KR20160043047A - N형 칼슘 채널 차단제로서의 치환된 이미다졸 - Google Patents

N형 칼슘 채널 차단제로서의 치환된 이미다졸 Download PDF

Info

Publication number
KR20160043047A
KR20160043047A KR1020167006562A KR20167006562A KR20160043047A KR 20160043047 A KR20160043047 A KR 20160043047A KR 1020167006562 A KR1020167006562 A KR 1020167006562A KR 20167006562 A KR20167006562 A KR 20167006562A KR 20160043047 A KR20160043047 A KR 20160043047A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
tetramethyltetrahydro
pyran
methoxyphenyl
chloro
Prior art date
Application number
KR1020167006562A
Other languages
English (en)
Inventor
이쉬티야케 아흐마드
시바라마크리쉬나 바트울라
헨리쿠스 야코부스 마리아 기즈센
사라바난 바디벨루
마크 월
라자고팔 박타밧찰람
Original Assignee
얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 얀센 파마슈티카 엔.브이. filed Critical 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Publication of KR20160043047A publication Critical patent/KR20160043047A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

통증을 포함하는 다양한 질환, 증후군, 상태 및 장애를 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법이 개시된다. 이러한 화합물은 다음과 같이 화학식 I로 나타내어진다:
[화학식 I]
Figure pct00148

상기 화학식 I에서, R1, R2, R3 및 G는 본 명세서에 정의되어 있다.

