EA022753B1 - Имидазотиадиазолы для применения в качестве ингибиторов киназ - Google Patents

Имидазотиадиазолы для применения в качестве ингибиторов киназ Download PDF

Info

Publication number
EA022753B1
EA022753B1 EA201101435A EA201101435A EA022753B1 EA 022753 B1 EA022753 B1 EA 022753B1 EA 201101435 A EA201101435 A EA 201101435A EA 201101435 A EA201101435 A EA 201101435A EA 022753 B1 EA022753 B1 EA 022753B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
imidazo
thiadiazol
trifluoromethylpyridin
mmol
dimethoxyphenyl
Prior art date
Application number
EA201101435A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201101435A1 (ru
Inventor
Хоакин Пастор Фернандес
Гидо Курс
Соня Мартинес Гонсалес
Original Assignee
Фундасьон Сентро Насиональ Де Инвестигасьонес Онколохикас Карлос Iii
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фундасьон Сентро Насиональ Де Инвестигасьонес Онколохикас Карлос Iii filed Critical Фундасьон Сентро Насиональ Де Инвестигасьонес Онколохикас Карлос Iii
Publication of EA201101435A1 publication Critical patent/EA201101435A1/ru
Publication of EA022753B1 publication Critical patent/EA022753B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Abstract

Предложены соединения формулы Iгде R, Rи Rимеют значения, данные в описании, и фармацевтически приемлемые эфиры, амиды, сольваты или их соли, которые являются пригодными для лечения заболеваний, при которых требуется и/или является желательным ингибирование протеинкиназ и липидных киназ (например, PI3-K, в частности класса I PI3K), и, в частности, для лечения рака.

Description

Изобретение относится к новым фармацевтически пригодным соединениям, которые находят применение в качестве ингибиторов протеинкиназ и липидных киназ (таких как ингибиторы семейства фосфоинозитид-3'ОН-киназ (Р13-киназ), в частности, подтипа класса I). Соединения являются потенциально применимыми в лечении болезней, таких как рак. Изобретение также относится к применению таких соединений в качестве медикаментов, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к синтетическим способам их получения.
Предшествующий уровень техники
Нарушение функционирования протеинкиназ (РК§) является отличительным признаком множества болезней. Большая часть онкогенов и протоонкогенов, включенных в разновидности рака человека, кодируют РК5. Повышенная активность РК8 также связана со многими незлокачественными болезнями, такими как доброкачественная гиперплазия простаты, наследственный аденоматоз, полипоз, нейрофиброматоз, псориаз, пролиферация сосудистых клеток гладкой мускулатуры, связанная с атеросклерозом, легочный фиброз, артрит, гломерулонефрит и послеоперационный стеноз и рестеноз. РК также вовлечены в воспалительные состояния и в размножение вирусов и паразитов. РК могут также играть главную роль в патогенезе и развитии нейродегенеративных нарушений.
В качестве общего обзора по нарушению функционирования или дисрегуляции РК см., например, Сиггеп! Θρίηίοη ίη СЬет1са1 Вю1о§у 1999, 3, 459-465.
Фосфатилидинозит-3-киназы (Р13Кк) представляют собой семейство липидных и серин/треониновых киназ, которые катализируют фосфорилирование мембранного липида фосфатилидинозита (Р1) по 3'-ОН инозитольного кольца с образованием фосфоинозитол-3-фосфата (Р1Р), фосфоинозитол-3,4-дифосфата (Р1Р2) и фосфоинозитол-3,4,5-трифосфата (Р1Р3), которые служат в качестве сайтов рекрутмента для различных внутриклеточных сигнальных белков, которые, в свою очередь, образуют сигнальные комплексы для передачи внешнеклеточных сигналов на цитоплазматическую поверхность плазматической мембраны. Эти 3'-фосфоинозитидные подтипы функционируют в качестве вторичных мессенджеров на внутриклеточных путях сигнальной трансдукции (см., например, Тгепйк ВюсЬет. δα 22 87, 267-72 (1997) Ьу УапЬаекеЬгоеск е! а1.; СЬет. Кеу. 101 (8), 2365-80 (2001) Ьу ЬекЬе е! а1. (2001); Аппи. Кеу. Се11. Эе\. Вой. 17, 615-75 (2001) Ьу Ка1§о е! а1.; апй Се11. Мо1. Ьйе δά. 59 (5), 761-79 (2002) Ьу Токег е! а1.).
Многочисленные изоформы Р13К, распределенные по категориям по их каталитическим субъединицам, их регуляции соответствующими регуляторными субъединицами, паттернам экспрессии и специфическим сигнальным функциям (ρ110α, β, δ, γ) осуществляют эту ферментативную реакцию (Ехр. Се11. Ке8. 25 (1). 239-54 (1999), УапЬаекеЬгоеск и Ка!§о е! а1., 2001, выше).
Близкородственные изоформы ρ110α и β являются повсеместно эспрессированными, в то время как δ и γ являются более специфично эспрессированными в клетках кроветворной системы, клетках гладкой мускулатуры, миоцитах и эндотелиальных клетках (см., например, УапЬаекеЬгоеск е! а1., Тгепйк ВюсЬет. δει. 22 (7), 267-72 (1997)). Их экспрессия, необязательно, также регулируется при помощи индукции, в зависимости от типа клетки, ткани и раздражителя, также контекста болезни. Индуцибельность экспрессии белка включает синтез белка, а также стабилизацию белка, которая частично регулируется при помощи ассоциирования с регуляторными субъединицами.
Восемь киназ Р13К8 млекопитающих были идентифицированы к настоящему времени, включая четыре Р13К8 класса I. Класс 1а включает Р13Ка, Р13Кв и Р!3Кс5. Все ферменты класса 1а представляют собой гетеродимерные комплексы, содержащие каталитическую субъединицу (р110а, р110(3 или р110δ), связанную с δΗ2-доменом, содержащим адаптерную субъединицу р85. Киназы Р13К8 класса 1а активируются посредством тирозинкиназного сигнализирования и включаются в пролиферацию и выживание клеток. Р13Ка и Р13Кв вовлечены в онкогенез в множестве видов рака человека. Поэтому фармакологические ингибиторы Р13Ка и Р13Кβ являются пригодными для лечения различных типов рака.
Р13К/. единственный член класса 1Ь Р13К8, состоит из каталитической субъединицы р110γ, которая ассоциирована с регуляторной субъединицей р110. Р!3К'/ регулируется рецепторами, связанными с Сбелками (СРСКк) посредством ассоциирования с βγ-субъединицами гетеротримерных С-белков. Р131<“/ эспрессируется первоначально в кроветворных клетках и кардиомиоцитах и включается в воспаление и в функционирование тучных клеток. Таким образом, фармакологические ингибиторы Р!3К'/ являются пригодными для лечения множества воспалительных заболеваний, аллергии и сердечно-сосудистых заболеваний.
Эти наблюдения показывают, что дерегуляция фосфоинозитол-3-киназы, а также предыдущих и последующих по ходу компонентов этого сигнального пути является одной из наиболее обыкновенных дерегуляций, связанных с раком человека и пролиферативными заболеваниями (см., например, Рагкопз е! а1., Иа!иге 436:792 (2005); Неппеккеу е! а1., Иа!иге Кеу. Эгид Эюсоуегу 4: 988-1004 (2005)).
Перечисление или обсуждение очевидно ранее опубликованного документа в этом описании не следует обязательно считать признанием того, что этот документ является частью существующего уровня техники или содержит общеизвестные сведения.
- 1 022753
Международная патентная заявка \νϋ 2007/064797 раскрывает различные соединения, которые могут быть пригодными для лечения рака. Однако в этом документе нет упоминания об имидазотиадиазолах.
Патентные заявки США И8 2007/0049591 и И8 2007/0093490 и международная патентная заявка νθ 2004/058769 - все раскрывают различные соединения, которые могут быть пригодными в качестве ингибиторов киназы. Кроме того, международная патентная заявка νθ 2007/0136736 раскрывает различные соединения, которые могут быть пригодными в качестве Ьск-ингибиторов. Однако все эти документы только упоминают соединения, в которых циклическое ядро представляет собой 6,5-циклическую систему.
Международная патентная заявка νθ 2004/111060 раскрывает различные имидазотиадиазолы, которые могут быть пригодными для лечения нейродегенеративных болезней и рака. Однако этот документ, прежде всего, относится к 6-ариламещенным имидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазолам, замещенным во 2м положении тиа-мостиковой группой (или ее окисленным производным). Кроме того, международная патентная заявка νθ 03/051890 также раскрывает различные имидазотиадиазолы, которые могут быть пригодными для лечения нейродегенеративных болезней и рака. Однако этот документ, прежде всего, относится к 6-ариламещенным имидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазолам, замещенным в положении 2 сульфамидной группой.
Статья в журнале: ТетодЫ е! а1., Еигореап 1оитпа1 οί Μοάίοίηαΐ С’НетМгу (2003), 38(7-8), 781-786 раскрывает различные соединения, которые могут быть пригодными для лечения рака. Однако этот документ раскрывает только соединения, которые содержат карбогидразидный фрагмент.
Статья итальянских авторов Апбтеаш е! а1., в журнале Аг/пешШ1е1-Рог5с1шп8 (2000), 50(6), 550-553 раскрывает различные соединения, включая отдельные имидазотиадиазолы. Однако в этой журнальной статье нет упоминания о том, что соединения, раскрытые в ней, могут быть пригодными в качестве ингибиторов протеинкиназ.
Международная патентная заявка νθ 97/11075 раскрывает различные имидазотиадиазольные соединения в качестве гербицидов. Однако там нет раскрытия того факта, что такие соединения могут быть пригодными в качестве лекарственных препаратов, например, в лечении рака.
Европейская патентная заявка ЕР 662477 и статья Ιοδίί е! а1. в журнале 1оитпа1 οί 1пШап С1ет1са1 8ос1е1у (1979), 56(7), 716-17, обе, раскрывают различные гетероциклические соединения, включая отдельные имидазолотиазольные соединения, которые могут быть активными в качестве фунгицидов. Однако ни в одном из этих документов нет раскрытия того, что соединения раскрытые в них, могут быть пригодными в качестве ингибиторов протеинкиназ.
Итальянская журнальная статья АЫдпеп1е е! а1. в Раттасо, ЕШ/юпе 8с1епййса (1985), 40(3), 190-9 и Европейская патентная заявка ЕР 41215 - обе раскрывают различные имидазотиадиазолы, которые могли быть протестированы на медицинские свойства в целях исследования.
Различные имидазотиадиазолы также были раскрыты в 1оитпа1 οί 1пФап СЬетюа1 8ос1е1у (1982), 59(10), 1170-3 в качестве потенциальных фунгицидов и/или бактерицидов.
Международная патентная заявка νθ 2009/040552 раскрывает различные имидазотиазольные соединения для применения в качестве ингибиторов киназ. Однако этот документ не относится преимущественно к имидазотиадиазолам, непосредственно замещенным ароматической группой в положениях 2 и 5.
Сущность изобретения
Согласно изобретению предложено соединение формулы I
где К1 представляет собой:
(ί) арил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из А1;
(ίί) гетероарил, необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбранными из А2;
К2 представляет собой водород или С1-3алкил, необязательно, замещенный одним или более атомами фтора;
К3 представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых является, необязательно, замещенным одним или более заместителями, выбранными из А3 и А4 соответственно;
каждый из А1, А2, А3 и А4, независимо, представляет собой в каждом случае при использовании в данном контексте:
(ί) Ω1;
(ίί) С1-6алкил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из О2;
каждый θ' и О2, независимо, представляет собой в каждом случае при использовании в данном контексте:
галоген, -СЫ, -ΝΟ2, -Ы(К10а)К11а, -ОК10а, -С(=У)-К10а, -С(=У)-ОК10а, -С(=У)Ы(К10а)К11а,
-Ы(К12а)С(=У)К11а, -Ы(К12а)С(=У)ОК11а, -ЫК12а8(О)2К10а, -8(О)2Ы(К10а)К11а, -8(О)2К10а, -8К10а, -8(О)К10а или
- 2 022753
С1-12алкил (необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбранными из =0 и Е1);
каждый К10а, К11а и К12а, независимо, представляет собой, в каждом случае при использовании в данном контексте, водород или С1-12алкил (необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из =0 и Е3); или любые соответствующие два К10а, К11а и К12а могут (например, при присоединении к одному и тому же атому, соседним атомам (т.е. 1,2-расположение) или к атомам, которые отстоят друг от друга на два атома, т.е. 1,3-расположение) быть соединены связью с образованием (например, с учетом имеющегося атома азота, к которому они могут быть присоединены) 4-8-членного кольца, необязательно, содержащего один или два дополнительных гетероатома (например, в дополнение к тем, которые могут заранее присутствовать, например, (а) гетероатому(ам), выбранным из кислорода, азота и серы), необязательно, содержащего одну или более двойных связей, и, необязательно, замещенного одним или более заместителями, выбранными из =0 и Е5;
каждый Е1, Е3 и Е5, независимо, представляет собой, в каждом случае при использовании в данном контексте:
(ί) р4 или (ίί) С16алкил, необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбранными из =0 и
Ω5;
каждый р4 и О'5, независимо, представляет собой, в каждом случае при использовании в данном контексте:
галоген, -СК -N0
-0К
-С(=У)Ы(К20)К21,
-^К.22)С(=У)К.21,
-С(=У)-К20, -С(=У)-0К21
-8(0)2К20, -8К20, -8(0)К2' или С1-6алкил (необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбранными из фтора);
Υ представляет собой =0;
21 22 каждый К , К и К , независимо, представляет собой, в каждом случае при использовании в данном контексте, водород или С1-3алкил (необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбранными из I3 и =0); или
21 22 любые соответствующие два К20, К21 и К22 могут (например, при присоединении к одному и тому же атому, соседним атомам (т.е. 1,2-расположение) или к атомам, которые отстоят друг от друга на два атома, т.е. 1,3-расположение) быть соединены связью с образованием (например, с учетом имеющегося атома азота, к которому они могут быть присоединены) 4-8-членного кольца, необязательно, содержащего дополнительный один или два гетероатома (например, в дополнение к тем, которые могут заранее присутствовать, например, (а) гетероатому(ам), выбранным из кислорода, азота и серы), необязательно, содержащего одну или более двойных связей, и, необязательно, замещенного одним или более заместителями, выбранными из I5 и =0;
каждый I3 и I5, независимо, представляет собой, в каждом случае при использовании в данном контексте:
(ί) Ц7 или (ίί) С16алкил, необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбранными из =0 и
Ω8;
-Ы(К22)С(=У)0К21,
2, -Ν(Κ20)Κ21, -ΝΚ228(0)2Κ20, -8(0)2Ν(Κ20)Κ21 каждый Ц7 и р8, независимо, представляет собой, в каждом случае при использовании в данном контексте:
более предпочтительно галоген, -Ν(Κ50)Κ51, -0К50 или С1-3алкил, необязательно, замещенный одним или более атомами фтора;
каждый К50 и К51, независимо, представляет собой, в каждом случае при использовании в данном контексте, водород или С1-6алкил, необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбранными из фтора;
или фармацевтически приемлемый эфир, амид, сольват или их соль, при условии, что если К2 представляет собой Н, тогда:
(I) если К1 представляет собой 4-хлорфенил, тогда К3 не представляет собой незамещенный фенил или 4-хлорфенил;
(II) если К1 представляет собой 4-метоксифенил, тогда К3 не представляет собой 4-хлорфенил или незамещенный фенил, причем соединения, эфиры, амиды, сольваты и соли здесь и далее именуются как соединения по изобретению.
Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислоты и соли присоединения основания. Такие соли могут быть образованы с помощью обычных способов, например, при реакции свободной кислотной или свободной основной формы соединения формулы I с одним или более эквивалентами соответствующей кислоты или основания, необязательно, в растворителе, или в среде, в которой соль является нерастворимой, с последующим удалением указанного растворителя или указанной среды с использованием стандартных методик (например, в вакууме, при помощи лиофильной сушки или путем фильтрации). Соли могут также быть получены путем обмена противоиона соединений по изобретению в форме соли на другой противоион, например, с использованием подходящей ионообменной смо- 3 022753 лы.
В фармацевтически приемлемые эфир, амид, сольват или их соль авторы включают соли, такие как соли эфира или амида, и сольваты, такие как сольваты эфира, амида или соли. Например, фармацевтически приемлемые эфиры и амиды, такие как те, что определены здесь, могут упоминаться так же, как фармацевтически приемлемые сольваты или соли.
Фармацевтически приемлемые эфиры и амиды соединений по изобретению также включены в объем изобретения. Фармацевтически приемлемые эфиры и амиды соединений формулы I могут иметь соответствующую группу, например, кислотную группу, превращенную в соответствующей эфир или амид. Например, фармацевтически приемлемые эфиры (карбоновых кислот), которые могут быть упомянуты, включают, необязательно, замещенные С1-6алкиловые, С5-10ариловые и/или С5-юарил-С1-балкиловые эфиры. Фармацевтически приемлемые амиды (карбоновых кислот), которые могут быть упомянуты, включают амиды формулы -С(О)Ы(К21)К22, в которой Κζ1 и Κζ2, независимо, представляют собой, необязательно, замещенный С1-6алкил, С5-10арил, или С5-10арил-С1-6алкилен. Предпочтительно С1-6алкильные группы, которые могут быть упомянуты в контексте таких фармацевтически приемлемых эфиров и амидов, являются нециклическими, например линейными и/или разветвленными.
Предпочтительно отдельные эфиры и амиды соединений по изобретению, которые могут быть упомянуты, включают эфиры и амиды соединений по изобретению.
Следующие соединения по изобретению, которые могут быть упомянуты, включают карбаматные, карбоксамидные или уреидные производные, например, такие производные существующих аминофункциональных групп.
Для целей этого изобретения поэтому пролекарства соединений по изобретению также включены в объем изобретения.
Термин пролекарство соответствующего соединения по изобретению включает любое соединение, которое, после перорального или парентерального введения, метаболизируется ίη νίνο с образованием этого соединения в экспериментально детектируемом количестве и в течение заданного времени (например, в течение интервала дозирования между 6 и 24 ч (т.е. от одного до четырех раз в сутки)). Во избежание сомнения термин парентеральное введение включает все формы введения, иные, чем пероральное введение.
Пролекарства соединений по изобретению могут быть получены при помощи модификации функциональных групп, присутствующих в соединении, таким образом, что продукты модификации расщепляются ίη νίνο, когда такое пролекарство вводят млекопитающему субъекту. Модификации обычно осуществляют при помощи синтеза материнского соединения с пролекарственным заместителем. Пролекарства включают соединения по изобретению, где гидроксильная, амино, сульфгидрильная, карбоксильная или карбонильная группа в соединении по изобретению связана с любой группой, которая может быть отщеплена ίη νίνο с регенерацией свободной гидроксильной, амино, сульфгидрильной, карбоксильной или карбонильной группы соответственно.
Примеры пролекарств включают (но не ограничиваются ими) эфиры и карбаматы гидроксифункциональных групп, эфирные группы карбоксильных функциональных групп, Ν-ацильные производные и Ν-основания Манниха. Общую информацию по пролекарствам можно найти, например, в Випбедаатб, Н. Оевщм Ртобтидв, р. 1-92, Е1еве\1ег. №ν Уогк-О.хГогб (1985).
Соединения по изобретению могут содержать двойные связи и могут, таким образом, существовать в виде геометрических изомеров Е (еШдедеп) и Ζ ^ваттец) вокруг каждой отдельной двойной связи. Изомеры положения могут также быть охвачены соединениями по изобретению. Все такие изомеры (например, если соединение по изобретению включает двойную связь или конденсированное кольцо, то οίβи трансформы охвачены) и их смеси включены в объем изобретения (например, отдельные изомеры положения и смеси изомеров положения могут быть включены в объем изобретения).
Соединения по изобретению могут также проявлять таутомерию. Все таутомерные формы (или таутомеры) и их смеси включены в объем изобретения. Термин таутомер или таутомерная форма относится к структурным изомерам различных энергий, которые взаимопревращаются, преодолевая низкий энергетический барьер. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимопревращения посредством миграции протона, такой как кето-енольная и иминенаминная изомеризация. Валентные таутомеры включают взаимопревращения при помощи реорганизации каких-либо связывающих электронов.
Соединения по изобретению могут также содержать один или более асимметричных атомов углерода и могут, поэтому, проявлять оптическую и/или диастереомерию. Диастереомеры могут быть разделены с использованием обычных методик, например, хроматографии или фракционной кристаллизации. Различные стереоизомеры могут быть выделены при помощи разделения рацемической или иной смеси соединений с использованием обычных методик, например, фракционной кристаллизации или ВЭЖХ. Альтернативно, желаемые оптические изомеры могут быть получены с помощью реакции соответствующих оптически активных исходных материалов в условиях, которые не вызовут рацемизацию или эпимеризацию (т.е. способ хирального пула), при помощи реакции соответствующего исходного материала с хиральным вспомогательным элементом, который может впоследствии быть удален на подходя- 4 022753 щей стадии, с помощью дериватизации (т.е. разрешения, включая динамическое разрешение), например, гомохиральной кислотой с последующим разделением диастереомерных производных обычными способами, такими как хроматография, или с помощью реакции с соответствующим хиральным реагентом или хиральным катализатором, все при условиях, известных квалифицированному лицу.
Все стереоизомеры (включая (но не ограничиваясь ими) диастереомеры, энантиомеры и атропоизомеры) и их смеси (например, рацемические смеси) включены в объем изобретения.
Если в структурах, показанных здесь, стереохимия любого конкретного хирального атома не указана, тогда все стереоизомеры имеются в виду и включены в качестве соединений по изобретению. Если стереохимия указана с помощью клина или пунктирной линии, представляющих конкретную конфигурацию, тогда этот стереоизомер является установленным и определенным.
Соединения настоящего изобретения могут существовать в несольватированной, а также сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п., и подразумевается, что изобретение охватывает обе формы: сольватированную и несольватированную.
Настоящее изобретение также охватывает изотопно-меченые соединения настоящего изобретения, которые являются идентичными перечисленным здесь, за исключением того факта, что один или более атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе (или наиболее широко распространенного в природе). Все изотопы любого конкретного атома или элемента, указанного здесь, предусмотрены в объеме соединений по изобретению. Примеры изотопов, которые могут входить в состав соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, 3Н, С, 13С, 4С, 13Ν, 15О, такие как Н, 'О, 18О, 32Р, 33Р, 8, 18Р, 36С1, 1231 и 1251. Отдельные изотопномеченые соединения настоящего изобретения (например, меченые Н и С) являются пригодными в соединении и для анализа распределения субстрата в ткани. Изотопы трития (3Н) и углерода-14 (14С) являются пригодными из-за простоты их получения и детектируемости. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. 2Н) может предоставить отдельные терапевтические преимущества, проистекающие из их более высокой метаболической стабильности (например, увеличение периода полувыведения ίη νίνο или снижение дозировочных требований) и, следовательно, могут быть предпочтительными в некоторых обстоятельствах. Изотопы, испускающие позитроны, такие как 15О, 13Ν, 11С и Р, являются пригодными для исследований методом позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) при изучении местонахождения рецептора субстрата. Изотопно-меченые соединения настоящего изобретения обычно могут быть получены с помощью ниже следующих процедур, аналогичных тем, которые раскрыты в схеме 1 и/или в примерах здесь ниже, при помощи замещения изотопно-меченым реагентом не-изотопно-меченого реагента.
Если не заявлено иное, термины С1-ч-алкильная и С1-ч-алкиленовая группы (где с| составляет верхнюю границу диапазона), определенные здесь, могут быть линейными или, когда имеется достаточное число атомов углерода, разветвленными, насыщенными или ненасыщенными (таким образом, образующими, например, алкенильную или алкинильную группу).
С3-ч-циклоалкильные группы (где с| является верхней границей диапазона) которые могут быть упомянуты, могут представлять собой моноциклические или бициклические алкильные группы, причем циклоалкильные группы могут, кроме того, быть мостиковыми (с образованием, например, конденсированных циклических систем, таких, как три конденсированные циклоалкильные группы). Такие циклоалкильные группы могут быть насыщенными или ненасыщенными, содержащими одну или более двойных или тройных связей (образующими например, циклоалкенильную или циклоалкинильную группу). Заместители могут быть присоединены к любому месту циклоалкильной группы. Кроме того, там, где имеется достаточное число (т.е. минимум четыре) такие циклоалкильные группы могут также быть частично циклическими. Во избежание сомнения, возможные заместители могут также быть иными циклическими группами, которые могут быть присоединены посредством одного углеродного атома, общего для обоих колец, с образованием спироцикла.
Термин галоген, при использовании в данном контексте, включает фтор, хлор, бром и йод.
Гетероциклоалкильные группы, которые могут быть упомянуты, включают неароматические моноциклические и бициклические гетероциклоалкильные группы, в которых по меньшей мере один (например, от одного до четырех) из атомов в циклической системе является иным, чем углерод (т.е. гетероатомом) и в которых общее число атомов в циклической системе составляет между пятью и десятью. Такие гетероциклоалкильные группы могут также быть мостиковыми. Кроме того, такие гетероциклоалкильные группы могут быть насыщенными или ненасыщенными, содержащим одну или более двойных и/или тройных связей, образующими, например, С2-ч-гетероциклоалкенильную (где с| является верхней границей диапазона) или С7-ч-гетероциклоалкинильную группу. С2-ч-гетероциклоалкильные группы, которые могут быть упомянуты, включают 7-азабицикло[2,2,1]гептанил, 6-азабицикло[3,1,1]гептанил, 6азабицикло[3,2,1]октанил, 8-азабицикло[3,2,1]октанил, азиридинил, азетидинил, дигидропиранил, дигидропиридил, дигидропирролил (включая 2,5-дигидропирролил), диоксоланил (включая 1,3-диоксоланил), диоксанил (включая 1,3-диоксанил и 1,4-диоксанил), дитианил (включая 1,4-дитианил), дитиоланил (включая 1,3-дитиоланил), имидазолидинил, имидазолинил, морфолинил, 7-оксабицикло[2,2,1]гептанил,
- 5 022753
6-оксабицикло[3,2,1]октанил, оксетанил, оксиранил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолидинил, пирролидинонил, пирролидинил, пирролинил, хинуклидинил, сульфоланил, 3-сульфоленил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиридил (такой как 1,2,3,4-тетрагидропиридил и 1,2,3,6тетрагидропиридил), тиетанил, тииранил, тиоланил, тиоморфолинил, тритианил (включая 1,3,5тритианил), тропанил и т.п. Заместители в гетероциклоалкильных группах могут, когда это уместно, находиться при любом атоме в циклической системе, включая гетероатом. Местом присоединения гетероциклоалкильных групп может быть любой атом в циклической системе, включая (где это уместно) гетероатом (такой как атом азота), или атом любого конденсированного карбоциклического кольца, которое может присутствовать в качестве части циклической системы. Гетероциклоалкильные группы могут также находиться в Ν-или 8- окисленной форме (т.е. эти гетероатомы могут быть замещенными одним или двумя заместителями =0, где это уместно). Как указано здесь, другие атомы углерода гетероциклоалкильных групп, упомянутых здесь, могут также быть замещенными одним или более =0 заместителями. Во избежание сомнения, необязательными заместителями могут также быть другие циклические группы, которые могут быть присоединены посредством одного атома углерода, общего для обоих колец (с образованием тем самым спироцикла).
Во избежание сомнения, термин бициклические (например, при использовании в контексте гетероциклоалкильных групп) относится к группам, в которых второе кольцо бициклической системы образовано с участием двух соседних атомов первого кольца. Термин мостиковые (например, при использовании в контексте циклоалкильных или гетероциклоалкильных групп) относится к моноциклическим или бициклическим группам, в которых два несоседних атома связаны либо алкиленовой, либо гетероалкиленовой цепью (где это уместно).
Арильные группы, которые могут быть упомянуты, включают С6-юарильные группы. Такие группы могут быть моноциклическими, бициклическими или трициклическими и иметь от 6 до 10 атомов углерода в кольце, при этом по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. С6-10арильные группы включают фенил, нафтил и т.п., такой как 1,2,3,4-тетрагидронафтил. Местом присоединения арильных групп может быть любой атом циклической системы. Однако когда арильные группы являются бициклическими или трициклическими, они связаны с остальной частью молекулы через ароматическое кольцо. Во избежание сомнения, необязательные заместители включают те, которые определены здесь, и также включают заместители =0, которые могут быть присоединены к любым неароматическим кольцам полициклической (например, бициклической) арильной группы (однако, в воплощение заместители =0 не включены). Во избежание сомнения, необязательными заместителями могут также быть другие циклические группы, которые, будучи присоединены к неароматическому кольцу арильной группы, могут быть присоединены посредством одного атома углерода, общего для обоих колец (с образованием, тем самым, спироцикла).
Если не оговорено иное, термин гетероарил при использовании в данном контексте относится к ароматической группе, содержащей один или более гетероатом(ов) (например, от одного до четырех гетероатомов), предпочтительно выбранных из Ν, О и 8. Гетероарильные группы включают те, которые имеют от 5 до 10 членов и могут быть моноциклическими, бициклическими или трициклическими, при условии, что по меньшей мере одно из колец является ароматическим (с образованием, тем самым, например, моно-, би- или трициклической гетероароматической группы). Однако когда гетероарильные группы являются бициклическими или трициклическими, они связаны с остальной частью молекулы через ароматическое кольцо. Гетероарильные группы, которые могут быть упомянуты, включают акридинил, бензимидазолил, бензодиоксанил, бензодиоксепинил, бензодиоксолил (включая 1,3бензодиоксолил), бензофуранил, бензофуразанил, бензотиадиазолил (включая 2,1,3-бензотиадиазолил), бензотиазолил, бензоксадиазолил (включая 2,1,3-бензоксадиазолил), бензоксазинил (включая 3,4дигидро-2Н-1,4-бензоксазинил), бензоксазолил, бензоморфолинил, бензоселенадиазолил (включая 2,1,3бензоселенадиазолил), бензотиенил, карбазолил, хроманил, циннолинил, фуранил, имидазолил, имидазо[1,2-а]пиридил, индазолил, индолинил, индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изотиохроманил, изоксазолил, нафтиридинил (включая 1,6нафтиридинил или предпочтительно 1,5-нафтиридинил и 1,8-нафтиридинил), оксадиазолил (включая 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил и 1,3,4-оксадиазолил), оксазолил, феназинил, фенотиазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хинолизинил, хиноксалинил, тетрагидроизохинолинил (включая
1.2.3.4- тетрагидроизохинолинил и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил), тетрагидрохинолинил (включая
1.2.3.4- тетрагидрохинолинил и 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил), тетразолил, тиадиазолил (включая 1,2,3тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил и 1,3,4-тиадиазолил), тиазолил, тиохроманил, тиофенетил, тиенил, триазолил (включая 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил и 1,3,4-триазолил) и т.п. Заместители в гетероциклоалкильных группах могут, когда это уместно, находиться при любом атоме в циклической системе, включая гетероатом. Во избежание сомнения, необязательные заместители включают те, что определены здесь, и также включают заместители =0, которые могут быть присоединены к любым неароматическим кольцам полициклической (например, бициклической) гетороарильной группы (однако, в воплощение заместители =0 не включены). Во избежание сомнения, необязательными заместителями могут также
- 6 022753 быть другие циклические группы, которые могут быть присоединены к неароматическому кольцу гетероарильной группы посредством одного атома углерода, общего для обоих колец (с образованием, тем самым, спироцикла). Местом присоединения гетероарильной группы может быть любой атом в циклической системе, включая (где это уместно) гетероатом (такой как атом азота), или атом любого конденсированного карбоциклического кольца, которое может присутствовать в качестве части циклической системы. Гетероарильные группы могут также находиться в Ν- или 8- окисленной форме.
