메틸 5-폼일-3-메틸피라진-2-카복실레이트 및 메틸 6-폼일-3-메틸피라진-2-카복실레이트
Figure pct00065
1,4-다이옥산(4.582㎖) 중의 메틸 3-메틸-5-비닐피라진-2-카복실레이트 및 메틸 3-메틸-6-비닐피라진-2-카복실레이트(163.3㎎, 0.920 m㏖)의 용액에 H2O(4.58㎖) 중 NaIO4(392.03㎎, 1.83m㏖)의 용액을 첨가하였다. 5분 후, 사산화오스뮴의 4% 용액(0.29㎖, 0.050m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 물로 희석시키고, 이어서 DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켜 표제의 화합물의 혼합물(145㎎, 88%)을 흑색 오일로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ10.06(s, 1H), 9.15(s, 1H), 3.96(s, 3H), 2.82(s, 3H). 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ10.07(s, 1H), 9.01(d, J=0.8Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 2.79(d, J=0.7Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C8H9N2O3[M+H]+에 대한 계산치: 179.1. 실측치 181.0 및 181.1.
단계 5: 메틸 5-사이아노-3-메틸피라진-2-카복실레이트 및 메틸 6-사이아노-3-메틸피라진-2-카복실레이트
Figure pct00066
DMSO(1㎖) 중 메틸 5-폼일-3-메틸피라진-2-카복실레이트 및 메틸 6-폼일-3-메틸피라진-2-카복실레이트(145.0㎎, 0.800m㏖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(55.93㎎, 0.800m㏖)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 이 현탁액을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O(2x) 및 염수로 세척하고, 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 흑색 고체를 얻었다. POCl3를 첨가하고, 이 용액을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 K2CO3의 용액에 붓고, DCM(3x)으로 추출하고; 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 표제의 화합물의 혼합물(85㎎, 60%)을 검은 고체로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6) δ9.27(s, 1H), 3.94(s, 3H), 2.81(s, 3H). 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ9.15(s, 1H), 3.94(s, 3H), 2.74(s, 3H). MS-ESI(m/z): C8H8N3O2[M+H]+에 대한 계산치: 178.1. 실측치 178.0
단계 6: 5-사이아노-3-메틸피라진-2-카복실산 및 6-사이아노-3-메틸피라진-2-카복실산
Figure pct00067
THF(2.399㎖) 중 메틸 5-사이아노-3-메틸피라진-2-카복실레이트 및 메틸 6-사이아노-3-메틸피라진-2-카복실레이트(85.0㎎, 0.480m㏖)의 용액에 H2O(2.399㎖) 중 NaOH(39.35㎎, 0.960m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 POCl3(2㎖)에 장입하고, 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서 과잉의 POCl3를 증발시키고, 잔사를 H2O에 장입하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 표제의 화합물의 혼합물(61㎎, 78%)을 검은 오일로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ14.27(s, 1H), 9.12(s, 1H), 2.72(d, J=0.6Hz, 3H). 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ14.27(s, 1H), 9.04(s, 1H), 2.74-2.73(m, 3H). MS-ESI(m/z): C8H8N3O2[M+H]+에 대한 계산치: 162.0. 실측치 162.0.
중간체 A-9: 5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산
Figure pct00068
단계 1: 4,5,6-트라이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴
Figure pct00069
THF(120㎖) 중의 (Z)-4-아미노-3-메틸펜트-3-엔-2-온(18.2g, 160.83m㏖)의 용액에 THF(40㎖) 중 말로노나이트릴(10.62g, 160.83m㏖)의 용액을 적가하고, 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하여 표제의 화합물(17.89g, 69%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.17(s, 1H), 2.32(s, 3H), 2.27-2.24(m, 3H), 1.93(s, 3H). MS-ESI(m/z): C9H11N2O[M+H]+에 대한 계산치: 163.1. 실측치 163.0.
단계 2: 2-클로로-4,5,6-트라이메틸니코티노나이트릴
Figure pct00070
POCl3(70.0㎖, 748.71m㏖) 중 4,5,6-트라이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴(17.89g, 110.3m㏖)의 현탁액을 100℃에서 15시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 이어서 물(1L)에 부었다. Na2CO3의 첨가에 의해 pH를 7로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제의 화합물(18.59g, 93%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ2.51(s, 3H), 2.47(s, 3H), 2.22(s, 3H). MS-ESI(m/z): C9H10ClN2[M+H]+에 대한 계산치: 181.1. 실측치 181.0.
단계 3: 4,5,6-트라이메틸니코티노나이트릴
Figure pct00071
MeOH(50㎖) 중의 2-클로로-4,5,6-트라이메틸니코티노나이트릴(1.81g, 10m㏖)의 용액에 10% Pd/C(1.06g, 1m㏖)를 첨가하였다. 이어서 포름산암모늄(630.6㎎, 10m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해서 여과시키고, 여과액을 건조 상태로 증발시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 물에 장입하고, DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(1.19g, 81%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.61(s, 1H), 2.53(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.23(s, 3H). MS-ESI(m/z): C9H11N2[M+H]+에 대한 계산치: 147.1. 실측치 146.9.
단계 4: 5-사이아노-2,3,4-트라이메틸피리딘 1-옥사이드
Figure pct00072
DCM(40.7㎖) 중 4,5,6-트라이메틸니코티노나이트릴(1.19g, 8.14 m㏖)의 용액에 MCPBA(2.01g, 8.14m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 K2CO3 용액(3x)으로 세척하고, 수성층을 DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기상을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(1.19g, 90%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.73(s, 1H), 2.44(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.28(s, 3H). MS-ESI(m/z): C9H11N2O[M+H]+에 대한 계산치: 163.1. 실측치 163.0.
단계 5: 6-(하이드록시메틸)-4,5-다이메틸니코티노나이트릴
Figure pct00073
DCM(39.15㎖) 중의 5-사이아노-2,3,4-트라이메틸피리딘 1-옥사이드(4.15g, 25.59m㏖)의 용액에 DCM(39.15㎖) 중 2,2,2-트라이플루오로아세트산(2,2,2-트라이플루오로-1-옥소에틸) 에스터(10.67㎖, 76.76m㏖)를 0℃에서 적가하고, 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 건조 상태로 증발시키고, 얻어진 적색 오일을 MeOH(50㎖)에 용해시켰다. 이어서, K2CO3(3g)을 첨가하고, 이 현탁액을 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 물에 장입하고, DCM(3ㅧ)으로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 표제의 화합물(3.65g, 88%)을 어두운 오렌지색 고체로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.70(s, 1H), 5.22(t, J=5.6Hz, 1H), 4.64(d, J=5.6Hz, 2H), 2.46(s, 3H), 2.29(s, 3H). MS-ESI(m/z): C9H11N2O[M+H]+에 대한 계산치: 163.1. 실측치 163.0.
단계 6: 5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산
Figure pct00074
아세톤(62.98㎖) 중의 6-(하이드록시메틸)-4,5-다이메틸니코티노나이트릴(3.65g, 22.5m㏖)의 용액에 물(31.49㎖) 중 KMnO4(3.91g, 24.75m㏖)의 용액을 25℃에서 (15분에 걸쳐서) 적가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 검은 물질을 여과시키고, 1M K2CO3 용액으로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 유기 용매를 제거하고, pH를 6M HCl의 첨가에 의해 4 내지 5로 조정하고, 이 용액을 EtOAc(3ㅌ)로 추출하였다. 이어서, pH=1에 도달될 때까지 추가의 6M HCl을 첨가하고, 수성상을 추가로 EtOAc(3ㅌ)로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(1.75g, 44%)을 베이지색 고체로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.82(s, 1H), 8.78(s, 1H), 2.50(s, 3H), 2.33(s, 3H). MS-ESI(m/z): C9H9N2O2[M+H]+에 대한 계산치: 177.1. 실측치 177.1.
중간체 A-10에 대한 계산치: 3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00075
3-브로모-1H-인다졸-5-아민(1.0g, 4.72 m㏖), 2-메톡시피리딘-4-보론산(1081.87㎎, 7.07 m㏖) 및 인산삼칼륨(3003.11㎎, 14.15 m㏖)을 THF(12㎖)와 H2O(4㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 질소로 15분 동안 탈기시키고, 이어서 SPhos-Pd-G2(0.51g, 0.710m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃까지 가열하고, 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 0.5 eq의 2-메톡시피리딘-4-보론산 및 0.075eq의 Sphos-Pd-G2를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 상들을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기층을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 방법 CM을 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(385㎎, 34%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.13(br. s., 1H), 8.19-8.28(m, 1H), 7.52(dd, J=5.39, 1.43Hz, 1H), 7.35(d, J=8.80Hz, 1H), 7.24(d, J=0.66Hz, 1H), 7.17(d, J=1.32Hz, 1H), 6.86(dd, J=8.80, 1.98Hz, 1H), 5.02(s, 2H), 3.92(s, 3H). MS-ESI(m/z): C13H13N4O2[M+H]+에 대한 계산치: 241.1. 실측치 241.2.
중간체 A-11: 3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00076
3-아이오도-1H-인다졸-5-아민(1.3g, 5m㏖)을 THF(28.37㎖)에 용해시키고, 이어서H2O(10.64㎖) 중 인산삼칼륨(3.18g, 15m㏖) 및 1-(다이플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸(1.46g, 6m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 N2로 탈기시켰다. SPhos-Pd-G2(0.36g, 0.500m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 100℃에서 N2 하에 1시간 동안 교반하였다. H2O를 첨가하고, 유기 용매를 증발시켰다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 여과액을 EtOAc(3x)로 추출하고, 합한 유기층을 농축시키고, 고체에 첨가해서 잔사를 얻었으며, 이것을 DCM과 배산시켜 표제의 화합물(880㎎, 71%)을 회색 고체로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.70(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.88(t, J=59.1Hz, 1H), 7.28(d, J=8.8Hz, 1H), 7.03(d, J=2.0Hz, 1H), 6.84(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 4.82(s, 2H). MS-ESI(m/z): C11H10F2N5[M+H]+에 대한 계산치: 250.1. 실측치 250.3.
중간체 A-12: 4-사이아노-2-플루오로-6-메틸벤조산
Figure pct00077
단계 1: 메틸 4-브로모-2-플루오로-6-메틸벤조에이트
Figure pct00078
DMF(9.798㎖) 중의 4-브로모-2-플루오로-6-메틸벤조산(1.37g, 5.88m㏖)의 용액에 탄산칼륨(2.44g, 17.64m㏖) 및 아이오도메탄(0.73㎖, 11.76m㏖)을 첨가하고, 이어서 이 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(150㎖)에 붓고, 이 혼합물 Et2O(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O(2x) 및 염수로 세척하고, 이어서 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 표제의 화합물(1.452g, 100%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ7.54(ddd, J=9.5, 1.8, 0.7Hz, 1H), 7.46(dt, J=1.8, 0.8Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 2.33(d, J=0.7Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C9H9BrFO2[M+H]+에 대한 계산치: 247.0/249.0. 실측치 247.0/249.0.
단계 2: 메틸 2-플루오로-6-메틸-4-비닐벤조에이트
Figure pct00079
1,4-다이옥산(58.79㎖) 중의 메틸 4-브로모-2-플루오로-6-메틸벤조에이트(1.45g, 5.88m㏖) 및 트라이부틸(에텐일)스탄난(2.06㎖, 7.05m㏖)의 용액에 N2로 10분 동안 살포하였다. 트라이페닐포스핀 팔라듐(II) 다이클로라이드(413.84㎎, 0.590m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 0-10% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.142g, 100%)을 황색 오일로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ7.31(dd, J=11.2, 1.5Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.79-6.62(m, 1H), 6.00(dd, J=17.7, 0.8Hz, 1H), 5.42(d, J=10.9Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 2.33(d, J=0.8Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C11H12FO2[M+H]+에 대한 계산치: 195.1. 실측치 195.0.
단계 3: 메틸 2-플루오로-4-폼일-6-메틸벤조에이트
Figure pct00080
1,4-다이옥산(29.39㎖) 중의 메틸 2-플루오로-6-메틸-4-비닐벤조에이트(1.14g, 5.88m㏖)의 용액에 H2O(29.39㎖) 중 NaIO4(2.51g, 11.76m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 5분 동안 교반하였다. 사산화오스뮴(1.87㎖, 0.290m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 H2O로 희석시키고, 이 혼합물 DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 (활성탄이 주입된) 상 분리기를 통과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(1.14g, 99%)을 검은 고체로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ9.99(d, J=1.7Hz, 1H), 7.73(t, J=1.1Hz, 1H), 7.66(ddd, J=9.4, 1.4, 0.7Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 2.41(t, J=0.7Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C10H10FO3[M+H]+에 대한 계산치: 197.1. 실측치 197.0.
단계 4: 3-플루오로-4-(메톡시카보닐)-5-메틸벤조산
Figure pct00081
DMSO(5㎖) 중의 메틸 2-플루오로-4-폼일-6-메틸벤조에이트(1.14g, 5.81m㏖)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(403.81㎎, 5.81m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 H2O(3x)로 세척하고, 이어서 상 분리기를 통과시키고, 농축시켰다. 잔사를 0-50% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(457㎎, 37%)을 황색 오일로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.49(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.58(dd, J=9.9, 1.5Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 2.38(s, 3H). MS-ESI(m/z): C10H10FO4[M+H]+에 대한 계산치: 213.1. 실측치 213.0.
단계 5: 메틸 4-사이아노-2-플루오로-6-메틸벤조에이트
Figure pct00082
염화티오닐(10.0㎖, 137.09m㏖) 중의 3-플루오로-4-(메톡시카보닐)-5-메틸벤조산(457.0㎎, 2.15m㏖)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 과잉의 염화티오닐을 증발시키고, 잔사를 THF(10㎖)에 장입하였다. 다이옥산 중 0.5M 암모니아(17.23㎖, 8.62m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 POCl3(10.0㎖, 106.96m㏖)에 장입하고, 얻어진 현탁액을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 과잉의 POCl3를 증발시키고, 잔사를 물에 장입시키고, DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(410㎎, 99%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ7.85(ddd, J=9.5, 1.4, 0.7Hz, 1H), 7.74(dd, J=1.5, 0.7Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 2.36(d, J=0.7Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C10H9FNO2[M+H]+에 대한 계산치: 194.1. 실측치 194.1.
단계 6: 4-사이아노-2-플루오로-6-메틸벤조산
Figure pct00083
THF(5.31㎖) 중의 메틸 4-사이아노-2-플루오로-6-메틸벤조에이트(410.0㎎, 2.12m㏖)의 용액에 1M NaOH(4.24㎖, 4.24m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 증발시키고, 이 혼합물을 1M HCl의 첨가에 의해 산성화시키고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(380㎎, 99%)을 갈색 고체로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ14.08(s, 1H), 7.80(dd, J=9.3, 1.4Hz, 1H), 7.72-7.66(m, 1H), 2.37(s, 3H). MS-ESI(m/z): C9H5FNO2[M-H]-에 대한 계산치: 178.1. 실측치 178.1.
중간체 A-13: 6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산
Figure pct00084
단계 1: 2-클로로-6-(하이드록시메틸)-4,5-다이메틸니코티노나이트릴
Figure pct00085
DCM(9.86㎖) 중의 2-클로로-3-사이아노-4,5,6-트라이메틸피리딘 1-옥사이드(634.0㎎, 3.22m㏖)의 용액에 DCM(9.86㎖) 중 2,2,2-트라이플루오로아세트산 무수물(1.34㎖, 9.67m㏖)을 0℃에서 적가하고, 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 물에 장입하고, DCM(2x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(650㎎, 100%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ5.42(t, J=5.8Hz, 1H), 4.60(d, J=5.4Hz, 2H), 2.50(s, 3H), 2.28(s, 3H). MS-ESI(m/z): C9H10ClN2O[M+H]+에 대한 계산치: 197.0. 실측치 197.0.
단계 2: 6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산
Figure pct00086
아세톤(1.5㎖) 중의 2-클로로-6-(하이드록시메틸)-4,5-다이메틸니코티노나이트릴(100.0㎎, 0.510m㏖)의 용액에 H2O(0.750㎖) 중 KMnO4(88.41㎎, 0.560m㏖)의 용액을 실온에서 적가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 검은 혼합물을 여과시키고, 고체를 1M 수성 K2CO3로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 아세톤을 제거하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 6M HCl의 첨가에 의해 pH를 pH=2로 조정하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(78㎎, 73%)을 베이지색 고체로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ2.55(s, 3H), 2.33(s, 3H). MS-ESI(m/z): C9H8ClN2O2[M+H]+에 대한 계산치: 211.0. 실측치 211.0.
중간체 A-14: 5-사이아노-3,4,6-트라이메틸피콜린산
Figure pct00087
단계 1: 6-(하이드록시메틸)-2,4,5-트라이메틸니코티노나이트릴
Figure pct00088
1,4-다이옥산(2㎖)/H2O(1㎖) 중의 2-클로로-6-(하이드록시메틸)-4,5-다이메틸니코티노나이트릴(150.0㎎, 0.760m㏖), K2CO3(210.87㎎, 1.53m㏖) 및 트라이메틸보록신(0.21㎖, 1.53m㏖)의 용액을 15분 동안 N2로 탈기시켰다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(176.3㎎, 0.150m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 잔사를 H2O에 장입하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 잔사를 얻었으며, 이것을 2-80% MeCN/H2O(0.1% 포름산) 구배 용리액을 사용하는 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(83㎎, 62%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ5.19 (t, J=5.5Hz, 1H), 4.60(d, J=5.5Hz, 2H), 2.62(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.25(s, 3H). MS-ESI(m/z): C10H13N2O[M+H]+에 대한 계산치: 177.1. 실측치 177.0.
단계 2: 5-사이아노-3,4,6-트라이메틸피콜린산
Figure pct00089
아세톤(1.5㎖) 중의 6-(하이드록시메틸)-2,4,5-트라이메틸니코티노나이트릴(83.0㎎, 0.47m㏖)의 용액에 H2O(0.75㎖) 중 KMnO4(81.88㎎, 0.52m㏖)의 용액을 실온에서 적가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 검은 혼합물을 여과시키고, 고체를 1M 수성 K2CO3로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 유기 용매를 제거하고, EtOAc로 추출하였다. 이어서, 6M HCl의 첨가에 의해 pH를 pH=2로 조정하고, 이 용액을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 표제의 화합물(90㎎, 100%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.63(br s, 1H), 2.63(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.29(s, 3H). MS-ESI(m/z): C10H9N2O2[M-H]-에 대한 계산치: 189.1. 실측치 189.2.
중간체 A-15: 3-(티아졸-5-일)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00090
마이크로파 반응기 바이알에 3-아이오도-1H-인다졸-5-아민(500.0㎎, 1.93m㏖), Pd(amphos)Cl2(137.06㎎, 0.190m㏖), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)티아졸(448.17㎎, 2.12 m㏖), 1,4-다이옥산(3.281㎖) 및 H2O(0.750㎖)를 주입하였다. 바이알을 N2로 5분 동안 플러싱한(flushed) 후 KOAc(340.96㎎, 3.47m㏖)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하고 이 바이알을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 30분 동안 조사하였다. 이 반응 혼합물을 H2O와 EtOAc 간에 분배시켰다. 상들을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(1x)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 방법 CN을 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(93㎎, 22%)을 제공하였다. MS-ESI (m/z): C10H9N4S[M+H]+에 대한 계산치: 217.1. 실측치 217.1.
중간체 A-16: 3-브로모-2-메톡시-6-메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드
Figure pct00091
MeCN(2.5㎖) 중의 3-브로모-2-메톡시-6-메틸벤조산(40.0㎎, 0.160m㏖), 3-(1,3-옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-아민(35.94㎎, 0.180m㏖) 및 Et3N(45.5uL,0.330m㏖)의 혼합물에 HATU(62.06㎎, 0.160m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O와 EtOAc 간에 분배시키고, 상들을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc(2x)로 추출하고, 합한 유기상을 염수(1x)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 표제의 화합물(110㎎)을 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.50(s, 1H) 10.59(s, 1H), 8.59(d, J=6.60Hz, 2H), 7.50-7.79(m, 4H), 6.97-7.14(m, 1H), 3.82(s, 3H), 2.29(s, 3H). MS-ESI(m/z): C19H16BrN4O3[M+H]+에 대한 계산치: 427.0/429.0. 실측치 427.2/429.2.
중간체 A-17: 4-사이아노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-1-카복실산
Figure pct00092
단계 1: 1-메틸-3-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카보나이트릴 및 4-메틸-2-옥소-2,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[b]피리딘-3-카보나이트릴
Figure pct00093
2-아세틸-1-사이클로펜탄온(5.05g, 40m㏖) 및 2-사이아노아세트아마이드(3.36g, 40m㏖)의 용액에 피페리딘(3.95㎖, 40m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 75℃에서 22시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제의 화합물의 혼합물(3.35g, 48%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.26(s, 1H), 2.80(t, J=7.8Hz, 2H), 2.63(t, J=7.3Hz, 2H), 2.27(s, 3H), 2.07-1.96(m, 2H). MS-ESI(m/z): C10H11N2O[M+H]+에 대한 계산치: 175.1. 실측치 175.0.
단계 2: 3-클로로-1-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카보나이트릴 및 2-클로로-4-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-카보나이트릴
Figure pct00094
POCl3(20.0㎖, 213.92m㏖) 중의 1-메틸-3-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카보나이트릴 및 4-메틸-2-옥소-2,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[b]피리딘-3-카보나이트릴(3.35g, 19.23m㏖)의 현탁액을 100℃에서 17시간 동안 가열하였다(용해가 완결될 때까지 가열 시 고체가 서서히 용해됨). 과잉의 POCl3를 증발시키고, 남은 오일을 물에 장입하고, 30분 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제의 화합물의 혼합물(3.704g, 19.23m㏖)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ3.08 (t, J=7.7Hz, 2H), 2.94-2.85(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.21-2.05(m, 2H). MS-ESI(m/z): C10H10ClN2[M+H]+에 대한 계산치: 193.1. 실측치 193.0.
단계 3: 1-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카보나이트릴 및 4-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-카보나이트릴
Figure pct00095
3-클로로-1-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카보나이트릴 및 2-클로로-4-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-카보나이트릴(0.96g, 5m㏖), NaOAcㅇ3H2O(685.45㎎, 5 m㏖) 및 10% Pd/C(532.1㎎, 0.500m㏖)의 혼합물을 1시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트를 통해서 여과시키고, 여과액을 증발시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 H2O에 장입하고, DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 표제의 화합물의 혼합물(380㎎, 2.402m㏖)을 맑은 오일로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.62(s, 1H), 3.06(dd, J=8.1, 7.2Hz, 2H), 2.96-2.87(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.15-2.03(m, 2H). MS-ESI(m/z): C10H10N2[M+H]+에 대한 계산치: 159.1. 실측치 159.0.
단계 4: 4-사이아노-1-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘 2-옥사이드 및 3-사이아노-4-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘 1-옥사이드
Figure pct00096
DCM(24.02㎖) 중의 1-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카보나이트릴 및 4-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-카보나이트릴(380.0㎎, 2.4m㏖)의 용액에 MCPBA(592.17㎎, 2.4m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 K2CO3용액(3x)으로 세척하고, 수성 층을 DCM(3x)으로 추출하였다. 모든 유기상을 합하여, 상 분리기를 통과시키고, 건조 상태로 증발시켜 표제의 화합물의 혼합물(355㎎, 85%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.70(s, 1H), 3.06-2.94(m, 4H), 2.34(s, 3H), 2.19-2.06(m, 2H). MS-ESI(m/z): C10H10N2O[M+H]+에 대한 계산치: 175.1. 실측치 175.0.
단계 5: 1-(하이드록시메틸)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카보나이트릴 및 7-하이드록시-4-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-카보나이트릴
Figure pct00097
DCM(6㎖) 중의 4-사이아노-1-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘 2-옥사이드 및 3-사이아노-4-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘 1-옥사이드(355.0㎎, 2.04m㏖)의 용액에 DCM(2㎖) 중의 2,2,2-트라이플루오로아세트산 무수물(0.85㎖, 6.11m㏖)을 25℃에서 적가하고, 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 적색 오일을 MeOH(10㎖)에 용해시켰다. 이어서, K2CO3(0.5g)을 첨가하고, 이 현탁액을 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물에 장입시키고, DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 표제의 화합물의 혼합물(310㎎, 87%)을 검은 오일로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.69(s, 1H), 5.31(t, J=6.0Hz, 1H), 4.59(d, J=5.4Hz, 2H), 3.11-3.01(m, 4H), 2.10(p, J=7.6Hz, 2H). MS-ESI(m/z): C10H10N2O[M+H]+에 대한 계산치: 175.1. 실측치 175.0.
단계 6: 4-사이아노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-1-카복실산
Figure pct00098
아세톤(8.898㎖) 및 H2O(8.898㎖) 중의 1-(하이드록시메틸)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-4-카보나이트릴 및 7-하이드록시-4-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-카보나이트릴(310.0㎎, 0.710m㏖)의 용액에 KMnO4(224.98㎎, 1.42m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 검은 혼합물을 진공 하에서 여과시키고, 고체를 아세톤 및 1M 수성 K2CO3로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 남은 수성층을 Et2O(3x)로 추출하였다. 수성층을 진한 HCl의 첨가에 의해 pH≤1로 조정하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(133.9㎎, 99%)을 검은 고체로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.51(bs, 1H), 8.86(s, 1H), 3.25(t, J=7.6Hz, 2H), 3.12(t, J=7.7Hz, 2H), 2.16-2.06(m, 2H). MS-ESI(m/z): C10H9N2O2[M+H]+에 대한 계산치: 189.1. 실측치 189.0.
중간체 A-18: 5-사이아노-4-메톡시-3-메틸피콜린산
Figure pct00099
단계 1: 4-메톡시-2,3-다이메틸피리딘 1-옥사이드
Figure pct00100
MeOH(50㎖) 중의 2,3-다이메틸-4-나이트로-1-옥시도피리딘-1-움(5.04g, 30m㏖)의 현탁액에 K2CO3(4.98g, 36m㏖)을 0℃에서 나누어서 첨가하였다(주의: 빙욕 없이, 반응은 격렬하게 발열성일 수 있음). 이 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서 용매를 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 CH3CN(100㎖)에 장입하고, 30분 동안 환류 하에 교반하였다. 고체를 여과시키고, CH3CN(10㎖, x3)로 세척하였다. 여과된 용액은 신속하게 현탁액이 되었고, 재차 여과시켜 고형물을 제거하고, 농축시켜 표제의 화합물(3.8g, 83%)을 오렌지색 고체로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.10(d, J=7.5Hz, 1H), 6.94(d, J=7.3Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.12(s, 3H). MS-ESI(m/z): C8H12NO2[M+H]+에 대한 계산치: 154.1. 실측치 153.0.
단계 2: 5-브로모-4-메톡시-2,3-다이메틸피리딘 1-옥사이드
Figure pct00101
트라이플루오로아세트산(5.201㎖) 및 황산(6.96㎖, 130.57m㏖) 중의 4-메톡시-2,3-다이메틸피리딘 1-옥사이드(4.0g, 26.11m㏖)의 용액에 N-브로모석신이미드(9.3g, 52.23m㏖)를 나누어서 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고, 수성 Na2S2O3 용액으로 반응 중지시켰다. 6M NaOH의 첨가에 의해 pH를 7로 조정하고, 이어서 DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(4.53g, 75%)을 검은 오일로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.51-8.49(m, 1H), 3.76(s, 3H), 2.32(d, J=0.6Hz, 3H), 2.24(t, J=0.7Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C8H11BrNO2[M+H]+에 대한 계산치: 232.0/234.0. 실측치 232.0/234.0.
단계 3: (5-브로모-4-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)메탄올
Figure pct00102
DCM(40㎖) 중의 5-브로모-4-메톡시-2,3-다이메틸피리딘 1-옥사이드(4.53g, 19.52m㏖)의 용액에 DCM(20㎖) 중의 2,2,2-트라이플루오로아세트산 무수물(8.14㎖, 58.56m㏖)을 0℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 MeOH(60㎖)에 장입하였다. 고체 K2CO3를 첨가하고, 이 현탁액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 H2O에 장입하고, DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(4.53g, 100%)을 오렌지색 오일로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.48(d, J=0.7Hz, 1H), 5.12(t, J=5.6Hz, 1H), 4.54(d, J=5.4Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 2.28(d, J=0.6Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C8H11BrNO2[M+H]+에 대한 계산치: 232.0/234.0. 실측치 232.0/234.0.
단계 4: 5-브로모-4-메톡시-3-메틸피콜린산
Figure pct00103
아세톤(54㎖) 중의 (5-브로모-4-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)메탄올(4.53g, 19.52m㏖)의 용액에 H2O(27㎖) 중의 KMnO4(3.08g,19.52m㏖)의 용액을 25℃에서 적가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 검은 혼합물을 여과시키고, 아세톤 및 H2O로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 진한 HCl의 첨가에 의해 pH를 pH=2로 조정하고, 이 용액을 EtOAc(5x)로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(1.6g, 33%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ14.91(s, 1H), 8.61(s, 1H), 3.86(s, 3H), 2.38(s, 3H). MS-ESI(m/z): C8H9BrNO3[M+H]+에 대한 계산치: 246.0/248.0. 실측치 246.0/248.0.
단계 5: 메틸 5-브로모-4-메톡시-3-메틸피콜리네이트
Figure pct00104
DMF(10.84㎖) 중의 5-브로모-4-메톡시-3-메틸피콜린산(1.6g, 6.5m㏖)의 용액에 K2CO3(2.7g, 19.51m㏖) 및 아이오도메탄(0.81㎖, 13m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 H2O(150㎖)에 붓고, 이 혼합물 Et2O(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O(2x) 및 염수로 세척하고, 이어서 상 분리기를 통과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(1g, 59%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.63(d, J=0.7Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.86(s, 3H), 2.37(d, J=0.6Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C9H11BrNO3[M+H]+에 대한 계산치: 260.0/262.0. 실측치 260.0/262.0.
단계 6: 메틸 4-메톡시-3-메틸-5-비닐피콜리네이트
Figure pct00105
1,4-다이옥산(38.45㎖) 중의 메틸 5-브로모-4-메톡시-3-메틸피콜리네이트(1.0g, 3.84m㏖) 및 트라이부틸(에텐일)스탄난(1.35㎖, 4.61m㏖)의 용액을 N2로 10분 동안 퍼지시켰다. 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(270.65㎎, 0.380m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 0%-50% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(504㎎, 63%)을 황색 오일로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 8.73-8.56(m, 1H), 6.89(ddd, J=17.8, 11.3, 0.6Hz, 1H), 6.07(dd, J=17.9, 1.1Hz, 1H), 5.55(dd, J=11.3, 1.1Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.76(s, 3H), 2.32(d, J=0.6Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C11H14NO3[M+H]+에 대한 계산치: 208.1. 실측치 208.1.
단계 7: 메틸 5-폼일-4-메톡시-3-메틸피콜리네이트
Figure pct00106
1,4-다이옥산(12.16㎖) 중의 메틸 4-메톡시-3-메틸-5-비닐피콜리네이트(504.0㎎, 2.43 m㏖)의 용액에 H2O(12.16㎖) 중 NaIO4(1.04g,4.86m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석시키고, DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(406㎎, 80%)을 검은 고체로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ10.32(s, 1H), 8.74(s, 1H), 4.01(s, 3H), 3.90(s, 3H), 2.32(d, J=0.6Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C10H12NO4[M+H]+에 대한 계산치: 210.1. 실측치 210.1.
단계 8: 메틸 4-클로로-5-사이아노-3-메틸피콜리네이트
Figure pct00107
DMSO(2.4㎖) 중의 메틸 5-폼일-4-메톡시-3-메틸피콜리네이트(406.0㎎, 1.94m㏖)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(134.86㎎, 1.94m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O에 장입하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O로 세척하고, 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 흑색 고체를 제공하였으며, 이것을 POCl3(3㎖)에 장입하고, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 과잉의 POCl3를 증발시키고, 잔사를 H2O에 장입하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(270㎎, 66%)을 검은 고체로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.99(q, J=0.6Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 2.46(d, J=0.6Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C9H8ClN2O2[M+H]+에 대한 계산치: 211.0. 실측치 211.0.
단계 9: 5-사이아노-4-메톡시-3-메틸피콜린산
Figure pct00108
MeOH(8.071㎖) 중의 메틸 4-클로로-5-사이아노-3-메틸피콜리네이트(170.0㎎, 0.810m㏖)의 용액에 30% NaOMe(0.3㎖, 1.61m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 H2O에 장입하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(125㎎, 81%)을 암황색 고체로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ14.74(s, 1H), 8.74(d, J=0.7Hz, 1H), 4.24(s, 3H), 2.24(d, J=0.5Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C9H9N2O3[M+H]+에 대한 계산치: 193.1. 실측치 193.1.
중간체 A-19: 5-사이아노-3-사이클로프로필피콜린산
Figure pct00109
단계 1: 메틸 3-클로로-5-사이아노피콜리네이트
Figure pct00110
DMF(0.456㎖) 중의 3-클로로-5-사이아노피리딘-2-카복실산(50.0㎎, 0.270m㏖)의 용액에 K2CO3(113.56㎎, 0.820m㏖) 및 아이오도메탄(34.1uL, 0.550m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 EtOAc와 H2O간에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(58㎎)을 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ9.07(d, J=1.6Hz, 1H), 8.82(d, J=1.7Hz, 1H), 3.95(s, 3H). MS-ESI(m/z): C8H6ClN2O2[M+H]+에 대한 계산치: 197.0. 실측치 197.0.
단계 2: 메틸 5-사이아노-3-사이클로프로필피콜리네이트
Figure pct00111
마이크로파 바이알에 메틸 3-클로로-5-사이아노피리딘-2-카복실레이트(58.0㎎, 0.280m㏖), 탄산세슘(273.96㎎, 0.840m㏖), 칼륨 사이클로프로필 트라이플루오로보레이트(62.21㎎, 0.420m㏖), 톨루엔(1㎖) 및 물(0.100㎖)을 첨가하였다. 바이알을 뚜껑을 닫고, 질소(15분)로 탈기시켰다. DCM과 복합화된 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)(22.95㎎, 0.030m㏖)을 첨가하고, 이 바이알을 밀봉하고, 이 반응 혼합물을 교반하고, 100℃까지 마이크로파 조사 하에 12시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 이어서 H2O(200㎖) 및 EtOAc(200㎖)를 첨가하였다. 유기상을 분리시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 0-50% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(35㎎, 62%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, 클로로폼-d) δ 8.73(d, J=1.9Hz, 1H), 7.62(dd, J=1.9, 0.6Hz, 1H), 4.05(s, 3H), 2.57(ddd, J=8.5, 5.3, 3.2Hz, 1H), 1.24-1.15(m, 2H), 0.83-0.72(m, 2H). MS-ESI(m/z): C11H11N2O2[M+H]+에 대한 계산치: 203.1. 실측치 203.1.
단계 3: 5-사이아노-3-사이클로프로필피콜린산
Figure pct00112
2N NaOH의 용액(0.17㎖, 0.350m㏖)을 EtOH(2㎖) 중의 메틸 5-사이아노-3-사이클로프로필피리딘-2-카복실레이트(35.0㎎, 0.170m㏖)의 용액에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 5N 염산을(pH=1까지) 실온에서 첨가하고 나서, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 농축시켜 표제의 화합물(20㎎, 61%)을 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C10H7N2O2[M-H]-에 대한 계산치: 187.1. 실측치 187.0.
중간체 A-20: 5-사이아노-3-(프로프-1-엔-2-일)피콜린산
Figure pct00113
단계 1: 에틸 5-사이아노-3-(프로프-1-엔-2-일)피콜리네이트
Figure pct00114
마이크로파 바이알에 탄산세슘(464.09㎎, 1.42m㏖), 에틸 3-클로로-5-사이아노피리딘-2-카복실레이트(150.0㎎, 0.710m㏖), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1-메틸에텐일)-1,3,2-다이옥사보롤란(179.51㎎, 1.07m㏖), 톨루엔(1㎖) 및 H2O(0.100㎖)를 첨가하였다. 바이알을 뚜껑을 닫고, N2(15분)로 탈기시켰다. [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(78.38㎎, 0.110m㏖)을 첨가하고, 이 바이알을 밀봉하고, 마이크로파 반응기에서 100℃까지 가열하였다. 이 반응물을 4시간 동안 100℃에서 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 이어서 H2O(200㎖) 및 EtOAc(200㎖)를 첨가하였다. 유기상을 분리시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 0-50% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(127㎎, 82%)을 무색 오일로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6) δ8.98(d, J=1.9Hz, 1H), 8.48(d, J=1.9Hz, 1H), 5.29(t, J=1.5Hz, 1H), 4.99(t, J=1.1Hz, 1H), 4.32(q, J=7.1Hz, 2H), 2.07(dd, J=1.5, 0.9Hz, 4H), 1.27(t, J=7.1Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C12H13N2O2[M+H]+에 대한 계산치: 217.1. 실측치 217.0.
단계 2: 5-사이아노-3-(프로프-1-엔-2-일)피콜린산
Figure pct00115
EtOH(1㎖) 중의 에틸 5-사이아노-3-(프로프-1-엔-2-일)피콜리네이트(60.0㎎, 0.280m㏖)의 용액에 H2O(0.600㎖) 중 LiOHㅇH2O(11.64㎎, 0.280m㏖)의 용액을 첨가하고, 얻어진 용액을 15분 동안 실온에서 교반하였다. EtOAc 및 물을 첨가하고, 수성상을 분리시키고, pH=1이 될 때까지 1M HCl로 산성화시키고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(21㎎, 40%)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.77(s, 1H), 8.94(d, J=1.9Hz, 1H), 8.41(d, J=1.9Hz, 1H), 5.28(t, J=1.5Hz, 1H), 5.07(d, J=1.4Hz, 1H), 2.08(t, J=1.3Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C10H9N2O2[M+H]+에 대한 계산치: 189.1. 실측치 189.1.
중간체 A-21: 5-사이아노-6-메톡시-3,4-다이메틸피콜린산
Figure pct00116
단계 1: 2-클로로-3-사이아노-4,5,6-트라이메틸피리딘 1-옥사이드
Figure pct00117
DCM(83.04㎖) 중의 2-클로로-4,5,6-트라이메틸피리딘-3-카보나이트릴(3.0g, 16.61m㏖)의 용액에 MCPBA(8.19g, 33.22m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 또 다른 부분의 MCPBA(4.09g, 16.61m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 추가로 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 0%-100% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.95g, 60%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ2.51(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.29(s, 3H). MS-ESI(m/z): C9H10ClN2O[M+H]+에 대한 계산치: 197.0. 실측치 197.0.
단계 2: 2-클로로-6-(하이드록시메틸)-4,5-다이메틸니코티노나이트릴
Figure pct00118
DCM(49.59㎖) 중의 2-클로로-3-사이아노-4,5,6-트라이메틸피리딘 1-옥사이드(1.95g, 9.92m㏖)의 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(4.14㎖, 29.75m㏖)을 적가하고, 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 MeOH에 장입하였다. 이어서, K2CO3(2g)을 첨가하고, 이 현탁액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 H2O에 장입하고, DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 2-클로로-6-(하이드록시메틸)-4,5-다이메틸피리딘-3-카보나이트릴(1.29g, 66%)을 황색 고체로서 얻었다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ5.41(t, J=5.9Hz, 1H), 4.59(d, J=5.8Hz, 2H), 2.49(s, 3H), 2.27(s, 3H). MS-ESI(m/z): C9H10ClN2O[M+H]+에 대한 계산치: 197.0. 실측치 197.0.
단계 3: 6-폼일-2-메톡시-4,5-다이메틸니코티노나이트릴
Figure pct00119
MeOH(10㎖) 중의 2-클로로-6-(하이드록시메틸)-4,5-다이메틸니코티노나이트릴(0.39g, 2m㏖)의 용액에 NaOMe(0.74㎖, 4m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 H2O에 장입하고, DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(166㎎, 44%)을 검은 오일로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ10.04(s, 1H), 4.04(s, 3H), 2.51(d, J=1.1 Hz, 3H), 2.47(s, 3H). MS-ESI(m/z): C10H11N2O2[M+H]+에 대한 계산치: 191.0. 실측치 191.0.
단계 4: 5-사이아노-6-메톡시-3,4-다이메틸피콜린산
Figure pct00120
아세톤(8㎖) 중의 6-폼일-2-메톡시-4,5-다이메틸니코티노나이트릴(166.0㎎, 0.870m㏖)의 용액에 H2O(2㎖) 중의 KMnO4(137.92㎎, 0.870m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 증발시키고, 1M K2CO3을 첨가하고, 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시켰다. H2O층을 EtOAc로 세척하고, 이어서 HCl의 첨가에 의해 산성화시키고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(82㎎, 46%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.68(s, 1H), 3.95(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.22(s, 3H). MS-ESI(m/z): C10H11N2O3[M+H]+에 대한 계산치: 207.1. 실측치 207.0.
중간체 A-22: 1-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00121
단계 1: 1-(프로프-2-인-1-일)피페리딘
Figure pct00122
DCM(10㎖) 중의 피페리딘(4.94㎖, 50m㏖)의 용액에 3-브로모-1-프로핀(2.38g, 20m㏖)을 적가하고, 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 Et2O에 장입하고, H2O(3x)로 세척하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 표제의 화합물(2.33g, 95%)을 오렌지색 오일로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ3.20(d, J=2.4Hz, 2H), 3.08(t, J=2.4Hz, 1H), 2.41-2.33(m, 4H), 1.61-1.28(m, 6H).
단계 2: 3-(3-(피페리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00123
Et3N(4㎖) 중의 3-아이오도-1H-인다졸-5-아민(1.04g, 4m㏖), 1-(프로프-2-인-1-일)피페리딘(0.74g, 6m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(281.56㎎, 0.400m㏖) 및 요오드화구리(I)(38.09㎎, 0.200m㏖)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 0-50% MeOH/DCM 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(160㎎, 16%)을 오렌지색 오일로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.83(s, 1H), 7.26(dd, J=8.7, 0.8Hz, 1H), 6.80(dd, J=8.8, 2.1Hz, 1H), 6.69(dd, J=2.1, 0.8Hz, 1H), 4.97(d, J=2.7Hz, 2H), 3.54(s, 2H), 2.64(t, J=5.3Hz, 2H), 1.64-1.29(m, 8H). MS-ESI(m/z): C15H19N4[M+H]+에 대한 계산치: 255.2. 실측치 255.4.
단계 3: 3-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00124
EtOH(6.291㎖) 중의 3-(3-(피페리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)-1H-인다졸-5-아민(160.0㎎, 0.630m㏖)의 용액에 10% Pd/C(66.95㎎, 0.060m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 3bar에서 24시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발시켜 표제의 화합물(116㎎, 71%)을 오렌지색 고체로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.15(s, 1H), 7.27-7.13(m, 1H), 6.79-6.75(m, 1H), 6.75-6.68(m, 1H), 4.73(s, 2H), 3.13-2.97(m, 2H), 2.78(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.73-2.55(m, 2H), 1.99-1.83(m, 2H), 1.74-1.31(m, 8H). MS-ESI(m/z): C15H23N4[M+H]+에 대한 계산치: 259.2. 실측치 259.5.
중간체 A-23: 3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00125
단계 1: 3-아이오도-5-나이트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸 및 3-아이오도-5-나이트로-2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸
Figure pct00126
0℃에서 THF(6㎖) 중의 NaH(276.79㎎, 6.92m㏖)의 용액에 THF(10㎖) 중의 3-아이오도-5-나이트로-1H-인다졸(1.0g, 3.46m㏖)을 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 2-(클로로메톡시)에틸-트라이메틸실란(0.8㎖, 4.5m㏖)을 서서히 첨가하고, 1시간 동안 0℃에서 계속 교반하였다. 이 혼합물을 H2O로 희석시키고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O(1x)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 0%-20% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(NMR에 의해 결정된) 각각 표제의 화합물의 3:1 혼합물(1.23g, 85%)을 황색 고체로서 제공하였다. 3-아이오도-5-나이트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸에 대한 계산치: 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.33-8.40(m, 2H) 8.00-8.05(m, 1H), 5.85(s, 2H), 3.51-3.60(m, 2H), 0.78-0.84(m, 2H), -0.10(s, 9H). 3-아이오도-5-나이트로-2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸에 대한 계산치: 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.47(dd, J=2.20, 0.66Hz, 1H), 8.07(d, J=2.20Hz, 1H), 7.89(dd, J=9.46, 0.66Hz, 1H), 5.86(s, 2H), 3.63-3.70(m, 2H), 0.85-0.91(m, 2H), -0.07(s, 9H). MS-ESI(m/z): C13H19IN3O3Si[M+H]+에 대한 계산치: 420.1. 실측치 420.1.
단계 2: 3-사이클로프로필-5-나이트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸 및 3-사이클로프로필-5-나이트로-2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸
Figure pct00127
3-아이오도-5-나이트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸 및 3-아이오도-5-나이트로-2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸(1.0g, 2.38m㏖), 사이클로프로필보론산(307.31㎎, 3.58m㏖) 및 인산삼칼륨(988.89㎎, 7.15m㏖)의 혼합물을 1,4-다이옥산(15㎖)에 용해시키고, N2로 5분 동안 탈기시켰다. 이어서, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(174.51㎎, 0.240m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 100℃에서 N2하에 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O와 EtOAc 간에 분배시켰다. 상들을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O(1x)로 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 이 물질을 0%-20% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(NMR에 의해 결정된) 각각 표제의 화합물의 3:1 혼합물(785㎎, 99%)을 제공하였다. 메틸 6-클로로-5-사이아노-3-메틸피콜리네이트에 대한 계산치: 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.58(s, 1 H), 3.92(s, 3H), 2.48(d, J=0.66Hz, 3H). 3-사이클로프로필-5-나이트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸에 대한 계산치: 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δppm 8.86-8.91(m, 1H) 8.27(dd, J=9.24, 2.20Hz, 1H), 7.88(d, J=9.24Hz, 1H), 5.72(s, 2H), 3.48-3.55(m, 2H) 2.52-2.58(m, 1H), 1.06-1.12(m, 2H), 0.96-1.04(m, 2H), 0.75-0.83(m, 2 H), -0.13- -0.09(m, 9H). 3-사이클로프로필-5-나이트로-2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸에 대한 계산치: 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.66(d, J=2.20Hz, 1H), 7.99(dd, J=9.46, 2.20Hz, 1H), 7.76(d, J=9.46Hz, 1H), 5.87(s, 2H), 3.64-3.71(m, 2H), 2.30-2.38(m, 1H), 1.22-1.30(m, 2H), 1.13-1.17(m, 2H), 0.85-0.91(m, 2H), -0.07- -0.03(m, 9H). MS-ESI(m/z): C16H24N3O3Si[M+H]+에 대한 계산치: 334.2. 실측치 334.3.
단계 3: 3-사이클로프로필-5-나이트로-1H-인다졸
Figure pct00128
DCM(25㎖) 중의 3-사이클로프로필-5-나이트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸 및 3-사이클로프로필-5-나이트로-2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸, 2-[(3-사이클로프로필-5-나이트로인다졸-1-일)메톡시]에틸-트라이메틸실란 및 3-사이클로프로필-5-나이트로-2-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-2H-인다졸(785.0㎎, 2.35m㏖)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1.0㎖, 13.07m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, MeOH(20㎖)에 재용해시켰다. 수성 NH3(5㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O와 EtOAc 간에 분배시키고, 상들을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc(2x)로 추출하고, 합한 유기상을 H2O(1x)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 5%-50% CH3CN/H2O(0.1% 포름산) 구배 용리액을 사용하는, 12g C18 칼럼 상에서의 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(65㎎, 14%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.25(br. s., 1H), 8.84(d, J=2.20Hz, 1H), 8.17(dd, J=9.13, 2.09Hz, 1H), 7.63(d, J=9.02Hz, 1H), 2.44-2.49(m, 1H), 0.93-1.10(m, 4H). MS-ESI(m/z): C10H10N3O2[M+H]+에 대한 계산치: 204.1. 실측치 204.0.
단계 4: 3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00129
EtOH(2㎖) 및 H2O(2㎖) 중의 3-사이클로프로필-5-나이트로-1H-인다졸(65.0㎎, 0.320m㏖), NH4Cl(18.82㎎, 0.350m㏖) 및 Fe 분말(71.46㎎, 1.28m㏖)의 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 고체를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 고체를 EtOH로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, EtOAc에 재용해시켰다. H2O를 첨가하고, 두 상을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc(2x)로 추출하고, 합한 유기층을 H2O(1x)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 용매를 제거하여 표제의 화합물(50㎎, 90%)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.02(br. s., 1H), 7.05-7.23(m, 1H), 6.65-6.79(m, 2H), 4.70(br. s., 2H), 2.01-2.11(m, 1H), 0.80-0.95(m, 4H). MS-ESI(m/z): C10H12N3[M+H]+에 대한 계산치: 174.1. 실측치 174.1.
실시예 1: 5-사이아노-3-플루오로-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00130
5-사이아노-3-플루오로피리딘-2-카복실산(33㎎, 0.200m㏖), 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(중간체 A-1, 39.84㎎, 0.200m㏖) 및 트라이에틸아민(27.88㎕, 0.200m㏖)의 혼합물에 HATU(76.05㎎, 0.200m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 형성된 고체를 여과시키고, 10CV에 대해서 DCM 중의 0%-5% MeOH의 구배를 사용하는 Biotage Isolera One 장치(NH, 11g) 상에서의 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(20.6㎎, 0.059m㏖, 30.0% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.12(s, 1H), 10.82(s, 1H), 9.06(dd, J=1.6, 1.0Hz, 2H), 8.68(dd, J=10.3, 1.6Hz, 2H), 8.42(dd, J=2.0, 0.7Hz, 2H), 8.25(dd, J=1.6, 0.8Hz, 2H), 7.84(t, J=1.7Hz, 3H), 7.80(dd, J=8.9, 1.9Hz, 1H), 7.57(dd, J=9.0, 0.7Hz, 2H), 7.00(dd, J=1.9, 0.9Hz, 2H). MS-ESI(m/z): C18H11FN5O2[M+H]+에 대한 계산치: 348.1. 실측치 348.0.
실시예 2: 2-브로모-4-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드
Figure pct00131
2-브로모-4-사이아노벤조산(45.21㎎, 0.200m㏖), 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(중간체 A-1, 39.84㎎, 0.200m㏖)과 트라이에틸아민(27.88㎕, 0.200m㏖)의 혼합물에 HATU(76.05㎎, 0.200m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 형성된 고체를 여과시키고, 10 CV에 대해서 DCM 중의 0%-5% MeOH의 구배를 사용하는 Biotage Isolera One 장치(NH, 11g) 상에서의 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(22.3㎎, 0.055 m㏖, 27.4% 수율)을 베이지색 고체로서 제공하였다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.11(s, 1H), 10.66(s, 1H), 8.38-8.33(m, 2H), 8.18(dd, J=1.5, 0.8Hz, 1H), 8.02(dd, J=7.9, 1.5Hz, 1H), 7.85 (t, J=1.7Hz, 1H), 7.80(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.61(dd, J=8.9, 1.8Hz, 1H), 7.57(dd, J=8.9, 0.8Hz, 1H), 6.98(dd, J=1.8, 0.8Hz, 1H). MS-ESI(m/z): C19H12BrN4O2[M+H]+에 대한 계산치: 407.0, 409.0. 실측치 406.9, 408.9.
실시예 3: 4-사이아노-2-플루오로-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드
Figure pct00132
4-사이아노-2-플루오로벤조산(33.02㎎, 0.200m㏖), 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(중간체 A-1, 39.84㎎, 0.200m㏖) 및 트라이에틸아민(27.88㎕, 0.200m㏖)의 혼합물에 HATU(76.05㎎, 0.200m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 형성된 고체를 여과시키고, 10 CV에 대해서 DCM 중의 0%-5% MeOH의 구배를 이용하는 Biotage Isolera One 장치(SiO2, 10g) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(15㎎, 0.043m㏖, 21.7% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.11(s, 1H), 10.65(s, 1H), 8.37(d, J=1.8Hz, 1H), 8.24-8.18(m, 1H), 8.07(dd, J=9.7, 1.4Hz, 1H), 7.95-7.88(m, 1H), 7.86(dd, J=7.9, 1.4Hz, 1H), 7.84(t, J=1.7Hz, 1H), 7.63(dd, J=8.9, 1.8Hz, 1H), 7.57(d, J=8.9Hz, 1H), 6.98(dd, J=1.9, 0.8Hz, 1H). MS-ESI(m/z): C19H12FN4O2[M+H]+에 대한 계산치: 347.1. 실측치 347.1.
실시예 4: 4-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-2-아이오도벤즈아마이드
Figure pct00133
4-사이아노-2-아이오도벤조산(54.61㎎, 0.200m㏖), 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(중간체 A-1, 39.84㎎, 0.200m㏖) 및 트라이에틸아민(27.88㎕, 0.200m㏖)의 혼합물에 HATU(76.05㎎, 0.200m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 형성된 고체를 여과시키고, 10 CV에 대해서 DCM 중의 0%-5% MeOH의 구배를 사용하는 Biotage Isolera One 장치(NH, 11g) 상에서의 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(25.5㎎, 0.056m㏖, 28.1% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.12(s, 1H), 10.59(s, 1H), 8.48(d, J=1.6Hz, 1H), 8.35(dd, J=1.8, 0.8Hz, 1H), 8.18(dd, J=1.5, 0.9Hz, 1H), 8.02(dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H), 7.86(t, J=1.7Hz, 1H), 7.71(d, J=7.8Hz, 1H), 7.63(dd, J=8.9, 1.8Hz, 1H), 7.58(dd, J=8.9, 0.8Hz, 1H), 6.99(dd, J=1.9, 0.8Hz, 1H). MS-ESI(m/z): C19H12IN4O2[M+H]+에 대한 계산치: 455.0. 실측치 455.0.
실시예 5: 2-클로로-4-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드
Figure pct00134
2-클로로-4-사이아노벤조산(36.32㎎, 0.200m㏖), 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(중간체 A-1, 39.84㎎, 0.200m㏖) 및 트라이에틸아민(27.88㎕, 0.200m㏖)의 혼합물에 HATU(76.05㎎, 0.200m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 형성된 고체를 여과시키고, 10 CV에 대해서 DCM 중의 0%-5% MeOH의 구배를 사용하는 Biotage Isolera One 장치(NH, 11g) 상에서의 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(17.4㎎, 0.048 m㏖, 24.0% 수율)을 베이지색 고체로서 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.12(s, 1H), 10.69(s, 1H), 8.36(dd, J=1.8, 0.8Hz, 1H), 8.23(d, J=1.5Hz, 1H), 8.19(dd, J=1.5, 0.8Hz, 1H), 7.99(dd, J=7.9, 1.5Hz, 1H), 7.87-7.82(m, 2H), 7.61(dd, J=9.0, 1.8Hz, 1H), 7.57(dd, J=8.9, 0.8Hz, 1H), 6.98 (dd, J=1.9, 0.8Hz, 1H). MS-ESI(m/z): C19H12ClN4O2[M+H]+에 대한 계산치: 363.1, 365.1. 실측치 363.0, 365.0.
실시예 6: 4-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드
Figure pct00135
4-사이아노-2-(트라이플루오로메틸)벤조산(43.03㎎, 0.200m㏖), 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(중간체 A-1, 39.84㎎, 0.200m㏖) 및 트라이에틸아민(27.88㎕, 0.200m㏖)의 혼합물에 HATU(76.05㎎, 0.200m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 형성된 고체를 여과시키고, 10 CV에 대해서 DCM 중의 0%-5% MeOH의 구배를 사용하는 Biotage Isolera One 장치(NH, 11g) 상에서의 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(20.5㎎, 0.052m㏖, 25.9% 수율)을 베이지색 고체로서 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.13(s, 1H), 10.74(s, 1H), 8.50-8.46(m, 1H), 8.33(dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H), 8.30(t, J=1.3Hz, 1H), 8.21-8.16(m, 1H), 7.98(d, J=7.9Hz, 1H), 7.85(t, J=1.7Hz, 1H), 7.62-7.53(m, 2H), 6.98(dd, J=1.9, 0.8Hz, 1H). MS-ESI(m/z): C20H12F3N4O2[M+H]+에 대한 계산치: 397.1. 실측치 397.0.
실시예 7: 4-사이아노-2,6-다이플루오로-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드
Figure pct00136
4-사이아노-2,6-다이플루오로벤조산(36.62㎎, 0.200m㏖), 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(중간체 A-1, 39.84㎎, 0.200m㏖) 및 트라이에틸아민(27.88㎕, 0.200m㏖)의 혼합물에 HATU(76.05㎎, 0.200m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 형성된 고체를 여과시켜 생성물(55㎎, 0.151m㏖, 75.5% 수율)을 베이지색 고체로서 얻었으며, 이것을 분취 HPLC(방법 A)에 의해 더욱 정제시켜 표제의 화합물(26.1㎎, 0.072m㏖, 35.8% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.15(s, 1H), 11.00(s, 1H), 8.33(t, J=1.3Hz, 1H), 8.21(dd, J=1.5, 0.8Hz, 1H), 8.06-7.97(m, 2H), 7.84(t, J=1.7Hz, 1H), 7.63-7.53(m, 2H), 6.98(dd, J=1.8, 0.8Hz, 1H). MS-ESI(m/z): C19H11F2N4O2[M+H]+에 대한 계산치: 365.1. 실측치 365.0.
실시예 8: 6-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-2-메틸니코틴아마이드
Figure pct00137
6-사이아노-2-메틸피리딘-3-카복실산(32.43㎎, 0.200m㏖), 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(중간체 A-1, 39.84㎎, 0.200m㏖) 및 트라이에틸아민(27.88㎕, 0.200m㏖)의 혼합물에 HATU(76.05㎎, 0.200m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 형성된 고체를 여과시켜 생성물(60㎎, 0.175m㏖, 87.4% 수율)을 베이지색 고체로서 얻었으며, 이것을 분취 HPLC(방법 A)에 의해 더욱 정제시켜 표제의 화합물(26.22㎎, 0.076m㏖, 38.2% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.12(s, 1H), 10.65(s, 1H), 8.37(dd, J=1.8, 0.7Hz, 1H), 8.21(dd, J=1.5, 0.9Hz, 1H), 8.18(d, J=7.8Hz, 1H), 8.06(dd, J=7.8, 0.6Hz, 1H), 7.85(t, J=1.7Hz, 1H), 7.62(dd, J=8.9, 1.8Hz, 1H), 7.57(dd, J=8.9, 0.8Hz, 1H), 6.99(dd, J=1.9, 0.8Hz, 1H), 2.65(s, 3H). MS-ESI(m/z): C19H14N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 344.1. 실측치 344.0.
실시예 9: 6-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)니코틴아마이드
Figure pct00138
6-사이아노-3-피리딘카복실산(29.62㎎, 0.200m㏖), 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(중간체 A-1, 39.84㎎, 0.200m㏖) 및 트라이에틸아민(27.88㎕, 0.200m㏖)의 혼합물에 HATU(76.05㎎, 0.200m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 형성된 고체를 여과시키고, 10 CV에 대해서 DCM 중의 0%-5% MeOH의 구배를 이용하는 Biotage Isolera One 장치(SiO2, 10g)상에서의 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 생성물(24㎎, 0.073 m㏖, 36.44% 수율)을 황색 고체로서 얻었으며, 이것을 분취 HPLC(방법 A)에 의해 더욱 정제시켜 표제의 화합물(12㎎, 0.036 m㏖, 18.2% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 13.14(s, 1H), 10.73(s, 1H), 9.28(dd, J=2.2, 0.9Hz, 1H), 8.57(dd, J=8.1, 2.2Hz, 1H), 8.43-8.36(m, 1H), 8.26(dd, J=8.1, 0.9Hz, 1H), 8.24(dd, J=1.5, 0.9Hz, 1H), 7.85(t, J=1.7Hz, 1H), 7.71(dd, J=8.9, 1.9Hz, 1H), 7.59(d, J=8.9Hz, 1H), 7.00(dd, J=1.9, 0.8Hz, 1H). MS-ESI(m/z): C18H12N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 330.1. 실측치 330.3.
실시예 10: 4-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-2,6-다이메틸벤즈아마이드
Figure pct00139
4-사이아노-2,6-다이메틸벤조산(35.09㎎, 0.200m㏖), 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(중간체 A-1, 39.84㎎, 0.200m㏖) 및 트라이에틸아민(27.88㎕, 0.200m㏖)의 혼합물에 HATU(76.05㎎, 0.200m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 형성된 고체를 여과시켜 생성물(66㎎, 0.185m㏖, 92.5% 수율)을 얻었으며, 이것을 분취 HPLC(방법 B)에 의해 더욱 정제시켜 표제의 화합물(2.3㎎, 0.006m㏖, 3.22% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 13.11(br. s, 1H), 10.55(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.86(t, J=1.65Hz, 1H), 7.52-7.70(m, 4H), 6.99(d, J=1.10Hz, 1H), 2.37(s, 6H). MS-ESI(m/z): C21H17N4O2[M+H]+에 대한 계산치: 357.1. 실측치 357.1.
실시예 11: 4-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드
Figure pct00140
4-사이아노벤조산(29.54㎎, 0.200m㏖), 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(중간체 A-1, 39.84㎎, 0.200m㏖) 및 트라이에틸아민(27.88㎕, 0.200m㏖)의 혼합물에 HATU(76.05㎎, 0.200m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 형성된 고체를 여과시켜 생성물(55㎎, 0.168m㏖, 83.4% 수율)을 얻었으며, 이것을 분취 HPLC(방법 C)에 의해 더욱 정제시켜 표제의 화합물(5.5㎎, 0.017m㏖, 8.34% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 13.12(br. s. ,1H), 10.54(br. s. ,1H), 8.39(s, 1H), 8.25(s, 1H), 8.02-8.19(m, 4H), 7.86(t, J=1.65Hz, 1H), 7.73(dd, J=8.91, 1.43Hz, 1H), 7.58(d, J=9.02Hz, 1H), 7.01(d, J=1.54Hz, 1H). MS-ESI(m/z): C19H13N4O2[M+H]+에 대한 계산치: 329.1. 실측치 329.1.
실시예 12: 4-사이아노-2-메틸-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드
Figure pct00141
4-사이아노-2-메틸벤조산(32.23㎎, 0.200m㏖), 3-메틸-1H-인다졸(29.44㎎, 0.200m㏖) 및 트라이에틸아민(27.88uL, 0.200m㏖)의 혼합물에 HATU(76.05㎎, 0.200m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 형성된 고체를 여과시키고, Et2O로 세척하여 표제의 화합물(20㎎, 0.069m㏖, 34.4% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 12.59(s, 1H), 10.44(s, 1H), 8.20(d, J=1.8Hz, 1H), 7.86-7.82(m, 1H), 7.80(dd, J=8.1, 1.4Hz, 1H), 7.66(d, J=7.9Hz, 1H), 7.49(dd, J=8.9, 1.9Hz, 1H), 7.43(d, J=8.8Hz, 1H), 2.47(s, 3H), 2.43(s, 3H). MS-ESI(m/z): C17H15N4O[M+H]+에 대한 계산치: 291.1. 실측치 291.1.
실시예 13: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-6-메틸피콜린아마이드
Figure pct00142
혼합물(32.43㎎, 0.200m㏖)에 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(중간체 A-1, 39.84㎎, 0.200m㏖) 및 트라이에틸아민(27.88㎕, 0.200m㏖)의 혼합물에 HATU(76.05㎎, 0.200 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 형성된 고체를 여과시키고, 10 CV에 대해서 DCM 중의 0%-5% MeOH의 구배를 이용하는 Biotage Isolera One 장치(SiO2, 10g) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(60㎎, 0.175m㏖, 87.4% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 13.11(s, 1H), 10.65(s, 1H), 8.51(d, J=8.1Hz, 1H), 8.47-8.44(m, 1H), 8.31(dd, J=1.4, 0.8Hz, 1H), 8.13(d, J=8.0Hz, 1H), 7.94(dd, J=8.9, 1.9Hz, 1H), 7.85(t, J=1.7Hz, 1H), 7.58(d, J=8.9Hz, 1H), 7.02(dd, J=1.9, 0.8Hz, 1H), 2.86(s, 3H). MS-ESI(m/z): C19H14N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 344.1. 실측치 344.4.
실시예 14: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00143
5-사이아노-3-메틸피리딘-2-카복실산(32.43㎎, 0.200m㏖), 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(중간체 A-1, 39.84㎎, 0.200m㏖) 및 트라이에틸아민(27.88㎕, 0.200m㏖)의 혼합물에 HATU(76.05㎎, 0.200m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 형성된 고체를 여과시키고, 15 CV에 대해서 DCM 중 0-5% MeOH의 구배를 사용하는 Biotage Isolera One 장치(NH, 11g) 상에서의 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(37㎎, 0.108m㏖, 53.9% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.09(s, 1H), 10.70(s, 1H), 9.00(dd, J=2.0, 0.7Hz, 1H), 8.45-8.39(m, 2H), 8.26(dd, J=1.5, 0.9Hz, 1H), 7.84(t, J=1.7Hz, 1H), 7.82(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.61-7.53(m, 1H), 7.00(dd, J=1.8, 0.8Hz, 1H), 2.61(t, J=0.7Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C19H14N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 344.1. 실측치 344.1.
실시예 15: 4-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-2-메톡시벤즈아마이드
Figure pct00144
4-사이아노-2-메톡시벤조산(35.43㎎, 0.200m㏖), 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(중간체 A-1, 39.84㎎, 0.200m㏖) 및 트라이에틸아민(27.88㎕, 0.200m㏖)의 혼합물에 HATU(76.05㎎, 0.200m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 얻어진 고체를 여과시키고, 진공 하에 건조시켜, 표제의 화합물(67㎎, 0.187 m㏖, 93.5% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ12.27(s, 1H), 9.51(s, 1H), 7.60-7.53(m, 1H), 7.40(dd, J=1.5, 0.8Hz, 1H), 7.03(t, J=1.7Hz, 1H), 6.95(d, J=7.8Hz, 1H), 6.89(d, J=1.4Hz, 1H), 6.83(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 6.77-6.71(m, 2H), 6.17(dd, J=1.9, 0.8Hz, 1H), 3.14(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H15N4O3[M+H]+에 대한 계산치: 359.1. 실측치 359.1.
실시예 16: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00145
5-사이아노피리딘-2-카복실산(29.62㎎, 0.200m㏖), 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(중간체 A-1, 39.84㎎, 0.200m㏖) 및 트라이에틸아민(20.24㎎, 0.200m㏖)의 혼합물에 HATU(76.05㎎, 0.200m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 얻어진 고체를 여과시키고, 진공 하에 건조시켜, 표제의 화합물(58㎎, 0.176m㏖, 88.1% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.10(s, 1H), 10.84(s, 1H), 9.22(dd, J=2.0, 0.9Hz, 1H), 8.60(dd, J=8.2, 2.1Hz, 1H), 8.52(d, J=1.9Hz, 1H), 8.33(dd, J=8.2, 0.9Hz, 1H), 8.30(t, J=1.1Hz, 1H), 8.00(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.85(t, J=1.7Hz, 1H), 7.57(d, J=8.9Hz, 1H), 7.02(dd, J=1.9, 0.8Hz, 1H). MS-ESI(m/z): C18H12N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 330.1. 실측치 330.1.
실시예 17: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-2-메틸벤즈아마이드
Figure pct00146
5-사이아노-2-메틸벤조산(40.29㎎, 0.250m㏖), 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(중간체 A-1, 49.8㎎, 0.250 m㏖) 및 트라이에틸아민(34.85㎕, 0.250m㏖)의 혼합물에 HATU(95.06㎎, 0.250m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물에 장입시키고, EtOAc(3x)로 추출하고, 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 잔사를 얻었으며, 이것을 DCM에 장입하고, 15분 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과시키고, 10 CV에 대해서 사이클로헥산 중의 0%-100% EtOAc의 구배를 사용하는 Biotage Isolera One 장치 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(42㎎, 0.123m㏖, 49.1% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.05(bs, 1H), 10.45(s, 1H), 8.37(d, J=1.9Hz, 1H), 8.20(q, J=1.0Hz, 1H), 8.01(d, J=1.8Hz, 1H), 7.87(dd, J=8.0, 1.9Hz, 1H), 7.85(t, J=1.7Hz, 1H), 7.66(dd, J=8.9, 1.9Hz, 1H), 7.58-7.53(m, 2H), 7.01-6.96(m, 1H), 2.50(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H15N4O2[M+H]+에 대한 계산치: 343.1. 실측치 343.1.
실시예 18: 4-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-2-메틸벤즈아마이드
Figure pct00147
4-사이아노-2-메틸벤조산(40.29㎎, 0.250m㏖), 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(중간체 A-1, 49.8㎎, 0.250m㏖) 및 트라이에틸아민(0.03㎖, 0.250m㏖)의 혼합물에 HATU(95.06㎎, 0.250m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물에 장입시키고, EtOAc(3x)로 추출하고, 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 잔사를 얻었으며, 이것을 DCM에 장입하고, 15분 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과시키고, 10 CV에 대해서 사이클로헥산 중의 0%-100% EtOAc의 구배를 사용하는 Biotage Isolera One 장치 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(42㎎, 0.123m㏖, 49.1% 수율)을 밝은 분홍색 고체로서 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.09(s, 1H), 10.49(s, 1H), 8.38(d, J=1.9Hz, 1H), 8.20(t, J=1.2Hz, 1H), 7.85(q, J=1.6Hz, 2H), 7.81(dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H), 7.69(d, J=7.9Hz, 1H), 7.64(dd, J=9.0, 1.8Hz, 1H), 7.55(d, J=8.9Hz, 1H), 6.98(dd, J=1.8, 0.8Hz, 1H), 2.45(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H15N4O2[M+H]+에 대한 계산치: 343.1. 실측치 343.1.
실시예 19: 3-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-2-메틸벤즈아마이드
Figure pct00148
3-사이아노-2-메틸벤조산(32.23㎎, 0.200m㏖), 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(중간체 A-1, 39.84㎎, 0.200m㏖) 및 트라이에틸아민(27.88㎕, 0.200m㏖)의 혼합물에 HATU(76.05㎎, 0.200m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 형성된 고체를 여과시키고, 10 CV에 대해서 DCM 중의 0%-5% MeOH의 구배를 이용하는 Biotage Isolera One 장치(NH, 11g) 상에서의 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(19.1㎎, 0.056m㏖, 27.9% 수율)을 회색 고체로서 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.10(s, 1H), 10.51(s, 1H), 8.39(d, J=1.5Hz, 2H), 8.21(dd, J=1.6, 0.8Hz, 1H), 7.94(dd, J=7.7, 1.3Hz, 1H), 7.87-7.82(m, 2H), 7.65(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.61-7.50(m, 2H), 6.99(dd, J=1.9, 0.8Hz, 1H), 2.60(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H15N4O2[M+H]+에 대한 계산치: 343.1. 실측치 343.1.
실시예 20: 2-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)티아졸-5-카복스아마이드
Figure pct00149
2-사이아노-1,3-티아졸-5-카복실산(30.83㎎, 0.200m㏖), 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(중간체 A-1, 39.84㎎, 0.200m㏖) 및 트라이에틸아민(27.88㎕, 0.200m㏖)의 혼합물에 HATU(76.05㎎, 0.200m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 형성된 고체를 여과시켜 생성물(55㎎, 0.164m㏖, 82.01% 수율)을 얻었으며, 이것을 분취 HPLC(방법 A)에 의해 더욱 정제시켜, 표제의 화합물(28.3㎎, 0.084m㏖, 42.2% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.16(s, 1H), 10.85(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.31(dd, J=1.8, 0.8Hz, 1H), 8.26(dd, J=1.5, 0.9Hz, 1H), 7.84(t, J=1.7Hz, 1H), 7.65(dd, J=9.0, 1.8Hz, 1H), 7.60(dd, J=8.9, 0.8Hz, 1H), 7.00(dd, J=1.8, 0.8Hz, 1H). MS-ESI(m/z): C16H10N5O2S[M+H]+에 대한 계산치: 336.1. 실측치 336.0.
실시예 21: 3-사이아노-N-(3-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드
Figure pct00150
DCM(4㎖) 중의 3-사이아노벤조산(50㎎, 339.83u㏖)의 용액에 T3P/EtOAc(324.39㎎, 509.75u㏖, 50% 순도) 및 TEA(103.16㎎, 1.02m㏖)를 첨가하고 나서, 3-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-아민(중간체 A-2, 107.17㎎, 509.75u㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 분취-HPLC(방법 E)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(18.76㎎, 40.36u㏖, 12% 수율, 97% 순도, TFA 염)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.96(br s, 1H) 10.63(s, 1H) 8.86(br d, J=5Hz, 2H) 8.75(s, 1H) 8.48(s, 1H) 8.32(d, J=8Hz, 1H) 8.24(br s, 2H) 8.11(d, J=8Hz, 1H) 7.72-7.85(m, 3H). MS-ESI(m/z): C20H14N5O[M+H]+에 대한 계산치: 340.1. 실측치 340.1.
실시예 22: 2-사이아노-N-(3-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)아이소니코틴아마이드
Figure pct00151
이 화합물은 3-사이아노벤조산 대신에 2-사이아노아이소니코틴산을 사용하여 3-사이아노-N-(3-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드(실시예 20)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.67(br s, 1H), 10.80(s, 1H), 9.00(d, J=5.0Hz, 1H), 8.75-8.71(m, 2H), 8.67(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.24(dd, J=1.7, 5.1Hz, 1H), 7.96-7.92(m, 2H), 7.83-7.78(m, 1H), 7.73-7.68(m, 1H). MS-ESI(m/z): C19H13N6O[M+H]+에 대한 계산치: 341.1. 실측치 341.1.
실시예 23: 4-사이아노-N-(3-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00152
이 화합물은 3-사이아노벤조산 대신에 4-사이아노피콜린산을 사용하여 3-사이아노-N-(3-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드(실시예 20)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 13.93(br s, 1H), 10.96(s, 1 H), 9.00(d, J=5.07Hz, 1H), 8.75-8.89(m, 3H), 8.50(s, 1H), 8.25(br s, 2H), 8.17(dd, J=4.85, 1.54Hz, 1H), 8.04(dd, J=9.04, 1.76Hz, 1H), 7.71(d, J=9.04Hz, 1H). MS-ESI(m/z): C19H13N6O[M+H]+에 대한 계산치: 341.1. 실측치 341.1.
실시예 24: 5-사이아노-N-(3-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)니코틴아마이드
Figure pct00153
이 화합물은 3-사이아노벤조산 대신에 5-사이아노니코틴산을 사용하여 3-사이아노-N-(3-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드(실시예 20)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.99(br s, 1H), 10.79(s, 1H), 9.38(d, J=1.8Hz, 1H), 9.24(d, J=1.5Hz, 1H), 8.86(br s, 3H), 8.75(s, 1H), 8.23(br d, J=4.2Hz, 2H), 7.83-7.72(m, 2H). MS-ESI(m/z): C19H13N6O[M+H]+에 대한 계산치: 341.1. 실측치 341.1.
실시예 25: 2-사이아노-N-(3-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)피리미딘-5-카복스아마이드
Figure pct00154
이 화합물은 3-사이아노벤조산 대신에 2-사이아노피리미딘-5-카복실산을 사용하여 3-사이아노-N-(3-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드(실시예 20)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.66(br s, 1H), 10.91(br s, 1H), 9.49(s, 2H), 8.74-8.66(m, 3H), 7.92(d, J=4.9Hz, 2H), 7.79-7.68(m, 2H). MS-ESI(m/z): C18H12N7O[M+H]+에 대한 계산치: 342.1. 실측치 342.0.
실시예 26: 5-사이아노-1,2-다이메틸-N-(3-페닐-1H-인다졸-5-일)-1H-피롤-3-카복스아마이드
Figure pct00155
DCM(4㎖) 중의 5-사이아노-1,2-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산(중간체 A-4, 85㎎, 517.78u㏖) 및 3-페닐-1H-인다졸-5-아민(중간체 A-3, 108.34㎎, 517u㏖)의 용액에 T3P/EtOAc(428.35㎎, 673u㏖, 400㎕, 50% 순도) 및 TEA(209.58㎎, 2.07m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters XBridge 150*25㎜, 5㎛; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-MeCN]; B%: 30%-50%, 10분)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(24.73㎎, 69u㏖, 13% 수율, 99% 순도)을 담자색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 13.19(br s, 1H), 9.76(s, 1H), 8.47(s, 1H), 7.94(br d, J=7.1Hz, 2H), 7.72(br dd, J=1.3, 8.8Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.59-7.51(m, 3H), 7.44-7.37(m, 1H), 3.67(s, 3H), 2.56(s, 3H). MS-ESI(m/z): C21H18N5O[M+H]+에 대한 계산치: 356.1. 실측치 356.1.