Description

N형 칼슘 채널 차단제로서의 치환된 이미다졸{SUBSTITUTED IMIDAZOLES AS N-TYPE CALCIUM CHANNEL BLOCKERS}
관련 출원의 상호 참조
해당 없음.
미국 연방 정부의 지원 연구 또는 개발에 관한 진술
하기에 기재된 본 발명의 연구 및 개발은 미국 연방 정부 지원을 받지 않았다.
칼슘 이온은 유기체 및 세포의 생리학 및 생화학에 있어서 기본적인 역할을 한다. 이온 채널을 통한 세포내로의 칼슘 유입은 유전자 발현, 신호 전달, 신경전달물질 방출, 근육 수축 및 호르몬 분비를 비롯한 다양한 세포 반응 및 생리적 반응을 매개한다. 이온 채널은 이온 플럭스로의 채널을 게이팅하거나 개폐하는 것에 따라 분류된다. 전압 의존성(voltage-gated) 이온 채널은 원형질 막을 통한 전압 구배에 따라 개폐되는 반면에, 리간드 의존성 이온 채널은 채널에 대한 리간드의 결합에 따라 개폐된다. 전압 의존성 칼슘 채널의 분류는 세 가지의 그룹으로 나누어진다: (i) L형, N형, P형 및 Q형을 포함한 고전압-활성화 채널; (ii) 중간 전압-활성화 R형 채널; 및 (iii) 저전압-활성화 T형 채널.
N형 칼슘 채널은 주로 중추 및 말초 뉴런에 분포하며, 주로 시냅스전 신경말단(presynaptic nerve terminal)에 국한되어 있다. 이러한 채널은 탈분극에 의해 유발되는, 시냅스 엔딩(synaptic ending)으로부터의 신경전달물질의 방출에 필요한 칼슘 플럭스를 조절한다. 말초에서 중추신경계(CNS)로의 통증 신호의 전달은 그 중에서도 특히, 척수에 위치한 N형 칼슘 채널에 의해 매개된다. 표층 후각(superficial dorsal horn)에서의 N형 칼슘 채널 억제에 의해, 막 흥분성 저하 및 신경전달물질 방출 감소를 일으켜서, 통증 완화를 가져온다. 게다가, N형 칼슘 채널이 없는 녹아웃 마우스는 통증 동물 모델에서 통각 행동(nociceptive behavior) 감소를 나타낸다.
N형 칼슘 채널은 신경병증성 통증과 관련된 뉴런 감작 과정의 발달 및 유지를 매개하므로, 진통제의 개발에 있어서 매력적인 대상을 제공하는 것으로 나타났다. 세 가지의 N형 칼슘 채널 조절제가 통증 치료용으로 현재 승인되어 있다: N형 칼슘 채널을 강력하게 그리고 선택적으로 차단하고 심각한 만성 통증의 관리에 적응되는 프리알트(Prialt)®로 시판되는 ω-코노톡신 MVIIA(지코노티드); 뉴론틴(Neurontin)®으로 시판되는 가바펜틴; 및 N형 칼슘 채널의 α2δ 하위단위에 고친화성으로 결합하고 섬유근육통, 당뇨병성 신경 통증 및/또는 대상포진후 신경통 통증의 치료에 적응되는 리리카(Lyrica)®로 시판되는 프레가발린.
본 발명의 목적은 N형 칼슘 채널 차단제를 제공하는 데 있다. 또한 본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물의 투여에 의한 통증의 치료, 개선 또는 예방 방법을 제공하는 데 있다. 그리고, 본 발명의 목적은 통증의 치료, 개선 또는 예방에 유용한, 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
R1은
i) 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 트라이플루오로메틸, C1-4알킬, 다이플루오로메톡시 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환된 페닐로서, 단 그룹 (i)의 페닐이 단일 치환기로 치환되는 경우, 그 치환기는 4-위치에 존재하는, 페닐;
ii) 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 트라이플루오로메틸, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시인 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되는, 헤테로아릴;
iii) 피리미딘-5-일메틸;
iv) 페닐메틸로서, 페닐메틸의 페닐 부분이 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 트라이플루오로메틸, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되며; 단, 그룹 (iv)의 페닐메틸이 단일 치환기로 치환되는 경우, 그 치환기는 4-위치에 존재하는, 페닐메틸;
v) 페닐설포닐로서, 페닐설포닐의 페닐 부분이 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 트라이플루오로메틸, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되며; 단, 그룹 (v)의 페닐설포닐이 단일 치환기로 치환되는 경우, 그 치환기는 4-위치에 존재하는, 페닐설포닐;
vi) C1-4알킬설포닐;
vii) C3-7사이클로알킬설포닐; 또는
viii) 트라이플루오로메틸설포닐이고;
R2는
i) C1-4알콕시 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 페닐;
ii) 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 트라이아졸릴 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 트라이플루오로메톡시 또는 하이드록시인 치환기로 선택적으로 치환되는, 헤테로아릴;
iii) C3-7사이클로알킬; 또는
iv) C3-7사이클로알킬-(C1-2)알킬이고;
R3은 수소, 클로로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G는 G1, G2 또는 G3임:
Figure pct00002
.
또한, 본 발명은 그 중에서도 특히, 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 약제학적으로 허용가능한 희석제와, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 포함하고/포함하거나, 이들로 이루어지고/이루어지거나, 이들로 본질적으로 이루어지는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 화학식 I의 화합물과, 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 약제학적으로 허용가능한 희석제를 혼합하는 단계를 포함하고/하거나, 이러한 단계로 이루어지고/이루어지거나, 이러한 단계로 본질적으로 이루어지는 약제학적 조성물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명은 또한 그 중에서도 특히, 화학식 I의 화합물을 사용하여, 통증 및 이러한 통증을 야기하는 질환과 같은, 질환, 증후군 또는 상태가 N형 칼슘 채널의 조절에 의해 영향을 받는, 인간 또는 다른 포유동물을 포함하는 대상에서 N형 칼슘 채널에 의해 조절되는 장애를 치료 또는 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 그 중에서도 특히, 본 발명의 화합물, 및 이의 약제학적 조성물 및 의약을 제조하는 방법을 제공한다.
치환기와 관련하여, 용어 "독립적으로"는 하나를 초과하는 치환기가 가능한 경우, 치환기들이 서로 동일하거나 상이할 수 있는 상황을 지칭한다.
용어 "알킬"은 단독으로 사용되든지 치환기의 일부로서 사용되든지 간에, 1개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직선형 및 분지형 탄소 사슬을 지칭한다. 따라서, 표기된 탄소 원자수(예를 들어, C1-8)는 독립적으로 알킬 부분 또는 더 큰 알킬-함유 치환기의 알킬 부분의 탄소 원자의 수를 지칭한다. 다수의 알킬기를 가진 치환기, 예를 들어 (C1-6알킬)2아미노-에서, 다이알킬아미노의 C1-6알킬기는 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬기를 지칭하며, 여기서, 용어 "알킬"은 상기에 정의된 바와 같다.
용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 직선형 및 분지형 탄소 사슬을 말하며, 여기서 알케닐 사슬은 적어도 1개의 이중 결합을 포함하고, 알키닐 사슬은 적어도 1개의 삼중 결합을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 3개 내지 14개의 탄소 원자로 된 포화되거나 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 그러한 고리의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 아다만틸이 포함된다.
용어 "벤조-융합된 사이클로알킬"은 벤젠 고리에 융합된 5 내지 8원 모노사이클릭 사이클로알킬 고리를 지칭한다. 사이클로알킬 고리를 형성하는 탄소 원자 고리 구성원(member)은 완전히 포화되거나 부분적으로 포화될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴"은 탄소 원자와, 독립적으로 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 3개 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 비방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리계를 지칭한다. 용어 "헤테로사이클릴"에는 1개 또는 2개의 구성원이 질소인 5 내지 7원의 비방향족 환형 고리, 또는 0개, 1개 또는 2개의 구성원이 질소이고 2개 이하의 구성원이 산소 또는 황이고 적어도 1개의 구성원이 반드시 질소, 산소 또는 황 중 어느 하나인 5 내지 7원의 비방향족 환형 고리가 포함되며; 여기서, 선택적으로, 고리는 0개 또는 1개의 불포화 결합을 함유하고, 선택적으로, 고리가 6 또는 7원인 경우, 이는 2개 이하의 불포화 결합을 함유한다. 헤테로사이클 고리를 형성하는 탄소 원자 고리 구성원은 완전히 포화되거나 부분적으로 포화될 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴"은 또한 바이사이클릭 고리를 형성하도록 연결된 2개의 5원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬기를 포함한다. 그러한 기는 완전히 방향족인 것으로 간주되지 않으며, 헤테로아릴기로 지칭되지 않는다.
헤테로사이클이 바이사이클릭일 때, 헤테로사이클의 두 고리는 비방향족이며, 고리들 중 적어도 하나는 헤테로원자 고리 구성원을 포함한다. 헤테로사이클기의 예에는 피롤리닐(2H-피롤, 2-피롤리닐 또는 3-피롤리닐을 포함함), 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 피페라지닐이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 달리 나타내지 않으면, 헤테로사이클은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착되며 이는 안정한 구조로 이어진다.
용어 "벤조-융합된 헤테로사이클릴"은 벤젠 고리에 융합된 5 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클 고리를 지칭한다. 헤테로사이클 고리는 탄소 원자와, 독립적으로 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로사이클 고리를 형성하는 탄소 원자 고리 구성원은 완전히 포화되거나 부분적으로 포화될 수 있다. 달리 나타내지 않으면, 벤조-융합된 헤테로사이클 고리는 벤젠 고리의 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착된다.
용어 "아릴"은 6개 내지 10개 탄소 구성원의 불포화된 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리를 지칭한다. 아릴 고리의 예에는 페닐 및 나프탈레닐이 포함된다.
용어 "헤테로아릴"은 탄소 원자와, 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 5개 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 고리계를 지칭한다. 용어 헤테로아릴에는 탄소 원자로 이루어지며 적어도 1개의 헤테로원자 구성원을 갖는 5원 또는 6원 방향족 고리가 포함된다. 적합한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황을 포함한다. 5원 고리의 경우, 헤테로아릴 고리는 바람직하게는 질소, 산소 또는 황 중 1개의 구성원을 포함하며, 게다가, 3개 이하의 추가의 질소를 포함한다. 6원 고리의 경우, 헤테로아릴 고리는 바람직하게는 1개 내지 3개의 질소 원자를 포함한다. 6원 고리가 3개의 질소를 갖는 경우, 2개 이하의 질소 원자가 인접한다. 헤테로아릴기의 예에는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 아이속사졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐 및 퀴나졸리닐이 포함된다. 달리 언급되지 않으면, 헤테로아릴은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착되며 이는 안정한 구조로 이어진다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
용어 "포르밀"은 기 -C(=O)H를 지칭한다.
용어 "옥소"는 기(=O)를 지칭한다.
용어 "알킬" 또는 "아릴" 또는 어느 하나의 그들의 접두사 어근이 치환기(예를 들어, 아릴알킬, 알킬아미노)에 나타날 때마다, 그 명칭은 "알킬" 및 "아릴"에 대하여 상기에 주어진 제한을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 표기된 탄소 원자수(예를 들어, C1-C6)는 독립적으로 알킬 부분, 아릴 부분, 또는 알킬이 접두사 어근으로 나타나는 보다 큰 치환기의 알킬 부분의 탄소 원자수를 말한다. 알킬 및 알콕시 치환기에 있어서, 표기된 탄소 원자수는 주어진 명시된 범위 내에 포함되는 독립적인 구성원 전부를 포함한다. 예를 들어, C1-6 알킬은 개별적으로의 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실뿐만 아니라 이들의 하위조합(예를 들어, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, C2-5 등)도 포함할 것이다.
일반적으로, 본 명세서 전체에 걸쳐 사용되는 표준 명명법 규칙 하에서, 표기된 측쇄의 말단부가 먼저 기재되고 이어서 부착점을 향하여 인접한 작용기가 기재된다. 따라서, 예를 들어, "C1-C6 알킬카르보닐" 치환기는 하기 화학식의 기를 지칭한다:
Figure pct00003
입체중심에서의 "R"이라는 용어는 입체중심이 본 기술 분야에 정의된 바와 같이 순수하게 R-배열의 것이며; 마찬가지로, 용어 "S"는 입체중심이 순수하게 S-배열의 것임을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 입체중심에서의 용어 "*R" 또는 "*S"는 입체중심이 순전한 그러나 미지의 배열임을 표기하는 데 사용된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "RS"는 R- 및 S-배열의 혼합물로서 존재하는 입체중심을 지칭한다. 유사하게는, 용어 "*RS" 또는 "*SR"은 R- 및 S-배열의 혼합물로서 존재하며, 분자 내의 다른 입체중심에 대하여 미지의 배열인 입체중심을 지칭한다.
입체 결합 표기 없이 그려진 1개의 입체중심을 포함하는 화합물은 2가지의 거울상 이성질체의 혼합물이다. 둘 모두가 입체 결합 표기 없이 그려진 2개의 입체중심을 포함하는 화합물은 4개의 부분입체 이성질체의 혼합물이다. 둘 모두 "RS"로 표지되며 입체 결합 표기를 가지고 그려진 2개의 입체중심을 갖는 화합물은 그려진 상대적 입체화학을 갖는 2성분 혼합물이다. 둘 모두 "*RS"로 표지되며 입체 결합 표기를 가지고 그려진 2개의 입체중심을 갖는 화합물은 미지의 상대적 입체화학을 갖는 2성분 혼합물이다. 입체 결합 표기 없이 그려진 표지되지 않은 입체중심은 R- 및 S-배열의 혼합물이다. 입체 결합 표기를 이용하여 그려진 표지되지 않은 입체중심에 있어서, 절대적 입체화학적 특성은 도시된 바와 같다.
달리 언급되지 않으면, 분자 내의 특정 위치에서의 임의의 치환기 또는 변수의 정의는 그 분자 내의 다른 곳에서의 그의 정의와는 독립적인 것으로 의도된다. 화학식 I의 화합물 상의 치환기 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하며 당업계에 알려진 기술 및 본 명세서에 개시된 방법에 의해 쉽게 합성될 수 있는 화합물을 제공하기 위하여 당업자에 의해 선택될 수 있음이 이해된다.
용어 "대상"은 치료, 관찰, 또는 실험의 대상이었던 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
용어 "치료적 유효량"은 치료할 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 증상의 완화 또는 부분적인 완화를 포함하는, 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는, 조직계, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 응답을 야기하는, 본 발명의 화합물을 포함하는, 활성 화합물 또는 약제의 양을 지칭한다.
용어 "조성물"은 치료적 유효량의 특정 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 특정량의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 지칭한다.
용어 "N형 칼슘 채널 차단제"는 N형 칼슘 채널과 상호작용하여, 이의 기능적 활성을 실질적으로 감소시키거나 제거함으로써, 상기 채널을 통한 칼슘 이온의 유입 및 세포내 칼슘 농도의 상승을 감소시키는 화합물을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "N형 칼슘 채널에 의해 조절되는"은 예를 들어, 통증 및 이러한 통증을 야기하는 질환과 같은, N형 칼슘 채널의 억제 및 이러한 통증의 감소로 이어지는 치료에 의해 영향을 받는 상태를 비롯하여, N형 칼슘 채널의 조절에 의해 영향을 받는 상태를 지칭하는 데 사용된다.
달리 나타내지 않으면, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "영향을 주는" 또는 "영향을 받는"(N형 칼슘 채널의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 지칭하는 경우에)은 상기 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 빈도 및/또는 중증도의 감소를 포함하고/하거나 상기 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 발현 또는 상기 질환, 상태, 증후군 또는 장애의 발현의 예방을 포함할 것이다.
화학식 I의 화합물은 N형 칼슘 채널의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 유용하다. 그러한 방법은 그러한 치료, 개선 및/또는 예방을 필요로 하는 동물, 포유동물 및 인간을 포함하는 대상에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고/포함하거나, 이러한 단계로 이루어지고/이루어지거나, 이러한 단계로 본질적으로 이루어진다. 특히, 화학식 I의 화합물은 통증, 및 이러한 통증을 일으키는 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료, 개선 및/또는 예방에 유용하다. 더욱 구체적으로는, 화학식 I의 화합물은 급성 통증, 염증성 통증 및/또는 신경병증성 통증의 치료, 개선 및/또는 예방을 필요로 하는 대상에게 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 급성 통증, 염증성 통증 및/또는 신경병증성 통증을 치료, 개선 및/또는 예방하는 데 유용하다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 급성 통증은 빠르게 나타나며, 다양한 중증도를 보이나 자기 한정성(self-limiting) 및 비교적 짧은 지속시간으로 될 수 있는 통증을 말한다. 급성 통증의 예에는 수술후 통증, 외과 수술후 통증, 치통, 화상, 일광화상, 곤충/동물 교상 및 자상, 두통 및/또는 급성 외상 또는 손상과 관련된 통증이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
염증성 통증은 염증성 장질환, 과민성 장 증후군, 내장통, 편두통, 수술후 통증, 골관절염, 류머티스성 관절염, 등 통증, 요통, 관절통, 복통, 흉통, 분만통, 근골격계 질환, 피부 질환, 치통, 발열(pyresis), 화상, 일광화상, 뱀 교상, 독사 교상, 거미 교상, 곤충 자상, 신경인성 또는 과민성 방광, 간질성 방광염, 요로감염, 비염, 접촉성 피부염/과민증, 가려움, 습진, 인두염, 점막염, 장염, 과민성 장 증후군, 담낭염, 췌장염, 유방절제술후 통증 증후군, 생리통, 자궁내막증, 신체적 외상으로 인한 통증, 두통, 부비동 두통, 긴장성 두통 또는 지주막염이 포함되지만, 이에 한정되지 않는 염증성 질환, 상태, 증후군 또는 장애로부터 발생된 통증을 말한다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 신경병증성 통증을 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 신경병증성 통증은 암 통증, 신경학적 장애, 척수 및 말초 신경 수술, 뇌종양, 외상성 뇌손상(TBI), 화학요법 유발성 통증(chemotherapy-induced pain), 페인 크로니피케이션(pain chronification), 척수 신경 근통(radicular pain), HIV 통증, 척수 외상, 만성 통증 증후군, 섬유근육통, 만성 피로 증후군, 낭창, 유육종증, 말초 신경병증, 양측성 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 중추성 통증, 척수 손상과 연관된 신경병증, 뇌졸중, 근위축성 측삭경화증(ALS), 파킨슨병, 다발성 경화증, 좌골 신경염, 악관절 신경통, 말초 신경염, 다발성 신경염, 절단 통증(stump pain), 환지통, 골절(bony fracture), 경구 신경병증성 통증, 샤르코 통증(Charcot's pain), 복합 부위 통증 증후군 I 및 II(CRPS I/II), 신경근병증, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 지각이상성 대퇴신경통, 구강 작열감 증후군, 시신경염, 발열후(postfebrile) 신경염, 유주성 신경염, 분절성 신경염, 곰볼트(Gombault) 신경염, 신경세포염, 경추상완 신경통, 두부 신경통, 슬상 신경통, 설인 신경통, 편두통성 신경통, 특발성 신경통, 늑간 신경통, 유방 신경통, 모르튼 신경통(Morton's neuralgia), 코 섬모체 신경통, 후두 신경통, 대상포진후 신경통, 작열통, 적색 신경통, 슬루더 신경통(Sluder's neuralgia), 접형 구개 신경통, 안와상 신경통, 삼차신경통, 외음부통(vulvodynia) 또는 비디언(vidian) 신경통을 포함하는 말초 또는 중추신경계에 대한 손상을 수반하는 질환, 증후군, 상태 및/또는 장애를 말한다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 I의 화합물, 및 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00004
상기 화학식 I에서,
a) R1은
i) 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 트라이플루오로메틸, C1-4알킬, 다이플루오로메톡시 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐로서, 단 그룹 (i)의 페닐이 단일 치환기로 치환되는 경우, 그 치환기는 4-위치에 존재하는, 페닐;
ii) 피리디닐인 헤테로아릴로서, 상기 피리디닐은 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 트라이플루오로메틸, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시인 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되는, 헤테로아릴;
iii) 페닐메틸로서, 페닐메틸의 페닐 부분이 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 트라이플루오로메틸, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되며; 단, 그룹 (iii)의 페닐메틸이 단일 치환기로 치환되는 경우, 그 치환기는 4-위치에 존재하는, 페닐메틸;
iv) 페닐설포닐로서, 페닐설포닐의 페닐 부분이 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 트라이플루오로메틸, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되며; 단, 그룹 (iv)의 페닐설포닐이 단일 치환기로 치환되는 경우, 그 치환기는 4-위치에 존재하는, 페닐설포닐;
v) C1-4알킬설포닐;
또는
vi) 트라이플루오로메틸설포닐임;
b) R1은
i) 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 트라이플루오로메틸, 메틸, 다이플루오로메톡시 및 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐로서, 단 그룹 (i)의 페닐이 단일 치환기로 치환되는 경우, 그 치환기는 4-위치에 존재하는, 페닐; 또는
ii) 피리디닐인 헤테로아릴로서, 상기 피리디닐은 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 트라이플루오로메틸 또는 C1-4알콕시인 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되는, 헤테로아릴임;
c) R1은 클로로, 플루오로, 시아노, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메톡시 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐이며, 단 페닐이 단일 치환기로 치환되는 경우, 그 치환기는 4-위치에 존재함;
d) R2는
i) C1-4알콕시 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 페닐;
ii) 피리디닐, 피리미디닐 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 C1-4알콕시 또는 트라이플루오로메톡시인 치환기로 선택적으로 치환되는, 헤테로아릴;
iii) C3-7사이클로알킬; 또는
iv) C3-7사이클로알킬-(C1-2)알킬임;
e) R2는
i) C1-4알콕시로 치환된 페닐;
ii) 피리디닐 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 C1-4알콕시로 선택적으로 치환되는, 헤테로아릴; 또는
iii) C3-7사이클로알킬-(C1-2)알킬임;
f) R2는
i) C1-4알콕시로 치환된 페닐; 또는
ii) 피리디닐 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 C1-4알콕시로 선택적으로 치환되는, 헤테로아릴임;
g) R2는