Можно специально оговорить, что гетероарильная группа является моноциклической или бициклической. В том случае, когда указано, что гетероарил является бициклическим, тогда он может состоять из пяти-, шести- или семичленного моноциклического кольца (например, моноциклического гетероарильного кольца), конденсированного с другим пяти-, шести- или семичленным кольцом (например, моноциклическим арильным или гетероарильным кольцом).
Гетероатомы, которые могут быть упомянуты, включают фосфор, кремний, бор и предпочтительно кислород, азот и серу.
Во избежание сомнения, в тех случаях, когда два или более заместителя в соединении по изобретению могут быть идентичными, фактическая природа соответствующих заместителей не являются никоим образом взаимозависимой. Например, в ситуации, в которой присутствует более чем один заместитель А1, эти заместители А1 могут быть одинаковыми или различными. Кроме того, в том случае, если присутствуют два заместителя А1, один из которых представляет собой -ОК10а, другой представляет собой -С(О)-К10а, эти группы К10а следует рассматривать как взаимозависимые.
Во избежание сомнения, в случае, когда циклические заместители (например, циклоалкильные или гетероциклоалкильные группы) присутствуют в группах (таких как алкильные группы), тогда эти циклические заместители могут быть присоединены к одному углеродному атому, с образованием, например, спироциклической группы.
Все индивидуальные признаки (например, предпочтительные признаки), упомянутые здесь, могут быть взяты по отдельности или в сочетании с любым другим признаком (включая предпочтительный признак), упомянутым здесь (следовательно, предпочтительные признаки могут быть взяты совместно с другими предпочтительными признаками, или, независимо от них).
Квалифицированный специалист примет во внимание, что соединения по изобретению, которые являются объектом этого изобретения, включают те, которые являются стабильными. Т.е. соединения по изобретению включают те, которые являются достаточно устойчивыми для того, чтобы выдержать выделение из, например, реакционной смеси с пригодной степенью чистоты.
Во избежание сомнения, если термин, такой как от К10а до К12а, применяется здесь, квалифицированный специалист будет понимать, что это означает К10а, К11а и К12а включительно. Подобным образом, квалифицированный специалист будет понимать, что термин, такой как от А1 до А4 при использовании здесь, означает А1, А2, А3 и А4 включительно.
В воплощении изобретения предложены соединения по изобретению, которые определены здесь выше, но в которых К2 представляет собой водород. В другом воплощении изобретения предложены соединения по изобретению, которые определены здесь выше, но в которых К2 представляет собой С1-3алкил (например, метил), необязательно, замещенный одним или более атомами фтора (например, особенно в тех случаях, когда К2 представляет собой незамещенный метил).
Соединения по изобретению, которые могут быть упомянуты, включают те, в которых, например, в частности, для воплощении, в котором К2 представляет собой водород:
если К1 представляет собой замещенный арил, то это предпочтительно фенил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из А1; и/или
К1 представляет собой гетероарил, необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбранными из А2;
К3 представляет собой незамещенный арил (например, фенил); и/или если К3 представляет собой гетероарильную группу, тогда он предпочтительно представляет собой:
(ί) моноциклическую 5-членную гетероарильную группу, необязательно, замещенную одним или более заместителями, выбранными из А4;
(ίί) моноциклическую 6-членную гетероарильную группу, в которой гетероатом выбран из кислорода и серы, причем эта группа является, необязательно, замещенной одним или более заместителями, выбранными из А4;
(ш) моноциклическую 6-членную гетероарильную группу, в которой присутствуют два или более атомов азота, причем группа является, необязательно, замещенной одним или более заместителями, выбранными из А4;
(ίν) бициклическую гетероарильную группу (например, 8-, 9- или 10-членное кольцо), в которой местом присоединения к имеющемуся бициклу формулы I является кольцо, содержащее гетероатом, причем это бициклическое кольцо является, необязательно, замещенным одним или более заместителями, выбранными из А4;
(ν) бициклическую гетероарильную группу, замещенную одним или более заместителями, выбран4 ными из А4.
- 7 022753
Кроме того, соединения по изобретению, которые могут быть упомянуты, включают те, в которых каждая из ароматических групп, представленных К1 и К3, является замещенной заместителем, определенным здесь.
Предпочтительные соединения по изобретению, которые могут быть упомянуты, включают те, в которых местом присоединения гетероарильных групп, которые могут представлять собой К1 и К3, является гетероциклическое кольцо (например, гетероароматическое кольцо) этой гетероарильной группы (например, если гетероарильное кольцо является бициклическим, в котором имеется бензольное кольцо, конденсированное с гетероциклическим кольцом, тогда местом присоединения является скорее гетероциклическое кольцо, чем бензольное кольцо, например, индолильная группа, предпочтительно связанная по положению 2 или 3);
если любые соответствующие два К10а, К11а и К12а и/или К20, К21 и К22 связаны вместе, тогда они могут быть связаны в том случае, когда эти заместители присоединены к одному и тому же атому (т.е. атому азота, к которому они обязательно присоединены);
если любой из К1 и К3 представляют собой гетероарильную группу, тогда он может быть:
(ί) моноциклическим 5- или 6-членным кольцом, содержащим от одного до четырех гетероатомов (например, от одного до трех, предпочтительно один или два), в котором гетероатомы предпочтительно выбраны из кислорода, серы и, особенно, азота, которое является, необязательно, замещенным, как определено здесь;
(ίί) бициклической 8-, 9- или 10-членной гетероарильной группой, содержащей от одного до четырех гетероатомов (например, от одного до трех, предпочтительно один или два), в которой бицикл состоит из 5- или 6-членного кольца, конденсированного с другим 5- или 6-членным кольцом. Предпочтительно она состоит из бензольного кольца, конденсированного с моноциклической гетероарильной группой, которая определена здесь (например, 5- или 6-членного кольца, которое определено выше).
Предпочтительные соединения по изобретению включают те, в которых ароматические группы, определенные как К1 и/или К3, являются замещенным (или по меньшей мере одна из этих групп является замещенной). Предпочтительно, если такие группы являются замещенными, они являются замещенными одним или двумя заместителями, которые определены здесь. Предпочтительно, чтобы такие заместители находились в пара- и/или мета-положении по отношению к месту присоединения к имеющемуся (имидазотиазольному) бициклу соединения формулы I (например, когда К1 и/или К3 представляет собой фенил, тогда предпочтительно, чтобы эти заместители находились в положениях 3 и/или 4; когда К1 и/или К3 представляет собой замещенный 3-пиридил, тогда предпочтительно, чтобы эти заместители являлись замещенными в положениях 5 и/или 6; когда К1 и/или К3 представляет собой замещенный 5пиримидинил, тогда заместитель предпочтительно находится в положении 2). Предпочтительно имеется по меньшей мере один заместитель, присутствующий в группе К1 и/или К3 (более конкретно, имеется по меньшей мере один заместитель, на обе группы), который находится в мета- или предпочтительно параположении.
Более предпочтительные соединения по изобретению включают те, в которых А1, А2, А3 и А4, независимо, представляют собой, в каждом случае при использовании в данном контексте, р1 или С1-6алкил (например, С1-3алкил), замещенный одним или более заместителями, выбранными из р2;
каждый р1 и р2. независимо, представляет собой, в каждом случае при использовании в данном контексте, галоген, -СЫ, -ΝΟ2, -Ы(К10а)К11а, -ОК10а -С(=У)-К10а, -С(=У)-ОК10а, -С(=У)Ы(К10а)К11а, -Ы(К12а)С(=У)К11а, -Ы(К12а)С(=У)ОК11а, -ЫК12а8(О)2К10а, -8(О)2Ы(К10а)К11а, -8(О)2К10а, -8К10а, -8(О)К10а или С1-12 (например, С1-6) алкил (необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбранными из =О и предпочтительно Е1);
каждый К10а, К11а и К12а, независимо, представляют собой, в каждом случае при использовании в данном контексте, водород или С1-12алкил, необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбранными из =О и предпочтительно Е3; или любые соответствующие два К10а, К11а и К12а (например, К10а и К11а) могут быть связаны вместе с образованием (например, при присоединении к одному и тому же атому азота, наряду с имеющимся атомом азота, к которому они присоединены) 4-8-членного кольца, необязательно, содержащего одну или более двойных связей (например, одну или две), при этом кольцо может содержать, кроме того, два или предпочтительно один дополнительный гетероатом (предпочтительно выбранный из азота и, особенно, кислорода), при этом кольцо представляет собой, необязательно, замещенное одним или более заместителями, выбранными из Е5 и =О;
Е1, Е3 и Е5 (например, Е1, Е2 и Е3), независимо, представляют собой, в каждом случае при использовании в данном контексте, р4 или С1-6 (например, С1-3) алкил, необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбранными из =О и предпочтительно р5 (наиболее предпочтительно такие группы Е1, Е3 и Е5 представляют собой р4);
каждый р4 и р5 (например, р4), независимо, представляет собой, в каждом случае при использовании в данном контексте, галоген, -СЫ, -ΝΌ, -Ы(К20)К21, -ОК20, -С(=У)-К20, -С(=У)-ОК20, -С(=У)Ы(К20)К21, -Ы(К22)С(=У)К21, -Ы(К22)С(=У)ОК21, -ЫК228(О)2К20, -8(О)2Ы(К20)К21, -8(О)2К20, -8К20, -8(О)К20 или
- 8 022753
С|-6алкил. необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбранными из фтора;
Υ представляет собой, в каждом случае при использовании в данном контексте, =0;
21 22 каждый К , К и К , независимо, представляют собой, в каждом случае при использовании в данном контексте, водород или С1-3алкил, необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбранными из ί3 и =0; или любые два К , К и К (например, К и К ) могут быть связаны вместе с образованием (например, при присоединении к одному и тому же атому азота, наряду с имеющимся атомом азота, к которому они присоединены) 4-8-членного кольца, необязательно, содержащего одну или более двойных связей (например, одну или две), при этом кольцо может содержать, кроме того, два или предпочтительно один дополнительный гетероатом (предпочтительно выбранный из азота и, особенно, кислорода), при этом кольцо является, необязательно, замещенным одним или более заместителями, выбранными из I5 и =0;
каждый I3 и I5, независимо, представляет собой, в каждом случае при использовании в данном контексте: (ί) О7; или (ίί) С1-6алкил (например, С1-3алкил), необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбранными из =О и О8 (более предпочтительно каждый ί3 и I5, независимо, представляет собой О7);
то т сел ел сел каждый О и О (например, О ), независимо, представляет собой -Ы(К )К , -0К или предпочтительно галоген (например, фтор) или С1-3алкил (например, метил), необязательно, замещенный одним или более атомами фтора;
каждый заместитель К50 и К51, независимо, представляет собой, в каждом случае при использовании в данном контексте, водород или С1-6алкил (например, С1-3алкил), необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбранными из фтора;
К60, К61 и К62, независимо, представляют собой метил или водород.
Предпочтительные арильные и гетероарильные группы, которые К1 и К3 могут, независимо, представлять собой, включают, необязательно, замещенный фенил, нафтил, пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиразолил, пиридил, индазолил, индолил, индолинил, изоиндолинил, хинолинил, изохинолинил, хинолизинил, бензоксазолил, бензофуранил, изобензофуранил, хроманил, бензотиенил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индазолил, бензимидазолил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,3-бензодиоксолил, тетразолил, бензотиазолил, и/или бензодиоксанил. Особенно предпочтительные группы, которые К1 и К3 могут, независимо, представлять собой, включают, необязательно, замещенный фенил, пиридил (например, 3-пиридил) и пиримидинил (например, 5-пиримидинил).
Предпочтительные заместители в арильной или гетероарильной группах, которые К1 и К3 могут представлять собой, включают (где это уместно):
=0 (например, в случае циклоалкильной или предпочтительно гетероциклоалкильной групп);
-СЫ;
галоген (например, фтор, хлор или бром);
С1-4алкил, причем алкильная группа может быть циклической, частично циклической, ненасыщенной или предпочтительно линейной или разветвленной (например, С1-4алкил, такой как этил, Ν-пропил, изопропил, трет-бутил или предпочтительно Ν-бутил или метил), все из которых являются, необязательно, замещенными одним или более заместителями, выбранными из -0К21, -Ы(К24)К25 (с образованием, например, групп -СН2-СН2-ОН или -СН2-СН2-Ы(СН3)2) и предпочтительно галогена (например, фтора; с образованием, например, фторметила, дифторметила или предпочтительно трифторметила);
арил (например, фенил), где это уместно (например, когда заместитель в алкильной группе, с образованием, например, бензильной группы);
-0К;
-С(0)К22;
-С(О)0К23;
-\(К)К/
-8(0)2К26;
-8(0)2Ы(К7)К28;
-\(К)К';
где К21-К210, независимо, представляют собой, в каждом случае при использовании в данном контексте, Н или С1-4алкил (например, этил, Ν-пропил, трет-бутил или предпочтительно Ν-бутил, метил или изопропил), необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена (например, фтора), -Ы(К211)С(0)0К212 и -С(0)Ы(К213)К214, в которых К211-К214, независимо, представляют собой Н или С1-4алкил (например, метил или трет-бутил), или К213 и К214 связаны вместе с образованием 5или 6-членного кольца (необязательно, содержащего еще один гетероатом с образованием, например, морфолинильной группы).
Предпочтительные соединения по изобретению включают те, в которых
К1 представляет собой арил (например, фенил), замещенный одним или более заместителями, выбранными из А1, или гетероарил (например, пиридил, такой как 3-пиридил), необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбранными из А2;
если К1 представляет собой, необязательно, замещенный гетероарил, тогда он, предпочтительно
- 9 022753 представляет собой, необязательно, замещенную моноциклическую гетероарильную группу (например, 5- или предпочтительно 6-членную моноциклическую гетероарильную группу), предпочтительно содержащую два или предпочтительно один гетероатом(ы) (предпочтительно выбранные из кислорода, серы или, в особенности, азота);
К2 представляет собой водород или метил;
К3 представляет собой арил (например, фенил), необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбранными из А3, или гетероарил (например, пиридил, такой как 3-пиридил, и пиримидинил, такой как 5-пиримидинил), необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбранными из
А4;
когда К3 представляет собой, необязательно, замещенный гетероарил, тогда он предпочтительно представляет собой, необязательно, замещенную моноциклическую гетероарильную группу (например, 5- или предпочтительно 6-членную моноциклическую гетероарильную группу), предпочтительно содержащую один или два гетероатома (предпочтительно выбранные из кислорода, серы или, в особенности, азота);
оба К1 и К3 предпочтительно представляют собой замещенные ароматические (арильные или гетероарильные) группы, которые определены здесь;
когда К2 представляет собой водород, тогда предпочтительно К1 представляет собой, необязательно, замещенный гетероарил, который определен здесь;
А1, А2, А3 и А4, независимо, представляют собой Ц1;
каждый 0' и р2 (например, θ'), независимо, представляет собой галоген (например, фтор), -ΟΝ, -ОК10а, -^К10а)К11а, -С(=У)ОК10а или -§(О)2К10а;
каждый К10а, К11а и К12а (например, К10а), независимо, представляет собой водород или С1-3алкил (например, метил или этил), необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбранными из Е3;
каждый Е1, Е3 и Е5 (например, Е3), независимо, представляют собой р4;
каждый р и р (например, Р ), независимо, представляет собой -Ν(Ε. )К , -С(=У)^К )К или -^К22)С(=У)ОК21;
Υ представляет собой =О;
21 22 20 21
К , К и К (например, К и К ), независимо, представляют собой водород или предпочтительно С1-3алкил (например, метил); или
К20 и К21, будучи присоединены к одному и тому же атому азота, связаны вместе с образованием 5или 6-членного кольца, необязательно, содержащего, еще один гетероатом (например, азот или предпочтительно кислород) с образованием, например, морфолинильной группы;
К22 представляет собой водород.
Предпочтительные соединения по изобретению включают те, в которых
К1 представляет собой арил (например, фенил), замещенный одним или более заместителями, выбранными из А1, или гетероарил (например, 5-членную гетероарильную группу, такую как пиразолил (например, 4-пиразолил)), 9- или 10-членные конденсированные бициклические кольца, такие как индолил (например, 5-индолил или 2-оксо-1,2-дигидроиндолил), или предпочтительно 6-членную гетероарильную группу, например пиридил, такой как 3-пиридил), необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбранными из А2;
когда К1 представляет собой бициклический гетероарил, тогда он связан с имеющимся имидазотиадиазольным ядром соединения по изобретению (см. формулу I выше) через ароматическое кольцо (например, бензольное кольцо);
К2 представляет собой водород или метил (предпочтительно водород);
К3 представляет собой арил (например, фенил), необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбранными из А3, или гетероарил (например, пиридазинил или предпочтительно пиридил, такой как 3-пиридил, и пиримидинил, такой как 5-пиримидинил), необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбранными из А4;
когда К3 представляет собой, необязательно, замещенный гетероарил, тогда он предпочтительно представляет собой, необязательно, замещенную моноциклическую гетероарильную группу (например, 5- или предпочтительно 6-членную моноциклическую гетероарильную группу), предпочтительно содержащую один или два гетероатома (предпочтительно выбранных из кислорода, серы или, в особенности, азота);
обе К1 и К3 предпочтительно представляют собой замещенные ароматические (арильные или гетероарильные) группы, которые определены здесь;
когда К2 представляет собой водород, тогда предпочтительно, чтобы К1 представлял собой, необязательно, замещенный гетероарил, который определен здесь;
А1, А2, А3 и А4, независимо, представляют собой р1 или (например, А1, А2 или А4) могут альтернативно представлять собой С1-6алкил (например, С1-3алкил) (например, метил или этил), который является, необязательно, замещенным одним или более заместителями р2;
каждый р1 и р2 (например, р1), независимо, представляет собой С1-6алкил (например, С1-3алкил)
- 10 022753 (необязательно, замещенный одним или более атомами фтора), -8К10а, -8(О)К10а, -ΝΚ12αδ(Ο)2Κ10α, -С(=У)Ν(Κ10α)Κ11α, -δ(Ο)2Ν(Κ10α)Κ11α, -Ν(Κ12α)^=Υ)Κ11α или более предпочтительно галоген (например, хлор или
10а.
-ЖК10)К.
Ό(=Υ)ΟΚ10α или -8(0)2^ предпочтительно фтор), -СН -ОК
О2 представляет собой галог группе) или С1-6алкил (например, С1-3алкил) (например, метил; причем алкильная группа является, необязательно, замещенной одним или более атомами фтора) или -ί’(=Υ)ΟΚ.10'' (например, когда на гетероатоме гетероциклоалкильной группы);
каждый К10а, К11а и К12а (например, К10а), независимо, представляет собой водород, С1-3алкил (например, метил или этил), необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбранными из Е3 (предпочтительно каждый К10а, К11а и К12а, независимо, представляют собой водород или С1-3алкил, необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбранными из Е3; в которых Е3 может представлять собой фтор или другой заместитель, который определен здесь, такой как -Ν(Κ20)Κ21); или
К10а и К11а (например, в случае -8(Ο)2Ν(Κ10ει)Κ11ει) могут быть связаны вместе с образованием 5- или предпочтительно 6-членного кольца, необязательно, содержащего еще один гетероатом (например, азот или предпочтительно кислород), с образованием, например, морфолинильной группы (причем кольцо может быть замещенным одним или более, заместителями Е (но, например, в случае кольца, образованного связыванием группы -8(Ο)2Ν(Κ103)Κ113, является предпочтительно незамещенным);
К12а представляет собой С1-3алкил или предпочтительно водород;
каждый Е1, Е3 и Е5 (например, Е3), независимо, представляют собой С1-6алкил (например, С1-3алкил), необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбранными из =Ο и предпочтительно О5, или Е1, Е3 и Е5 (например, Е3), независимо, (и более предпочтительно) представляют собой О4;
каждый О4 и О5 (например, О4), независимо, представляют собой галоген (например, фтор), ^(=Υ)ΟΚ20 или более предпочтительно -Ν(Κ20)Κ21, -С( ¥)\(К; )К;' или -\(К ')С( Υ)ΟΚ';
Υ представляет собой =Ο;
21 22 20 21
К , К и К (например, К и К ), независимо, представляют собой водород или предпочтительно С1-3алкил (например, метил); или
К20 и К21, будучи присоединены к одному и тому же атому азота, связаны вместе с образованием 5или 6-членного кольца, необязательно, содержащего, дополнительный гетероатом (например, азот, или предпочтительно кислород) с образованием, например, морфолинильной группы;
К22 представляет собой водород.
Предпочтительные соединения по изобретению, которые могут быть упомянуты, включают те, в которых
О2 представляет собой галоген (например, фтор) или -ΝΚ12α8(Ο)2Κ10α (например, когда в алкильной
К1 представляет собой арил или предпочтительно гетероарил (например, 3-пиридил) замещенный (например, в мета-положении по отношению к месту присоединения к имидазотиадиазолу, т.е. в случае 3-пиридила, в положении 5) группой -NК12а8(Ο)2К10а, и необязательно, замещенный дополнительно одним или более (например, от одного до трех, если К1 представляет собой пиридил) заместителями, выбранными из А1 или А2 (где это уместно);
К12а представляет собой С1-3алкил или предпочтительно водород;
если К1 представляет собой пиридил (например, 3-пиридил), замещенный в положении 5 группой ΝΗ^^Ο)^10^, тогда положения 2 и 4 являются предпочтительно незамещенными, положение 6 является, необязательно, (но предпочтительно) замещенным А2;
если К1 представляет собой фенил, замещенный в положении 3 группой -NК12а8(Ο)2К10а, тогда положения 2, 5 и 6 являются предпочтительно незамещенными, положение 4 является, необязательно, (но предпочтительно) замещенным А1;
А1 и А2, независимо, представляют собой О1;
О1 представляет собой ЮК103 (в котором К10а представляет собой, предпочтительно С1-3алкил, необязательно, замещенный одним или более атомами фтора; предпочтительно К10а в этом случае представляет собой незамещенный метил);
04 представляет собой галоген (особенно фтор);
К2 представляет собой водород или С1-3алкил (например, метил) (предпочтительно водород);
К3 представляет собой 6-членную моноциклическую гетероарильную группу (в которой имеется один или два гетероатома, предпочтительно выбранных из азота; с образованием, например, пиридазинильной (например, 4-пиридазинильной) группы; предпочтительно незамещенной), которая может быть замещенной одним или более А4 заместителями, но которая является предпочтительно незамещенной.
Особенно предпочтительные соединения по изобретению включают соединения из примеров, описанных здесь ниже.
Соединения по изобретению могут быть получены в соответствии с методиками, которые являются хорошо известными лицам, квалифицированным в данной области, например, такими, которые описаны здесь ниже.
Согласно следующему объекту изобретения предложен способ получения соединения формулы I, который включает:
(ί) взаимодействие соответствующего соединения формулы II
- 11 022753
где Ь1 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как йод, бром, хлор или сульфонатную группу (например, -О8(О)2СР3, -О8(О)2СН3 или -О8(О)2РЬМе) (наиболее предпочтительно Ь представляет собой йод); К1 и К2 являются такими, которые определены здесь выше, с соединением формулы III
Ь-К/
III
-8и(КХ)3, в котогде Ь2 представляет собой подходящую группу, такую как -В(ОН)2, -В(ОКХ)2 или рой каждый КХ, независимо, представляет собой С1-6алкильную группу, или, в случае -В(ОКХ)2, соответствующие группы Р'“Х могут быть связаны вместе с образованием 4-6-членной циклической группы (такой как группа 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил); К3 является таким, как определено здесь выше (наиболее предпочтительно Ь2 представляет собой -В(ОКХ)2);
эта реакция может быть осуществлена, например, в присутствии подходящей каталитической системы, например, металла или его соли или комплекса, такого как Си1, Рб/С, РбС12, Рб(ОЛе)2, Рб(РЬ3Р)2С12, Рб(РЬ3Р)4 (т.е. тетракис-(трифенилфосфин)палладий), Рб2(бЬа)3 или №С12 и лиганда, такого как трет-Ви3Р, (С6Н11)3Р, РЬ3Р, ЛвРЬ3, Р(о-То1)3, 1,2-бис-(дифенилфосфино)этан, 2,2'-бис-(ди-третбутилфосфин)-1,1'-бифенил, 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-би-нафтил, 1,1 '-бис(дифенилфосфиноферроцен), 1,3-бис-(дифенилфосфино)пропан, ксантфос, или их смеси, вместе с подходящим основанием, таким как Ыа2СО3, К3РО4, Св2СО3, ЫаОН, КОН, К2СО3, СвР, Εΐ3Ν, (1-Рг)2ЫЕ1, третВиОЫа или трет-ВиОК (или их смесями) в подходящем растворителе, таком как диоксан, толуол, этанол, диметилформамид, диметиловый эфир этиленгликоля, вода, диметилсульфоксид, ацетонитрил, диметилацетамид, Ν-метилпирролидинон, тетрагидрофуран, диметоксиэтан (диметиловый эфир) или их смесях (предпочтительно применяют полярный апротонный растворитель, например диоксан или диметиловый эфир). Реакцию можно также проводить, например, при комнатной температуре или выше (например, при высокой температуре, такой как температура дефлегмации системы растворителей). Реакцию можно также проводить в условия микроволнового облучения реакционной смеси, например, при повышенной температуре (например, выше 100°С, такой как около 135-140°С). Альтернативные группы Ь2, которые могут быть упомянуты, включают группы, содержащие щелочные металлы (например, литий) и группы, содержащие галоген, которые могут быть превращены в галогенид магния (т.е. реактив Гриньяра), в котором магний может претерпевать реакцию транс-металлирования, тем самым обмениваясь, например, на цинк;
(ίί) взаимодействие соединения формулы IV
где Ь представляет собой подходящую уходящую группу, такую как группа, определенная здесь ранее применительно к Ь1 (например, йод); К2 и К3 являются такими, как определено здесь выше, с соединением формулы V р'-1/' V где Ь4 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как группа, определенная здесь ранее применительно к Ь2 (например, бороновую кислоту); К1 является таким, как определено здесь выше, например, в условиях реакции, таких как условия, описанные здесь ранее применительно к стадии (ί) способа;
альтернативно, стадии (ί) и (ίί) могут быть осуществлены в одном реакторе, т.е. фрагменты Ь1 и Ь3 могут быть замещены на К3 и К1 в одном реакторе;
(ίίί) для соединений формулы I, в которых присутствуют заместители О'-О6 (т.е. присутствуют заместители р1, р2, р3, р4, р5 и/или р6), в которых такие группы представляют собой -ОК10а или
ОК20, в соответствующих случаях, в которых К и К20 не представляют собой водород (а наиболее предпочтительно представляют собой, необязательно, замещенный алкил, такой, как определено здесь, например, С1-12алкил или С1-6алкил, необязательно, замещенный так, как определено здесь), взаимодействие соответствующего соединения формулы I, в котором присутствуют Р^р6. которые представляет собой -ОК10а и -ОК20 (в соответствующих случаях), в которых К10а и К20 представляют собой водород, с соединением формулы VI где Ь5 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как группа, определенная здесь ранее при определении Ь (например, хлор или предпочтительно бром); КХ представляет собой К10а или К20 (в соответствующих случаях), при условии, что они не представляют собой водород (а предпочтительно представляют собой С1-12алкил или С1-6алкил, необязательно, замещенный так, как определено здесь), в условиях реакции известных квалифицированным специалистам в данной области;
- 12 022753 реакция может быть осуществлена при температуре около комнатной или выше (например, до 40180°С), необязательно, в присутствии подходящего основания (например, гидрида натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия, пирролидинопиридина, пиридина, триэтиламина, трибутиламина, триметиламина, диметиламинопиридина, диизопропиламина, диизопропилэтиламина, 1,8диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена, гидроксида натрия, Ν-этилдиизопропиламина, ^(метилполистирол)-4(метиламино)пиридина, бис-(триметилсилил)амида калия, бис-(триметилсилил)амида натрия, третбутоксида калия, диизопропиламида лития, 2,2,6,6-тетраметилпиперидина лития или их смесей) и соответствующего растворителя (например, тетрагидрофурана, пиридина, толуола, дихлорметана, хлороформа, ацетонитрила, диметилформамида, трифторметилбензола, диоксана, триэтиламина, воды или их смесей).
Соединения формулы II, в которых Ь1 представляет собой галоген, могут быть получены с помощью взаимодействия соединения формулы VII
где К1 и К2 являются теми, которые определены здесь выше, с источником галогенид-ионов, например электрофил, который предоставляет источник иодид-ионов, включает йод, дииодэтан, дииодтетрахлороэтан или предпочтительно Ν-иодсукцинимид, источник бромид-ионов включает Νбромсукцинимид и бром, источник хлорид-ионов включает Ν-хлорсукцинимид, хлор и монохлорид йода.
Другие соединения формулы II могут также быть получены в стандартных условиях, например таких, как условия, описанные здесь. Например, для синтеза соединений формулы II, в которых Ь1 представляет собой сульфонатную группу, взаимодействие соединения, соответствующего соединению формулы II, но в котором Ь представляет собой -ОН, с соответствующим сульфонилгалогенидом в стандартных условиях реакции, таких как в присутствии основания (например, такого как описанные здесь ранее применительно к получению соединений формулы I (стадия (ίίί) способа)).