실시예 27: 5-사이아노-2-메틸-N-(3-페닐-1H-인다졸-5-일)퓨란-3-카복스아마이드
Figure pct00156
톨루엔(2㎖) 중의 메틸 5-사이아노-2-메틸퓨란-3-카복실레이트(중간체 A-5, 200㎎, 1.21m㏖)의 교반된 용액에 3-페닐-1H-인다졸-5-아민(중간체 A-3, 253.41㎎, 1.21m㏖)을 첨가하고 나서, AlMe3(2M, 1.21㎖)을 15℃에서 적가하였다. 이어서, 이 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 N2하에 교반하고, 반응은 TLC(석유 에터: EtOAc=1/1, Rf(생성물)=0.06)에 의해 모니터링하였다. 이 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl(5.0㎖)의 느린 첨가에 의해 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 여과시키고, 고체를 EtOAc(5.0㎖ x 3)로 세척하였다. 합한 여과액을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(2.0㎖ x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(방법 E)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(29.12㎎, 63u㏖, 5% 수율, 99% 순도, TFA염)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.24(br s, 1H), 10.09(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.94(d, J=7.70Hz, 2H), 7.67(s, 1H) 7.50-7.63(m, 3H), 7.42(s, 1H), 2.66(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H15N4O2[M+H]+에 대한 계산치: 343.1. 실측치 343.1.
위에서 기재된 방법에 따라서 제조된 본 발명의 추가의 화합물은 하기 표 1에 제공된다.
[표 1]
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
실시예 28 내지 99의 상세한 제조 방법은 이하에 제공된다.
실시예 28: 5-사이아노-N-(3-(3,4-다이메틸페닐)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00178
5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(70㎎, 0.170m㏖)를 1,4-다이옥산(3.53㎖)에 용해시켰다. 이어서, 물(0.882㎖) 중의 K3PO4(110.56㎎, 0.52m㏖) 및 (3,4-다이메틸페닐)보론산(52.08㎎, 0.350m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 N2로 탈기시켰다. SPhos-Pd-G2(12.51㎎, 0.020m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서, N2 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 다른 부분의 (3,4-다이메틸페닐)보론산(52.08㎎, 0.350m㏖) 및 SPhos-Pd-G2(12.51㎎, 0.020m㏖)를 첨가하고, 80℃에서 추가로 18시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석시키고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 상들을 분리시키고, 유기 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사(124㎎)를 반-분취 HPLC(방법 A)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(22.4㎎, 0.059 m㏖, 34% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.15(s, 1H), 10.75(s, 1H), 9.01(dd, J=2.0,0.8Hz, 1H), 8.62-8.51(m, 1H), 8.41(dd, J=2.0, 0.9Hz, 1H), 7.82(dd, J=8.9, 1.9Hz, 1H), 7.74(d, J=1.5Hz, 1H), 7.67(dd, J=7.7, 1.9Hz, 1H), 7.58(d, J=9.2Hz, 1H), 7.30(d, J=7.8Hz, 1H), 2.59(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.30(s, 3H). MS-ESI(m/z): C23H20N5O[M+H]+에 대한 계산치: 382.2. 실측치 382.2.
실시예 29: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00179
5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(70.0㎎, 0.170m㏖)를 1,4-다이옥산(3.53㎖)에 용해시켰다. 이어서, 물(0.882㎖) 중의 K3PO4(110.56㎎, 0.520m㏖) 및 (퓨란-2-일)보론산(38.85㎎, 0.350m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 N2로 탈기시켰다. SPhos-Pd-G2(12.51㎎, 0.020m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 N2 분위기 하에 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 상들을 분리시키고, 유기 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 아세톤[0%, 50%, 6 CV])에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 MeCN(1㎖)과 배산시키고, 이어서, 고체를 1㎖의 물에 장입하고, 이어서 농축시키고 건조시켜 생성물(37.1㎎, 0.108m㏖, 62.24% 수율)을 황색 고체로서 얻었으며, 이것을 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-카트리지, H2O중 MeCN+0.1% HCOOH, [2%, 30%, 7 CV])에 의해 더욱 정제시켜, 표제의 화합물(19.2㎎, 0.056m㏖, 32% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.26(s, 1H), 10.76(s, 1H), 9.00(d, J=1.9Hz, 1H), 8.69-8.57(m, 1H), 8.41(dd, J=2.0, 0.9Hz, 1H), 7.87(dd, J=1.8, 0.8Hz, 1H), 7.76(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.61-7.52(m, 1H), 6.90(dd, J=3.4, 0.8Hz, 1H), 6.69(dd, J=3.4, 1.8Hz, 1H), 2.60(s, 3H). MS-ESI(m/z): C19H14N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 344.1. 실측치 344.1.
실시예 30: 5-사이아노-N-(3-(3-(다이메틸아미노)페닐)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00180
5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(70.0㎎, 0.170m㏖)를 1,4-다이옥산(3.529㎖)에 용해시켰다. 이어서, 물(0.882㎖) 중의 K3PO4(110.56㎎, 0.520m㏖) 및 [3-(다이메틸아미노)페닐]보론산(57.29㎎, 0.350m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 N2로 탈기시켰다. SPhos-Pd-G2(12.51㎎, 0.020m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서, N2 분위기 하에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 상들을 분리시키고, 유기 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사(130㎎)를 반-분취 HPLC(방법 B)에 의해 정제시켰다. 얻어진 배취(26.1㎎)를 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-카트리지, H2O 중의 MeCN+0.1% HCOOH, [2%, 100%, 7 CV])에 의해 더욱 정제시켜 표제의 화합물(14.1㎎, 0.036m㏖, 20% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.14(s, 1H), 10.76(s, 1H), 9.00(d, J=1.9Hz, 1H), 8.69(d, J=1.8Hz, 1H), 8.41(dd, J=2.0, 0.9Hz, 1H), 7.75(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.58(d, J=8.9Hz, 1H), 7.35(t, J=7.9Hz, 1H), 7.29(dd, J=2.6, 1.4Hz, 1H), 7.24(dt, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 6.80(ddd, J=8.4, 2.8, 1.0Hz, 1H), 3.00(s, 6H), 2.58(s, 3H). MS-ESI(m/z): C23H21N6O[M+H]+에 대한 계산치: 397.2. 실측치 397.2.
실시예 31: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00181
5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(70.0㎎, 0.170m㏖)를 1,4-다이옥산(3.294㎖)에 용해시켰다. 이어서, 물(0.824㎖) 중의 K3PO4(110.56㎎, 0.520m㏖) 및 피리딘-4-일보론산(32.01㎎, 0.260m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 N2로 탈기시켰다. SPhos-Pd-G2(12.51㎎, 0.020m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서, N2 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 피리딘-4-일보론산(60㎎) 및 SPhos-Pd-G2(12.51㎎, 0.020m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 N2 분위기 하에 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 분리시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사(90㎎)를 반-분취 HPLC(방법 R)에 의해 정제시켜 표제의 화합물의 포름산염(10.2㎎, 0.025m㏖, 15% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.62(s, 1H), 10.82(s, 1H), 9.02(d, J=1.9Hz, 1H), 8.76-8.69(m, 3H), 8.43(dd, J=2.0, 0.9Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 7.98-7.93(m, 2H), 7.88(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.67(d, J=9.0Hz, 1H), 2.62(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H15N6O[M+H]+에 대한 계산치: 355.1. 실측치 355.2.
실시예 32: 5-사이아노-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00182
3-(메틸설포닐)페닐)보론산 대신에 (1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)보론산을 사용하여 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(3-(메틸설포닐)페닐)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.20(s, 1H), 10.73(s, 1H), 9.01(d, J=1.35Hz, 1H), 8.74(s, 1H), 8.43(dd, J=9.48, 1.28Hz, 2H), 8.30(s, 1H), 7.78-8.09(m, 2H), 7.58(d, J=8.93Hz, 1H), 2.61(s, 3H). MS-ESI(m/z): C19H14F2N7O[M+H]+에 대한 계산치: 394.1. 실측치 394.2.
실시예 33: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00183
3-(메틸설포닐)페닐)보론산 대신에 (1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)보론산을 사용하여 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(3-(메틸설포닐)페닐)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ12.97(s, 1H), 10.69(s, 1H), 9.01(d, J=1.47Hz, 1H), 8.40-8.46(m, 2H), 8.31(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.80-7.84(m, 1H), 7.54(d, J=8.93Hz, 1H), 4.49-4.58(m, 1H), 3.98-4.03(m, 2H), 3.47-3.54(m, 2H), 2.61(s, 3H), 2.02-2.08(m, 4H). MS-ESI(m/z): C23H22N7O2[M+H]+에 대한 계산치: 428.2. 실측치 428.1.
실시예 34: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(3-(메틸설포닐)페닐)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00184
단계 1: N-(3-브로모-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00185
피리딘(45㎖) 중의 3-브로모-1H-인다졸-5-아민(1.96g, 9.25m㏖) 및 5-사이아노-3-메틸피콜린산(1.5g, 9.25m㏖)의 용액에 EDCI(2.66g, 13.88m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, TLC(석유 에터:EtOAc=1:1, Rf=0.43)에 의해 모니터링하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 MeOH(300㎖)로 희석시키고 여과시켰다. 고체를 MeOH(200㎖)로 세척하고, 건조시켜 표제의 화합물(2.5g)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(3-(메틸설포닐)페닐)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00186
EtOH(2㎖) 및 H2O(0.5㎖) 중의 N-(3-브로모-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드(70㎎, 197u㏖), (3-(메틸설포닐)페닐)보론산(47㎎, 236u㏖), Pd(Amphos)Cl2(14㎎, 20u㏖) 및 AcOK(58㎎, 590u㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시켰다. 이어서, 이 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 잔사를 분취 HPLC(방법 AH)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(49㎎, 88u㏖, 45% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.50(s, 1H), 10.83(s, 1H), 9.01(d, J=1.5Hz, 1H), 8.60(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.41(d, J=1.2Hz, 1H), 8.29(d, J=7.8Hz, 1H), 7.97(d, J=8.1Hz, 1H), 7.89-7.83(m, 2H), 7.65(d, J=9.0Hz, 1H), 3.31(s, 3H), 2.59(s, 3H). MS-ESI(m/z): C22H18N5O2S[M+H]+에 대한 계산치: 432.1. 실측치 432.0.
실시예 35: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00187
3-(메틸설포닐)페닐)보론산 대신에 (4-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(3-(메틸설포닐)페닐)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.50(s, 1H), 10.81(s, 1H), 9.01(d, J=1.6Hz, 1H), 8.66(s, 1H), 8.41(d, J=1.2Hz, 1H), 8.18(d, J=8.1Hz, 2H), 7.91(d, J=8.4Hz, 2H), 7.84(dd, J=1.7, 9.0Hz, 1H), 7.64(d, J=8.9Hz, 1H), 2.60(s, 3H). MS-ESI(m/z): C22H15F3N5O[M+H]+에 대한 계산치: 422.1. 실측치 422.0.
실시예 36: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(5-메틸아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00188
3-(메틸설포닐)페닐)보론산 대신에 (5-메틸아이소옥사졸-4-일)보론산을 사용하여 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(3-(메틸설포닐)페닐)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.32(s, 1H), 10.75(s, 1H), 9.00(s, 2H), 8.40(dd, J=11,1Hz, 2H), 7.85(dd, J=9,2Hz, 1H), 7.61(d, J=9Hz, 1H), 2.71(s, 3H), 2.60(s, 3H). MS-ESI(m/z): C19H15N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 359.1. 실측치 359.0.
실시예 37: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(5-모르폴리노피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00189
3-(메틸설포닐)페닐)보론산 대신에 (5-모르폴리노피리딘-3-일)보론산을 사용하여 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(3-(메틸설포닐)페닐)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.39(br s, 1H), 10.79(s, 1H), 9.00(d, J=1.1Hz, 1H), 8.66(s, 1H), 8.61(d, J=1.1Hz, 1H), 8.44-8.35(m, 2H), 7.84(dd, J=1.2, 8.9Hz, 1H), 7.75(br s, 1H), 7.62(d, J=9.0Hz, 1H), 3.83-3.76(m, 4H), 3.31-3.23(m, 4H), 2.59(s, 3H). MS-ESI(m/z): C24H22N7O2[M+H]+에 대한 계산치: 440.2. 실측치 440.1.
실시예 38: 5-사이아노-N-(3-(6-아이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00190
3-(메틸설포닐)페닐)보론산 대신에 (6-아이소프로폭시피리딘-3-일)보론산을 사용하여 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(3-(메틸설포닐)페닐)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.26(br s, 1H), 10.77(s, 1H), 9.00(d, J=1.3Hz, 1H), 8.72(d, J=2.4Hz, 1H), 8.62(s, 1H), 8.41(d, J=1.1Hz, 1H), 8.20(dd, J=2.4, 8.6Hz, 1H), 7.82(dd, J=1.8, 9.0Hz, 1H), 7.59(d, J=8.8Hz, 1H), 6.93(d, J=8.6Hz, 1H), 5.34(quin, J=6.2Hz, 1H), 2.60(s, 3H), 1.34(d, J=6.2Hz, 6H). MS-ESI(m/z): C23H21N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 413.2. 실측치 413.0.
실시예 39: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-4-하이드록시피콜린아마이드
Figure pct00191
단계 1: 5-브로모-4-클로로-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00192
피리딘(2㎖) 중의 5-브로모-4-클로로피콜린산(50㎎, 211.46u㏖) 및 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(42.12㎎, 211.46u㏖)의 용액에 EDCI(60.81㎎, 317.19u㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(5㎖)에 붓고, 다이클로로메탄(5㎖ x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(5㎖ x 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/EtOAc=20/1 내지 0/1)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(60㎎, 144u㏖, 68% 수율)을 녹색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 4-클로로-5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00193
DMF(2㎖) 중의 5-브로모-4-클로로-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(60㎎, 143.66u㏖) 및 Zn(CN)2(8.43㎎, 71.83u㏖)의 용액에 Pd(PPh3)4(16.60㎎, 14.37u㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 150℃에서 N2 하에 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 중성 조건(방법 U) 하에서 분취 HPLC에 의해 정제시키고, TFA 조건(방법 V) 하에서 분취 HPLC에 의해 더욱 정제시켜, 표제의 화합물(8.37㎎, 17.48u㏖, 12% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-4-하이드록시피콜린아마이드
DMSO(3㎖) 중의 4-클로로-5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(70㎎, 146u㏖, TFA 염)의 용액에 CsF(67㎎, 439u㏖, 16uL)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 분취 HPLC(방법 W)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(5.98㎎, 17u㏖, 12% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.09(s, 1H), 10.61(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.90(br d, J=8.9Hz, 1H), 7.84(t, J=1.7Hz, 1H), 7.55(d, J=8.9Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 7.01(d, J=1.1Hz, 1H). MS-ESI(m/z): C11H19N5O3[M+H]+에 대한 계산치: 345.1. 실측치 345.5.
실시예 40: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-페닐-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00194
3-(메틸설포닐)페닐)보론산 대신에 페닐보론산을 사용하여 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(3-(메틸설포닐)페닐)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ10.76(br s, 1H), 8.99(d, J=1.4Hz, 1H), 8.62(d, J=1.3Hz, 1H), 8.41-8.38(m, 1H), 7.99-7.93(m, 2H), 7.80(dd, J=1.8, 8.9Hz, 1H), 7.63-7.51(m, 3H), 7.45-7.38(m, 1H), 2.59(s, 3H). MS-ESI(m/z): C21H16N5O[M+H]에 대한 계산치+에대한계산치: 354.1. 실측치 354.1.
실시예 41: 5-사이아노-N-(3-(3-사이아노페닐)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00195
3-(메틸설포닐)페닐)보론산 대신에 (3-사이아노페닐)보론산을 사용하여 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(3-(메틸설포닐)페닐)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.49(br s, 1H), 10.81(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.35-8.26(m, 2H), 7.91(br dd, J=8.4, 17.3Hz, 2H), 7.82-7.72(m, 1H), 7.64(br d, J=8.9Hz, 1H), 2.60(s, 3H). MS-ESI(m/z): C22H15N6O[M+H]+에 대한 계산치: 379.1. 실측치 379.1.
실시예 42: 5-사이아노-N-(3-(5-사이아노피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00196
3-(메틸설포닐)페닐)보론산 대신에 (5-사이아노피리딘-3-일)보론산을 사용하여 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(3-(메틸설포닐)페닐)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.68(s, 1H), 10.82(s, 1H), 9.43(d, J=2.0Hz, 1H), 9.06(d, J=1.8Hz, 1H), 9.01(d, J=1.3Hz, 1H), 8.75(t, J=2.0Hz, 1H), 8.61(s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.96(dd, J=1.5, 9.0Hz, 1H), 7.67(d, J=9.0Hz, 1H), 2.61(s, 3H). MS-ESI(m/z): C21H14N7O[M+H]+에 대한 계산치: 380.1. 실측치 380.1.
실시예 43: 2-사이아노-1,4-다이메틸-N-(3-페닐-1H-인다졸-5-일)-1H-이미다졸-5-카복스아마이드
Figure pct00197
단계 1: 에틸 1,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-카복실레이트
Figure pct00198
DMF(25㎖) 중의 NaH(778.38㎎, 19.46m㏖, 60% 순도)의 용액에 에틸 5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트(2g, 12.97m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고; 이어서 MeI(2.76g, 19.46m㏖, 1.21㎖)를 이어서 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, TLC(CHCl2:MeOH=10:1)에 의해 모니터링하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 10㎖의 H2O의 첨가에 의해 반응 중지시켰다. 이어서, 이 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 이어서, 혼합물을 H2O(30㎖)로 희석시키고, EtOAc(50㎖ x 8)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/MeOH=1/0 내지 0/1)에 의해 정제시켜, 에틸 1,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트(1.8g, 3.83m㏖, 30% 수율)을 오렌지색 고체로서 그리고 표제의 화합물(500㎎, 2.97m㏖, 23% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 2: 에틸 2-브로모-1,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-카복실레이트
Figure pct00199
CH3CN(15㎖) 중의 에틸 1,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-카복실레이트(500㎎, 2.97m㏖)의 용액에 NBS(635㎎, 3.57m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하고, TLC(석유 에터:EtOAc=5:1, Rf=0.50)에 의해 모니터링하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하고, 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/EtOAc=1/0 내지 10/1)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(160㎎, 647u㏖, 22% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 에틸 2-사이아노-1,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-카복실레이트
Figure pct00200
DMA(4㎖) 중의 에틸 2-브로모-1,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-카복실레이트(160㎎, 648u㏖), Zn(5㎎, 78u㏖), Zn(CN)2(46㎎, 388u㏖), dppf(14.36㎎, 26u㏖) 및 Pd2(dba)3(11.86㎎, 13u㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시켰다. 이 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 N2분위기 하에 교반하고, TLC(석유 에터:EtOAc=1:1, Rf=0.71)에 의해 모니터링하였다. 이 반응 혼합물을 20㎖ H2O로 희석시키고 EtOAc(20㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취 TLC(SiO2, 석유 에터:EtOAc=1:1, Rf=0.71)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(55㎎, 219u㏖, 34% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 4: 2-에틴일-1,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-카복실산
Figure pct00201
THF(3㎖) 중의 에틸 2-사이아노-1,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-카복실레이트(50㎎, 259u㏖)의 용액에 H2O(1㎖) 중 LiOHㅇH2O(21.72㎎, 518u㏖)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, TLC(석유 에터:EtOAc=1:1)에 의해 모니터링하였다. 물(2㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 EtOAc(3㎖ x 4)로 추출하였다. 유기층을 따라버렸다. 이어서 수성 상을 1N HCl로 pH=1로 산성화시키고, EtOAc(3㎖ x 4)로 추출하였다. 이 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공하 농축시켜, 표제의 화합물(40㎎)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 5: 2-사이아노-1,4-다이메틸-N-(3-페닐-1H-인다졸-5-일)-1H-이미다졸-5-카복스아마이드
DMF(2㎖) 중의 2-에틴일-1,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-카복실산(40㎎, 242.21u㏖) 및 3-페닐-1H-인다졸-5-아민(50.68㎎, 242u㏖)의 용액에 DIEA(93.91㎎, 726.62u㏖), EDCI(55.72㎎, 290u㏖) 및 HOBt(39.27㎎, 290u㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 분취 HPLC(방법 AH)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(23㎎, 49u㏖, 20% 수율, TFA 염)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.28(br s, 1H), 10.48(s, 1H), 8.52(s, 1H), 7.95-7.92(m, 2H), 7.66-7.60(m, 2H), 7.55(t, J=7.6Hz, 2H), 7.44-7.40(m, 1H), 3.91(s, 3H), 2.38(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H17N6O[M+H]+에 대한 계산치: 357.1. 실측치 357.1.
실시예 44: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3,6-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00202
단계 1: 3-브로모-2,5-다이메틸-6-비닐피리딘
Figure pct00203
톨루엔(25㎖) 중의 2,5-다이브로모-3,6-다이메틸피리딘(1.32g, 5m㏖) 및 트라이부틸(비닐)주석(1.46㎖, 5m㏖)의 용액에 N2를 10분 동안 살포하였다. 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.29g, 0.250m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 100℃에서 N2 하에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 25g, 사이클로헥산 중 EtOAc[0%, 10%, 10 CV])에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(1.06g, 5m㏖, 100% 수율)을 맑은 오일로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ7.83(s, 1H), 6.95(dd, J=16.9, 10.6Hz, 1H), 6.28(dd, J=16.9, 2.5Hz, 1H), 5.49(dd, J=10.7, 2.5Hz, 1H), 2.53(s, 3H), 2.29(d, J=1.1Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C9H11BrN[M+H]+에 대한 계산치: 212.0, 214.0. 실측치 211.9, 213.9.
단계 2: 5-브로모-3,6-다이메틸피콜린산
Figure pct00204
아세톤(25㎖) 중의 5-브로모-2-에텐일-3,6-다이메틸피리딘(1.06g, 5m㏖)의 용액에 물(25㎖) 중의 퍼망간산칼륨(1.74g, 11m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 2일 동안 교반하였다. 과잉의 과망간산염을 포름산의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 고체를 여과시키고, 건조시켰다. 고체를 물에 장입하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 표제의 화합물(900㎎, 3.912m㏖, 78% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.22(s, 1H), 8.01(s, 1H), 2.55(s, 3H), 2.39(s, 3H). MS-ESI(m/z): C8H9BrNO2[M+H]+에 대한 계산치: 230.0, 232.0. 실측치 229.9, 231.9.
단계 3: 메틸 5-브로모-3,6-다이메틸피콜리네이트
Figure pct00205
DMF(6.52㎖) 중의 5-브로모-3,6-다이메틸피콜린산(900.0㎎, 3.91m㏖)의 용액에 탄산칼륨(1.62g, 11.74m㏖) 및 아이오도메탄(0.49㎖, 7.82m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 물(150㎖)에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과시키고, 진공 하에 건조시켜 표제의 화합물(833㎎, 3.413m㏖, 87% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ8.08(s, 1H), 3.85(s, 3H), 2.56(s, 3H), 2.40(s, 3H). MS-ESI(m/z): C9H11BrNO2[M+H]+에 대한 계산치: 244.0, 246.0. 실측치 243.9, 245.9.
단계 4: 메틸 3,6-다이메틸-5-비닐피콜리네이트
Figure pct00206
1,4-다이옥산(34.13㎖) 중의 메틸 5-브로모-3,6-다이메틸피콜리네이트(0.83g, 3.41m㏖) 및 트라이부틸(비닐)주석(1.99㎖, 6.83m㏖)의 용액에 N2를 15분 동안 살포하였다. 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 클로라이드(0.24g, 0.340m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 100℃에서 N2 하에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 50g, 사이클로헥산 중 EtOAc[0%, 0%, 4 CV; 0%, 20%, 10 CV])에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(460㎎, 2.405m㏖, 70% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ7.88(s, 1H), 6.94(dd, J=17.5, 11.2Hz, 1H), 5.92(dd, J=17.4, 1.2Hz, 1H), 5.52(dd, J=11.0, 1.1Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.42(s, 3H). MS-ESI(m/z): C11H14NO2[M+H]+에 대한 계산치: 192.1. 실측치 192.0.
단계 5: 메틸 5-폼일-3,6-다이메틸피콜리네이트
Figure pct00207
1,4-다이옥산(12.03㎖) 중의 메틸 3,6-다이메틸-5-비닐피콜리네이트(460.0㎎, 2.41m㏖)의 용액에 물(12.03㎖) 중 과요오드산나트륨(1.03g, 4.81m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 5분 동안 교반하였다. 사산화오스뮴(수중 4wt%)(766.08uL, 0.120m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석시키고, DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 표제의 화합물(464.75㎎, 2.406m㏖, 100% 수율)을 검은 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ10.27(s, 1H), 8.15(s, 1H), 3.89(s, 3H), 2.76(s, 3H), 2.44(t, J=0.7Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C10H12NO3[M+H]+에 대한 계산치: 194.1. 실측치 193.9.
단계 6: 메틸 5-사이아노-3,6-다이메틸피콜리네이트
Figure pct00208
DMSO(2.406㎖) 중의 메틸 5-폼일-3,6-다이메틸피콜리네이트(464.75㎎, 2.41m㏖)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(183.88㎎, 2.65m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(3x)로 세척하고, 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 표제의 화합물(380㎎, 1.998m㏖, 83% 수율)을 자색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ8.30(s, 1H), 3.89(s, 3H), 2.65(s, 3H), 2.41(s, 3H). MS-ESI(m/z): C10H11N2O2[M+H]+에 대한 계산치: 191.1. 실측치 191.0.
단계 7: 5-사이아노-3,6-다이메틸피콜린산
Figure pct00209
THF(10㎖) 중의 메틸 5-사이아노-3,6-다이메틸피콜리네이트(380.0㎎, 2m㏖)의 용액에 물(5㎖) 중의 수산화나트륨(81.93㎎, 2m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 이 용액을 Et2O로 추출하였다. 수성층을 1M HCl에 의해 산성화시키고, EtOAc(6x)로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 표제의 화합물(260㎎, 1.476m㏖, 74% 수율)을 회자색(grey-purple) 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.68(s, 1H), 8.25(s, 1H), 2.65(s, 3H), 2.39(s, 3H). MS-ESI(m/z): C9H9N2O2[M+H]+에 대한 계산치: 177.1. 실측치 177.0.
단계 8: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3,6-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00210
MeCN(2㎖) 중의 5-사이아노-3,6-다이메틸피콜린산(35.23㎎, 0.200m㏖) 및 트라이에틸아민(27.88uL, 0.200m㏖)의 용액에 HATU(76.05㎎, 0.200m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서 이 용액을 MeCN(2㎖) 중의 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(39.84㎎, 0.200m㏖)의 현탁액에 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 물에 부었다. 형성된 고체를 진공 하에서 여과시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(NH, 11g, DCM 중의 MeOH [0%, 5%, 10 CV])에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(46㎎, 0.129m㏖, 64% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.10(s, 1H), 10.63(s, 1H), 8.41-8.37(m, 1H), 8.31(s, 1H), 8.26(dd, J=1.6, 0.8Hz, 1H), 7.85(t, J=1.7Hz, 1H), 7.78(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.56(d, J=9.1Hz, 1H), 7.00(dd, J=1.9, 0.8Hz, 1H), 2.76(s, 3H), 2.54(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H16N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 358.1. 실측치 358.1.
실시예 45: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00211
1,4-다이옥산(3.72㎖) 중의 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(75.0㎎, 0.190m㏖)의 현탁액에 물(0.930㎖) 중의 인산삼칼륨(118.46㎎, 0.560m㏖) 및 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)보론산(53.22㎎, 0.240m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 15분 동안 N2로 탈기시켰다. SPhos-Pd-G2(13.41㎎, 0.020m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 N2 하에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물에 장입시키고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 2g SCX 이온 교환 카트리지를 통과시켜 암황색 고체를 얻었으며, 이것을 칼럼 크로마토그래피(NH, 11g, DCM 중 아세톤[0%, 10%, 10 CV])에 의해 정제시켜 황색 고체를 제공하였다. 이 고체를 분취 HPLC(방법 T)에 의해 더욱 정제시켜 표제의 화합물(17㎎, 0.038m㏖, 20% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.02(s, 1H), 10.73(s, 1H), 9.00(d, J=2.0Hz, 1H), 8.59(d, J=1.9Hz, 1H), 8.40(dd, J=2.0, 0.9Hz, 1H), 7.80(d, J=8.7Hz, 2H), 7.75(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.54(d, J=8.9Hz, 1H), 7.10(d, J=8.9Hz, 2H), 3.26-3.19(m, 4H), 2.59(s, 3H), 2.49-2.45(m, 4H), 2.24(s, 3H). MS-ESI(m/z): C26H26N7O[M+H]+에 대한 계산치: 452.2. 실측치 452.2.
실시예 46: 5-사이아노-N-(3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00212
1,4-다이옥산(3.48㎖) 중의 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(70.0㎎, 0.170m㏖)의 현탁액에 물(0.800㎖) 중의 인산삼칼륨(112.14㎎, 0.520m㏖) 및 3-플루오로-5-메톡시벤젠보론산(38.36㎎, 0.230m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 N2로 탈기시켰다. SPhos-Pd-G2(12.51㎎, 0.020m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 N2 하에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물에 장입시키고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 잔사를 얻었으며, 이것을 분취 HPLC(방법 J)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(9.2㎎, 0.023m㏖, 13% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δppm13.39(br.s. ,1H), 10.81(s, 1H), 9.01(d, J=1.54Hz, 1H), 8.62(d, J=1.32Hz, 1H), 8.38-8.44(m, 1H), 7.89(dd, J=9.02, 1.76Hz, 1H), 7.63(d, J=9.02Hz, 1H), 7.27-7.39(m, 2H), 6.90(dt, J=11.11, 2.26Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 2.60(s, 3H). MS-ESI(m/z): C22H17FN5O2[M+H]+에 대한 계산치: 402.1. 실측치 402.2.
실시예 47: 5-사이아노-N-(3-(4-메톡시페닐)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00213
1,4-다이옥산(3.472㎖) 중의 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(70.0㎎, 0.170m㏖)의 현탁액에 물(0.868㎖) 중의 인산삼칼륨(110.56㎎, 0.520m㏖) 및 (4-메톡시페닐)보론산(34.3㎎, 0.230m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 15분 동안 N2로 탈기시켰다. SPhos-Pd-G2(12.51㎎, 0.020m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 N2 하에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물에 장입시키고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 잔사를 얻었으며, 이것을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 10g, DCM 중의 아세톤[0%, 10%, 15 CV])에 의해 정제시켜, 황색 고체를 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(방법 I)에 의해 더욱 정제시켜 표제의 화합물(17㎎, 0.044m㏖, 26% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.10(s, 1H), 10.74(s, 1H), 9.00(dd, J=2.0, 0.6Hz, 1H), 8.59(dd, J=1.9, 0.7Hz, 1H), 8.40(dd, J=2.0, 0.8Hz, 1H), 7.88(d, J=8.8Hz, 2H), 7.77(dd, J=8.9, 1.9Hz, 1H), 7.56(d, J=9.0Hz, 1H), 7.12(d, J=8.8Hz, 2H), 3.83(s, 3H), 2.59(d, J=0.7Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C22H18N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 384.1. 실측치 384.2.
실시예 48: 5-사이아노-N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00214
1,4-다이옥산(4㎖) 중의 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(75.0㎎, 0.190m㏖) 및 2-메톡시피리딘-4-보론산(36.99㎎, 0.240m㏖)의 현탁액에 물(1㎖) 중의 인산삼칼륨(118.46㎎, 0.560m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 5분 동안 N2로 탈기시켰다. SPhos-Pd-G2(13.41㎎, 0.020m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 N2 하에서 16시간 동안 교반하였다. 또 다른 37mg의 2-메톡시피리딘-4-보론산 및 13.41mg의 SPhos-Pd-G2를 N2 하에서 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물과 EtOAc 간에 분배시키고, 상들을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(2x)로 추출하고, 합한 유기상을 염수(1x)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 이 물질을 0%-50% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 25g 실리카겔 칼럼 상에서의 정상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 순수한 분획들을 합하여, 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 5%-55% MeCN/H2O(0.1% 포름산) 구배 용리액을 사용하는 12g C18 카트리지 상에서의 역상 크로마토그래피에 의해 재차 정제시켜 표제의 화합물(16.5㎎, 23% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δppm13.58(br.s., 1H), 10.83(s, 1H), 9.02(d, J=1.54Hz, 1H), 8.69(d, J=1.32Hz, 1 H), 8.42(d, J=1.10Hz, 1H), 8.31(d, J=5.28Hz, 1H), 7.91(dd, J=9.13, 1.87Hz, 1H), 7.66(d, J=9.02Hz, 1H), 7.59(dd, J=5.39, 1.43Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 3.94(s, 3H), 2.62(s, 3H). MS-ESI(m/z): C21H17N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 385.1. 실측치 385.2.
실시예 49: 6-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-4-메틸니코틴아마이드
Figure pct00215
MeCN(2㎖) 중의 6-사이아노-4-메틸피리딘-3-카복실산(32.43㎎, 0.200m㏖), 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(39.84㎎, 0.200m㏖) 및 트라이에틸아민(27.88uL, 0.200m㏖)의 혼합물에 HATU(76.05㎎, 0.200m㏖)를 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1M NaOH(10㎖)에 붓고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 황색 잔사를 제공하였으며, 이것을 10 CV에 걸쳐서 0%-5% MeOH/DCM 구배 용리액을 사용하는 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(20㎎, 29% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.12(s, 1H), 10.69(s, 1H), 8.86(s, 1H), 8.38(dd, J=1.7, 0.8Hz, 1H), 8.21(t, J=1.2Hz, 1H), 8.11(d, J=0.9Hz, 1H), 7.85(t, J=1.7Hz, 1H), 7.63(dd, J=8.9, 1.8Hz, 1H), 7.57(d, J=8.9Hz, 1H), 6.99(dd, J=1.8, 0.8Hz, 1H), 2.51(s, 3H). MS-ESI(m/z): C19H14N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 344.1. 실측치 344.1.
실시예 50: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00216
5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(75.0㎎, 0.190m㏖)를 1,4-다이옥산(3.529㎖)에 용해시켰다. 이어서, 물(0.882㎖) 중의 K3PO4(118.46㎎, 0.560m㏖) 및 피리딘-3-일보론산(29.73㎎, 0.240m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 N2로 탈기시켰다. SPhos-Pd-G2(13.41㎎, 0.020m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 N2 분위기 하에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 3-피리딘일보론산(60㎎) 및 SPhos-Pd-G2(13.41㎎, 0.020m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 12 CV에 걸쳐서 0%-30% MeOH/DCM 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 49mg의 황색 고체를 얻었다. 미량의 불순물을 제거하기 위하여, 고체를 1㎖의 MeCN과 배산시키고, 고체를 1㎖의 물에 장입하고, 농축시키고, 건조시켜 23mg의 고체를 제공하였으며, 이것을 7 CV에 걸쳐서 2%-100% MeCN/H2O(0.1% HCOOH)구배 용리액을 사용하는 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 더욱 정제시켜 표제의 화합물(15.5㎎, 24% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.46(s, 1H), 10.80(s, 1H), 9.18(d, J=2.3, 0.9Hz, 1H), 9.01(d, J=2.0Hz, 1H), 8.67(d, J=1.8Hz, 1H), 8.63(dd, J=4.8, 1.6Hz, 1H), 8.42(dd, J=1.9, 0.9Hz, 1H), 8.32(dt, J=8.0, 1.9Hz, 1H), 7.86(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.64(d, J=8.9Hz, 1H), 7.59(ddd, J=7.9, 4.7, 0.9Hz, 1H), 2.61(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H15N6O[M+H]+에 대한 계산치: 355.1. 실측치 355.2.
실시예 51: 5-사이아노-N-(3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00217
1,4-다이옥산(3.472㎖) 중의 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(70.0㎎, 0.170m㏖)의 현탁액에 물(0.868㎖) 중의 인산삼칼륨(110.56㎎, 0.520m㏖) 및 (4-플루오로-3-메틸페닐)보론산(34.75㎎, 0.230m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 15분 동안 N2로 탈기시켰다. SPhos-Pd-G2(12.51㎎, 0.020m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 N2 하에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물에 장입시키고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 잔사를 얻었으며, 이것을 15 CV에 걸쳐서 0%-20% 아세톤/DCM 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 고체(60㎎)를 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(방법 H)에 의해 더욱 정제시켜 표제의 화합물(21㎎, 31% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.23(s, 1H), 10.75(s, 1H), 9.02-8.97(m, 1H), 8.53(d, J=1.8Hz, 1H), 8.41(dd, J=2.0, 0.9Hz, 1H), 7.84(td, J=8.8, 2.1Hz, 2H), 7.78(ddd, J=8.0, 5.1, 2.3Hz, 1H), 7.59(d, J=9.0Hz, 1H), 7.35-7.28(m, 1H), 2.59(s, 3H), 2.35(d, J=1.9Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C22H17FN5O[M+H]+에 대한 계산치: 386.1. 실측치 386.2.
실시예 52: 5-사이아노-N-(3-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00218
5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(70.0㎎, 0.170m㏖)를 1,4-다이옥산(3.294㎖)에 용해시켰다. 이어서, 물(0.824㎖) 중의 K3PO4(110.56㎎, 0.520m㏖) 및 (6-메톡시피리딘-3-일)보론산(39.83㎎, 0.260m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 N2로 탈기시켰다. SPhos-Pd-G2(12.51㎎, 0.020m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 N2 분위기 하에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 또 다른 부분의 (6-메톡시피리딘-3-일)보론산(39.83㎎, 0.260m㏖) 및 SPhos-Pd-G2(12.51㎎, 0.020m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 상들을 분리시키고, 유기 용매를 증발시켰다. 잔사를 6 CV에 걸쳐서 0-50% 아세톤/DCM 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물-함유 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 1㎖의 MeCN과 배산시키고, 이어서 고체를 1㎖의 물에 장입하고, 농축시키고, 건조시켜 표제의 화합물(26.1㎎, 39% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.28(s, 1H), 10.77(s, 1H), 9.01(dd, J=2.0, 0.8Hz, 1H), 8.75(dd, J=2.4, 0.8Hz, 1H), 8.64(dd, J=2.0, 0.7Hz, 1H), 8.42(dd, J=2.0, 0.8Hz, 1H), 8.24(dd, J=8.6, 2.4Hz, 1H), 7.81(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.61(d, J=9.0, 0.7Hz, 1H), 7.02(dd, J=8.6, 0.8Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 2.61(d, J=0.8Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C21H17N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 385.1. 실측치 385.1.
실시예 53: 5-사이아노-N-(3-(3-메톡시페닐)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00219
1,4-다이옥산(3.5㎖) 중의 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(70.0㎎, 0.170m㏖)의 현탁액에 물(0.868㎖) 중의 인산삼칼륨(110.56㎎, 0.520m㏖) 및 (3-메톡시페닐)보론산(34.3㎎, 0.230m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 N2로 탈기시켰다. SPhos-Pd-G2(12.51㎎, 0.020m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 N2 하에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물에 장입시키고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시키고, 이 물질을 분취 HPLC(방법 L)에 의해 정제시켜, 조질의 생성물(14.2㎎, 0.037m㏖, 21% 수율)을 제공하였으며, 이것을 카이럴 크로마토그래피에 의해 재정제시켜 표제의 화합물(6.7㎎, 10% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δppm 13.25(br. s, 1H), 10.75(br. s, 1H), 9.01(d, J=1.32Hz, 1H), 8.64(d, J=1.32Hz, 1H), 8.41(d, J=1.10Hz, 1H), 7.83(dd, J=9.02, 1.76Hz, 1H), 7.60(d, J=9.24Hz, 1H), 7.52-7.57(m, 1H), 7.44-7.51(m, 2H), 6.94-7.03(m, 1H), 3.87(s, 3H), 2.60(s, 3H). MS-ESI(m/z): C22H18N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 384.1. 실측치 384.2.
실시예 54: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00220
1,4-다이옥산(3.472㎖) 중의 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(70.0㎎, 0.170m㏖)의 현탁액에 물(0.868㎖) 중의 인산삼칼륨(110.56㎎, 0.520m㏖) 및 [3-(트라이플루오로메톡시)페닐]보론산(46.48㎎, 0.230m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 15분 동안 N2로 탈기시켰다. SPhos-Pd-G2(12.51㎎, 0.020m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 N2 하에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물에 장입시키고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 잔사를 얻었으며, 이것을 15 CV에 걸쳐서 0%-20% 아세톤/DCM 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체(70㎎)를 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(방법 H)에 의해 더욱 정제시켜 표제의 화합물(35.3㎎, 46.49% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.44(s, 1H), 10.80(s, 1H), 9.00(d, J=1.9Hz, 1H), 8.62(d, J=1.8Hz, 1H), 8.41(dd, J=2.0, 0.8Hz, 1H), 8.04-7.96(m, 1H), 7.90-7.81(m, 2H), 7.70(t, J=8.0Hz, 1H), 7.63(d, J=9.0Hz, 1H), 7.41(ddt, J=8.2, 2.4, 1.0Hz, 1H), 2.59(s, 3H). MS-ESI(m/z): C22H15F3N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 438.1. 실측치 438.1.
실시예 55: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00221
1,4-다이옥산(3.72㎖) 중의 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(75.0㎎, 0.190m㏖)의 현탁액에 물(0.930㎖) 중의 인산삼칼륨(118.46㎎, 0.560m㏖) 및 (6-메틸피리딘-3-일)보론산(33.12㎎, 0.240m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 15분 동안 N2로 탈기시켰다. SPhos-Pd-G2(13.41㎎, 0.020m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 N2 하에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물에 장입시키고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 조질의 물질을 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(방법 F)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(15㎎, 22% 수율)을 오렌지색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.38(s, 1H), 10.78(s, 1H), 9.03(d, J=2.3Hz, 1H), 9.00(d, J=1.9Hz, 1H), 8.64(d, J=1.8Hz, 1H), 8.41(dd, J=2.0, 0.9Hz, 1H), 8.19(dd, J=8.0, 2.3Hz, 1H), 7.82(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.62(d, J=8.9Hz, 1H), 7.44(d, J=8.1Hz, 1H), 2.60(s, 3H), 2.55(s, 3H). MS-ESI(m/z): C21H17N6O[M+H]+에 대한 계산치: 369.1. 실측치 369.2.
실시예 56: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(p-톨릴)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00222
5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피리딘-2-카복스아마이드(70.0㎎, 0.170m㏖)를 1,4-다이옥산(3.5㎖)에 현탁시켰다. 물(0.8㎖) 중의 인산삼칼륨(110.56㎎, 0.520m㏖) 및 (4-메틸페닐)보론산(30.69㎎, 0.230)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 N2로 탈기시켰다. S-Phos-Pd-G2(12.51㎎, 0.020m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 N2하에 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물에 장입시키고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 조질의 물질을 얻었으며, 이것을 분취 HPLC(방법 K)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(8.8㎎, 14% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δppm 13.20(br. s., 1 H), 10.76(s, 1 H), 9.01(d, J=1.54Hz, 1 H), 8.61(s, 1H), 8.41(d, J=1.10Hz, 1H), 7.85(d, J=8.14Hz, 2H), 7.80(dd, J=8.91, 1.65Hz, 1H), 7.59(d, J=9.02Hz, 1H), 7.36(d, J=7.92Hz, 2H), 2.60(s, 3H), 2.39(s, 3H). MS-ESI(m/z): C22H18N5O[M+H]+에 대한 계산치: 368.1. 실측치 368.2.
실시예 57: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00223
1,4-다이옥산(4㎖) 중의 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(75.0㎎, 0.190m㏖) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-보론산(30.45㎎, 0.240m㏖)의 현탁액에 물(1㎖) 중의 인산삼칼륨(118.46㎎, 0.560m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 5분 동안 N2로 탈기시켰다. SPhos-Pd-G2(13.41㎎, 0.020m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 N2 하에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물과 EtOAc 간에 분배시키고, 상들을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(2x)로 추출하고, 합한 유기상을 염수(1x)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 물질을 0%-70% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 25g 실리카겔 칼럼 상에서의 정상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(12.5㎎, 19% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δppm 12.95(s, 1H), 10.70(s, 1H), 9.01(d, J=1.32Hz, 1H), 8.38-8.47(m, 2H), 8.22(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.80 (dd, J=9.02, 1.76Hz, 1H), 7.54(d, J=8.80Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 2.62(s, 3H). MS-ESI(m/z): C19H16N7O[M+H]+에 대한 계산치: 358.1. 실측치 358.1.
실시예 58: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(m-톨릴)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00224
1,4-다이옥산(3.472㎖) 중의 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(70.0㎎, 0.170m㏖)의 현탁액에 물(0.868㎖) 중의 인산삼칼륨(110.56㎎, 0.520m㏖) 및 (3-메틸페닐)보론산(30.69㎎, 0.230m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 15분 동안 N2로 탈기시켰다. SPhos-Pd-G2(12.51㎎, 0.020m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 N2 하에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물에 장입시키고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 잔사를 얻었으며, 이것을 15 CV에 걸쳐서 0%-10% 아세톤/DCM 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체(60㎎)를 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(방법 H)에 의해 더욱 정제시켜 표제의 화합물(12㎎, 19% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.22(s, 1H), 10.75(s, 1H), 9.00(dd, J=2.0, 0.7Hz, 1H), 8.60-8.49(m, 1H), 8.40(dd, J=2.0, 0.8Hz, 1H), 7.83(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.74(d, J=7.8Hz, 1H), 7.59(d, J=9.2Hz, 1H), 7.43(t, J=7.6Hz, 1H), 7.25-7.21(m, 1H), 2.59(d, J=0.7Hz, 3H), 2.42(s, 3H). MS-ESI(m/z): C22H18N5O[M+H]+에 대한 계산치: 368.1. 실측치 368.2.
실시예 59: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00225
1,4-다이옥산(3.472㎖) 중의 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(70.0㎎, 0.170m㏖)의 현탁액에 물(0.868㎖) 중의 인산삼칼륨(110.56㎎, 0.520m㏖) 및 [3-(트라이플루오로메틸)페닐]보론산(42.87㎎, 0.230m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 15분 동안 N2로 탈기시켰다. SPhos-Pd-G2(12.51㎎, 0.020m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 N2 하에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물에 장입시키고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 조질의 물질을 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(방법 G)에 의해 더욱 정제시켜 표제의 화합물(24.3㎎, 33% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.47(s, 1H), 10.81(s, 1H), 9.00(dd, J=1.9, 0.7Hz, 1H), 8.61(d, J=1.9Hz, 1H), 8.41(dd, J=1.9, 0.9Hz, 1H), 8.27(d, J=7.5Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 7.87(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.81(t, J=7.6Hz, 1H), 7.78(d, J=7.9Hz, 1H), 7.64(d, J=9.2Hz, 1H), 2.59(s, 3H). MS-ESI(m/z): C22H15F3N5O[M+H]+에 대한 계산치: 422.1. 실측치 422.1.
실시예 60: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00226
1,4-다이옥산(4㎖) 중의 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(75.0㎎, 0.190m㏖) 및 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-5-보론산(46.17㎎, 0.240m㏖)의 현탁액에 물(1㎖) 중의 인산삼칼륨(118.46㎎, 0.560m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 5분 동안 N2로 탈기시켰다. SPhos-Pd-G2(13.41㎎, 0.020m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 N2 하에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물과 EtOAc 간에 분배시키고, 상들을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(2x)로 추출하고, 합한 유기상을 물(1x)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 물질을 0%-50% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 25g 실리카겔 칼럼 상에서의 정상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 순수한 분획을 합하여, 건조 상태로 증발시켜 표제의 화합물(13㎎, 17% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δppm 13.69(br. s., 1H), 10.83(s, 1H), 9.36(d, J=1.98Hz, 1H), 9.02(d, J=1.32Hz, 1H), 8.72(d, J=1.32Hz, 1H), 8.60(dd, J=8.25, 1.65Hz, 1H), 8.39-8.47(m, 1H), 8.10(d, J=8.14Hz, 1H), 7.88(dd, J=8.91, 1.87Hz, 1H), 7.69(d, J=8.58Hz, 1H), 2.62(s, 3H). MS-ESI(m/z): C21H14F3N6O[M+H]+에 대한 계산치: 423.1. 실측치 423.1.
실시예 61. 5-사이아노-N-(3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00227
1,4-다이옥산(4㎖) 중의 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(75.0㎎, 0.190m㏖) 및 (3-플루오로-5-메틸페닐)보론산(37.23㎎, 0.240m㏖)의 현탁액에 물(1㎖) 중의 인산삼칼륨(118.46㎎, 0.560m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 5분 동안 N2로 탈기시켰다. SPhos-Pd-G2(13.41㎎, 0.020m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 N2 하에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물과 EtOAc 간에 분배시키고, 상들을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(2x)로 추출하고, 합한 유기상을 염수(1x)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 물질을 0-50% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 25g 실리카겔 칼럼 상에서의 정상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 순수한 분획들을 합하여 건조 상태로 증발시켜 불충분한 순도의 물질을 얻었으며, 이것을 분취 HPLC(방법 A)에 의해 더욱 정제시켜 표제의 화합물(30㎎, 42% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δppm 13.36(br. s., 1H), 10.79(s, 1H), 9.01(d, J=1.32Hz, 1H), 8.56(d, J=1.32Hz, 1H), 8.42(dd, J=1.87, 0.77Hz, 1H), 7.91(dd, J=9.02, 1.98Hz, 1H), 7.57-7.69(m, 2H), 7.51(d, J=10.12Hz, 1H), 7.09(d, J=9.68Hz, 1H), 2.60(s, 3H), 2.45(s, 3H). MS-ESI(m/z): C22H17FN5O[M+H]+에 대한 계산치: 386.1. 실측치 386.2.
실시예 62: 5-사이아노-N-(3-(3-사이클로프로필페닐)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00228
1,4-다이옥산(4㎖) 중의 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(75.0㎎, 0.190m㏖) 및 (3-사이클로프로필페닐)보론산(39.17㎎, 0.240m㏖)의 현탁액에 물(1㎖) 중의 인산삼칼륨(118.46㎎, 0.560m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 5분 동안 N2로 탈기시켰다. SPhos-Pd-G2(13.41㎎, 0.020m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 N2 하에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물과 EtOAc 간에 분배시키고, 상들을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(2x)로 추출하고, 합한 유기상을 물(1x)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 이 물질을 0%-50% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 25g 실리카겔 칼럼 상에서의 정상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 순수한 분획들을 합하여 건조 상태로 증발시켜 불충분한 순도의 물질을 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(방법 M)에 의해 더욱 정제시켜 표제의 화합물(22.7㎎, 31% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δppm 13.22(br. s., 1H), 10.77(s, 1H), 9.01(d, J=1.54Hz, 1H), 8.61(d, J=1.32Hz, 1H), 8.38-8.46(m, 1H), 7.80(dd, J=9.02, 1.76Hz, 1H), 7.71(d, J=7.70Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.60(d, J=9.02Hz, 1H), 7.42(t, J=7.70Hz, 1H), 7.14(d, J=7.48Hz, 1H), 2.59(s, 3H), 2.00-2.10(m, 1H), 0.99-1.06(m, 2H), 0.75-0.82(m, 2H). MS-ESI(m/z): C24H20N5O[M+H]+에 대한 계산치: 394.2. 실측치 394.2.
실시예 63: 5-사이아노-N-(3-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00229
1,4-다이옥산(3.48㎖) 중의 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(70.0㎎, 0.170m㏖)의 현탁액에 물(0.870㎖) 중의 인산삼칼륨(112.14㎎, 0.520m㏖) 및 (3-플루오로-4-메틸페닐)보론산(34.75㎎, 0.230m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 N2로 탈기시켰다. SPhos-Pd-G2(12.51㎎, 0.020m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 N2 하에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물에 장입시키고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 잔사(90㎎)를 얻었으며, 이것을 분취 HPLC(방법 Q)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(13㎎, 19% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δppm 13.32(br. s., 1H), 10.79(s, 1H), 9.01(d, J=1.32Hz, 1H), 8.57-8.67(m, 1H), 8.42(dd, J=1.98, 0.66Hz, 1H), 7.86(dd, J=8.91, 1.87Hz, 1H), 7.59-7.75(m, 3H), 7.47(t, J=8.25Hz, 1H), 2.61(s, 3H), 2.32(d, J=1.32Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C22H17FN5O[M+H]+에 대한 계산치: 386.1. 실측치 386.2.
실시예 64: 5-사이아노-3-(다이플루오로메틸)-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00230
단계 1: 5-브로모-3-폼일피콜린산
Figure pct00231
THF(50㎖) 중의 n-BuLi(2.5M, 15.66㎖)의 용액에 THF(75㎖) 중의 3,5-다이브로모피콜린산(5g, 17.80m㏖)을 -70℃에서 첨가하였다. 1시간 후에, 0℃에서 2시간 동안 계속 교반하면서 혼합물에 DMF(13.01g, 178.00m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 H2O(100㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, EtOAc(90㎖ x 5)로 추출하였다. 수성상을 1N HCl로 pH=3으로 산성화시키고, EtOAc(90㎖ x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제의 화합물(3.37g)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 메틸 5-브로모-3-(다이메톡시메틸)피콜리네이트
Figure pct00232
MeOH(40㎖) 및 H2SO4(1㎖)(98% 순도) 중의 5-브로모-3-폼일피콜린산(3.37g, 14.65m㏖)의 용액을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 H2O(40㎖)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 pH=8로 염기성화시키고, EtOAc(30㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 0%-10% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.3g, 31% 수율)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 메틸 5-브로모-3-폼일피콜리네이트
Figure pct00233
다이옥산(15㎖) 및 H2O(15㎖) 중의 메틸 5-브로모-3-(다이메톡시메틸)피콜리네이트(1.3g, 4.48m㏖)의 용액에 PTSA(231.49㎎, 1.34m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 pH=8로 염기성화시키고, EtOAc(5㎖ x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(750㎎)을 담황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 메틸 5-브로모-3-(다이플루오로메틸)피콜리네이트
Figure pct00234
CH2Cl2(15㎖) 중의 메틸 5-브로모-3-폼일피콜리네이트(500㎎, 2.05m㏖)의 용액에 DAST(825.62㎎, 5.12m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 0%-10% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(280㎎, 51% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 5: 메틸 5-사이아노-3-(다이플루오로메틸)피콜리네이트
Figure pct00235
DMF(4㎖) 중의 메틸 5-브로모-3-(다이플루오로메틸)피콜리네이트(280㎎, 1.05m㏖), Zn(CN)2(247.17㎎, 2.10m㏖), Pd(PPh3)4(121.62㎎, 105.25u㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3ㅧ)로 퍼지시켰다. 이어서, 이 혼합물을 120℃에서 N2 분위기 하에 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 0%-10% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(40㎎, 18% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 6: 5-사이아노-3-(다이플루오로메틸)피콜린산
Figure pct00236
THF(2㎖) 중의 메틸 5-사이아노-3-(다이플루오로메틸)피콜리네이트(40㎎, 189u㏖)의 용액에 TMSOK(73㎎, 566u㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반하고, TLC(석유 에터:EtOAc=3:1)에 의해 모니터링하였다. 이 반응 혼합물을 1N HCl로 pH=3으로 산성화시키고, 이어서 EtOAc(2㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(25㎎)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 7: 5-사이아노-3-(다이플루오로메틸)-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00237
CH2Cl2(2㎖) 중의 5-사이아노-3-(다이플루오로메틸)피콜린산(20㎎, 101μu㏖)의 용액에 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(40㎎, 202u㏖) 및 T3P(EtOAc 중 50wt.%, 96㎎, 151u㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 분취 HPLC(방법 V)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(8.24㎎, 16% 수율)을 황색 고체, TFA 염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.15(s, 1H), 11.00(s, 1H), 9.36(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.68-7.96(m, 3H), 7.58(d, J=9Hz, 1H), 7.02(d, J=1Hz, 1H). MS-ESI(m/z): C19H12F2N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 380.1. 실측치 380.1.
실시예 65: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)티아졸-2-카복스아마이드
Figure pct00238
단계 1: 메틸 5-브로모티아졸-2-카복실레이트
Figure pct00239
DCM(5㎖) 중의 5-브로모티아졸-2-카복실산(400㎎, 1.92m㏖)의 용액에 (COCl)2(297.74㎎, 2.35m㏖) 및 DMF(28.11㎎, 384.55u㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 MeOH(1㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, TLC(석유 에터:EtOAc=3:1 Rf=0.63)에 의해 모니터링하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 0%-7% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 4g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(380㎎, 89%)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 메틸 5-사이아노티아졸-2-카복실레이트
Figure pct00240
DMA(10㎖) 중의 메틸 5-브로모티아졸-2-카복실레이트(200㎎, 900.66u㏖), Zn(CN)2(211.52㎎, 1.80m㏖), Pd2(dba)3(24.74㎎, 27.02u㏖), dppf(29.96㎎, 54.04u㏖) 및 Zn(5.30㎎, 81.06u㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시켰다. 이 혼합물을 110℃에서 N2 분위기 하에 마이크로파 반응기에서 2시간 동안 교반하고, TLC(석유 에터:EtOAc=2:1, Rf=0.49)에 의해 모니터링하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 0%-5% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 4g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(100㎎, 61%)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)티아졸-2-카복스아마이드
Figure pct00241
톨루엔(2㎖) 중의 메틸 5-사이아노티아졸-2-카복실레이트(10㎎, 59.46u㏖) 및 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(23.69㎎, 118.93u㏖)의 용액에 AlMe3(2M, 89.19uL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 MeOH(3㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취 HPLC(방법 AH)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(7㎎, 25% 수율)을 황색 고체, TFA염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.16(br s, 1H), 11.11(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.46(d, J=1.47Hz, 1H), 8.26(s, 1H), 7.89(dd, J=9.05, 1.83Hz, 1H), 7.85(t, J=1.65Hz, 1H), 7.58(d, J=8.93Hz, 1H), 6.98-7.03(m, 1H). MS-ESI(m/z): C16H10N5O2S[M+H]+에 대한 계산치: 336.0. 실측치 336.0.
실시예 66: 4-클로로-5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00242
단계 1: 5-브로모-4-클로로-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00243
피리딘(2㎖) 중의 5-브로모-4-클로로피콜린산(50㎎, 211.46u㏖) 및 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(42.12㎎, 211.46u㏖)의 용액에 EDCI(60.81㎎, 317.19u㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 물(5㎖)에 붓고, CH2Cl2(5㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(5㎖ x 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 5%-100% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(60㎎, 68% 수율)을 녹색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 4-클로로-5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00244
DMF(2㎖) 중의 5-브로모-4-클로로-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(60㎎, 143.66u㏖) 및 Zn(CN)2(8.43㎎, 71.83u㏖)의 용액에 Pd(PPh3)4(16.60㎎, 14.37u㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 150℃에서 N2 하에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 분취 HPLC(방법 U)에 의해 정제시키고, 분취 HPLC(방법 V)에 의해 더욱 정제시켜 표제의 화합물(8.37㎎, 12% 수율)을 황색 고체, TFA염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.13(s, 1H), 10.91(s, 1H), 9.29(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.99(br d, J=9.0Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.57(d, J=9.0Hz, 1H), 7.01(s, 1H). MS-ESI(m/z): C18H11ClN5O2[M+H]+에 대한 계산치: 364.0. 실측치 364.0.
실시예 67: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00245
단계 1: 5-사이아노-2,3,4-트라이메틸피리딘 1-옥사이드
Figure pct00246
DCM(17.1㎖) 중의 4,5,6-트라이메틸니코티노나이트릴(500.0㎎, 3.42m㏖)의 용액에 메타-클로로퍼옥시벤조산(843.18㎎, 3.42m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 수성 K2CO3 용액(3x)으로 세척하고, 합한 수성층을 DCM(3x)으로 추출하였다. 모든 유기상을 합하여, 상 분리기를 통과시키고, 건조 상태로 증발시켜 표제의 화합물(530㎎, 96% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ8.73(s, 1H), 2.44(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.28(s, 3H). MS-ESI(m/z): C9H11N2O[M+H]+에 대한 계산치: 162.1. 실측치 162.9.
단계 2: 6-(하이드록시메틸)-4,5-다이메틸니코티노나이트릴
Figure pct00247
DCM(5㎖) 중의 5-사이아노-2,3,4-트라이메틸피리딘 1-옥사이드(530.0㎎, 3.27m㏖)의 용액에 DCM(5㎖) 중의 2,2,2-트라이플루오로아세트산(2,2,2-트라이플루오로-1-옥소에틸) 에스터(1.36㎖, 9.8m㏖)의 용액을 적가하고, 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 건조 상태로 증발시켜 적색 오일을 제공하였으며, 이것을 MeOH(20㎖)에 용해시켰다. K2CO3(1g)을 첨가하고, 이 현탁액을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물에 장입하고, DCM(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 표제의 화합물(510㎎, 96% 수율)을 베이지색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ8.70(s, 1H), 5.23(t, J=5.6Hz, 1H), 4.64(d, J=5.6Hz, 2H), 2.46(s, 3H), 2.29(s, 3H). MS-ESI(m/z): C9H11N2O[M+H]+에 대한 계산치: 162.1. 실측치 162.9.
단계 3: 5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산
Figure pct00248
아세톤(10㎖) 중의 6-(하이드록시메틸)-4,5-다이메틸니코티노나이트릴(510.0㎎, 3.14m㏖)의 용액에 물(5㎖) 중 퍼망간산칼륨(546.61㎎, 3.46m㏖)의 용액을 0℃에서 적가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 어두운 고체를 여과시키고, 1M 수성 K2CO3로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 진한 HCl의 첨가에 의해 pH를 4 내지 5로 조정하였다. 이 용액을 EtOAc(3x)로 추출하고, 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 표제의 화합물(500㎎, 90% 수율)을 베이지색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.82(s, 1H), 8.78(s, 1H), 2.50(s, 3H), 2.33(s, 3H). MS-ESI(m/z): C9H9N2O2[M+H]+에 대한 계산치: 177.1. 실측치 177.3.
단계 4: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00249
5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산(35.23㎎, 0.200m㏖), 트라이에틸아민(27.88uL, 0.200m㏖) 및 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(0.05㎖, 0.200m㏖)의 용액에 HATU(76.05㎎, 0.200m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 형성된 고체를 진공 하에 여과시키고, 0%-5% MeOH/DCM 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(40㎎, 56% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.10(s, 1H), 10.67(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.40(d, J=1.7Hz, 1H), 8.23(t, J=1.1Hz, 1H), 7.84(t, J=1.7Hz, 1H), 7.74(dd, J=8.9, 1.9Hz, 1H), 7.56(d, J=9.0Hz, 1H), 6.99(dd, J=1.9, 0.8Hz, 1H), 2.56(s, 3H), 2.47(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H16N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 358.1. 실측치 358.1.
실시예 68: 5-사이아노-N-(3-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00250
5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(50.0㎎, 0.110m㏖)를 1,4-다이옥산(2㎖)에 용해시켰다. 이어서, 물(0.500㎖) 중의 K3PO4(67.13㎎, 0.320m㏖) 및 (5-메톡시피리딘-3-일)보론산(20.96㎎, 0.140m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 N2로 탈기시켰다. SPhos-Pd-G2(7.6㎎, 0.010m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 N2 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기상을 분리시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 반-분취 HPLC(방법 S)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(9.9㎎, 24% 수율)을 오렌지색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.49(bs, 1H), 10.81(s, 1H), 9.01(d, J=2.0Hz, 1H), 8.79(d, J=1.7Hz, 1H), 8.67(d, J=1.8Hz, 1H), 8.42(dd, J=2.0, 0.9Hz, 1H), 8.36(d, J=2.8Hz, 1H), 7.88(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.84(dd, J=2.9, 1.7Hz, 1H), 7.65(d, J=9.0Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 2.61(s, 3H). MS-ESI(m/z): C21H17N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 385.1. 실측치 385.2.
실시예 69: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메톡시피콜린아마이드
Figure pct00251
단계 1: 5-브로모-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메톡시피콜린아마이드
Figure pct00252
MeCN(3.814㎖) 중의 5-브로모-3-메톡시피리딘-2-카복실산(100.0㎎, 0.430m㏖)의 혼합물에 트라이에틸아민(0.07㎖, 0.520m㏖) 및 HATU(163.87㎎, 0.430m㏖)를 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이 용액을 MeCN(3.814㎖) 중의 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(85.86㎎, 0.430m㏖)의 용액에 적가하고, 이 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 여과시키고, 고체를 MeCN으로 세척하였다. 고체를 MeOH와 배산시키고, 이어서 진공 하에 건조시켜 표제의 화합물(160㎎, 90% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.08(s, 1H), 10.44(s, 1H), 8.40(d, J=1.8Hz, 1H), 8.37(d, J=1.7Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 7.98(d, J=1.8Hz, 1H), 7.85(t, 1H), 7.70(dd, J=9.0, 1.8Hz, 1H), 7.54(d, J=8.9Hz, 1H), 6.99(d, 1H), 3.92(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H16N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 413.0, 415.0. 실측치 413.2, 415.1.
단계 2: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메톡시피콜린아마이드
Figure pct00253
자석 교반바가 장비된 마이크로파 반응 바이알(바이알 A)에 수중 칼륨 헥사사이아노페레이트(III)의 0.1N 용액(0.69㎖, 0.070m㏖)을 첨가하였다. 자석 교반바가 장비된 별도의 마이크로파 반응 바이알(바이알 B)에 XPhos(9.21㎎, 0.020m㏖) 및 XPhos-Pd-G3(16.36㎎, 0.020m㏖)을 첨가하였다. 바이알을 테플론-라이닝된 나사캡 중격으로 밀봉하고, 배기시키고, 질소(3x)로 플러싱하였다. 1,4-다이옥산(9.66㎖)을 시린지를 통해서 바이알 B에 첨가하고, 모든 고체가 용해될 때까지 이 용액을 교반하였다. 이 용액을 N2로 탈기시키고, 시린지를 통해서 바이알 A에 첨가하였다. 이어서 5-브로모-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메톡시피콜린아마이드(113.8㎎, 0.275m㏖) 및 탈기된 물 중의 KOAc의 0.2M 용액(0.692㎖)(13.51㎎, 0.5 당량의 KOAc)를 첨가하고, 이 반응물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 추가의 Xphos-Pd-G3(9.32㎎, 0.010m㏖), XPhos(5.25㎎, 0.010m㏖) 및 0.1N 칼륨 헥사사이아노페레이트(II)(0.69㎖, 0.070m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기상을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사(106㎎)를 반-분취 HPLC(방법 S)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(3.4㎎, 3% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.10(s, 1H), 10.60(s, 1H), 8.70(d, J=1.5Hz, 1H), 8.39(d, J=1.8Hz, 1H), 8.24(d, J=1.6Hz, 1H), 8.21(d, J=1.2Hz, 1H), 7.85(t, J=1.7Hz, 1H), 7.67(dd, J=8.9, 1.9Hz, 1H), 7.56(d, J=8.9Hz, 1H), 6.99(d, J=1.9Hz, 1H), 3.94(s, 3H). MS-ESI(m/z): C19H14N5O3[M+H]+에 대한 계산치: 360.1. 실측치 360.2.
실시예 70: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(4-모르폴리노페닐)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00254
1,4-다이옥산(2㎖) 중의 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(47.43㎎, 0.100m㏖)의 현탁액에 물(0.500㎖) 중의 인산삼칼륨(63.68㎎, 0.300m㏖) 및 (4-모르폴리노페닐)보론산(26.91㎎, 0.130m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 N2로 탈기시켰다. SPhos-Pd-G2(7.21㎎, 0.010m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 N2 하에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물에 장입시키고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 잔사를 얻었으며, 이것을 0%-10% MeOH/DCM 구배 용리액을 사용하는 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 고체(18㎎)를 제공하였으며, 이것을 2g SCX 이온 교환 카트리지를 통과시켜 황색 고체를 제공하였고, 이것을 5%-100% MeCN/H2O(0.1% 포름산) 구배 용리액을 사용하는 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 더욱 정제시켜, 표제의 화합물(2.3㎎, 5% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ10.12(s, 1H), 8.74(d, J=2.0Hz, 1H), 8.49(d, J=2.0Hz, 1H), 7.96(d, J=1.9Hz, 1H), 7.91(d, J=8.7Hz, 2H), 7.68(dd, J=8.9, 1.9Hz, 1H), 7.51(d, J=8.9Hz, 1H), 7.09-7.05(m, 2H), 3.93-3.89(m, 4H), 3.28-3.24(m, 4H), 2.90(s, 3H). MS-ESI(m/z): C25H23N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 439.2. 실측치 439.1.
실시예 71: N-(3-(벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00255
5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(75.0㎎, 0.190m㏖)를 1,4-다이옥산(3.543㎖)에 용해시켰다. 이어서, 물(0.886㎖) 중의 K3PO4(118.46㎎, 0.560m㏖) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3-벤즈옥사졸(59.27㎎, 0.240m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 N2로 탈기시켰다. SPhos-Pd-G2(13.41㎎, 0.020m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서, N2분위기 하에, 2시간 동안 교반하였다. 추가의 SPhos-Pd-G2(13.41㎎, 0.020m㏖) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3-벤즈옥사졸(59.27㎎, 0.240m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기상을 분리시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 잔사를 0%-100% 아세톤/DCM 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(31.1㎎, 42% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.30(s, 1H), 10.81(s, 1H), 9.01(dd, J=2.0, 0.8Hz, 1H), 8.84(s, 1H), 8.68(d, 1H), 8.42(dd, J=2.0, 0.9Hz, 1H), 8.30(d, J=1.6 Hz, 1H), 8.07(dd, J=8.5, 1.7Hz, 1H), 7.96(d, J=8.5Hz, 1H), 7.87(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.63(d, J=9.0Hz, 1H), 2.61(s, 3H). MS-ESI(m/z): C22H15N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 395.1. 실측치 395.1.
실시예 72: 3-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-2-메톡시벤즈아마이드
Figure pct00256
톨루엔(1.5㎖) 중의 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(30.0㎎, 0.150m㏖) 및 메틸 3-사이아노-2-메톡시벤조에이트(28.79㎎, 0.150m㏖)의 혼합물을 질소로 5분 동안 플러싱시켰다. 이어서, 톨루엔 중 트라이메틸알루미늄의 2M 용액(0.23㎖, 0.450m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 1시간 동안 95℃에서 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 및 EtOAc로 희석시키고, 상들을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(2x)로 추출하고, 합한 유기상을 물(1x)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 물질을 0%-70% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 10g 실리카겔 칼럼 상에서의 정상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물-함유 분획을 합하여 건조 상태로 증발시켜 불순한 생성물을 제공하였다. 이것을 5%-55% CH3CN/H2O(0.1%폼산) 구배 용리액을 사용하는 12g C18 칼럼 상에서의 역상 크로마토그래피에 의해 더욱 정제시켜 표제의 화합물(29㎎, 54% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δppm13.10(br.s., 1H), 10.51(s, 1H), 8.38(d, J=1.1Hz, 1H), 8.22(dd, J=0.8, 1.4Hz, 1H), 7.96(dd, J=1.7, 7.8Hz, 1H), 7.91(dd, J=1.5, 7.7Hz, 1H), 7.86(t, J=1.7Hz, 1H), 7.70-7.63(m, 1H), 7.61-7.53(m, 1H), 7.41(t, J=7.7Hz, 1H), 7.00(dd, J=0.8, 1.9Hz, 1H), 4.03(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H15N4O3[M+H]+에 대한 계산치: 359.1. 실측치 359.2.
실시예 73: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(티오펜-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00257
5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(75㎎, 0.19m㏖)를 1,4-다이옥산(3.529㎖)에 용해시켰다. 이어서, 물(0.88㎖) 중의 K3PO4(118.46㎎, 0.56m㏖) 및 3-티오페닐보론산(30.94㎎, 0.24m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 N2로 탈기시켰다. SPhos-Pd-G2(13.41㎎, 0.02m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 N2분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기 상을 분리시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 0-100% 아세톤/DCM 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(50.4㎎, 75% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.13(bs, 1H), 10.74(s, 1H), 9.01(d, J=2.0Hz, 1H), 8.60(d, J=1.8Hz, 1H), 8.42(dd, J=2.0, 0.9Hz, 1H), 7.96(dd, J=2.9, 1.3Hz, 1H), 7.81(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.74(dd, J=5.0, 2.8Hz, 1H), 7.70(dd, J=5.0, 1.3Hz, 1H), 7.58(d, J=8.9Hz, 1H), 2.62(s, 3H). MS-ESI(m/z): C19H14N5OS[M+H]+에 대한 계산치: 360.1. 실측치 360.2.
실시예 74: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00258
5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(75㎎, 0.190m㏖)를 1,4-다이옥산(3.543㎖)에 용해시켰다. 이어서, 물(0.886㎖) 중의 K3PO4(118.46㎎, 0.560m㏖) 및 (2-메틸피리딘-4-일)보론산(33.12㎎, 0.24m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 N2로 탈기시켰다. SPhos-Pd-G2(13.41㎎, 0.02m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 N2 분위기 하에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 추가의 SPhos-Pd-G2(13.41㎎, 0.020m㏖) 및 2-피콜린-4-보론산(33.12㎎, 0.24m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기 상을 분리시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 0%-60% 아세톤/DCM 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물-함유 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 40㎎의 황색 고체를 제공하였다. 이어서, 고체를 1㎖의 MeCN과 배산시키고, 1㎖의 물에 장입하고, 농축시켜 표제의 화합물(15㎎, 22% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.57(bs, 1H), 10.80(s, 1H), 9.02(d, J=1.9Hz, 1H), 8.64(d, J=1.8Hz, 1H), 8.58(d, J=5.1Hz, 1H), 8.42(dd, J=1.8, 0.8Hz, 1H), 7.91(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.82(d, J=1.7Hz, 1H), 7.74(dd, J=5.3, 1.7Hz, 1H), 7.66(d, J=9.0Hz, 1H), 2.61(s, 3H), 2.59(s, 3H). MS-ESI(m/z): C21H17N6O[M+H]+에 대한 계산치: 369.1. 실측치 369.2.
실시예 75: 3-사이아노-2-에틸-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드
Figure pct00259
2-브로모-3-사이아노-N-[3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일]벤즈아마이드(50.0㎎, 0.120m㏖)를 톨루엔(5㎖) 및 물(0.500㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 N2로 5분 동안 플러싱시켰다. 헥산 중 트라이에틸보란의 1M 용액(0.12㎖, 0.120m㏖)을 첨가하고 나서 인산삼칼륨(52.13㎎, 0.250m㏖), (1E,4E)-1,5-다이페닐-3-펜타-1,4-다이엔온 팔라듐(22.49㎎, 0.020m㏖) 및 비스(1-아다만틸)-부틸포스핀(4.4㎎, 0.010m㏖)을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 또 다른 60㎕의 헥산 중 1M 트라이에틸보란 및 11mg의 Pd2(dba)3을 첨가하고, 이 혼합물을 110℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물과 EtOAc 간에 분배시키고, 상들을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(2x)로 추출하고, 합한 유기 상을 물(1x)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 물질을 분취 HPLC(방법 N)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(2.2㎎, 5% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δppm13.10(s, 1H), 10.55(s, 1H), 8.37(d, J=1.1Hz, 1H), 8.21(dd, J=0.8, 1.4Hz, 1H), 7.95(dd, J=1.3, 7.7Hz, 1H), 7.89-7.81(m, 2H), 7.71-7.63(m, 1H), 7.61-7.52(m, 2H), 6.99(dd, J=0.7, 1.8Hz, 1H), 2.95(q, J=7.4Hz, 2H), 1.27(t, J=7.5Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C21H17N4O2[M+H]+에 대한 계산치: 357.1. 실측치 357.1.
실시예 76: 5-사이아노-N-(3-(5-사이아노퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00260
단계 1: 4-(5-나이트로-1H-인다졸-3-일)퓨란-2-카브알데하이드
Figure pct00261
EtOH(2㎖) 및 H2O(0.5㎖) 중의 3-브로모-5-나이트로-1H-인다졸(150㎎, 619.76u㏖), (5-폼일-3-furyl)보론산(95.38㎎, 681.74u㏖), Pd(Amphos)Cl2(43.88㎎, 61.98u㏖), KOAc(182.47㎎, 1.86m㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시켰다. 이어서, 이 혼합물을 90℃에서 N2 분위기 하에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 EtOAc(50㎖) 및 H2O(30㎖)로 희석시켰다. 이 혼합물을 여과시키고, 고체를 수집하고, H2O(30㎖ x 2) 및 EtOAc(50㎖ x 3)로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 이 절차를 추가로 3회 반복하고, 생성물을 합하여 표제의 화합물(500㎎)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 4-(5-나이트로-1H-인다졸-3-일)퓨란-2-카보나이트릴
Figure pct00262
피리딘(50㎖) 중의 4-(5-나이트로-1H-인다졸-3-일)퓨란-2-카브알데하이드(500㎎, 1.94m㏖)의 용액에 NH2OHㅇHCl(500㎎, 7.20m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 Ac2O(10㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 추가로 12시간 동안 교반하고, TLC(석유 에터:EtOAc=3:1, Rf=0.53)에 의해 모니터링하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 0%-30% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(400㎎, 57% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 4-(5-아미노-1H-인다졸-3-일)퓨란-2-카보나이트릴
Figure pct00263
EtOH(20㎖) 중의 4-(5-나이트로-1H-인다졸-3-일)퓨란-2-카보나이트릴(380㎎, 1.05m㏖)의 용액에 SnCl2ㆍ2H2O(1.18g,5.23m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, TLC(석유 에터:EtOAc=1:1, Rf=0.24)에 의해 모니터링하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 EtOAc(30㎖)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 pH=8로 염기화시켰다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 EtOAc(30㎖ x 3)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(200㎎)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 5-사이아노-N-(3-(5-사이아노퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00264
피리딘(5㎖) 중의 5-사이아노-3-메틸피콜린산(70㎎, 431.71u㏖)의 용액에 EDCI(124.14㎎, 647.57u㏖) 및 4-(5-아미노-1H-인다졸-3-일)퓨란-2-카보나이트릴(96.80㎎, 431.71u㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 염기성 조건(방법 X 및 방법 Y) 하에서 분취 HPLC에 의해 2회 정제시켜 표제의 화합물(12㎎, 7% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.38(s, 1H), 10.73(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.42(br d, J=6Hz, 2H), 8.14(s, 1H), 7.85(br d, J=8Hz, 1H), 7.61(d, J=9Hz, 1H), 2.62(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H13N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 369.1. 실측치 369.0.
실시예 77: 3-사이아노-2-플루오로-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드
Figure pct00265
3-사이아노-2-플루오로벤조산(24.87㎎, 0.150m㏖), 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(30.0㎎, 0.150m㏖) 및 트라이에틸아민(20.99uL, 0.150m㏖)의 혼합물에 HATU(57.26㎎, 0.150m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물과 EtOAc 간에 분배시키고, 상들을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(2x)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수(1x)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 물질을 0%-100% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 25g 실리카겔 칼럼 상에서의 정상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 순수한 분획들을 합하여 건조 상태로 증발시켜 표제의 화합물(32㎎, 61% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δppm13.13(br.s., 1H), 10.64(br.s., 1H), 8.37(d, J=0.9Hz, 1H), 8.22(dd, J=0.8, 1.4Hz, 1H), 8.18-8.03(m, 2H), 7.86(t, J=1.7Hz, 1H), 7.68-7.53(m, 3H), 7.00(dd, J=0.8, 1.9Hz, 1H). MS-ESI(m/z): C19H12FN4O2[M+H]+에 대한 계산치: 347.1. 실측치 347.1.
실시예 78: 4-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-6-메틸피콜린아마이드
Figure pct00266
4-사이아노-6-메틸피리딘-2-카복실산(24.42㎎, 0.150m㏖), 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(30.0㎎, 0.150m㏖) 및 트라이에틸아민(20.99uL, 0.150m㏖)의 혼합물에 HATU(57.26㎎, 0.150m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물과 EtOAc 간에 분배시키고, 상들을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(2x)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수(1x)로 세척하고, 무수 Na2SO4위에서 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 물질을 0-100% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 25g 실리카겔 칼럼 상에서의 정상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 깨끗한 분획을 합하여 건조 상태로 증발시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(방법 O)에 의해 더욱 정제시켜 표제의 화합물(20.7㎎, 40% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δppm13.12(s, 1H), 10.60(s, 1H), 8.45(d, J=1.5Hz, 1H), 8.37-8.27(m, 2H), 8.07(d, J=0.9Hz, 1H), 7.96(dd, J=1.9, 8.9Hz, 1H), 7.86(t, J=1.7Hz, 1H), 7.59(d, J=8.8Hz, 1H), 7.03(dd, J=0.9, 1.8Hz, 1H), 2.74(s, 3H). MS-ESI(m/z): C19H14N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 344.1. 실측치 344.2.
실시예 79: 4-사이아노-3-플루오로-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00267
4-사이아노-3-플루오로피리딘-2-카복실산(25.02㎎, 0.150m㏖), 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(30.0㎎, 0.150m㏖) 및 트라이에틸아민(20.99uL, 0.150m㏖)의 혼합물에 HATU(57.26㎎, 0.150m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물과 EtOAc 간에 분배시키고, 상들을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(2x)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수(1x)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 이 물질을 12g C18 칼럼 상에서 5%-55% CH3CN/H2O(0.1% 포름산) 구배 용리액을 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 순수한 분획을 합하여, 건조 상태로 증발시켜 표제의 화합물(24㎎, 46% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δppm13.12(s, 1H), 10.77(s, 1H), 8.82(d, J=4.8Hz, 1H), 8.43(s, 1H), 8.32-8.24(m, 2H), 7.90-7.80(m, 2H), 7.58(d, J=9.0Hz, 1H), 7.01(d, J=0.9Hz, 1H). MS-ESI(m/z): C18H11FN5O2[M+H]+에 대한 계산치: 348.1. 실측치 348.1.
실시예 80: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-7-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00268
단계 1: 3-아이오도-7-메틸-5-나이트로-1H-인다졸
Figure pct00269
7-메틸-5-나이트로-1H-인다졸(500.0㎎, 2.82m㏖)을 DCM(7㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0℃까지 냉각시키고, 1-아이오도피롤리딘-2,5-다이온(698.46㎎, 3.1m㏖)을 나누어서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 추가의 1 당량의 NIS를 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 반응 중지시키고, DCM(2x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(1x)로 세척하고, 상 분리기를 통과시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 0%-20% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 100g 실리카겔 칼럼 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 표제의 화합물(0.560g, 65% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δppm14.25(br.s., 1H), 8.21-8.15(m, 1H), 8.10(dd, J=1.1, 2.0Hz, 1H), 2.61(s, 3H). MS-ESI(m/z): C8H7IN3O2[M+H]+에 대한 계산치: 304.0. 실측치 304.0.
단계 2: 3-아이오도-7-메틸-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00270
에탄올(10㎖) 및 물(10㎖) 중의 3-아이오도-7-메틸-5-나이트로-1H-인다졸(560.0㎎, 1.79m㏖), 염화암모늄(0.11g, 1.97m㏖) 및 철 분말(400.42㎎, 7.17m㏖)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 고체를 EtOH로 세척하였다. 진공 하에 여과액으로부터 휘발성 물질을 제거하고, EtOAc에 재용해시켰다. 물을 첨가하고, 두 상을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(2x)로 추출하고, 합한 유기층을 물(1x)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제의 화합물(430㎎, 88% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δppm13.24-12.97(m, 1H), 6.64(dd, J=1.0, 1.9Hz, 1H), 6.26(s, 1H), 4.88(br. s., 2H), 2.38(s, 3H). MS-ESI(m/z): C8H9IN3[M+H]+에 대한 계산치: 274.0. 실측치 274.0.
단계 3: 3-(퓨란-3-일)-7-메틸-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00271
3-퓨라닐보론산(264.29㎎, 2.36m㏖), 3-아이오도-7-메틸-1H-인다졸-5-아민(430.0㎎, 1.57m㏖) 및 인산삼칼륨(1002.78㎎, 4.72m㏖)을 THF(9㎖)와 물(3㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 질소로 15분 동안 탈기시키고, 이어서 SPhos-Pd-G2(170.21㎎, 0.240m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 실온까지 냉각시키고, 이어서 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상들을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(2ㅌ)로 추출하고, 합한 유기층을 물(1x)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 이 물질을 3%-15% CH3CN/H2O(0.1% 포름산) 구배 용리액을 사용하는 30g C18 칼럼 상에서의 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(60㎎, 18% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δppm12.67(br.s., 1H), 8.13(dd, J=0.8, 1.4Hz, 1H), 7.78(t, J=1.7Hz, 1H), 6.94(dd, J=0.9, 1.8Hz, 1H), 6.80(d, J=1.3Hz, 1H), 6.61(dd, J=0.9, 1.8Hz, 1H), 2.41(s, 3H). MS-ESI(m/z): C12H12N3O[M+H]+에 대한 계산치: 214.1. 실측치 214.1.
단계 4: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-7-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00272
5-사이아노-3-메틸피리딘-2-카복실산(22.81㎎, 0.140m㏖), 3-(퓨란-3-일)-7-메틸-1H-인다졸-5-아민(30.0㎎, 0.140m㏖) 및 트라이에틸아민(39.22uL, 0.280m㏖)의 혼합물에 HATU(53.49㎎, 0.140m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물과 EtOAc 간에 분배시키고, 상들을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc(2x)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수(1x)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 이 물질을 0%-100% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 25g 칼럼 상에서의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물-함유 분획을 합하여, 건조 상태로 증발시켜 불순물 물질을 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(방법 P)에 의해 더욱 정제시켜 표제의 화합물(16.5㎎, 33% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δppm13.17(s, 1H), 10.61(s, 1H), 9.04-8.97(m, 1H), 8.41(dd, J=0.8, 1.9Hz, 1H), 8.30-8.20(m, 2H), 7.85(t, J=1.7Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.01(dd, J=0.9, 1.8Hz, 1H), 2.61(s, 3H), 2.55(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H16N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 358.1. 실측치 358.2.
실시예 81: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-카복스아마이드
Figure pct00273
상기 단계 2에서의 에틸 5-에틴일-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트대신에 에틸 5-에틴일-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트를 사용하여 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.11(br s, 1H), 10.18(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.85(t, J=1.59Hz, 1H), 7.56(s, 2H), 6.99(d, J=1.10Hz, 1H), 4.01(s, 3H), 2.42(s, 3H). MS-ESI(m/z): C18H15N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 347.1. 실측치 347.1.
실시예 82: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)아이소옥사졸-3-카복스아마이드
Figure pct00274
피리딘(2㎖) 중의 5-에틴일아이소옥사졸-3-카복실산(40㎎, 289.69u㏖) 및 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(69.25㎎, 347.62u㏖)의 용액에 EDCI(111.07㎎, 579.37u㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 또 다른 10㎎ 배취와 합하고, 합한 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 중성 조건(방법 Z) 하에 분취 HPLC에 의해 정제시키고, 이어서 TFA 조건(방법 AA) 하에 분취 HPLC에 의해 더욱 정제시켜 표제의 화합물(10.14㎎, TFA 염)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.15(s, 1H), 11.02(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.75(d, J=9.0Hz, 1H), 7.58(d, J=8.9Hz, 1H), 6.99(s, 1H). MS-ESI(m/z): C16H10N5O3[M+H]+에 대한 계산치: 320.1. 실측치 320.0.
실시예 83: 5-사이아노-3-에틸-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00275
단계 1: 2-클로로-5-에틴일-3-비닐피리딘
Figure pct00276
다이옥산(50㎖) 중의 3-브로모-2-클로로-5-에틴일피리딘(2g, 9.20m㏖), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-다이옥사보롤란(1.42g, 9.20m㏖, 1.56㎖), Pd(dppf)Cl2ㅇCH2Cl2(751.10㎎, 919.75u㏖), Na2CO3(2M,13.80㎖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시켰다. 이어서, 이 혼합물을 90℃에서 N2 분위기 하에서 1.5시간 동안 교반하고, TLC(석유 에터:EtOAc=10:1, Rf=0.48)에 의해 모니터링하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고, H2O(30㎖)로 희석시키고, EtOAc(50㎖ x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 잔사를 제공하였다. 잔사를 0%-7% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 20g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(920㎎, 30% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 메틸 5-에틴일-3-비닐피콜리네이트
Figure pct00277
MeOH(10㎖) 중의 2-클로로-5-에틴일-3-비닐피리딘(900㎎, 5.47m㏖), Pd(dppf)Cl2(400.10㎎, 547.00u㏖), Et3N(2.77g,27.35m㏖)의 혼합물을 탈기시키고, CO(3x)로 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 CO 분위기(50 psi) 하에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 0%-8% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 20g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(240㎎, 23% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 메틸 3-에틸-5-에틴일피콜리네이트
Figure pct00278
EtOH(10㎖) 중의 메틸 5-에틴일-3-비닐피콜리네이트(230㎎, 1.22m㏖) 및 10% Pd/C(200㎎)의 혼합물을 탈기시키고, H2(3x)로 퍼지시켰다. 이어서, 이 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 H2 분위기(15psi) 하에서 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(170㎎)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 3-에틸-5-에틴일피콜린산
Figure pct00279
THF(5㎖) 중의 메틸 3-에틸-5-에틴일피콜리네이트(170㎎, 893.80u㏖)의 용액에 NaOH(71.50㎎, 1.79m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, TLC(석유 에터:EtOAc=3:1, Rf=0.00)에 의해 모니터링하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(10㎖)로 희석시키고, 이 혼합물을 1N HCl로 pH 3으로 조정하였다. 이어서, 이것을 EtOAc(20㎖ x 6)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제의 화합물(110㎎)을 담황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 5: 5-사이아노-3-에틸-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00280
피리딘(3㎖) 중의 3-에틸-5-에틴일피콜린산(110㎎, 624.39u㏖)의 용액에 EDCI(239.39㎎, 1.25m㏖) 및 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(136.82㎎, 686.83u㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 분취 HPLC(방법 AB)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(65.03㎎, 21% 수율)을 황색 고체, TFA염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.11(br s, 1H), 10.71(s, 1H), 9.00(d, J=1.10Hz, 1H), 8.42(d, J=12.59Hz, 2H), 8.25(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.76-7.82(m, 1H), 7.56(d, J=8.93Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 2.97(q, J=7.34Hz, 2H), 1.24(t, J=7.46Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C20H16N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 358.1. 실측치 358.1.
실시예 84: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-비닐피콜린아마이드
Figure pct00281
단계 4에서의 메틸 3-에틸-5-에틴일피콜리네이트 대신에 메틸 5-에틴일-3-비닐피콜리네이트를 사용하여 5-사이아노-3-에틸-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.12(br s, 1H), 10.79(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.73-7.88(m, 2H), 7.56(br d, J=8.80Hz, 1H), 7.35(br dd, J=17.42, 11.07Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 6.14(br d, J=17.48Hz, 1H), 5.61(br d, J=11.13Hz, 1H). MS-ESI(m/z): C20H14N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 358.1. 실측치 356.0.
실시예 85: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00282
단계 1: 2,4-다이메틸-6-비닐니코티노나이트릴
Figure pct00283
톨루엔(3.6㎖) 중의 6-클로로-2,4-다이메틸니코티노나이트릴(70.0㎎, 0.420m㏖), 트라이부틸(비닐)주석(0.15㎖, 0.500m㏖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(24.28㎎, 0.020m㏖)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 100℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 휘발성 물질을 감압에서 증발시키고, 잔사를 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 감압 하에 농축시키고, 0%-30% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액(C-18 Biotage)을 사용하는 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(90㎎)을 담황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.09(s, 1H), 6.75(dd, J=17.4, 10.7Hz, 1H), 6.33(dd, J=17.4, 1.2Hz, 1H), 5.62(dd, J=10.7, 1.2Hz, 1H), 2.74(s, 3H), 2.52(s, 3H). MS-ESI(m/z): C10H11N2[M+H]+에 대한 계산치: 159.1. 실측치 159.0.
단계 2: 5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산
Figure pct00284
아세톤(3.3㎖) 및 물(3.3㎖) 중의 2,4-다이메틸-6-비닐니코티노나이트릴(90.0㎎, 0.570m㏖)의 용액에 퍼망간산칼륨(89.9㎎, 0.570m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(60㎎, 60% 수율)을 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 직접 사용하였다. MS-ESI(m/z): C9H9N2O2[M+H]+에 대한 계산치: 177.1. 실측치 177.0.
단계 3: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00285
5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산(60.0㎎, 0.340m㏖) 및 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(0.12㎖, 0.440m㏖)을 DMF(3.014㎖)에 용해시켰다. 트라이에틸아민(0.06㎖, 0.410m㏖) 및 HATU(129.5㎎, 0.340m㏖)를 순차 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(C18-카트리지, H2O중 MeCN+0.1% HCOOH, [2%, 100%, 7 CV], 이어서 100% MeOH 사용)에 의해 정제시켰다. 생성물-함유 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 MeCN과 배산시키고, 이어서 고체 상을 여과시켰다. 흔적량의 용매를 제거하기 위하여, 생성물을 1㎖의 물에 장입하고, 이어서 농축시키고, 건조시켜 표제의 화합물(13.6㎎, 11% 수율)을 베이지색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.11(s, 1H), 10.62(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.97(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.85(t, J=1.7Hz, 1H), 7.59(d, J=9.0Hz, 1H), 7.03(d, J=1.9Hz, 1H), 2.84(s, 3H), 2.63(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H16N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 358.1. 실측치 358.2.
실시예 86: 2-클로로-3-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드
Figure pct00286
2-클로로-3-사이아노벤조산(45.58㎎, 0.250m㏖), 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(50.0㎎, 0.250m㏖) 및 트라이에틸아민(34.98uL, 0.250m㏖)의 혼합물에 HATU(95.43㎎, 0.250m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 56시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물과 EtOAc 간에 분배시키고, 상들을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(2x)로 추출하고, 합한 유기 상을 물(1x)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 이 물질을 0%-80% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 25g 칼럼 상에서의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(73㎎, 80% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δppm13.13(br. s., 1H), 10.69(br. s., 1H), 8.37(s, 1H), 8.23-8.18(m, 1H), 8.13(dd, J=1.7, 7.8Hz, 1H), 8.00(dd, J=1.5, 7.7Hz, 1H), 7.86(t, J=1.7Hz, 1H), 7.71(t, J=7.7Hz, 1H), 7.64-7.55(m, 2H), 6.99(dd, J=0.8, 1.9Hz, 1H). MS-ESI(m/z): C19H12ClN4O2[M+H]+에 대한 계산치: 363.1. 실측치 363.1, 365.0.
실시예 87: 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00287
MeCN(57.58㎖) 중의 3-아이오도-1H-인다졸-5-아민(2.3g, 8.88m㏖) 및 5-사이아노-3-메틸피리딘-2-카복실산(1.06g, 6.51m㏖)의 혼합물에 트라이에틸아민(906.85uL, 6.51m㏖) 및 HATU(2.47g, 6.51m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이 현탁액을 여과시키고, 잔사를 MeCN 및 물로 세척하였다. 고체를 감압 하에 건조시키고, 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 불순물의 흔적을 제거하기 위하여, 이 고체를 MeOH 및 물과 배산시키고, 이어서, 여과시켰다. 고체를 MeOH로 세척하고, 이어서 감압 하에 건조시켜 표제의 화합물(2.49g, 95% 수율)을 베이지색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.50(s, 1H), 10.80(s, 1H), 9.00(d, J=1.9Hz, 1H), 8.41(d, J=2.0Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 7.72(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.56(d, J=8.9Hz, 1H), 2.59(s, 3H). MS-ESI(m/z): C15H10IN5O[M+H]+에 대한 계산치: 404.1. 실측치 404.1.
실시예 88: 3-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-메틸벤즈아마이드
Figure pct00288
3-사이아노-2-메틸벤조산(22.67㎎, 0.140m㏖), 3-(퓨란-3-일)-7-메틸-1H-인다졸-5-아민(30.0㎎, 0.140m㏖) 및 트라이에틸아민(39.22uL, 0.280m㏖)의 혼합물에 HATU(53.49㎎, 0.140m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물과 EtOAc 간에 분배시키고, 상들을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc(2x)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수(1x)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 이 물질을 DMF에 용해시키고, 0%-80% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 25g 칼럼 상에서의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(18㎎, 36% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δppm13.16(s, 1H), 10.42(s, 1H), 8.19(d, J=6.6Hz, 2H), 7.93(d, J=6.8Hz, 1H), 7.87-7.78(m, 2H), 7.54(t, J=7.7Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 6.99(s, 1H), 2.90(s, 1H), 2.59(s, 3H), 2.54(s, 3H). MS-ESI(m/z): C21H17N4O2[M+H]+에 대한 계산치: 357.1. 실측치 357.2.
실시예 89: 2-브로모-3-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드
Figure pct00289
2-브로모-3-사이아노벤조산(113.46㎎, 0.500m㏖), 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(100.0㎎, 0.500m㏖) 및 트라이에틸아민(50.8㎎, 0.500m㏖)의 혼합물에 HATU(190.87㎎, 0.500m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물과 EtOAc 간에 분배시키고, 상들을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(2x)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수(1x)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 이 물질을 0%-100% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 25g 칼럼 상에서의 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 순수한 분획을 합하여, 건조 상태로 증발시켜 표제의 화합물(29㎎, 0.071 m㏖)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δppm13.12(br.s., 1H), 10.65(br.s., 1H), 8.37(s, 1H), 8.23-8.16(m, 1H), 8.08(dd, J=1.7, 7.8Hz, 1H), 7.93(dd, J=1.7, 7.6Hz, 1H), 7.86(t, J=1.7Hz, 1H), 7.74(t, J=7.7Hz, 1H), 7.67-7.53(m, 2H), 6.99(dd, J=0.8, 1.9Hz, 1H). MS-ESI(m/z): C19H12BrN4O2[M+H]+에 대한 계산치: 407.0. 실측치 407.1, 409.1.
실시예 90에 대한 계산치: 3-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카복스아마이드
Figure pct00290
상기 단계 4에서의 5-사이아노-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-카복실산대신에 3-사이아노-1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.10(br s, 1H), 10.24(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.85(t, J=1.59Hz, 1H), 7.56(s, 2H), 6.98(d, J=1.22Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 2.49(br s, 3H). MS-ESI(m/z): C18H15N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 347.1. 실측치 347.1.
실시예 91: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)아이소티아졸-3-카복스아마이드
Figure pct00291
단계 1: 3-아지도티오펜-2-카브알데하이드
Figure pct00292
DMSO(15㎖) 중의 3-브로모티오펜-2-카브알데하이드(2g, 10.47m㏖)의 교반된 용액에 NaN3(2.72g, 41.87m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 N2 하에서 4시간 동안 교반하고, TLC(석유 에터:EtOAc=5:1, Rf=0.40)에 의해 모니터링하였다. 20℃까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 물(100㎖)에 붓고, EtOAc(100㎖ x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 0%-20% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1g, 62% 수율)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 에틸 (Z)-2-아지도-3-(3-아지도티오펜-2-일)아크릴레이트
Figure pct00293
-15℃에서 EtOH(20㎖) 중의 EtONa(3.17g, 9.30m㏖, 20% 순도)의 교반된 용액에 EtOH(10㎖) 중의 3-아지도티오펜-2-카브알데하이드(950㎎, 6.20m㏖)와 에틸 2-아지도아세테이트(800.86㎎, 6.20m㏖, 870.50uL)의 혼합물을 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -15℃에서 2.5시간 동안 교반하고, TLC(석유 에터:EtOAc=5:1, Rf=0.50)에 의해 모니터링하였다. 0℃까지 가온 후, 이 반응 혼합물을 물(30㎖)에 붓고, EtOAc(30㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 0%-20% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(210㎎, 13% 수율)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
단계 4: 에틸 5-사이아노아이소티아졸-3-카복실레이트
Figure pct00294
에틸 (Z)-2-아지도-3-(3-아지도티오펜-2-일)아크릴레이트(210㎎, 794.66u㏖)를 톨루엔(5㎖)에 용해시키고, 이 반응 혼합물을 110℃에서 N2 하에서 0.5시간 동안 교반하고, TLC(석유 에터:EtOAc=4:1, Rf=0.50)에 의해 모니터링하였다. 20℃까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 0%-20% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(30㎎, 21% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 5: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)아이소티아졸-3-카복스아마이드
Figure pct00295
톨루엔(1㎖) 중의 에틸 5-사이아노아이소티아졸-3-카복실레이트(20㎎, 109.77u㏖) 및 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(21.87㎎, 109.77u㏖)의 교반된 용액에 AlMe3(2M,109.77uL)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수(3㎖)에 붓고, EtOAc(3㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시켰다. 잔사를 분취 HPLC(방법 AC)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(6.31㎎, 17% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ8.67(s, 1H), 8.49-8.39(m, 1H), 8.25(s, 1H), 7.93-7.81(m, 2H), 7.57(br d, J=8.9Hz, 1H), 7.04-6.98(m, 1H). MS-ESI(m/z): C16H10N5O2S[M+H]+에 대한 계산치: 336.1. 실측치 336.1.
실시예 92: 3-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
Figure pct00296
상기 단계 2에서의 에틸 5-사이아노-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트대신에 에틸 3-에틴일-1,4-다이메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트를 사용하여 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.15(br s, 1H), 10.57(br s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.55-7.68(m, 2H), 7.00(s, 1H), 4.06(s, 3H), 2.51(br s, 3H). MS-ESI(m/z): C18H15N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 347.1. 실측치 347.1.
실시예 93: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
Figure pct00297
단계 1: 에틸 5-사이아노-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트
Figure pct00298
CHCl3(120㎖) 및 H2O(4㎖) 중의 에틸 부트-2-인오에이트(5g, 44.59m㏖, 5.20㎖) 및 2-아미노아세토나이트릴(7.43g, 80.27m㏖, HCl)의 용액에 NaNO2(9.23g, 133.78m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하고, TLC(석유 에터/EtOAc=5:1)에 의해 모니터링하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(100㎖)로 희석시키고, CHCl3(30㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖ x 1)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 잔사를 제공하였다. 잔사를 0%-25% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(200㎎, 870.65u㏖)을 황색 오일로서 그리고 에틸 5-사이아노-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(140㎎, 687.59u㏖)를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 에틸 5-사이아노-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트
Figure pct00299
DMF(2㎖) 중의 에틸 5-사이아노-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(150㎎, 837.17u㏖)의 용액에 K2CO3(347.11㎎, 2.51m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 MeI(142.59㎎, 1.00m㏖)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하고, TLC(SiO2, 석유 에터/EtOAc=3/1)에 의해 모니터링하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 분취 TLC(SiO2, 석유 에터/EtOAc=3:1)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(40㎎, 25%)을 연황색 고체로서 그리고 틸 3-사이아노-1,4-다이메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트(100㎎, 517.59u㏖)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 5-사이아노-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-카복실산
Figure pct00300
THF(1㎖) 및 H2O(0.5㎖) 중의 에틸 5-사이아노-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(15㎎, 77.64u㏖)의 용액에 NaOH(6.21㎎, 155.28u㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 H2O(10㎖)로 희석시키고, 1N HCl로 pH를 3으로 조정하고, 이어서, 수성 상을 EtOAc(3㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제의 화합물(15㎎)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-카복스아마이드
Figure pct00301
피리딘(1㎖) 중의 5-사이아노-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-카복실산(15㎎, 90.83u㏖) 및 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(18.09㎎, 90.83u㏖)의 용액에 EDCI(34.82㎎, 181.65u㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 여과시키고, 여과액을 수집하고, 분취 HPLC(방법 AD)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(13.37㎎, 42%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.04(s, 1H), 10.23(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.79-7.89(m, 2H), 7.52(d, J=9.05Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 4.10(s, 3H), 2.42(s, 3H). MS-ESI(m/z): C18H15N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 347.1. 실측치 347.1.
실시예 94: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-4-메틸피콜린아마이드
Figure pct00302
단계 1: 메틸 5-사이아노-4-메틸피콜리네이트
Figure pct00303
MeOH(5㎖) 및 DMF(5㎖) 중의 6-브로모-4-메틸니코티노나이트릴(350㎎, 1.78m㏖), TEA(359.50㎎, 3.55m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2(259.95㎎, 355.27u㏖)의 혼합물을 탈기시키고, CO(3x)로 퍼지시켰다. 이어서, 이 혼합물을 60℃에서 CO 분위기(50Psi) 하에서 교반하고, TLC(석유 에터:EtOAc=1:1, Rf=0.17)에 의해 모니터링하였다. 12시간 후, 온도를 70℃까지 상승시키고, CO 분위기(50Psi) 하에 5시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 0%-30% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(360㎎, 81% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 5-사이아노-4-메틸피콜린산
Figure pct00304
H2O(3㎖) 및 THF(9㎖) 중의 메틸 5-사이아노-4-메틸피콜리네이트(200㎎, 1.14m㏖)의 용액에 LiOHㅇH2O(95.28㎎, 2.27m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(10㎖)에 첨가하고, 1N HCl로 pH=2로 산성화시키고, EtOAc(10㎖ x 4)로 추출하고, 합한 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜, 표제의 화합물(150㎎)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-4-메틸피콜린아마이드
Figure pct00305
피리딘(4㎖) 중의 5-사이아노-4-메틸피콜린산(100㎎, 616.73u㏖) 및 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(245.72㎎, 1.23m㏖)의 용액에 EDCI(236.46㎎, 1.23m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 DMF(1㎖)로 희석시키고, TFA로 pH=1로 산성화시켰다. 이 혼합물을 분취 HPLC(방법 AE)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(117.52㎎, 42% 수율)을 회색 고체, TFA염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.10(s, 1H), 10.81(s, 1H), 9.11(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.29(d, J=9.7Hz, 2H), 8.01(br d, J=8.9Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.57(d, J=8.9Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 2.65(s, 3H). MS-ESI(m/z): C19H14N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 344.1. 실측치 344.2.
실시예 95: 3-클로로-5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00306
MeCN(2㎖) 중의 3-클로로-5-사이아노피콜린산(36.51㎎, 0.200m㏖) 및 트라이에틸아민(27.88uL, 0.200m㏖)의 혼합물에 HATU(76.05㎎, 0.200m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 5분 동안 교반하고, 이어서 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(39.84㎎, 0.200m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물에 장입시키고, EtAOc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 잔사를 얻었으며, 이것을 0%-5% MeOH/DCM 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(31㎎, 43% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.14(s, 1H), 10.85(s, 1H), 9.13(d, J=1.7Hz, 1H), 8.82(d, J=1.7Hz, 1H), 8.37(dd, J=1.9, 0.8Hz, 1H), 8.22(dd, J=1.5, 0.8Hz, 1H), 7.85(t, J=1.7Hz, 1H), 7.67(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.58(dd, J=8.9, 0.8Hz, 1H), 6.99(dd, J=1.8, 0.8Hz, 1H). MS-ESI(m/z): C18H11ClN5O2[M+H]+에 대한 계산치: 364.1, 366.1. 실측치 364.0, 366.0.
실시예 96: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복스아마이드
Figure pct00307
단계 1: 5-사이아노-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복실산
Figure pct00308
THF(6㎖) 중의 1-메틸-1H-이미다졸-5-카보나이트릴(100㎎, 933.59u㏖)의 용액에 LDA(2M, 560.16uL)를 -78℃에서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 드라이아이스(410.87㎎, 9.34m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 -78℃에서 N2(15Psi) 하에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖)로 반응 중지시키고, 포화 수성 Na2CO3로 pH=9로 염기화시키고, EtOAc(15㎖ x 2)로 추출하였다. 이어서 수성 상을 1N HCl 용액으로 pH=3으로 산성화시키고, 이 혼합물을 여과시키고, 건조시켜 표제의 화합물(60㎎, 43% 수율)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복스아마이드
Figure pct00309
피리딘(1㎖) 중의 5-사이아노-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복실산(40㎎, 264.69u㏖)의 용액에 EDCI(101.48㎎, 529.37u㏖) 및 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(52.73㎎, 264.69u㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 분취 HPLC(방법 AF)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(38.95㎎, 44% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.08(br s, 1H), 10.65(br s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.88(br d, J=8.9Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.55(d, J=9.0Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 4.12(s, 3H). MS-ESI(m/z): C17H13N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 333.1. 실측치 333.0.
실시예 97: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
Figure pct00310
단계 1: 메틸 5-사이아노-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트
Figure pct00311
DMF(5㎖) 중의 메틸 5-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(200㎎, 913.09u㏖)의 용액에 CuCN(327.12㎎, 3.65m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 밀봉된 튜브에서 140℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 0%-30% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(60㎎, 40% 수율)을 백색 고체로서 그리고 메틸 5-카바모일-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(28㎎, 152.87u㏖)를 담황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
Figure pct00312
톨루엔(2㎖) 중의 메틸 5-사이아노-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(50㎎, 302.76u㏖) 및 메틸 5-카바모일-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(90.47㎎, 454.14u㏖)의 용액에 AlMe3(2M, 454.14uL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 분취 HPLC(방법 AH)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(45.23㎎, 33% 수율)을 갈색 고체, TFA 염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.08(s, 1H), 10.37(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.80-7.88(m, 2H), 7.65(s, 1H), 7.53(d, J=9.04Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 4.15(s, 3H). MS-ESI(m/z): C17H13N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 333.1. 실측치 333.0.
실시예 98: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(o-톨릴)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00313
상기 단계 2에서의 (2-메톡시페닐)보론산 대신에 o-톨릴보론산을 사용하여 5-사이아노-N-(3-(2-메톡시페닐)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.21(br s, 1H), 10.72(s, 1H), 8.97(d, J=1.1Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.72(dd, J=1.5, 9.0Hz, 1H), 7.59(d, J=9.0Hz, 1H), 7.53-7.46(m, 1H), 7.44-7.31(m, 3H), 2.54(s, 3H), 2.36(s, 3H). MS-ESI(m/z): C22H18N5O[M+H]+에 대한 계산치: 368.1. 실측치 368.1.
실시예 99: 5-사이아노-N-(3-(2-메톡시페닐)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00314
단계 1: 3-브로모-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00315
EtOH(30㎖) 중의 3-브로모-5-나이트로-1H-인다졸(1.42g, 5.87m㏖)의 용액에 SnCl2ㅇ2H2O(6.62g, 29.34m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하고, TLC(석유 에터:EtOAc=1:1, Rf=0.40)에 의해 모니터링하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 이어서 1M NaOH(70㎖)로 희석시키고, EtOAc(80㎖ x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제의 화합물(1.1g)을 청색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 3-(2-메톡시페닐)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00316
다이옥산(8㎖) 및 H2O(8㎖) 중의 3-브로모-1H-인다졸-5-아민(600㎎, 2.83m㏖)의 용액에 (2-메톡시페닐)보론산(644.95㎎, 4.24m㏖), Pd(dppf)Cl2(207.04㎎, 282.96u㏖) 및 Na2CO3(1.50g,14.15m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 120℃에서 N2분위기 하에 3시간 동안 교반하고, TLC(석유 에터:EtOAc=1:1, Rf=0.25)에 의해 모니터링하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 0%-34% EtOAc/석유 에터 구배를 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 20g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(400㎎, 59% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 5-사이아노-N-(3-(2-메톡시페닐)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00317
피리딘(3㎖) 중의 5-사이아노-N-(3-(2-메톡시페닐)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(130㎎, 543.31u㏖)의 용액에 5-사이아노-3-메틸-피리딘-2-카복실산(129.49㎎, 651.98u㏖, HCl) 및 EDCI(208.31㎎, 1.09m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 분취 HPLC(방법 AG)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(35.88㎎, 17% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.12(br s, 1H), 10.65(s, 1H), 8.97(d, J=0.98Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.65(dd, J=8.93, 1.22Hz, 1H), 7.53(br d, J=8.19Hz, 2H), 7.41-7.47(m, 1H), 7.20(d, J=8.31Hz, 1H), 7.07(t, J=7.40Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 2.54(s, 3H). MS-ESI(m/z): C22H18N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 384.1. 실측치 384.1.
실시예 100: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00318
단계 1: 메틸 5-사이아노-3-메틸피콜리네이트
Figure pct00319
DMF(10㎖) 중의 메틸 5-브로모-3-메틸피콜리네이트(1g, 4.35m㏖), Zn(CN)2(612.49㎎, 5.22mmoL), Pd(PPh3)4(251.14㎎, 217.34u㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 120℃에서 N2 분위기 하에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 0%-10% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 4g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(640㎎, 84% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00320
NH3ㅇH2O(18.20g,129.83m㏖, 20.00㎖, 25% 순도) 중 메틸 5-사이아노-3-메틸피콜리네이트(200㎎, 1.14m㏖)의 교반된 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(6.0㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물(180㎎)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 5-클로로-3-(퓨란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00321
다이옥산(100㎖) 중의 5-클로로-3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(중간체 A-6, 5.0g, 17.89m㏖)의 교반된 용액에 퓨란-3-일보론산(2.40g, 21.47m㏖)을 첨가하고 나서, Pd(dppf)Cl2(1.31g, 1.79m㏖) 및 K2CO3(4.95g, 35.78m㏖)을 한 번에 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 90℃에서 N2 하에서 24시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 진공 하에 농축시키고, 5:1, 이어서 2:1, 이어서 1:1의 석유 에터/EtOAc 단계 구배를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(700㎎)을 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 4: 5-클로로-3-(퓨란-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00322
DCM(20㎖) 중의 5-클로로-3-(퓨란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(650㎎, 2.96m㏖)의 교반된 용액에 3,4-다이하이드로-2H-피란(373.42㎎, 4.44m㏖, 405.89㎕)을 첨가하고 나서, TsOH(50.96㎎, 295.96u㏖)를 한 번에 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 20% 수성 중탄산나트륨(5.0㎖ x 3)으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물(1.2g)을 갈색 오일로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 5: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00323
톨루엔(10㎖) 중의 5-클로로-3-(퓨란-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(200㎎, 658.45u㏖)의 교반된 용액에 5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드(116.73㎎, 724.30u㏖)를 첨가하고 나서, Pd2(dba)3(30.15㎎, 32.92u㏖), XPhos(31.39㎎, 65.85u㏖) 및 Cs2CO3(536.34㎎, 1.65m㏖)을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 진공 하에 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시켰다. 이어서, 이 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 진공 하에 농축시키고, 분취-TLC(석유 에터:EtOAc=1/1, Rf=0.62)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(100㎎, 35% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 6: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00324
DCM(3.0㎖) 중의 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(90㎎, 210.06u㏖)의 교반된 용액에 TFA(1.54g, 13.51m㏖, 1㎖)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 분취-HPLC(방법 E)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물의 TFA염(12.4㎎, 12% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.26-13.38(m, 1H), 10.85-10.98(m, 1H), 8.96-9.09(m, 1H), 8.50-8.61(m, 1H), 8.40-8.46(m, 1H), 8.28-8.40(m, 1H), 8.06-8.19(m, 1H), 7.77-7.88(m, 1H), 7.01-7.18(m, 1H), 2.62(br s, 3H). MS-ESI(m/z): C18H13N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 345.1. 실측치 345.1.
위에서 기재된 방법들에 따라서 제조된 본 발명의 추가의 화합물은 하기의 표 2에 제공된다.
[표 2]
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
Figure pct00331
Figure pct00332
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00336
Figure pct00337
Figure pct00338
Figure pct00339
Figure pct00340
Figure pct00341
Figure pct00342
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
Figure pct00347
Figure pct00348
Figure pct00349
Figure pct00350
Figure pct00351
Figure pct00352
Figure pct00353
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356
Figure pct00357
Figure pct00358
실시예 101 내지 239의 상세한 제조 방법은 이하에 제공된다.
실시예 101: 5-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00359
5-사이아노-3-메틸피콜린산 대신에 5-사이아노-3-메틸피콜린산을 사용하고 그리고 7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(아이소옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(1.7㎎, 4%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.79(br. s., 1H), 10.85(s, 1H), 9.01(d, J=1.54Hz, 1H), 8.75(d, J=1.76Hz, 2H), 8.42(s, 1H), 7.79-7.89(m, 1H), 7.68(d, J=9.02Hz, 1H), 6.95(d, J=1.98Hz, 1H), 2.61(s, 3H). MS-ESI(m/z): C18H13N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 345.1. 실측치 345.2.
실시예 102: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(5-(모르폴리노메틸)티오펜-2-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00360
아이소옥사졸-4-보론산 대신에 (5-(모르폴리노메틸)티오펜-2-일)보론산을 사용하여 5-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(60.7㎎, 65%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.18(s, 1H), 10.78(s, 1H), 9.00(d, J=1.9Hz, 1H), 8.63(d, J=1.8Hz, 1H), 8.41(d, J=2.3Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 7.81(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.57(d, J=9.0Hz, 1H), 7.46(d, J=3.6Hz, 1H), 7.07(d, J=3.6Hz, 1H), 3.72(s, 2H), 3.60(t, J=4.6Hz, 4H), 2.60(s, 3H), 2.46(d, J=4.6Hz, 4H). MS-ESI(m/z): C24H23N6O2S[M+H]+에 대한 계산치: 459.2. 실측치 459.2.
실시예 103: N-(3-(2-브로모피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00361
아이소옥사졸-4-보론산 대신에 (2-브로모피리딘-4-일)보론산을 사용하여 5-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(6㎎, 7%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.73(br. s., 1H), 10.86(s, 1H), 9.02(d, J=1.76Hz, 1H), 8.64(s, 1H), 8.54(d, J=5.06Hz, 1H), 8.43(d, J=1.32Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 8.01(dd, J=5.17, 1.43Hz, 1H), 7.95(dd, J=9.13, 1.65Hz, 1H), 7.69(d, J=9.02Hz, 1H), 2.62(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H14BrN6O[M+H]+에 대한 계산치: 433.0/435.0. 실측치 433.2/435.2.
실시예 104: 2-사이아노-1,5-다이메틸-N-(3-페닐-1H-인다졸-5-일)-1H-이미다졸-4-카복스아마이드
Figure pct00362
단계 1: 에틸 1,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트
Figure pct00363
DMF(10㎖) 중의 NaH(155.66㎎, 3.89m㏖, 60% 순도)의 용액에 에틸 5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트(500㎎, 3.24m㏖)를 0℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, MeI(552.41㎎, 3.89m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 H2O(10㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 농축시키고, 이어서 H2O(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(50㎖ x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 잔사를 제공하였다. 잔사를 0%-54% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 20g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(140㎎, 26%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C8H13N2O2[M+H]+에 대한 계산치: 169.1. 실측치 169.1.
단계 2: 에틸 2-브로모-1,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트
Figure pct00364
MeCN(23㎖) 중의 에틸 1,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트(760㎎, 4.52m㏖)의 용액에 NBS(965.09㎎, 5.42m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 이어서 H2O(25㎖)로 희석시키고, EtOAc(50㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 잔사를 제공하였다. 잔사를 0%-60% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 20g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(880㎎, 79%)을 황색 오일로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C8H12BrN2O2[M+H]+에 대한 계산치: 247.0/249.0. 실측치 247.0/249.0.
단계 3: 2-브로모-1,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-카복실산
Figure pct00365
H2O(1㎖) 및 THF(3㎖) 중의 에틸 2-브로모-1,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트(90㎎, 364.24u㏖)의 용액에 NaOH(43.71㎎, 1.09m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 1N HCl로 pH=3으로 산성화시켰다. 이 혼합물을 EtOAc(15㎖ x 5)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(60㎎)을 오렌지색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C6H8BrN2O2[M+H]+에 대한 계산치: 219.0/221.0. 실측치 218.9/220.9.
단계 4: 2-브로모-1,5-다이메틸-N-(3-페닐-1H-인다졸-5-일)-1H-이미다졸-4-카복스아마이드
Figure pct00366
피리딘(3㎖) 중의 2-브로모-1,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-카복실산(110㎎, 502.20u㏖)의 용액에 3-페닐-1H-인다졸-5-아민(126.10㎎, 602.64u㏖) 및 EDCI(192.55㎎, 1.00m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 이 물질을 0%-30%(EtOAc/MeOH=20/1)/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 12g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(50㎎, 12%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C19H17BrN5O[M+H]+에 대한 계산치: 410.1/412.1. 실측치 410.0/412.0.
단계 5: 2-사이아노-1,5-다이메틸-N-(3-페닐-1H-인다졸-5-일)-1H-이미다졸-4-카복스아마이드
Figure pct00367
DMA(2㎖) 중의 2-브로모-1,5-다이메틸-N-(3-페닐-1H-인다졸-5-일)-1H-이미다졸-4-카복스아마이드(50㎎, 121.87u㏖)의 용액에 Zn(956.30μg, 14.62u㏖), Zn(CN)2(14.31㎎, 121.87u㏖), Pd2(dba)3(2.23㎎, 2.44u㏖) 및 DPPF(2.70㎎, 4.87u㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 120℃에서 N2 분위기 하에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고 잔사를 제공하였다. 잔사를 H2O(2㎖)로 희석시키고, EtOAc(8㎖ x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이 물질을 방법 BE를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(9.58㎎, 17%)을 회백색 고체 TFA염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ10.18(s, 1H), 8.62(d, J=1.22Hz, 1H), 7.93-7.99(m, 2H), 7.89(dd, J=8.99, 1.77Hz, 1H), 7.51-7.57(m, 3H), 7.38-7.44(m, 1H), 3.76(s, 3H), 2.61(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H17N6O[M+H]+에 대한 계산치: 357.1 실측치 357.0.
실시예 105: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00368
단계 1: 5-클로로-3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00369
DMF(100㎖) 중의 5-클로로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(4.0g, 26.05m㏖)의 교반된 용액에 I2(26.44g, 104.19m㏖)를 첨가하고 나서 KOH(7.31g, 130.23m㏖)를 0℃에서 한 번에 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(300㎖)로 희석시키고, 포화 수성 Na2SO3(150㎖ x 3)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 표제의 화합물(4.0g)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C6H4ClIN3[M+H]+에 대한 계산치: 279.9/281.9. 실측치 279.9/281.9.
단계 2: 5-클로로-3-(퓨란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00370
다이옥산(100㎖) 중의 5-클로로-3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(5.0g, 17.89m㏖)의 교반된 용액에 퓨란-3-일보론산(2.40g, 21.47m㏖)을 첨가하고 나서, Pd(dppf)Cl2(1.31g, 1.79m㏖) 및 K2CO3(4.95g, 35.78m㏖)를 한 번에 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 90℃에서 N2하에 24시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과시키고, 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 20%-50% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(700㎎, 18%)을 갈색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C10H7ClN3O[M+H]+에 대한 계산치: 220.0/222.0. 실측치 220.0/222.0.
단계 3: 5-클로로-3-(퓨란-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00371
DCM(20㎖) 중의 5-클로로-3-(퓨란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(650㎎, 2.96m㏖)의 교반된 용액에 3,4-다이하이드로-2H-피란(373.42㎎, 4.44m㏖, 405.89uL)을 첨가하고 나서, TsOH(50.96㎎, 295.96u㏖)를 한 번에 첨가하고, 이어서 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 20% 수성 NaHCO3(5.0㎖ x 3)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 표제의 화합물(1.2g)을 갈색 오일로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C15H15ClN3O2[M+H]+에 대한 계산치: 304.1/306.1. 실측치 304.0/306.0.
단계 4: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00372
톨루엔(10㎖) 중의 5-클로로-3-(퓨란-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(200㎎, 658.45u㏖)의 교반된 용액에 5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드(116.73㎎, 724.30u㏖)의 첨가에 이어서, Pd2(dba)3(30.15㎎, 32.92u㏖), XPhos(31.39㎎, 65.85u㏖) 및 Cs2CO3(536.34㎎, 1.65m㏖)을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 진공 하에 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시키고, 그 후 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시키고, 분취 TLC(SiO2, 1:1석유 에터/EtOAc, Rf=0.62)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(100㎎, 35%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C23H21N6O3[M+H]+에 대한 계산치: 429.2. 실측치 429.1.
단계 5: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00373
DCM(3.0㎖) 중의 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(90㎎, 210.06u㏖)의 교반된 용액에 TFA(1.54g, 13.51m㏖, 1㎖)를 0℃에서 적가하고, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하여, 이것을 방법 BG를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(12.40㎎, 12%)을 담황색 고체, TFA 염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.30(s, 1H), 10.93(s, 1H), 9.03(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.28-8.40(m, 1H), 8.12-8.14(m, 1H), 7.82(s, 1H), 7.12(s, 1H), 2.62(br s, 3H). MS-ESI(m/z): C18H13N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 345.1 실측치 345.0.
실시예 106: N-(3-브로모-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00374
단계 1: 메틸 5-에틴일-3-메틸피콜리네이트
Figure pct00375
DMF(10㎖) 중의 메틸 5-브로모-3-메틸피콜리네이트(1g, 4.35m㏖), Zn(CN)2(612.49㎎, 5.22m㏖) 및 Pd(PPh3)4(251.14㎎, 217.34u㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시키고, 이 혼합물을 120℃에서 N2 분위기 하에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 얻어진 잔사를 0%-10% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 4g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(640㎎, 84%)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 5-에틴일-3-메틸피콜린산
Figure pct00376
THF(15㎖) 중의 메틸 5-에틴일-3-메틸피콜리네이트(640㎎, 3.63m㏖)의 용액에 NaOH(290.60㎎, 7.27m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물에 H2O(20㎖)를 첨가하고, 수성상을 1N HCl로 pH=3으로 산성화시켰다. 이 반응물을 여과시키고, 고체를 H2O(10㎖)로 세척하고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 고체를 분리한 후 회수된 상을 EtOAc(30㎖ x 4)로 추출하고, 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 이 잔사를 분리된 고체와 합하여 표제의 화합물(580㎎)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C8H7N2O2[M+H]+에 대한 계산치: 163.0. 실측치 163.0.
단계 3: N-(3-브로모-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00377
피리딘(45㎖) 중의 3-브로모-1H-인다졸-5-아민(1.96g, 9.25m㏖) 및 5-에틴일-3-메틸피콜린산(1.5g, 9.25m㏖)의 용액에 EDCI(2.66g, 13.88m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 MeOH(300㎖)로 희석시키고, 여과시켰다. 고체를 MeOH(200㎖)로 세척하고, 여과시키고, 건조시켜 잔사(2.4g)를 백색 고체로서 제공하였다. 100㎎의 이 물질을 방법 V를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(6.2㎎, 5%)을 백색 고체 TFA염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.42(br s, 1H), 10.83(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.72(br d, J=9.2Hz, 1H), 7.58(d, J=9.0Hz, 1H), 2.58(s, 3H). MS-ESI(m/z): C15H11BrN5O[M+H]+에 대한 계산치: 356.0/358.0. 실측치 355.9/357.9.
실시예 107: 4-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00378
단계 1: 메틸 4-사이아노-2-하이드록시벤조에이트
Figure pct00379
메틸 2-하이드록시-4-아이오도벤조에이트(1g, 3.60m㏖)를 DMF(9㎖)에 용해시키고, CuCN(773.33㎎, 8.63 m㏖, 1.89㎖)을 첨가하였다. 이 반응물을 140℃에서 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 순수한 H2O(50㎖)에 용해시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(80㎖) 및 포화 수성 NaHCO3(20㎖)로 희석시켰다. 유기 상을 분리시키고, H2O(30㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제의 화합물(420㎎)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ10.75(s, 1H), 7.84(d, J=8Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 7.33(d, J=8Hz, 1H), 3.88(s, 3H).
단계 2: 4-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00380
톨루엔(3㎖) 중의 메틸 4-사이아노-2-하이드록시벤조에이트(70㎎, 395.13u㏖) 및 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(78.71㎎, 395.13u㏖)의 용액에 AlMe3(2M,592. 69uL)을 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 H2O(10㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 잔사를 제공하였다. 잔사를 방법 BM을 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(12.25㎎, 9%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.11(s, 1H), 11.21(br s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.03(d, J=7.9Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.67-7.60(m, 1H), 7.58-7.53(m, 1H), 7.35-7.26(m, 2H), 7.00(s, 1H). MS-ESI(m/z): C19H13N4O3[M+H]+에 대한 계산치: 345.1. 실측치 345.0.
실시예 108: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(4-(모르폴린-4-카보닐)페닐)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00381
(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 대신에 (4-(모르폴린-4-카보닐)페닐)보론산을 사용하여 5-사이아노-N-(3-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(10.94㎎, 17%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ10.79(br s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.03(d, J=8.19Hz, 2H), 7.77-7.85(m, 1H), 7.57-7.66(m, 3H), 3.63(br s, 8H), 2.60(s, 3H). MS-ESI(m/z): C26H23N6O3[M+H]+에 대한 계산치: 467.2. 실측치 467.1.
실시예 109: 5-사이아노-N-(3-(5-아이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00382
(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 대신에 (5-아이소프로폭시피리딘-3-일)보론산을 사용하여 5-사이아노-N-(3-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(10.29㎎, 17%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.53(br s, 1H), 10.83(s, 1H), 9.00(d, J=1.59Hz, 1H), 8.78(d, J=1.22Hz, 1H), 8.67(d, J=1.10Hz, 1H), 8.40(dd, J=9.72, 1.90Hz, 2H), 7.93(s, 1H), 7.85(dd, J=9.05, 1.59Hz, 1H), 7.65(d, J=8.93Hz, 1H), 4.87(spt, J=5.89Hz, 1H), 2.59(s, 3H), 1.37(d, J=5.99Hz, 6H). MS-ESI(m/z): C23H21N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 413.2. 실측치 413.1.
실시예 110: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(티아졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00383
다이옥산(3㎖) 중의 N-(3-브로모-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드(50㎎, 140.38u㏖), 5-(트라이부틸스타닐)티아졸(52.53㎎, 140.38u㏖) 및 Pd(PPh3)2Cl2(9.85㎎, 14.04u㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 110℃에서 N2 분위기 하에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 방법 BI를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(13.67㎎, 26%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.39(br s, 1H), 10.80(br s, 1H), 9.15(s, 1H), 9.01(br s, 1H), 8.64(br s, 1H), 8.42(br s, 2H), 7.87(br d, J=8.9Hz, 1H), 7.62(br d, J=9.0Hz, 1H), 2.61(s, 3H). MS-ESI(m/z): C18H13N6OS[M+H]+에 대한 계산치: 361.1 실측치 361.1.
실시예 111: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00384
(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 대신에 옥사졸-5-일보론산을 사용하여 5-사이아노-N-(3-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(3.69㎎, 4%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ10.79(br s, 1H), 9.00(d, J=1.4Hz, 1H), 8.61(d, J=1.3Hz, 1H), 8.58(s, 1H), 8.41(d, J=1.1Hz, 1H), 7.80(dd, J=1.9, 9.0Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.62(d, J=9.0Hz, 1H), 2.60(s, 3H). MS-ESI(m/z): C18H13N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 345.1. 실측치 345.2.
실시예 112: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00385
다이옥산(2.5㎖) 중의 N-(3-브로모-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드(70㎎, 196.53u㏖), 2-메틸-6-(트라이부틸스타닐)피리딘(90.13㎎, 235.84u㏖) 및 Pd(PPh3)2Cl2(13.79㎎, 19.65u㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시켰다. 이어서, 이 혼합물을 150℃에서 N2분위기 하에 마이크로파 반응기에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 방법 BK를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(18.61㎎, 20%)을 담황색 고체, TFA 염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.48(br s, 1H), 10.76(s, 1H), 8.94-9.14 (m, 2H), 8.41(d, J=1.10Hz, 1H), 8.01(br d, J=7.70Hz, 1H), 7.91(br s, 1H), 7.81(dd, J=9.05, 1.83Hz, 1H), 7.61(d, J=8.93Hz, 1H), 7.33(br d, J=7.09Hz, 1H), 2.65(s, 3H), 2.57(s, 3H). MS-ESI(m/z): C21H17N6O[M+H]+에 대한 계산치: 369.1. 실측치 369.0.
실시예 113: 5-사이아노-N-(3-(2-사이아노피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00386
(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 대신에 (2-사이아노피리딘-4-일)보론산을 사용하여 5-사이아노-N-(3-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(5.23㎎, 8%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.87(s, 1H), 10.85(s, 1H), 9.02(d, J=1.47Hz, 1H), 8.88(d, J=5.14Hz, 1H), 8.66(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.43(d, J=0.98Hz, 1H), 8.26(dd, J=5.20, 1.65Hz, 1H), 7.98(dd, J=8.99, 1.53Hz, 1H), 7.70(d, J=9.05Hz, 1H), 2.62(s, 3H). MS-ESI(m/z): C21H14N7O[M+H]+에 대한 계산치: 380.1. 실측치 380.0.
실시예 114: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00387
(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 대신에 피리딘-2-일보론산을 사용하여 5-사이아노-N-(3-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(6.76㎎, 10%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.46(br s, 1H), 10.75(s, 1H), 8.99(s, 2H), 8.73(br d, J=4.5Hz, 1H), 8.40(s, 1H), 8.19(d, J=7.9Hz, 1H), 7.96(br t, J=7.0Hz, 1H), 7.79(dd, J=1.7, 8.9Hz, 1H), 7.61(d, J=8.9Hz, 1H), 7.40(br t, J=5.7Hz, 1H), 2.58(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H15N6O[M+H]+에 대한 계산치: 355.1. 실측치 355.0.
실시예 115: 5-사이아노-N-(3-(2-((2S,6S)-2,6-다이메틸모르폴리노)피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00388
5-사이아노-3-메틸피콜린산 대신에 5-사이아노-3-메틸피콜린산을 사용하고 그리고 7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(2-((2S,6S)-2,6-다이메틸모르폴리노)피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(69.8㎎, 40%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz,아세톤-d 6 ) δ12.58(s, 1H), 10.49(s, 1H), 9.04(q, J=1.7Hz, 1H), 8.97-8.86(m, 1H), 8.31(dd, J=2.0, 0.9Hz, 1H), 8.28(dd, J=5.2, 0.7Hz, 1H), 7.83(dd, J=8.8, 1.9Hz, 1H), 7.70(d, J=8.9Hz, 1H), 7.42(t, J=1.1Hz, 1H), 7.32(dd, J=5.2, 1.3Hz, 1H), 4.15(qd, J=6.4, 3.4Hz, 2H), 3.79(dd, J=12.7, 3.4Hz, 2H), 3.41(dd, J=12.6, 6.3Hz, 2H), 2.85(s, 3H), 1.30(d, J=6.4Hz, 6H). MS-ESI(m/z): C26H26N7O2[M+H]+에 대한 계산치: 468.2. 실측치 468.4.
실시예 116: 4-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)티에노[2,3-c]피리딘-7-카복스아마이드
Figure pct00389
5-사이아노-3-메틸피콜린산 대신에 4-사이아노티에노[2,3-c]피리딘-7-카복실산을 사용하고 그리고 7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(4.3㎎, 15%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.13 (br. s., 1H), 11.14(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.64(d, J=5.50Hz, 1H), 8.55(d, J=1.32Hz, 1H), 8.34(dd, J=1.54, 0.88Hz, 1H), 8.08(dd, J=9.02, 1.98Hz, 1H), 7.87(t, J=1.65Hz, 1H), 7.80(d, J=5.50Hz, 1H), 7.60(d, J=8.80Hz, 1H), 7.04(dd, J=1.76, 0.88Hz, 1H). MS-ESI(m/z): C20H12N5O2S[M+H]+에 대한 계산치: 386.1. 실측치 386.2.
실시예 117: 5-사이아노-N-(3-(2-((3R,5S)-3,5-다이메틸피페리딘-1-일)피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00390
5-사이아노-3-메틸피콜린산 대신에 5-사이아노-3-메틸피콜린산을 사용하고 그리고 7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(2-((3R,5S)-3,5-다이메틸피페리딘-1-일)피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(47.4㎎, 61%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.45(s, 1H), 10.80(s, 1H), 9.01(d, J=2.0Hz, 1H), 8.82(d, J=1.8Hz, 1H), 8.41(dd, J=2.0, 0.9Hz, 1H), 8.23(d, J=5.2Hz, 1H), 7.74(dd, J=9.0, 1.8Hz, 1H), 7.63(d, J=9.0Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 7.15(dd, J=5.2, 1.2Hz, 1H), 4.39(d, J=12.7Hz, 2H), 2.60(s, 3H), 2.37(t, J=12.9, 11.3Hz, 2H), 1.86-1.76(m, 1H), 1.72-1.58(m, 2H), 0.95(d, J=6.5Hz, 6H), 0.83(q, J=12.1Hz, 1H). MS-ESI(m/z): C27H28N7O[M+H]+에 대한 계산치: 466.2. 실측치 466.4.
실시예 118: 5-사이아노-N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-다이메틸모르폴리노)피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00391
5-사이아노-3-메틸피콜린산 대신에 5-사이아노-3-메틸피콜린산을 사용하고 그리고 7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(2-((2S,6R)-2,6-다이메틸모르폴리노)피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(91.1㎎, 53%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, 아세톤-d 6 ) δ12.58(s, 1H), 10.49(s, 1H), 9.02(d, J=2.1Hz, 1H), 8.91(d, J=2.0Hz, 1H), 8.36-8.24(m, 2H), 7.84(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.71(d, J=8.9Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.35(dd, J=5.1, 1.3Hz, 1H), 4.41-4.28(m, 2H), 3.75(ddd, J=10.5, 6.3, 2.5Hz, 2H), 2.85(s, 3H), 2.55(dd, J=12.7, 10.5Hz, 2H), 1.27(d, J=6.2Hz, 6H). MS-ESI(m/z): C26H26N7O2[M+H]+에 대한 계산치: 468.2. 실측치 468.4.
실시예 119: 5-사이아노-N-(3-(3-((2S,6R)-2,6-다이메틸모르폴리노)페닐)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00392
5-사이아노-3-메틸피콜린산 대신에 5-사이아노-3-메틸피콜린산을 사용하고 그리고 7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(3-((2S,6R)-2,6-다이메틸모르폴리노)페닐)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(135.9㎎, 78%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, 아세톤-d 6 ) δ12.31(s, 1H), 10.44(s, 1H), 8.98-8.94(m, 1H), 8.92-8.88(m, 1H), 8.30(dd, J=1.9, 0.8Hz, 1H), 7.79(dd, J=8.9, 1.9Hz, 1H), 7.70-7.62(m, 2H), 7.53(dt, J=7.7, 1.2Hz, 1H), 7.41(t, J=7.9Hz, 1H), 7.09-7.01(m, 1H), 3.82(dtt, J=12.5, 6.2, 3.1Hz, 2H), 3.75(dt, J=10.8, 2.0Hz, 2H), 2.84(d, J=0.7Hz, 3H), 2.46(dd, J=11.9, 10.3Hz, 2H), 1.26(d, J=6.3Hz, 6H). MS-ESI(m/z): C27H27N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 467.2. 실측치 467.4.
실시예 120에 대한 계산치: 3-사이아노-2,6-다이플루오로-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드
Figure pct00393
5-사이아노-3-메틸피콜린산 대신에 3-사이아노-2,6-다이플루오로벤조산을 사용하고 그리고 7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(29.4㎎, 40%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.16(br. s., 1H), 10.97(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.18-8.28(m, 2H), 7.85(t, J=1.65Hz, 1H), 7.53-7.64(m, 3H), 6.99(dd, J=1.87, 0.77Hz, 1H). MS-ESI(m/z): C19H11F2N4O2[M+H]+에 대한 계산치: 365.1. 실측치 365.2.
실시예 121: N-(3-(5-클로로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00394
아이소옥사졸-4-보론산 대신에 (5-클로로피리딘-3-일)보론산을 사용하여 5-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(2㎎, 3%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.64(br. s., 1H), 10.83(s, 1H), 9.14(s, 1H), 9.02(s, 1H), 8.59-8.75(m, 2H), 8.40(d, J=18.27Hz, 2H), 7.94(d, J=8.80Hz, 1H), 7.67(d, J=9.02Hz, 1H), 2.61(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H14ClN6O[M+H]+에 대한 계산치: 389.1/391.1. 실측치 389.1/391.1.
실시예 122: 5-사이아노-2-플루오로-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드
Figure pct00395
피리딘(3㎖) 중의 5-사이아노-2-플루오로벤조산(100㎎, 605.62u㏖) 및 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(120.64㎎, 605.62u㏖)의 용액에 EDCI(197.37㎎, 1.03m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 방법 BQ를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(38.70㎎, 18%)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.13(s, 1H), 10.62(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.28(dd, J=2.2, 6.4Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 8.12(ddd, J=2.1, 4.7, 8.6Hz, 1H), 7.85(t, J=1.7Hz, 1H), 7.67-7.63(m, 1H), 7.63-7.61(m, 1H), 7.59-7.55(m, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H). MS-ESI(m/z): C19H12FN4O2[M+H]+에 대한 계산치: 347.1. 실측치 347.1.
실시예 123: 5-사이아노-N-(3-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00396
EtOH(2㎖) 및 H2O(0.5㎖) 중의 N-(3-브로모-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드(70㎎, 196.53u㏖), (1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)보론산(33.01㎎, 235.84u㏖), Pd(Amphos)Cl2(13.92㎎, 19.65u㏖) 및 AcOK(57.86㎎, 589.60u㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시켰다. 이어서, 이 혼합물을 100℃에서 N2 분위기 하에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 방법 BJ를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(18.45㎎, 18%)을 황색 고체, TFA 염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ12.96(br s, 1H), 10.70(s, 1H), 8.99(d, J=1.5Hz, 1H), 8.41(dd, J=1.2, 6.9Hz, 2H), 7.80(s, 1H), 7.77(dd, J=1.9, 8.9Hz, 1H), 7.53(d, J=9.0Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 2.59(s, 3H), 2.53(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H18N7O[M+H]+에 대한 계산치: 372.2. 실측치 372.1.
실시예 124: 4-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복스아마이드
Figure pct00397
단계 1: 메틸 4-사이아노-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복실레이트
Figure pct00398
DMA(5㎖) 중의 메틸 4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복실레이트(300㎎, 1.37m㏖), Zn(CN)2(160.83㎎, 1.37m㏖), Zn(10.75㎎, 164.36u㏖), DPPF(30.37㎎, 54.79u㏖) 및 Pd2(dba)3(250.84㎎, 273.93u㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 120℃에서 N2 분위기 하에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 0%-30% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(78㎎, 34%)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 2: 4-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복스아마이드
Figure pct00399
톨루엔(2㎖) 중 메틸 4-사이아노-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복실레이트(40㎎, 242.21u㏖) 및 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(48.25㎎, 242.21u㏖)의 용액에 Al(CH3)3(톨루엔 중 2M, 363.31uL)을 첨가하고, 이 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 방법 CB를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(10.45㎎, 10%)을 갈색 고체, TFA 염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.50-12.76(m, 1H), 10.64(s, 1H), 8.40(br d, J=15.0Hz, 2H), 8.25(s, 1H), 7.90-7.82(m, 2H), 7.54(d, J=8.9Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 4.05(s, 3H). MS-ESI(m/z): C17H13N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 333.1. 실측치 333.0.
실시예 125: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00400
단계 1: 5-사이아노-2-하이드록시벤조산
Figure pct00401
THF(1㎖) 및 MeOH(1㎖) 및 H2O(0.5㎖) 중의 메틸 5-사이아노-2-하이드록시벤조에이트(200㎎, 861.95u㏖)의 용액에 LiOHㅇH2O(142.12㎎, 3.39m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 1N HCl로 pH=4로 조정하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 표제의 화합물(140㎎)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C8H4NO3[M-H]-에 대한 계산치: 162.0. 실측치 161.9.
단계 2: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00402
DMF(2㎖) 중의 5-사이아노-2-하이드록시벤조산(70㎎, 429.11u㏖)의 용액에 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(85.48㎎, 429.11u㏖), EDCI(98.71㎎, 514.93u㏖), HOBt(69.58㎎, 514.93u㏖) 및 DIEA(83.19㎎, 643.66u㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔사를 방법 BN을 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(19.78㎎, 13%)을 회백색 고체, TFA염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.14(s, 1H), 12.72(br s, 1H), 10.56(s, 1H), 8.42(d, J=2.08Hz, 1H), 8.30(d, J=9.29Hz, 2H), 7.83-7.91(m, 2H), 7.64-7.67(m, 1H), 7.56-7.60(d, 1H), 7.15(d, J=8.56Hz, 1H), 7.01(d, J=1.10Hz, 1H). MS-ESI(m/z): C19H13N4O3[M+H]+에 대한 계산치: 345.1. 실측치 345.0.
실시예 126: N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00403
단계 1: 2,5-다이나이트로-2H-인다졸
Figure pct00404
AcOH(9㎖) 중의 5-나이트로-1H-인다졸(1g, 6.13m㏖)의 용액에 HNO3(2.42g, 37.58m㏖, 98% 순도) 및 Ac2O(4.38g, 42.91m㏖)를 -5℃에서 2분 동안 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 얼음에 붓고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 고체를 진공 하에서 건조시켜, 표제의 화합물(1.28g)을 오렌지색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 3-(1H-이미다졸-1-일)-5-나이트로-1H-인다졸
Figure pct00405
THF(27㎖) 및 H2O(36㎖) 중의 2,5-다이나이트로-2H-인다졸(1.2g, 4.80m㏖)의 용액에 1H-이미다졸(654.18㎎, 9.61m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(30㎖ x 10)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제의 화합물(1g)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-(ESI)(m/z): C10H8N5O2(M+H)+에 대한 계산치: 230.1. 실측치 230.0.
단계 3: 3-(1H-이미다졸-1-일)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00406
EtOH(5㎖) 및 H2O(5㎖) 중의 3-(1H-이미다졸-1-일)-5-나이트로-1H-인다졸(300㎎, 1.31m㏖)의 용액에 Fe(365.49㎎, 6.54m㏖) 및 NH4Cl(350.08㎎, 6.54m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 이 반응 혼합물을 H2O(15㎖)로 희석시키고, EtOAc(30㎖ x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaHCO3(30㎖ x 3)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제의 화합물(120㎎, 46%)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-(ESI)(m/z): C10H10N5(M+H)+에 대한 계산치: 200.1. 실측치 200.1.
단계 4: N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00407
피리딘(3㎖) 중의 3-(1H-이미다졸-1-일)-1H-인다졸-5-아민(100㎎, 501.98u㏖)의 용액에 EDCI(192.46㎎, 1.00m㏖) 및 5-사이아노-3-메틸피콜린산(122.09㎎, 752.97u㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 방법 BS를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(45.59㎎, 26%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.15(br s, 1H), 10.82(s, 1H), 9.00(d, J=1.34Hz, 1H), 8.39-8.44(m, 2H), 8.25(s, 1H), 7.84(dd, J=9.05, 1.83Hz, 1H), 7.76(t, J=1.16Hz, 1H), 7.62(d, J=8.93Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 2.58(s, 3H). MS-ESI(m/z): C18H14N7O[M+H]+에 대한 계산치: 344.1. 실측치 344.2.
실시예 127: 6-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00408
단계 1: 6-브로모-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00409
피리딘(2㎖) 중의 6-브로모피콜린산(500㎎, 2.48m㏖) 및 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(493.08㎎, 2.48m㏖)의 용액에 EDCI(711.75㎎, 3.71m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 얻어진 잔사를 5%-100% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(800㎎, 84%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS-(ESI)(m/z): C17H12BrN4O2(M+H)+에 대한 계산치: 383.0/385.0. 실측치 383.0/385.0.
단계 2: 6-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00410
6-브로모-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(300㎎, 782.88u㏖), Zn(CN)2(45.97㎎, 391.44u㏖) 및 Pd(PPh3)4(90.47㎎, 78.29u㏖)의 혼합물을 마이크로파 반응기 튜브에 DMF(5㎖) 중에서 N2 하에서 넣었다. 밀봉된 튜브를 150℃에서 1시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 물(15㎖)에 부었다. 수성 상을 EtOAc(15㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(15㎖ x 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 방법 BP를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(109.5㎎, 31%)을 담황색 고체, TFA 염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.11(br s, 1H), 10.68(s, 1H), 8.47-8.42(m, 2H), 8.37-8.32(m, 1H), 8.31(dd, J=1.7, 2.4Hz, 2H), 7.95(dd, J=1.8, 9.0Hz, 1H), 7.85(t, J=1.6Hz, 1H), 7.57(d, J=8.9Hz, 1H), 7.02(d, J=1.2Hz, 1H). MS-ESI(m/z): C18H12N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 330.1. 실측치 330.1.
실시예 128: 3-사이아노-2-플루오로-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-6-메틸벤즈아마이드
Figure pct00411
단계 1: 3-브로모-2-플루오로-6-메틸벤조산
Figure pct00412
THF(50㎖) 중의 1-브로모-2-플루오로-4-메틸벤젠(5g, 26.45m㏖)의 용액에 LDA(2M, 15.87㎖)를 -70℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 이 혼합물에 드라이아이스(CO2 고체, 10eq 초과)를 첨가하였다. -70℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 H2O(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(10㎖ x 2)로 추출하였다. 유기 상을 따라버렸다. 이 반응물을 1N HCl로 산성화시켜 pH=1로 조정하였다. 이 반응물을 여과시키고, 여과액을 수집하고, 건조시켜 표제의 화합물(2.3g, 37%)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 3-브로모-2-플루오로-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-6-메틸벤즈아마이드
Figure pct00413
피리딘(2㎖) 중의 3-브로모-2-플루오로-6-메틸벤조산(200㎎, 858.24u㏖)의 용액에 EDCI(246.79㎎, 1.29m㏖) 및 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(170.97㎎, 858.24u㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 얻어진 반응물을 H2O(20㎖)로 희석시키고, 여과시키고, 이 고체를 수집하고 건조시켜 표제의 화합물(300㎎)을 흑색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C19H14BrFN3O2[M+H]+에 대한 계산치: 414.0/416.0. 실측치 414.0/416.0.
단계 3: 3-사이아노-2-플루오로-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-6-메틸벤즈아마이드
Figure pct00414
DMF(1㎖) 중의 3-브로모-2-플루오로-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-6-메틸벤즈아마이드(100㎎, 241.41u㏖), Zn(CN)2(56.70㎎, 482.83u㏖), Zn(1.42㎎, 21.73u㏖), dppf(4.02㎎, 7.24u㏖), Pd2(dba)3(13.26㎎, 14.48u㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시켰다. 이 혼합물을 120℃에서 N2 분위기 하에서 마이크로파 반응기에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 방법 BO를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(7.15㎎, 6%)을 백색 고체, TFA 염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.12(s, 1H), 10.54(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.96(t, J=7.76Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.54-7.66(m, 2H), 7.47(d, J=8.07Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 2.59(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H14FN4O2[M+H]+에 대한 계산치: 361.1. 실측치 361.0.
실시예 129: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(2-메틸옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00415
아이소옥사졸-4-보론산 대신에 (2-메틸옥사졸-5-일)보론산을 사용하여 5-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(10.3㎎, 12%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.47(s, 1H), 10.78(s, 1H), 9.01(d, J=1.9Hz, 1H), 8.48(d, J=1.9Hz, 1H), 8.42(d, J=2.0Hz, 1H), 7.86(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.61(d, J=9.0Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 2.60(s, 3H), 2.56(s, 3H). MS-ESI(m/z): C19H15N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 359.1. 실측치 359.2.
실시예 130: 5-사이아노-N-(3-(4-사이아노티오펜-2-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00416
(5-사이아노티오펜-2-일)보론산 대신에 (4-사이아노티오펜-2-일)보론산을 사용하여 5-사이아노-N-(3-(5-사이아노티오펜-2-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(6.13㎎, 9%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.48(s, 1H), 10.81(s, 1H), 9.02(s, 1H), 8.61(s, 2H), 8.44(s, 1H), 7.91-7.98(m, 2H), 7.64(d, J=9Hz, 1H), 2.63(s, 3H). MS-ESI(m/z): C19H13N6OS[M+H]+에 대한 계산치: 385.1. 실측치 385.0.
실시예 131: 5-사이아노-N-(3-(5-사이아노티오펜-2-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00417
THF(3㎖) 중의 N-(3-브로모-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드(50㎎, 140.38u㏖) 및 (5-사이아노티오펜-2-일)보론산(25.77㎎, 168.46u㏖)의 용액에 XPhos-Pd-G2(11.05㎎, 14.04u㏖) 및 K3PO4의 수용액(0.4M, 701.90uL)을 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 N2 분위기 하에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 방법 V를 사용하는 분취 HPLC에 의해 2회 정제시켜, 표제의 화합물(3.38㎎, 5%)을 황색 고체, TFA염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.64(s, 1H), 10.86(s, 1H), 9.02(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.11(d, J=4Hz, 1H), 7.88(br d, J=9Hz, 1H), 7.74(d, J=4Hz, 1H), 7.67(d, J=9Hz, 1H), 2.62(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H13N6OS[M+H]+에 대한 계산치: 385.1.1 실측치 384.9.
실시예 132: 4-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피리미딘-2-카복스아마이드
Figure pct00418
단계 1: 2-비닐피리미딘-4-카보나이트릴
Figure pct00419
톨루엔(6.6㎖) 중의 2-클로로-4-피리딘카보나이트릴(183.0㎎, 1.31m㏖), 트라이부틸(에텐일)스탄난(0.42㎖, 1.44m㏖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(106.08㎎, 0.090 m㏖)의 혼합물을 N2 분위기 하에서 2시간 동안 환류시키고, 이어서 실온까지 냉각시켰다. 유기 상을 분리시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 0%-30% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(247㎎, 100%). MS-ESI(m/z): C7H6N3[M+H]+에 대한 계산치: 132.1. 실측치 132.1.
단계 2: 4-사이아노피리미딘-2-카복실산
Figure pct00420
아세톤(8.606㎖) 및 H2O(8.606㎖) 중의 2-에텐일피리미딘-4-카보나이트릴(247.0㎎, 1.47m㏖)의 용액에 KMnO4(348.27㎎, 2.2m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 또 다른 부분의 KMnO4(348.27㎎, 2.2m㏖)를 첨가하고, 6시간 동안 계속 교반하였다. NaHCO3의 포화 수성 용액을 첨가하고, 이어서 이 용액을 EtOAc로 추출하였다. 수성 상을 2M HCl로 산성화시켜 pH를 3으로 낮추고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기 상들을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(40㎎, 18%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, MeOH-d 4 ) δ9.00(d, J=4.9 Hz, 1H), 7.72(d, J=4.9Hz, 1H), 6.90(dd, J=17.3, 10.5Hz, 1H), 6.79-6.66(m, 1H), 5.89(dd, J=10.5, 1.7Hz, 1H). MS-ESI(m/z): C6H2N3O2[M-H]+에 대한 계산치: 148.0. 실측치 148.0.
단계 3: 4-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피리미딘-2-카복스아마이드
Figure pct00421
5-사이아노-3-메틸피콜린산 대신에 4-사이아노피리미딘-2-카복실산을 사용하고 그리고 7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(1.4㎎, 2%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.13(s, 1H), 10.89(s, 1H), 9.38(d, J=4.9Hz, 1H), 8.46(d, J=1.9Hz, 1H), 8.38(d, J=4.9Hz, 1H), 8.32-8.25(m, 1H), 7.93(dd, J=8.9, 1.9Hz, 1H), 7.85(t, J=1.7Hz, 1H), 7.58(d, J=9.0Hz, 1H), 7.02(d, J=1.8Hz, 1H). MS-ESI(m/z): C17H11N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 331.1. 실측치 331.2.
실시예 133: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
Figure pct00422
단계 1: 에틸 5-사이아노-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트
Figure pct00423
CHCl3(120㎖) 및 H2O(4㎖) 중의 에틸 부트-2-인오에이트(5g, 44.59 m㏖) 및 2-아미노아세토나이트릴(7.43g, 80.27m㏖, HCl 염)의 용액에 NaNO2(9.23g, 133.78m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 H2O(100㎖)로 희석시켰다 EtOAc(30㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖ x 2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 0%-10% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.2g, 3%)을 황색 오일로서 제공하였다. MS-(ESI)(m/z): C8H10N3O2(M+H)+에 대한 계산치: 180.1. 실측치 180.0.
단계 2: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드
Figure pct00424
톨루엔(3㎖) 중의 에틸 5-사이아노-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(80㎎, 446.49u㏖) 및 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(106.73㎎, 535.79u㏖)의 용액에 AlMe3(톨루엔 중 2M, 892.98uL)을 첨가하고, 이 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 MeOH(10㎖)로 반응 중지시켰다. 고체가 형성되었고, 이 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 방법 BT를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(20.71㎎, 10%)을 회색 고체, TFA 염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ14.27(br s, 1H), 12.89(br s, 1H), 9.99(s, 1H), 8.30(br s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.80(t, J=2Hz, 1H), 7.69(br s, 1H), 7.56(br d, J=8Hz, 1H), 7.00(d, J=1Hz, 1H), 2.42(s, 3H). MS-ESI(m/z): C17H13N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 333.1. 실측치 333.0.
실시예 134: 3-사이아노-6-플루오로-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-2-메틸벤즈아마이드
Figure pct00425
단계 1: 3-브로모-6-플루오로-2-메틸벤조산
Figure pct00426
H2SO4(20㎖)(순도: 98%) 중의 2-플루오로-6-메틸벤조산(700㎎, 4.54m㏖)의 용액에 NBS(848.71㎎, 4.77m㏖)를 0℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 빙수(100㎖)에 붓고, EtOAc(2 x 100㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물(1.2g)을 회색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ10.89(s, 1H), 7.63-7.60(m, 1H), 6.90(t, J=8.8Hz, 1H), 2.51(s, 3H).
단계 2: 3-브로모-6-플루오로-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-2-메틸벤즈아마이드
Figure pct00427
피리딘(8㎖) 중의 3-브로모-6-플루오로-2-메틸벤조산(300㎎, 1.29m㏖) 및 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(256.45㎎, 1.29m㏖)의 용액에 EDCI(493.58㎎, 2.57m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 0%-30% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 20g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(90㎎, 17%)을 적갈색 고체를 제공하였다. MS-(ESI)(m/z): C19H14BrFN3O2(M+H)+에 대한 계산치: 414.0/416.0. 실측치 414.0/416.0.
단계 3: 3-사이아노-6-플루오로-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-2-메틸벤즈아마이드
Figure pct00428
밀봉된 마이크로파 튜브에서 DMF(1㎖) 중의 3-브로모-6-플루오로-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-2-메틸벤즈아마이드(90㎎, 217.27u㏖), Zn(CN)2(51.03㎎, 434.54u㏖), Zn(1.28㎎, 19.55u㏖), Pd2(dba)3(11.94㎎, 13.04u㏖) 및 DPPF(3.61㎎, 6.52u㏖)의 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 방법 V를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(33.02㎎, 32%)을 백색 고체, TFA염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.14(br s, 1H), 10.79(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.22(d, J=0.9Hz, 1H), 8.03(dd, J=5.5, 8.8Hz, 1H), 7.85(t, J=1.5Hz, 1H), 7.62-7.54(m, 2H), 7.47(t, J=8.7Hz, 1H), 7.01-6.96(m, 1H), 2.54(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H14FN4O2[M+H]+에 대한 계산치: 361.1. 실측치 361.1.
실시예 135: N-(3-벤즈아미도-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00429
단계 1: N-(5-나이트로-1H-인다졸-3-일)벤즈아마이드
Figure pct00430
피리딘(7.5㎖) 중의 5-나이트로-1H-인다졸-3-아민(500㎎, 2.81m㏖)의 용액에 MeCN(2.5㎖) 중 염화벤조일(414.25㎎, 2.95m㏖)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 MeOH(10㎖)로 세척하고, 여과시키고, 고체를 진공 하에서 건조시켜, 표제의 화합물(620㎎, 78%)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS(ESI+): C14H11N4O3(M+H)+에 대한 계산치: 283.1. 실측치 283.0.
단계 2: N-(5-아미노-1H-인다졸-3-일)벤즈아마이드
Figure pct00431
EtOH(12㎖) 및 H2O(3㎖) 중의 N-(5-나이트로-1H-인다졸-3-일)벤즈아마이드(620㎎, 2.20m㏖)의 용액에 Fe(613.35㎎, 10.98m㏖) 및 NH4Cl(587.50㎎, 10.98m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, H2O(15㎖)로 희석시키고, EtOAc(30㎖ x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제의 화합물(350㎎, 63%)을 갈색 검으로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS(ESI+): C14H13N4O(M+H)+에 대한 계산치: 253.1. 실측치 253.1
단계 3: N-(3-벤즈아미도-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00432
DCM(4㎖) 중의 N-(5-아미노-1H-인다졸-3-일)벤즈아마이드(100㎎, 396.40u㏖)의 용액에 5-사이아노-3-메틸피콜린산(38.56㎎, 237.84u㏖), T3P(EtOAc 중 50wt.%, 756.76㎎, 1.19m㏖) 및 Et3N(160.45㎎, 1.59m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 이 물질을 방법 BU를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(43.85㎎, 28%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.82(s, 1H), 10.76(s, 1H), 10.68(s, 1H), 8.97(d, J=1.34Hz, 1H), 8.36-8.39(m, 1H), 8.21(s, 1H), 8.08(d, J=7.34Hz, 2H), 7.70(dd, J=9.05, 1.83Hz, 1H), 7.60-7.65(m, 1H), 7.53-7.59(m, 2H), 7.50(d, J=9.05Hz, 1H), 2.54(s, 3H). MS-ESI(m/z): C22H17N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 397.1. 실측치 397.2.
실시예 136: N-(3-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00433
단계 1: 5-나이트로-3-(1H-피라졸-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
Figure pct00434
DMF(12㎖) 중의 3-아이오도-5-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(1g, 2.68m㏖) 및 1H-피라졸(182.44㎎, 2.68m㏖)의 용액에 CuI(102.08㎎, 535.98u㏖) 및 Cs2CO3(1.31g, 4.02m㏖)을 N2 하에서 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하고 나서, 120℃에서 N2 하에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 0%-24% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 20g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(190㎎, 23%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS-(ESI)(m/z): C15H16N5O3(M+H)+에 대한 계산치: 314.1. 실측치 314.1.
단계 2: 3-(1H-피라졸-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00435
EtOH(2.5㎖) 및 H2O(2.5㎖) 중의 5-나이트로-3-(1H-피라졸-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(190㎎, 606.43u㏖)의 용액에 Fe(169.33㎎, 3.03m㏖) 및 NH4Cl(162.19㎎, 3.03m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 H2O(10㎖)에 장입하고, EtOAc(30㎖ x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제의 화합물(170㎎)을 갈색 검으로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3: N-(3-(1H-피라졸-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00436
피리딘(5㎖) 중의 3-(1H-피라졸-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민(160㎎, 564.72u㏖)의 용액에 EDCI(216.51㎎, 1.13m㏖) 및 5-사이아노-3-메틸피콜린산(91.57㎎, 564.72u㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고, H2O(5㎖)로 희석시키고, EtOAc(15㎖ x 6)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제의 화합물(240㎎)을 갈색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-(ESI)(m/z): C23H22N7O2(M+H)+에 대한 계산치: 428.2. 실측치 428.2.
단계 4: N-(3-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00437
DCM(4㎖) 중의 N-(3-(1H-피라졸-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드(240㎎, 561.46u㏖)의 용액에 TFA(6.16g, 54.02m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 방법 BO를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(48.62㎎, 19%)을 황색 고체 TFA염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.06(s, 1H), 10.77(s, 1H), 8.99(d, J=1.34Hz, 1H), 8.79(d, J=1.83Hz, 1H), 8.38-8.43(m, 2H), 7.89(d, J=1.34Hz, 1H), 7.75(dd, J=9.05, 1.96Hz, 1H), 7.56(d, J=8.93Hz, 1H), 6.57-6.61(m, 1H), 2.58(s, 3H). MS-ESI(m/z): C18H14N7O[M+H]+에 대한 계산치: 344.1. 실측치 344.0.
실시예 137: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복스아마이드
Figure pct00438
단계 1: 에틸 5-사이아노-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00439
CHCl3(60㎖) 및 H2O(2㎖) 중의 에틸 부트-2-인오에이트(2.5g, 22.30m㏖)의 용액에 2-아미노아세토나이트릴(3.71g, 40.13m㏖, HCl 염) 및 NaNO2(4.61g, 66.89m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 60℃까지 가온시키고, 추가의 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 H2O(20㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시켜 이상성 혼합물을 제공하였다. 유기층을 분리시키고, H2O(20㎖ x 1)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 잔사를 제공하였다. 잔사를 0%-30% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 20g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(100㎎, 3%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복스아마이드
Figure pct00440
톨루엔(2㎖) 중의 에틸 5-사이아노-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(50㎎, 279.06u㏖), 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(66.71㎎, 334.87u㏖)의 용액에 AlMe3(톨루엔 중 2M, 558.11uL)을 첨가하고, 이 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 30℃에서 MeOH(2㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 방법 BO를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(10.9㎎, 8%)을 백색 고체, TFA염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ14.03(br s, 1H), 13.10(s, 1H), 10.11(s, 1H), 8.18-8.35(m, 2H), 7.85(t, J=1.65Hz, 1H), 7.50-7.61(m, 2H), 6.99(dd, J=1.76, 0.66Hz, 1H). MS-ESI(m/z): C17H13N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 333.1. 실측치 333.0.
실시예 138: 3-브로모-5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00441
단계 1: 3-브로모-5-사이아노피콜린산
Figure pct00442
THF(3㎖) 중의 메틸 3-브로모-5-사이아노피콜리네이트(160㎎, 663.79u㏖)의 용액에 NaOH(53.10㎎, 1.33m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 30℃에서 H2O(2㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 이어서, 1N HC로 pH=2로 희석시키고, EtOAc(8㎖ x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제의 화합물(150㎎)을 담황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C7H2BrN2O2[M-H]-에 대한 계산치: 224.9/226.9. 실측치 224.8/226.8.
단계 2: 3-브로모-5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00443
피리딘(3㎖) 중의 3-브로모-5-사이아노피콜린산(150㎎, 660.75u㏖)의 용액에 EDCI(190.00㎎, 991.12u㏖) 및 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(157.95㎎, 792.90u㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 H2O(20㎖)로 세척하고, 건조시켜 250㎎의 조질의 생성물을 제공하였고, 100㎎을 방법 BD를 사용하는 분취 HPLC에 의해 더욱 정제시켜, 표제의 화합물(32.98㎎, 26%)을 황색 고체 TFA 염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.14(s, 1H), 10.84(s, 1H), 9.15(s, 1H), 8.93(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.62-7.69(m, 1H), 7.53-7.61(m, 1H), 6.99(s, 1H). MS-ESI(m/z): C18H11BrN5O2[M+H]+에 대한 계산치: 408.0/410.0. 실측치 407.9/409.9.
실시예 139: N-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00444
(5-사이아노티오펜-2-일)보론산 대신에 (5-클로로티오펜-2-일) 보론산을 사용하여 5-사이아노-N-(3-(5-사이아노티오펜-2-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(9.74㎎, 14%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.33(s, 1H), 10.81(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.43(s, 1H), 7.83(br d, J=9Hz, 1H), 7.61(br d, J=9Hz, 1H), 7.48(br d, J=4Hz, 1H), 7.27(d, J=4Hz, 1H), 2.61(s, 3H). MS-ESI(m/z): C19H13ClN5OS[M+H]+에 대한 계산치: 394.1. 실측치 393.9.
실시예 140: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(2-메틸티아졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00445
(5-사이아노티오펜-2-일)보론산 대신에 (2-메틸티아졸-5-일)보론산을 사용하여 5-사이아노-N-(3-(5-사이아노티오펜-2-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(1.98㎎, 2%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.34(s, 1H), 10.80(s, 1H), 9.01(d, J=1.1Hz, 1H), 8.59(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.86(dd, J=1.7, 8.9Hz, 1H), 7.60(d, J=8.8Hz, 1H), 2.72(s, 3H), 2.61(s, 3H). MS-ESI(m/z):C19H15N6OS[M+H]+에 대한 계산치: 375.1. 실측치 375.1.
실시예 141: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(5-메틸퓨란-2-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00446
(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 대신에 (5-메틸퓨란-2-일)보론산을 사용하여 5-사이아노-N-(3-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(36.81㎎, 52%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.17(s, 1H), 10.75(s, 1H), 9.00(d, J=1.5Hz, 1H), 8.54(d, J=1.3Hz, 1H), 8.40(d, J=1.1Hz, 1H), 7.80(dd, J=1.7, 8.9Hz, 1H), 7.55(d, J=9.0Hz, 1H), 6.78(d, J=3.1Hz, 1H), 6.32- 6.25(m, 1H), 2.59(s, 3H), 2.41(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H16N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 358.1. 실측치 358.2.
실시예 142: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)퀴놀린-8-카복스아마이드
Figure pct00447
단계 1: 메틸 5-비닐퀴놀린-8-카복실레이트
Figure pct00448
1,4-다이옥산(50㎖) 중의 메틸 5-브로모퀴놀린-8-카복실레이트(1.33g, 5m㏖)의 용액에 트라이부틸(에텐일)스탄난(1.75㎖, 6m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 10분 동안 N2로 탈기시켰다. 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(175.98㎎, 0.250m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 0%-100% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(678㎎, 64%)을 오렌지색 오일로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.98(dd, J=4.2, 1.7Hz, 1H), 8.72(dd, J=8.7, 1.7Hz, 1H), 7.92(d, J=7.5Hz, 1H), 7.86(d, J=7.5Hz, 1H), 7.67- 7.55(m, 2H), 6.02(dd, J=17.3, 1.3Hz, 1H), 5.63(dd, J=11.0, 1.3Hz, 1H), 3.91(s, 3H). MS-ESI(m/z): C13H12NO2[M+H]+에 대한 계산치: 214.1. 실측치 214.1.
단계 2: 메틸 5-폼일퀴놀린-8-카복실레이트
Figure pct00449
1,4-다이옥산(15.9㎖) 중의 메틸 5-에텐일퀴놀린-8-카복실레이트(678.0㎎, 3.18m㏖)의 용액에 H2O(15.9㎖) 중의 NaIO4(1.36g, 6.36m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O로 희석시키고, DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 표제의 화합물(684㎎, 99%)을 암록색 오일로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ10.46(s, 1H), 9.49(dd, J=8.7, 1.8Hz, 1H), 9.06(dd, J=4.2, 1.7Hz, 1H), 8.34(d, J=7.3Hz, 1H), 8.13(d, J=7.3Hz, 1H), 7.81(dd, J=8.7, 4.2Hz, 1H), 3.57(s, 3H). MS-ESI(m/z): C12H10NO3[M+H]+에 대한 계산치: 216.1. 실측치 216.0.
단계 3: 메틸 5-사이아노퀴놀린-8-카복실레이트
Figure pct00450
DMSO(4㎖) 중의l 메틸 5-폼일퀴놀린-8-카복실레이트(684.0㎎, 3.18m㏖)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(220.87㎎, 3.18m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 고체가 형성되었고, 이 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 EtOAc(3x)로 추출하고, 합한 유기층을 H2O로 세척하고, 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 표제의 화합물(327㎎, 48%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ9.24(dd, J=4.4, 1.6Hz, 1H), 8.74(dd, J=8.5, 1.6Hz, 1H), 8.44(d, J=1.0Hz, 2H), 8.00(dd, J=8.5, 4.4Hz, 1H), 3.96(s, 3H). MS-ESI(m/z): C12H8N2O2[M+H]+에 대한 계산치: 213.1. 실측치 213.0.
단계 4: 5-사이아노퀴놀린-8-카복실산
Figure pct00451
THF(7.705㎖) 중의 메틸 5-사이아노퀴놀린-8-카복실레이트(327.0㎎, 1.54m㏖)의 용액에 H2O(7.705㎖) 중의 NaOH(126.39㎎, 3.08m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 POCl3(10㎖)에 장입하고, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 과잉의 POCl3를 진공 하에서 제거하고, 남은 고체를 H2O및 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 표제의 화합물(279㎎, 91%)을 베이지색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ15.26(s, 1H), 9.24(dd, J=4.4, 1.6Hz, 1H), 8.74(dd, J=8.5, 1.6Hz, 1H), 8.49-8.37(m, 2H), 8.00(dd, J=8.5, 4.4Hz, 1H). MS-ESI(m/z): C11H5N2O2[M-H]-에 대한 계산치: 197.0. 실측치 197.1.
단계 5: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)퀴놀린-8-카복스아마이드
Figure pct00452
5-사이아노-3-메틸피콜린산 대신에 5-사이아노퀴놀린-8-카복실산을 사용하고 그리고 7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(8㎎, 11%)을 오렌지색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.13(s, 1H), 12.41(s, 1H), 9.33(dd, J=4.3, 1.7Hz, 1H), 8.72(dd, J=8.5, 1.7Hz, 1H), 8.56(d, J=7.6Hz, 1H), 8.52-8.51(m, 1H), 8.46(d, J=7.6Hz, 1H), 8.30(dd, J=1.5, 0.8Hz, 1H), 7.98(dd, J=8.5, 4.3Hz, 1H), 7.85(t, J=1.7Hz, 1H), 7.80(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.60(d, J=8.8Hz, 1H), 7.02(dd, J=1.8, 0.8Hz, 1H). MS-ESI(m/z): C22H14N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 380.1. 실측치 380.1.
실시예 143: 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00453
단계 1: 7-플루오로-3-아이오도-5-나이트로-1H-인다졸
Figure pct00454
DMF(20㎖) 중의 7-플루오로-5-나이트로-1H-인다졸(1.0g, 5.52m㏖)의 용액에 KOH(1.17g, 20.43m㏖) 및 I2(2.8g,11.04m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 포화 수성 메타중아황산나트륨(200㎖)에 붓고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, H2O로 세척하고, 건조시켜 표제의 화합물(1.3g, 77%)을 연갈색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C7H4FIN3O2[M+H]+에 대한 계산치: 308.0. 실측치 307.8.
단계 2: 7-플루오로-3-아이오도-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00455
EtOH(13.43㎖) 및 물(13.43㎖) 중의 7-플루오로-3-아이오도-5-나이트로-1H-인다졸(1.3g, 4.23m㏖), NH4Cl(249.14㎎, 4.66m㏖) 및 철 분말(945.93㎎, 16.94m㏖)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 고체를 EtOH로 세척하였다. 여과액을 증발시키고, 잔사를 물에 장입시키고, EtOAc(3x)로 추출하고, 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 표제의 화합물(228㎎, 19%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C7H6FIN3[M+H]+에 대한 계산치: 278.0. 실측치 278.1.
단계 3: 7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00456
마이크로파 바이알에 7-플루오로-3-아이오도-1H-인다졸-5-아민(55.0㎎, 0.200m㏖), 3-퓨라닐보론산(44.43㎎, 0.400m㏖), KOAc(35.43㎎, 0.360m㏖) 및 Pd(amphos)Cl2(14.1㎎, 0.020m㏖)를 주입하였다. 바이알을 Ar로 플러싱하고, 이어서 1,4-다이옥산(0.375㎖) 및 H2O(0.125㎖)를 순차 첨가하였다. 이 바이알을 밀봉하고, 100℃에서 마이크로파 반응기에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응물을 EtOAc로 희석시키고, H2O로 세척하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 이 물질을 0%-100% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Redi-Sep Gold(Teledyne Isco))에 의해 정제시켜 표제의 화합물(20㎎, 46%)을 제공하였다. MS-ESI(m/z): C11H9FN3O[M+H]+에 대한 계산치: 218.1. 실측치 218.0.
단계 4: 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00457
5-사이아노-3-메틸피콜린산(15.0㎎, 0.090m㏖), 트라이에틸아민(0.01㎖, 0.090m㏖) 및 7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(20.09㎎, 0.090m㏖)의 용액에 HATU(35.17㎎, 0.090m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 유기 상을 분리시키고, 염수로 세척하여 잔사를 제공하였으며, 이것을 방법 CV를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(2.2㎎, 7%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ2.57-2.70(m, 3H), 7.02(dd, J=1.87, 0.77Hz, 1H), 7.81-7.97(m, 2H), 8.22-8.34(m, 2H), 8.38-8.57(m, 1H), 9.02(dd, J=1.98, 0.66Hz, 1H), 10.85(s, 1H) 13.68(br. s., 1H). MS-ESI(m/z): C19H13FN5O2[M+H]+에 대한 계산치: 362.1. 실측치 362.1.
실시예 144: 3-클로로-4-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00458
5-사이아노-3-메틸피콜린산 대신에 3-클로로-4-사이아노피콜린산을 사용하고 그리고 7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(10.4㎎, 15%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.14(br. s., 1H), 10.82(s, 1H), 8.90(d, J=4.84Hz, 1H), 8.38(d, J=1.10Hz, 1H), 8.17-8.28(m, 2H), 7.86(t, J=1.65Hz, 1H), 7.70(dd, J=8.91, 1.87Hz, 1H), 7.59(d, J=9.46Hz, 1H), 7.00(dd, J=1.76, 0.88Hz, 1H). MS-ESI(m/z): C18H11ClN5O2[M+H]+에 대한 계산치: 364.1/366.1. 실측치 364.2/366.0.
실시예 145: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피라진-2-카복스아마이드
Figure pct00459
5-사이아노-3-메틸피콜린산 대신에 5-사이아노-3-메틸피라진-2-카복실산을 사용하고 그리고 7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(16.1㎎, 13%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.14(s, 1H), 10.78(s, 1H), 9.30(s, 1H), 8.44-8.37(m, 1H), 8.27(dd, J=1.5, 0.9Hz, 1H), 7.86(t, J=1.7Hz, 1H), 7.79(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.59(dd, J=9.0, 0.8Hz, 1H), 7.01(dd, J=1.8, 0.8Hz, 1H), 2.88(s, 3H). MS-ESI(m/z): C18H13N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 345.1. 실측치 345.2.
실시예 146: 5-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00460
마이크로파 바이알에 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피리딘-2-카복스아마이드(50.0㎎, 0.120m㏖), 아이소옥사졸-4-보론산(28.0㎎, 0.250m㏖), KOAc(22.13㎎, 0.220m㏖) 및 Pd(amphos)Cl2(8.81㎎, 0.010m㏖)를 주입하였다. 바이알을 N2로 플러싱하고, 이어서 1,4-다이옥산(0.800㎖) 및 H2O(0.125㎖)를 순차 첨가하였다. 이 바이알을 밀봉하고, 마이크로파 반응기에서 100℃에서 30분 동안 조사하였다. 이 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 희석시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 방법 CW를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(23.5㎎, 55%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.35(br. s., 1H), 10.71(s, 1H), 9.57(s, 1H), 9.15(s, 1H), 9.01(d, J=1.32Hz, 1H), 8.51-8.35(m, 2H), 7.85(dd, J=9.02, 1.76Hz, 1H), 7.61(d, J=8.36Hz, 1H), 3.33-3.33(m, 1H), 2.67(s, 1H), 2.72-2.56(m, 3H). MS-ESI(m/z): C18H13N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 345.1. 실측치 345.2.
실시예 147: 6-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피라진-2-카복스아마이드
Figure pct00461
5-사이아노-3-메틸피콜린산 대신에 6-사이아노-3-메틸피라진-2-카복실산을 사용하고 그리고 7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(12.5㎎, 10%)을 오렌지색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.13(s, 1H), 10.85(s, 1H), 9.22(q, J=0.7Hz, 1H), 8.42(dd, J=1.9, 0.8Hz, 1H), 8.26(dd, J=1.5, 0.9Hz, 1H), 7.85(t, J=1.7Hz, 1H), 7.81(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.58(dd, J=9.0, 0.7Hz, 1H), 7.00(dd, J=1.9, 0.8Hz, 1H), 2.84(d, J=0.7Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C18H13N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 345.1. 실측치 345.2.
실시예 148: 6-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00462
톨루엔(2㎖) 중의 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(40.0㎎, 0.200m㏖) 및 메틸 6-사이아노-3-메틸피리딘-2-카복실레이트(35.37㎎, 0.200m㏖)의 혼합물을 N2로 5분 동안 플러싱하였다. 이어서, 톨루엔 중 트라이메틸알루미늄의 2M 용액(0.3㎖, 0.600m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 1시간 동안 95℃에서 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, H2O및 EtOAc로 희석시키고, 상들을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(2ㅧ)로 추출하고, 합한 유기상을 H2O(1x)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 이 물질을 방법 CZ를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(9.2㎎, 13%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.12(s, 1H), 10.63(s, 1H), 8.40(d, J=1.54Hz, 1H), 8.26(d, J=0.88Hz, 1H), 8.13-8.19(m, 1H), 8.07-8.12(m, 1H), 7.85(t, J=1.65Hz, 1H), 7.79(dd, J=9.02, 1.76Hz, 1H), 7.57(d, J=8.80Hz, 1H), 6.98-7.05(m, 1H), 2.63(s, 3H). MS-ESI(m/z): C19H14N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 344.1. 실측치 344.2.
실시예 149: 4-사이아노-3-에틸-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00463
단계 1: 에틸 4-사이아노-3-비닐피콜리네이트
Figure pct00464
에틸 3-클로로-4-사이아노피리딘-2-카복실레이트(80.0㎎, 0.380m㏖) 및 2-에텐일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(0.1㎖, 0.570m㏖)을 1,4-다이옥산(4㎖)에 현탁시키고, H2O(1㎖) 중의 탄산칼륨(157.49㎎, 1.14m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 5분 동안 N2로 탈기시키고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(43.89㎎, 0.040m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 110℃에서 N2 하에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O와 EtOAc 간에 분배시키고, 상들을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(2x)로 추출하고, 합한 유기상을 물(1x)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 이 물질을 0%-50% EtOAc/사이클로헥산 구배-용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(60㎎, 78%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.79(d, J=5.28Hz, 1H), 8.11(d, J=5.06Hz, 1H), 7.02(dd, J=17.72, 11.55Hz, 1H), 5.78-5.93(m, 2H), 4.36(q, J=7.04Hz, 2H), 1.31(t, J=7.15Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C11H11N2O2[M+H]+에 대한 계산치: 203.1. 실측치 203.1.
단계 2: 에틸 4-사이아노-3-에틸피콜리네이트
Figure pct00465
에틸 4-사이아노-3-에텐일피리딘-2-카복실레이트(60.0㎎, 0.140m㏖)를 EtOH(5㎖)에 용해시키고, 10% Pd/C(15.16㎎)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 H2 분위기 하에서 1시간 동안 교반하였다. Pd/C를 여과 제거하고 EtOH로 세척하였다. 여과액을 수집하고 감압 하에 건조 상태로 증발시켜 표제의 화합물(40㎎)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(400MHz, MeOH-d 4 ) δ8.68(d, J=4.84Hz, 1H), 7.87(d, J=5.06Hz, 1H), 4.47(q, J=7.26Hz, 2H), 3.09(q, J=7.56Hz, 2H), 1.43(t, J=7.15Hz, 3H), 1.34(t, J=7.59Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C11H13N2O2[M+H]+에 대한 계산치: 205.1. 실측치 205.1.
단계 3: 4사이아노-3-에틸피콜린산
Figure pct00466
THF(1.5㎖) 중의 에틸 4-사이아노-3-에틸피리딘-2-카복실레이트(40.0㎎, 0.080m㏖)의 용액에 H2O(0.750㎖) 중의 NaOH(3.13㎎, 0.080m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축시켜 표제의 화합물(45㎎)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δppm 8.37(d, J=5.06Hz, 1H), 7.47(d, J=4.84Hz, 1H), 2.80(q, J=7.48Hz, 2H), 1.19(t, J=7.48Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C9H7N2O2[M-H]-에 대한 계산치: 175.1. 실측치 175.0.
단계 4: 4-사이아노-3-에틸-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00467
5-사이아노-3-메틸피콜린산 대신에 4-사이아노-3-에틸피콜린산을 사용하고 그리고 7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(9.1㎎, 34%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.10(s, 1H), 10.71(s, 1H), 8.80(d, J=5.06Hz, 1H), 8.40(d, J=1.54Hz, 1H), 8.26(dd, J=1.54, 0.88Hz, 1H), 8.07(d, J=4.84Hz, 1H), 7.85(t, J=1.65Hz, 1H), 7.81(dd, J=9.02, 1.98Hz, 1H), 7.57(d, J=8.80Hz, 1H), 7.01(dd, J=1.87, 0.77Hz, 1H), 3.14(q, J=7.41Hz, 2H), 1.31(t, J=7.48Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C20H16N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 358.1. 실측치 358.1.
실시예 150: 5-사이아노-N-(3-(1-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00468
단계 1: 5-브로모-6-아이오도니코티노나이트릴
Figure pct00469
MeCN(40㎖) 중의 5-브로모-6-클로로니코티노나이트릴(2.26g, 10.39m㏖)의 용액에 NaI(4.52g, 30.14m㏖) 및 TMSI(2.29g, 11.43m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(20㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, EtOAc(40㎖ x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 0%-3% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 20g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(3.1g, 97%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C6H3BrIN2[M+H]+에 대한 계산치: 308.8/310.8. 실측치 308.8/310.8.
단계 2: 메틸 3-브로모-5-사이아노피콜리네이트
Figure pct00470
MeCN(20㎖) 및 MeOH(6㎖) 중의 5-브로모-6-아이오도니코티노나이트릴(1g, 3.24m㏖)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(113.61㎎, 161.86 u㏖) 및 Et3N(982.74㎎, 9.71m㏖)을 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 이 현탁액을 탈기시키고, CO(3x)로 퍼지시켰다. 이어서, 이 혼합물을 CO(3Mpa) 하에 50℃에서 7시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 0%-11% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 12g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(700㎎, 90%)을 담황색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C8H6BrN2O2[M+H]+에 대한 계산치: 241.0/243.0. 실측치 241.1/243.1.
단계 3: 5-사이아노-3-((트라이메틸실릴)에틴일)피콜린산
Figure pct00471
THF(3.5㎖) 중의 메틸 3-브로모-5-사이아노피콜리네이트(400㎎, 1.66m㏖), 에틴일(트라이메틸)실란(488.97㎎, 4.98m㏖, 689.66uL), CuI(15.80㎎, 82.97u㏖), Pd(PPh3)4(191.76㎎, 165.95u㏖) 및 Et3N(671.69㎎, 6.64m㏖, 923.91uL)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 80℃에서 N2 분위기 하에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 0%-8% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 12g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(210㎎, 39%)을 담황색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C13H15N2O2Si[M+H]+에 대한 계산치: 259.1. 실측치 259.0.
단계 4: 5-사이아노-3-에틴일피콜린산
Figure pct00472
THF(1.5㎖) 중의 5-사이아노-3-((트라이메틸실릴)에틴일)피콜린산(110㎎, 425.78u㏖)의 용액에 NaOH(34.06㎎, 851.57u㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O(3㎖)로 희석시키고, EtOAc(5㎖ x 2)로 추출하였다. EtOAc층을 따라버리고, 이어서 수성층을 1N HCl의 첨가에 의해 pH=1로 조정하고, 이 혼합물을 EtOAc(5㎖ x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제의 화합물(68㎎)을 담황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C9H5N2O2[M+H]+에 대한 계산치: 173.0. 실측치 173.0.
단계 5: 5-사이아노-N-(3-(1-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00473
DMF(1㎖) 중의 5-사이아노-3-비닐피콜린산(20㎎, 116.18u㏖)의 용액에 HOBt(23.55㎎, 174.28u㏖), Et3N(35.27㎎, 348.55u㏖, 48.51uL), EDCI(33.41㎎, 174.28u㏖) 및 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(23.14㎎, 116.18u㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 방법 BC를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(1.4㎎, 3%)을 황색 고체 TFA 염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.38(s, 1H), 9.32(d, J=1.76Hz, 1H), 9.24(d, J=1.76Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.82(t, J=1.65Hz, 1H), 7.75(d, J=8.60Hz, 1H), 7.42(dd, J=1.87, 8.71Hz, 1H), 7.05(d, J=1.10Hz, 1H), 5.77(d, J=2.43Hz, 1H), 4.95(d, J=2.43Hz, 1H). MS-ESI(m/z): C20H12N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 354.1. 실측치 354.0.
실시예 151: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00474
(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 대신에 (1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)보론산을 사용하여 5-사이아노-N-(3-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(22.18㎎, 27%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.18(s, 1H), 10.71(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.40(br d, J=13.8Hz, 2H), 8.24(d, J=2.1Hz, 1H), 7.99(dd, J=2.3, 9.3Hz, 1H), 7.86(br d, J=8.1Hz, 1H), 7.57(d, J=9.0Hz, 1H), 6.58(d, J=9.4Hz, 1H), 3.57(s, 3H), 2.60(s, 3H). MS-ESI(m/z): C21H17N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 385.1. 실측치 385.0.
실시예 152: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00475
(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 대신에 (1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)보론산을 사용하여 5-사이아노-N-(3-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(7.75㎎, 8%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.62(s, 1H), 10.87(s, 1H), 9.01(d, J=1.3Hz, 1H), 8.68(s, 1H), 8.42(d, J=1.1Hz, 1H), 7.92(dd, J=9.2, 1.7Hz, 1H), 7.80(d, J=7.3Hz, 1H), 7.65(d, J=9.0Hz, 1H), 6.95(d, J=1.8Hz, 1H), 6.87(dd, J=7.1, 1.8Hz, 1H), 6.85-6.90(m, 1H), 6.85-6.90(m, 1H), 3.48(s, 3H), 2.61ppm(s, 3H). MS-ESI(m/z): C21H17N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 385.1. 실측치 385.0.
실시예 153: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00476
(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 대신에 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)보론산을 사용하여 5-사이아노-N-(3-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(30.42㎎, 32%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.03(br s, 1H), 10.71(s, 1H), 8.99(d, J=1.5Hz, 1H), 8.67(d, J=1.3Hz, 1H), 8.40(d, J=1.0Hz, 1H), 7.79(d, J=2.1Hz, 1H), 7.74(dd, J=2.0, 8.9Hz, 1H), 7.53(d, J=8.9Hz, 1H), 6.69(d, J=2.2Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 2.57(s, 3H). MS-ESI(m/z): C19H16N7O[M+H]+에 대한 계산치: 358.1. 실측치 358.0.
실시예 154: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-하이드록시피콜린아마이드
Figure pct00477
단계 1: 5-브로모-3-하이드록시피콜린산
Figure pct00478
MeOH(4㎖) 중의 메틸 5-브로모-3-하이드록시피콜리네이트(200㎎, 861.95u㏖)의 용액에 6M 수성 NaOH(0.8㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, H2O(3㎖)로 희석시켰다. 이 혼합물을 1N HCl로 pH=4로 조정하고, 이어서 EtOAc(10㎖ x 5)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제의 화합물(170㎎)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C6H5BrNO3[M+H]+에 대한 계산치: 217.9/219.9. 실측치 217.9/219.9.
단계 2: 5-브로모-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-하이드록시피콜린아마이드
Figure pct00479
피리딘(5㎖) 중의 5-브로모-3-하이드록시피콜린산(150㎎, 688.06u㏖)의 용액에 EDCI(263.80㎎, 1.38m㏖) 및 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(150.77㎎, 756.86u㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 이어서 H2O(8㎖) 및 MeOH(8㎖)로 희석시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이 반응물을 H2O(20㎖)로 희석시키고, 여과시키고, 고체를 진공 하에서 건조시켜, 표제의 화합물(210㎎, 77%)을 갈색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C17H12BrN4O3[M+H]+에 대한 계산치: 399.0/401.0. 실측치 399.0/401.0.
단계 3: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-하이드록시피콜린아마이드
Figure pct00480
DMF(5㎖) 중의 5-브로모-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-하이드록시피콜린아마이드(210㎎, 526.06u㏖)의 용액에 Zn(CN)2(74.13㎎, 631.27u㏖) 및 Pd(PPh3)4(60.79㎎, 52.61u㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 이어서 H2O(5㎖)로 희석시키고, EtOAc(15㎖ x 6)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜, 잔사를 제공하였다. 잔사를 방법 BX를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(12.42㎎, 5%)을 황색 고체, TFA염으로서 제공하였다.1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.16(s, 1H), 12.53(s, 1H), 11.11(s, 1H), 8.67(d, J=1.59Hz, 1H), 8.43(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.13(d, J=1.59Hz, 1H), 7.83-7.91(m, 2H), 7.59(d, J=9.05Hz, 1H), 7.02(d, J=1.34Hz, 1H). MS-ESI(m/z): C18H12N5O3[M+H]+에 대한 계산치: 346.1. 실측치 346.0.
실시예 155: 5-사이아노-N-(3-(1-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00481
단계 1: 5-클로로-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
Figure pct00482
DMF(15㎖) 중의 5-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(1g, 6.51m㏖)의 용액에 KOH(548.02㎎, 9.77m㏖) 및 I2(2.48g, 9.77m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액(30㎖)에 부었다. 수성 상을 EtOAc(30㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30㎖ x 1)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(2.1g)을 오렌지색 검으로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C6H4ClIN3[M+H]+에 대한 계산치: 279.9/281.9. 실측치 279.9/281.9.
단계 2: 5-클로로-3-아이오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
Figure pct00483
DCM(15㎖) 중의 5-클로로-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(1.3g, 4.65m㏖)의 용액에 3,4-다이하이드로-2H-피란(586.93㎎, 6.98m㏖, 637.97uL) 및 TsOH(160.21㎎, 930.35u㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 40℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액(30㎖)에 붓고, 다이클로로메탄(30㎖ x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30㎖ x 1)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 0%-5% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(1.6g, 95%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C11H12ClIN3O[M+H]+에 대한 계산치: 364.0/366.0. 실측치 363.9/365.9.
단계 3: 5-클로로-3-(퓨란-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
Figure pct00484
다이옥산(12㎖) 및 H2O(4㎖) 중의 5-클로로-3-아이오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(0.7g, 1.93m㏖) 및 퓨란-3-일보론산(129.25㎎, 1.16m㏖)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(140.87㎎, 192.53u㏖) 및 K2CO3(798.26㎎, 5.78 m㏖)을 N2 하에서 첨가하였다. 이어서, 이어서, 이 반응 혼합물을 90℃에서 N2 하에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 40℃에서 감압 하에서 농축시키고, 이어서 H2O(20㎖)에 부었다. 수성 상을 EtOAc(20㎖ x 3)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수(20㎖ x 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 0%-5% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(400㎎, 68%)을 적색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C15H15ClN3O2[M+H]+에 대한 계산치: 304.1/306.1. 실측치 304.1/306.1.
단계 4: N-(3-(퓨란-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-1,1-다이페닐메탄이민
Figure pct00485
톨루엔(3㎖) 중의 5-클로로-3-(퓨란-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(250㎎, 823.06u㏖), 다이페닐메탄이민(179.00㎎, 987.68u㏖, 165.74uL), Pd2(dba)3(75.37㎎, 82.31u㏖), BINAP(51.25㎎, 82.31u㏖) 및 t-BuONa(102.83㎎, 1.07m㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시켰다. 이 혼합물을 110℃에서 N2 분위기 하에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 0%-13% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(190㎎, 51%)을 황색 오일로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C28H25N4O2[M+H]+에 대한 계산치: 449.2. 실측치 449.2.
단계 5: 3-(퓨란-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-아민
Figure pct00486
THF(2㎖) 중의 N-(3-(퓨란-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-1,1-다이페닐메탄이민(160㎎, 356.73u㏖)의 용액에 HCl(4M, 500.00uL)을 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 25℃에서 0.1시간 동안 교반하고, 이어서 H2O(10㎖)에 붓고, EtOAc(10㎖ x 1)로 세척하였다. 이어서, 수성 상을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 pH 8로 조정하고, EtOAc(10㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10㎖ x 1)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(101㎎)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C15H17N4O2[M+H]+에 대한 계산치: 285.1. 실측치 285.1.
단계 6: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00487
피리딘(2㎖) 중의 3-(퓨란-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-아민(85㎎, 298.97u㏖) 및 5-사이아노-3-메틸피콜린산(48.48㎎, 298.97u㏖)의 용액에 EDCI(171.94㎎, 896.90u㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 감압 하에서 40℃에서 농축시켰다. 잔사를 H2O(2㎖)에 붓고, EtOAc(2㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(2㎖ x 1)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(140㎎)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C23H21N6O3[M+H]+에 대한 계산치: 429.2. 실측치 429.1.
단계 7: 5-사이아노-N-(3-(1-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00488
DCM(1㎖) 중의 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(70㎎, 163.38u㏖)의 용액에 TFA(770.00㎎, 6.75m㏖, 0.5㎖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 방법 BF를 사용하는 분취 HPLC에 의해 직접 정제시켜, 표제의 화합물(4.01㎎, 6%)을 황색 고체, HCl 염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ10.83(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.90(t, J=1.6Hz, 1H), 7.03(d, J=1.0Hz, 1H), 2.66(s, 3H). MS-ESI(m/z): C18H13N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 345.1 실측치 345.0.
실시예 156: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(티아졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00489
N-(3-브로모-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드(40㎎, 112.30u㏖), 4-(트라이부틸스타닐)티아졸(42.02㎎, 112.30u㏖) 및 Pd(t-Bu3P)2(5.74㎎, 11.23u㏖)의 혼합물을 DMF(2㎖) 중의 마이크로파 튜브에 N2 하에서 장입하였다. 밀봉된 튜브를 150℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사 하에서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 방법 BY를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(11.93㎎, 29%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.28(br s, 1H), 10.74(br s, 1H), 9.33(d, J=2.0Hz, 1H), 9.00(d, J=1.3Hz, 1H), 8.87(s, 1H), 8.41(d, J=1.1Hz, 1H), 8.12(d, J=2.0Hz, 1H), 7.72(dd, J=1.9, 8.9Hz, 1H), 7.58(d, J=9.0Hz, 1H), 2.58(s, 3H). MS-ESI(m/z): C18H13N6OS[M+H]+에 대한 계산치: 361.1. 실측치 361.1.
실시예 157: 5-사이아노-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00490
5-사이아노-3-메틸피콜린산 대신에 5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산을 사용하고 그리고 7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(77㎎, 95%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.20(s, 1H), 10.68(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.46-8.38(m, 1H), 8.29(s, 1H), 7.93(t, J=59.0Hz, 1H), 7.77(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.62-7.54(m, 1H), 2.56(s, 3H), 2.48(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H16F2N7O[M+H]+에 대한 계산치: 408.1. 실측치 408.2.
실시예 158: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00491
단계 1: (Z)-4-아미노-3-메틸펜트-3-엔-2-온
Figure pct00492
3-메틸펜탄-2,4-다이온(27.78㎖, 219.03m㏖) 및 NH4OH(75.0㎖, 1925.8m㏖)를 합하여 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 백색 고체가 형성되었고 이 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기층을 증발시켜 황색 잔사를 제공하였으며, 이것을 사이클로헥산과 배산시키고, 이어서 여과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(18.2g, 73%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ10.20(bs, 1H), 7.15(bs, 1H), 1.99(s, 3H), 1.89(s, 3H), 1.74(s, 3H). MS-ESI(m/z): C6H12NO[M+H]+에 대한 계산치: 114.1. 실측치 114.0.
단계 2: 4,5,6-트라이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴
Figure pct00493
THF(120㎖) 중의 (Z)-4-아미노-3-메틸펜트-3-엔-2-온(18.2g, 160.83m㏖)의 용액에 THF(40㎖) 중의 말로노나이트릴(10.62g, 160.83m㏖)의 용액을 적가하고, 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하여, 표제의 화합물(17.89g, 69%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.17(s, 1H), 2.32(s, 3H), 2.25(s, 3H), 1.93(s, 3H). MS-ESI(m/z): C9H11N2O[M+H]+에 대한 계산치: 163.1. 실측치 163.0.
단계 3: 2-클로로-4,5,6-트라이메틸니코티노나이트릴
Figure pct00494
POCl3(70.0㎖, 748.71m㏖) 중의 4,5,6-트라이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴(17.89g, 110.3m㏖)의 현탁액을 100℃에서 15시간 동안 가열하였다. 이 용액을 농축시키고, 이어서 H2O(1L)에 붓고, Na2CO3의 첨가에 의해 pH를 7로 조정하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 농축시켜 표제의 화합물(18.59g, 93%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ2.51(s, 3H), 2.47(s, 3H), 2.22(s, 3H). MS-ESI(m/z): C9H10ClN2[M+H]+에 대한 계산치: 163.1. 실측치 181.0.
단계 4: 4,5,6-트라이메틸니코티노나이트릴
Figure pct00495
MeOH(50㎖) 중의 2-클로로-4,5,6-트라이메틸니코티노나이트릴(1.81g, 10m㏖)의 용액에 10% Pd/C(1.06g, 1m㏖)를 첨가하고 나서, 포름산암모늄(630.6㎎, 10m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 여과액을 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 물에 장입하고, DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(1.19g, 81%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.61(s, 1H), 2.53(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.23(s, 3H). MS-ESI(m/z): C9H10N2[M+H]+에 대한 계산치: 147.1. 실측치 146.9.
단계 5: 5-사이아노-2,3,4-트라이메틸피리딘 1-옥사이드
Figure pct00496
DCM(40.7㎖) 중의 4,5,6-트라이메틸니코티노나이트릴(1.19g, 8.14m㏖)의 용액에 MCPBA(2.01g, 8.14m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 K2CO3 용액(3x)으로 세척하고, 수성층을 DCM(3x)으로 추출하였다. 유기 상을 합하여, 상 분리기를 통과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(1.19g, 90%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.73(s, 1H), 2.44(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.28(s, 3H). MS-ESI(m/z): C9H11N2O[M+H]+에 대한 계산치: 163.1. 실측치 163.0.
단계 6: 6-(하이드록시메틸)-4,5-다이메틸니코티노나이트릴
Figure pct00497
DCM(39.15㎖) 중의 5-사이아노-2,3,4-트라이메틸피리딘 1-옥사이드(4.15g, 25.59m㏖)의 용액에 DCM(39.15㎖) 중 2,2,2-트라이플루오로아세트산 무수물(10.67㎖, 76.76m㏖)을 0℃에서 적가하고, 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 적색 오일을 제공하였으며, 이것을 MeOH(50㎖)에 용해시켰다. K2CO3(3g)를 첨가하고, 이 현탁액을 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 H2O에 장입하고, DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(3.65g, 88%)을 어두운 오렌지색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.70(s, 1H), 5.22(t, J=5.6Hz, 1H), 4.63(d, J=5.4 Hz, 2H), 2.45(s, 3H), 2.29(s, 3H). MS-ESI(m/z): C9H11N2O[M+H]+에 대한 계산치: 163.1. 실측치 163.0.
단계 7: 5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산
Figure pct00498
아세톤(62.98㎖) 중의 6-(하이드록시메틸)-4,5-다이메틸니코티노나이트릴(3.65g, 22.5m㏖)의 용액에 H2O(31.49㎖) 중의 KMnO4(3.91g, 24.75m㏖)의 용액을 25℃에서 (15분에 걸쳐)적가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 검은 혼합물을 여과시키고, 고체를 1M 수성 K2CO3로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 6M HCl의 첨가에 의해 pH를 4 내지 5로 조정하고, 이 용액을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 이어서, pH 1까지 또 다른 부분의 6M HCl을 첨가하고, 수성 상을 추가로 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(1.75g, 44%)을 베이지색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.81(s, 1H), 8.78(s, 1H), 2.50(s, 3H), 2.33(s, 3H). MS-ESI(m/z): C9H9N2O2[M+H]+에 대한 계산치: 177.1. 실측치 177.1.
단계 8: 5-(5-나이트로-1H-인다졸-3-일)옥사졸
Figure pct00499
MeOH(50㎖) 중의 5-나이트로-1H-인다졸-3-카브알데하이드(1.91g, 10m㏖) 및 1-(아이소사이아노메틸설포닐)-4-메틸벤젠(2.15g, 11m㏖)의 현탁액에 K2CO3(2.76g, 20m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 65℃에서 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물에 붓고, 형성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고 건조시켰다. 이 물질을 0%-100% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(653㎎, 28%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ14.13(s, 1H), 8.96(dd, J=2.1, 0.7Hz, 1H), 8.64(s, 1H), 8.28(dd, J=9.2, 2.1Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 7.82(dd, J=9.2, 0.7Hz, 1H). MS-ESI(m/z): C10H7N4O3[M+H]+에 대한 계산치: 231.0. 실측치 231.1.
단계 9: 3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00500
MeOH(56.74㎖) 중의 5-(5-나이트로-1H-인다졸-3-일)옥사졸(653.0㎎, 2.84m㏖)의 혼합물을 10% Pd/C(0.3g, 0.280m㏖)의 존재 하에서 25℃에서 2시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 용매를 농축시켜 표제의 화합물(516㎎, 91%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.99(s, 1H), 8.48(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.31(dd, J=8.8, 0.7Hz, 1H), 7.03(dd, J=2.0, 0.8Hz, 1H), 6.86(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 4.98(s, 2H). MS-ESI(m/z): C10H9N4O[M+H]+에 대한 계산치: 201.1. 실측치 201.1.
단계 10: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00501
MeCN(18.36㎖) 중의 5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산(330.0㎎, 1.84m㏖), 3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-아민(404.26㎎, 2.02m㏖) 및 Et3N(255.86uL, 1.84m㏖)의 혼합물에 HATU(698.0㎎, 1.84m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 석출된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, H2O로 세척하고, 건조시켜 표제의 화합물(626㎎, 95%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(600MHz, DMSO-d 6 ) δ13.51(s, 1H), 10.76(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.59(s, 2H), 7.74(dd, J=8.9, 1.5Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.63(d, J=8.9Hz, 1H), 2.55(s, 3H), 2.46(s, 3H). MS-ESI(m/z): C19H15N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 359.1. 실측치 359.2.
실시예 159: 5-사이아노-N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00502
5-사이아노-3-메틸피콜린산 대신에 5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산을 사용하고 그리고 7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(70㎎, 88%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.58(s, 1H), 10.78(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.65(d, J=1.8Hz, 1H), 8.30(d, J=5.5Hz, 1H), 7.83(dd, J=8.9, 1.5Hz, 1H), 7.65(d, J=9.0Hz, 1H), 7.57(dd, J=5.4, 1.4Hz, 18H), 7.30(t, J=1.0Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 2.56(s, 3H), 2.47(s, 3H). MS-ESI(m/z): C22H19N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 399.2. 실측치 399.2.
실시예 160: 5-사이아노-N-(3-(아이소티아졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00503
(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 대신에 아이소티아졸-4-일보론산을 사용하여 5-사이아노-N-(3-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(27.23㎎, 34%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.32(br s, 1H), 10.75(s, 1H), 9.41(s, 1H), 9.11(s, 1H), 8.98(d, J=1.54Hz, 1H), 8.56(d, J=1.10Hz, 1H), 8.39(d, J=1.10Hz, 1H), 7.80(dd, J=9.04, 1.54Hz, 1H), 7.60(d, J=9.04Hz, 1H), 2.59(s, 3H). MS-ESI(m/z): C18H13N6OS[M+H]+에 대한 계산치: 361.1. 실측치 361.0.
실시예 161: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00504
단계 1: 5-클로로-3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
Figure pct00505
DMF(5㎖) 중의 5-클로로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘(400㎎, 2.59m㏖)의 용액에 N-아이오도석신이미드(698.72㎎, 3.11m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 H2O(10㎖)로 희석시켜, 담황색 고체를 석출시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, H2O(20㎖)로 세척하고, 건조시켜 표제의 화합물(470㎎, 65%)을 담황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-(ESI)(m/z): C5H3ClIN4(M+H)+에 대한 계산치: 280.9/282.9. 실측치 280.8/282.8.
단계 2: 5-클로로-3-아이오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
Figure pct00506
CHCl3(8㎖) 중의 5-클로로-3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘(470㎎, 1.51m㏖)의 용액에 MsOH(14.50㎎, 150.83u㏖) 및 3,4-다이하이드로-2H-피란(380.61㎎, 4.52m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 0%-9% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 4g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(470㎎, 50%)을 담황색 고체로서 제공하였다. MS-(ESI)(m/z): C10H11ClIN4O(M+H)+에 대한 계산치: 365.0/367.0. 실측치 364.9/366.9.
단계 3: 5-클로로-3-(퓨란-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘
Figure pct00507
EtOH(4㎖) 및 H2O(1㎖) 중의 5-클로로-3-아이오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘(470㎎, 1.29m㏖), 퓨란-3-일보론산(158.67㎎, 1.42m㏖), Pd(Amphos)Cl2(91.28㎎, 128.92u㏖), AcOK(379.57㎎, 3.87m㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시켰다. 이 혼합물을 90℃에서 N2 분위기 하에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 0%-10% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 20g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(250㎎, 64%)을 자색 고체로서 제공하였다. MS-(ESI)(m/z): C14H14ClN4O2(M+H)+에 대한 계산치: 305.1/307.1. 실측치 305.0/307.0.
단계 4: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00508
다이옥산(3㎖) 중의 5-클로로-3-(퓨란-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘(250㎎, 820.40u㏖), 5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드(158.66㎎, 984.47u㏖), Pd2(dba)3(75.13㎎, 82.04u㏖), Xantphos(47.47㎎, 82.04u㏖) 및 Cs2CO3(374.22㎎, 1.15m㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 100℃에서 N2분위기 하에 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 0%-30% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 20g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(240㎎, 68%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS-(ESI)(m/z): C22H20N7O3(M+H)+에 대한 계산치: 430.2. 실측치 430.1.
단계 5: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00509
MeOH(2㎖) 및 H2O(0.4㎖) 중의 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(100㎎, 232.87u㏖)의 용액에 4-톨루엔설폰산(120.30㎎, 698.60u㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 방법 BV를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(6.66㎎, 6%)을 백색 고체, TFA 염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.94(br s, 1H), 10.46(br s, 1H), 8.36(br s, 1H), 8.01(br s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.05-7.49(m, 1H), 6.98-7.01(m, 1H), 6.09-6.20ppm(m, 1H). MS-ESI(m/z): C17H12N7O2[M+H]+에 대한 계산치: 346.1. 실측치 346.0.
실시예 162: 6-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-4-메틸피리다진-3-카복스아마이드
Figure pct00510
단계 1: 6-하이드록시-5-메틸피리다진-3-카보나이트릴
Figure pct00511
DMF(18㎖) 중의 6-클로로-4-메틸피리다진-3-올(2.5g, 17.29m㏖), Zn(CN)2(2.64g, 22.48m㏖, 1.43㎖), Pd2(dba)3(791.82㎎, 864.70u㏖) 및 DPPF(766.99㎎, 1.38m㏖)의 교반된 혼합물을 탈기시키고, 이어서 120℃까지 N2 하에서 3시간 동안 가열하였다. 25℃까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 다이클로로메탄(50㎖) 및 포화 수성 NaHCO3(50㎖)로 희석시켰다. 수성층을 분리시키고, 다이클로로메탄(50㎖ x 3) 및 DCM/i-PrOH(4/1)(50㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 석유 에터/EtOAc(3:1)(40㎖)의 혼합물로 배산시키고, 여과시켰다. 얻어진 고체를 석유 에터(30㎖)로 세척하고, 건조시켜 표제의 화합물(2g)을 갈색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C6H6N3O[M+H]+에 대한 계산치: 136.0. 실측치 136.1.
단계 2: 6-클로로-5-메틸피리다진-3-카보나이트릴
Figure pct00512
MeCN(15㎖) 중의 6-하이드록시-5-메틸피리다진-3-카보나이트릴(2g, 14.80m㏖)의 교반된 용액에 POCl3(6.81g, 44.40m㏖, 4.13㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 20℃까지 냉각 후, 이 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 EtOAc(20㎖)로 희석시키고, 빙수(w/w=1/1)(50㎖)에 부었다. 수성 상을 EtOAc(20㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20㎖ x 1)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 얻어진 잔사를 0%-20% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(1.5g, 66%)을 담갈색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C6H5ClN3[M+H]+에 대한 계산치: 154.0/156.0. 실측치 153.9/155.9.
단계 3: 6-(1-에톡시비닐)-5-메틸피리다진-3-카보나이트릴
Figure pct00513
다이옥산(20㎖) 중의 6-클로로-5-메틸피리다진-3-카보나이트릴(800㎎, 5.21m㏖), 트라이부틸(1-에톡시비닐)스탄난(3.76g, 10.42m㏖, 3.52㎖) 및 Pd(PPh3)2Cl2(182.82㎎, 260.47u㏖)의 교반된 혼합물을 탈기시키고, 이어서 80℃까지 N2 하에서 12시간 동안 가열하였다. 25℃까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 0%-20% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(800㎎, 81%)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C10H12N3O[M+H]+에 대한 계산치: 190.1. 실측치 190.1.
단계 4: 에틸 6-사이아노-4-메틸피리다진-3-카복실레이트
Figure pct00514
다이옥산(30㎖) 중의 6-(1-에톡시비닐)-5-메틸피리다진-3-카보나이트릴(800㎎, 4.23m㏖)의 교반된 용액에 H2O(15㎖) 중의 NaIO4(1.81g,8.46m㏖, 468.57uL)의 용액을 첨가하고 나서, KMnO4(133.63㎎, 845.61u㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 여과시키고, EtOAc(20㎖)로 세척하였다. 여과액을 H2O(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(20㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시키고, 0%-20% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(410㎎, 51%)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C9H10N3O2[M+H]+에 대한 계산치: 192.1 실측치 192.1.
단계 5: 6-사이아노-4-메틸피리다진-3-카복실산
Figure pct00515
THF(2㎖) 중의 에틸 6-사이아노-4-메틸피리다진-3-카복실레이트(30㎎, 156.92u㏖)의 교반된 용액에 NaOH(8.16㎎, 203.99u㏖)를 0℃에서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 25℃까지 가온시키고 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1N 수성 시트르산으로 pH=3으로 조정하고, EtOAc(5㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(5㎖ x 1)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(60㎎)을 갈색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C7H6N3O2[M+H]+에 대한 계산치: 164.0 실측치 164.0.
단계 6: 6-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-4-메틸피리다진-3-카복스아마이드
Figure pct00516
피리딘(2㎖) 중의 6-사이아노-4-메틸피리다진-3-카복실산(60㎎, 367.80u㏖) 및 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(36.63㎎, 183.90u㏖)의 교반된 용액에 EDCI(105.76㎎, 551.70u㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 방법 BH를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(14.99㎎, 11%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.14(br s, 1H), 11.05(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.85(d, J=1.4Hz, 1H), 7.83-7.80(m, 1H), 7.59(d, J=8.9Hz, 1H), 7.02-7.00(m, 1H), 2.62(s, 3H). MS-ESI(m/z): C18H13N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 345.1 실측치 345.0.
실시예 163: 3-사이아노-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드
Figure pct00517
5-사이아노-3-메틸피콜린산 대신에 3-사이아노-2,6-다이플루오로벤조산을 사용하고 그리고 7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(37.4㎎, 41%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.25(br. s., 1H), 10.98(s, 1H), 8.73(d, J=0.66Hz, 1H), 8.36(d, J=1.54Hz, 1H), 8.29(s, 1H), 8.23(ddd, J=8.86, 7.65, 5.94Hz, 1H), 7.77-8.12(m, 1H), 7.53-7.67(m, 3H). MS-ESI(m/z): C19H11F4N6O[M+H]+에 대한 계산치: 415.1. 실측치 415.2.
실시예 164: 3-사이아노-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-2-메톡시벤즈아마이드
Figure pct00518
5-사이아노-3-메틸피콜린산 대신에 3-사이아노-2-메톡시벤조산을 사용하고 그리고 5-사이아노-3-메틸피콜린산 대신에 3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(34.7㎎, 32%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.21(s, 1H), 10.53(s, 1H), 8.70(d, J=0.7Hz, 1H), 8.40(dd, J=1.9, 0.8Hz, 1H), 8.29(d, J=0.7Hz, 1H), 8.13-7.77(m, 3H), 7.68(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.59(dd, J=8.9, 0.7Hz, 1H), 7.42(t, J=7.7Hz, 1H), 4.03(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H15F2N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 409.1. 실측치 409.2.
실시예 165: 4-사이아노-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-인다졸-5-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아마이드
Figure pct00519
5-사이아노-3-메틸피콜린산 대신에 4-사이아노-2-플루오로-6-메틸벤조산을 사용하고 그리고 7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(30㎎, 26%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.21(s, 1H), 10.79(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.38(t, J=1.3Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 8.11-7.77(m, 2H), 7.75(s, 1H), 7.65-7.55(m, 2H), 2.41(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H14F3N6O[M+H]+에 대한 계산치: 411.1. 실측치 411.3.
실시예 166: 2-클로로-3-사이아노-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드
Figure pct00520
5-사이아노-3-메틸피리딘-2-카복실산 대신에 2-클로로-3-사이아노벤조산을 사용하고 그리고 7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(10㎎, 9%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.22(s, 1H), 10.70(s, 1H), 8.69(d, J=0.7Hz, 1H), 8.39(dd, J=1.8, 0.9Hz, 1H), 8.27(d, J=0.7Hz, 1H), 8.19-7.89(m, 3H), 7.83-7.67(m, 1H), 7.65-7.56(m, 2H). MS-ESI(m/z): C19H12ClF2N6O[M+H]+에 대한 계산치: 413.1. 실측치 413.2.
실시예 167: 3-사이아노-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-2-플루오로벤즈아마이드
Figure pct00521
5-사이아노-3-메틸피콜린산 대신에 3-사이아노-2-플루오로벤조산을 사용하고 그리고 7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(41.5㎎, 49%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.23(s, 1H), 10.66(s, 1H), 8.72(d, J=0.7Hz, 1H), 8.39(dd, J=1.9, 0.8Hz, 1H), 8.29(d, J=0.6Hz, 1H), 8.18-7.74(m, 3H), 7.69-7.53(m, 3H). MS-ESI(m/z): C19H12F3N6O[M+H]+에 대한 계산치: 397.1. 실측치 397.2.
실시예 168: 5-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00522
5-사이아노-3-메틸피콜린산 대신에 5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산을 사용하고 그리고 7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(207.9㎎, 64%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.35(s, 1H), 10.69(s, 1H), 9.56(s, 1H), 9.15(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.39(d, J=1.8Hz, 1H), 7.76(dd, J=8.9, 1.9Hz, 1H), 7.61(d, J=9.0Hz, 1H), 2.57(s, 3H), 2.49(s, 3H). MS-ESI(m/z): C19H15N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 359.1. 실측치 359.2.
실시예 169: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(1-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00523
아이소옥사졸-4-보론산 대신에 (1-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)보론산을 사용하고 그리고 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피리딘-2-카복스아마이드 대신에 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드를 사용하여 5-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(13.2㎎, 33%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.31(br. s., 1H), 10.67(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.40(d, J=1.32Hz, 1H), 7.83(dd, J=9.02, 1.76Hz, 1H), 7.61(d, J=9.02Hz, 1H), 2.57(s, 3H), 2.49(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H15F3N7O[M+H]+에 대한 계산치: 426.1. 실측치 426.3.
실시예 170에 대한 계산치: 2-사이아노-3-플루오로-N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)아이소니코틴아마이드
Figure pct00524
4-클로로-3-메톡시-N-[3-(1,2-옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일]피리딘-2-카복스아마이드 대신에 2-클로로-3-플루오로-N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)아이소니코틴아마이드를 사용하여 4-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메톡시피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(21.5㎎, 22%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.64(s, 1H), 10.94(s, 1H), 8.81(dd, J=4.7, 0.8Hz, 1H), 8.58(t, J=1.3Hz, 1H), 8.31(dd, J=5.4, 0.7Hz, 1H), 8.17(dd, J=5.6, 4.7Hz, 1H), 7.74-7.68(m, 2H), 7.56(dd, J=5.3, 1.4Hz, 1H), 7.29(dd, J=1.4, 0.7Hz, 1H), 3.94 (s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H14FN6O2[M+H]+에 대한 계산치: 389.1. 실측치 389.3.
실시예 171: N-(3-(5-클로로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00525
아이소옥사졸-4-보론산 대신에 (5-클로로피리딘-3-일)보론산을 사용하고 그리고 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피리딘-2-카복스아마이드 대신에 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드를 사용하여 5-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(2.6㎎, 9%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.62(br. s., 1H), 10.78(s, 1H), 9.13(d, J=1.98Hz, 1H), 8.91(s, 1H), 8.68(d, J=2.42Hz, 1H), 8.60(d, J=1.32Hz, 1H), 8.32-8.40(m, 1H), 7.86(dd, J=9.02, 1.76Hz, 1H), 7.67(d, J=9.02Hz, 1H), 2.57(s, 3H), 2.47(s, 3H). MS-ESI(m/z): C21H16ClN6O[M+H]+에 대한 계산치: 403.1/405.1. 실측치 403.3/405.2.
실시예 172: 5-사이아노-N-(3-(1-(플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00526
아이소옥사졸-4-보론산 대신에 (1-(플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)보론산을 사용하고 그리고 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피리딘-2-카복스아마이드 대신에 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드를 사용하여 5-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(24.8㎎, 66%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.12(br. s., 1H), 10.48-10.81(m, 1H), 8.90(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.44(d, J=1.10Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 7.72(dd, J=9.02, 1.76Hz, 1H), 7.57(d, J=8.80Hz, 1H), 6.15-6.40(m, 2H), 2.57(s, 3H), 2.48(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H17FN7O[M+H]+에 대한 계산치: 390.1. 실측치 390.3.
실시예 173: 3-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드
Figure pct00527
4-클로로-3-메톡시-N-[3-(1,2-옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일]피리딘-2-카복스아마이드 대신에 3-클로로-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드를 사용하여 4-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메톡시피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(5.7㎎, 26%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.16(br. s., 1H), 10.77(s, 1H), 8.26-8.37(m, 2H), 8.19(dd, J=1.54, 0.88Hz, 1H), 8.00-8.12(m, 2H), 7.86(t, J=1.65Hz, 1H), 7.58(s, 2H), 6.98(dd, J=1.76, 0.88Hz, 1H). MS-ESI(m/z): C20H12F3N4O2[M+H]+에 대한 계산치: 397.1. 실측치 397.2.
실시예 174: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(2-메틸옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00528
아이소옥사졸-4-보론산 대신에 (2-메틸옥사졸-5-일)보론산을 사용하고 그리고 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피리딘-2-카복스아마이드 대신에 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드를 사용하여 5-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(19.8㎎, 57%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.45(br. s., 1H), 10.75(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.45-8.50(m, 1H), 7.80(dd, J=9.02, 1.98Hz, 1H), 7.58-7.65(m, 1H), 7.48(s, 1H), 2.56(s, 3H), 2.55(s, 3H), 2.47(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H17N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 373.1. 실측치 373.3.
실시예 175: 6-클로로-5-사이아노-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00529
5-사이아노-3-메틸피콜린산 대신에 6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산을 사용하고 그리고 7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(54.2㎎, 70%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.24(s, 1H), 10.75(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.38(d, J=1.7Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 7.94(t, J=59.0Hz, 1H), 7.71(dd, J=9.0, 1.8Hz, 1H), 7.60(d, J=9.1Hz, 1H), 2.61(s, 3H), 2.42(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H15ClF2N7O[M+H]+에 대한 계산치: 442.1/444.1. 실측치 442.2/444.2.
실시예 176: 3-사이아노-2-메톡시-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드
Figure pct00530
5-사이아노-3-메틸피콜린산 대신에 3-사이아노-2-메톡시벤조산을 사용하고 그리고 7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(17㎎, 17%)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.52(s, 1H), 10.60(s, 1H), 8.64-8.38(m, 2H), 7.93(ddd, J=21.0, 7.7, 1.7Hz, 2H), 7.73-7.56(m, 3H), 7.40(t, J=7.7Hz, 1H), 4.01(s, 3H). MS-ESI(m/z): C19H14N5O3[M+H]+에 대한 계산치: 360.1. 실측치 360.2.
실시예 177: 3-사이아노-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아마이드
Figure pct00531
단계 1: 3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-5-나이트로-1H-인다졸
Figure pct00532
EtOH(4㎖) 및 H2O(0.8㎖) 중의 3-브로모-5-나이트로-1H-인다졸(400㎎, 1.65m㏖), 1-(다이플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(321.09㎎, 1.98m㏖), Pd(Amphos)Cl2(117.02㎎, 165.27u㏖), KOAc(486.60㎎, 4.96m㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 90℃에서 N2 분위기 하에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 0%-14% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 12g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(220㎎, 48%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C11H8F2N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 280.1/282.1. 실측치 280.0/282.1.
단계 2: 3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00533
EtOH(3㎖) 중의 3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-5-나이트로-1H-인다졸(100㎎, 358.16u㏖)의 용액에 SnCl2·2H2O(242.46㎎, 1.07m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 1M NaOH(5㎖) 및 EtOAc(5㎖)로 희석시켰다. 이 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 패드를 EtOAc(30㎖)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc(10㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제의 화합물(60㎎, 67%)을 청색 오일로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C11H10F2N5[M+H]+에 대한 계산치: 250.1. 실측치 250.0.
단계 3: 3-브로모-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아마이드
Figure pct00534
피리딘(3㎖) 중의 3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-아민(120㎎, 481.50u㏖), 3-브로모-2-플루오로-6-메틸벤조산(134.65㎎, 577.80u㏖)의 용액에 EDCI(138.46㎎, 722.26u㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 H2O(15㎖)로 희석시키고, EtOAc(5㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 잔사를 제공하였으며, 이것을 0%-15% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 4g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(100㎎, 45%)을 갈색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C19H14BrF3N5O[M+H]+에 대한 계산치: 464.0/466.0. 실측치 464.0/466.0.
단계 4: 3-사이아노-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아마이드
Figure pct00535
DMA(2㎖) 중의 3-브로모-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아마이드(100㎎, 215.41u㏖), Zn(CN)2(50.59㎎, 430.81u㏖), Zn(2.82㎎, 43.08u㏖), Pd2(dba)3(19.73㎎, 21.54u㏖) 및 dppf(11.94㎎, 21.54u㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 120℃에서 N2 분위기 하에서 마이크로파 반응기에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 방법 CE를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(11.31㎎, 10%)을 백색 고체, TFA 염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.21(s, 1H), 10.56(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.78-8.10(m, 2H), 7.63-7.67(m, 1H), 7.57-7.61(m, 1H), 7.48(d, J=8.1 Hz, 1H), 2.59ppm(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H14F3N6O[M+H]+에 대한 계산치: 411.1. 실측치 411.0.
실시예 178: 5-사이아노-N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드
Figure pct00536
단계 1: (2-메톡시피리딘-4-일)보론산
Figure pct00537
EtOH(6㎖) 및 H2O(1.5㎖) 중의 3-브로모-1H-인다졸-5-아민(300㎎, 1.41m㏖), 3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-아민(259.66㎎, 1.70m㏖), Pd(Amphos)Cl2(100.18㎎, 141.48u㏖, 100.18 uL) 및 AcOK(416.54㎎, 4.24m㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 100℃에서 N2 분위기 하에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 30㎖의 H2O로 희석시키고, EtOAc(10㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 표제의 화합물(333㎎)을 갈색 오일로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C13H13N4O[M+H]+에 대한 계산치: 241.1. 실측치 241.1.
단계 2: 5-브로모-3-(트라이플루오로메틸)피콜린산
Figure pct00538
THF(8㎖) 및 H2O(4㎖) 중의 메틸 5-브로모-3-(트라이플루오로메틸)피콜리네이트(200㎎, 699.19u㏖)의 용액에 NaOH(55.94㎎, 1.40m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1M HCl로 pH=4로 희석시켰다. 수성 층을 EtOAc(15㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제의 화합물(187㎎)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C7H4BrF3NO2[M+H]+에 대한 계산치: 269.9/271.9. 실측치 269.9/271.9.
단계 3: 5-브로모-N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드
Figure pct00539
피리딘(10㎖) 중의 5-브로모-3-(트라이플루오로메틸)피콜린산(260㎎, 962.95u㏖)의 용액에 EDCI(276.90㎎, 1.44m㏖) 및 (2-메톡시피리딘-4-일)보론산(347.04㎎, 1.44m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 0%-20% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 4g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(270㎎, 57%)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C20H14BrF3N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 492.0/494.0. 실측치 492.0/494.0.
단계 4: 5-사이아노-N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드
Figure pct00540
DMA(10㎖) 중의 5-브로모-N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드(100㎎, 203.15u㏖), Zn(CN)2(23.85㎎, 203.15u㏖), Pd2(dba)3(18.60㎎, 20.31u㏖), Zn(2.66㎎, 40.63u㏖) 및 DPPF(33.79㎎, 60.94u㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 120℃에서 N2 분위기 하에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 여과시키고, 여과액을 방법 CD를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(22.14㎎, 25%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ11.00(br s, 1H), 9.43(d, J=1.54Hz, 1H), 9.06(d, J=1.32Hz, 1H), 8.53(s, 1H), 8.28(d, J=5.29Hz, 1H), 7.71-7.76(m, 1H), 7.64-7.68(m, 1H), 7.53(dd, J=5.29, 1.32Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 3.90(s, 3H). MS-ESI(m/z): C21H14F3N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 439.1. 실측치 439.2.
실시예 179: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-4-메틸아이소옥사졸-3-카복스아마이드
Figure pct00541
단계 1: 에틸 4-메틸-5-옥소-2,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-카복실레이트
Figure pct00542
EtOH(100㎖) 중의 다이에틸 2-메틸말로네이트(10g, 49.46m㏖, 9.17㎖)의 용액에 NH2OHㅇHCl(6.12g, 88.03m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 78℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 H2O(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(25㎖ x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제의 화합물(6.6g, 52%)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-(ESI)(m/z): C7H10NO4(M+H)+에 대한 계산치:172.1. 실측치 172.1.
단계 2: 에틸 5-브로모-4-메틸아이소옥사졸-3-카복실레이트
Figure pct00543
POBr3(23.45g, 81.80m㏖) 중의 에틸 4-메틸-5-옥소-2,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-카복실레이트(3.5g, 20.45m㏖)의 용액에 Et3N(2.07g, 20.45m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수(20㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 이어서 이 혼합물을 EtOAc(20㎖ x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜, 잔사를 제공하였다. 잔사를 석유 에터를 용리액으로서 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 12g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(3.5g, 73%)을 무색 오일로서 제공하였다. MS-(ESI)(m/z): C7H9BrNO3(M+H)+에 대한 계산치: 234.0/236.0. 실측치 233.9/235.9.
단계 3: 에틸 4-메틸-5-비닐아이소옥사졸-3-카복실레이트
Figure pct00544
다이옥산(24㎖) 중의 에틸 5-브로모-4-메틸아이소옥사졸-3-카복실레이트(3.5g, 14.95m㏖), 트라이부틸(비닐)스탄난(5.69g, 17.95m㏖) 및 Pd(PPh3)4(1.73g,1.50m㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시키고, 이어서 이 혼합물을 100℃에서 N2 분위기 하에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 0%-5% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 12g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.7g, 63%)을 담황색 액체로서 제공하였다. MS-(ESI)(m/z): C9H12NO3(M+H)+에 대한 계산치: 182.1. 실측치 182.0.
단계 4: 에틸 5-폼일-4-메틸아이소옥사졸-3-카복실레이트
Figure pct00545
THF(30㎖) 및 H2O(15㎖) 중의 에틸 4-메틸-5-비닐아이소옥사졸-3-카복실레이트(1.7g, 9.38m㏖)의 용액에 NaIO4(6.02g, 28.15m㏖) 및 OsO4(477.06㎎, 1.88m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 셀라이트를 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 H2O(15㎖)로 희석시키고, EtOAc(15㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제의 화합물(1g, 58%)을 담황색 오일로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ4.49(q, 2H, J=7.1Hz), 2.43(s, 3H), 1.45(t, 3H, J=7.1Hz). MS-(ESI)(m/z): C8H10NO4(M+H)+에 대한 계산치: 184.1. 실측치 184.
단계 5: 에틸 5-사이아노-4-메틸아이소옥사졸-3-카복실레이트
Figure pct00546
피리딘(8㎖) 중의 에틸 5-폼일-4-메틸아이소옥사졸-3-카복실레이트(900㎎, 4.91m㏖)의 용액에 NH2OHㅇHCl(341.46㎎, 4.91m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 90℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 Ac2O(5㎖)를 첨가하고, 90℃에서 더욱 1시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물 농축시키고, 0%-3% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 4g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(600㎎, 68%)을 담황색 오일로서 제공하였다.
단계 6: 5-사이아노-4-메틸아이소옥사졸-3-카복실산
Figure pct00547
THF(3㎖) 및 H2O(3㎖) 중의 에틸 5-사이아노-4-메틸아이소옥사졸-3-카복실레이트(60㎎, 333.04u㏖)의 용액에 LiOHㅇH2O(27.95㎎, 666.07u㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 0.25시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 1N HCl의 첨가에 의해 pH=2로 산성화시키고, 이어서, 이 혼합물을 H2O(3㎖)로 희석시키고, EtOAc(5㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜, 표제의 화합물(40㎎, 79%)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 7: 5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-4-메틸아이소옥사졸-3-카복스아마이드
Figure pct00548
피리딘(2㎖) 중의 5-사이아노-4-메틸아이소옥사졸-3-카복실산(40㎎, 262.97u㏖) 및 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(62.86㎎, 315.57u㏖)의 용액에 EDCI(75.62㎎, 394.46u㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 방법 BW를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(8.87㎎, 8%)을 백색 고체, TFA 염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ13.14(s, 1H), 10.99(s,1 H), 8.39(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.75(dd, J=1.54, 9.04Hz, 1H), 7.57(d, J=9.04Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 2.38(s, 3H). MS-ESI(m/z): C17H12N5O3[M+H]+에 대한 계산치: 334.1. 실측치 334.0.
실시예 180에 대한 계산치: 3-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-4-메틸아이소옥사졸-5-카복스아마이드
Figure pct00549
단계 1: 5-(1-에톡시비닐)-4-메틸아이소옥사졸-3-카복스아마이드
Figure pct00550
다이옥산(20㎖) 중의 5-브로모-4-메틸아이소옥사졸-3-카복스아마이드(840㎎, 4.10m㏖), 트라이부틸(1-에톡시비닐)스탄난(1.78g, 4.92m㏖), Pd(PPh3)2Cl2(143.80㎎, 204.87u㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 90℃에서 N2 분위기 하에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 0%-20% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 20g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(690㎎, 86% 수율)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C9H13N2O3[M+H]+에 대한 계산치: 197.1. 실측치 197.0.
단계 2: 에틸 3-카바모일-4-메틸아이소옥사졸-5-카복실레이트
Figure pct00551
다이옥산(20㎖) 중의 5-(1-에톡시비닐)-4-메틸아이소옥사졸-3-카복스아마이드(690㎎, 3.52m㏖)의 용액에 H2O(10㎖) 중의 NaIO4(1.50g,7.03m㏖)를 첨가하고 나서, KMnO4(111.15㎎, 703.35u㏖)를 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 H2O(30㎖)로 희석시키고, EtOAc(15㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 0%-19% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 20g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(360㎎, 52%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C8H11N2O4[M+H]+에 대한 계산치: 199.1. 실측치 199.0.
단계 3: 3-카바모일-4-메틸아이소옥사졸-5-카복실산
Figure pct00552
THF(4㎖) 및 H2O(2㎖) 중의 에틸 3-카바모일-4-메틸아이소옥사졸-5-카복실레이트(100㎎, 504.60u㏖)의 용액에 NaOH(40.37㎎, 1.01m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1N HCl로 pH=3으로 산성화시키고, EtOAc(4㎖ x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(65㎎, 38%)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C6H7N2O4[M+H]+에 대한 계산치: 171.0. 실측치 171.0.
단계 4: N 5 -(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-4-메틸아이소옥사졸-3,5-다이카복스아마이드
Figure pct00553
피리딘(4㎖) 중의 3-카바모일-4-메틸아이소옥사졸-5-카복실산(65㎎, 382.08u㏖)의 용액에 EDCI(87.89㎎, 458.49u㏖) 및 3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민(76.11㎎, 382.08u㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 분취 TLC(SiO2, 1:3 석유 에터/EtOAc, Rf=0.34)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(80㎎, 60%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C17H14N5O4[M+H]+에 대한 계산치: 352.1. 실측치 352.2.
단계 5: 3-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-4-메틸아이소옥사졸-5-카복스아마이드
Figure pct00554
THF(2㎖) 중의 N5-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-4-메틸아이소옥사졸-3,5-다이카복스아마이드(80㎎, 227.72u㏖)의 용액에 TFAA(239.14㎎, 1.14m㏖) 및 Et3N(46.08㎎, 455.43u㏖)을 0℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 이 과정을 반복하여 또 다른 30㎎의 잔사를 제공하였으며, 이것을 합하여, 방법 BL를 사용하는 분취 HPLC에 의해 2회 정제시켜, 표제의 화합물(9.96㎎, 13%)을 황색 고체, TFA염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ13.16(s, 1H), 11.00(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.86(d, J=1Hz, 1H), 7.76(br d, J=9Hz, 1H), 7.58(d, J=9Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 2.42(s, 3H). MS-ESI(m/z): C17H12N5O3[M+H]+에 대한 계산치: 334.1. 실측치 334.0.
실시예 181: 5-사이아노-N-(3-(2-아이소프로필옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00555
단계 1: 2-아이소프로필-5-(5-나이트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)옥사졸
Figure pct00556
DMSO(10㎖) 중의 5-나이트로-3-(프로프-1-엔-2-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(500㎎, 1.49m㏖), 발린(523.86㎎, 4.47m㏖), 옥손(2.75g, 4.47m㏖) 및 I2(75.67㎎, 298.13u㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 100℃에서 N2 분위기 하에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(20㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(15㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 0%-7% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 12g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(120㎎, 20%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS-(ESI)(m/z): C19H27N4O4Si(M+H)+에 대한 계산치: 403.2. 실측치 403.1.
단계 2: 2-아이소프로필-5-(5-나이트로-1H-인다졸-3-일)옥사졸
Figure pct00557
THF(6㎖) 중의 2-아이소프로필-5-(5-나이트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)옥사졸(110㎎, 273.28u㏖)의 용액에 TBAF(1M, 2.73㎖) 및 에탄-1,2-다이아민(164.24㎎, 2.73m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc(10㎖)로 희석시키고, H2O(5㎖ x 2)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(74㎎)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-(ESI)(m/z): C13H13N4O3(M+H)+에 대한 계산치: 273.1. 실측치 273.0.
단계 3: 3-(2-아이소프로필옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00558
EtOH(2㎖) 중의 2-아이소프로필-5-(5-나이트로-1H-인다졸-3-일)옥사졸(100㎎, 367.30u㏖)의 용액에 SnCl2ㅇ2H2O(414.40㎎, 1.84m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc(10㎖)로 희석시키고, 포화 수성 Na2CO3로 pH=8로 염기화시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성 상을 EtOAc(5㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취 TLC(SiO2, 0:1 석유 에터/EtOAc, Rf=0.28)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(39㎎, 44%)을 갈색 고체로서 제공하였다. MS-(ESI)(m/z): C13H15N4O(M+H)+에 대한 계산치: 243.1. 실측치 243.1.
단계 4: 5-사이아노-N-(3-(2-아이소프로필옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00559
피리딘(2㎖) 중의 5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산(25㎎, 141.91u㏖)의 용액에 EDCI(40.81㎎, 212.86u㏖) 및 3-(2-아이소프로필옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-아민(34.38㎎, 141.91u㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 방법 CC를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(4.44㎎, 6%)을 담황색 고체, TFA 염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.44(s, 1H), 10.78(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.56(s, 1H), 7.77(dd, J=9.2Hz, 1H), 7.61(d, J=9Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 3.17-3.26(m, 1H), 2.56(s, 3H), 2.45(s, 3H), 1.39(d, J=7Hz, 6H). MS-ESI(m/z): C22H21N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 401.2. 실측치 401.0.
실시예 182: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00560
다이옥산(3㎖) 중의 N-(3-브로모-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린아마이드(80㎎, 216.10u㏖), 2-메틸-6-(트라이부틸스타닐)피리딘(99.10㎎, 259.32u㏖), Pd(PPh3)2Cl2(15.17㎎, 21.61u㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 150℃에서 N2 분위기 하에서 마이크로파 반응기에서3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 방법 BZ를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(3.29㎎, 4%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.30(s, 1H), 10.70(s, 1H), 9.04(s, 1H), 8.89(s, 1H), 7.94(d, J=7.72Hz, 1H), 7.70-7.82(m, 2H), 7.57(d, J=9.04 Hz, 1H), 7.21(d, J=7.50Hz, 1H), 2.61(s, 3H), 2.55(s, 3H), 2.44(s, 3H). MS-ESI(m/z): C22H19N6O[M+H]+에 대한 계산치: 383.2. 실측치 383.2.
실시예 183: N-(3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00561
아이소옥사졸-4-보론산 대신에 (1H-피라졸-4-일)보론산을 사용하고 그리고 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피리딘-2-카복스아마이드 대신에 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드를 사용하여 5-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(9.4㎎, 27%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.12(br. s., 1H), 12.94(s, 1H), 10.66(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.45(d, J=1.32Hz, 1H), 8.22(br. s., 1H), 7.99(br. s., 1H), 7.64-7.80(m, 1H), 7.54(d, J=8.80Hz, 1H), 2.56(s, 3H), 2.48(s, 3H). MS-ESI(m/z): C19H16N7O[M+H]+에 대한 계산치: 358.1. 실측치 358.3.
실시예 184: 6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00562
5-사이아노-3-메틸피콜린산 대신에 6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산을 사용하고 그리고 7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(6.5㎎, 9%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.59(s, 1H), 10.84(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.54(d, J=2.1Hz, 1H), 7.72(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.67-7.62(m, 2H), 2.61(s, 3H), 2.41(s, 3H). MS-ESI(m/z): C19H14ClN6O2[M+H]+에 대한 계산치: 393.1/395.1. 실측치 393.1/395.1.
실시예 185: 5-사이아노-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4,6-트라이메틸피콜린아마이드
Figure pct00563
5-사이아노-3-메틸피콜린산 대신에 5-사이아노-3,4,6-트라이메틸피콜린산을 사용하고 그리고 7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(40.2㎎, 44%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.20(s, 1H), 10.63(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.41(d, J=1.8Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 7.94(t, J=59.0Hz, 1H), 7.74(dd, J=8.9, 1.9Hz, 1H), 7.59(d, J=9.0Hz, 1H), 2.72(s, 3H), 2.55(s, 3H), 2.42(s, 3H). MS-ESI(m/z): C21H18F2N7O[M+H]+에 대한 계산치: 422.2. 실측치 422.2.
실시예 187: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00564
아이소옥사졸-4-보론산 대신에 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산을 사용하고 그리고 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피리딘-2-카복스아마이드 대신에 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드를 사용하여 5-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(16.7㎎, 47%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.96(s, 1H), 10.66(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.41(d, J=1.54Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 7.91(d, J=0.66Hz, 1H), 7.72(dd, J=8.80, 1.76Hz, 1H), 7.54(d, J=9.02Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 2.57(s, 3H) 2.48(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H18N7O[M+H]+에 대한 계산치: 372.2. 실측치 372.3.
실시예 188: 3-사이아노-2,6-다이플루오로-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드
Figure pct00565
5-사이아노-3-메틸피콜린산 대신에 3-사이아노-2,6-다이플루오로벤조산을 사용하고 그리고 7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(2.1㎎, 4%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.57(s, 1H), 11.06(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.50(dd, J=1.9, 0.8Hz, 1H), 8.23(ddd, J=8.8, 7.5, 5.9Hz, 1H), 7.67(dd, J=8.9, 0.8Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.64-7.60(m, 1H), 7.57(dd, J=8.8, 1.1Hz, 1H). MS-ESI(m/z): C18H10F2N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 366.1. 실측치 366.1.
실시예 189: 4-사이아노-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-2-메톡시벤즈아마이드
Figure pct00566
5-사이아노-3-메틸피콜린산 대신에 4-사이아노-2-메톡시벤조산을 사용하고 그리고 7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(9.9㎎, 29%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.18(br. s., 1H), 10.34(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.42(d, J=1.32Hz, 1H) 8.28(s, 1H), 7.79-8.10(m, 1H), 7.77(d, J=7.70Hz, 1H), 7.72(d, J=1.32Hz, 1H), 7.63-7.68(m, 1H), 7.54-7.59(m, 2H), 3.96(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H15F2N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 409.1. 실측치 409.3.
실시예 190에 대한 계산치: 4-사이아노-2-플루오로-6-메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드
Figure pct00567
5-사이아노-3-메틸피콜린산 대신에 4-사이아노-2-플루오로-6-메틸벤조산을 사용하고 그리고 7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(2.7㎎, 5%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ10.91(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.54(dd, J=2.7, 1.1Hz, 1H), 7.88(dd, J=8.9, 1.4Hz, 1H), 7.76(d, J=1.3Hz, 1H), 7.65-7.62(m, 3H), 2.42(s, 3H). MS-ESI(m/z): C19H13FN5O2[M+H]+에 대한 계산치: 362.1. 실측치 362.2.
실시예 191: 5-사이아노-N-(3-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00568
단계 1: 3-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00569
다이옥산(5㎖) 및 H2O(0.5㎖) 중의 3-브로모-1H-인다졸-5-아민(300㎎, 1.41 m㏖), (2,6-다이메틸피리딘-4-일)보론산(256.31㎎, 1.70m㏖), K2CO3(586.60㎎, 4.24m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2(103.52㎎, 141.48u㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 100℃에서 N2 분위기 하에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(20㎖)에 붓고, EtOAc(20㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖ x 1)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 방법 CA를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(80㎎, 24%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS-(ESI)(m/z): C14H15N4(M+H)+에 대한 계산치: 239.1. 실측치 239.2.
단계 2: 5-사이아노-N-(3-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00570
피리딘(2㎖) 중의 5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산(50㎎, 283.81u㏖)의 용액에 EDCI(81.61㎎, 425.72u㏖) 및 3-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-아민(67.63㎎, 283.81u㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 방법 CB를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(32.94㎎, 29%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.53(br s, 1H), 10.76(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.55(s, 1H), 7.88(dd, J=1.6, 9.0Hz, 1H), 7.65(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.60(s, 2H), 2.56(s, 3H), 2.53(s, 6H), 2.47(s, 3H). MS-ESI(m/z): C23H21N6O[M+H]+에 대한 계산치: 397.2. 실측치 397.3.
실시예 192: 3-사이아노-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드
Figure pct00571
단계 1: N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드
Figure pct00572
피리딘(3㎖) 중의 3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤조산(100㎎, 480.52u㏖) 및 3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-아민(119.75㎎, 480.52u㏖)의 교반된 용액에 EDCI(119.75㎎, 624.67u㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 물(5㎖)에 붓고, EtOAc(5㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(5㎖ x 1)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 이 물질을 0%-50% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(120㎎, 57%)을 회백색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C19H12F6N5O[M+H]+에 대한 계산치: 440.1. 실측치 440.1.
단계 2: 3-사이아노-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드
Figure pct00573
N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드(50㎎, 113.81u㏖) 및 KCN(22.23㎎, 341.44u㏖)을 마이크로파 튜브에 DMF(2㎖) 중에 장입하였다. 밀봉된 튜브를 150℃에서 2시간 동안 마이크로파 조사 하에서 가열하였다. 25℃까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 pH=8로 조정하고, EtOAc(5㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(5㎖ x 1)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 방법 CI를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(17.96㎎, 17%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.23(br s, 1H), 10.76(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.38-8.23(m, 3H), 8.09-8.00(m, 2H), 7.97-7.77(m, 1H), 7.59(s, 2H). MS-ESI(m/z): C20H12F5N6O[M+H]+에 대한 계산치: 447.1. 실측치 447.1.
실시예 193: 3-사이아노-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-2,6-다이메틸벤즈아마이드
Figure pct00574
단계 1: 3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00575
EtOH(10㎖) 및 H2O(2㎖) 중의 3-브로모-1H-인다졸-5-아민(500㎎, 2.36m㏖), (1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)보론산(572.64㎎, 3.54m㏖), Pd(Amphos)Cl2(166.96㎎, 235.80u㏖) 및 AcOK(694.23㎎, 7.07m㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 80℃에서 N2 분위기 하에서 12시간 동안 교반하였다. 25℃까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 물(10㎖)에 붓고, EtOAc(10㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10㎖ x 1)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 0%-50% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(300㎎, 51%)을 갈색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C11H10F2N5[M+H]+에 대한 계산치: 250.1. 실측치 250.1.
단계 2: 3-브로모-2,6-다이메틸벤조산
Figure pct00576
H2O(3㎖) 및 MeOH(3㎖) 중의 메틸 3-브로모-2,6-다이메틸벤조에이트(300㎎, 1.23m㏖)의 용액에 NaOH(493.59㎎, 12.34m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 1N 수성 HCl로 pH=3으로 조정하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 고체를 건조시켜 표제의 화합물(250㎎, 88%)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C9H10BrO2[M-H]-에 대한 계산치: 227.0/229.0. 실측치 226.9/228.9
단계 3: 3-브로모-2,6-다이메틸염화벤조일
Figure pct00577
3-브로모-2,6-다이메틸벤조산(160㎎, 698.48u㏖)을 SOCl2(5㎖)에 용해시키고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 농축시켜 표제의 화합물(100㎎, 58%)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 3-브로모-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-2,6-다이메틸벤즈아마이드
Figure pct00578
다이옥산(5㎖) 중의 3-브로모-2,6-다이메틸염화벤조일(100㎎, 404.01u㏖)의 용액에 3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-아민(70.48㎎, 282.81u㏖) 및 Et3N(122.65㎎, 1.21m㏖, 168.70uL)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 0%-50% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(101㎎, 54%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C20H17BrF2N5O[M+H]+에 대한 계산치: 460.1/462.1. 실측치 460.1/462.0.
단계 5: 3-사이아노-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-2,6-다이메틸벤즈아마이드
Figure pct00579
3-브로모-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-2,6-다이메틸벤즈아마이드(80㎎, 173.81u㏖), Zn(CN)2(20.41㎎, 173.81u㏖, 11.03uL), dppf(9.64㎎, 17.38u㏖), Zn(1.14㎎, 17.38u㏖) 및 Pd2(dba)3(15.92㎎, 17.38u㏖)를 DMA(2㎖) 중의 마이크로파 튜브에 N2하에 장입하였다. 밀봉된 튜브를 150℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(15㎖)에 붓고, EtOAc(15㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(15㎖ x 1)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 방법 BJ를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(19.52㎎, 28%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.19(br s, 1H), 10.57(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.14-7.90(m, 1H), 7.78(d, J=8.1Hz, 1H), 7.70-7.52(m, 2H), 7.38(d, J=8.0Hz, 1H), 2.49(m, 3H), 2.40(s, 3H). MS-ESI(m/z): C21H17F2N6O[M+H]+에 대한 계산치: 407.1. 실측치 407.2.
실시예 194: 3-사이아노-N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
Figure pct00580
3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 3-사이아노-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(24.46㎎, 28%)을 백색 고체로서 제공하였다.1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.59(s, 1H), 8.30(d, J=5.51Hz, 1H), 7.61-7.73(m, 2H), 7.55(d, J=5.29Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 4.03-4.07(s, 3H), 3.93(s, 3H), 2.31(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H18N7O2[M+H]+에 대한 계산치: 388.1. 실측치 388.2.
실시예 195: 3-사이아노-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
Figure pct00581
단계 1: 에틸 3-사이아노-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트
Figure pct00582
CHCl3(60㎖) 및 H2O(2㎖) 중의 에틸 부트-2-인오에이트(2.5g, 22.30m㏖)의 용액에 2-아미노아세토나이트릴(3.71g, 40.13m㏖, HCl염) 및 NaNO2(4.61g,66.89m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 60℃까지 더욱 12시간 동안 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 H2O(20㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 충들을 분리시켰다. 유기층을 H2O(20㎖ x 1)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 잔사를 제공하였다. 잔사를 0%-30% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 20g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(170㎎, 4%)을 황색 오일로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C8H10N3O2[M+H]+에 대한 계산치: 180.1 실측치 180.0.
단계 2: 에틸 3-사이아노-1,4-다이메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트
Figure pct00583
DMF(1㎖) 중의 에틸 3-사이아노-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트(100㎎, 558.11u㏖)의 용액에 K2CO3(231.40㎎, 1.67m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, MeI(95.06㎎, 669.73u㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 H2O(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(5㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취 TLC(SiO2, 5:1 석유 에터/EtOAc, Rf=0.40)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(60㎎, 56%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C9H12N3O2[M+H]+에 대한 계산치: 194.1. 실측치 194.1.
단계 3: 3-사이아노-1,4-다이메틸-1H-피라졸-5-카복실산
Figure pct00584
THF(1㎖) 및 H2O(1㎖) 중의 에틸 3-사이아노-1,4-다이메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트(60㎎, 310.56u㏖)의 용액에 NaOH(24.84㎎, 621.11u㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 1N HCl을 첨가하여 pH=2로 조정하였다. 이어서, 이 혼합물을 H2O(2㎖)로 희석시키고, EtOAc(5㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜, 표제의 화합물(40㎎, 78%)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 3-사이아노-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
Figure pct00585
피리딘(1㎖) 중의 3-사이아노-1,4-다이메틸-1H-피라졸-5-카복실산(35㎎, 211.93u㏖), 3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-아민(63.38㎎, 254.32u㏖)의 용액에 EDCI(60.94㎎, 317.89u㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 방법 BU를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(14.73㎎, 18%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.24(br s, 1H), 10.58(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.75-8.12(m, 1H), 7.61(s, 2H), 4.04(s, 3H), 2.32(s, 3H). MS-ESI(m/z): C18H15F2N8O[M+H]+에 대한 계산치: 397.1. 실측치 397.2.
실시예 196: 3-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드
Figure pct00586
3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 3-사이아노-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(100㎎, 29%)을 옅은 분홍색 고체로서 제공하였다.1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.36(s, 1H), 10.57(s, 1H), 9.54(s, 1H), 9.13(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.61(s, 2H), 4.04(s, 3H), 2.31(s, 3H). MS-ESI(m/z): C17H14N7O2[M+H]+에 대한 계산치: 348.1. 실측치 348.1.
실시예 197: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(4-메틸옥사졸-2-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00587
트라이메틸-(2-메틸피리미딘-4-일)스탄난 대신에 4-메틸-2-(트라이메틸스타닐)옥사졸을 사용하여 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(4㎎, 23%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.64(s, 1H), 10.80(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.77-8.70(m, 1H), 7.95(q, J=1.1Hz, 1H), 7.78(dd, J=9.0, 2.0Hz, 1H), 7.65(dd, J=9.0, 0.8Hz, 1H), 2.56(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.24(d, J=1.3Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C20H17N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 373.1. 실측치 373.3.
실시예 198: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(옥사졸-2-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00588
트라이메틸-(2-메틸피리미딘-4-일)스탄난 대신에 2-(트라이메틸스타닐)옥사졸을 사용하여 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(12.2㎎, 9%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.67(s, 1H), 10.79(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.89-8.86(m, 1H), 8.27(d, J=0.8Hz, 1H), 7.72(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.65(dd, J=9.0, 0.8Hz, 1H), 7.50(d, J=0.8Hz, 1H), 2.56(s, 3H), 2.46(s, 3H). MS-ESI(m/z): C19H15N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 359.1. 실측치 359.2.
실시예 199: 3-사이아노-2-플루오로-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드
Figure pct00589
5-사이아노-3-메틸피콜린산 대신에 3-사이아노-2-플루오로벤조산을 사용하고 그리고 7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(1.75㎎, 3%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ10.11(dd, J=1.9, 0.8Hz, 1H), 9.95(s, 1H), 9.64(ddd, J=8.4, 7.0, 1.8Hz, 1H), 9.52(ddd, J=7.8, 6.1, 1.8Hz, 1H), 9.30-8.99(m, 4H). MS-ESI(m/z): C18H11FN5O2[M+H]+에 대한 계산치: 348.1. 실측치 348.1.
실시예 200에 대한 계산치: 4-사이아노-2-메톡시-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드
Figure pct00590
5-사이아노-3-메틸피콜린산 대신에 4-사이아노-2-메톡시벤조산을 사용하고 그리고 7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(18.4㎎, 45%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.49(br. s., 1H), 10.41(s, 1H), 8.57-8.59(m, 1H), 8.55(d, J=0.88Hz, 1H), 7.76(d, J=7.70Hz, 1H), 7.71(d, J=1.32Hz, 1H), 7.59-7.67(m, 3H), 7.56(dd, J=7.70, 1.32Hz, 1H), 3.95(s, 3H). MS-ESI(m/z): C19H14N5O3[M+H]+에 대한 계산치: 360.1. 실측치 360.3.
실시예 201: 4-사이아노-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-2-메톡시-6-메틸벤즈아마이드
Figure pct00591
4-클로로-3-메톡시-N-[3-(1,2-옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일]피리딘-2-카복스아마이드 대신에 4-클로로-2-메톡시-6-메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드를 사용하여 4-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메톡시피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(29.4㎎, 47%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.18(br. s., 1H), 10.49(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.43(d, J=1.10Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 7.77-8.12(m, 1 H), 7.61-7.66(m, 1H), 7.54-7.59(m, 1H), 7.49(s, 1H), 7.44(s, 1H), 3.85(s, 3H), 2.33(s, 3H). MS-ESI(m/z): C21H17F2N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 423.1. 실측치 432.3.
실시예 202: 5-사이아노-3,4,6-트라이메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00592
5-사이아노-3-메틸피콜린산 대신에 5-사이아노-3,4,6-트라이메틸피콜린산을 사용하고 그리고 7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(20.5㎎, 35%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.54(s, 1H), 10.72(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.57(d, J=1.6Hz, 1H), 7.73(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.63(m, 2H), 2.72(s, 3H), 2.54(s, 3H), 2.41(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H17N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 373.3. 실측치 373.3.
실시예 203: 3-사이아노-2-플루오로-6-메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드
Figure pct00593
단계 1: 3-브로모-2-플루오로-6-메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드
Figure pct00594
피리딘(2㎖) 중의 3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-아민(100㎎, 499.51u㏖) 및 3-브로모-2-플루오로-6-메틸벤조산(139.68㎎, 599.41u㏖)의 용액에 EDCI(143.64㎎, 749.27u㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하고, 이어서 H2O(5㎖)로 희석시키고, 여과시켰다. 고체를 H2O(10㎖)로 세척하고, 진공 중 건조시켜, 표제의 화합물(142㎎)을 적색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C18H13BrFN4O2[M+H]+에 대한 계산치: 415.0/417.0. 실측치 415.0/417.0.
단계 2: 3-사이아노-2-플루오로-6-메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드
Figure pct00595
DMA(1㎖) 중의 3-브로모-2-플루오로-6-메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드(70㎎, 168.59u㏖), Zn(CN)2(39.59㎎, 337.17u㏖), Zn(992.15ug, 15.17u㏖), dppf(2.80㎎, 5.06u㏖) 및 Pd2(dba)3(9.26㎎, 10.12u㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 120℃에서 N2 분위기 하에서 마이크로파 반응기에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 방법 CJ를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(8.54㎎, 11%)을 백색 고체, TFA 염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.54(s, 1H), 10.65(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.52(s, 1H), 7.97(t, J=7.72Hz, 1H), 7.60-7.71(m, 3H), 7.47(d, J=8.16Hz, 1H), 2.58(s, 3H). MS-ESI(m/z): C19H13FN5O2[M+H]+에 대한 계산치: 362.1. 실측치 362.0.
실시예 204: 5-사이아노-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00596
4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 1-(다이플루오로메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(4.47㎎, 6%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.33(br s, 1 H), 10.74(s, 1H), 8.88(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.34(d, J=2.57Hz, 1H), 7.74-8.06(m, 2H), 7.59(d, J=8.80Hz, 1H), 6.98(d, J=2.57Hz, 1H), 2.55(s, 3H), 2.44(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H16F2N7O[M+H]+에 대한 계산치: 408.1 실측치 408.0.
실시예 205: 5-사이아노-N-(3-(2-에톡시피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00597
4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(45.33㎎, 15%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.59(s, 1H), 10.81(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.28(d, J=5.26Hz, 1H), 7.86(dd, J=8.99, 1.41Hz, 1H), 7.65(d, J=9.05Hz, 1H), 7.55(d, J=5.38Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 4.38(q, J=7.05Hz, 2H), 2.56(s, 3H), 2.46(s, 3H), 1.36(t, J=7.03Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C23H21N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 413.2 실측치 413.0.
실시예 206: 4-사이아노-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-1-카복스아마이드
Figure pct00598
5-사이아노-3-메틸피콜린산 대신에 4-사이아노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-1-카복실산을 사용하고 그리고 7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(6㎎, 8.1%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.51(s, 1H), 10.82(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.65(d, J=1.9Hz, 1H), 8.59(s, 1H), 7.93(dd, J=9.1, 1.9Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.61(d, J=9.0Hz, 1H), 3.43(t, J=7.6Hz, 2H), 3.16(t, J=7.7Hz, 2H), 2.16(p, J=7.7Hz, 2H). MS-ESI(m/z): C20H15N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 371.1. 실측치 371.2.
실시예 207: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(5-메틸옥사졸-2-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00599
트라이메틸-(2-메틸피리미딘-4-일)스탄난 대신에 5-메틸-2-(트라이메틸스타닐)옥사졸을 사용하여 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(9.5㎎, 26%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.63(s, 1H), 10.75(s, 1H), 8.88(s, 1H), 8.80(d, J=1.9Hz, 1H), 7.69(dd, J=9.0, 2.0Hz, 1H), 7.62(d, J=8.9Hz, 1H), 7.08(d, J=1.3Hz, 1H), 2.55(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.43(d, J=1.2Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C20H17N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 373.1. 실측치 373.3.
실시예 208: 4-사이아노-2-메톡시-6-메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드
Figure pct00600
4-클로로-3-메톡시-N-[3-(1,2-옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일]피리딘-2-카복스아마이드 대신에 4-클로로-2-메톡시-6-메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드을 사용하여 4-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메톡시피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(9.6㎎, 18%)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.52(br. s., 1H), 10.56(s, 1H), 8.53-8.62(m, 2H), 7.58-7.65(m, 3H), 7.49(s, 1H), 7.44(s, 1H), 3.86(s, 3H), 2.32(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H16N5O3[M+H]+에 대한 계산치: 374.1. 실측치 374.3.
실시예 210: 5-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4,6-트라이메틸피콜린아마이드
Figure pct00601
5-사이아노-3-메틸피콜린산 대신에 5-사이아노-3,4,6-트라이메틸피콜린산을 사용하고 그리고 7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(7.1㎎, 12%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.37(s, 1H), 10.65(s, 1H), 9.56(s, 1H), 9.15(s, 1H), 8.37(dd, J=1.9, 0.8Hz, 1H), 7.74(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.61(dd, J=9.0, 0.8Hz, 1H), 2.72(s, 3H), 2.55(s, 3H), 2.42(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H17N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 373.3. 실측치 373.3.
실시예 211: 5-사이아노-4-메톡시-3-메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00602
5-사이아노-3-메틸피콜린산 대신에 5-사이아노-4-메톡시-3-메틸피콜린산을 사용하고 그리고 7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(12.7㎎, 17%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.53(s, 1H), 10.75(s, 1H), 8.85(d, J=0.7Hz, 1H), 8.58(s, 2H), 7.76(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.62(dd, J=9.0, 0.8Hz, 1H), 4.27(s, 3H), 2.39(s, 3H). MS-ESI(m/z): C19H15N6O3[M+H]+에 대한 계산치: 375.1. 실측치 375.2.
실시예 212: 3-사이아노-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메톡시)벤즈아마이드
Figure pct00603
단계 1: 3-브로모-2-(트라이플루오로메톡시)벤조산
Figure pct00604
THF(3㎖) 중의 1-브로모-2-(트라이플루오로메톡시)벤젠(500㎎, 2.07m㏖)의 용액에 LDA(THF 중 2M, 1.14㎖, 2.28m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 -65℃에서 2시간 동안 이어서 드라이아이스(CO2 고체, 10eq 초과)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2M NaOH로 pH=12로 희석시키고, EtOAc(15㎖ x 3)로 추출하였다. 유기 층을 따라버렸다. 수성층에 6M HCl를 pH=4까지 첨가하고, 수성 층을 EtOAc(15㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 잔사를 제공하였다. 잔사를 방법 CK를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(75㎎, 13%)을 무색 오일로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C8H5BrF3O3[M-H]-에 대한 계산치: 282.9/284.9. 실측치 282.8/284.8.
단계 2: 3-브로모-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메톡시)벤즈아마이드
Figure pct00605
피리딘(5㎖) 중의 3-브로모-2-(트라이플루오로메톡시)벤조산(65㎎, 228.06u㏖)의 용액에 EDCI(87.44㎎, 456.12u㏖) 및 3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-아민(54.79㎎, 273.67u㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 물(5㎖)로 희석시켰다. 형성된 적색 고체를 여과에 의해 수집하고, H2O(3㎖ x 3)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 표제의 화합물(111㎎)을 적색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C18H11BrF3N4O3[M-H]+에 대한 계산치: 467.0/469.0. 실측치 467.1/469.1.
단계 3: 3-사이아노-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메톡시)벤즈아마이드
Figure pct00606
DMF(5㎖) 중의 3-브로모-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메톡시)벤즈아마이드(100㎎, 214.04u㏖), Zn(CN)2(25.13㎎, 214.04u㏖) 및 Pd(PPh3)4(24.73㎎, 21.40u㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 100℃에서 N2분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 방법 CL을 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(6.32㎎, 5%)을 담황색 고체, TFA 염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.48(br s, 1H), 10.74(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.03-8.21(m, 2H), 7.74(t, J=7.83Hz, 1H), 7.46-7.59(m, 3H). MS-ESI(m/z): C19H11F3N5O3[M+H]+에 대한 계산치: 414.1. 실측치 413.9.
실시예 213: 5-사이아노-1,2-다이메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복스아마이드
Figure pct00607
단계 1: 에틸 2-((다이메틸아미노)메틸렌)-3-옥소부타노에이트
Figure pct00608
EtOH(50㎖) 중의 에틸 3-옥소부타노에이트(10g, 76.84m㏖)의 용액에 DMF-DMA(9.61g, 80.68 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 표제의 화합물(13.14g, 100%)을 적색 오일로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 에틸 5-사이아노-2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00609
25℃에서 EtOH(15㎖)에 Na(902.35㎎, 39.25m㏖)를 첨가함으로써 NaOEt의 용액을 제조하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 25℃에서 EtOH(30㎖) 중의 2-사이아노아세트아마이드(3g, 35.68m㏖)의 또 다른 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 이 혼합물에 EtOH(10㎖) 중의 에틸 2-((다이메틸아미노)메틸렌)-3-옥소부타노에이트(7.27g, 39.25m㏖)의 용액을 첨가하고, 20℃에서 12시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 AcOH(5g)의 첨가에 의해 pH=5로 산성화시키고, 45℃에서 진공 하에서 농축시켰다. 1N HCl(50㎖)을 첨가하고, 석출된 생성물을 여과시키고, H2O(20㎖ x 2)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 표제의 화합물(4g, 58%)을 분홍색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-(ESI)(m/z): C10H11N2O3(M+H)+에 대한 계산치: 207.1. 실측치 207.0
단계 3: 에틸 5-사이아노-1,2-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00610
DMF(12㎖) 중의 에틸 5-사이아노-2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트(500㎎, 2.42m㏖)의 용액에 K2CO3(402.16㎎, 2.91m㏖) 및 MeI(344.18㎎, 2.42m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 H2O(30㎖)로 희석시키고, EtOAc(15㎖ x 5)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 0%-30% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 12g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(370㎎, 69%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS-(ESI)(m/z): C11H13N2O3(M+H)+에 대한 계산치: 221.1. 실측치 221.0.
단계 4: 5-사이아노-1,2-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실산
Figure pct00611
THF(4㎖) 및 MeOH(1㎖) 중의 에틸 5-사이아노-1,2-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트(150㎎, 681.12u㏖)의 용액에 1M 수성 LiOH 용액(2.04㎖, 0.002㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1N HCl로 pH=2로 산성화시키고 EtOAc(10㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(100㎎, 76%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-(ESI)(m/z): C9H9N2O3(M+H)+에 대한 계산치: 193.1. 실측치 193.0.
단계 5: 5-사이아노-1,2-다이메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복스아마이드
Figure pct00612
피리딘(2㎖) 중의 5-사이아노-1,2-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실산(50㎎, 260.18u㏖)의 용액에 EDCI(74.82㎎, 390.28u㏖) 및 3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-아민(52.09㎎, 260.18u㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 MeOH(2㎖)로 희석시켰다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, MeOH(2㎖ x 3)로 세척하였다. 고체를 진공 하에서 건조시키고, 방법 CN을 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(35.56㎎, 28%)을 황색 고체, TFA 염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.51(s, 1H), 10.47(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.60-7.69(m, 3H), 3.60(s, 3H), 2.65(s, 3H). MS-ESI(m/z): C19H15N6O3[M+H]+에 대한 계산치: 375.1. 실측치 375.1.
실시예 214: 3-사이아노-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(프로프-1-엔-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00613
단계 1: 에틸 3-사이아노-2-아이오도벤조에이트
Figure pct00614
THF(6㎖) 중의 에틸 3-사이아노벤조에이트(500㎎, 2.85m㏖)의 용액에 TMPMgClㅇLiCl(THF/톨루엔 중 1M, 4.28㎖, 4.28m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF(5㎖) 중의 I2(869.29㎎, 3.42m㏖, 689.91uL)의 용액을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 추가의 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖)에 붓고, EtOAc(10㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10㎖ x 1)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 0%-20% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(450㎎, 52%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ7.86(d, J=8.0Hz, 1H), 7.68(d, J=7.6Hz, 1H), 7.53(t, J=8.0Hz, 1H), 4.43(q, J=7.2Hz, 2H), 1.43(t, J=7.2Hz, 3H).
단계 2: 에틸 3-사이아노-2-비닐벤조에이트
Figure pct00615
EtOH(2㎖) 및 H2O(0.2㎖) 중의 에틸 3-사이아노-2-아이오도벤조에이트(210㎎, 697.49u㏖), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(175.81㎎, 1.05m㏖), Pd(Amphos)Cl2(49.39㎎, 69.75u㏖) 및 KOAc(205.35㎎, 2.09m㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 50℃에서 N2 분위기 하에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 0%-20% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(120㎎, 80%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.03(d, J=8.0Hz, 1H), 7.79(d, J=6Hz, 1H), 7.45(t, J=8.0Hz, 1H), 5.36(s, 1H), 4.95(s, 1H), 4.35(q, J=7.2Hz, 2H), 2.20(s, 3H), 1.37(t, J=7.2Hz, 3H).
단계 3: 3-사이아노-2-비닐벤조산
Figure pct00616
THF(2㎖) 및 H2O(2㎖) 중의 에틸 3-사이아노-2-비닐벤조에이트(210㎎, 975.62u㏖)의 용액에 LiOHㅇH2O(81.87㎎, 1.95m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1N HCl로 pH=7로 조정하였다. 수성 상을 다이클로로메탄(15㎖ x 3)으로 추출하고, 합한 유기 상을 염수(15㎖ x 1)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(158㎎, 93%)을 갈색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C11H10NO2[M-H]-에 대한 계산치: 186.1. 실측치 186.0
단계 4: 3-사이아노-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(프로프-1-엔-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00617
DMF(2㎖) 중의 3-사이아노-2-비닐벤조산(50㎎, 267.10u㏖)의 용액에 HOBt(43.31㎎, 320.52u㏖), EDCI(61.44㎎, 320.52u㏖) 및 Et3N(81.08㎎, 801.31u㏖, 111.53uL)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-아민(53.47㎎, 267.10u㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(5㎖)에 붓고, EtOAc(5㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(5㎖ x 1)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 방법 CG를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(60㎎, 60%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.49(br s, 1H), 10.51(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.48(s, 1H), 7.99(dd, J=1.1, 7.7Hz, 1H), 7.89(dd, J=1.2, 7.7Hz, 1H), 7.67-7.62(m, 1H), 7.60(d, J=2.7Hz, 3H), 5.36(s, 1H), 5.05(s, 1H), 2.13(s, 3H). MS-ESI(m/z): C21H16N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 370.1. 실측치 370.2.
실시예 215: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00618
아이소옥사졸-4-보론산 대신에 (1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)보론산을 사용하고 그리고 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피리딘-2-카복스아마이드 대신에 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드를 사용하여 5-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(22㎎, 46%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.95(br. s., 1H), 10.64(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.39(d, J=1.32Hz, 1H), 8.26(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.75(dd, J=9.02, 1.76Hz, 1H), 7.53(d, J=8.80Hz, 1H), 4.20-4.32(m, 1H), 2.85-2.95(m, 2H), 2.56(s, 3H), 2.48(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.01-2.15(m, 6H). MS-ESI(m/z): C25H27N8O[M+H]+에 대한 계산치: 455.2. 실측치 455.2.
실시예 216: 6-클로로-5-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00619
5-사이아노-3-메틸피콜린산 대신에 6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산을 사용하고 그리고 7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(7.3㎎, 16%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.37(br. s., 1H), 10.74(br. s., 1H), 9.57(s, 1H), 9.15(s, 1H), 8.34(d, J=1.10Hz, 1H), 7.67-7.73(m, 1H), 7.58-7.66(m, 1H), 2.61(s, 3H), 2.42(s, 3H). MS-ESI(m/z): C19H14ClN6O2[M+H]+에 대한 계산치: 393.1/395.1. 실측치 393.2/395.3.
실시예 217: 5-사이아노-N-(3-(1-아이소프로필-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00620
아이소옥사졸-4-보론산 대신에 (1-아이소프로필-1H-피라졸-4-일)보론산을 사용하고 그리고 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피리딘-2-카복스아마이드 대신에 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드를 사용하여 5-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(15.5㎎, 40%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.95(s, 1H), 10.65(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.38(d, J=1.32Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.75(dd, J=9.13, 1.65Hz, 1H), 7.53(d, J=9.02Hz, 1H), 4.56-4.69(m, 1H), 2.56(s, 3H), 2.47(s, 3H), 1.50(d, J=6.60Hz, 6H). MS-ESI(m/z): C22H22N7O[M+H]+에 대한 계산치: 400.2. 실측치 400.3.
실시예 219: 5-사이아노-N-(3-(2-메톡시-6-메틸피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00621
아이소옥사졸-4-보론산 대신에 (2-메톡시-6-메틸피리딘-4-일)보론산을 사용하고 그리고 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피리딘-2-카복스아마이드 대신에 3-사이아노-2-플루오로-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드를 사용하여 5-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(2.1㎎, 4%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.54(s, 1H), 10.77(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.59(d, J=1.8Hz, 1H), 7.86(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.64(d, J=9.0Hz, 1H), 7.43(d, J=1.2Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 3.91(s, 3H), 3.28(s, 3H), 2.56(s, 3H), 2.46(s, 3H). MS-ESI(m/z): C23H21N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 413.2. 실측치 413.3.
실시예 220에 대한 계산치: 2-클로로-3-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드
Figure pct00622
5-사이아노-3-메틸피콜린산 대신에 2-클로로-3-사이아노벤조산을 사용하고 그리고 7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(9㎎, 13%)을 연갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.36(s, 1H), 10.72(s, 1H), 9.52(s, 1H), 9.13(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.13(dd, J=7.92, 1.54Hz, 1H), 7.98(dd, J=7.70, 1.76Hz, 1H), 7.71(t, J=7.70Hz, 1H), 7.63(s, 2H). MS-ESI(m/z): C18H11ClN5O2[M+H]+에 대한 계산치: 364.1/366.1. 실측치 364.1/366.2.
실시예 221: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00623
아이소옥사졸-4-보론산 대신에 (1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)보론산을 사용하고 그리고 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피리딘-2-카복스아마이드 대신에 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드를 사용하여 5-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(22.1㎎, 56%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.01(s, 1H), 10.66(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.35-8.47(m, 2H), 8.09(s, 1H), 7.73(dd, J=9.02, 1.54Hz, 1H), 7.55(d, J=8.80Hz, 1H), 5.67-5.78(m, 1H), 4.91-5.03(m, 4H), 2.57(s, 3H), 2.48(s, 3H). MS-ESI(m/z): C22H20N7O2[M+H]+에 대한 계산치: 414.2. 실측치 414.3.
실시예 222: 5-사이아노-3,4,6-트라이메틸-N-(3-(티아졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00624
5-사이아노-3-메틸피콜린산 대신에 5-사이아노-3,4,6-트라이메틸피콜린산을 사용하고 그리고 7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(티아졸-5-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(12.3㎎, 17%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.42(s, 1H), 10.71(s, 1H), 9.15(s, 1H), 8.59(d, J=1.8Hz, 1H), 8.40(s, 1H), 7.77(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.63(d, J=9.0Hz, 1H), 2.41(s, 3H), 2.72(s, 3H), 2.54(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H17N6OS[M+H]+에 대한 계산치: 389.1. 실측치 389.2.
실시예 223: 5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00625
단계 1: 3-사이클로프로필-5-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
Figure pct00626
톨루엔(6㎖) 및 H2O(0.4㎖) 중의 3-아이오도-5-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(300㎎, 803.98u㏖) 및 사이클로프로필보론산(103.59㎎, 1.21m㏖)의 용액에 K3PO4(682.63㎎, 3.22m㏖) 및 Pd(PPh3)4(92.90㎎, 80.40u㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 90℃에서 N2 하에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축시키고, 0%-15% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 4g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(183㎎, 70%)을 황색 액체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C15H18N3O3[M+H]+에 대한 계산치: 288.1. 실측치 288.1.
단계 2: 3-사이클로프로필-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00627
EtOH(4㎖) 및 H2O(1㎖) 중의 3-사이클로프로필-5-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(183㎎, 636.94u㏖)의 용액에 Fe(177.85㎎, 3.18m㏖) 및 NH4Cl(170.35㎎, 3.18m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 이어서 여과시키고, 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 EtOAc(5㎖ x 3) 및 포화 수성 NaHCO3(5㎖)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜, 표제의 화합물(153㎎, 93%)을 갈색 액체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C15H20N3O[M+H]+에 대한 계산치: 258.2. 실측치 258.1.
단계 3: 5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00628
DMF(3㎖) 중의 5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산(91.05㎎, 516.85u㏖)의 용액에 HATU(294.78㎎, 775.27u㏖), Et3N(156.90㎎, 1.55m㏖) 및 3-사이클로프로필-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민(133㎎, 516.85u㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 분취 TLC(SiO2, 3:1 석유 에터/EtOAc, Rf=0.23)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(57㎎, 27%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C24H26N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 416.2. 실측치 416.1.
단계 4: 5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00629
MeOH(2㎖) 및 H2O(0.4㎖) 중의 5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(57㎎, 137.19 u㏖)의 용액에 PTSA(118.12㎎, 685.94 u㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 여과시키고, 얻어진 고체를 진공 하에 건조시켜 표제의 화합물(12.86㎎, 28%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.53(br s, 1H), 10.61(s, 1H), 8.88(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.55(br d, J=8.82Hz, 1H), 7.43(d, J=9.04Hz, 1H), 2.55(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.18-2.23(m, 1H), 0.96-1.02(m, 2H), 0.90-0.95(m, 2H). MS-ESI(m/z): C19H18N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 332.1. 실측치 332.1.
실시예 224: 5-사이아노-1-메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복스아마이드
Figure pct00630
단계 1: 5-브로모-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실산
Figure pct00631
H2O(1㎖) 및 THF(1㎖) 중의 메틸 5-브로모-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트(200㎎, 812.82u㏖)의 용액에 NaOH(65.02㎎, 1.63m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 이어서 H2O(10㎖)로 희석시키고, 1N HCl(수성)로 pH=2로 산성화시켰다. 이 혼합물을 여과시키고, 얻어진 고체를 20㎖의 H2O로 세척하고, 건조시켜 표제의 화합물(166㎎, 88%)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C7H7BrNO3[M+H]+에 대한 계산치: 232.0/244.0. 실측치 231.9/233.9.
단계 2: 5-브로모-1-메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복스아마이드
Figure pct00632
피리딘(3㎖) 중의 5-브로모-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실산(130㎎, 560.27u㏖) 및 3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-아민(112.16㎎, 560.27u㏖)의 용액에 EDCI(161.11㎎, 840.40u㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 H2O(10㎖)로 희석시키고, 여과시켰다. 얻어진 고체를 20㎖의 H2O로 세척하고, 진공 중 건조시켜, 표제의 화합물(160㎎, 69%)을 적색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C17H13BrN5O3[M+H]+에 대한 계산치: 414.0/416.0. 실측치 413.9/415.9.
단계 3: 5-사이아노-1-메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복스아마이드
Figure pct00633
DMA(2㎖) 중의 5-브로모-1-메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복스아마이드(100㎎, 241.42u㏖), Zn(CN)2(56.70㎎, 482.84u㏖), Zn(1.42㎎, 21.73u㏖), dppf(4.02㎎, 7.24u㏖) 및 Pd2(dba)3(13.26㎎, 14.49u㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120℃에서 N2 분위기 하에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 방법 BV를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(12.71㎎, 10%)을 황색 고체, TFA 염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.51(s, 1H), 10.23(s, 1H), 8.88(d, J=2.43Hz, 1H), 8.76(d, J=2.65Hz, 1H), 8.58(s, 1H), 8.44(s, 1H), 7.70-7.75(m, 1H), 7.59-7.66(m, 2H), 3.62(s, 3H). MS-ESI(m/z): C18H13N6O3[M+H]+에 대한 계산치: 361.1. 실측치 361.1.
실시예 225: 3-사이아노-2-아이소프로필-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드
Figure pct00634
THF(6㎖) 및 MeOH(3㎖) 중의 3-사이아노-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(프로프-1-엔-2-일)벤즈아마이드(40㎎, 108.29u㏖)의 용액에 10% Pd/C(10㎎)를 N2 하에서 첨가하였다. 이 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, H2로 여러 번 퍼지시켰다. 이어서, 이 혼합물을 H2(15psi) 하에서 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 방법 CH를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(5.82㎎, 14%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.51(br s, 1H), 10.67(s, 1H), 8.58(d, J=7.7Hz, 2H), 7.93(d, J=6.8Hz, 1H), 7.77(d, J=7.7Hz, 1H), 7.71-7.57(m, 3H), 7.57-7.50(m, 1H), 3.44-3.36(m, 1H), 1.44(d, J=7.1Hz, 6H). MS-ESI(m/z): C21H18N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 372.1. 실측치 372.2.
실시예 226: 5-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-4-메톡시-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00635
5-사이아노-3-메틸피콜린산 대신에 5-사이아노-4-메톡시-3-메틸피콜린산을 사용하고 그리고 7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(22.2㎎, 30%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.33(s, 1H), 10.67(s, 1H), 9.55(s, 1H), 9.14(s, 1H), 8.86(d, J=0.7Hz, 1H), 8.38(dd, J=1.9, 0.8Hz, 1H), 7.78(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.60(dd, J=9.0, 0.7Hz, 1H), 4.27(s, 3H), 2.41(d, J=0.6Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C19H15N6O3[M+H]+에 대한 계산치: 375.1. 실측치 375.2.
실시예 227: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(티아졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00636
5-사이아노-3-메틸피콜린산 대신에 5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산을 사용하고 그리고 7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(티아졸-5-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(22.1㎎, 30%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.41(s, 1H), 10.77(s, 1H), 9.15(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.61(d, J=1.8Hz, 1H), 8.40(s, 1H), 7.79(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.63(d, J=9.0Hz, 1H), 2.56(s, 3H), 2.47(s, 3H). MS-ESI(m/z): C19H15N6OS[M+H]+에 대한 계산치: 375.1. 실측치 375.3.
실시예 228: 4-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메톡시피콜린아마이드
Figure pct00637
0.1N 칼륨 헥사사이아노페레이트(II)(0.87㎖, 0.090m㏖), 4-클로로-3-메톡시-N-[3-(1,2-옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일]피리딘-2-카복스아마이드(32.0㎎, 0.090m㏖) 및 KOAc(4.25㎎, 0.040m㏖)의 용액을 밀봉된 마이크로파 반응기 바이알에 1,4-다이옥산(1.8㎖)과 H2O(0.260㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 이 혼합물을 15분 동안 N2로 탈기시켰다. 이어서, XPhos(1.65㎎, 0.003m㏖) 및 XPhos-Pd-G3(2.93㎎, 0.003m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 분리시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 이어서 잔사를 방법 CX를 사용하는 반-분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(3㎎, 10%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.35(s, 1H), 10.72(s, 1H), 9.55(s, 1H), 9.14(s, 1H), 8.61(d, J=4.8Hz, 1H), 8.36(d, J=1.8Hz, 1H), 8.06(d, J=4.8Hz, 1H), 7.75(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.62(d, J=9.0Hz, 1H), 4.10(s, 3H). MS-ESI(m/z): C18H13N6O3[M+H]+에 대한 계산치: 361.1. 실측치 361.2.
실시예 229: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00638
아이소옥사졸-4-보론산 대신에 (3-메틸아이소옥사졸-5-일)보론산을 사용하고 그리고 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피리딘-2-카복스아마이드 대신에 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드를 사용하여 5-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(8.6㎎, 24%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.73(br. s., 1H), 10.81(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.67(d, J=1.10Hz, 1H), 7.73-7.81(m, 1H), 7.63-7.70(m, 1H), 6.81(s, 1H), 2.57(s, 3H), 2.47(s, 3H), 2.36(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H17N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 373.1. 실측치 373.2.
실시예 230: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(피리미딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00639
단계 1: 3-아이오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00640
EtOH(2㎖) 및 H2O(2㎖) 중의 3-아이오도-5-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(100㎎, 267.99u㏖)의 용액에 Fe(74.83㎎, 1.34m㏖) 및 NH4Cl(71.68㎎, 1.34m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 이어서, 이 혼합물을 H2O(5㎖)로 희석시키고, EtOAc(15㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에tj 농축시켜, 표제의 화합물(90㎎)을 갈색 검으로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C12H15IN3O[M+H]+에 대한 계산치: 344.0. 실측치 344.1.
단계 2: 5-사이아노-N-(3-아이오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00641
피리딘(2㎖) 중의 3-아이오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민(90㎎, 262.27u㏖)의 용액에 EDCI(100.55㎎, 524.53u㏖) 및 5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산(46.20㎎, 262.27u㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 이어서, 이 혼합물을 H2O(5㎖)로 희석시키고, 여과시켰다. 얻어진 고체를 진공 하에 건조시켜 표제의 화합물(75㎎)을 갈색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C21H21IN5O2[M+H]+에 대한 계산치: 502.1. 실측치 502.2
단계 3: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(피리미딘-4-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00642
다이옥산(2㎖) 중의 5-사이아노-N-(3-아이오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(68㎎, 135.64u㏖)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(9.52㎎, 13.56u㏖) 및 4-(트라이부틸스타닐)피리미딘(50.07㎎, 135.64u㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 120℃에서 N2 분위기 하에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 표제의 화합물(50㎎)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C25H24N7O2[M+H]+에 대한 계산치: 454.2. 실측치 454.1
단계 4: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(피리미딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00643
DCM(2㎖) 중의 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(피리미딘-4-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(50㎎, 110.25u㏖)의 용액에 TFA(1.54g, 13.51m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 방법 CF를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(5.46㎎, 13%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.81(s, 1H), 10.80(s, 1H), 9.30(d, J=1.10Hz, 1H), 9.04(d, J=0.66Hz, 1H), 8.90(s, 1H), 8.84(d, J=5.29Hz, 1H), 8.17(dd, J=5.40, 1.21Hz, 1H), 7.80(dd, J=8.93, 1.87Hz, 1H), 7.67(d, J=9.04Hz, 1H), 2.56(s, 3H), 2.45(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H16N7O[M+H]+에 대한 계산치: 370.1. 실측치 370.2.
실시예 231: 3-사이아노-2-에틸-6-플루오로-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드
Figure pct00644
단계 1: 메틸 2-브로모-6-플루오로벤조에이트
Figure pct00645
MeOH(6㎖) 중의 2-브로모-6-플루오로벤조산(1g, 4.57m㏖)의 용액에 H2SO4(6.5㎖, 98% 순도)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 포화 수성 Na2CO3로 pH=8(40㎖)로 염기화시키고, EtOAc(15㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(750㎎)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.40(d, J=8Hz, 1H), 7.29-7.26(m, 1H), 7.08(t, J=8.4Hz, 1H), 3.97(s,3H).
단계 2: 메틸 2-플루오로-6-비닐벤조에이트
Figure pct00646
다이옥산(18㎖) 및 H2O(6㎖) 중의 메틸 2-브로모-6-플루오로벤조에이트(750㎎, 3.22m㏖), 칼륨 트라이플루오로(비닐)보레이트(474.22㎎, 3.54m㏖), Pd(dppf)Cl2(70.65㎎, 96.55u㏖), Na2CO3(1.02g, 9.66m㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 100℃에서 N2 분위기 하에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 0%-30% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 12g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(350㎎, 60%)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C10H10FO2[M+H]+에 대한 계산치: 181.1. 실측치 181.0.
단계 3: 메틸 2-에틸-6-플루오로벤조에이트
Figure pct00647
EtOH(15㎖) 중의 메틸 2-플루오로-6-비닐벤조에이트(350㎎, 1.94m㏖)의 용액에 10% Pd/C(1g, 1.94m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 탈기시키고, H2(3x)로 퍼지시키고, 이어서 25℃에서 1시간 동안 H2 분위기(15psi) 하에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 표제의 화합물(250㎎, 71%)을 밝은 황색 검으로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.27-7.22(m, 1H), 6.97(d, J=7.6Hz, 1H), 6.87(t, J=8.8Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 2.66-2.60(q, J=7.6Hz, 2H), 1.14(t, J=7.6Hz, 3H).
단계 4: 메틸 3-브로모-2-에틸-6-플루오로벤조에이트
Figure pct00648
H2SO4(4㎖, 98% 순도) 중의 메틸 2-에틸-6-플루오로벤조에이트(250㎎, 1.37m㏖)의 용액에 NBS(256.44㎎, 1.44m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 빙수(10㎖)에 붓고, 이어서 포화 수성 Na2CO3(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(8㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 100% 석유 에터를 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 4g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(100㎎, 28%)을 황색 오일로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C10H11BrFO2[M+H]+에 대한 계산치: 261.0/263.0. 실측치 261.0/263.0.
단계 5: 3-브로모-2-에틸-6-플루오로벤조산
Figure pct00649
MeOH(6㎖) 및 H2O(3㎖) 중의 메틸 3-브로모-2-에틸-6-플루오로벤조에이트(340㎎, 1.30m㏖)의 용액에 LiOHㅇH2O(273.23㎎, 6.51m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 1M HCl로 pH=4로 희석시키고, EtOAc(15㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제의 화합물(300㎎, 93%)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C9H9BrFO2[M-H]-에 대한 계산치: 245.0/247.0. 실측치 244.9/246.9.
단계 6: 3-브로모-2-에틸-6-플루오로-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드
Figure pct00650
피리딘(5㎖) 중의 3-브로모-2-에틸-6-플루오로벤조산(150㎎, 607.14u㏖) 용액에 EDCI(174.58㎎, 910.71u㏖) 및 3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-아민(121.55㎎, 607.14u㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 농축시키고, 0%-30% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 4g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(138㎎, 53%)을 황색 오일로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C19H15BrFN4O2[M+H]+에 대한 계산치: 429.0/431.0. 실측치 429.0/431.0.
단계 7: 3-사이아노-2-에틸-6-플루오로-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드
Figure pct00651
DMA(3㎖) 중의 3-브로모-2-에틸-6-플루오로-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드(150㎎, 349.45u㏖), Zn(CN)2(82.07㎎, 698.91u㏖), Zn(2.06㎎, 31.45u㏖), dppf(5.81㎎, 10.48u㏖) 및 Pd2(dba)3(19.20㎎, 20.97u㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 120℃에서 N2 분위기 하에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 방법 AK를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(5.53㎎, 3%)을 황색 고체 TFA염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.54(s, 1H), 10.90(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.05(dd, J=9.15, 5.40Hz, 1H), 7.59-7.67(m, 3H), 7.49(t, J=8.71Hz, 1H), 2.81-2.92(m, 2H), 1.26(t, J=7.61Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C20H15FN5O2[M+H]+에 대한 계산치: 376.1. 실측치 376.1.
실시예 232: 2-사이아노-3-에틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)아이소니코틴아마이드
Figure pct00652
단계 1: 메틸 3-브로모-2-클로로아이소니코티네이트
Figure pct00653
MeOH(10㎖) 중의 3-브로모-2-클로로아이소니코틴산(400㎎, 1.69m㏖)의 용액에 SOCl2(1.31g, 11.00m㏖)를 0℃에서 적가하고; 이어서 이 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 EtOAc(10㎖ x 3) 및 포화 수성 Na2CO3(10㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 농축시켜 표제의 화합물(390㎎, 92%)을 갈색 액체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C7H6BrClNO2[M+H]+에 대한 계산치: 249.9/251.9. 실측치 249.8/251.9.
단계 2: 메틸 2-클로로-3-비닐아이소니코티네이트
Figure pct00654
다이옥산(5㎖) 중의 메틸 3-브로모-2-클로로아이소니코티네이트(340㎎, 1.36m㏖)의 용액에 트라이부틸(비닐)주석(473.47㎎, 1.49m㏖, 434.38uL) 및 Pd(PPh3)4(78.43㎎, 67.87u㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 100℃에서 N2 하에서 12시간 동안 교반하였다. 50㎎의 메틸 3-브로모-2-클로로아이소니코티네이트를 사용해서 이 절차를 반복하고, 이 반응 혼합물을 합하여 농축시켰다. 이 물질을 0%-9% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 4g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(227㎎, 85%)을 밝은 황색 액체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C9H9ClNO2[M+H]+에 대한 계산치: 198.0/200.0. 실측치 198.0/200.0.
단계 3: 메틸 2-클로로-3-에틸아이소니코티네이트
Figure pct00655
MeOH(15㎖) 중의 10% Pd/C(200㎎)의 혼합물에 메틸 2-클로로-3-비닐아이소니코티네이트(200㎎, 1.01m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 15psi에서 H2 하에서 30분 동안 교반하였다. 잔사를 분취 TLC(SiO2, 5:1 석유 에터/EtOAc, Rf=0.51)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(31㎎, 15%)을 밝은 황색 액체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C9H11ClNO2[M+H]+에 대한 계산치: 200.0/202.0. 실측치 200.0/202.0.
단계 4: 2-클로로-3-에틸아이소니코틴산
Figure pct00656
THF(1㎖) 및 H2O(1㎖) 중의 메틸 2-클로로-3-에틸아이소니코티네이트(31㎎, 155.28u㏖)의 용액에 LiOHㅇH2O(26.07㎎, 621.14u㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 8㎎의 메틸 2-클로로-3-에틸아이소니코티네이트로 이 반응을 반복하고, 이 반응 혼합물을 합하였다. THF를 진공 하에서 제거하고, 수성층을 1N HCl로 pH=5로 산성화시켰다. 이 혼합물을 여과시키고, 고체를 진공 하에서 건조시켜, 표제의 화합물(16㎎)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C8H9ClNO2[M+H]+에 대한 계산치: 186.0/188.0. 실측치 186.0/188.0.
단계 5: 2-클로로-3-에틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)아이소니코틴아마이드
Figure pct00657
피리딘(1㎖) 중의 2-클로로-3-에틸아이소니코틴산(16㎎, 86.20u㏖) 및 EDCI(24.79㎎, 129.31u㏖)의 용액에 3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-아민(17.26㎎, 86.20u㏖)을 첨가하고, 이어서, 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 EtOAc(3㎖ x 3) 및 물(3㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜, 표제의 화합물(25㎎)을 갈색 액체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C18H15ClN5O2[M+H]+에 대한 계산치: 368.1/370.1. 실측치 368.0/370.0.
단계 6: 2-사이아노-3-에틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)아이소니코틴아마이드
Figure pct00658
DMF(1㎖) 중의 2-클로로-3-에틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)아이소니코틴아마이드(15㎎, 40.78u㏖) 및 Zn(CN)2(4.79㎎, 40.78u㏖)의 용액에 Zn(320.03ug, 4.89u㏖), Pd2(dba)3(746.94ug, 0.816u㏖) 및 dppf(904.40ug, 1.63u㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 120℃에서 N2 하에서 2시간 동안 마이크로파 반응기에서 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 방법 AI를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(2.67㎎, 13%)을 담황색 고체, TFA 염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.54(s, 1H), 10.83(s, 1H), 8.77(d, J=4.85Hz, 1H), 8.59(s, 1H), 8.51(s, 1H), 7.89(d, J=4.85Hz, 1H), 7.63(d, J=6.84Hz, 3H), 2.95(q, J=7.42Hz, 2H), 1.27(t, J=7.50Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C19H15N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 359.1. 실측치 359.1.
실시예 233: (E)-5-사이아노-N-(3-(2-사이클로프로필비닐)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00659
4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 (E)-2-(2-사이클로프로필비닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(15.77㎎, 12%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.86(br s, 1H), 10.62(s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.69(br d, J=8.82Hz, 1H), 7.47(d, J=8.82Hz, 1H), 6.74(d, J=16.10Hz, 1H), 6.03(dd, J=16.21, 8.93Hz, 1H), 2.54(s, 3H), 2.43(s, 3H), 1.63-1.73(m, 1H), 0.84(q, J=5.66Hz, 2H), 0.52-0.58(m, 2H). MS-ESI(m/z): C21H20N5O[M+H]+에 대한 계산치: 358.2 실측치 358.1.
실시예 234: 3-사이아노-2-메톡시-6-메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드
Figure pct00660
4-클로로-3-메톡시-N-[3-(1,2-옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일]피리딘-2-카복스아마이드 대신에 3-클로로-2-메톡시-6-메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드를 사용하여 4-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메톡시피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(9.6㎎, 16%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.53(br. s., 1H), 10.67(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.56(s, 1H), 7.80(d, J=7.92Hz, 1H), 7.58-7.66(m, 3H), 7.28(d, J=7.92Hz, 1H), 3.99(s, 3H), 2.39(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H16N5O3[M+H]+에 대한 계산치: 374.1. 실측치 374.3.
실시예 235: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00661
아이소옥사졸-4-보론산 대신에 (3-메틸아이소옥사졸-5-일)보론산을 사용하고 그리고 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피리딘-2-카복스아마이드 대신에 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드를 사용하여 5-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(3.4㎎, 15%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.73(br. s., 1H), 10.84(s, 1H), 9.01(d, J=1.32Hz, 1H), 8.70(d, J=1.32Hz, 1H), 8.42(dd, J=1.98, 0.66Hz, 1H), 7.83(dd, J=9.02, 1.98Hz, 1H), 7.67(d, J=9.24Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 2.61(s, 3H), 2.36(s, 3H). MS-ESI(m/z): C19H15N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 359.1. 실측치 359.2.
실시예 236: 3-사이아노-2-플루오로-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-6-메틸벤즈아마이드
Figure pct00662
단계 1: 3-브로모-2-플루오로-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-6-메틸벤즈아마이드
Figure pct00663
MeCN(2.5㎖) 중의 3-브로모-2-플루오로-6-메틸벤조산(45.0㎎, 0.190m㏖), 3-(1,2-옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-아민(42.96㎎, 0.210m㏖) 및 Et3N(53.83uL, 0.390m㏖)의 혼합물에, HATU(73.43㎎, 0.190m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O와 EtOAc 간에 분배시키고, 상들을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(2x)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수(1x)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 표제의 화합물(115㎎)을 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.34(s, 1H), 10.72(s, 1H), 9.53(s, 1H), 9.13(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.68-7.77(m, 1H), 7.59-7.64(m, 2H), 7.17(d, J=8.36Hz, 1H), 2.35(s, 3H). MS-ESI(m/z): C18H13BrFN4O2[M+H]+에 대한 계산치: 415.0/417.0. 실측치 415.2/417.2.
단계 2: 3-사이아노-2-플루오로-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-6-메틸벤즈아마이드
Figure pct00664
4-클로로-3-메톡시-N-[3-(1,2-옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일]피리딘-2-카복스아마이드 대신에 3-브로모-2-플루오로-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-6-메틸벤즈아마이드를 사용하여 4-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메톡시피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(1.9㎎, 3%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.37(br. s., 1H), 10.80(br. s., 1H), 9.54(s, 1H), 9.14(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.92-8.00(m, 1H), 7.62(s, 2H), 7.43(d, J=8.14Hz, 1H), 2.47(s, 3H). MS-ESI(m/z): C19H13FN5O2[M+H]+에 대한 계산치: 362.1. 실측치 362.2.
실시예 237: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00665
단계 1: tert-부틸 5-[(5-사이아노-3,4-다이메틸피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(2-메틸피리미딘-4-일)인다졸-1-카복실레이트
Figure pct00666
톨루엔(2㎖) 중의 tert-부틸 5-(5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린아미도)-3-아이오도-1H-인다졸-1-카복실레이트(50.0㎎, 0.100m㏖) 및 트라이메틸-(2-메틸피리미딘-4-일)스탄난(500.0㎎, 0.510m㏖)의 용액을 마이크로파 반응기 바이알에서 15분 동안 N2로 탈기시켰다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(11.17㎎, 0.010m㏖)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 얻어진 혼합물을 N2 하에서 24시간 동안 격렬하게 교반하면서 가열 환류시켰다. 이어서, 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 여과액에 H2O 중의 KF의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제의 화합물(149㎎)을 제공하고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00667
tert-부틸 5-[(5-사이아노-3,4-다이메틸피리딘-2-카보닐)아미노]-3-(2-메틸피리미딘-4-일)인다졸-1-카복실레이트를 DCM(1㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키고 나서 트라이플루오로아세트산(148.9㎎, 1.31m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. NaHCO3의 포화 수성 용액을 첨가하고 나서, DCM을 첨가하였다. 유기 상을 상 분리기를 통해서 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 20%-100% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 단리된 물질을 방법 CY를 사용하는 반-분취 카이럴 HPLC에 의해 더욱 정제시켜 표제의 화합물(3.1㎎, 8% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.69(bs, 1H), 10.76(s, 1H), 9.05(d, J=1.9Hz, 1H), 8.90(s, 1H), 8.71(d, J=5.3Hz, 1H), 7.94(d, J=5.3Hz, 1H), 7.83(dd, J=9.0, 2.0Hz, 1H), 7.65(d, J=8.9Hz, 1H), 2.74(s, 3H), 2.57(s, 3H), 2.45(s, 3H). MS-ESI(m/z): C21H18N7O[M+H]+에 대한 계산치: 384.2. 실측치 384.3.
실시예 238: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00668
단계 1: 5-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카브알데하이드
Figure pct00669
H2O(40㎖) 중의 NaNO2(14.47g, 209.72m㏖)의 교반된 용액에 HCl(2M, 91.75㎖)을 0℃에서 서서히 적가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고 나서 DMF(60㎖)를 첨가하였다. 이어서, DMF(60㎖) 중의 5-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(4g, 26.22m㏖)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 80℃까지 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 25℃까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 이 잔사에 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 pH=8로 조정하고, 이 혼합물을 EtOAc(200㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(200㎖ x 1)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 이 물질을 0%-33% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(800㎎, 17%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C7H5ClN3O[M+H]+에 대한 계산치: 182.0. 실측치 182.0.
단계 2: 5-(5-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)옥사졸
Figure pct00670
MeOH(21㎖) 중의 5-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카브알데하이드(700㎎, 3.86m㏖)의 용액에 Tos-MIC(827.92㎎, 4.24m㏖) 및 K2CO3(1.07g, 7.71m㏖)을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 80℃에서 N2 분위기 하에서 30분 동안 교반하였다. 25℃까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, H2O(10㎖)에 붓고, EtOAc(10㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 0%-33% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(120㎎, 14%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C9H6ClN4O[M+H]+에 대한 계산치: 221.0. 실측치 220.9.
단계 3: 5-(5-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)옥사졸
Figure pct00671
DCM(10㎖) 중의 5-(5-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)옥사졸(120㎎, 543.93u㏖)의 용액에 3,4-다이하이드로-2H-피란(91.51㎎, 1.09m㏖, 99.46uL) 및 TsOH(93.67㎎, 543.93u㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 25℃까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 물(10㎖)에 붓고, EtOAc(10㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 0%-33% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(65㎎, 39%)을 황색 오일로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C14H14ClN4O2[M+H]+에 대한 계산치: 305.1/307.1. 실측치 305.1/307.1.
단계 4: N-(3-(옥사졸-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-1,1-다이페닐메탄이민
Figure pct00672
톨루엔(4㎖) 중의 5-(5-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)옥사졸(50㎎, 164.08u㏖), 다이페닐메탄이민(35.68㎎, 196.89u㏖, 33.04uL), BINAP(10.22㎎, 16.41u㏖), tBuONa(20.50㎎, 213.30u㏖) 및 Pd2(dba)3(15.03㎎, 16.41u㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 110℃에서 N2 분위기 하에서 12시간 동안 교반하였다. 25℃까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 물(5㎖)에 붓고, EtOAc(5㎖ㅧ3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 분취 TLC(SiO2, 1:1 석유 에터/EtOAc, Rf=0.70)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(15㎎, 20%)을 황색 오일로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C27H24N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 450.2. 실측치 450.2.
단계 5: 3-(옥사졸-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-아민
Figure pct00673
THF(1㎖) 중의 N-(3-(옥사졸-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-1,1-다이페닐메탄이민(12㎎, 26.70u㏖)의 용액에 HCl(4M, 6.67uL)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 25℃까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 물(5㎖)에 붓고, EtOAc(5㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(10㎎)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C14H16N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 286.1. 실측치 286.1.
단계 6: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00674
피리딘(2㎖) 중의 3-(옥사졸-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-아민(10㎎, 35.05u㏖) 및 5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산(6.17㎎, 35.05u㏖)의 용액에 EDCI(20.16㎎, 105.15u㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 25℃까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 물(5㎖)에 붓고, EtOAc(5㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 진공 중 농축시키고, 분취 TLC(SiO2, 1:1 석유 에터/EtOAc, Rf=0.60)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(10㎎, 64%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C23H22N7O3[M+H]+에 대한 계산치: 444.2. 실측치 444.1.
단계 7: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00675
DCM(1㎖) 중의 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)피콜린아마이드(10㎎, 22.55u㏖)의 용액에 TFA(0.5㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 방법 CB를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(1.95㎎, 18%)을 담황색 고체, TFA 염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ14.08(br s, 1H), 10.96(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.88(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.66(s, 1H), 7.72(s, 1H), 2.56(s, 3H), 2.52(br s, 3H). MS-ESI(m/z): C18H14N7O2[M+H]+에 대한 계산치: 360.1. 실측치 360.1.
실시예 239: 3-사이아노-1,4-다이메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드
Figure pct00676
3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 3-사이아노-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(13.51㎎, 9%)을 분홍색 고체로서 제공하였다.1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.55(s, 1H), 10.65(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.52(s, 1H), 7.65(s, 3H), 4.05(s, 3H), 2.31(s, 3H). MS-ESI(m/z): C17H14N7O2[M+H]+에 대한 계산치: 348.1. 실측치 348.1.
실시예 240: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00677
단계 1: 3-브로모-5-나이트로-1H-인다졸
Figure pct00678
AcOH(20㎖) 중의 5-나이트로-1H-인다졸(2g, 12.26m㏖)의 용액에 Br2(5.88g, 36.78m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 빙수(200㎖)에 붓고, 여과시켰다. 고체를 200㎖의 H2O로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 표제의 화합물(2.9g)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 5-나이트로-3-((트라이메틸실릴)에틴일)-1H-인다졸
Figure pct00679
THF(50㎖) 중의 3-브로모-5-나이트로-1H-인다졸(2.7g, 11.16m㏖), 에틴일(트라이메틸)실란(3.29g, 33.47m㏖), Et3N(4.52g,44.62m㏖), Pd(PPh3)4(1.29g, 1.12m㏖) 및 CuI(106.23㎎, 557.78u㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 80℃에서 N2 분위기 하에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 0%-12% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 40g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.25g)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C12H14N3O2Si[M+H]+에 대한 계산치: 260.1. 실측치 260.0.
단계 3: 3-에틴일-5-나이트로-1H-인다졸
Figure pct00680
MeOH(12㎖) 중의 5-나이트로-3-((트라이메틸실릴)에틴일)-1H-인다졸(1.25g, 4.82m㏖)의 용액에 K2CO3(2.00g, 14.46m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔사를 H2O(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(10㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜, 표제의 화합물(813㎎)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C9H6N3O2[M+H]+에 대한 계산치: 188.0. 실측치 188.0.
단계 4: 5-나이트로-3-(1-((트라이메틸실릴)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1H-인다졸
Figure pct00681
DMF(15㎖) 중의 3-에틴일-5-나이트로-1H-인다졸(400㎎, 2.14m㏖) 및 (아지도메틸)트라이메틸실란(276.21㎎, 2.14m㏖)의 용액에 CuI(81.41㎎, 427.45u㏖) 및 DIEA(276.23㎎, 2.14m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 N2 분위기 하에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 0%-30% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 20g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(232㎎, 34%)을 적색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C13H17N6O2Si[M+H]+에 대한 계산치: 317.1. 실측치 317.1.
단계 5: 3-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-5-나이트로-1H-인다졸
Figure pct00682
MeCN(3㎖) 및 EtOH(1.5㎖) 중의 5-나이트로-3-(1-((트라이메틸실릴)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1H-인다졸(232㎎, 733.27u㏖)의 용액에 CsF(222.77㎎, 1.47m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 이어서, 잔사를 H2O(5㎖)로 희석시키고, 여과시켰다. 고체를 진공 하에서 건조시켜, 표제의 화합물(97㎎)을 적색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C10H9N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 245.1. 실측치 245.0.
단계 6: 3-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00683
EtOH(3㎖) 중의 3-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-5-나이트로-1H-인다졸(97㎎, 397.20u㏖)의 용액에 SnCl2ㅇ2H2O(268.88㎎, 1.19m㏖)를 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 Na2CO3(5㎖)로 희석시키고, EtOAc(10㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜, 표제의 화합물(53㎎)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C10H11N6[M+H]+에 대한 계산치: 215.1. 실측치 215.0.
단계 7: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00684
피리딘(2㎖) 중의 3-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1H-인다졸-5-아민(50㎎, 233.40u㏖), 5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산(41.12㎎, 233.40u㏖)의 용액에 EDCI(67.11㎎, 350.10u㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 농축시키고, 방법 AI를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(11.31㎎, 10%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.20(s, 1H), 10.72(s, 1H), 8.88(s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.50(s, 1H), 7.71(dd, J=1.76, 9.04Hz, 1H), 7.57(d, J=8.82Hz, 1H), 4.15(s, 3H), 2.55(s, 3H), 2.45(s, 3H). MS-ESI(m/z): C19H17N8O[M+H]+에 대한 계산치: 373.1. 실측치 373.1.
실시예 241: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00685
5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산 대신에 5-사이아노-3-메틸피콜린산을 사용하여 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(20.01㎎, 18% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.18(br s, 1H), 10.73(s, 1H), 8.98(d, J=1.47Hz, 1H), 8.84(d, J=1.34Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 8.39(d, J=0.98Hz, 1H), 7.74(dd, J=1.83, 9.05Hz, 1H), 7.56(d, J=8.80Hz, 1H), 4.15(s, 3H), 2.59(s, 3H). MS-ESI(m/z): C18H15N8O[M+H]+에 대한 계산치: 359.1. 실측치 359.1.
실시예 242: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(2-옥소옥사졸-3(2H)-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00686
단계 1: 5-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-아민
Figure pct00687
CHCl3(20㎖) 중의 5-나이트로-1H-인다졸-3-아민(1.1g, 6.17m㏖)의 용액에 MsOH(29.67㎎, 308.73u㏖, 21.98uL) 및 3,4-다이하이드로-2H-피란(1.56g, 18.52m㏖, 1.69㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 0%-21% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 20g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(280㎎, 17%)을 오렌지색 고체로서 제공하였다. MS-(ESI)(m/z): C12H15N4O3(M+H)+에 대한 계산치: 263.1. 실측치 263.0.
단계 2: 2-하이드록시-N-(5-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)아세트아마이드
Figure pct00688
DCM(3㎖) 중의 5-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(170㎎, 648.20u㏖)의 용액에 Et3N(72.15㎎, 713.02u㏖) 및 2-클로로-2-옥소에틸 아세테이트(88.50㎎, 648.20u㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 이어서 THF(3㎖), H2O(1㎖) 및 LiOHㅇH2O(54.40㎎, 1.30m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 분취 TLC(SiO2, 1:1 석유 에터/EtOAc, Rf=0.15)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(50㎎, 24%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS-(ESI)(m/z): C14H17N4O5(M+H)+에 대한 계산치: 321.1. 실측치 321.1.
단계 3: 3-(5-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)옥사졸리딘-2,4-다이온
Figure pct00689
DMF(2㎖) 중의 2-하이드록시-N-(5-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)아세트아마이드(50㎎, 156.10u㏖)의 용액에 1,1'-카보닐다이이미다졸(75.94㎎, 468.31u㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 H2O(3㎖)로 희석시키고, EtOAc(10㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취 TLC(SiO2, 2:1 석유 에터/EtOAc, Rf=0.25)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(50㎎, 92%)을 황색 오일로서 제공하였다. MS-(ESI)(m/z): C15H15N4O6(M+H)+에 대한 계산치: 347.1. 실측치 347.0.
단계 4: 4-하이드록시-3-(5-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)옥사졸리딘-2-온
Figure pct00690
MeOH(2㎖) 중의 3-(5-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)옥사졸리딘-2,4-다이온(90㎎, 259.89u㏖)의 용액에 NaBH4(9.83㎎, 259.89u㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 H2O(3㎖)의 첨가에 의해 0℃에서 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 농축시키고, EtOAc(10㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취 TLC(SiO2, 1:1 석유 에터/EtOAc, Rf=0.2)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(28㎎, 30%)을 황색 검으로서 제공하였다. MS-(ESI)(m/z): C15H17N4O6(M+H)+에 대한 계산치: 349.1. 실측치 349.0.
단계 5: 3-(5-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00691
DCE(2㎖) 중의 4-하이드록시-3-(5-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)옥사졸리딘-2-온(50㎎, 143.55u㏖), Et3N(29.05㎎, 287.10u㏖) 및 DMAP(1.75㎎, 14.36u㏖)의 용액에 MsCl(246.66㎎, 2.15m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하고, 20℃에서 포화 수성 Na2CO3(1㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 이어서 포화 NH4Cl(3㎖)로 희석시키고, EtOAc(10㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취 TLC(SiO2, 1:1 석유 에터/EtOAc, Rf=0.53)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(30㎎, 63%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS-(ESI)(m/z): C15H15N4O5(M+H)+에 대한 계산치: 331.1. 실측치 331.1.
단계 6: 3-(5-아미노-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00692
EtOH(1㎖) 및 H2O(0.5㎖) 중의 3-(5-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)옥사졸-2(3H)-온(30㎎, 90.83u㏖)의 용액에 Fe(25.36㎎, 454.14u㏖) 및 NH4Cl(24.29㎎, 454.14u㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 표제의 화합물(25㎎)을 갈색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-(ESI)(m/z): C15H17N4O3(M+H)+에 대한 계산치: 301.1. 실측치 301.1.
단계 7: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(2-옥소옥사졸-3(2H)-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00693
피리딘(2㎖) 중의 5-사이아노-3-메틸피콜린산(13.50㎎, 83.25u㏖) 및 3-(5-아미노-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)옥사졸-2(3H)-온(25㎎, 83.25u㏖)의 용액에 EDCI(23.94㎎, 124.88u㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 농축시켜 표제의 화합물(35㎎)을 갈색 검으로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-(ESI)(m/z): C23H21N6O4(M+H)+에 대한 계산치: 445.15. 실측치 445.15.
단계 8: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(2-옥소옥사졸-3(2H)-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00694
DCM(1㎖) 중의 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(2-옥소옥사졸-3(2H)-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(35㎎, 78.75u㏖)의 용액에 TFA(8.98㎎, 78.75u㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 방법 AI를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(1.9㎎, 5%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.28(s, 1H), 10.77(s, 1H), 8.98(d, J=1.32Hz, 1H), 8.40(br d, J=5.07Hz, 2H), 7.77(dd, J=8.93, 1.43Hz, 1H), 7.58(d, J=9.04Hz, 1H), 7.55(d, J=1.98Hz, 1H), 7.50(d, J=1.98Hz, 1H), 2.56(s, 3H). MS-ESI(m/z): C18H13N6O3[M+H]+에 대한 계산치: 361.1. 실측치 361.1.
실시예 243: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00695
단계 1: N-(3-브로모-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00696
DCM(15㎖) 중의 3-브로모-1H-인다졸-5-아민(500㎎, 2.36m㏖) 및 5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산(415.41㎎, 2.36m㏖)의 용액에 T3P(EtOAc 중 50wt.%, 1.95g, 3.07m㏖, 1.82㎖)를 20℃에서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 Et3N(477.20㎎, 4.72m㏖, 656.40uL)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(15㎖)에 붓고, 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 여과시키고, 고체를 건조시켜 표제의 화합물을 갈색 고체로서 제공하였으며(417㎎), 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C16H13BrN5O[M+H]+에 대한 계산치: 370.0/372.0. 실측치 370.0/372.0.
단계 2: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00697
EtOH(1㎖) 및 H2O(0.25㎖) 중의 N-(3-브로모-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린아마이드(50㎎, 135.06u㏖)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(73.77㎎, 405.18u㏖), KOAc(66.28㎎, 675.31u㏖) 및 Pd(Amphos)Cl2(9.56㎎, 13.51u㏖)를 20℃에서 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 90℃에서 N2하에 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시키고, 방법 AJ를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(12.29㎎, 91%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ12.92(s, 1H), 10.65(s, 1H), 8.88(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.57-7.52(m, 1H), 7.50-7.46(m, 1H), 6.44(s, 1H), 2.55(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.13(s, 3H), 1.99(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H20N5O[M+H]+에 대한 계산치: 346.2. 실측치 346.2.
실시예 244: (E)-5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-스타이릴-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00698
4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 (E)-4,4,5,5-테트라메틸-2-스타이릴-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(45.33㎎, 15%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.19(s, 1H), 10.71(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.57(s, 1H), 7.74(d, J=9.0Hz, 1H), 7.68(d, J=7.5Hz, 2H), 7.58-7.51(m, 2H), 7.45-7.37(m, 3H), 7.33-7.27(m, 1H), 2.56(s, 3H), 2.47(s, 3H). MS-ESI(m/z): C24H20N5O[M+H]+에 대한 계산치: 394.2 실측치 394.1.
실시예 245: (E)-5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(프로프-1-엔-1-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00699
4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 (E)-4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-1-일)-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(127.86㎎, 55% 수율)을 회색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ12.92(s, 1H), 10.67(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.47(s, 1H), 7.68-7.61(m, 1H), 7.50(d, J=8.9Hz, 1H), 6.72(dd, J=1.6, 16.1Hz, 1H), 6.56-6.45(m, 1H), 2.56(s, 3H), 2.45(s, 3H), 1.96(dd, J=1.4, 6.5Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C19H18N5O[M+H]+에 대한 계산치: 332.1 실측치 332.2.
실시예 246: 4-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-1,3-다이메틸-1H-피롤-2-카복스아마이드 및 실시예 247: 4-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아마이드
Figure pct00700
단계 1: 2-((메틸아미노)메틸렌)말로노나이트릴
Figure pct00701
EtOH(4㎖) 중의 2-(에톡시메틸렌)말로노나이트릴(1.1g, 9.01m㏖)의 용액에 메틸아민(1.03g, 9.91m㏖, EtOH 중 30%)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 고체를 진공 하에서 건조시켜, 표제의 화합물(760㎎)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 에틸 3-아미노-4-사이아노-1-메틸-1H-피롤-2-카복실레이트
Figure pct00702
DMF(4㎖) 중의 2-((메틸아미노)메틸렌)말로노나이트릴(630㎎, 5.88m㏖)의 용액에 에틸 2-브로모아세테이트(982.24㎎, 5.88m㏖) 및 K2CO3(812.88㎎, 5.88m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, NaOEt(600.37㎎, 8.82m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 90℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 여과시키고, 여과액을 H2O(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(10㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 0%-20% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 4g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(364㎎, 32%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C9H12N3O2[M+H]+에 대한 계산치: 194.1. 실측치 194.3.
단계 3: 에틸 4-사이아노-3-아이오도-1-메틸-1H-피롤-2-카복실레이트
Figure pct00703
25℃에서 MeCN(6㎖) 중의 에틸 3-아미노-4-사이아노-1-메틸-1H-피롤-2-카복실레이트(360㎎, 1.86m㏖)의 용액에 다이아이오도메탄(1.80g, 6.71m㏖)을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 35℃까지 가열하고, 아이소펜틸 나이트라이트(545.71㎎, 4.66m㏖)를 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 65℃에서 추가의 10분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(30㎖)로 희석시키고, EtOAc(15㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 0%-8% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 4g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(266㎎, 47%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C9H10IN2O2[M+H]+에 대한 계산치: 305.0. 실측치 304.9.
단계 4: 에틸 4-사이아노-1,3-다이메틸-1H-피롤-2-카복실레이트
Figure pct00704
다이옥산(5㎖) 중의 에틸 4-사이아노-3-아이오도-1-메틸-1H-피롤-2-카복실레이트(300㎎, 986.57u㏖), K2CO3(409.06㎎, 2.96m㏖), Pd(dppf)Cl2(36.09㎎, 49.33u㏖) 및 트라이메틸보록신(247.70㎎, 1.97m㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 100℃에서 N2 분위기 하에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 이 혼합물을 H2O(5㎖)로 희석시키고, EtOAc(2㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 표제의 화합물(200㎎)을 갈색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C10H13N2O2[M+H]+에 대한 계산치: 193.1. 실측치 193.1.
단계 5: 4-사이아노-1,3-다이메틸-1H-피롤-2-카복실산
Figure pct00705
EtOH(5㎖) 중의 에틸 4-사이아노-1,3-다이메틸-1H-피롤-2-카복실레이트(80㎎, 416.20u㏖)의 용액에 NaOH(49.94㎎, 1.25m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 1M HCl로 pH=4로 희석시키고, EtOAc(20㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜, 표제의 화합물(73㎎)을 갈색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C8H9N2O2[M+H]+에 대한 계산치: 165.1. 실측치 165.0.
단계 6: 4-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-1,3-다이메틸-1H-피롤-2-카복스아마이드 및 4-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아마이드
Figure pct00706
피리딘(20㎖) 중의 4-사이아노-1,3-다이메틸-1H-피롤-2-카복실산(100㎎, 609.16u㏖)의 용액에 EDCI(233.55㎎, 1.22m㏖) 및 3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-아민(121.95㎎, 609.16u㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 이 물질을 방법 AK를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 생성물의 혼합물을 제공하였다. 이 혼합물을 방법 AL을 사용하는 SFC에 의해 더욱 분리시켜 2가지 화합물을 제공하였다. 4-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-1,3-다이메틸-1H-피롤-2-카복스아마이드(5.69㎎, 3%)를 백색 고체로서 단리시켰다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.32(s, 1H), 10.14(s, 1H), 9.52(s, 1H), 9.13(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.55-7.63(m, 2H), 3.76(s, 3H), 2.31(s, 3H). MS-ESI(m/z): C18H15N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 347.1 실측치 347.1. 제2 분획을 단리시켜 4-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아마이드(2.04㎎, 1%)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.35(br s,1H), 10.16(s, 1H), 9.55-9.61(m, 1H), 9.15(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.87(d, J=1.38Hz, 1H), 7.65-7.68(m, 1H), 7.59-7.61(m, 1H), 7.44(d, J=1.50Hz, 1H), 3.95(s, 3H). MS-ESI(m/z): C17H13N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 333.1 실측치 333.1.
실시예 248: (E)-5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(2-(피리딘-2-일)비닐)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00707
단계 1: 3-아이오도-5-나이트로-1H-인다졸
Figure pct00708
DMF(75㎖) 중의 5-나이트로-1H-인다졸(5g, 30.65m㏖)의 용액에 KOH(6.02g, 107.27m㏖) 및 I2(23.34g, 91.95m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 Na2S2O3의 수용액(700㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 이어서 EtOAc(150㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제의 화합물(8.86g)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 3-아이오도-5-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
Figure pct00709
CHCl3(100㎖) 중의 3-아이오도-5-나이트로-1H-인다졸(8g, 27.68m㏖) 및 3,4-다이하이드로-2H-피란(6.98g, 83.04m㏖, 7.59㎖)의 용액에 MsOH(2.66g, 27.68m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 이 물질을 0%-10% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 40g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(5.01g, 37%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C12H13IN3O3[M+H]+에 대한 계산치: 374.0. 실측치 373.9.
단계 3: 3-아이오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00710
EtOH(24㎖) 및 H2O(6㎖) 중의 3-아이오도-5-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(1g, 2.68m㏖)의 용액에 Fe(748.30㎎, 13.40m㏖) 및 NH4Cl(716.76㎎, 13.40m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 이어서 H2O(100㎖)로 희석시키고, EtOAc(100㎖ x 3)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제의 화합물(755㎎)을 갈색 오일로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C12H15IN3O[M+H]+에 대한 계산치: 344.0. 실측치 344.0.
단계 4: 5-사이아노-N-(3-아이오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00711
피리딘(4㎖) 중의 3-아이오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민(200㎎, 582.81u㏖), 5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산(102.68㎎, 582.81u㏖)의 용액에 EDCI(167.59㎎, 874.22u㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 H2O(5㎖)로 희석시키고, EtOAc(5㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제의 화합물(264㎎)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C21H21IN5O2[M+H]+에 대한 계산치: 502.1. 실측치 502.0.
단계 5: (E)-5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(2-(피리딘-2-일)비닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00712
DMF(2㎖) 중의 5-사이아노-N-(3-아이오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(60㎎, 119.68u㏖), 2-비닐피리딘(15.10㎎, 143.62u㏖, 15.50uL), Pd(OAc)2(2.69㎎, 11.97u㏖), Et3N(12.11㎎, 119.68u㏖) 및 트리스-o-톨릴포스판(3.64㎎, 11.97u㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시켰다. 이어서, 이 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120℃에서 N2 분위기 하에서 4시간 동안 교반하였다. 잔사를 H2O(5㎖)로 희석시키고, EtOAc(5㎖ x 3)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜, 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취 TLC(SiO2, 석유 에터/EtOAc=1/1, Rf=0.37)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(37㎎, 65%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C28H27N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 479.2. 실측치 479.2.
단계 6: (E)-5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(2-(피리딘-2-일)비닐)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00713
DCM(2㎖) 중의 (E)-5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(2-(피리딘-2-일)비닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(37.00㎎, 77.32u㏖)의 용액에 TFA(0.5㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 방법 AI를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(10.86㎎, 33%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.49(br s,1H), 10.78(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.69(br s, 1H), 8.67(br s, 1H), 8.05-8.13(m, 2H), 8.00(br s, 1H), 7.69-7.72(m, 1H), 7.61-7.64(m, 1H), 7.53(br d, J=16.51Hz, 1H), 7.45-7.50(m, 1H), 2.57(s, 3H), 2.48(s, 3H). MS-ESI(m/z): C23H19N6O[M+H]+에 대한 계산치: 395.2 실측치 395.1.
실시예 249: 5-사이아노-4-메톡시-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00714
단계 1: 6-(1-에톡시비닐)-4-메톡시니코티노나이트릴
Figure pct00715
다이옥산(5㎖) 중의 6-클로로-4-메톡시니코티노나이트릴(500㎎, 2.97m㏖)의 용액에 트라이부틸(1-에톡시비닐)스탄난(1.29g, 3.56m㏖) 및 Pd(PPh3)2Cl2(208.18㎎, 296.59u㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 N2 분위기 하에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 0%-15% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 4g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(500㎎, 83%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C11H13N2O2[M+H]+에 대한 계산치: 205.1. 실측치 205.3.
단계 2: 에틸 5-사이아노-4-메톡시피콜리네이트
Figure pct00716
다이옥산(4㎖) 중의 6-(1-에톡시비닐)-4-메톡시니코티노나이트릴(285㎎, 1.40m㏖)의 용액에 H2O(2㎖) 및 KMnO4(33.08㎎, 209.33u㏖) 중 NaIO4(596.98㎎, 2.79m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 200㎎의 6-(1-에톡시비닐)-4-메톡시니코티노나이트릴을 이용해서 이 과정을 반복하고, 반응 혼합물을 합하여, 여과시켰다. 여과액을 포화 수성 NaHCO3(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(5㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 잔사를 제공하였다. 잔사를 0%-30% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 10g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(150㎎, 52%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C10H11N2O3[M+H]+에 대한 계산치: 207.1. 실측치 207.0.
단계 3: 5-사이아노-4-메톡시피콜린산
Figure pct00717
THF(1㎖) 및 H2O(1㎖) 중의 에틸 5-사이아노-4-메톡시피콜리네이트(100㎎, 484.97u㏖)의 용액에 NaOH(23.28㎎, 581.97u㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 H2O(10㎖)로 희석시키고, 1M HCl로 처리하여 pH를 약 3으로 조정하였다. 형성된 고체를 여과시키고, 이 고체를 감압 하에서 건조시켜 표제의 화합물(70㎎)을 밝은 황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C8H7N2O3[M-H]-에 대한 계산치: 177.0. 실측치 177.0.
단계 4: 5-사이아노-4-메톡시-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00718
피리딘(1㎖) 중의 5-사이아노-4-메톡시피콜린산(70㎎, 392.94u㏖) 및 3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-아민(78.67㎎, 392.94u㏖)의 용액에 EDCI(150.65㎎, 785.88u㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 5㎖의 EtOAc 및 1㎖의 MeOH에 2시간 동안 배산시키고, 이어서 이 혼합물을 여과시키고, 고체를 EtOAc(3㎖ x 3)로 세척하였다. 고체를 감압 하에서 건조시켜 표제의 화합물(49.92㎎, 32%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.51(s, 1H), 10.90(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.57(s, 1H), 7.89-8.02(m, 2H), 7.55-7.70(m, 2H), 4.15(s, 3H). MS-ESI(m/z): C18H13N6O3[M+H]+에 대한 계산치: 361.1 실측치 361.1.
실시예 250: 5-사이아노-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)-3-(프로프-1-엔-2-일)피콜린아마이드
Figure pct00719
단계 1: 6-클로로-5-(프로프-1-엔-2-일)니코티노나이트릴
Figure pct00720
EtOH(12㎖) 및 H2O(3㎖) 중의 5-브로모-6-클로로니코티노나이트릴(1g, 4.60m㏖)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(850.05㎎, 5.06m㏖), Pd(Amphos)Cl2(325.63㎎, 459.87u㏖) 및 KOAc(1.35g, 13.80m㏖)를 20℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 N2 분위기 하에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 0-6% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 20g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(700㎎, 85%)을 담황색 오일로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C9H8ClN2[M+H]+에 대한 계산치: 179.0/181.0. 실측치 179.0/181.0.
단계 2: 메틸 5-사이아노-3-(프로프-1-엔-2-일)피콜리네이트
Figure pct00721
MeOH(10㎖) 중의 6-클로로-5-(프로프-1-엔-2-일)니코티노나이트릴(800㎎, 4.48m㏖), Pd(dppf)Cl2(327.72㎎, 447.88u㏖), Et3N(2.27g, 22.39m㏖)의 혼합물을 탈기시키고, CO(3x)로 20℃에서 퍼지시키고, 이어서 이 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 CO 분위기(30psi) 하에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 0%-9% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 20g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(430㎎, 47%)을 백색 오일로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C11H10N2O2[M+H]+에 대한 계산치: 203.1. 실측치 203.1.
단계 3: 5-사이아노-3-(프로프-1-엔-2-일)피콜린산
Figure pct00722
THF(1㎖) 및 H2O(0.5㎖) 중의 메틸 5-사이아노-3-(프로프-1-엔-2-일)피콜리네이트(30㎎, 148.36u㏖)의 용액에 LiOHㅇH2O(12.45㎎, 296.72u㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 2N HCl로 pH=3으로 조정하고, EtOAc(10㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜, 표제의 화합물(25㎎)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C10H9N2O2[M+H]+에 대한 계산치: 189.1. 실측치 189.0.
단계 4: 5-사이아노-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)-3-(프로프-1-엔-2-일)피콜린아마이드
Figure pct00723
피리딘(1㎖) 중의 5-사이아노-3-(프로프-1-엔-2-일)피콜린산(25㎎, 132.85u㏖)의 용액에 EDCI(25.47㎎, 132.85u㏖) 및 3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-아민(26.60㎎, 132.85u㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 방법 AN을 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(5.45㎎, 8%)을 황색 고체 TFA염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.52(s, 1H), 10.81(s, 1H), 9.06(d, J=1.47Hz, 1H), 8.59(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.45(d, J=1.47Hz, 1H), 7.67-7.71(m, 1H), 7.59-7.65(m, 2H), 5.26(s, 1H), 5.13(s, 1H), 2.11(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H15N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 371.1 실측치 371.1.
실시예 251: 5-사이아노-3-아이소프로필-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00724
EtOH(5㎖) 중의 5-사이아노-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)-3-(프로프-1-엔-2-일)피콜린아마이드(100㎎, 270.00u㏖), 10% Pd/C(100㎎)의 혼합물을 탈기시키고, H2(3x)로 퍼지시키고, 이 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 H2 분위기(15psi) 하에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시키고, 방법 AO를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(6.89㎎, 5%)을 백색 오일로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.53(br s,1H), 10.81(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.58(br d, J=11.86Hz, 3H), 7.72(br d, J=8.68Hz, 1H), 7.59-7.69(m, 2H), 3.47-3.54(m, 1H), 1.27(br d, J=6.72Hz, 6H). MS-ESI(m/z): C20H17N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 373.1 실측치 373.1.
실시예 252: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-((1R)-2-페닐사이클로프로필)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00725
단계 1: 5-나이트로-3-((1R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
Figure pct00726
다이옥산(2㎖) 및 H2O(0.2㎖) 중의 3-아이오도-5-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(100㎎, 267.99u㏖)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-((1R,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1,3,2-다이옥사보롤란(65.43㎎, 267.99u㏖), K2CO3(111.11㎎, 803.98u㏖) 및 Pd(dppf)Cl2(19.61㎎, 26.80u㏖)를 20℃에서 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 90℃에서 N2 분위기 하에서 12시간 동안 교반하였다. 100mg의 3-아이오도-5-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸을 이용해서 이 과정을 반복하고, 반응 혼합물을 합하여 농축시켰다. 이 물질을 0%-8% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 25g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(60㎎, 80%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C21H22N3O3[M+H]+에 대한 계산치: 364.2. 실측치 364.2.
단계 2: 3-((1R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00727
EtOH(1㎖) 및 H2O(0.5㎖) 중의 5-나이트로-3-((1R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(60㎎, 165.10u㏖)의 용액에 Fe(46.10㎎, 825.52u㏖) 및 NH4Cl(44.16㎎, 825.52u㏖)을 20℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(2㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖ x 1)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜, 표제의 화합물(60㎎)을 갈색 오일로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C21H24N3O[M+H]+에 대한 계산치: 334.2. 실측치 334.3.
단계 3: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-((1R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00728
피리딘(1㎖) 중의 3-((1R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민(60㎎, 179.95u㏖)의 용액에 5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산(31.70㎎, 179.95u㏖) 및 EDCI(68.99㎎, 359.90u㏖)를 20℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 H2O(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(2㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜, 표제의 화합물(100㎎)을 갈색 오일로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C30H30N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 492.2. 실측치 492.2.
단계 4: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-((1R)-2-페닐사이클로프로필)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00729
MeOH(2㎖) 및 H2O(0.4㎖) 중의 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-((1R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(100㎎, 203.42u㏖)의 용액에 PTSA(175.15㎎, 1.02m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 30㎎의 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-((1R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드를 이용해서 이 과정을 반복하고, 반응 혼합물을 합하여, 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 방법 AP를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(7㎎, 8%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다.1H NMR(400MHz, CDCl3) δ10.06(s, 1H), 9.69(br s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.60(dd, J=8.82, 1.67Hz, 1H), 7.45(d, J=8.82Hz, 1H), 7.30-7.36(m, 2H), 7.19-7.25(m, 3H), 2.84(s, 3H), 2.64(s, 3H), 2.60(dd, J=8.58, 5.48Hz, 1H), 2.51-2.57(m, 1H), 1.82(dt, J=8.64, 5.33Hz, 1H), 1.54(br s, 1H). MS-ESI(m/z): C25H22N6O[M+H]+에 대한 계산치: 408.2. 실측치 408.2.
실시예 253: N-(3-(아제티딘-1-일)-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00730
단계 1: 3-(아제티딘-1-일)-5-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
Figure pct00731
톨루엔(66㎖) 중의 아제티딘 하이드로클로라이드(752.16㎎, 8.04 m㏖)의 혼합물에 Cs2CO3(2.62g, 8.04m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 15℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 3-아이오도-5-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(1g, 2.68m㏖)을 첨가하고 나서, BINAP(166.87㎎, 267.99u㏖) 및 Pd2(dba)3(245.40㎎, 267.99u㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시키고, 100℃에서 N2 분위기 하에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 0%-9% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 40g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(240㎎, 29%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C15H18N4O3[M+H]+에 대한 계산치: 303.1. 실측치 303.1.
단계 2: 3-(아제티딘-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00732
THF(15㎖) 및 H2O(3㎖) 중의 3-(아제티딘-1-일)-5-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(240㎎, 793.84u㏖)의 용액에 Zn(519.09㎎, 7.94m㏖) 및 NH4Cl(764.33㎎, 14.29m㏖)을 25℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서, 여과시켰다. 여과액을 H2O(40㎖)로 희석시키고, EtOAc(30㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 표제의 화합물(190㎎)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C15H21N4O[M+H]+에 대한 계산치: 273.2. 실측치 273.2.
단계 3: N-(3-(아제티딘-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00733
피리딘(3㎖) 중의 5-사이아노-3-메틸피콜린산(41.68㎎, 257.03u㏖)의 용액에 EDCI(73.91㎎, 385.54u㏖) 및 3-(아제티딘-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민(70㎎, 257.03u㏖)을 20℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 이 혼합물을 H2O(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(5㎖ x 4)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물(95㎎)을 갈색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C23H25N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 417.2. 실측치 417.2.
단계 4: N-(3-(아제티딘-1-일)-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00734
TFA(0.8㎖) 및 DCM(3㎖) 중의 N-(3-(아제티딘-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드(95㎎, 228.11u㏖)의 용액을 20℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 이 물질을 방법 AQ를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 불충분한 순도의 물질을 제공하였다. 이어서, 이 물질을 방법 AR을 사용하는 분취 HPLC에 의해 더욱 정제시켜, 표제의 화합물(6.47㎎, 6%, TFA 염)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ11.79(s, 1H), 10.59(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.63(dd, J=8.93, 1.87Hz, 1H), 7.29(d, J=9.04Hz, 1H), 4.03(t, J=7.28Hz, 4H), 2.57(s, 3H), 2.38(quin, J=7.22Hz, 2H). MS-ESI(m/z): C18H17N6O[M+H]+에 대한 계산치: 333.1. 실측치 333.2.
실시예 254: 5-사이아노-N-(3-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00735
단계 1: 3-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-5-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
Figure pct00736
톨루엔(20㎖) 중의 3-아이오도-5-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(260㎎, 696.78u㏖), 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(270.77㎎, 2.09m㏖), t-BuONa(334.80㎎, 3.48m㏖), t-BuXPhos-Pd-G3(44.21㎎, 48.77u㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 110℃에서 N2 분위기 하에서 12시간 동안 교반하였다. 추가의 50㎎의 3-아이오도-5-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸로 이 과정을 반복하고, 이 반응 혼합물을 합하여 농축시켰다. 이 물질을 0%-9% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 12g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(145㎎, 62%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C15H17F2N4O3[M+H]+에 대한 계산치: 339.1. 실측치 339.0.
단계 2: 5-사이아노-N-(3-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00737
3-(아제티딘-1-일)-5-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 대신에 3-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-5-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸을 사용하여 N-(3-(아제티딘-1-일)-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ12.13(s, 1H), 10.65(s, 1H), 8.99(d, J=1.43Hz, 1H), 8.40(d, J=1.07Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 7.69(dd, J=1.79, 9.06Hz, 1H), 7.37(d, J=8.94Hz, 1H), 4.49(t, J=12.58Hz, 4H), 2.58(s, 3H). MS-ESI(m/z): C18H15F2N6O[M+H]+에 대한 계산치: 369.1 실측치 369.2.
실시예 255: N-(3-(벤질옥시)-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00738
단계 1: 5-나이트로-1H-인다졸-3-올
Figure pct00739
EtOH(1.5㎖) 중의 메틸 2-브로모-5-나이트로벤조에이트(1g, 3.85m㏖)의 용액에 NH2NH2ㅇH2O(1.96g, 38.46m㏖)를 25℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체가 형성될 때까지 HCl(1M, 20㎖)을 적가하고, 이어서 이 혼합물을 여과시키고, 고체를 진공 하에서 건조시켜, 표제의 화합물(533㎎, 77%)을 갈색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C7H6N3O3[M+H]+에 대한 계산치: 180.0. 실측치 180.3.
단계 2: 에틸 3-하이드록시-5-나이트로-1H-인다졸-1-카복실레이트
Figure pct00740
피리딘(3㎖) 중의 5-나이트로-1H-인다졸-3-올(500㎎, 2.79m㏖)의 용액에 에틸 클로로폼에이트(348.35㎎, 3.21m㏖)를 25℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 추가의 에틸 클로로폼에이트(181.75㎎, 1.67m㏖)를 첨가하고, 70℃에서 2.5시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응물을 H2O(10㎖)에 붓고, EtOAc(10㎖ x 3)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 EtOAc(8㎖)로 세척하고, 여과시키고, 고체를 진공 하에서 건조시켜, 표제의 화합물(336㎎, 46%)을 밝은 황색 오일로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C10H10N3O5[M+H]+에 대한 계산치: 252.1. 실측치 252.0.
단계 3: 3-(벤질옥시)-5-나이트로-1H-인다졸
Figure pct00741
아세톤(2㎖) 중의 에틸 3-하이드록시-5-나이트로-1H-인다졸-1-카복실레이트(50㎎, 199.05u㏖) 및 K2CO3(68.77㎎, 497.62u㏖)의 용액에 (브로모메틸)벤젠(37.45㎎, 218.95u㏖)을 20℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 MeOH(2㎖)로 세척하고, 여과시켰다. 여과액을 분취 TLC(실리카겔, 석유 에터/EtOAc=3/1, Rf=0.35)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(19㎎, 35%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C14H11N3O3[M+H]+에 대한 계산치: 270.1. 실측치 270.3.
단계 4: 3-(벤질옥시)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00742
EtOH(2㎖) 및 H2O(0.5㎖) 중의 3-(벤질옥시)-5-나이트로-1H-인다졸(19㎎, 70.57u㏖)의 용액에 Fe(19.70㎎, 352.83u㏖) 및 NH4Cl(18.87㎎, 352.83u㏖)을 첨가하고, 이어서 이 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물(30㎎)을 갈색 액체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C14H14N3O[M+H]+에 대한 계산치: 240.1. 실측치 240.4.
단계 5: N-(3-(벤질옥시)-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00743
피리딘(1㎖) 중의 3-(벤질옥시)-1H-인다졸-5-아민(30㎎, 125.38u㏖) 및 5-사이아노-3-메틸피콜린산(24.40㎎, 150.46u㏖)의 용액에 EDCI(36.05㎎, 188.07u㏖)를 20℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 방법 AS를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(3.83㎎, 8%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ11.95(s, 1H), 10.68(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.61(dd, J=9.04, 1.98Hz, 1H), 7.53(d, J=7.28Hz, 2H), 7.32-7.44(m, 4H), 5.40(s, 2H), 2.56(s, 3H). MS-ESI(m/z): C22H18N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 384.1 실측치 384.2.
실시예 256: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(옥세탄-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00744
단계 1: 3-아이오도-5-나이트로-1H-인다졸
Figure pct00745
DMF(20㎖) 중의 5-나이트로-1H-인다졸(2g, 12.26m㏖)의 용액에 KOH(2.61g, 46.59m㏖) 및 I2(6.22g, 24.52m㏖)를 25℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 포화 수성 Na2SO3(200㎖)에 부었다. 형성된 황색 고체를 여과시키고, H2O(100㎖ x 2)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 표제의 화합물(3.86g)을 갈색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 3-아이오도-5-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
Figure pct00746
CHCl3(40㎖) 중의 3-아이오도-5-나이트로-1H-인다졸(3.8g, 13.15m㏖)의 용액에 MsOH(126.35㎎, 1.31m㏖) 및 3,4-다이하이드로-2H-피란(1.69g, 20.03m㏖)을 25℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 0%-10% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 25g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(2.7g, 55%)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 5-나이트로-3-(옥세탄-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
Figure pct00747
DME(8㎖) 중의 3-아이오도-5-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(400㎎, 1.07m㏖), 3-아이오도옥세탄(394.43㎎, 2.14m㏖), Na2CO3(227.23㎎, 2.14m㏖), [Ir(dF(Me)ppy)2(dtbbpy)]PF6(10.87㎎, 10.72u㏖) 및 NiCl2 글라임(1.18㎎, 5.36u㏖), 4,4'-다이-tert-부틸-2,2'-다이피리딜(1.44㎎, 5.36u㏖) 트리스(트라이메틸실릴)실란(266.56㎎, 1.07m㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 34와트, KessilWide Angle blue LED Grow Light를 쪼이면서 25℃에서 12시간 동안 Ar 분위기 하에서 교반하였다. 유사한 조건에 대해서는 다음 문헌을 참조하기 바란다. Zhang, P., Le, C., MacMillian D.W.C. Silyl Radical Activation of Alkyl Halides in Metallaphotoredox Cataylis: A Unique Pathway for Cross-Electrophile Coupling. J Am. Chem. Soc., 2016, 138, 8084-8087. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 0%-20% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 40g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(220㎎, 7%)을 오렌지색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C15H18N3O4[M+H]+에 대한 계산치: 304.1. 실측치 304.2
단계 4: 3-(옥세탄-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00748
H2O(1㎖) 및 THF(5㎖) 중의 5-나이트로-3-(옥세탄-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(80㎎, 263.75u㏖)의 용액에 NH4Cl(253.95㎎, 4.75m㏖) 및 Zn(172.47㎎, 2.64m㏖)을 20℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 H2O(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(5㎖ x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(87㎎)을 갈색 검으로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C15H20N3O2[M+H]+에 대한 계산치: 274.2. 실측치 274.1
단계 5: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(옥세탄-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00749
피리딘(3㎖) 중의 5-사이아노-3-메틸피콜린산(40㎎, 246.69u㏖)의 용액에 EDCI(70.94㎎, 370.04u㏖) 및 3-(옥세탄-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민(67.43㎎, 246.69u㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 H2O(6㎖)로 희석시키고, EtOAc(4㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(100㎎)을 갈색 검으로서 제공하였으며, 이것 을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C23H24N5O3[M+H]+에 대한 계산치: 418.2. 실측치 418.1
단계 6: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(옥세탄-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00750
DCM(3㎖) 중의 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(옥세탄-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(50㎎, 119.77u㏖)의 용액에 TFA(0.5㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 방법 AT를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(6.22㎎, 15%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ12.88(br s, 1H), 10.69(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.36(d, J=17Hz, 2H), 7.67(d, J=9Hz, 1H), 7.49(d, J=9Hz, 1H), 5.02(dd, J=8.6Hz, 2H), 4.90(t, J=6Hz, 2H), 4.56-4.65(m, 1H), 2.56(s, 3H). MS-ESI(m/z): C18H16N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 334.1 실측치 334.2.
실시예 257: 5-사이아노-N-(3-(2,2-다이메틸사이클로프로필)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00751
단계 1: 3-(2,2-다이메틸사이클로프로필)-5-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
Figure pct00752
H2O(0.5㎖) 및 tert-아밀알코올(1.5㎖) 중의 3-아이오도-5-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(50㎎, 134.00u㏖)의 용액에 2-(2,2-다이메틸사이클로프로필)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(26.28㎎, 134.00u㏖), Cs2CO3(87.32㎎, 267.99u㏖) 및 cataCXium A-Pd-G2(8.96㎎, 13.40u㏖)를 20℃에서 첨가하고, 이어서, 이 혼합물을 70℃에서 N2 분위기 하에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 분취 TLC(SiO2, 석유 에터/EtOAc=5/1, Rf=0.61)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(30㎎, 71%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C17H22N3O3[M+H]+에 대한 계산치: 316.2. 실측치 316.2.
단계 2: 3-(2,2-다이메틸사이클로프로필)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00753
EtOH(1㎖) 및 H2O(0.5㎖) 중의 3-(2,2-다이메틸사이클로프로필)-5-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(10㎎, 31.71u㏖)의 용액에 Fe(17.71㎎, 317.09u㏖) 및 NH4Cl(16.96㎎, 317.09u㏖)을 20℃에서 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3(5㎖)로 희석시키고, EtOAc(2㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜, 표제의 화합물(20㎎)을 갈색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C17H24N3O[M+H]+에 대한 계산치: 286.2. 실측치 286.3.
단계 3: 5-사이아노-N-(3-(2,2-다이메틸사이클로프로필)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00754
피리딘(1㎖) 중의 3-(2,2-다이메틸사이클로프로필)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민(20㎎, 70.08u㏖)의 용액에 5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산(12.35㎎, 70.08u㏖) 및 EDCI(26.87㎎, 140.16u㏖)를 20℃에서 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 H2O(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(2㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜, 표제의 화합물(40㎎)을 갈색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C26H30N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 444.2. 실측치 444.3.
단계 4: 5-사이아노-N-(3-(2,2-다이메틸사이클로프로필)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00755
MeOH(1㎖) 및 H2O(0.2㎖) 중의 5-사이아노-N-(3-(2,2-다이메틸사이클로프로필)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(40㎎, 90.18u㏖)의 용액에 PTSA(77.65㎎, 450.92u㏖)를 20℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔사를 방법 AP를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(10.41㎎, 21%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ10.05(br s,1H), 8.66(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.60(dd, J=1.6, 8.8Hz, 1H), 7.43(d, J=8.8Hz, 1H), 2.86(s, 3H), 2.64(s, 3H), 2.07(dd, J=5.7, 8.5Hz, 1H), 1.35(s, 3H), 1.28(t, J=5.0Hz, 1H), 0.99(dd, J=4.3, 8.5Hz, 1H), 0.92(s, 3H). MS-ESI(m/z): C21H22N5O[M+H]+에 대한 계산치: 360.2 실측치 360.2.
실시예 258: 5-사이아노-4-메톡시-6-메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00756
단계 1: 4-하이드록시-2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴
Figure pct00757
클로로벤젠(30㎖) 중의 비스(2,4,6-트라이클로로페닐) 말로네이트(3g, 6.48m㏖)의 용액에 3-아미노부트-2-엔나이트릴(532.08㎎, 6.48m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 고체를 톨루엔(5㎖) 및 석유 에터(5㎖)로 세척하였다. 고체를 건조시켜 표제의 화합물(540㎎)을 갈색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C7H7N2O2[M+H]+에 대한 계산치: 151.0. 실측치 151.1.
단계 2: 4,6-다이클로로-2-메틸니코티노나이트릴
Figure pct00758
MeCN(7㎖) 중의 4-하이드록시-2-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴(540㎎, 3.60m㏖), 벤질트라이에틸염화암모늄(1.64g, 7.19m㏖) 및 POCl3(1.10g, 7.19m㏖, 668.48uL)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 25℃에서 퍼지시키고, 이어서 80℃에서 N2 분위기 하에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 10g의 빙수의 첨가에 의해 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 H2O(8㎖)로 더욱 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 pH=7로 조절하고, EtOAc(8㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(8㎖ x 1)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(738㎎)을 갈색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 6-클로로-4-메톡시-2-메틸-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴
Figure pct00759
MeOH(8㎖) 중의 4,6-다이클로로-2-메틸니코티노나이트릴(638㎎, 3.13m㏖)의 용액에 MeONa(169.36㎎, 3.13m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 물(8㎖)로 희석시키고, 다이클로로메탄(8㎖ x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(8㎖ x 1)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 이 물질을 0%-20% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(190㎎, 33%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C8H8ClN2O[M+H]+에 대한 계산치: 183.0/185.0 실측치 183.1/185.1.
단계 4: 메틸 5-사이아노-4-메톡시-6-메틸-1,2-다이하이드로피리딘-2-카복실레이트
Figure pct00760
MeOH(5㎖) 중의 6-클로로-4-메톡시-2-메틸-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴(190㎎, 1.04m㏖)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(76.13㎎, 104.05u㏖) 및 Et3N(315.86㎎, 3.12m㏖, 434.47uL)을 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 탈기시키고, CO(3x)로 퍼지시켰다. 이어서, 이 혼합물을 CO(50psi)하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취 TLC(SiO2, 석유 에터/EtOAc=1/1, Rf=0.40)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(151㎎, 70%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C10H11N2O3[M+H]+에 대한 계산치: 207.1 실측치 207.2.
단계 5: 5-사이아노-4-메톡시-6-메틸-1,2-다이하이드로피리딘-2-카복실산
Figure pct00761
THF(2㎖) 및 H2O(2㎖) 중의 메틸 5-사이아노-4-메톡시-6-메틸-1,2-다이하이드로피리딘-2-카복실레이트(170㎎, 824.45u㏖)의 용액에 LiOHㅇH2O(69.19㎎, 1.65m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 1N HCl로 pH=3으로 조정하고, EtOAc(4㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(4㎖ x 1)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(98㎎)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C9H9N2O3[M+H]+에 대한 계산치: 193.1. 실측치 193.1.
단계 6: 5-사이아노-4-메톡시-6-메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00762
피리딘(3㎖) 중의 5-사이아노-4-메톡시-6-메틸-1,2-다이하이드로피리딘-2-카복실산(50㎎, 260.18u㏖)의 용액에 EDCI(99.76㎎, 520.37u㏖) 및 3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-아민(52.09㎎, 260.18u㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 방법 AU를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(7.79㎎, 6%)을 담황색 고체 TFA염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.54(s, 1H), 10.72(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.58(s, 1H), 7.93(d, J=7.7Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.65(d, J=9.0Hz, 1H), 4.12(s, 3H), 2.77(s, 3H). MS-ESI(m/z): C19H15N6O3[M+H]+에 대한 계산치: 375.1 실측치 375.1.
실시예 259: tert-부틸 4-((5-(5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린아미도)-1H-인다졸-3-일)메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00763
단계 1: 3-아이오도-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00764
H2O(8㎖) 및 EtOH(24㎖) 중의 3-아이오도-5-나이트로-1H-인다졸(1g, 3.46m㏖)의 용액에 Fe(966.08㎎, 17.30m㏖) 및 NH4Cl(925.36㎎, 17.30m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 이어서 여과시키고, 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 H2O(30㎖)로 희석시키고, EtOAc(20㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 농축시켜 표제의 화합물(850㎎)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C7H7IN3[M+H]+에 대한 계산치: 259.9. 실측치 259.9.
단계 2: 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00765
피리딘(25㎖) 중의 3-아이오도-1H-인다졸-5-아민(850㎎, 3.28m㏖) 및 5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산(578.07㎎, 3.28m㏖)의 용액에 EDCI(943.54㎎, 4.92m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 H2O(10㎖)로 희석시키고, 여과시켰다. 고체를 진공 하에서 건조시켜, 표제의 화합물(1.2g)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C16H13IN5O[M+H]+에 대한 계산치: 418.0. 실측치 418.0.
단계 3: tert-부틸 4-((5-(5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린아미도)-1H-인다졸-3-일)메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00766
EtOH(4㎖) 및 H2O(1㎖) 중의 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(64.54㎎, 154.69u㏖)의 용액에 KOAc(75.90㎎, 773.43u㏖), Pd(Amphos)Cl2(10.95㎎, 15.47u㏖) 및 tert-부틸 4-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트(50㎎, 154.69u㏖)를 20℃에서 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 90℃에서 N2 하에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 방법 AV를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(28.8㎎, 38%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ12.99(s, 1H), 10.66(s, 1H), 8.88(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.59-7.47(m, 2H), 6.52(s, 1H), 3.49-3.38(m, 4H), 2.83(br s, 2H), 2.55(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.42-2.38(m, 2H), 1.43(s, 9H). MS-ESI(m/z): C27H31N6O3[M+H]+에 대한 계산치: 487.2 실측치 487.3.
실시예 260: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00767
DCM(4㎖) 중의 tert-부틸 4-((5-(5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린아미도)-1H-인다졸-3-일)메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트(85㎎, 174.69u㏖)의 용액에 TFA(1㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 방법 AW를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(28.77㎎, 31%, TFA 염)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.12(br s,1H), 10.71(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.74(br s, 2H), 8.40(s, 1H), 7.53(s, 2H), 6.64(s, 1H), 3.24(br s, 2H), 3.15(br d, J=7.7Hz, 4H), 2.65(br t, J=5.6Hz, 2H), 2.55(s, 3H), 2.43(s, 3H). MS-ESI(m/z): C22H23N6O[M+H]+에 대한 계산치: 387.2 실측치 387.3.
실시예 261: (Z)-5-사이아노-N-(3-((다이하이드로퓨란-3(2H)-일리덴)메틸)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00768
단계 1: (Z)-2-((다이하이드로퓨란-3(2H)-일리덴)메틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란
Figure pct00769
THF(5㎖) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(318.18㎎, 2.25m㏖, 382.43uL)의 용액에 n-BuLi(2.5M, 896.97uL)를 -30℃에서 N2 하에서 0.5시간에 걸쳐서 적가하였다. 이 혼합물을 -30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, THF(5㎖) 중의 비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)메탄(500㎎, 1.87m㏖)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, THF(8㎖) 중 다이하이드로퓨란-3(2H)-온(579.89㎎, 6.74m㏖)의 용액을 -78℃에서 적가하고, 얻어진 혼합물을 20℃에서 N2하에 12시간 동안 교반하였다. 0℃까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(8㎖)에 붓고, 이 혼합물 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 물(10㎖)에 붓고, EtOAc(10㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10㎖ x 1)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(600㎎)을 갈색 오일로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: (Z)-5-사이아노-N-(3-((다이하이드로퓨란-3(2H)-일리덴)메틸)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00770
EtOH(3㎖) 및 H2O(0.75㎖) 중의 N-(3-브로모-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린아마이드(90㎎, 243.11u㏖), (Z)-2-((다이하이드로퓨란-3(2H)-일리덴)메틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(321.24㎎, 1.53m㏖), Pd(Amphos)Cl2(17.21㎎, 24.31u㏖) 및 AcO(71.58㎎, 729.33u㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 90℃에서 N2 분위기 하에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 이어서, 혼합물을 물(6㎖)에 붓고, 다이클로로메탄(6㎖ x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(6㎖ x 1)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 방법 AI를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(49.96㎎, 40%)을 백색 고체 TFA 염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.06(s, 1H), 10.67(s, 1H), 8.88(s, 1H), 8.39(s, 1H), 7.59-7.53(m, 1H), 7.52-7.47(m, 1H), 6.88-6.71(m, 1H), 4.61(br s, 2H), 3.84(t, J=6.8Hz, 2H), 2.81(br t, J=6.1Hz, 2H), 2.55(s, 3H), 2.45(s, 3H). MS-ESI(m/z): C21H20N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 374.2 실측치 374.2.
실시예 262: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-((테트라하이드로-4H-피란-4-일리덴)메틸)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00771
(Z)-2-((다이하이드로퓨란-3(2H)-일리덴)메틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 4,4,5,5-테트라메틸-2-((테트라하이드로-4H-피란-4-일리덴)메틸)-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여 (Z)-5-사이아노-N-(3-((다이하이드로퓨란-3(2H)-일리덴)메틸)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(8.3㎎, 5%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ12.97(br s, 1H), 10.66(s, 1H), 8.88(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.53-7.58(m, 1H), 7.47-7.52(m, 1H), 6.48(s, 1H), 3.72(t, J=5.38Hz, 2H), 3.65(t, J=5.44Hz, 2H), 2.90(br t, J=4.95Hz, 2H), 2.55(s, 3H), 2.42-2.47(m, 5H). MS-ESI(m/z): C22H22N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 388.2. 실측치 388.1.
실시예 263: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(옥세탄-3-일리덴메틸)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00772
다이옥산(4㎖) 및 H2O(1㎖) 중의 4,4,5,5-테트라메틸-2-(옥세탄-3-일리덴메틸)-1,3,2-다이옥사보롤란(150㎎, 765.11u㏖), N-(3-브로모-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린아마이드(45.03㎎, 121.64u㏖), Pd(dppf)Cl2(4.45㎎, 6.08 u㏖) 및 K2CO3(50.43㎎, 364.92u㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 90℃에서 N2 분위기 하에서 12시간 동안 교반하였다. 20℃까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 방법 AX를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(9㎎, 21%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ8.75(s, 1H), 8.30(d, J=1.3Hz, 1H), 7.62-7.56(m, 1H), 7.54-7.49(m, 1H), 6.58(quin, J=2.4Hz, 1H), 5.65(q, J=2.9Hz, 2H), 5.50-5.43(m, 2H), 2.64(s, 3H), 2.62(s, 3H). MS-ESI(m/z): C22H22N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 360.1. 실측치 360.2.
실시예 264: 5-사이아노-N-(3-(메톡시메틸)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00773
단계 1: 5-나이트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카브알데하이드
Figure pct00774
THF(70㎖) 중의 5-나이트로-1H-인다졸-3-카브알데하이드(2g, 10.46 m㏖)의 용액에 N-사이클로헥실-N-메틸사이클로헥산아민(2.04g, 10.46m㏖) 및 SEM-Cl(2.62g, 15.70m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 0%-15% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 20g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(1.34g, 40%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C14H20N3O4Si[M+H]+에 대한 계산치: 322.1. 실측치 322.1.
단계 2: (5-나이트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)메탄올
Figure pct00775
MeOH(25㎖) 중의 5-나이트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카브알데하이드(1g, 3.11m㏖)의 용액에 NaBH4(117.71㎎, 3.11m㏖)를 0℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 H2O(15㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 이어서 이 혼합물을 EtOAc(30㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜, 잔사를 제공하였다. 잔사를 0%-39% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 20g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(500㎎, 50%)을 황색 오일로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C14H22N3O4Si[M+H]+에 대한 계산치: 324.1. 실측치 324.1.
단계 3: 3-(메톡시메틸)-5-나이트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸
Figure pct00776
DMF(15㎖) 중의 NaH(74.20㎎, 1.86m㏖, 60% 순도)의 용액에 DMF(10㎖) 중의 (5-나이트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)메탄올(500㎎, 1.55m㏖)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, MeI(263.32㎎, 1.86m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 20℃까지 가온시키고, 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 H2O(20㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 이어서 이 혼합물을 EtOAc(40㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜, 표제의 화합물(500㎎)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C15H24N3O4Si[M+H]+에 대한 계산치: 338.2. 실측치 338.1.
단계 4: 3-(메톡시메틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00777
EtOH(4㎖) 및 H2O(0.5㎖) 중의 3-(메톡시메틸)-5-나이트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(500㎎, 1.48m㏖)의 용액에 Fe(413.73㎎, 7.41m㏖) 및 NH4Cl(396.30㎎, 7.41m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 여과시켰다. 여과액을 H2O(5㎖)로 희석시키고, EtOAc(10㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜, 표제의 화합물(500㎎)을 갈색 오일로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C15H25N3O2Si[M+H]+에 대한 계산치: 308.2. 실측치 308.1.
단계 5: 5-사이아노-N-(3-(메톡시메틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00778
피리딘(5㎖) 중의 3-(메톡시메틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-아민(300㎎, 975.73u㏖)의 용액에 EDCI(374.10㎎, 1.95m㏖) 및 5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산(171.90㎎, 975.73u㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켜 표제의 화합물(450㎎)을 적색 오일로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C24H31N5O3Si[M+H]+에 대한 계산치: 466.2. 실측치 466.2.
단계 6: 5-사이아노-N-(3-(메톡시메틸)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00779
TFA(1.5㎖) 중의 5-사이아노-N-(3-(메톡시메틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(230㎎, 493.97u㏖)의 용액을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 방법 AY를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(18.24㎎, 10%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ12.97(s, 1H), 10.67(s, 1H), 8.88(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.58-7.62(m, 1H), 7.49-7.53(m, 1H), 4.72(s, 2H), 3.29(s, 3H), 2.54(s, 3H), 2.43(s, 3H). MS-ESI(m/z): C18H18N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 336.1. 실측치 336.2.
실시예 265: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드 및 실시예 266: (E)-5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(3,3,3-트라이플루오로프로프-1-엔-1-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00780
단계 1: 2-다이아조-1,1,1-트라이플루오로에탄
Figure pct00781
H2O(77㎖) 및 Et2O(150㎖) 중의 2,2,2-트라이플루오로에탄-1-아민 하이드로클로라이드(25g, 184.48m㏖, 19.84㎖)의 용액에 H2O(30㎖) 중의 NaNO2(14.00g, 202.93m㏖)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 20℃까지 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액은 무색에서 연황색으로 변하였다. 상들을 분리시키고, Et2O층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시켜 Et2O중 표제의 화합물(25g)을 밝은 황색 액체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 5-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-비닐-1H-인다졸
Figure pct00782
다이옥산(18㎖) 및 H2O(3.6㎖) 중의 3-아이오도-5-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(2.2g, 5.90m㏖) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-다이옥사보롤란(1.09g, 7.07m㏖, 1.20㎖)의 용액에 K3PO4(2.50g, 11.79m㏖) 및 Pd(PPh3)4(510.97㎎, 442.19u㏖)를 N2 분위기 하에서 20℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 0%-6% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 12g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(2.5g, 78%)을 담황색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C14H16N3O3[M+H]+에 대한 계산치: 274.1. 실측치 274.1.
단계 3: 5-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1H-인다졸
Figure pct00783
THF(25㎖) 중의 5-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-비닐-1H-인다졸(2g, 7.32m㏖) 및 Pd(OAc)2(246.45㎎, 1.10m㏖)의 용액에 Et2O(150㎖) 중의 2-다이아조-1,1,1-트라이플루오로에탄(24.16g, 219.55m㏖)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 20℃에서 N2 하에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(20㎖)에 용해시키고, 수성 상을 EtOAc(20㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 0%-2% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 40g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(143㎎, 6%)을 황색 오일로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C16H16F3N3O3[M+H]+에 대한 계산치: 356.1. 실측치 356.0.
단계 4: 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00784
THF(12㎖) 및 H2O(3㎖) 중의 5-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1H-인다졸(130㎎, 365.88u㏖)의 용액에 NH4Cl(117.43㎎, 2.20m㏖) 및 Zn(191.40㎎, 2.93m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 H2O(10㎖)에 용해시키고, 수성 상을 EtOAc(10㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(130㎎)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C16H19F3N3O[M+H]+에 대한 계산치: 326.1. 실측치 326.4.
단계 5: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00785
DCM(6㎖) 중의 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1H-인다졸-5-아민(130㎎, 399.60u㏖) 및 5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산(77.44㎎, 439.56 u㏖)의 용액에 T3P(EtOAc 중의 50wt.%, 381.43㎎, 599.40u㏖, 356.48uL)를 20℃에서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 35℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, Et3N(121.31㎎, 1.20m㏖, 166.86uL)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 35℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(10㎖)로 희석시키고, 다이클로로메탄(10㎖ x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 분취 TLC(SiO2, 석유 에터/EtOAc=3/1, Rf=0.3)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(60㎎, 31%)을 황색 오일로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C25H25F3N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 484.2. 실측치 484.3.
단계 6: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드 및 (E)-5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(3,3,3-트라이플루오로프로프-1-엔-1-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00786
DCM(2㎖) 중의 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(50㎎, 103.42u㏖)의 용액에 TFA(770.00㎎, 6.75m㏖, 500.00uL)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 빙랭 포화 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 pH=8로 조정하고, 다이클로로메탄(10㎖ x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 방법 AZ를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 5-사이아노-N-(3-(메톡시메틸)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(23.52㎎, 57%)를 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ8.71(s, 1H), 8.31-8.24(m, 1H), 7.59(dd, J=1.8, 8.9Hz, 1H), 7.47(d, J=8.9Hz, 1H), 2.72-2.65(m, 1H), 2.59(d, J=3.4Hz, 6H), 2.33-2.21(m, 1H), 1.54-1.42(m, 2H). MS-ESI(m/z): C20H17F3N5O[M+H]+에 대한 계산치: 400.1. 실측치 400.1. 옅은 분홍색 고체로서의 (E)-5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(3,3,3-트라이플루오로프로프-1-엔-1-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(15.59㎎, 39%)가 또한 단리되었다. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ8.72(s, 1H), 8.47(d, J=1.1Hz, 1H), 7.69(dd, J=1.7, 8.9Hz, 1H), 7.61-7.56(m, 1H), 7.51(dd, J=2.2, 16.4Hz, 1H), 6.69(qd, J=6.7, 16.3Hz, 1H), 2.61(d, J=2.8Hz, 6H). MS-ESI(m/z): C19H15F3N5O[M+H]+에 대한 계산치: 386.1. 실측치 386.1.
실시예 267: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(프로프-1-엔-2-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00787
단계 1: 5-나이트로-3-(프로프-1-엔-2-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
Figure pct00788
다이옥산(24㎖) 및 H2O(6㎖) 중의 3-아이오도-5-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(1g, 2.68m㏖), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(495.37㎎, 2.95m㏖), Pd(dppf)Cl2(196.09㎎, 267.99u㏖), K3PO4(1.71g, 8.04m㏖)의 혼합물을 20℃에서 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시켰다. 이 혼합물을 90℃에서 N2 분위기 하에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축시키고, 용매를 제거하였다. 잔사를 H2O(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(20㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 이 물질을 0%-7% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 12g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(570㎎, 74%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C15H18N3O3[M+H]+에 대한 계산치: 288.1. 실측치 288.0.
단계 2: 3-(프로프-1-엔-2-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00789
EtOH(2㎖) 및 H2O(2㎖) 중의 5-나이트로-3-(프로프-1-엔-2-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(200㎎, 696.10u㏖)의 용액에 Fe(194.37㎎, 3.48m㏖) 및 NH4Cl(186.18㎎, 3.48m㏖)을 20℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 여과시켰다. 여과액을 H2O(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(20㎖ x 3)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜, 표제의 화합물(140㎎)을 적색 오일로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C15H20N3O[M+H]+에 대한 계산치: 258.2. 실측치 258.1.
단계 3: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(프로프-1-엔-2-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00790
피리딘(5㎖) 중의 3-(프로프-1-엔-2-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민(140㎎, 544.05u㏖), 5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린아마이드(95.85㎎, 544.05u㏖)의 용액에 EDCI(156.44㎎, 816.07u㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 농축시키고, 용매를 제거하였다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고, 여과시켰다. 고체를 H2O(10㎖)로 세척하고, 진공 중 건조시켜, 표제의 화합물(210㎎)을 적색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C24H26N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 416.2. 실측치 416.1.
단계 4: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(프로프-1-엔-2-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00791
DCM(2㎖) 및 TFA(0.5㎖) 중의 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(프로프-1-엔-2-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(70㎎, 168.48u㏖)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물에 0℃에서 포화 수성 NaHCO3(20㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 DCM(10㎖ x 3)으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 방법 AZ를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(7.81㎎, 14%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ10.69(br s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.53(s, 1H), 7.70(br d, J=8.80Hz, 1H), 7.54(d, J=8.93Hz, 1H), 5.70(s, 1H), 5.36(s, 1H), 2.55(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.25(s, 3H). MS-ESI(m/z): C19H18N5O[M+H]+에 대한 계산치: 332.1. 실측치 332.1.
실시예 268: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(1-메틸사이클로프로필)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00792
단계 1: N-메톡시-N,1-다이메틸사이클로프로판-1-카복스아마이드
Figure pct00793
DCM(60㎖) 중의 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산(3g, 29.97m㏖)의 용액에 CDI(5.83g, 35.96m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 N-메톡시메탄아민 하이드로클로라이드(3.51g, 35.96m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 더욱 10시간 동안 교반하고, 이어서 MeOH(10㎖)로 희석시켰다. 이 혼합물을 0%-10% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 40g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(2.7g, 63%)을 무색 오일로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C7H14NO2[M+H]+에 대한 계산치: 144.1. 실측치 144.0.
단계 2: (5-브로모-2-플루오로페닐)(1-메틸사이클로프로필)메탄온
Figure pct00794
THF(50㎖) 중의 4-브로모-1-플루오로-2-아이오도벤젠(3.28g, 10.90m㏖)의 용액에 i-PrMgCl(2M, 7.15㎖)을 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 THF(30㎖) 중의 N-메톡시-N,1-다이메틸사이클로프로판-1-카복스아마이드(1.3g, 9.08m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 500㎎의 N-메톡시-N,1-다이메틸사이클로프로판-1-카복스아마이드를 이용해서 이 과정을 반복하고, 합한 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(100㎖)로 반응중지시키고, EtOAc(60㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 2% EtOAc/석유 에터를 용리액으로서 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 40g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(1.2g, 37%)을 무색 오일로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C11H11BrFO[M+H]+에 대한 계산치: 257.0/259.0. 실측치 256.9/259.0.
단계 3: 5-브로모-3-(1-메틸사이클로프로필)-1H-인다졸
Figure pct00795
NH2NH2ㅇH2O(10㎖) 중의 (5-브로모-2-플루오로페닐)(1-메틸사이클로프로필)메탄온(500㎎, 1.94m㏖)의 용액을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(30㎖)로 희석시키고, EtOAc(20㎖ x 5)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 0%-9% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 4g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(300㎎, 61%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C11H12BrN2[M+H]+에 대한 계산치: 251.0/253.0. 실측치 251.0/253.0.
단계 4: 5-브로모-3-(1-메틸사이클로프로필)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
Figure pct00796
DCM(6㎖) 중의 5-브로모-3-(1-메틸사이클로프로필)-1H-인다졸(230㎎, 915.89u㏖)의 용액에 3,4-다이하이드로-2H-피란(115.56㎎, 1.37m㏖) 및 PTSA(15.77㎎, 91.59u㏖)를 20℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 45℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 0%-5% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 4g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(150㎎, 49%)을 밝은 황색 검으로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C16H20BrN2O[M+H]+에 대한 계산치: 335.1/337.1. 실측치 335.0/337.0.
단계 5: N-(3-(1-메틸사이클로프로필)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1,1-다이페닐메탄이민
Figure pct00797
톨루엔(4㎖) 중의 5-브로모-3-(1-메틸사이클로프로필)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(150㎎, 447.44u㏖), 다이페닐메탄이민(97.31㎎, 536.93u㏖), Pd2(dba)3(20.49㎎, 22.37u㏖), t-Bu Xphos(19.00㎎, 44.74u㏖) 및 t-BuONa(86.00㎎, 894.89u㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x )로 20℃에서 퍼지시켰다. 이어서, 이 혼합물을 100℃에서 N2 분위기 하에서 12시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 이 물질을 0%-5% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 4g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(180㎎, 92%)을 황색 검으로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C29H30N3O[M+H]+에 대한 계산치: 436.2. 실측치 436.2.
단계 6: 3-(1-메틸사이클로프로필)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00798
THF(4㎖) 중의 N-(3-(1-메틸사이클로프로필)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1,1-다이페닐메탄이민(180㎎, 413.26u㏖)의 용액에 1M HCl(1.24㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 pH=7로 염기화시키고, H2O(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(5㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취 TLC(SiO2, 석유 에터/EtOAc=1/1, Rf=0.24)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(86㎎, 60%)을 황색 검으로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C16H22N3O[M+H]+에 대한 계산치: 272.2. 실측치 272.4.
단계 7: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(1-메틸사이클로프로필)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00799
피리딘(3㎖) 중의 5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산(55.83㎎, 316.93u㏖)의 용액에 EDCI(91.13㎎, 475.39u㏖) 및 3-(1-메틸사이클로프로필)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민(86㎎, 316.93u㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 H2O(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(5㎖ x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(117㎎)을 갈색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C25H28N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 430.2. 실측치 430.4.
단계 8: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(1-메틸사이클로프로필)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00800
DCM(2㎖) 중의 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(1-메틸사이클로프로필)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(60㎎, 139.69u㏖)의 용액에 TFA(0.5㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 이 물질을 방법 BA를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(21.01㎎, 33%)을 담황색 고체 TFA염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ12.57(br s, 1H), 10.63(s,1H), 8.89(s, 1H), 8.31(d, J=1Hz, 1H), 7.61(dd, J=9,2Hz, 1H), 7.45(d, J=9Hz, 1H), 2.56(s, 3H), 2.45(s, 3H), 1.55(s, 3H), 1.10-1.14(m, 2H), 0.79-0.83(m, 2H). MS-ESI(m/z): C20H20N5O[M+H]+에 대한 계산치: 346.2. 실측치 346.2.
실시예 269: 5-사이아노-N-(3-(1-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00801
단계 1: 3-아이오도-5-나이트로-1H-인다졸
Figure pct00802
DMF(100㎖) 중의 5-나이트로-1H-인다졸(10g, 61.30m㏖)의 용액에 KOH(10.32g, 183.90m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, I2(31.12g, 122.60m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 Na2SO3(100㎖)로 반응 중지시키고, 이어서 여과시키고, 고체를 석유 에터(100㎖)로 세척하고, 건조시켜 표제의 화합물(15g, 85%)을 오렌지 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C7H5IN3O2[M+H]+에 대한 계산치: 289.9. 실측치 289.9.
단계 2: 3-아이오도-5-나이트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸
Figure pct00803
THF(100㎖) 중의 3-아이오도-5-나이트로-1H-인다졸(15g, 51.90m㏖)의 용액에 NaH(4.15g, 103.80m㏖, 60% 순도)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, SEM-Cl(12.98g, 77.85m㏖, 13.78㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(100㎖)에 붓고, EtOAc(100㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(100㎖ x 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 0%-20% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(10g, 46%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C13H19IN3O3Si[M+H]+에 대한 계산치: 420.0. 실측치 420.0.
단계 3: 3-(1-에톡시비닐)-5-나이트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸
Figure pct00804
다이옥산(20㎖) 중의 3-아이오도-5-나이트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(2g, 4.77m㏖), 부틸(1-에톡시비닐)-2-스탄난-옥탄(1/1)(3.45g, 9.54m㏖, 3.22㎖) 및 Pd(PPh3)2Cl2(334.80㎎, 477.00u㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 0%-20% EtOAc/석유 에터구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.7g, 95%)을 황색 오일로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C17H26N3O4Si[M+H]+에 대한 계산치: 364.2. 실측치 364.1.
단계 4: 1-(5-나이트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)에탄-1-온
Figure pct00805
THF(10㎖) 중의 3-(1-에톡시비닐)-5-나이트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(1.7g, 4.68m㏖)의 용액에 HCl(1g, 46.77㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖)에 부었다. 수성 상을 EtOAc(15㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(15㎖ x 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 0%-20% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1g, 64%)을 분홍색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C15H22N3O4Si[M+H]+에 대한 계산치: 336.1. 실측치 336.1.
단계 5: 1-(5-나이트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)에탄-1-올
Figure pct00806
MeOH(10㎖) 중의 1-(5-나이트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)에탄-1-온(1g, 2.98m㏖)의 용액에 NaBH4(338.36㎎, 8.94m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖)에 붓고, EtOAc(10㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10㎖ x 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에서 농축시켜 표제의 화합물(700㎎, 70%)을 갈색 오일로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C15H24N3O4Si[M+H]+에 대한 계산치: 338.2. 실측치 338.2.
단계 6: 3-(1-메톡시에틸)-5-나이트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸
Figure pct00807
THF(5㎖) 중의 1-(5-나이트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)에탄-1-올(700㎎, 2.07m㏖)의 용액에 광유 중 60% NaH 분산액(165.94㎎, 4.15m㏖)을 0℃에서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, MeI(588.88㎎, 4.15m㏖, 258.28uL)을 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖)에 붓고, EtOAc(10㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10㎖ x 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 0%-30% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(670㎎, 92%)을 무색 오일로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C16H26N3O4Si[M+H]+에 대한 계산치: 352.2. 실측치 352.0.
단계 7: 3-(1-메톡시에틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00808
EtOH(10㎖) 및 H2O(2.5㎖) 중의 3-(1-메톡시에틸)-5-나이트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(670㎎, 1.91m㏖)의 용액에 Fe(532.28㎎, 9.53m㏖) 및 NH4Cl(509.84㎎, 9.53m㏖)을 20℃에서 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 물(5㎖)에 붓고, EtOAc(5㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(5㎖ x 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에서 농축시켜 표제의 화합물(660㎎)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C16H28N3O2Si[M+H]+에 대한 계산치: 322.2. 실측치 322.2.
단계 8: 5-사이아노-N-(3-(1-메톡시에틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00809
피리딘(3㎖) 중의 3-(1-메톡시에틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-아민(660㎎, 2.05m㏖) 및 5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산(361.67㎎, 2.05m㏖)의 용액에 EDCI(787.11㎎, 4.11m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 물(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(10㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10㎖ x 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 0%-30% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(740㎎, 75%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C25H34N5O3Si[M+H]+에 대한 계산치: 480.2. 실측치 480.3.
단계 9: 5-사이아노-N-(3-(1-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00810
MeOH(5㎖) 중의 5-사이아노-N-(3-(1-메톡시에틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(300㎎, 625.46u㏖)의 용액에 12M HCl(521.22uL)을 20℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(10㎖)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 pH=8로 조정하였다. 이어서, 이 혼합물을 EtOAc(10㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10㎖ x 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 0%-50% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 불충분한 순도의 물질을 제공하였다. 이어서, 이 물질을 방법 BB를 사용하는 분취 HPLC에 의해 더욱 정제시켜, 표제의 화합물(74.99㎎, 34%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ12.86(s, 1H), 10.63(s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.64(dd, J=1.9, 8.9Hz, 1H), 7.50(d, J=8.8Hz, 1H), 4.73(q, J=6.5Hz, 1H), 3.16(s, 3H), 2.55(s, 3H), 2.44(s, 3H), 1.57(d, J=6.6Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C19H20N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 350.2. 실측치 350.2.
실시예 270: 6-클로로-5-사이아노-N-(3-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00811
단계 1: 3-브로모-1-(4-메톡시벤질)-5-나이트로-1H-인다졸
Figure pct00812
DMF(10㎖) 중의 3-브로모-5-나이트로-1H-인다졸(2.42g, 10m㏖)의 용액에 K2CO3(4.15g, 30m㏖) 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(2.92㎖, 20m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. H2O를 첨가하고, 형성된 고체를 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 고체를 Et2O와 배산시키고, 건조시켜 3-브로모-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-나이트로인다졸(3.57g, 99%)을 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.48(d, J=2.1Hz, 1H), 8.32(dd, J=9.3, 2.2Hz, 1H), 8.08(d, J=9.3Hz, 1H), 7.27(d, J=8.7Hz, 2H), 6.89(d, J=8.7Hz, 2H), 5.67(s, 2H), 3.71(s, 3H). MS-ESI(m/z): C15H13BrN3O3[M+H]+에 대한 계산치: 362.0/364.0. 실측치 362.0/364.0.
단계 2: 1-(4-메톡시벤질)-5-나이트로-3-(프로프-1-엔-2-일)-1H-인다졸
Figure pct00813
THF(12.5㎖) 및 H2O(2.5㎖) 중의 3-브로모-1-(4-메톡시벤질)-5-나이트로-1H-인다졸(1.09g, 3m㏖) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1-메틸에텐일)-1,3,2-다이옥사보롤란(0.5g, 3m㏖)의 용액에 K2CO3(1.24g, 9m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 N2로 5분 동안 퍼지시켰다. Pd(dppf)Cl2(0.11g, 0.150m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 N2 하에서 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. H2O를 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 갈색 잔사를 얻었으며, 이것을 0%-30% MeOH/EtOAc 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(969.9㎎, 99%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.81(dd, J=2.1, 0.6Hz, 1H), 8.25(dd, J=9.3, 2.1Hz, 1H), 7.96(dd, J=9.2, 0.6Hz, 1H), 7.25(d, J=8.7Hz, 2H), 6.88(d, J=8.7Hz, 2H), 5.89- 5.82(m, 1H), 5.67(s, 2H), 5.50(p, J=1.3Hz, 1H), 3.70(s, 3H), 2.28-2.24(m, 3H). MS-ESI(m/z): C18H18N3O3[M+H]+에 대한 계산치: 324.1. 실측치 324.2.
단계 3: 3-아이소프로필-1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00814
EtOH(30㎖) 중의 1-(4-메톡시벤질)-5-나이트로-3-(프로프-1-엔-2-일)-1H-인다졸(969.9㎎, 3m㏖)의 현탁액에 10% Pd/C(319.21㎎, 0.300m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 6bar에서 4시간 동안 수소화시켰다. 이 혼합물을 MeOH를 사용하는 강한 양이온 교환(SCX)에 의해 정제시키고, 카트리지 및 NH3/MeOH를 세척하고 목적하는 생성물을 세척해내었다. MeOH를 감압 하에서 증발시켜 표제의 화합물(68㎎, 78%)을 검은 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ7.25(dd, J=8.8, 0.8Hz, 1H), 7.12(d, J=8.7Hz, 2H), 6.83(d, J=8.7Hz, 2H), 6.78(dd, J=2.1, 0.8Hz, 1H), 6.73(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 5.34(s, 2H), 4.73(s, 2H), 3.69(s, 3H), 3.19(hept, J=7.0Hz, 1H), 1.32(d, J=6.9Hz, 6H). MS-ESI(m/z): C18H22N3O[M+H]+에 대한 계산치: 296.2. 실측치 296.2.
단계 4: 3-아이소프로필-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00815
트라이플루오로아세트산(20㎖) 중의 3-아이소프로필-1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-5-아민(690.0㎎, 2.34m㏖)의 용액을 75℃에서 15시간 동안 가열하였다. 분석은 불완전한 반응을 나타내었다. 이어서, 용적을 대략 10㎖로 농축시키고, 이 용액을 마이크로파 반응기(1시간, 90℃, 매우 높은 흡수, 3 라운드)에서 조사하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 MeOH에 장입하였다. K2CO3을 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 H2O에 장입하고, 형성된 석출물을 여과시키고, 건조시켰다. 잔사를 50%-100% EtOAc/사이클로헥산을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(300㎎, 73%)을 베이지색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.04(s, 1H), 7.15(dd, J=8.7, 0.8Hz, 1H), 6.77(d, J=1.9Hz, 1H), 6.73(dd, J=8.7, 2.0Hz, 1H), 4.68(s, 2H), 3.19(hept, J=6.9Hz, 1H), 1.32(d, J=6.9Hz, 6H). MS-ESI(m/z): C10H13N3O[M+H]+에 대한 계산치: 176.1. 실측치 176.0.
단계 5: 6-클로로-5-사이아노-N-(3-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00816
3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산 대신에 6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산을 사용하고 그리고 3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-아이소프로필-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 3-클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드(실시예 283)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(43㎎, 58%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.59(s, 1H), 10.66(s, 1H), 8.24(d, J=1.9Hz, 1H), 7.56(dd, J=8.9, 1.9Hz, 1H), 7.46(d, J=8.9Hz, 1H), 3.34(h, J=7.0Hz, 1H), 2.59(s, 3H), 2.39(s, 3H), 1.38(d, J=6.9Hz, 6H. MS-ESI(m/z): C19H19ClN5O[M+H]+에 대한 계산치: 368.1/370.1. 실측치 368.1/370.1.
실시예 271: 6-클로로-5-사이아노-N-(3-에틸-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00817
단계 1: 3-브로모-1-(4-메톡시벤질)-5-나이트로-1H-인다졸
Figure pct00818
DMF(10㎖) 중의 3-브로모-5-나이트로-1H-인다졸(2.42g, 10m㏖)의 용액에 K2CO3(4.15g, 30m㏖) 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(2.92㎖, 20m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. H2O를 첨가하고, 형성된 고체를 여과시키고, H2O로 세척하고, 건조시켰다. 고체를 Et2O와 배산시키고, 건조시켜 표제의 화합물(3.57g, 99%)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.48(d, J=2.1Hz, 1H), 8.32(dd, J=9.3, 2.2Hz, 1H), 8.08(d, J=9.3Hz, 1H), 7.27(d, J=8.7Hz, 2H), 6.89(d, J=8.7Hz, 2H), 5.67(s, 2H), 3.71(s, 3H). MS-ESI(m/z): C15H13BrN3O3[M+H]+에 대한 계산치: 362.0/364.0. 실측치 362.0/364.0.
단계 2: 1-(4-메톡시벤질)-5-나이트로-3-비닐-1H-인다졸
Figure pct00819
THF(12.5㎖)/H2O(2.5㎖) 중의 3-브로모-1-(4-메톡시벤질)-5-나이트로-1H-인다졸(1.09g, 3m㏖) 및 2-에텐일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(0.51㎖, 3m㏖)의 용액에 K2CO3(1.24g, 9m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 N2로 5분 동안 퍼지시켰다. Pd(dppf)Cl2(0.11g, 0.150m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 N2 하에서 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. H2O를 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켰다. 잔사를 0%-30% MeOH/EtOAc 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(794㎎, 86%)을 오렌지색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.94(dd, J=2.2, 0.6Hz, 1H), 8.25(dd, J=9.3, 2.1Hz, 1H), 7.96(dd, J=9.3, 0.6Hz, 1H), 7.25(d, J=8.7Hz, 2H), 7.13(dd, J=17.9, 11.4Hz, 1H), 6.88(d, J=8.7Hz, 2H), 6.20(dd, J=17.9, 1.1Hz, 1H), 5.65(s, 2H), 5.60(dd, J=11.4, 1.1Hz, 1H), 3.70(s, 3H). MS-ESI(m/z): C17H16N3O3[M+H]+에 대한 계산치: 310.1. 실측치 310.1.
단계 3: 3-에틸-1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00820
MeOH(25.67㎖) 중의 1-(4-메톡시벤질)-5-나이트로-3-비닐-1H-인다졸(794.0㎎, 2.57m㏖)의 현탁액에 10% Pd/C(273.17㎎, 0.260m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 6bar에서 1시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과액을 MeOH를 사용하는 강한 양이온 교환(SCX)에 의해 정제시키고, 카트리지 및 NH3/MeOH를 세척하여 목적하는 생성물을 세척해내었다. MeOH를 감압 하에서 증발시켜 표제의 화합물(658㎎, 91%)을 적색 오일로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ7.27(dd, J=8.8, 0.8Hz, 1H), 7.13(d, J=8.6Hz, 2H), 6.83(d, J=8.8Hz, 2H), 6.74(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 6.71(dd, J=2.0, 0.8Hz, 1H), 5.34(s, 2H), 4.74(s, 2H), 3.69(s, 3H), 2.78(q, J=7.6Hz, 2H), 1.26(t, J=7.6Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C17H20N3O[M+H]+에 대한 계산치: 282.2. 실측치 282.2.
단계 4: 3-에틸-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00821
트라이플루오로아세트산(10㎖) 중의 3-에틸-1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-5-아민(658.0㎎, 2.34m㏖)의 용액을 마이크로파 반응기(1시간, 90℃)에서 조사하고, 이어서, 이 혼합물을 MeOH로 희석시켰다. K2CO3을 첨가하고, 이 현탁액을 65℃에서 15시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 H2O에 장입하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켜 고체를 얻었다. MeOH를 첨가하여, 현탁액이 형성되었고, 고체를 여과 제거하였다. MeOH 층을 농축시키고, 잔사를 MeOH를 사용하는 강한 양이온 교환(SCX)에 의해 정제시켜, 카트리지 및 NH3/MeOH를 세척하여 목적하는 생성물을 세척해내었다. MeOH를 감압 하에서 증발시켜 표제의 화합물(337㎎, 89%)을 적색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.07(s, 1H), 7.15(dd, J=8.7, 0.9Hz, 1H), 6.74(dd, J=8.7, 2.0Hz, 1H), 6.72-6.70(m, 1H), 4.68(s, 2H), 2.78(q, J=7.6Hz, 2H), 1.26(t, J=7.6Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C9H12N3[M+H]+에 대한 계산치: 162.1. 실측치 161.9.
단계 5: 6-클로로-5-사이아노-N-(3-에틸-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00822
3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산 대신에 6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산을 사용하고 그리고 3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-에틸-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 3-클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드(실시예 283)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(31.4㎎, 44%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.62(s, 1H), 10.67(s, 1H), 8.20(d, J=1.8Hz, 1H), 7.53(dd, J=8.9, 1.9Hz, 1H), 7.46(dd, J=8.8, 0.8Hz, 1H), 2.91(q, J=7.6Hz, 2H), 2.59(s, 3H), 2.39(s, 3H), 1.32(t, J=7.6Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C18H17ClN5O[M+H]+에 대한 계산치: 354.1/356.1. 실측치 354.1/356.1.
실시예 272: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(피리다진-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00823
아이소옥사졸-4-보론산 및 대신에 피리다진-4-일보론산을 사용하고 그리고 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피리딘-2-카복스아마이드 대신에 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드를 사용하여 5-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(6.1㎎, 12%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.78(s, 1H), 10.83(s, 1H), 9.82(dd, J=2.4, 1.3Hz, 1H), 9.34(dd, J=5.4, 1.3Hz, 1H), 9.01(d, J=1.9Hz, 1H), 8.74(d, J=1.7Hz, 1H), 8.42(dd, J=2.0, 0.9Hz, 1H), 8.14(dd, J=5.4, 2.4Hz, 1H), 7.91(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.70(d, J=9.0Hz, 1H), 2.62(s, 3H). MS-ESI(m/z): C19H14N7O[M+H]+에 대한 계산치: 356.1. 실측치 356.3.
실시예 273: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(6-메틸피리다진-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00824
아이소옥사졸-4-보론산 대신에 (6-메틸피리다진-4-일)보론산을 사용하고 그리고 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피리딘-2-카복스아마이드 대신에 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드를 사용하여 5-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(26㎎, 47%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.82(s, 1H), 10.82(s, 1H), 9.65(d, J=2.1Hz, 1H), 9.02(d, J=1.9Hz, 1H), 8.67(d, J=1.8Hz, 1H), 8.42(d, J=1.9Hz, 1H), 8.03(d, J=2.1Hz, 1H), 7.97(dd, J=9.0, 1.8Hz, 1H), 7.70(d, J=9.0Hz, 1H), 2.74(s, 3H), 2.62(s, 3H). MS-ESI(m/z): C20H16N7O[M+H]+에 대한 계산치: 370.1. 실측치 370.3.
실시예 274: 3-사이아노-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(프로프-1-엔-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00825
2-브로모-3-사이아노-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드(40.0㎎, 0.080m㏖) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1-메틸에텐일)-1,3,2-다이옥사보롤란(20.72㎎, 0.120m㏖)을 1,4-다이옥산(1㎖)에 용해시켰다. 이어서, K2CO3(34.09㎎, 0.250m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 5분 동안 N2로 탈기시켰다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(9.5㎎, 0.010m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 100℃에서 N2 하에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1-메틸에텐일)-1,3,2-다이옥사보롤란(20.72㎎, 0.120m㏖), KOAc(16.14㎎, 0.160m㏖) 및 물(0.250㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 N2 하에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, Pd(amphos)Cl2(5.84㎎, 0.010m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 마이크로파 조사 하에 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물과 EtOAc 간에 분배시켰다. 상들을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(1x)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 이 물질을 0%-80% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 잔사를 방법 DC를 사용하는 분취 HPLC에 의해 더욱 정제시켜, 표제의 화합물(3㎎, 12%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.59(s, 1 H) 10.36(s, 1H) 8.12(s, 1H), 7.98(dd, J=7.70, 1.32Hz, 1H), 7.86(dd, J=7.70, 1.10Hz, 1H), 7.62(t, J=7.81Hz, 1H), 7.43(d, J=1.10Hz, 2H), 5.36(t, J=1.54Hz, 1H), 5.05(s, 1H), 2.47(s, 3H), 2.13(s, 3H). MS-ESI(m/z): C19H17N4O[M+H]+에 대한 계산치: 317.1. 실측치 317.3.
실시예 275: 3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00826
단계 1: 2,5-다이클로로-3-사이아노-4,6-다이메틸피리딘 1-옥사이드
Figure pct00827
트라이플루오로아세트산(50㎖) 중의 2,5-다이클로로-4,6-다이메틸피리딘-3-카보나이트릴(2.01g, 10m㏖)의 용액에 과산화수소(3.06㎖, 30m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축시켜 표제의 화합물(2.17g, 99%)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C8H7Cl2N2O[M+H]+에 대한 계산치: 219.0. 실측치 219.0.
단계 2: 2,5-다이클로로-6-(하이드록시메틸)-4-메틸니코티노나이트릴
Figure pct00828
DCM(50㎖) 중의 2,5-다이클로로-3-사이아노-4,6-다이메틸피리딘 1-옥사이드(2.17g, 10m㏖)의 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(4.17㎖, 30m㏖)을 적가하고, 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 MeOH에 장입하였다. K2CO3(3g)을 첨가하고, 이 현탁액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 H2O에 장입하고, DCM(3x)으로 추출하고, 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켜(1.9g, 88%) 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ5.60(t, J=6.3Hz, 1H), 4.66(d, J=6.3Hz, 2H), 2.58(s, 3H). MS-ESI(m/z): C8H7Cl2N2O[M+H]+에 대한 계산치: 217.0/219.0. 실측치 219.0.
단계 3: 5-클로로-6-(하이드록시메틸)-2,4-다이메틸니코티노나이트릴
Figure pct00829
1,4-다이옥산(27㎖)/H2O(13㎖) 중의 2,5-다이클로로-6-(하이드록시메틸)-4-메틸니코티노나이트릴(868.2㎎, 4m㏖), 트라이메틸보록신(0.56㎖, 4m㏖) 및 K2CO3(552.84㎎, 4m㏖)의 혼합물에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(462.22㎎, 0.400m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 90℃에서 N2 하에서 15시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O로 희석시키고, DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켰다. 잔사를 12%-100% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(120㎎, 15%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ5.35(t, J=5.9Hz, 1H), 4.65(d, J=5.7Hz, 2H), 2.66(s, 3H), 2.54(s, 3H). MS-ESI(m/z): C9H10ClN2O[M+H]+에 대한 계산치: 197.0/199.0. 실측치 199.0.
단계 4: 3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산
Figure pct00830
아세톤(5㎖) 중의 5-클로로-6-(하이드록시메틸)-2,4-다이메틸니코티노나이트릴(120.0㎎, 0.610m㏖)의 용액에 물(1㎖) 중의 KMnO4(144.66㎎, 0.920m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과시키고, 아세톤 및 물로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 아세톤을 제거하고, 얻어진 수성 층을 EtOAc로 세척하였다. 물을 진한 HCl의 첨가에 의해 산성화시키고, 이어서 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(98㎎, 76%)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.62(s, 1H), 2.66(s, 3H), 2.57(s, 3H). MS-ESI(m/z): C9H8ClN2O2[M+H]+에 대한 계산치: 211.0/213.0. 실측치 212.9.
단계 5: 3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00831
3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산 대신에 3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산을 사용하고 그리고 3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-메틸-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 3-클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드(실시예 283)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(53㎎, 78%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.63(s, 1H), 10.74(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.46(s, 2H), 2.73(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.48(s, 3H). MS-ESI(m/z): C17H15ClN5O[M+H]+에 대한 계산치: 340.1/342.1. 실측치 340.1/342.1.
실시예 276: 5-사이아노-N-(3-(사이클로부틸리덴메틸)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00832
단계 1: 2-(사이클로부틸리덴메틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란
Figure pct00833
15㎖의 건조 THF 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(1.21g, 8.56m㏖, 1.45㎖)의 용액에 n-BuLi(2.5M, 3.42㎖)를 N2분위기 하에 -30℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 -30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 -78℃까지 냉각시키고, 15㎖의 건조 THF 중의 비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)메탄(1.91g, 7.13 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 14㎖의 건조 THF 중의 사이클로부탄온(500㎎, 7.13m㏖, 533.05uL)의 용액을 적가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 20℃까지 가온시키고, 추가의 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 20㎖의 포화 수성 NH4Cl에 0℃에서 서서히 붓고, 1시간 동안 교반 후, 이 용액을 H2O(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(20㎖ x 3)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜, 표제의 화합물(1.2g)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 5-사이아노-N-(3-(사이클로부틸리덴메틸)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00834
4㎖의 EtOH 및 0.8㎖의 H2O 중의 N-(3-브로모-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린아마이드(100㎎, 270.12u㏖), 2-(사이클로부틸리덴메틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(314.55㎎, 1.62m㏖), AcOK(79.53㎎, 810.37u㏖) 및 Pd(Amphos)Cl2(19.13㎎, 27.01u㏖)의 혼합물을 탈기시키고, 20℃에서 N2(3x)로 퍼지시켰다. 이어서, 이 혼합물을 90℃에서 N2 분위기 하에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 5㎖의 H2O로 희석시키고, EtOAc(5㎖ x 4)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 1㎖의 MeCN 및 1㎖의 DMF로 희석시켰다. 이어서, 이 혼합물을 여과시키고, 고체를 진공 중 건조시켜, 표제의 화합물(16.14㎎, 16%)을 회색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.89(s, 1H), 10.64(s, 1H), 8.88(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.54-7.59(m, 1H), 7.45-7.50(m, 1H), 6.39(t, J=2.32Hz, 1H), 3.07(br t, J=7.89Hz, 2H), 2.88-2.93(m, 2H), 2.55(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.06(quin, J=7.82Hz, 2H). MS-ESI(m/z): C21H20N5O[M+H]+에 대한 계산치: 358.2. 실측치 358.1.
실시예 277: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(2-모르폴리노피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00835
2㎖의 EtOH 및 0.4㎖의 H2O 중의 N-(3-브로모-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린아마이드(100㎎, 270.12u㏖), (2-모르폴리노-4-피리딜) 보론산(84.29㎎, 405.18u㏖), Pd(Amphos)Cl2(19.13㎎, 27.01u㏖) 및 AcOK(79.53㎎, 810.37u㏖)의 혼합물을 탈기시키고, 20℃에서 N2(3x)로 퍼지시켰다. 이 혼합물을 90℃에서 N2 분위기 하에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 방법 CO를 사용하는 분취-HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(13.41㎎, 9%)을 백색 고체, TFA 염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.73(br s, 1H), 10.82(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.25(d, 1H, J=5.7Hz), 7.78(dd, 1H, J=1.7, 9.0Hz), 7.68(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.49(br s, 1H), 7.38(br d, 1H, J=5.3Hz), 3.7-3.8(m, 4H), 3.63(br s, 4H), 2.56(s, 3H), 2.45(s, 3H). MS-ESI(m/z): C25H24N7O2(M+H)+에 대한 계산치: 454.2. 실측치 454.2.
실시예 278: 6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(2-모르폴리노피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00836
단계 1: 4-(4-브로모피리딘-2-일)모르폴린
Figure pct00837
10㎖의 DMF 중의 4-브로모-2-플루오로피리딘(2g, 11.36m㏖)의 용액에 모르폴린(1.19g, 13.64m㏖) 및 Cs2CO3(7.41g, 22.73m㏖)를 20℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 40㎖의 H2O로 희석시키고, EtOAc(20㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 0%-8% EtOAc/석유 에터 구배 용리액을 사용하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO; 12g SepaFlash 칼럼)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(2.13g, 75%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C9H12BrN2O[M+H]+에 대한 계산치: 243.0/245.0. 실측치 243.0/245.0.
단계 2: (2-모르폴리노피리딘-4-일)보론산
Figure pct00838
15㎖의 다이옥산 중의 4-(4-브로모피리딘-2-일)모르폴린(1g, 4.11m㏖), 비스(피나콜라토)다이보론(1.25g, 4.94m㏖), AcOK(1.01g, 10.28m㏖), Pd(dppf)Cl2(300.99㎎, 411.35u㏖)의 혼합물을 탈기시키고, 20℃에서 N2(3x)로 퍼지시키고, 이어서 이 혼합물을 80℃에서 N2 분위기 하에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(0.85g)을 흑색 오일로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C9H14BN2O3[M+H]+에 대한 계산치: 209.1. 실측치 209.2.
단계 3: 3-(2-모르폴리노피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00839
2㎖의 EtOH 및 0.5㎖의 H2O 중의 (2-모르폴리노피리딘-4-일)보론산(235.45㎎, 1.13m㏖), 3-브로모-1H-인다졸-5-아민(200㎎, 943.19u㏖), Pd(Amphos)Cl2(66.78㎎, 94.32u㏖), AcOK(277.69㎎, 2.83m㏖)의 혼합물을 탈기시키고, 20℃에서 N2(3x)로 퍼지시키고, 이어서 이 혼합물을 100℃에서 N2 분위기 하에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 30㎖의 H2O로 희석시키고, EtOAc(40㎖ x 5)로 추출하고, 합한 유기층을 고체 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-TLC(SiO2, 석유 에터/EtOAc=1/3, P1 Rf=0.15)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(58㎎, 21%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS-ESI(m/z): C16H18N5O[M+H]+에 대한 계산치: 296.1. 실측치 296.1.
단계 4: 6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(2-모르폴리노피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00840
3㎖의 DCM 중의 3-(2-모르폴리노피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-아민(53㎎, 179.46u㏖)의 용액에 6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산(31.50㎎, 149.55u㏖), Et3N(45.40㎎, 448.64u㏖) 및 T3P(EtOAc 중의 50wt%, 123.71㎎, 194.41u㏖, 115.62uL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 방법 AP를 사용하는 분취-HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(16.48㎎, 22%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.50(s, 1H), 10.82(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.29(d, J=5Hz, 1H), 7.70-7.77(m, 1H), 7.62-7.68(m, 1H), 7.30(s, 1H), 7.25(d, J=5Hz, 1H), 3.69-3.79(m, 4H), 3.49-3.59(m, 4H), 2.60(s, 3H), 2.40(s, 3H). MS-(ESI)(m/z): C25H23ClN7O2(M+H)+에 대한 계산치: 488.2/490.2. 실측치 488.2/490.2.
실시예 279: 5-사이아노-N-(3-(2-에틸피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00841
단계 1: (2-에틸피리딘-4-일)보론산
Figure pct00842
1㎖의 다이옥산 중의 4-브로모-2-에틸-피리딘(70㎎, 376.25u㏖)의 용액에 비스(피나콜라토)다이보론(114.65㎎, 451.49u㏖), AcOK(111.15㎎, 1.13m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2(12.39㎎, 16.93u㏖)를 20℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시키고, 이어서 80℃에서 N2 분위기 하에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 표제의 화합물(50㎎)을 흑색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C7H11BNO2[M+H]+에 대한 계산치: 152.1. 실측치 152.1.
단계 2: 5-사이아노-N-(3-(2-에틸피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00843
2㎖의 EtOH 및 0.5㎖의 H2O 중의 (2-에틸-4-피리딜) 보론산(50㎎, 331.19u㏖), N-(3-브로모-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린아마이드(122.61㎎, 331.19u㏖), AcOK(97.51㎎, 993.57u㏖) 및 Pd(Amphos)Cl2(23.45㎎, 33.12u㏖, 23.45uL)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시키고, 이어서 이 혼합물을 100℃에서 N2 분위기 하에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하고, 20㎖의 EtOAc로 희석시켰다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시키고, 방법 CP를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(25.14㎎, 15%)을 백색 고체 TFA 염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ14.06(br s, 1H), 10.87(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.81(d, J=6.0Hz, 1H), 8.77(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.17(br d, J=5.5Hz, 1H), 7.86-7.81(m, 1H), 7.77-7.72(m, 1H), 3.03(q, J=7.5Hz, 2H), 2.56(s, 3H), 2.47(s, 3H), 1.38(t, J=7.6Hz, 3H), MS-ESI(m/z): C23H21N6O[M+H]+에 대한 계산치: 397.2. 실측치 397.2.
실시예 280: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00844
단계 1: (1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)보론산
Figure pct00845
2㎖의 다이옥산 중의 3-브로모-1-메틸-피리딘-2-온(70㎎, 372.30u㏖), KOAc(109.61㎎, 1.12m㏖), 비스(피나콜라토)다이보론(141.81㎎, 558.45u㏖) 및 Pd(dppf)Cl2ㅇCH2Cl2(15.20㎎, 18.61u㏖)의 혼합물을 탈기시키고, 20℃에서 N2(3x)로 퍼지시키고, 이어서 이 혼합물을 100℃에서 N2 분위기 하에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 표제의 화합물(60㎎)을 흑색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C6H9BNO3[M+H]+에 대한 계산치: 154.1. 실측치 154.1.
단계 2: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00846
2㎖의 EtOH 및 0.5㎖의 H2O 중의 (1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)보론산(60㎎, 392.30u㏖), 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(181.86㎎, 435.89u㏖), Pd(Amphos)Cl2(30.86㎎, 43.59u㏖, 30.86uL) 및 AcOK(128.34㎎, 1.31m㏖)의 혼합물을 탈기시키고, 20℃에서 N2(3x)로 퍼지시키고, 이어서 이 혼합물을 100℃에서 N2 분위기 하에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 방법 CQ를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 이 물질을 방법 CR을 사용하는 분취 HPLC에 의해 더욱 정제시켜, 표제의 화합물(6.38㎎, 4%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ8.72(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.90(br d, J=6.8Hz, 1H), 7.77(br d, J=5.7Hz, 1H), 7.71(br d, J=8.3Hz, 1H), 7.55(br d, J=8.9Hz, 1H), 6.51(br t, J=6.8Hz, 1H), 3.69(s, 3H), 2.61(s, 3H), 2.58(s, 3H). MS-ESI(m/z): C22H19N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 399.2. 실측치 399.1.
실시예 281: (E)-5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(2-(피리딘-4-일)비닐)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00847
단계 1: (E)-(2-(피리딘-4-일)비닐)보론산
Figure pct00848
4㎖의 톨루엔 중의 4-브로모피리딘(0.5g, 3.16m㏖), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-다이옥사보롤란(536.14㎎, 3.48m㏖, 590.46uL), 트라이-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(91.82㎎, 316.46u㏖), DIPEA(818.02㎎, 6.33m㏖, 1.10㎖) 및 Pd2(dba)3(144.90㎎, 158.23u㏖)의 혼합물을 탈기시키고, 20℃에서 N2(3x)로 퍼지시키고, 이어서 이 혼합물을 100℃에서 N2 분위기 하에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물(1g)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C7H9BNO2[M+H]+에 대한 계산치: 150.1. 실측치 150.1.
단계 2: (E)-5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(2-(피리딘-4-일)비닐)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00849
2㎖의 EtOH 및 0.5㎖의 H2O 중의 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(100㎎, 239.69u㏖), (E)-(2-(피리딘-4-일)비닐)보론산(107.11㎎, 719.07u㏖), Pd(Amphos)Cl2(16.97㎎, 23.97u㏖, 16.97uL) 및 AcOK(70.57㎎, 719.07u㏖)의 혼합물을 탈기시키고, 20℃에서 N2(3x)로 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 100℃에서 N2 분위기 하에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하고, 이어서 방법 CS를 사용하는 분취-HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(55.35㎎, 45%)을 오렌지색 고체, TFA 염으로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.67(br s, 1H), 10.75(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.78(br d, J=6.1Hz, 2H), 8.67(s, 1H), 8.26-8.21(m, 3H), 7.72-7.67(m, 1H), 7.66-7.61(m, 1H), 7.58(d, J=16.4Hz, 1H), 2.57(s, 3H), 2.48(s, 3H). MS-ESI(m/z): C23H19N6O[M+H]+에 대한 계산치: 395.2. 실측치 395.0.
실시예 282: ( E )-6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸- N -(3-(프로프-1-엔-1-일)-1 H -인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00850
단계 1: (E)-3-(프로프-1-엔-1-일)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00851
6㎖의 EtOH 및 1.5㎖의 H2O 중의 3-브로모-1H-인다졸-5-아민(150㎎, 707.39u㏖) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-[(E)-프로프-1-엔일]-1,3,2-다이옥사보롤란(136.70㎎, 813.50u㏖)의 용액에 AcOK(208.27㎎, 2.12m㏖) 및 Pd(Amphos)Cl2(50.09㎎, 70.74u㏖)를 15℃에서 N2분위기 하에 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 80℃에서 N2 분위기 하에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 20㎖의 H2O로 희석시키고, EtOAc(15㎖ㅧ3)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-TLC(SiO2, 석유 에터/EtOAc=0:1, Rf=0.43)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(75㎎, 13%)을 적색 고체로서 제공하였다. MS-(ESI)(m/z): C10H12N3[M+H]+에 대한 계산치: 174.1. 실측치 174.1.
단계 2: (E)-6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(프로프-1-엔-1-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00852
10㎖의 건조 CH2Cl2 중의 6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸-피리딘-2-카복실산(55㎎, 261.14u㏖) 및 (E)-3-(프로프-1-엔-1-일)-1H-인다졸-5-아민(49.76㎎, 287.25u㏖)의 용액에 Et3N(79.27㎎, 783.41u㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, T3P(EtOAc 중의 50wt%, 249.27㎎, 391.71u㏖, 232.96uL)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 방법 CT를 사용하는 분취-HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물(24.38㎎, 13%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.94(br s, 1H), 10.71(br s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.68-7.56(m, 1H), 7.51(br d, J=8.8Hz, 1H), 6.72(br d, J=16.0Hz, 1H), 6.50(br dd, J=6.5, 15.9Hz, 1H), 2.59(s, 3H), 2.39(s, 3H), 1.95(br d, J=6.1Hz, 3H). MS-(ESI)(m/z): C19H17ClN5O(M+H)+에 대한 계산치: 366.1. 실측치 366.0.
실시예 283: 3-클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00853
단계 1: 2,5-다이클로로-3-사이아노-4,6-다이메틸피리딘 1-옥사이드
Figure pct00854
트라이플루오로아세트산(50㎖) 중의 2,5-다이클로로-4,6-다이메틸피리딘-3-카보나이트릴(2.01g, 10m㏖)의 용액에 과산화수소(3.06㎖, 30m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제의 화합물(2.17g, 99%)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ2.62(s, 3H), 2.53(s, 3H). MS-(ESI)(m/z): C8H7Cl2N2O(M+H)+에 대한 계산치: 217.0/219.0. 실측치 217.0/219.0
단계 2: 2,5-다이클로로-6-(하이드록시메틸)-4-메틸니코티노나이트릴
Figure pct00855
DCM(50㎖) 중의 2,5-다이클로로-3-사이아노-4,6-다이메틸피리딘 1-옥사이드(2.17g, 10m㏖)의 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(4.17㎖, 30m㏖)을 적가하고, 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔사를 MeOH에 장입하였다. K2CO3(3g)을 첨가하고, 이 현탁액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 물에 장입하고, DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 표제의 화합물(1.9g, 88%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ5.60(t, J=6.3Hz, 1H), 4.66(d, J=6.3Hz, 2H), 2.58(s, 3H). MS-(ESI)(m/z): C8H7Cl2N2O(M+H)+에 대한 계산치: 217.0/219.0. 실측치 217.0/219.0.
단계 3: 5-클로로-6-(하이드록시메틸)-2,4-다이메틸니코티노나이트릴
Figure pct00856
1,4-다이옥산(27㎖) 및 H2O(13㎖) 중 2,5-다이클로로-6-(하이드록시메틸)-4-메틸니코티노나이트릴(868.2㎎, 4m㏖), 2,4,6-트라이메틸-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이보리난(0.56㎖, 4m㏖) 및 탄산칼륨(552.84㎎, 4m㏖)의 혼합물에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(462.22㎎, 0.400m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 90℃에서 N2 하에서 15시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석시키고, DCM(3x)으로 추출하고, 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 검은 잔사를 얻었으며, 이것을 50%-100% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(120㎎, 15%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ5.35(t, J=5.9Hz, 1H), 4.65(d, J=5.7Hz, 2H), 2.66(s, 3H), 2.54(s, 3H). MS-(ESI)(m/z): C9H10ClN2O(M+H)+에 대한 계산치: 197.0/199.0. 실측치 197.0/199.0.
단계 4: 3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산
Figure pct00857
아세톤(5㎖) 중의 5-클로로-6-(하이드록시메틸)-2,4-다이메틸피리딘-3-카보나이트릴(120.0㎎, 0.610m㏖)의 용액에 H2O(1㎖) 중의 퍼망간산칼륨(144.66㎎, 0.920m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 제거하고, 아세톤 및 H2O로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 얻어진 수성 혼합물을 EtOAc로 세척하고, 이어서 진한 HCl의 첨가에 의해 산성화시키고, 이어서 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 표제의 화합물(98㎎, 76%)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.62(s, 1H), 2.66(s, 3H), 2.57(s, 3H). MS-(ESI)(m/z): C9H8ClN2O2(M+H)+에 대한 계산치: 211.0/213.0. 실측치 210.9/212.9.
단계 5: 3-클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00858
MeCN(2.389㎖) 중의 3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산(43.0㎎, 0.200m㏖), 3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민(35.36㎎, 0.200m㏖) 및 Et3N(28.46uL, 0.200m㏖)의 혼합물에 HATU(77.63㎎, 0.200m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제의 화합물(60㎎, 80%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.56(s, 1H), 10.73(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.48(dd, J=9.0, 1.8Hz, 1H), 7.44(d, J=8.9Hz, 1H), 2.73(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.21(td, J=8.5, 4.3Hz, 1H), 1.06-0.86(m, 4H). MS-(ESI)(m/z): C19H17ClN5O(M+H)+에 대한 계산치: 366.0/368.1. 실측치 366.1/368.2.
실시예 284: 5-사이아노-N-(3-에틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸-4-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드
Figure pct00859
단계 1: 6-하이드록시-5-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴
Figure pct00860
1,4-다이옥산(20㎖) 중의 메틸 4,4,4-트라이플루오로-2-메틸-3-옥소부타노에이트(3.96g, 20m㏖) 및 2-사이아노아세트아마이드(1.68g, 20m㏖)의 혼합물에 Et3N(3.07㎖, 22m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 Et2O에 장입하고, 이어서 따라내었다. 얻어진 오일을 농축시켜 표제의 화합물(3.2g, 73%)을 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ10.30(s, 1H), 8.94(bs, 1H), 1.87(q, J=3.1Hz, 3H); 19F NMR(377MHz, DMSO-d 6 ) δ-57.47(t, J=3.4Hz). MS-(ESI)(m/z): C8H6F3N2O2(M+H)+에 대한 계산치: 219.0. 실측치 219.0.
단계 2: 2,6-다이클로로-5-메틸-4-(트라이플루오로메틸)니코티노나이트릴
Figure pct00861
POCl3(20.0㎖, 213.92 m㏖) 중의 6-하이드록시-5-메틸-2-옥소-4-(트라이플루오로메틸)-1H-피리딘-3-카보나이트릴(3.2g, 14.67m㏖)의 용액에 테트라에틸염화암모늄(2.43g, 14.67m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 물에 장입하고, DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 흑색 오일로 증발시키고, 이것을 0%-50% DCM/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.15g, 31%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ2.51(s, 3H); 19F NMR(377MHz, DMSO-d 6 ) δ-58.07(q, J=2.2Hz). MS-(ESI)(m/z): C8H4Cl2F3N2(M+H)+에 대한 계산치: 255.0/257.0. 실측치 255.0/257.0.
단계 3: 2-클로로-6-(퓨란-2-일)-5-메틸-4-(트라이플루오로메틸)니코티노나이트릴
Figure pct00862
1,4-다이옥산(7.516㎖) 및 H2O(7.516㎖) 중의l 2,6-다이클로로-5-메틸-4-(트라이플루오로메틸)니코티노나이트릴(1.15g, 4.51m㏖), 2-퓨라닐보론산(504.56㎎, 4.51m㏖), K2CO3(1.56g, 11.27m㏖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(260.55㎎, 0.230m㏖)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 유기 용매를 증발시키고, 얻어진 혼합물을 H2O로 희석시키고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 자색 잔사를 제공하였으며, 이것을 0%-15% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(432㎎, 33%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.11(dd, J=1.7, 0.7Hz, 1H), 7.45(dd, J=3.6, 0.8Hz, 1H), 6.83(dd, J=3.6, 1.7Hz, 1H), 2.64(q, J=2.1Hz, 3H); 19F NMR(377MHz, DMSO-d 6 ) δ-57.34(q, J=2.0Hz). MS-(ESI)(m/z): C12H7ClF3N2O(M+H)+에 대한 계산치: 287.0/289.0. 실측치 287.0/289.0.
단계 4: 6-(퓨란-2-일)-5-메틸-4-(트라이플루오로메틸)-1,4-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴
Figure pct00863
아세트산(0.200㎖) 및 H2O(1.8㎖) 중dml 2-클로로-6-(퓨란-2-일)-5-메틸-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-카보나이트릴(432.0㎎, 1.51m㏖)의 혼합물에 아연(197.07㎎, 3.01m㏖)을 첨가하고, 이 현탁액을 95℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM(3x)로 추출하고, 합한 유기층을 상 분리기를 통과시켰다. 잔사를 농축시키고, 2%-20% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(132㎎, 30% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ10.49(s, 1H), 7.82(d, J=1.8Hz, 1H), 6.76(d, J=3.4Hz, 1H), 6.63(dd, J=3.5, 1.8Hz, 1H), 4.32(q, J=8.1Hz, 1H), 1.94(s, 3H). 19F NMR(377MHz, DMSO-d 6 ) δ-72.54(d, J=7.9Hz). MS-(ESI)(m/z): C12H10F3N2O(M+H)+에 대한 계산치: 255.1 실측치 255.1.
단계 5: 5-사이아노-3-메틸-4-(트라이플루오로메틸)피콜린산
Figure pct00864
아세톤(3.54㎖)/H2O(1.18㎖) 중의 6-(퓨란-2-일)-5-메틸-4-(트라이플루오로메틸)-1,4-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴(120.0㎎, 0.470m㏖)의 용액에 K2CO3(130.48㎎, 0.940m㏖) 및 KMnO4(447.59㎎, 2.83m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포름산의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 형성된 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 휘발성 유기물을 제거하고, 나머지 수용액을 진한 HCl의 첨가에 의해 산성화시키고, 이어서 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 표제의 화합물(98㎎, 81%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ14.44(s, 1H), 9.15(s, 1H), 2.50(s, 3H); 19F NMR(377MHz, DMSO-d 6 ) δ-58.10. MS-(ESI)(m/z): C9H6F3N2O2(M+H)+에 대한 계산치: 231.0 실측치 231.0.
단계 6: 5-사이아노-N-(3-에틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸-4-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드
Figure pct00865
3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산 대신에 5-사이아노-3-메틸-4-(트라이플루오로메틸)피콜린산을 사용하고 그리고 3-에틸-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 3-클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드(실시예 283)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(24.3㎎, 42%)을 베이지색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.64(s, 1H), 10.78(s, 1H), 9.40-9.11(m, 1H), 8.24-8.21(m, 1H), 7.52(dd, J=8.9, 1.8Hz, 1H), 7.47(d, J=8.7Hz, 1H), 2.91(q, J=7.6Hz, 2H), 2.65-2.56(m, 3H), 1.32(t, J=7.6Hz, 3H). 19F NMR(377MHz, DMSO-d 6 ) δ-57.97(q, J=2.3Hz). MS-ESI(m/z): C18H15F3N5O[M+H]+에 대한 계산치: 374.1. 실측치 374.2
실시예 285: 5-사이아노-N-(3-메톡시-1H-인다졸-5-일)-3-메틸-4-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드
Figure pct00866
3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산 대신에 5-사이아노-3-메틸-4-(트라이플루오로메틸)피콜린산을 사용하고 그리고 3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-메톡시-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 3-클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드(실시예 283)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(16.2㎎, 28%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ11.93(s, 1H), 10.80(s, 1H), 9.43-9.09(m, 1H), 8.13(d, J=1.8Hz, 1H), 7.53(dd, J=8.9, 2.0Hz, 1H), 7.38(dd, J=8.9, 0.8Hz, 1H), 4.00(s, 3H), 2.58(q, J=1.8Hz, 5H). 19F NMR(377MHz, DMSO-d 6 ) δ-57.98(q, J=2.2Hz). MS-ESI(m/z): C17H13F3N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 376.1. 실측치 376.1.
실시예 286: 5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-3-메틸-4-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드
Figure pct00867
3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산 대신에 5-사이아노-3-메틸-4-(트라이플루오로메틸)피콜린산을 사용하여 3-클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드(실시예 283)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(50㎎, 83%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.57(s, 1H), 10.79(s, 1H), 9.26(s, 1H), 8.27(d, J=1.9Hz, 1H), 7.52(dd, J=8.9, 1.8Hz, 1H), 7.46(d, J=8.9Hz, 1H), 2.59(q, J=2.3Hz, 3H), 2.22(tt, J=8.2, 5.0Hz, 1H), 1.01-0.90(m, 4H). 19F NMR(377MHz, DMSO-d 6 ) δ-57.97(q, J=2.3Hz). MS-ESI(m/z): C19H15F3N5O[M+H]+에 대한 계산치: 386.1. 실측치 386.2.
실시예 287: 5-사이아노-N-(3-메톡시-1H-인다졸-5-일)-3,4,6-트라이메틸피콜린아마이드
Figure pct00868
3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산 대신에 5-사이아노-3,4,6-트라이메틸피콜린산을 사용하고 그리고 3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-메톡시-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 3-클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드(실시예 283)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(67.8㎎, 93%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ11.88(s, 1H), 10.57(s, 1H), 8.14(d, J=1.9Hz, 1H), 7.56(dd, J=9.0, 2.0Hz, 1H), 7.35(dd, J=9.0, 0.8Hz, 1H), 4.00(s, 3H), 2.70(s, 3H), 2.52(s, 3H), 2.36(s, 3H). MS-ESI(m/z): C18H18N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 336.1. 실측치 336.1.
실시예 288: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드
Figure pct00869
단계 1: 메틸 5-사이아노-3-메틸-6-(트라이플루오로메틸)피콜리네이트
Figure pct00870
DMSO(8㎖) 중의 메틸 5-사이아노-3-메틸피리딘-2-카복실레이트(500.0㎎, 2.84m㏖) 및 아연 트라이플루오로메탄설피네이트(1881.82㎎, 5.68m㏖)의 용액을 빙수에서 냉각시켰다. 이 혼합물을 격렬하게 교반하면서 H2O 중의 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드의 70% 용액(1.18㎖, 8.51m㏖)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에 도달하게 하고, 이어서 50℃에서 2시간 동안, 이어서 실온에서 하룻밤 가온시켰다. 이 혼합물에 추가의 2eq.의 아연 트라이플루오로메탄설피네이트 및 3eq.의 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드를 첨가하고, 이 반응물을 50℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O와 EtOAc 간에 분배시키고, 상들을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc(2x)로 추출하고, 합한 유기상을 포화 수성 NaHCO3(1x) 및 H2O(1x)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 건조 상태로 증발시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 0%-30% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 2가지 위치이성질체: 메틸 5-사이아노-3-메틸-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복실레이트 및 메틸 5-사이아노-3-메틸-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복실레이트(150㎎, 22%)의 혼합물을 1:1비로 제공하였다. 방법 CU를 이용해서 이성질체를 분리시켜 표제의 화합물(43.6㎎, 6%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.77(s, 1H), 3.95(s, 3H), 2.59(s, 3H). MS-ESI(m/z): C10H8F3N2O2[M+H]+에 대한 계산치: 245.1. 실측치 245.0.
단계 2: 5-사이아노-3-메틸-6-(트라이플루오로메틸)피콜린산
Figure pct00871
MeOH(3.5㎖) 중의 메틸 5-사이아노-3-메틸-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복실레이트(35.0㎎, 0.140m㏖)의 용액에 1N 수산화나트륨의 수용액(0.14㎖, 0.140m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 표제의 화합물(41㎎)을 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.27(s, 1H), 2.32(s, 3H). MS-ESI(m/z): C9H6F3N2O2[M+H]+에 대한 계산치: 231.0. 실측치 231.0.
단계 3: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드
Figure pct00872
3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산 대신에 5-사이아노-3-메틸-6-(트라이플루오로메틸)피콜린산을 사용하고 그리고 3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 3-클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드(실시예 283)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(24.9㎎, 37%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.57(br. s., 1H), 10.82(s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.54(d, J=1.10Hz, 1H), 7.72(d, J=1.98Hz, 1H), 7.64-7.68(m, 2H), 2.62(s, 3H). MS-ESI(m/z): C19H12F3N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 413.1. 실측치 413.1.
실시예 289: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)-4-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드
Figure pct00873
3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산 대신에 5-사이아노-3-메틸-4-(트라이플루오로메틸)피콜린산을 사용하고 그리고 3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 3-클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드(실시예 283)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(7.9㎎, 18%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.64(br. s., 1H), 10.99(br. s., 1H), 9.28(s, 1H), 8.59-8.61(m, 1H), 8.56(d, J=1.10Hz, 1H), 8.54(s, 1H), 7.69-7.75(m, 1H), 7.63-7.68(m, 2H), 2.59-2.64(m, 3H). MS-ESI(m/z): C19H12F3N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 413.1. 실측치 413.1.
실시예 290: 6-클로로-5-사이아노-N-(3-사이아노-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00874
3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산 대신에 6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산을 사용하고 그리고 3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민 대신에 5-아미노-1H-인다졸-3-카보나이트릴을 사용하여 3-클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드(실시예 283)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(37㎎, 56%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ14.37(bs, 1H), 10.97(s, 1H), 8.44(d, J=1.32Hz, 1H), 7.76-7.82(m, 1H), 7.70(dd, J=9.02, 1.76Hz, 1H), 2.61(s, 3H), 2.40(s, 3H). MS-ESI(m/z): C17H12ClN6O[M+H]+에 대한 계산치: 351.1. 실측치 351.0.
실시예 291: 6-클로로-5-사이아노-N-(3-(다이플루오로메틸)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00875
단계 1: 3-(다이플루오로메틸)-1H-인다졸
Figure pct00876
DAST(2.71㎖, 20.53 m㏖)를 DCM(6㎖) 중의 1H-인다졸-3-카복스알데하이드(1.5g, 10.26m㏖)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하고, 이 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 이어서 조심해서 포화 수성 NaHCO3로 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 EtOAc(3 x 100㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 0%-50% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(710㎎, 41%)을 베이지색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ13.57(s, 1H), 7.84(d, J=8.2Hz, 1H), 7.64(d, J=8.5Hz, 1H), 7.51-7.14(m, 3H). MS-ESI(m/z): C8H7F2N2[M+H]+에 대한 계산치: 169.1. 실측치 168.9.
단계 2: 3-(다이플루오로메틸)-5-나이트로-1H-인다졸
Figure pct00877
0℃에서 황산(3.0㎖, 56.28m㏖) 중의 3-(다이플루오로메틸)-1H-인다졸(709.0㎎, 4.22m㏖)의 교반된 용액에 질산(1.0㎖, 22.38m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 0%-30% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(517㎎, 58%)을 베이지색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ14.26(s, 1H), 8.76(d, J=2.1Hz, 1H), 8.29(dd, J=9.2, 2.2Hz, 1H), 7.86(d, J=9.2Hz, 1H), 7.52(t, J=53.6Hz, 1H). MS-ESI(m/z): C8H6F2N3O2[M+H]+에 대한 계산치: 214.0. 실측치 214.0.
단계 3: 3-(다이플루오로메틸)-5-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
Figure pct00878
톨루엔(4㎖) 중의 3-(다이플루오로메틸)-5-나이트로-1H-인다졸(300.0㎎, 1.41m㏖) 및 3,4-다이하이드로-2H-피란(0.18㎖, 2.11m㏖)의 용액에 p-톨루엔설폰산(53.55㎎, 0.280m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 이어서 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(100㎖)과 EtOAc(100㎖) 간에 분배시키고, 상들을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(2 x 100㎖)로 추출하고, 합한 유기상을 염수(1 x 100㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 0%-30% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(380㎎, 91%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.77(d, J=2.1Hz, 1H), 8.37(dd, J=9.3, 2.2Hz, 1H), 8.11(d, J=9.3Hz, 1H), 7.55(t, J=53.5Hz, 1H), 6.08(dd, J=9.6, 2.4Hz, 1H), 3.94-3.86(m, 1H), 3.85-3.76(m, 1H), 2.43-2.28(m, 1H), 2.11-1.99(m, 2H), 1.84- 1.70(m, 1H), 1.66-1.55(m, 2H). MS-ESI(m/z): C13H14F2N3O3[M+H]+에 대한 계산치: 298.1. 실측치 298.1.
단계 4: 3-(다이플루오로메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00879
4㎖의 EtOH 및 4㎖의 H2O 중의 3-(다이플루오로메틸)-5-나이트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(190.0㎎, 0.640m㏖), 염화암모늄(37.61㎎, 0.700m㏖) 및 철(142.79㎎, 2.56m㏖)의 혼합물을 1.5시간 동안 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 여과액을 증발시키고, 얻어진 잔사를 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3에 장입하였다. 상들을 분리시키고, 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜, 표제의 화합물(140㎎, 82%)을 제공하였다. MS-ESI(m/z): C13H16F2N3O[M+H]+에 대한 계산치: 268.1. 실측치 268.1.
단계 5: 6-클로로-5-사이아노-N-(3-(다이플루오로메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00880
MeCN(3㎖) 중의 3-(다이플루오로메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민(67.0㎎, 0.250m㏖) 및 6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸피리딘-2-카복실산(50.0㎎, 0.210m㏖)의 용액에, Et3N(0.04㎖, 0.310m㏖) 및 HATU(79.43㎎, 0.210m㏖)를 첨가하고, 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc(100㎖) 및 H2O(100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔사를 냉각된 MeCN/H2O와 배산시키고, 이어서 여과시켜 표제의 화합물(86㎎, 90%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ10.88(s, 1H), 8.43(d, J=1.9Hz, 1H), 7.87(d, J=9.1Hz, 1H), 7.74(dd, J=9.1, 1.9Hz, 1H), 7.37(t, J=53.8Hz, 1H), 5.99-5.85(m, 1H), 3.95-3.85(m, 1H), 3.82-3.72(m, 1H), 2.59(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.38-2.31(m, 1H), 2.11-1.96(m, 2H), 1.85-1.69(m, 1H), 1.67-1.50(m, 2H). MS-ESI(m/z): C22H21ClF2N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 460.1. 실측치 460.1.
단계 6: 6-클로로-5-사이아노-N-(3-(다이플루오로메틸)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00881
DCM(3㎖) 중의 6-클로로-5-사이아노-N-(3-(다이플루오로메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(86.0㎎, 0.190m㏖)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1㎖)을 0℃에서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 DCM에 장입하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 층들을 분리시키고, 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜, 잔사를 제공하였다. 잔사를 냉각된 MeCN(1㎖) 및 H2O(3㎖)와 배산시키고, 여과시키고, 고체를 감압 하에서 50℃에서 건조시켜 표제의 화합물(25.9㎎, 37%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.62(s, 1H), 10.83(s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.72-7.60(m, 1H), 7.34(t, J=54.0Hz, 1H), 2.60(s, 3H), 2.39(s, 3H). MS-ESI(m/z): C17H13ClF2N5O[M+H]+에 대한 계산치: 376.1. 실측치 376.1.
실시예 292: 5-사이아노-N-(3-(다이플루오로메틸)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00882
단계 1: 5-사이아노-N-(3-(다이플루오로메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00883
MeCN(3㎖) 중의 3-(다이플루오로메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민(120.0㎎, 0.450m㏖) 및 5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산(65.0㎎, 0.360m㏖)의 용액에 Et3N(0.08㎖, 0.540m㏖) 및 HATU(137.48㎎, 0.360m㏖)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 냉각된 MeOH(2㎖)와 배산시키고, 이어서 여과시켰다. 고체를 건조시켜 표제의 화합물(133㎎, 86%)을 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ10.82(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.49(d, 2H), 7.85(d, J=9.1Hz, 1H), 7.76(dd, J=9.2, 1.9Hz, 1H), 7.36(t, J=53.7Hz, 1H), 5.92(dd, J=9.8, 2.4Hz, 1H), 3.96-3.84(m, 1H), 3.82-3.69(m, 1H), 2.55(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.44-2.30(m, 1H), 2.09-1.96(m, 2H), 1.66-1.54(m, 2H). MS-ESI(m/z): C22H22F2N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 426.2. 실측치 426.1.
단계 2: 5-사이아노-N-(3-(다이플루오로메틸)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00884
6-클로로-5-사이아노-N-(3-(다이플루오로메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드 대신에 6-클로로-5-사이아노-N-(3-(다이플루오로메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드를 사용하여 6-클로로-5-사이아노-N-(3-(다이플루오로메틸)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(32.5㎎, 30%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.59(s, 1H), 10.77(s, 1H), 8.88(s, 1H), 8.50-8.44(m, 1H), 7.69(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.64(dd, J=9.0, 0.8Hz, 1H), 7.33(t, J=54.0Hz, 1H), 2.55(s, 3H), 2.44(s, 3H). MS-ESI(m/z): C17H14F2N5O[M+H]+에 대한 계산치: 342.1. 실측치 342.1.
실시예 293: 6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00885
단계 1: 5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸
Figure pct00886
톨루엔(4㎖) 중의 5-브로모-3-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸(500.0㎎, 1.89m㏖) 및 3,4-다이하이드로-2H-피란(0.34㎖, 3.77m㏖)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(71.77㎎, 0.380m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물과 EtOAc 간에 분배시키고, 상들을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc(2x)로 추출하고, 합한 유기 상을 물(1x)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 물질을 0%-20% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(570㎎, 87%)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.03(s, 1H), 7.95(d, J=9.02Hz, 1H), 7.75(dd, J=9.02, 1.76Hz, 1H), 6.05(dd, J=9.46, 2.20Hz, 1H), 3.85-3.96(m, 1H), 3.72-3.84(m, 1H), 2.26-2.41(m, 1H), 1.97-2.09(m, 2H), 1.69-1.84(m, 1H), 1.61(dt, J=8.25, 4.24Hz, 2H). MS-ESI(m/z): C13H13BrF2N2O[M+H]+에 대한 계산치: 349.0/351.0. 실측치 349.0/350.9.
단계 2: 1,1-다이페닐-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸-5-일)메탄이민
Figure pct00887
톨루엔(2.5㎖) 중의 다이페닐메탄이민(0.05㎖, 0.300m㏖)의 용액에 5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸(70.0㎎, 0.200m㏖) 및 나트륨 tert-부톡사이드(38.53㎎, 0.400m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼지시켰다. 이어서, 라세미 BINAP(37.45㎎, 0.060m㏖) 및 Pd(dba)2(18.36㎎, 0.020m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 N2로 5분 동안 재차 탈기시켰다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물과 EtOAc 간에 분배시켰다. 상들을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(2x)로 추출하고, 합한 유기상을 염수(1x)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 표제의 화합물(190㎎)을 적색 오일로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ7.59(d, J=9.02Hz, 1H), 6.96(dd, J=9.02, 1.98Hz, 1H), 6.76(s, 1H), 5.83(dd, J=9.68, 2.20Hz, 1H), 5.24(s, 2H), 3.88(d, J=11.22Hz, 1H), 3.67-3.80(m, 1H), 2.23-2.40 (m, 1H), 1.91-2.10(m, 2H), 1.68-1.82(m, 1H), 1.53-1.63(m, 2H). MS-ESI(m/z): C26H23F3N3O[M+H]+에 대한 계산치: 450.2. 실측치 450.2.
단계 3: 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00888
1,1-다이페닐-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸-5-일)메탄이민(89.89㎎, 0.200m㏖)을 THF(2㎖)에 용해시키고, 이어서 1M HCl(2.0㎖, 2m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O와 EtOAc 간에 분배시키고, 상들을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(2x)로 추출하고, 합한 유기 상을 H2O(1x)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 이 물질을 0%-30% EtOAc 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(43㎎, 75%)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ7.59(d, J=9.02Hz, 1H), 6.96(dd, J=9.02, 1.98Hz, 1H), 6.76(s, 1H), 5.83(dd, J=9.68, 2.20Hz, 1H), 5.24(s, 2H), 3.88(d, J=11.22Hz, 1H), 3.67-3.80(m, 1H), 2.23-2.40(m, 1H), 1.91-2.10(m, 2H), 1.68-1.82(m, 1H), 1.53-1.63(m, 2H). MS-ESI(m/z): C13H15F3N3O[M+H]+에 대한 계산치: 268.1. 실측치 268.1.
단계 4: 6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00889
MeCN(2.5㎖) 중의 6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산(25.0㎎, 0.120m㏖), 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸-5-아민(40.63㎎, 0.140m㏖) 및 Et3N(33.09uL, 0.240m㏖)의 혼합물에 HATU(45.13㎎, 0.120m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물과 EtOAc 간에 분배시키고, 상들을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc(2x)로 추출하고, 합한 유기 상을 H2O(1x)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 표제의 화합물(81㎎)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용되었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ10.96(s, 1H), 8.41(s, 1H), 7.96(d, J=9.02Hz, 1H), 7.80(dd, J=9.24, 1.76Hz, 1H), 6.00(d, J=7.70Hz, 1H), 3.84-3.97(m, 1H), 3.68-3.82(m, 1H), 2.59(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.30-2.38(m, 1H), 2.00-2.11(m, 2H), 1.76(br. s., 1H), 1.61(d, J=3.96Hz, 2H). MS-ESI(m/z): C22H20ClF3N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 478.1. 실측치 478.1.
단계 5: 6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00890
6-클로로-5-사이아노-N-(3-(다이플루오로메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드 대신에 6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드를 사용하여 6-클로로-5-사이아노-N-(3-(다이플루오로메틸)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(26㎎, 56%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ14.02(br. s., 1H), 10.90(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.74(s, 2H), 2.60(s, 3H), 2.40(s, 3H). MS-ESI(m/z): C17H12ClF3N5O[M+H]+에 대한 계산치: 394.0/396.1. 실측치 394.0/396.0.
실시예 294: 5-사이아노-3-아이소프로필- N -(3-메틸-1 H -인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00891
MeOH(2㎖)와 EtOH(8㎖)의 혼합물 중의 5-사이아노-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-(프로프-1-엔-2-일)피콜린아마이드(17.0㎎, 0.05m㏖)의 용액에 10% Pd/C(1.7㎎, 0.03m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 0%-80% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(3.4㎎, 20%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.62(s, 1H), 10.66(s, 1H), 8.97(d, J=1.9Hz, 1H), 8.55(d, J=1.9Hz, 1H), 8.24(dd, J=1.8, 0.8Hz, 1H), 7.52(dd, J=8.9, 1.9Hz, 1H), 7.45(dd, J=8.8, 0.8Hz, 1H), 3.47(h, J=6.9Hz, 1H), 2.48(s, 3H), 1.27(d, J=6.9Hz, 6H). MS-ESI(m/z): C18H18N5O[M+H]+에 대한 계산치: 320.1. 실측치 320.2.
실시예 295: 3-사이아노-2-아이소프로필-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드
Figure pct00892
5-사이아노-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-(프로프-1-엔-2-일) 대신에 3-사이아노-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(프로프-1-엔-2-일)벤즈아마이드를 사용하여 5-사이아노-3-아이소프로필-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(3.8㎎, 25%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.61(br. s., 1H), 10.53(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.91(dd, J=7.70, 1.32Hz, 1H), 7.72(dd, J=7.59, 1.43Hz, 1H), 7.42-7.55(m, 3H), 3.46(H2O 하 신호, 1H) 2.47(s, 3H), 1.43(d, J=7.26Hz, 6H). MS-ESI(m/z): C19H19N4O[M+H]+에 대한 계산치: 319.2. 실측치 319.3.
실시예 296: 6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(메틸설포닐)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00893
DMF(12㎖) 중의 6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(메틸티오)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(35.54㎎, 0.100m㏖)의 용액에 옥손(117.53㎎, 0.190m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응물을 포화 수성 NaHSO3로 반응 중지시키고 나서, 포화 수성 NaHCO3로 중화시키고, 이 혼합물을 EtOAc(100㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 2%-100% MeCN/H2O(0.1% HCOOH)구배 용리액을 사용하는 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(5.3㎎, 14%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ10.90(s, 1H), 8.53-8.50(m, 1H), 7.77(dd, J=9.1, 1.8Hz, 1H), 7.73(d, J=9.0Hz, 1H), 3.33(s, 3H), 2.59(s, 3H), 2.39(s, 3H). MS-ESI(m/z): C17H15ClN5O3S[M+H]+에 대한 계산치: 404.1. 실측치 404.1.
실시예 297: 5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00894
3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산 대신에 5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산을 사용하고 그리고 3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-메틸-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 3-클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드(실시예 283)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(39.7㎎, 57%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.61(s, 1H), 10.62(s, 1H), 8.88(s, 1H), 8.24(d, J=1.32Hz, 1H), 7.51-7.58(m, 1H), 7.42-7.48(m, 1H), 2.56(s, 3H), 2.48(s, 3H), 2.45(s, 3H). MS-ESI(m/z): C17H16N5O[M+H]+에 대한 계산치: 306.1. 실측치 306.3.
실시예 298: 6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00895
3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산 대신에 6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산을 사용하고 그리고 3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-메틸-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 3-클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드(실시예 283)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(18㎎, 45%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.63(s, 1H), 10.68(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.50-7.56(m, 1H), 7.41-7.48(m, 1H), 2.60(s, 3H), 2.48(s, 3H), 2.39(s, 3H). MS-ESI(m/z): C17H15ClN5O[M+H]+에 대한 계산치: 340.1. 실측치 340.2.
실시예 299: 3-사이아노-2-메톡시-6-메틸-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드
Figure pct00896
3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산 대신에 3-사이아노-2-메톡시-6-메틸벤조산을 사용하고 그리고 3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-메틸-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 3-클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드(실시예 283)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(22.3㎎, 28%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.60(s, 1H), 10.52(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.79(d, J=7.92Hz, 1H), 7.44(d, J=1.10Hz, 2H), 7.23-7.30(m, 1H), 3.98(s, 3H), 2.48(s, 3H), 2.38(s, 3H). MS-ESI(m/z): C18H17N4O2[M+H]+에 대한 계산치: 321.1. 실측치 321.3.
실시예 300: N-(3-브로모-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00897
3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산 대신에 5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산을 사용하고 그리고 3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-브로모-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 3-클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드(실시예 283)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(16.5㎎, 20%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.43(br. s., 1H), 10.80(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.24(d, J=1.32Hz, 1H), 7.64-7.71(m, 1H), 7.54-7.63(m, 1H), 2.56(s, 3H), 2.45(s, 3H). MS-ESI(m/z): C16H13BrN5O[M+H]+에 대한 계산치: 370.0/372.0. 실측치 370.3/372.3.
실시예 301: N-(3-클로로-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00898
3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산 대신에 6-브로모-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산을 사용하고 그리고 3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-클로로-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 3-클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드(실시예 283)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(29.2㎎, 39%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.29(br. s., 1H), 10.80(br. s., 1H), 8.89(s, 1H), 8.26- 8.34(m, 1H), 7.63-7.70(m, 1H), 7.53-7.61(m, 1H), 2.56(s, 3H), 2.45(s, 3H). MS-ESI(m/z): C16H13ClN5O[M+H]+에 대한 계산치: 326.1. 실측치 326.2.
실시예 302: 6-브로모-5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00899
단계 1: 6-브로모-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산
Figure pct00900
6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산(20.0㎎, 0.090m㏖)을 아세트산 중 1㎖의 33%w/w HBr에 용해시켰다. 이 반응물을 100℃에서 10분 동안 교반시키고, 농축시켜 표제의 화합물(22㎎, 98%)을 베이지색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ14.17(br. s., 1H), 2.55(s, 3H), 2.31(s, 3H). MS-ESI(m/z): C9H8BrN2O2[M+H]+에 대한 계산치: 255.0/257.0. 실측치 255.0/257.0.
단계 2: 6-브로모-5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00901
3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산 대신에 6-브로모-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산을 사용하고 그리고 3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-메틸-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 3-클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드(실시예 283)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(23㎎, 76%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.63(s, 1H), 10.67(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.50-7.56(m, 1H), 7.44-7.49(m, 1H), 2.60(s, 3H), 2.48(s, 3H), 2.36(s, 3H). MS-ESI(m/z): C17H15BrN5O[M+H]+에 대한 계산치: 384.0/386.0. 실측치 384.1/386.2.
실시예 303: 6-클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00902
3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산 대신에 6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산을 사용하여 3-클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드(실시예 283)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(16.1㎎, 53%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.57(s, 1H), 10.68(s, 1H), 8.26(d, J=1.32Hz, 1H), 7.49-7.59(m, 1H) 7.40-7.49(m, 1H), 2.60(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.17-2.27(m, 1H), 0.97-1.03(m, 2H), 0.91-0.96(m, 2H). MS-ESI(m/z): C19H17ClN5O[M+H]+에 대한 계산치: 366.1/368.0. 실측치 368.2.
실시예 304: 5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-6-메톡시-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00903
3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산 대신에 5-사이아노-6-메톡시-3,4-다이메틸피콜린산을 사용하여 3-클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드(실시예 283)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(11.8㎎, 40%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.55(s, 1H), 10.48(s, 1H), 8.28(d, J=1.32Hz, 1H), 7.55(dd, J=9.02, 1.76Hz, 1H), 7.44(d, J=8.58Hz, 1H), 4.06(s, 3H), 2.52(DMSO 신호 하 피크, 3H), 2.34(s, 3H), 2.17-2.26(m, 1H), 0.89-1.04(m, 4H). MS-ESI(m/z): C20H20N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 362.2. 실측치 362.2.
실시예 305: 5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-3,4,6-트라이메틸피콜린아마이드
Figure pct00904
3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산 대신에 5-사이아노-3,4,6-트라이메틸피콜린산을 사용하여 3-클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드(실시예 283)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(10.1㎎, 36%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.54(s, 1H), 10.57(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.55(dd, J=8.91, 1.87Hz, 1H), 7.44(d, J=8.80Hz, 1H), 2.71(s, 3H), 2.54(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.12-2.28(m, 1H), 0.89-1.10(m, 4H). MS-ESI(m/z): C20H20N5O[M+H]+에 대한 계산치: 346.2. 실측치 346.3.
실시예 306: 4-클로로-5-사이아노-3-메틸-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드 및 실시예 307: 6-클로로-5-사이아노-3-메틸-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00905
단계 1: 메틸 5-브로모-3-메틸피콜리네이트
Figure pct00906
DMF(50㎖) 중의 5-브로모-2-카복시-3-메틸피리딘(6.48g, 30m㏖)의 용액에 K2CO3(12.44g, 90m㏖) 및 아이오도메탄(3.74㎖, 60m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O(150㎖)에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제의 화합물(4.8g, 70%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.67-8.57(m, 1H), 8.15(dd, J=2.2, 0.9Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 2.46(d, J=0.7Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C8H9BrNO2[M+H]+에 대한 계산치: 230.0/232.0. 실측치 229.9/231.9.
단계 2: 메틸 3-메틸-5-비닐피콜리네이트
Figure pct00907
1,4-다이옥산(104.32㎖) 중의 메틸 5-브로모-3-메틸피리딘-2-카복실레이트(4.8g, 20.86m㏖) 및 트라이부틸(에텐일)스탄난(7.32㎖, 25.04m㏖)의 용액을 N2로 10분 동안 퍼지시켰다. 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(1.47g, 2.09m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 0%-50% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(3.496g, 95%)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ8.56(d, J=2.1Hz, 1H), 7.92(dt, J=2.1, 0.7Hz, 1H), 6.80(dd, J=17.7, 11.0Hz, 1H), 6.10(dd, J=17.7, 0.8Hz, 1H), 5.51(dd, J=11.0, 0.8Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 2.46(d, J=0.6Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C10H12NO2[M+H]+에 대한 계산치: 178.1. 실측치 178.0.
단계 3: 메틸 5-폼일-3-메틸피콜리네이트
Figure pct00908
1,4-다이옥산(98.65㎖) 중의 메틸 3-메틸-5-비닐피콜리네이트(3.5g, 19.73m㏖)의 용액에 H2O(98.65㎖) 중 NaIO4(8.48g,39.46m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 수중 사산화오스뮴의 4% 용액(6.28㎖, 0.990m㏖)을 첨가하고, 이 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O로 희석시키고, DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(3.535g, 100%)을 흑색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ10.14(s, 1H), 8.95(d, J=1.9Hz, 1H), 8.24(dd, J=2.0, 0.9Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 2.51(s, 3H). MS-ESI(m/z): C9H10NO3[M+H]+에 대한 계산치: 180.1. 실측치 180.0.
단계 4: 메틸 5-사이아노-3-메틸피콜리네이트
Figure pct00909
DMSO(15㎖) 중의 메틸 5-폼일-3-메틸피콜리네이트(3.54g, 19.73m㏖)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.51g, 21.7m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각 후, H2O를 첨가하고, 형성된 고체를 진공 하에 여과시키고, H2O로 세척하고, 건조시켜 표제의 화합물(1.7g, 49%)을 자색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.92(dd, J=1.9, 0.7Hz, 1H), 8.39(dd, J=1.9, 0.8Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 2.47(d, J=0.7Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C9H9N2O2[M+H]+에 대한 계산치: 177.1. 실측치 176.9.
단계 5: 5-사이아노-2-(메톡시카보닐)-3-메틸피리딘 1-옥사이드
Figure pct00910
DCM(10㎖) 중의 메틸 5-사이아노-3-메틸피콜리네이트(400.0㎎, 2.27m㏖)의 용액에 MCPBA(783.65㎎, 4.54m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 그 후 또 다른 당량의 MCPBA를 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 이 용액을 2M 수성 K2CO3(1x)로 세척하고, 수성층을 DCM(3x)으로 추출하였다. 모든 유기 상을 합하여, H2O(1x)로 세척하고, 상 분리기를 통과시키고, 건조 상태로 증발시켜 물질을 얻었으며, 이것을 0%-100% EtOAc 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 더욱 정제시켜 표제의 화합물(220㎎, 50%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.88(s, 1H), 7.85-7.93(m, 1H), 3.94(s, 3H), 2.25(s, 3H), 7.85-7.93(m, 1H), 3.94(s, 3H), 2.25(s, 3H). MS-ESI(m/z): C9H9N2O3[M+H]+에 대한 계산치: 193.1. 실측치 193.0.
단계 6: 메틸 6-클로로-5-사이아노-3-메틸피콜리네이트 및 메틸 4-클로로-5-사이아노-3-메틸피콜리네이트
Figure pct00911
5-사이아노-2-(메톡시카보닐)-3-메틸피리딘 1-옥사이드(30.0㎎, 0.160m㏖)를 POCl3(0.5㎖, 5.35m㏖)에 현탁시키고, 이 혼합물을 1시간 동안 환류 하에 교반하였다. 과잉의 POCl3를 증발시키고, 이 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3와 DCM 간에 분배시켰다. 상들을 분리시키고; 수성층을 DCM(2x)로 추출하고, 합한 유기 상을 H2O(1x)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 건조 상태로 증발시켜 (NMR에 의해 결정된)각각 표제의 화합물의 4:1 혼합물(27㎎, 82%)을 백색 고체로서 제공하였다. 메틸 6-클로로-5-사이아노-3-메틸피콜리네이트에 대한 계산치: 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.58(s, 1H), 3.92(s, 3H), 2.48(d, J=0.66Hz, 3H). 메틸 4-클로로-5-사이아노-3-메틸피콜리네이트에 대한 계산치: 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ9.00(d, J=0.66Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 2.47(s, 3H). MS-ESI(m/z): C9H8ClN2O2[M+H]+에 대한 계산치: 213.0. 실측치 213.0.
단계 7: 6-클로로-5-사이아노-3-메틸피콜린산 및 4-클로로-5-사이아노-3-메틸피콜린산
Figure pct00912
EtOH(1㎖) 중의 메틸 6-클로로-5-사이아노-3-메틸피콜리네이트 및 메틸 4-클로로-5-사이아노-3-메틸피콜리네이트(27.0㎎, 0.130m㏖)의 용액에 H2O(0.600㎖) 중의 LiOHㅇH2O(5.38㎎, 0.130m㏖)의 용액을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. pH=1이 될 때까지 1M HCl을 적가하고, 이 혼합물을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(1x)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 증발시켜 표제의 화합물의 각각의 4:1 혼합물(19㎎, 75%)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. 6-클로로-5-사이아노-3-메틸피콜린산에 대한 계산치: 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ14.09(br. s., 1H), 8.52(d, J=0.66Hz, 1H), 2.45(s, 3H). 4-클로로-5-사이아노-3-메틸피콜린산에 대한 계산치: 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ14.09(br. s., 1H), 8.96(s, 1H), 2.47(s, 3H). MS-ESI(m/z): C8H6ClN2O2[M+H]+에 대한 계산치: 197.0/199.0. 실측치 196.9/198.7.
단계 8: 4-클로로-5-사이아노-3-메틸-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드 및 6-클로로-5-사이아노-3-메틸-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00913
6-클로로-5-사이아노-3-메틸피콜린산 및 4-클로로-5-사이아노-3-메틸피콜린산(18.0㎎, 0.090m㏖), 3-메틸-1H-인다졸-5-아민(16.17㎎, 0.110m㏖) 및 트라이에틸아민(25.52㎕, 0.180m㏖)의 혼합물에 HATU(34.81㎎, 0.090m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 방법 DE를 사용하는 HPLC를 통해서 정제시켜 표제의 화합물을 제공하였다. 황색 고체로서의 4-클로로-5-사이아노-3-메틸-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(2.9㎎, 10%): 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ12.66(s, 1H), 10.76(s, 1H), 9.07(d, J=0.66Hz, 1H), 8.23(d, J=1.32Hz, 1H), 7.51-7.58(m, 1H), 7.43-7.50(m, 1H), 2.57(s, 3H), 2.48(s, 3H). MS-ESI(m/z): C16H13ClN5O[M+H]+에 대한 계산치: 326.1. 실측치 326.1. 황색 고체로서의 6-클로로-5-사이아노-3-메틸-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(8.1㎎, 27%): 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.65(br. s., 1H), 10.66(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.21(d, J=1.32Hz, 1H), 7.53-7.61(m, 1H), 7.46(d, J=8.80Hz, 1H), 2.52(DMSO 신호 하의 피크, s, 3H), 2.48(s, 3H). MS-ESI(m/z): C16H13ClN5O[M+H]+에 대한 계산치: 326.1. 실측치 326.1.
실시예 308: 6-클로로-5-사이아노-N-(3-메톡시-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00914
3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산 대신에 6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산을 사용하고 그리고 3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-메톡시-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 3-클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드(실시예 283)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(44㎎, 65%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ11.93(s, 1H), 10.70(s, 1H), 8.13(d, J=1.98Hz, 1H), 7.54(dd, J=9.02, 1.98Hz, 1H), 7.32-7.41(m, 1H), 4.01(s, 3H), 2.59(s, 3H), 2.38(s, 3H). MS-ESI(m/z): C17H15ClN5O2[M+H]+에 대한 계산치: 356.1. 실측치 356.0.
실시예 309: 3-클로로-5-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00915
3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산 대신에 3-클로로-5-사이아노피콜린산을 사용하고 그리고 3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 3-클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드(실시예 283)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(9㎎, 3%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.38(s, 1H), 10.88(s, 1H), 9.55(s, 1H), 9.19-9.09(m, 2H), 8.83(d, J=1.7Hz, 1H), 8.35(d, J=1.8Hz, 1H), 7.70(dd, J=8.9, 1.9Hz, 1H), 7.63(d, J=8.9Hz, 1H). MS-ESI(m/z): C17H10ClN6O2[M+H]+에 대한 계산치: 365.1/367.1. 실측치 365.2/367.3.
실시예 310: 5-사이아노-3-사이클로프로필-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00916
3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산 대신에 5-사이아노-3-사이클로프로필피콜린산을 사용하고 그리고 3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 3-클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드(실시예 283)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(1.6㎎, 4%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ9.37(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.80(d, J=1.9Hz, 1H), 8.48(dd, J=1.9, 0.8Hz, 1H), 7.94(d, J=1.9Hz, 1H), 7.72(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.62(dd, J=9.0, 0.8Hz, 1H), 2.88(td, J=8.5, 4.3Hz, 1H), 1.21-1.17(m, 2H), 0.91(dd, J=5.2, 1.7Hz, 2H). MS-ESI(m/z): C20H15N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 371.1. 실측치 371.3.
실시예 311: 5-사이아노-3-사이클로프로필-N-(3-(3-메톡시페닐)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00917
3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산 대신에 5-사이아노-3-사이클로프로필피콜린산을 사용하고 그리고 3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(3-메톡시페닐)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 3-클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드(실시예 283)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(30.9㎎, 36%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.25(s, 1H), 10.79(s, 1H), 8.90(d, J=1.8Hz, 1H), 8.63(d, J=1.8Hz, 1H), 8.02(d, J=1.9Hz, 1H), 7.77(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.60(d, J=9.0Hz, 1H), 7.53(dt, J=7.7, 1.3Hz, 1H), 7.50-7.43(m, 2H), 6.99(ddd, J=8.1, 2.7, 1.1Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 2.56-2.52(m, 1H), 1.11-1.02(m, 2H), 0.95-0.86(m, 2H). MS-ESI(m/z): C24H20N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 410.2. 실측치 410.3.
실시예 312: 5-사이아노-3-사이클로프로필-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00918
3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산 대신에 5-사이아노-3-사이클로프로필피콜린산을 사용하고 그리고 3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 3-클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드(실시예 283)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(13.2㎎, 15%). 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.55(s, 1H), 10.82(s, 1H), 8.90(d, J=1.8Hz, 1H), 8.61(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.58(s, 1H), 8.03(d, J=1.9Hz, 1H), 7.75(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.63(d, J=8.6Hz, 2H), 2.58-2.52(m, 1H), 1.13-1.03(m, 2H), 0.96-0.86(m, 2H). MS-ESI(m/z): C20H15N6O2[M+H]+에 대한 계산치: 371.1. 실측치 371.3.
실시예 313: 5-사이아노-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-(프로프-1-엔-2-일)피콜린아마이드
Figure pct00919
3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산 대신에 5-사이아노-3-(프로프-1-엔-2-일)피콜린산을 사용하고 그리고 3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-메틸-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 3-클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드(실시예 283)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(20.1㎎, 60%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.61(s, 1H), 10.66(s, 1H), 9.04(d, J=1.9Hz, 1H), 8.43(d, J=1.9Hz, 1H), 8.16(dd, J=1.9, 0.8Hz, 1H), 7.48(dd, J=8.9, 1.9Hz, 1H), 7.43(dd, J=8.8, 0.8Hz, 1H), 5.25(t, J=1.5Hz, 1H), 5.16-5.08(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.10(t, J=1.2Hz, 3H). MS-ESI(m/z): C18H16N5O[M+H]+에 대한 계산치: 318.1. 실측치 318.2.
실시예 314: 5-사이아노-N-(7-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드 및 실시예 315: 5-사이아노-N-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00920
단계 1: 7-플루오로-5-나이트로-1H-인다졸 및 3-플루오로-5-나이트로-1H-인다졸
Figure pct00921
MeCN(1.24㎖) 중의 5-나이트로-1H-인다졸(300.0㎎, 1.84m㏖)의 용액에 Selectfluor(651.49㎎, 1.84m㏖) 및 AcOH(1.24㎖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 이 반응물을 물로 반응중지시키고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 0%-80% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물의 혼합물(53㎎)을 백색 고체로서 제공하였다. 주된 이성질체: 3-플루오로-1H-인다졸-5-아민(NMR에 의한 83.3%㏖/㏖): 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.41(s, 1H), 8.76(d, J=2.2Hz, 1H), 8.25(dd, J=9.3, 2.2Hz, 1H), 7.70(dd, J=9.3, 2.2Hz, 1H); 미량 이성질체: 7-플루오로-5-나이트로-1H-인다졸(NMR에 의한 16.67%㏖/㏖). 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.74(d, J=1.8Hz, 1H), 8.54(d, J=3.1Hz, 1H), 8.07(dd, J=10.9, 1.9Hz, 1H). MS-ESI(m/z): C7H3FN3O2[M-H]-에 대한 계산치: 180.0. 실측치 179.9.
단계 2: 7-플루오로-1H-인다졸-5-아민 및 3-플루오로-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00922
EtOH(10㎖) 중의 3-플루오로-5-나이트로-1H-인다졸과 7-플루오로-5-나이트로-1H-인다졸(53.0㎎, 0.19m㏖)의 혼합물의 용액에 10% Pd/C(31.13㎎, 0.030m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 수소화시켰다. 이 반응물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, MeOH로 세척하고, 얻어진 용액을 농축시켜 표제의 화합물의 혼합물(23㎎)을 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. 주된 이성질체: 3-플루오로-1H-인다졸-5-아민(NMR에 의한 81.6%㏖/㏖). 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ11.96(s, 1H), 7.17(dd, J=9.0, 2.6Hz, 1H), 6.85(dd, J=8.9, 2.1Hz, 1H), 6.59(d, J=2.1Hz, 1H), 4.93(s, 2H); 미량 이성질체: 7-플루오로-1H-인다졸-5-아민(NMR에 의한 18.4%㏖/㏖). MS-ESI(m/z): C7H7FN3[M+H]+에 대한 계산치: 152.1. 실측치 152.0.
단계 3: 5-사이아노-N-(7-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드 및 5-사이아노-N-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00923
MeCN(2㎖) 중의 중간체 1 및 2, 5-사이아노-3,4-다이메틸피리딘-2-카복실산(20.0㎎, 0.110m㏖) 및 3-플루오로-1H-인다졸-5-아민; 7-플루오로-1H-인다졸-5-아민(23.0㎎, 0.150m㏖) 및 트라이에틸아민(0.02㎖, 0.140m㏖)의 혼합물의 용액에 HATU(42.3㎎, 0.110m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. EtOAC 및 H2O를 첨가하고, 유기 상을 분리시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 얻어진 물질(54㎎)을 방법 DF를 사용하는 반-분취 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 제공하였다. 백색 고체로서의 제1 용리된 화합물, 5-사이아노-N-(7-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(2.2㎎, 6%): 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ13.61(s, 1H), 10.78(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.11(d, J=1.5Hz, 1H), 7.58(d, J=12.8Hz, 1H), 2.55(s, 3H), 2.44(s, 3H). MS-ESI(m/z): C16H13FN5O[M+H]+에 대한 계산치: 310.1. 실측치 310.2. 백색 고체로서의 제2 용리된 화합물 5-사이아노-N-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(18㎎, 52%): 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.54(s, 1H), 10.77(s, 1H), 8.88(s, 1H), 8.32-8.18(m, 1H), 7.66(dd, J=9.1, 1.9Hz, 1H), 7.50(dd, J=9.0, 2.3Hz, 1H), 2.55(s, 3H), 2.43(s, 3H). MS-ESI(m/z): C16H13FN5O[M+H]+에 대한 계산치: 310.1. 실측치 310.2.
실시예 316: 3-사이아노-6-플루오로-2-메틸-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드
Figure pct00924
단계 1: 3-브로모-6-플루오로-2-메틸-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드
Figure pct00925
MeCN(3㎖) 중의 3-메틸-1H-인다졸-5-아민(75.79㎎, 0.510m㏖), 3-브로모-6-플루오로-2-메틸벤조산(100.0㎎, 0.430m㏖) 및 Et3N(0.06㎖, 0.430m㏖)의 용액에, HATU(163.17㎎, 0.430m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(100㎖) 및 EtOAc(100㎖)를 첨가하고, 유기 상을 분리시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 잔사를 제공하였다. 잔사를 0%-20% MeOH/DCM 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(110㎎, 71%)을 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.61(s, 1H), 10.65(s, 1H), 8.20(t, J=1.4Hz, 1H), 7.75(dd, J=8.9, 5.4Hz, 1H), 7.43(d, J=1.0Hz, 2H), 7.20(t, J=8.7Hz, 1H), 2.47(s, 3H), 2.37(s, 3H). MS-ESI(m/z): C16H14BrFN3O[M+H]+에 대한 계산치: 362.0/364.0. 실측치 362.1/364.1.
단계 2: 3-사이아노-6-플루오로-2-메틸-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드
Figure pct00926
칼륨 헥사사이아노페레이트(II)의 0.1N 수용액(1.66㎖, 0.170m㏖), 3-브로모-6-플루오로-2-메틸-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드(60.0㎎, 0.170m㏖) 및 K2CO3(8.13㎎, 0.080m㏖)을 밀봉된 마이크로파 반응기 바이알에 1,4-다이옥산(2.918㎖)과 H2O(0.403㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 이 혼합물을 15분 동안 N2로 탈기시켰다. 이어서, XPhos(3.16㎎, 0.010m㏖) 및 Xphos-Pd-G3(5.61㎎, 0.010m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 분리시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 고체를 방법 DD을 사용하는 반-분취 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물(14.1㎎, 28%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.63(s, 1H), 10.71(s, 1H), 8.18(t, J=1.3Hz, 1H), 8.01(dd, J=8.7, 5.5Hz, 1H), 7.50-7.39(m, 3H), 2.53(s, 3H), 2.48(s, 3H). MS-ESI(m/z): C17H14FN4O[M+H]+에 대한 계산치: 309.1. 실측치 309.2.
실시예 317: 6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(메틸티오)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00927
단계 1: 3-(메틸티오)-5-나이트로-1H-인다졸
Figure pct00928
3-아이오도-5-나이트로-1H-인다졸(1.0g, 3.46m㏖), 나트륨 티오메톡사이드(1.21g, 17.3m㏖) 및 요오드화구리(I)(65.89㎎, 0.350m㏖)를 건조 DMSO(30㎖) 및 H2O(6㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 마이크로파 조사 하에서 이 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 0%-50% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10g Biotage 실리카 카트리지)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(430㎎, 59%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.72(s, 1H), 8.56(dd, J=2.2, 0.6Hz, 1H), 8.21(dd, J=9.2, 2.2Hz, 1H), 7.70(dd, J=9.2, 0.7Hz, 1H), 2.65(s, 3H). MS-ESI(m/z): C8H8N3O2S[M+H]+에 대한 계산치: 210.1. 실측치 210.0.
단계 2: 3-(메틸티오)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00929
EtOH/H2O(3㎖/3㎖) 중의 3-메틸설파닐-5-나이트로-1H-인다졸(150.0㎎, 0.670m㏖), NH4Cl(38.16㎎, 0.710m㏖) 및 Fe(161.24㎎, 2.89m㏖)의 혼합물을 1.5시간 동안 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 여과액을 증발시키고, 얻어진 잔사를 MeOH를 사용하는 강한 양이온 교환(SCX)에 의해 정제시켜 카트리지 및 NH3/MeOH를 세척하여, 목적하는 생성물을 세척해내었다. MeOH를 감압 하에서 증발시켜 표제의 화합물(110㎎, 92%)을 적색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.62(s, 1H), 7.21(d, J=8.7Hz, 1H), 6.79(dd, J=8.8, 2.1Hz, 1H), 6.66(d, J=2.0Hz, 1H), 4.86(s, 2H), 2.47(s, 3H). MS-ESI(m/z): C8H10N3S[M+H]+에 대한 계산치: 180.1. 실측치 180.0.
단계 3: 6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(메틸티오)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00930
3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산 대신에 6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산을 사용하고 그리고 3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(메틸티오)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 3-클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드(실시예 283)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(41.4㎎, 42%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.11(s, 1H), 10.76(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.63-7.56(m, 1H), 7.53(d, J=8.9Hz, 1H), 2.59(s, 3H), 2.57(s, 3H), 2.39(s, 3H). MS-ESI(m/z): C17H15ClN5OS[M+H]+에 대한 계산치: 372.1. 실측치 372.0.
실시예 318: 3-클로로-5-사이아노-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00931
3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산 대신에 3-클로로-5-사이아노피콜린산을 사용하고 그리고 3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 3-클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드(실시예 283)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(51㎎, 70%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.54(s, 1H), 10.95(s, 1H), 9.13(d, J=1.7Hz, 1H), 8.82(d, J=1.8Hz, 1H), 8.59(s, 1H), 8.55(dd, J=1.9, 0.9Hz, 1H), 7.69(dd, J=9.0, 1.8Hz, 1H), 7.67-7.63(m, 2H). MS-ESI(m/z): C17H10ClN6O2[M+H]+에 대한 계산치: 365.1/367.0. 실측치 365.1/367.1.
실시예 319: 5-사이아노-N-(3-(3-(다이메틸포스포릴)페닐)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00932
단계 1: (3-브로모페닐)다이메틸포스핀 옥사이드
Figure pct00933
다이메틸포스핀 옥사이드(834.0㎎, 10.69m㏖) 및 1-브로모-3-아이오도벤젠(1.36㎖, 10.69m㏖)을 1,4-다이옥산(36㎖)에 용해시키고, 이 플라스크를 N2(3x)로 퍼지시켰다. 별도의 바이알에서, Pd(dba)2(48.92㎎, 0.050m㏖), Xantphos(61.83㎎, 0.110m㏖) 및 Et3N(1.74㎖, 12.5m㏖)을 1,4-다이옥산(4㎖)에서 10분 동안 교반하여 용액을 제조하였다. 이 촉매 용액을 앞서의 용액에 첨가하고, 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔사를 물에 장입하고, DCM으로 추출하고, 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 오일을 제공하였으며, 이것을 0%-10% MeOH/DCM 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.67g, 67%)을 투명한 오일로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ7.93(dt, J=11.2, 1.7Hz, 1H), 7.83-7.72(m, 2H), 7.49(td, J=7.7, 3.0Hz, 1H), 1.67(d, J=13.5Hz, 6H). MS-ESI(m/z): C8H11BrOP[M+H]+에 대한 계산치: 233.0/235.0. 실측치 233.0/235.0.
단계 2: 다이메틸(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)포스핀 옥사이드
Figure pct00934
(3-브로모페닐)다이메틸포스핀 옥사이드(0.47g, 2m㏖), 비스(피나콜라토)다이보란(0.68㎖, 2.6m㏖), KOAc(588.84㎎, 6m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(43.9㎎, 0.060m㏖)을 고무 중격으로 밀봉된 플라스크에 넣었다. 플라스크 속의 분위기를 N2로 퍼지시키고, 1,4-다이옥산(20㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 흑색 잔사를 0%-15% MeOH/DCM 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(650㎎)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.09-8.01(m, 1H), 7.92-7.81(m, 2H), 7.54(td, J=7.5, 2.5Hz, 1H), 1.64(d, J=13.4Hz, 6H), 1.06(s, 12H). MS-ESI(m/z): C14H23BO3P[M+H]+에 대한 계산치: 281.1. 실측치 281.2.
단계 3: (3-(5-아미노-1H-인다졸-3-일)페닐)다이메틸포스핀 옥사이드
Figure pct00935
3-아이오도-1H-인다졸-5-아민(280.6㎎, 1.08m㏖)을 THF(10㎖)에 용해시키고, 이어서 H2O(3㎖) 중의 인산삼칼륨(449.12㎎, 3.25m㏖) 및 다이메틸(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)포스핀 옥사이드(650.17㎎, 1.3m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 N2로 탈기시켰다. SPhos-Pd-G2(78.06㎎, 0.110m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 N2 하에서 6시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 증발시키고, 이 혼합물을 H2O로 희석시키고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 잔사를 얻었으며, 이것을 0%-100% MeOH/DCM 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(61㎎, 20%)을 베이지색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.90(s, 1H), 8.31-8.20(m, 1H), 8.05(dd, J=7.7, 1.6Hz, 1H), 7.77-7.67(m, 1H), 7.63(td, J=7.7, 3.1Hz, 1H), 7.32(d, J=8.8Hz, 1H), 7.16-7.03(m, 1H), 6.84(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 4.95(s, 2H), 1.72(d, J=13.3Hz, 6H). MS-ESI(m/z): C15H17N3OP[M+H]+에 대한 계산치: 286.1. 실측치 286.1.
단계 4: 5-사이아노-N-(3-(3-(다이메틸포스포릴)페닐)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드
Figure pct00936
3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산 대신에 5-사이아노-3-메틸피콜린산을 사용하고 그리고 3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민 대신에 (3-(5-아미노-1H-인다졸-3-일)페닐)다이메틸포스핀 옥사이드를 사용하여 3-클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드(실시예 283)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(54㎎, 63%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.37(s, 1H), 10.81(s, 1H), 9.00(d, J=2.0Hz, 1H), 8.64-8.59(m, 1H), 8.41(dd, J=2.0, 0.8Hz, 1H), 8.31(dt, J=12.0, 1.6Hz, 1H), 8.14-8.06(m, 1H), 7.86-7.77(m, 2H), 7.70(td, J=7.6, 2.9Hz, 1H), 7.62(d, J=8.9Hz, 1H), 2.58(s, 3H), 1.74(d, J=13.3Hz, 6H). MS-ESI(m/z): C23H21N5O2P[M+H]+에 대한 계산치: 430.1. 실측치 430.2.
실시예 320: 6-클로로-N-(3-클로로-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00937
3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산 대신에 6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산을 사용하고 그리고 3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-클로로-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 3-클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드(실시예 283)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(14㎎, 19%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.30(s, 1H), 10.85(s, 1H), 8.25(dd, J=1.9, 0.8Hz, 1H), 7.63(dd, J=9.0, 1.8Hz, 1H), 7.59(dd, J=9.0, 0.8Hz, 1H), 2.59(s, 3H), 2.39(s, 3H). MS-ESI(m/z): C16H12Cl2N5O[M+H]+에 대한 계산치: 360.0/362.0. 실측치 360.0/362.0.
실시예 321: N-(3-클로로-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-6-메톡시-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00938
3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산 대신에 5-사이아노-6-메톡시-3,4-다이메틸피콜린산을 사용하고 그리고 3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-클로로-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 3-클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드(실시예 283)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(34㎎, 48%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.30(s, 1H), 10.65(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.66(dd, J=9.1, 1.9Hz, 1H), 7.59(d, J=8.9Hz, 1H), 4.06(s, 3H), 2.52(s, 3H), 2.34(s, 3H). MS-ESI(m/z): C17H15ClN5O2[M+H]+에 대한 계산치: 356.1/358.1. 실측치 356.1/358.1.
실시예 322: 5-사이아노-6-메톡시-3,4-다이메틸-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00939
3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산 대신에 5-사이아노-6-메톡시-3,4-다이메틸피콜린산을 사용하고 그리고 3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-메틸-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 3-클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드(실시예 283)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(22.5㎎, 34%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.61(s, 1H), 10.48(s, 1H), 8.20(dd, J=1.9, 0.8Hz, 1H), 7.53(dd, J=8.9, 1.9Hz, 1H), 7.45(dd, J=8.8, 0.8Hz, 1H), 4.05(s, 3H), 2.51(s, 3H), 2.48(s, 3H), 2.33(s, 3H). MS-ESI(m/z): C18H18N5O2[M+H]+에 대한 계산치: 336.1. 실측치 336.2.
실시예 323: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00940
단계 1: 1-(프로프-2-인-1-일)피페리딘
Figure pct00941
DCM(10㎖) 중의 피페리딘(4.94㎖, 50m㏖)의 용액에 3-브로모-1-프로핀(2.38g, 20m㏖)을 적가하고, 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 Et2O에 장입하고, H2O(3x)로 세척하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 표제의 화합물(2.33g, 95%)을 오렌지색 오일로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ3.20(d, J=2.4Hz, 2H), 3.08(t, J=2.4Hz, 1H), 2.41-2.33(m, 4H), 1.61-1.28(m, 6H).
단계 2: 3-(3-(피페리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00942
Et3N(4㎖) 중의 3-아이오도-1H-인다졸-5-아민(1.04g, 4m㏖), 1-프로프-2-인일피페리딘(0.74g, 6m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(281.56㎎, 0.400m㏖) 및 요오드화구리(I)(38.09㎎, 0.200m㏖)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 0%-50% MeOH/DCM 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(160㎎, 16%)을 오렌지색 오일로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.83(s, 1H), 7.26(dd, J=8.7, 0.8Hz, 1H), 6.80(dd, J=8.8, 2.1Hz, 1H), 6.69(dd, J=2.1, 0.8Hz, 1H), 4.97(d, J=2.7Hz, 2H), 3.54(s, 2H), 2.64(t, J=5.3Hz, 2H), 1.64-1.29(m, 8H). MS-ESI(m/z): C15H19N4[M+H]+에 대한 계산치: 255.2. 실측치 255.4.
단계 3: 1-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00943
EtOH(6.291㎖) 중의 3-(3-(피페리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)-1H-인다졸-5-아민(160.0㎎, 0.630m㏖)의 용액에 10% Pd/C(66.95㎎, 0.060m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 3bar에서 24시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발시켜 표제의 화합물(116㎎, 71%)을 오렌지색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.15(s, 1H), 7.27-7.13(m, 1H), 6.79-6.75(m, 1H), 6.75-6.68(m, 1H), 4.73(s, 2H), 3.13-2.97(m, 2H), 2.78(t, J=7.4Hz, 2H), 2.73-2.55(m, 2H), 1.99-1.83(m, 2H), 1.74-1.31(m, 8H). MS-ESI(m/z): C15H23N4[M+H]+에 대한 계산치: 259.2. 실측치 259.5.
단계 4: 5-사이아노-3-메틸-N-(3-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00944
3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산 대신에 5-사이아노-3-메틸피콜린산을 사용하고 그리고 3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민 대신에 1-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 3-클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드(실시예 283)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(23.6㎎, 12%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.66(s, 1H), 10.65(s, 1H), 8.99(d, J=2.1Hz, 1H), 8.40(dd, J=2.0, 0.9Hz, 1H), 8.30(dd, J=1.9, 0.7Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 7.61(dd, J=8.9, 1.9Hz, 1H), 7.46(dd, J=8.9, 0.7Hz, 1H), 2.92(t, J=7.5Hz, 2H), 2.61-2.52(m, 9H), 1.97(p, J=7.7Hz, 2H), 1.62-1.49(m, 4H), 1.41(p, J=5.9Hz, 2H). MS-ESI(m/z): C23H28N6O+[M+H]+에 대한 계산치: 404.2. 실측치 403.2.
실시예 324: N-(3-브로모-1H-인다졸-5-일)-6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00945
3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산 대신에 6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산을 사용하고 그리고 3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-브로모-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 3-클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드(실시예 283)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(55㎎, 68%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.44(s, 1H), 10.85(s, 1H), 8.20-8.17(m, 1H), 7.64(dd, J=9.0, 1.9Hz, 1H), 7.59(d, J=9.0Hz, 1H), 2.59(s, 3H), 2.39(s, 3H). MS-ESI(m/z): C16H12BrClN5O[M+H]+에 대한 계산치: 404.0/406.0. 실측치 404.0/406.0.
실시예 325: 5-사이아노-3,4,6-트라이메틸-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00946
3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산 대신에 5-사이아노-3,4,6-트라이메틸피콜린산을 사용하고 그리고 3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-메틸-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 3-클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드(실시예 283)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(57㎎, 89%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.60(s, 1H), 10.56(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.56-7.51(m, 1H), 7.44(d, J=8.8Hz, 1H), 2.70(s, 3H), 2.53(s, 3H), 2.47(s, 3H), 2.38(s, 3H). MS-ESI(m/z): C18H18N5O[M+H]+에 대한 계산치: 320.1. 실측치 320.2.
실시예 326: 3-클로로-5-사이아노-4-메틸-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00947
단계 1: 5-클로로-4,6-다이메틸니코티노나이트릴
Figure pct00948
아세트산(1㎖) 및 H2O(9㎖) 중의 2,5-다이클로로-4,6-다이메틸피리딘-3-카보나이트릴(2.01g, 10m㏖)의 혼합물에 아연(1.31g, 20m㏖)을 첨가하고, 이 현탁액을 95℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM(3x)으로 추출하고, 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 황색 고체를 얻었으며, 이것을 2%-20% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(930㎎, 56%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.78(s, 1H), 2.64(s, 3H), 2.54(s, 3H). MS-ESI(m/z): C8H8ClN2[M+H]+에 대한 계산치: 167.0. 실측치 166.9.
단계 2: 3-클로로-5-사이아노-2,4-다이메틸피리딘 1-옥사이드
Figure pct00949
DCM(55.82㎖) 중의 5-클로로-4,6-다이메틸니코티노나이트릴(930.0㎎, 5.58m㏖)의 용액에 MCPBA(1.38g, 5.58m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 포화 수성 K2CO3(3x)로 세척하고, 수성 층을 DCM(2x)으로 추출하였다. 유기 상을 합하여, 상 분리기를 통과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(970㎎, 95%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.94(s, 1H), 2.55(s, 3H), 2.48(s, 3H). MS-ESI(m/z): C8H8ClN2[M+H]+에 대한 계산치: 183.0. 실측치 183.0.
단계 3: 5-클로로-6-(하이드록시메틸)-4-메틸니코티노나이트릴
Figure pct00950
DCM(26.56㎖) 중의 3-클로로-5-사이아노-2,4-다이메틸피리딘 1-옥사이드(970.0㎎, 5.31m㏖)의 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(2.22㎖, 15.94m㏖)을 적가하고, 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 MeOH에 장입하였다. K2CO3(3g)을 첨가하고, 이 현탁액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물에 장입시키고, DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(305㎎, 31%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.90(s, 1H), 5.41(t, J=6.1Hz, 1H), 4.70(d, J=6.0Hz, 2H), 2.56(s, 3H). MS-ESI(m/z): C8H8ClN2[M+H]+에 대한 계산치: 183.0. 실측치 182.9.
단계 4: 3-클로로-5-사이아노-4-메틸피콜린산
Figure pct00951
아세톤(10㎖) 중의 5-클로로-6-(하이드록시메틸)-4-메틸피리딘-3-카보나이트릴(305.0㎎, 1.67m㏖)의 용액에 H2O(5㎖) 중의 KMnO4(395.92㎎, 2.51m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 어두운 혼합물을 여과시키고, 물로 세척하였다. 여과액을 진한 HCl의 첨가에 의해 산성화시키고, 이어서 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(325㎎, 99%)을 베이지색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ14.41(bs, 1H), 8.93(s, 1H), 2.59(s, 3H). MS-ESI(m/z): C8H6ClN2O2[M+H]+에 대한 계산치: 197.0. 실측치 197.0.
단계 5: 3-클로로-5-사이아노-4-메틸-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드
Figure pct00952
3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸피콜린산 대신에 3-클로로-5-사이아노-4-메틸피콜린산을 사용하고 그리고 3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민 대신에 3-메틸-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 3-클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드(실시예 283)에 대해서 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(57㎎, 89%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.63(s, 1H), 10.77(s, 1H), 9.02(s, 1H), 8.19(d, J=1.4Hz, 1H), 7.46(d, J=1.0Hz, 2H), 2.65(s, 3H), 2.48(s, 3H). MS-ESI(m/z): C16H13ClN5O[M+H]+에 대한 계산치: 326.1/328.1. 실측치 326.1/328.1.
실시예 327: 5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-6-(다이플루오로메틸)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00953
단계 1: 메틸 6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜리네이트
Figure pct00954
DMF(4.017㎖) 중의 6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸피리딘-2-카복실산(500.0㎎, 2.09m㏖)의 용액에 탄산칼륨(866.19㎎, 6.27m㏖) 및 아이오도메탄(260.11uL, 4.18m㏖)을 첨가하고, 이어서, 이 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(150㎖) 및 EtOAc(150㎖)로 추출하였다. 유기 상을 분리시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 0%-40% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(465㎎, 99%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ3.92(s, 3H), 2.55(s, 3H), 2.33(s, 3H). MS-ESI(m/z): C10H10ClN2O2[M+H]+에 대한 계산치: 225.0. 실측치 225.0.
단계 2: 메틸 5-사이아노-3,4-다이메틸-6-비닐피콜리네이트
Figure pct00955
마이크로파 바이알에 메틸 6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜리네이트(115.0㎎, 0.510m㏖), 트라이페닐포스핀(4.03㎎, 0.020m㏖), 트라이부틸(에텐일)스탄난(0.18㎖, 0.610m㏖) 및 톨루엔(3.171㎖)을 N2 하에서 주입하였다. 이 반응 혼합물을 10분 동안 N2로 탈기시키고, 이어서 팔라듐 테트라키스 트라이페닐포스핀(5.92㎎, 0.010m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 물(150㎖) 및 EtOAc(150㎖)를 첨가하고, 유기 상을 분리시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 0%-50% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(76㎎, 69%)을 백색 고체로서 제공하였다.1H NMR(400MHz, 클로로폼-d) δ7.15(dd, J=16.9, 10.7Hz, 1H), 6.63(dd, J=16.9, 1.5Hz, 1H), 5.72(dd, J=10.7, 1.5Hz, 1H), 3.99(s, 3H), 2.55(s, 3H), 2.38(s, 3H). MS-ESI(m/z): C12H13N2O2[M+H]+에 대한 계산치: 217.1. 실측치 217.0.
단계 3: 메틸 5-사이아노-6-폼일-3,4-다이메틸피콜리네이트
Figure pct00956
1,4-다이옥산(1.751㎖) 중의 메틸 5-사이아노-3,4-다이메틸-6-비닐피콜리네이트(124.0㎎, 0.570m㏖)(118㎎)의 용액에 H2O(1.751㎖) 중의 과요오드산나트륨(485.7㎎, 2.27m㏖)의 용액을 첨가하고, 이어서 4% 테트라옥소오스뮴(0.18㎖, 0.030m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 H2O로 희석시키고, EtOAc(2x)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 표제의 화합물(123.8㎎, 99%)을 베이지색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C11H11N2O3[M+H]+에 대한 계산치: 219.1. 실측치 219.0.
단계 4: 메틸 5-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-3,4-다이메틸피콜리네이트
Figure pct00957
DCM(2.5㎖) 중의 메틸 5-사이아노-6-폼일-3,4-다이메틸피콜리네이트(123.8㎎, 0.570m㏖)의 용액에 DAST(0.11㎖, 0.850m㏖)를 0℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온까지 가온시키고, 이어서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 0℃에서 포화 수성 NaHCO3로 반응 중지시키고, H2O(100㎖) 및 EtOAc(100㎖)로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 0%-50% EtOAc/사이클로헥산 구배를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(73㎎, 54%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ7.14(t, J=53.1Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.40(s, 3H). MS-ESI(m/z): C11H11F2N2O2[M+H]+에 대한 계산치: 241.1. 실측치 241.0.
단계 5: 5-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-3,4-다이메틸피콜린산
Figure pct00958
EtOH(2.5㎖) 중의 메틸 5-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-3,4-다이메틸피콜리네이트(73.0㎎, 0.300m㏖)의 용액에 물(1.5㎖) 중의 LiOHㅇH2O(12.75㎎, 0.300m㏖)의 용액을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. pH 1까지 1M HCl를 적가하고 나서 EtOAc를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 H2O와 EtOAc 간에 분배시키고, 상들을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(2x)로 추출하고, 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 증발시켜 표제의 화합물(66.5㎎, 97%)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ14.15(s, 1H), 7.12(t, J=53.2Hz, 1H), 2.58(s, 3H), 2.39(s, 3H). MS-ESI(m/z): C10H9F2N2O2[M+H]+에 대한 계산치: 227.1. 실측치 227.1.
단계 6: 5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-6-(다이플루오로메틸)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00959
MeCN(4.138㎖) 중의 5-사이아노-6-(다이플루오로메틸)-3,4-다이메틸피콜린산(36.5㎎, 0.160m㏖) 및 3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민(30.75㎎, 0.180m㏖) 및 Et3N(0.03㎖, 0.210m㏖)의 용액에 HATU(61.36㎎, 0.160m㏖)를 나누어서 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 고체를 MeCN(2 x 5㎖) 및 H2O(2 x 5㎖)로 세척하고, 이어서 감압 하에서 건조시켜 표제의 화합물(43.9㎎, 71%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.56(s, 1H), 10.69(s, 1H), 8.26(d, J=1.8Hz, 1H), 7.53(dd, J=8.9, 1.9Hz, 1H), 7.45(d, J=8.9Hz, 1H), 7.19(t, J=53.2Hz, 1H), 2.63(s, 3H), 2.48(s, 3H), 2.21(ddd, J=13.2, 8.3, 5.1Hz, 1H), 0.98(dt, J=8.5, 2.8Hz, 2H), 0.93(dt, J=5.0, 2.6Hz, 2H). MS-ESI(m/z): C20H18F2N5O[M+H]+에 대한 계산치: 382.1. 실측치 382.2.
실시예 328: 5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸-6-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드
Figure pct00960
단계 1: 메틸 5-사이아노-3,4-다이메틸-6-(트라이플루오로메틸)피콜리네이트
Figure pct00961
DMSO(8㎖) 중의 메틸 5-사이아노-3-메틸피리딘-2-카복실레이트(500.0㎎, 2.84m㏖) 및 아연 트라이플루오로메탄설피네이트(1881.82㎎, 5.68m㏖)의 용액을 빙수욕에서 냉각시켰다. 이 혼합물을 격렬하게 교반하면서 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드의 70% 수용액(1.18㎖, 8.51m㏖)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에 도달하게 하고, 이어서 50℃에서 2시간 동안 가온시켰다. 추가의 2eq.의 트라이플루오로메탄설피네이트 및 3eq.의 t-BuOOH를 첨가하고, 50℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O와 EtOAc 간에 분배시키고, 상들을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc(2x)로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 NaHCO3(1x) 및 H2O(1x)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 0%-40% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(100㎎, 20%)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ3.96(s, 3H), 2.64(s, 3H), 2.45(s, 3H). MS-ESI(m/z): C11H10F3N2O2[M+H]+에 대한 계산치: 259.1. 실측치 259.1.
단계 2: 5-사이아노-3,4-다이메틸-6-(트라이플루오로메틸)피콜린산
Figure pct00962
MeOH(5㎖) 중의 메틸 5-사이아노-3,4-다이메틸-6-(트라이플루오로메틸)피콜리네이트(100.0㎎, 0.390m㏖)의 용액에 NaOH의 1N 수용액(0.39㎖, 0.390m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 표제의 화합물(105㎎)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ2.50(s., 3H), 2.26(s, 3H). MS-ESI(m/z): C10H8F3N2O2[M+H]+에 대한 계산치: 245.1. 실측치 244.9.
단계 3: 5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸-6 (트라이플루오로메틸)피콜린아마이드
Figure pct00963
MeCN(2.5㎖) 중의 5-사이아노-3,4-다이메틸-6-(트라이플루오로메틸)피콜린산(47.12㎎, 0.190m㏖), 3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민(40.12㎎, 0.230m㏖) 및 Et3N(53.8uL, 0.390m㏖)의 혼합물에 HATU(73.38㎎, 0.190m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 0.5㎖의 1N 수성 NaOH를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O와 EtOAc 간에 분배시키고, 상들을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc(2x)로 추출하고, 합한 유기 상을 H2O(1x)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 방법 DG를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(38.2㎎, 50%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.58(s, 1H), 10.72(s, 1H), 8.23-8.32(m, 1H), 7.50-7.56(m, 1H), 7.43-7.49(m, 1H), 2.68(s, 3H), 2.49(s., 3H), 2.18-2.28(m, 1H), 0.91-1.05(m, 4H). MS-ESI(m/z): C20H17F3N5O[M+H]+에 대한 계산치: 400.1. 실측치 400.2.
실시예 329: 6-브로모-5-사이아노-N-(3-메톡시-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00964
단계 1: 6-브로모-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산
Figure pct00965
6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸피리딘-2-카복실산(50.0㎎, 0.240m㏖)을 1㎖의 HBr(AcOH 중 33%w/w)에 용해시키고, 이 반응물을 100℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류 아세트산을 MeCN과의 공증발에 의해 제거하여 표제의 화합물(70㎎)을 베이지색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ2.55(s, 3H), 2.31(s, 3H). MS-ESI(m/z): C9H8BrN2O2[M+H]+에 대한 계산치: 255.0/257.0. 실측치 255.0/257.0.
단계 2: 6-브로모-5-사이아노-N-(3-메톡시-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00966
MeCN(2.5㎖) 중의 6-브로모-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산(30.0㎎, 0.120m㏖), 3-메톡시-1H-인다졸-5-아민(23.03㎎, 0.140m㏖) 및 Et3N(32.79uL, 0.240m㏖)의 혼합물에 HATU(44.72㎎, 0.120m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O와 EtOAc 간에 분배시키고, 상들을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc(2x)로 추출하고, 합한 유기 상을 H2O(1x)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 방법 DH를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(29.2㎎, 62%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ11.92(s, 1H), 10.69(s, 1H), 8.12(d, J=1.98Hz, 1H), 7.54(dd, J=9.02, 1.98Hz, 1H), 7.37(d, J=8.80Hz, 1H), 4.01(s, 3H), 2.59(s, 3H), 2.35(s, 3H). MS-ESI(m/z): C17H15BrN5O2[M+H]+에 대한 계산치: 400.0/402.0. 실측치 400.2/402.1.
실시예 330: 6-브로모-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00967
MeCN(2.5㎖) 중의 6-브로모-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린산(30.1㎎, 0.120m㏖), 3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민(24.53㎎, 0.140m㏖) 및 트라이에틸아민(32.89uL, 0.240m㏖)의 혼합물에 HATU(44.87㎎, 0.120m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O와 EtOAc 간에 분배시키고, 상들을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc(2x)로 추출하고, 합한 유기 상을 물(1x)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 방법 DI를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(35.1㎎, 73%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.57(s, 1H), 10.67(s, 1H), 8.25(d, J=1.54Hz, 1H), 7.50-7.56(m, 1H), 7.43-7.48(m, 1H), 2.60(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.18-2.27(m, 1H), 0.90-1.04(m, 4H). MS-ESI(m/z): C19H17BrN5O[M+H]+에 대한 계산치: 410.1/412.1. 실측치 410.2/412.2.
실시예 331: 3,6-다이클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4-메틸피콜린아마이드
Figure pct00968
단계 1: 2,5-다이클로로-3-사이아노-4,6-다이메틸피리딘 1-옥사이드
Figure pct00969
트라이플루오로아세트산(50㎖) 중의 2,5-다이클로로-4,6-다이메틸피리딘-3-카보나이트릴(2.01g, 10m㏖)의 용액에 과산화수소(3.06㎖, 30m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제의 화합물(2.17g, 99%)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ2.62(s, 3H), 2.53(s, 3H). MS-ESI(m/z): C8H7Cl2N2O[M+H]+에 대한 계산치: 217.0/219.0. 실측치 217.0/219.0.
단계 2: 2,5-다이클로로-6-(하이드록시메틸)-4-메틸니코티노나이트릴
Figure pct00970
DCM(50㎖) 중의 2,5-다이클로로-3-사이아노-4,6-다이메틸피리딘 1-옥사이드(2.17g, 10m㏖)의 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(4.17㎖, 30m㏖)을 적가하고, 이 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 MeOH에 장입하였다. K2CO3(3g)을 첨가하고, 이 현탁액 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물에 장입시키고, DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 표제의 화합물(1.9g, 88%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ5.60(t, J=6.3Hz, 1H), 4.66(d, J=6.3Hz, 2H), 2.58(s, 3H). MS-ESI(m/z): C8H7Cl2N2O[M+H]+에 대한 계산치: 217.0/219.0. 실측치 217.0/219.0.
단계 3: 3,6-다이클로로-5-사이아노-4-메틸피콜린산
Figure pct00971
아세톤(23.91㎖) 중의 2,5-다이클로로-6-(하이드록시메틸)-4-메틸피리딘-3-카보나이트릴(1.0g, 4.61m㏖)의 용액에 H2O(23.91㎖) 중의 KMnO4(0.97g, 6.13m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과시키고, 여과액을 증발시켜 유기 용매를 제거하였다. 진한 HCl의 첨가에 의해 pH를 1로 조정하고, 이 현탁액을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서 상 분리기를 통과시키고, 증발시켜 표제의 화합물(800㎎, 75%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ14.83(s, 1H), 2.62(s, 3H). MS-ESI(m/z): C8H5Cl2N2O2[M+H]+에 대한 계산치: 231.0/233.0. 실측치 231.0/232.9.
단계 4: 3,6-다이클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4-메틸피콜린아마이드
Figure pct00972
MeCN(2㎖) 중의 3,6-다이클로로-5-사이아노-4-메틸피콜린산(46.21㎎, 0.200m㏖), 3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민(37.25㎎, 0.200m㏖) 및 Et3N(27.88uL, 0.200m㏖)의 혼합물에 HATU(76.05㎎, 0.200m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 0%-50% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(44.5㎎, 58% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.59(s, 1H), 10.85(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.57-7.39(m, 2H), 2.68(s, 3H), 2.22(ddd, J=13.4, 8.3, 5.1Hz, 1H), 0.98(dt, J=8.3, 2.7Hz, 2H), 0.93(dt, J=5.1, 2.7Hz, 2H). MS-ESI(m/z): C18H14Cl2N5O[M+H]+에 대한 계산치: 386.1/388.1. 실측치 386.1/388.2.
실시예 332: 5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸-6-비닐피콜린아마이드
Figure pct00973
단계 1: 5-사이아노-3,4-다이메틸-6-비닐피콜린산
Figure pct00974
EtOH(4.682㎖) 중의 메틸 5-사이아노-6-에텐일-3,4-d메틸피리딘-2-카복실레이트(130.0㎎, 0.600m㏖)의 용액에 물(2.809㎖) 중의 LiOHㅇH2O(25.23㎎, 0.600m㏖)의 용액을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. pH=1까지 1M 수성 HCl을 적가하고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 상들을 분리시키고, 합한 유기 상을 H2O(1x)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 건조 상태로 증발시켜 표제의 화합물(19㎎, 75%)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS-ESI(m/z): C11H11N2O2[M+H]+에 대한 계산치: 203.1. 실측치 203.3.
단계 2: 5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸-6-비닐피콜린아마이드
Figure pct00975
MeCN(9.07㎖) 중의 5-사이아노-3,4-다이메틸-6-비닐피콜린산(70.0㎎, 0.350m㏖), 3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민(70.92㎎, 0.380m㏖) 및 Et3N(0.06㎖, 0.450m㏖)의 용액에 HATU(131.63㎎, 0.350m㏖)를 나누어서 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 고체를 MeCN(2 x 5㎖) 및 H2O(2 x 5㎖)로 세척하고, 이어서 감압 하에서 건조시켜 표제의 화합물(107㎎, 86%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.54(s, 1H), 10.61(s, 1H), 8.29(d, J=1.8Hz, 1H), 7.55(dd, J=8.9, 1.9Hz, 1H), 7.44(d, J=8.9Hz, 1H), 7.13(dd, J=16.8, 10.6Hz, 1H), 6.64(dd, J=16.8, 1.8Hz, 1H), 5.81(dd, J=10.7, 1.9Hz, 1H), 2.55(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.27-2.15(m, 1H), 1.02-0.96(m, 2H), 0.96-0.90(m, 2H). MS-ESI(m/z): C21H20N5O[M+H]+에 대한 계산치: 358.2. 실측치 358.2.
실시예 333: 5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-6-에틸-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00976
EtOH(2㎖) 중의 5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸-6-비닐피콜린아마이드(70.0㎎, 0.200m㏖)의 현탁액에 10% Pd/C(7.0㎎, 0.070m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온 및 1at에서 수소화시키고, 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 표제의 화합물(55.6㎎, 79%)을 담황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.54(s, 1H), 10.52(s, 1H), 8.28(d, 1H), 7.54(dd, J=8.9, 1.9Hz, 1H), 7.43(d, J=8.9Hz, 1H), 3.00(q, J=7.5Hz, 2H), 2.54(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.27-2.16(m, 1H), 1.32(t, J=7.6Hz, 3H), 1.06-0.86(m, 4H). MS-ESI(m/z): C21H22N5O[M+H]+에 대한 계산치: 360.2. 실측치 360.3.
실시예 334: 5-사이아노-6-사이클로프로필-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00977
단계 1: 메틸 5-사이아노-6-사이클로프로필-3,4-다이메틸피콜리네이트
Figure pct00978
1,4-다이옥산(2.7㎖) 중의 메틸 6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸피리딘-2-카복실레이트(150.0㎎, 0.670m㏖), 사이클로프로필보론산(172.08㎎, 2m㏖), K2CO3(138.43㎎, 1m㏖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(77.16㎎, 0.070m㏖)의 혼합물을 N2로 탈기시키고, 이어서 밀폐된 마이크로파 바이알에서 110℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2S04 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 0%-30% EtOAc/사이클로헥산 구배 용리액을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(142㎎, 92%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ3.88(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.38(tt, J=8.0, 4.6Hz, 1H), 2.23(s, 3H), 1.11(dt, J=8.0, 3.2Hz, 2H), 0.99(dt, J=4.6, 3.1Hz, 2H). MS-ESI(m/z): C13H15N2O2[M+H]+에 대한 계산치: 231.1. 실측치 231.1.
단계 2: 5-사이아노-6-사이클로프로필-3,4-다이메틸피콜린산
Figure pct00979
EtOH(4.818㎖) 중의 메틸 5-사이아노-6-사이클로프로필-3,4-다이메틸피콜리네이트(142.0㎎, 0.620m㏖)의 용액에 H2O(2.891㎖) 중의 LiOHㅇH2O(25.88㎎, 0.620m㏖)의 용액을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. pH=1이 될 때까지 1M 수성 HCl을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 H2O와 EtOAc 간에 분배시키고, 상들을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O(1x)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 건조 상태로 증발시켜 표제의 화합물(19㎎, 75%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.69(s, 1H), 2.47(s, 3H), 2.41-2.32(m, 1H), 2.24(s, 3H), 1.14-1.07(m, 2H), 1.04-0.97(m, 2H). MS-ESI(m/z): C12H13N2O2[M+H]+에 대한 계산치: 217.1. 실측치 217.1.
단계 3: 5-사이아노-6-사이클로프로필-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00980
MeCN(4.535㎖) 중의 5-사이아노-6-사이클로프로필-3,4-다이메틸피콜린산(40.0㎎, 0.180m㏖) 및 3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-아민(37.9㎎, 0.200m㏖) 및 Et3N(0.03㎖, 0.240m㏖)의 용액에 HATU(70.33㎎, 0.180m㏖)를 나누어서 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 고체를 MeCN(2 x 5㎖) 및 H2O(2 x 5㎖)로 세척하고, 이어서 감압 하에서 건조시켜 표제의 화합물(42.2㎎, 61%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.53(s, 1H), 10.37(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.51(d, J=8.8Hz, 1H), 7.43(d, J=8.9Hz, 1H), 2.53(s, 3H), 2.45-2.37(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.26-2.16(m, 1H), 1.22-1.07(m, 4H), 1.04-0.86(m, 4H). MS-ESI(m/z): C22H22N5O[M+H]+에 대한 계산치: 372.2. 실측치 372.2.
실시예 335: 5-사이아노-N-(3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드
Figure pct00981
10㎖의 EtOH 및 2.5㎖의 H2O 중의 1-사이클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(100㎎, 427.16u㏖), 5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(137.09㎎, 328.59u㏖), Pd(Amphos)Cl2(23.27㎎, 32.86u㏖, 23.27uL) 및 AcOK(96.75㎎, 985.76u㏖)의 혼합물을 탈기시키고, 20℃에서 N2(3x)로 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 100℃에서 N2분위기 하에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 방법 DJ를 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(22.19㎎, 17%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ12.96(br s, 1H), 10.66(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.75(d, J=8.11Hz, 1H), 7.53(d, J=8.82Hz, 1H), 3.84(tt, J=3.78, 7.36Hz, 1H), 2.56(s, 3H), 2.47(s, 3H), 1.12-1.16(m, 2H), 0.98-1.04(m, 2H). MS-ESI(m/z): C22H20N7O(M+H)+에 대한 계산치: 398.2. 실측치 398.2.
실시예 A. LRRK2 키나제 활성
LRRK2 키나제 활성은 ThermoFisher Scientific으로부터의 LanthaScreen™ 키나제 활성 검정을 사용해서 측정되었다. 재조합 야생형 또는 G2019S-LRRK2 단백질(Life Technologies, 각각 PR8604B 또는 PV4881)은, ATP 및 연속 희석된 화합물의 존재 하에 ERM(ezrin/radixin/moesin)(Life Technologies, PV4901)에 기반한 LRRKtide라 불리는 형광-표지된 펩타이드 기질과 함께 인큐베이션하였다. 1시간의 인큐베이션 기간 후에, 포스포트랜스퍼라제 활성을 중지시키고 테르븀-표지된 항-pERM 항체(Life Technologies, PV4899)를 첨가하여, 520㎚/495㎚ 방출비로 표현되는, 항체 상에서의 테르븀 표지로부터 LRRKtide 상에서의 형광 태그까지 시간 분해-포스터 공명 에너지 전달(TR-FRET) 신호를 측정함으로써 LRRKtide의 인산화를 검출하였다. TR-FRET 신호의 화합물-의존적 저해는 IC50결정을 위한 농도-반응 곡선을 생성하는데 사용되었다.
검정은 다음 프로토콜 조건에서 수행하였다: DMSO 중 1mM 화합물을, Biomek FX를 사용해서 DMSO에서 11포인트, 1:3으로 연속 희석시키고, 0.1㎕의 희석된 화합물을 후속적으로 Echo Labcyte를 사용해서 검정 플레이트(384-웰 포맷 Lumitrac 200, Greiner, 781075)에 스탬핑하여, 이 검정에서 최종 화합물 농도가 10μM 내지 169 pM이 되도록 하였다. 후속하여, 5㎕의 2x 키나제 용액(2.9nM 최종 농도)을 50mM Tris pH 8.5(Sigma, T6791), 5mM MgCl2(Fluka, 63020), 1mM EGTA(Sigma, E3889), 0.01% BRIJ-35(Sigma, P1254) 및 2mM DTT로 구성된 검정 완충액 중 검정 플레이트에 첨가하였다. 최종 농도가 400nM LRRKtide 및 25μM ATP가 되도록 검정 완충액에 2x ATP/LRRKtide 용액의 첨가에 의해 반응을 중지시켰다. 실온에서 60분 인큐베이션 후에, 최종 농도 2nM 항-pERM 항체 및 10mM EDTA를 함유하는 10㎕의 2x 정지 용액의 첨가에 의해 반응을 정지시켰다. RT에서 30분 인큐베이션 후에, TR-FRET 신호는 340㎚의 여기 파장 및 520㎚ 및 495㎚의 판독 방출에서 Wallac 2104 EnVision 멀티라벨 판독기 상에서 측정되었다. 520㎚ 및 495㎚ 방출의 비는 데이터로부터 분석하는데 사용되었다.
LRRK2 키나제 활성 검정의 결과는 표 A-1 및 표 A-2에 제시되어 있다. 데이터는 다음과 같이 표시된다: +는 IC50≤100 nM이고; ++는 100nM < IC50≤1,000nM이고; 그리고 +++는 1,000nM < IC50≤ 10,000 nM이다.
표 A-1. LRRK2 키나제 활성 검정
Figure pct00982
Figure pct00983
Figure pct00984
Figure pct00985
표 A-2
Figure pct00986
Figure pct00987
Figure pct00988
Figure pct00989
Figure pct00990
Figure pct00991
Figure pct00992
Figure pct00993
Figure pct00994
본 명세서에 기재된 것 이외에, 본 발명의 다양한 변형은 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 수정은 또한 첨부된 청구항의 범위에 속하는 것으로 의도된다. 본 출원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물을 포함하는 각각의 참고 문헌은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.

Claims (59)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    Figure pct00995

    식 중에서,
    A는 Cy1, Cy1-C1-4 알킬-, Cy1-C2-4 알켄일-, Cy1-C2-4 알킨일-, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, S(O)2NRcRd 또는 P(O)RcRd이며; A 중에서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 C1-6 할로알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, S(O)2NRcRd 및 P(O)RcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    고리 B는 페닐 또는 5-10원 헤테로아릴이며, 상기 5-10원 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 고리-형성 헤테로원자를 포함하고;
    X2는 N 또는 CR2이고;
    X3은 N 또는 CR3이고;
    X4는 N 또는 CR4이며; X2, X3 및 X4 중에서 최대 2개는 동시에 N이고;
    Cy1은, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 선택적으로 치환된, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴 및 4-14원 헤테로사이클로알킬이며, 상기 치환체 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R1은 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 선택되며; R1 중에서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
    2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되는 C5-7 사이클로알킬기를 형성하고;
    R2 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 선택되되, R2 및 R4 중에서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R3은 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-4 사이클로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 선택되되, R3 중에서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬 및 C3-4 사이클로알킬은 각각 할로, C1-4 알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 선택되되, Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2 및 Rd2 중에서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Ra3, Rb3, Rc3 및 Rd3은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Re, Re1, Re2 및 Re3은 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 CN으로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    X2는 CR2이고; X3은 CR3이고; X4가 CR4인 경우, A는 -C(=O)OH 또는 -C(=O)OCH3가 아니고;
    상기 화합물은 하기의 것이 아니다.
    Figure pct00996

    또는
    Figure pct00997
  2. 제1항에 있어서,
    A는 Cy1, Cy1-C1-4 알킬-, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 또는 S(O)2NRcRd이며; A 중에서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 C1-6 할로알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    고리 B는 페닐 또는 5-10원 헤테로아릴이며, 상기 5-10원 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 고리-형성 헤테로원자를 포함하고;
    X2는 N 또는 CR2이고;
    X3은 N 또는 CR3이고;
    X4는 N 또는 CR4이며; X2, X3 및 X4 중에서 최대 2개는 동시에 N이고;
    Cy1은, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 선택적으로 치환된, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴 및 4-14원 헤테로사이클로알킬이며, 상기 치환체 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R1은 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 선택되며; R1 중에서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
    2개의 R1기들은 이들이 부착되는 원자와 함께 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되는 C5-7 사이클로알킬기를 형성하고;
    R2 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 선택되되, R2 및 R4 중에서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R3은 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-4 사이클로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 선택되며, R3 중에서 상기 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C1-6할로알킬 및 C3-4사이클로알킬은 각각 할로, C1-4 알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 선택되되, Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2 및 Rd2 중에서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Ra3, Rb3, Rc3 및 Rd3은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며, 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Re, Re1, Re2 및 Re3은 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 CN으로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    X2가 CR2이고; X3이 CR3이고; X4가 CR4인 경우에 A는 -C(=O)OH 또는 -C(=O)OCH3이 아니며;
    상기 화합물은 하기의 것이 아닌 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    Figure pct00998

    또는
    Figure pct00999
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A는 Cy1, Cy1-C1-4 알킬-, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 또는 S(O)2NRcRd이며; A 중에서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 C1-6 할로알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    고리 B는 페닐, 5-원 헤테로아릴, 또는 6-원 헤테로아릴이되, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 고리-형성 헤테로원자를 포함하고;
    X2는 N 또는 CR2이고;
    X3은 N 또는 CR3이고;
    X4는 N 또는 CR4이며; X2, X3 및 X4 중에서 최대 2개는 동시에 N이고;
    Cy1은, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 선택적으로 치환된, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴 및 4-14원 헤테로사이클로알킬이며, 상기 치환체 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R1은 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 선택되묘; R1 중에서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R2 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 선택되되, R2 및 R4 중에서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R3은 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-4 사이클로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 선택되되, R3 중에서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬 및 C3-4 사이클로알킬은 각각 할로, C1-4 알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 선택되며, Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2 및 Rd2 중에서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Ra3, Rb3, Rc3 및 Rd3은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며, 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Re, Re1, Re2 및 Re3은 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 CN으로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    X2가 CR2이고; X3이 CR3이고; X4가 CR4인 경우에 A는 -C(=O)OH 또는 -C(=O)OCH3이 아니며;
    상기 화합물은 하기의 것이 아닌 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    Figure pct01000

    또는
    Figure pct01001
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 CR2이고; X3은 CR3이며; X4는 CR4인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 N이고; X3은 CR3이며; X4는 CR4인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 CR2이고; X3은 N이며; X4는 CR4인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 CR2이고; X3은 CR3이며; X4는 N인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 N이고; X3은 CR3이며; X4는 N인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항에 있어서, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 N이고; X3은 N이며; X4는 CR4인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항에 있어서, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 CR2이고; X3은 N이며; X4는 N인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2, R3 및 R4는 각각 H인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, A는 Cy1, Cy1-C2-4 알켄일-, 할로, CN, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, ORa, SRa, NRcC(O)Rb, 또는 S(O)2Rb이며, 상기 C1-6알킬은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, A는 Cy1, 할로, C1-6 알킬, 또는 NRcC(O)Rb이고, 상기 C1-6 알킬은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, A는 Cy1, 할로, 또는 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, A는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, A는 아이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, A는 아이오도인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, A는 Cy1인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제1항 내지 제14항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Cy1은, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 선택적으로 치환된, C6-10 아릴 또는 5-14원 헤테로아릴이며, 상기 치환체 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제1항 내지 제14항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Cy1은, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 선택적으로 치환된, 페닐 또는 5-, 6- 또는 8-원 헤테로아릴이며, 상기 치환체 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제1항 내지 제14항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Cy1은, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 선택적으로 치환된, C3-10 사이클로알킬 및 4-14원 헤테로사이클로알킬이되, 상기 치환체 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제1항 내지 제14항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Cy1은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 선택적으로 치환된, C3-7 사이클로알킬 및 4-6원 헤테로사이클로알킬이며, 상기 치환체 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제1항 내지 제14항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Cy1은, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 선택적으로 치환된, 페닐, 퓨라닐, 피리딜, 피라졸릴, 아이소옥사졸릴, 티엔일, 벤즈옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 옥소다이하이드로피리딘일, 아이소티아졸릴, 피롤릴, 사이클로프로필, 피리미딘일, 트라이아졸릴, 옥소옥사졸릴, 아제티딘일, 옥세탄일, 피페리딘일, 다이하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피란일, 사이클로부틸, 티에노[2,3-c]피리딘일, 또는 피리다진일이며, 상기 치환체 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제1항 내지 제14항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Cy1은, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 선택적으로 치환된, 페닐, 퓨라닐, 피리딜, 피라졸릴, 아이소옥사졸릴, 티엔일, 벤즈옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 옥소다이하이드로피리딘일, 아이소티아졸릴, 피롤릴, 사이클로프로필 또는 피리미딘일이며, 상기 치환체 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  25. 제1항 내지 제14항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Cy1은, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 선택적으로 치환된, 페닐, 퓨라닐, 피리딜, 피라졸릴, 아이소옥사졸릴, 티엔일 또는 벤즈옥사졸릴이며, 상기 치환체 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  26. 제1항 내지 제14항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Cy1은 페닐, 퓨라닐, 피리딜, 피라졸릴, 아이소옥사졸릴, 티엔일, 벤즈옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 옥소다이하이드로피리딘일, 아이소티아졸릴, 피롤릴, 사이클로프로필 또는 피리미딘일인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제1항 내지 제14항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Cy1은 페닐, 퓨라닐, 피리딜 또는 옥사졸릴인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  28. 제1항 내지 제14항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Cy1은 페닐, 퓨라닐 또는 피리딜인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  29. 제1항 내지 제14항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Cy1은 퓨라닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  30. 제1항 내지 제14항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Cy1은 옥사졸릴인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  31. 제1항 내지 제14항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Cy1은 사이클로프로필인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는 5-원 헤테로아릴 또는 6-원 헤테로아릴이며, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 고리-형성 헤테로원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  33. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는 페닐, 피리딜, 피리미딘일, 티아졸릴, 피롤릴, 퓨라닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 피라진일, 피리다진일, 옥소다이하이드로피리딘일, 티에노피리딜, 인다졸릴, 다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘일, 또는 퀴놀린일인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  34. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는 페닐, 피리딜, 피리미딘일, 티아졸릴, 피롤릴, 퓨라닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 피라진일, 피리다진일, 옥소다이하이드로피리딘일, 티에노피리딜, 또는 인다졸릴인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  35. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는 페닐, 피리딜, 피리미딘일, 티아졸릴, 피롤릴, 퓨라닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 아이소티아졸릴 또는 아이소옥사졸릴인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  36. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는 페닐, 피리딜, 피리미딘일, 티아졸릴, 피롤릴 또는 퓨라닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  37. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는 피리딜인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬 및 ORa1로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  39. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 H, 할로 및 C1-6 알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  40. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, 아이소프로필, 아이소프로펜일, -CH=CH2, C≡CH, CHF2, CF3, OH, 메톡시, OCF3 및 사이클로프로필로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  41. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, 아이소프로필, 아이소프로펜일, -CH=CH2, C≡CH, CHF2, CF3, OH, 메톡시 및 OCF3로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  42. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH3, -CH=CH2, CHF2, CF3, OH 및 메톡시로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  43. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I 및 CH3로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  45. 제1항에 있어서,
    A는 Cy1이고;
    고리 B는 페닐, 피리딜, 피리미딘일, 티아졸릴, 피롤릴, 퓨라닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 피라진일, 피리다진일, 옥소다이하이드로피리딘일, 티에노피리딜, 인다졸릴, 다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘일, 또는 퀴놀린일이고;
    X2는 N 또는 CR2이고;
    X3은 CR3이고;
    X4는 CR4이고;
    Cy1은, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 선택적으로 치환된, 페닐, 퓨라닐, 피리딜, 피라졸릴, 아이소옥사졸릴, 티엔일, 벤즈옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 옥소다이하이드로피리딘일, 아이소티아졸릴, 피롤릴, 사이클로프로필, 피리미딘일, 트라이아졸릴, 옥소옥사졸릴, 아제티딘일, 옥세탄일, 피페리딘일, 다이하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피란일, 사이클로부틸, 티에노[2,3-c]피리딘일 또는 피리다진일이되, 상기 치환체 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R1은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, 아이소프로필, 아이소프로펜일, -CH=CH2,C≡CH, CHF2, CF3, OH, 메톡시, OCF3 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
    R2,R3및 R4는 각각 H이고;
    각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 선택되되, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Ra1 중에서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Ra3, Rb3, Rc3 및 Rd3은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며, 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Re 및 Re3은 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 CN으로부터 선택되며;
    n은 0, 1, 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  46. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A는 Cy1이고;
    고리 B는 페닐, 피리딜, 피리미딘일, 티아졸릴, 피롤릴, 퓨라닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 아이소티아졸릴 또는 아이소옥사졸릴이고;
    X2는 N 또는 CR2이고;
    X3은 CR3이고;
    X4는 CR4이고;
    Cy1은, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 선택적으로 치환된, 페닐, 퓨라닐, 피리딜, 피라졸릴, 아이소옥사졸릴, 티엔일 또는 벤즈옥사졸릴이되, 상기 치환체 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-14원 헤테로아릴, 4-14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R1은 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬 및 ORa1로부터 선택되고;
    R2, R3 및 R4는 각각 H이고;
    각각의 Ra, Rb, Rc, Rd 및 Ra1은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 선택되되, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Ra1 중에서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Ra3, Rb3, Rc3 및 Rd3은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며, 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Re 및 Re3은 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 CN으로부터 선택되며;
    n은 0, 1, 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  47. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물,
    5-사이아노-3-플루오로-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(1);
    2-브로모-4-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드(2);
    4-사이아노-2-플루오로-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드(3);
    4-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-2-아이오도벤즈아마이드(4);
    2-클로로-4-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드(5);
    4-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드(6);
    4-사이아노-2,6-다이플루오로-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드(7);
    6-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-2-메틸니코틴아마이드(8);
    6-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)니코틴아마이드(9);
    4-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-2,6-다이메틸벤즈아마이드(10);
    4-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드(11);
    4-사이아노-2-메틸-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드(12);
    5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-6-메틸피콜린아마이드(13);
    5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(14);
    4-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-2-메톡시벤즈아마이드(15);
    5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(16);
    5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-2-메틸벤즈아마이드(17);
    4-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-2-메틸벤즈아마이드(18);
    3-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-2-메틸벤즈아마이드(19);
    2-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)티아졸-5-카복스아마이드(20);
    3-사이아노-N-(3-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드(21);
    2-사이아노-N-(3-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)아이소니코틴아마이드(22);
    4-사이아노-N-(3-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(23);
    5-사이아노-N-(3-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)니코틴아마이드(24);
    2-사이아노-N-(3-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)피리미딘-5-카복스아마이드(25);
    5-사이아노-1,2-다이메틸-N-(3-페닐-1H-인다졸-5-일)-1H-피롤-3-카복스아마이드(26);
    5-사이아노-2-메틸-N-(3-페닐-1H-인다졸-5-일)퓨란-3-카복스아마이드(27);
    5-사이아노-N-(3-(3,4-다이메틸페닐)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(28);
    5-사이아노-N-(3-(퓨란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(29);
    5-사이아노-N-(3-(3-(다이메틸아미노)페닐)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(30);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(31);
    5-사이아노-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(32);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(33);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(3-(메틸설포닐)페닐)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(34);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(35);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(5-메틸아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(36);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(5-모르폴리노피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(37);
    5-사이아노-N-(3-(6-아이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(38);
    5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-4-하이드록시피콜린아마이드(39);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-페닐-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(40);
    5-사이아노-N-(3-(3-사이아노페닐)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(41);
    5-사이아노-N-(3-(5-사이아노피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(42);
    2-사이아노-1,4-다이메틸-N-(3-페닐-1H-인다졸-5-일)-1H-이미다졸-5-카복스아마이드(43);
    5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3,6-다이메틸피콜린아마이드(44);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(45);
    5-사이아노-N-(3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(46);
    5-사이아노-N-(3-(4-메톡시페닐)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(47);
    5-사이아노-N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(48);
    6-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-4-메틸니코틴아마이드(49);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(50);
    5-사이아노-N-(3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(51);
    5-사이아노-N-(3-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(52);
    5-사이아노-N-(3-(3-메톡시페닐)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(53);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(54);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(55);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(p-톨릴)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(56);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(57);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(m-톨릴)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(58);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(59);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(60);
    5-사이아노-N-(3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(61);
    5-사이아노-N-(3-(3-사이클로프로필페닐)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(62);
    5-사이아노-N-(3-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(63);
    5-사이아노-3-(다이플루오로메틸)-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(64);
    5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)티아졸-2-카복스아마이드(65);
    4-클로로-5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(66);
    5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(67);
    5-사이아노-N-(3-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(68);
    5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메톡시피콜린아마이드(69);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(4-모르폴리노페닐)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(70);
    N-(3-(벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드(71);
    3-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-2-메톡시벤즈아마이드(72);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(티오펜-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(73);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(74);
    3-사이아노-2-에틸-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드(75);
    5-사이아노-N-(3-(5-사이아노퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(76);
    3-사이아노-2-플루오로-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드(77);
    4-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-6-메틸피콜린아마이드(78);
    4-사이아노-3-플루오로-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(79);
    5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-7-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(80);
    5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-카복스아마이드(81);
    5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)아이소옥사졸-3-카복스아마이드(82);
    5-사이아노-3-에틸-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(83);
    5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-비닐피콜린아마이드(84);
    5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드(85);
    2-클로로-3-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드(86);
    5-사이아노-N-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(87);
    3-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-메틸벤즈아마이드(88);
    2-브로모-3-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드(89);
    3-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카복스아마이드(90);
    5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)아이소티아졸-3-카복스아마이드(91);
    3-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드(92);
    5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드(93);
    5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-4-메틸피콜린아마이드(94);
    3-클로로-5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(95);
    5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복스아마이드(96);
    5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드(97);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(o-톨릴)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(98);
    5-사이아노-N-(3-(2-메톡시페닐)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(99); 및
    5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(100),
    또는 상술한 화합물들 중에서 임의의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  48. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물,
    5-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(101);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(5-(모르폴리노메틸)티오펜-2-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(102);
    N-(3-(2-브로모피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드(103);
    2-사이아노-1,5-다이메틸-N-(3-페닐-1H-인다졸-5-일)-1H-이미다졸-4-카복스아마이드(104);
    5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(105);
    N-(3-브로모-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드(106);
    4-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-2-하이드록시벤즈아마이드(107);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(4-(모르폴린-4-카보닐)페닐)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(108);
    5-사이아노-N-(3-(5-아이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(109);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(티아졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(110);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(111);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(112);
    5-사이아노-N-(3-(2-사이아노피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(113);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(114);
    5-사이아노-N-(3-(2-((2S,6S)-2,6-다이메틸모르폴리노)피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(115);
    4-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)티에노[2,3-c]피리딘-7-카복스아마이드(116);
    5-사이아노-N-(3-(2-((3R,5S)-3,5-다이메틸피페리딘-1-일)피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(117);
    5-사이아노-N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-다이메틸모르폴리노)피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(118);
    5-사이아노-N-(3-(3-((2S,6R)-2,6-다이메틸모르폴리노)페닐)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(119);
    3-사이아노-2,6-다이플루오로-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드(120);
    N-(3-(5-클로로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드(121);
    5-사이아노-2-플루오로-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드(122);
    5-사이아노-N-(3-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(123);
    4-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복스아마이드(124);
    5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-2-하이드록시벤즈아마이드(125);
    N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드(126);
    6-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(127);
    3-사이아노-2-플루오로-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-6-메틸벤즈아마이드(128);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(2-메틸옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(129);
    5-사이아노-N-(3-(4-사이아노티오펜-2-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(130);
    5-사이아노-N-(3-(5-사이아노티오펜-2-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(131);
    4-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피리미딘-2-카복스아마이드(132);
    5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드(133);
    3-사이아노-6-플루오로-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-2-메틸벤즈아마이드(134);
    N-(3-벤즈아미도-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드(135);
    N-(3-(1H-피라졸-1-일)-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드(136);
    5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카복스아마이드(137);
    3-브로모-5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(138);
    N-(3-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드(139);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(2-메틸티아졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(140);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(5-메틸퓨란-2-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(141);
    5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)퀴놀린-8-카복스아마이드(142);
    5-사이아노-N-(7-플루오로-3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(143);
    3-클로로-4-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(144);
    5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피라진-2-카복스아마이드(145);
    5-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(146);
    6-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피라진-2-카복스아마이드(147);
    6-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(148);
    4-사이아노-3-에틸-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(149);
    5-사이아노-3-에틴일-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(150);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(151);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(152);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(153);
    5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3-하이드록시피콜린아마이드(154);
    5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(155);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(티아졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(156);
    5-사이아노-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(157);
    5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(158);
    5-사이아노-N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(159);
    5-사이아노-N-(3-(아이소티아졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(160);
    5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(161);
    6-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-4-메틸피리다진-3-카복스아마이드(162);
    3-사이아노-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-2,6-다이플루오로벤즈아마이드(163);
    3-사이아노-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-2-메톡시벤즈아마이드(164);
    4-사이아노-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아마이드(165);
    2-클로로-3-사이아노-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드(166);
    3-사이아노-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-2-플루오로벤즈아마이드(167);
    5-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(168);
    5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(1-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(169);
    2-사이아노-3-플루오로-N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)아이소니코틴아마이드(170);
    N-(3-(5-클로로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린아마이드(171);
    5-사이아노-N-(3-(1-(플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(172);
    3-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드(173);
    5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(2-메틸옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(174);
    6-클로로-5-사이아노-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(175);
    3-사이아노-2-메톡시-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드(176);
    3-사이아노-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아마이드(177);
    5-사이아노-N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드(178);
    5-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-4-메틸아이소옥사졸-3-카복스아마이드(179);
    3-사이아노-N-(3-(퓨란-3-일)-1H-인다졸-5-일)-4-메틸아이소옥사졸-5-카복스아마이드(180);
    5-사이아노-N-(3-(2-아이소프로필옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(181);
    5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(182);
    N-(3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린아마이드(183);
    6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(184);
    5-사이아노-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4,6-트라이메틸피콜린아마이드(185);
    5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(186);
    5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(187);
    3-사이아노-2,6-다이플루오로-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드(188);
    4-사이아노-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-2-메톡시벤즈아마이드(189);
    4-사이아노-2-플루오로-6-메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드(190);
    5-사이아노-N-(3-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(191);
    3-사이아노-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드(192);
    3-사이아노-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-2,6-다이메틸벤즈아마이드(193);
    3-사이아노-N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드(194);
    3-사이아노-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드(195);
    3-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드(196);
    5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(4-메틸옥사졸-2-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(197);
    5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(옥사졸-2-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(198);
    3-사이아노-2-플루오로-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드(199);
    4-사이아노-2-메톡시-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드(200);
    4-사이아노-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-2-메톡시-6-메틸벤즈아마이드(201);
    5-사이아노-3,4,6-트라이메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(202);
    3-사이아노-2-플루오로-6-메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드(203);
    5-사이아노-N-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(204);
    5-사이아노-N-(3-(2-에톡시피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(205);
    4-사이아노-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-1-카복스아마이드(206);
    5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(5-메틸옥사졸-2-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(207);
    4-사이아노-2-메톡시-6-메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드(208);
    2-클로로-3-사이아노-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드(209);
    5-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4,6-트라이메틸피콜린아마이드(210);
    5-사이아노-4-메톡시-3-메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(211);
    3-사이아노-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메톡시)벤즈아마이드(212);
    5-사이아노-1,2-다이메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복스아마이드(213);
    3-사이아노-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(프로프-1-엔-2-일)벤즈아마이드(214);
    5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(215);
    6-클로로-5-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(216);
    5-사이아노-N-(3-(1-아이소프로필-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(217);
    4-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-1-카복스아마이드(218);
    5-사이아노-N-(3-(2-메톡시-6-메틸피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(219);
    2-클로로-3-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드(220);
    5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(221);
    5-사이아노-3,4,6-트라이메틸-N-(3-(티아졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(222);
    5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(223);
    5-사이아노-1-메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복스아마이드(224);
    3-사이아노-2-아이소프로필-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드(225);
    5-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-4-메톡시-3-메틸피콜린아마이드(226);
    5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(티아졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(227);
    4-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메톡시피콜린아마이드(228);
    5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(229);
    5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(피리미딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(230);
    3-사이아노-2-에틸-6-플루오로-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드(231);
    2-사이아노-3-에틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)아이소니코틴아마이드(232);
    (E)-5-사이아노-N-(3-(2-사이클로프로필비닐)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(233);
    3-사이아노-2-메톡시-6-메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드(234);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(235);
    3-사이아노-2-플루오로-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-6-메틸벤즈아마이드(236);
    5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(237);
    5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)피콜린아마이드(238); 및
    3-사이아노-1,4-다이메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(239),
    또는 상술한 화합물들 중에서 임의의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  49. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물,
    5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(240);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(241);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(2-옥소옥사졸-3(2H)-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(242);
    5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(243);
    (E)-5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-스타이릴-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(244);
    (E)-5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(프로프-1-엔-1-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(245);
    4-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-1,3-다이메틸-1H-피롤-2-카복스아마이드(246);
    4-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아마이드(247);
    (E)-5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(2-(피리딘-2-일)비닐)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(248);
    5-사이아노-4-메톡시-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(249);
    5-사이아노-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)-3-(프로프-1-엔-2-일)피콜린아마이드(250);
    5-사이아노-3-아이소프로필-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(251);
    5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-((1R)-2-페닐사이클로프로필)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(252);
    N-(3-(아제티딘-1-일)-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드(253);
    5-사이아노-N-(3-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(254);
    N-(3-(벤질옥시)-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3-메틸피콜린아마이드(255);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(옥세탄-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(256);
    5-사이아노-N-(3-(2,2-다이메틸사이클로프로필)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(257);
    5-사이아노-4-메톡시-6-메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(258);
    tert-부틸 4-((5-(5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린아미도)-1H-인다졸-3-일)메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트(259);
    5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(260);
    (Z)-5-사이아노-N-(3-((다이하이드로퓨란-3(2H)-일리덴)메틸)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(261);
    5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-((테트라하이드로-4H-피란-4-일리덴)메틸)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(262);
    5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(옥세탄-3-일리덴메틸)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(263);
    5-사이아노-N-(3-(메톡시메틸)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(264);
    5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(265);
    (E)-5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(3,3,3-트라이플루오로프로프-1-엔-1-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(266);
    5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(프로프-1-엔-2-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(267);
    5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(1-메틸사이클로프로필)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(268);
    5-사이아노-N-(3-(1-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(269);
    6-클로로-5-사이아노-N-(3-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(270);
    6-클로로-5-사이아노-N-(3-에틸-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(271);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(피리다진-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(272);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(6-메틸피리다진-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(273);
    3-사이아노-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(프로프-1-엔-2-일)벤즈아마이드(274);
    3-클로로-5-사이아노-4,6-다이메틸-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(275);
    5-사이아노-N-(3-(사이클로부틸리덴메틸)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(276);
    5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(2-모르폴리노피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(277);
    6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(2-모르폴리노피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(278);
    5-사이아노-N-(3-(2-에틸피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(279);
    5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(280);
    (E)-5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(2-(피리딘-4-일)비닐)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(281);
    (E)-6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(프로프-1-엔-1-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(282);
    3-클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4,6-다이메틸피콜린아마이드(283);
    5-사이아노-N-(3-에틸-1H-인다졸-5-일)-3-메틸-4-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드(284);
    5-사이아노-N-(3-메톡시-1H-인다졸-5-일)-3-메틸-4-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드(285);
    5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-3-메틸-4-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드(286);
    5-사이아노-N-(3-메톡시-1H-인다졸-5-일)-3,4,6-트라이메틸피콜린아마이드(287);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드(288);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)-4-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드(289);
    6-클로로-5-사이아노-N-(3-사이아노-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(290);
    6-클로로-5-사이아노-N-(3-(다이플루오로메틸)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(291);
    5-사이아노-N-(3-(다이플루오로메틸)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(292);
    6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(293);
    5-사이아노-3-아이소프로필-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(294);
    3-사이아노-2-아이소프로필-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드(295);
    6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(메틸설포닐)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(296);
    5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(297);
    6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(298);
    3-사이아노-2-메톡시-6-메틸-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드(299);
    N-(3-브로모-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린아마이드(300);
    N-(3-클로로-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린아마이드(301);
    6-브로모-5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(302);
    6-클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(303);
    5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-6-메톡시-3,4-다이메틸피콜린아마이드(304);
    5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-3,4,6-트라이메틸피콜린아마이드(305);
    4-클로로-5-사이아노-3-메틸-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(306);
    6-클로로-5-사이아노-3-메틸-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(307);
    6-클로로-5-사이아노-N-(3-메톡시-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(308);
    3-클로로-5-사이아노-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(309);
    5-사이아노-3-사이클로프로필-N-(3-(아이소옥사졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(310);
    5-사이아노-3-사이클로프로필-N-(3-(3-메톡시페닐)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(311);
    5-사이아노-3-사이클로프로필-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(312);
    5-사이아노-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-(프로프-1-엔-2-일)피콜린아마이드(313);
    5-사이아노-N-(7-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(314);
    5-사이아노-N-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(315);
    3-사이아노-6-플루오로-2-메틸-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)벤즈아마이드(316);
    6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸-N-(3-(메틸티오)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(317);
    3-클로로-5-사이아노-N-(3-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(318);
    5-사이아노-N-(3-(3-(다이메틸포스포릴)페닐)-1H-인다졸-5-일)-3-메틸피콜린아마이드(319);
    6-클로로-N-(3-클로로-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린아마이드(320);
    N-(3-클로로-1H-인다졸-5-일)-5-사이아노-6-메톡시-3,4-다이메틸피콜린아마이드(321);
    5-사이아노-6-메톡시-3,4-다이메틸-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(322);
    5-사이아노-3-메틸-N-(3-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(323);
    N-(3-브로모-1H-인다졸-5-일)-6-클로로-5-사이아노-3,4-다이메틸피콜린아마이드(324);
    5-사이아노-3,4,6-트라이메틸-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(325);
    3-클로로-5-사이아노-4-메틸-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피콜린아마이드(326);
    5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-6-(다이플루오로메틸)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(327);
    5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸-6-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드(328);
    6-브로모-5-사이아노-N-(3-메톡시-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(329);
    6-브로모-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(330);
    3,6-다이클로로-5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-4-메틸피콜린아마이드(331);
    5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸-6-비닐피콜린아마이드(332);
    5-사이아노-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-6-에틸-3,4-다이메틸피콜린아마이드(333);
    5-사이아노-6-사이클로프로필-N-(3-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(334); 및
    5-사이아노-N-(3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일)-3,4-다이메틸피콜린아마이드(335);
    또는 상술한 화합물들 중에서 임의의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  51. LRRK2 활성을 저해하는 방법으로서, 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 LRRK2와 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 LRRK2는 G2019S 돌연변이인 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 제51항에 있어서, 상기 접촉시키는 것은 환자에게 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  54. LRRK2 또는 이의 기능적 변이체의 상승된 발현 또는 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 LRRK2는 G2019S 돌연변이인 것을 특징으로 하는 방법.
  56. 환자의 신경 퇴행성 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  57. 제56항에 있어서, 상기 신경 퇴행성 질환은 파킨슨병, 파킨슨병 치매(Parkinson disease with dementia), 파킨슨 연관 위험 증후군, 루이소체 치매, 알츠하이머병의 루이소체 변이, 조합된 파킨슨병과 알츠하이머병, 다계통 위축증, 선조체 흑질변성, 올리브교소뇌 위축증, 및 샤이-드래거 증후군(Shy-Drager syndrome)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 제56항에 있어서, 상기 신경 퇴행성 질환은 파킨슨병인 것을 특징으로 하는 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 파킨슨병은 LRRK2에서의 G2019S 돌연변이인 것을 특징으로 하는 방법.
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