i) 메톡시로 치환된 페닐; 또는
ii) 피리디닐 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 C1-2알콕시로 선택적으로 치환되는, 헤테로아릴임;
h) R3은 수소임;
i) G는 G1 또는 G2임:
Figure pct00005
;
j) G는 G1임:
Figure pct00006
;
k) G는 G2임:
Figure pct00007
그리고 상기 실시 형태 a) 내지 실시 형태 k)의 임의의 조합이되, 단, 동일한 치환기의 상이한 실시 형태가 조합되는 조합은 제외되는 것으로 이해된다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 I의 화합물, 및 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염 형태에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00008
상기 화학식 I에서,
R1은
i) 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 트라이플루오로메틸, C1-4알킬, 다이플루오로메톡시 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐로서, 단 그룹 (i)의 페닐이 단일 치환기로 치환되는 경우, 그 치환기는 4-위치에 존재하는, 페닐;
ii) 피리디닐인 헤테로아릴로서, 상기 피리디닐은 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 트라이플루오로메틸, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시인 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되는, 헤테로아릴;
iii) 페닐메틸로서, 페닐메틸의 페닐 부분이 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 트라이플루오로메틸, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되며; 단, 그룹 (iii)의 페닐메틸이 단일 치환기로 치환되는 경우, 그 치환기는 4-위치에 존재하는, 페닐메틸;
iv) 페닐설포닐로서, 페닐설포닐의 페닐 부분이 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 트라이플루오로메틸, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되며; 단, 그룹 (iv)의 페닐설포닐이 단일 치환기로 치환되는 경우, 그 치환기는 4-위치에 존재하는, 페닐설포닐;
v) C1-4알킬설포닐; 또는
vi) 트라이플루오로메틸설포닐이고;
R2는
i) C1-4알콕시 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 페닐;
ii) 피리디닐, 피리미디닐 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 C1-4알콕시 또는 트라이플루오로메톡시인 치환기로 선택적으로 치환되는, 헤테로아릴;
iii) C3-7사이클로알킬; 또는
iv) C3-7사이클로알킬-(C1-2)알킬이고;
R3은 수소, 클로로 또는 메틸이고;
G는 G1 또는 G2임:
Figure pct00009
.
본 발명의 실시 형태는 화학식 I의 화합물, 및 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염 형태에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00010
상기 화학식 I에서,
R1은
i) 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 트라이플루오로메틸, 메틸, 다이플루오로메톡시 및 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐로서, 단 그룹 (i)의 페닐이 단일 치환기로 치환되는 경우, 그 치환기는 4-위치에 존재하는, 페닐; 또는
ii) 피리디닐인 헤테로아릴로서, 상기 피리디닐은 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 트라이플루오로메틸 또는 C1-4알콕시인 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되는, 헤테로아릴이고;
R2는
i) C1-4알콕시로 치환된 페닐;
ii) 피리디닐 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 C1-4알콕시로 선택적으로 치환되는, 헤테로아릴; 또는
iii) C3-7사이클로알킬-(C1-2)알킬이고;
R3은 수소이고;
G는 G1 또는 G2임:
Figure pct00011
.
본 발명의 실시 형태는 화학식 I의 화합물, 및 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염 형태에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00012
상기 화학식 I에서,
R1은 클로로, 플루오로, 시아노, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메톡시 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐이며, 단 페닐이 단일 치환기로 치환되는 경우, 그 치환기는 4-위치에 존재하고;
R2는
i) C1-4알콕시로 치환된 페닐; 또는
ii) 피리디닐 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 C1-4알콕시로 선택적으로 치환되는, 헤테로아릴이고;
R3은 수소이고;
G는 G1 또는 G2임:
Figure pct00013
.
본 발명의 실시 형태는 화학식 I의 화합물, 및 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염 형태에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00014
상기 화학식 I에서,
R1은 클로로, 플루오로, 시아노, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메톡시 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐이며, 단 페닐이 단일 치환기로 치환되는 경우, 그 치환기는 4-위치에 존재하고;
R2는
i) 메톡시로 치환된 페닐; 또는
ii) 피리디닐 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 C1-2알콕시로 선택적으로 치환되는, 헤테로아릴이고;
R3은 수소이고;
G는 G1 또는 G2임:
Figure pct00015
.
본 발명의 실시 형태는 화학식 I의 화합물, 및 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염 형태에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00016
상기 화학식 I에서,
R1은 클로로, 플루오로, 시아노, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메톡시 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐이며, 단 페닐이 단일 치환기로 치환되는 경우, 그 치환기는 4-위치에 존재하고;
R2는
i) 메톡시로 치환된 페닐; 또는
ii) 피리디닐 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 C1-2알콕시로 선택적으로 치환되는, 헤테로아릴이고;
R3은 수소이고;
G는 G1임:
Figure pct00017
.
본 발명의 실시 형태는 화학식 I의 화합물, 및 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염 형태에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00018
상기 화학식 I에서,
R1은 클로로, 플루오로, 시아노, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메톡시 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐이며, 단 페닐이 단일 치환기로 치환되는 경우, 그 치환기는 4-위치에 존재하고;
R2는
i) 메톡시로 치환된 페닐; 또는
ii) 피리디닐 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 C1-2알콕시로 선택적으로 치환되는, 헤테로아릴이고;
R3은 수소이고;
G는 G2임:
Figure pct00019
.
본 발명의 추가의 실시 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 형태에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00020
화합물 1, 4-[2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
화합물 2, 4-[1-(4-플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-3-메톡시피리딘;
화합물 3, 2-에톡시-5-[2-(3-메톡시피리딘-4-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]피리딘;
화합물 4, 1-(4-플루오로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸;
화합물 5, 5-[2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]-2-메틸피리딘;
화합물 6, 2-[2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]-5-메틸피리딘;
화합물 7, 2-(2-메톡시페닐)-1-(4-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸;
화합물 8, 5-[2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]-2-메틸피리미딘;
화합물 9, 3-(1-(3-클로로벤질)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-메톡시피리딘;
화합물 10, 3-[1-(4-플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-메톡시피리딘;
화합물 11, 3-[1-(4-클로로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-메톡시피리딘;
화합물 12, 4-[2-(3-메톡시피리딘-2-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
화합물 13, 4-[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-3-메톡시피리딘;
화합물 14, 2-클로로-5-[2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
화합물 15, 4-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]-2-메틸벤조니트릴;
화합물 16, 2-메톡시-3-(4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1-(2,3,4-트라이플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)피리딘;
화합물 17, 2-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-3-메톡시피리딘;
화합물 18, 4-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-3-메톡시피리딘;
화합물 19, 2-[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-3-메톡시피리딘;
화합물 20, 3-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-메톡시피리딘;
화합물 21, 4-[2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]-2-메틸벤조니트릴;
화합물 22, 5-[2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]-2-메틸벤조니트릴;
화합물 23, 3-[1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-메톡시피리딘;
화합물 24, 3-[1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-메톡시피리딘;
화합물 25, 5-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]-2-메틸벤조니트릴;
화합물 26, 3-[1-(4-클로로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸;
화합물 27, 3-[1-(2-클로로벤질)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-메톡시피리딘;
화합물 28, 3-[1-(4-클로로벤질)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-메톡시피리딘;
화합물 29, 4-(2-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-2-(트라이플루오로메틸)벤조니트릴;
화합물 30, 3-[1-(2,4-다이플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-메톡시피리딘;
화합물 31, 3-(1-(2,3-다이플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-메톡시피리딘;
화합물 32, 3-[2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
화합물 33, 4-[1-(3,4-다이플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-3-메톡시피리딘;
화합물 34, 2-메톡시-4-[2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
화합물 35, 2-[1-(3,4-다이플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-3-메톡시피리딘;
화합물 36, 3-플루오로-4-[2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
화합물 37, 2-메톡시-5-[2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
화합물 38, 1-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸;
화합물 39, 5-클로로-2-[2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]피리딘;
화합물 40, 3-[1-(3,4-다이플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-메톡시피리딘;
화합물 41, 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸;
화합물 42, 1-(3,4-다이플루오로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸;
화합물 43, 4-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
화합물 44, 3-[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-메톡시피리딘;
화합물 45, 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸;
화합물 46, 3-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-메톡시피리딘;
화합물 47, 2-[1-(4-플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-3-메톡시피라진;
화합물 48, 3-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
화합물 49, 5-[1-(4-클로로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-메톡시피리미딘;
화합물 50, 2-[1-(4-클로로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-3-메톡시피라진;
화합물 51, 3-[1-(4-클로로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-에톡시피리딘;
화합물 52, 3-[1-(3,4-다이플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-에톡시피리딘;
화합물 53, 5-[2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]-2-(트라이플루오로메틸)피리딘;
화합물 54, 2-메톡시-3-{4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-이미다졸-2-일}피리딘;
화합물 55, 1-(4-클로로페닐)-2-(사이클로프로필메틸)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸;
화합물 56, 1-(4-클로로페닐)-2-사이클로프로필-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸;
화합물 57, 4-[2-사이클로프로필-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
화합물 58, 4-[2-(사이클로프로필메틸)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
화합물 59, 5-[2-(사이클로프로필메틸)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]-2-(트라이플루오로메틸)피리딘;
화합물 60, 2-[1-(4-클로로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-3-에톡시피라진;
화합물 61, 1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸;
화합물 62, 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸;
화합물 63, 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸;
화합물 64, 3-[1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-메톡시피리딘;
화합물 65, 3-[1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-메톡시피리딘;
화합물 66, 4-(1-(4-클로로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일)-3-메톡시피리딘;
화합물 67, 2-(1-(4-클로로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일)-3-메톡시피리딘;
화합물 68, 3-(1-(4-클로로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일)-4-메톡시피리딘;
화합물 69, 3-(1-(4-플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일)-4-메톡시피리딘;
화합물 70, 2-(1-(4-플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일)-3-메톡시피리딘;
화합물 71, 3-(1-(2,5-다이플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-메톡시피리딘;
화합물 72, 3-(1-(3,5-다이플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-메톡시피리딘;
화합물 73, 3-플루오로-5-(2-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴;
화합물 74, 2-플루오로-5-[2-(2-메톡시-페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-이미다졸-1-일]-벤조니트릴;
화합물 75, 3-[1-(6-에톡시피리딘-3-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-메톡시피리딘;
화합물 76, 3-플루오로-4-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
화합물 77, 2-메톡시-4-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
화합물 78, 2-클로로-4-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
화합물 79, 2-플루오로-5-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
화합물 80, 2-플루오로-4-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
화합물 81, 2-플루오로-4-[2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
화합물 82, 2,6-다이플루오로-4-(2-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴;
화합물 83, 3,5-다이플루오로-4-(2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴;
화합물 84, 2-클로로-5-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
화합물 85, 2-메톡시-5-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
화합물 86, 4-[2-(4-메톡시피리미딘-5-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
화합물 87, 4-[2-(3-메톡시피라진-2-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
화합물 88, 2-플루오로-4-(2-(3-메톡시피라진-2-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴;
화합물 89, 4-(2-(2-에톡시피리딘-3-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로벤조니트릴;
화합물 90, 1-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-5-메틸-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸;
화합물 91, 4-[5-클로로-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
화합물 92, 3-[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-메톡시피리딘;
화합물 93, 3-[5-클로로-1-(4-클로로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-메톡시피리딘;
화합물 94, 2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1-[(트라이플루오로메틸)설포닐]-1H-이미다졸;
화합물 95, 1-(사이클로프로필설포닐)-2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸;
화합물 96, 2-(2-메톡시페닐)-1-[(2-메틸프로필)설포닐]-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸;
화합물 97, 1-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸;
화합물 98, 1-[(4-플루오로페닐)설포닐]-2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸;
화합물 99, 4-{[2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]메틸}벤조니트릴;
화합물 100, 5-{[2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]메틸}피리미딘;
화합물 101, 3-{[2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]메틸}벤조니트릴;
화합물 102, 4-[1-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-올;
화합물 103, 4-[1-(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일]-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-올;
화합물 104, 4-[1-(4-클로로페닐)-2-(3-메톡시피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-올;
화합물 105, 4-[1-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일]-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-올;
화합물 106, 4-[1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-올;
화합물 107, 4-[1-(3,4-다이플루오로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-올;
화합물 108, 4-[1-(3,4-다이플루오로페닐)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일]-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-올;
화합물 109, 4-{2-(2-메톡시페닐)-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-이미다졸-4-일}-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-올;
화합물 110, 4-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일]-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-올;
화합물 111, 4-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-올;
화합물 112, 4-[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-올;
화합물 113, 4-[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일]-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-올;
화합물 114, 4-[1-(4-클로로페닐)-2-(2-에톡시피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일]-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-올;
화합물 115, 4-[4-(4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
화합물 116, 2-플루오로-5-[4-(4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
화합물 117, 2-플루오로-5-[4-(4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
화합물 118, 2-플루오로-4-[4-(4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
화합물 119, 2-플루오로-4-[4-(4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
화합물 120, 4-[1-(4-클로로페닐)-2-(3-메톡시피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일]-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-올;
화합물 121, 4-[2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]-2-(트라이플루오로메틸)벤조니트릴;
화합물 122, 3-[1-(4-클로로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-올;
화합물 123, 2-클로로-4-[2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
화합물 124, 1-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸-3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸;
화합물 125, 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸-3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸;
화합물 126, 2-플루오로-4-[2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸-3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴.
의약으로 사용하기 위하여, 화학식 I의 화합물의 염은 비독성의 "약제학적으로 허용가능한 염"이다. 그러나, 다른 염이 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 상기 화합물의 용액을 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용가능한 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산부가염을 포함한다. 더욱이, 화학식 I의 화합물이 산성 부분을 보유할 경우, 이의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨 염 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘 염 또는 마그네슘 염; 및 적절한 유기 리간드에 의해 형성된 염, 예컨대 4차 암모늄 염을 포함할 수 있다. 따라서, 대표적인 약제학적으로 허용가능한 염은 아세트산염, 벤젠설폰산염, 벤조산염, 중탄산염, 중황산염, 중주석산염, 붕산염, 브롬화물, 에데트산칼슘, 캄실산염, 탄산염, 염화물, 클라불라네이트, 시트르산염, 이염산염, 에데트산염, 에디실산염, 에스톨산염, 에실레이트, 푸마르산염, 글루셉테이트, 글루콘산염, 글루탐산염, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 브롬화수소산염, 염산염, 하이드록시나프토에이트, 요오드화물, 아이소티오네이트, 락트산염, 락토비온산염, 라우르산염, 말산염, 말레산염, 만델산염, 메실산염, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실산염, 질산염, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레산염, 파모에이트(엠본산염), 팔미트산염, 판토텐산염, 인산염/이인산염, 폴리갈락투로네이트, 살리실산염, 스테아르산염, 황산염, 서브아세테이트, 석신산염, 탄닌산염, 주석산염, 테오클레이트, 토실산염, 트라이에티오다이드 및 발레르산염을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 염의 제조에서 사용될 수 있는 대표적인 산 및 염기는 아세트산, 2,2-다이클로로아세트산, 아실화된 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캠퍼산, 캠퍼설폰산, (+)-(1S)-캠퍼-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, L-파이로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바크산, 스테아르산, 석신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산을 비롯한 산과; 암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 디아놀(deanol), 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 2-(다이에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-라이신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 수산화나트륨, 트라이에탄올아민, 트로메타민 및 수산화아연을 비롯한 염기를 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 I의 화합물의 전구약물을 포함한다. 일반적으로, 그러한 전구약물은 생체 내에서 필요한 화합물 내로 쉽게 전환가능한 화합물의 기능성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 또는 예방 방법의 실시 형태에서, 용어 "투여하는"은 구체적으로 개시된 화합물을 사용하거나 구체적으로 개시되지 않으나 환자에 투여한 후에 생체 내에서 특정 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 사용한, 기재된 다양한 질환, 상태, 증후군 및 장애의 치료 또는 예방을 포함한다. 적합한 전구약물 유도체의 선택과 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어, 문헌 ["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 그에 따라 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에, 이는 추가로 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 더욱이, 본 화합물의 결정 형태 중 일부는 다형체로서 존재할 수 있으며, 따라서 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 일부 화합물은 물(즉, 수화물) 또는 통상적인 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있으며, 이러한 용매화물도 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 당업자는 본 명세서에 사용되는 용어 "화합물"이 화학식 I의 용매화된 화합물을 포함하는 것을 의미하는 함을 이해할 것이다.
본 발명의 소정 실시 형태에 따른 화합물의 제조 방법에 의해 입체 이성질체의 혼합물이 생성되는 경우, 이들 이성질체는 분취용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 또는 거울상 이성질체 특이적(enantiospecific) 합성에 의하여 또는 분할에 의하여 개별 거울상 이성질체가 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 기술, 예를 들어, (-)-다이-p-톨루오일-d-타르타르산 및/또는 (+)-다이-p-톨루오일-l-타르타르산과 같은 광학 활성 산을 이용한 염 형성과, 이어서 분별 결정화 및 유리 염기의 재생에 의한 부분입체 이성질체 쌍의 형성에 의해 그들의 구성성분 거울상 이성질체로 분할될 수 있다. 화합물은 부분입체 이성질체 에스테르 또는 아미드의 생성 후, 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거에 의하여 분할될 수도 있다. 대안적으로, 화합물은 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분할될 수 있다.
본 발명의 일 실시 형태는 화학식 I의 화합물의 (+)-거울상 이성질체를 포함하고/하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 이것으로 본질적으로 이루어지는 약제학적 조성물을 포함한 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 상기 화합물의 (-)-이성질체를 실질적으로 함유하지 않는다. 이와 관련하여, 실질적으로 함유하지 않는다는 것은 하기 식으로 계산된 (-)-이성질체가 약 25% 미만, 바람직하게는 약 10% 미만, 더욱 바람직하게는 약 5% 미만, 보다 더 바람직하게는 약 2% 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 1% 미만인 것을 의미한다.
Figure pct00021
.
본 발명의 다른 실시 형태는 화학식 I의 화합물의 (-)-거울상 이성질체를 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 이것으로 본질적으로 이루어지는 약제학적 조성물을 포함한 조성물로, 상기 조성물은 상기 화합물의 (+)-이성질체를 실질적으로 함유하지 않는다. 이와 관련하여, 실질적으로 함유하지 않는다는 것은 하기 식으로 계산된 (+)-이성질체가 약 25% 미만, 바람직하게는 약 10% 미만, 더욱 바람직하게는 약 5% 미만, 보다 더 바람직하게는 약 2% 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 1% 미만인 것을 의미한다.
Figure pct00022
.
본 발명의 다양한 실시 형태의 화합물의 임의의 제조 방법 동안, 임의의 대상 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이것은 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973]; 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]; 및 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999]에 개시된 것들과 같은 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에서 알려진 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명의 실시 형태의 화합물(이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 용매화물 포함)은 단독으로 투여될 수 있지만, 이들은 통상적으로 의도한 투여 경로 및 표준적인 약제학적 또는 수의학적 진료와 관련하여 선택된 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 약제학적으로 허용가능한 희석제와의 혼합물 형태로 투여될 것이다. 따라서, 본 발명의 특정 실시 형태는 화학식 I의 화합물과, 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 및/또는 약제학적으로 허용가능한 희석제를 포함하는 약제학적 및 수의학적 조성물에 관한 것이다.
예로서, 본 발명의 실시 형태의 약제학적 조성물에서, 화학식 I의 화합물은 임의의 적절한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁화제(들), 코팅제(들), 가용화제(들), 및 이들의 조합과 혼합될 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 고형 경구 투여형, 예를 들어, 정제 또는 캡슐은 적절할 경우 한꺼번에 적어도 하나의 투여형으로 투여될 수 있다. 화합물을 서방형 제형으로 투여하는 것도 가능하다.
본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 추가의 경구 형태는 엘릭시르, 용액, 시럽 및 현탁액을 포함하며; 이들은 각각 임의로 향미제 및 착색제를 함유한다.
대안적으로, 화학식 I의 화합물은 흡입(기관내 또는 비강내)에 의해 또는 좌약 또는 질 좌약(pessary) 형태로 투여될 수 있거나, 이들은 로션, 용액, 크림, 연고 또는 살포제(dusting powder) 형태로 국소적으로 적용될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 폴리에틸렌 글리콜 또는 유동 파라핀의 수성 에멀젼을 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 이것으로 본질적으로 이루어지는 크림에 혼입될 수 있다. 또한 화학식 I의 화합물은 백색 왁스 또는 백색 연질 파라핀 베이스를 포함하고/하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 이것으로 본질적으로 이루어지는 연고에 크림을 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 농도로, 필요에 따라 임의의 안정화제 및 방부제와 함께 혼입될 수 있다. 대안적인 투여 수단은 피부 또는 경피 패치를 사용하는 경피 투여를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물(및 본 발명의 화합물 단독)은 또한 비경구적으로, 예를 들어, 해면체내(intracavernosally), 정맥내, 근육내, 피하, 진피내 또는 경막내 주사될 수 있다. 이러한 경우에, 조성물은 또한 적합한 담체, 적합한 부형제, 및 적합한 희석제 중 적어도 하나를 포함할 것이다.
비경구 투여에 있어서, 본 발명의 약제학적 조성물은 다른 물질들, 예를 들어, 용액을 혈액과 등장성으로 만들기에 충분한 염 및 단당류를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태에서 최적으로 사용된다.
협측 또는 설하 투여에 있어서, 본 발명의 약제학적 조성물은 종래의 방식으로 제형화될 수 있는 정제 또는 로젠지(lozenge)의 형태로 투여될 수 있다.
추가적인 예로서, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물은 통상적인 약제학적 배합 기술에 따라 화합물(들)을 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 희석제 및/또는 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 담체, 부형제, 및 희석제는 요구되는 투여 경로(예를 들어, 경구, 비경구 등)에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 액체 경구 제제, 예컨대 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액의 경우, 적절한 담체, 부형제 및 희석제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 안정화제, 착색제 등을 포함하며; 고형 경구 제제, 예컨대 분말, 캡슐 및 정제의 경우, 적절한 담체, 부형제 및 희석제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 고형 경구 제제는 또한 주요 흡수 및 분해 부위를 조절하기 위해 임의로 당과 같은 물질로 코팅되거나, 장용 코팅될 수 있다. 비경구 투여에 있어서, 담체, 부형제 및 희석제는 보통 멸균수를 포함할 것이며, 조성물의 용해성 및 보존성을 증가시키기 위하여 기타 성분들이 첨가될 수 있다. 주사가능한 현탁액 또는 용액은 또한 적절한 첨가제, 예를 들어, 안정화제 및 방부제와 함께 수성 담체를 사용하여 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 치료적 유효량은 평균적인(70 ㎏) 인간의 경우 1일 약 1 내지 약 4회의 치료계획(regimen)으로 약 0.1 mg 내지 약 3000 mg, 또는 그 안의 임의의 특정 양 또는 범위, 특히 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 또는 그 안의 임의의 특정 양 또는 범위; 또는 더욱 특히 약 10 mg 내지 약 500 mg, 또는 그 안의 임의의 특정 양 또는 범위의 활성 성분의 용량 범위를 포함하지만; 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량은 치료될 질환, 증후군, 상태 및 장애에 따라 달라질 것임이 당업자에게 명백하다.
경구 투여에 있어서, 약제학적 조성물은 바람직하게는 약 0.01, 약 10, 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 및 약 500 밀리그램의 화학식 I의 화합물을 함유하는 정제의 형태로 제공된다.
유리하게는, 화학식 I의 화합물은 1일 1회 용량으로 투여될 수 있거나, 총 1일 투여량은 1일 2회, 3회 및 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
투여되는, 화학식 I의 화합물의 최적 용량은 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 역가, 및 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 진행정도에 따라 달라질 것이다. 또한, 대상 성별, 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 비롯한 치료될 특정 대상과 관련된 인자에 따라, 적절한 치료 레벨 및 원하는 치료 효과를 달성하도록 용량을 조절해야 할 것이다. 따라서, 상기의 투여량은 평균적인 경우에 대한 예시이다. 물론 더 많거나 더 적은 투여량 범위가 유익한 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 그러한 경우도 본 발명의 범주 내이다.
화학식 I의 화합물의 사용이 그를 필요로 하는 대상에 필요할 때에는 언제나, 화학식 I의 화합물은 임의의 상술한 조성물 및 투여 치료계획으로 투여될 수 있거나, 당업계에서 확립된 조성물 및 투여 치료계획에 의해 투여될 수 있다.
N형 칼슘 채널 차단제로서, 화학식 I의 화합물은 질환, 증후군, 상태 또는 장애가 N형 칼슘 채널의 조절에 의해 영향을 받는 동물, 포유동물 및 인간을 포함하는 대상에서 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법에 유용하다. 그러한 방법은 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물, 포유동물 및 인간을 포함하는 대상에게 화학식 I의 화합물, 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고/포함하거나, 이러한 단계로 이루어지고/이루어지거나, 이러한 단계로 본질적으로 이루어진다. 특히, 화학식 I의 화합물은 염증성 통증 또는 신경병증성 통증과 같은 통증, 또는 이러한 통증을 일으키는 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 데 유용하다.
일반적인 합성 방법
대표적인 본 발명의 화합물은, 하기에 설명되고 후술되는 반응도식 및 실시예에 예시된 일반적인 합성 방법에 따라 합성될 수 있다. 반응도식은 예시이기 때문에, 본 발명은 반응도식에 기재된 화학 반응 및 조건에 의해 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 반응도식 및 실시예에 사용된 다양한 출발 재료는 구매가능하거나 충분히 당업자의 기술 이내인 방법에 의해 제조될 수 있다. 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
하기의 용매, 시약 또는 과학적 용어가 그들의 약어로 표기될 수 있다:
Figure pct00023
반응도식 A는, R2가 본 명세서에 정의된 바와 같은 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 본 발명의 소정 화합물의 합성을 위한 경로를 예시한다.
반응도식 A
Figure pct00024
화학식 a1의 화합물은 시판되거나 과학 문헌에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 a1의 화합물을 약 0 ℃ 내지 약 70 ℃의 온도에서 비양성자성 유기 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 적절한 루이스산, 예컨대 트라이메틸알루미늄 등의 존재 하에서 화학식 a2의 화합물과 반응시켜 화학식 a3의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 a3의 화합물을 약 100 ℃에서 적절한 무기 염기, 예컨대 중탄산나트륨의 존재 하에서 화학식 a4의 화합물로 처리하여, 화학식 (I)-A의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (I)-A의 화합물을 NCS로 처리하여 화학식 (I)-A1의 화합물을 수득할 수 있다.
대안적으로, (구매가능하거나 과학 문헌에 공지된 방법에 의해 제조된) 화학식 a6의 적절하게 치환된 카르복실산 화합물을, 약 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 유기 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 적절한 염소화제, 예컨대 염화옥살릴, 염화티오닐 등을 작용시켜 이의 상응하는 산 염화물로 전환시켜 화학식 a7의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 a7의 화합물을 약 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 유기 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 비친핵성 3차 아민 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에서 화학식 a2의 적절하게 치환된 아민에 의한 처리를 통해 화학식 a8의 아미드로 전환시킬 수 있다. 대략 실온에서 유기 용매, 예컨대 클로로포름 중에서 염소화 시약, 예컨대 오염화인으로 처리한 후 약 0 ℃의 온도에서 암모니아 가스와 반응시킴으로써 화학식 a8의 화합물의 화학식 a3의 화합물로의 전환을 달성할 수 있다.
반응도식 B는, R1이 본 명세서에 정의된 바와 같은 선택적으로 치환된 페닐인 본 발명의 소정 화합물의 합성을 위한 경로를 예시한다.
반응도식 B
Figure pct00025
화학식 b1의 화합물을 시안화아연, 전이 금속 촉매, 다이메틸포름아미드, 및 적합한 리간드의 존재 하에서 이의 상응하는 페닐 시아나이드로 전환시켜, R1이 시아노-치환된 페닐 고리인 화학식 (I)-B의 화합물을 수득할 수 있다.
반응도식 C는, R1이 본 명세서에 정의된 바와 같은 선택적으로 치환된 페닐설포닐 또는 알킬설포닐인 본 발명의 소정 화합물의 합성을 위한 경로를 예시한다.
반응도식 C
Figure pct00026
화학식 a1의 화합물을 약 0 ℃ 내지 약 70 ℃의 온도에서 비양성자성 유기 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 적절한 루이스산, 예컨대 트라이메틸알루미늄 등의 존재 하에서 염화암모늄과 반응시켜 화학식 c1의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 c1의 화합물을 약 100 ℃에서 적절한 무기 염기, 예컨대 중탄산나트륨의 존재 하에서 화학식 a4의 화합물과 반응시켜, 화학식 c2의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 c2의 화합물을 약 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 유기 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 비친핵성 3차 아민 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에서 적절하게 치환된 염화설포닐로 처리하여 화학식 (I)-C의 화합물을 수득할 수 있다.
반응도식 D는, R1d가 본 발명의 범주에 의해 정의된 바와 같은 선택적으로 치환된 페닐메틸 또는 헤테로아릴-메틸 기인 본 발명의 소정 화합물의 합성을 위한 경로를 예시한다.
반응도식 D
Figure pct00027
화학식 c2의 화합물을 적절한 페닐메틸-할라이드 또는 헤테로아릴메틸-할라이드의 존재 하에서 무기 염기, 예컨대 NaH, K2CO3 또는 Cs2CO3와 반응시켜 화학식 (I)-D의 화합물을 수득할 수 있다.
반응도식 E는, G가 G2인 본 발명의 소정 화합물의 합성을 위한 경로를 예시한다.
반응도식 E
Figure pct00028
구매가능한 에톡시 에틸렌을 0 ℃에서 강한 유기 염기, 예컨대 알킬리튬 염기, 브롬화유기마그네슘 등으로 처리한 후 화합물 e1을 첨가하여 화합물 e2를 수득할 수 있다. 화합물 e2를 0 ℃ 내지 실온에서 아세트산, NBS 등 중에서 브롬화 시약, 예컨대 브롬화수소로 처리하여 화합물 e3을 수득할 수 있다. 화학식 a3의 화합물을 약 100 ℃에서 적절한 무기 염기, 예컨대 중탄산나트륨의 존재 하에서 화학식 e3의 화합물로 처리하여, 화학식 (I)-E의 화합물을 수득할 수 있다.
반응도식 F는, G가 G2인 화학식 (I)-F1의 소정 화합물의 화학식 (I)-F2 및 (I)-F3의 화합물로의 전환을 위한 경로를 예시한다.
반응도식 F
Figure pct00029
반응도식 E에 기재된 방법에 따라 제조된 화학식 (I)-F1의 화합물을 시안화아연, 전이 금속 촉매, 다이메틸포름아미드, 및 적합한 리간드의 존재 하에서 화학식 (I)-F2의 화합물(여기서, G는 G3임) 로 전환시킬 수 있다. 산소 분위기에서 약 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 Mn(tmhd)3의 존재 하에서 수소화물 공급원, 예컨대 트라이페닐실란 등의 작용에 의해 화학식 (I)-F2의 화합물의 반응이 일어나서 화학식 (I)-F3의 화합물을 수득할 수 있다.
구체적인 실시예
본 명세서에 기록된 수율은 (달리 명시되지 않는 한) 정제된 생성물을 지칭하고 최적화되어 있지 않다. 메르크(Merck) 실리카 겔 60 F254 알루미늄-배킹된(backed) 플레이트 상에서 분석용 TLC를 수행하였다. UV 광에 의해 화합물을 가시화하고/하거나 요오드, 과망간산칼륨 또는 닌하이드린 용액으로 염색하였다. 플래시 크로마토그래피 또는 플래시 컬럼 크로마토그래피를 실리카 겔(100 내지 200 M) 상에서 수행하였다. BBO(브로드 밴드 오브저브(Broad Band Observe)) 및 BBFO(브로드 밴드 플루오린 오브저브(Broad Band Fluorine Observe)) 프로브를 사용하여 브루커 어밴스(Bruker Avance)-400 ㎒ 분광계 상에 1H-NMR 스펙트럼을 기록하였다. 화학적 이동(δ)은 내부 표준물로서 테트라메틸실란(TMS)을 기준으로 다운필드의 백만분율(ppm)로 표현된다. 분열 패턴은 s(단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), m(다중선) 및 br s(넓은 단일선)로 표기된다. 결합 상수(J)는 헤르츠(㎐)로 주어져 있다. 전기분무 이온화(ESI) 기법을 사용하여 LC-MS 분석을 수행하였다.
A. 화학 중간체의 제조
실시예 1
중간체 A1의 제조; N-(4-시아노페닐)-2-메톡시벤즈이미드아미드
Figure pct00030
0℃에서 톨루엔(200 ml) 중 2-메톡시벤조니트릴(10 g, 0.075 mol)의 교반 용액에 10분의 기간에 걸쳐 트라이메틸알루미늄(90 mL, 0.09 mol)을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 톨루엔 100 mL 중 4-아미노벤조니트릴(8.6 g, 0.074 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 70℃로 가열하였다. LCMS에 의해 완료를 확인한 후, 빙랭수에 의해 반응 혼합물을 켄칭하였으며(quenched); 규조토의 패드를 통해 수성 층을 여과하였으며, 생성된 여과액을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 생성하였다. 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 내지 200 메시) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. (12.8 g, 68%).
전술된 실시예에 기재된 것과 유사한 프로토콜을 사용함으로써, 적절한 출발 재료를 사용하여 표 1에 기재된 중간체를 제조하였다.
[표 1]
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
실시예 2
중간체 A-63의 제조; 2-메톡시-N-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)니코틴이미드아미드
Figure pct00035
단계 1. 2-메톡시-니코티노일 클로라이드: N2 분위기 하에서 DCM(20 mL) 중 2-메톡시니코틴산(2 g, 0.013 mol)의 교반 용액에 0 ℃에서 염화옥살릴(2 mL, 0.026 mol)을 적가한 후, 촉매량의 DMF(2 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 시에, 불활성 분위기에서 감압 하에서 용매를 제거하여, 농후한 액체로서 표제 화합물을 생성하였다(2.1 g, 98%).
단계 2. 2-메톡시-N-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-니코틴아미드
N2 분위기 하에서 DCM(20 mL) 중 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-아민(1.8 g, 0.0011 mol)의 교반 용액에 0 ℃에서 트라이에틸아민(4.9 mL, 0.035 mol)을 첨가한 후, DCM(5 mL) 중 2-메톡시-니코티노일 클로라이드(2 g, 0.0011 mol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 시에, 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황백색(off-white) 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(2.02 g, 61.3%). LCMS: 298.1 [M+H]+.
단계 3. 2- 메톡시 -N-(6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일) 니코틴이미드아미 드: N2 분위기 하에서 실온에서 클로로포름(5 mL) 중 PCl5(0.17 g, 0.0084 mol)의 교반 용액에 2-메톡시-N-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-니코틴아미드(0.5 g, 0.00168 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 61℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 1시간 동안 암모니아 가스로 버블링하였다. 반응물을 NaHCO3로 켄칭하고, DCM과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.25 g, 50.7%). LCMS- 297.1 [M+H]+.
전술된 실시예에 기재된 것과 유사한 프로토콜을 사용함으로써, 적절한 출발 재료를 사용하여 도 1에 기재된 화합물을 제조하였다.
Figure pct00036
실시예 3
중간체 A71의 제조; 2-브로모-1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-일)에탄온
Figure pct00037
단계 1. 2,2,6,6-테트라메틸다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온: 2,6-다이메틸헵타-2,5-다이엔-4-온(100 g, 0.724 mol)의 교반 용액에 6N HCl(600 mL)을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 7일 동안 45℃로 가열하였다. 완료 시에, 반응물을 빙랭수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(4 × 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 생성하였다. 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 내지 200 메시) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 액체로서 표제 화합물을 수득하였다. (수율 28 g, 25%)
단계 2. 2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카르보니트릴: 다이메톡시에탄(400 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(30 g, 0.192 mol)의 교반 용액에 토실메틸 아이소시아나이드(48.7 g, 0.249 eq)를 첨가한 후, 실온에서 tert-부틸 알코올(24.1 g, 0.326)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 포타슘 tert-부톡사이드(53.8 g, 0.48 mol)를 일부씩 첨가하였다. 이를 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 다이에틸 에테르로 희석시킨 후에 여과하고, 잔류물을 다이에틸 에테르로 추가로 세척하였다. 생성된 여과액을 농축시켜, 황색 반고체로서 표제 화합물을 생성하였다(22 g, 68%).
단계 3. 2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카르복실산: 물(400 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카르보니트릴(22 g, 0.131 mol)의 교반 용액에 KOH(45 g, 0.815 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 8시간 동안 환류되게 하였다. 반응의 완료를 TLC에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 다이클로로메탄(3 × 100 mL)으로 추출하였다. 수성 층을 1N HCl로 산성화하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 생성하였다. 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 내지 200 메시) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(13 g, 52%).
단계 4. 2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카르보닐 클로라이드: DCM(30 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카르복실산(2.7 g, 0.0144 mol)의 교반 용액에 0 ℃에서 염화옥살릴(3.6 g, 0.0289 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반되게 하고, 이어서 농축시켜, 흑색의 농후한 액체로서 표제 화합물을 생성하였다(2.6 g, 조 물질). 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5. 2-다이아조-1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄온: 다이클로로메탄(20 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카르보닐 클로라이드(2.6 g, 0.012 mol)의 교반 용액에 0 ℃에서 트라이메틸실릴다이아조메탄(2.9 g, 0.025 mol)을 첨가하고, 이후에 이를 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료를 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 흑색의 농후한 액체로서 표제 화합물의 조 잔류물을 생성하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. (2.5 g, 조 물질)
단계 6. 2-브로모-1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-일)에탄온:
Figure pct00038
다이에틸 에테르(20 mL) 중 2-다이아조-1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄온(2.5 g, 0.011 mol)의 교반 용액에 0 ℃에서 수성 브롬화수소산(8 mL)을 적가하였다. 0 ℃에서 3시간 동안 교반을 계속하였다. 반응의 완료를 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물을 10% NaHCO3 수용액(50 mL)으로 켄칭하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 황색 액체로서 표제 화합물의 조 잔류물을 생성하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. (2.4 g, 조 물질).
단계 7. 1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄온: THF(25 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카르보니트릴(2 g, 0.012 mol)의 교반 용액에 -78℃에서 MeMgBr(Et2O 중 3M)(4.7 mL, 0.0036 mol)을 첨가하고, 반응물을 서서히 실온에 도달하게 하고 하룻밤 동안 교반하였다. 반응의 완료 후에, 반응물을 0℃에서 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc(2 × 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 생성하였다. 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 내지 200 메시) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 농후한 액체로서 표제 화합물을 수득하였다. (1.54 g, 70%).
단계 8. 2-브로모-1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄온:
Figure pct00039
EtOH(3 mL) 중 1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄온(0.15 g, 0.0008 mol)의 교반 용액에 0℃에서 Br2 용액(0.06 mL, 0.0012 mol)을 첨가하고, 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응의 완료 후에, 반응물을 빙수로 희석시키고, DCM(2 × 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 조 표제 화합물을 생성하였으며, 이를 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. 수율: 0.35 g(조 물질).
실시예 4
중간체 A72의 제조; 2-브로모-1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판-1-온
Figure pct00040
단계 1. 1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판-1-온: THF(5 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카르보니트릴(0.5 g, 0.003 mol)의 교반 용액에 -78℃에서 EtMgBr(Et2O 중 3M)(1.19 mL, 0.0036 mol)을 첨가하고, 반응물을 서서히 실온에 도달하게 하고 하룻밤 동안 교반하였다. 반응의 완료 후에, 반응물을 0℃에서 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc(2 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 생성하였다. 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 내지 200 메시) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. (0.25 g, 42.3%)
단계 2. 2-브로모-1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판-1-온: EtOH(5 mL) 중 1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판-1-온(0.2 g, 0.001 mol)의 교반 용액에 0℃에서 Br2 용액(0.078 mL, 0.0015 mol)을 첨가하고, 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응의 완료 후에, 반응물을 빙수로 희석시키고, DCM(2 × 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 조 표제 화합물을 생성하였으며, 이를 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. 수율: 0.35 g(조 물질).
실시예 5
중간체 A74의 제조: 2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸
Figure pct00041
단계 1. 2-메톡시벤즈이미드아미드: 0℃에서 톨루엔(80 mL) 중 염화암모늄(6 g, 0.113 mol)의 교반 용액에 10분의 기간 동안 트라이메틸알루미늄(2.97 g, 0.041 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 톨루엔(10 mL) 중 2-메톡시벤조니트릴(5 g, 0.037 mol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 16시간 동안 70℃로 가열하였다. 완료 후에, 반응물을 빙랭수로 켄칭하고, 규조토를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 생성하였다. 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 내지 200 메시) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(4.5 g, 80%).
단계 2. 2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸: 1,4-다이옥산(20 mL) 중 2-메톡시벤즈이미드아미드(A73)(0.6 g, 0.004 mol)의 교반 용액에 2-브로모-1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄온(A71)(1.04 g, 0.004 mol)을 첨가한 후, NaHCO3(1 g, 0.012 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류하였다. 완료 후에, 반응물을 빙랭수로 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 × 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 생성하였다. 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 내지 200 메시) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.5 g, 조 물질).
실시예 6
중간체 A75의 제조: 2-브로모-1-(4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄온
Figure pct00042
단계 1. 1-(4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄온: THF(40 mL) 중 에톡시에텐(1.84 g, 25.5 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 tBuLi(16 mL, 25.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 10℃로 가온되게 한 후, 2,2,6,6-테트라메틸다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(2 g, 12.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 메탄올(20 mL, MeOH : H2O = 1:1) 중 HCl(3 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 황백색 고체로서 조 표제 화합물을 생성하였으며(1.2 g), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2. (하기 참조)
단계 3. 2,2,6,6-테트라메틸-4-트라이메틸실라닐에티닐-테트라하이드로-피란-4-올. 건조 THF(25 mL) 중 에티닐-트라이메틸-실란(5.5 mL, 38.4 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi(32 mL, 38.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 그 온도에서 45분 동안 교반한 후, -78℃에서 건조 THF(25 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-온(5.0 g, 32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 끈적끈적한 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제 없이 다음 단계로 보냈다. 수율: 8.0 g, 조 물질.
단계 4. 4-에티닐-2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-올. MeOH(120 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸-4-트라이메틸실라닐에티닐-테트라하이드로-피란-4-올(8.0 g, 0.031 mol)의 교반 용액에 탄산칼륨(10.86 g, 0.078 mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. MeOH를 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이것에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 100 mL)로 추출하였다. 유기 부분을 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 조 생성물을 수득하였으며, 이를 n-펜탄으로 분쇄하여(triturate), 황백색 고체로서 정제된 생성물을 수득하였다. (수율: 3.5 g, 61%).
단계 5. 1-(4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄온. 아세톤/H2O(30 mL/4 mL) 중 HgO(0.185 g, 0.085 mmol)의 교반 용액에 H2SO4(0.03 mL)를 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가열한 후, 그 온도에서 아세톤(10 mL) 중 4-에티닐-2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-올(3)(2.6 g, 1.42 mmol)을 적가하였다. 출발 재료(TLC)의 소비 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 냉수(50 mL)로 희석시키고, EtOAc(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 수율: 2.5 g(87%).
단계 2. 2-브로모-1-(4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄온.
Figure pct00043
CHCl3(30 mL) 중 1-(4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄온(1.1 g, 0.0054 mol)의 교반 용액에 0℃에서 2방울의 HBr/AcOH를 첨가한 후, CHCl3(2 mL) 중 Br2(0.3 mL, 0.006 mol)를 첨가하였다. 온도를 점차로 실온으로 증가시키고, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석시켰다. DCM 용액을 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 농후한 액체로서 조 표제 화합물을 생성하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용한다. 수율: 1.2 g(조 물질).
B. 최종 화합물의 제조
실시예 7
화합물 1: 4-(2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴
Figure pct00044
다이옥산(50 mL) 중 N-(4-시아노페닐)-2-메톡시벤즈이미드아미드(A1)(2.5 g, 0.0099 mol) 및 2-브로모-1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄온(A71)(3.24 g, 0.0123 mol)의 교반 용액에 NaHCO3(1.67 g, 0.0199 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 환류하였다. 반응의 완료 후에, 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 빙랭수로 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 × 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 생성하였다. 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 내지 200 메시) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 1을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.61 ― 7.57 (m, 3H), 7.38 ― 7.34 (m,1H), 7.21 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.05 (t, J = 6.8 ㎐, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.24 - 3.22 (m, 1H), 2.06 ― 2.02 (m, 2H), 1.50 ― 1.44 (m, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.25 (s, 6H); LCMS: 416.3 (M+H)+.
실시예 7에 기재된 것과 유사한 프로토콜을 사용하여, 적절하게 치환된 아미딘 중간체를 사용하여 표 2에 기재된 화합물을 제조하였다.
[표 2]
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
실시예 8
화합물 74: 2-플루오로-5-[2-(2-메톡시-페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-이미다졸-1-일]-벤조니트릴
Figure pct00071
DMF(10 mL) 중 (3-브로모-4-플루오로-페닐)-2-(2-메톡시-페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-1H-이미다졸(63)(0.17 g, 0.00034 mol)의 용액에 N2 하에서 Zn(CN)2(0.08 g, 0.00068 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 N2로 추가로 퍼징하고(purge), 이어서 160℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 빙랭수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 생성하였다. 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 내지 200 메시) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체로서 표제 화합물 74를 수득하였다. 수율: 0.11 g(72.8%). 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.54-7.57 (dd, J = 5.2 ㎐, 2.8 ㎐, 1H), 7.41-7.43 (dd, J = 5.2 ㎐, 2.8 ㎐, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.13 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.04 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 2.01-2.05 (dd, J = 12.8 ㎐, 3.2 ㎐, 2H), 1.43 - 1.50 (m, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.26 (s, 6H). LCMS: 487.2 [M+H]+.
실시예 8에 기재된 것과 유사한 프로토콜을 사용하여, 적절하게 치환된 브로마이드 중간체를 사용하여 표 3에 기재된 화합물을 제조하였다.
[표 3]
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
실시예 9
화합물 90: 1-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-5-메틸-4-(2,2,6,6- 테트라 메틸 테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸
Figure pct00077
다이옥산(10 mL) 중 N-(4-클로로페닐)-2-메톡시벤즈이미드아미드(A38)(0.2 g, 0.07 mmol) 및 2-브로모-1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판-1-온(A72)(0.3 g, 0.108 mmol)의 교반 용액에 NaHCO3(0.13 g, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 환류하였다. 반응의 완료 후에, 이를 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 생성된 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 혼합물을 생성하였다. 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 내지 200 메시) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.055 g, 17%. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) 7.45 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.28 ― 7.23 (m, 3H), 7.00 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 6.93 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.64 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.16 ― 3.18 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.87 (t, J = 12.8 ㎐, 2H), 1.75 ― 1.72 (m, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.26 (s, 6H); LCMS: 439.3 [M+H]+.
실시예 10
화합물 91: 4-(5-클로로-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴
Figure pct00078
아세토니트릴(3 mL) 중 4-(2-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴, 화합물 43, (0.055 g, 0.012 mmol)의 용액에 0℃에서 NCS(0.017 g, 0.013 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후에, 이를 물로 켄칭하고, DCM(2 × 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 생성하였다. 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 내지 200 메시) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.02 g, 34%. 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.16 ― 8.14 (m, 1H), 7.89 ― 7.86 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.27 ― 7.25 (m, 1H), 6.97 ― 6.94 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.34 ― 3.26 (m, 1H), 1.82 ― 1.76 (m, 4H), 1.37 (s, 6H), 1.27 (s, 6H); LCMS: 451.2 [M+H]+.
실시예 11
화합물 92: 3-(5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-메톡시피리딘
Figure pct00079
화합물 91의 합성에 대한 실시예 10에 기재된 절차를 사용하여 화합물 92를 제조하였다. 1H NMR (DMSO, 400 ㎒) 8.17 (dd, J = 1.6 & 4.8 ㎐, 1H), 7.88 (dd, J = 1.6 & 3.6 ㎐, 1H), 7.28-7.24 (m, 4H), 7.07-7.04 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 1.75-1.70 (m, 2H), 1.64-1.57 (m, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.16 (s, 6H); LCMS 444.46 [M+H]+.
실시예 12
화합물 93: 3-(5-클로로-1-(4-클로로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-메톡시피리딘
Figure pct00080
화합물 91의 합성에 대한 실시예 10에 기재된 절차를 사용하여 화합물 93을 제조하였다. 1H NMR (DMSO, 400 ㎒): 8.12 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.81 (dd, J = 1.6 & 5.2 ㎐, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 6.93 (dd, J = 5.2 & 7.2 ㎐, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.32-3.20 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 4H), 1.37 (s, 6H), 1.26 (s, 6H); LCMS 460.44 [M+H]+
실시예 13
화합물 94: 2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)1((트라이플루오로메틸)설포닐)-1H-이미다졸
Figure pct00081
0℃에서 DCM(10 mL) 중 2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸(0.2 g, 0.0006 mol)의 교반 용액에 1분의 기간에 걸쳐 트라이에틸아민(0.129 g, 0.0012 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반한 후, 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(0.36 g, 0.0012 mol)을 첨가하고, 12시간 동안 실온까지 교반하였다. 완료 후에, 반응물을 빙랭수로 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트(3 × 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 생성하였다. 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 내지 200 메시) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 37 mg, 24%. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6)7.67 (s, 1H), 7.50 - 7.55 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.03 (t, J = 7.2 ㎐, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.16 (s, 1H), 1.87 (dd, J = 2.8 ㎐, J = 12.8 ㎐, 2H), 1.34 (t, J = 12.4 ㎐, 2H), 1.26 (s, 6H), 1.14 (s, 6H); LCMS: 447.4 [M+H]+.
실시예 14
화합물 95: 1-(사이클로프로필설포닐)-2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸
Figure pct00082
THF(3 mL) 중 2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸(0.1 g 0.00031 mol)의 교반 용액에 N2 분위기 하에서 0℃에서 NaH(0.031 g, 0.00079 mol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 사이클로프로필설포닐 클로라이드(0.053 g 0.00038 mol)를 첨가하고, 이어서 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 생성하였다. 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 내지 200 메시) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.012 g, 10%. 1H NMR (400 ㎒,DMSO-d 6 ) δ 7.42 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.20 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.95(t, J = 7.6 ㎐, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.27(s, 1H), 1.89 (s, 2H), 1.25 - 1.15 (m, 19H); LCMS 419.2 [M+H]+.
전술된 실시예에 기재된 것과 유사한 프로토콜을 사용함으로써, 적절하게 치환된 아릴 또는 알킬 설포닐 클로라이드 또는 설폰산 무수물을 사용하여 표 4에 기재된 화합물을 제조하였다.
[표 4]
Figure pct00083
실시예 15
화합물 99: 4-((2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일)메틸)벤조니트릴
Figure pct00084
THF 중 2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸(0.1 g 0.00031 mol)의 교반 용액에 N2 분위기 하에서 0℃에서 NaH(0.031 g, 0.000791 mol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 4-시아노벤질 브로마이드(0.074 g, 0.00034 mol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 생성하였다. 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 내지 200 메시) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. (0.081 g, 59.5%). 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.59 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.01(t, J = 7.6 ㎐, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.90(s, 2H), 3.60(s, 3H), 3.10(t, J = 12.8 ㎐, 1H), 2.0 (dd, J = 2.4 ㎐, 2.0 ㎐, 2H), 1.23(s, 6H), 1.13(s, 6H); LCMS: 430.5 [M+H]+.
전술된 실시예에 기재된 것과 유사한 프로토콜을 사용하여, 적절하게 치환된 브로마이드 화합물을 사용하여 표 5에 기재된 화합물을 제조하였다.
[표 5]
Figure pct00085
실시예 16
화합물 102: 4-(1-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-올
Figure pct00086
다이옥산(15 mL) 중 N-(4-클로로페닐)-2-메톡시벤즈이미드아미드(A39)(0.37 g, 0.0014 mol)의 교반 용액에 2-브로모-1-(4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-에탄온(A75)(0.4 g, 0.0014 mol) 및 NaHCO3(0.24 g, 0.00286 mol)를 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 조 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 생성하였다. 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 내지 200 메시) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.12 g, 20%. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) 7.47 -7.45(m, 1H), 7.40 ― 7.35 (m, 3H), 7.26(s, 1H), 7.09 (d, J=8.8 ㎐, 2H), 7.01 (t, J=7.6 ㎐, 1H), 6.87 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.87 ― 1.76 (m, 4H), 1.44 (s, H), 1.10 (s, 6H); LCMS: 441.2 [M+H]+.
전술된 실시예에 기재된 것과 유사한 프로토콜을 사용하여, 적절하게 치환된 아미딘 중간체를 사용하여 표 6에 기재된 화합물을 제조하였다.
[표 6]
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
실시예 17
화합물 116: 2-플루오로-5-[4-(4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-2-(2-메톡시-페닐)-이미다졸-1-일]-벤조니트릴
Figure pct00090
단계 1. 화합물 126. 2-플루오로-5-(2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸-3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴. N2 분위기 하에서 DMF(5 mL) 중 4-[1-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-2-(2-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-올(0.16 g, 0.000635 mol)의 교반 용액에 Zn(CN)2(0.075 g, 0.00212 mol) 및 테트라키스-트라이페닐포스핀 팔라듐(0.184 g, 0.00015 mol)을 첨가하였는데, 이때 이들은 각 첨가 전에 15분 동안 질소로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 추가로 퍼징하고, 160℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙랭수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 생성하였다. 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 내지 200 메시) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. (0.09 g, 63.3%), LCMS: 432.3 [M+H]+.
단계 2. 화합물 116: 2-플루오로-5-[4-(4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-2-(2-메톡시-페닐)-이미다졸-1-일]-벤조니트릴. 0℃에서 i-PrOH(7 mL) 및 DCM(1 mL) 중 2-플루오로-5-[2-(2-메톡시-페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸-3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-이미다졸-1-일]-벤조니트릴(0.09 g, 0.000208 mol) 및 Mn(tmhd)3(0.025 g, 0.0004172 mol)의 교반 용액에 페닐실란(0.045 g, 0.000417 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 산소 분위기 하에서 0℃에서 실온까지 3시간 동안 교반하였다. 포화 Na2S2O3 용액(2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수(10 mL)로 추가로 희석하고, 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 생성하였다. 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 내지 200 메시) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.05 g, 56%). 1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.54-7.56 (dd, J = 7.6 ㎐, 1.2 ㎐, 1H), 7.38 - 7.43 (m, 2H), 7.31 - 7.36 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.05 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.06 (d, J = 13.2 ㎐, 2H), 1.90 (d, J = 13.6 ㎐, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.26 (s, 6H). LCMS: 450.3.2 [M+H]+
전술된 실시예에 기재된 것과 유사한 프로토콜을 사용하여, 적절하게 치환된 브로마이드 중간체를 사용하여 표 7에 기재된 화합물을 제조하였다.
[표 7]
Figure pct00091
실시예 18
화합물 122: 3-(1-(4-클로로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00092
3-(1-(4-클로로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-메톡시피리딘(320 mg)의 교반 용액에 0 내지 5 ℃에서 수성 HBr(47%) 2 mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 10% NaHCO3 용액(30 ml)으로 켄칭하고, DCM 중 10% MeOH(2 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 생성하였다. MeOH 및 DCM의 혼합물을 사용하여 실리카 겔(100 내지 200 메시) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.015 g(48.5%); LCMS 412.2 [M+H]+
하기에 예시된 표 8의 화합물을 본 명세서에 기재된 반응도식 및 구체적인 실시예에 따라 제조하였다.
[표 8]
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
생물학적 실시예
시험관내 검정
실시예 1
기능 검정: 칼슘 인플럭스(influx) 검정
기능적 약물 스크리닝 시스템(Functional Drug Screening System, FDSS, 하마마츠(Hamamatsu))을 사용하는 Ca 플럭스 검정을 이용하여 신규한 N형 Ca 채널 길항제를 확인하였다(문헌[Dai et al 2008], 문헌[Beladredetti et al 2009]). 모든 세포 배양 시약들은 하이클론(HyClone)으로부터 입수하였으며, 다른 시약들은 피셔(Fisher)로부터 입수하였다. 인간 N형 Ca 채널을 발현하는 재조합 HEK 293 세포(밀리포어(Millipore))를 5% CO2 내에서 37 ℃에서 선택 항생제 및 10% FBS를 함유하는 DMEM F12 중에 유지하였다.
CaV2.2 세포들이 그들의 배양 플라스크 내에서 75% 내지 85% 융합하였을 때, 이들을 플라스크로부터 꺼내고, 계수하고, 흑색-벽 투명-바닥 384-웰 검정 플레이트 내에서 웰당 13,000 내지 15,000개의 세포(50 μL)로 플레이팅하였다. 세포들을 하룻밤 5% CO2 내에서 30 ℃에서 인큐베이션하였다. 배지를 제거하고, 세포들에 30분마다 암소(darkness)에서 37℃ 및 30℃에서 플루오8(Fluo8) 염료(에이에이티 바이오퀘스트(AAT Bioquest))를 로딩하였다. 세포들을 세척 완충액(16 mM Herep pH 7.2, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 5 mM 글루코스, 140 mM 콜린 클로라이드 및 2 mM KCl)으로 4회 세척하여, 마지막 세척 후에는 완충액이 15 μL 남았다. 연속적으로 희석된 화학식 I의 화합물들을 세포 플레이트에 첨가하였다. 플레이트들을 암소에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 세포들을 100 mM KCl로 탈분극시키고 Ca 인플럭스를 측정하였다. 화합물의 농도에 대한 %억제율로서 데이터를 도표로 나타내었으며, 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism) 비선형 회귀 분석을 사용하여 IC50 값을 생성하였다. 얻어진 데이터를 표 9에 나타낸다.
실시예 2
전기생리학적 반응의 측정
큐패치(QPatch)(소피온(Sophion))에 의한 전기생물학적 특성의 측정에서는 전술된 재조합 세포주를 사용하였다. 세포들을 상기 언급된 바와 같은 배양액 중에 유지하였다. 실험 전에, 플라스크를 30 ℃로 옮기고 48 내지 72시간 동안 인큐베이션하였다. 검정 당일에, 세포들을 떼어내고 수확하였다. 세포 펠릿을 2 내지 5백만 개/mL로 SMF4HEK(하이클론)/25 mM HEPS 중에 재현탁시키고, 검정 시작 전에 30 내지 60분 동안 큐패치의 큐스터러(QStirrer) 상에 두었다.
세포내 완충액은 97.9 mM CsCl, 27 mM CsF, 8.2 mM EGTA, 10 mM HEPES, 2 mM NaCl, 0.3 mM GTP, 3 mM Mg-ATP를 함유하였으며, CsOH로 조정하여 pH가 약 7.3이었으며, 약 280 mOsm이었다. 세포외 완충액은 132 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 1.8 mM CaCl2, 0.8 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 10 mM 글루코스를 함유하였으며, NaOH/HCl로 조정하여 pH가 약 7.4였으며, 약 300 mOsm이었다. 마이크로타이터-플레이트/기준 완충액은 140 mM TEA-Cl, 10 mM BaCl2, 0.8 mM MgCl2, 10 mM HEPES를 함유하였으며, TEA-OH/HCl로 조정하여 pH가 약 7.4였으며, 약 300 mOsm이었다.
세포들을 큐패치 48 플레이트로 옮기고, 기가시일(gigaseal)을 형성하였다. 플레이트를 세포내 및 세포외 완충액으로 관류시켰다. 기준 완충액 중에 희석된 화합물을 세포외 부위에 적용하고, 문헌[Finley et al (2010)]에 기재된 바와 같은 전압 프로토콜에 따라 시험하였다. 간략히 말하면, -80 ㎷ 내지 +20 ㎷의 정지 전위로부터 세포들을 탈분극시켰으며, 전류를 기록하였다. 화합물의 농도에 대한 %억제율로서 데이터를 도표로 나타내었으며, 그래프패드 프리즘 비선형 회귀 분석을 사용하여 IC50 값을 생성하였다. 얻어진 데이터를 표 9에 기록한다. 각 화합물에 대한 농도 범위가 그의 큐 패치 값과 함께 포함되어 있다.
[표 9]
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
생체내 검정
실시예 3
완전 프로인트 애쥬번트(Complete Freund's Adjuvant, CFA)-유도 기계적 이질통
동물들이 도착하였으며, 12시간 명/암 사이클로 온도-제어된 방에서 1 내지 2주 동안 적응시키고 표준 실험실용 먹이 및 물에 자유롭게 접근할 수 있게 하였다.
CFA(시그마(Sigma))를 1:1(1 mL의 PBS 중에 1 mg/mL CFA로 희석됨)의 농도로부터 발바닥내(intra-plantar) 주사하였다(75 ㎍/150 μL). CFA-유도 기계적 이질통을 일수 2(day 2)(CFA의 주사 후 48시간째)에 본 프레이(Von frey) 시험에 의해 정량화하였으며, iPWT 반응에 기초하여 동물들을 무작위 배정하였다(문헌[Dixon 1980]). 5.0 g 미만의 PWT를 나타내는 동물들을 시험을 위해 선택하였다. 동물들에게 그들의 약동학적 특성에 기초한 적절한 경로를 통해 화학식 I의 화합물을 투여하였다. 본-프레이 필라멘트를 사용하여 반응을 측정하였다. 동측성 발에서의 감도가 대측성 발의 감도에 근사하였다면, 최대 가능 효과(maximum possible effect)(%MPE)를 100%로 결정하였다. 비히클-처리된 동물들로부터의 값을 0%로 간주하였다. 화합물 효과를 이들 값에 기초하여 결정하였다. 얻어진 데이터를 하기 표 10에 기록한다.
실시예 4
신경병증성 통증의 좌골 신경 결찰(Sciatic Nerve Ligation) 모델
좌측 L5 및 L6 척수 신경을 척주에 인접하게 격리시키고, 후근 신경절에 대해 원위측에서 5-0 실크 봉합사로 결찰하였으며, 이는 문헌[Kim and Chung (1992)]에 기재된 바와 같다. 절개부를 글루처(GLUture) 국소 조직 접착제의 도움으로 봉하였다. 수술 후 14일째(시험 화합물 투여 하루 전)에, 기계적 이질통을 8개의 본 프레이 필라멘트를 사용하여 정량화하고, 0.4 내지 15.1 g의 범위로 보정하였다(문헌[Nielsen et al 2005]). 현수된 와이어 메시 그리드의 상부에 있는 개별 플라스틱 컨테이너 내에 래트들을 넣고, 15분 이상 동안 시험 챔버에 적응시켰다. 필라멘트들을, 경미한 좌굴을 야기시키기에 충분한 힘으로, 중간발바닥 발 표면에 대해 직각으로 적용하고, 필라멘트의 제거 시에 즉시 기민한 발 회피, 위축, 핥기 및/또는 깨물기로서 반응이 목격될 때까지 6 내지 8초 동안 제자리에 유지하였다(문헌[Nielsen et al 2005]). 증가된 기계적 감도를 나타낸 래트들(동측성 발 회피 시험 컷-오프(cut-off) 4.0 g 미만)을 선택하고 무작위 배정하였다. 화학식 I의 시험 화합물을 투여하고, Tmax에서 반응을 측정하였다. 동측성 발에서의 감도가 대측성 발의 감도에 근사하였다면, 최대 가능 효과(%MPE)를 100%인 것으로 결정하였다. 비히클-처리된 동물들로부터의 값을 0%로 간주하였다. 화합물 효과를 이들 값에 기초하여 결정하였다. 얻어진 데이터를 하기 표 10에 기록한다.
참고문헌
Dai, G, Haedo RJ, Warren VA, Ratliff KS, Bugianesi RM, Rush A, et al: A high-throughput assay for evaluating state-dependence and subtype selectivity of CaV2 calcium channel inhibitors. Assay Drug Dev Technol, 2008, 6, 195-212.
Beladredetti F, Tringham E, Eduljee C, Jiang X, Dong H, Hendricson A, et al. " A fluorescence-based high throughput screening assay for the identification of T-type calcium channel blockers". Assay and Drug Development Technologies, 2009, 7, 266-280.
Dixon,WJ, "Efficient analysis of experimental observations". Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1980, 20, 441-462.
Finley FA, Lubin ML, Neeper MP, Beck E, Liu Y, Flores CM, Qin N. "An integrated multiassay approach to the discovery of small-molecule N-type voltage-gated calcium channel antagonists". Assay and Drug Development Technologies, 2010; 8(6), 685-694.
Kim, SH and Chung, JM., "An Experimental Model For Peripheral Neuropathy Produced By Segmental Spinal Nerve Ligation In The Rat". Pain, 1992, 50, 355-363.
Nielsen CK, Lewis RJ, Alewood D, Drinkwater R, Palant E, Patterson M, Yaksh TL, McCumber D and Smith MT. "Anti-allodynic efficacy of the c-conopeptide, Xen2174, in rats with neuropathic pain". Pain, 2005, 1―13.
[표 10]
Figure pct00129
전술한 설명은 본 발명의 원리를 교시하며, 실시예는 예시의 목적을 위하여 제공되지만, 본 발명의 실시는 하기의 청구범위 및 그 등가물의 범주 내에 드는 모든 보통의 변화, 개조 및/또는 변형을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

Claims (26)

  1. 화학식 I의 화합물, 및 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00130

    상기 화학식 I에서,
    R1은
    i) 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 트라이플루오로메틸, C1-4알킬, 다이플루오로메톡시 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환된 페닐로서, 단 그룹 (i)의 페닐이 단일 치환기로 치환되는 경우, 그 치환기는 4-위치에 존재하는, 상기 페닐;
    ii) 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 트라이플루오로메틸, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시인 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되는, 상기 헤테로아릴;
    iii) 피리미딘-5-일메틸;
    iv) 페닐메틸로서, 페닐메틸의 페닐 부분이 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 트라이플루오로메틸, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되며; 단, 그룹 (iv)의 페닐메틸이 단일 치환기로 치환되는 경우, 그 치환기는 4-위치에 존재하는, 상기 페닐메틸;
    v) 페닐설포닐로서, 페닐설포닐의 페닐 부분이 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 트라이플루오로메틸, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되며; 단, 그룹 (v)의 페닐설포닐이 단일 치환기로 치환되는 경우, 그 치환기는 4-위치에 존재하는, 상기 페닐설포닐;
    vi) C1-4알킬설포닐;
    vii) C3-7사이클로알킬설포닐; 또는
    viii) 트라이플루오로메틸설포닐이고;
    R2는
    i) C1-4알콕시 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된 페닐;
    ii) 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 트라이아졸릴 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 트라이플루오로메톡시 또는 하이드록시인 치환기로 선택적으로 치환되는, 상기 헤테로아릴;
    iii) C3-7사이클로알킬; 또는
    iv) C3-7사이클로알킬-(C1-2)알킬이고;
    R3은 수소, 클로로 또는 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G는 G1, G2 또는 G3임:
    Figure pct00131
    .
  2. 제1항에 있어서, R1은
    i) 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 트라이플루오로메틸, C1-4알킬, 다이플루오로메톡시 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐로서, 단 그룹 (i)의 페닐이 단일 치환기로 치환되는 경우, 그 치환기는 4-위치에 존재하는, 상기 페닐;
    ii) 피리디닐인 헤테로아릴로서, 상기 피리디닐은 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 트라이플루오로메틸, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시인 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되는, 상기 헤테로아릴;
    iii) 페닐메틸로서, 페닐메틸의 페닐 부분이 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 트라이플루오로메틸, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되며; 단, 그룹 (iii)의 페닐메틸이 단일 치환기로 치환되는 경우, 그 치환기는 4-위치에 존재하는, 상기 페닐메틸;
    iv) 페닐설포닐로서, 페닐설포닐의 페닐 부분이 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 트라이플루오로메틸, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되며; 단, 그룹 (iv)의 페닐설포닐이 단일 치환기로 치환되는 경우, 그 치환기는 4-위치에 존재하는, 상기 페닐설포닐;
    v) C1-4알킬설포닐; 또는
    vi) 트라이플루오로메틸설포닐인, 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1은
    i) 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 트라이플루오로메틸, 메틸, 다이플루오로메톡시 및 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐로서, 단 그룹 (i)의 페닐이 단일 치환기로 치환되는 경우, 그 치환기는 4-위치에 존재하는, 상기 페닐; 또는
    ii) 피리디닐인 헤테로아릴로서, 상기 피리디닐은 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 트라이플루오로메틸 또는 C1-4알콕시인 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되는, 상기 헤테로아릴인, 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1은 클로로, 플루오로, 시아노, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메톡시 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐이며, 단 페닐이 단일 치환기로 치환되는 경우, 그 치환기는 4-위치에 존재하는, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2는
    i) C1-4알콕시 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 페닐;
    ii) 피리디닐, 피리미디닐 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 C1-4알콕시 또는 트라이플루오로메톡시인 치환기로 선택적으로 치환되는, 상기 헤테로아릴;
    iii) C3-7사이클로알킬; 또는
    iv) C3-7사이클로알킬-(C1-2)알킬인, 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R2는
    i) C1-4알콕시로 치환된 페닐;
    ii) 피리디닐 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 C1-4알콕시로 선택적으로 치환되는, 상기 헤테로아릴; 또는
    iii) C3-7사이클로알킬-(C1-2)알킬인, 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R2는
    i) C1-4알콕시로 치환된 페닐; 또는
    ii) 피리디닐 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 C1-4알콕시로 선택적으로 치환되는, 상기 헤테로아릴인, 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R2는
    i) 메톡시로 치환된 페닐; 또는
    ii) 피리디닐 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 C1-2알콕시로 선택적으로 치환되는, 상기 헤테로아릴인, 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R3은 수소인, 화합물.
  10. 제1항에 있어서, G는 G1 또는 G2인, 화합물:
    Figure pct00132
    .
  11. 제10항에 있어서, G는 G1인, 화합물:
    Figure pct00133
    .
  12. 제11항에 있어서, G는 G2인, 화합물:
    Figure pct00134
    .
  13. 화학식 I의 화합물, 및 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염 형태:
    [화학식 I]
    Figure pct00135

    상기 화학식 I에서,
    R1은
    i) 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 트라이플루오로메틸, C1-4알킬, 다이플루오로메톡시 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐로서, 단 그룹 (i)의 페닐이 단일 치환기로 치환되는 경우, 그 치환기는 4-위치에 존재하는, 상기 페닐;
    ii) 피리디닐인 헤테로아릴로서, 상기 피리디닐은 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 트라이플루오로메틸, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시인 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되는, 상기 헤테로아릴;
    iii) 페닐메틸로서, 페닐메틸의 페닐 부분이 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 트라이플루오로메틸, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되며; 단, 그룹 (iii)의 페닐메틸이 단일 치환기로 치환되는 경우, 그 치환기는 4-위치에 존재하는, 상기 페닐메틸;
    iv) 페닐설포닐로서, 페닐설포닐의 페닐 부분이 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 트라이플루오로메틸, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되며; 단, 그룹 (iv)의 페닐설포닐이 단일 치환기로 치환되는 경우, 그 치환기는 4-위치에 존재하는, 상기 페닐설포닐;
    v) C1-4알킬설포닐; 또는
    vi) 트라이플루오로메틸설포닐이고;
    R2는
    i) C1-4알콕시 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 페닐;
    ii) 피리디닐, 피리미디닐 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 C1-4알콕시 또는 트라이플루오로메톡시인 치환기로 선택적으로 치환되는, 상기 헤테로아릴;
    iii) C3-7사이클로알킬; 또는
    iv) C3-7사이클로알킬-(C1-2)알킬이고;
    R3은 수소, 클로로 또는 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G는 G1 또는 G2임:
    Figure pct00136
    .
  14. 화학식 I의 화합물, 및 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염 형태:
    [화학식 I]
    Figure pct00137

    상기 화학식 I에서,
    R1은
    i) 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 트라이플루오로메틸, 메틸, 다이플루오로메톡시 및 C1-2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐로서, 단 그룹 (i)의 페닐이 단일 치환기로 치환되는 경우, 그 치환기는 4-위치에 존재하는, 상기 페닐; 또는
    ii) 피리디닐인 헤테로아릴로서, 상기 피리디닐은 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 트라이플루오로메틸 또는 C1-4알콕시인 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되는, 상기 헤테로아릴이고;
    R2는
    i) C1-4알콕시로 치환된 페닐;
    ii) 피리디닐 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 C1-4알콕시로 선택적으로 치환되는, 상기 헤테로아릴; 또는
    iii) C3-7사이클로알킬-(C1-2)알킬이고;
    R3은 수소이고;
    G는 G1 또는 G2임:
    Figure pct00138
    .
  15. 화학식 I의 화합물, 및 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염 형태:
    [화학식 I]
    Figure pct00139

    상기 화학식 I에서,
    R1은 클로로, 플루오로, 시아노, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메톡시 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐이며, 단 페닐이 단일 치환기로 치환되는 경우, 그 치환기는 4-위치에 존재하고;
    R2는
    i) C1-4알콕시로 치환된 페닐; 또는
    ii) 피리디닐 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 C1-4알콕시로 선택적으로 치환되는, 상기 헤테로아릴이고;
    R3은 수소이고;
    G는 G1 또는 G2임:
    Figure pct00140
    .
  16. 화학식 I의 화합물, 및 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염 형태:
    [화학식 I]
    Figure pct00141

    상기 화학식 I에서,
    R1은 클로로, 플루오로, 시아노, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메톡시 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐이며, 단 페닐이 단일 치환기로 치환되는 경우, 그 치환기는 4-위치에 존재하고;
    R2는
    i) 메톡시로 치환된 페닐; 또는
    ii) 피리디닐 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 C1-2알콕시로 선택적으로 치환되는, 상기 헤테로아릴이고;
    R3은 수소이고;
    G는 G1 또는 G2임:
    Figure pct00142
    .
  17. 화학식 I의 화합물, 및 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염 형태:
    [화학식 I]
    Figure pct00143

    상기 화학식 I에서,
    R1은 클로로, 플루오로, 시아노, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메톡시 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐이며, 단 페닐이 단일 치환기로 치환되는 경우, 그 치환기는 4-위치에 존재하고;
    R2는
    i) 메톡시로 치환된 페닐; 또는
    ii) 피리디닐 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 C1-2알콕시로 선택적으로 치환되는, 상기 헤테로아릴이고;
    R3은 수소이고;
    G는 G1임:
    Figure pct00144
    .
  18. 화학식 I의 화합물, 및 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염 형태:
    [화학식 I]
    Figure pct00145

    상기 화학식 I에서,
    R1은 클로로, 플루오로, 시아노, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메톡시 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐이며, 단 페닐이 단일 치환기로 치환되는 경우, 그 치환기는 4-위치에 존재하고;
    R2는
    i) 메톡시로 치환된 페닐; 또는
    ii) 피리디닐 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 C1-2알콕시로 선택적으로 치환되는, 상기 헤테로아릴이고;
    R3은 수소이고;
    G는 G2임:
    Figure pct00146
    .
  19. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 형태:
    [화학식 I]
    Figure pct00147

    화합물 1, 4-[2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
    화합물 2, 4-[1-(4-플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-3-메톡시피리딘;
    화합물 3, 2-에톡시-5-[2-(3-메톡시피리딘-4-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]피리딘;
    화합물 4, 1-(4-플루오로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸;
    화합물 5, 5-[2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]-2-메틸피리딘;
    화합물 6, 2-[2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]-5-메틸피리딘;
    화합물 7, 2-(2-메톡시페닐)-1-(4-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸;
    화합물 8, 5-[2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]-2-메틸피리미딘;
    화합물 9, 3-(1-(3-클로로벤질)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-메톡시피리딘;
    화합물 10, 3-[1-(4-플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-메톡시피리딘;
    화합물 11, 3-[1-(4-클로로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-메톡시피리딘;
    화합물 12, 4-[2-(3-메톡시피리딘-2-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
    화합물 13, 4-[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-3-메톡시피리딘;
    화합물 14, 2-클로로-5-[2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
    화합물 15, 4-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]-2-메틸벤조니트릴;
    화합물 16, 2-메톡시-3-(4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1-(2,3,4-트라이플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)피리딘;
    화합물 17, 2-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-3-메톡시피리딘;
    화합물 18, 4-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-3-메톡시피리딘;
    화합물 19, 2-[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-3-메톡시피리딘;
    화합물 20, 3-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-메톡시피리딘;
    화합물 21, 4-[2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]-2-메틸벤조니트릴;
    화합물 22, 5-[2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]-2-메틸벤조니트릴;
    화합물 23, 3-[1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-메톡시피리딘;
    화합물 24, 3-[1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-메톡시피리딘;
    화합물 25, 5-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]-2-메틸벤조니트릴;
    화합물 26, 3-[1-(4-클로로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸;
    화합물 27, 3-[1-(2-클로로벤질)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-메톡시피리딘;
    화합물 28, 3-[1-(4-클로로벤질)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-메톡시피리딘;
    화합물 29, 4-(2-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-2-(트라이플루오로메틸)벤조니트릴;
    화합물 30, 3-[1-(2,4-다이플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-메톡시피리딘;
    화합물 31, 3-(1-(2,3-다이플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-메톡시피리딘;
    화합물 32, 3-[2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
    화합물 33, 4-[1-(3,4-다이플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-3-메톡시피리딘;
    화합물 34, 2-메톡시-4-[2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
    화합물 35, 2-[1-(3,4-다이플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-3-메톡시피리딘;
    화합물 36, 3-플루오로-4-[2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
    화합물 37, 2-메톡시-5-[2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
    화합물 38, 1-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸;
    화합물 39, 5-클로로-2-[2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]피리딘;
    화합물 40, 3-[1-(3,4-다이플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-메톡시피리딘;
    화합물 41, 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸;
    화합물 42, 1-(3,4-다이플루오로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸;
    화합물 43, 4-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
    화합물 44, 3-[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-메톡시피리딘;
    화합물 45, 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸;
    화합물 46, 3-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-메톡시피리딘;
    화합물 47, 2-[1-(4-플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-3-메톡시피라진;
    화합물 48, 3-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
    화합물 49, 5-[1-(4-클로로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-메톡시피리미딘;
    화합물 50, 2-[1-(4-클로로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-3-메톡시피라진;
    화합물 51, 3-[1-(4-클로로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-에톡시피리딘;
    화합물 52, 3-[1-(3,4-다이플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-에톡시피리딘;
    화합물 53, 5-[2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]-2-(트라이플루오로메틸)피리딘;
    화합물 54, 2-메톡시-3-{4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-이미다졸-2-일}피리딘;
    화합물 55, 1-(4-클로로페닐)-2-(사이클로프로필메틸)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸;
    화합물 56, 1-(4-클로로페닐)-2-사이클로프로필-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸;
    화합물 57, 4-[2-사이클로프로필-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
    화합물 58, 4-[2-(사이클로프로필메틸)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
    화합물 59, 5-[2-(사이클로프로필메틸)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]-2-(트라이플루오로메틸)피리딘;
    화합물 60, 2-[1-(4-클로로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-3-에톡시피라진;
    화합물 61, 1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸;
    화합물 62, 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸;
    화합물 63, 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸;
    화합물 64, 3-[1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-메톡시피리딘;
    화합물 65, 3-[1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-메톡시피리딘;
    화합물 66, 4-(1-(4-클로로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일)-3-메톡시피리딘;
    화합물 67, 2-(1-(4-클로로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일)-3-메톡시피리딘;
    화합물 68, 3-(1-(4-클로로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일)-4-메톡시피리딘;
    화합물 69, 3-(1-(4-플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일)-4-메톡시피리딘;
    화합물 70, 2-(1-(4-플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일)-3-메톡시피리딘;
    화합물 71, 3-(1-(2,5-다이플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-메톡시피리딘;
    화합물 72, 3-(1-(3,5-다이플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-메톡시피리딘;
    화합물 73, 3-플루오로-5-(2-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴;
    화합물 74, 2-플루오로-5-[2-(2-메톡시-페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-이미다졸-1-일]-벤조니트릴;
    화합물 75, 3-[1-(6-에톡시피리딘-3-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-메톡시피리딘;
    화합물 76, 3-플루오로-4-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
    화합물 77, 2-메톡시-4-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
    화합물 78, 2-클로로-4-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
    화합물 79, 2-플루오로-5-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
    화합물 80, 2-플루오로-4-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
    화합물 81, 2-플루오로-4-[2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
    화합물 82, 2,6-다이플루오로-4-(2-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴;
    화합물 83, 3,5-다이플루오로-4-(2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴;
    화합물 84, 2-클로로-5-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
    화합물 85, 2-메톡시-5-[2-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
    화합물 86, 4-[2-(4-메톡시피리미딘-5-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
    화합물 87, 4-[2-(3-메톡시피라진-2-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
    화합물 88, 2-플루오로-4-(2-(3-메톡시피라진-2-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴;
    화합물 89, 4-(2-(2-에톡시피리딘-3-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로벤조니트릴;
    화합물 90, 1-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-5-메틸-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸;
    화합물 91, 4-[5-클로로-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
    화합물 92, 3-[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-메톡시피리딘;
    화합물 93, 3-[5-클로로-1-(4-클로로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-2-메톡시피리딘;
    화합물 94, 2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1-[(트라이플루오로메틸)설포닐]-1H-이미다졸;
    화합물 95, 1-(사이클로프로필설포닐)-2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸;
    화합물 96, 2-(2-메톡시페닐)-1-[(2-메틸프로필)설포닐]-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸;
    화합물 97, 1-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸;
    화합물 98, 1-[(4-플루오로페닐)설포닐]-2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸;
    화합물 99, 4-{[2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]메틸}벤조니트릴;
    화합물 100, 5-{[2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]메틸}피리미딘;
    화합물 101, 3-{[2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]메틸}벤조니트릴;
    화합물 102, 4-[1-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-올;
    화합물 103, 4-[1-(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일]-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-올;
    화합물 104, 4-[1-(4-클로로페닐)-2-(3-메톡시피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-올;
    화합물 105, 4-[1-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일]-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-올;
    화합물 106, 4-[1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-올;
    화합물 107, 4-[1-(3,4-다이플루오로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-올;
    화합물 108, 4-[1-(3,4-다이플루오로페닐)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일]-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-올;
    화합물 109, 4-{2-(2-메톡시페닐)-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-이미다졸-4-일}-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-올;
    화합물 110, 4-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일]-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-올;
    화합물 111, 4-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-올;
    화합물 112, 4-[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-올;
    화합물 113, 4-[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일]-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-올;
    화합물 114, 4-[1-(4-클로로페닐)-2-(2-에톡시피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일]-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-올;
    화합물 115, 4-[4-(4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
    화합물 116, 2-플루오로-5-[4-(4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
    화합물 117, 2-플루오로-5-[4-(4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
    화합물 118, 2-플루오로-4-[4-(4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
    화합물 119, 2-플루오로-4-[4-(4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
    화합물 120, 4-[1-(4-클로로페닐)-2-(3-메톡시피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일]-2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-올;
    화합물 121, 4-[2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]-2-(트라이플루오로메틸)벤조니트릴;
    화합물 122, 3-[1-(4-클로로페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-올;
    화합물 123, 2-클로로-4-[2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴;
    화합물 124, 1-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸-3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸;
    화합물 125, 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸-3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸;
    화합물 126, 2-플루오로-4-[2-(2-메톡시페닐)-4-(2,2,6,6-테트라메틸-3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조니트릴.
  20. 제1항 또는 제19항의 화합물과, 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 약제학적으로 허용가능한 희석제 중 적어도 하나를 포함하는, 약제학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 조성물은 고형 경구 제형인, 약제학적 조성물.
  22. 제20항에 있어서, 상기 조성물은 시럽, 엘릭시르(elixir) 또는 현탁액인, 약제학적 조성물.
  23. 염증성 통증의 치료를 필요로 하는 대상에게 치료적 유효량의 제1항 또는 제19항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서 염증성 통증을 치료하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 염증성 통증은 염증성 장질환, 과민성 장 증후군, 내장통, 편두통, 수술후 통증, 골관절염, 류머티스성 관절염, 등 통증, 요통, 관절통, 복통, 흉통, 분만통, 근골격계 질환, 피부 질환, 치통, 발열(pyresis), 화상, 일광화상, 뱀 교상, 독사 교상, 거미 교상, 곤충 자상, 신경인성/과민성 방광, 간질성 방광염, 요로감염, 비염, 접촉성 피부염/과민증, 가려움, 습진, 인두염, 점막염, 장염, 과민성 장 증후군, 담낭염, 췌장염, 유방절제술후 통증 증후군, 생리통, 자궁내막증 통증, 신체적 외상으로 인한 통증, 두통, 부비동 두통, 긴장성 두통 또는 지주막염으로 인한 것인, 방법.
  25. 신경병증성 통증의 치료를 필요로 하는 대상에게 치료적 유효량의 제1항 또는 제19항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서 신경병증성 통증을 치료하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 신경병증성 통증은 암 통증, 신경학적 장애, 척수 및 말초 신경 수술, 뇌종양, 외상성 뇌손상(TBI), 화학요법 유발성 통증(chemotherapy-induced pain), 페인 크로니피케이션(pain chronification), 척수 신경 근통(radicular pain), HIV 통증, 척수 외상, 만성 통증 증후군, 섬유근육통, 만성 피로 증후군, 낭창, 유육종증, 말초 신경병증, 양측성 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 중추성 통증, 척수 손상과 연관된 신경병증, 뇌졸중, 근위축성 측삭경화증(ALS), 파킨슨병, 다발성 경화증, 좌골 신경염, 악관절 신경통, 말초 신경염, 다발성 신경염, 절단 통증(stump pain), 환지통, 골절(bony fracture), 경구 신경병증성 통증, 샤르코 통증(Charcot's pain), 복합 부위 통증 증후군 I 및 II(CRPS I/II), 신경근병증, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 지각이상성 대퇴신경통, 구강 작열감 증후군, 시신경염, 발열후(postfebrile) 신경염, 유주성 신경염, 분절성 신경염, 곰볼트(Gombault) 신경염, 신경세포염, 경추상완 신경통, 두부 신경통, 슬상 신경통, 설인 신경통, 편두통성 신경통, 특발성 신경통, 늑간 신경통, 유방 신경통, 모르튼 신경통(Morton's neuralgia), 코 섬모체 신경통, 후두 신경통, 대상포진후 신경통, 작열통, 적색 신경통, 슬루더 신경통(Sluder's neuralgia), 접형 구개 신경통, 안와상 신경통, 삼차신경통, 외음부통(vulvodynia) 또는 비디언(vidian) 신경통인, 방법.
KR1020167006562A 2013-08-16 2013-08-16 N형 칼슘 채널 차단제로서의 치환된 이미다졸 KR20160043047A (ko)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US2013/055282 WO2015023289A1 (en) 2013-08-16 2013-08-16 Substituted imidazoles as n-type calcium channel blockers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20160043047A true KR20160043047A (ko) 2016-04-20

Family

ID=49034269

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167006562A KR20160043047A (ko) 2013-08-16 2013-08-16 N형 칼슘 채널 차단제로서의 치환된 이미다졸

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP3033337B1 (ko)
JP (1) JP6239113B2 (ko)
KR (1) KR20160043047A (ko)
CN (1) CN105658644B (ko)
AU (1) AU2013397913B2 (ko)
CA (1) CA2921298C (ko)
EA (1) EA029711B1 (ko)
ES (1) ES2665995T3 (ko)
HK (1) HK1223939A1 (ko)
IL (1) IL243683A0 (ko)
MX (1) MX2016002043A (ko)
SG (1) SG11201600846WA (ko)
WO (1) WO2015023289A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9974775B2 (en) 2013-08-16 2018-05-22 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109535033A (zh) * 2018-12-28 2019-03-29 天津阿尔塔科技有限公司 一种氟菌唑代谢物fm-6-1的合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004278414B2 (en) * 2003-10-01 2012-05-24 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
CN1938023A (zh) * 2004-03-08 2007-03-28 惠氏公司 离子通道调节剂
US7598261B2 (en) * 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
JO3240B1 (ar) * 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9974775B2 (en) 2013-08-16 2018-05-22 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers

Also Published As

Publication number Publication date
MX2016002043A (es) 2016-05-26
SG11201600846WA (en) 2016-03-30
IL243683A0 (en) 2016-04-21
HK1223939A1 (zh) 2017-08-11
EA029711B1 (ru) 2018-05-31
EA201690400A1 (ru) 2016-06-30
JP6239113B2 (ja) 2017-11-29
CA2921298A1 (en) 2015-02-19
CA2921298C (en) 2021-07-27
ES2665995T3 (es) 2018-04-30
CN105658644B (zh) 2018-10-02
AU2013397913B2 (en) 2018-07-19
JP2016528248A (ja) 2016-09-15
EP3033337A1 (en) 2016-06-22
WO2015023289A1 (en) 2015-02-19
CN105658644A (zh) 2016-06-08
AU2013397913A1 (en) 2016-02-11
EP3033337B1 (en) 2018-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10653673B2 (en) Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers
KR101799007B1 (ko) 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 설폰아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP2401265B1 (en) Derivatives of 1-pyri(mid)in-2-yl-pyrazole-4-carboxylic acid which are useful for therapy or prophylaxis of cardiovascular diseases
US6743787B2 (en) N-(4-sulfonylaryl)cyclylamine-2-hydroxyethylamines as beta-3 adrenergic receptor agonists
KR20150042269A (ko) N형 칼슘 채널 차단제로서의 치환된 피라졸
AU740064B2 (en) Heterocyclic substituted piperidines and uses thereof
EA037162B1 (ru) 6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксамиды в качестве агонистов apj
KR20080111015A (ko) 비시클릭 벤즈이미다졸 화합물 및 대사성 글루타메이트 수용체 증강체로서 이들의 용도
TW200815351A (en) Novel compounds
WO2002006221A2 (en) Cyclylamine sulfonamides as beta-3 adrenergic receptor agonists
KR20120114355A (ko) 화합물 및 방법
MX2013006974A (es) Ureas asimetricas y usos medicos de las mismas.
AU781837B2 (en) 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives having opioid receptor affinity
WO2017024996A1 (zh) 羟基脒类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
RU2690154C2 (ru) Производные морфолин-пиридина
JP6906449B2 (ja) 複素環スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬
CA2709186A1 (en) 4-imidazolidinones as kv1.5 potassium channel inhibitors
KR20160043047A (ko) N형 칼슘 채널 차단제로서의 치환된 이미다졸
WO2017082688A1 (ko) 소디움 채널 차단제
JP2012504127A (ja) カルシウムチャネル遮断薬としての置換アリールスルホン誘導体
OA16546A (en) Asymmetric ureas and medical uses thereof.

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid