KR20160132114A - TrkA 키나제 억제제, 조성물 및 그의 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 트로포미오신-관련 키나제 (Trk) 패밀리 단백질 키나제 억제제이며, 따라서 통증, 염증, 암, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 건선, 혈전증, 이상수초화 또는 탈수초화 관련 질환, 장애, 손상 또는 기능부전, 또는 신경 성장 인자 (NGF) 수용체 TrkA의 비정상적 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료에 유용한 화학식 I의 비시클릭 헤테로아릴 벤즈아미드 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
<화학식 I>
Description
본 발명은 비시클릭 헤테로아릴 벤즈아미드 화합물의 부류, 그의 염, 그를 포함하는 제약 조성물 및 인간 신체의 요법에서의 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 트로포미오신-관련 키나제 (Trk) 패밀리 단백질 키나제 억제제이며, 따라서 통증, 염증, 암, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 건선, 혈전증, 이상수초화 또는 탈수초화 관련 질환, 장애, 손상 또는 기능부전, 또는 신경 성장 인자 (NGF) 수용체 TrkA의 비정상적 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료에 유용한 치환된 비시클릭 헤테로아릴 벤즈아미드 화합물의 부류에 관한 것이다.
Trk는 신경 성장 인자 (NGF), 뇌-유래 신경영양 인자 (BDNF) 및 뉴로트로핀 3-5 (NT 3-5)를 포함한 가용성 성장 인자의 군인 뉴로트로핀 (NT)에 의해 활성화된 고친화도 결합 단백질 키나제 수용체이다. Trk는 뉴로트로핀에 결합하고, 그로부터 유도된 신호 전달을 매개하는 3종의 패밀리 구성원 TrkA, TrkB 및 TrkC로 이루어진다. NGF는 TrkA를 활성화시키고, BDNF 및 NT-4/5는 TrkB를 활성화시키고, NT3은 TrkC를 활성화시킨다.
Trk/뉴트로핀 경로의 억제제는 통증의 수많은 전임상 동물 모델에서 고도로 효과적인 것으로 입증된 바 있다. 길항 NGF 및 TrkA 항체는 염증성 및 신경병증성 통증 동물 모델에서 및 인간 임상 시험에서 효과적인 것으로 밝혀진 바 있다. 문헌 [Woolf, C.J. et al. (1994) Neuroscience 62, 327-331; Zahn, P.K. et al. (2004) J. Pain 5, 157-163; McMahon, S. B. et al., (1995) Nat. Med. 1, 774-780; Ma, Q.P. and Woolf, C. J. (1997) Neuroreport 8, 807-810; Shelton, D. L. et al. (2005) Pain 116, 8-16; Delafoy, L. et al. (2003) Pain 105, 489-497; Lamb, K. et al. (2003) Neurogastroenterol. Motil. 15, 355-361; 및 Jaggar, S. I. et al. (199) Br. J. Anaesth. 83, 442-448]을 참조한다. 마우스에서의 유전자 파괴 연구에도 불구하고, TrkA-NGF 상호작용은 통증 신호전달을 매개하는데 있어서 수반되는 특정 말초 뉴런 집단의 생존을 위해 요구되는 것으로 발견되었으며 - 췌장암의 경우에 TrkA의 발현에서의 증가는 통증 신호전달의 증가 수준과 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다 (Zhu et al., Journal of Clinical oncology, 17:2419-2428 (1999)). NGF 및 TrkA의 증가된 발현은 또한 인간 골관절염 연골세포에서 관찰되었다 (Iannone et al., Rheumatology 41:1413-1418 (2002)). 특히, 항-TrkA 항체 및 항-NGF 항체는 염증성 및 신경병증성 통증의 생체내 모델에서 효과적인 진통제인 것으로 입증된 바 있다. 각각 WO2006/131952, WO2005/061540, EP1181318 및 WO01/78698, WO2004/058184 및 WO2005/019266을 참조한다. 통증의 치료 또는 예방을 위한 오피오이드 진통제와 조합된 항-TrkA 항체의 용도를 기재하고 있는 WO2004/096122 및 WO2006/137106을 또한 참조한다.
증식성 골모세포의 아폽토시스를 유발할 수 있는 Trk 억제제는 골 재형성의 조절의 불균형과 관련된 질환, 예컨대 골다공증, 류마티스 관절염 및 골 전이를 치료하는데 있어서 유용할 수 있다. 골절의 마우스 모델에서의 골 형성 영역에서의 TrkA 및 TrkC 수용체의 발현 및 대부분의 모든 골 형성 세포에서의 NGF의 국재화가 관찰된 바 있다 (K. Asaumi, et al., Bone (2000) 26(6) 625-633). 또한 문헌 [Exper Opin. Ther. Patents (2009) 19(3)], WO2006/115452 및 WO2006/087538, WO6123113, WO10033941, WO10077680, WO2005110994, 문헌 [Investigational New Drugs (2004), 22, 449-458 및 R. Tripathy, et al., Bioorg.Med. Chem. Lett., 2008, 18, 3551-3555]을 참조한다. Trk의 과다발현, 활성화, 증폭 및/또는 돌연변이와 여러 암 사이의 연관성은 신경모세포종 (Brodeur, G. M., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), 난소암 (Kruettgen et al., Brain Pathology 2006, 16: 304-310), 전립선암 (Dionne et al., Clin. Cancer Res. 1998, 4(8): 1887-1898), 췌장암 (Dang et al., J of Gastroenterology and Hepatology 2006, 21(5): 850-858), 대세포 신경내분비 종양 (Marchetti et al., Human Mutation 2008, 29(5), 609-616) 및 결장직장암 (Bardelli, A., Science 2003, 300, 949)에 대해 수행된 연구에서 제시된 바와 같이 효과적인 Trk 억제제의 치료적 암시가 통증 요법을 훨씬 넘어서서 확장될 것이라는 추론을 지지한다. 또한 WO2005/030128, WO2012158413, WO07013673, WO07025540, WO08052734, WO2012028579, WO2012159565, WO2012107434, WO2012003387, WO2010111653, WO2008124610, WO2004098518, EP1388341, WO2012028579, WO2008003770, WO2012161879, WO2012100223, WO2009046802, WO2009003999, WO2007042321, US2005143384, WO2009003998, WO2007069773, WO2005/030128, US2010120862를 참조한다.
염증성 폐 질환 예컨대 천식 (Freund-Michel, V; et al., Pharmacology & Therapeutics (2008), 117(1), 52-76), 간질성 방광염 (Hu Vivian Y; et al., J of Urology (2005, 173(3), 1016-21), 궤양성 결장염 및 크론병을 포함한 염증성 장 질환 (Di Mola, F. F., et al., Gut (2000), 46(5), 670-678) 및 염증성 피부 질환 예컨대 아토피성 피부염 (Dou, Y.C., et al., Archives of Dermatological Research (2006), 298(1), 31-37), 습진 및 건선 (Raychaudhuri, S. P. et al., J of Investigative Dermatology (2004), 122(3), 812-819)의 치료에서의 Trk 억제제의 유용성이 또한 유망하다.
뉴트로핀/Trk 경로의 조정은 또한 다발성 경화증, 파킨슨병 및 알츠하이머병을 포함한 신경변성 질환의 병인에서 효과를 갖는 것으로 밝혀진 바 있다 (Sohrabji, et al., Neuroendocrinology (2006), 27(4), 404-414).
따라서, Trk 억제제인 본 발명의 화합물은 다중 유형의 급성 및 만성 통증 예컨대 비제한적으로 염증성 통증, 신경병증성 통증 및 암, 수술 및 골절과 연관된 통증의 치료에 유용한 것으로 여겨진다. 화합물은 또한 암, 염증, 신경변성 질환 및 특정의 감염성 질환의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 NGF 구동 생물학적 반응의 Trk 키나제 매개자로서 유용한, TrkA 뿐만 아니라 다른 Trk 키나제의 억제제인 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 NGF 수용체 Trk 키나제, 특히 TrkA가 수반되는 질환 또는 장애에 대해 환자 (바람직하게는 인간)를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 통증, 암, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 건선, 혈전증, 또는 이상수초화 또는 탈수초화 관련 질환, 장애, 또는 손상을 포함하는, TrkA를 억제하는 것과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 NGF 수용체 TrkA 억제제 및/또는 길항제로서의 화합물의 용도를 수반한다. 본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물, 및 이러한 질환의 치료에서의 본 발명의 화합물 및 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
여기서
B는 인다졸릴, 피라졸로피리미디닐, 피라졸로피리디노닐, 및 피라졸로피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 기는 Ra의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R은 수소, OH, -C1- 6알킬OH, 또는 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 및 R5는 독립적으로 수소, CN, OH, C1- 6알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-6 알킬, (CHR)nC6 -10 아릴 및 (CHR)nC5-10 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 알킬, 아릴, 및 헤테로사이클은 Ra의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고,
R3은 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, -OC1-4 할로알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 -CN, NO2, -C1- 4할로알킬, -OC1- 4할로알킬, -C1- 6알킬, -C1- 6알케닐, -C1- 6알키닐, -(CH2)nC3-6시클로알킬, -(CHR)nC6 -10 아릴, -(CHR)nC4 -10 헤테로사이클, -(CHR)nC(O)(CHR)nC4-10 헤테로사이클, -O-(CH2)nC6 -10 아릴, -O-(CH2)nC4 -10 헤테로사이클, -O-, -(CH2)nN(Rd)2, -(CH2)nC(O)NH(CH2)nC4 -10 헤테로사이클, SO2Rd, SO2N(Rd)2, -C(O)CF3, COR, -(CH2)n할로, -(CH2)nNHC(O)Rd, -(CH2)nNHC(O)NHRd, -(CH2)nNHC(O)ORd, -(CHR)nC(O)N(Rd)2, -O-C1- 6알킬, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클은 Rb의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 Rd 기가 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 이들은 상기 질소와 함께 조합하여 4-8원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 이는 Rf의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
Rb는 -C1- 6알킬, -C1- 6알킬OR, -C1- 4할로알킬, -(CH2)nC3 - 6시클로알킬, -(CH2)nN(Rd)2, -(CH2)nORc, -O-, 할로겐, -CN, S(O)(NH)Rg, -SO2R, -SO2N(Rd)2, -O-(CH2)nC4 -10 헤테로사이클, -(CH2)nC(O)N(Rd)2, -(CH2)nNHC(O)Rd, -C1- 6알킬N(Rd)2, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 시클로알킬은 Rf의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 Rd 기가 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 이들은 상기 질소와 함께 조합하여 4-8원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 이는 Rf의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
Rc는 수소, -C1- 6알킬ORg, -C1- 4할로알킬 및 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rd는 독립적으로 수소, -C1- 4할로알킬, -C1- 6알킬, -(CH2)nNRfC4 -10 헤테로사이클, -(CH2)nC3-6시클로알킬, 및 -(CH2)nC4 - 10헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 Rf의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
Rf는 수소, ORc, CN, -N(Rc)2, C(O)N(Rg)2, C(O)C1- 6알킬, -SO2Rg, -O-, -C1- 6알킬SO2Rg, -C1-6알킬ORg, -C1- 6알킬N(Rg)2로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rg는 수소, 및 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0-6을 나타낸다.
화학식 I의 본 발명의 실시양태는 B가 탄소 원자를 통해 벤즈아미드에 부착되어 있는 경우에 실현된다.
화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 B의 인다졸릴, 피라졸로피리미디닐, 피라졸로피리디노닐, 및 피라졸로피리디닐 내의 이용가능한 피라졸로 질소가 아릴 기에 연결된 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 한 하위실시양태는 아릴 기가 임의로 치환된 페닐인 경우에 실현된다.
화학식 I의 본 발명의 실시양태는 B가 비치환 또는 치환된 인다졸릴인 경우에 실현된다. 화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 B가 비치환 또는 치환된 피라졸로피리디닐인 경우에 실현된다. 화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 B가 비치환 또는 치환된 피라졸로피리디노닐인 경우에 실현된다. 화학식 I의 본 발명의 실시양태는 B가 비치환 또는 치환된 피라졸로피리미디닐인 경우에 실현된다.
화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 Ra가 CN, -C1- 4할로알킬, -OC1- 4할로알킬, -C1-6알킬, -(CHR)nC6 -10 아릴, -(CHR)nC5 -10 헤테로사이클, -C(O)(CHR)nC5 -10 헤테로사이클, -C(O)CF3, C(O)R, C(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)2, SO2R, SO2N(R)2, -(CH2)n할로겐, 및 -(CH2)nOR로부터 선택되며, 상기 알킬, 아릴, 및 헤테로사이클이 Rb의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 한 하위실시양태는 Ra가 CN, -(CH2)nOR, -CH(CH3)OH, C(CH3)2OH, (CH2)nN(R)2, (CH2)nC(O)N(R)2, -C1- 4할로알킬, -C1-6알킬, -(CHR)nC6 -10 아릴, -(CHR)nC5 -10 헤테로사이클, -C(O)(CHR)nC5 -10 헤테로사이클, 할로겐, 및 -OR로부터 선택되며, 상기 알킬, 아릴, 및 헤테로사이클이 Rb의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 경우에 실현된다. 화학식 I의 본 발명의 추가 측면은 Ra가 CN, 및 임의로 치환된 -C1- 6알킬, CH2아제티디닐, C(O)아제티디닐, 페닐, 티아졸릴, 피리딜, 이속사졸릴 및 옥사졸릴로부터 선택되며, 상기 알킬, 아제티디닐, 페닐, 티아졸릴, 피리딜, 이속사졸릴 및 옥사졸릴이 Rb의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 경우에 실현된다.
화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 Rb가 -C1- 6알킬, ORc, 및 할로겐으로부터 선택된 경우에 실현된다.
화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 R1 및 R5가 둘 다 수소인 경우에 실현된다. 화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 R1 및 R5 중 1개가 수소이고, 또 다른 것이 할로겐인 경우에 실현된다. 화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 R1 및 R5 중 1개가 수소이고, 다른 것이 CN, OH, 또는 C1- 6알킬인 경우에 실현된다. 화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 R1 및 R5 중 1개가 수소이고, 다른 것이 -C1- 6알킬인 경우에 실현된다. 화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 R1 및 R5 중 1개가 수소이고, 다른 것이 OH인 경우에 실현된다.
화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 R2 및 R4 중 적어도 1개가 Ra의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 (CHR)nC5-10 헤테로사이클인 경우에 실현된다.
화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 R2 및 R4 중 1개가 수소이고, 다른 것이 (CHR)nC5 -10 헤테로사이클이며, 상기 헤테로사이클이 Ra의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 한 하위실시양태는 R2 및 R4의 (CHR)nC5 -10 헤테로사이클에서 n이 0인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R2 및 R4의 임의로 치환된 헤테로사이클이 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며 그 중 적어도 1개는 질소인 5 또는 6원 고리인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R2 및 R4의 임의로 치환된 헤테로사이클이 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며 그 중 적어도 1개는 질소인 5원 고리인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R2 및 R4의 임의로 치환된 헤테로사이클이 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며 그 중 적어도 1개는 질소인 6원 고리인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R2 및 R4의 헤테로사이클이 피라졸릴, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 기가 임의로 치환된 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R2 및 R4의 헤테로사이클이 임의로 치환된 피라졸릴인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R2 및 R4의 헤테로사이클이 치환된 피라졸릴인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R2 및 R4의 헤테로사이클이 임의로 치환된 티아졸릴인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R2 및 R4의 헤테로사이클이 임의로 치환된 피리딜인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R2 및 R4의 헤테로사이클이 임의로 치환된 옥사디아졸릴인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R2 및 R4의 헤테로사이클이 임의로 치환된 옥사졸릴인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R2 및 R4의 헤테로사이클이 임의로 치환된 피리미디닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R2 및 R4의 헤테로사이클이 임의로 치환된 트리아졸릴인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R2 및 R4의 헤테로사이클이 임의로 치환된 피리다지닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R2 및 R4의 헤테로사이클이 임의로 치환된 피라지닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R2 및 R4의 헤테로사이클이 임의로 치환된 티아디아졸릴인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R2 및 R4의 헤테로사이클이 CN, -C1- 4할로알킬, -C1- 6알킬, -(CHR)nC6 -10 아릴, -(CHR)nC5-10 헤테로사이클, -C(O)(CHR)nC5 -10 헤테로사이클, 할로겐, 및 -OR로부터 선택된 Ra의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 상기 알킬, 아릴, 및 헤테로사이클이 Rb의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 경우에 실현된다.
화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 R2 및 R4가 둘 다 수소인 경우에 실현된다. 화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 R2 및 R4 중 1개가 수소이고, 다른 것이 CF3 또는 할로겐인 경우에 실현된다.
화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 R3이 수소, CF3, OCF3, CH3, 염소, 및 플루오린으로 이루어진 군으로부터 선택된 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 한 하위실시양태는 R3이 CF3인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R3이 OCF3인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R3이 염소 또는 플루오린인 경우에 실현된다.
화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 n이 0인 경우에 실현된다. 화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 n이 1인 경우에 실현된다. 화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 n이 2인 경우에 실현된다. 화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 n이 3인 경우에 실현된다. 화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 n이 4인 경우에 실현된다.
화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 B가 구조 화학식 (a), (b), (c), (d), (e), 또는 (f)에 의해 나타내어진 경우에 실현된다.
여기서
R6은 (CH2)nC6 - 10아릴, 또는 (CH2)nC5 - 10헤테로사이클을 나타내며, 상기 아릴, 및 헤테로사이클은 Ra의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로는 수소, 할로겐, CN, -O-, C1- 6알킬, (CH2)nN(R)2, C(CH3)2N(R)2, C(CF3)2N(R)2, C1- 4할로알킬, (CH2)nC(O)N(R)2, (CH2)nC3 - 10시클로프로필, (CH2)nC6-10아릴, 또는 (CH2)nC5 - 10헤테로사이클을 나타내며, 상기 알킬, 아릴, 및 헤테로사이클은 Ra의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 본 발명의 이러한 측면의 한 하위실시양태는 Ra 치환기가 OR, 할로겐, C1- 6알킬, 및 N(R)2로부터 선택된 경우에 실현된다.
B가 구조 화학식 (a), (b), (c), (d), (e), 또는 (f)에 의해 나타내어진 것인 화학식 I의 본 발명의 한 하위실시양태는 R6이 비치환 또는 치환된 페닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 경우에 실현된다. B가 구조 화학식 (a), (b), (c), (d), (e), 또는 (f)에 의해 나타내어진 것인 화학식 I의 본 발명의 추가의 하위실시양태는 R6이 비치환 또는 치환된 페닐인 경우에 실현된다.
B가 구조 화학식 (a), (b), (c), (d), (e), 또는 (f)에 의해 나타내어진 것인 화학식 I의 본 발명의 또 다른 하위실시양태는 R8 및 R9가 독립적으로 수소, 할로겐, CN, CH2OH, C(O)N(R)2, CH(CH3)OH, C(CH3)2OH, 임의로 치환된 C1- 6알킬, 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, (CH2)n아제티디닐, 및 C(O)NH아제티디닐로부터 선택된 경우에 실현된다.
B가 구조 화학식 (a), (b), (d), 또는 (e), 또는 (f)에 의해 나타내어진 것인 화학식 I의 본 발명의 또 다른 하위실시양태는 R7 및 R10이 독립적으로 수소, C1- 6알킬, C(O)NH2, 및 할로겐으로부터 선택되며, 상기 알킬이 Ra의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 한 하위실시양태는 Ra 치환기가 OR, 할로겐, C1- 6알킬, 및 N(R)2로부터 선택된 경우에 실현된다.
화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 B가 구조 화학식 (a), (b), (d) 또는 (e)에 의해 나타내어진 피라졸로피리디닐인 경우에 실현된다. B가 구조 화학식 (a), (b), (d) 또는 (e)에 의해 나타내어진 피라졸로피리디닐인 경우에 화학식 I의 본 발명의 이러한 측면의 한 하위실시양태는 R6이 비치환 또는 치환된 페닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 또는 피리미디닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 한 하위실시양태는 R6이 비치환된 페닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R6이 치환된 페닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R6이 비치환 또는 치환된 티아졸릴인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R6이 비치환 또는 치환된 피라졸릴인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R6이 비치환 또는 치환된 피리딜인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R6이 비치환 또는 치환된 피리미디닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R6이 비치환 또는 치환된 이속사졸릴인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R6이 비치환 또는 치환된 옥사졸릴인 경우에 실현된다.
B가 구조 화학식 (a), (b), (d) 또는 (e)에 의해 나타내어진 피라졸로피리디닐인 화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 R8 및 R9가 독립적으로 수소, 할로겐, CN, CH2OH, C(O)N(R)2, CH(CH3)OH, C(CH3)2OH, 임의로 치환된 C1- 6알킬, 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, (CH2)n아제티디닐, 및 C(O)NH아제티디닐로부터 선택된 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 한 하위실시양태는 R8 및 R9가 둘 다 수소인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R8 및 R9 중 1개가 수소이고, 다른 것이 할로겐, CN, CH2OH, C(O)N(R)2, CH(CH3)OH, C(CH3)2OH, 임의로 치환된 C1- 6알킬인 경우에 실현된다.
B가 구조 화학식 (a), (b), (d) 또는 (e)에 의해 나타내어진 피라졸로피리디닐인 화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 R7 및 R10이 독립적으로 수소, C(O)NH2, C1- 6알킬, 및 할로겐으로부터 선택되며, 상기 알킬이 Rb의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 경우에 실현된다. 본 발명의 한 하위실시양태는 R7 및 R10이 둘 다 수소인 경우에 실현된다.
B가 구조 화학식 (a), (b), (d) 또는 (e)에 의해 나타내어진 피라졸로피리디닐인 화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 R7, R8, R9 및 R10이 모두 수소인 경우에 실현된다.
화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 B가 피라졸로피리디닐인 경우에 구조 화학식 II 또는 그의 제약상 허용되는 염에 의해 나타내어진다.
<화학식 II>
여기서 Ya, Yb, Yc, 및 Yd 중 1개는 질소이고, 다른 것은 -CH-이고, R1 및 R5는 원래 기재된 바와 같고, R6은 비치환 또는 치환된 페닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 또는 피리미디닐이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, CN, CH2OH, C(O)N(R)2, CH(CH3)OH, C(CH3)2OH, 임의로 치환된 C1- 6알킬로부터 선택되고, R7 및 R10은 독립적으로 수소, C(O)NH2, C1- 6알킬, 및 할로겐으로부터 선택되며, 상기 알킬은 OR, 할로겐, C1- 6알킬, 및 N(R)2로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, R3은 수소, CF3, OCF3, CH3, 염소, 및 플루오린으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2 및 R4 중 1개는 수소이고, 다른 것은 (CHR)nC5 -10 헤테로사이클이며, 상기 헤테로사이클은 Ra의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 II의 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R3이 CF3이고, R2 및 R4 중 1개가 수소이고, 다른 것이 임의로 치환된 (CHR)nC5 -10 헤테로사이클이며, 이는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며 그 중 적어도 1개는 질소인 5 또는 6원 고리인 경우에 실현된다. 화학식 II의 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R2 및 R4의 임의로 치환된 헤테로사이클이 피라졸릴, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 기가 임의로 치환된 경우에 실현된다. 화학식 II의 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R2 및 R4의 임의로 치환된 헤테로사이클이 피라졸릴이고, R6이 임의로 치환된 페닐이고, R3이 CF3인 경우에 실현된다.
화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 B가 구조 화학식 (c)에 의해 나타내어진 인다졸릴인 경우에 실현된다.
B가 구조 화학식 (c)에 의해 나타내어진 인다졸릴인 화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 R6이 비치환 또는 치환된 페닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 및 피리미디닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 한 하위실시양태는 R6이 비치환된 페닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R6이 치환된 페닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R6이 비치환 또는 치환된 티아졸릴인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R6이 비치환 또는 치환된 피라졸릴인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R6이 비치환 또는 치환된 피리딜인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R6이 비치환 또는 치환된 피리미디닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R6이 비치환 또는 치환된 이속사졸릴인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R6이 비치환 또는 치환된 옥사졸릴인 경우에 실현된다.
B가 구조 화학식 (c)에 의해 나타내어진 인다졸릴인 화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 R8 및 R9가 독립적으로 수소, 할로겐, CN, CH2OH, C(O)N(R)2, CH(CH3)OH, C(CH3)2OH, 임의로 치환된 C1- 6알킬, 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, (CH2)n아제티디닐, 또는 C(O)NH아제티디닐로부터 선택된 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 한 하위실시양태는 R8 및 R9가 둘 다 수소인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R8 및 R9 중 1개가 수소이고, 다른 것이 할로겐, CN, CH2OH, C(O)N(R)2, CH(CH3)OH, C(CH3)2OH, 임의로 치환된 C1- 6알킬인 경우에 실현된다.
B가 구조 화학식 (c)에 의해 나타내어진 인다졸릴인 화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 R7 및 R10이 독립적으로 수소, C(O)NH2, C1- 6알킬, 및 할로겐으로부터 선택되며, 상기 알킬이 Rb의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 경우에 실현된다. 본 발명의 한 하위실시양태는 R7 및 R10이 둘 다 수소인 경우에 실현된다.
B가 구조 화학식 (c)에 의해 나타내어진 인다졸릴인 화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 R7, R8, R9 및 R10이 모두 수소인 경우에 실현된다.
화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 B가 인다졸릴인 경우에 구조 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염에 의해 나타내어진다.
<화학식 III>
여기서 R1 및 R5는 원래 기재된 바와 같고, R6은 비치환 또는 치환된 페닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 또는 피리미디닐이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, CN, CH2OH, C(O)N(R)2, CH(CH3)OH, C(CH3)2OH, 임의로 치환된 C1- 6알킬, 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, (CH2)n아제티디닐, 또는 C(O)NH아제티디닐로부터 선택되고, R7 및 R10은 독립적으로 수소, C1- 6알킬, C(O)NH2, 및 할로겐으로부터 선택되며, 상기 알킬은 OR, 할로겐, C1- 6알킬, 및 N(R)2로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, R3은 수소, CF3, OCF3, CH3, 염소, 및 플루오린으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2 및 R4 중 1개는 수소이고, 다른 것은 (CHR)nC5-10 헤테로사이클이며, 상기 헤테로사이클은 Ra의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 III의 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R3이 CF3이고, R2 및 R4 중 1개가 수소이고, 다른 것이 임의로 치환된 (CHR)nC5 -10 헤테로사이클이며, 이는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며 그 중 적어도 1개는 질소인 5 또는 6원 고리인 경우에 실현된다. 화학식 III의 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R2 및 R4의 임의로 치환된 헤테로사이클이 피라졸릴, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 기가 임의로 치환된 경우에 실현된다. 화학식 III의 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R2 및 R4의 임의로 치환된 헤테로사이클이 피라졸릴이고, R6이 임의로 치환된 페닐이고, R3이 CF3인 경우에 실현된다.
화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 B가 구조 화학식 (f)에 의해 나타내어진 피라졸로피리미디닐인 경우에 실현된다. B가 피라졸로피리미디닐인 경우에 화학식 I의 본 발명의 이러한 측면의 한 하위실시양태는 R6이 비치환 또는 치환된 페닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 또는 피리미디닐이고, R3이 수소, CF3, OCF3, CH3, 및 플루오린으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2 및 R4 중 1개가 수소이고, 다른 것이 (CHR)nC5 -10 헤테로사이클이며, 상기 헤테로사이클이 Ra의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 경우에 실현된다. B가 피라졸로피리미디닐인 경우에 화학식 I의 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R3이 CF3이고, R2 및 R4 중 1개가 수소이고, 다른 것이 (CHR)nC5 -10 헤테로사이클이며, 이는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며 그 중 적어도 1개는 질소인 5 또는 6원 고리인 경우에 실현된다. B가 피라졸로피리미디닐인 경우에 화학식 I의 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R2 및 R4의 임의로 치환된 헤테로사이클이 피라졸릴, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 기가 임의로 치환된 경우에 실현된다. B가 피라졸로피리미디닐인 경우에 화학식 I의 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R2 및 R4의 임의로 치환된 헤테로사이클이 피라졸릴이고, R6이 임의로 치환된 페닐이고, R3이 CF3인 경우에 실현된다.
본 발명은 또한 환자 (바람직하게는 인간)에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 TrkA 수용체가 수반되는 질환 또는 장애, 예컨대 통증, 염증, 암, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 건선, 혈전증, 이상수초화 또는 탈수초화 관련 질환, 장애, 손상 또는 기능부전, 또는 신경 성장 인자 (NGF) 수용체 TrkA의 비정상적 활성과 연관된 질환 또는 장애에 대해 상기 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 환자에게 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 TrkA 수용체가 수반되는 질환 또는 장애, 예컨대 통증, 염증, 암, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 건선, 혈전증, 이상수초화 또는 탈수초화 관련 질환, 장애, 손상 또는 기능부전, 또는 신경 성장 인자 (NGF) 수용체 TrkA의 비정상적 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 환자 (바람직하게는 인간)에서 TrkA 수용체가 수반되는 질환 또는 장애, 예컨대 통증, 염증, 암, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 건선, 혈전증, 이상수초화 또는 탈수초화 관련 질환, 장애, 손상 또는 기능부전, 또는 신경 성장 인자 (NGF) 수용체 TrkA의 비정상적 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 의약 또는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 TrkA 수용체가 수반되는 질환, 예컨대 통증, 염증, 암, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 건선, 혈전증, 이상수초화 또는 탈수초화 관련 질환, 장애, 손상 또는 기능부전, 또는 신경 성장 인자 (NGF) 수용체 TrkA의 비정상적 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 의약 또는 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
가변기가 본 발명의 임의의 화학식에서 또는 그의 치환기에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 상기 가변기의 개별 출현은 서로 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 오직 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
본원에 사용된 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 용어 "알킬"은 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다 (예를 들어, C1-10 알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미함). 본 발명에 사용하기에 바람직한 알킬 기는 1 내지 6개의 원자를 갖는 C1-6 알킬 기이다. 예시적인 알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다. C0 알킬은 결합을 의미한다.
본원에 사용된 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 용어 "알케닐"은 단일 탄소-탄소 이중 결합 및 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다 (예를 들어, C2-10 알케닐은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기를 의미함). 본 발명에 사용하기에 바람직한 알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 C2-6 알케닐 기이다. 예시적인 알케닐 기는 에테닐 및 프로페닐을 포함한다.
본원에 사용된 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 용어 "시클로알킬"은 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는 포화 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다 (예를 들어, C3-12 시클로알킬은 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미함). 본원에 사용된 용어 시클로알킬은 모노-, 비- 및 트리시클릭 포화 카르보사이클, 스피로사이클, 및 가교 및 융합된 고리 카르보사이클 뿐만 아니라 옥소 치환된 시클로알킬 기를 포함한다.
본 발명에 사용하기에 바람직한 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 C3-8 시클로알킬 기이다. 예시적인 모노시클릭 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다. 예시적인 가교 시클로알킬 기는 아다만틸 및 노르보르닐을 포함한다. 예시적인 융합된 시클로알킬 기는 데카히드로나프탈렌을 포함한다.
용어 "헤테로원자"는 독립적 기준에 따라 선택된 O, S 또는 N을 의미한다.
본원에 사용된 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 용어 "아릴"은 방향족 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 바람직한 아릴 기는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 용어 "아릴"은 다중 고리계 뿐만 아니라 단일 고리계를 포함한다. 본 발명에 사용하기에 바람직한 아릴 기는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
용어 "아릴"은 또한 부분적으로 방향족 (즉, 융합된 고리 중 1개는 방향족이고, 다른 것은 비-방향족임)인 융합된 시클릭 탄화수소 고리를 포함한다. 부분적으로 방향족인 예시적인 아릴 기는 인다닐이다.
본원에 사용된 용어 헤테로시클릴, 헤테로사이클 또는 헤테로시클릭은 포화 또는 불포화되며 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 5- 내지 7-원 모노시클릭 또는 안정한 8- 내지 11-원 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 임의의 상기 정의된 헤테로시클릭 고리가 벤젠 고리에 융합되어 있는 것인 임의의 비시클릭 기를 포함한다. 헤테로시클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있으며, 이는 안정한 구조를 생성한다. 용어 헤테로시클릴, 헤테로사이클 또는 헤테로시클릭은 헤테로아릴 모이어티를 포함한다. 이러한 헤테로시클릭 요소의 예는 아제피닐, 벤조디옥솔릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸라자닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 벤족사졸릴, 크로마닐, 신놀리닐, 디히드로벤조푸릴, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조티오피라닐, 디히드로벤조티오피라닐 술폰, 1,3-디옥솔라닐, 푸릴, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸로피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아졸릴, 티아졸리닐, 티에노푸릴, 티에노티에닐, 티에닐, 트리아졸릴, N-옥시드 및 그의 -C=O 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 언급된 곳은 제외하고는, 방향족 고리를 함유하는 안정한 5- 내지 7-원 모노시클릭- 또는 안정한 9- 내지 10-원 융합 비시클릭 헤테로시클릭 고리계를 나타내며, 그 중 임의의 고리는 포화일 수 있으며, 예컨대 피페리디닐, 부분 포화, 또는 불포화일 수 있으며, 예컨대 피리디닐이고, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어지고, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있으며, 임의의 상기 정의된 헤테로시클릭 고리가 벤젠 고리에 융합되어 있는 것인 임의의 비시클릭 기를 포함한다. 헤테로시클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있으며, 이는 안정한 구조를 생성한다. 이러한 헤테로아릴 기의 예는 벤즈이미다졸, 벤즈이소티아졸, 벤즈이속사졸, 벤조푸란, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조트리아졸, 벤족사졸, 카르볼린, 신놀린, 푸란, 푸라잔, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌리진, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아진, 트리아졸, 그의 N-옥시드 및 그의 -C=O 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 헤테로아릴 기는 이미다조피리디닐, 인다졸릴, 이미다조티아졸릴, 이미다조피리미디닐, 이미다조피리다지닐, 이미다조티아디아졸릴, 퀴녹살리닐 및 이미다조피롤릴이다.
본원에 정의된 헤테로시클릴 기가 치환되는 경우에, 치환기는 헤테로아릴 기의 고리 탄소 원자, 또는 치환을 허용하는 원자가를 갖는 고리 헤테로원자 (즉, 질소, 산소 또는 황)에 결합될 수 있다. 바람직하게는, 치환기는 고리 탄소 원자에 결합된다. 유사하게, 헤테로아릴 기가 본원에 치환기로서 정의된 바와 같은 경우에, 부착 지점은 헤테로아릴 기의 고리 탄소 원자에 있을 수 있거나, 부착을 허용하는 원자가를 갖는 고리 헤테로원자 (즉, 질소, 산소 또는 황) 상일 수 있다. 바람직하게는, 부착은 고리 탄소 원자에 있다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
본원에 사용된 -O-는 옥소 (예를 들어, 옥소로 치환된 환상 -CH-는 -C(O) 또는 카르보닐임)를 포함한다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭 중심을 갖는 화합물은 거울상이성질체 (광학 이성질체), 부분입체이성질체 (배위 이성질체) 또는 둘 다를 발생시키고, 혼합물 중의, 및 순수한 또는 부분적으로 정제된 화합물로서의 가능한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 모두는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태를 포괄하는 것으로 의도된다. 본 발명은 화학식 I의 모든 입체이성질체 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 풍부한 화합물의 독립적인 합성, 또는 그의 크로마토그래피 분리는 본원에 개시된 방법론의 적절한 변형에 의해 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 그의 절대적 입체화학은 필요한 경우에 공지된 절대 배위의 비대칭 중심을 함유하는 시약을 사용하여, 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X선 결정학에 의해 결정될 수 있다.
원하는 경우에, 화합물의 라세미 혼합물은 분리되어 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 단리되도록 할 수 있다. 분리는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 화합물의 라세미 혼합물을 거울상이성질체적으로 순수한 화합물에 커플링시켜 부분입체이성질체 혼합물을 형성하고, 이어서 개별 부분입체이성질체를 표준 방법, 예컨대 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 분리하는 방법에 의해 수행될 수 있다. 커플링 반응은 종종 거울상이성질체적으로 순수한 산 또는 염기를 사용한 염의 형성이다. 이어서, 부분입체이성질체 유도체는 첨가된 키랄 잔기를 절단하여 순수한 거울상이성질체로 전환될 수 있다. 화합물의 라세미 혼합물은 또한 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피 방법에 의해 직접 분리될 수 있으며, 이 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
대안적으로, 화합물의 임의의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 공지된 배위의 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 시약을 사용하여 입체선택적 합성에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1개 이상은, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인공적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소에 대한 농축은 특정의 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특징화를 위한 표준물로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 I에 속하는 동위원소-농축된 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상의 기술에 의해, 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.
용어 "실질적으로 순수한"은 관련 기술분야에 공지된 분석 기술에 의한 검정 시 단리된 물질이 적어도 90% 순수한, 바람직하게는 95% 순수한, 보다 더 바람직하게는 99% 순수한 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "TrkA"는 가용성 성장 인자 신경 성장 인자 (NGF), 뇌-유래 신경영양 인자 (BDNF) 및 뉴로트로핀 3-5 (NT 3-5)의 군인 뉴로트로핀 (NT)에 의해 활성화된 Trk의 고친화도 결합 단백질 키나제 수용체 중 1종을 지칭한다. Trk는 뉴로트로핀에 결합하고, 그로부터 유도된 신호 전달을 매개하는 3종의 패밀리 구성원 TrkA, TrkB 및 TrkC로 구성된다. Trk/뉴트로핀 경로의 억제제는 통증의 수많은 전임상 동물 모델에서 고도로 효과적인 것으로 입증된 바 있다. 본 발명의 화합물은 Trk 수용체, 특히 TrkA의 조정제이다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함한 제약상 허용되는 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물은 화합물의 유리 염기 형태에 존재하는 산 관능기의 개수에 따라 모노, 디 또는 트리스 염일 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 유리 염기 및 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈 염, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다.
고체 형태의 염은 1종 초과의 결정 구조로 존재할 수 있고, 또한 수화물의 형태일 수 있다. 제약상 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸피페리딘 N-에틸모르폴린, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우에, 염은 무기 및 유기 산을 포함한 제약상 허용되는 비-독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브로민화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 파라-톨루엔술폰산 등을 포함한다.
본 발명은 유효량의 화합물의 투여를 포함하는, 이러한 활성을 필요로 하는 환자 또는 대상체 예컨대 포유동물에서 TrkA 억제제로서 본원에 개시된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 인간에 더하여, 다양한 다른 포유동물이 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있다.
본 발명의 화합물은 통증 장애 (암, 수술 및 골절과 연관된 통증, 급성 통증, 염증성 통증 및 신경병증성 통증 포함)를 치료 또는 호전시키는데 있어서 유용성을 가질 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 신경모세포종, 난소암, 췌장암 및 결장직장암을 포함한 암을 치료하는데 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 다른 상태는 염증 및 특정의 감염성 질환, 간질성 방광염, 통증성 방광 증후군, 요실금, 천식, 식욕부진, 아토피성 피부염 및 건선을 포함한다. Sp35-TrkA 상호작용의 차단을 통한 수초화, 뉴런 생존 및 핍지교세포 분화의 촉진에 의한 탈수초화 및 이상수초화의 치료는 또한 본 발명의 화합물을 사용하여 가능할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 골-관련 질환 (예를 들어, 골 흡수에 수반되는 것들)의 치료에 유용할 수 있다. 골-관련 질환의 예는 전이성 골 질환, 치료-유발 골 손실, 골다공증, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 파제트병 및 치주 질환을 포함한다. 청구된 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 또 다른 골 장애 또는 질환은 전이성 종양-유발 골용해이다. 종양 유발 골용해의 원인이 되는 것으로 공지된 암은 혈액 악성종양 예컨대 골수종 및 림프종 및 고형 종양 예컨대 유방 종양, 전립선 종양, 폐 종양, 신장 종양 및 갑상선 종양이다.
본 발명의 화합물이 유용할 수 있는 통증 장애는 신경병증성 통증 (예컨대 포진 후 신경통, 신경 손상, "통증", 예를 들어, 외음부통, 환상지통, 신경근 결출, 통증성 당뇨병성 신경병증, 통증성 외상성 단일신경병증, 통증성 다발신경병증); 중추성 통증 증후군 (신경계의 임의의 수준에서의 실질적인 임의의 병변에 의해 잠재적으로 유발됨); 수술후 통증 증후군 (예를 들어, 유방절제술후 증후군, 개흉술후 증후군, 단단통); 골 및 관절 통증 (골관절염), 반복 동작 통증, 치통, 암 통증, 근막 통증 (근육 손상, 섬유근육통); 수술기주위 통증 (일반 외과, 부인과), 만성 통증, 월경곤란증, 뿐만 아니라 협심증과 연관된 통증, 및 다양한 기원의 염증성 통증 (예를 들어 골관절염, 류마티스 관절염, 류마티스성 질환, 건활막염 및 통풍), 두통, 편두통 및 군발성 두통, 두통, 원발성 통각과민, 속발성 통각과민, 원발성 이질통, 속발성 이질통, 또는 중추 감작에 의한 다른 통증을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 이상운동증을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물은 통증의 오피오이드 치료에 대한 내성 및/또는 의존성의 감소, 및 예를 들어, 알콜, 오피오이드 및 코카인의 금단 증후군의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 투여된 대상체 또는 환자는 일반적으로 포유동물 예컨대 TrkA 및/또는 TrkB 조정이 요망되는 인간, 남성 또는 여성이다. 따라서, 본 발명의 한 측면은 상기 포유동물에게 화학식 I의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 상기 장애를 치료 또는 예방하는데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, TrkA 및/또는 TrkB의 억제제를 사용하여 질환을 치료하는 방법이다. 본 발명의 특정한 측면은 상기 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 통증, 암, 염증, 신경변성 질환 또는 트리파노소마 크루지 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 포유동물에서 골용해성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 목적을 위해 포유동물은 상기 언급된 장애가 요망되는 것인 치료를 위한 개, 고양이, 마우스, 래트, 소, 말, 양, 토끼, 원숭이, 침팬지 또는 다른 유인원 또는 영장류를 포함한다.
약물을 함께 조합하는 것이 각각의 약물 단독보다 더 안전하거나 또는 더 효과적인 경우에, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물이 유용성을 갖는 질환 또는 상태의 치료에서 1종 이상의 다른 약물과 조합되어 사용될 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 부작용 또는 독성을 치료, 예방, 제어, 호전, 또는 그의 위험을 감소시키는 1종 이상의 다른 약물과 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물은 그에 대해 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로, 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물에 더하여 1종 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 것들을 포함한다. 조합물은 단위 투여 형태 조합 생성물의 일부로서, 또는 1종 이상의 추가의 약물이 치료 요법의 일부로서 개별 투여 형태로 투여되는 키트 또는 치료 프로토콜로서 투여될 수 있다.
화합물의 조합의 예는 통증의 치료를 위한 작용제, 예를 들어 스테로이드제 예컨대 덱사메타손, 코르티손, 및 플루티카손, 비-스테로이드성 항염증제, 예컨대 아스피린, 디클로페낙, 디플루니살, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 나프록센, 옥사프로진, 피록시캄, 술린닥 및 톨메틴; COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 로페콕시브 및 발데콕시브; CB-2 효능제; VR-1 길항제; 브라디키닌 B l 수용체 길항제; 나트륨 채널 차단제 및 길항제; 산화질소 신타제 (NOS) 억제제 (iNOS 및 nNOS 억제제 포함); 라코사미드를 포함한 글리신 부위 길항제; 뉴런 니코틴성 효능제; NMDA 길항제; 칼륨 채널 개방제; AMPA/카이네이트 수용체 길항제; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 지코노티드; GABA-A 수용체 IO 조정제 (예를 들어, GABA- A 수용체 효능제); 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP) 억제제; 혈전용해제; 화학요법제, 오피오이드 진통제 예컨대 코데인, 펜타닐, 히드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타조신, 프로폭시펜; 호중구 억제 인자 (NIF); 프라미펙솔, 로피니롤; 항콜린제; 아만타딘; 모노아민 옥시다제 Bl5 ("MAO-B") 억제제; 5HT 수용체 효능제 또는 길항제; mGlu5 길항제; 알파 효능제; 뉴런 니코틴성 효능제; NMDA 수용체 효능제 또는 길항제; NKI 길항제; 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 ("SSRI") 및/또는 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 ("SSNRI"), 예컨대 둘록세틴; 삼환계 항우울제 약물, 노르에피네프린 조정제; 리튬; 발프로에이트; 가바펜틴; 프레가발린; 리자트립탄; 졸미트립탄; 나라트립탄 및 수마트립탄과의 조합을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 측면은, TrkA 및/또는 TrkB의 억제제를 사용하여 치료가능한 상태, 예컨대 본원에 기재된 장애, 상태 및/또는 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 또 다른 측면은 통증, 암, 염증, 신경변성 질환 또는 트리파노소마 크루지 감염의 치료에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
돌연변이, 과다발현, 활성화 및/또는 증폭에 의한 Trk 키나제의 조절이상은 많은 암과 연관된 것으로 밝혀진 바 있다. 따라서, 본 발명의 한 실시양태는 TrkA의 조절이상을 갖는 암을 앓는 것으로 진단된 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 측면의 한 하위실시양태는 TrkA의 조절이상이 야생형 TrkA의 과다발현 (자가분비 활성화)을 포함하는 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 TrkA의 조절이상이 1종 이상의 염색체 전위 또는 역위을 포함하여 TrkA 유전자 융합체를 발생시키는 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 TrkA의 조절이상이 TrkA 단백질 내에 1종 이상의 결실, 삽입 또는 돌연변이를 포함하는 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 TrkA의 조절이상이 TrkA 단백질로부터의 1개 이상의 잔기의 결실을 포함하여, TrkA 키나제의 구성적 활성을 발생시키는 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 TrkA의 조절이상이 발현된 단백질이, 결실된 1종 이상의 잔기를 갖는 TrkA의 대안적으로 스플라이싱된 변이체인 스플라이스 변이체를 포함하여 TrkA 키나제의 구성적 활성을 발생시키는 경우에 실현된다.
TrkA의 조절이상은 암 예컨대 신경모세포종 (Brodeur, G. M., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), 난소암 (Davidson. B., et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), 결장직장암 (Bardelli, A., Science 2003, 300, 949), 흑색종 (Truzzi, F., et al., Dermato-Endocrinology 2008, 3 (1), pp. 32-36), 두경부 암 (Yilmaz, T., et al., Cancer Biology and Therapy 2010, 10 (6), pp. 644-653), 위 암종 (Du, J. et al., World Journal of Gastroenterology 2003, 9 (7), pp. 1431-1434), 폐 암종 (Ricci A., et al., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 25 (4), pp. 439-446), 유방암 (Jin, W., et al., Carcinogenesis 2010, 31 (11), pp. 1939-1947), 교모세포종 (Wadhwa, S., et al., Journal of Biosciences 2003, 29 (2), pp. 181-188), 수모세포종 (Gruber-Olipitz, M., et al., Journal of Proteome Research 2008, 7 (5), pp. 1932-1944), 분비성 유방암 (Euthus D.M., et al., Cancer Cell 2002, 2 (5), pp. 347-348), 타액선암 (Li, Y. -G., et al., Chinese Journal of Cancer Prevention and Treatment 2009, 16 (6), pp. 428-430), 유두상 갑상선 암종 (Greco, A., et al., Molecular and Cellular Endocrinology 2010, 321 (1), pp. 44-49); 성인 및/또는 급성 골수성 백혈병 (Eguchi, M., et al., Blood 1999, 93 (4), pp. 1355-1363); 비소세포 폐암 (Vaishnavi et al., 2013: Nature Medicine 19, 1469-1472); 대세포 신경내분비 암종 (Marchetti et al., 2008: Human Mutation 29 (5): 609-616); 전립선 암종 (Papatsoris et al., 2007, Expert Opinion on Inves. Drugs 16 (3): 303-309); 및 췌장 암종 (Zhang et al., 2005, Oncology Reports 14: 161-171)을 수반하는 것으로 밝혀진 바 있다. TrkA, B 및 C의 비-선택적 억제제는 또한 암의 전임상 모델에서 종양 성장을 방해하고, 종양 전이를 정지시키는데 있어서 효과적인 것으로 발견되었다 (Nakagawara, A. (2001) Cancer Letters 169:107-114; 및 Eric Adriaenssens, E., et al., Cancer Res (2008) 68: (2) pgs. 346-351).
따라서, 본 발명의 또 다른 실시양태에서 TrkA의 조절이상을 갖는 암을 앓는 것으로 진단된 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법이 실현된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서 비소세포 폐암, 유두상 갑상선 암종, 다형성 교모세포종, 급성 골수성 백혈병, 결장직장 암종, 대세포 신경내분비 암종, 전립선암, 신경모세포종, 췌장 암종, 흑색종, 두경부 편평 세포 암종 및 위 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 앓는 것으로 진단된 환자를 치료하는 방법이 실현된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 암을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 이러한 측면의 한 하위실시양태는 추가의 치료제가 카보잔티닙, 크리조티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 파조파닙, 페르투주맙, 레고라페닙, 수니티닙, 및 트라스투주맙을 포함한 수용체 티로신 키나제-표적화 치료제로 이루어진 군으로부터 선택된 경우에 실현된다.
본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 추가의 치료제가 소라페닙, 트라메티닙, 베무라페닙, 에베롤리무스, 라파마이신, 페리포신, 템시롤리무스 및 오바토클락스를 포함한 신호 전달 경로 억제제로부터 선택된 경우에 실현된다.
본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 추가의 치료제가 삼산화비소, 블레오마이신, 카바지탁셀, 카페시타빈, 카르보플라틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 다우노루비신, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포시드, 플루오로우라실, 겜시타빈, 이리노테칸, 로무스틴, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 테모졸로미드, 및 빈크리스틴을 포함한 세포독성 화학요법제로부터 선택된 경우에 실현된다.
본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 추가의 치료제가 아플리베르셉트 및 베바시주맙을 포함한 혈관신생-표적화 요법으로부터 선택된 경우에 실현된다.
본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 추가의 치료제가 알데스류킨, 이필리무맙, 람브롤리주맙, 니볼루맙 및 시푸류셀-T를 포함한 면역-표적화 작용제로부터 선택된 경우에 실현된다.
본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 추가의 치료제가 NGF-표적화 생물제약 예컨대 NGF 항체 및 범 Trk 억제제를 포함한 TrkA 경로에 대해 활성인 작용제로부터 선택된 경우에 실현된다.
본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 추가의 치료제 또는 요법이 방사성아이오다이드 요법, 외부-빔 방사선 및 라듐 223 요법을 포함한 방사선요법인 경우에 실현된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 환자에게 본원에 개시된 추가의 요법 또는 치료제 중 적어도 1종과 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법에 의해 실현된다. 추가의 치료제는 동일하거나 상이한 투여 경로, 및 동일하거나 상이한 투여 스케줄을 통해 동일한 또는 개별 투여 형태의 일부로서 화학식 I의 1종 이상의 화합물과 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본원에 개시된 추가의 요법 또는 치료제 중 적어도 1종 및 임의로 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체와 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물에 의해 실현된다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 미리 결정된 양 또는 비율로 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포괄하도록 의도된다. 제약 조성물과 관련하여 이 용어는 1종 이상의 활성 성분, 및 불활성 성분을 포함하는 임의적인 담체를 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 임의의 2종 이상의 성분의 조합, 복합체화 또는 응집, 또는 1종 이상의 성분의 해리, 또는 1종 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다.
일반적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 치밀하게 회합시킨 다음, 필요에 따라, 생성물을 목적 제제로 성형하여 제조된다. 제약 조성물에서 화학식 I의 화합물인 활성 화합물은, 질환의 과정 또는 상태에 따라 목적하는 효과를 유발하기에 충분한 양으로 포함된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조되는 임의의 조성물을 포괄한다.
담체는, 예를 들어 경구, 또는 비경구 (정맥내 포함) 투여에 바람직한 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 경구 투여에 적합한 이산 단위 예컨대 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카쉐 또는 정제로서 제시될 수 있다. 또한, 조성물은 분말로서, 과립으로서, 용액으로서, 수성 액체 중의 현탁액으로서, 비-수성 액체, 수중유 에멀젼으로서 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 상기 제시된 통상의 투여 형태에 더하여, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 제어 방출 수단 및/또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다.
경구 사용을 위해 의도된 제약 조성물은 제약 조성물의 제조 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 이들은 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 긴 기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공할 수 있다.
본 발명의 조성물을 함유하는 정제는, 임의로 1종 이상의 부속 성분 또는 아주반트와 함께, 압축 또는 몰딩되어 제조될 수 있다. 압축된 정제는 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된 자유-유동 형태 예컨대 분말 또는 과립의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 각각의 정제는 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유하며, 각각의 카쉐 또는 캡슐은 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다.
경구 사용을 위한 조성물은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
다른 제약 조성물은 수성 현탁액을 포함하며, 이는 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 또한, 유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 중에, 또는 미네랄 오일 예컨대 액체 파라핀 중에 현탁시켜 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 또한 다양한 부형제를 함유할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있으며, 이는 또한 감미제 및 향미제와 같은 부형제를 함유할 수 있다.
제약 조성물은 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액의 형태, 또는 이러한 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말의 형태일 수 있다. 모든 경우에, 최종 주사가능한 형태는 멸균되어야 하며, 용이한 시린지성을 위해 효과적인 유동성을 가져야 한다. 제약 조성물은 제조 및 저장 조건 하에 안정하여야 하며; 따라서, 바람직하게는 미생물 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다.
본 발명의 제약 조성물은 국소적 사용에 적합한 형태 예컨대, 예를 들어, 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 살포제 등의 형태일 수 있다. 추가로, 조성물은 경피 장치에 사용하기에 적합한 형태일 수 있다. 이들 제제는 통상적인 가공 방법을 통해 제조될 수 있다. 예로서, 크림 또는 연고는 친수성 물질 및 물을 약 5 중량% 내지 약 10 중량%의 화합물과 함께 혼합하여 목적하는 점조도를 갖는 크림 또는 연고를 생성하도록 하여 제조된다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 담체가 고체인 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 혼합물이 단위 용량 좌제를 형성하는 것이 바람직하다. 적합한 담체는 코코아 버터 및 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 다른 물질을 포함한다.
"제약상 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 다른 성분과 상용성이어야 하며 그의 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
용어 화합물의 "투여" 또는 그를 "투여하는"은 치료를 필요로 하는 개체에게 본 발명의 화합물을 상기 개체의 신체 내로 도입될 수 있는 형태로, 치료 유용한 형태 및 치료 유용한 양, 예컨대, 비제한적으로 경구 투여 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 시럽, 현탁액 등; 주사가능한 투여 형태, 예컨대 IV, IM, 또는 IP 등; 경피 투여 형태, 예컨대 크림, 젤리, 분말, 또는 패치; 협측 투여 형태; 흡입 분말, 스프레이, 현탁액 등; 및 직장 좌제로 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출해 낼 대상 화합물의 양을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 본 발명의 화합물의 임의의 투여를 의미하며, (1) 질환의 병리학 또는 증상학을 겪거나 또는 나타내는 동물에서 질환을 억제하는 것 (즉, 병리학 및/또는 증상학의 추가의 발달을 정지시키는 것), 또는 (2) 질환의 병리학 또는 증상학을 겪거나 또는 나타내는 동물에서 질환을 호전시키는 것 (즉, 병리학 및/또는 증상학을 역전시키는 것)을 포함한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있으며, 제약 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태"는 환자 또는 환자에게 약물을 투여하는 사람이 전체 투여량이 그에 함유된 단일 용기 또는 패키지를 개봉할 수 있고 2개 이상의 용기 또는 패키지로부터의 임의의 성분을 함께 혼합할 필요가 없도록 모든 활성 및 불활성 성분이 적합한 시스템에서 조합된 단일 투여량을 의미한다. 단위 투여 형태의 전형적인 예는 경구 투여용 정제 또는 캡슐, 주사용 단일 용량 바이알, 또는 직장 투여용 좌제이다. 이러한 단위 투여 형태의 목록은 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 의도되는 것이 아니며, 단지 단위 투여 형태의 전형적인 예를 나타내기 위한 것이다.
본 발명의 화합물을 함유하는 조성물은, 활성 또는 불활성 성분, 담체, 희석제 등일 수 있는 2종 이상의 성분이 환자, 또는 환자에게 약물을 투여하는 사람에 의한 실제 투여 형태의 제조를 위한 지침서와 함께 제공되는 키트로서 편리하게 제공될 수 있다. 이러한 키트는 모든 필요 물질 및 성분이 그에 함유되어 제공될 수 있거나, 또는 이들은 환자 또는 환자에게 약물을 투여하는 사람에 의해 독립적으로 수득되어야 하는 물질 또는 성분의 사용 또는 제조를 위한 지침서를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물이 나타내는 장애 또는 질환의 치료 또는 호전 시, 일반적으로 만족스러운 결과는 본 발명의 화합물이 동물 체중 kg당 약 0.1 mg 내지 약 100 mg의 1일 투여량으로 투여될 때 얻어지며, 이는 바람직하게는 단일 1일 용량으로서 또는 1일 2회 내지 6회의 분할 용량으로, 또는 지속 방출 형태로 주어진다. 총 1일 투여량은 체중 kg당 약 1.0 mg 내지 약 2000 mg, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 20 mg이다. 70 kg 성인 인간의 경우, 총 1일 용량은 일반적으로 약 7 mg 내지 약 1,400 mg일 것이다. 이 투여 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 화합물은 1일에 1회 내지 4회, 바람직하게는 1일에 1회 또는 2회의 요법으로 투여될 수 있다.
단일 투여 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에의 경구 투여를 위해 의도된 제제는 편리하게는 적절한 및 편리한 양의 담체 물질과 배합된 약 0.005 mg 내지 약 2.5 g의 활성제를 함유할 수 있다. 단위 투여 형태는 일반적으로 약 0.005 mg 내지 약 1000 mg의 활성 성분, 전형적으로 0.005, 0.01 mg, 0.05 mg, 0.25 mg, 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg 또는 1000 mg을 함유할 것이며, 이는 1일 1회, 2회 또는 3회 투여된다.
그러나, 임의의 특정한 환자를 위한 구체적인 용량 수준 및 투여 빈도는 이용되는 구체적인 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합, 특정한 상태의 중증도, 및 요법을 받는 숙주를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 수 있으며 그에 의존할 것임이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물을 제조하는 여러 방법은 하기 반응식 및 실시예에 예시된다. 출발 물질 및 필요한 중간체는 일부 경우에 상업적으로 입수가능하거나, 또는 문헌 절차에 따라 또는 본원에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식에 제시된 바와 같은 반응에 더하여, 문헌에 공지되거나 실험 절차에 예시되어 있는 다른 표준 조작을 이용함으로써 제조될 수 있다. 반응식에 제시된 바와 같은 치환기 넘버링은 청구범위에 사용된 것과 반드시 상관관계가 있는 것은 아니며, 종종 명확성을 위해, 단일 치환기는 상기 본원의 정의 하에 다중 치환기가 허용되는 화합물에 부착된 것으로 제시된다. 본 발명의 화합물을 생성하는데 사용되는 반응은 본원의 반응식 및 실시예에 제시된 바와 같은 반응에 더하여 문헌에 공지되거나 실험 절차에 예시될 수 있는 바와 같은 다른 표준 조작 예컨대 에스테르 가수분해, 보호기의 절단 등을 이용함으로써 제조된다.
임의의 합성 순서 동안, 임의의 관련 분자 상의 감수성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/거나 요망될 수 있다. 이는 통상적인 보호기, 예컨대 문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W.McOmie, Plenum Press, 1973, 및 T.W. Greene & P/G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 것들의 수단에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 관련 기술분야로부터 공지된 방법을 사용하여 편리한 순차적 스테이지에서 제거될 수 있다.
일부 경우에 최종 생성물은, 예를 들어, 치환기의 조작에 의해 추가로 변형될 수 있다. 이들 조작은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 통상적으로 공지되어 있는 환원, 산화, 알킬화, 아실화 및 가수분해 반응을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에 상기 반응식을 수행하는 순서는 반응을 용이하게 하거나 또는 원치 않는 반응 생성물을 회피하기 위해 달라질 수 있다. 하기 실시예는 본 발명을 보다 완전히 이해할 수 있도록 제공된다. 이들 실시예는 오직 예시를 위한 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
하기 약어가 본문 전반에 걸쳐 사용된다:
Me: 메틸
Et: 에틸
Bu: 부틸
t-Bu: tert-부틸
Ar: 아릴
Ph: 페닐
Bn: 벤질
Ac: 아세틸
DMFㆍDMA: N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈
DMSO: 디메틸술폭시드
DMF: N,N-디메틸포름아미드
THF: 테트라히드로푸란
TEA: 트리에틸아민
aq: 수성
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
MS: 질량 분광측정법
CDI: 1,1'-카르보닐디이미다졸
DCE: 1,2-디클로로에탄
HCl: 염산
℃: 섭씨 온도
BINAP: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌
ATP: 아데노신 트리포스페이트
i-Pr: 이소프로필
Py: 피리딜
OAc: 아세테이트
TFA: 트리플루오로아세트산
Boc: tert-부톡시카르보닐
BOP: (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민
HOBT: 1-히드록시벤조트리아졸
EDC: N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
PyCLU: 클로로디피롤리디노카르베늄
n-BuLi: n-부틸리튬
n-HexLi: n-헥실리튬
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
EDTA: 에틸렌디아민테트라아세트산
HMDS: 헥사메틸디실라잔
min: 분
h: 시간
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
LCMS:
액체 크로마토그래피-질량 분광측정법
SFC: 초임계 유체 크로마토그래피
TLC: 박층 크로마토그래피
NMP: 1-메틸-2-피롤리디논
MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르
DMA: N,N-디메틸아세트아미드
NBS: N-브로모숙신이미드
CAN: 암모늄 세륨(IV) 니트레이트
dppf: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
dba: 디벤질리덴아세톤
DMAP: 4-(디메틸아미노)피리딘
PMBCl: 4-메톡시벤질 클로라이드
DIBAL: 디이소부틸알루미늄 히드라이드
DAST: (디에틸아미노)황 트리플루오라이드
DBU: 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔
AIBN: 2-2'-아조비스이소부티로니트릴
mCPBA: 3-클로로퍼벤조산
DABCO: 디아자비시클로[2.2.2]옥탄
LDA: 리튬 디이소프로필아미드
HOAt: 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
LAH: 수소화알루미늄리튬
AOP: 7-(아자벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
PyAOP: 7-(아자벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
DCM: 디클로로메탄
PE: 석유 에테르
TMS: 트리메틸실릴
Conc: 진한
TBS: tert-부틸디메틸실릴
NCS: N-클로로숙신이미드
TBAF: 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
TBAT: 테트라-n-부틸암모늄 디플루오로트리페닐실리케이트
dtbpf: 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센
반응식
본 발명의 화합물은 하기 반응식 및 구체적인 실시예 또는 그의 변형에 따라 용이하게 입수가능한 출발 물질, 시약 및 통상적인 합성 절차를 사용하여 용이하게 제조될 수 있다. 이들 반응에서, 그 자체가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으나 더 상세하게 언급되지는 않은 변형을 사용하는 것이 또한 가능하다. 본 발명에 청구된 화합물을 제조하기 위한 일반적 절차는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 하기 반응식의 관점으로부터 용이하게 이해되고 인지될 수 있다.
반응식 1은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적 전략을 예시하며, 여기서 카르복실산 중간체 (1.1)는 활성화 (예를 들어, POCl3, (COCl)2, 또는 SOCl2로의 처리를 통해 산 클로라이드를 생성함)되고, 이어서 아민 (1.2)에 커플링되어 목적 생성물 아미드 1.3을 제공할 수 있다. 다양한 카르복실산 중간체, 예컨대 본원에 기재된 것들 (하기 참조)은 다양한 아민에 커플링되어 본 발명의 화합물을 제공할 수 있다. 커플링 시약, 예컨대 EDC와 HOBT, PyBOP, HATU, AOP, PyAOP, CDI 등의 사용을 포함한 이러한 커플링 화학을 실시하기 위한 많은 공지된 전략이 존재한다.
<반응식 1>
일부 경우에서, 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 다양한 보호기 전략은 본 발명의 특정한 화합물의 제조가 허용되도록 이용될 수 있다. 이러한 일반적 접근법은 다양한 산 및 아민 중간체를 이용하여, 다양한 아미드 모이어티의 제조에 대해 성공적일 수 있다.
반응식 2는 인다졸이 커플링 이후에 변형되어 아미드를 형성할 수 있는 것인 많은 가능한 방법 중 1종을 예시한다. 환원제 예컨대 수소화알루미늄리튬으로의 에스테르 2.1의 처리는 알콜 2.2를 제공할 수 있다. 이산화망가니즈 또는 다른 적합한 작용제로의 알콜 2.2의 산화는 알데히드 2.3을 제공할 것이다. 알데히드 2.3에의 그리냐르 시약 (예를 들어, 2.4)의 첨가는 2급 알콜 2.5를 제공할 것이다.
<반응식 2>
반응식 3은 그리냐르 시약 (예를 들어, 3.2)이 에스테르 3.1에 직접 첨가되어 3급 알콜 3.3을 생성할 수 있는 것인 방법을 기재한다.
<반응식 3>
반응식 4는 니트릴 (예를 들어, 4.1)이 H2의 존재 하에 라니 니켈을 사용하여 수소화되어 1급 아민 4.2를 생성할 수 있는 것인 방법을 기재한다.
<반응식 4>
반응식 5는 환원제 예컨대 소듐 시아노보로히드라이드 및 아세트산의 존재 하에 알데히드 5.1과 아민 (예를 들어, 5.2)의 환원성 아미노화로 아민 5.3을 제공하는 것인 방법을 기재한다.
<반응식 5>
반응식 6은 DMSO 중 염기 예컨대 수산화리튬의 존재 하에 니트릴 6.1과 과산화수소의 가수분해로 아미드 6.2를 생성하는 것인 방법을 기재한다.
<반응식 6>
반응식 7은 아민 7.1의 처리가 DCM 중 커플링 시약 예컨대 HATU 및 EDC, 및 염기의 존재 하에 산 (7.2)과 커플링되어 아미드 7.3을 제공하는 것인 방법을 기재한다.
<반응식 7>
대안적 변형은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 비아릴 형성, 우레아 형성, 에테르 형성 및 헤테로사이클 형성을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
반응식 1에 사용된 중간체 아민 및 산은 상업적 공급원으로부터 수득되거나 또는 공지된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 하기는 단지 예시를 위한 예이다.
<반응식 8>
반응식 8에서, 유형 8.3의 중간체 아민이 기재된다. DMSO 중 DIEA의 존재 하에 플루오로-니트릴 8.1과 페닐 히드라진 8.2의 고리화는 인다졸 8.3을 제공한다.
<반응식 9>
반응식 9는 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용된 유형 9.6의 중간체 아민의 제조를 예시한다. 브로마이드 9.1은 적합한 촉매 (즉, Pd (PPh3)4)의 존재 하에 시안화아연을 사용하여 비스-니트릴로 전환되어 플루오로-니트릴 9.2를 제공한다. DMSO 중 DIEA의 존재 하에 플루오로-니트릴 9.2와 페닐 히드라진 9.3의 고리화는 인다졸 9.4를 제공한다. 니트릴의 가수분해는 수성 산성 조건 하에 가열함으로써 실시되어 산 9.5를 제공하며, 이어서 이는 메탄올 중 티오닐 클로라이드를 사용하여 에스테르화시켜 에스테르 9.6을 생성한다.
<반응식 10>
반응식 10은 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용된 유형 10.6의 중간체 아민의 제조를 예시한다. 피리딘 10.1은 DCM 중 m-클로로퍼옥시벤조산과 산화되어 피리딘 N-옥시드 10.2를 제공한다. 피리딘 N-옥시드를 아세토니트릴 중에서 트리메틸실릴시아나이드로 처리하여 시아노피리딘 10.3으로의 재배열을 제공한다. DMSO 중 DIEA의 존재 하에 플루오로-니트릴 10.3을 페닐 히드라진 10.4로 처리하여 인다졸 10.5를 제공한다. 브로모인다졸 10.5를 소듐 메톡시드의 존재 하에 가열하여 메톡시인다졸 10.6을 제공한다.
<반응식 11>
반응식 11은 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용된 유형 11.6의 중간체 아민의 제조를 예시한다. 브로마이드 11.1은 아이오딘화구리 및 적합한 촉매 (즉, Pd(PPh3)2Cl2)의 존재 하에 에톡시비닐 스탄난 11.2와 팔라듐 매개된 교차-커플링을 진행하여 엔올 에테르 11.3을 제공한다. 엔올 에테르의 가수분해는 수성 산성 조건을 사용하여 11.3을 처리함으로써 실시되어 케톤 11.4를 제공하며, 이어서 이는 메탄올 중 수소화붕소나트륨을 사용하여 환원되어 알콜 11.5를 생성한다. 아세토니트릴 중 TBSCl에의 알콜 11.5의 노출은 실릴에테르 11.6을 제공한다.
<반응식 12>
반응식 12는 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용된 유형 12.4의 중간체 아민의 제조를 예시한다. 알콜 12.1은 트리페닐포스핀의 존재 하에 사브로민화탄소로의 처리에 의해 알킬 브로마이드 12.2로 변환된다. 브로마이드 12.2는 헤테로사이클을 알킬화시키는데 사용될 수 있거나, 또는 상기 제시된 바와 같이, DMSO 중에서 시안화나트륨에 의해 대체되어 니트릴 12.3을 제공할 수 있다. 산성 메탄올 중 니트릴 12.3의 가수분해는 에스테르 12.4를 제공한다.
<반응식 13>
반응식 13은 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용된 유형 13.3의 중간체 아민의 제조를 예시한다. 메탄올 중 라니 니켈 및 H2에 의한 니트릴 13.1의 수소화는 아민 13.2를 제공하였으며, 이어서 이는 DCM 중 디-tert-부틸디카르보네이트 및 트리에틸아민에의 노출에 의해 Boc 기로 보호되어 아민 13.3을 제공한다.
<반응식 14>
반응식 14는 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용된 유형 14.5의 중간체 산의 제조를 예시한다. 브로마이드 14.1은 적합한 촉매 및 염기 시스템의 존재 하에 비스-핀을 사용하여 보로네이트 에스테르로 전환되어 14.2를 제공한다. 에스테르 14.2와 적합한 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드 (14.3)의 교차-커플링은 적합한 촉매 및 염기 (예를 들어, 수성 DMF 중 Pd(dppf)Cl2 및 Na2CO3)의 존재 하에 수성 용매계 중에서 가열함으로써 매개되어 에스테르 14.4를 공급한다. 이어서, 염기성 조건 하에 에스테르의 가수분해는 산 14.5를 제공한다.
<반응식 15>
반응식 15는 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용된 유형 15.6의 중간체 산의 제조를 예시한다. 아민 15.1은 NCS로 처리되어 클로라이드 15.2를 제공하며, 이어서 이는 t-부틸니트라이트 및 구리 브로마이드에의 노출에 의해 브로마이드 15.3으로 전환된다. 브로마이드 15.3과 아릴 또는 헤테로보론산 에스테르 15.4 (또는 다른 적합한 중간체)의 교차-커플링은 적합한 촉매 및 염기 (예를 들어, 수성 DMF 중 Pd(dppf)Cl2 및 Na2CO3)의 존재 하에 수성 용매계 중에서 가열함으로써 매개되어 에스테르 15.5를 공급한다. 이어서, 염기성 조건 하에 에스테르의 가수분해는 산 15.6을 제공한다.
<반응식 16>
반응식 16은 유형 16.4의 중간체 산의 합성을 도시한다. 16.1의 브로민화에 이은 16.2와 아릴 또는 헤테로보론산 에스테르 16.3 (또는 다른 적합한 중간체)의 교차-커플링은 적합한 촉매 및 염기 (예를 들어, 수성 톨루엔 중 Pd(dtbpf)Cl2 및 K3PO4)의 존재 하에 수성 용매계 중에서 가열함으로써 매개되어 16.4를 공급한다.
본 발명의 화합물의 구체적 실시양태 및 그의 제조 방법은 본원의 중간체 및 실시예에 기재된다.
중간체 A1에 대한 반응식
중간체 A1
메틸 3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-6-카르복실레이트
단계 A: 2-플루오로테레프탈로니트릴
DMF (100 mL) 중 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (5.00 g, 25.0 mmol)의 탈기된 용액에 디시아노아연 (2.94 g, 25.0 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (1.44 g, 1.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 교반하였다. 20℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (500 mL)과 EtOAc (500 mL x 3) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 물 (500 mL x 2) 및 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 PE (150 mL x 2)로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (t, J = 7.1 Hz, 1H); 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
단계 B: 3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-6-카르보니트릴
페닐히드라진 (14.8 g, 137 mmol)을 DMSO (150 mL) 중 2-플루오로테레프탈로니트릴 (10.0 g, 68.4 mmol) 및 DIEA (29.9 mL, 171 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 20℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (800 mL)과 EtOAc (700 mL x 3) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 물 (500 mL x 3), 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc (200 mL)로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 234.9 (M + 1).
단계 C: 메틸 3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-6-카르복실레이트
수성 HCl 용액 (12 M, 20 mL, 244 mmol) 및 물 (40 mL) 중 3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-6-카르보니트릴 (3.60 g, 15.4 mmol)의 혼합물을 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물 (60 mL)로 세척하고, 건조시켰다. SOCl2 (3.36 mL, 46.1 mmol)를 MeOH (60 mL) 중 생성된 고체에 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다. MS: m/z = 267.9 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72-7.74 (m, 2H), 7.60-7.62 (m, 2H), 7.49-7.58 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.60 (br, 2H), 3.87 (s, 3H).
중간체 A2
메틸 3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-5-카르복실레이트
단계 A: 3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-5-카르보니트릴
DMSO (10 mL) 중 4-플루오로이소프탈로니트릴 (0.20 g, 1.4 mmol), DIEA (0.48 mL, 2.7 mmol), 및 페닐히드라진 (0.15 g, 1.4 mmol)의 용액을 80℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (10 mL)과 EtOAc (15 mL x 3) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 물 (5 mL x 2)에 이어서 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (2 mL)로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 235.0 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.64-7.69 (m, 2H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.25-7.34 (m, 2H), 6.93 (s, 2H).
단계 B: 3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-5-카르복실산
물 (20 mL) 중 3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-5-카르보니트릴 (2.5 g, 11 mmol) 및 수성 HCl 용액 (12 M, 10 mL, 120 mmol)의 혼합물을 90℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 생성된 고체를 물 (30 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 254.0 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.57-7.68 (m, 3H), 7.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
단계 C: 메틸 3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-5-카르복실레이트
MeOH (50 mL) 중 3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-5-카르복실산 (2.5 g, 9.9 mmol)의 용액에 SOCl2 (2.2 mL, 30 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 가열하고, 1시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 농축시켜 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다. MS: m/z = 268.0 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70-7.76 (m, 5H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H).
중간체 A3에 대한 반응식
중간체 A3
5-메톡시-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민
단계 A: 2-브로모-5-플루오로피리딘 1-옥시드
CHCl3 (250 mL) 중 2-브로모-5-플루오로피리딘 (20.0 g, 114 mmol)의 용액에 m-CPBA (98.0 g, 568 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 15℃로 냉각시킨 후, 용액을 포화 수성 K2CO3 용액 (50 mL x 3) 및 포화 수성 Na2SO3 용액 (30 mL x 2)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1, 50/1, 25/1, 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 192.1, 194.1 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.65 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.91-7.95 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H).
단계 B: 6-브로모-3-플루오로피콜리노니트릴
트리메틸실릴 시아나이드 (17.1 g, 172 mmol)를 CH3CN (200 mL) 중 2-브로모-5-플루오로피리딘-1-옥시드 (11.0 g, 57.3 mmol) 및 Et3N (16.0 mL, 115 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃로 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 15℃로 냉각시킨 후, 용액을 물 (100 mL)과 EtOAc (50 mL x 2) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 50/1, 25/1, 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66-7.69 (m, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H).
단계 C: 5-브로모-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민
페닐히드라진 (3.23 g, 29.9 mmol)을 NMP (60 mL) 중 6-브로모-3-플루오로피콜리노니트릴 (3.00 g, 14.9 mmol) 및 DIEA (7.82 mL, 44.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 140℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 15℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (40 mL)과 DCM (30 mL x 3) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 20/1, 10/1, 5/1, 3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 289.1, 291.1 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63-7.67 (m, 2H), 7.40-7.53 (m, 3H), 7.18-7.20 (m, 2H), 4.67 (br, 2H).
단계 D: 5-메톡시-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민
CH3ONa (3.74 g, 69.2 mmol)를 밀봉된 용기에서 건조 MeOH (10 mL) 중 5-브로모-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민 (1.00 g, 3.46 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (20 mL)과 EtOAc (25 mL x 3) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 10/1, 5/1, 2/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 241.1 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52-7.63 (m, 3H), 4.99 (br, 2H), 2.75 (s, 3H).
중간체 A4
3-아미노-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르보 니트릴
단계 A: 6-클로로-2-페닐-2H-피라졸로 [4,3-c]피리딘-3-아민
NMP (15 mL) 중 4,6-디클로로니코티노니트릴 (0.70 g, 4.1 mmol), DIEA (2.0 mL, 12 mmol) 및 페닐히드라진 (0.44 g, 4.1 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 조 혼합물을 산성 조건 하에 역상 HPLC (H2O/CH3CN 구배, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 245.0 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 7.50-7.62 (m, 5H), 7.30 (s, 1H).
단계 B: 3-아미노-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르보 니트릴
클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (25 mg, 0.030 mmol, RuPhos 전촉매, 제2 세대)을 DMA:물 (2.0 mL, 1:1) 중 6-클로로-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민 (80 mg, 0.33 mmol) 및 포타슘 헥사시아노페레이트 (II) 3수화물 (69 mg, 0.16 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (5 mL)과 EtOAc (5 mL x 2) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (PE/EtOAc = 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 236.0 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.00 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.54-7.68 (m, 5H).
중간체 A5에 대한 반응식
중간체 A5
메틸 3-아미노-2-페닐-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-카르복실레이트
단계 A: 5-클로로-2-페닐-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민
NMP (1.5 mL) 중 DIEA (3.0 mL, 17 mmol), 페닐히드라진 (933 mg, 8.60 mmol) 및 2-클로로-5-플루오로이소니코티노니트릴 (900 mg, 5.80 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 조 물질을 직접 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 10/1, 5/1, 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.84 (br, 2H).
단계 B: 3-아미노-2-페닐-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-카르보니트릴
NMP (2 mL) 중 아연 분말 (289 mg, 4.40 mmol), PdCl2(dppf) (323 mg, 0.400 mmol), 시안화아연 (518 mg, 4.40 mmol) 및 5-클로로-2-페닐-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민 (360 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 180℃에서 20분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1, 5/1, 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 236.2 (M + 1).
단계 C: 메틸 3-아미노-2-페닐-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-카르복실레이트
MeOH 중 HCl의 혼합물 (10.0 mL, 40.0 mmol, 4 N) 및 3-아미노-2-페닐-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-카르보니트릴 (200 mg, 0.9 mmol)을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 269.2 (M + 1).
중간체 A6
3-아미노-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카르보니트릴
단계 A: 6-브로모-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민
DIEA (3.48 mL, 19.9 mmol)를 NMP (20 mL) 중 5-브로모-3-플루오로피콜리노니트릴 (2.00 g, 9.95 mmol) 및 페닐 히드라진 (1.61 g, 14.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 125℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (20 mL)과 EtOAc (30 mL x 3) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 289.1, 291.1 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.64-7.68 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.49-7.55 (m, 1H).
단계 B: 3-아미노-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카르보니트릴
Pd(PPh3)4 (1.60 g, 1.38 mmol)를 DMF (20 mL) 중 6-브로모-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민 (2.00 g, 6.92 mmol), 디시아노아연 (1.62 g, 13.8 mmol), 및 s-Phos (1.14 g, 2.77 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 유기 층을 물 (20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 236.0 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.67-7.70 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.52-7.58 (m, 1H).
중간체 A7
메틸 3-아미노-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카르복실레이트
Pd(dppf)Cl2 (139 mg, 0.190 mmol)를 MeOH (10 mL) 중 6-브로모-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민 (550 mg, 1.90 mmol) 및 Et3N (0.794 mL, 5.71 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 일산화탄소 분위기 (50 psi) 하에 두고, 80℃로 가열하고, 14시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc (100 mL)와 물 (20 mL x 2) 사이에 분배하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (100:0에서 20:80 헥산:EtOAc의 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 269.3 (M + 1).
중간체 A8에 대한 반응식
중간체 A8
메틸 3-(3-아미노-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)벤조에이트
단계 A: 2-(3-브로모페닐)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민
1-메틸피롤리딘-2-온 (200 mL) 중 3-브로모페닐 히드라진 (21.4 g, 114 mmol), DIEA (49.6 mL, 286 mmol), 및 3-플루오로피콜리노니트릴 (7.00 g, 57.3 mmol)의 혼합물을 130℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (40 mL)과 EtOAc (20 mL x 3) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 289.0, 291.0 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68-7.77 (m, 2H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.31 (dd, J1 = 9.0 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1H).
단계 B: 3-(3-아미노-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)벤조니트릴
Pd(dppf)Cl2 (1.0 g, 1.4 mmol)를 탈기된 1-메틸피롤리딘-2-온 (30 mL) 중 2-(3-브로모페닐)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민 (2.00 g, 6.92 mmol) 및 디시아노아연 (4.10 g, 34.9 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 180℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (30 mL)과 EtOAc (75 mL x 3) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 2/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 236.2 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74-7.83 (m, 2H), 7.28 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 4.1 Hz, 1H).
단계 C: 메틸 3-(3-아미노-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)벤조에이트
3-(3-아미노-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)벤조니트릴 (500 mg, 2.12 mmol)을 메탄올 중 HCl의 용액 (10 mL, 40 mmol, 4 N)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 물 (5 mL)로 희석하고, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 pH 7로 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 2/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 269.2 (M + 1).
중간체 A9
3-아미노-2-(o-톨릴)-2H-인다졸-6-카르보니트릴
NMP (5 mL) 중 2-플루오로테레프탈로니트릴 (270 mg, 1.85 mmol), DIEA (1.0 mL, 5.5 mmol), 및 o-톨릴히드라진 (339 mg, 2.77 mmol)의 혼합물을 120℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (10 mL)과 EtOAc (10 mL x 3) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 5/1, 3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 249.1 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.44-7.52 (m, 2H), 7.28-7.42 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H).
중간체 A10에 대한 반응식
중간체 A10
6-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민
단계 A: 6-(1-에톡시비닐)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민
Pd(PPh3)2Cl2 (0.24 g, 0.35 mmol)를 탈기된 1,4-디옥산 (15 mL) 중 6-브로모-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민 (1.00 g, 3.46 mmol), 아이오딘화구리 (I) (0.070 g, 0.35 mmol), 및 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (2.50 g, 6.92 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 100℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 포화 수성 KF 용액 (10 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 281.1 (M + 1).
단계 B: 1-(3-아미노-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)에타논
진한 수성 HCl 용액 (0.030 mL, 0.37 mmol, 12 M)을 THF (10 mL) 중 6-(1-에톡시비닐)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민 (520 mg, 1.86 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 (5 mL) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 포화 수성 K2CO3 용액의 첨가에 의해 pH 10으로 염기성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (15 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 253.2 (M + 1).
단계 C: 1-(3-아미노-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)에탄올
NaBH4 (117 mg, 3.17 mmol)를 THF (6 mL) 중 1-(3-아미노-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)에타논 (400 mg, 1.59 mmol)의 용액에 -40℃에서 첨가하고, 혼합물을 -40℃에서 30분 동안 교반하였다. 과량의 NaBH4를 물 (6 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (6 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 255.2 (M + 1).
단계 D: 6-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민
아세토니트릴 (8 mL) 중 1-(3-아미노-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)에탄올 (400 mg, 1.57 mmol), 1H-이미다졸 (428 mg, 6.29 mmol), 및 tert-부틸 클로로디메틸실란 (356 mg, 2.36 mmol)의 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)과 EtOAc (10 mL x 2) 사이에 분배하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (PE/EtOAc = 3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.65-7.77 (m, 3H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.50 -7.52 (m, 1H), 5.06 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), 0.00 (s, 3H).
중간체 A11에 대한 반응식
중간체 A11
6-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-아민
단계 A: tert-부틸 (5-(히드록시메틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)카르바메이트
LiAlH4 (0.520 g, 13.7 mmol)를 0℃에서 THF (50 mL) 중 메틸 3-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-페닐-2H-인다졸-5-카르복실레이트 (1.60 g, 3.42 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 과량의 LiAlH4를 물 (1.5 mL)로 켄칭하고, 이어서 15% 수성 NaOH 용액 (0.5 mL), 물 (0.5 mL) 및 건조 MgSO4 (5 g)의 순차적 첨가로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 15℃에서 30분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 340.2 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.61-7.55 (m, 4H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 1.57-1.24 (m, 9H).
단계 B: tert-부틸 (5-포르밀-2-페닐-2H-인다졸-3-일)카르바메이트
산화망가니즈 (IV) (1280 mg, 14.7 mmol)를 1,4-디옥산 (7 mL) 중 tert-부틸 (5-(히드록시메틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)카르바메이트 (500 mg, 1.47 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (PE:EtOAc =1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 338.1 (M + 1).
단계 C: tert-부틸 (2-페닐-6-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)-2H-인다졸-3-일)카르바메이트
건조 플루오린화세슘 (338 mg, 2.22 mmol)을 THF (4 ml) 중 tert-부틸 (5-포르밀-2-페닐-2H-인다졸-3-일)카르바메이트 (150 mg, 0.445 mmol) 및 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (95.0 mg, 0.667 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 15℃로 냉각시키고, 16시간 동안 교반한 다음, 물 (10 mL)과 EtOAc (80 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (PE:EtOAc = 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 408.1 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64-7.50 (m, 7H), 7.16-7.14 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.02-5.01 (m, 1H), 1.61-1.41 (m, 9H).
단계 D: tert-부틸 (2-페닐-6-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)-2H-인다졸-3-일)카르바메이트
트리플루오로아세트산 (2.0 ml, 0.34 mmol)을 디클로로메탄 (2 mL) 중 tert-부틸 (2-페닐-6-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)-2H-인다졸-3-일)카르바메이트 (140 mg, 0.34 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 (2 mL)로 희석한 다음, 포화 수성 K2CO3 용액을 사용하여 pH 10으로 염기성화시켰다. 수성 층을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (PE:EtOAc =1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 308.1 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.41 (m, 7H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H,), 4.95 (q, J = 6.4 Hz 1H).
단계 E: 6-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-아민
DMAP (96 mg, 0.78 mmol)를 아세토니트릴 (4 ml) 중 tert-부틸 (2-페닐-6-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)-2H-인다졸-3-일)카르바메이트 (120 mg, 0.392 mmol), Et3N (0.273 ml, 1.96 mmol), 및 tert-부틸 클로로디메틸실란 (177 mg, 1.18 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (15 mL)과 EtOAc (20 mL x 3) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 물 (5 mL x 2)에 이어서 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (PE:EtOAc = 5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 422.2 (M + 1).
중간체 A12에 대한 반응식
중간체 A12
2-페닐-6-(프로프-1-엔-2-일)-2H-인다졸-3-아민
단계 A: tert-부틸 (6-(2-히드록시프로판-2-일)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)카르바메이트
메틸마그네슘 브로마이드 (9.00 mL, 27.2 mmol, Et2O 중 3 M)를 THF (20 mL) 중 메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-페닐-2H-인다졸-6-카르복실레이트 (1.00 g, 2.72 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 26℃로 가온하고, 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl 용액 (10 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 368.2 (M + 1).
단계 B: 2-페닐-6-(프로프-1-엔-2-일)-2H-인다졸-3-아민
진한 H2SO4 용액 (2.00 mL, 37.6 mmol, 18 M)을 THF (16 mL) 중 tert-부틸(6-(2-히드록시프로판-2-일)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)카르바메이트 (800 mg, 2.18 mmol)의 용액에 20℃에서 적가하였다. 용액을 65℃로 가열하고, 10시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 고체 K2CO3의 첨가에 의해 pH 10으로 염기성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (15 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 20/1, 15/1, 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 250.2 (M + 1).
중간체 A13에 대한 반응식
중간체 A13
2-(3-아미노-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)프로판-2-올
단계 A: 2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-카르보니트릴
테트라에틸암모늄 시아나이드 (84 mg, 0.54 mmol)를 CH3CN (1 mL) 중 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 (100 mg, 0.60 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 TLC (PE/EtOAc = 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H).
단계 B: 5-클로로-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-아민
DMSO (4 mL) 중 2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-카르보니트릴 (280 mg, 1.78 mmol) 및 페닐히드라진 (192 mg, 1.78 mmol)의 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 60℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (5 mL)과 EtOAc (10 mL x 3) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 10/1, 5/1, 3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 246.2 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03 (s, 1H), 7.47-7.65 (m, 5H), 4.74 (br, 2H).
단계 C: 디-tert-부틸 (5-클로로-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일)카르바메이트
Boc2O (0.27 mL, 1.2 mmol)를 DCM (2 mL) 중 5-클로로-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-아민 (80 mg, 0.29 mmol) 및 DMAP (7.2 mg, 0.060 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 20/1, 10/1, 5/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 446.1 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 7.52-7.57 (m, 5H), 1.22 (s, 18H).
단계 D: 디-tert-부틸 (5-(1-메톡시비닐)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일)카르바메이트
PdCl2(dppf) (20 mg, 0.030 mmol)를 디옥산 (3 mL) 중 디-tert-부틸(5-클로로-2-페닐-2H-피라졸로 [4,3-d]피리미딘-3-일)카르바메이트 (110 mg, 0.20 mmol) 및 트리부틸(메톡시비닐)스탄난 (400 mg, 1.26 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 포화 수성 KF 용액 (3 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 TLC (PE/EtOAc = 5/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 482.2 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.43 (s, 1H), 7.55-7.69 (m, 5H), 5.76 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.07 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.51 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.25 (s, 18H).
단계 E: 디-tert-부틸 (5-아세틸-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일)카르바메이트
THF (10 mL) 중 진한 수성 HCl 용액 (0.70 mL, 8.5 mmol, 12 M) 및 디-tert-부틸(5-(1-메톡시비닐)-2-페닐-2H-피라졸로 [4,3-d]피리미딘-3-일)카르바메이트 (280 mg, 0.58 mmol)의 혼합물을 28℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)과 EtOAc (20 mL x 2) 사이에 분배하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 10/1, 5/1, 2/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 454.3 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 7.58-7.68 (m, 5H), 2.85 (s, 3H), 1.27 (s, 18H).
단계 F: 디-tert-부틸 (5-(2-히드록시프로판-2-일)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일) 카르바메이트
메틸마그네슘 브로마이드 (0.13 mL, 0.40 mmol, Et2O 중 3 M)를 THF (3 mL) 중 디-tert-부틸(5-아세틸-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-d] 피리미딘-3-일)카르바메이트 (60 mg, 0.13 mmol)의 용액에 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 과량의 메틸MgBr을 물 (3 mL)로 켄칭하고, 수성 층을 EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 370.1 (M + 1-Boc).
단계 G: 2-(3-아미노-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)프로판-2-올
디-tert-부틸(5-(2-히드록시프로판-2-일)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-d] 피리미딘-3-일)카르바메이트 (62 mg, 0.13 mmol)를 디옥산 중 HCl의 용액 (10 mL, 40.0 mmol, 4 N)에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 물 (3 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 고체 Na2CO3의 첨가에 의해 pH 10으로 염기성화시킨 다음, EtOAc (5 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 270.1 (M + 1), 288.1 (M + H2O).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.17 (s, 1H), 7.72-7.74 (m, 2H), 7.64-7.68 (m, 2H), 7.59-7.60 (m, 1H), 1.67 (s, 6H).
중간체 A14에 대한 반응식
중간체 A14
tert-부틸 ((3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-6-일)메틸)카르바메이트
단계 A: 6-(아미노메틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-아민
진한 수성 수산화암모늄 (0.20 mL, 36 mmol, 18 M)을 MeOH (15 mL) 중 3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-6-카르보니트릴 (1.0 g, 4.3 mmol)의 용액에 적가하였다. 라니 니켈 (0.20 g, 3.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 H2 분위기 (50 psi) 하에 두고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 239.2 (M + 1).
단계 B: tert-부틸 ((3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-6-일)메틸)카르바메이트
THF:H2O (1:1, 75 mL) 중 6-(아미노메틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-아민 (740 mg, 3.1 mmol), K2CO3 (0.86 g, 6.2 mmol), 및 Boc2O (1.0 g, 4.6 mmol)의 혼합물을 28℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)과 메틸렌 클로라이드 (30 mL x 3) 사이에 분배하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 15/1, 10/1, 5/1, 3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 339.1 (M + 1).
중간체 A15
3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-6-카르복스아미드
단계 A: 3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-6-카르복스아미드
진한 수성 수산화암모늄 (100 mL, 18 M) 중 메틸 3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-6-카르복실레이트 (4.0 g, 15 mmol)의 용액을 110℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 Na2CO3 용액 (60 mL)과 EtOAc (100 mL x 3) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 Na2CO3 용액 (50 mL x 2)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 253.1 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.48-7.55 (m, 3H), 7.39-7.46 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.36 (br, 2H).
중간체 A16에 대한 반응식
중간체 A16
2-(3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-7-일)아세토니트릴
단계 A: 에틸 3-시아노-2-플루오로벤조에이트
EtOH (150 mL) 중 Et3N (20.9 mL, 150 mmol) 및 3-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (10.0 g, 50.0 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf) (3.66 g, 5.00 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 일산화탄소로 3회 퍼징하였다. 이어서, 혼합물을 일산화탄소 분위기 (50 psi) 하에 80℃에서 가열하고, 20시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14-8.20 (m, 1H), 7.75-7.82 (m, 1H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.31-4.45 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 B: 에틸 3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-7-카르복실레이트
DMSO (60 mL) 중 DIEA (13.6 mL, 78.0 mmol), 에틸 3-시아노-2-플루오로벤조에이트 (5.00 g, 25.9 mmol) 및 페닐히드라진 (5.60 g, 51.8 mmol)의 용액을 110℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (80 mL)과 EtOAc (80 mL x 3) 사이에 분배하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 3/1, 1/1, 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 282.0 (M + 1).
단계 C: 에틸 3-((디-tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-페닐-2H-인다졸-7-카르복실레이트
DCM (80 mL) 중 Et3N (2.7 mL, 20 mmol), 에틸-3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-7-카르복실레이트 (5.5 g, 20 mmol), DMAP (2.4 g, 20 mmol) 및 Boc2O (9.08 mL, 39.1 mmol)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)과 DCM (100 mL x 3) 사이에 분배하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 3/1, 1/1, 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 482.0 (M + 1).
단계 D: tert-부틸 (7-(히드록시메틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)카르바메이트
LiAlH4 (0.16 g, 4.2 mmol)를 THF (10 mL) 중 에틸 3-((디-tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-페닐-2H-인다졸-7-카르복실레이트 (1.0 g, 2.1 mmol)의 용액에 -10℃에서 첨가하고, 혼합물을 -10℃에서 10분 동안 교반하였다. 과량의 LiAlH4를 물 (0.16 mL)로 켄칭하고, 이어서 0℃에서 수성 NaOH 용액 (15%, 0.16 mL) 및 물 (0.48 mL)을 연속적으로 첨가하였다. MgSO4 (2 g)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 340.1 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.65 (m, 6H), 7.16 (br, 1H), 7.02 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.26 (br, 1H), 5.02 (br, 2H), 1.20-1.44 (m, 9H).
단계 E: tert-부틸 (7-(클로로메틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)카르바메이트
DCM (30 mL) 중 tert-부틸(7-(히드록시메틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)카르바메이트 (2.00 g, 5.89 mmol), 및 PPh3 (2.32 g, 8.84 mmol), 및 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (1.18 g, 8.84 mmol)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)과 DCM (30 mL x 3) 사이에 분배하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 10/1, 5/1, 3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 358.1 (M + 1).
단계 F: tert-부틸 (7-(시아노메틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)카르바메이트
DMSO (15 mL) 중 tert-부틸 (7-(클로로메틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)카르바메이트 (1.0 g, 1.0 mmol) 및 NaCN (0.10 g, 2.1 mmol)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)과 EtOAc (10 mL x 3) 사이에 분배하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 10/1, 5/1, 2/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 349.0 (M + 1).
단계 G: 2-(3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-7-일)아세토니트릴
tert-부틸 (7-(시아노메틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)카르바메이트 (80 mg, 0.23 mmol)를 디옥산 중 HCl의 용액 (10 mL, 40 mmol, 4 N)에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM (5 mL) 및 물 (10 mL)의 혼합물 중에 현탁시켰다. 생성된 혼합물을 고체 Na2CO3의 첨가에 의해 pH 8로 염기성화시킨 다음, 분배하였다. 수성 층을 DCM (10 mL x 3)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (PE/EtOAc = 2/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 249.0 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 6.81-6.88 (m, 1H), 4.24-4.31 (m, 2H), 3.96-4.05 (m, 2H).
하기 중간체를 상기 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 A18에 대한 반응식
중간체 A18
메틸 2-(3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-6-일)아세테이트
단계 A: 메틸 3-((디-tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-페닐-2H-인다졸-6-카르복실레이트
디클로로메탄 (30 mL) 중 메틸 3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-6-카르복실레이트 (3.00 g, 11.2 mmol), DMAP (1.37 g, 11.2 mmol), 및 (Boc)2O (9.80 g, 44.9 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 시트르산 (20 mL x 3)으로 세척하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 468.2 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59-7.68 (m, 6H), 3.95 (s, 3H), 1.26 (s, 18H).
단계 B: tert-부틸 (6-(히드록시메틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)카르바메이트
LiAlH4 (2.03 g, 53.5 mmol)를 0℃에서 무수 THF (50 mL) 중 tert-부틸(6-(히드록시메틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)카르바메이트 (5.00 g, 10.7 mmol)의 용액에 조금씩 첨가한 다음, 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 과량의 LiAlH4를 물 (2 mL)에 이어서 연속적으로 15% 수성 수산화나트륨 용액 (2 mL), 물 (6 mL), 및 MgSO4 (2 g)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 15분 동안 교반한 다음, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 340.1 (M + 1).
단계 C: tert-부틸 (6-(브로모메틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)카르바메이트
디클로로메탄 (30 mL) 중 tert-부틸(6-(히드록시메틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)카르바메이트 (2.70 g, 7.96 mmol)의 용액에 CBr4 (5.28 g, 15.9 mmol) 및 PPh3 (4.17 g, 15.9 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (30 mL)과 DCM (40 mL x 3) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 8/1, 5/1, 3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 402.1, 404.1 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53-7.68 (m, 7H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 1.27-1.43 (m, 9H).
단계 D: tert-부틸 (6-(시아노메틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)카르바메이트
NaCN (0.290 g, 5.97 mmol)을 CH3CN:물 (1:1, 10 mL) 중 tert-부틸(6-(브로모메틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)카르바메이트 (1.20 g, 2.98 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. EtOAc (10 mL)를 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 8/1, 5/1, 3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 349.0 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51-7.64 (m, 7H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 1.36 (br, 9H).
단계 E: 메틸 2-(3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-6-일)아세테이트
tert-부틸(6-(시아노메틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)카르바메이트 (0.45 g, 1.3 mmol)를 MeOH 중 HCl의 용액 (10 mL, 4 N)에 첨가하고, 생성된 용액을 70℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다. MS: m/z = 282.0 (M + 1).
중간체 A19에 대한 반응식
중간체 A19
(R)-tert-부틸 (1-(3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-6-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트
단계 A: tert-부틸 (6-포르밀-2-페닐-2H-인다졸-3-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (50 mL) 중 tert-부틸(6-(히드록시메틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)카르바메이트 (3.00 g, 8.84 mmol) 및 MnO2 (7.68 g, 88 mmol)의 혼합물을 80℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 10/1, 5/1, 3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 338.1 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (s, 1H), 7.56-7.75 (m, 7H), 1.28-1.37 (m, 9H).
단계 B: (R, E)-tert-부틸 (6-(((tert-부틸술피닐)이미노)메틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)카르바메이트
건조 THF (6 mL) 중 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (216 mg, 1.78 mmol)의 용액에 tert-부틸(6-포르밀-2-페닐-2H-인다졸-3-일)카르바메이트 (300 mg, 0.89 mmol) 및 테트라에톡시티타늄 (609 mg, 2.67 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (PE/EtOAc = 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50-7.74 (m, 6H), 6.69 (s, 1H), 1.23-1.43 (m, 18H).
단계 C: tert-부틸 (6-(1-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)카르바메이트
TBAT (37 mg, 0.068 mmol)를 -78℃에서 THF (4 mL) 중 (R,E)-tert-부틸(6-(((tert-부틸술피닐)이미노)메틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)카르바메이트 (150 mg, 0.34 mmol) 및 TMSCF3 (48 mg, 0.34 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 0℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (2 mL)과 EtOAc (5 mL x 3) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (PE/EtOAc = 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.87 (s, 1H), 7.56-7.70 (m, 6H), 7.36-7.55 (m, 1H), 5.21 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 1.28-1.43 (m, 18H).
단계 D: (R)-6-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-아민
tert-부틸(6-(1-((R)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-3-일) 카르바메이트 (70 mg, 0.16 mmol)를 EtOAc 중 HCl의 용액 (5 mL, 20 mmol, 4 N)에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다. MS: m/z = 307.2 (M + 1).
단계 E: (R)-tert-부틸 (1-(3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-6-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트
Boc2O (0.090 mL, 0.39 mmol)를 EtOAc:물 (4:1, 5 mL) 중 (R)-6-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-3-아민 (45 mg, 0.20 mmol) 및 K2CO3 (81 mg, 0.59 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (5 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (PE/EtOAc = 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 407.1 (M + 1).
하기 중간체를 상기 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 A21에 대한 반응식
중간체 A21
tert-부틸 2-(3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-6-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
단계 A: 6-(3,4-디히드로-2H-피롤-5-일)-2-페닐-2H-인다졸-3-아민
LDA (5.4 mL, 11 mmol, 헥산 중 2 M)를 THF (15 mL) 중 1-비닐피롤리딘-2-온 (0.90 g, 8.1 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. THF (2 mL) 중 메틸-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-페닐-2H-인다졸-6-카르복실레이트 (1.0 g, 2.7 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 -78℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 25℃로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)과 EtOAc (30 mL x 3) 사이에 분배하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 (6-(2-옥소-1-비닐피롤리딘-3-카르보닐)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)카르바메이트를 수득하였다. 조 tert-부틸 (6-(2-옥소-1-비닐피롤리딘-3-카르보닐)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)카르바메이트 잔류물을 HCl (15 mL, 0.18 mmol, 12 N) 중에 용해시키고, 혼합물을 80℃로 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시킨 다음, 포화 수성 Na2CO3 용액 (30 mL)과 EtOAc (30 mL x 3) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 277.1 (M + 1).
단계 B: 2-페닐-6-(피롤리딘-2-일)-2H-인다졸-3-아민
NaBH4 (0.40 g, 11 mmol)를 MeOH:물 (2:1, 15 mL) 중 6-(3,4-디히드로-2H-피롤-5-일)-2-페닐-2H-인다졸-3-아민 (1.0 g, 3.6 mmol)의 용액에 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)과 EtOAc (30 mL x 3) 사이에 분배하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 279.3 (M + 1).
단계 C: tert-부틸 2-(3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-6-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
THF:물 (2:1, 15 mL) 중 K2CO3 (1.2 g, 8.6 mmol), Boc2O (1.0 mL, 4.0 mmol) 및 2-페닐-6-(피롤리딘-2-일)-2H-인다졸-3-아민 (800 mg, 2.8 mmol)의 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)과 EtOAc (20 mL x 3) 사이에 분배하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1, 100% EA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 379.2 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.72 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.42 (dd, J1 = 15.7 Hz, J2 = 7.8 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.25-4.35 (m, 2H), 3.64 (br, 2H), 2.32 (br, 1H), 1.80-1.95 (m, 4H), 1.08-1.36 (m, 9H).
중간체 B1에 대한 반응식
중간체 B1
2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조산
단계 A: 5-브로모-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조산
N-브로모숙신이미드 (23.1 g, 130 mmol)를 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (15.0 g, 72.1 mmol), 황산 (9.0 mL, 170 mmol, 18 M), 및 TFA (50.0 mL, 650 mmol)의 혼합물에 50℃에서 조금씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가의 N-브로모숙신이미드 (3.0 g, 16 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (150 mL)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1H), 8.35 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 10.3 Hz, 1H).
단계 B: 2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조산
톨루엔 (55 mL) 및 H2O (7 mL) 중 5-브로모-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (5.0 g, 17 mmol), 1-(메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (4.35 g, 20.9 mmol) 및 K3PO4 (11.1 g, 52.3 mmol)의 산소제거된 혼합물에 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (1.14 g, 1.74 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 물 (200 mL)과 EtOAc (300 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 수성 HCl 용액 (1 N)을 사용하여 pH 5로 산성화시키고, 생성된 침전물을 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 289 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.85 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.82 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 3.92 (s, 3H).
하기 중간체를 상기 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 B3
3-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤조산
단계 A: 메틸 3-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
t-BuONO (79.0 g, 765 mmol)를 CH3CN (1000 mL) 중 메틸 3-아미노-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (67.0 g, 306 mmol) 및 CuBr (88.0 g, 612 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (600 mL)에 붓고, 여과하였다. 여과물을 수성 HCl 용액 (1 M, 200 mL x 3)에 이어서 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 200:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 283, 285 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
단계 B: 3-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤조산
수성 NaOH 용액 (1 M, 100 mL) 중 메틸 3-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (5.00 g, 17.7 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 HCl 용액 (1 M)을 사용하여 pH 6으로 산성화시키고, 생성된 수성 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 270 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
중간체 B4에 대한 반응식
중간체 B4
3-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드
단계 A: 메틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
디옥산 (300 mL) 중 메틸 3-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (20.0 g, 70.7 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (26.9 g, 106 mmol) 및 아세트산칼륨 (20.8 g, 212 mmol)의 산소제거된 혼합물에 PdCl2(dppf) (2.59 g, 3.50 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 물 (100 mL)과 EtOAc (200 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 15:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 331 (M + 1).
단계 B: 메틸 3-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
DMF (450 mL) 및 물 (60 mL) 중 메틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (12.0 g, 36.4 mmol), 2-브로모피리미딘 (8.67 g, 54.5 mmol) 및 탄산나트륨 (11.6 g, 109 mmol)의 산소제거된 혼합물에 PdCl2(dppf) (1.3 g, 1.8 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 물 (100 mL)과 EtOAc (200 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 283 (M + 1).
단계 C: 3-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조산
MeOH 및 H2O의 3:1 혼합물 (120 mL) 중 메틸 3-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (7.0 g, 25 mmol) 및 NaOH (3.0 g, 74 mmol)의 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 물 (30 mL)과 MTBE (2 x 60 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 수성 HCl 용액 (2 N)을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 269 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.92 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 4.9 Hz, 1H).
하기 중간체를 상기 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 B8에 대한 반응식
중간체 B8
2-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조산
단계 A: 메틸 5-아미노-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
N-클로로숙신이미드 (8.2 g, 61 mmol)를 아세토니트릴 (200 mL) 중 메틸 3-아미노-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (13.2 g, 60.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (500 mL)과 EtOAc (2 x 300 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 6:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 254 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.92 (s, 3H).
단계 B: 메틸 5-브로모-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
t-부틸 니트라이트 (4.60 g, 44.5 mmol) 및 메틸 5-아미노-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (4.50 g, 17.8 mmol)를 DCM (100 mL) 중 브로민화구리 (I) (5.10 g, 35.6 mmol)의 현탁액에 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (50 mL) 및 수성 HCl 용액 (2 M, 50 mL)으로 희석한 다음, EtOAc (80 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 mL)에 이어서 염수 (80 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc 50:1에서 30:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 319 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 3.97 (s, 3H).
단계 C: 메틸-2-클로로-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
DMF (150 mL) 및 H2O (24 mL) 중 메틸 5-브로모-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (4.6 g, 14 mmol), 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (4.86 g, 17.5 mmol) 및 Na2CO3 (4.0 g, 44 mmol)의 산소제거된 혼합물에 Pd(PPh3)4 (686 mg, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 물 (200 mL)과 EtOAc (300 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 389 (M + 1).
단계 D: 메틸 2-클로로-5-(1H-피라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
MeOH 중 HCl의 용액 (4 M, 50 mL) 중 메틸-2-클로로-5-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (2.5 g, 6.4 mmol)의 용액을 15℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 305 (M + 1).
단계 E: 2-클로로-5-(1H-피라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조산
H2O (15 mL) 중 NaOH (1.2 g, 0.030 mol)의 용액을 MeOH (45 mL) 중 메틸 2-클로로-5-(1H-피라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (2.3 g, 7.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 대부분의 MeOH를 감압 하에 제거하고, 나머지 수성 혼합물을 MTBE (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 수성 HCl 용액 (3 N)을 사용하여 pH 5로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 물 (50 mL x 2)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 291 (M + 1).
단계 F: 메틸 2-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 및 메틸 2-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
DMF (15 mL) 중 2-클로로-5-(1H-피라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (500 mg, 1.72 mmol), Cs2CO3 (1.7 g, 5.2 mmol) 및 아이오도메탄 (0.54 mL, 8.6 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 물 (50 mL)과 EtOAc (30 mL x 3) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 H2O (50 mL x 3)에 이어서 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 319 (M + 1).
단계 G: 2-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조산
H2O (5 mL) 중 NaOH (414 mg, 10.4 mmol)의 용액을 MeOH (15 mL) 중 메틸 2-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 및 메틸 2-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (550 mg, 3.5 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 대부분의 MeOH를 감압 하에 제거하고, 생성된 수용액을 MTBE (30 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 수성 HCl 용액 (3 N)을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 이어서, 생성된 현탁액을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (1g/5 mL)로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 305 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.15 (s, 3H).
하기 중간체를 팔라듐 촉매된 교차-커플링 반응에서 상응하는 트리부틸스탄난 시약을 사용하여 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 B11
3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조산
단계 A: 4-브로모-3-니트로벤조산
4-브로모벤조산 (100 g, 0.5 mol)을 수성 HNO3 용액 (16 M, 200 mL)에 적가하면서 온도를 0 내지 25℃의 온도로 유지하고, 이어서 주위 온도에서 수성 H2SO4 용액 (18 M, 240 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 다음, 물 1.5 L로 조심스럽게 희석하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 246.0, 248.0 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.42 (s, 1H), 8.04 (s, 2H).
단계 B: 메틸 4-브로모-3-니트로벤조에이트
MeOH (600 mL) 중 4-브로모-3-니트로벤조산 (115 g, 47.0 mmol)의 용액에 주위 온도에서 수성 H2SO4 용액 (18 M, 200 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 여과하였다. 여과된 고체를 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 260, 262 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.48 (s, 3H), 8.09 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).
단계 C: 메틸 3-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
무수 DMF (1.0 L) 중 메틸 4-브로모-3-니트로벤조에이트 (175 g, 0.670 mol)의 용액에 N2 분위기 하에 CuI (140 g, 0.73 mol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 10 분 동안 교반한 후, FSO2CF2CO2CH3 (185 mL, 0.730 mol)을 첨가하고, 환기된 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 기체 발생이 중지될 때까지 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 세척하면서 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 물 (400 mL)과 MTBE 사이에 분배하였다. 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (5/1)로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. 모액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 20/1)에 의해 정제하여 추가의 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 250.0 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.55 (br s, 1H), 8.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.88-3.99 (m, 3H).
단계 D: 메틸 3-아미노-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
MeOH (1.0 L) 중 메틸 3-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (102 g, 0.410 mol) 및 10% Pd/C (10 g, 10 wt%)의 용액을 30℃에서 H2 (35 psi) 하에 12시간 동안 교반하였다. 현탁액을 MeOH (30 mL x 3)로 세척하면서 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 220.0 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.40-7.50 (m, 2H), 7.09-7.15 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
단계 E: 메틸 3-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
메틸 3-아미노-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (40 g, 180 mmol)를 아세토니트릴 (600 mL) 중 CuBr (53.0 g, 365 mmol) 및 t-BuONO (47 g, 460 mmol)의 현탁액에 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 25℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 수성 HCl 용액 (1 M, 200 mL x 4) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 200/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 283, 285 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
단계 F: 메틸 3-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸) 벤조에이트
DMF (150 mL) 중 메틸 3-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (5.0 g, 17 mmol), 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (5.9 g, 21 mmol), Pd(PPh3)4 (0.80 g, 0.69 mmol), 및 수성 Na2CO3 용액 (2 M, 26 mL, 53 mmol)의 산소제거된 혼합물을 N2 하에 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (200 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 355.0 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
단계 G: 메틸 3-(1H-피라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
MeOH (100 mL) 중 메틸 3-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (5.0 g, 14 mmol)의 용액에 MeOH 중 HCl의 용액 (40 mL, 4 M)을 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 271.0 (M + 1).
단계 H: 메틸 3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 및 메틸 3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
DMF (150 mL) 중 메틸 3-(1H-피라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (7.0 g, 26 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (17 g, 52 mmol) 및 CH3I (4.8 mL, 78 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 물 (150 mL)과 EtOAc (100 mL x 3) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 염수 (150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 메틸 3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 및 메틸 3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트의 혼합물을 수득하였다. MS: m/z = 285.0 (M + 1).
단계 I: 3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조산
MeOH (100 mL) 중 메틸 3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 및 메틸 3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (6.5 g, 23 mmol)의 용액에 수성 NaOH 용액 (35 mL, 2 M)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 50분 동안 가열한 다음 냉각시켰다. 대부분의 MeOH를 감압 하에 제거하고, 생성된 수용액을 EtOAc (100 mL)와 물 (150 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 수성 HCl 용액 (1 N)을 사용하여 pH 5로 산성화시킨 다음, EtOAc (150 mL x 2)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (1g/5 mL)로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 271.0 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.43-13.68 (m, 1H) 8.18-8.24 (m, 1H), 8.05-8.12 (m, 1H), 7.92-7.99 (m, 1H), 7.77-7.84 (m, 1H), 6.43-6.52 (m, 1H), 3.93 (s, 3H).
하기 중간체를 상기 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 B13
3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조산
단계 A: 메틸 3-시아노-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
0℃에서 H2O (100 mL) 중 메틸 3-아미노-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (15 g, 0.073 mol) 및 수성 HCl 용액 (12 M, 24 mL)의 혼합물에 H2O (30 mL) 중 NaNO2 (5.5 g, 0.080 mol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, H2O (200 mL) 중 CuCN (7.1 g, 0.080 mol) 및 KCN (8.4 g, 0.13 mol)의 슬러리에 적가하면서, 내부 온도를 5-10℃로 유지하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용액을 EtOAc (200 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 2% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 230.0 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46-8.53 (m, 1H), 8.33-8.42 (m, 1H), 7.87-7.95 (m, 1H), 4.01 (s, 3H).
단계 B: 메틸 3-(N'-히드록시카르밤이미도일)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
MeOH (20 mL) 중 메틸 3-시아노-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (1.6 g, 7.0 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.98 g, 14 mmol)의 혼합물에 NaHCO3 (2.3 g, 28 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 5시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 40% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 263.0 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 8.18-8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80-7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.96 (s, 3H).
단계 C: 메틸 3-(N-아세틸-N'-히드록시카르밤이미도일)-4-(트리플루오로메틸) 벤조에이트
25℃에서 무수 DCM (20 mL) 중 메틸 3-(N'-히드록시카르밤이미도일)-4-(트리플루오로메틸) 벤조에이트 (282 mg, 1.07 mmol) 및 TEA (0.30 mL, 2.14 mmol)의 용액에 AcCl (0.083 mL, 1.18 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 20분 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 305.0 (M + 1).
단계 D: 메틸 3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
톨루엔 (10 mL) 중 메틸 3-(N-아세틸-N'-히드록시카르밤이미도일)-4-(트리플루오로메틸) 벤조에이트 (0.28 g, 0.93 mmol)의 용액을 110℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 287.0 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37-8.49 (m, 1H), 8.22-8.32 (m, 1H), 7.87-7.99 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.70 (s, 3H).
단계 E: 3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조산
MeOH (2.0 mL) 중 메틸 3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸) 벤조에이트 (0.13 g, 0.45 mmol)의 용액에 수성 NaOH 용액 (2.0 mL, 1 M)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 수성 HCl 용액 (1 M)을 사용하여 pH 5로 산성화시켰다. 수성 혼합물을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 273.0 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H).
중간체 B14
3-(1H-피라졸-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조산
단계 A: 메틸 3-(1H-피라졸-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
무수 톨루엔 (15 mL) 중 메틸 3-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (0.50 g, 1.8 mmol), 피라졸 (0.18 g, 2.6 mmol), Cs2CO3 (1.4 g, 4.4 mmol), CuI (670 mg, 3.52 mmol) 및 1,10-페난트롤린 (0.13 g, 0.70 mmol)의 혼합물을 140℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 TLC (PE/EA = 5/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 271.0 (M + 1).
단계 B: 3-(1H-피라졸-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조산
MeOH (15 mL) 중 메틸 3-(1H-피라졸-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (0.20 g, 0.74 mmol)의 용액에 수성 NaOH 용액 (3.0 mL, 2 M)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 10분 동안 가열하였다. 대부분의 MeOH를 감압 하에 제거하고, 생성된 수용액을 EtOAc (30 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 수성 HCl 용액 (1 M)을 사용하여 pH 5로 산성화시킨 다음, EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 257.0 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.19 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 6.55 (m, 1H).
중간체 B15
3-(4-메틸티아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조산
단계 A: 3-아미노-4-(트리플루오로메틸)벤조산
MeOH (20 mL) 중 3-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (1.0 g, 4.3 mmol) 및 10% Pd/C (0.20 g, 5wt%)의 혼합물을 주위 온도에서 H2 분위기 (15 psi) 하에 12시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 206.0 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.46 (s, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H).
단계 B: 메틸 3-아미노-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
MeOH (20 mL) 중 3-아미노-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (3.4 g, 16 mmol) 및 수성 H2SO4 용액 (18 M, 2.0 mL)의 혼합물을 환류 하에 출발 물질이 소모될 때까지 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 수성 NaOH 용액 (1N)의 첨가에 의해 pH 7로 중화시켰다. 수성 혼합물을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 220.0 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.52 (m, 1H), 7.42 (s, 2H), 4.30 (br s, 2H), 3.92 (s, 3H).
단계 C: 메틸 3-시아노-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
물 (20 mL) 중 메틸 3-아미노-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (3.2 g, 15 mmol) 및 수성 HCl 용액 (12 M, 3.5 mL)의 혼합물에 물 (7.0 mL) 중 NaNO2 (1.2 g, 17 mmol)의 용액을 5℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반한 다음, 물 (4 mL) 중 CuCN (1.3 g, 15 mmol) 및 KCN (1.6 g, 25 mmol)의 슬러리에 적가하면서 내부 온도를 5-10℃의 온도로 유지하였다. 혼합물을 10℃에서 30분 동안 교반한 다음, 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 230 (M +1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45-8.53 (m, 1H), 8.33-8.40 (m, 1H), 7.91 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.01 (s, 3H).
단계 D: 메틸 3-카르바모티오일-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
H2S 기체를 주위 온도에서 피리딘 (10 mL) 중 메틸 3-시아노-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (0.10 g, 0.61 mmol) 및 TEA (0.20 mL, 1.4 mmol)의 용액을 통해 30분 동안 버블링하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물과 EtOAc (10 mL x 3) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 264.0 (M +1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25-8.31 (m, 1H), 8.09-8.17 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.45-4.68 (m, 2H), 3.96 (s, 3H).
단계 E: 메틸 3-(4-히드록시-4-메틸-4,5-디히드로티아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
DMF (3.0 mL) 중 메틸 3-카르바모티오일-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (100 mg, 0.38 mmol), TEA (0.20 mL, 1.4 mmol) 및 1-클로로프로판-2-온 (0.033 mL, 0.42 mmol)의 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 물과 EtOAc (10 mL x 3) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 320.0 (M +1).
단계 F: 3-(4-메틸티아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조산
수성 NaOH 용액 (1 M, 10 mL) 중 메틸 3-(4-히드록시-4-메틸-4,5-디히드로티아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-벤조에이트의 용액을 주위 온도에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 HCl 용액 (1 M)을 사용하여 pH 5로 산성화시킨 다음, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 288.0 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23-8.34 (m, 1H), 8.06-8.17 (m, 1H), 7.68-7.83 (m, 1H), 6.97-7.10 (m, 1H), 2.50 (s, 3H).
중간체 B16
4-클로로-3-(4-메틸티아졸-2-일)벤조산
단계 A: 메틸 4-클로로-3-시아노벤조에이트
0℃에서 물 (80 mL) 중 메틸 3-아미노-4-클로로벤조에이트 (10 g, 54 mmol) 및 수성 HCl 용액 (12 M, 15 mL)의 혼합물에 물 (18 mL) 중 NaNO2 (4.5 g, 60 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 물 (40 mL) 중 CuCN (4.9 g, 54 mmol) 및 KCN (6.0 g, 92 mmol)의 슬러리에 적가하면서 5-10℃의 온도를 유지하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 30분 동안 교반한 다음, 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 196.0 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17-8.20 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H).
단계 B: 메틸 3-카르바모티오일-4-클로로벤조에이트
H2S 기체를 주위 온도에서 피리딘 (15 mL) 중 메틸 4-클로로-3-시아노벤조에이트 (3.0 g, 15 mmol) 및 TEA (2.13 mL, 15.3 mmol)의 용액을 통해 1시간 동안 버블링하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 230.0 (M +1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95-7.97 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.92 (s, 3H).
단계 C: 메틸 4-클로로-3-(4-메틸티아졸-2-일)벤조에이트
DMF (10 mL) 중 메틸 3-카르바모티오일-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (1.0 g, 4.3 mmol), TEA (0.20 mL, 1.4 mmol) 및 1-클로로프로판-2-온 (0.80 g, 8.6 mmol)의 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 물과 EtOAc (10 mL x 3) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 268.0 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97-8.00 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).
단계 D: 4-클로로-3-(4-메틸티아졸-2-일)벤조산
수성 NaOH 용액 (1 M, 10 mL) 중 메틸 4-클로로-3-(4-메틸티아졸-2-일)벤조에이트 (0.40 g, 2.0 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 HCl 용액 (2 M)을 사용하여 pH 5로 산성화시킨 다음, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 254.0 (M + 1).
중간체 B17
3-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조산
아세토니트릴 (1 mL) 중 메틸 3-(1H-피라졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (50 mg, 0.18 mmol), 소듐 클로로디플루오로아세테이트 (34 mg, 0.22 mmol), 및 18-크라운-6 (9.8 mg, 0.037 mmol)의 용액을 환류 하에 40시간 동안 가열하였다. 추가의 소듐 클로로디플루오로아세테이트 (34 mg, 0.22 mmol)를 18 및 22시간 후에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 수성 NaOH 용액 (10 M, 0.056 mL, 0.55 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 여과하고, 아세토니트릴 (1 mL) 및 DMF (1 mL)로 세척하였다. 여과물을 역상 HPLC (물 중 5-95% 아세토니트릴 + 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 307.0 (M + 1).
중간체 B18
3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조산
디옥산 (1.0 mL) 중 3-메틸-1H-피라졸 (0.120 mL, 1.49 mmol), 3-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (0.20 g, 0.74 mmol), 아이오딘화구리 (I) (28 mg, 0.15 mmol), 탄산세슘 (0.48 g, 1.5 mmol), 및 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (0.023 mL, 0.15 mmol)의 산소제거된 용액을 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, DMF (1.5 mL)로 세척하였다. 여과물을 역상 HPLC (물 중 5-95% 아세토니트릴 + 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 271.0 (M + 1).
중간체 B19
3-(4-메틸옥사졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조산
DMA (1.5 mL) 중 3-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (100 mg, 0.372 mmol), 4-메틸옥사졸 (0.061 mL, 0.74 mmol), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-t-부틸 에테르 부가물 (15.4 mg, 0.019 mmol), 및 소듐 tert-부톡시드 (107 mg, 1.12 mmol)의 산소제거된 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 역상 HPLC (C18 칼럼, H2O:CH3CN:CF3CO2H = 95:5:0.1에서 5:95:0.1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 272.0 (M + 1).
중간체 B20
3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤조산
단계 A: 3-니트로-4-(트리플루오로메톡시)벤조산
4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (37.4 g, 0.181 mol)을 수성 HNO3 용액 (15 M, 75 mL)에 25℃에서 조금씩 첨가하였다. 수성 H2SO4 용액 (18 M, 90 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 조심스럽게 물 (300 mL)로 희석하고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 252 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
단계 B: 메틸 3-니트로-4-(트리플루오로메톡시)벤조에이트
수성 H2SO4 용액 (18 M, 60 mL)을 MeOH (400 mL) 중 3-니트로-4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (33.5 g, 0.135 mol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 물 (100 mL x 3), 수성 NaHCO3 용액 (100 mL x 3), 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z: 266 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
단계 C: 메틸 3-아미노-4-(트리플루오로메톡시)벤조에이트
MeOH (200 mL) 중 메틸 3-니트로-4-(트리플루오로메톡시)벤조에이트 (14 g, 0.053 mol) 및 10% Pd/C (1.0 g, 10 wt%)의 혼합물을 15℃에서 H2 (50 psi) 하에 24시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 236 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 1H), 7.11 - 7.17 (m, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
단계 D: 메틸 3-브로모-4-(트리플루오로메톡시)벤조에이트
CH3CN (60 mL) 중 CuBr (5.0 g, 34 mmol) 및 t-BuONO (5.0 g, 43 mmol)의 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 메틸 3-아미노-4-(트리플루오로메톡시)벤조에이트 (4.0 g, 17 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 수성 HCl 용액 (1 N), 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 298/300 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.7, 1.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H).
단계 E: 메틸 3-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-4-(트리플루오로-메톡시)벤조에이트
DMF (5 mL) 중 메틸 3-브로모-4-(트리플루오로메톡시)벤조에이트 (500 mg, 1.67 mmol), 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (510 mg, 1.84 mmol), Pd(PPh3)4 (50 mg, 0.05 mmol), 및 Na2CO3 (530 mg, 5.0 mmol)의 산소제거된 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 물 (15 mL)과 EtOAc (15 mL x 3) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (PE:EtOAc = 3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 371 (M + 1).
단계 F: 메틸 3-(1H-피라졸-5-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤조에이트
EtOAc 중 HCl의 용액 (4 M, 10 mL, 40 mmol)을 EtOAc (2 mL) 중 메틸 3-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤조에이트 (300 mg, 1.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 287 (M + 1).
단계 G: 메틸 3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤조에이트
DMF (5 mL) 중 메틸 3-(1H-피라졸-5-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤조에이트 (220 mg, 0.81 mmol), CH3I (0.292 mL, 4.00 mmol), 및 Cs2CO3 (780 mg, 2.4 mmol)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 물 (10 mL)과 EtOAc (10 mL x 2) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (PE:EtOAc = 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 301 (M + 1).
단계 H: 3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤조산
메틸 3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤조에이트 (120 mg, 0.4 mmol) 및 수성 NaOH 용액의 혼합물 (2 M, 10 mmol, 5 mL)을 50℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 수성 HCl 용액 (1 M)을 사용하여 pH 5로 산성화시킨 다음, EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 287 (M + 1).
실시예 1에 대한 반응식
실시예 1
2-플루오로-N-(2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
POCl3 (1.42 mL, 15.2 mmol)을 피리딘 (30 mL) 중 2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민 (1.6 g, 7.6 mmol) 및 2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (4.36 g, 15.2 mmol)의 용액에 -10℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3 용액 (50 mL)으로 조심스럽게 희석하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, EtOAc (150 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수성 NaHCO3 용액 (15 mL x 3) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 따뜻한 EtOAc 중에 현탁시킨 다음, 냉각시켰다. 침전물을 수집하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 479.3 (M + 1).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 8.99 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.64 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01-8.06 (m, 2H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.54-7.63 (m, 4H), 7.43 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1 H).
실시예 2
2-플루오로-N-(5-옥소-2-페닐-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
단계 A: 2-플루오로-N-(5-메톡시-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
피리딘 (4 mL) 중 2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (179 mg, 0.620 mmol)의 용액에 POCl3 (0.070 mL, 0.75 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 10분 동안 교반하였다. 5-메톡시-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민 (150 mg, 0.62 mmol)을 첨가하고, 용액을 15℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 10/1, 5/1, 3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 509.1 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.91 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.01-8.13 (m, 1H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.76-7.83 (m, 1H), 7.49-7.74 (m, 6H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H).
단계 B: 2-플루오로-N-(5-메톡시-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
클로로트리메틸실란 (107 mg, 0.980 mmol)을 아세토니트릴 (4 mL) 중 2-플루오로-N-(5-옥소-2-페닐-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (100 mg, 0.20 mmol) 및 KI (163 mg, 0.980 mmol)의 혼합물에 15℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 15℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (1 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 산성 조건 하에 역상 HPLC (H2O/CH3CN 구배, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 495.0 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.62 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 9.01 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.54-7.65 (m, 6H), 6.48 (d, J = 9.6 Hz, 1H).
실시예 3
2-플루오로-N-(2-(3-(히드록시메틸)페닐)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
단계 A: 메틸3-(3-(2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2H 피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)벤조에이트
피리딘 (4 mL) 중 2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (160 mg, 0.56 mmol)의 용액에 POCl3 (0.070 mL, 0.67 mmol) 및 메틸 3-(3-아미노-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)벤조에이트 (150 mg, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 26℃에서 5분 동안 교반한 다음, 물 (2 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (5 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 537.1 (M + 1).
단계 B: 2-플루오로-N-(2-(3-(히드록시메틸)페닐)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
LiAlH4 (21 mg, 0.56 mmol)를 THF (3 mL) 중 메틸 3-(3-(2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-2-일)벤조에이트 (100 mg, 0.19 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 과량의 LiAlH4를 물 (0.3 mL)로 켄칭하고, 이어서 수성 NaOH 용액 (15%, 0.3 mL), 물 (0.9 mL), 및 무수 MgSO4 (50 mg)로 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 15분 동안 교반한 다음, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 염기성 조건 하에 역상 HPLC (H2O/CH3CN 구배, 0.05% NH3ㆍH2O 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 509.1 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.85-8.96 (m, 2H), 8.60 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72-7.81 (m, 2H), 7.43-7.63 (m, 5H), 4.69 (s, 2H).
하기 실시예를 상기 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 10에 대한 반응식
실시예 10
N-(5-(히드록시메틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
단계 A: 메틸 3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-페닐-2H-인다졸-5-카르복실레이트
POCl3 (0.19 mL, 2.0 mmol)을 주위 온도에서 피리딘 (10 mL) 중 메틸 3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-5-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.60 g, 2.0 mmol) 및 3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (0.61 g, 2.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/PE = 1/10)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 520.0 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.27 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08-8.15 (m, 1H), 7.99-8.04 (m, 1H), 7.71-7.89 (m, 5H), 7.47-7.61 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
단계 B: N-(5-(히드록시메틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
LiAlH4 (0.11 g, 2.9 mmol)를 THF (20 mL) 중 메틸 3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸) 벤즈아미도)-2-페닐-2H-인다졸-5-카르복실레이트 (0.50 g, 0.96 mmol)의 용액에 주위 온도에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 과량의 LiAlH4를 물 (50 mL)의 첨가에 의해 조심스럽게 켄칭하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 (EtOAc/PE = 1/3)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 492.0 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.64 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.80-7.90 (m, 1 H), 7.66-7.72 (m, 1 H), 7.52-7.58 (m, 2 H), 7.34-7.49 (m, 5 H), 7.25 (s, 1 H), 7.09-7.14 (m, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 4.59 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H).
실시예 11
2-플루오로-N-(5-(히드록시메틸)-2-페닐-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
단계 A: 메틸 3-(2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-페닐-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-카르복실레이트
피리딘 (2 mL) 중 2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (53.3 mg, 0.186 mmol)의 용액에 POCl3 (0.026 mL, 0.28 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 28℃에서 10분 동안 교반하였다. 3-아미노-2-페닐-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-카르복실레이트 (50.0 mg, 0.186 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 28℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (5 mL)과 EtOAc (5 mL x 2) 사이에 분배하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (PE/EtOAc = 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 537.2 (M + 1).
단계 B: 2-플루오로-N-(5-(히드록시메틸)-2-페닐-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
LiAlH4 (7.1 mg, 0.19 mmol)를 THF (2 mL) 중 메틸 3-(2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-페닐-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-카르복실레이트 (50 mg, 0.093 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 과량의 LiAlH4를 물 (0.1 mL), 15% 수성 NaOH 용액 (0.1 mL) 및 물 (0.3 mL)의 연속적 첨가에 의해 조심스럽게 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 염기성 조건 하에 역상 HPLC (H2O/CH3CN 구배, 0.05% NH3ㆍH2O 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 509.1 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.14 (s, 1H), 8.90-8.92 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.10-8.11 (m, 1H), 7.68-7.82 (m, 4H), 7.48-7.63 (m, 4H), 4.80 (s, 2H).
하기 실시예를 상기 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 19 및 20에 대한 반응식
실시예 19 및 20
(R 및 S)-2-플루오로-N-(6-(1-히드록시에틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 A 및 B
단계 A: 메틸 3-(2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-페닐-2H-인다졸-6-카르복실레이트
피리딘 (8 mL) 중 2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (300 mg, 1.05 mmol)의 용액에 POCl3 (0.10 mL, 1.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 10분 동안 교반하였다. 메틸 3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-6-카르복실레이트 (374 mg, 1.40 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (5 mL)과 EtOAc (10 mL x 3) 사이에 분배하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 10/1, 5/1, 3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 536.1 (M + 1).
단계 B: 2-플루오로-N-(6-(히드록시메틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
LiAlH4 (35 mg, 0.93 mmol)를 THF (3 mL) 중 메틸 3-(2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-페닐-2H-인다졸-5-카르복실레이트 (100 mg, 0.187 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 수성 NaOH 용액 (15%)을 침전물이 형성될 때까지 혼합물에 적가하였다. 이어서, 무수 MgSO4 (0.5 g)를 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 508.1 (M + 1).
단계 C: 2-플루오로-N-(6-포르밀-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
MnO2 (94.0 mg, 1.08 mmol)를 디옥산 (4 mL) 중 2-플루오로-N-(5-(히드록시메틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (110 mg, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (PE/EtOAc = 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 506.2 (M + 1).
단계 D: (R 및 S)-2-플루오로-N-(6-(1-히드록시에틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 A 및 B
메틸마그네슘 브로마이드 (28.3 mg, 0.24 mmol, Et2O 중 3 M)를 THF (4 mL) 중 (2-플루오로-N-(6-포르밀-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (30 mg, 0.06 mmol)의 용액에 15℃에서 적가하였다. 혼합물을 15℃에서 10분 동안 교반한 다음, 과량의 메틸MgBr을 포화 수성 NH4Cl 용액 (3 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc (6 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (PE/EtOAc = 1/2)에 의해 정제하여 라세미 표제 화합물을 수득하였다. 라세미 혼합물을 SFC (OJ 칼럼)에 의해 95% MeOH (0.05% DEA), 5% CO2로 2.5 mL/분으로 용리시키면서 분리하여 이성질체 A 및 B를 수득하였다. 이성질체 A (제1 용리된 피크, 실시예 19). MS: m/z = 522.1 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.82-7.84 (m, 1H), 7.53-7.70 (m, 8H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.95-4.98 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.0 Hz, 3H). 이성질체 B (제2는 용리된 피크, 실시예 20). MS: m/z = 522.1 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.11-7.65 (m, 10H), 4.92-4.94 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 21 및 22
2-플루오로-N-(6-(1-히드록시에틸)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-5-(1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 A 및 B
단계 A: N-(6-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3- 일)-2-플루오로-5-(1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
POCl3 (0.057 mL, 0.61 mmol)을 피리딘 (5 mL) 중 2-플루오로-5-(1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (112 mg, 0.410 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 6-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민 (150 mg, 0.41 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (5 mL)에 붓고, 수성 층을 EtOAc (8 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 K2CO3 (5 mL x 3)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 625.7 (M + 1).
단계 B: 2-플루오로-N-(6-(1-히드록시에틸)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-5-(1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 A 및 B
TBAF (150 mg, 0.574 mmol)를 THF (5 mL) 중 N-(6-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-2-플루오로-5-(1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (150 mg, 0.24 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (5 mL x 3)와 물 (5 mL) 사이에 분배하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (100% EtOAc)에 의해 정제하여 라세미체를 수득하였다. 라세미체를 SFC (3.0 cm x 25 cm AD 칼럼)에 의해 50% MeOH (0.5% NH3ㆍH2O), 50% CO2로 80 mL/분으로 용리시키면서 분리하여 표제 화합물을 거울상이성질체로서 수득하였다. 이성질체 A (제1 용리 피크, 실시예 21): MS: m/z = 511.1 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD ) δ 8.65 (s, 1H), 7.96-8.18 (m, 2H), 7.48-7.79 (m, 7H), 6.44 (s, 1H), 5.05 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 이성질체 B (제2 용리 피크, 실시예 22): MS: m/z = 511.1 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD ) δ 8.58 (s, 1H), 7.95-8.10 (m, 2H), 7.45-7.68 (m, 7H), 6.36 (s, 1H), 4.97 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
하기 실시예를 상기 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 40에 대한 반응식
실시예 40
2-플루오로-N-(6-(2-히드록시프로판-2-일)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
단계 A: 메틸 3-(2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-페닐-2H- 피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카르복실레이트
POCl3 (0.070 mL, 0.75 mmol)을 피리딘 (2 mL) 중 2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸) 벤조산 (107 mg, 0.370 mmol) 및 메틸 3-아미노-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카르복실레이트 (100 mg, 0.370 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 15분 동안 교반한 다음, 물 (5 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc (10 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 537.3 (M + 1).
단계 B: 2-플루오로-N-(6-(2-히드록시프로판-2-일)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
메틸마그네슘 브로마이드 (0.50 mL, 1.5 mmol, Et2O 중 3 M)를 THF (2 mL) 중 메틸 3-(2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카르복실레이트 (50 mg, 0.09 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 과량의 메틸MgBr을 물 (5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 염기성 조건 하에 역상 HPLC (H2O/CH3CN 구배, 0.05% NH3ㆍH2O 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 537.1 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.85-8.94 (m, 3H), 8.37 (s, 1H), 8.24 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.71-7.82 (m, 3H), 7.51-7.63 (m, 4H), 1.66 (s, 6H).
실시예 41
2-플루오로-N-(6-(2-히드록시프로판-2-일)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
단계 A: 메틸 3-(2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카르복실레이트
POCl3 (0.053 mL, 0.57 mmol)을 피리딘 (2 mL) 중 2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸) 벤조산 (144 mg, 0.500 mmol) 및 메틸 3-아미노-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카르복실레이트 (138 mg, 0.477 mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액 (10 mL)을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)과 EtOAc (20 mL x 3) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 수성 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (5 mL) 중에 용해시키고, 침전물을 수집하고, EtOAc (3 mL)로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 100:0에서 10:90)에 의해 정제하여 추가의 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 539.1 (M + 1).
단계 B: 2-플루오로-N-(6-(2-히드록시프로판-2-일)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일 )-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
메틸마그네슘 브로마이드 (0.30 mL, 0.93 mmol, Et2O 중 3 M)를 THF (1.5 mL) 중 메틸 3-(2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카르복실레이트 (166 mg, 0.308 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 메틸마그네슘 브로마이드 (0.15 mL, 0.46 mmol, Et2O 중 3 M)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 과량의 메틸MgBr을 포화 수성 NH4Cl 용액 (5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 물 (10 mL)과 EtOAc (30 mL x 3) 사이에 분배하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 100:0에서 0:100)에 의해 정제하였다. 화합물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH = 99:1에서 92:7)에 의해 재정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 539.1 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64-7.71 (m, 4H), 7.54-7.57 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.64 (s, 6H).
실시예 42
2-플루오로-N-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
단계 A: 메틸 3-(2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-페닐-2H-인다졸-5-카르복실레이트
POCl3 (0.018 mL mg, 0.20 mmol)을 피리딘 (1.0 mL) 중 메틸 3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-5-카르복실레이트 (50 mg, 0.19 mmol) 및 2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로-메틸)벤조산 (54 mg, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 TLC (PE/EtOAc = 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 536.0 (M + 1).
단계 B: 2-플루오로-N-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
메틸마그네슘 브로마이드 (0.31 mL, 0.93 mmol, Et2O 중 3 M)를 THF (3 mL) 중 메틸 3-(2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-페닐-2H-인다졸-5-카르복실레이트 (0.10 g, 0.19 mmol)의 용액에 25℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 과량의 메틸MgBr을 포화 수성 NH4Cl 용액 (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 536.0 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.93-8.96 (m, 2H), 8.08-8.12 (m, 1H,), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.53-7.63 (m, 5H), 4.68 (s, 2H), 1.63 (s, 6H).
실시예 43
2-플루오로-N-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
단계 A: 2-플루오로-N-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
POCl3 (0.12 mL, 0.13 mmol)을 피리딘 (0.5 mL) 중 2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (30 mg, 0.10 mmol)의 용액에 20℃에서 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 15분 동안 교반하였다. 피리딘 (0.5 mL) 중 2-(3-아미노-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)프로판-2-올 (20 mg, 0.070 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (2 mL)에 붓고, 수성 상을 EtOAc (5 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 THF:포화 수성 K2CO3 용액 (1:1, 4 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (5 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 중성 조건 하에 역상 HPLC (H2O/CH3CN 구배, 0.01 mol/L NH4HCO3 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 540.2 (M + 1), 558.2 (M + H2O).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69-7.71 (m, 2H), 7.54 -7.61 (m, 4H), 7.40 (br, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.67 (s, 6H).
실시예 44
2-플루오로-N-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
단계 A: 메틸 3-(2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-페닐-2H-인다졸-5-카르복실레이트
POCl3 (0.018 mL, 0.20 mmol)을 피리딘 (1.0 mL) 중 메틸 3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-5-카르복실레이트 (50 mg, 0.19 mmol) 및 2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로-메틸)벤조산 (54 mg, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 TLC (PE/EtOAc = 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 536.0 (M + 1).
단계 B: 2-플루오로-N-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
메틸마그네슘 브로마이드 (0.31 mL, 0.93 mmol, 3M)를 THF (3 mL) 중 메틸 3-(2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-페닐-2H-인다졸-5-카르복실레이트 (0.10 g, 0.19 mmol)의 용액에 주위 온도에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 과량의 메틸MgBr을 포화 수성 NH4Cl 용액 (10 mL)의 첨가로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 536.0 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.93-8.96 (m, 2H), 8.08-8.12 (m, 1H,), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.53-7.63 (m, 5H), 4.68 (s, 2H), 1.63 (s, 6H).
하기 실시예를 상기 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 50에 대한 반응식
실시예 50
2-플루오로-N-(5-(1-히드록시시클로프로필)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
단계 A: 메틸 3-(2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-페닐-2H-인다졸-5-카르복실레이트
POCl3 (0.080 mL, 0.90 mmol)을 피리딘 (4 mL) 중 메틸 3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-5-카르복실레이트 (200 mg, 0.750 mmol) 및 2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (214 mg, 0.750 mmol)의 용액에 15℃에서 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, 수성 층을 EtOAc (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (PE/EtOAc = 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 536.2 (M + 1).
단계 B: 2-플루오로-N-(5-(1-히드록시시클로프로필)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-5-(피리미딘-2-일) -4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
에틸마그네슘 브로마이드 (0.660 mL, 1.97 mmol)를 THF (3 mL) 중 메틸 3-(2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-페닐-2H-인다졸-5-카르복실레이트 (100 mg, 0.20 mmol) 및 티타늄 (IV) 이소프로폭시드 (84 mg, 0.30 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 과량의 EtMgBr을 물 (5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 수성 층을 EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 산성 조건 하에 역상 HPLC (H2O/CH3CN 구배, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 534.1 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.93 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 8.10-8.15 (m, 1H), 7.75-7.85 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 8H), 7.25-7.27 (m, 1H), 1.19 (s, 2H), 1.10 (s, 2H).
하기 실시예를 상기 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 52 및 53에 대한 반응식
실시예 52 및 53
(R 또는 S)-2-플루오로-N-{2-페닐-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]-2H-인다졸-3-일}-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 A 및 B
단계 A: N-(6-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-3-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
POCl3 (0.26 mL, 0.285 mmol)을 피리딘 (8 ml) 중 2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (67.9 mg, 0.237 mmol)의 용액에 15℃에서 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 6-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-아민 (100 mg, 0.237 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 15℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (5 mL)과 EtOAc (3 x 10 mL) 사이에 분배하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: (R 또는 S)-2-플루오로-N-{2-페닐-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]-2H-인다졸-3-일}-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 A 및 B
THF (4 ml) 중 N-(6-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-3-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (100 mg, 0.145 mmol) 및 TBAF (0.435 ml, 0.435 mmol)의 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, 수성 층을 디클로로메탄 (3x5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제한 다음, 이성질체를 SFC에 의해 분리하여 표제 화합물을 수득하였다. 이성질체 A (제1 용리 피크, 실시예 51): MS: m/z = 576.1 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.89 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 5H), 7.56-7.50 (m, 4H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H). 이성질체 B (제2 용리 피크, 실시예 52): MS: m/z = 576.1 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.89 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.80-7.68 (m, 5H), 7.57-7.51 (m, 4H), 7.31-7.30 (m, 1H), 5.16 (q, J = 6.8 Hz, 1H).
하기 실시예를 상기 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 60
2-플루오로-N-(6-(2-히드록시에틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
단계 A: 메틸 2-(3-(2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-페닐-2H-인다졸-6-일)아세테이트
POCl3 (0.045 mL, 0.48 mmol)을 피리딘 (2 mL) 중 메틸 2-(3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-6-일)아세테이트 히드로클로라이드 (90 mg, 0.32 mmol) 및 2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (92 mg, 0.32 mmol)의 용액에 20℃에서 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (2 mL)로 희석하고, 수성 층을 EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC 산성 조건 (H2O/CH3CN 구배, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 550.2 (M + 1).
단계 B: 2-플루오로-N-(6-(2-히드록시에틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
LiAlH4 (2.8 mg, 0.070 mmol)를 THF (1 mL) 중 메틸 2-(3-(2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸) 벤즈아미도)-2-페닐-2H-인다졸-6-일)아세테이트 (40 mg, 0.070 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 과량의 LiAlH4를 물 (0.3 mL), 15% 수성 NaOH 용액 (0.3 mL) 및 물 (0.9 mL) 및 이어서 MgSO4 (1 g)의 순차적 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 15분 동안 교반하고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 산성 조건 하에 역상 HPLC (H2O/CH3CN 구배, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 522.1 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.91 (s, 2H), 8.07 (br, 1H), 7.80 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.45-7.63 (m, 6H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.95 (s, 2H).
하기 실시예를 상기 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 62 및 63에 대한 반응식
실시예 62 및 63
N-(6-(1,2-디히드록시프로판-2-일)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 A 및 B
단계 A: 3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N-(2-페닐-6-(프로프-1-엔-2-일)-2H-인다졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
피리딘 (5 mL) 중 3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (108 mg, 0.400 mmol)의 용액에 POCl3 (0.062 mL, 0.67 mmol)에 이어서 2-페닐-6-(프로프-1-엔-2-일)-2H-인다졸-3-아민 (100 mg, 0.400 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 26℃에서 30분 동안 교반한 다음, 물 (3 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (5 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (PE/EtOAc = 2/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 502.1 (M + 1).
단계 B: N-(6-(1,2-디히드록시프로판-2-일)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 A 및 B
OsO4 (6.1 mg, 0.020 mmol)를 THF:물 (10:1, 11 mL) 중 3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N-(2-페닐-6-(프로프-1-엔-2-일)-2H-인다졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (60 mg, 0.12 mmol) 및 NMO (28 mg, 0.24 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2SO3 용액 (10 mL)으로 희석하고, 수성 층을 EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 염기성 조건 하에 역상 HPLC (H2O/CH3CN 구배, 0.05% NH3ㆍH2O 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득하였다. 혼합물을 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) (2cm x 25cm IC 칼럼)를 사용하여 25% MeOH (0.1% DEA), 75% CO2로 50 mL/분으로 용리시키면서 분리하여 거울상이성질체를 수득하였다. 이성질체 A (제1 용리된 피크, 실시예 61). MS: m/z = 536.1 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.05 (br, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.47-7.60 (m, 4H), 7.37-7.46 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.38 (br, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.60 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.49 (s, 3H). 이성질체 B (제2 용리된 피크, 실시예 62). MS: m/z = 536.1 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (br, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.55-7.69 (m, 4H), 7.42-7.54 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.46 (br, 1H), 3.93 (br, 3H), 3.63-3.73 (m, 2H), 1.57 (s, 3H).
하기 실시예를 상기 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 66에 대한 반응식
실시예 66
N-(6-(아미노메틸)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
단계 A: N-(6-(아미노메틸)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
MeOH (10 mL) 중 N-(6-시아노-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (100 mg, 0.20 mmol) 및 라니 니켈 (17 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 15℃에서 수소 분위기 (50 psi) 하에 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 산성 조건 하에 역상 HPLC (H2O/CH3CN 구배, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 508.1 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.95 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20-8.28 (m, 1H), 7.84 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.60-7.68 (m, 3H), 7.57 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H).
실시예 67에 대한 반응식
실시예 67
N-(6-((디메틸아미노)메틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
NaCNBH3 (11 mg, 0.18 mmol)을 MeOH (2 mL) 중 2-플루오로-N-(6-포르밀-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (30 mg, 0.059 mmol), 디메틸아민 (0.09 mL, 0.09 mmol, THF 중 1 M), 아세트산 (0.01 mL, 0.18 mmol)의 용액에 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (5 mL)과 EtOAc (5 mL x 3) 사이에 분배하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (MeOH/EtOAc = 1/10)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 535.1 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.90-8.93 (m, 2H), 8.10-8.13 (m, 1H), 7.92 (br, 1H), 7.77-7.84 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.52-7.63 (m, 4H), 7.44-7.48 (m, 1H), 4.41 (br, 2H), 2.89 (s, 6H).
하기 실시예를 상기 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 73에 대한 반응식
실시예 73
3-(2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-페닐-2H-인다졸-6-카르복스아미드
단계 A: N-(6-시아노-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
POCl3 (0.30 mL, 3.3 mmol)을 피리딘 (12 mL) 중 2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (470 mg, 1.64 mmol) 및 3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-6-카르복스아미드 (350 mg, 1.39 mmol)의 용액에 20℃에서 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 과량의 POCl3을 포화 수성 NaHCO3 용액 (3 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (75 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 503.0 (M + 1).
단계 B: 3-(2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-페닐-2H-인다졸-6-카르복스아미드
DMSO (10 mL) 중 N-(6-시아노-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (650 mg, 1.3 mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O (700 mg, 16.7 mmol) 및 H2O2 (1.0 mL, 1.3 mmol, 30% w/w)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 염기성 조건 하에 역상 HPLC (H2O/CH3CN 구배, 0.05% NH3ㆍH2O 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 521.0 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.81 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67-7.76 (m, 3H), 7.61 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.33-7.52 (m, 5H).
실시예 74
3-(2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-페닐-2H-인다졸-6-카르복스아미드
단계 A: N-(6-시아노-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
피리딘 (3 mL) 중 2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (110 mg, 0.38 mmol)의 용액에 POCl3 (0.036 ml, 0.39 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 5분 동안 교반하였다. 3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-6-카르복스아미드 (80 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 20℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)와 포화 수성 NaHCO3 용액 (5 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (PE/EtOAc = 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 505.1 (M + 1).
단계 B: 3-(2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-페닐-2H-인다졸-6-카르복스아미드
DMSO (2 mL) 중 N-(6-시아노-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (70 mg, 0.14 mmol) 및 LiOHㆍH2O (70 mg, 1.7 mmol)의 용액에 H2O2 (0.10 mL, 0.14 mmol, 30% w/w)를 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 염기성 조건 하에 정제용 HPLC (H2O/CH3CN 구배, 0.05% NH3ㆍH2O 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 523.0 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.62-7.81 (m, 5H), 7.47-7.61 (m, 4H), 6.43 (s, 1H), 3.95 (s, 3H).
실시예 75
3-(2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카르복스아미드
단계 A: 3-(2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-페닐-2H- 피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카르복스아미드
H2O2 (0.45 mL, 0.40 mmol, 30% w/w)를 DMSO (5 mL) 중 N-(6-시아노-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (100 mg, 0.20 mmol) 및 K2CO3 (82 mg, 0.60 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 과량의 H2O2를 포화 수성 Na2SO3 용액 (5 mL)으로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 산 조건 하에 역상 HPLC (H2O/CH3CN 구배, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 522.1 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.90-8.98 (m, 2H), 8.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.60-7.67 (m, 3H), 7.56 (t, J = 5.0 Hz, 1H).
실시예 76
3-(2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드
단계 A: N-(6-시아노-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
피리딘 (1.0 mL) 중 2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (30 mg, 0.11 mmol)의 용액에 POCl3 (0.15 mL, 0.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 28℃에서 10분 동안 교반하였다. 3-아미노-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카르보니트릴 (25 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 28℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (5 mL)과 EtOAc (5 mL x 2) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 504.1 (M + 1).
단계 B: 3-(2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-페닐-2H-피라졸로 [4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드
H2O2 (0.14 mL, 0.20 mmol, 30% w/w)를 DMSO (2.0 mL) 중 N-(6-시아노-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (20 mg, 0.040 mmol) 및 K2CO3 (16 mg, 0.12 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 28℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 수성 Na2SO3 용액 (5 mL)과 EtOAc (5 mL x 2) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 염기성 조건 하에 역상 HPLC (H2O/CH3CN 구배, 0.05% NH3ㆍH2O 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 552.2 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.32 (s, 1H), 8.91 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.74-7.87 (m, 3H), 7.49-7.62 (m, 4H).
실시예 77
3-(2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-(o-톨릴)-2H-인다졸-6-카르복스아미드
단계 A: N-(시아노-2-(o-톨릴)-2H-인다졸-3-일)-2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
POCl3 (0.14 mL, 1.5 mmol)을 피리딘 (4 mL) 중 2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸) 벤조산 (290 mg, 1.01 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 3-아미노-2-(o-톨릴)-2H-인다졸-6-카르보니트릴 (250 mg, 1.01 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)과 EtOAc (10 mL x 3) 사이에 분배하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (PE/EtOAc = 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 519.2 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71-7.87 (m, 3H), 7.31-7.50 (m, 5H), 6.39 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.02 (s, 3H).
단계 B: 3-(2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-(o-톨릴)-2H-인다졸-6-카르복스아미드
H2O2 (0.61 mL, 0.87 mmol, 30% w/w)를 DMSO (3 mL) 중 N-(6-시아노-2-(o-톨릴)-2H-인다졸-3-일)-2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (150 mg, 0.29 mmol) 및 K2CO3 (80 mg, 0.58 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 28℃에서 15분 동안 교반하였다. 과량의 H2O2를 포화 수성 Na2SO3 용액 (6 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 염기성 조건 하에 역상 HPLC (H2O/CH3CN 구배, 0.05% NH3ㆍH2O 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 537.2 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12-8.24 (m, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.52-7.66 (m, 3H), 7.38-7.46 (m, 3H), 7.29-7.37 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
하기 실시예를 상기 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다. 실시예 90 및 92에서, 하기 기재된 실시예 94에 사용된 방법과 유사하게 중간체 에스테르 (상기 기재됨)를 염기성 조건 하에 산으로 가수분해한 다음, HATU 및 DIEA를 사용하여 적합한 아민과 커플링시켰다.
실시예 94
N-(6-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
단계 A: 메틸 2-(3-(2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-페닐-2H-인다졸-6-일)아세테이트
POCl3 (0.15 mL, 1.6 mmol)을 피리딘 (6 mL) 중 2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (336 mg, 1.17 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 28℃에서 5분 동안 교반하였다. 메틸 2-(3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-6-일)아세테이트 (300 mg, 1.07 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 28℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (5 mL)과 EtOAc (20 mL x 3) 사이에 분배하고, 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 550.2 (M + 1).
단계 B: 2-(3-(2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-페닐-2H-인다졸-6-일)아세트산
LiOHㆍH2O (42 mg, 1.8 mmol)를 THF:물 (6:1, 3.5 mL) 중 메틸 2-(3-(2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-페닐-2H-인다졸-6-일)아세테이트 (320 mg, 0.58 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 HCl 용액 (3 N)을 사용하여 pH 5로 산성화시키고, 침전물을 수집하고, 정제용 TLC (PE/EtOAc = 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 536.1 (M + 1).
단계 C: N-(6-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
DMF (2 mL) 중 2-(3-(2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-페닐-2H-인다졸-6-일)아세트산 (100 mg, 0.19 mmol), Et3N (0.080 mL, 0.56 mmol), 및 HATU (71 mg, 0.19 mmol)의 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. NH4Cl (100 mg, 1.9 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)과 EtOAc (10 mL x 3) 사이에 분배하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 염기성 조건 하에 역상 HPLC (H2O/CH3CN 구배, 0.05% NH3ㆍH2O 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 535.1 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.90 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.61-7.71 (m, 3H), 7.46-7.60 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H).
실시예 95
N-(7-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
단계 A: N-(7-(시아노메틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
POCl3 (0.030 mL, 0.36 mmol)을 피리딘 (2 mL) 중 2-(3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-7-일)아세토니트릴 (60 mg, 0.24 mmol) 및 2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (70 mg, 0.24 mmol)의 용액에 20℃에서 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 K2CO3 용액 (10 mL)에 붓고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (PE/EtOAc = 2/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 519.2 (M + 1).
단계 B: N-(7-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
H2O2 (0.45 mL, 0.41 mmol, 30% w/w)를 DMSO (1 mL) 중 N-(7-(시아노메틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (70.0 mg, 0.135 mmol) 및 K2CO3 (56.0 mg, 0.405 mmol)의 혼합물에 20℃에서 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 Na2SO3 용액 (5mL)에 붓고, 수성 층을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 염기성 조건 하에 역상 HPLC (H2O/CH3CN 구배, 0.05% NH3ㆍH2O 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 537.1 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.68-7.74 (m, 3H), 7.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50-7.60 (m, 4H), 7.29 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s, 2H).
하기 실시예를 상기 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 98에 대한 반응식
실시예 98
2-플루오로-N-(6-((2-히드록시아세트아미도)메틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
단계 A: tert-부틸 ((3-(2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-페닐-2H-인다졸-6-일)메틸)카르바메이트
POCl3 (0.10 mL, 1.1 mmol)을 피리딘 (8 mL) 중 tert-부틸((3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-6-일)메틸)카르바메이트 (300 mg, 0.88 mmol)의 용액에 28℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 28℃에서 10분 동안 교반하였다. 2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (250 mg, 0.88 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 28℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (2 mL)로 희석하고, DCM (5 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (PE/ EtOAc = 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 607.3 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.650-7.65 (m, 4H), 7.55 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 7.36 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 1.59 (s, 9H).
단계 B: N-(6-(아미노메틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
tert-부틸((3-(2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-페닐-2H-인다졸-6-일)메틸)카르바메이트 (170 mg, 0.28 mmol)를 디옥산 중 HCl의 용액 (10 mL, 4 N)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 26℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 (5 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 수성 포화 K2CO3 용액 (10 mL)과 DCM (10 mL x 3) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다. MS: m/z = 507.2 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 8.49 (s, 1H), 7.42-7.63 (m, 9H), 7.29 (s, 1H), 3.62-3.73 (m, 2H).
단계 C: 2-플루오로-N-(6-((2-히드록시아세트아미도)메틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
DCM (5 mL) 중 N-(6-(아미노메틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-2-플루오로-5(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (150 mg, 0.36 mmol), DIEA (0.18 mL, 1.1 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (100 mg, 0.58 mmol), 2-히드록시아세트산 (140 mg, 1.1 mmol), 및 HATU (78 mg, 0.58 mmol)의 혼합물을 26℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (5 mL)과 DCM (10 mL x 3) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 염기성 조건 하에 역상 HPLC (H2O/CH3CN 구배, 0.05% NH3ㆍH2O 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 565.1 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 7.99 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 7.55-7.60 (m, 3 H), 7.43-7.51 (m, 5 H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.98 (s, 2 H).
하기 실시예를 상기 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 100
(R)-N-(6-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
단계 A: (R)-tert-부틸 (2,2,2-트리플루오로-1-(3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸) 벤즈아미도)-2-페닐-2H-인다졸-6-일)에틸)카르바메이트
POCl3 (0.020 mL, 0.21 mmol)을 피리딘 (2 mL) 중 3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (40 mg, 0.14 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 20℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 피리딘 (1 mL) 중 (R)-tert-부틸(1-(3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-6-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트 (57 mg, 0.14 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, 수성 층을 EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 K2CO3 용액 (3 mL x 2)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 659.3 (M + 1).
단계 B: (R)-N-(6-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
(R)-tert-부틸(2,2,2-트리플루오로-1-(3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-페닐-2H-인다졸-6-일)에틸)카르바메이트 (55 mg, 0.080 mmol)를 EtOAc 중 용액 HCl (5.0 mL, 20 mmol, 4 N)에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 염기성 조건 하에 역상 HPLC (H2O/CH3CN 구배, 0.05% NH3ㆍH2O 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 559.1 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94-8.02 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65-7.71 (m, 4H), 7.54-7.56 (m, 3H), 7.28-7.30 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.62 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H).
실시예 101
(S)-N-(6-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
단계 A: (S)-tert-부틸(2,2,2-트리플루오로-1-(3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸) 벤즈아미도)-2-페닐-2H-인다졸-6-일)에틸)카르바메이트
POCl3 (0.020 mL, 0.20 mmol)을 피리딘 (2 mL) 중 3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (37 mg, 0.14 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 20℃에서 10분 동안 교반하였다. 피리딘 (1 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-6-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트 (55 mg, 0.14 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, 수성 층을 EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 K2CO3 용액 (3 mL x 2)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 659.1 (M + 1).
단계 B: (S)-N-(6-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-3-(1-메틸-1H- 피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
(S)-tert-부틸(2,2,2-트리플루오로-1-(3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-페닐-2H-인다졸-6-일)에틸)카르바메이트 (50 mg, 0.076 mmol)를 EtOAc 중 HCl의 용액 (5.0 mL, 20 mmol, 4 N)에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 염기성 조건 하에 역상 HPLC (H2O/CH3CN 구배, 0.05% NH3ㆍH2O 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 559.1 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.17 (s, 1H), 8.00-8.01 (m, 1H), 7.96-8.02 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69-7.74 (m, 4H), 7.54-7.60 (m, 3H), 7.31-7.33 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.64-4.66 (m, 1H), 3.99 (s, 3H).
실시예 102 및 103
(R 및 S)-2-플루오로-N-(2-페닐-6-(피롤리딘-2-일)-2H-인다졸-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 A 및 B
단계 A: tert-부틸 2-(3-(2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-페닐-2H-인다졸-6-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
POCl3 (0.10 mL, 1.1 mmol)을 피리딘 (4 mL) 중 tert-부틸 2-(3-아미노-2-페닐-2H-인다졸-6-일)-피롤리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.50 mmol) 및 2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (150 mg, 0.50 mmol)의 용액에 20℃에서 적가하고, 혼합물을 20℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3 (10 mL)에 붓고, 수성 층을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 647.2 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.45-8.55 (m, 1H), 7.52-7.69 (m, 4H), 7.36-7.51 (m, 4H), 7.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.83 (br, 1H), 3.59 (br., 2H), 1.82 (br, 6H), 1.32-1.01 (m, 9H).
단계 B: (R 및 S)-2-플루오로-N-(2-페닐-6-(피롤리딘-2-일)-2H-인다졸-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
tert-부틸 2-(3-(2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-페닐-2H-인다졸-6-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.2 mmol)를 EtOAc 중 HCl의 용액 (10 mL, 40 mmol, 4 N)에 첨가하고, 혼합물을 23℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 라세미체를 수득하였다. 라세미체를 SFC (3.0 cm x 25 cm OD 칼럼)에 의해 40% EtOH (0.1% NH3.H2O), 60% CO2로 80 mL/분으로 용리시키면서 분리하여 2종의 거울상이성질체를 수득하였다. 이성질체 A (제1 용리 피크, 실시예 101). MS: m/z = 547.1 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.91 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.08 (br, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 5H), 7.47-7.59 (m, 4H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.63 (br, 1H), 4.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.17-3.24 (m, 1H), 2.36-2.44 (m, 1H), 2.02-2.18 (m, 3H). 이성질체 B (제2 용리 피크, 실시예 102). MS: m/z = 547.1 (M + 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.69-7.76 (m, 3H), 7.60 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.41-7.52 (m, 4H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.66-4.71 (m, 1H), 3.36-3.44 (m, 2H), 2.43-2.50(m, 1H), 2.13-2.25 (m, 3H).
생물학적 유용성
TrkA 기능적 활성은 디스커버엑스 패스헌터(DiscoverX PathHunter) 검정을 사용하여 측정되었다. 본 검정에서, U2OS 세포는 인간 TrkA 수용체를 디스커버엑스를 "프로링크(Prolink) (PK)"로 부르는 B-갈락토시다제의 약한 상보성 단편을 갖는 융합으로서 발현하고; 추가적으로, Shc1은 "효소 수용자 (EA)"로 불리는 보다 큰 단편과 융합된다. TrkA 수용체의 활성화는, NGF 첨가 시, 인산화된 키나제 도메인을 생성하여, Shc1-EA 단백질의 후속적 동원을 발생시킨다. 상기 동원은 활성 B-갈락토시다제 효소를 생성하며, 이는 화학발광 기질의 첨가에 의해 검출된다. 인간 p75NTR 단백질은 또한 NGF에 대한 보조-수용체로서 발현된다.
모든 시약은 페프로테크(Peprotech)로부터 구입한 수용체 효능제 (NGF, BDNF, NT3)를 제외하고는, 디스커버엑스로부터 구입하였다. 세포를 확장하고, 크리오바이알 내로 동결시키고, 액체 질소의 증기 상 중에 저장하고, 사용 직전에 즉시 해동하였다. 해동된 세포를 7500개 세포/웰에서의 384-웰 플레이트에 첨가하고, 밤새 인큐베이션되도록 하였다. 다양한 농도에서의 화합물을 다음날 아침에 첨가하고, 세포 상에서 1시간 동안 인큐베이션되도록 하였다. 이어서, NGF를 최대 반응의 ~80%를 도출하기에 충분한 농도로 첨가하고, 주위 온도에서 3시간 동안 인큐베이션되도록 하였다. 이어서, 디스커버엑스 패스헌터 검출 시약을 첨가하고, 플레이트를 어둠 속에서 1시간 동안 추가로 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 퍼킨 엘머 엔비전(Perkin Elmer Envision) 상에서 발광을 통해 판독하였다.
퍼센트 억제는 각각의 화합물 농도에 대해 계산되었고, IC50은 하기 방정식 1을 사용하여 결정되었다.
방정식 1: 
본 발명의 화합물에 대한 상기 언급된 검정으로부터의 IC50 값은 0.1 nM 내지 10000 nM이다. 본 발명의 특정한 화합물에 대한 IC50 값은 하기 표 2에 하기 제공된다:
<표 2>
본 발명은 그의 특별한 특정한 실시양태와 관련하여 기재되고 예시된 바 있지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 절차 및 프로토콜의 다양한 적합화, 변화, 변경, 치환, 삭제 또는 추가가 본 발명의 취지 및 범주에서 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 하기 청구범위의 범주에 의해 정의되며 이러한 청구범위는 합리적인 선에서 가능한 넓게 해석되도록 의도된다.
Claims (21)
- 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
여기서
B는 인다졸릴, 피라졸로피리미디닐, 피라졸로피리디노닐, 및 피라졸로피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 기는 Ra의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R은 수소, OH, -C1- 6알킬OH, 또는 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 및 R5는 독립적으로 수소, CN, OH, C1- 6알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-6 알킬, (CHR)nC6 -10 아릴 및 (CHR)nC5-10 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 알킬, 아릴, 및 헤테로사이클은 Ra의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고,
R3은 수소, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, -OC1-4 할로알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 -CN, NO2, -C1- 4할로알킬, -OC1- 4할로알킬, -C1- 6알킬, -C1- 6알케닐, -C1- 6알키닐, -(CH2)nC3-6시클로알킬, -(CHR)nC6 -10 아릴, -(CHR)nC4 -10 헤테로사이클, -(CHR)nC(O)(CHR)nC4-10 헤테로사이클, -O-(CH2)nC6 -10 아릴, -O-(CH2)nC4 -10 헤테로사이클, -O-, -(CH2)nN(Rd)2, -(CH2)nC(O)NH(CH2)nC4 -10 헤테로사이클, SO2Rd, SO2N(Rd)2, -C(O)CF3, COR, -(CH2)n할로, -(CH2)nNHC(O)Rd, -(CH2)nNHC(O)NHRd, -(CH2)nNHC(O)ORd, -(CHR)nC(O)N(Rd)2, -O-C1- 6알킬, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클은 Rb의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 Rd 기가 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 이들은 상기 질소와 함께 조합하여 4-8원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 이는 Rf의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
Rb는 -C1- 6알킬, -C1- 6알킬OR, -C1- 4할로알킬, -(CH2)nC3 - 6시클로알킬, -(CH2)nN(Rd)2, -(CH2)nORc, -O-, 할로겐, -CN, S(O)(NH)Rg, -SO2R, -SO2N(Rd)2, -O-(CH2)nC4 -10 헤테로사이클, -(CH2)nC(O)N(Rd)2, -(CH2)nNHC(O)Rd, -C1- 6알킬N(Rd)2, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 시클로알킬은 Rf의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 Rd 기가 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 이들은 상기 질소와 함께 조합하여 4-8원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 이는 Rf의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
Rc는 수소, -C1- 6알킬ORg, -C1- 4할로알킬 및 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rd는 독립적으로 수소, -C1- 4할로알킬, -C1- 6알킬, -(CH2)nNRfC4 -10 헤테로사이클, -(CH2)nC3-6시클로알킬, 및 -(CH2)nC4 - 10헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 Rf의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
Rf는 수소, ORc, CN, -N(Rc)2, C(O)N(Rg)2, C(O)C1- 6알킬, -SO2Rg, -O-, -C1- 6알킬SO2Rg, -C1-6알킬ORg, -C1- 6알킬N(Rg)2로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rg는 수소, 및 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0-6을 나타낸다. - 제1항에 있어서, B가 비치환 또는 치환된 인다졸릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, B가 비치환 또는 치환된 피라졸로피리디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제3항에 있어서, B가 비치환 또는 치환된 퀴녹살리닐 또는 피라졸로피리미디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, R2 및 R4 중 1개가 수소이고, 다른 것이 (CHR)nC5 -10 헤테로사이클이며, 상기 헤테로사이클이 Ra의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, R3이 수소, CF3, OCF3, CH3, 염소, 및 플루오린으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제5항에 있어서, R2 및 R4의 임의로 치환된 헤테로사이클이 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며 그 중 적어도 1개는 질소인 5 또는 6원 고리인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, R2 및 R4 중 1개가 수소이고, 다른 것이 임의로 치환된 피라졸릴, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제7항에 있어서, 헤테로사이클이 임의로 치환된 피라졸릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, R3이 수소, CF3, OCF3, CH3, 염소, 및 플루오린으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, B가 구조 화학식 (a), (b), (c), (d), (e), 및 (f)에 의해 나타내어진 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서
R6은 (CH2)nC6 - 10아릴, 또는 (CH2)nC5 - 10헤테로사이클이며, 상기 아릴, 및 헤테로사이클은 Ra의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로는 수소, 할로겐, CN, -O-, C1- 6알킬, (CH2)nN(R)2, C(CH3)2N(R)2, C(CF3)2N(R)2, C1- 4할로알킬, (CH2)nC(O)N(R)2, (CH2)nC3 - 10시클로프로필, (CH2)nC6-10아릴, 또는 (CH2)nC5 - 10헤테로사이클을 나타내며, 상기 알킬, 아릴, 및 헤테로사이클은 Ra의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. - 제10항에 있어서, B가 구조 화학식 II에 의해 나타내어진 피라졸로피리디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 II>
여기서 Ya, Yb, Yc, 및 Yd 중 1개는 질소이고, 다른 것은 -CH-이다. - 제11항에 있어서, R6이 비치환 또는 치환된 페닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 또는 피리미디닐이고, R8 및 R9가 독립적으로 수소, 할로겐, CN, CH2OH, C(O)N(R)2, CH(CH3)OH, C(CH3)2OH, 임의로 치환된 C1- 6알킬, 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, (CH2)n아제티디닐, 및 C(O)NH아제티디닐로부터 선택되고, R7 및 R10이 독립적으로 수소, C1- 6알킬, C(O)NH2, 및 할로겐으로부터 선택되며, 상기 알킬이 Rb의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 III>
여기서 R6은 비치환 또는 치환된 페닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 이속사졸릴, 옥사졸릴 또는 피리미디닐이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, CN, CH2OH, C(O)N(R)2, CH(CH3)OH, C(CH3)2OH, 임의로 치환된 C1- 6알킬, 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, (CH2)n아제티디닐, 및 C(O)NH아제티디닐로부터 선택되고, R7 및 R10은 독립적으로 수소, C1- 6알킬, C(O)NH2, 및 할로겐으로부터 선택되며, 상기 알킬은 Rb의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, R3은 수소, CF3, OCF3, CH3, 염소 및 플루오린으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2 및 R4 중 1개는 수소이고, 다른 것은 (CHR)nC5 -10 헤테로사이클이며, 상기 헤테로사이클은 Ra의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. - 제13항에 있어서, R1 및 R5가 둘 다 수소이거나, 또는 1개가 수소이고, 다른 것이 할로겐이고, R3이 OCF3, 또는 CF3이고, R2 및 R4 중 1개가 수소이고, 다른 것이 임의로 치환된 (CHR)nC5 -10 헤테로사이클이며, 이는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며 그 중 적어도 1개는 질소인 5 또는 6원 고리인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제14항에 있어서, R2 및 R4의 임의로 치환된 헤테로사이클이 피라졸릴, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제13항에 있어서, R2 및 R4 중 1개가 수소이고, 다른 것이 피라졸릴이고, R6이 임의로 치환된 페닐이고, R3이 CF3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 2-플루오로-N-(2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
2-플루오로-N-(5-옥소-2-페닐-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
2-플루오로-N-(2-(3-(히드록시메틸)페닐)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
N-(5-시아노-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N-(2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N-(2-페닐-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N-[2-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-3-일]-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
2-플루오로-N-(5-메톡시-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
N-(2-{3-[(아세틸아미노)메틸]페닐}-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-2-플루오로-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
N-(5-(히드록시메틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
2-플루오로-N-(5-(히드록시메틸)-2-페닐-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
2-플루오로-N-[5-(히드록시메틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일]-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
2-플루오로-N-[6-(히드록시메틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일]-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
2-플루오로-N-[6-(히드록시메틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일]-5-(1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
2-플루오로-N-[5-(히드록시메틸)-2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2H-인다졸-3-일]-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
2-클로로-N-[6-(히드록시메틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일]-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
2-클로로-N-[5-(히드록시메틸)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일]-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
2-플루오로-N-[5-(히드록시메틸)-2-페닐-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일]-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
(R 및 S)-2-플루오로-N-(6-(1-히드록시에틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 A 및 B,
2-플루오로-N-(6-(1-히드록시에틸)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-5-(1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 A 및 B,
(R 또는 S)-N-[5-(1-히드록시에틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일]-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 A,
(R 또는 S)-N-[5-(1-히드록시에틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일]-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 B,
(R 또는 S)-2-플루오로-N-(5-(1-히드록시에틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 A,
(R 또는 S)-2-플루오로-N-(5-(1-히드록시에틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 B,
(R 또는 S)-2-플루오로-N-[5-(1-히드록시에틸)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일]-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 A,
(R 또는 S)-2-플루오로-N-[5-(1-히드록시에틸)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일]-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 B,
(R 또는 S)-2-플루오로-N-[6-(1-히드록시에틸)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일]-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 A,
(R 또는 S)-2-플루오로-N-[6-(1-히드록시에틸)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일]-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 B,
(R 또는 S)-2-플루오로-N-[5-(1-히드록시에틸)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일]-5-(1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 A,
(R 또는 S)-2-플루오로-N-[5-(1-히드록시에틸)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일]-5-(1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 B,
(R 또는 S)-2-플루오로-N-[6-(1-히드록시에틸)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일]-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 A,
(R 또는 S)-2-플루오로-N-[6-(1-히드록시에틸)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일]-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 B,
(R 또는 S)-2-클로로-N-[6-(1-히드록시에틸)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일]-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 A,
(R 또는 S)-2-클로로-N-[6-(1-히드록시에틸)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일]-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 B,
(R 또는 S)-2-클로로-N-[6-(1-히드록시에틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일]-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 A,
(R 또는 S)-2-클로로-N-[6-(1-히드록시에틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일]-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 B,
(R 또는 S)-2-플루오로-N-[6-(1-히드록시에틸)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 A,
2-플루오로-N-(6-(2-히드록시프로판-2-일)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
2-플루오로-N-(6-(2-히드록시프로판-2-일)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
2-플루오로-N-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
2-플루오로-N-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
2-플루오로-N-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
2-플루오로-N-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-페닐-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
2-클로로-N-[6-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일]-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
2-플루오로-N-[6-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일]-5-(1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
N-[6-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일]-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
2-클로로-N-[6-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일]-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
2-플루오로-N-(5-(1-히드록시시클로프로필)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
N-[5-(1-히드록시시클로프로필)-2-페닐-2H-인다졸-3-일]-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
(R 또는 S)-2-플루오로-N-{2-페닐-6-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]-2H-인다졸-3-일}-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 A 및 B,
(R 또는 S)-2-플루오로-N-(2-페닐-5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)-2H-인다졸-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 A,
(R 또는 S)-2-플루오로-N-{2-페닐-6-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸]-2H-인다졸-3-일}-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 B,
(R 또는 S)-N-[6-(2,2-디플루오로-1-히드록시에틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일]-2-플루오로-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 A,
(R 또는 S)-N-[6-(2,2-디플루오로-1-히드록시에틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일]-2-플루오로-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 B,
(R 또는 S)-N-[5-(2,2-디플루오로-1-히드록시에틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일]-2-플루오로-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 A,
(R 또는 S)-N-[5-(2,2-디플루오로-1-히드록시에틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일]-2-플루오로-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 B,
2-플루오로-N-(6-(2-히드록시에틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
2-플루오로-N-[5-(2-히드록시에틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일]-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
N-(6-(1,2-디히드록시프로판-2-일)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 A 및 B,
(R 또는 S)-2-클로로-N-[6-(1,2-디히드록시에틸)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일]-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 A,
(R 또는 S)-2-클로로-N-[6-(1,2-디히드록시에틸)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일]-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 B,
N-(6-(아미노메틸)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
N-(6-((디메틸아미노)메틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
N-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-페닐-2H-인다졸-3-일}-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
(R 또는 S)-N-{6-[1-아미노에틸]-2-페닐-2H-인다졸-3-일}-2-플루오로-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
(R 또는 S)-N-{6-[1-아미노에틸]-2-페닐-2H-인다졸-3-일}-2-플루오로-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
N-[6-(아미노메틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일]-2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
2-플루오로-N-(6-{[(2-히드록시에틸)아미노]메틸}-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
3-(2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-페닐-2H-인다졸-6-카르복스아미드,
3-(2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-페닐-2H-인다졸-6-카르복스아미드,
3-(2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카르복스아미드,
3-(2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-페닐-2H-피라졸로 [4,3-c]피리딘-6-카르복스아미드,
3-(2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-(o-톨릴)-2H-인다졸-6-카르복스아미드,
3-({[2-플루오로-5-(1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-2-페닐-2H-인다졸-6-카르복스아미드,
3-({[3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-2-페닐-2H-인다졸-5-카르복스아미드,
3-({[2-플루오로-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-카르복스아미드,
3-({[2-플루오로-5-피리딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-2-페닐-2H-인다졸-6-카르복스아미드,
3-({[3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-2-페닐-2H-인다졸-6-카르복스아미드,
3-({[2-클로로-5-피리딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-2-페닐-2H-인다졸-6-카르복스아미드,
3-({[2-플루오로-5-피리딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카르복스아미드,
3-({[2-클로로-5-피리딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카르복스아미드,
3-({[3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카르복스아미드,
3-({[2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카르복스아미드,
2-페닐-3-({[3-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카르복스아미드,
3-({[2-플루오로-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-2-페닐-2H-인다졸-7-카르복스아미드,
3-({[2-클로로-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-N-(2-히드록시에틸)-2-페닐-2H-인다졸-6-카르복스아미드,
3-({[2-플루오로-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-2-(2-메틸페닐)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카르복스아미드,
3-({[2-플루오로-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-N-(2-히드록시에틸)-2-페닐-2H-인다졸-6-카르복스아미드,
3-({[2-플루오로-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)-2-(2-메틸페닐)-2H-인다졸-6-카르복스아미드,
N-(6-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-2-플루오로-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
N-(7-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
2-플루오로-N-{6-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-2-페닐-2H-인다졸-3-일}-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
N-[6-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일]-2-클로로-5-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
2-플루오로-N-(6-((2-히드록시아세트아미도)메틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
N-(7-((2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)-2-페닐-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
(R)-N-(6-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
(S)-N-(6-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-페닐-2H-인다졸-3-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
(R 및 S)-2-플루오로-N-(2-페닐-6-(피롤리딘-2-일)-2H-인다졸-3-일)-5-(피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 A 및 B
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- Trk 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체의 용도이며, 여기서 상기 질환 또는 장애는 통증, 염증, 암, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 건선, 혈전증, 이상수초화 또는 탈수초화 관련 질환, 장애, 손상 또는 기능부전, 또는 신경 성장 인자 (NGF) 수용체 TrkA의 비정상적 활성과 연관된 질환 또는 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
- 제 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- Trk 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 질환 또는 장애는 통증, 염증, 암, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 건선, 혈전증, 이상수초화 또는 탈수초화 관련 질환, 장애, 손상 또는 기능부전, 또는 신경 성장 인자 (NGF) 수용체 TrkA의 비정상적 활성과 연관된 질환 또는 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 상기 환자에서 Trk 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB599834A (en) * | 1943-04-08 | 1948-03-22 | Francolor Sa | Improvements in or relating to the manufacture of azodyestuffs |
| CN1046730C (zh) * | 1994-06-21 | 1999-11-24 | 株式会社大塚制药工场 | 吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物 |
| IT1306704B1 (it) | 1999-05-26 | 2001-10-02 | Sirs Societa Italiana Per La R | Anticorpi monoclonali e suoi derivati sintetici o biotecnologici ingrado di agire come molecole antagoniste per il ngf. |
| DE19946322A1 (de) | 1999-09-28 | 2001-03-29 | Bayer Ag | Verfahren zur Konditionierung von Ionenaustauscherharzen |
| FR2807660A1 (fr) | 2000-04-13 | 2001-10-19 | Warner Lambert Co | Utilisation d'antagonistes du ngf pour la prevention ou le traitement de douleurs viscerales chroniques |
| WO2001081345A1 (fr) * | 2000-04-20 | 2001-11-01 | Mitsubishi Pharma Corporation | Composes d'amides aromatiques |
| US20050009876A1 (en) * | 2000-07-31 | 2005-01-13 | Bhagwat Shripad S. | Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith |
| US6897231B2 (en) * | 2000-07-31 | 2005-05-24 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto |
| KR100713137B1 (ko) * | 2001-06-28 | 2007-05-02 | 동화약품공업주식회사 | 신규의 2,4-디플루오로벤즈아미드 유도체 |
| EP1820503B1 (en) * | 2001-09-26 | 2012-02-22 | Pfizer Italia S.r.l. | Aminoindazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US20030144518A1 (en) * | 2001-12-07 | 2003-07-31 | The Procter & Gamble Company | Process for preparing 3-acylamino-imidazo[1,2-a]pyridines |
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| WO2003068773A1 (en) * | 2002-02-12 | 2003-08-21 | Glaxo Group Limited | Pyrazolopyridine derivatives |
| US7098334B2 (en) * | 2002-03-25 | 2006-08-29 | Industrial Research Limited | 4-amino-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine inhibitors of nucleoside phosphorylases and nucleosidases |
| EP1388341A1 (en) | 2002-08-07 | 2004-02-11 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals |
| UA80447C2 (en) | 2002-10-08 | 2007-09-25 | Methods for treating pain by administering nerve growth factor antagonist and opioid analgesic | |
| KR101410692B1 (ko) | 2002-12-24 | 2014-06-24 | 리나트 뉴로사이언스 코프. | 항-ｎｇｆ 항체 및 그것을 이용하는 방법 |
| ES2350837T3 (es) | 2003-05-01 | 2011-01-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Compuestos de pirazol-amida sustituidos con arilo útiles como inhibidores de quinasas. |
| ME02785B (me) | 2003-07-15 | 2012-12-31 | Amgen Inc | Humana anti-ngf neutrališuća antitela kao selektivni inhibitori ngf signalnog puta |
| JP2007506741A (ja) | 2003-09-23 | 2007-03-22 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 向代謝性グルタミン酸受容体のピラゾール系調節剤 |
| US20050143384A1 (en) | 2003-10-30 | 2005-06-30 | Eric Sartori | Amide thiadiazole inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 |
| ITRM20030601A1 (it) | 2003-12-24 | 2005-06-25 | Lay Line Genomics Spa | Metodo per l'umanizzazione di anticorpi e anticorpi umanizzati con esso ottenuti. |
| WO2005085227A1 (en) * | 2004-03-02 | 2005-09-15 | Smithkline Beecham Corporation | Inhibitors of akt activity |
| EP2295427A1 (en) | 2004-04-30 | 2011-03-16 | Bayer HealthCare, LLC | Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer |
| CA2598076A1 (en) | 2005-02-16 | 2006-08-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US20090005396A1 (en) | 2005-04-27 | 2009-01-01 | Astrazeneca Ab | Use of Pyrazolyl-Pyrimidine Derivatives in the Treatment of Pain |
| KR20080015409A (ko) | 2005-05-16 | 2008-02-19 | 아스트라제네카 아베 | 티로신 키나제 억제제로서 유용한 피라졸릴아미노피리미딘 유도체 |
| ITRM20050290A1 (it) | 2005-06-07 | 2006-12-08 | Lay Line Genomics Spa | Uso di molecole in grado di inibire il legame tra ngf e il suo recettore trka come analgesici ad effetto prolungato. |
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| ZA200800901B (en) * | 2005-07-14 | 2010-05-26 | Takeda San Diego Inc | Histone deacetylase inhibitors |
| US20100216798A1 (en) | 2005-07-29 | 2010-08-26 | Astellas Pharma Inc | Fused heterocycles as lck inhibitors |
| DE102005042742A1 (de) | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Schering Ag | Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| BRPI0617548A2 (pt) | 2005-10-13 | 2017-10-03 | Devgen Nv | Inibidores da quinase |
| EP1959944A1 (en) | 2005-12-15 | 2008-08-27 | Shionogi Co., Ltd. | A pharmaceutical composition comprising an amide derivative |
| EP2041116A1 (de) | 2006-07-07 | 2009-04-01 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Phenyl substituierte heteroaryl-derivate und deren verwendung als antitumormittel |
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| CN101790526A (zh) * | 2007-06-08 | 2010-07-28 | 雅培制药有限公司 | 用作激酶抑制剂的5-杂芳基取代的吲唑化合物 |
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| US8236824B2 (en) | 2007-10-09 | 2012-08-07 | MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung | N-(pyrazole-3-yl)-benzamide derivatives as glucokinase activators |
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| KR101048448B1 (ko) * | 2008-11-21 | 2011-07-11 | 한국화학연구원 | 신규 피라졸로[4,3-ｂ]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 |
| MX2011006108A (es) | 2008-12-08 | 2011-11-18 | Vm Pharma Llc | Composiciones de inhibidores de los receptores tirosina quinasa. |
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| EP2459184A1 (en) * | 2009-07-31 | 2012-06-06 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | Modulation of sgk1 expression in th17 cells to modulate th17-mediated immune responses |
| CN110483499A (zh) * | 2009-11-05 | 2019-11-22 | 圣母大学 | 咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物及其合成及使用方法 |
| CA2802743C (en) | 2010-07-02 | 2019-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Apoptosis signal-regulating kinase inhibitors |
| CN103168032A (zh) * | 2010-08-05 | 2013-06-19 | 安美基公司 | 抑制间变性淋巴瘤激酶的苯并咪唑和氮杂苯并咪唑化合物 |
| PL2611785T3 (pl) | 2010-09-01 | 2014-10-31 | Bayer Ip Gmbh | Amidy kwasu N-(tetrazol-5-ilo)- i N-(triazol-5-ilo)arylokarboksylowego i ich zastosowanie jako środki chwastobójcze |
| KR20130141500A (ko) * | 2010-09-29 | 2013-12-26 | 크리스탈지노믹스(주) | 단백질 키나제 억제 활성을 갖는 신규한 아미노퀴나졸린 화합물 |
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| CA2826059A1 (en) | 2011-02-09 | 2012-08-16 | Pierre Joseph Marcel Jung | Insecticidal compounds |
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