Соединения формулы VII (например, те, в которых К2 представляет собой водород или метил) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы VII к1—II νιιι
где К1 является таким, как определено здесь выше, с соединением формулы IX
С1-СН2-С(О)-К2а IX где К2а представляет собой водород или С1-3алкил, необязательно, замещенный одним или более атомами галогена (например, фтором) (наиболее предпочтительно К2а представляет собой водород или метил), в стандартных условиях, известных квалифицированным специалистам в данной области. Например, соединение формулы IX может уже присутствовать в воде, и, следовательно, реакция может быть осуществлена в присутствии воды в качестве растворителя, необязательно, в присутствии дополнительного растворителя, такого как спирт (например, Ν-бутанол), например, при комнатной температуре или предпочтительно повышенной температуре, такой как температура дефлегмации.
Соединения формулы VIII могут быть получены с помощью взаимодействия соответствующего соединения формулы X
где Ь1 является таким, как определено здесь выше, с соединением формулы V, которое определено здесь выше, например, в условиях реакции, таких, как описанные здесь ранее применительно к получению соединений формулы I (стадия (ίί) способа).
Соединения формулы X, в которых Ь представляет собой галоген, могут быть получены путем взаимодействия соответствующего соединения формулы XI
с источником галогенид-ионов (например, в случае бромид-ионов, брома), таким как описанные здесь ранее, применительно к получению соединений формулы II, например, в присутствии подходящего растворителя, такого как спирт (например, метанол) необязательно, в присутствии подходящего основания, такого как слабое неорганическое основание, например, бикарбонат натрия.
Соединения формулы III, V, VI, IX и XI (а также некоторые другие промежуточные соединения) являются либо коммерчески доступными, являются известными в литературе, либо могут быть получены или по аналогии со способами, описанными здесь, или с помощью обычных синтетических процедур, в
- 13 022753 соответствии со стандартными методиками, из доступных исходных материалов с использованием соответствующих реагентов и условий реакции. Кроме того, квалифицированный специалист примет во внимание, что если описаны реакции введения фрагмента -К? в соединения формулы I, аналогичные реакции могут быть осуществлены для введения фрагмента -К3 (или -К2) в соединения формулы I и наоборот. Кроме того, способы получения соединений формулы I могут быть описаны в литературе, например
Т/егЬецО. βί а1.; Л Не(егосус1. Скет.· ΕΝ; 24·, 1977; 823-827;
Апйапарра К. Сгайай е1 а1. Вюог£. МеВ. Скет. 2004,12, 5651-5659;
Раи1 Ηβίηζ βί а1, Мопа1хке$е/йг С кепке, 1977,108, 665-680;
М.А. Е1-5ЬегЬепу βί а1. Во11. Скт. Рагт. 1997,136,253-256;
№со1аои, К. С.; Ви1е.ег, Р. О.; ЗайаЬ, ϋ. Ап%е\у. Скет. Ιηί. ЕВ. 2005, 44, 2-49;
ΒΓβίοηηβί βί а1,4. МеВ. Скет. 2007, 50,1872 ;
Азине ίόη Майи βί а1. Рагтасо 1992,47 (1), 63-75; δβνβηηδβη, К. е( а1. Те(гакеВгоп 2005, 61, 5565-5575;
Νίβοίβου. К. С.; Ви^ег, Р. О.; ЗайаЬ, ϋ. Αηξβνν. Скет. Ιηί. ЕВ. 2005,44, 2-49;
М. КщуаЬага βί а1,, Скет. Ркагт ВиП., 1996, 44, 122; ν/ϊρΓ, Р.; 1ипё, Е-К. 4. Ог$. Скет. 2000, 65(20), 6319-6337;
51ιϊηίαηϊ, К.; ОкатоСо, К. Оху ЬеК. 2005, 7 (21), 4757-4759;
№со!аои, К. С.; ВиЦег, Р. О.; ЗайаЬ, ϋ. Апуехх. Скет. Ιηί. Εά. 2005, 44, 2-49;
1. КоЬе е( а!., ТетакеВгоп, 1968,24, 239 ;
Р.Р. РаЫо, А.Р. ЕапгПогп апй 8.А. Ьап§, 4оигпа1 о/ ЕаЪеИеВ СотроипВх апВ РкагтасеиНсак, 1978,15, 407;
Ρ.ϋ. ВеПату апй К. Ои, Те&акеВгоп ί,είι, 1985, 25, 839;
' М. Кии/аНага βί а1., Скет. Ркагт ВиП,, 1996,44,122;
А.Р. АЬ<1е1-Ма§1<1 апй С.А МагуапоГР. 8уп1кехС, 1990,537;
М. ЗсЫоззег βί αί. Огуагюте!аШсх ϊη 8уп1кехй. Α Мапиа1, (М. ЗсЫоззег, Ей.), \\Ысу &3опз Е?й: СЫсЬез1ег, ЦК, 2002, и ссылки отсюда;
Е. \νβη§'Λ'βι е(а1., ТебакеВгоп Ее//,, 2006, 47,1941;
Μ. ΡΙοίΡίη е/ αϊ. ТеРакеВгоп Ееа., 2000,41, 2269;
Зеуйеп-Реппе, 1. КеВисИопх Ьу 1ке Акятпо апВВогокуВтВех, УСН, ΝΥ, 1991;
О. С. Оегтег, Скет. Кеу., 1934,14,385;
Ν. ОеГасдг, е/ а1., ТебакеВгоп Ьен., 2003, 44, 9111;
8.1. Оге§зоп е/«/., 4. МеВ. Скет., 2004,47, 1161;
А. М. АЬйе1 Ма§1Ь. е/а!., 4. Огу. Скет., 1996, 61, 3849;
А.Р. АЪйе1-Ма§1й апй С.А МагуапоРГ. 5уп1кеы$, 1990, 537;
Т. 1кето1о апй М. \¥акипази, Не(егосус1ех, 2001, 55, 99;
Е. АЫдпеп/е е/ αί, IIРагтасо, 1990, 45, 1075;
Т. 1кетоЮ е/ а!., Тс&акеВгст, 2000, 56,7915;
Т. Ψ. Сгеепе апй Ρ. О, Μ, \Ушз, Рго1ес1Е>е Огоирх ϊη Огуап1с ЗугХкех/х, \УПеу, ΝΥ,
1999;
3. Υ. Нап апй Υ.-Α. Κϊιη. ТеРакеВгоп, 2004, 60, 2447;
1. А. Н. Εβίηίοη βί а!., 4. СотЪ. Скет., 2003,5, 400; или 3¥ΐ§§ϊΐΐ8,1, М. 5уп1к. Соттип., 1988,18, 741.
Другие специфические стадии превращений (включая те, которые могут быть использованы для образования соединений формулы I), которые могут быть упомянуты, включают:
(ί) восстановление, например, карбоновой кислоты (или эфира) либо до альдегида, либо до спирта, с
- 14 022753 использованием соответствующих условий восстановления (например, -С(О)ОН (или ее эфир), может быть превращена в группу -С(О)Н или -СН2-0Н, с использованием ОГВАЬ (диизобутилалюминийгидрида) и ЫЛ1Н4, соответственно (или аналогичных хемоселективных восстановителей));
(ίί) восстановление альдегидной группы (-С(О)Н) в спиртовую группу (-СН2ОН) с использованием соответствующих восстановительных условий, таких как те, что упомянуты в пункте (ί) выше;
(ίίί) окисление, например, фрагмента, содержащего спиртовую группу (например, -СН2ОН) в альдегид (например, -С(О)Н) или -8-группы в -8(0)- или -8(0)2-группу (или обратная реакция восстановления), например, в присутствии подходящего окислителя, например, Мп02 или тсрЬа (метахлорпероксибензойной кислоты) или подобных;
(ίν) восстановительное аминирование альдегида и амина, в соответствующих условиях реакции, например, в однореакторной процедуре в присутствии соответствующего восстановителя, такого, как хемоселективный восстановитель, такой как цианоборогидрид натрия или предпочтительно триацетоксиборогидрид натрия, или подобный. Альтернативно, такие реакции могут быть осуществлены в две стадии, например, стадия конденсации (в присутствии, например, дегидратирующего агента, такого, как триметилортоформиат или Мд804, или молекулярные сита и т.д.) с последующей стадией восстановления (например, с помощью реакции в присутствии восстановителя, такого, как хемоселективный восстановитель, упомянутый выше, или NаΒН4, А1Н4 или подобный), например превращение -ΝΗ2 в -N(4)изопропил при помощи конденсации в присутствии ацетона (Н3С-С(О)-СН3) с последующим восстановлением в присутствии восстановителя, такого, как цианоборогидрид натрия (т.е., в целом, восстановительное аминирование);
(ν) образование амида или сульфонамида, например, с помощью реакции сульфонилхлорида с амином или при помощи реакции амидосочетания, т.е. образования амида из карбоновой кислоты (или ее эфира); например, -С(О)ОН (или ее эфир) могут быть превращены в группу -С(0Ц(И10а)К11а (в которой К10а и К11а являются такими, которые определены здесь выше, и могут быть связаны вместе, например, как определено выше), и такая реакция может (например, для -СООН) быть осуществлена в присутствии подходящего агента сочетания (например, 1,1'-карбонилдиимидазола, Ν,Ν-дициклогексилкарбодиимида или подобных) или, в случае эфира, (например, -С(О)ОСН3 или -С(О)ОСН2СН3) может быть осуществлена в присутствии, например, триметилалюминия, или, альтернативно, группа -С(О)ОН может сначала быть активирована до соответствующего ацилгалогенида (например -С(0)С1, при помощи обработки оксалилхлоридом, тионилхлоридом, пентахлоридом фосфора, оксихлоридом фосфора или подобными), и, во всех случаях, соответствующее соединение реагирует с соединением формулы НКК10а)К11а (в которой К10а и К11а являются такими, как определено здесь выше), в стандартных условиях, известных квалифицированным специалистам в данной области, (например, необязательно, в присутствии подходящего растворителя, подходящего основания и/или в инертной атмосфере);
(νί) превращение первичной амидной группы в нитрильную функциональную группу, например, в условиях реакции дегидратации, например, в присутствии Р0С13, или подобных;
(νίί) реакции нуклеофильного замещения (например, ароматическое нуклеофильное замещение), где любой нуклеофил замещает уходящую группу, например, амин может заместить уходящую группу 8(О)СН3;
(νίίί) превращение метоксигруппы в гидроксигруппу, при помощи реакции в присутствии соответствующего реагента, такого как комплекс фторид бора-диметилсульфид или ВВг3 (например, в присутствии подходящего растворителя, такого как дихлорметан);
(ίχ) реакции алкилирования, ацилирования или сульфонилирования, которые могут быть осуществлены в присутствии основания и растворителя (таких как описанные здесь ранее);
(х) специфические стадии снятия защиты, такие как снятие защитной группы Ν-Вос (Ν-третбутоксикарбонил-) с помощью реакции в присутствии кислоты, или снятие защиты с гидрокси-группы, защищенной в виде силильного эфира (например, трет-бутил-диметилсилильной защитной группой) может быть осуществлено с помощью реакции с источником фторид-ионов, например, при применении реагента фторида тетрабутиламмония (ТВАР).
123 12341
Заместители К , К и К (или заместители в них, например, определенные как А , А , А , А , или Р , Ω2, Ω3, Ω4, Ω5, Ω6, Ω7, Ω8 и/или р9) в конечных соединениях по изобретению или соответствующих интермедиатах могут быть модифицированы один или более раз, после или во время процессов, описанных выше, с помощью способов, которые хорошо известны квалифицированным специалистам в данной области. Примеры таких способов включают замещение, восстановление, окисление, алкилирование, ацилирование, гидролиз, образование сложных эфиров, образование простых эфиров, галогенирование или нитрование. Такие реакции могут приводить к образованию симметричного или асимметричного конечного соединения по изобретению или интермедиата. Предшествующие группы могут быть заменены на другую такую группу или на группы, определенные в формуле I, в любое время в ходе последовательности реакций. Например, в тех случаях, когда присутствует -С02Н, квалифицированный специалист примет во внимание, что на любой стадии во время синтеза (например, на конечной стадии), соответствующая эфирная группа может быть гидролизована с образованием функциональной группы карбоновой кислоты.
- 15 022753
Соединения по изобретению, имеющие карбоксиэфирную функциональную группу, могут быть превращены во множество производных, согласно хорошо известным в данной области техники способам превращения карбоксиэфирной группы в карбоксамиды, Ν-замещенные карбоксамиды, Ν,Νдизамещенные карбоксамиды, карбоновые кислоты и т.п. Условия проведения реакций широко известны в данной области техники и могут включать, например, превращение карбоксиэфирной группы в карбоксамидную группу, реакцию с аммиаком или гидроксидом аммония в присутствии подходящего растворителя, такого как низший спирт, диметилформамид или их смесь; предпочтительно реакцию проводят с гидроксидом аммония в смеси метанол/диметилформамид, при температуре в диапазоне от около 50°С до около 100°С. Аналогичные условия проведения реакций применяют при получении Ν-замещенных или Ν,Ν-дизамещенных карбоксамидов, где подходящий первичный или вторичный амин используют вместо аммиака или гидроксида аммония. Подобным образом, карбоксиэфирные группы могут быть превращены в производные карбоновой кислоты с помощью основных или кислотных условий гидролиза, широко известных в данной области техники. Кроме того, аминопроизводные соединений по изобретению могут легко быть превращены в соответствующие карбаматные, карбоксамидные или уреидные производные.
Соединения по изобретению могут быть выделены из их реакционных смесей с использованием обычных методик (например, перекристаллизации).
Квалифицированные специалисты в данной области техники, примут во внимание, что, в способах, описанных выше и здесь далее, функциональные группы промежуточных соединений могут нуждаться в защите с помощью защитных групп.
Защита и снятие защиты функциональных групп может иметь место до или после реакции в вышеупомянутых схемах.
Защитные группы могут быть удалены, в соответствии с методиками, которые хорошо известны специалистам, квалифицированным в данной области, и которые описаны здесь ниже. Например, защищенные соединения/интермедиаты, описанные здесь, могут быть химически превращены в незащищенные соединения с использованием стандартных методик снятия защиты.
Тип химических процессов, имеющих место, будет диктовать необходимость и тип защитной группы, а также последовательность осуществления синтеза.
Применение защитных групп исчерпывающе описано в РгоЮсйуе Отоирв ίη Отдашс ЗуШНевк'. 31'1 ебйощ Τ.ν. Сгее1ге & Р.О.М. \νιιΙζ. V^1еу-Iηΐе^5С^еηсе (1999).
Медицинские и фармацевтические применения
Соединения по изобретению показаны в качестве фармацевтических препаратов.
Согласно следующему объекту изобретения предложено соединение по изобретению для применения в качестве фармацевтического препарата.
Во избежание сомнения, хотя соединения по изобретению могут обладать фармакологической активностью, сами по себе, могут существовать или быть получены отдельные фармацевтически приемлемые (например, защищенные) производные соединений по изобретению, которые могут не обладать такой активностью, но могут быть введены парентерально или перорально, и после этого метаболизироваться в организме с образованием соединений по изобретению. Поэтому такие соединения (которые могут обладать некоторой фармакологической активностью при условии, что такая активность является значительно более низкой, чем у активных соединений, в которые они метаболизируются) могут быть описаны в качестве пролекарств соединений по изобретению.
Пролекарство соединений по изобретению, как определено здесь выше, включает соединения, которые образуют соединение по изобретению, в экспериментально детектируемом количестве в течение заданного времени (например, около 1 ч) после перорального или парентерального введения. Все пролекарства соединений по изобретению включены в объем изобретения.
Более того, отдельные соединения по изобретению, сами по себе, могут обладать минимальной фармакологической активностью или не иметь ее, но могут быть введены парентерально или перорально, и после этого быть метаболизированы в организме с образованием соединений по изобретению, которые обладают фармакологической активностью, сами по себе. Такие соединения (которые также включают соединения, которые могут обладать некоторой фармакологической активностью, но активность которых является значительно более низкой, чем у активных соединений по изобретению, в которые они метаболизируется), могут также быть описаны в качестве пролекарств.
Таким образом, соединения по изобретению являются пригодными, потому что они обладают фармакологической активностью и/или метаболизируется в организме после перорального или парентерального введения с образованием соединений, которые обладают фармакологической активностью.
Соединения по изобретению могут ингибировать протеинкиназы или липидные киназы, такие как киназа Р13 (особенно, класса I Р13К), например, как можно показать с помощью испытаний, описанных ниже (например, испытание ингибирования Р13Ка, описанное ниже) и/или в испытаниях, известных квалифицированному специалисту. Таким образом, соединения по изобретению могут быть пригодны для лечения таких нарушений у индивидуума, при которых ингибирование таких протеинкиназ или липидных киназ (например, Р13К, в частности, класса 1Р13К) является желательным и/или требуется.
- 16 022753
Термин ингибировать может относиться к любому поддающемуся измерению снижению и/или препятствованию каталитической активности киназ (например, ΡΙ3Κ, в частности, класса I ΡΙ3Κ). Снижение и/или препятствование активности киназ может быть измерено при помощи сравнения активности киназы в образце, содержащем соединение по изобретению, и эквивалентном образце киназы (например, ΡΙ3Κ, в частности, класса I ΡΙ3Κ) в отсутствие соединений по изобретению, что будет очевидно специалистам, квалифицированным в данной области. Поддающееся измерению изменение может быть объективным (например, поддающимся измерению при помощи какого-либо испытания или маркера, например, анализа или испытания ίη νίίΓΟ или ίη νίνο, такого как описанные здесь ниже, или, иначе, другого подходящего анализа или испытания, известного лицам, квалифицированным в данной области) или субъективным (например, у субъекта имеются симптомы, или он ощущает эффект).
Можно обнаружить, что соединения по изобретению проявляют 50% ингибирование протеинкиназ и липидных киназ (например, ΡΙ3Κ, таких как класс I ΡΙ3Κ) при концентрации 100 мкмоль или ниже (например, при концентрации ниже 50 мкмоль, или даже ниже 10 мкмоль, такой как ниже 1 мкмоль), в анализе (или другом испытании), например, таком, какое описано здесь ниже, или, иначе, другом подходящем анализе или испытании, известном квалифицированному специалисту.
Таким образом, ожидается, что соединения по изобретению являются пригодными для лечения нарушения, в котором, как известно, играет роль протеинкиназа или липидная киназа (например, ΡΙ3Κ, такая как класса Ι ΡΙ3Κ) и которые характеризуются или связаны с общей повышенной активностью этой киназы (обусловленной, например, увеличением количества киназы или увеличением каталитической активности киназы). Следовательно, ожидается, что соединения по изобретению являются пригодными для лечения болезни/нарушения, возникающего из-за ненормального роста, функционирования или поведения клеток, связанного с протеинкиназами и липидными киназами (например, ΡΙ3Κ, такими как класса Ι ΡΙ3Κ). Такие состояния/нарушения включают рак, иммунные нарушения, сердечно-сосудистые заболевания, вирусные инфекции (или вирусные заболевания), воспаление, нарушение метаболической/эндокринной функции и неврологические нарушения.
Нарушения/состояния, для лечения которых могут быть пригодны соединения по изобретению, следовательно, включают рак (такой как лимфомы, солидные опухоли или рак такой, как описано здесь ниже), непроходимость дыхательных путей, аллергические заболевания, воспалительные заболевания (такие, как астма, аллергия и Болезнь Крона), иммуноподавление (такое как отторжение трансплантата и аутоиммунные заболевания), нарушения, обычно связанные с трансплантацией органов, СПИДассоциированные заболевания и другие сопутствующие заболевания. Другие сопутствующие заболевания, которые могут быть упомянуты (в частности, обусловленные ключевой ролью киназы в регуляции клеточной пролиферации), включают другие клеточные пролиферативные нарушения и/или незлокачественные заболевания, такие, как доброкачественная гиперплазия простаты, наследственный аденоматоз, полипоз, нейрофиброматоз, псориаз, поражение кости, атеросклероз, пролиферация сосудистых клеток гладкой мускулатуры, связанная с атеросклерозом, легочный фиброз, артрит, гломерулонефрит и послеоперационный стеноз и рестеноз. Другие болезненные состояния, которые могут быть упомянуты, включают сердечно-сосудистое заболевание, инсульт, диабет, гепатомегалию, болезнь Альцгеймера, муковисцидоз, гормон-зависимые заболевания, иммунодефицитные нарушения, деструктивное поражение кости, инфекционные заболевания, состояния, связанные с клеточной смертью, тромбининдуцированную агрегацию тромбоцитов, хроническую миелогенную лейкемию, болезнь печени, патологические иммунные состояния, включающие активацию Т-клеток и нарушения центральной нервной системы (ΟΝδ).
Как указано выше, соединения по изобретению могут быть пригодны для лечения рака. Более конкретно, соединения по изобретению могут, поэтому, быть пригодными для лечения множества видов рака, включая, но не ограничиваясь, карциному, такую как рак мочевого пузыря, груди, ободочной кишки, почек, печени, легких (включая немелкоклеточный рак и мелкоклеточный рак легких), пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, простаты, кожи, плоскоклеточную карциному, рак семенников, мочеполового тракта, гортани, глиобластому, нейробластому, кератоакантому, эпидермоидную карциному, крупноклеточную карциному, немелкоклеточную карциному легких, мелкоклеточную карциному легких, аденокарциному легких, рак кости, аденому, аденокарциному, фолликулярную карциному, недифференцированную карциному, папиллярную карциному, семиному, меланому, саркому, карциному мочевого пузыря, карциному печени и желчных протоков, карциному почек, миелоидные нарушения, лимфоидные нарушения, рак ворсистых клеток, полости рта и глотки (ротовой части), губ, языка, рта, глотки, тонкого кишечника, ободочной и прямой кишки, толстого кишечника, прямой кишки, мозга и центральной нервной системы, Ходжкина и лейкемии; гематобластоз лимфоидного происхождения, включая лейкемию, острую лимфоцитарную лейкемию, острую лимфобластную лейкемию, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, лимфому нон-Ходжкина, лимфому ворсистых клеток и лимфому Беркетта; гематобластоз миелоидного происхождения, включая острую и хроническую миелогенную лейкемии, миелодиспластический синдром и промиелоцитарную лейкемию; опухоли мезенхимального происхождения, включая фибросаркому и рабдомиосаркому; опухоли центральной и периферической нервной системы, включая
- 17 022753 астроцитому, нейробластому, глиому и шванному; и другие опухоли, включая меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментарную ксеродерму, кератоксантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши.
Кроме того, протеинкиназы или липидные киназы (например, ΡΙ3Κ, такие как класса I ΡΙ3Κ) могут также быть вовлечены в размножение вирусов и паразитов. Они могут также играть главную роль в патогенезе и развитии нейродегенеративных нарушений. Следовательно, соединения по изобретению могут также быть пригодными для лечения вирусных состояний, паразитарных состояний, также нейродегенеративных нарушений.
Соединения по изобретению показаны и для терапевтического и/или для профилактического лечения вышеупомянутых состояний.
Согласно следующему объекту настоящего изобретения, предложен способ лечения заболевания (например, рака или другого заболевания, которое упомянуто здесь), который связан с тем, что требуется и/или является желательным ингибирование протеинкиназ и липидных киназ (например, ΡΙ3Κ, таких как класса I ΡΙ3Κ) (например, способ лечения заболевания/нарушения, возникающего из-за ненормального роста, функционирования или поведения клеток, связанного с протеинкиназами или липидными киназами, например, ΡΙ3Κ, такими как класса I ΡΙ3Κ), который содержит введение терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, которое определено здесь выше, но не ограничено этим, пациенту, страдающему от, или чувствительному к, такому состоянию.
Пациенты включают млекопитающих (включая человека) пациентов. Следовательно, способ лечения, обсужденный выше, может включать лечение организма человека или животного.
Термин эффективное количество относится к количеству соединения, которое оказывает терапевтический эффект на пациента, подвергающегося лечению. Эффект может быть объективным (например, поддающимся измерению при помощи некоторого испытания или маркера) или субъективным (например, у субъекта имеются симптомы, или он или ощущает эффект).
Соединения по изобретению могут быть введены перорально, внутривенно, подкожно, буккально, ректально, дермально, назально, трахеально, бронхиально, сублингвально, с помощью любого другого парентерального пути или посредством ингаляции, в фармацевтически приемлемой дозированной форме.
Соединения по изобретению могут быть введены отдельно, но предпочтительно их вводят при помощи известных фармацевтических композиций, включая таблетки, капсулы или эликсиры для перорального введения, суппозитории для ректального введения, стерильные растворы или суспензии для парентерального или внутримышечного введения и т.п. Тип фармацевтической композиции может быть выбран с учетом предполагаемого пути введения и стандартной фармацевтической практики. Такие фармацевтически приемлемые носители могут быть химически инертными по отношению к активному соединению и не могут иметь вредных побочных эффектов или токсичности в условиях применения.
Такие композиции могут быть получены в соответствии со стандартной и/или общепринятой фармацевтической практикой. Иными словами, получение подходящих композиций может быть осуществлено квалифицированным специалистом неизобретательским путем, с использованием рутинных методик и/или в соответствии со стандартной и/или общепринятой фармацевтической практикой.
Таким образом, согласно следующему объекту изобретения предложена фармацевтическая композиция, включающая соединение по изобретению, которое определено здесь выше, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем и/или носителем.
В зависимости от, например, эффективности и физических характеристик соединения по изобретению (т.е. активного ингредиента), фармацевтические композиции, которые могут быть упомянуты, включают те, в которых активный ингредиент присутствует в количестве по меньшей мере 1% (или по меньшей мере 10%, по меньшей мере 30% или по меньшей мере 50%) по массе. Т.е. отношение активного ингредиента к другим компонентам (т.е. добавке адъюванта, разбавителя и носителя) фармацевтической композиции составляет по меньшей мере 1:99 (или по меньшей мере 10:90, по меньшей мере 30:70 или по меньшей мере 50:50) по массе.
Количество соединения по изобретению в готовой форме будет зависеть от тяжести состояния, и от пациента, подвергающегося лечению, а также от соединения(й), которые использованы, но может быть определено неизобретательским путем квалифицированным специалистом.
Изобретение, кроме того, предлагает способ получения фармацевтической композиции, которая определена здесь выше, который включает приведение в ассоциацию соединения по изобретению, которое определено здесь выше, или фармацевтически приемлемого эфира, амида, сольвата или их соли с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Соединения по изобретению можно также комбинировать с другими терапевтическими агентами, которые являются ингибиторами протеинкиназ (например, ΡΙ3Κ, таких как класса I ΡΙ3Κ) и/или пригодными для лечения рака и/или пролиферативного заболевания. Соединения по изобретению можно также сочетать с другими видами терапии.
Согласно следующему объекту изобретения предложен комбинированный продукт, содержащий:
(A) соединение по изобретению, которое определено здесь выше, но без ограничений; и (B) другой терапевтический агент, который является пригодным для лечения рака и/или пролифера- 18 022753 тивного заболевания, где каждый из компонентов (А) и (В) находится в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Такие комбинированные продукты обеспечивают введение соединений по изобретению совместно с другими терапевтическими агентами, и могут, таким образом, быть представлены либо в виде отдельных композиций, где по меньшей мере одна из этих композиций содержит соединение по изобретению, и по меньшей мере одна содержит другой терапевтический агент, или могут быть представлены (т.е. составлены) в виде комбинированного препарата (т.е. представлены в виде единой композиции, включающей соединение по изобретению и другой терапевтический агент).
Таким образом, далее, предложены:
(1) фармацевтическая композиция, включающая соединение по изобретению, которое определено здесь выше, но без ограничений, другой терапевтический агент, который является пригодным для лечения рака и/или пролиферативного заболевания, и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель; и (2) набор частей, содержащий компоненты:
(a) фармацевтическую композицию, включающую соединение по изобретению, которое определено здесь выше, но без ограничений, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем; и (b) фармацевтическую композицию, включающую другой терапевтический агент, который является пригодным для лечения рака и/или пролиферативного заболевания в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, причем компоненты (а) и (Ь), каждый, предложены в форме, которая является подходящей для введения совместно одного с другим.
Изобретение, кроме того, предлагает способ получения комбинированного продукта, который определен здесь выше, который включает приведение в ассоциацию соединения по изобретению, которое определено здесь выше, но без ограничений, или фармацевтически приемлемого эфира, амида, сольвата или их соли с другим терапевтическим агентом, который является пригодным для лечения рака и/или пролиферативного заболевания, и по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Под приведением в ассоциацию авторы подразумеваем, что конкретные два компонента приводят в состояние, подходящее для введения совместно одного с другим.
Таким образом, в отношении способа получения набора частей, который определен здесь выше, при помощи приведения в ассоциацию двух компонентов одного с другим, авторы указывают, что два компонента набора частей могут быть:
(ί) предложены в виде отдельных композиций (т.е., независимо, один от другого), которые впоследствии объединяют вместе для применения совместно одного с другим в комбинированной терапии; или (ίί) расфасованы и представлены вместе в виде отдельных компонентов комбинированной упаковки для применения совместно одного с другим в комбинированной терапии.
В зависимости от нарушения и от пациента, подлежащего лечению, а также пути введения, соединения по изобретению могут быть введены в различных терапевтически эффективных дозах пациенту, нуждающемуся в них. Однако доза, вводимая млекопитающему, в частности, человеку, в контексте настоящего изобретения должна быть достаточной для того, чтобы вызвать терапевтический ответ у млекопитающего в приемлемых временных рамках. Специалист, квалифицированный в данной области техники, признает, что на выбор точной дозы и композиции и наиболее соответствующей схемы приема будут также влиять, среди прочего, фармакологические свойства композиции, природа и тяжесть состояния субъекта, подвергающегося лечению, и физическое состояние и ясность ума реципиента, также эффективность конкретного соединения, возраст, состояние, масса тела, пол и реакция пациента, подлежащего лечению, и стадия/тяжесть заболевания.
Введение может быть непрерывным или периодическим (например, с помощью болюсной инъекции). Дозировка может также определяться расписанием и частотой введения. В случае перорального или парентерального введения дозировку можно варьировать от около 0,01 мг до около 1000 мг соединения по изобретению в сутки.
Так или иначе, практикующий врач, или другой квалифицированный специалист, будет способен определить обычным путем реальную дозировку, которая будет наиболее подходящей для отдельного пациента. Вышеупомянутые дозировки являются примерными для среднего случая; могут, конечно, иметь место отдельные случаи, где имеют преимущество более высокие или более низкие пределы дозировки, и таковые находятся в объеме этого изобретения.
Соединения по изобретению могут иметь преимущество, состоящее в том, что они являются эффективными ингибиторами протеинкиназ (например, ΡΙ3Κ, таких как класса I ΡΙ3Κ).
Соединения по изобретению могут также иметь преимущество, состоящее в том, что они могут быть более эффективными, быть менее токсичными, быть более длительно действующими, быть более сильнодействующими, давать меньше побочных эффектов, более легко адсорбироваться и/или иметь
- 19 022753 лучший фармакокинетический профиль (например, более высокую пероральную биодоступность и/или более низкий клиренс), и/или иметь другие полезные фармакологические, физические, или химические свойства лучше, чем соединения, известные в современном уровне техники, либо для применения по вышеуказанным показаниям, либо иначе.
Осуществление изобретения
Примеры/биологические испытания.
Анализ активности Р13К.
Активность киназ измеряли с использованием коммерчески доступного набора для анализа АЭР НиЩсг™ Р1и8 от ΌίδοονβΚχ (#33-016), при помощи которого осуществляют гомогенный анализ для измерения накопления аденозиндифосфата (АЭР), универсального продукта активности киназ. Фермент Р13К (р110а/р85а) покупали в Сагпа Вю8с1епсе8 (#07СВ8-0402А). Анализ осуществляли согласно рекомендациям изготовителя с небольшими модификациями: В основном, киназный буфер заменяли на 50 ммоль НЕРЕ8 ^-2-гидроксиэтилпиперазин-Т-2-этансульфоновая кислота), рН 7,5, 3 ммоль МдС12, 100 ммоль №С1, 1 ммоль ЕОТА (этиленгликольтетрауксусная кислота), 0,04% СНАР8 (3-[(3холанидопропил)диметиламмоний]-1-пропансульфонат), 2 ммоль ТСЕР (трихлорэтилфосфат) и 0,01 мг/мл ВОО (бычий гамма-глобулин). Р13К анализировали при помощи титрования для определения оптимальной концентрации белка для анализа ингибирования. Для расчета 1С50 ЕТР-соединений, серийные разведения (1:5) соединений прибавляли к ферменту при фиксированной концентрации (2,5 мкг/мл). Фермент преинкубировали с ингибитором и 30 мкмоль субстрата Р1Р2 (Р9763, §1§та) в течение 5 мин, затем прибавляли АТР (аденозинтрифосфат) до конечной концентрации 50 мкмоль. Реакцию проводили в течение 1 часа при 25°С. Реагенты А и В последовательно прибавляли в лунки, и планшеты инкубировали в течение 30 мин при 37°С. Показания флуоресценции снимали на приборе Ую1ог (Регкш Е1тег) с рекомендованными установочными параметрами (544 и 580 нм для длин волн возбуждения и эмиссии, соответственно). Значения были нормализованы относительно контрольной активности, заложенной для каждого фермента (т.е. 100% активности киназ Р13, без соединения). С использованием программы Огаркаб был построен график зависимости этих значений от концентрации ингибитора, соответствующий сигмоидной кривой зависимости доза-ответ.
Примеры
Вышеуказанные названия соединений генерированы при помощи МЭЬ 1818/ЭРА\У 2,5 8Р 2, Аи1опот 2000.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение.
Общие экспериментальные условия.
5-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3-трифторметилпиридин-2-иламин синтезировали согласно процедуре, описанной в \УО 2008/138834.
ВЭЖХ-МС анализы проводили на Адбеп! 1100 8епе8 с использованием Е81+ (или АР1 2000) для ионизации и различные марки колонок РР-С'% для разделения. Анализ конечных соединений осуществляли с использованием колонки Оетий ΝΧ С18 (100x2,0 ммоль, 5 мкм) при скорости потока 0,8 мл/мин и градиенте 5-100% В за 8 мин (В= АС’Жацетонитрил) + 0,1% муравьиная кислота; А= Н2О+0,1% муравьиная кислота) или как указано. Рассчитанная молекулярная масса является усредненной по изотопам, найденная масса относится к наиболее распространенному изотопу, детектируемому при помощи ЬС-МС.
Спектры 1Н ΝΜΚ детектировали на спектрометре Вгикег Ауапсе II 300 (300 МГц) и внутренне соотносили с остаточными пиками растворителя. Спектральные данные для 1Н ΝΜΚ приведены в обычной форме: химический сдвиг (δ, м.д.), мультиплетность (8=синглет, б=дублет, 1=триплет, с|=квадруплет. кр=гептет. т=мультиплет, Ьг=широкий сигнал), константа расщепления (Гц), количество атомов Н.
Сокращения. Здесь далее термин ЭСМ означает дихлорметан, СНС13 означает хлороформ, МеОН означает метанол, ЕЮН означает этанол, ЕЮАс означает этилацетат, ТГФ означает тетрагидрофуран, АС№' означает ацетонитрил, ДМФА означает диметилформамид, диметиловый эфир означает диметоксиэтан, ДМСО означает диметилсульфоксид, Е12О означает диэтиловый эфир, Нех означает гексан, ЕЮАс означает этилацетат, ВА/ВЕ означает бороновую кислоту/эфир, Рб(РЬ3Р)2С12 означает дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий(11), Рй(йрр£)С12.ЭСМ означает 1,1'дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(11), дихлорметановый комплекс, ΝΙ8 означает Νиодсукцинимид, №-ь8О4 означает сульфат натрия, Мд8О4'' означает сульфат магния, К2СО3 означает карбонат калия, №2СО3 означает карбонат натрия, №НС’О3, означает бикарбонат натрия, насыщ. означает насыщенный, водн. означает водный, ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография, 1К означает время удерживания, МС означает масс-спектрометрия, ТСХ означает тонкослойная хроматография, К£ означает коэффициент удерживания, г означает грамм(ы), ммоль означает миллимоль(и), экв. означает эквивалент(ы), мл означает миллилитр(ы), мин означает минута(ы), ч означает час(ы), КТ означает комнатная температура.
- 20 022753
Интермедиат А.
2-Бром-6-метилимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол.
5-Бром-1,3,4-тиадиазол-2-амин (1 г, 5,55 ммоль, 1 экв.) и хлорацетон (1,327 мл, 16,665 ммоль, 3 экв.) в воде (24 мл) перемешивали при температуре дефлегмации в течение ночи. Прибавляли дополнительно хлорацетон (1,106 мл, 13,887 ммоль, 2,5 экв.) и продолжали нагревание на протяжении двух выходных дней. Реакционную смесь охлаждали до КТ, выливали в ЫаНСОз (насыщ. раствор, 43 мл) и экстрагировали ОСМ. Органические экстракты сушили (Μ§δΟ4), фильтровали и концентрировали с образованием темно-коричневого остатка, который очищали при помощи флэш-хроматографии (δίΟ2, ОСМ) с образованием желаемого продукта (белое твердое вещество, 0,613 г, 50%). ВЭЖХ-МС (10-95% В за 4 мин при 0,5 мл + 2 мин 100% В, поток 0,7 мл/мин): !К=4,81 мин, [М+Н]+ т/ζ 217,9.
Ή ΝΜΚ (300 МГц, СПС13) δ 7,47 (5, 1Н), 2,32 (5, 3Н).
Интермедиат В.
2-(3,4-Диметоксифенил)-6-метилимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол.
К смеси 2-бром-6-метилимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (0,550 г, 2,522 ммоль, 1 экв.), 3,4диметоксифенилбороновой кислоты (0,551 г, 3,026 ммоль, 1,2 экв.) и Рй(йррГ)С12.ЭСМ (0,209 г, 0,252 ммоль, 0,1 экв.) в диметиловом эфире (3 мл) прибавляли К2СО3 (1 мл, насыщ. водн.). Смесь нагревали в микроволновой печи (130°С, 1 ч), охлаждали до КТ, разбавляли ОСМ, промывали водой, сушили (№2δΟ4) и концентрировали. Продукт (желтое твердое вещество, 0,720 г) очищали с помощью автоматизированной флэш-хроматографии (δίΟ2, ЭСМ/0-40% МеОН) с образованием желаемого продукта (желтое твердое вещество, 0,347 г, 50%). ВЭЖХ-МС (10-95% В за 4 мин при 0,5 мл + 2 мин 100% В, поток 0,8 мл/мин, 50°С): !К=3,77 мин, [М+Н]+ т/ζ 276,1.
Интермедиат С.
2-(3,4-Диметоксифенил)-5-иод-6-метилимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол.
2-(3,4-Диметоксифенил)-6-метилимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол (0,346 г, 1,257 ммоль) растворяли в ОСМ (4,2 мл) и прибавляли ΝΙδ (0,283 мг, 1,257 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, гасили насыщ. водн. тиосульфатом и экстрагировали ОСМ. Органические слои объединяли и промывали насыщ. водн. ΝΉ4Ο, сушили (Μ§δΟ4), фильтровали и концентрировали. Продукт суспендировали в Е!2О, твердое вещество отфильтровывали, промывали Е!2О и сушили в вакууме с образованием желаемого продукта (коричневое твердое вещество (0,295 г, 58%)). ТСХ (циклогексан/Е!ОАс 1:1) КГ 0,46; ВЭЖХ-МС (10-95% В за 4 мин при 0,5 мл + 2 мин 100% В, поток 0,8 мл/мин, 50°С): !К=4,53 мин, [М+Н]+ т/ζ 402,0.
Ή ММК (300 МГц, СПС13) δ/м.д. 7,37 (5, 1Н), 7,32 (й, 1=8,3, 1Н), 6,86 (й, 1=8,3, 1Н), 3,91 (й, 1=14,3, 6Н), 2,31 (5, 3Н).
Пример 1.
2-(3,4-Диметоксифенил)-5-(3 -фтор-4-метансульфонилфенил)-6-метилимидазо [2,1Ь][1,3,4]тиадиазол.
К суспензии 2-(3,4-диметоксифенил)-5-иод-6-метилимидазо[2,1-6][1,3,4]тиадиазола (0,035 г, 0,087 ммоль, 1 экв.) в диоксане (1,8 мл) прибавляли 3-фтор-4-(метилсульфонил)фенилбороновую кислоту (0,047 г, 0,217 ммоль, 2,5 экв.), Рй(РЬ3Р)2С12 (0,006 г, 0,0087 ммоль, 0,1 экв.), карбонат калия (0,06 г, 0,435 ммоль, 5 экв.) и воду (0,8 мл). Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению (120°С, 35 мин, 200 Вт), охлаждали до КТ и концентрировали. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-0,5% МеОН в ОСМ). Фракции продукта давали маслянистый продукт, который затем очищали ресуспендированием в Е!2О с образованием бледно-желтого твердого вещества (0,02 г) и с помощью препаративной ВЭЖХ с образованием чистого продукта (0,010 г, 25%). ВЭЖХ-МС: (50-100% В за 8 мин, 0,6 мл/мин): !К=2,41 мин, [М+Н]+ т/ζ 448,1.
Ή ММК (300 МГц, СПС13) δ/м.д. 8,03 (йй, 1=8,3, 7,7, 1Н), 7,81-7,70 (т, 2Н), 7,39 (й!, 1=3,4, 2,0, 2Н), 6,94 (й, 1=8,2, 1Н), 3,96 (5, 3Н), 3,94 (5, 3Н), 3,26 (5, 3Н), 2,59 (5, 3Н).
Пример 2.
5-[2-(3,4-Диметоксифенил)-6-метилимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-5-ил]пиридин-2-карбонитрил.
Смесь 2-(3,4-диметоксифенил)-5-иод-6-метилимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (0,125 г, 0,312 ммоль, 1 экв.), пинаколового эфира 2-цианопиридин-5-бороновой кислоты (0,095 г, 0,414 ммоль, 1,33 экв.), Рй(йррГ)С12ГОСМ (0,008 г, 0,009 ммоль, 0,03 экв.) и карбоната цезия (0,305 г, 0,935 ммоль, 3 экв.) в диметиловом эфире (4 мл) и воде (0,1 мл) нагревали в микроволновой печи (45 мин, 130°С), охлаждали до КТ, разбавляли водой, экстрагировали Е!ОАс и промывали соляным раствором. Органические слои сушили (Μ§δΟ4), фильтровали и концентрировали, продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% ОСМ в гексане, затем 0-3% МеОН в ОСМ). Фракции продукта концентрировали с образованием твердого вещества, которое затем очищали препаративной ВЭЖХ с образованием чистого продукта (0,002 г, 2% выход). ВЭЖХ-МС: (5-100% В за 8 мин, 0,8 мл/мин): !К=5,52 мин, [М+Н]+ т/ζ 378,1.
Ή ММК (300 МГц, СПС13) δ/м.д. 9,16 (й, 1=1,5, 1Н), 8,18 (йй, 1=8,4, 2,2, 1Н), 7,82-7,67 (т, 1Н), 7,417,28 (т, 2Н), 6,89 (й, 1=8,4, 0Н), 3,91 (5, 3 Н), 3,89 (5, 3 Н), 2,54 (5, 1Н).
- 21 022753
Пример 3.
5-[2-(3,4-Диметоксифенил)-6-метилимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-5-ил] -3 -трифторметилпиридин2-иламин.
Смесь 2-(3,4-диметоксифенил)-5-иод-6-метилимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (0,125 г, 0,312 ммоль, 1 экв.), 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3-трифторметилпиридин-2-иламина (0,119 г, 0,414 ммоль, 1,33 экв.), Рй(йррГ)С12.ПСМ (0,008 г, 0,009 ммоль, 0,03 экв.) и карбоната цезия (0,305 г, 0,935 ммоль, 3 экв.) в диметиловом эфире (4 мл) и воде (0,1 мл) нагревали в микроволновой печи (45 мин, 130°С), охлаждали до КТ, разбавляли водой, экстрагировали ЕЮАс и промывали соляным раствором. Органические слои сушили (Мд804), фильтровали и концентрировали, продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% ЕЮАс в гексане). Фракции продукта концентрировали и ресуспендировали в Е120, твердое вещество отфильтровывали и сушили с образованием желаемого продукта (твердое вещество, 0,070 г, 52%). ВЭЖХ-МС: (50-100% В за 8 мин, 0,8 мл/мин): 1К=1,11 мин, [М+Н]+ т/ζ 436,0.
1Н ЫМК (300 МГц, СОС1;) δ/м.д. 8,62 (ά 1=1,6, 1Н), 8,22 (ά 1=1,6, 0Н), 7,44 (ά 1=2,2, 1Н), 7,39 (άά, 1=8,2, 2,2, 1Н), 6,96 (ά, 1=8,5, 1Н), 5,11 (5, 1Н), 3,99 (5, 3Н), 3,97 (5, 3Н), 2,53 (5, 1Н).
Пример 4.
2-(3,4-Диметоксифенил)-6-метил-5 -пиридин-3 -ил-имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол.
Смесь 2-(3,4-диметоксифенил)-5-иод-6-метилимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (0,070 г, 0,174 ммоль), пиридин-3-бороновой кислоты (0,026 г, 0,209 ммоль), Рб(бррГ)С12.ЭСМ (0,014 г, 0,017 ммоль) и карбоната калия (0,5 мл, насыщ.водн.) в диметиловом эфире (1,7 мл) нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 2 ч. Так как превращение было неполным, дополнительно прибавляли 1,2 экв. пиридин-3-бороновой кислоты и 0,1 экв. Рб(бррГ)С12.ОСМ, и смесь подвергали дополнительно 7-часовому микроволновому облучению при 150°С. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли ОСМ, промывали водой, сушили (Ыа2804) и концентрировали. Было получено желтое твердое вещество (0,055 г), которое очищали с помощью хроматографии на силикагеле (циклогексан/0-60% ЕЮАс) с образованием желаемого продукта (белое твердое вещество, 0,042 г, 39%). ВЭЖХ-МС: (5-100% В за 8 мин, 0,8 мл/мин, 50°С): 1К=4,09 мин, [М+Н]+ т/ζ 353,1.
!Н ЫМК (300 МГц, СИСЬ) δ/м.д. 9,00 (ά, 1=2,2, 1Н), 8,53 (άά, 1=4,8, 1,6, 1Н), 8,00 (άά, 1=8,0, 1,8, 1Н), 7,48-7,29 (т, 3Н), 6,88 (ά, 1=9,0, 1Н), 3,90 (ά, 1=5,0, 7Н), 2,50 (5, 3Н).
Пример 5.
2-(3,4-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-3 -ил)-6-метилимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол.
Смесь 2-(3,4-диметоксифенил)-5-иод-6-метилимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (0,10 г, 0,249 ммоль), 2-метокси-5-пиридинбороновой кислоты (0,046 г, 0,299 ммоль), Р6(6ррГ)С12ГОСМ (0,021 г. 0,025 ммоль) и карбоната калия (0,7 мл, насыщ.водн.) в диметиловом эфире (2,5 мл) нагревали в запаянной ампуле при 130°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли ОСМ, промывали водой, сушили (Ыа2804) и концентрировали. Получали желтое твердое вещество (0,120 г), которое очищали при помощи хроматографии на силикагеле (ЭСМ/0-40% Ме0Н) с образованием коричневого твердого вещества (0,080 г). Повторное хроматографирование (8Ю2, циклогексан/0-60% ЕЮАс) давало чистый продукт (белое твердое вещество, 0,056 г, 59%). ТСХ (8Ю2, циклогексан/ЕЮАс 1:2) КГ= 0,19; ВЭЖХ-МС: (5-100% В за 8 мин, 0,8 мл/мин, 50°С): 1К=5,58 мин, [М+Н]+ т/ζ 383,1.
!Н ЫМК (300 МГц, СИСЬ) δ/м.д. 8,48 (ά, 1=2,1, 1Н), 7,88 (άά, 1=8,7, 2,4, 1Н), 7,39-7,23 (т, 2Н), 6,88 (άΐ, 1=17,3, 8,7, 2Н), 4,01-3,80 (т, 9Н), 2,52-2,31 (т, 3Н).
Пример 6.
2,5-бис-(3,4-Диметоксифенил)-6-метилимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол.
Смесь 2-(3,4-диметоксифенил)-5-иод-6-метилимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (0,070 г, 0,174 ммоль), 3,4-диметоксифенилбороновой кислоты (0,038 г, 0,209 ммоль), Р6(6ррГ)С12ГОСМ (0,014 г. 0,017 ммоль) и карбоната калия (0,5 мл, насыщ.водн.) в диметиловом эфире (1,7 мл) нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли ОСМ, промывали водой, сушили (Ыа2804) и концентрировали. Было получено желтое твердое вещество (0,054 г), которое очищали при помощи хроматографии на силикагеле (циклогексан/0-60% ЕЮАс) с образованием желаемого продукта (белое твердое вещество, 0,030 г, 42%). ТСХ (8Ю2, циклогексан/ЕЮАс 1:2) КГ= 0,20; ВЭЖХМС: (5-100% В за 8 мин, 0,8 мл/мин, 50 °С): ΐρ=5,47 мин, [М+Н]+ т/ζ 412,1.
!Н ЫМК (300 МГц, СОС1;) δ/м.д. 7,32 (άά, 1=7,9, 5,6, 3Н), 6,91 (άά, 1=23,2, 8,3, 2Н), 3,94-3,81 (т, 13Н), 2,47 (5, 3Н).
Пример 7.
5-[2-(3,4-Диметоксифенил)-6-метилимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-5-ил]пиримидин-2-иламин.
Смесь 2-(3,4-диметоксифенил)-5-иод-6-метилимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (0,041 г, 0,102 ммоль, 1 экв.), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина (0,056 г, 0,255 ммоль, 2,5 экв.), Р6(Рй3Р)2С12 (0,007 г, 0,0102 ммоль, 0,1 экв.) и карбоната калия (0,07 г, 0,51 ммоль, 5 экв.) в воде (0,3 мл) и диоксане (2,2 мл) подвергали микроволновому облучению (120°С, 35 мин, 200 Вт). Растворители отгоняли и полученный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-3% Ме0Н в
- 22 022753
ОСМ) и препаративной ВЭЖХ (КР-С18, АСЫ/вода) с образованием желаемого продукта (0,012 г). ВЭЖХ-МС: (5-100% В за 8 мин, 0,8 мл/мин, 50°С): 1К=4,08 мин, [М+Н]+ т/ζ 369,1.
Пример 8.
5-[2-(3,4-Диметоксифенил)-6-метилимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-5-ил]пиридин-2-ол.
Раствор 2-(3,4-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-3 -ил)-6-метилимидазо [2,1Ь][1,3,4]тиадиазола (0,028 г, 0,073 ммоль, 1 экв.) в 25% НС1 (0,75 мл) подвергали микроволновому облучению (95°С, 2 ч, 200 Вт). Реакционную смесь охлаждали до КТ, нейтрализовали ЫаНСО3 (насыщ. раствор) и экстрагировали ЕЮАс, затем СН2С12/МеОН (9:1). Органическую фазу сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт (0,007 г) очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (КР-С18, АСЫ/вода) с образованием желаемого продукта (желтоватое твердое вещество, 0,005 г, 19 %). ВЭЖХМС: (5-100% В за 8 мин, 0,8 мл/мин, 50°С): 1К=3,94 мин, [М+Н]+ т/ζ 369,1.
1Н ЫМК (300 МГц, СИС13) δ/м.д. 12,94 (5, 2Н), 7,82 (кк, 1=9,5, 2,5, 1Н), 7,72 (к, 1=2,2, 1Н), 7,34 (кк, 1=8,3, 2,0, 1Н), 7,30 (к, 1=2,0, 1Н), 6,88 (к, 1=8,4, 1Н), 6,69 (к, 1=9,5, 1Н), 3,92 (5, 3Н), 3,89 (5, 3Н), 2,40 (5, 3Н).
Интермедиат И.
2-Метокси-4-(6-метилимидазо[2,1-Ь][1,314]тиадиазол-2-ил)фенол.
К раствору 2-бром-6-метилимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (1,53 г, 7,02 ммоль, 1 экв.) в диоксане (30 мл) прибавляли 2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол (1,76 г, 7,02 ммоль, 1 экв.), затем 2 М водн. Ыа2СО3 (15 мл, 30 ммоль, 4,3 экв.). Суспензию дегазировали (Ν2, 15 мин) и подсоединяли к баллону с аргоном. Быстро прибавляли Рк(РЬ3Р)2С12 (1,23 г, 1,75 ммоль, 0,25 экв.), и реакционную колбу помещали в предварительно нагретую баню (115°С). После перемешивания при температуре дефлегмации в течение 2 ч реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали. Осадок извлекали в воде и экстрагировали ИСМ; органическую фазу промывали водой, сушили и концентрировали с образованием 2-метокси-4-(6-метилимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенола в виде сырого продукта (коричневое твердое вещество, 3 г), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ВЭЖХ-МС (10-95% В за 4 мин + 2 мин 100% В, поток 0,5 мл/мин, 50°С): 1К=3,27 мин, [М+Н]+ т/ζ 262,0.
Интермедиат Е.
4-(5-Иод-6-метилимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-метоксифенол.
Сырой материал из предыдущей стадии растворяли в сухом ДМФА (25 мл), и прибавляли N18 (1,7 г, 7,7 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 15 ч, затем концентрировали. Продукт был поделен между ИСМ и водой содержащей немного водн. тиосульфата натрия. Органическую фазу отделяли, сушили (Мд8О4) и концентрировали с образованием черного масла, которое ресуспендировали с Е12О. Твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме с образованием желаемого продукта в виде светло-коричневого твердого вещества (0,73 г). ВЭЖХ-МС (10-95% В за 4 мин + 2 мин 100% В, поток 0,5 мл/мин, 50°С): 1К=3,99 мин (степень чистоты 50%), [М+Щ+т/ζ 387,9.
Интермедиат Р.
4-(5-(6-Амино-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-6-метилимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2метоксифенол.
Смесь 6-(3,4-диметоксифенил)-3-иод-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (сырого материала с предыдущей стадии, 0,72 г, 1,8 ммоль, 1,0 экв.), 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3трифторметилпиридин-2-иламина (0,70 г, 2,42 ммоль, 1,3 экв.), Рк(крр1)С12.ИСМ (0,31 г, 0,37 ммоль, 0,20 экв.) и С52СО3 (1,80 г, 5,59 ммоль, 3,0 экв.) в диметиловом эфире (20 мл) и воде (4 мл) дегазировали (Аг), держали под Аг и нагревали в двугорлой круглодонной колбе, снабженной обратным холодильником (3 ч, 115°С). Как только превращение было завершено, реакционную смесь охлаждали до КТ и доводили рН до 7 прибавлением насыщенного водного раствора ЫН4С1. Растворители отгоняли, и остаток переносили в воду и экстрагировали ИСМ (3 раза). Объединенные органические слои сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт (0,9 г) адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (8Ю2, ИСМ/МеОН) с образованием желаемого продукта (коричневое твердое вещество, 0,143 г, 0,34 ммоль, 5% выход, 3 стадии). Небольшое количество затем очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (КР-С18, АСЫ/вода) и ресуспендирования в Е12О. ВЭЖХ-МС: (10-95% В за 4 мин, 0,5 мл/мин + 2 мин 100% В, 0,8 мл/мин): 1К=3,99 мин, [М+Н]+ т/ζ 422,1.
’Н ЫМК (300 МГц, МеОИ) δ/м.д. 8,42 (5, 1Н), 8,09 (5, 1Н), 7,73-7,65 (т, 1Н), 7,51-7,39 (т, 2Н), 4,073,93 (т, 4Н), 2,40-2,25 (т, 3Н).
Пример 9.
трет-Бутил-2-(4-(5-(6-амино-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-6-метилимидазо-[2,1Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-метоксифенокси)этилкарбамат.
К раствору 4-(5-(6-амино-5 -(трифторметил)пиридин-3 -ил)-6-метилимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-2ил)-2-метоксифенола (0,030 г, 0,07 ммоль, 1 экв.) в сухом ДМФА (0,8 мл), прибавляли трет-бутил 2бромэтилкарбамат (0,020 г, 0,09 ммоль, 1,25 экв.) и К2СО3 (0,01 г, 0,09 ммоль, 1,25 экв.). Смесь перемешивали при 105°С в течение 2 ч и охлаждали до КТ. Растворитель отгоняли и сухой остаток экстрагиро- 23 022753 вали ЭСМ, промывали водой (2x1 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали до сухости. Очистка при помощи препаративной ВЭЖХ (КР-С18, ЛС^вода) давала желаемый продукт (0,006 г, 15%). ВЭЖХ-МС: (50-100% В за 8 мин, 0,8 мл/мин): 1К=1,75 мин, [М+Н]+ т/ζ 565.
1Н ИМК (300 МГц, СЭС1;) δ/м.д. 8,42 (ά 1=1,7, 1Н), 7,95 (ά 1=1,8, 1Н), 7,49 (δ, 1Н), 7,41 (ΐ, 1=2,5, 1Н), 7,32 (ΐ, 1=4,5, 1Н), 5,19 (δ, 2Н), 5,01 (δ, 1Н), 3,99 (δ, 3Н), 3,48-3,43 (т, 2Н), 2,40-2,32 (т, 3Н), 2,19-2,07 (т, 8Н), 1,98 (δ, 3Н).
Пример 10.
2-(4-(5-(6-Амино-5 -(трифторметил)пиридин-3 -ил)-6-метилимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2метоксифенокси)-Ы^-диметилацетамид.
К раствору 4-(5-(6-амино-5 -(трифторметил)пиридин-3 -ил)-6-метилимидазо [2,1 -6] [ 1,3,4]тиадиазол-2ил)-2-метоксифенола (0,042 г, 0,1 ммоль, 1 экв.) в сухом ДМФА (1 мл) прибавляли 2-хлор-И^диметилацетамид (0,016 г, 0,13 ммоль, 1,25 экв.) и К2СО3 (0,018 г, 0,13 ммоль, 1,25 экв.). Смесь перемешивали при 105°С в течение 1 ч и охлаждали до КТ. Растворитель отгоняли, и сухой остаток экстрагировали ЭСМ. промывали водой (2x1 мл), сушили (Мд 8О4), фильтровали и концентрировали до сухости. Очистка при помощи препаративной ВЭЖХ (КР-С18, ЛСН^вода) и ресуспендирования в ЕьО давала желаемый продукт. ВЭЖХ-МС: (5-100% В за 8 мин, 0,8 мл/мин): 0=4,68 мин, [М+Н]+ т/ζ 507,1.
Ή ЯМР (300 МГц, СОСО) δ 8,41 (ά, 1=1,7, 1Н), 7,95 (ά, 1=1,8, 1Н), 7,49 (δ, 1Н), 7,42 (ά, 1=2,1, 1Н), 7,29 (ά, 1=2,1, 1Н), 5,12-5,01 (т, 2Н), 4,57 (ά, 1=9,2, 2Н), 4,03-3,90 (т, 3Н), 3,47 (δ, 2Н), 2,92 (δ, 3Н), 2,82 (δ, 3Н), 2,37 (ά, 1=0,6, 3Н).
Пример 11.
5-(2-(4-(2-Морфолиноэтокси)-3 -метоксифенил)-6-метилимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-5-ил)-3 (трифторметил)пиридин-2-амин.
К раствору 4-(5-(6-амино-5 -(трифторметил)пиридин-3 -ил)-6-метилимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-2ил)-2-метоксифенола (0,042 г, 0,1 ммоль, 1 экв.) в сухом ДМФА (1 мл) прибавляли гидрохлорид 4-(2хлорэтил)морфолина (0,024 г, 0,13 ммоль, 1,25 экв.), ι-Ρτ2ΕΙΝ (0,021 мл, 0,13 ммоль, 1,3 экв.) и К2СО3 (0,018 г, 0,13 ммоль, 1,25 экв.). Смесь перемешивали при 105°С в течение 1 ч и охлаждали до КТ. Растворитель отгоняли, и сухой остаток экстрагировали ЭСМ, промывали водой (2x1 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали до сухости. Очистка при помощи обращеннофазной хроматографии (КР-С18, ЛСХ/вода) с использованием заранее заполненного картриджа, затем, препаративной ВЭЖХ давала желаемый продукт. ВЭЖХ-МС: (5-100% В за 8 мин, 0,6 мл/мин): ^=3,3 мин, [М+Н]+ т/ζ 534,1.
Ή ИМК (300 МГц, СОСО) δ/м.д. 8,44 (ά, 1=1,7, 1Н), 7,98 (ά, 1=1,8, 1Н), 7,49 (ά, 1=0,8, 1Н), 7,41 (ά, 1=2,0, 1Н), 7,31 (ά, 1=2,1, 1Н), 5,07 (δ, 2Н), 4,01-3,89 (т, 6Н), 3,69-3,59 (т, 4Н), 3,47 (δ, 3Н), 2,62-2,51 (т, 3Н), 2,38 (άά, 1=9,0, 2,7, 7Н).
Интермедиат О.
2-Бромимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол.
К суспензии 5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-амина (60 г, 0,33 моль) в Н2О (1,5 л) прибавляли раствор хлорацетальдегида (50 мас.% в воде, 64,5 мл, 0,50 моль), и смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 5 ч. Прибавляли вторую порцию хлорацетальдегида (20,6 мл, 0,5 экв.) и перемешивание продолжали в течение ночи. Исходный материал расходовался полностью и реакционную смесь охлаждали до КТ. Твердое вещество удаляли фильтрованием и промывали водой. Маточный раствор нейтрализовали насыщ. водн. раствор NаНСО3 и экстрагировали ЭСМ (2х 1Ь). Органические слои промывали соляным раствором (2x600 мл), сушили и упаривали в вакууме. Полученный коричневый продукт ресуспендировали со смесью МеОН и МТВЕ (1:1, 70 мл) для получения желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. Маточные растворы очищали при помощи хроматографии (8Ю2, ЭСМ) для получения дополнительного количества продукта. Суммарный выход: 9,4 г (14%). МС (Е8Е): ιη/ζ=204 [М+Н]+.
Ή ИМК (СОС13): 7,36 (ά, 1Н); 7,56 (ά, 1Н).
Интермедиат Н.
2-Бром-5-иодимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол.
ΝΣ8 (3,83 г, 16,2 ммоль, 1,1 экв.) прибавляли в раствор 2-бромимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (3,0 г, 14,7 ммоль, 1 экв.) в сухом ДМФА (50 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч, затем выливали в водн. №282О3 (10%) и разбавляли ЕЮАс. Органическую фазу промывали водой, сушили и концентрировали с образованием желаемого продукта (светло-коричневое твердое вещество; 4,34 г, выход 89%).
Ή (300 МГц, СЭС13): δ/м.д. 7,29 (1Н, δ).
Интермедиат I.
трет-Бутиловый эфир 4-[2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору 2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (0,8 г, 3,2 ммоль, 1 экв.), 1-трет-бутоксикарбонил-4-гидроксипиперидина (0,97 г, 4,8 ммоль, 1,5 экв.) и трифенилфосфина (1,26 г, 4,8 ммоль, 1,5 экв.) в безводном ТГФ (8 мл) прибавляли диизопропидазодикарбонилат (0,94 мл, 4,8 ммоль, 1,5 экв.) по каплям при 0°С. Раствор перемешивали при КТ в течение 45 ч. Растворитель уда- 24 022753 ляли, и полученный светло-оранжевый маслянистый остаток обрабатывали 20% смесью АсОЕ!/циклогексан с образованием белых кристаллов (РРй3О), которые отфильтровывали и промывали той же смесью. Фильтрат упаривали с образованием маслянистого остатка, который обрабатывали циклогексаном и несколькими каплями АсОЕ! с образованием белого осадка, который удаляли при помощи фильтрования, и маслянистого осадка, который отвердевал при стоянии. Сырой продукт (1,93 д, содержащий некоторое количество циклогексана) использовали, как таковой, в последующей стадии. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (колонка 18о1и1е Р1а5Й δί II, 25 г силикагеля, 0-8% АсОЕ! в циклогексане) с образованием чистого желаемого продукта (0,991 г). ВЭЖХ-МС (10-95% В за 4 мин при 0,5 мл + 2 мин 100% В, поток 0,8 мл/мин, 50°С): !К=5,10 мин, [М+Щ+т/ζ 334,3.
Интермедиат 1.
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(5-иод-имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-метоксифенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
К суспензии 2-бром-5-иодимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (0,262 г, 0,794 ммоль, 1 экв.) в 1,4диоксане (13 мл) прибавляли трет-бутиловый эфир 4-[2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил[1.3.2] диоксаборолан-2-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,413 г, 0,953 ммоль, 1,2 экв.), С52СО3 (0,517 г, 1,588 ммоль, 2 экв.), дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (0,056 г, 0,079 ммоль, 0,1 экв.) и воду (6 мл). Полученную смесь нагревали при 115°С в течение ночи. Растворители удаляли и сырой продукт очищали на колонке По1и1е Флеш δί II (25 г силикагеля, 10-21% Е!ОАс в циклогексане) с образованием желаемого продукта (0,21 г). ВЭЖХ-МС (10-95% В за 4 мин при 0,5 мл + 2 мин 100% В, поток 0,8 мл/мин, 50°С): !К=4,98 мин, [М+Н]+ т/ζ 557,1.
Интермедиат К.
трет-Бутиловый эфир 4-{4-[5-(6-амино-5-трифторметилпиридин-3-ил)имидазо[2,1Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-2-ил] -2-метоксифенокси}пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
Смесь трет-бутилового эфира 4-[4-(5-иод-имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-метоксифенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (94 мг, 0,169 ммоль, 1 экв.), 5-(4,4,5,5-тетраметил[1.3.2] диоксаборолан-2-ил)-3-трифторметилпиридин-2-иламина (73 мг, 0,253 ммоль, 1,5 экв.), 1,4диоксана (5 мл), К2СО3 (70 мг, 0,507 ммоль, 3 экв.), Н2О (2 мл) и Рй(РРй3)2С12 (12 мг, 0,0169 ммоль, 0,1 экв.) нагревали при микроволновом облучении (120°С, 30 мин). Растворители удаляли, и остаток разделяли между Н2О и Е!ОАс. Органический слой сушили, фильтровали и упаривали. Остаток очищали на колонке коМе Флеш δί II (10-25% Е!ОАс в циклогексане и 20% МеОН в ИСМ) и при помощи препаративной ВЭЖХ с образованием желаемого продукта (7 мг) в виде желтого твердого вещества. Водную фазу, кроме того, экстрагировали МеОН/ИСМ 1:9, органические слои сушили, фильтровали и упаривали. Остаток ресуспендировали с МеОН/ДМСО, фильтровали и промывали ΟΗ3ΟΝ с образованием желаемого продукта (18 мг, в целом выход: 25%). ВЭЖХ-МС (5-100% В за 8 мин при 0,8 мл): !К=2,95 мин, [М+Н]+ т/ζ 591,2.
!Н ММК (300 МГц, ДМСО) δ 8,86 (й, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,43 (й, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 7,49 (т, 2Н), 7,27 (й, 1=9,2 Гц, 1Н), 6,73 (5, 2Н), 4,67 (т, 1Н), 3,89 (5, 3Н), 3,68 (т, 2Н), 3,21 (т, 2Н), 1,92 (т, 2Н), 1,57 (т, 2Н), 1,41 (5, 9Н).
Пример 12.
5-{2-[3-Метокси-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-5-ил}-3трифторметилпиридин-2-иламин.
трет-Бутиловый эфир 4-{4-[5-(6-амино-5-трифторметилпиридин-3-ил)имидазо[2,1Ь][1,3,4]тиадиазол-2-ил]-2-метоксифенокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (23 мг; 0,039 ммоль; 1 экв.) суспендировали в безводном ИСМ (3 мл) и прибавляли 4 М НС1 в 1,4-диоксане (0,097 мл, 0,39 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Растворители удаляли и остаток упаривали совместно с ИСМ (х 3). Остаток ресуспендировали в СΗ3СN и фильтровали с образованием желаемого продукта в виде солянокислой соли (19 мг, 92%). ВЭЖХ-МС (5-100% В за 8 мин при 0,8 мл): !К=3,25 мин, [М+Н]+ т/ζ 491,2.
!Н ММК (300 МГц, ДМСО) δ 9,10 (5, 2Н), 8,88 (5, 1Н), 8,49 (й, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,53 (т, 2Н), 7,31 (й, 1=9,1 Гц, 1Н), 4,76 (5, 1Н), 3,91 (5, 3Н), 3,17 (т, 2Н), 3,09 (т, 2Н), 2,12 (т, 2Н), 1,90 (т, 2Н).
Интермедиат Ь.
трет-Бутиловый эфир 4-{2-метокси-4-[5-(6-метоксипиридин-3-ил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-2ил] фенокси}пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
Смесь трет-бутилового эфира 4-[4-(5-иод-имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-метоксифенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (94 мг, 0,169 ммоль, 1 экв.), 2-метокси-5-пиридинбороновой кислоты (39 мг, 0,253 ммоль, 1,5 экв.), Е!ОН (5 мл), Е1^ (0,070 мл, 0,507 ммоль, 3 экв.) и Рй(РРй3)2С12 (12 мг, 0,0169 ммоль, 0,1 экв.) нагревали при микроволновом облучении (120°С, 30 мин). Растворители удаляли при пониженном давлении, и остаток обрабатывали Е!2О. Фильтрат упаривали, и остаток очищали при помощи ВЭЖХ с образованием желаемого продукта (12 мг; 13%) в виде бесцветного масла. ВЭЖХ-МС (5-100% В за 8 мин при 0,8 мл): !К=3,30 мин, [М+Н]+ т/ζ 538,3.
!Н ММК (300 МГц, СИ3СОСИ3) δ 8,87 (т, 1Н), 8,28 (йй, 1=8,7, 2,5 Гц, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,59 (й, 1=2,1
- 25 022753
Гц, 1Н), 7,54 (аа, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 7,24 (а, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,89 (аа, 1=8,7, 0,7 Гц, 1Н), 4,71 (т, 1Н), 3,96 (5, 3Н), 3,93 (5, 3Н), 3,75 (т, 2Н), 3,32 (т, 2Н), 1,98 (т, 2Н), 1,70 (т, 2Н), 1,45 (5, 9Н).
Пример 13.
2-[3 -Метокси-4-(пиперидин-4-илокси)фенил] -5-(6-метоксипиридин-3 -ил)имидазо [2,1Ь][1,3,4]тиадиазол.
трет-Бутиловый эфир 4-{2-метокси-4-[5-(6-метоксипиридин-3-ил)имидазо[2,1-Ь] [1,3,4]тиадиазол-2ил]фенокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (11 мг; 0,0204 ммоль; 1 экв.) растворяли в безводном ИСМ (1 мл) и прибавляли 4 М НС1 (0,051 мл, 0,204 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Избыток кислоты упаривали совместно с ИСМ (х3) с образованием желаемого продукта (9 мг, 100%) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ-МС (5-100% В за 8 мин при 0,8 мл): 1К=3,24 мин, [М+Н]+ т/ζ 438,2.
' Н ΝΜΚ (300 МГц, МеОИ) δ 8,98 (5, 1Н), 8,54 (т, 1Н), 8,25 (т, 1Н), 7,66 (т, 2Н), 7,28 (т, 2Н), 4,76 (т, 1Н), 4,10 (5, 3Н), 3,94 (5, 3Н), 3,45 (т, 2Н), 3,21 (т, 2Н), 2,17 (т, 4Н).
Пример 14.
трет-Бутиловый эфир 4-{4-[5-(2-аминопиримидин-5-ил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-2-ил]-2метоксифенокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Смесь трет-бутилового эфира 4-[4-(5-иод-имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-метоксифенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (82 мг, 0,147 ммоль, 1 экв.), пинаколового эфира 2-аминопиримидин5-бороновой кислоты (48 мг, 0,22 ммоль, 1,5 экв.), 1,4-диоксана (4 мл), К2СО3 (61 мг, 0,441 ммоль, 3 экв.), Н2О (1,6 мл) и Ра(РРй3)2С12 (10 мг, 0,0147 ммоль, 0,1 экв.) нагревали при микроволновом облучении (120°С, 30 мин). Растворители удаляли и остаток очищали на колонке 15о1и1е Флеш δί II (0-3% МеОН в ИСМ). Полученный продукт ресуспендировали с ЕЮАс и фильтровали. Фильтрат упаривали и остаток ресуспендировали с ацетоном. Фильтрат упаривали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (ЕЮАс) с образованием желаемого продукта (11 мг, 14%). ВЭЖХ-МС (5-100% В за 8 мин при 0,8 мл): 1К=5,90 мин, [М+Н]+ т/ζ 524,2.
'Н \\1К (300 МГц, СИС13) δ 8,86 (5, 2Н), 7,43 (т, 2Н), 7,36 (аа, 1=8,3, 2,1 Гц, 1Н), 6,96 (а, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,26 (5, 2Н), 4,53 (т, 1Н), 3,93 (5, 3Н), 3,75 (т, 2Н), 3,29 (т, 2Н), 1,93 (т, 2Н), 1,81 (т, 2Н), 1,45 (5, 9Н).
Пример 15.
5-{2-[3-Метокси-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-5-ил}пиримидин-2иламин.
трет-Бутиловый эфир 4-{4-[5-(2-аминопиримидин-5-ил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-2-ил]-2метоксифенокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (9 мг; 0,017 ммоль; 1 экв.) растворяли в безводном ИСМ (1 мл), и прибавляли 4 М НС1 в 1,4-диоксане (0,042 мл, 0,17 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Растворитель отгоняли и остаток упаривали с ИСМ (х3). Остаток ресуспендировали в Ο43ΟΝ и фильтровали. Полученное маслянистое твердое вещество растворяли в МеОН и упаривали с образованием желаемого продукта в виде солянокислой соли (6 мг, 77%). ВЭЖХМС (5-100% В за 8 мин при 0,8 мл): 1К=3,29 мин, [М+Н]+ т/ζ 424,1.
'Н \\1К (300 МГц, ДМСО) δ 8,93 (5, 3Н), 7,77 (5, 1Н), 7,55 (т, 2Н), 7,29 (а, 1=8,9 Гц, 1Н), 4,76 (т, 1Н), 3,92 (5, 3Н), 3,23 (т, 2Н), 3,09 (т, 2Н), 2,11 (т, 2Н), 1,90 (т, 2Н).
Интермедиат М.
2-(3,4-Диметоксифенил)имидазо [2,1 -Ь] [1,3,4]тиадиазол.
Раствор 2-бромимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (0,5 г, 2,5 ммоль, 1 экв.), 3,4диметоксифенилбороновой кислоты (0,683 г, 3,7 ммоль, 1,5 экв.), диоксана (12,5 мл) и №-ьС'О3 (2 М водн. раствор, 3,8 мл) дегазировали в течение 20 мин при комнатной температуре. Прибавляли Ра(Рй3Р)2С12, и реакцию нагревали при 110°С в течение 2 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали водой. Объединенные органические слои сушили (Να2δΟ.·ι). фильтровали и концентрировали, и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (δίΟ2, циклогексан/20-100% этилацетат). Продукт затем очищали при помощи ресуспендирования с Е12О, отфильтровывали и сушили с образованием желаемого продукта (0,080 г).
11 ИМК (300 МГц, ДМСО) δ/м.д. 8,18 (а, 1=1,4, 1Н), 7,47 (т, 2Н), 7,33 (а, 1=1,4, 1Н), 7,15 (а, 1=8,3, 1Н), 3,86 (5. 3Н), 3,75 (5, 3Н).
Фильтрат концентрировали, снова растворяли в ИСМ и очищали при помощи флеш-хроматографии (δίΟ2, ИСМ/1% МеОН) для получения желаемого продукта (0,65 г, содержащего некоторое количество Рй3РО) который использовали, как таковой, на следующей стадии.
Интермедиат Ν.
2-(3,4-Диметоксифенил)-5-иод-имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол.
2-(3,4-Диметоксифенил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол (из предыдущей стадии, 0,65 г, 2,50 ммоль, 1 экв.) растворяли в ДМФА (9 мл) и прибавляли ΝΙδ (0,41 г, 1,75 ммоль, 0,7 экв.). Смесь перемешивали при КТ в атмосфере аргона. Через 2 ч анализ ВЭЖХ-МС показал неполное превращение; прибавляли 0,1 г ΝΙδ, реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Прибавляли еще 0,08 г ΝΙδ; и еще через
- 26 022753 ч перемешивания при КТ реакционную смесь выливали в 20 мл водн. тиосульфата натрия (10%) и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали водой, сушили (Ыа28О4) и концентрировали, остаток (0,888 г) очищали при помощи колоночной хроматографии (8Ю2, циклогексан/20-100% ЕЮАс) для получения желаемого продукта (белое твердое вещество, 0,336 г, 36% выход, 2 стадии). ВЭЖХ-МС: (10-95% В за 4 мин, 0,5 мл/мин + 2 мин 100% В, 0,7мл/мин): 1К=4,42 мин, [М+Н]+ т/ζ 387,9.
1Н ЫМК (300 МГц, ДМСО) δ/м.д. 7,50 (бб, 1=2,2, 8,4, 1Н), 7,42 (б, 1=2,1, 1Н), 7,37 (в, 1Н), 7,16 (б, 1=8,5,1Н), 3,89 (в, 3Н), 3,86 (в, 3Н).
Пример 16.
2,5-бис-(3,4-Диметоксифенил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол.
Смесь 2-(3,4-диметоксифенил)-5-иод-имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (0,10 г, 0,3 ммоль, 1 экв.), диоксана (5 мл), 3,4-диметоксифенилбороновой кислоты (0,12 г, 0,6 ммоль, 2,5 экв.), Рб(РЬ3Р)2С12 (0,018 г, 0,1 экв.), К2СО3 (0,178 г, 1,3 ммоль, 5 экв.) и воды (2 мл) нагревали в микроволновой печи (120°С, 30 мин). Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (8Ю2, циклогексан/5-100% ЕЮАс). Полученный продукт ресуспендировали в МеОН/Е12О с образованием желаемого продукта (желтое твердое вещество, 0,026 г, 26%). ВЭЖХ-МС: (5-100% В в 10 мин, 0,6 мл/мин, 50°С): 1К = 7,24 мин, [М+Н]+ т/ζ 398,1.
!Н ЫМК (300 МГц, ДМСО) δ/м.д. 7,74 (в, 1Н), 7,70 (б, 1=2,0, 1Н), 7,61 (бб, 1=2,0, 8,4, 1Н), 7,57-7,50 (т, 2Н), 7,17 (б, 1=8,2, 1Н), 7,09 (б, 1=8,5, 1Н), 3,88 (в, 6Н), 3,86 (в, 3Н), 3,81 (в, 3Н).
Пример 17.
5-[2-(3,4-Диметоксифенил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-5 -ил]пиридин-2-карбонитрил.
Смесь 2-(3,4-диметоксифенил)-5-иод-имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (0,10 г, 0,3 ммоль. 1 экв.), диоксана (5 мл), пинаколового эфира 2-цианопиридин-5-бороновой кислоты (0,155 г, 0,64 ммоль, 2,5 экв.), Рб(РЬ3Р)2С12 (0,018 г, 0,1 экв.), карбоната калия (0,178 г, 1,3 ммоль, 5 экв.) и воды (2 мл) нагревали в микроволновой печи (120°С, 30 мин) и оставляли охлаждаться до КТ. Образовавшийся осадок отфильтровывали (0,048 г) и промывали смесью Е12О с небольшим количеством МеОН для получения желаемого продукта (белое твердое вещество, 0,029 г, 31%). ВЭЖХ-МС: (5-100% В за 8 мин, 0,8 мл/мин, 50°С): 1К=5,37 мин, [М+Н]+ т/ζ 364,1.
!Н ЫМК (300 МГц, ДМСО) δ 9,47-9,39 (т, 1Н), 8,68 (бб, 1=8,3, 2,3, 1Н), 8,23-8,10 (т, 2Н), 7,60 (бб, 1=8,3, 2,3, 1Н), 7,51 (б, 1=2,1, 1Н), 7,17 (б, 1=8,5, 1Н), 3,91 (в, 3Н), 3,87 (в, 3Н);
Пример 18.
2-Амино-5-[2-(3,4-диметоксифенил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-5-ил]никотинонитрил.
Смесь 2-(3,4-диметоксифенил)-5-иод-имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (0,1 г, 0,258 ммоль, 1 экв.), 2амино-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)никотинонитрила (0,11 г, 0,449 ммоль, 1,74 экв.), РбС12(РЬ3Р)2 (36 мг, 0,052 ммоль, 0,2 экв.) и Ыа2СО3 (2 М водный раствор, 0,5 мл) в диоксане нагревали при 110°С в течение 2,5 ч. Реакцию охлаждали до КТ, и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток обрабатывали водой, обрабатывали ультразвуком, затем фильтровали. Твердое вещество промывали водой, Е12О, Е12О/МеОН (9:1) и сушили. Остаток очищали на силикагеле (1во1и1е йавк-81 II, ЭСМ/МеОН 5-10% МеОН; и Вю1а§е, МеОН/ОСМ, 0-10%) с образованием желаемого продукта (21 мг, 22%). ВЭЖХ-МС: (5-100% В за 8 мин, 0,8 мл/мин, 50°С): 1К=4,68 мин, [М+Н]+ т/ζ 379,1.
!Н ЫМК (300 МГц, ДМСО) δ 8,91 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,45 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,72 (в, 2Н), 7,56 (бб, 1=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 7,48 (б, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,17 (т, 3Н), 3,89 (в, 3Н), 3,86 (в, 3Н).
Пример 19.
трет-Бутиловый эфир 4-{5-[2-(3,4-диметоксифенил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-5ил]пиримидин-2-ил}пиперазин-1-карбоновой кислоты.
Смесь 2-(3,4-диметоксифенил)-5-иод-имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (0,3 г, 0,775 ммоль, 1 экв.), РбС12(РЬ3Р)2 (0,11 г, 0,155 ммоль, 0,2 экв.), пинаколового эфира 2-(4-трет-бутоксикарбонил-пиперазин-1ил)пиримидин-5-бороновой кислоты (0,454 г, 1,16 ммоль, 1,5 экв.) и Ыа2СО3 (2 М водный раствор, 1,5 мл) в диоксане (4,5 мл) нагревали при 110°С в течение 2,5 ч. Реакцию охлаждали до КТ, и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток обрабатывали водой, обрабатывали ультразвуком и фильтровали. Твердое вещество промывали водой, Е12О и сушили с образованием желаемого продукта (416 мг, 100%). ВЭЖХ-МС: (5-100% В за 8 мин, 0,8 мл/мин, 50°С): 1К=6,48 мин, [М+Н]+ т/ζ 524,2.
!Н ЫМК (300 МГц, ДМСО) δ 8,99 (в, 2Н), 7,70 (в, 1Н), 7,55 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,47 (в, 1Н), 7,15 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,88 (в, 3Н), 3,86 (в, 3Н), 3,80 (т, 4Н), 3,43 (т, 4Н), 1,43 (в,9Н).
Пример 20.
2-(3,4-Диметоксифенил)-5-(2-пиперазин-1-ил-пиримидин-5-ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол.
К суспензии трет-бутилового эфира 4-{5-[2-(3,4-диметоксифенил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-5ил]пиримидин-2-ил}пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,105 г, 0,201 ммоль, 1 экв.) в диоксане (1,5 мл) прибавляли 4 М НС1 в диоксане (0,5 мл, 0,2 ммоль, 10 экв.) при 0°С. Реакцию оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Через 18 ч дополнительно прибавляли НС1 (0,5 мл) и реакцию перемешивали в течение 7 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток обрабатывали СН3СЫ. Твердые вещества отфильтровывали и промывали СН3СЫ с образованием желаемого продукта в
- 27 022753 виде солянокислой соли (72 мг, 77%). ВЭЖХ-МС: (5-40% В за 8 мин, 0,8 мл/мин, 50°С): 1К=4,68 мин, [М+Н]+ т/ζ 424,2.
1Н \\1К (300 МГц, ДМСО) δ 8,97 (5, 2Н), 7,69 (5, 1Н), 7,56 (б, 6=8,3 Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,16 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,89 (5, 3Н), 3,86 (5, 3Н), 3,75 (т, 4Н), 2,79 (т, 4Н).
Пример 21.
2-(3,4-Диметоксифенил)-5-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиримидин-5-ил] имидазо [2,1Ь][1,3,4]тиадиазол.
К смеси 2-(3,4-диметоксифенил)-5-(2-пиперазин-1 -ил-пиримидин-5-ил)имидазо [2,1Ь][1,3,4]тиадиазола (52 мг, 0,113 ммоль, 1 экв.), Εΐ3Ν (0,032 мл, 0,226 ммоль, 2 экв.), формальдегида (0,102 мл, 1,36 ммоль, 12 экв.) и уксусной кислоты (0,02 мл, 0,136 ммоль, 1,2 экв.) в МеОН (2 мл) прибавляли цианоборогидрид натрия (0,1 г, 1,58 ммоль, 14 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Растворители отгоняли до сухости, и остаток растворяли в насыщ. NаНСΟ3/ΕΐΟΑс. Слои разделяли и водный слой один раз экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили, фильтровали и упаривали. Остаток очищали при помощи ВЭЖХ с образованием желаемого продукта (6 мг, 12%). ВЭЖХ-МС: (5-40% В за 8 мин, 0,8 мл/мин, 50°С): 1К=4,64 мин, [М+Н]+ т/ζ 438,2.
1Н \\1К (300 МГц, ДМСО) δ 8,98 (5, 2Н), 7,70 (5, 1Н), 7,56 (бб, 1=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,49 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,16 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,90 (5, 3Н), 3,86 (5, 3Н), 3,80 (т, 4Н), 2,38 (т, 4Н), 2,22 (5, 3Н).
Интермедиат О.
трет-Бутиловый эфир 4-{5-[2-(3,4-диметоксифенил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-5-ил]-3трифторметилпиридин-2-ил}пиперазин-1 -карбоновой кислоты.
Смесь 2-(3,4-диметоксифенил)-5-иод-имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (0,2 г, 0,517 ммоль, 1 экв.), РбС12(РЬ3Р)2 (73 мг, 0,103 ммоль, 0,2 экв.), трет-бутилового эфира 4-[5-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3 -трифторметилпиридин-2-ил]пиперазин-1 -карбоновой кислоты (0,354 г, 0,775 ммоль, 1,5 экв.) и ΝνίΌ: (2 М водный раствор, 1 мл) в диоксане (4 мл) нагревали при 110°С в течение 2,5 ч. Реакцию охлаждали до КТ и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток обрабатывали водой, обрабатывали ультразвуком и фильтровали. Твердое вещество промывали водой и очищали при помощи колоночной хроматографии (ВЮаде, сНех/ЕЮАс 10-100%) для получения желаемого продукта (170 мг, 56%). ВЭЖХ-МС: (5-100% В за 8 мин, 0,8 мл/мин, 50°С): 1К=7,36 мин, [М+Н]+ т/ζ 591,2.
1Н \\1К (300 МГц, СИС13) δ 8,98 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,56 (б, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 7,42 (т, 2Н), 6,95 (т, 1Н), 3,98 (5, 3Н), 3,96 (5, 3Н), 3,57 (т, 4Н), 3,31 (т, 4Н), 1,50 (5, 9Н).
Пример 22.
2-(3,4-Диметоксифенил)-5-(6-пиперазин-1-ил-5-трифторметилпиридин-3-ил)имидазо[2,1Ь][1,3,4]тиадиазол.
К раствору трет-бутилового эфира 4-{5-[2-(3,4-диметоксифенил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-5ил]-3-трифторметилпиридин-2-ил}пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,15 г, 0,254 ммоль, 1 экв.) в диоксане (4 мл) прибавляли избыток 4 М НС1 в диоксане (20 экв.) при 0°С. Реакцию оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 6,5 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении для получения желаемого продукта в виде солянокислой соли (146 мг, 100%). ВЭЖХ-МС: (5-40% В за 8 мин, 0,8 мл/мин, 50°С): 1К=5,65 мин и 5,96 мин, [М+Н]+ т/ζ 491,2.
Ή \\1К (300 МГц, ДМСО) δ 9,24 (б, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,77 (б, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,56 (бб, 1=8,4, 1,9 Гц, 1Н), 7,50 (б, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,19 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,88 (5, 3Н), 3,85 (5, 3Н), 3,45 (т, 4Н), 3,24 (т, 4Н).
Пример 23.
2-(3,4-Диметоксифенил)-5-[6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-5-трифторметилпиридин-3 -ил] имидазо [2,1Ь][1,3,4]тиадиазол.
К смеси 2-(3,4-диметоксифенил)-5 -(6-пиперазин-1-ил-5-трифторметилпиридин-3 -ил)имидазо [2,1Ь][1,3,4]тиадиазола (105 мг, 0,199 ммоль, 1 экв.), Εΐ3Ν (0,056 мл, 0,399 ммоль, 2 экв.), формальдегида (0,180 мл, 2,39 ммоль, 12 экв.) и уксусной кислоты (0,02 мл, 0,239 ммоль, 1,2 экв.) в МеОН (4 мл) прибавляли цианоборогидрид натрия (0,175 г, 2,79 ммоль, 14 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Растворители отгоняли до сухости, и остаток растворяли в насыщ. NаНСΟ3/ΕΐΟАс. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали один раз ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили, фильтровали и упаривали. Остаток очищали на силикагеле (15о1и1е ΙΤΐ5ΐι-8ί II, 10 г, 96:4 Όί’Μ/7Ν ΝΉ3 в МеОН) с образованием желаемого продукта (50 мг, 50%). ВЭЖХ-МС: (5-100% В за 8 мин, 0,8 мл/мин, 50°С): 1К=3,47 мин, [М+Н]+ т/ζ 505,3.
Ή \\1К (300 МГц, СИС13) δ 8,92 (5, 1Н), 8,49 (б, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 7,42 (б, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,36 (бб, 1=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 6,90 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,94 (5, 3Н), 3,88 (5, 3Н), 3,41 (т, 4Н), 2,57 (т, 4Н), 2,34 (5, 3Н).
Пример 24.
2-(3,4-Диметоксифенил)-5-(2-метилсульфанилпиримидин-5-ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол.
Смесь 2-(3,4-диметоксифенил)-5-иод-имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (0,25 г, 0,646 ммоль, 1 экв.),
- 28 022753 пинаколового эфира 2-(метилтио)пиримидин-5-бороновой кислоты (0,244 г, 0,968 ммоль, 1,5 экв.) и К2СО3 (0,357 г, 2,584 ммоль, 4 экв.) в смеси 1,2-диметиловый эфир/Н2О (9/1, 5 мл) перемешивали при КТ в течение 10 мин. Затем прибавляли РйС12(брр£) (0,053 г, 0,0646 ммоль, 0,1 экв.) и реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 4 ч. Растворители отгоняли и к остатку прибавляли воду. Суспензию экстрагировали ЕЮАс (х3) и объединенные органические слои сушили, фильтровали и упаривали. Остаток очищали на картридже 15о1и1е δί II с использованием МеОН в ЭСМ (0-1%) с образованием желаемого продукта (47 мг). Водную фазу упаривали до сухости, остаток снова растворяли в ЭСМ и фильтровали. Фильтрат упаривали и очищали так, как описано выше, с образованием дополнительного желаемого продукта (136 мг). Общее полученное количество: 183 мг. Общий выход: 73%. ВЭЖХ-МС: (5-100% В за 8 мин, 0,8 мл/мин, 50°С): 1К=5,46 мин, [М+Н]+ т/ζ 386,2.
!Н ΝΜΚ (300 МГц, СОСТ) δ 9,15 (ά 1=5,8 Гц, 2Н), 7,64 (5, ’Н), 7,45 (т, 2Н), 6,97 (т, ’Н), 3,99 (5, 3Н), 3,98 (5, 3Н), 2,64 (5, 3Н).
Пример 25.
2-(3,4-Диметоксифенил)-5-(2-метансульфинилпиримидин-5-ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол.
МСРВА (0,043 г, 0,249 ммоль, 1,2 экв.) прибавляли в раствор 2-(3,4-диметоксифенил)-5-(2метилсульфанилпиримидин-5-ил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (0,08 г, 0,207 ммоль, 1 экв.) в безводном ОСМ (мин. объем) при 0°С под Аг. Реакционную смесь оставляли до достижения КТ и перемешивали в течение 2 ч. Прибавляли дополнительное количество ЭСМ. органическую фазу промывали 2Ν водн. №ьСО3, (2 х), сушили (МдЗО.:), фильтровали, концентрировали и сушили с образованием желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (72 мг, 87%). ВЭЖХ-МС: (5-100% В за 8 мин, 0,8 мл/мин, 50°С): 4К=3.98 мин, [М+Н]+ т/ζ 402,1.
’Н \\1К (300 МГц, СЭС13,) δ 9,48 (5, 2Н), 7,80 (5, 1Н), 7,46-7,39 (т, 2Н), 6,96 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 3,97 (ά, 1=9,9 Гц, 7Н), 2,99 (5, 3Н) м.д.
Пример 26.
№-{5-[2-(3,4-Диметоксифенил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-5-ил]пиримидин-2-ил}-Ц^диметилэтан-1,2-диамин.
2-(3,4-Диметоксифенил)-5-(2-метансульфинилпиримидин-5-ил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол (66 мг, 0,164 ммоль, 1 экв.) растворяли в 1,4-диоксане (мин. объем) при 75°С. Прибавляли Ν,Νдиметилэтилендиамин (0,053 мл, 0,493 ммоль, 3 экв.), и раствор нагревали при 85°С в течение 4 ч. Растворитель удаляли и остаток ресуспендировали в ЕьО, фильтровали и дополнительно промывали растворителем с образованием желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (46 мг, 66%). ВЭЖХ-МС: (5-100% В за 8 мин, 0,8 мл/мин, 50°С): 1К 2,87 мин, [М+Н]+ т/ζ 426,3.
’Н \\1К (300 МГц, СЭС13,) δ 8,84 (5, 2Н), 7,43-7,38 (т, 3Н), 6,93 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 5,86 (5, 1Н), 3,95 (ά, 1=9,0 Гц, 7Н), 3,52 (άά, 1=11,4, 5,7 Гц, 2Н), 2,56 (ί, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,28 (5, 7Н) м.д.
Пример 27.
2-(3,4-Диметоксифенил)-5-(5-метоксипиридин-3 -ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол.
2-Бром-5-иодимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол (0,20 г, 0,606 ммоль, 1 экв.) растворяли в диоксане (4 мл), и прибавляли 3,4-диметоксифенилбороновую кислоту (0,121 г, 0,667 ммоль, 1,1 экв.), затем насыщенный раствор К2СО3 (1 мл). Суспензию дегазировали (Ν2, 10 мин), и прибавляли Ρά(άрр£)С12.^СМ (0,085 г, 0,121 ммоль, 0,2 экв.). Смесь нагревали в атмосфере азота при 110°С в течение 2 ч, до того момента, когда наблюдали полное превращение при помощи ЬС-МС. Прибавляли пинаколовый эфир 3метоксипиридин-5-бороновой кислоты (0,284 г, 1,21 ммоль, 2 экв.), затем Ρά(άрр£)С12.^СМ (0,085 г, 0,121 ммоль, 0,2 экв.) и насыщенный раствор К2СО3 (1 мл). Смесь перемешивали в микроволновой печи (120°С, 30 мин), охлаждали до КТ и концентрировали. Остаток экстрагировали в АсОЕ1 и Ν-ВиОН и промывали водой. Органическую фазу отделяли, сушили (№2БО4), фильтровали и концентрировали, и сырой продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (БЮ2, ЭСМ/ЕЮДс) затем, при помощи препаративной ВЭЖХ (КР-С18, АС^вода) с образованием желаемого продукта. ВЭЖХ-МС (10-95% В за 4 мин при 0,5 мл + 2 мин 100% В, поток 0,8 мл/мин, 50°С): 1К=4,09 мин, [М+Н]+ т/ζ 369,1.
’Н-ЫМК (ДМСО^6) δ 8,82 (’Н, ά, 1=1,5 Гц), 8,21 (’Н, ά, 1=2,7 Гц), 7,99 (’Н, άά, 1=2,7, 1,5 Гц), 7,94 (’Н, 5), 7,52 (’Н άά, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,46 (’Н, ά, 1=2,1 Гц), 7,12 (’Н, ά, 1=8,4 Гц), 3,88 (3Н, 5), 3,83 (3Н, 5), 3,81 (3Н, 5) м.д.
Пример 28.
5-[2-(3 -Метоксифенил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-5-ил] -3 -трифторметилпиридин-2-иламин.
К реакционной смеси 2-бром-5-иодимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (0,150 г, 0,455 ммоль), 3метоксифенилбороновой кислоты (0,477ммоль) и ΡάΤΊ3(Ρ1ι3Ρ)3 (0,064 г) в диоксане (3 мл), прибавляли насыщ. водн. раствор К2СО3 (1 мл). Смесь нагревали при 110°С в течение 24 ч в запаянной ампуле. Растворитель отгоняли, остаток осаждали водой и после высушивания полученное вязкое вещество промывали ЕьО. Остаток суспендировали в диоксане (3 мл), прибавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3-трифторметилпиридин-2-иламин (1,2 экв.), ΡάΟ2(ΡΗ3Ρ)2 (0,2 экв.) и насыщ. раствор К2СО3 (1 мл) и нагревали при 100°С в течение 16 ч. Растворитель отгоняли до сухости и остаток очищали при помощи автоматизированной хроматографии в ОСМ/МеОН, 100:0-95:5), затем при помощи
- 29 022753 препаративной ВЭЖХ с образованием 5 мг светло-желтого твердого вещества, которое промывали МеОН и ЕьО для получения 2 мг желаемого продукта. ВЭЖХ-МС: (5-100% В за 8 мин, 0,8 мл/мин, 50°С): !К=5,63 мин, [М+Н]+ т/ζ 392,1.
1Н ΝΜΚ (300 МГц, ДМСО-а6) δ 8,86 (5, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 7,53 (!, 1=11,5 Гц, 3Н), 7,24 (5, 1Н), 6,74 (5, 2Н), 3,88 (5, 3Н), 3,85 (5, 1Н).
Пример 29.
3-[5-(6-Амино-5-трифторметилпиридин-3 -ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-2-ил] бензонитрил.
К смеси 2-бром-5-иодимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (0,150 г, 0,455 ммоль), 3цианофенилбороновой кислоты (0,477 ммоль) и ΡάΟ2(Ρ13Ρ)2 (0,064 г) в диоксане (3 мл) прибавляли водн.раствор Ыа2СО3 (2 М, 0,9 мл). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 24 ч в запаянной ампуле. Растворитель отгоняли, остаток осаждали водой и после высушивания полученное вязкое вещество промывали Е!2О. Остаток суспендировали в диоксане (3 мл) и прибавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3-трифторметилпиридин-2-иламин (1,05 экв.), ΡάΟ2(Ρ13Ρ)2 (0,2 экв.) и насыщ. водн. раствор ^СО3 (0,9 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч, затем концентрировали до сухости. Остаток промывали водой, затем этиловым эфиром. Полученное твердое вещество промывали БСМ, затем МеОН. БСМ фильтрат упаривали и очищали при помощи ВЭЖХ для получения желаемого продукта (0,10 г). ВЭЖХ-МС: (5-100% В за 8 мин, 0,8 мл/мин, 50°С): !К=5,15 мин, [М+Н]+ т/ζ 387,1.
!Н ΝΜΚ (300 МГц, ДМСО-а6) δ 8,90 (5, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 8,38-8,25 (т, 2Н), 8,12 (а, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,92-7,74 (т, 2Н), 6,75 (5, 2Н) м.д.
Пример 30.
5-[2-(4-Метоксифенил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-5-ил]-3-трифторметилпиридин-2-иламин.
К смеси 2-бром-5-иодимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (0,150 г, 0,455 ммоль), 3цианофенилбороновой кислоты (0,477ммоль) и ΡаС12(ΡЬ3Ρ)2 (0,064 г) в диоксане (3 мл), прибавляли водн. раствор Ыа2СО3(2 М, 0,9 мл). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 24 ч в запаянной ампуле. Растворитель отгоняли, остаток осаждали водой, и после высушивания полученное вязкое вещество промывали Е!2О. Остаток суспендировали в диоксане (3 мл), и прибавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил[1.3.2] диоксаборолан-2-ил)-3-трифторметилпиридин-2-иламин (1,05 экв.), ΡаС12(ΡЬ3Ρ)2 (0,2 экв.) и насыщ. раствор 1<2СО3 (0,9 мл) и нагревали при 100°С в течение 16 ч. Растворитель отгоняли до сухости. Остаток промывали водой, затем этиловым эфиром. Полученный осадок промывали БСМ, затем МеОН, и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ для получения желаемого продукта (0,010 г). ВЭЖХ-МС: (5-100% В за 8 мин, 0,8 мл/мин, 50°С): !К=5,57 мин, [М+Н]+ т/ζ 392,1.
!Н ΝΜΚ (300 МГц, ДМСО-а6) δ= 8,85 (а, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,36 (а, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,91 (а, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,75 (5, 1Н), 7,16 (а, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,72 (5, 2Н), 3,86 (5, 3Н) м.д.
Пример 31.
Ы-{3-[5-(6-Амино-5-трифторметилпиридин-3-ил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-2ил] фенил}метансульфонамид.
Смесь 2-бром-5-иодимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (150 мг, 0,455 ммоль, 1 экв.), 3(метилсульфониламино)фенилбороновой кислоты (127 мг, 0,591 ммоль, 1,3 экв.), ΡаС12(ΡΡЬ3)2 (64 мг, 0,091 ммоль, 0,2 экв.) и 2 М водн. Ыа2СО3 (1 мл) в диоксане (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Диоксан отгоняли, прибавляли воду и смесь экстрагировали БСМ. Органические слои сушили, фильтровали и упаривали. Остаток (130 мг) использовали, как таковой, для второго сочетания, которое осуществляли в тех же условиях (с использованием 170 мг 5-(4,4,5,5-тетраметил[1.3.2] диоксаборолан-2-ил)-3-трифторметилпиридин-2-иламина и 70 мг ΡаС12(ΡΡЬ3)2). Растворители удаляли при пониженном давлении, прибавляли воду, и твердое вещество фильтровали и промывали водой. После стояния, в водном фильтрате появлялось твердое вещество. Его отфильтровывали и промывали эфиром с образованием желаемого продукта (43 мг, 21%). ВЭЖХ-МС (5-100% В за 8 мин при 0,8 мл): !К=5,57 мин, [М+Н]+ т/ζ 458,1.
!Н ΝΜΚ (700 МГц, СБС13) δ 7,24 (5, 3Н), 7,11 (5, 2Н), 3,95 (5, 6Н), 3,93 (5, 6Н), 3,92 (5,3Н), 3,89 (5,3Н).
Пример 32.
5-(2-Пиридин-3-ил-имидазо[2,1-Ь][1,4]тиадиазол-5-ил)-3-трифторметилпиридин-2-иламин.
Смесь 2-бром-5-иодимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (150 мг, 0,455 ммоль, 1 экв.), пиридин-3бороновой кислоты (67 мг, 0,546 ммоль, 1,1 экв.), ΡаС12(ΡΡЬ3)2 (80 мг, 0,114 ммоль, 0,25 экв.) и 2 М водн. №ьСО3 (1 мл) в диоксане (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель отгоняли, прибавляли воду, и смесь экстрагировали Е!2О. Органический слой отставляли, водную фазу реэкстрагировали СНСЬ/ЬгОН 1:1. Органические слои сушили, фильтровали и упаривали. Остаток осаждали в эфире с некоторым количеством БСМ и МеОН и фильтровали с образованием желаемого интермедиата (77 мг, 50%). Этот интермедиат использовали для второго сочетания, которое осуществляли в тех же условиях (с использованием 110 мг 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3трифторметилпиридин-2-иламина и 70 мг ΡаС12(ΡΡЬ3)2). Растворитель удаляли в вакууме, прибавляли
- 30 022753 воду и смесь экстрагировали СНС13/‘РгОН 1:1. Органические слои сушили, фильтровали и упаривали. Остаток осаждали в эфире с некоторым количеством ЭСМ и МеОН и фильтровали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (ЭСМ/МеОН, 10:0-9:1-95:5 с 1%ТЕА) и при помощи ВЭЖХ для получения желаемого продукта (2 мг, 1%). ВЭЖХ-МС (5-100% В за 8 мин при 0,8 мл): 0=4,28 мин, [М+Н]+ т/ζ 363,1.
Ή ΝΜΚ (300 МГц, ДМСО) δ 9,17 (б, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,88 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,81 (бб, 1=4,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,38 (т, 2Н), 7,82 (в, 1Н), 7,67 (бб, 1=7,9, 5,0 Гц, 1Н), 6,76 (в, 2Н).
Пример 33.
4-[5-(6-Амино-5-трифторметилпиридин-3-ил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензонитрил.
Смесь 2-бром-5-иодимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (150 мг, 0,455 ммоль), 4-цианофенилбороновой кислоты (70 мг, 0,477 ммоль), РбС12(РЬ3Р)2 (64 мг, 0,091 ммоль) в диоксане (3 мл) и насыщ. К2СО3 (1 мл) нагревали при 110°С в течение 24 ч. Растворитель отгоняли до сухости, прибавляли воду, и пастообразный осадок отфильтровывали и промывали Е12О и МеОН с образованием желаемого интермедиата (50 мг). Этот продукт суспендировали в диоксане, затем прибавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3-трифторметилпиридин-2-иламин (1,2 экв.), РбС12(РЬ3Р)2 и насыщ. К2СО3 (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. Растворитель отгоняли до сухости, и остаток очищали при помощи автоматизированной хроматографии (ОСМ/МеОН-КН3, 100 95:5) для получения коричневого твердого вещества, которое очищали заново при помощи ВЭЖХ для получения желаемого продукта (5 мг, 3%) в виде светло-желтого твердого вещества. ВЭЖХ-МС (5-100% В за 8 мин при 0,8 мл): 0=5,24 мин, [М+Н]+ т/ζ 387,0.
Ή ΝΜΚ (300 МГц, ДМСО) δ 8,87 (в, 1Н), 8,34 (в, 1Н), 8,17 (б, 1=8,4, 2Н), 8,09 (б, 1=8,4, 2Н), 7,83 (в, 1Н), 6,75 (в, 2Н).
Интермедиат Р.
^[3-(5-Иод-имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензил]метансульфонамид.
Смесь 2-бром-5-иодимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (0,25 г, 0,757 ммоль, 1 экв.), (3метансульфониламинометилфенил)бороновой кислоты (0,208 г, 0,908 ммоль, 1,2 экв.), карбоната цезия (0,493 г, 1,514 ммоль, 2 экв.), Рб(РРЬ3)2С12 (0,053 г, 0,075 ммоль, 0,1 экв.), 1,4-диоксана (6 мл) и воды (6 мл) нагревали в автоклавной ампуле при 115°С в течение 4 ч. Растворители удаляли, и полученный пастообразный продукт разделяли между водой и 10% МеОН в ЭСМ. Органический слой сушили, фильтровали и упаривали. Остаток очищали на колонке 1во1и1е флеш δί II (ЕЮАс) с образованием желаемого продукта (77 мг, 23%). ВЭЖХ-МС (10-95% В за 4 мин при 0,5 мл + 2 мин 100% В, поток 0,8 мл/мин, 50°С): 0=4,04 мин, [М+Н]+ т/ζ 435,0.
Пример 34.
^{3-[5-(6-Амино-5-трифторметилпиридин-3-ил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-2ил]бензил}метансульфонамид.
^[3-(5-Иод-имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензил]метансульфонамид (77 мг, 0,177 ммоль, 1 экв.) растворяли в 1,4-диоксане (3 мл) и прибавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3трифторметилпиридин-2-иламин (76 мг, 0,265 ммоль, 1,5 экв.), К2СО3 (73 мг, 0,531 ммоль, 3 экв.), Н2О (2 мл) и дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий(П) (12 мг, 0,0177 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь нагревали в автоклавной ампуле при 105°С в течение ночи. Растворители удаляли, и полученный продукт суспендировали в воде и экстрагировали дважды ЕЮАс. Органические слои сушили, фильтровали и упаривали. Остаток ресуспендировали в ίΉ30Ν и фильтровали. Твердое вещество очищали на картридже Оо1и1е δί II (ЭСМ/МеОН, 0-5%). Полученный продукт осаждали в ίΉ30Ν и фильтровали с образованием желаемого продукта (5 мг, 6%). ВЭЖХ-МС (5-100% В за 8 мин при 0,8 мл): 0=4,70 мин, [М+Н]+ т/ζ 469,1.
Ή КМК (300 МГц, ДМСО) δ 8,88 (в, 1Н), 8,35 (в, 1Н), 7,95 (в, 1Н), 7,90 (т, 1Н), 7,80 (в, 1Н), 7,73 (1, 1=6,3 Гц, 1Н), 7,62 (б, 1=4,7 Гц, 2Н), 6,74 (в, 2Н), 4,29 (б, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,93 (в, 3Н).
Интермедиат О.
3-(5-Иод-имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензамид.
Смесь 2-бром-5-иодимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (150 мг, 0,45 ммоль), 3аминокарбонилфенилбороновой кислоты (85 мг, 0,50 ммоль), РбС12(РРЬ3)2 (32 мг, 0,045 ммоль) и №-ьСО3 (145 мг, 1,4 ммоль) в диоксане (1,5 мл) и воде (0,3 мл) нагревали при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли ЭСМ (35 мл) и насыщ. NаНСО3 (20 мл). Органический слой промывали насыщ. NаНСО3 (3x20 мл) и соляным раствором (30 мл), сушили над №^О4, фильтровали и концентрировали в вакууме.
Остаток ресуспендировали с диэтиловым эфиром и фильтровали с образованием желаемого продукта (73 мг, 42%). ВЭЖХ-МС (10-95% В за 4 мин при 0,5 мл + 2 мин 100% В, поток 0,8 мл/мин, 50°С): 1К=3,59 мин, [М+Н]+ т/ζ 371,1.
Пример 35.
3-[5-(6-Амино-5-трифторметилпиридин-3 -ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-2-ил] бензамид.
Смесь 3-(5-Иод-имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-2-ил)-бензамида (70 мг, 0,18 ммоль), 5-(4,4,5,5- 31 022753 тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3-трифторметилпиридин-2-иламина (75 мг, 0,24 ммоль), ΡάΟ12(ΡΡΗ3)2 (20 мг) и №2С03 (60 мг, 0,567 ммоль) в диоксане (2 мл) и воде (0,5 мл) нагревали при 100 °С в запаянной ампуле в течение 2 ч. Смесь разбавляли ЭСМ (20 мл), промывали насыщ. водн. NаНС0з (2x20 мл) и соляным раствором (30 мл), сушили над №2804, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии и при помощи ВЭЖХ с образованием желаемого продукта (2 мг, 3%). ВЭЖХ-МС (5-100% В за 8 мин при 0,8 мл): ίΚ=4,26 мин, [М+Н]+ т/ζ 405,2.
Ή ΝΜΚ (300 МГц, ДМСО) δ 8,84 (5, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 8,30 (5, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 8,06 (ί, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,75 (5, 1Н), 7,66 (ί, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,55 (5, 1Н), 6,67 (5, 2Н).
Интермедиат К.
2-(1 -Этил-1Н-пиразол-4-ил)-5-иод-имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол.
Смесь 2-бром-5-иодимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (0,18 г, 0,546 ммоль, 1 экв.), пинаколового эфира 1-этил-1Н-пиразол-4-бороновой кислоты (0,145 г, 0,655 ммоль, 1,2 экв.), Ρά(ΡΡΗ3)2Ο2 (0,077 г, 0,109 ммоль, 0,2 экв.) и 2 М водн. №2С03 (1 мл) в диоксане (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель отгоняли, и остаток обрабатывали водой. Суспензию фильтровали (избегая захвата более тяжелого красноватого твердого вещества) и промывали водой. Твердое вещество (110 мг) использовали на следующей стадии синтеза без дальнейшей обработки. ВЭЖХ-МС (10-95% В за 4 мин при 0,5 мл + 2 мин 100% В, поток 0,8 мл/мин, 50°С): ίΚ=3,98 мин, [М+Н]+ т/ζ 345,9.
Пример 36.
5-[2-(1 -Этил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-5-ил] -3 -трифторметилпиридин-2иламин.
Смесь 2-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-5-иод-имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (110 мг, 0,319 ммоль, 1 экв.), 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3-трифторметилпиридин-2-иламина (119 мг, 0,414 ммоль, 1,3 экв.), Ρά(ΡΡΗ3)2Ο2 (45 мг, 0,064 ммоль, 0,2 экв.) и 2 М водн. №2С03 (1 мл) в диоксане (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель отгоняли, и остаток обрабатывали водой. Суспензию фильтровали и промывали Εί20. Твердое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии (ЭСМ/Ме0Н 9:1) для получения желаемого продукта (16 мг, 13%). ВЭЖХ-МС (5-100% В за 8 мин при 0,8 мл): ίΚ=4,62 мин, [М+Н]+ т/ζ 380,1.
Ή ΝΜΚ (300 МГц, ДМСО) δ 8,84 (5, 1Н), 8,61 (5, 1Н), 8,29 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 6,72 (5, 2Н), 4,24 (ц, 1=7,3 Гц, 2Н), 1,43 (ί, 1=7,3 Гц, 3Н).
Интермедиат 8.
5-Иод-2-(4-метилпиридин-3 -ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол.
Смесь 2-бром-5-иодимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (50 мг, 0,152 ммоль), 4-метилпиридин-3бороновой кислоты (23 мг, 0,167 ммоль), ΡйС12(йρρ£) (25 мг, 0,03 ммоль) и насыщ. водн. Κ^03 (0,25 мл) в диоксане (0,5 мл) нагревали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли ЭСМ и промывали водой. Органический слой сушили (№2804), фильтровали и упаривали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (Ме0Н/ЭСМ. 0% 40%) с образованием желаемого продукта (50 мг, 96%). ВЭЖХ-МС (10-95% В за 4 мин при 0,5 мл + 2 мин 100% В, поток 0,8 мл/мин, 50°С): ίΚ=3,75 мин, [М+Н]+ т/ζ 343,1.
Пример 37.
5-[2-(4-Метилпиридин-3 -ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-5-ил] -3 -трифторметилпиридин-2иламин.
Смесь 5-иод-2-(4-метилпиридин-3-ил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (18 мг, 0,053 ммоль, 1 экв.), 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3-трифторметилпиридин-2-иламина (20 мг, 0,068 ммоль, 1,3 экв.), Ρй(ΡΡЬ3)2С12 (9 мг, 0,011 ммоль, 0,2 экв.) и насыщ. водн. 1<2С03 (0,22 мл) в диметиловом эфире (0,5 мл) нагревали при микроволновом облучении при 120°С в течение 30 мин. После охлаждения прибавляли ЭСМ, и смесь промывали водой. Органический слой сушили (№2804), фильтровали и упаривали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (ЭСМ/Ме0Н 95:5) для получения желаемого продукта (8 мг, 40%). ВЭЖХ-МС (5-100% В за 8 мин при 0,8 мл): ίΚ=4,32 мин, [М+Н]+ т/ζ 377,1.
Ή ММК (300 МГц, СЭС13) δ 8,80 (5, 1Н), 8,70 (5, 1Н), 8,55 (й, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,31 (5, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 7,28 (й, 1=5,0 Гц, 1Н), 5,39 (5, 2Н), 2,63 (5, 3Н).
Интермедиат Т.
5-Иод-2-( 1 '-(трет-бутоксикарбонил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро [индол-3,4'-пиперидин] -5ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол.
Смесь 2-бром-5-иод-имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (100 мг, 0,303 ммоль), 1'-(третбутоксикарбонил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,4'-пиперидин]-5-бороновой кислоты (115 мг, 0.333 ммоль), ΡйС12(йρρί) (50 мг, 0,061 ммоль) и насыщенного раствора Κ^03 (0,37 мл) в диметиловом эфире (1 мл) нагревали при 90°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ и промывали Н2О. Органический слой сушили (№2804), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (0-10% МеОН в ЭСМ) с образованием желаемого продукта (46 мг, 28%) в виде желтого твердого вещества. ВЭЖХ-МС (10-95% В за 4 мин при 0,5 мл + 2 мин 100% В, поток 0,8 мл/мин,
- 32 022753
50°С): 1К=4,72 мин, [М+Н]+ т/ζ 552,2.
1Н ММК (300 МГц, СИС13) δ 8,67 (5, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,75 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,05 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 3,90 (т, 4Н), 1,93 (т,4Н), 1,53 (5,9Н).
Пример 38.
5-[2-(1 '-(трет-бутоксикарбонил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро [индол-3,4'-пиперидин] -5 -ил)имидазо [2,1Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-5-ил] -3 -трифторметилпиридин-2-иламин.
Смесь 5-иод-2-( 1 '-(трет-бутоксикарбонил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро [индол-3,4'-пиперидин] -5ил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (46 мг, 0,082 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2ил)-3-трифторметилпиридин-2-иламина (31 мг, 0,106 ммоль), РбС12(бррГ) (13 мг, 0,016 ммоль) и насыщ. №-ьС03 (0,41 мл) в диметиловом эфире (0,82 мл) нагревали при микроволновом облучении при 120°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли ОСМ и промывали Н2О. Органический слой сушили (№2804), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (15о1и1с/Флеш. 8Ш, 0% 5% МеОН в ОСМ) с образованием желаемого продукта (19,5 мг, 41%) в виде желтого твердого вещества. ВЭЖХ-МС (5-100% В за 8 мин при 0,8 мл): 1К=5,77 мин, [М+Н]+ т/ζ 586,2.
1Н ММК (300 МГц, ДМСО) δ 10,90 (5, 1Н), 8,87 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,43 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,01 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,83 (бб, 1=8,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 7,07 (б, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,72 (5, 2Н), 3,71 (5, 4Н), 1,77 (т, 4Н), 1,46 (5, 9Н).
Пример 39.
5-[2-(2-Оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,4'-пиперидин]-5-ил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-5-ил]-3трифторметилпиридин-2-иламин.
Смесь 5-[2-(1'-(трет-бутоксикарбонил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,4'-пиперидин]-5ил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-5-ил]-3-трифторметилпиридин-2-иламина (6,4 мг, 0,011 ммоль) и НС1 (4Ν в диоксане, 0,03 мл, 0,11 ммоль) в МеОН (0,2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель отгоняли в вакууме и остаток ресуспендировали в Е120 с образованием желаемого продукта в виде солянокислой соли (5 мг, 86%). ВЭЖХ-МС (5-100% В за 8 мин при 0,8 мл): 1К=3,01 мин, [М+Н]+ т/ζ 486,1.
Ή ММК (300 МГц, И20) δ 8,19 (т, 1Н), 8,04 (т, 1Н), 7,31 (т, 3Н), 6,56 (т, 1Н), 3,49 (т, 2Н), 3,21 (т, 2Н), 3,10 (т, 2Н), 1,92 (т, 2Н), 1,72 (т, 2Н).
Интермедиат и.
5-(5-Иод-имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-2-ил)-1Н-индол.
Смесь 2-бром-5-иодимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (0,150 г, 0,455 ммоль, 1 экв.) и 5индолилбороновой кислоты (0,088г, 0,546 ммоль, 1,2 экв.), 2 М водн. №-ъС03 (1 мл) и РбС12(РРЬ3)2 (0,064 г, 0,091 ммоль, 0,2 экв.) в диоксане (5 мл) нагревали при 110°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме, снова растворяли в ИСМ/вода (150 мл) и экстрагировали ИСМ (2x80 мл). Объединенные органические слои сушили (Мд804), фильтровали и упаривали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (20-70% ЕЮАс в циклогексане) для получения желаемого продукта (91 мг, 54%) в виде желтого твердого вещества. ВЭЖХ-МС (10-95% В за 4 мин при 0,5 мл + 2 мин 100% В, поток 0,8 мл/мин, 50°С): 1К=4,53 мин, [М+Н]+ т/ζ 367,0.
Пример 40.
5-[2-(1Н-Индол-5 -ил)имидазо [2,1 -Ь] [1,3)4]тиадиазол-5-ил] -3 -трифторметилпиридин-2-иламин
Смесь 5-(5-Иод-имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-2-ил)-1Н-индола (0,091 г, 0,247 ммоль, 1 экв.), 5(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3-трифторметилпиридин-2-иламина (0,107 г, 0,371 ммоль, 1,5 экв.), 2 М водн. №-ьС03, (1 мл) и РбС12(РРЬ3)2 (0,035 г, 0,049 ммоль, 0,2 экв.) в диоксане (5 мл) нагревали при 110°С в течение 24 ч. Растворитель удаляли в вакууме, снова растворяли в ИСМ/вода (150 мл) и экстрагировали ИСМ (2x80 мл). Органический слой сушили (Мд804), фильтровали и упаривали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (0-10% МеОН в ИСМ и вторая колонка 0-5% МеОН в ИСМ) для получения желаемого продукта (12 мг, 12%) в виде желтого твердого вещества. ВЭЖХ-МС (5-100% В за 8 мин при 0,8 мл): 1К=5,08 мин, [М+Н]+ т/ζ 401,0.
Ή ММК (300 МГц, ДМСО) δ 11,57 (5, 1Н), 8,90 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,39 (б, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,20 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,75 (5, 1Н), 7,73 (бб, 1=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,61 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 6,73 (5, 2Н), 6,64 (5, 1Н).
Интермедиат V.
5-Иод-2-(3 -метансульфонилфенил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол.
Смесь 2-бром-5-иодимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (0,20 г, 0,606 ммоль, 1 экв.), 3(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты (0,182 г, 0,909 ммоль, 1,5 экв.), РбС12(РРЬ3)2 (0,085 г, 0,121 ммоль, 0,2 экв.) и 2 М №-13С03, (1,0 мл) в диоксане (5 мл) нагревали при 110°С в течение 24 ч. Прибавляли дополнительно РбС12(РРЬ3)2 (0,1 экв.), и нагревали реакционную смесь при 110°С в течение 4 ч. Растворитель удаляли, прибавляли воду и смесь экстрагировали ИСМ. Органический слой сушили (Мд804), фильтровали и упаривали. Остаток ресуспендировали из МеОН и фильтровали с образованием желаемого продукта (91 мг, 37%) в виде твердого оранжевого вещества. Его использовали на следующей стадии синтеза без дальнейшей обработки. ВЭЖХ-МС (10-95% В за 4 мин при 0,5 мл + 2 мин 100% В, поток 0,8
- 33 022753 мл/мин, 50°С): !К=3,98 мин, [М+Н]+ т/ζ 405,9.
Пример 41.
5-[2-(3 -Метансульфонилфенил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-5-ил] -3 -трифторметилпиридин-2иламин.
Смесь 5-иод-2-(3-метансульфонилфенил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (0,091 г, 0,225 ммоль, 1 экв.) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3-трифторметилпиридин-2-иламина (0,097 г, 0,337 ммоль, 1,5 экв.), РйС12(РРЬ3)2 (32 мг, 0,045 ммоль, 0,2 экв.) и 2 М №-ьСО3 (1 мл) и диоксана (5 мл). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 24 ч. Растворитель отгоняли, остаток снова растворяли в ЭСМ/вода (150 мл) и экстрагировали ОСМ (2x80 мл). Органический слой сушили (Μ§δΟ4), фильтровали и упаривали. Остаток ресуспендировали в МеОН и отфильтровывали. Твердое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии (0-5% МеОН в ОСМ) с образованием желаемого продукта (20 мг, 20%) в виде желтого твердого вещества. ВЭЖХ-МС (5-100% В за 8 мин при 0,8 мл): !К=5,25 мин, [М+Н]+ т/ζ 440,0.
Ή ММК (300 МГц, ДМСО) δ 8,90 (й, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,44 (й, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,37 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,33 (й, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,19 (й, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,92 (!, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 6,74 (5, 2Н), 3,32 (5, 3Н).
Интермедиат [3 -(5-Иод-имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]диметиламин.
Смесь 2-бром-5-иодимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (0,150 г, 0,455 ммоль, 1 экв.), 3-(Ν,Νдиметиламино)фенилбороновой кислоты (0,113 г, 0,682 ммоль, 1,5 экв.), С52СО3 (0,296 г, 0,909 ммоль, 2 экв.) и Рй(РРЬ3)4 (0,032 г, 0,027 ммоль, 0,06 экв.) растворяли в диоксане (8 мл) и воде (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 24 ч. Прибавляли дополнительные количества 3-(Ν,Νдиметиламино)фенилбороновой кислоты (1,5 экв.) и Рй(РРЬ3)4 (0,06 экв.) и реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 3 суток. Растворитель удаляли в вакууме, снова растворяли в ЭСМ/вода (150 мл) и экстрагировали ОСМ (2x80 мл). Объединенные органические слои сушили (Μ§δΟ4), фильтровали и упаривали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (20-70% Е!ОАс в циклогексан) для получения желаемого продукта (36 мг, 21%) в виде желтого твердого вещества. ВЭЖХ-МС (10-95% В за 4 мин при 0,5 мл + 2 мин 100% В, поток 0,8 мл/мин, 50°С): !К=4,73 мин, [М+Н]+ т/ζ 371,1.
Пример 42.
5-[2-(3 -Диметиламинофенил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-5-ил] -3 -трифторметилпиридин-2иламин.
Смесь [3-(5-иод-имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]диметиламина (0,084 г, 0,226 ммоль, 1 экв.), 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3-трифторметилпиридин-2-иламина (0,098 г, 0,339 ммоль, 1,5 экв.), 2 М водн. №-ьСО3 (1 мл) и РйС12(РРЬ3)2 (0,032 г, 0,045 ммоль, 0,2 экв.) нагревали при 110°С в течение 24 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток снова растворяли в ЭСМ/вода (150 мл) и экстрагировали ОСМ (2x80 мл). Органический слой сушили (Μ§δΟ4), фильтровали и упаривали. Остаток ресуспендировали в МеОН и отфильтровывали. Твердое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии (0-5% МеОН в ОСМ) с образованием желаемого продукта (15 мг, 16%) в виде желтого твердого вещества. ВЭЖХ-МС (5-100% В за 8 мин при 0,8 мл): !К=5,97 мин, [М+Н]+ т/ζ 405,1.
Ή ММК (300 МГц, ДМСО) δ 8,86 (й, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,45 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 7,40 (!, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,20 (т, 2Н), 6,99 (йй, 1=9,1, 2,0 Гц, 1Н), 6,75 (5, 2Н), 3,00 (5, 6Н).
Интермедиат X.
5-Иод-2-(6-метилпиридин-3 -ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол.
Смесь 2-бром-5-иодимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (169 мг, 0,512 ммоль, 1 экв.), пинаколового эфира 2-пиколин-5-бороновой кислоты (137 мг, 0,614 ммоль, 1,2 экв.), РйС12(РРЬ3)2 (73 мг, 0,102 ммоль, 0,2 экв.) и 2 М водн. №-ьСО3 (1,5 мл) в диоксане (7 мл) нагревали при 110°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, снова растворяли в дихлорметане и промывали водой. Органический слой сушили над №^О4 и концентрировали. Остаток (226 мг) использовали в следующей стадии синтеза без дополнительной очистки. ВЭЖХ-МС (10-95% В за 4 мин при 0,5 мл + 2 мин 100% В, поток 0,8 мл/мин, 50°С): !К=3,79 мин, [М+Н]+ т/ζ 342,9.
Пример 43.
5-[2-(6-Метилпиридин-3 -ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-5-ил] -3 -трифторметилпиридин-2иламин.
Смесь 5-иод-2-(6-метилпиридин-3-ил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (226 мг, 0,661 ммоль, 1 экв.), 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3-трифторметилпиридин-2-иламина (228 мг, 0,793 ммоль, 1,2 экв.), РйС12(РРЬ3)2 (95 мг, 0,132 ммоль, 0,2 экв.) и 2 М водн. №-ьСО3 (1,6 мл) в диоксане (7 мл) нагревали при 110°С в течение 90 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток суспендировали в воде и фильтровали. Твердое вещество промывали диэтиловым эфиром, метанолом и ацетоном. Остаток очищали при помощи ВЭЖХ для получения желаемого продукта (4,7 мг, 2%). ВЭЖХМС (5-100% В за 8 мин при 0,8 мл): !К=5,23 мин, [М+Н]+ т/ζ 377,0.
Ή ММК (300 МГц, ДМСО) δ 9,02 (5, 1Н), 8,87 (5, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 8,25 (йй, 1=8,1, 2,2 Гц, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,52 (й, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,75 (5, 2Н), 2,59 (5, 3Н).
- 34 022753
Интермедиат Υ.
5-Иод-2-[4-(морфолин-4-сульфонил)фенил]имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол.
Смесь 2-бром-5-иодимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (200 мг, 0,44 ммоль), 4-(4морфолинилсульфонил)фенилбороновой кислоты (144 мг, 0,52 ммоль), РкС12(РРЬ3)2 (60 мг, 0,088 ммоль) и 2 М водн. Ыа2СО3 (1,2 мл) в диоксане (8 мл) нагревали при 90°С в течение 18 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток ресуспендировали из ЕЮАс и фильтровали. Фильтрат упаривали и остаток перекристаллизовывали из МеОН с образованием желаемого продукта (89 мг, 31%) в виде коричневого твердого вещества.
Пример 44.
5-{2-[4-(Морфолин-4-сульфонил)фенил]имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-5-ил}-3трифторметилпиридин-2-иламин.
Смесь 5-иод-2-[4-(морфолин-4-сульфонил)фенил]имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (85 мг, 0,18 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3-трифторметилпиридин-2-иламина (60 мг, 0,27 ммоль), РкС12(РРЬ3)2 (26 мг, 0,037 ммоль) и 2 М водн. Ыа2СО3 (0,5 мл) в диоксане (4 мл) нагревали при 90°С в течение 18 ч. После охлаждения растворители удаляли в вакууме и остаток ресуспендировали из ЕЮАс и отфильтровывали. Фильтрат упаривали и остаток перекристаллизовывали из МеОН, фильтровали и промывали водой. Твердое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии (ИСМ/МеОН) для получения желаемого продукта (31 мг, 34%) в виде желтого твердого вещества. ВЭЖХ-МС (5-100% В за 8 мин при 0,8 мл): 1К=5,12 мин, [М+Н]+ т/ζ 511,2.
’Н ЫМК (300 МГц, ДМСО) δ 8,89 (5, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 8,26 (к, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,97 (к, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,84 (5, 1Н), 6,77 (5, 2Н), 3,65 (5, 4Н), 2,95 (5, 4Н).
Интермедиат Ζ.
5-Иод-2-[3 -(морфолин-4-сульфонил)фенил]имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол.
Смесь 2-бром-5-иодимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (0,05 г, 0,152 ммоль), 4-метилпиридин-3бороновой кислоты (0,023 г, 0,167 ммоль), РкС12(крр1) (0,025 г, 0,03 ммоль) и насыщ. К2СО3 (0,25 мл) в диоксане (1,5 мл) прибавляли, нагревали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли ИСМ и промывали водой. Органический слой сушили (Ыа28О4), фильтровали и упаривали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (ИСМ/МеОН, 0 40%) с образованием желаемого продукта (31 мг, 22%). ВЭЖХ-МС (10-95% В за 4 мин при 0,5 мл + 2 мин 100% В, поток 0,8 мл/мин, 50°С): 1К=4,36 мин, [М+Н]+ т/ζ 477,1.
Пример 45.
5-{2-[3-(Морфолин-4-сульфонил)фенил]имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-5-ил}-3трифторметилпиридин-2-иламин.
Смесь 5-иод-2-[3-(морфолин-4-сульфонил)фенил]имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (18 мг, 0,053 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3-трифторметилпиридин-2-иламина (20 мг, 0,068 ммоль), РкС12(крр1) (9 мг, 0,011 ммоль) и насыщ. К2СО3 (0,22 мл) в диметиловом эфире (0,5 мл) нагревали при микроволновом облучении при 120°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли ИСМ и промывали водой. Органический слой сушили (Ыа28О4), фильтровали и упаривали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (5% МеОН в ИСМ) с образованием желаемого продукта (6,2 мг, 19%). ВЭЖХ-МС (5-100% В за 8 мин при 0,8 мл): 1К=5,13 мин, [М+Н]+ т/ζ 511,1.
’Н ЫМК (300 МГц, ДМСО) δ 8,75 (5, 1Н), 8,29 (5, 1Н), 8,20 (к, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,10 (5, 1Н), 7,83 (т, 2Н), 7,72 (5, 1Н), 6,65 (5, 2Н), 3,53 (т, 4Н), 2,84 (т, 4Н).
Интермедиат АА.
Ы-[3-(5-Иод-имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]ацетамид.
Смесь 2-бром-5-иодимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (0,127 г, 0,4 ммоль, 1 экв.), 3ацетамидофенилбороновой кислоты (0,091 г, 1,3 экв.), дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (0,055 г, 02 экв.) и 2 М водн. Ыа2СО3 (1,1 мл) в диоксане (5 мл) нагревали при 110°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, снова растворяли в этилацетате и промывали водой. Органический слой сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток (0,167 г) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки. ВЭЖХ-МС (10-95% В за 4 мин при 0,5 мл + 2 мин 100% В, поток 0,8 мл/мин, 50°С): 1К=4,03 мин, [М+Н]+ т/ζ 385,1.
Пример 46.
Ы-{ 3-[5-(6-амино-5-трифторметилпиридин-3 -ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-2-ил] фенил}ацетамид.
Смесь Ы-[3-(5-иод-имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]-ацетамида (0,16 г, 0,416 ммоль, 1 экв.), 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3-трифторметилпиридин-2-иламина (0,12 г, 0,416 ммоль, 1 экв.), 2 М водн. Ыа2СО3 (0,9 мл) и РкС12(РРЬ3)2 (60 мг, 0,083 ммоль, 0,2 экв.) в диоксане (5 мл) нагревали при 110°С в течение 90 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток снова растворяли в ИСМ и промывали водой. Органический слой сушили над Ыа28О4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали при помощи флеш-хроматографии (ИСМ: МеОН, 5-15%) и при помощи ВЭЖХ для получения желаемого продукта (7 мг, 4%). ВЭЖХ-МС (5-100% В за 8 мин при 0,8 мл): 1К=4,74 мин,
- 35 022753 [М+Н]+ т/ζ 419,1.
!Н ЫМК (300 МГц, ДМСО) δ 10,30 (5, 1Н), 8,89 (5, 1Н), 8,32 (т, 2Н), 7,81 (т, 2Н), 7,62 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,54 (ΐ, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,75 (5, 2Н), 2,09 (5, 3Н).
Интермедиат АВ.
5-Иод-2-(5-метоксипиридин-3-ил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол.
Смесь 2-бром-5-иодимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (100 мг, 0,303 ммоль, 1 экв.), пинаколового эфира 3-метоксипиридин-5-бороновой кислоты (78 мг, 0,333 ммоль, 1 экв.), Р6С12(6ррГ) (25 мг, 0,030 ммоль, 0,1) и насыщ. К2С03 (0,6 мл) в диоксане (4 мл) нагревали при 110°С на протяжении 2 суток. Прибавляли дополнительное количество катализатора (0,05 экв.), и реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 130°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли, остаток разбавляли ЕЮАс, обрабатывали ультразвуком и промывали на фильтре с селитным вкладышем. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (МеОН в ИСМ, 0-10%) с образованием желаемого продукта (26 мг, 24%). ВЭЖХ-МС (10-95% В за 4 мин при 0,5 мл + 2 мин 100% В, поток 0,8 мл/мин, 50°С): ^=3,97 мин, [М+Н]+ т/ζ 359,0.
Пример 47.
5-[2-(5-Метоксипиридин-3 -ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-5-ил] -3 -трифторметилпиридин-2иламин.
Смесь 5-иод-2-(5-метоксипиридин-3-ил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (26 мг, 0,073 ммоль, 1,0 экв.), 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3-трифторметилпиридин-2-иламина (27 мг, 0,096ммоль, 1,3 экв.), Р6С12(6ррГ) (12 мг, 0,015 ммоль, 0,2 экв.), насыщ. К2С03 (0,5 мл) в диметиловом эфире (4 мл) нагревали при микроволновом облучении при 120°С в течение 30 мин. Растворитель удаляли, остаток разбавляли ИСМ и промывали Н2О и соляным раствором. Органический слой сушили над Ыа2804, фильтровали и упаривали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (15о1и1е 8ί II; МеОН в ИСМ, 0 3%) с образованием желаемого продукта (12 мг, 42%). ВЭЖХ-МС (5-100% В за 8 мин при 0,8 мл): 1К=4.76 мин, [М+Н]+ т/ζ 393,0.
!Н ЫМК (300 МГц, ДМСО) δ 8,87 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,75 (ά, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,53 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 8,38 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,85 (т, 2Н), 6,76 (5, 2Н), 3,96 (5, 3Н).
Интермедиат АС.
5-(5-Иодимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-метоксипиридин-3 -амин.
Диоксан (5 мл) и 2 М водн. Ыа2С03 (1,5 мл) прибавляли к 2-бром-5-иодимидазо[2,1Ь][1,3,4]тиадиазолу (200 мг) и пинаколовому эфиру (5-амино-6-метоксипиридин-3-ил)бороновой кислоты (200 мг) и суспензию дегазировали в вакууме и продували аргоном (3 раза). Быстро прибавляли Р6С12(РРй3)2 (90 мг) и реакционную смесь перемешивали при дефлегмации в течение 2 ч. Прибавляли воду и образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали водой, затем эфиром и смесью эфир/МеОН 10:1 и сушили с образованием желаемого продукта (150 мг), который использовали без дополнительной очистки в последующей стадии. ВЭЖХ-МС (10-95% В за 4 мин при 0,5 мл + 2 мин 100% В, поток 0,8 мл/мин, 50°С): ^=4,12 мин, [М+Н]+ т/ζ 373,9.
Интермедиат ЛИ.
2.4- Дифтор-Ы-[2-метокси-5-(5-иодимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиридин-3ил]бензолсульфонамид.
Сульфонилхлорид (0,06 мл) добавляли при КТ в раствор 5-(5-иодимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-2ил)-2-метоксипиридин-3-амина в пиридине (1 мл). Смесь перемешивали под Аг в течение ночи и дополнительно 5 ч, после дополнительного прибавления 0,05 мл сульфонилхлорида. Прибавляли воду (10 мл), и смесь экстрагировали СНС13ЛРг0Н 1:1. Органическую фазу отделяли, сушили (Мд804) и концентрировали с образованием сырого продукта, который обрабатывали ИСМ, МеОН и эфиром. Образовавшийся осадок отделяли фильтрованием и фильтрат очищали при помощи хроматографии на силикагеле для получения желаемого продукта (102 мг). ВЭЖХ-МС (10-95% В за 4 мин при 0,5 мл + 2 мин 100% В, поток 0,8 мл/мин, 50°С): ΐρ=4,59 мин, [М+Н]+ т/ζ 550,0.
Пример 48.
2.4- Дифтор-Ы-[2-метокси-5-(5-пиридазин-4-ил-имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиридин-3 ил]бензолсульфонамид.
Диоксан (2 мл) и 2 М водн. Ыа2С03 (0,5 мл) прибавляли к 2,4-дифтор-Ы-[2-метокси-5-(5иодимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиридин-3-ил]бензолсульфон-амиду (100 мг) и пинаколовому эфиру пиридазин-4-бороновой кислоты (80 мг), и суспензию дегазировали в вакууме и продували аргоном (2 х). Быстро прибавляли катализатор (30 мг) и реакционную смесь перемешивали при дефлегмации в течение 2 ч. Дополнительно прибавляли боронат (50 мг) и смесь снова дегазировали, затем дополнительно прибавляли катализатор (25 мг) и продолжали перемешивание при дефлегмации в течение 4 ч. Растворители отгоняли и остаток перемешивали в воде в течение 36 ч. Образовавшийся осадок удаляли фильтрованием, фильтрат концентрировали и экстрагировали водн. ЫН4С1. В течение ночи образовывался осадок, и его отфильтровывали, промывали водой, затем эфиром, и сушили. Твердое вещество очищали при помощи флэш-хроматографии (ИСМ/Ме0Н 98:2 9:1, с образованием 24 мг сырого продукта), за- 36 022753 тем при помощи препаративной ВЭЖХ, с образованием желаемого продукта (5 мг). ВЭЖХ-МС (5-100% В за 8 мин при 0.8 мл): ΐρ=4.57 мин, [М+Н]+ т/ζ 502,1.
Ή \\1К (300 МГц, ДМСО) δ= 10,56 (δ, 1Н), 9,82 (δ, 1Н), 9,25 (ά, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,57 (δ, 1Н), 8,35-8,16 (т, 2Н), 8,06 (δ, 1Н), 7,79 (άά, 1=15,0, 8,6 Гц, 1Н), 7,50 (δ, 1Н), 7,20 (ΐ, 1=8,3 Гц, 1Н), 3,70 (8,3Н) м.д.
Интермедиат АЕ.
3-(Трифторметил)-5-(имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиридин-2-амин.
Раствор 2-бромимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (0,469 г, 2,3 ммоль, 1 экв.), 3-(трифторметил)-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина (1,7г, 3,5 ммоль, 1,5 экв.), диоксана (8 мл) и насыщ. водн. раствора К2СО3 (1 мл) дегазировали (Ν2, 5 мин) при КТ. Прибавляли Ρά(ΡΗ3Ρ)2Ο12 (0,404 г, 0,250 ммоль, 1 экв.), и реакционную смесь нагревали при 110°С под Ν2 в течение 2 ч. Растворитель отгоняли и остаток экстрагировали АсОЕ1 и Ν-ВиОН и промывали водой. Органическую фазу отделяли, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток обрабатывали МеОН, отфильтровывали и сушили с образованием желаемого продукта (0,244 г, 37%). ВЭЖХ-МС (10-95% В за 4 мин при 0,5 мл + 2 мин 100% В, поток 0,8 мл/мин, 50°С): 1К=3,61 мин, [М+Н]+ т/ζ 286,0.
Интермедиат АР.
-(Трифторметил)-5-(5-иодимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиридин-2-амин.
3-(Трифторметил)-5-(имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиридин-2-амин (0,244 г, 0,855 ммоль, 1 экв.) растворяли в ДМФА (5 мл) и прибавляли ΝΣ8 (0,212 г, 0,941 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ под Ν2 в течение 18 ч, затем выливали в водный раствор тиосульфата натрия (10 %) и экстрагировали АсОЕО Органическую фазу отделяли, промывали смесью лед-вода и хлоридом аммония, сушили (№28О4), фильтровали и упаривали до сухости. Остаток обрабатывали ЕьО, отфильтровывали и сушили с образованием желаемого продукта (0,240 г, 68%). ВЭЖХ-МС (10-95% В за 4 мин при 0,5 мл + 2 мин 100% В, поток 0,8 мл/мин, 50°С): ΐρ=4,27 мин, [М+Н]+ т/ζ 411,9.
Пример 49.
5-[5-(4-Метансульфонилфенил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-2-ил] -3 -трифторметилпиридин-2иламин.
3-(Трифторметил)-5-(5-иодимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиридин-2-амин (0,100 г, 0,243 ммоль, 1 экв.) растворяли в диоксане (1,5 мл), затем прибавляли 4-(метилсульфонил)фенилбороновую кислоту (0,078 г, 0,389 ммоль, 1,6 экв.), затем 2 М водн. №-ьСО3 (0,5 мл, 4 экв.). Суспензию дегазировали (Ν2, 15 мин) и подсоединяли к баллону с аргоном. Быстро прибавляли Ρά(ΡΗ3Ρ)2Ο2 (0,043 г, 0,061 ммоль, 0,25 экв.) и реакционную колбу помещали в предварительно нагретую баню (115°С). После перемешивания при температуре дефлегмации в течение 3 ч смесь охлаждали до КТ и концентрировали. Продукт извлекали из воды и полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали ЕьО и сушили. Сырой продукт суспендировали в СН3СК при 50°С, отфильтровывали и сушили в вакууме для получения желаемого продукта (0,061 г, 57 %). ВЭЖХ-МС (10-95% В за 4 мин при 0,5 мл + 2 мин 100% В, поток 0,8 мл/мин, 50°С): 0=4,04 мин, [М+Н]+ т/ζ 440,0.
Ή \\1К (ДМСОФ6+ТРА): δ = 8,88 (1Н, δ), 8,36 (2Н, ά, 1=8,4 Гц), 8,28 (1Н, δ), 8,17 (1Н, δ), 8,06 (2Н, ά, 1=8,4 Гц), 3,24 (3Н, δ) м.д.
Пример 50.
5-[5-(6-Фторпиридин-3 -ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-2-ил] -3 -трифторметилпиридин-2-иламин.
3-(Трифторметил)-5-(5-иодимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиридин-2-амин (0,100 г, 0,243 ммоль, 1 экв.) растворяли в диоксане (1,5 мл), затем прибавляли 2-фторпиридин-5-бороновую кислоту (0,055 г, 0,389 ммоль, 1,6 экв.), затем 2 М водн. №2СО3 (0,5 мл, 4 экв.). Суспензию дегазировали (Ν2, 15 мин) и подсоединяли к баллону с аргоном. Быстро прибавляли Ρά(ΡΗ3Ρ)2Ο2 (0,043 г, 0,061 ммоль, 0,25 экв.) и реакционную колбу помещали в предварительно нагретую баню (115°С). После перемешивания при температуре дефлегмации в течение 3 ч смесь охлаждали до КТ и концентрировали. Остаток суспендировали в ЕЮАс и воде и прозрачную водную фазу удаляли. Остаток концентрировали до сухости и ресуспендировали с ЕьО, отфильтровывали, промывали ЕьО и сушили в вакууме для получения желаемого продукта (0,049 г, 53%). ВЭЖХ-МС (5-100% В за 8 мин при 0,8 мл): ^=5,14 мин, [М+Н]+ т/ζ 381,0.
Ή \\1К (ДМСОФ6) δ 8,93 (1Н,Ь8), 8,84 (1Н, Ье), 8,67-8,58 (1Н, т), 8,24 (1Н, Ье), 7,92 (1Н, δ), 7,427,34 (3Н, т) м.д.
Пример 51.
Метиловый эфир 4-[2-(6-амино -5 -трифторметилпиридин-3 -ил)имидазо [2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-5 -ил] 2-метоксибензойной кислоты.
К суспензии 3-(трифторметил)-5-(5-иодимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиридин-2-амина (0,500 г, 1,216 ммоль, 1 экв.), 3-метокси-4-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (0,306 г, 1,459 ммоль, 1,2 экв.), Рά(άρρί)С12.^СМ (0,105 г, 0,126 ммоль, 0,1 экв.) в диметиловом эфире прибавляли насыщ. водн. раствор №2СО3 (2 мл). Реакционную смесь нагревали в запаянной ампуле при 90°С на протяжении двух выходных дней. Твердое вещество отфильтровывали, промывали МеОН и обрабатывали смесью ЭСМ и МеОН. Твердое вещество удаляли фильтрованием, и фильтрат упаривали до сухости с образованием желаемого продукта (0,005 г). ВЭЖХ-МС (5-100% В за 8 мин при 0,8 мл): ^=5,50 мин,
- 37 022753 [М+Н]+ т/ζ 450,1.
Ή \\1К (300 МГц, ДМСО) δ = 8,82 (б, 1=1,8, 1Н), 8,24 (8, 1Н), 8,01 (8, 1Н), 7,87 (8, 1Н), 7,80 (б, 1=8,1, 1Н), 7,71 (б, 1=8,2, 1Н), 7,42 (Ьг 8, 2Н), 3,95 (8, 3Н), 3,80 (8, 3Н) м.д.
Пример 52.
Соединения из примеров анализировали на их Р13К-связывающую активность. Соединения из примеров показали Р13К-связывающую активность в диапазоне от менее чем 10 нмоль до около 10 мкмоль (например, как демонстрируют репрезентативные примеры в табл. 1 ниже). Например, соединения из примеров/по изобретению обладали Р13К-связывающей активностью со значениями 1С50 менее чем 50 нмоль.
Таблица 1
Ингибирование (%) Р13Ка-активности репрезентативными примерами при концентрации соединения 10 мкмоль
Например, конкретные примеры соединений по изобретению обладали Р13К-связывающей активностью со значениями 1С50 менее чем 50 нмоль. Следующая таблица показывает значения 1С50 для репрезентативных примеров.
Таблица 2
Ингибирование Р13Ка-активности, выраженное в виде значений 1С50 [мкмоль] для репрезентативных примеров
Пример 1С;о [мкмоль] МЗКа
5 2,88
15 0,115
17 0,063
18 0,033
23 0,447
30 0,454
31 0,028
36 0,095
40 0,676
41 0,050
43 0,062
45 0,437
47 0,021
51 0,018
- 38 022753
Биологическая активность по отношению к РВКа для конкретных примеров представлена в следующей таблице при помощи полуколичественных результатов: < 0,1 мкмоль (***), 0,1-1 мкмоль (**) и 1-50 мкмоль (*).
31гис4иге Ехатр1е ΑίΙϊνϊίγ
/ '0-. 1 фф
/ 0 А 2 * *
/ Лу / ГР \ Р ΝΗ, 3 ффф
/ Учу 0 4 ф
0Су /° 5 *
/ Усу- у х° 6 фф
/ ΝΗ; 7 фф
- 39 022753
/ \ N ОН 8
Эн 0 \ Р νη2 9 *
/ ^^Лту- 0 ) ч \ уС/ ν^/Τή \ Р νη2 10 *
о Η _Γ_Λ·^Υ. °53НДЭ о ζ—, \ V Э--/Р м^/Т-р \ р мн2 11 *
н Ν-ή, М, /“ΛЭЭ\ °<р-<ч θ >—1 \ Ν=/Λ~Ρ \ Р мн2 12
°γ А Ν=γ 0-- 13 *
- 40 022753
0 °\ Лл \ N ΝΗ3 14 *
Н ν^Ν ΝΗ3 15
<γ 0 / 16 ***
/ Ζο-^4ΝΧ> \ N \\ N 17 ***
/Ъчх> /л Νϋ/ νη2 18 ***
- 41 022753
\ У ' Ο Ν 19 *
\ Ή Ν==/ Ο '~*Ν Η 20 **
/ лЪ<С> \ ;ν N4/ Ο \ 21 **
/ />Ъчт5 Ν=/Υ-Ρ Ο —Ν Η 22 **
- 42 022753
/ 0_>у_уг\ /Ί / ο Λ 23 φφ
( Ν Ν^ 5—. 24 φ φ
/ 0 'ί, Νϊ·/ 25 φ φ
\ ,Ν Ν=/ «X/ ^-Ν \ 26 φ φ
° Ь —Ο 27 ***
/ <^>ΤΛ (4? ΓΡ Λ ρ νη2 28 φφ
- 43 022753
/ К 29 ***
Αν/ \ Р νη2 30 + *
оЛ х5“ ΗΝ <^ανΑ> А/ Ν=/Τ-Ρ \ Р νη2 31 ***
- Αλ РрЛ Ынг 32 ***
Ν_ θ /-γΛ А ΝΗΖ 33 **
?\^0 —8 \ N Ах> Аю / Ν’:=ξ//~\,Ρ \ Р νη2 34 ***
,0 η;ν4( А А/ Ν =/ '?' \ Ρ νη2 35 * * *
- 44 022753
ΛτΛ νΚ Ν=γ νη2 Ρ υ~ρ Ρ 36 ** *
, Ν- <_ -СО
<Λ, ,Ρ 37 *
Ν=/ Λ \ νη2 •-Ρ
г °ΚΧ Λ-0
о;;>С
Ν-. Κ Λ” Уч50 38 ΐ
<Λ ΐ
Ν^/ νη2 Όρ Ρ
ΗΝ' / ΎοΧ» =/7τΝΧ
° / Η \ Λ Ρ'7ί^ ρ V Ν νη2 39 + **
ΗΝ' Г Ηχ
\ 40 ΐ*
ν~~/ ϊ Ρ νη2
°*5
4 Λ Οχ 41 ***
<Λ Ρ
Ν=γ νη2 -γ-Ρ Ρ
- 45 022753
/ ~Ъ-<4 Λν / Ν-ν \'Τ \ Ρ ΝΗΖ 42 **
Гк/ Ν^/ν~Ρ \ Ρ νη2 43 ***
ΜΥΛ-45ύ5 /У ο υ ν~/Ν ΡΡΧ νη2 44 **
Ο^Ν-^ο ° и=/ Ρ/( νη2 45 **
V- ΗΝ Ь-со гХ/ νΜ Vе \ Ρ νη2 46 * * *
/ ЪкХ> Ν~' Ν \ .‘ΙΜ\'Ρ \ Ρ νη2 47
- 46 022753
где 81гис1иге - структура; Ехатр1е - пример; АсОуПу - активность.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где К1 представляет собой:
    (ί) арил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из А1; или (ίί) гетероарил, необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбранными из А2;
    К2 представляет собой водород или С1-3алкил, необязательно, замещенный одним или более атомами фтора;
    К3 представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых является, необязательно, замещенным одним или более заместителями, выбранными из А3 и А4 соответственно;
    каждый А1, А2, А3 и А4, независимо, представляет собой:
    (ί) Ω1;
    (ίί) С1-6алкил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из Ω2; каждый р1 и р2, независимо, представляет собой галоген, -ΟΝ, -ΝΌ2, -К(К10в)К11а, -ОК10а, -С(=У)-К10а, -С(=У)-ОК10а, -С(=УЖК10а)К11а, ^К^С^У^К113, -И(К12а)С(=У)ОК11а, -ИК12а8(О)2К10а, -8(О)2И(К10а)К11а, -8(О)2К10а, -8К10а, -8(О)К10а или См2алкил, необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбранными из =О и Е1;
    каждый К10а, К11а и К12а, независимо, представляет собой водород или См^лкил, необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбранными из =О и Е3;
    или любые соответствующие два из К10а, К11а и К12а могут быть связаны вместе с образованием 4-8членного кольца, необязательно, содержащего один или два дополнительных гетероатома, выбранных из
    - 47 022753 кислорода, азота и серы, необязательно, содержащего одну или более двойных связей, и являющегося, необязательно, замещенным одним или более заместителями, выбранными из =О и Е5;
    каждый Е1, Е3 и Е5, независимо, представляет собой:
    (ί) О''1 или (ίί) С1-6алкил, необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбранными из =О и
    Ω3 каждый О''1 и независимо, представляет собой
    -С^УТ^К20^21, ^К22)С(=У)ОК21 галоген, -ΌΝ, ДО;, -Н(К)К, -ОК20, -С(=У)-К20, -С(=У)-ОК
    К228(О)2К20, ^(ОЖК^К21, -8(О)2К20, УК20, -8(О)К: замещенный одним или более заместителями, выбранными из фтора;
    Υ представляет собой =О;
    -Ы(К22)С(=У)К21, или С1-6алкил, необязательно,
    20 21 22 каждый К20, К21 и К22, независимо, представляет собой водород или С1-3алкил, необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбранными из ί3 и =О; или любые соответствующие два из К20 членного кольца, необязательно, содержащего дополнительный один или два гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, необязательно, содержащего одну или более двойных связей, и являющегося, необязательно, замещенным одним или более заместителями, выбранными из ί5 и =О;
    каждый ί3 и ί5, независимо, представляет собой:
    (ί) θ или (ίί) С1-6алкил, необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбранными из =О и
    К21 и К22 могут быть связаны вместе с образованием 4-8Ω8 каждый р7 и р8, независимо, представляет собой
    -Ы(К50)К51, галоген, фтора;
    -ОК50 или С1-3алкил, необязательно, замещенный одним или более атомами каждый К50 и К51, независимо, представляет собой водород или С1-6алкил, необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбранными из фтора;
    где арил означает моноциклические, бициклические или трициклические группы, которые имеют от 6 до 10 атомов углерода в кольце и в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим;
    гетероарил означает 5-10-членные ароматические моноциклические, бициклические или трициклические группы, содержащие один или более гетероатом(ов), например от одного до четырех гетероатомов, выбранных из Ν, О и δ;
    или фармацевтически приемлемый эфир, амид, сольват или их соль, при условии, что если К2 представляет собой Н, тогда:
    (I) если К1 представляет собой 4-хлорфенил, тогда К3 не представляют собой незамещенный фенил или 4-хлорфенил;
    (II) если К1 представляет собой 4-метоксифенил, тогда К3 не представляют собой 4-хлорфенил или незамещенный фенил.
  2. 2. Соединение по п.1, где К1 представляет собой фенил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из А1; и/или К1 представляет собой гетероарил, необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбранными из А2.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где ароматические группы, определенные при помощи К1 и/или К3, являются замещенными.
  4. 4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где К1 и/или К3 является замещенным одним или двумя заместителями, расположенными в пара- и/или мета-положении.
  5. 5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где А1, А2, А3 и А4, независимо, представляют собой р1 или могут, альтернативно, представлять собой С1-6алкил, замещенный одним или более
    2 1 2 3 4 1 1 заместителями Р (и предпочтительно А , А , А и А , независимо, представляют собой Р ); каждый Р и Ω2, независимо, представляет собой УК; У(О)К10а, -Ж12·»101, -С^УЖК^К’Ц У(ОНК: или С’-Ы(К12а)С(=У)К11а
    ЗСРЪ^К’^К118 галоген, -СЦ -ОК , -^КДК , -С(=У)ОК’ 6алкил, необязательно, замещенный одним или более атомами фтора (и предпочтительно Ω1 представляет собой галоген (например, фтор), -ΌΝ, -ОК
    -Н(К10а)К11а,
    -С(=У)ОК10а или ^(О)2К10а); р2 представляет или С1-6алкил, необязательно, замещенный одним или более независимо, представляет собой водород или С1-3алкил, необязасобой галоген, -МК12У(О)2К10а, -С(=У)ОК атомами фтора; каждый К10а, К11а и К12а тельно, замещенный одним или более заместителями, выбранными из Е3 (предпочтительно каждый К10а, К11а и К12а, независимо, представляет собой водород или С1-3алкил, необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбранными из Е3); или К10а и К11а могут быть связаны вместе с образованием 5- или предпочтительно 6-членного кольца, необязательно, содержащего один дополнительный гетероатом (причем кольца могут быть замещенными одним или более Е5 заместителями); К12а представляет собой С1-3алкил или водород; каждый Е1, Е3 и Е5, независимо, представляет собой С1-6алкил, необязательно, замещенный одним или более заместителями, выбранными из =О и р5 (предпочтительно Е1, Е3 и Е5, независимо, представляют собой Р'1); каждый Р'1 и р5. независимо, представляет собой галоген, С(=У)-ОК20, -Ы(К20)К21, -С^УД^К20^21 или -Ы(К22)С(=У)ОК21 (предпочтительно Ω4 представляет собой
    - 48 022753
    -Ы(К20)К21, -С(=У)^К20)К21 или -Ы(К22)С(=У)ОК21); каждый Υ, независимо, представляет собой =О; К20 и 21 20 21
    К , независимо, представляют собой водород или С1-3алкил; или К и К , если присоединены к одному и тому же атому азота, то связаны вместе с образованием 5- или 6-членного кольца, необязательно, содержащего один дополнительный гетероатом; и/или К22 представляет собой водород.
  6. 6. Соединение по п.1, выбранное из числа следующих:
    2-(3,4-диметоксифенил)-5 -(3 -фтор-4-метансульфонилфенил)-6-метилимидазо [2,1Ь][1,3,4]тиадиазол,
    5-[2-(3,4-диметоксифенил)-6-метилимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-5-ил]пиридин-2-карбонитрил, 5-[2-(3,4-диметоксифенил)-6-метилимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-5-ил] -3 -трифторметилпиридин-2иламин,
    2-(3,4-диметоксифенил)-6-метил-5-пиридин-3 -ил-имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол, 2-(3,4-диметоксифенил)-5 -(6-метоксипиридин-3 -ил)-6-метилимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол,
    2.5- бис-(3,4-диметоксифенил)-6-метилимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол,
    5-[2-(3,4-диметоксифенил)-6-метилимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-5-ил]пиримидин-2-иламин,
    5-[2-(3,4-диметоксифенил)-6-метилимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-5-ил]пиридин-2-ол, трет-бутил-2-(4-(5-(6-амино-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-6-метилимидазо-[2,1Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-метоксифенокси)этилкарбамат,
    2-(4-(5-(6-амино-5-(трифторметил)пиридин-3 -ил)-6-метилимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2метоксифенокси)-Ы^-диметилацетамид,
    5-(2-(4-(2-морфолиноэтокси)-3-метоксифенил)-6-метилимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-5-ил)-3(трифторметил)пиридин-2-амин,
    2.5- бис-(3,4-диметоксифенил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол,
    5-[2-(3,4-диметоксифенил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-5 -ил]пиридин-2-карбонитрил, 2-амино-5-[2-(3,4-диметоксифенил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-5-ил]никотинонитрил, трет-бутиловый эфир 4-{5-[2-(3,4-диметоксифенил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-5ил]пиримидин-2-ил}пиперазин-1-карбоновой кислоты,
    2-(3,4-диметоксифенил)-5 -(2-пиперазин-1 -ил-пиримидин-5-ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол, 2-(3,4-диметоксифенил)-5-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиримидин-5-ил]имидазо [2,1Ь][1,3,4]тиадиазол,
    2-(3,4-диметоксифенил)-5 -(6-пиперазин-1 -ил-5 -трифторметилпиридин-3 -ил)имидазо [2,1Ь][1,3,4]тиадиазол,
    2-(3,4-диметоксифенил)-5-[6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-5-трифторметилпиридин-3 -ил]имидазо [2,1Ь][1,3,4]тиадиазол,
    2-(3,4-диметоксифенил)-5 -(2-метилсульфанилпиримидин-5 -ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол, 2-(3,4-диметоксифенил)-5 -(2-метансульфинилпиримидин-5-ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол, №-{5-[2-(3,4-диметоксифенил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-5-ил]пиримидин-2-ил}-Н^диметилэтан-1,2-диамин,
    2- (3,4-диметоксифенил)-5 -(5-метоксипиридин-3 -ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол,
    5-[2-(3 -метоксифенил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-5-ил] -3 -трифторметилпиридин-2-иламин,
    3- [5-(6-амино-5 -трифторметилпиридин-3 -ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензонитрил, 5-[2-(4-метоксифенил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-5-ил] -3 -трифторметилпиридин-2-иламин,
    Ν-{ 3-[5-(6-амино-5-трифторметилпиридин-3 -ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-2ил] фенил}метансульфонамид,
    5-(2-пиридин-3 -ил-имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-5-ил)-3 -трифторметилпиридин-2-иламин,
    4- [5-(6-амино-5 -трифторметилпиридин-3 -ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензонитрил,
    Ν-{ 3-[5-(6-амино-5-трифторметилпиридин-3 -ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-2ил]бензил}метансульфонамид,
    3-[5 -(6-амино-5 -трифторметилпиридин-3 -ил)имидазо [2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-2-ил] бензамид,
    5- [2-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-5-ил]-3-трифторметилпиридин-2иламин,
    5-[2-(4-метилпиридин-3 -ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-5-ил] -3 -трифторметилпиридин-2иламин,
    5-[2-(1Н-индол-5-ил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-5-ил]-3-трифторметилпиридин-2-иламин,
    5-[2-(3 -метансульфонилфенил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-5-ил] -3 -трифторметилпиридин-2иламин,
    5-[2-(3 -диметиламинофенил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-5-ил] -3 -трифторметилпиридин-2иламин,
    5-[2-(6-метилпиридин-3 -ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-5-ил] -3 -трифторметилпиридин-2иламин,
    5-{2-[4-(морфолин-4-сульфонил)фенил]имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-5-ил}-3трифторметилпиридин-2-иламин,
    5-{2-[3-(морфолин-4-сульфонил)фенил]имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-5-ил}-3- 49 022753 трифторметилпиридин-2-иламин,
    Ы-{ 3-[5-(6-амино-5-трифторметилпиридин-3 -ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-2ил] фенил}ацетамид,
    5-[2-(5-метоксипиридин-3 -ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-5-ил] -3 -трифторметилпиридин-2иламин,
    5-[5-(4-метансульфонилфенил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-2-ил] -3 -трифторметилпиридин-2иламин,
    5-[5-(6-фторпиридин-3 -ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-2-ил] -3 -трифторметилпиридин-2-иламин, метиловый эфир 4-[2-(6-амино -5 -трифторметилпиридин-3 -ил)имидазо [2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-5 -ил] 2-метоксибензойной кислоты или их фармацевтически приемлемые эфиры, амиды, сольваты или соли.
  7. 7. Соединение, выбранное из числа следующих:
    5-{2-[3-метокси-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-5-ил}-3трифторметилпиридин-2-иламин,
    2-[3 -метокси-4-(пиперидин-4-илокси)фенил] -5 -(6-метоксипиридин-3 -ил)имидазо [2,1Ь][1,3,4]тиадиазол, трет-бутиловый эфир 4-{4-[5-(2-аминопиримидин-5-ил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-2-ил]-2метоксифенокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты,
    5-{2-[3-метокси-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-5-ил}пиримидин-2иламин,
    5-[2-(1 '-(трет-бутоксикарбонил)-2-оксо-1,2-дигидроспиро [индол-3,4'-пиперидин] -5 -ил)имидазо [2,1Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-5-ил] -3 -трифторметилпиридин-2-иламин,
    5-[2-(2-оксо-1,2-дигидроспиро[индол-3,4'-пиперидин]-5-ил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-5-ил]-3трифторметилпиридин-2-иламин,
    2,4-дифтор-Ы-[2-метокси-5-(5-пиридазин-4-ил-имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиридин-3ил]бензолсульфонамид или их фармацевтически приемлемые эфиры, амиды, сольваты или соли.
  8. 8. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-5 или фармацевтически приемлемого эфира, амида, сольвата или их соли в качестве фармацевтического средства при лечении заболевания, при котором требуется и/или является желательным ингибирование Р13-К.
  9. 9. Фармацевтическая композиция для ингибирования Р13-киназы, включающая соединение формулы I, по любому из пп.1-5, или фармацевтически приемлемый эфир, амид, сольват или их соль, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
  10. 10. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-5, но без ограничений, или фармацевтически приемлемого эфира, амида, сольвата или их соли, для изготовления лекарственного средства для лечения рака.
  11. 11. Способ лечения рака, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I по любому из пп.1-5, но без ограничений, или фармацевтически приемлемого эфира, амида, сольвата или их соли, пациенту, страдающему от такого состояния или чувствительному к такому состоянию.
  12. 12. Способ получения соединения формулы I по п.1, который включает взаимодействие соответствующего соединения формулы II где Ь’ представляет собой подходящую уходящую группу; К’ и К2 определены в п.1, с соединением формулы III еЛк? III где Ь2 представляет собой подходящую группу; К3 является таким, как определено в п.1.
  13. 13. Способ получения соединения формулы I по п.1, который включает взаимодействие соединения формулы IV где Ь3 представляет собой подходящую уходящую группу; К2 и К3 определены в п.1, с соединением формулы V
    К’-Ь4 V где Ь4 представляет собой подходящую уходящую группу.
  14. 14. Способ получения соединения формулы I по п.1, который включает для соединений формулы I,
    - 50 022753 в которых присутствуют заместители О'-О6. в которых такие группы представляют собой ЮК1101 или ΟК20, где это уместно, в которых К10а и К20 не представляют собой водород, взаимодействие соответствующего соединения формулы I, в котором присутствуют 01-06- которые представляют собой ЮК1101 и ΟК20 (где это уместно), в которых К10а и К20 представляют собой водород, с соединением формулы VI
    Кх-1? VI где Ь5 представляет собой подходящую уходящую группу; Кх представляет собой К10а или К20 (где это уместно), при условии, что они не являются водородом.
  15. 15. Способ получения фармацевтической композиции по п.9, который включает взаимодействие соединения формулы I по любому из пп.1-5 или фармацевтически приемлемого эфира, амида, сольвата или их соли с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
EA201101435A 2009-04-02 2010-04-01 Имидазотиадиазолы для применения в качестве ингибиторов киназ EA022753B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09380069 2009-04-02
PCT/GB2010/000674 WO2010112874A1 (en) 2009-04-02 2010-04-01 Imidazo [2, 1-b] [ 1, 3, 4 ] thiadiazole derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201101435A1 EA201101435A1 (ru) 2012-04-30
EA022753B1 true EA022753B1 (ru) 2016-02-29

Family

ID=40750794

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201101435A EA022753B1 (ru) 2009-04-02 2010-04-01 Имидазотиадиазолы для применения в качестве ингибиторов киназ

Country Status (24)

Country Link
US (1) US8815918B2 (ru)
EP (1) EP2414369B1 (ru)
JP (1) JP5615902B2 (ru)
KR (1) KR101727264B1 (ru)
CN (1) CN102388055B (ru)
AU (1) AU2010231162B2 (ru)
BR (1) BRPI1015367B8 (ru)
CA (1) CA2756873C (ru)
CY (1) CY1116880T1 (ru)
DK (1) DK2414369T3 (ru)
EA (1) EA022753B1 (ru)
ES (1) ES2548571T3 (ru)
HK (1) HK1166979A1 (ru)
HR (1) HRP20151126T1 (ru)
HU (1) HUE027964T2 (ru)
IL (1) IL215158A (ru)
MX (1) MX2011010372A (ru)
NZ (1) NZ595674A (ru)
PL (1) PL2414369T3 (ru)
PT (1) PT2414369E (ru)
SG (1) SG175001A1 (ru)
SI (1) SI2414369T1 (ru)
WO (1) WO2010112874A1 (ru)
ZA (1) ZA201107350B (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0821913D0 (en) 2008-12-02 2009-01-07 Price & Co Antibacterial compounds
WO2011121317A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazoles as protein or lipid kinase inhibitors
AU2011260097B2 (en) 2010-06-01 2015-01-22 Summit (Oxford) Limited Compounds for the treatment of clostridium difficile associated disease
GB2480815A (en) * 2010-06-01 2011-12-07 Summit Corp Plc Compounds for the treatment of clostridium difficile-associated disease
WO2012020215A1 (en) 2010-08-09 2012-02-16 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Amino- imidazolothiadiazoles for use as protein or lipid kinase inhibitors
WO2012020217A1 (en) 2010-08-09 2012-02-16 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Amino- imidazolothiadiazoles for use as protein or lipid kinase inhibitors
EA022623B1 (ru) 2010-10-06 2016-02-29 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Производные бензимидазола в качестве ингибиторов pi3-киназ
TWI617559B (zh) 2010-12-22 2018-03-11 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 ２－芳基咪唑并［１，２－ｂ］嗒．２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡啶，和２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡衍生物
PT2710018T (pt) 2011-05-19 2022-03-01 Fundacion Del Sector Publico Estatal Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii F S P Cnio Compostos macrocíclicos como inibidores de proteína quinases
KR101399484B1 (ko) 2011-07-14 2014-05-29 한국화학연구원 허피스바이러스 엑소뉴클리에이즈 활성 억제 물질을 유효성분으로 함유하는 항허피스바이러스용 약학적 조성물
KR20170047341A (ko) 2014-08-29 2017-05-04 씨에이치디아이 파운데이션, 인코포레이티드 헌팅틴 단백질을 영상화하기 위한 프로브
MX2017002703A (es) 2014-08-29 2018-01-16 Chdi Foundation Inc Sondas para la proyección de imagen de la proteína huntingtina.
TWI811428B (zh) * 2018-08-21 2023-08-11 日商杏林製藥股份有限公司 雙環雜芳香環衍生物
CA3113233A1 (en) 2018-09-18 2020-03-26 Nikang Therapeutics, Inc. Fused tricyclic ring derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors
BR112022007404A2 (pt) 2019-10-21 2022-07-05 Novartis Ag Compostos e composições para o tratamento de doenças parasíticas
EP4210697A1 (en) * 2020-09-14 2023-07-19 The University of Sussex Small molecule inhibitors of lemur tyrosine kinase 3

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002012250A2 (en) * 2000-08-09 2002-02-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole-thiazole compounds, pharmaceutical compositions containing them, and methods of their use for inhibiting cyclin-dependent kinases
WO2003051890A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-26 Aegera Therapeutics Inc. Imidazo [2,1-b]-1,3,4-thiadiazole suflonamides
WO2004111060A1 (en) * 2003-06-13 2004-12-23 Aegera Therapeutics Inc. IMIDAZO[2,1-b]-1,3,4-THIADIAZOLE SULFOXIDES AND SULFONES
WO2009040552A2 (en) * 2007-09-27 2009-04-02 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Substituted imidazo (2, 1-b) -1, 3, 4-thiazole compounds, their pharmaceutical compositions and uses thereof

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1464259A (en) 1975-10-03 1977-02-09 Pfizer Ltd Imidazo-thiazole and -thiadiazole sulphonamides and their use as therapeutic agents
NO811630L (no) 1980-05-29 1981-11-30 Bayer Ag Imidazoazolalkensyreamider, nye mellomprodukter for deres fremstilling, deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel
DE3208437A1 (de) 1982-03-09 1983-09-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Imidazothiadiazolalkencarbonsaeureamide, neue zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
IT1269176B (it) 1994-01-11 1997-03-21 Isagro Srl Eterobicicli ad attivita' fungicida
WO1997011075A1 (en) 1995-09-22 1997-03-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Triazole compounds, their production and use
MXPA05006478A (es) 2002-12-18 2005-09-08 Vertex Pharma Triazolopiridazinas como inhibidores de proteinas cinasas.
PA8595001A1 (es) 2003-03-04 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf)
EP1636242A1 (en) 2003-06-13 2006-03-22 Aegera Therapeutics Inc. Acylated imidazo (2,1-b) -1,3,4,-thiadia zole-2-sulfonamides, and uses thereof
SE0402735D0 (sv) 2004-11-09 2004-11-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2610695A1 (en) 2005-06-01 2006-12-07 Ucb Pharma, S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives and their therapeutic use on the central nervous system
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
US7750000B2 (en) 2005-09-02 2010-07-06 Bayer Schering Pharma Ag Substituted imidazo[1,2b]pyridazines as kinase inhibitors, their preparation and use as medicaments
NZ568666A (en) 2005-11-30 2011-09-30 Vertex Pharma [1,2,4]Triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazole derivative as inhibitors of c-Met
KR20090033833A (ko) 2006-04-13 2009-04-06 에게라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 신경병증성 통증의 치료를 위한 이미다조［2，1―ｂ］―1，3，4―티아디아졸―2―술폰아미드 화합물의 이용
WO2007129044A1 (en) 2006-05-03 2007-11-15 Astrazeneca Ab Thiazole derivatives and their use as anti-tumour agents
WO2007136736A2 (en) 2006-05-19 2007-11-29 Codon Devices, Inc. Methods for nucleic acid sorting and synthesis
EP2029593A1 (en) 2006-05-22 2009-03-04 AstraZeneca AB Indole derivatives
ES2549862T3 (es) 2006-08-30 2015-11-02 Cellzome Limited Derivados de triazol como inhibidores de quinasa
CN101594909A (zh) * 2006-09-07 2009-12-02 比奥根艾迪克Ma公司 用于治疗炎性病症、细胞增殖性失调、免疫失调的irak调节剂
WO2008060578A2 (en) 2006-11-15 2008-05-22 Cytovia, Inc. 3-aryl-6-aryl-[1,2,4] triazolo[3,4-b][1,3,4] thiadiazoles and related compounds as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
CN101037445A (zh) 2007-04-14 2007-09-19 西北师范大学 一种具有潜在生物活性的咪唑并[2，1－b]－1，3，4－噻二唑衍生物及其合成方法
MX2009012066A (es) 2007-05-09 2009-11-19 Novartis Ag Imidazopirinas sustituidas como inhibidoras de cinasa de lipido p13k.
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
JP2010528991A (ja) 2007-05-21 2010-08-26 エスジーエックス ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド 複素環式キナーゼ調節因子
WO2009019708A2 (en) * 2007-08-09 2009-02-12 Urifer Ltd Pharmaceutical compositions and methods for the treatment of cancer
EP2211615A4 (en) 2007-10-22 2010-10-13 Glaxosmithkline Llc PYRIDOSULFONAMIDE DERIVATIVES AS PI3 KINASE INHIBITORS
JP2011529456A (ja) 2008-07-29 2011-12-08 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング イミダゾチアジアゾール誘導体

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002012250A2 (en) * 2000-08-09 2002-02-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole-thiazole compounds, pharmaceutical compositions containing them, and methods of their use for inhibiting cyclin-dependent kinases
WO2003051890A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-26 Aegera Therapeutics Inc. Imidazo [2,1-b]-1,3,4-thiadiazole suflonamides
WO2004111060A1 (en) * 2003-06-13 2004-12-23 Aegera Therapeutics Inc. IMIDAZO[2,1-b]-1,3,4-THIADIAZOLE SULFOXIDES AND SULFONES
WO2009040552A2 (en) * 2007-09-27 2009-04-02 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Substituted imidazo (2, 1-b) -1, 3, 4-thiazole compounds, their pharmaceutical compositions and uses thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DEHURI S.N. ET AL.: "Studies on heterocyclic compounds. Part V. Synthesis and antimicrobial activities of N-bridged thiazole and imidazole derivatives". JOURNAL OF THE INDIAN CHEMICAL SOCIETY, THE INDIAN CHEMICAL SOCIETY, CALCUTTA, IN, vol. 59, no. 10, 1 January 1982 (1982-01-01), pages 1170-1173, XP009118412, ISSN: 0019-4522, cited in the application, All but the first two examples; page 1173; table 3 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2756873C (en) 2018-01-09
IL215158A (en) 2015-07-30
ZA201107350B (en) 2015-06-24
HK1166979A1 (zh) 2012-11-16
PT2414369E (pt) 2015-10-22
BRPI1015367B1 (pt) 2021-05-11
NZ595674A (en) 2012-12-21
JP5615902B2 (ja) 2014-10-29
CN102388055B (zh) 2015-07-29
KR101727264B1 (ko) 2017-04-14
MX2011010372A (es) 2012-01-12
EP2414369B1 (en) 2015-08-12
BRPI1015367A2 (pt) 2018-02-20
EA201101435A1 (ru) 2012-04-30
CN102388055A (zh) 2012-03-21
HUE027964T2 (en) 2016-11-28
JP2012522759A (ja) 2012-09-27
AU2010231162A1 (en) 2011-11-03
CY1116880T1 (el) 2017-04-05
WO2010112874A1 (en) 2010-10-07
ES2548571T3 (es) 2015-10-19
PL2414369T3 (pl) 2016-04-29
SI2414369T1 (sl) 2015-12-31
HRP20151126T1 (hr) 2015-11-20
DK2414369T3 (en) 2015-09-21
AU2010231162B2 (en) 2014-12-11
BRPI1015367B8 (pt) 2021-05-25
CA2756873A1 (en) 2010-10-07
KR20120034607A (ko) 2012-04-12
US8815918B2 (en) 2014-08-26
SG175001A1 (en) 2011-11-28
EP2414369A1 (en) 2012-02-08
IL215158A0 (en) 2011-12-29
US20120094996A1 (en) 2012-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022753B1 (ru) Имидазотиадиазолы для применения в качестве ингибиторов киназ
KR101792837B1 (ko) 키나아제 억제제로서 사용을 위한 이미다조피라진
JP2022120096A (ja) サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としての２－アミノ－ピリジンまたは２－アミノ－ピリミジン誘導体
RU2652638C2 (ru) Замещенные пиразолхиназолиновые производные в качестве ингибиторов киназы
AU2012204982B2 (en) 2,4-diamino-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3]pyrimidine derivatives as FAK/Pyk2 inhibitors
ES2699948T3 (es) Compuestos de heteroarilo sustituido y métodos de uso
JP2019521996A (ja) キナーゼ阻害剤としてのｎ−（置換フェニル）−スルホンアミド誘導体
JP2015522557A (ja) タンキラーゼのピロロピリミドン及びピロロピリドン阻害剤
KR20150016406A (ko) 탄키라제의 피라졸로피리미돈 및 피라졸로피리돈 억제제
EP2668190A1 (en) Tricyclic pyrrolo derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
CA3124678A1 (en) Aza-heterobicyclic inhibitors of mat2a and methods of use for treating cancer
MX2010013606A (es) Diazacarbazoles y metodos de uso.
EA027082B1 (ru) Производные имидазола в качестве ингибиторов фермента pde10a
EP3145512A1 (en) Substituted ethynyl heterobicyclic compounds as tyrosine kinase inhibitors
EP4129996A1 (en) Novel aminopyrimidine egfr inhibitor
JP2019522055A (ja) Ｆｇｆｒ阻害剤として使用される複素環式化合物
WO2021226547A2 (en) Targeted nek7 inhibition for modulation of the nlrp3 inflammasome
JP2020504139A (ja) キナーゼ阻害剤としての置換された縮合ヘテロアリール化合物及びその用途
JP2018527362A (ja) 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
WO2018169700A1 (en) Substituted heteroaryl compounds and methods of use
KR102288246B1 (ko) 라파마이신 신호전달 경로 저해제의 기계적 표적 및 이의 치료학적 적용
WO2020071550A1 (ja) Ｃｄｋ８阻害剤およびその用途
CA3151039A1 (en) Substituted benzimidazole carboxamides and their use in the treatment of medical disorders
CA3231988A1 (en) Azaindazole macrocycle compound and use thereof
WO2023250082A2 (en) Small molecule inhibitors of dyrk/clk and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM