JP5140154B2 - ピラジノン誘導体および肺疾患の処置におけるそれらの使用 - Google Patents
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Description
R1、R1aおよびR2は独立してH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ、CF3、およびCNから選択され;
R3およびR4は独立してH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ、OH、NR8R9、CF3、CN、アリール、ヘテロアリールおよびCONR10R11から選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルおよび該(C1−C6)アルコキシは、独立して、所望によりOH、(C1−C3)アルコキシ、NR12R13、S(O)pR55およびハロから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてよく;
R5はH、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(CR14R15)mNR16R17、S(O)pR16、SO2NR16R17、CH2R16およびOR16から選択され;
R6はH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキル、−(C3−C7)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され;ここで、該(C1−C6)アルキルは所望によりハロまたはOHで置換されていてよく;
R7はH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキルおよびアリールから選択され;
またはR6およびR7はそれらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりNR18、SおよびOから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい4〜7員環を形成し;
R8およびR9は独立してH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシおよび(C3−C6)シクロアルキルから選択されるか;またはR8およびR9はそれらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりNR19、SおよびOから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい4〜7員環を形成し;
R14およびR15はHおよび(C1−C6)アルキルから選択されるか;またはR14およびR15はそれらが結合している炭素と一体となってカルボニル(C=O)基を形成し;
R16はH、アリール、(C3−C7)シクロアルキルおよび
R22はH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、OH、NR29R30、ヘテロシクロアルキルおよびアリールから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは所望により1個、2個または3個のR28基で置換されていてよく;そしてここで、該アリールは所望により(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ、CF3およびOHから独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されていてよく;
R23はHおよび(C1−C6)アルキルから選択され;
またはR22およびR23は、それらが結合している炭素原子と一体となって(C3−C7)シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
Xは結合または(CR24R25)n基であり;
R24およびR25は独立してH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、OH、ヘテロシクロアルキルおよびNR39R40から選択されるか;またはR24およびR25は、それらが結合している炭素原子と一体となってヘテロシクロアルキル環を形成してよく;
Zはアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリール環はR26およびR27で置換されており;
R26はH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、OH、アリール、O−アリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、O−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、O−ヘテロアリール、シクロアルキル、O−シクロアルキル、S(O)pR34、NR34R35およびCONR34R35から選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルまたは該(C1−C6)アルコキシは所望によりハロ、OH、ヘテロシクロアルキルまたはNR34R35から独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されていてよく;
R27はH、ハロおよび(C1−C6)アルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは所望により1個、2個または3個のハロ基で置換されていてよく;
またはR26およびR27は、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する炭素原子に結合しているとき、一体となってメチレンジオキシ基を形成してよく;
各R28は独立してNR29R30、ハロ、CH2CF3、CF3、ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、OR36、COOR42、CONR31R32およびSO2NR37R38から選択され;
R31およびR32は独立してH、(C1−C6)アルキルおよび(C3−C7)シクロアルキルから選択されるか;またはR31およびR32はそれらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりNR33、SおよびOから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい4〜7員環を形成し;
R34およびR35は独立してH、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、C結合ヘテロシクロアルキルおよびC(O)O(C1−C6)アルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望によりOH、ハロ、(C1−C6)アルコキシ、NR58R59、C(O)OHおよびヘテロシクロアルキルで置換されていてよく;またはR34およびR35は、それらが結合している窒素と一体となって4〜7員環を形成し;
R36はH、(C1−C6)アルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望によりヘテロシクロアルキルで置換されていてよく;
R10、R11、R12、R13、R18、R19、R20、R21、R33、R37、R38、R39、R40、R41およびR42は独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択され;
mは0または1であり;
nは1または2であり;
各pは独立して0、1または2から選択され;
シクロアルキルは、所望によりアリール基と縮合していてよい非芳香族性炭素環式環であり、ここで、該シクロアルキル環は、所望により、可能であれば最大2個の二重結合を含んでよく;そしてここで、特記しない限り、該シクロアルキルは、所望により(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、ハロおよびNR43R44から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;
1個または2個のNR45原子、または
1個のN原子、または
1個のN原子と1個のNR45、または
1個のN原子、1個のNR45とS(O)pまたはO原子、または
1個のN原子とS(O)pまたはO原子、または
1個のS原子、または
1個のO原子を含み;
所望により、可能であれば、1個または2個の二重結合を含んでよく;そして所望により炭素を(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、ハロ、=O、NR46R47、−C(O)NR46R47、二価置換基−OCH2CH2O−(ここで、末端酸素原子は同じ環炭素原子に結合する)、二価置換基−CH2NHCH2−(ここで、末端炭素原子は同じ環炭素原子に結合する)、テトラヒドロ−1,1−ジオキシド−3−チエニル基、およびアリールから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望によりアリール、(C1−C6)アルコキシまたはOHで置換されていてよく;そしてここで各アリール基は所望により(C1−C6)アルコキシ(これは、次に、所望によりNR34R35で置換されていてよい)、(C1−C6)アルキル、OH、CF3およびハロで置換されていてよく;
アリールは6個または10個の炭素原子を含む芳香環であり;ここで、特記しない限り、該アリールは所望により1個、2個または3個の(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、OH、ハロ、CN、CF3およびNR48R49から独立して選択される置換基で置換されていてよく;
ヘテロアリールは、1個または2個のN原子、および、所望により、1個のNR50原子、または1個のNR50原子とSまたはO原子、または1個のS原子、または1個のO原子を含む5員、6員、9員または10員芳香環であり;ここで、特記しない限り、該ヘテロアリールは所望により1個、2個または3個の(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、OH、ハロ、CN、CF3およびNR51R52から独立して選択される置換基で置換されていてよく;
R50はH、(C1−C6)アルキルおよびC(O)O(C1−C6)アルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは所望により(C1−C3)アルコキシ、OH、ハロ、(C3−C6)シクロアルキルおよびNR53R54から選択される基で置換されていてよく;
R43、R44、R46、R47、R48、R49、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57およびR59は、各々独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択され;
R58はHおよび(C1−C6)アルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは所望により(C1−C3)アルコキシおよびOHその薬学的に許容される塩〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一つの態様において、本発明は、R1、R1aおよびR2が独立してH、(C1−C4)アルキル、ハロおよびCF3から選択される、式(I)の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、R1およびR1aが独立してH、FおよびClから選択され、そしてR2が(C1−C4)アルキル、FおよびClから選択される、式(I)の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、R1およびR1aがHであり、そしてR2がメチルである、式(I)の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、R1およびR1aが独立してHおよびFから選択され、そしてR2が(C1−C4)アルキルおよびFから選択される、式(I)の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、R1aがHであり、R1がFであり、そしてR2が(C1−C4)アルキルである、式(I)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、R1aがHである、式(I)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、R1aがHであり、そしてR1およびR2が独立してH、(C1−C4)アルキル、ハロおよびCF3から選択される、式(I)の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、R1aがHであり、R1がHから選択され、そしてFおよびR2が(C1−C4)アルキルおよびFから選択される、式(I)の化合物を提供する。
なおさらに別の態様において、本発明は、R1aがHであり、R1がHであり、そしてR2がメチルである、式(I)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、R5がH、アリール、ヘテロアリール、NR16R17およびヘテロシクロアルキルから選択される、式(I)の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、R5がNR16R17およびヘテロシクロアルキルから選択される、式(I)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、R6およびR7が独立してH、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシおよび(C3−C6)シクロアルキルから選択される、式(I)の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、R6がHであり、そしてR7がメトキシ(OCH3)、エトキシ(OCH2CH3)および(C3−C6)シクロアルキルから選択される、式(I)の化合物を提供する。
他の態様において、本発明は、R17がHである、式(I)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、R22がH、(C1−C6)アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアリールから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは所望により1個または2個のR28基で置換されている、式(I)の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、R22がHおよび分枝鎖(C1−C6)アルキルから選択され;ここで、該分枝鎖(C1−C6)アルキルが1個のR28基で置換されている、式(I)の化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、R22がHおよび(C1−C6)アルキルから選択される、式(I)の化合物を提供する。
なおさらに別の態様において、本発明は、R22がメチルである、式(I)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、R23がHである、式(I)の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、R23がメチルである、式(I)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Xが結合である、式(I)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、R24およびR25が独立してH、OHおよび(C1−C6)アルキルから選択される、式(I)の化合物を提供する。
他の態様において、本発明は、R24およびR25がHである、式(I)の化合物を提供する。
他の態様において、本発明は、R26がH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、OH、ハロ、アリール、NR34R35およびCF3から選択される、式(I)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、式(I)の化合物を提供する、R27がHである。
一つの態様において、本発明は、各R28が独立してヘテロシクロアルキル、ハロ、CF3、CH2CF3およびNR29R30から選択される、式(I)の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、R28がヘテロシクロアルキルである、式(I)の化合物を提供する。
他の態様において、本発明は、ZがR26およびR27で置換されたフェニル環である、式(I)の化合物を提供する。
1個のN原子、または
1個のN原子と1個のNR45、または
1個のN原子とS(O)pまたはO原子を含み、
所望により炭素を(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、ハロ、NR46R47およびアリールから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されており、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望によりアリール、(C1−C6)アルコキシまたはOHで置換されており;そしてここで各アリール基は所望により(C1−C6)アルコキシ(これは、次に、所望によりNR34R35で置換されている)、(C1−C6)アルキル、OH、CF3およびハロで置換されている、
式(I)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、ハロがFである、式(I)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、nが1である、式(I)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、mが0である、式(I)の化合物を提供する。
R1およびR2は独立してH、(C1−C4)アルキルおよびFから選択され;
R22およびR23は、各々独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択されるか;
またはR22およびR23は、それらが結合している炭素原子と一体となって、(C3−C4)シクロアルキルを形成し;
R26は(C1−C6)アルコキシであり、それは所望によりNR34R35で置換されており;そして
R34およびR35が独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望によりOHで置換されている。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一つの態様において、本発明は、R1がHである、式(IA)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、R2がメチルである、式(IA)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、R22およびR23が、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル環を形成する、式(IA)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、R22およびR23が各々独立してメチルまたはエチルである、式(IA)の化合物を提供する。
−OCH2CH2NH2、
−OCH2CH2NHCH3、
−OCH2CH2NHCH2CH3、
−OCH2CH2NHCH(CH3)2、
−OCH2CH2N(CH2CH3)2、
−OCH2CH2CH2NHCH3、
−OCH2CH2CH2CH2NHCH3、
−OCH2CH2NHCH2CH2OH、
−OCH2CH2N(CH3)CH2CH2OH、
−OCH2CH2NHCH(CH3)CH2OH、
−OCH2CH2NHCH2CH2CH2OH、および
−OCH2CH2NHCH2CH(OH)CH3
から選択される、式(IA)の化合物を提供する。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−[2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−[[1−[2−[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−[[1−[2−[2−[[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−[[1−[2−[2−[[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−[3−[[1−[2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−[[1−[2−[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
3−[3−({1−[2−(2−アミノエトキシ)フェニル]−1−メチルエチル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
3−[3−({1−[2−(2−アミノエトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミドおよび
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−{[1−(2−{2−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エトキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド
から選択される式(IA)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−[2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−[3−[[1−[2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミドおよび
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−[[1−[2−[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
から選択される式(IA)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R1およびR2は独立してH、(C1−C4)アルキルおよびFから選択され;
R6は(C1−C4)アルコキシであり;
R22およびR23は、各々独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択され;
またはR22およびR23は、それらが結合している炭素原子と一体となって、(C3−C4)シクロアルキルを形成し;
R26は(C1−C6)アルコキシであり、それは所望によりNR34R35で置換されていてよく;そして
R34およびR35は独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望によりOHで置換されていてよい。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一つの態様において、本発明は、R1がHである、式(ID)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、R2がメチルである、式(ID)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、R22およびR23が、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル環を形成する、式(ID)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、R26が−OCH2CH2NHCH3である、式(ID)の化合物を提供する。
3−フルオロ−N−メトキシ−4−メチル−5−{3−[(1−メチル−1−{2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}エチル)アミノ]−2−オキソピラジン−1(2H)−イル}ベンズアミドおよび
N−メトキシ−4−メチル−3−{3−[(1−{2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]−2−オキソピラジン−1(2H)−イル}ベンズアミド
から選択される式(ID)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R1およびR2は独立してH、(C1−C4)アルキルおよびFから選択され;
R6はシクロプロピルまたは(C1−C4)アルコキシであり;
R22およびR23は、各々独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択され;
またはR22およびR23は、それらが結合している炭素原子と一体となって、(C3−C4)シクロアルキルを形成し;そして
R34およびR35は独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望によりOHで置換されていてよい。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一つの態様において、本発明は、R1がHである、式(IE)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、R2がメチルである、式(IE)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、R22およびR23が、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル環を形成する、式(IE)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、R34およびR35が独立してHおよび(C1−C4)アルキルから選択される、式(IE)の化合物を提供する。
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−{[1−(2−{[(2R)−2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル]オキシ}フェニル)−1−メチルエチル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−{[1−(2−{[(2R)−3−(エチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−1−メチルエチル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−5−フルオロ−4−メチルベンズアミドおよび
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−{[1−(2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル]オキシ}フェニル)−1−メチルエチル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド
から選択される式(IE)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
N−メトキシ−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−3−(4−モルホリニル)−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド;
N−メトキシ−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[[(1R)−1−フェニルプロピル]アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド;
N−メトキシ−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−1−フェニル−3−(1−ピロリジニル)プロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[3−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド;
N−メトキシ−4−メチル−3−[3−[(1−メチル−1−フェニルエチル)アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド;
3−[3−[[(1R,2R)−3−ヒドロキシ−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−N−メトキシ−4−メチル−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[[(1R)−1−[2−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]プロピル]アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド;
N−メトキシ−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−3−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニル)プロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−[4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド;
N−メトキシ−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−1−(1−ナフタレニル)−3−(1−ピロリジニル)プロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−[(1,1−ジメチルエチル)メチルアミノ]−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−[(2R)−2−(メトキシメチル)−1−ピロリジニル]−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−[(2S)−2−(メトキシメチル)−1−ピロリジニル]−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−3−(4−モルホリニル)−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[[(1R)−1−フェニルプロピル]アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−(ジエチルアミノ)−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−1−フェニル−3−(1−ピペリジニル)プロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−1−フェニル−3−(1−ピロリジニル)プロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−(ジメチルアミノ)−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド;
3−[3−[[(1R,2S)−3−(4−アセチル−1−ピペラジニル)−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−(2−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[2−(3−メチルフェニル)−1−ピロリジニル]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[3−[2−(2−メトキシフェニル)−1−ピロリジニル]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−[2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−[2−[2−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド;および
N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−3−(4−メチル−1−ピペリジニル)−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−3−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−1−フェニル−3−(1−ピペラジニル)プロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−(ヘキサヒドロ−4−メチル−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル)−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−(4−フルオロ−1−ピペリジニル)−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−(4,4−ジフルオロ−1−ピペリジニル)−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−1−フェニル−3−[4−(トリフルオロメチル)−1−ピペリジニル]プロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−3−(3−オキソ−1−ピペラジニル)−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デク−8−イル)−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−3−[(3R)−3−メチル−1−ピペラジニル]−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−3−[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−3−[(2−メチルプロピル)アミノ]−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−(シクロプロピルアミノ)−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−3−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−[(3S)−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−3−[(2R)−2−メチル−1−ピペラジニル]−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノン−7−イル)−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−1−フェニル−3−(4−チオモルホリニル)プロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−1−フェニル−3−[4−(テトラヒドロ−1,1−ジオキシド−3−チエニル)−1−ピペラジニル]プロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
1−[(2S,3R)−3−[[4−[5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル]−3,4−ジヒドロ−3−オキソピラジニル]アミノ]−2−メチル−3−フェニルプロピル]−4−ピペリジンカルボキサミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−1−フェニル−3−(4−ピペリジニルアミノ)プロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−3−(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−(2,2−ジメチル−1−ピロリジニル)−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル]−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル]−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−(4−モルホリニル)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[4−(メチルアミノ)ブトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ブトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)ブトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロポキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[1−メチル−2−(4−メチル−1−ピペラジニル)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−[(2−メトキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−[(1−メチルエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−[[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−6−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−[2−(3−アゼチジニルオキシ)フェニル]−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−(3−ピロリジニルオキシ)フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−(4−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−(3−ピペリジニルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−(4−ピペリジニルオキシ)フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−エトキシ−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
4−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−[[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−[(2−メトキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−[2−[2−[(1−メチルエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−(ヘキサヒドロ−4−メチル−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[[1−[2−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−(エチルメチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−[(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[[1−[2−[2−(1−ピペラジニル)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−(3,3−ジフルオロ−1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−[(2−フルオロエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−[2−[2−[(1−メチルプロピル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−[2−[2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
3−[3−[[1−[2−[2−(シクロブチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
3−[3−[[1−[2−(2−アミノエトキシ)フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル]−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−5−フルオロ−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−[[1−[2−[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−[(1−メチルエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド(benamide)
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−[[1−[2−[2−[(2−メトキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−[[1−[2−[2−[[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−[[1−[2−[2−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]エトキシ]フェニル]−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−[[1−[2−[2−[[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−[3−[[1−[2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−[[1−[2−[2−[(2−メトキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−5−フルオロ−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−[[1−[2−[2−[[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−[3−[[1−[2−[2−[(1−メチルエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−[[1−[2−[2−[[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−エチル−1−[2−[2−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル]プロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−[2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロブチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロブチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロブチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−[2−[2−[(1−メチルエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロブチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2R)−3−ヒドロキシ−1−(2−メチルフェニル)−2−メチルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2R)−3−ヒドロキシ−1−(3−メチルフェニル)−2−メチルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2R)−3−ヒドロキシ−1−(2−メトキシフェニル)−2−メチルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−1−(3−メチルフェニル)−2−メチル−3−(1−ピロリジニル)プロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−1−(2−メトキシフェニル)−2−メチル−3−(1−ピロリジニル)プロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[5−フルオロ−2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[5−フルオロ−2−[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−(エチルアミノ)エトキシ]−5−フルオロフェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−{3−[(1−{5−フルオロ−2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]−2−オキソピラジン−1(2H)−イル}−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−{[1−(5−フルオロ−2−{2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド
3−[3−({1−[2−(2−アミノエトキシ)−3−フルオロフェニル]シクロプロピル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−{[1−(3−フルオロ−2−{2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−{3−[(1−{2−[2−(エチルアミノ)エトキシ]−3−フルオロフェニル}シクロプロピル)アミノ]−2−オキソピラジン−1(2H)−イル}−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−{3−[(1−{3−フルオロ−2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]−2−オキソピラジン−1(2H)−イル}−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−4−エチル−3−[3−({1−[2−(2−{[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}エトキシ)フェニル]−1−メチルエチル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−エチル−3−{3−[(1−{2−[2−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル}−1−メチルエチル)アミノ]−2−オキソピラジン−1(2H)−イル}ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−({1−[2−(2−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル]アミノ}エトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−({1−[2−(2−{[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ}エトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−{[1−(2−{2−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)アミノ]エトキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−{3−[(1−{2−[2−(5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル)エトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]−2−オキソピラジン−1(2H)−イル}−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{3−[(1−{2−[2−(1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]−2−オキソピラジン−1(2H)−イル}ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{2−オキソ−3−[(1−{2−[2−(プロピルアミノ)エトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]ピラジン−1(2H)−イル}ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−{[1−(2−{[(2R)−3−(エチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−{[1−(2−{[(2R)−2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル]オキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−({1−[2−({(2S)−2−ヒドロキシ−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル}オキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−{[1−(2−{[(2S)−3−(エチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−{[1−(2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル]オキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド
3−[3−{[1−(2−{[(2R)−2−アミノ−3−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−1−メチルエチル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−{[1−(2−{[(2R)−2−(ジメチルアミノ)−3−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−1−メチルエチル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−{[1−(2−{[(2R)−2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル]オキシ}フェニル)−1−メチルエチル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−{[1−(2−{[(2R)−3−(エチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−1−メチルエチル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−{[1−(2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル]オキシ}フェニル)−1−メチルエチル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド
3−[3−({1−[2−(2−アミノエトキシ)フェニル]−1−メチルエチル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
N−(2−{2−[1−({4−[5−(シクロプロピルカルバモイル)−3−フルオロ−2−メチルフェニル]−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル}アミノ)−1−メチルエチル]フェノキシ}エチル)グリシン
N−(2−{2−[1−({4−[5−(シクロプロピルカルバモイル)−3−フルオロ−2−メチルフェニル]−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル}アミノ)−1−メチルエチル]フェノキシ}エチル)−ベータ−アラニン
3−[3−({1−[2−(2−アミノエトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−{[1−(2−{2−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エトキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド
3−フルオロ−N−メトキシ−4−メチル−5−{3−[(1−メチル−1−{2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}エチル)アミノ]−2−オキソピラジン−1(2H)−イル}ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−[3−{[1−メチル−1−(2−{[2−(メチルアミノ)エチル]スルファニル}フェニル)エチル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]ベンズアミド
3−{3−[(1−{2−[(2−アミノエチル)スルファニル]フェニル}−1−メチルエチル)アミノ]−2−オキソピラジン−1(2H)−イル}−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−{3−[(1−メチル−1−{2−[3−(メチルアミノ)プロピル]フェニル}エチル)アミノ]−2−オキソピラジン−1(2H)−イル}ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−(2−{2−[3−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル}ピロリジン−1−イル)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−[3−{[(1R,2S)−2−メチル−1−フェニル−3−ピロリジン−1−イルプロピル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−[3−{[(1R,2S)−2−メチル−1−フェニル−3−ピペリジン−1−イルプロピル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]ベンズアミド
4−クロロ−N−シクロプロピル−3−[3−[(1−メチル−1−{2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}エチル)アミノ]−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]ベンズアミド
4−クロロ−N−シクロプロピル−3−[3−{[1−(2−{2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ}フェニル)−1−メチルエチル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]ベンズアミド
4−クロロ−N−シクロプロピル−3−[3−({1−[2−(2−{[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}エトキシ)フェニル]−1−メチルエチル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]ベンズアミド
4−クロロ−N−シクロプロピル−3−[3−[(1−{2−[2−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル}−1−メチルエチル)アミノ]−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]ベンズアミド
3−[3−({1−[2−(2−アミノエトキシ)フェニル]−1−メチルエチル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−クロロ−N−シクロプロピルベンズアミド
から選択される式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R1およびR2は独立してH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ、CF3、およびCNから選択され;
R3およびR4は独立してH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ、OH、NR8R9、CF3、CN、アリール、ヘテロアリールおよびCONR10R11から選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルおよび該(C1−C6)アルコキシは、独立して、所望によりOH、(C1−C3)アルコキシ、NR12R13、S(O)pR55およびハロから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてよく;
R5はH、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(CR14R15)mNR16R17、S(O)pR16、SO2NR16R17、CH2R16およびOR16から選択され;
R6はH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され;
R7はH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキルおよびアリールから選択され;
またはR6およびR7はそれらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりNR18、SおよびOから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい4〜7員環を形成し;
R8およびR9は独立してH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシおよび(C3−C6)シクロアルキルから選択されるか;またはR8およびR9はそれらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりNR19、SおよびOから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい4〜7員環を形成し;
R14およびR15はHおよび(C1−C6)アルキルから選択されるか;またはR14およびR15はそれらが結合している炭素と一体となってカルボニル(C=O)基を形成し;
R16はH、アリール、(C3−C7)シクロアルキルおよび
R22はH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、OH、NR29R30、ヘテロシクロアルキルおよびアリールから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは所望により1個、2個または3個のR28基で置換されていてよく;そしてここで、該アリールは所望により(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ、CF3およびOHから独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されていてよく;
R23はHおよび(C1−C6)アルキルから選択され;
またはR22およびR23は、それらが結合している炭素原子と一体となって(C3−C7)シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
Xは結合または(CR24R25)n基であり;
R24およびR25は独立してH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、OH、ヘテロシクロアルキルおよびNR39R40から選択されるか;またはR24およびR25は、それらが結合している炭素原子と一体となってヘテロシクロアルキル環を形成してよく;
Zはアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリール環はR26およびR27で置換されており;
R26はH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、OH、アリール、O−アリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、O−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、O−ヘテロアリール、シクロアルキル、O−シクロアルキル、S(O)pR34、NR34R35およびCONR34R35から選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルまたは該(C1−C6)アルコキシは所望によりハロ、ヘテロシクロアルキルまたはNR34R35から独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されていてよく;
R27はH、ハロおよび(C1−C6)アルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは所望により1個、2個または3個のハロ基で置換されていてよく;
またはR26およびR27は、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する炭素原子に結合しているとき、一体となってメチレンジオキシ基を形成してよく;
各R28は独立してNR29R30、ハロ、CH2CF3、CF3、ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、OR36、COOR42、CONR31R32およびSO2NR37R38から選択され;
R29およびR30は独立してH、(C1−C6)アルキル、SO2R41およびC(O)R41から選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは所望によりNR56R57またはヘテロシクロアルキルで置換されていてよく;
R31およびR32は独立してH、(C1−C6)アルキルおよび(C3−C7)シクロアルキルから選択されるか;またはR31およびR32はそれらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりNR33、SおよびOから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい4〜7員環を形成し;
R36はH、(C1−C6)アルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望によりヘテロシクロアルキルで置換されていてよく;
R10、R11、R12、R13、R18、R19、R20、R21、R33、R37、R38、R39、R40、R41およびR42は独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択され;
mは0または1であり;
nは1または2であり;
各pは独立して0、1または2から選択され;
シクロアルキルは、所望によりアリール基と縮合していてよい非芳香族性炭素環式環であり、ここで、該シクロアルキル環は、所望により、可能であれば最大2個の二重結合を含んでよく;そしてここで、特記しない限り、該シクロアルキルは、所望により(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、ハロおよびNR43R44から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;
ヘテロシクロアルキルは、所望によりアリール基に縮合していてよい、C結合またはN結合3〜9員の非芳香族性、単または二環式環であり、ここで、該ヘテロシクロアルキル環は:
1個または2個のNR45原子、または
1個のN原子、または
1個のN原子と1個のNR45、または
1個のN原子、1個のNR45とS(O)pまたはO原子、または
1個のN原子とS(O)pまたはO原子、または
1個のS原子、または
1個のO原子を含み;
所望により、可能であれば、1個または2個の二重結合を含んでよく;そして所望により炭素を(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、ハロ、NR46R47およびアリールから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望によりアリール、(C1−C6)アルコキシまたはOHで置換されていてよく;そしてここで各アリール基は所望により(C1−C6)アルコキシ(これは、次に、所望によりNR34R35で置換されていてよい)、(C1−C6)アルキル、OH、CF3およびハロで置換されていてよく;
アリールは6個または10個の炭素原子を含む芳香環であり;ここで、特記しない限り、該アリールは所望により1個、2個または3個の(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、OH、ハロ、CN、CF3およびNR48R49から独立して選択される置換基で置換されていてよく;
R45はH、(C1−C6)アルキル、C(O)(C1−C6)アルキル、C(O)O(C1−C6)アルキルおよびアリールから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望より(C1−C3)アルコキシ、OH、ハロ、ヘテロシクロアルキルおよびNR29R30から選択される基で置換されていてよく;そしてここで、該C(O)O(C1−C6)アルキルは所望によりアリール基で置換されていてよく;
R50はH、(C1−C6)アルキルおよびC(O)O(C1−C6)アルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは所望により(C1−C3)アルコキシ、OH、ハロ、(C3−C6)シクロアルキルおよびNR53R54から選択される基で置換されていてよく;
R43、R44、R46、R47、R48、R49、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57 R58およびR59は、各々独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R1およびR2は独立してH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ、CF3、およびCNから選択され;
R3およびR4は独立してH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ、OH、NR8R9、CF3、CN、アリール、ヘテロアリールおよびCONR10R11から選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルおよび該(C1−C6)アルコキシは、独立して、所望によりOH、(C1−C3)アルコキシ、NR12R13、S(O)pR55およびハロから独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されていてよく;
R5はH、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(CR14R15)mNR16R17、S(O)pR16、SO2NR16R17、CH2R16およびOR16から選択され;
R6はH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキル、−(C3−C7)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され;ここで、該(C1−C6)アルキルは所望によりハロまたはOHで置換されていてよく;
R7はH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキルおよびアリールから選択され;
またはR6およびR7はそれらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりNR18、SおよびOから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい4〜7員環を形成し;
R8およびR9は独立してH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシおよび(C3−C6)シクロアルキルから選択されるか;またはR8およびR9はそれらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりNR19、SおよびOから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい4〜7員環を形成し;
R14およびR15はHおよび(C1−C6)アルキルから選択されるか;またはR14およびR15はそれらが結合している炭素と一体となってカルボニル(C=O)基を形成し;
R16はH、アリール、(C3−C7)シクロアルキルおよび
R17はH、(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび(C3−C7)シクロアルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは所望により(C1−C6)アルコキシ、(C3−C10)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびNR20R21から独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されていてよく;
R23はHおよび(C1−C6)アルキルから選択され;
またはR22およびR23は、それらが結合している炭素原子と一体となって(C3−C7)シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
Xは結合または(CR24R25)n基であり;
R24およびR25は独立してH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、OH、ヘテロシクロアルキルおよびNR39R40から選択されるか;またはR24およびR25は、それらが結合している炭素原子と一体となってヘテロシクロアルキル環を形成してよく;
Zはアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリール環はR26およびR27で置換されており;
R26はH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、OH、アリール、O−アリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、O−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、O−ヘテロアリール、シクロアルキル、O−シクロアルキル、S(O)pR34、NR34R35およびCONR34R35から選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルまたは該(C1−C6)アルコキシは所望によりハロ、ヘテロシクロアルキルまたはNR34R35から独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されていてよく;
R27はH、ハロおよび(C1−C6)アルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは所望により1個、2個または3個のハロ基で置換されていてよく;
またはR26およびR27は、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する炭素原子に結合しているとき、一体となってメチレンジオキシ基を形成してよく;
各R28は独立してNR29R30、ハロ、CH2CF3、CF3、ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、OR36、COOR42、CONR31R32およびSO2NR37R38から選択され;
R29およびR30は独立してH、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、SO2R41およびC(O)R41から選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望によりOH、NR56R57またはヘテロシクロアルキルで置換されていてよく;
R31およびR32は独立してH、(C1−C6)アルキルおよび(C3−C7)シクロアルキルから選択されるか;またはR31およびR32はそれらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりNR33、SおよびOから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい4〜7員環を形成し;
R34およびR35は独立してH、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキルおよびC(O)O(C1−C6)アルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望によりOH、ハロ、(C1−C6)アルコキシ、NR58R59およびヘテロシクロアルキルで置換されていてよく;またはR34およびR35は、それらが結合している窒素と一体となって4〜7員環を形成し;
R10、R11、R12、R13、R18、R19、R20、R21、R33、R37、R38、R39、R40、R41およびR42は独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択され;
mは0または1であり;
nは1または2であり;
各pは独立して0、1または2から選択され;
シクロアルキルは、所望によりアリール基と縮合していてよい非芳香族性炭素環式環であり、ここで、該シクロアルキル環は、所望により、可能であれば最大2個の二重結合を含んでよく;そしてここで、特記しない限り、該シクロアルキルは、所望により(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、ハロおよびNR43R44から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;
ヘテロシクロアルキルは、所望によりアリール基に縮合していてよい、C結合またはN結合3〜9員の非芳香族性、単または二環式環であり、ここで、該ヘテロシクロアルキル環は:
1個または2個のNR45原子、または
1個のN原子、または
1個のN原子と1個のNR45、または
1個のN原子、1個のNR45とS(O)pまたはO原子、または
1個のN原子とS(O)pまたはO原子、または
1個のS原子、または
1個のO原子を含み;
所望により、可能であれば、1個または2個の二重結合を含んでよく;そして所望により炭素を(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、ハロ、=O、NR46R47、−C(O)NR46R47、二価置換基−OCH2CH2O−(ここで、末端酸素原子は同じ環炭素原子に結合する)、二価置換基−CH2NHCH2−(ここで、末端炭素原子は同じ環炭素原子に結合する)、テトラヒドロ−1,1−ジオキシド−3−チエニル基、およびアリールから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望によりアリール、(C1−C6)アルコキシまたはOHで置換されていてよく;そしてここで各アリール基は所望により(C1−C6)アルコキシ(これは、次に、所望によりNR34R35で置換されていてよい)、(C1−C6)アルキル、OH、CF3およびハロで置換されていてよく;
ヘテロアリールは、1個または2個のN原子、および、所望により、NR50原子、または1個のNR50原子およびSまたはO原子、または1個のS原子、または1個のO原子を含む5員、6員、9員または10員芳香環であり;ここで、特記しない限り、該ヘテロアリールは所望により1個、2個または3個の(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、OH、ハロ、CN、CF3およびNR51R52から独立して選択される置換基で置換されていてよく;
R45はH、(C1−C6)アルキル、C(O)(C1−C6)アルキル、C(O)O(C1−C6)アルキルおよびアリールから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望より(C1−C3)アルコキシ、OH、ハロ、ヘテロシクロアルキルおよびNR29R30から選択される基で置換されていてよく;そしてここで、該C(O)O(C1−C6)アルキルは所望によりアリール基で置換されていてよく;
R50はH、(C1−C6)アルキルおよびC(O)O(C1−C6)アルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは所望により(C1−C3)アルコキシ、OH、ハロ、(C3−C6)シクロアルキルおよびNR53R54から選択される基で置換されていてよく;
R43、R44、R46、R47、R48、R49、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58およびR59は、各々独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択される。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
他の態様において、本発明は、6.0以上のp38アルファpIC50値を有する式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)または(IE)の化合物を提供する。
なおさらに別の態様において、本発明は、8.5以上のp38アルファpIC50値を有する式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)または(IE)の化合物を提供する。
特記しない限り、ハロはCl、F、BrおよびIから選択され;
シクロアルキルは上記で定義の通りである。適当なシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテン、シクロペンタ−1,3−ジエン、シクロヘキセンおよびシクロヘキサ−1,4−ジエンを含む(所望により上記の通り置換されていてよい)。適当なシクロアルキル基の例は、アリールと縮合しているとき、インダニルおよび1,2,3,4−テトラヒドロナフチルを含む(所望により上記の通り置換されていてよい)。
‘N結合ヘテロシクロアルキル’におけるような用語‘N結合’は、ヘテロシクロアルキル基が環窒素原子を介して結合することを意味する。
および無機酸の塩、例えば臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸およびスルホン酸を含み得る。
酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成され得る。
適当な塩のレビューについて、“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)を参照のこと。
(i) 本化合物を他の式(I)の化合物に変換する;
(ii) 本化合物の薬学的に許容される塩を形成する
ことを含む、方法を提供する。
の化合物と式(IV):
の化合物を反応させることによる方法を提供する。
W1はOHまたは(C1−C4)アルコキシであり;
R1およびR2は独立してH、(C1−C4)アルキルおよびFから選択され;
R4はHまたはBrであり;
R22およびR23は各々独立してメチルであるか、またはR22およびR23は、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル環を形成し;そして
R26はOH、OCH2PhまたはOCH2CH2Clから選択される。〕
の化合物またはその塩を提供する。
R26がOH、OCH2PhまたはOCH2CH2Clである、式(VA)の化合物、またはその塩を提供する。
W1はOHまたは(C1−C4)アルコキシであり;そして
R1およびR2は独立してH、(C1−C4)アルキルおよびFから選択される。〕
の化合物またはその塩を提供する。
1. 呼吸器:次のものを含む気道の閉塞性疾患:間欠性および永続性両方の、全ての重症度の、および気道過敏反応性の他の原因を含む、気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびNSAID誘発性を含む)および粉塵誘発性喘息を含む、喘息;慢性閉塞性肺疾患(COPD);感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎;気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス;農夫肺および関連疾患;過敏性肺炎;原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に付随する線維症を含む、肺線維症;肺移植の合併症;肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧;気道の炎症性および分泌状態が関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む鎮咳活性;薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む、急性および慢性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)を含む、通年性および季節性アレルギー性鼻炎;鼻のポリープ症;一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む、急性ウイルス感染;
本発明は、さらに、本発明の化合物とヒスタミン4型受容体のアンタゴニストの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と免疫グロブリン(Ig)またはIg製剤またはアンタゴニストまたはIg機能を調節する抗体、例えば抗IgE(例えばオマリズマブ)の組み合わせに関する。
本発明の化合物はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート例えばアレンドロネートを含む、抗骨粗鬆症剤と組み合わせても使用できる。
(i)内科的腫瘍学において使用される抗増殖性/抗新生物剤またはその組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア);代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えば5−フルオロウラシルまたはテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル);抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン);有糸***阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール);またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン);
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方制御剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたは酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタン)または5α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド;
(iii)癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤またはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤);
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えば:増殖因子抗体(例えば抗erbb2抗体トラスツマブ、または抗erbb1抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)または6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI 1033))、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;
(vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンA4、またはWO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434またはWO02/08213に開示の化合物;
(vii)アンチセンス治療に使用される薬剤、例えば上記の標的の一つに向かうもの、例えばISIS 2503、抗rasアンチセンス;
(viii)遺伝子治療アプローチ、例えば異常遺伝子、例えば異常p53または異常BRCA1またはBRCA2を置換するアプローチ、GDEPT(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものおよび化学療法または放射線療法に対する患者耐容性を増加するためのアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療に使用される薬剤;または
(ix)免疫治療的アプローチ、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボおよびインビボアプローチ、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、T細胞アネルギーを低下させるためのアプローチ、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用したアプローチ、サイトカイン−トランスフェクト腫瘍細胞株を使用したアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用したアプローチに使用される薬剤。
・ホスホジエステラーゼ阻害剤
・β2.アドレナリン受容体アゴニスト
・ケモカイン受容体機能のモジュレーター
・プロテアーゼ阻害剤
・ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
・抗コリン剤、および
・非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される少なくとも1種のさらなる活性成分を含む、医薬品を提供する。
この態様の薬品は、呼吸器疾患例えば喘息、COPDまたは鼻炎の処置のための特定の使用である。
(Z)−3−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−2−[4−(2−インダニルオキシ−5−メトキシ−2−ピリジル]プロペンニトリル、
N−[9−アミノ−4−オキソ−1−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロピロロ[3,2,1−jk][1,4]ベンゾジアゼピン−3(R)−イル]ピリジン−3−カルボキサミド(CI−1044)、
3−(ベンジルオキシ)−1−(4−フルオロベンジル)−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
(1S−exo)−5−[3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルオキシ)−4−メトキシフェニル]テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(アチゾラム)、
N−(3,5,ジクロロ−4−ピリジニル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド(AWD−12−281)、
β−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−プロパンアミド(CDC−801)、
N−[9−メチル−4−オキソ−1−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロピロロ[3,2,1−jk][1,4]ベンゾジアゼピン−3(R)−イル]ピリジン−4−カルボキサミド(CI−1018)、
cis−[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(シロミラスト)、
8−アミノ−1,3−ビス(シクロプロピルメチル)キサンチン(シパムフィリン(cipamfylline))、
N−(2,5−ジクロロ−3−ピリジニル)−8−メトキシ−5−キノリンカルボキサミド(D−4418)、
5−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシベンジリデン)−2−イミノチアゾリジン−4−オン(Darbufelone)、
2−メチル−1−[2−(1−メチルエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−1−プロパノン(イブジラスト)、
2−(2,4−ジクロロフェニルカルボニル)−3−ウレイドベンゾフラン−6−イルメタンスルホネート(リリミラスト(Lirimilast))、
(−)−(R)−5−(4−メトキシ−3−プロポキシフェニル)−5−メチルオキサゾリジン−2−オン(メソプラム(mesopram))、
(−)−cis−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロ−6−(4−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル)−ベンゾ[c][1,6]ナフチリジン(プマフェントリン(Pumafentrine))、
3−(シクロプロピルメトキシ)−N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−4−(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド(ロフルミラスト)、
ロフルミラストのN−オキシド、
5,6−ジエトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(Tibenelast)、
2,3,6,7−テトラヒドロ−2−(メシチルイミノ)−9,10−ジメトキシ−3−メチル−4H−ピリミド[6,1−a]イソキノリン−4−オン(trequinsin)および
3−[[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−メチル]−N−エチル−8−(1−メチルエチル)−3H−プリン−6−アミン(V−11294A)を含む。
この態様の医薬品に使用し得るプロテアーゼ阻害剤の例は、好中球エラスターゼの阻害剤またはMMP12の阻害剤を含む。
N−シクロプロピル−3−[3−(2−フルオロ−ベンジルアミノ)−2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル]−4−メチル−ベンズアミド
撹拌している乾燥テトラヒドロフラン中の3−アミノ−4−メチル−安息香酸、メチルエステル(10.0g)の溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(12.6mL)を添加し、続いてブロモアセトニトリル(5.1mL)を添加した。本反応物を、窒素雰囲気下、撹拌しながら12時間加熱還流した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。溜めた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧下除去して、副題化合物を固体として得た(12.4g)。
MS: APCI(+ve) 178 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 300MHz) 7.31 (1H, dd), 7.23 - 7.17 (2H, m), 5.91 (1H, t), 4.33 (2H, d), 3.83 (3H, s), 2.17 (3H, s)。
3−[(シアノメチル)アミノ]−4−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例1a、5.0g)に、1,2−ジクロロベンゼン(50mL)および臭化オキサリル(11.5mL)を添加した。反応物を100℃で4時間加熱し、その後揮発物を減圧下除去し、残渣をトルエンと2回共沸蒸留した。精製(ジクロロメタンで溶出するSiO2クロマトグラフィー)により、副題化合物を固体として得た(7.2g)。
MS: APCI(+ve) 401/ 403/ 405 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.08 (1H, dd), 7.87 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.29 (1H, s), 3.92 (3H, s), 2.25 (3H, s)。
マイクロ波バイアル内の撹拌しているテトラヒドロフラン(1mL)中の3−(3,5−ジブロモ−2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)−4−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例1b、0.1g)溶液に、トリエチルアミン(38μL)および2−フルオロ−ベンゼンメタンアミン(31μL)を添加した。反応物を一夜撹拌し、その後シクロプロピルアミン(0.13mL)およびシクロペンチルマグネシウムブロマイド(ジエチルエーテル中2M、750μL)を滴下した。30分間撹拌後、エタノール(2mL)を添加し、続いてギ酸アンモニウム(0.3g)および10%パラジウム炭素(30mg)を添加した。反応混合物をマイクロ波内で60分間、100℃で加熱し、その後室温に冷却し、濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。分取HPLC(Geminiカラム、0.1%アンモニア:アセトニトリル溶離剤)による精製により、表題化合物を固体として得た(58mg)。
MS:APCI(+ve) 393 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.44 (1H, d), 7.90 - 7.85 (2H, m), 7.76 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.35 - 7.26 (2H, m), 7.20 - 7.13 (2H, m), 6.82 (1H, d), 6.72 (1H, d), 4.64 (1H, dd), 4.54 (1H, dd), 2.89 - 2.81 (1H, m), 2.12 (3H, s), 0.72 - 0.66 (2H, m), 0.58 - 0.53 (2H, m)。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[3−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−(メチルアミノ)−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド、
N−シクロプロピル−3−[3−[(3−メトキシプロピル)アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[[2−(2−ピリジニル)エチル]アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[(2−フェニルエチル)アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[(フェニルメチル)アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−(フェニルアミノ)−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(3−メトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
4−メチル−3−[3−[[[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−N−(1−メチルプロピル)−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[[(1R)−1−フェニルエチル]アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[[(1R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル]アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[(1−メチル−1−フェニルエチル)アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[メチル(フェニルメチル)アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(4−メトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[[(1S)−1−フェニルエチル]アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(3−フルオロフェニル)メチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[(2−ピリジニルメチル)アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[(3−ピリジニルメチル)アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(2−メトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
3−[3−[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[(3−キノリニルメチル)アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[[(1,2,3,4−テトラヒドロ−3−キノリニル)メチル]アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−(3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[(2−チエニルメチル)アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
3−[3−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(4−フルオロフェニル)メチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−
ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(1−メチル−4−フェニル−4−ピペリジニル)メチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[(3−フェニルプロピル)アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]メチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[[(1R)−1−フェニルプロピル]アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(2−メチルフェニル)メチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[[3−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル]メチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[[2−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル]メチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(4−メチルフェニル)メチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
3−[3−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド
3−[3−[([1,1'−ビフェニル]−2−イルメチル)アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[[(4−フェノキシフェニル)メチル]アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(3−メチルフェニル)メチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[[(1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル]アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[(2,2−ジメチルプロピル)アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
a) アミンが塩として存在するとき、過剰のトリエチルアミンを使用した(38μL)。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[[(2S)−2−フェニルプロピル]アミノ]−1(2H)−ピラジニル]ベンズアミド
MS:APCI(+ve) 393 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.42 (1H, t), 7.85 (1H, dd), 7.72 (1H, t,), 7.47 (1H, d), 7.34 - 7.23 (4H, m), 7.23 - 7.13 (3H, m), 6.87 and 6.86 (1H, 2 x d), 6.68 and 6.67 (1H, 2 x d), 3.59 - 3.38 (2H, m), 3.25 - 3.14 (1H, m), 2.84 (1H, m), 2.08 and 2.06 (3H, 2 x s), 1.22 (3H, d), 0.68 (2H, m), 0.55 (2H, m)。
[[3−[[[4−[5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル]−3,4−ジヒドロ−3−オキソピラジニル]アミノ]メチル]フェニル]メチル]−カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル
[[4−[[[4−[5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル]−3,4−ジヒドロ−3−オキソピラジニル]アミノ]メチル]フェニル]メチル]−カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−(3−フェニル−1−ピペラジニル)−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−(3−フェニル−1−ピロリジニル)−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(2S)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[[(2R)−2−フェニルプロピル]アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[[(2S)−2−フェニルプロピル]アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[3−[4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−1−ピペリジニル]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−(3−フェニル−1−ピペリジニル)−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[2−(4−フルオロフェニル)−1,1−ジメチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[[2−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[(1,1−ジメチル−2−フェニルエチル)アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[メチル(2−フェニルエチル)アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−(2−フェニル−4−モルホリニル)−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(2−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[[3−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル]メチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[2−(3−ヒドロキシフェニル)エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[2−(2−メチルフェニル)エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[2−(3−メチルフェニル)エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[2−(4−メチルフェニル)エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[2−[(2−フルオロフェニル)メチル]−1−ピロリジニル]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−(1−ピペリジニル)−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[3−(4−モルホリニル)−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(2−エトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1S)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−β−[[4−[5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル]−3,4−ジヒドロ−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゼンプロパンアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[(3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル)アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(1R)−1−(1−ナフタレニル)エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[[(1S)−1−フェニルプロピル]アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−(2−フェニル−1−ピロリジニル)−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
(βR)−β−[[4−[5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル]−3,4−ジヒドロ−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゼンプロパン酸、1,1−ジメチルエチルエステル
N−シクロプロピル−3−[3−(シクロプロピルアミノ)−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
(βR)−N−シクロプロピル−β−[[4−[5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル]−3,4−ジヒドロ−3−オキソピラジニル]アミノ−ベンゼンプロパンアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)メチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(2,3−ジメチルフェニル)メチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[2−(3−メチルフェニル)−1−ピペリジニル]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(3,5−ジメチルフェニル)メチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[2−(3−メチルフェニル)−1−ピロリジニル]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[2−(2−メトキシフェニル)−1−ピロリジニル]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(2,5−ジメチルフェニル)メチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
3−[3−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド
b) 実施例50としてまた含む
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[[[2−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]メチル]アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
MS:APCI(+ve) 488 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.44 (1H, d), 7.87 (1H, dd), 7.76 (1H, d), 7.53 (1H, t), 7.49 (1H, d), 7.24 - 7.18 (1H, m), 7.14 - 7.11 (1H, m), 6.99 (1H, d), 6.91 - 6.86 (1H, m), 6.81 (1H, d), 6.70 (1H, d), 4.57 (1H, dd), 4.48 (1H, dd), 4.12 (2H, t), 2.89 - 2.81 (3H, m), 2.59 - 2.53 (4H, m), 2.12 (3H, s), 1.71 - 1.65 (4H, m), 0.72 - 0.66 (2H, m), 0.58 - 0.53 (2H, m)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[[(R)−フェニル−4−ピペリジニルメチル]アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド、トリフルオロアセテート
4−ホルミル−ピペリジン−1−カルボン酸、ベンジルエステル(0.96g)、(R)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(0.51g)、無水硫酸銅(II)(1.5g)およびジクロロメタン(20mL)の混合物を室温で48時間撹拌した。硫酸銅(II)を濾取し、濾液を濃縮した。残渣を乾燥ジクロロメタン(15mL)で処理し、−78℃に冷却した。ジエチルエーテル中フェニルマグネシウムブロマイドの溶液(3M、4mL)を滴下した。混合物をゆっくり0℃に温め、次いで飽和水性NH4Cl溶液でクエンチした。混合物を15分間撹拌し、ジクロロメタンに抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮した。残渣を精製し(イソヘキサン:酢酸エチル(0−100%)で溶出するSiO2クロマトグラフィー)、表題化合物を得た(623mg)。
1H NMR δ (CDCl3, 400MHz) 7.38-7.27 (8H, m), 7.22 (2H, m), 5.08 (2H, s), 4.29-4.13 (3H, m), 3.41 (1H, d), 2.87-2.58 (2H, m), 2.04 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.50 (1H, m), 1.23 (9H, s), 1.20-1.01 (2H, m)。
4−[(R)−[[(R)−(1,1−ジメチルエチル)スルフィニル]アミノ]フェニルメチル]−1− ピペリジンカルボン酸、フェニルメチルエステル(0.59g)、メタノール(5mL)および1,4−ジオキサン中塩化水素(4M、5mL)の混合物を室温で10分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン(2mL)で希釈し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、副題化合物を固体として得た(470mg)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.56 (2H, d), 7.51-7.26 (10H, m), 5.05 (2H, s), 4.13-4.01 (2H, m), 3.92 (1H, d), 2.90-2.59 (2H, m), 2.02 (1H, m), 1.92 (1H, m), 1.18 (2H, m), 1.00 (1H, m)。
マイクロ波バイアル中の、撹拌しているテトラヒドロフラン(1.5mL)中の3−(3,5−ジブロモ−2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)−4−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例1b、0.1g)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(130μL)および4−[(R)−アミノフェニルメチル]−1−ピペリジンカルボン酸、フェニルメチルエステル(98mg)を添加した。反応物をマイクロ波内で110℃で60分間加熱した。反応物を室温に冷却し、その後シクロプロピルアミン(0.13mL)およびシクロペンチルマグネシウムブロマイド(ジエチルエーテル中2M、1mL)を滴下した。30分間撹拌後、エタノール(1mL)、続いて酢酸エチルを添加した。溶媒を水および塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を除去した。生成物をt−ブタノール(2mL)に溶解し、続いて1,4−シクロヘキサジエン(1mL)および10%Pd炭素(30mg)を添加した。反応混合物をマイクロ波内で120℃で30分間加熱し、室温に冷却し、濾過し、分取HPLC(Geminiカラム、0.1%トリフルオロ酢酸:アセトニトリル溶離剤)で精製して、N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[[(R)−フェニル−4−ピペリジニルメチル]アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド(58mg)および4−[(R)−[[4−[5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル]−3,4−ジヒドロ−3−オキソピラジニル]アミノ]フェニルメチル]−1−ピペリジンカルボン酸、フェニルエステルを得た(19mg)。
MS:APCI(+ve) 458 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.46 (0.5H, d), 8.36 (0.5H, d), 7.89 - 7.83 (2H, m), 7.71 (1H, dd), 7.51 - 7.43 (3H, m), 7.37 - 7.31 (2H, m), 7.28 - 7.23 (1H, m), 6.83 - 6.80 (1H, m), 6.72 - 6.68 (1H, m), 4.86 - 4.79 (1H, m), 3.37 - 3.29 (1H, m), 3.24 - 3.17 (1H, m), 2.89 - 2.70 (3H, m), 2.29 - 2.18 (1H, m), 2.13 (1.5H, s), 2.10 - 2.00 (1H, m), 2.04 (1.5H, s), 1.45 - 1.22 (4H, m), 0.72 - 0.63 (2H, m), 0.58 - 0.49 (2H, m)。
4−[(R)−[[4−[5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル]−3,4−ジヒドロ−3−オキソピラジニル]アミノ]フェニルメチル]−1−ピペリジンカルボン酸、フェニルメチルエステル
MS:APCI(+ve) 592 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.46 (0.5H, d), 8.36 (0.5H, d), 7.86 - 7.82 (1H, m), 7.80 - 7.71 (2H, m), 7.49 - 7.42 (3H, m), 7.36 -7.29 (7H, m), 7.26 - 7.20 (1H, m), 6.81 - 6.78 (1H, m), 6.67 - 6.63 (1H, m), 5.50 (2H, s), 4.82 - 4.73 (1H, m), 4.12 - 4.0 (1H, m), 4.0 - 3.90 (1H, m), 2.90 - 2.75 (1H, m), 2.20 - 2.10 (1H, m), 2.13 (1.5H, s), 2.04 (1.5, s), 2.00 - 1.88 (1H, m), 1.23 - 1.00 (4H, m), 0.7 - 0.64 (2H, m), 0.57 - 0.51 (2H, m)。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[[(S)−フェニル−4−ピペリジニルメチル]アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミドトリフルオロアセテート
MS:APCI(+ve) 458 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.46 (0.5H, d), 8.36 (0.5H, d), 7.91 - 7.84 (2H, m), 7.71 (1H, dd), 7.51 - 7.43 (3H, m), 7.37 - 7.30 (2H, m), 7.29 - 7.22 (1H, m), 6.82 - 6.80 (1H, m), 6.72 - 6.68 (1H, m), 4.86 - 4.80 (1H, m), 3.38 - 3.29 (1H, m), 3.25 - 3.17 (1H, m), 2.89 - 2.70 (3H, m), 2.30 - 2.18 (1H, m), 2.13 (1.5H, s), 2.04 (1.5H, s), 2.10 - 2.00 (1H, m), 1.43 - 1.21 (4H, m), 0.73 - 0.63 (2H, m), 0.58 - 0.49 (2H, m)。
3−[5−シアノ−2−オキソ−3−[(フェニルメチル)アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド
MS:APCI(+ve) 400 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.50 (1H, t), 8.42 (1H, d), 7.87 (1H, dd), 7.81 (1H, d), 7.76 (1H, s), 7.50 (1H, d), 7.37 - 7.31 (4H, m), 7.29 - 7.23 (1H, m), 4.62 - 4.55 (1H, m), 4.52 - 4.44 (1H, m), 2.88 - 2.81 (1H, m), 2.14 (3H, s), 0.73 - 0.67 (2H, m), 0.58 - 0.53 (2H, m)
N−シクロプロピル−3−[5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−オキソ−3−[(フェニルメチル)アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
MS:APCI(+ve) 432 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.43 (1H, d), 7.88 - 7.81 (2H, m), 7.75 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.38 - 7.34 (2H, m), 7.33 - 7.28 (2H, m), 7.25 - 7.19 (1H, m), 6.56 (1H, s), 4.59 (1H, dd), 4.47 (1H, dd), 3.13 (2H, d), 2.88 - 2.80 (1H, m), 2.15 (6H, s), 2.11 (3H, s), 0.71 - 0.65 (2H, m), 0.57 - 0.53 (2H, m)
4−[5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル]−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−6−[(フェニルメチル)アミノ]−2−ピラジンカルボキサミド
MS:APCI(+ve) 418 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.44 (1H, d), 8.19 (1H, t), 7.86 (1H, dd), 7.77 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.45 - 7.40 (3H, m), 7.32 (2H, td), 7.26 - 7.21 (2H, m), 4.72 (1H, dd), 4.57 (1H, dd), 2.88 - 2.80 (1H, m), 2.11 (3H, s), 0.71 - 0.66 (2H, m), 0.57 - 0.53 (2H, m)。
3−[5−クロロ−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド
3−[(シアノメチル)アミノ]−4−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例1a、1.2g)に、1,2−ジクロロベンゼン(20mL)および塩化オキサリル(3mL)を添加した。反応物を100℃で4時間加熱し、その後揮発物を減圧下除去した。残渣を精製して(ジクロロメタンで溶出するSiO2クロマトグラフィー)、副題化合物を得た(800mg)。
MS:APCI(+ve) 313 (M+H+)。
撹拌しているアセトニトリル(5mL)中の3−(3,5−ジクロロ−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル)−4−メチル−安息香酸、メチルエステル、(実施例107a、250mg)溶液に1−メチル−ピペラジン(0.2mL)を添加した。12時間後、反応混合物を真空で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和水性NaHCO3で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を除去して、副題化合物を得た。
MS:APCI(+ve) 377 (M+H+)。
撹拌しているテトラヒドロフラン(6mL)中の3−[5−クロロ−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例107b)の溶液に、窒素下、シクロプロピルアミン(0.15mL)、続いてイソプロピルマグネシウムクロライド(テトラヒドロフラン中2M、0.8mL)を少しずつ添加した。1時間後、飽和水性NH4Clを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空で除去した。分取HPLC(Geminiカラム、0.1%アンモニア:アセトニトリル溶離剤)による精製により、表題化合物を得た(35mg)。
MS:APCI(+ve) 402 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.42 (1H, d), 7.84 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.18 (1H, s), 3.88 - 3.74 (4H, m), 2.88 - 2.80 (1H, m), 2.43 - 2.36 (4H, m), 2.19 (3H, s), 2.12 (3H, s), 0.72 - 0.66 (2H, m), 0.58 - 0.53 (2H, m)。
3−[5−クロロ−3−[[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド
MS:APCI(+ve) 404 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.43 (1H, d), 8.03 (1H, t), 7.85 (1H, dd), 7.76 (1H, d), 7.48 (1H, d), 6.89 (1H, s), 3.41 - 3.26 (2H, m), 2.89 - 2.81 (1H, m), 2.27 (2H, t), 2.14 (6H, s), 2.12 (3H, s), 1.71 (2H, quintet), 0.72 - 0.66 (2H, m), 0.58 - 0.53 (2H, m)
3−[5−クロロ−2−オキソ−3−[(フェニルメチル)アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド
MS:APCI(+ve) 409 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.47 - 8.39 (2H, m), 7.86 (1H, dd), 7.78 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.37 - 7.31 (4H, m), 7.28 - 7.22 (1H, m), 6.94 (1H, s), 4.52 (2H, ddd), 2.88 - 2.80 (1H, m), 2.13 (3H, s), 0.72 - 0.66 (2H, m), 0.57 - 0.53 (2H, m)。
3−[5−クロロ−2−オキソ−3−[(2−フェニルエチル)アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド
MS:APCI(+ve) 423 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 300MHz) 8.43 (1H, d), 7.94 - 7.82 (2H, m), 7.76 (1H, s), 7.48 (1H, d), 7.35 - 7.18 (5H, m), 6.92 (1H, d), 3.64 - 3.46 (2H, m), 2.96 - 2.80 (3H, m), 2.12 (3H, s), 0.74 - 0.63 (2H, m), 0.61 - 0.50 (2H, m)。
N−メトキシ−4−メチル−3−[3−[[[2−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル]メチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
MS:APCI(+ve) 477 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 7.77 (1H, d), 7.67 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.33 - 7.27 (3H, m), 6.90 (1H, d), 6.75 (1H, d), 4.72 (1H, d), 4.62 (1H, d), 3.80 - 3.69 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.44 - 3.25 (4H, m), 2.70 (3H, s), 2.50 - 2.35 (2H, m), 2.12 (3H, s)。
N−メトキシ−4−メチル−3−[3−[(1−メチル−1−フェニルエチル)アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
MS:APCI(+ve) 393 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 11.78 (1H, s), 7.79 (1H, dd), 7.67 (1H, s), 7.52 (1H, d), 7.41 - 7.37 (2H, m), 7.34 - 7.27 (2H, m), 7.21 - 7.16 (1H, m), 6.93 (1H, s), 6.67 (2H, s), 3.70 (3H, s), 2.13 (3H, s), 1.76 (3H, s), 1.73 (3H, s)。
N−メトキシ−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[[(1R)−1−フェニルプロピル]アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド、トリフルオロアセテート
MS:APCI(+ve) 393 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 11.84 - 11.71 (1H, m), 7.78 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.52 (2H, t), 7.46 - 7.41 (2H, m), 7.35 - 7.30 (2H, m), 7.26 - 7.21 (1H, m), 6.82 - 6.79 (1H, m), 6.73 - 6.70 (1H, m), 4.90 (1H, q), 3.71 (1.5H, s), 3.68 (1.5H, s), 2.15 (1.5H, s), 2.09 (1.5H, s), 2.03 - 1.95 (1H, m), 1.90 - 1.78 (1H, m), 0.87 (3H, t)。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−オキソ−3−フェニル−1(2H)−ピラジニル)−ベンズアミド
MS:APCI(+ve) 346 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.46 (1H, d), 8.30 - 8.24 (2H, m), 7.90 (1H, dd), 7.83 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.48 - 7.44 (3H, m), 2.89 - 2.82 (1H, m), 2.16 (3H, s), 0.72 - 0.67 (2H, m), 0.59 - 0.54 (2H, m)。
N−エチル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[(フェニルメチル)アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
MS:APCI(+ve) 363 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.47 (1H, t), 7.92 (1H, t), 7.88 (1H, dd), 7.77 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.36 - 7.29 (4H, m), 7.25 - 7.20 (1H, m), 6.83 (1H, d), 6.71 (1H, d), 4.59 (1H, dd), 4.49 (1H, dd), 3.30 - 3.24 (2H, m), 2.12 (3H, s), 1.11 (3H, t)。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−オキソ−3−フェノキシ−1(2H)−ピラジニル)−ベンズアミド
MS:APCI(+ve) 362 (M+H+)。
1H NMR δ (CDCl3, 400MHz) 7.74 (1H, dd), 7.65 (1H, d), 7.44 (3H, m), 7.27 (3H, m), 6.85 (1H, d), 6.80 (1H, d), 6.28 (1H, br s), 2.90 (1H, m), 2.28 (3H, s), 0.62 (2H, m), 0.88 (2H, m)。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−(フェニルチオ)−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
MS:APCI(+ve) 378 (M+H+)。
1H NMR δ (CDCl3, 400MHz) 7.74 (1H, dd), 7.61 (3H, m), 7.47 (3H, m), 7.41 (1H, d), 7.15 (1H, d), 6.81 (1H, d), 6.30 (1H, s), 2.88 (1H, m), 2.23 (3H, s), 0.86 (2H, m), 0.60 (2H, m)。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−(フェニルチオ)−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
MS:APCI(+ve) 392 (M+H+)。
1H NMR δ (CDCl3, 300MHz) 7.72 (1H, d), 7.55 (1H, s), 7.35 (7H, m), 6.81 (1H, d), 6.31 (1H, s), 4.34 (2H, m), 2.86 (1H, m), 2.19 (3H, s), 0.83 (2H, m), 0.57 (2H, m)。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−(4−メチル−2−フェニル−1−ピペラジニル)−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド(実施例119)および3−[5−ブロモ−3−(4−メチル−2−フェニル−1−ピペラジニル)−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(実施例120)。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−(4−メチル−2−フェニル−1−ピペラジニル)−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
MS:APCI(+ve) 444 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.45 (1H, m), 7.88-7.83 (1H, m), 7.75 and 7.71 (1H, 2 x d), 7.52 - 7.42 (3H, m), 7.37 - 7.28 (2H, m), 7.25 - 7.16 (1H, m), 6.98 (2H, s), 6.17 and 6.07 (1H, 2 x br s), 3.27 - 3.10 (1H, m), 2.90 - 2.70 (2H, m), 2.48 - 2.37 (2H, m), 2.20 (3H, m), 2.15 (2H, m), 2.11 and 2.04 (3H, 2 x s), 0.69 (2H, m), 0.55 (2H, m)。
3−[5−ブロモ−3−(4−メチル−2−フェニル−1−ピペラジニル)−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド
MS:APCI(+ve) 522 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.42 (1H, m), 7.85 (1H, m), 7.77 and 7.74 (1H, 2 x d), 7.52 - 7.41 (3H, m), 7.37 - 7.28 (2H, m), 7.27 - 7.19 (2H, m), 6.28 and 6.16 (1H, 2 x br s), 3.29 (3H, s), 3.18 - 3.03 (1H, m), 2.89 - 2.72 (2H, m), 2.48 - 2.36 (1H, m), 2.20 (3H, m), 2.15 and 2.07 (3H, 2 x s), 0.69 (2H, m), 0.55 (2H, m)。
N−シクロプロピル−3−[3−[[2−(ジメチルアミノ)エチル](フェニルメチル)アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
3−(3,5−ジブロモ−2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)−4−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例1b、129mg)、N'−ベンジル−N,N−ジメチルエチレンジアミン(0.1mL)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL)およびテトラヒドロフラン(1mL)の混合物を、マイクロ波内で15分間、100℃で加熱し、その後室温に冷却した。混合物をパラジウム炭素(10%、50mg)およびテトラヒドロフラン(1mL)の混合物に移し、1,4−シクロヘキサジエン(1mL)を添加した。混合物をマイクロ波内で、60分間、120℃で加熱し、その後室温に冷却した。混合物を濾過し、濾過物を真空で濃縮した。分取HPLC(Geminiカラム、0.1%アンモニア:アセトニトリル溶離剤)による精製により、表題化合物を固体として得た(50mg)。
1H NMR δ (CDCl3, 300MHz) 8.00 (1H, dd), 7.90 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.35 - 7.17 (5H, m), 6.96 (1H, d), 6.50 (1H, d), 5.16 (1H, d), 4.97 (1H, d), 3.97 - 3.84 (4H, m), 3.90 (3H, m), 3.71 (1H, m), 2.55 (2H, m), 2.22 (6H, s), 2.20 (3H, s)。
3−{3−[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミノ]−2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル}−4−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例121a、50mg)、シクロプロピルアミン(1mL)および水(0.5mL)の混合物を、室温で10日間撹拌した。分取HPLC(Geminiカラム、0.1%アンモニア:アセトニトリル溶離剤)による精製により、表題化合物を固体として得た(10mg)。
MS:APCI(+ve) 446 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 300MHz) 8.52 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.74 (1H, s), 7.46 (1H, d), 7.38 - 7.19 (5H, m), 6.93 (1H, m), 6.86 (1H, m), 5.10 (1H, d), 4.84 (1H, d), 3.85 (1H, m), 3.58 (2H, m), 2.85 (1H, m), 2.10 (6H, s), 2.08 (3H, s), 0.69 (2H, m), 0.56 (2H, m)。
1−[3−[5−ブロモ−2−オキソ−3−[3−フェニル−4−[2−(1−ピロリジニル)エチル]−1−ピペラジニル]−1(2H)−ピラジニル]−4−メチルベンゾイル]−ピロリジン
MS:APCI(+ve) 619 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 7.53 (1H, dd), 7.49 and 7.45 (1H, 2 x d), 7.45 - 7.27 (6H, m), 7.22 (1H, d), 3.49 - 3.33 (8H, m), 3.18 (1H, m), 3.09 (1H, m), 2.83 (1H, m), 2.48 - 2.30 (6H, m), 2.24 (4H, m), 2.12 and 2.08 (3H, s), 1.83 (4H, m), 1.56 (4H, m), 2.06 (1H, m)。
MS:APCI(+ve) 580 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 7.95 (1H, dd), 7.89 and 7.86 (1H, 2 x d), 7.54 (1H, t), 7.41 - 7.26 (5H, m), 7.23 (1H, d), 3.86 and 3.84 (3H, 2 x s), 3.39 - 3.27 (1H, m), 3.23 - 3.02 (2H, m), 2.83 (1H, m), 2.48 - 2.30 (6H, m), 2.24 (4H, m), 2.17 and 2.12 (3H, s), 2.06 (1H, m), 1.57 (4H, m)。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[3−フェニル−4−[2−(1−ピロリジニル)エチル]−1−ピペラジニル]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
MS:APCI(+ve) 527 (M+H+)。
1H NMR δ (CDCl3, 300MHz) 8.04 and 7.88 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.64 - 7.33 (6H, m), 7.02 (1H, m), 6.64 (1H, m), 6.34 (1H, s), 5.06 - 4.65 (2H, m), 3.78 (1H, m), 3.58 - 2.64 (13H, m), 2.20 and 2.17 (3H, 2 x s), 2.00 (4H, m), 0.86 (2H, m), 0.60 (2H, m)。
3−[3−[[[3−(アミノメチル)フェニル]メチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド
MS: APCI (+ve) 404 (M+H+)
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.43 (1H, d), 7.86 (2H, m), 7.75 (1H, s), 7.49 (1H, d), 7.29 (1H, s), 7.27 - 7.13 (3H, m), 6.83 (1H, d), 6.70 (1H, d), 4.58 (1H, dd), 4.47 (1H, dd), 3.69 (2H, s), 3.29 (2H, s), 2.84 (1H, m), 2.11 (3H, s), 0.68 (2H, m), 0.55 (2H, m)。
3−[3−[[[4−(アミノメチル)フェニル]メチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド
MS:APCI(+ve) 404 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.43 (1H, d), 7.87 (2H, m), 7.75 (1H, s), 7.49 (1H, d), 7.26 (4H, s), 6.82 (1H, d), 6.69 (1H, d), 4.55 (1H, dd), 4.45 (1H, dd), 3.67 (2H, s), 2.84 (1H, m), 2.11 (3H, s), 0.69 (2H, m), 0.54 (2H, m)。
N−メトキシ−4−メチル−3−[2−オキソ−3−(3−フェニル−1−ピペラジニル)−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド(実施例126)および3−(3−シクロペンチル−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル)−N−メトキシ−4−メチル−ベンズアミド(実施例127)
N−メトキシ−4−メチル−3−[2−オキソ−3−(3−フェニル−1−ピペラジニル)−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド、トリフルオロアセテート
MS:APCI(+ve) 420 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 11.81 (1H, s), 7.77 (1H, dd), 7.66 and 7.63 (1H, 2 x d), 7.54 - 7.46 (3H, m), 7.45 - 7.32 (3H, m), 7.08 - 7.03 (2H, m), 4.83 - 4.62 (2H, m), 4.24 (1H, s), 3.71 and 3.70 (3H, 2 x s), 3.21 - 2.99 (4H, m), 2.13 and 2.10 (3H, 2 x s)。
3−(3−シクロペンチル−2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)−N−メトキシ−4−メチル−ベンズアミド、トリフルオロアセテート
MS:APCI(+ve) 328 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 11.80 (1H, s), 7.79 (1H, dd), 7.67 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.32 (1H, d), 3.88 (1H, s), 3.70 (3H, s), 3.49 (1H, quintet), 2.09 (3H, s), 2.00 - 1.86 (2H, m), 1.84 - 1.54 (6H, m)。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[[2−(メチルチオ)フェニル]メチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
3−(3,5−ジブロモ−2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)−4−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例1b、400mg)、フェノール(400mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.4mL)およびテトラヒドロフラン(2mL)の混合物を、マイクロ波内で3時間、120℃で加熱し、その後室温に冷却した。混合物をパラジウム炭素(10%、38mg)およびテトラヒドロフラン(1mL)の混合物に移した。1,4−シクロヘキサジエン(2mL)を添加し、混合物を窒素雰囲気下、マイクロ波内で15分間、90℃で加熱し、その後室温に冷却した。混合物を濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、それを精製せずに次工程に使用した。
4−メチル−3−(2−オキソ−3−フェノキシ−2H−ピラジン−1−イル)−安息香酸、メチルエステル(実施例128a、111mg)、2−(メチルチオ)−ベンゼンメタンアミン(100mg)およびテトラヒドロフラン(1mL)の混合物を、マイクロ波内で5時間、120℃で加熱し、その後室温に冷却した。シクロプロピルアミン(0.2mL)を添加し、続いてシクロペンチルマグネシウムブロマイド(ジエチルエーテル中2M、0.8mL)を添加した。混合物を10分間撹拌し、飽和NH4Clでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を真空で濃縮した。分取HPLC(Geminiカラム、0.1%アンモニア:アセトニトリル溶離剤)による精製により、表題化合物を固体として得た(39mg)。
MS:APCI(+ve) 421 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 300MHz) 8.45 (1H, d), 7.88 (1H, dd), 7.80 - 7.73 (2H, m), 7.50 (1H, d), 7.33 - 7.22 (2H, m), 7.19 - 7.08 (2H, m), 6.81 (1H, d), 6.72 (1H, d), 4.57 (1H, dd), 4.46 (1H, dd), 2.91 - 2.80 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.13 (3H, s), 0.70 (2H, m), 0.57 (2H, m)。
3−[3−[[(2−クロロフェニル)メチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド
MS:APCI(+ve) 409 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.45 (1H, d), 7.92 (1H, t), 7.88 (1H, dd), 7.78 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.45 (1H, m), 7.34 - 7.24 (3H, m), 6.81 (1H, d), 6.74 (1H, d), 4.65 (1H, dd), 4.55 (1H, dd), 2.86 (1H, m), 2.14 (3H, s), 0.70 (2H, m), 0.56 (2H, m)。
3−[3−[[(3−クロロフェニル)メチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド
MS:APCI(+ve) 409 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.43 (1H, d), 8.03 (1H, t), 7.87 (1H, dd), 7.76 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.39 - 7.36 (1H, m), 7.34 (1H, d), 7.32 - 7.26 (2H, m), 6.82 (1H, d), 6.72 (1H, d), 4.58 (1H, dd), 4.48 (1H, dd), 2.85 (1H, m), 2.11 (3H, s), 0.69 (2H, m), 0.55 (2H, m)。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(1R)−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−3−オキソ−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
MS:APCI(+ve) 415 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.44 and 8.39 (1H, 2 x d), 7.91 - 7.83 (2H, m), 7.74 and 7.72 (1H, 2 x d), 7.49 and 7.48 (1H, 2 x d), 7.43 - 7.36 (2H, m), 7.31 and 7.30 (2H, 2 x t), 7.25 - 7.18 (1H, m), 6.797 and 6.794 (1H, 2 x d), 6.683 and 6.679 (1H, 2 x d), 5.47 (1H, m), 3.45 - 3.30 (8H, m), 3.19 (1H, dd), 2.88 - 2.80 (1H, m), 2.76 (1H, dd), 2.13, 2.11, 2.10, 2.08 (6H, 4 x s), 0.68 (2H, m), 0.55 (2H, m)。
N−メトキシ−4−メチル−3−[2−オキソ−3−(1−ピロリジニル)−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
MS:APCI(+ve) 329 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 11.81 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.64 (1H, s), 7.50 (1H, d), 6.84 (1H, d), 6.78 (1H, d), 3.91 - 3.72 (4H, m), 3.70 (3H, s), 2.15 (3H, s), 1.96 - 1.82 (4H, m)。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[[2−[4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
MS:APCI(+ve) 502 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.43 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.29 (1H, t), 7.17 - 7.12 (2H, m), 6.89 - 6.84 (3H, m), 6.68 (1H, d), 4.02 (2H, t), 3.60 - 3.44 (2H, m), 2.88 - 2.78 (3H, m), 2.76 (2H, t), 2.54 - 2.46 (4H, m), 2.09 (3H, s), 1.71 - 1.65 (4H, m), 0.71 - 0.66 (2H, m), 0.58 - 0.53 (2H, m)。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
無水テトラヒドロフラン(10mL)中の無水塩化セリウム(1.0g)の懸濁液を、窒素下、30分間撹拌し、次いで−78℃に冷却した。ジエチルエーテル中メチルリチウムの溶液(1.6M、3mL)を添加し、反応混合物を30分間撹拌した。テトラヒドロフラン(2mL)中の2−(フェニルメトキシ)−ベンゾニトリル(0.3g)の溶液を添加した。反応物を撹拌し、徐々に−10℃に温め、次いで−78℃に冷却し、濃アンモニア溶液でクエンチした。混合物を12時間撹拌し、次いで濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。有機相を分離し、水性相を2回酢酸エチルで抽出した。溜めた有機物を水および塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮した。SCXクロマトグラフィーを使用した精製により、副題化合物を得た(360mg)。
マイクロ波バイアル中、撹拌しているテトラヒドロフラン(3mL)中の3−(3,5−ジブロモ−2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)−4−メチル−安息香酸メチルエステル(実施例1b、0.4g)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(200μL)およびα,α−ジメチル−2−(フェニルメトキシ)−ベンゼンメタンアミン(360mg)を添加した。反応物をマイクロ波内で100分間、120℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、シクロプロピルアミン(0.5mL)を添加した。シクロペンチルマグネシウムブロマイド溶液(ジエチルエーテル中2M、3mL)を滴下した。反応混合物を30分間撹拌した。エタノール(2mL)および飽和水性NH4Clを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。溜めた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮した。残渣をエタノール(3mL)およびギ酸アンモニウム(0.3g)に取り込み、10%パラジウム炭素(40mg)を添加した。反応混合物を、マイクロ波内で30分間、100℃、次いで90分間、60℃で加熱し、その後室温に冷却し、次いで濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。残渣を(イソヘキサン:酢酸エチルで精製するSiO2クロマトグラフィー)で精製し、副題化合物を固体として得た(330mg)。
MS:APCI(+ve) 419 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 9.50 (1H, s), 8.43 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.24 (1H, dd), 7.06 - 7.01 (1H, m), 6.99 - 6.97 (1H, m), 6.79 - 6.72 (2H, m), 6.70 (1H, d), 6.64 (1H, d), 2.89 - 2.81 (1H, m), 2.10 (3H, s), 1.85 (3H, s), 1.82 (3H, s), 0.71 - 0.66 (2H, m), 0.57 - 0.53 (2H, m)。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
MS:APCI(+ve) 516 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.42 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.72 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.32 (1H, dd), 7.21 - 7.16 (1H, m), 6.98 (1H, d), 6.92 - 6.86 (2H, m), 6.65 (1H, d), 6.62 (1H, d), 4.06 - 3.94 (2H, m), 2.88 - 2.80 (1H, m), 2.79 (2H, t), 2.52 - 2.43 (4H, m), 2.09 (3H, s), 1.83 (6H, s), 1.69 - 1.61 (4H, m), 0.72 - 0.66 (2H, m), 0.57 - 0.51 (2H, m)。
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2R)−3−ヒドロキシ−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
イソプロピルマグネシウムクロライド溶液(テトラヒドロフラン中2M、28mL)を、撹拌している(2S)−3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−メチル−プロピオン酸、メチルエステル(Eur. J. Org. Chem. 2006, 3645、7.5g)、O,N−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(2.55g)およびテトラヒドロフラン(65mL)の混合物に0℃で滴下した。完了後混合物を飽和水性NH4Clでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物を固体として得た(8.1g)。
1H NMR δ (CDCl3, 400MHz) 7.72 - 7.62 (4H, m), 7.45 - 7.34 (6H, m), 3.93 (1H, dd), 3.66 (3H, s), 3.59 (1H, dd), 3.20 (3H, s), 3.26 - 3.14 (1H, m), 1.08 (3H, d), 1.03 (9H, s)
テトラヒドロフラン中ジイソブチルアルミニウムハイドライド溶液(1M、50mL)を、撹拌しているテトラヒドロフラン(40mL)中の(2S)−3−[[(1,1−ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]−N−メトキシ−N,2−ジメチル−プロパンアミド(実施例136a、6.2g)の溶液に0℃で滴下した。混合物を30分間撹拌し、酢酸エチル(250mL)および2M塩酸(100mL)の混合物に注いだ。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮して、粗アルデヒドを得た。テトラヒドロフラン(30mL)を添加し、続いて(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(2.6g)およびチタニウムエトキシド(10mL)を添加した。混合物を室温で90分間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し(300mL)、塩水(100mL)でクエンチした。混合物を1時間撹拌した。有機相を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、セライトのパッドを通して濾過し、真空で濃縮して、粗スルフィンイミンを得て、それを乾燥ジクロロメタン(90mL)に溶解し、溶液を−50℃に冷却した。ジエチルエーテル中フェニルマグネシウムブロマイド溶液(3M、13mL)を滴下し、反応混合物を3時間にわたり0℃に温め、飽和水性NH4Cl(150mL)でクエンチし、ジクロロメタンに抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮した。残渣を精製し(イソヘキサン:酢酸エチル(0−100%)で溶出するSiO2クロマトグラフィー)、副題化合物を得た(5.2g)。
1H NMR δ (CDCl3, 400MHz) 7.66 - 7.62 (3H, m), 7.59 - 7.55 (3H, m), 7.45 - 7.22 (14H, m), 4.59 (1H, dd), 3.87 (1H, d), 3.55 (1H, dd), 3.40 (1H, dd), 2.23 (1H, m), 1.16 (9H, s), 1.06 (9H, s), 0.88 (3H, d)。
(R)−N−[(1R,2R)−3−[[(1,1−ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]−2−メチル−1−フェニルプロピル]−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(実施例136b、5.2g)、メタノール(25mL)および1,4−ジオキサン中塩化水素溶液(4M、25mL)の混合物を50℃で7時間撹拌し、室温で70時間静置した。混合物を真空で濃縮し、残渣をエーテルで洗浄して、粗アミンヒドロクロライドを得た(2.0g)。3−(3,5−ジブロモ−2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)−4−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例1b、3.5g)を添加し、続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4mL)およびテトラヒドロフラン(50mL)を添加した。混合物を50℃で24時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮した。エタノール(50mL)を窒素下雰囲気に添加し、続いて湿パラジウム炭素(10%、227mg)、ギ酸アンモニウム(3g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2mL)を添加した。混合物を70℃で2時間撹拌し、室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し(200mL)および水で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮して、副題化合物を得た(3.5g)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 7.96 (1H, d), 7.91 and 7.88 (1H, 2 x d), 7.84 and 7.79 (1H, 2 x d), 7.58 and 7.56 (1H, 2 x d), 7.43 - 7.36 (2H, m), 7.31 (2H, t), 7.25 - 7.19 (1H, m), 6.76 and 6.755 (1H, 2 x d), 6.662 and 6.657 (1H, 2 x d), 5.02 (1H, dd), 4.77 (1H, d), 3.86 and 3.84 (3H, 2 x s), 3.22 - 3.14 (2H, m), 2.29 - 2.13 (1H, m), 2.16 and 2.09 (3H, 2 x s), 0.87 (3H, d)。
イソプロピルマグネシウムクロライドの溶液(テトラヒドロフラン中2M、5.5mL)を、3−[3−[[(1R,2R)−3−ヒドロキシ−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例136c、500mg)、シクロプロピルアミン(0.3mL)およびテトラヒドロフラン(20mL)の撹拌している混合物に0℃で滴下した。15分後、反応物を飽和水性NH4Clでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮して、粗表題生成物を得た(525mg)。分取HPLC(Geminiカラム、0.1%アンモニア:アセトニトリル溶離剤)による精製により、表題化合物を得た。
MS:APCI(+ve) 433 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.45 and 8.38 (1H, 2 x d), 7.97 - 7.83 (2H, m), 7.75 and 7.70 (1H, 2 x d), 7.49 and 7.47 (2H, 2 x d), 7.44 - 7.20 (5H, m), 6.77 and 6.76 (1H, 2 x d), 6.65 and 6.64 (1H, 2 x d), 5.05 - 4.99 (1H, m), 4.80 and 4.74 (1H, 2 x t), 3.23 - 3.12 (2H, m), 2.90 - 2.79 (1H, m), 2.30 - 2.13 (1H, m), 2.12 and 2.05 (3H, 2 x s), 0.87 (3H, d), 0.72 - 0.63 (2H, m), 0.60 - 0.50 (2H, m)。
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2R)−3−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−ナフタレニル)プロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
表題化合物を、(2S)−3−[[(1,1−ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]−N−メトキシ−N,2−ジメチル−プロパンアミド(実施例136a)および1−ナフタレニルマグネシウムブロマイドから、実施例136aおよび136bに記載の方法を使用して製造した。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.34 and 8.33 (1H, 2 x d), 8.05 (1H, d), 7.98 and 7.84 (1H, 2 x d), 7.88 (1H, d), 7.80 (1H, t), 7.61 (1H, t), 7.56 - 7.37 (4H, m), 7.16 (1H, d), 6.90 (1H, d), 6.54 - 6.46 (1H, m), 6.45 and 6.44 (1H, 2 x d), 3.93 and 3.88 (3H, 2 x s), 3.71 - 3.63 (1H, m), 3.49 - 3.40 (1H, m), 2.55 - 2.38 (1H, m), 2.31 and 2.17 (3H, 2 x s), 0.76 and 0.75 (3H, 2 x d)。
表題化合物を、3−[3−((1R,2R)−3−ヒドロキシ−2−メチル−1−ナフタレン−1−イル−プロピルアミノ)−2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル]−4−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例137a)から、実施例136cに記載の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 483 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.47 - 8.36 (2H, m), 7.95 (1H, d), 7.87 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.77 and 7.71 (1H, 2 x d), 7.65 - 7.45 (6H, m), 6.73 and 6.72 (1H, 2 x d), 6.67 and 6.67 (1H, 2 x d), 6.08 (1H, dd), 4.87 and 4.83 (1H, 2 x t), 3.35 - 3.26 (2H, m), 2.90 - 2.78 (1H, m), 2.41 - 2.30 (1H, m), 2.15 and 2.06 (3H, 2 x s), 0.87 (3H, d), 0.73 - 0.63 (2H, m), 0.60 - 0.50 (2H, m)。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−3−(4−モルホリニル)−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
ジクロロメタン(3mL)中デスマーチンペルヨージナン(600mg)溶液を、ジクロロメタン(4mL)中N−シクロプロピル−3−(3−((1R,2R)−3−ヒドロキシ−2−メチル−1−フェニルプロピルアミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル)−4−メチルベンズアミド(実施例136、405mg)の溶液に25℃で滴下した。得られた混合物を25℃で30分間撹拌した。反応混合物を飽和水性Na2S2O3(7mL)および飽和水性NaHCO3でクエンチした。混合物を15分間撹拌し、ジクロロメタンに抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、粗生成物(475mg)を得て、それを精製せずに次工程に使用した。
ジクロロメタン(4mL)中N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−((1R,2R)−2−メチル−3−オキソ−1−フェニル−プロピルアミノ)−2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル]−ベンズアミド(実施例138a、135mg)の溶液に、モルホリン(0.2mL)を添加し、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(70mg)を添加した。反応物を室温で17時間撹拌し、飽和水性NaHCO3でクエンチした。混合物を15分間撹拌し、ジクロロメタンに抽出した。有機相を真空で濃縮した。分取HPLC(Geminiカラム、0.1%アンモニア:アセトニトリル溶離剤)による精製により、表題化合物を得た(45mg)。
MS:APCI(+ve) 502 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 9.23 and 9.08 (1H, 2 x d), 8.45 and 8.41 (1H, 2 x d), 7.87 (1H, dd), 7.74 and 7.70 (1H, 2 x d), 7.49 and 7.48 (1H, 2 x d), 7.38 - 7.21 (5H, m), 6.732 and 6.73 (1H, 2 x d), 6.64 (1H, d), 5.07 (1H, dd), 3.79 - 3.58 (4H, m), 2.89 - 2.79 (1H, m), 2.37 - 2.21 (3H, m), 2.14 (1H, m), 2.11 and 2.06 (3H, 2 x s), 2.02 - 1.94 (2H, m), 0.79 and 0.78 (3H, 2 x d), 0.73 - 0.63 (2H, m), 0.59 - 0.51 (2H, m)。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
3−[3−[[(1R,2S)−3−(4−アセチル−1−ピペラジニル)−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−1−フェニル−3−(1−ピペリジニル)プロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−1−フェニル−3−(1−ピロリジニル)プロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−(ジメチルアミノ)−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−1−(1−ナフタレニル)−3−(1−ピロリジニル)プロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−3−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニル)プロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−(ジエチルアミノ)−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−[(2R)−2−(メトキシメチル)−1−ピロリジニル]−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2R)−3−[(2R)−2−(メトキシメチル)−1−ピロリジニル]−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−[(2S)−2−(メトキシメチル)−1−ピロリジニル]−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2R)−3−[(2S)−2−(メトキシメチル)−1−ピロリジニル]−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−[4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−[(1,1−ジメチルエチル)メチルアミノ]−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−[(2,2−ジメチルプロピル)アミノ]−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−メトキシ−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−1−(1−ナフタレニル)−3−(1−ピロリジニル)プロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
副題化合物を、3−[3−[[(1R,2R)−3−ヒドロキシ−2−メチル−1−(1−ナフタレニル)プロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例137a)から、実施例138aに記載の方法を使用して製造した。
副題化合物を、4−メチル−3−[3−[[(1R,2R)−2−メチル−1−(1−ナフタレニル)−3−オキソプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−安息香酸、メチルエステル(実施例158a)から、実施例138bに記載の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 511 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.53 - 8.21 (2H, m), 8.03 - 7.75 (4H, m), 7.66 - 7.43 (6H, m), 6.75 - 6.57 (2H, m), 6.19 - 6.04 (1H, m), 3.87 and 3.84 (3H, s), 2.50 - 2.39 (6H, m), 2.29 - 2.18 (1H, m), 2.17 and 2.08 (3H, 2 x s), 2.50 - 2.39 (6H, m), 1.82 - 1.68 (4H, m), 0.82 and 0.80 (3H, 2 x d)。
イソプロピルマグネシウムクロライドの溶液(ジエチルエーテル中2M、1.2mL)を、4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−1−(1−ナフタレニル)−3−(1−ピロリジニル)プロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−安息香酸、メチルエステル(実施例158b、90mg)、O−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(65mg)およびテトラヒドロフラン(2mL)の撹拌している混合物に室温で滴下した。15分後、反応物を飽和水性NH4Clでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮した。分取HPLC(Geminiカラム、0.1%アンモニア:アセトニトリル溶離剤)による精製により、表題化合物を固体として得た(65mg)。
MS:APCI(+ve) 526 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 11.81 and 11.75 (1H, 2 x s), 8.40 (1H, dd), 8.57 - 8.18 (1H, m), 7.95 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.70 - 7.48 (6H, m), 6.72 and 6.70 (1H, 2 x d), 6.66 - 6.63 (1H, m), 6.16 - 6.06 (1H, m), 3.71 and 3.68 (3H, 2 x s), 2.64 - 2.40 (4H, br), 2.27 - 2.11 (1H, br), 2.14 and 2.05 (3H, 2 x s), 1.82 - 1.68 (4H, br), 0.89 - 0.77 (3H, br)。
N−メトキシ−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−1−フェニル−3−(1−ピロリジニル)プロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−メトキシ−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−3−(4−モルホリニル)−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−メトキシ−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−3−(4−モルホリニル)−1−(1−ナフタレニル)プロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
3−[3−[[(1R,2R)−3−ヒドロキシ−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−N−メトキシ−4−メチル−ベンズアミド、トリフルオロアセテート
MS: APCI (+ve) 423 (M+H+)
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 11.77 (1H, m), 7.78 (1H, d), 7.68 and 7.62 (1H, 2 x s), 7.51 (1H, t), 7.42 (2H, t), 7.33 (2H, t), 7.24 (1H, t), 6.80 - 6.75 (1H, m), 6.71 - 6.66 (1H, m), 5.04 - 4.97 (1H, m), 3.71 and 3.68 (3H, 2 x s), 3.23 - 3.12 (2H, m), 2.31 - 2.20 (1H, m), 2.14 and 2.07 (3H, 2 x s), 0.88 (3H, d)。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
MS:APCI(+ve) 476 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.43 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.72 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.35 (1H, dd), 7.22 - 7.17 (1H, m), 6.97 (1H, d), 6.94 - 6.85 (2H, m), 6.67 (1H, d), 6.63 (1H, d), 4.04 - 3.92 (2H, m), 2.89 - 2.80 (3H, m), 2.28 (3H, s), 2.09 (3H, s), 1.83 (6H, s), 0.71 - 0.66 (2H, m), 0.57 - 0.52 (2H, m)。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[3−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
MS:APCI(+ve) 490 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.43 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.35 (1H, dd), 7.23 - 7.17 (1H, m), 6.98 - 6.88 (3H, m), 6.67 (1H, d), 6.64 (1H, d), 4.05 - 3.93 (2H, m), 2.88 - 2.39 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.00 - 1.91 (2H, m), 1.85 (3H, s), 1.83 (3H, s), 0.72 - 0.67 (2H, m), 0.57 - 0.53 (2H, m)。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[[(1R)−1−[2−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]プロピル]アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
(S)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(398mg)および無水硫酸銅(II)(1.15g)を、ジクロロメタン(15mL)中2−(2−ヒドロキシエトキシ)−ベンズアルデヒド(0.5g)の撹拌している溶液に添加した。反応混合物を72時間撹拌し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン(15mL)で処理し、−78℃に冷却した。テトラヒドロフラン中エチルマグネシウムクロライドの溶液(2M、4.5mL)を滴下した。混合物を−78℃で1時間撹拌し、2時間にわたり−10℃に温め、次いで飽和NH4Cl溶液でクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出した。溜めた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮した。精製(1:1 酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するSiO2クロマトグラフィー)により、両方の副題化合物を得た。
(S)−2−メチル−N−[(1R)−1−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]プロピル]−2−プロパンスルフィンアミド(330mg)
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 7.29 (1H, dd), 7.20 - 7.15 (1H, m), 6.96 - 6.88 (2H, m), 5.17 (1H, d), 4.90 (1H, t), 4.53 (1H, d), 4.04 - 3.93 (2H, m), 3.73 (2H, q), 1.86 - 1.67 (2H, m), 1.05 (9H, s), 0.82 (3H, t)。
(S)−2−メチル−N−[(1S)−1−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]プロピル]−2−プロパンスルフィンアミド(360mg)
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 7.32 (1H, dd), 7.21 - 7.16 (1H, m), 6.97 - 6.87 (2H, m), 5.35 (1H, d), 4.92 (1H, t), 4.43 - 4.37 (1H, m), 4.06 - 3.95 (2H, m), 3.73 (2H, q), 1.81 - 1.62 (2H, m), 1.11 (9H, s), 0.82 (3H, t)。
(S)−2−メチル−N−[(1R)−1−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]プロピル]−2−プロパンスルフィンアミド(実施例165a、330mg)、メタノール(10mL)および1,4−ジオキサン中塩化水素溶液(4M、4mL)の混合物を室温で17時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残渣を3−(3,5−ジブロモ−2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)−4−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例1b、400mg)、トリエチルアミン(0.92mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)で処理した。混合物を室温で5日間撹拌し、その後シクロプロピルアミン(0.5mL)およびシクロペンチルマグネシウムブロマイド(ジエチルエーテル中2M、5mL)を滴下した。混合物を15分間撹拌し、飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。溜めた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮した。残渣をエタノール(5mL)で処理し、続いてギ酸アンモニウム(0.42g)および10%パラジウム炭素(60mg)を添加した。反応混合物を、マイクロ波内で2時間、100℃で加熱し、その後室温に冷却し、濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。残渣をジクロロメタンで処理し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物(410mg)を得て、それを精製せずに次工程に使用した。
メタンスルホニルクロライド(0.21mL)を、ジクロロメタン(10mL)中N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R)−1−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]プロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド(410mg)およびトリエチルアミン(0.5mL)の撹拌している溶液に0℃で添加した。混合物を1時間、0℃および1時間、室温で撹拌した。水を添加し、有機相を分離し、(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン(10mL)およびピロリジン(0.73mL)で処理し、混合物を室温で24時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。分取HPLC(Geminiカラム、0.1%アンモニア:アセトニトリル溶離剤)による精製により、表題化合物を固体として得た(147mg)。
MS:APCI(+ve) 516 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.44 (0.5H, d), 8.40 (0.5H, d), 7.88 - 7.84 (1H, m), 7.77 (0.5H, d), 7.71 (0.5H, d), 7.51 - 7.46 (1H, m), 7.40 - 7.35 (1H, m), 7.31 - 7.25 (1H, m), 7.23 - 7.17 (1H, m), 7.03 - 6.98 (1H, m), 6.92 - 6.86 (1H, m), 6.81 - 6.78 (1H, m), 6.69 - 6.65 (1H, m), 5.26 - 5.19 (1H, m), 4.15 - 4.08 (2H, m), 2.88 - 2.80 (3H, m), 2.60 - 2.52 (4H, m), 2.13 (1.5H, s), 2.07 (1.5H. s), 1.90 - 1.79 (2H, m), 1.71 - 1.65 (4H, m), 0.89 - 0.82 (3H, m), 0.72 - 0.64 (2H, m), 0.58 - 0.51 (2H, m)。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[[(1S)−1−[2−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]プロピル]アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
MS:APCI(+ve) 516 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.44 (0.5H, d), 8.40 (0.5H, d), 7.88 - 7.84 (1H, m), 7.77 (0.5H, d), 7.71 (0.5H, d), 7.51 - 7.46 (1H, m), 7.40 - 7.35 (1H, m), 7.31 - 7.25 (1H, m), 7.23 - 7.17 (1H, m), 7.03 - 6.98 (1H, m), 6.92 - 6.86 (1H, m), 6.80 (1H, t), 6.67 (1H, dd), 5.26 - 5.18 (1H, m), 4.16 - 4.08 (2H, m), 2.89 - 2.79 (3H, m), 2.61 - 2.52 (4H, m), 2.13 (1.5H, s), 2.07 (1.5H, s), 1.90 - 1.78 (2H, m), 1.72 - 1.64 (4H, m), 0.89 - 0.82 (3H, m), 0.72 - 0.64 (2H, m), 0.59 - 0.51 (2H, m)。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−[2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
チタニウム(IV)イソプロポキシド(1.62mL)を、−78℃に冷却したジエチルエーテル(25mL)中2−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル(1.05g)の撹拌している溶液にN2下添加し、続いてエチルマグネシウムブロマイド(3.67mLのジエチルエーテル中3M溶液)を滴下した。得られた混合物を−78℃で10分間撹拌し、次いで1時間にわたりrtに温めた。ホウ素トリフルオライドジエチルエーテラート(1.27mL)を滴下し、混合物を1時間撹拌した。反応物を1M HCl(30mL)でクエンチした。ジエチルエーテル(30mL)を添加し、有機層を分離した。水性層に水性10%NaOH(50mL)およびジエチルエーテルを添加し、これをセライトを通して固体を除去した(これをさらなるジエチルエーテルで洗浄した)。この混合物をジエチルエーテル(2×70mL)およびジクロロメタン(70mL)で抽出した。全て有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、10g SCXカートリッジに載せた。不純物をメタノール(50mL)で洗い出し、廃棄した。7N メタノール性アンモニア(25mL)での溶出および真空蒸発により、副題化合物を褐色油状物として得た(0.625g)。
1H NMR δ (CDCl3) 7.47 (d, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (td, 1H), 5.18 (s, 2H), 1.07 (dd, 2H), 0.89 (dd, 3H)。
THF(3mL)中の3−(3,5−ジブロモ−2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)−4−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例1b、0.7g)に、1−(2−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロパンアミン(実施例167a、0.625g)およびN,N−ジイソプロピルアミン(0.43mL)を添加し、反応物をCEM Discoverマイクロ波中、120℃で80分間、密閉10mLマイクロ波バイアル中で加熱した。rtに冷却後、有機物を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、粗生成物を精製し(イソヘキサン中50−100%ジクロロメタンで溶出するSiO2クロマトグラフィー)、副題生成物をオレンジ色泡状物として得た(0.62g)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.94 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 5H), 7.35 (t, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.20 (td, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.89 (td, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.27 - 1.08 (m, 4H)。
エタノール(15mL)中のメチル3−(3−(1−(2−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)−5−ブロモ−2−オキソピラジン−1(2H)−イル)−4−メチルベンゾエート(実施例167b、543mg)に、ギ酸アンモニウム(855mg)および10%Pd/C(103mg)を添加し、反応物を75℃で1時間加熱した。混合物をセライトを通して濾過し、固体をエタノールで洗浄した。濾液を回収し、揮発物を真空で除去して、薄黄色固体を得た。ジクロロメタンおよび水を添加し、有機層を分離した。水性層をさらにジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空で除去して、副題生成物を灰白色泡状物として得た(331mg)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 11.26 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.11 - 1.03 (m, 2H), 1.30 - 1.22 (m, 2H)。
THF(5mL)中のシクロプロピルアミン(0.60mL、8.46mmol)およびメチル3−(3−(1−(2−ヒドロキシフェニル)シクロプロピルアミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル)−4−メチルベンゾエート(実施例167c、0.331g)に、rtでイソプロピルマグネシウムクロライド(0.85mLのTHF中2M溶液)を滴下した。反応物を1時間撹拌し、次いでさらにイソプロピルマグネシウムクロライド(0.85mLのTHF中2M溶液)を添加し、反応物を16時間撹拌した。水および2M 水性HClを注意深く添加し、水性層をジクロロメタンで抽出した(2×)。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空で除去して、副題生成物を黄色固体として得た(0.342g)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 11.15 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.11 (dt, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 3H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.30 - 1.21 (m, 2H), 1.14 - 1.04 (m, 2H), 0.70 - 0.64 (m, 2H), 0.55 - 0.51 (m, 2H)。
アセトニトリル(5mL)中N−シクロプロピル−3−(3−(1−(2−ヒドロキシフェニル)シクロプロピルアミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル)−4−メチルベンズアミド(実施例167d、0.34g)に、窒素下で、炭酸カリウム(1.13g)、続いて1−ブロモ−2−クロロエタン(1.35mL)を添加し、反応物を95℃で15時間加熱した。rtに冷却後混合物をセライトを通して濾過し、固体ケーキをさらにアセトニトリルで洗浄した。濾液を回収し、溶媒を真空で除去して、副題生成物を褐色−オレンジ色固体として得た(0.373g)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.35 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (dt, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.26 - 1.06 (m, 4H), 0.69 - 0.64 (m, 2H), 0.55 - 0.50 (m, 2H)。
10mLマイクロ波バイアル中3−(3−(1−(2−(2−クロロエトキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(実施例167e、100mg)に、メチルアミン(2mLのエタノール中33%溶液)を添加した。これを密閉し、CEM Discoverマイクロ波で30分間、100℃で加熱した。揮発物を真空で除去し、残渣をメタノールに取り込み、分取HPLC(ACEカラム、0.1%TFA:アセトニトリル溶離剤)で精製して、表題化合物を得た。これをアセトニトリルに溶解し、アセトニトリルおよびメタノール(廃棄)、続いてメタノール中7N NH3で溶出するSCX樹脂を通して濾過した。塩基性フラクションを回収し、揮発物を真空で除去した。ジエチルエーテルでのトリチュレートにより、表題生成物を白色固体として得た(46mg)。
MS:APCI(+ve) 474 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.35 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.19 (td, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.08 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.20 - 1.01 (m, 4H), 0.69 - 0.64 (m, 2H), 0.55 - 0.50 (m, 2H)。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−[2−[2−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
MS:APCI(+ve) 488 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.35 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 3H), 7.19 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 4.05 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.62 (q, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.22 - 0.97 (m, 4H), 0.99 (t, 3H), 0.70 - 0.64 (m, 2H), 0.54 - 0.49 (m, 2H)。
N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
エチル3−アミノ−4−メチル−5−ニトロベンゾエート(J. Chem. Soc. 1960, 672-6;5g)の固体に、0℃で、氷冷48%水性テトラフルオロホウ酸(35mL)をゆっくり添加し(発熱)、混合物を5分間撹拌した。亜硝酸ナトリウム(1.69g)を添加し、混合物を1時間撹拌し、次いでさらにテトラフルオロホウ酸(15mL)を添加した。1時間後沈殿を濾取し(注意 − 爆発性の可能性)、水およびジエチルエーテルで洗浄して、固体を得た(1.27g)。これを固形砂で希釈し、130℃で1時間加熱した(ガスの発生が観察された)。rtに冷却後、ジクロロメタン(30mL)を添加し、固体を濾取した。濾液を回収し、溶媒を真空で除去して、粗生成物を油状物として得た。これを1/5規模で実施した同じ反応からの粗生成物と合わせ、精製して(イソヘキサンで溶出するSiO2クロマトグラフィー)、副題生成物を黄色固体として得た(1.43g)。
1H NMR δ (CDCl3) 8.37 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 4.43 (q, 2H), 2.53 (d, 3H), 1.42 (t, 3H)。
エタノール(30mL)中の3−フルオロ−4−メチル−5−ニトロ−安息香酸、エチルエステル(実施例169a、1.43g)を、連続的に、水素雰囲気下、4時間、Pd/Cカートリッジを通してポンプ輸送した。溶媒を除去して、副題生成物(1.20g)を固体として得た。
1H NMR δ (CDCl3) 7.15 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.34 (q, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.10 (d, 3H), 1.37 (t, 3H)。
撹拌しているTHF(10mL)中の3−アミノ−5−フルオロ−4−メチル−安息香酸、エチルエステル(実施例169b、1.2g)の溶液に、室温で、N−エチルジイソプロピルアミン(1.28mL)、続いてブロモアセトニトリル(0.51mL)を添加し、反応物を14時間加熱還流した。さらにブロモアセトニトリル(0.21mL)を添加し、混合物を6時間加熱還流した。さらにブロモアセトニトリル(0.21mL)を添加し、加熱をさらに12時間続けた。室温に冷却後反応物を濃縮した。水性HCl(30mL、1N)および酢酸エチル(30mL)を添加した。層を分離し、有機フラクションを乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、副題生成物(1.43g)を固体として得た。
1H NMR δ (CDCl3) 7.30 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.38 (q, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.40 (t, 3H)。
撹拌しているジクロロメタン(13mL)中の3−[(シアノメチル)アミノ]−5−フルオロ−4−メチル−安息香酸、エチルエステル(実施例169c、1.43g)の懸濁液に、窒素下、室温で、DMF(0.04mL)および臭化オキサリル(1.70mL)を5分間にわたり滴下した。室温で6時間撹拌後、さらに臭化オキサリル(0.85mL)およびDMF(0.04mL)を添加し、反応物を14時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した(注意:揮発物は臭化オキサリルを含む)。残渣を精製して(ジクロロメタンで溶出するSiO2クロマトグラフィー)、副題生成物を得た(1.23g)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.11 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 4.34 (q, 2H), 2.10 (d, 3H), 1.32 (t, 3H)。
3−(3,5−ジブロモ−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル)−5−フルオロ−4−メチル−安息香酸、エチルエステル(実施例169d、1.137g、2.62mmol)をジオキサン(10mL)に溶解した。α,α−ジメチル−2−(フェニルメトキシ)−ベンゼンメタンアミン(実施例134a、0.63g)およびN−エチルジイソプロピルアミン(0.67mL、3.93mmol)を窒素下で添加し、得られた溶液を100℃で10時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(100mL×2)。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。これを精製して(ジクロロメタンで溶出するSiO2クロマトグラフィー)、副題生成物を得た(1.55g)。
MS:APCI(+ve) 595 (M+H)+。
シクロプロピルアミン(1.86mL)を、THF(24mL)中の3−[5−ブロモ−3−[[1−メチル−1−[2−(フェニルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−5−フルオロ−4−メチル−安息香酸、エチルエステル(実施例169e、1.6g)に、窒素下室温で添加し、イソプロピルマグネシウムクロライド(5.28mLのTHF中2M溶液)を、次いで10分間にわたり滴下した。得られた溶液を75℃で16時間撹拌した。室温に冷却後、溶液を2M HClで酸性化し、ジクロロメタンに抽出した。有機フラクションを真空で濃縮して、副題化合物を得た(0.7g)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.51 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.43 (dd, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 4H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.95 (t, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 1.97 (d, 3H), 1.84 (s, 6H), 0.76 - 0.67 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H)。
MS:APCI(+ve) 605 (M+H)+。
表題生成物を、3−[5−ブロモ−3−[[1−メチル−1−[2−(フェニルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチル−ベンズアミド(実施例169f、0.7g)から、実施例167cに記載の水素化法に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 437 (M+H)+。
表題生成物を、N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−[[1−(2−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド(実施例169g、0.33g)および1−ブロモ−2−クロロエタンから、実施例167eの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 500 (M+H)+。
表題生成物を、3−[3−[[1−[2−(2−クロロエトキシ)フェニル]−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチル−ベンズアミド(実施例169h)およびメチルアミンから、実施例167fの記載に類似の方法を使用して製造した。精製は、RPHPLC(Phenominexカラム上の0.2%アンモニア/MeCN勾配)により行った。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.52 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 3H), 6.68 (s, 2H), 4.03 - 3.89 (m, 2H), 2.90 - 2.79 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.99 (d, 3H), 1.83 (s, 6H), 0.73 - 0.67 (m, 2H), 0.58 - 0.52 (m, 2H)。
MS:APCI(+ve) 494 (M+H)+。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−3−(4−メチル−1−ピペリジニル)−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−3−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−1−フェニル−3−(1−ピペラジニル)プロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−(ヘキサヒドロ−4−メチル−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル)−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−(4−フルオロ−1−ピペリジニル)−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−(4,4−ジフルオロ−1−ピペリジニル)−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−1−フェニル−3−[4−(トリフルオロメチル)−1−ピペリジニル]プロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−3−(3−オキソ−1−ピペラジニル)−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デク−8−イル)−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−3−[(3R)−3−メチル−1−ピペラジニル]−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−3−[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−3−[(2−メチルプロピル)アミノ]−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−(シクロプロピルアミノ)−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−3−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−[(3S)−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−3−[(2R)−2−メチル−1−ピペラジニル]−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−(2,7−ジアザスピロ[3.5]non−7−イル)−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−1−フェニル−3−(4−チオモルホリニル)プロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−[(3S)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−1−フェニル−3−[4−(テトラヒドロ−1,1−ジオキシド−3−チエニル)−1−ピペラジニル]プロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
1−[(2S,3R)−3−[[4−[5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル]−3,4−ジヒドロ−3−オキソピラジニル]アミノ]−2−メチル−3−フェニルプロピル]−4−ピペリジンカルボキサミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−1−フェニル−3−(4−ピペリジニルアミノ)プロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[(1R,2S)−2−メチル−3−(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−3−(2,2−ジメチル−1−ピロリジニル)−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル]−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド。
DMF(250mL)に溶解したベンゾフラン−2(3H)−オン(20g)の溶液をヨードメタン(33.4mL)で0℃で処理し、その後炭酸カリウム(134g)を少しずつ10分間にわたり、窒素下添加した。得られた懸濁液を25℃で3日間撹拌した。混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を2M塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を精製した(イソヘキサン中30%ジクロロメタンで溶出するSiO2クロマトグラフィー)。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た(19.70g)。
1H NMR δ (CDCl3) 7.32 - 7.08 (m, 4H), 1.53 (s, 6H)。
3,3−ジメチルベンゾフラン−2(3H)−オン(実施例198a、19.7g)をメタノール中7Nアンモニア(50mL)に窒素下溶解した。得られた溶液を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、粗生成物を得た。固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過して、副題化合物を得た(15.34g)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.18 (d, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.35 (s, 1H), 1.43 (s, 6H)。
DMF(150mL)に溶解した2−ヒドロキシ−α,α−ジメチル−ベンゼンアセトアミド(実施例198b、15.34g)の溶液を炭酸カリウム(11.83g)および臭化ベンジル(10.18mL)で窒素下に処理した。得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(500mL)で希釈し、30分間撹拌した。固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥させて、副題化合物を得た(19.45g)。
MS: APCI (+ve) 270 (M+H)+
アセトニトリル(200mL)および水(200mL)に溶解したα,α−ジメチル−2−(フェニルメトキシ)−ベンゼンアセトアミド(実施例198c、19.45g)の溶液を(ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード)ベンゼン(31.1g)で窒素下に処理した。得られた溶液を20℃で60時間撹拌した。反応混合物を水(300mL)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。水性層を、0℃で2M NaOH溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た(13.26g)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.54 - 7.29 (m, 6H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.21 (s, 2H), 1.46 (s, 6H)。
副題化合物をα,α−ジメチル−2−(フェニルメトキシ)−ベンゼンメタンアミン(実施例198d)を使用して、実施例134に記載の方法を使用して製造して、N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミドを得て、それを実施例167eに記載の通り1−ブロモ−2−クロロエタンでアルキル化して、副題生成物を得た。
MS:APCI(+ve) 481 (M+H)+。
表題化合物を、3−[3−[[1−[2−(2−クロロエトキシ)フェニル]−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(実施例198e)および水中70%エチルアミンから、実施例167fの方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 490 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.42 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.99 - 6.87 (m, 3H), 6.69 - 6.59 (m, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 2H), 2.90 - 2.78 (m, 3H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.80 (s, 6H), 0.92 - 0.78 (m, 3H), 0.73 - 0.64 (m, 2H), 0.59 - 0.50 (m, 2H)。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−(1−ピペラジニル)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル]−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−(4−モルホリニル)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[4−(メチルアミノ)ブトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ブトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)ブトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[3−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]プロポキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロポキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[1−メチル−2−(4−メチル−1−ピペラジニル)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−[(2−メトキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−[(1−メチルエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−[[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−6−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−(4−ピペリジニルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
MS:APCI(+ve) 516 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.44 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.64 (q, 2H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 2.95 - 2.78 (m, 2H), 2.46 - 2.33 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.83 (s, 6H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.25 - 1.01 (m, 4H), 0.76 - 0.45 (m, 4H)。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−[2−(3−アゼチジニルオキシ)フェニル]−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−(3−ピロリジニルオキシ)フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−(4−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−(3−ピペリジニルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−エチル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
ジオキサン(52.2mL)に溶解したα,α−ジメチル−2−(フェニルメトキシ)−ベンゼンメタンアミン(実施例198d、1.5g)を、メチル3−(3,5−ジブロモ−2−オキソピラジン−1(2H)−イル)−4−メチルベンゾエート(実施例1b、2.499g)およびN−エチルジイソプロピルアミン(1.083mL)で窒素下に処理した。得られた溶液を100℃で10時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(100mL×2)。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。粗生成物をイソヘキサン中50%ジエチルエーテルで3時間トリチュレートした。固体を濾取して、副題化合物を得た(2.405g)。
MS:APCI(+ve) 563 (M+H)+。
エタノール(50mL)中の3−[5−ブロモ−3−[[1−メチル−1−[2−(フェニルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例220a、2g)に、ギ酸アンモニウム(3.14g)および10%Pd/C(0.378g)を添加し、反応を75℃で1時間加熱した。反応物をセライトを通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。反応混合物を水(250mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(250mL)。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮して、副題化合物を得た(1.410g)。
MS:APCI(+ve) 394 (M+H)+。
アセトニトリル(150mL)中の3−[3−[[1−(2−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−安息香酸メチルエステル(実施例220b、2.495g)に、炭酸カリウム(1.753g)、続いてベンジル2−クロロエチル(メチル)カルバメート(J. Med. Chem., 1992, 35 (17), 3246、1.660g)を添加し、反応物を85℃で72時間、窒素下に加熱した。さらにベンジル2−クロロエチル(メチル)カルバメート(0.58g)および炭酸カリウム(0.35g)を添加し、反応物を2日間撹拌した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固して、残渣を水およびジクロロメタンに分配し、有機層を分離した。水性物をさらにジクロロメタンで抽出し(2×)、合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。精製(40−100%酢酸エチルで溶出するSiO2クロマトグラフィー)により、副題生成物を得た(1.97g)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.96 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.32 (s, 5H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 6.91 (t, 3H), 6.65 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), 2.92 (d, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.99 (d, 2H), 1.80 (s, 6H)
THF(11mL)中の4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−[メチル[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−安息香酸メチルエステル(実施例220c、1.97g)に、水(5.5mL)中の水酸化リチウム一水和物(0.424g)(超音波処理した懸濁液)を添加し、反応物を16時間室温で撹拌した。水を添加し、溶液を2M塩酸で酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。ジエチルエーテル/イソヘキサンでのトリチュレートにより、副題化合物を得た(1.790g)。
MS:APCI(+ve) 571 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.95 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.32 (s, 6H), 7.19 (d, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 3H), 6.66 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.06 (d, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.92 (d, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.80 (s, 6H)。
DMF(3mL)中の4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−[メチル[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−安息香酸(実施例220d、0.14g)に、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.158g)、続いてN−エチルジイソプロピルアミン(0.212mL)を添加し、反応物を15分間撹拌し、その後エチルアミン(0.032mL)を添加し、反応物を3時間撹拌した。反応物を水で希釈し、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空で除去して、副題生成物を得た(1.10g)。
MS:APCI(+ve) 598 (M+H)+。
[2−[2−[1−[[4−[5−[(エチルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル]−3,4−ジヒドロ−3−オキソピラジニル]アミノ]−1−メチルエチル]フェノキシ]エチル]メチル−カルバミン酸フェニルメチルエステル(実施例220d、1.10g)にエタノール(10mL)を添加し、これを、Pd/Cカートリッジを通して、1mL/分で、最大H2下に、50℃でH-Cubeハイドロゲネーター上でポンプ輸送した。溶媒を真空で除去し、残渣を、次いでアセトニトリルに取り込んだ。分取HPLC(ACEカラム、0.2%TFA:アセトニトリル溶離剤)による精製、続いてSCX樹脂(メタノール(廃棄)、続いてメタノール中7N NH3で溶出し、塩基性フラクションを回収)での処理およびジエチルエーテルでのトリチュレートにより、表題生成物を得た(2mg)。
MS:APCI(+ve) 464 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.49 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.95 (m, 3H), 6.67 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.96 (d, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)
1−[4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]ベンゾイル]−アゼチジン
N−エトキシ−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
4−メチル−N−(1−メチルエチル)−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロブチル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−(2−フルオロエチル)−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−N−(2−メチルプロピル)−ベンズアミド
4−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−[[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
MS:APCI(+ve) 518 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.36 (d,1H), 7.85 (d,1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.20 (t,1H), 6.96 (d,1H), 6.90 - 6.81 (m, 2H), 6.70 (d,1H), 4.41 (s, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.69 (s, 1H), 2.96 (t, 2H), 2.89 - 2.75 (m, 1H), 2.55-2.52 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.24 - 1.12 (m, 4H), 1.02 (d, 3H), 0.71 - 0.62 (m, 2H), 0.56 - 0.48 (m, 2H)。
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−[(2−メトキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−[2−[2−[(1−メチルエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−(ヘキサヒドロ−4−メチル−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[[1−[2−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[[1−[2−[2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−(エチルメチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−[(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[2−オキソ−3−[[1−[2−[2−(1−ピペラジニル)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−(3,3−ジフルオロ−1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−[(2−フルオロエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−[2−[2−[(1−メチルプロピル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−[2−[2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
3−[3−[[1−[2−[2−(シクロブチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル]−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−5−フルオロ−4−メチル−ベンズアミド
酢酸エチル(400mL)に溶解した1−ブロモ−2−クロロ−5−フルオロ−4−メチルベンゼン(70g)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(161mL)、ジクロロ[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(5.15g)およびメタノール(120mL)を添加した。得られた混合物を、90℃で24時間、一酸化炭素下(4バール)、1.5Lオートクレーブ中で撹拌した。さらにジクロロ[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(2.57g)を添加し、反応物を90℃でさらに3時間加熱した。冷却した反応混合物を蒸発乾固して、残渣を、イソヘキサン中50%ジクロロメタンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(57.7g)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.64 - 7.50 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
メタノール(400mL)中の2−クロロ−5−フルオロ−4−メチル−安息香酸メチルエステル(実施例252a、57.77g)を水酸化ナトリウム2M溶液(285mL)で窒素下に処理した。得られた混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し(廃棄)、水性層を2M塩酸(250mL)で希釈した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した(500mL)。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た(51.6g)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 13.66 (s, 1H), 7.68 - 7.39 (m, 2H), 2.36 (s, 3H)。
濃硫酸(143mL)に溶解した2−クロロ−5−フルオロ−4−メチル安息香酸(実施例252b、51.57g)を硝酸カリウム(32.4g)で少しずつ10分間、0℃で窒素下に処理した。得られた混合物を室温に温め、その後50℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、沈殿を回収し、真空乾燥させて、副題化合物を得た(65.5g)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.94 (d, 1H), 2.26 (s, 3H)。
メタノール(300mL)中のクロロトリメチルシラン(200mL)溶液を2−クロロ−5−フルオロ−4−メチル−3−ニトロ安息香酸(実施例252c、65.5g)で少しずつ、窒素下に処理した。得られた溶液を20℃で16時間撹拌した。さらにクロロトリメチルシラン(100mL)を添加し、反応物を50℃で6時間加熱した。反応混合物を蒸発させて、粗生成物を得て、それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(300mL)。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た(53.4g)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.99 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
2−クロロ−5−フルオロ−4−メチル−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル(実施例252d、53g)、5%Pd/C(9g)およびギ酸アンモニウム(80g)をエタノール(500mL)と共に75℃で32時間撹拌した。反応物をセライトを通して濾過し、濾液蒸発させて、固体を得た。この固体残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。分離した水性層をさらにジクロロメタンで抽出し(3×100mL)、合わせた有機物乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。分析は相当量の未反応出発物質を示した。反応物を新たな5%P/C(9g)およびギ酸アンモニウム(80g)にエタノール(500mL)と共に置き換え、75℃で20時間加熱した。さらに5%Pd/C(9g)およびギ酸アンモニウム(80g)を添加し、加熱を10時間続けた。混合物をセライトを通して濾過し、濾過ケーキをさらにエタノールで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させて、残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。分離した水性層をさらにジクロロメタンで抽出し(3×100mL)、合わせた有機物乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、副題化合物を得た(34.7g)。
1H NMR δ (CDCl3) 7.15 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.10 (d, 3H)。
撹拌しているTHF(300mL)中の3−アミノ−5−フルオロ−4−メチル−安息香酸メチルエステル(実施例252e、34.7g)溶液に、室温でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(61.2mL)、続いてブロモアセトニトリル(24.41mL)を添加した。混合物を加熱還流した16時間、さらにブロモアセトニトリル(4.8mL)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(12.5mL)を添加し、加熱を6時間続けた。反応物を室温に冷却し、濃縮した。1N HCl(600mL)およびジクロロメタン(800mL)を添加した。これにより幾分かの固体沈殿が形成され、それは溶解しなかった。水(300mL)を層の同定を助けるために添加した。固体および僅かに水を含む下部有機層を分離し、この有機フラクションを1M HCl/塩水(1:1混合物の400mL)で洗浄し、その後乾燥させた(MgSO4)。2回目の乾燥(Na2SO4)が必要であった。乾燥剤濾取後(400ml ジクロロメタンで洗浄)、濾液を濃縮した(〜60g)。これをトルエン(400mL)と共沸蒸留し、最終溶媒除去により、副題化合物を得た(39.4g)。
1H NMR δ (CDCl3) 7.30 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.24 (d, 2H), 4.15 - 3.99 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。
撹拌しているジクロロメタン(600mL)中の臭化オキサリル(49.9mL)の溶液に、0℃窒素下、3−[(シアノメチル)アミノ]−5−フルオロ−4−メチル−安息香酸メチルエステル(実施例252f、39.4g)を15分間にわたり添加した。混合物を室温に温め、30分間撹拌し、次いでDMF(0.275mL)を添加し、混合物を16時間、加熱還流した。0℃に冷却後、水(200mL)を15分間にわたり添加し(注意が必要)、次いで有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残渣を精製して(ジクロロメタンで溶出するSiO2クロマトグラフィー)、副題生成物を得た(48.5g)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.11 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (dd, 1.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.11 (d, 3H)
ジオキサン(40mL)に溶解したα,α−ジメチル−2−(フェニルメトキシ)−ベンゼンメタンアミン(実施例198d、5.25g)を3−(3,5−ジブロモ−2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)−5−フルオロ−4−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例252g、9.14g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.59mL)で窒素下処理した。得られた溶液を100℃で10時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(100mL×2)。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を精製して(イソヘキサン中20%酢酸エチルで溶出するSiO2クロマトグラフィー)、副題生成物を得た(10.50g)。
MS:APCI(+ve) 580 (M+H)+。
THF(100mL)に溶解した3−[5−ブロモ−3−[[1−メチル−1−[2−(フェニルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−5−フルオロ−4−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例252h、10.50g)をシクロプロピルアミン(7.61mL)で処理した。イソプロピルマグネシウムクロライド(45.2mLのTHF中2.0M溶液)を10分間にわたり窒素下に滴下した。得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(300mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(x3)。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。粗生成物をジエテイルエーテルでトリチュレートし、濾過して、副題化合物を得た(9.86g)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.54 - 8.47 (m, 1H), 7.78 - 7.64 (m, 2H), 7.46 - 6.91 (m, 10H), 5.15 (s, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 3H), 1.87 (s, 6H), 0.74 - 0.67 (m, 2H), 0.59 - 0.52 (m, 2H)。
3−[5−ブロモ−3−[[1−メチル−1−[2−(フェニルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチル−ベンズアミド(実施例252i、9.84g)に10%Pd/C(1.729g)およびギ酸アンモニウム(14.35g)を添加した。反応物を75℃で2時間加熱し、次いでセライトを通して濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を回収し、揮発物を真空で除去し、得られた粗生成物をジクロロメタンに取り込み、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、副題生成物を得た(7.08g)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 9.56 - 9.46 (m, H), 8.58 - 8.48 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 6.81 - 6.65 (m, 4H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.87 - 1.80 (m, 6H), 0.74 - 0.67 (m, 2H), 0.63 - 0.53 (m, 2H)。
アセトニトリル(150mL)に溶解したN−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−[[1−(2−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド(実施例252j、7.08g)を炭酸カリウム(22.42g)および1−ブロモ−2−クロロエタン(13.50mL)で窒素下に処理した。得られた懸濁液を83℃で10時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固して、水(300mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。粗生成物をイソヘキサン中50%ジエチルエーテルでトリチュレートして、副題化合物を得た(7.58g)。
1H NMR δ (DMSO-d6) d 8.57 - 8.48 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 3H), 6.70 (s, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.90 (s, 6H), 0.74 - 0.66 (m, 2H), 0.60 - 0.52 (m, 2H)。
1,4−ジオキサン(2mL)に溶解した3−[3−[[1−[2−(2−クロロエトキシ)フェニル]−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチル−ベンズアミド(実施例252k、0.5g)の懸濁液を70%エチルアミン(2mL)で、密閉チューブ中処理した。得られた混合物を100℃で1時間、マイクロ波(100W)中で撹拌した。蒸発および分取HPLC(溶離剤としてアセトニトリル中水性0.2%アンモニアの95−5%勾配を使用するWaters X-Terraカラム)での精製により、表題化合物を得た(0.255g)。
MS:APCI(+ve) 508 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.57 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 3H), 6.73 - 6.62 (m, 2H), 4.10 - 3.88 (m, 2H), 3.42 - 3.24 (m, 1H), 2.91 - 2.79 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.89 (s, 6H), 0.92 - 0.80 (m, 5H), 0.76 - 0.64 (m, 2H), 0.61 - 0.48 (m, 2H)。
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−[[1−[2−[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−[(1−メチルエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド(benamide)
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−[[1−[2−[2−[(2−メトキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−[[1−[2−[2−[[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−[[1−[2−[2−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]エトキシ]フェニル]−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−[[1−[2−[2−[[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−[3−[[1−[2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
ジオキサン(200mL)中1−(2−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロパンアミン(実施例167a、5g)の溶液を3−(3,5−ジブロモ−2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)−5−フルオロ−4−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例252g、7.5g)およびN−エチルジイソプロピルアミン(5.36mL)で窒素下に処理した。得られた溶液を100℃で8時間撹拌した。冷却した反応混合物を2M HCl(300mL)、で希釈し、エーテル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。精製(イソヘキサン中20%酢酸エチルで溶出するSiO2クロマトグラフィー)により、副題化合物を得た。(9.20g)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.59 - 7.49 (m, 3H), 7.41 - 7.26 (m, 3H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.89 (t, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.03 (d, 3H), 1.25 - 1.07 (m, 4H)。
エタノール(400mL)中の3−[5−ブロモ−2−オキソ−3−[[1−[2−(フェニルメトキシ)フェニル]シクロプロピル]アミノ]−1(2H)−ピラジニル]−5−フルオロ−4−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例259a、9.2g)に、ギ酸アンモニウム(14.04g)および10%Pd/C(1.693g)を添加した。反応物を75℃で1時間加熱し、セライトを通して濾過し、セライトをさらに温エタノール(100mL)、続いてジクロロメタン(2000mL)で洗浄し、合わせた濾液を蒸発させて、ジクロロメタンで希釈し(1000mL)および水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、副題化合物を得た(6.16g)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 11.23 (s, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 6.83 - 6.67 (m, 3H), 5.75 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.32 - 1.16 (m, 2H), 1.12 - 1.01 (m, 2H)。
イソプロピルマグネシウムクロライド(30.1mlのTHF中2M溶液)を、20分間にわたり、テトラヒドロフラン(200mL)中のシクロプロピルアミン(10.61mL)および3−フルオロ−5−[3−[[1−(2−ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−安息香酸メチルエステル(実施例259b、6.16g)の溶液に添加し、反応物を室温で窒素下、1時間撹拌した。水(100mL)および2M HCl(200mL)を注意深く添加し、水性層をジクロロメタンで抽出し(3x200mL)、合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去して、副題化合物を得た(5.00g)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 11.14 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.82 - 6.72 (m, 3H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 1.99 (d, 3H), 1.30 - 1.20 (m, 2H), 0.88 - 0.79 (m, 2H), 0.70 - 0.63 (m, 2H), 0.55 - 0.50 (m, 2H)。
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−[[1−(2−ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド(実施例259c 5g)、1−ブロモ−2−クロロエタン(9.58mL)および炭酸セシウム(37.5g)をアセトニトリル(200mL)中、80℃で窒素下に16時間一緒に撹拌した。冷却した反応混合物を蒸発乾固して、水(500mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(3×300mL)。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残渣を1:1 イソヘキサン:ジエチルエーテルでトリチュレートして、副題化合物を得た(4.60g)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.45 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.00 - 6.84 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 2.93 - 2.77 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.31 - 1.02 (m, 4H), 0.75 - 0.62 (m, 2H), 0.58 - 0.47 (m, 2H)。
3−[3−[[1−[2−(2−クロロエトキシ)フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチル−ベンズアミド(実施例259d 0.5g)および水(0.697mL)中40%メチルアミンを、100℃でジオキサン(8mL)中、密閉チューブ中で24時間加熱した。冷却溶液の分取HPLC(Xbridgeカラム−アセトニトリル/0.2%アンモニア移動相)による精製により、表題化合物を得た(270mg)。
MS:APCI(+ve) 492 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.45 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.60 (1H, s), 7.52 - 7.47 (2H, m), 7.23 - 7.15 (1H, m), 6.95 (1H, d), 6.89 - 6.82 (2H, m), 6.73 (1H, d), 4.05 (2H, t), 2.89 (2H, t), 2.85 - 2.77 (1H, m), 2.35 (3H, s), 1.96 (3H, d), 1.25 - 0.97 (4H, m), 0.73 - 0.62 (2H, m), 0.57 - 0.48 (2H, m)。
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−[[1−[2−[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
MS: APCI (+ve) 522 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.46 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.61 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.43 (1H, s), 7.19 (1H, t), 6.95 (1H, d), 6.92 - 6.80 (2H, m), 6.74 (1H, d), 4.44 (1H, s), 4.06 (2H, t), 3.51 - 3.43 (2H, m), 3.42 - 3.30 (1H, m), 2.97 (2H, t), 2.90 - 2.77 (1H, m), 2.69 (2H, t), 1.97 (3H, s), 1.27 - 1.01 (4H, m), 0.75 - 0.63 (2H, m), 0.57 - 0.50 (2H, m)。
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−[[1−[2−[2−[(2−メトキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−5−フルオロ−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−[[1−[2−[2−[[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−[3−[[1−[2−[2−[(1−メチルエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−[[1−[2−[2−[[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル]−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
DMF(3.5mL)中のベンゾフラン−2(3H)−オン(2g)を、DMF(10mL)中の60%水素化ナトリウム(1.252g)に0℃で滴下し、20分後、ヨウ化エチル(5.18mL)を滴下し、反応物を室温に温め、20時間撹拌した。固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を2M塩酸で酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。粗生成物を精製して(イソヘキサン中20%ジエチルエーテルで溶出するSiO2クロマトグラフィー)、副題生成物を得た(1.14g)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 1.90 (dseptet, 4H), 0.58 (t, 6H)。
メタノール中7Nアンモニア(10mL)を3,3−ジエチル−2(3H)−ベンゾフラノン(実施例266a、1.14g)に添加し、反応物を室温で16時間撹拌した。880アンモニア(20mL)を添加し、混合物を5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た(1.21g)。
1H NMR δ (CDCl3) 7.47 - 7.44 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 2.19 (dt, 2H), 1.93 (dt, 2H), 0.73 (t, 6H)。
DMF(9.93mL)中のα,α−ジエチル−2−ヒドロキシ−ベンゼンアセトアミド(実施例266b、1.21g)の溶液を炭酸カリウム(0.807g)および臭化ベンジル(0.694mL)で、窒素下に処理した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を精製して(イソヘキサン中30−100%酢酸エチルで溶出するSiO2クロマトグラフィー)、副題生成物を得た(0.77g)。
MS:APCI(+ve) 298 (M+H)+。
アセトニトリル(6mL)および水(6mL)中のα,α−ジエチル−2−(フェニルメトキシ)−ベンゼンアセトアミド(実施例266c、0.77g)の溶液を(ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード)ベンゼン(1.113g)で窒素下に処理し、反応物を室温で16時間撹拌した。さらに(ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード)ベンゼン(1.0g)を添加し、反応物を3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。粗生成物をメタノール(廃棄)、続いてメタノール中7N NH3で溶出するSCX樹脂で精製した。塩基性フラクションを回収し、揮発物を真空で除去して、副題化合物を得た(0.83g)。
1H NMR δ (CDCl3) 7.43 - 7.34 (m, 7H), 6.98 - 6.94 (m, 4H), 5.12 (s, 2H), 2.13 (dt, 4H), 0.74 (t, 6H)。
α,α−ジエチル−2−(フェニルメトキシ)−ベンゼンメタンアミン(実施例266d)を、N−シクロプロピル−3−[3−[[1−エチル−1−(2−ヒドロキシフェニル)プロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミドに、実施例134に記載の方法を使用して変換した。このフェノールを実施例167eに記載の通り1−ブロモ−2−クロロエタンでアルキル化して、副題生成物を得た。
MS:APCI(+ve) 509 (M+H)+。
表題化合物を、3−[3−[[1−[2−(2−クロロエトキシ)フェニル]−1−エチルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(実施例266e)から、実施例167fの方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 504 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.48 - 8.42 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.01 - 6.88 (m, 3H), 6.67 - 6.61 (m, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 3H), 2.47 - 2.27 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 0.71 - 0.61 (m, 8H), 0.57 - 0.52 (m, 2H)。
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−エチル−1−[2−[2−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル]プロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
MS:APCI(+ve) 518 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.44 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 3H), 6.70 - 6.58 (m, 2H), 4.00 - 3.89 (m, 2H), 2.90 - 2.78 (m, 3H), 2.54 - 2.25 (m, 6H), 2.11 (s, 3H), 0.89 (t, 3H), 0.70 - 0.62 (m, 8H), 0.59 - 0.51 (m, 2H)。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−[2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロブチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
1−(2−メトキシフェニル)シクロブタンカルボニトリル(4.29g)に硫酸(20mL、95−98%)/水(20mL)を添加し、反応物を60℃に温めた。1時間後溶液を80℃に温め、加熱を3時間続けた。反応物を室温に冷却し、16時間撹拌した。加熱を再開し、1時間後酢酸(10mL)を添加した。温度は90℃に上昇し、加熱を1.75時間続けた。反応物を室温に冷却し、次いで〜300mlの氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空で除去して、副題生成物を得た(4.19g)。
1H NMR δ (CDCl3) 8.44 (s, 2H), 7.27 (td, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.99 (td, 1H), 6.90 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.87 - 2.77 (m, 2H), 2.51 - 2.41 (m, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H)。
1−(2−メトキシフェニル)シクロブタンカルボキサミド(実施例268a、4.19g)に、0℃で、ジクロロメタン(20mL)中、三臭化ホウ素(40.8mL、ジクロロメタン中1M)を添加し、反応物を室温に3時間にわたり温めた。それを氷に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し(x3)、合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空で除去して、粗1−(2−ヒドロキシフェニル)シクロブタンカルボキサミドを得た(2.96g)。これをDMF(20mL)に溶解し、炭酸カリウム(2.14g)および臭化ベンジル(1.84mL)を添加し、反応物を16時間撹拌した。水および酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。水性層をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水(x3)および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空で除去した。残渣を精製して(イソヘキサン中5−50%酢酸エチルで溶出するSiO2クロマトグラフィー)、副題生成物を得た(1.98g)。
1H NMR δ (CDCl3) 7.43 - 7.21 (m, 7H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 5.73 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.04 (s, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 2H), 2.55 - 2.44 (m, 2H), 2.16 (sextet, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 1H)。
アセトニトリル(16mL)および水(16mL)に溶解した1−(2−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロブタンカルボキサミド(実施例268b 1.984g)の溶液を、窒素下、[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン(4.55g)で処理した。得られた溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。水性層を分離し、水性1N NaOHでpH13に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせたジエチルエーテル/酢酸エチル有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、SCXカートリッジに載せた。不純物を酢酸エチル、次いでメタノールで洗い流し、廃棄した。7N メタノール性アンモニアでの溶出および真空蒸発により、副題生成物を得た(1.164g)。
1H NMR δ (CDCl3) 7.46 - 7.29 (m, 5H), 7.19 (t, 2H), 6.96 - 6.91 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 2.62 - 2.42 (m, 2H), 2.28 - 2.06 (m, 3H), 1.85 - 1.63 (m, 1H)。
ジオキサン(6mL)中の3−(3,5−ジブロモ−2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)−4−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例1b、1.083g)に、1−(2−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロブタンアミン(実施例268c、1.16g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.76mL)を添加し、100℃で16時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、粗生成物を精製して(イソヘキサン中20−50%酢酸エチルで溶出するSiO2クロマトグラフィー)、副題生成物を得た(1.46g)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.95 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.58 - 7.40 (m, 4H), 7.38 - 7.28 (m, 4H), 7.20 (td, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.73 - 2.57 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 1H)。
THF(40mL)中のメチル3−(3−(1−(2−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロブチルアミノ)−5−ブロモ−2−オキソピラジン−1(2H)−イル)−4−メチルベンゾエート(実施例268d、1.46g)を、窒素下に、シクロプロピルアミン(0.88mL)、続いてイソプロピルマグネシウムクロライド(3.81mL、THF中2.0M)を10分間にわたり滴下して処理した。反応物を室温で1時間撹拌し、次いで飽和水性塩化アンモニウム溶液(300mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(x3)。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、副題生成物を得た(1.537g)。
MS:APCI(+ve) 599 (M+H)+。
エタノール(16mL)中の3−(3−(1−(2−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロブチルアミノ)−5−ブロモ−2−オキソピラジン−1(2H)−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(実施例268e、1.537g)に、ギ酸アンモニウム(2.263g)および5%Pd/C(0.546g)を添加し、反応物を75℃で1時間加熱した。混合物をセライトを通して濾過し、固体をエタノールおよびジクロロメタンを通して洗浄した。濾液を回収し、揮発物を真空で除去した。残渣を精製して(ジクロロメタン中0−30%ジエチルエーテルで溶出するSiO2クロマトグラフィー)、副題生成物を得た(0.874g)。
MS:APCI(+ve) 431 (M+H)+。
アセトニトリル(17mL)中のN−シクロプロピル−3−(3−(1−(2−ヒドロキシフェニル)シクロブチルアミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル)−4−メチルベンズアミド(実施例268f、0.874g)に、1−ブロモ−2−クロロエタン(1.68mL)および炭酸セシウム(6.61g)を添加し、反応物を90℃で18時間加熱した。酢酸エチルおよび水を添加し、有機層を分離し、水で洗浄し、塩水、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空で除去した。精製(50−70%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するSiO2クロマトグラフィー)により、副題生成物を得た(304mg)。乾燥剤をジクロロメタン(2×50mL)で再び洗浄し、溶媒を除去して、さらに副題生成物を得た(472mg)。
MS:APCI(+ve) 493 (M+H)+。
表題生成物を、3−(3−(1−(2−(2−クロロエトキシ)フェニル)シクロブチルアミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(実施例268g)およびメチルアミンから、実施例167fの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 488 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.37 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (t, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 3.99 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.74 - 2.55 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.86 - 1.64 (m, 1H), 0.72 - 0.62 (m, 2H), 0.57 - 0.48 (m, 2H)。
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロブチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
MS:APCI(+ve) 502 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.36 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 3.98 (t, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.69 (t, 3H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.50 (d, 2H), 2.06 (s, 4H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 0.96 (t, 3H), 0.69 - 0.64 (m, 2H), 0.54 - 0.51 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロブチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
MS:APCI(+ve) 518 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.37 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.49 (q, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.93 (q, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.70 (s, 7H), 2.08 (s, 5H), 0.67 (d, 2H), 0.53 (d, 2H)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−[2−[2−[(1−メチルエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロブチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
MS:APCI(+ve) 516 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.37 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.49 (q, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.05 - 2.96 (m, 3H), 2.83 - 2.83 (m, 1H), 2.71 (s, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.02 (s, 6H), 0.67 (d, 2H), 0.53 (d, 2H)
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2R)−3−ヒドロキシ−1−(2−メチルフェニル)−2−メチルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
表題化合物を、(2S)−3−[[(1,1−ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]−N−メトキシ−N,2−ジメチル−プロパンアミド(実施例136a)およびo−トリルマグネシウムクロライドから、実施例136bに記載の方法を使用して製造した。
1H NMR δ (CDCl3) 7.63 - 7.58 (2H, m), 7.53 - 7.48 (2H, m), 7.42 - 7.27 (6H, m), 7.19 - 7.10 (4H, m), 4.86 (1H, dd), 3.59 (1H, d), 3.53 (1H, dd), 3.42 (1H, dd), 2.38 (3H, s), 2.14 - 2.04 (1H, m), 1.14 (9H, s), 1.03 (9H, s), 0.91 (3H, d)。
表題化合物を、N−[(1R,2R)−3−[[(1,1−ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]−2−メチル−1−(2−メチルフェニル)プロピル]−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(実施例272a)から、実施例136cに記載の方法を使用して製造した。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.96 (2H, d), 7.85 (s, 1H), 7.80 (1H, s), 7.61 - 7.48 (3H, m), 7.30 (2H, d), 7.23 (2H, t), 7.01 (2H, d), 6.91 (2H, t), 6.79 (2H, d), 6.68 and 6.67 (2H, 2 x d), 5.37 (1H, q), 4.66 - 4.59 (1H, m), 3.88 - 3.76 (4H, m), 3.29 - 3.12 (2H, m), 2.24 - 2.10 (1H, m), 2.16 and 2.09 (3H, 2 x s), 0.86 (3H, d)。
表題化合物を、3−[3−[[(1R,2R)−3−ヒドロキシ−2−メチル−1−(2−メチルフェニル)プロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例272b)から、実施例136dに記載の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 447 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.45 and 8.36 (1H, 2 x d), 7.89 - 7.82 (1H, m), 7.78 - 7.61 (2H, m), 7.55 - 7.44 (2H, m), 7.20 - 7.05 (3H, m), 6.82 - 6.76 (1H, m), 6.67 - 6.61 (1H, m), 5.26 (1H, t), 4.71 - 4.60 (1H, 2 x t), 3.29 - 3.05 (2H, m), 2.93 - 2.76 (1H, m), 2.56-2.46 (3H, overlapped with DMSO), 2.28 - 2.13 (1H, m), 2.13 and 2.04 (3H, 2 x s), 0.98 - 0.91 (3H, m), 0.74 - 0.48 (4H, m)。
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2R)−3−ヒドロキシ−1−(3−メチルフェニル)−2−メチルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
表題化合物を、(2S)−3−[[(1,1−ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]−N−メトキシ−N,2−ジメチル−プロパンアミド(実施例136a)およびm−トリルマグネシウムクロライドから、実施例136bに記載の方法を使用して製造した。
1H NMR δ (CDCl3) 7.67 - 7.61 (2H, m), 7.59 - 7.53 (2H, m), 7.46 - 7.30 (6H, m), 7.20 (1H, t), 7.11 - 7.02 (3H, m), 4.53 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 3.54 (1H, dd), 3.39 (1H, dd), 2.33 (3H, s), 2.26 - 2.14 (1H, m), 1.17 (9H, s), 1.06 (9H, s), 0.90 (3H, d)。
表題化合物を、N−[(1R,2R)−3−[[(1,1−ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]−2−メチル−1−(3−メチルフェニル)プロピル]−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(実施例273a)から、実施例136cおよび136dに記載の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 447 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.44 and 8.38 (1H, 2 x d), 7.91 - 7.79 (2H, m), 7.75 and 7.69 (1H, 2 x d), 7.49 and 7.47 (1H, 2 x d), 7.24 - 7.13 (3H, m), 7.07 - 7.00 (1H, m), 6.78 and 6.77 (1H, 2 x d), 6.65 and 6.64 (1H, 2 x d), 5.03 - 4.95 (1H, m), 4.78 and 4.72 (1H, 2 x t), 3.23 - 3.11 (2H, m), 2.90 - 2.78 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.26 - 2.14 (1H, m), 2.12 and 2.06 (3H, 2 x s), 0.86 (3H, d), 0.72 - 0.63 (2H, m), 0.59 - 0.50 (2H, m)。
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2R)−3−ヒドロキシ−1−(2−メトキシフェニル)−2−メチルプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
表題化合物を、(2S)−3−[[(1,1−ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]−N−メトキシ−N,2−ジメチル−プロパンアミド(実施例136a)および2−メトキシフェニルマグネシウムブロマイドから、実施例136bに記載の方法を使用して製造した。
1H NMR δ (CDCl3) 7.62 - 7.58 (2H, m), 7.53 - 7.49 (2H, m), 7.41 - 7.25 (6H, m), 7.20 - 7.16 (2H, m), 6.88 (1H, dt), 6.82 (1H, d), 4.58 (1H, dd), 4.34 (1H, d), 3.76 (3H, s), 3.45 (1H, dd), 3.33 (1H, dd), 2.25 - 2.13 (1H, m), 1.17 (9H, s), 1.03 (9H, s), 0.96 (3H, d)。
表題化合物を、N−[(1R,2R)−3−[[(1,1−ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]−2−メチル−1−(2−メトキシフェニル)プロピル]−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(実施例274a)から、実施例136cに記載の方法を使用して製造した。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.96 (1H, d), 7.85 and 7.80 (1H, s), 7.61 - 7.48 (2H, m), 7.30 (1H, d), 7.23 (1H, t), 7.01 (1H, d), 6.91 (1H, m), 6.79 (1H, d), 6.68 and 6.67 (1H, 2 x d), 5.37 (1H, q), 4.63(1H, q), 3.90 - 3.80 (6H, m), 3.29 - 3.12 (2H, m), 2.24 - 2.10 (1H, m), 2.16 and 2.09 (3H, 2 x s), 0.86 (3H, d)。
表題化合物を、3−[3−[[(1R,2R)−3−ヒドロキシ−2−メチル−1−(2−メトキシフェニル)プロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例274b)から、実施例136dに記載の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 463 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.44 and 8.38 (1H, 2 x d), 7.86 (1H, m), 7.76 and 7.69 (1H, 2 x d), 7.56 - 7.45 (2H, m), 7.31 and 7.27 (1H, 2 x dd), 7.23 (1H, m), 7.03 - 6.99 (1H, m), 6.94 - 6.87 (1H, m), 6.80 and 6.80 (1H, 2 x d), 6.67 and 6.66 (1H, 2 x d), 5.41 - 5.32 (1H, m), 4.67 - 4.59 (1H, m), 3.830 and 3.825 (3H, 2 x s), 3.27 - 3.22 (1H, m), 3.21 - 3.12 (1H, m), 2.90 - 2.78 (1H, m), 2.25 - 2.14 (1H, m), 2.13 and 2.05 (3H, 2 x s), 0.87 and 0.85 (3H, 2 x d), 0.72 - 0.63 (2H, m), 0.59 - 0.50 (2H, m)。
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−1−(2−メチルフェニル)−2−メチル−3−(1−ピロリジニル)プロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
MS:APCI(+ve) 500 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.57 and 8.39 (1H, 2 x d), 8.45 and 8.37 (1H, 2 x d), 7.88 - 7.83 (1H, m), 7.74 and 7.67 (1H, 2 x d), 7.48 (1H, t), 7.41 and 7.37 (1H, 2 x d), 7.22 - 7.08 (3H, m), 6.77 and 6.76 (1H, 2 x d), 6.62 and 6.61 (1H, 2 x d), 5.34 - 5.26 (1H, m), 2.89 - 2.77 (1H, m), 2.48 (3H, s), 2.49 - 2.33 (6H, m), 2.21 - 2.12 (1H, m), 2.11 and 2.02 (3H, 2 x s), 1.75 - 1.64 (4H, m), 0.85 and 0.84 (3H, 2 x d), 0.72 - 0.63 (2H, m), 0.59 - 0.49 (2H, m)。
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−1−(3−メチルフェニル)−2−メチル−3−(1−ピロリジニル)プロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
MS:APCI(+ve) 500 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 9.11 and 8.93 (1H, 2 x d), 8.45 and 8.41 (1H, 2 x d), 7.89 - 7.83 (1H, m), 7.74 and 7.69 (1H, 2 x d), 7.48 and 7.47 (1H, 2 x d), 7.22 (1H, t), 7.14 - 7.02 (3H, m), 6.74 and 6.73 (1H, 2 x d), 6.62 (1H, d), 5.07 - 4.99 (1H, m), 2.89 - 2.79 (1H, m), 2.61 - 2.28 (6H, m), 2.31 (3H, s), 2.11 and 2.05 (3H, s), 2.06 - 1.97 (1H, m), 1.82 - 1.65 (4H, m), 0.79 and 0.78 (3H, 2 x d), 0.73 - 0.64 (2H, m), 0.59 - 0.50 (2H, m)。
N−シクロプロピル−3−[3−[[(1R,2S)−1−(2−メトキシフェニル)−2−メチル−3−(1−ピロリジニル)プロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
MS:APCI(+ve) 516 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.49 and 8.31 (1H, 2 x d), 8.45 and 8.40 (1H, 2 x d), 7.86 (1H, dt), 7.75 and 7.69 (1H, 2 x d), 7.48 and 7.47 (1H, 2 x d), 7.23 (2H, t), 7.01 (1H, d), 6.93 (1H, t), 6.77 and 6.76 (1H, 2 x d), 6.632 and 6.628 (1H, 2 x d), 5.59 - 5.50 (1H, m), 3.82 (3H, s), 2.90 - 2.78 (1H, m), 2.59 - 2.31 (6H, m), 2.11 and 2.04 (3H, 2 x s), 2.14 - 2.03 (1H, m), 1.79 - 1.61 (4H, m), 0.78 (3H, d), 0.74 - 0.63 (2H, m), 0.60 - 0.49 (2H, m)。
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[5−フルオロ−2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
エチルマグネシウムブロマイド、(35.2mlのジエチルエーテル中3M溶液)を、ゆっくりした流れとして、−78℃に冷却した機械的に撹拌したジエチルエーテル(400mL)中のテトライソプロピルオルトチタネート(16.37mL)および2−(ベンジルオキシ)−5−フルオロベンゾニトリル(12g)の混合物に添加した。得られた溶液を−78℃で15分間撹拌し、次いで室温に1.5時間にわたり添加した。ホウ素トリフルオライドエーテラート(13.38mL)を添加し、混合物を30分間撹拌した。反応物を1M HCl(400ml)でクエンチし、水性層を分離した。ジエチルエーテル層をさらに1M HCl(2×200mL)で抽出した。合わせた水性層を氷浴で冷却し、1M 水性NaOH溶液で塩基性化した。得られた沈殿をセライトを通して濾過し、パッドを水(200mL)、ジクロロメタン(4x200mL)、次いでジクロロメタン/MeOH(90:10、300mL)で徹底的に洗浄した。合わせた濾液を分離し、水性層をさらにジクロロメタンに抽出した(2×200mL)。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、および残渣をSCX樹脂(メタノール、続いてメタノール中10%880アンモニアで溶出)で精製した。塩基性フラクションを蒸発させて、副題化合物を得た(3.4g)。
1H NMR δ (CDCl3) 7.49 - 7.44 (2H, m), 7.42 - 7.36 (2H, m), 7.36 - 7.29 (1H, m), 6.99 - 6.92 (1H, m), 6.88 - 6.82 (2H, m), 5.13 (2H, s), 2.13 (2H, s), 1.00 - 0.95 (2H, m), 0.86 - 0.82 (2H, m)。
ジオキサン(200mL)中の1−[5−フルオロ−2−(フェニルメトキシ)フェニル]−シクロプロパンアミン(実施例278a、1.7g)を3−(3,5−ジブロモ−2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)−4−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例1b、1.99g)およびN−エチルジイソプロピルアミン(1.7ml)で窒素下に処理した。得られた溶液を100℃で8時間撹拌した。冷却した反応混合物を2M HCl(300mL)で希釈し、ジエチルエーテル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。イソヘキサンでのトリチュレートにより、副題化合物を得た(2.89g)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.98 - 7.91 (1H, m), 7.87 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.56 - 7.24 (6H, m), 7.05 - 6.98 (3H, m), 3.85 (3H, s), 3.58 - 3.55 (2H, m), 2.13 (3H, s), 1.32 - 1.05 (4H, m)。
エタノール(200mL)中の3−[5−ブロモ−3−[[1−[5−フルオロ−2−(フェニルメトキシ)フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例278b、2.8g)に、ギ酸アンモニウム(5.0g)および10%Pd/C(1.0g)を添加した。反応物を75℃で1時間加熱し、セライトを通して濾過し、セライトを温エタノール(100mL)、続いてジクロロメタン(2000mL)で洗浄した。合わせた濾液を蒸発させて、ジクロロメタンで希釈し(1000mL)および水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、副題化合物を得た(1.2g)
1H NMR δ (DMSO-d6) 11.12 (1H, s), 8.43 (1H, s), 7.96 (1H, dd), 7.85 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.23 (1H, dd), 6.98 - 6.91 (1H, m), 6.83 (2H, dd), 6.77 - 6.72 (1H, m), 3.84 (3H, s), 2.12 (3H, s), 1.28 - 1.24 (2H, m), 1.18 - 1.07 (2H, m)。
イソプロピルマグネシウムクロライド(5.86mLのTHF中2M溶液)を、20分間にわたり、THF(200mL)中のシクロプロピルアミン(2.066mL)および3−[3−[[1−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−安息香酸メチルエステル(実施例278c、1.2g)の溶液に室温で窒素下に添加した。反応混合物を1時間撹拌した。水および2M HClを注意深く添加し、水性層をジクロロメタンで抽出し(3x200mL)、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去して、副題化合物を得た(1.22g)
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.58 - 8.48 (1H, m), 8.41 - 8.35 (1H, m), 7.86 (1H, d), 7.72 (1H, s), 7.48 (1H, d), 7.28 - 7.21 (1H, m), 7.05 - 6.86 (2H, m), 6.83 - 6.72 (2H, m), 3.65 - 3.57 (2H, m), 2.89 - 2.78 (1H, m), 2.10 (3H, s), 1.80 - 1.72 (2H, m), 0.73 - 0.63 (2H, m), 0.58 - 0.49 (2H, m)。
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド(実施例278d 1.22g)、1−ブロモ−2−クロロエタン(2.4mL)および炭酸セシウム(9.15g)を、アセトニトリル(100mL)中で一緒に80℃で窒素下に16時間撹拌した。冷却した反応混合物を蒸発乾固して、水(200mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(3×100mL)。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残渣を1:1イソヘキサン:ジエチルエーテルでトリチュレートして、副題化合物を得た(1.13g)
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.37 (1H, d), 7.84 (1H, dd), 7.69 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.33 - 7.27 (2H, m), 7.08 - 6.95 (2H, m), 6.89 (1H, d), 6.73 (1H, d), 4.29 (2H, t), 3.99 (2H, t), 2.89 - 2.76 (1H, m), 2.06 (3H, s), 0.71 - 0.60 (2H, m), 0.57 - 0.48 (2H, m)。
水(1mL)中の3−[3−[[1−[2−(2−クロロエトキシ)−5−フルオロフェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(実施例278e、0.25g)および40%メチルアミンを、100℃でジオキサン(8mL)中、一緒に密閉チューブ中で24時間撹拌した。冷却溶液の分取HPLC(Xbridgeカラム−アセトニトリル/0.2%アンモニア移動相)による精製により、表題化合物を得た(110mg)。
MS:APCI(+ve) 492 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.37 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.69 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.46 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.06 - 6.91 (2H, m), 6.88 (1H, d), 6.71 (1H, d), 4.03 (2H, t), 2.90 - 2.79 (3H, m), 2.34 (3H, s), 2.06 (3H, s), 1.25 - 1.06 (4H, m), 0.70 - 0.62 (2H, m), 0.57 - 0.50 (2H, m)
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[5−フルオロ−2−[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.37 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 7.69 (1H, d), 7.49 (1H, s), 7.46 (1H, d), 7.29 (1H, dd), 7.05 - 6.93 (2H, m), 6.89 (1H, d), 6.72 (1H, d), 4.45 - 4.40 (1H, m), 4.03 (2H, t), 3.46 (2H, q), 2.94 (2H, t), 2.88 - 2.78 (1H, m), 2.67 (2H, t), 2.06 (3H, s), 1.26 - 1.07 (4H, m), 0.71 - 0.62 (2H, m), 0.56 - 0.49 (2H, m)。
N−シクロプロピル−3−[3−[[1−[2−[2−(エチルアミノ)エトキシ]−5−フルオロフェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.37 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 7.69 (1H, d), 7.52 (1H, s), 7.46 (1H, d), 7.29 (1H, dd), 7.05 - 6.93 (2H, m), 6.88 (1H, d), 6.72 (1H, d), 4.03 (2H, t), 2.92 (2H, t), 2.88 - 2.79 (1H, m), 2.61 (2H, q), 2.06 (3H, s), 1.26 - 1.06 (4H, m), 0.99 (3H, t), 0.70 - 0.63 (2H, m), 0.55 - 0.49 (2H, m)
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−{3−[(1−{5−フルオロ−2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]−2−オキソピラジン−1(2H)−イル}−4−メチルベンズアミド
副題化合物を、1−(2−(ベンジルオキシ)−5−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン(実施例278a)およびメチル3−(3,5−ジブロモ−2−オキソピラジン−1(2H)−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンゾエート(実施例252g)から、実施例268dの記載に類似の方法を使用して製造した。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.83 - 7.76 (2H, m), 7.66 - 7.63 (1H, m), 7.55 - 7.49 (2H, m), 7.41 - 7.28 (4H, m), 7.08 - 7.00 (3H, m), 5.20 (2H, s), 3.85 (3H, s), 2.04 (3H, s), 1.29 - 1.10 (4H, m)。
副題化合物を、メチル3−[3−({1−[2−(ベンジルオキシ)−5−フルオロフェニル]シクロプロピル}アミノ)−5−ブロモ−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−5−フルオロ−4−メチルベンゾエート(実施例281a)から、実施例259bおよび259cの記載に類似する方法を使用して製造した。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.58 (1H, s), 8.48 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.24 (1H, dd), 6.99 - 6.73 (4H, m), 2.90 - 2.77 (1H, m), 2.00 (3H, s), 1.31 - 1.13 (4H, m), 0.75 - 0.63 (2H, m), 0.59 - 0.50 (2H, m)。
副題化合物を、N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−{[1−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド(実施例281b)から、実施例259dの記載に類似の方法を使用して製造した。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.46 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.61 (1H, s), 7.35 - 7.26 (2H, m), 7.10 - 6.94 (2H, m), 6.90 (1H, d), 6.77 (1H, d), 4.32 - 4.24 (2H, m), 4.02 - 3.94 (2H, m), 2.88 - 2.78 (1H, m), 1.96 (3H, s), 1.41 - 1.09 (4H, m), 0.76 - 0.46 (4H, m)
表題化合物を、3−[3−({1−[2−(2−クロロエトキシ)−5−フルオロフェニル]シクロプロピル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド(実施例281c)から、実施例259eの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 510.2 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.47 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.65 - 7.61 (2H, m), 7.30 (1H, dd), 7.06 - 6.92 (2H, m), 6.90 (1H, d), 6.75 (1H, d), 4.03 (2H, t), 2.91 - 2.77 (3H, m), 2.35 (3H, s), 1.97 (3H, d), 1.28 - 1.05 (4H, m), 0.73 - 0.64 (2H, m), 0.59 - 0.47 (2H, m)。
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−{[1−(5−フルオロ−2−{2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド
MS:APCI(+ve) 540 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.46 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.61 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.29 (1H, dd), 7.06 - 6.92 (2H, m), 6.90 (1H, d), 6.76 (1H, d), 4.42 (1H, t), 4.03 (2H, t), 3.46 (2H, q), 2.94 (2H, t), 2.89 - 2.78 (1H, m), 2.67 (2H, t), 1.97 (3H, d), 1.28 - 1.04 (4H, m), 0.72 - 0.61 (2H, m), 0.58 - 0.45 (2H, m)
N−シクロプロピル−3−[3−({1−[3−フルオロ−2−(2−{[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}エトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド
ベンジルアルコール(5.51mL)を、20分間にわたり、撹拌しているTHF(100mL)中の水素化ナトリウム(2.128gの鉱油中60%分散)および2,3−ジフルオロベンゾニトリル(7.4g)の懸濁液に、温度を約25℃に維持するために氷で外から冷やしながら滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で24時間撹拌し、水(200mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出し(3×120mL)、合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留油状物を精製して(イソヘキサン中20%エーテルで溶出するSiO2クロマトグラフィー)、副題化合物を油状物として得た(9.70g)。
1H NMR δ (CDCl3) 7.54 - 7.44 (2H, m), 7.40 - 7.26 (5H, m), 7.10 - 7.01 (1H, m), 5.33 (2H, s)
ジエチルエーテル中3Mのエチルマグネシウムブロマイド溶液(28.2mL)を、ゆっくりした流れとして、−78℃に冷却した、機械的に撹拌したジエチルエーテル(400mL)中のテトライソプロピルオルトチタネート(13.09mL)および2−(ベンジルオキシ)−3−フルオロベンゾニトリル(実施例283a、9.6g)の混合物に添加した。得られた溶液を−78℃で15分間撹拌し、次いで室温に1時間30分間にわたり温めた。氷浴を反応槽の周りに置き、ホウ素トリフルオライドエーテラート(10.71mL)をゆっくりした流れとして添加し(注意 発熱性)、混合物を30分間撹拌した。反応物を冷却し(氷浴)、1M 水性HClでクエンチした(400mLを少しずつ添加)。水性層を分離し、ジエチルエーテル層をさらに1M HCl(2×200mL)で抽出した(酢酸エチルを溶解度を高めるためにジエチルエーテルに添加した)。水性層を氷浴で冷却し、撹拌しながら10M水性NaOH溶液で塩基性化した。得られた沈殿をセライトを通して濾過し、パッドを水(200mL)、次いでDCM (4×200mL)、次いでDCM/MeOH(90:10、300mL)で洗浄した。合わせた濾液を分離し、水性層をさらにDCM(2×200mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、残渣をDCM、メタノールで溶出し(廃棄)、そしてメタノール中20%アンモニアで流すSCX樹脂(50g)で精製して、副題化合物を油状物として得た(2.54g)。
1H NMR δ (CDCl3) 7.54 - 7.50 (1H, m), 7.43 - 7.31 (2H, m), 7.06 - 6.89 (5H, m), 5.22 (2H, s), 0.96 - 0.93 (2H, m), 0.84 - 0.80 (2H, m)。
1−(2−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン(実施例283b)およびメチル3−(3,5−ジブロモ−2−オキソピラジン−1(2H)−イル)−4−メチルベンゾエート(実施例252g)から、実施例252hに類似の方法を使用して製造した。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.94 (1H, dd), 7.86 (1H, d), 7.72 (1H, s), 7.58 - 7.51 (3H, m), 7.44 - 7.32 (5H, m), 7.23 - 7.16 (1H, m), 7.11 - 7.03 (1H, m), 5.19 (2H, s), 3.83 (3H, s), 2.11 (3H, s), 1.26 - 1.14 (4H, m)
メチル3−[3−({1−[2−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル]シクロプロピル}アミノ)−5−ブロモ−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンゾエート(実施例283c)から、実施例252jに類似の方法を使用して製造した。
1H NMR δ (DMSO-d6)) 8.63 (1H, s), 7.96 (1H, dd), 7.86 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.09 - 7.02 (1H, m), 6.90 (1H, d), 6.80 (1H, d), 6.79 - 6.74 (1H, m), 3.84 (3H, s), 2.13 (3H, s), 1.32 - 1.26 (2H, m), 1.12 - 1.09 (2H, m)
副題化合物を、メチル3−[3−{[1−(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンゾエート(実施例283d)から、実施例252iの記載に類似の方法を使用して製造した。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.75 (1H, s), 8.39 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.10 - 7.03 (1H, m), 6.92 (1H, d), 6.82 (1H, d), 6.80 - 6.74 (1H, m), 2.88 - 2.79 (1H, m), 2.10 (3H, s), 1.32 - 1.09 (4H, m), 0.72 - 0.65 (2H, m), 0.58 - 0.50 (2H, m)
副題化合物を、N−シクロプロピル−3−[3−{[1−(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド(実施例283e)から、実施例259dの記載に類似の方法を使用して製造した。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.41 - 8.36 (1H, m), 7.88 - 7.82 (1H, m), 7.71 - 7.67 (1H, m), 7.51 - 7.38 (2H, m), 7.24 - 6.99 (2H, m), 6.87 - 6.82 (1H, m), 6.74 - 6.70 (1H, m), 4.40 - 4.32 (2H, m), 4.07 - 4.00 (2H, m), 2.89 - 2.78 (1H, m), 2.07 (3H, s), 1.29 - 1.16 (4H, m), 0.71 - 0.63 (2H, m), 0.57 - 0.51 (2H, m)
3−[3−({1−[2−(2−クロロエトキシ)−3−フルオロフェニル]シクロプロピル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(実施例283f)(0.3g)および2−アミノエタノール(0.147g)を、100℃で、ジオキサン(8mL)中、密閉チューブ中で24時間撹拌した。分取HPLC(Xterraカラム0.2%アンモニア/MeCN溶離剤)による精製により、表題化合物を得た(0.094g)。
MS:APCI(+ve) 536 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.38 (1H, s), 8.30 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.69 (1H, s), 7.49 - 7.35 (2H, m), 7.14 (1H, t), 7.07 - 6.94 (1H, m), 6.89 - 6.83 (1H, m), 6.73 - 6.67 (1H, m), 4.49 - 4.42 (1H, m), 4.19 - 4.03 (2H, m), 3.80 - 3.66 (1H, m), 3.33 (2H, s), 2.95 (2H, s), 2.88 - 2.78 (1H, m), 2.58 - 2.54 (1H, m), 2.06 (3H, s), 1.32 - 1.08 (2H, m), 1.07 - 0.99 (2H, m), 0.89 - 0.78 (2H, m), 0.70 - 0.64 (2H, m), 0.58 - 0.48 (2H, m)。
3−[3−({1−[2−(2−アミノエトキシ)−3−フルオロフェニル]シクロプロピル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−{[1−(3−フルオロ−2−{2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−{3−[(1−{2−[2−(エチルアミノ)エトキシ]−3−フルオロフェニル}シクロプロピル)アミノ]−2−オキソピラジン−1(2H)−イル}−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−{3−[(1−{3−フルオロ−2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]−2−オキソピラジン−1(2H)−イル}−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−4−エチル−3−{3−[(1−メチル−1−{2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}エチル)アミノ]−2−オキソピラジン−1(2H)−イル}ベンズアミド
撹拌しているTHF(56.7mL)中のメチル3−アミノ−4−エチルベンゾエート(6.10g)の溶液に、室温でヒューニッヒの塩基(11.89mL)、続いてブロモアセトニトリル(4.74mL)を添加した。混合物を加熱還流した16時間を添加した。反応物を室温に冷却し、真空で濃縮した。1N 水性HClおよびDCMを添加した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、副題化合物を油状物として得た(7.46g)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.35 (d, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 5.97 (t, 1H), 4.34 (d, 2H), 3.84 (d, 2H), 3.32 (d, 3H), 1.15 (t, 3H)
副題化合物を、メチル3−[(シアノメチル)アミノ]−4−エチルベンゾエート(実施例288a)から、実施例252gの記載に類似の方法を使用して製造した。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.14 (d, 1H), 8.06 (s, 2H), 8.04 - 8.02 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.11 (t, 3H) Other resonances obscured under solvent peak (2.4 ppm)
副題化合物を、メチル3−(3,5−ジブロモ−2−オキソピラジン−1(2H)−イル)−4−エチルベンゾエート(実施例288b)およびα,α−ジメチル−2−(フェニルメトキシ)−ベンゼンメタンアミン(実施例198d)から、実施例252hの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 576 (M+H)+。
副題化合物を、メチル3−[3−({1−[2−(ベンジルオキシ)フェニル]−1−メチルエチル}アミノ)−5−ブロモ−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−エチルベンゾエート(実施例288c)から、実施例252iの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 601 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.42 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.45 - 7.21 (m, 9H), 7.10 (t, 2H), 6.96 (t, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.39 (q, 2H), 1.84 (d, 6H), 1.06 (t, 3H), 0.74 - 0.67 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H)
副題化合物を、3−[3−({1−[2−(ベンジルオキシ)フェニル]−1−メチルエチル}アミノ)−5−ブロモ−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−N−シクロプロピル−4−エチルベンズアミド(実施例288d)から、実施例252jの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 433 (M+H)+。
副題化合物を、N−シクロプロピル−4−エチル−3−[3−{[1−(2−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]ベンズアミド(実施例288e)から、実施例252kの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 495 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.43 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 3H), 6.65 (q, 2H), 4.26 - 4.13 (m, 2H), 3.93 (t, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.06 (t, 3H), 0.70 - 0.67 (m, 2H), 0.57 - 0.54 (m, 2H)
表題化合物を、3−[3−({1−[2−(2−クロロエトキシ)フェニル]−1−メチルエチル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−N−シクロプロピル−4−エチルベンズアミド(実施例288f)から、実施例252lの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 490.4 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.43 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 3H), 6.67 - 6.62 (m, 2H), 4.02 - 3.88 (m, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 3H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.82 (s, 6H), 1.06 (t, 3H), 0.70 - 0.66 (m, 2H), 0.55 - 0.53 (m, 2H)。
N−シクロプロピル−4−エチル−3−[3−({1−[2−(2−{[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}エトキシ)フェニル]−1−メチルエチル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−エチル−3−{3−[(1−{2−[2−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル}−1−メチルエチル)アミノ]−2−オキソピラジン−1(2H)−イル}ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−エチル−3−[3−{[1−(2−{2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ}フェニル)−1−メチルエチル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−({1−[2−(2−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル]アミノ}エトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−({1−[2−(2−{[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ}エトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−{[1−(2−{2−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)アミノ]エトキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−{3−[(1−{2−[2−(5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル)エトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]−2−オキソピラジン−1(2H)−イル}−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{3−[(1−{2−[2−(1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]−2−オキソピラジン−1(2H)−イル}ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−[3−({1−[2−({(2R)−2−ヒドロキシ−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル}オキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド
炭酸カリウム(216mg)およびセシウムフルオライド(36.5mg)を、DMF(9mL)中のN−シクロプロピル−3−(3−(1−(2−ヒドロキシフェニル)シクロプロピルアミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル)−4−メチルベンズアミド(実施例167d、500mg)に添加し、1時間撹拌した。(R)−オキシラン−2−イルメチル3−ニトロベンゼンスルホネート(311mg)を添加し、反応物を3日間撹拌した。反応混合物を単離/精製せずに使用した。
MS:APCI(+ve) 473 (M+H)+。
エタノールアミン(1mL)を、DMF(3mL)中のN−シクロプロピル−4−メチル−3−{3−[(1−{2−[(2R)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]−2−オキソピラジン−1(2H)−イル}ベンズアミド(実施例299a、7.81g)に添加した。反応物を50℃で一夜加熱した。反応混合物を水およびDCMに分配した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。分取HPLC(Xbridgeカラム、0.2%(v/v)水性アンモニア中アセトニトリルの勾配で溶出)での精製により、溶媒除去およびジエチルエーテルでのトリチュレート後に表題生成物を得た(0.102g)。
1H NMR δ (CD3OD) 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.93 - 6.81 (m, 3H), 6.57 - 6.53 (m, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.85 - 2.68 (m, 4H), 2.11 - 2.07 (m, 3H), 1.28 - 1.07 (m, 4H), 0.79 - 0.71 (m, 2H), 0.60 - 0.53 (m, 2H)。
MS:APCI(+ve) 534 (M+H)+。
N−シクロプロピル−3−[3−{[1−(2−{[(2R)−3−(エチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド
MS:APCI(+ve) 518 (M+H)+。
1H NMR δ (CD3OD) 7.80 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 3H), 6.55 (d, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 4.00 (d, 2H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.28 - 1.18 (m, 4H), 1.14 - 1.04 (m, 4H), 0.78 - 0.71 (m, 2H), 0.60 - 0.53 (m, 2H)。
N−シクロプロピル−3−[3−{[1−(2−{[(2R)−2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル]オキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド
MS:APCI(+ve) 504 (M+H)+。
1H NMR δ (CD3OD) 7.81 - 7.79 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 3H), 6.57 (d, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 4.02 - 3.99 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.40 (d, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.28 - 1.13 (m, 4H), 1.14 - 1.09 (m, 1H), 0.79 - 0.71 (m, 2H), 0.61 - 0.54 (m, 2H)。
N−シクロプロピル−3−[3−({1−[2−({(2S)−2−ヒドロキシ−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル}オキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド
副題化合物をから、N−シクロプロピル−3−(3−(1−(2−ヒドロキシフェニル)シクロプロピルアミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル)−4−メチルベンズアミド(実施例167d)および(S)−オキシラン−2−イルメチル3−ニトロベンゼンスルホネート実施例299aの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 473 (M+H)+。
表題化合物をN−シクロプロピル−4−メチル−3−{3−[(1−{2−[(2S)−オキシラン−2−イルメトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]−2−オキソピラジン−1(2H)−イル}ベンズアミド(実施例302a)から、実施例299bの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 534 (M+H)+。
1H NMR δ (CD3OD) 7.80 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 4.01 (d, 2H), 3.63 - 3.58 (m, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.85 - 2.67 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.27 - 1.07 (m, 4H), 0.79 - 0.71 (m, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H)。
N−シクロプロピル−3−[3−{[1−(2−{[(2S)−3−(エチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド
MS:APCI(+ve) 518 (M+H)+。
1H NMR δ (CD3OD) 7.80 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 2H), 3.46 (q, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.28 - 1.19 (m, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.08 (td, 3H), 0.78 - 0.72 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H)。
N−シクロプロピル−3−[3−{[1−(2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル]オキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド
MS:APCI(+ve) 504 (M+H)+。
1H NMR δ (CD3OD) 7.80 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.94 - 6.82 (m, 3H), 6.56 (d, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.40 (d, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.29 - 1.19 (m, 3H), 1.18 - 1.09 (m, 2H), 0.79 - 0.71 (m, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H)。
3−[3−{[1−(2−{[(2R)−2−アミノ−3−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−1−メチルエチル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド
アセトニトリル(10mL)中のN−シクロプロピル−3−(3−(2−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン−2−イルアミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル)−4−メチルベンズアミド(実施例134、0.5g)の溶液を、炭酸カリウム(0.495g)および(S)−(2−オキソオキサゾリジン−4−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート(0.324g)で窒素下に処理した。得られた混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を固体として得た(0.6g)。
MS:APCI(+ve) 518 (M+H)+。
水(10mL)およびMeOH (10mL)中のN−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−{[1−メチル−1−(2−{[(4S)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−4−イル]メトキシ}フェニル)エチル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]ベンズアミド(実施例305a)(0.6g)の溶液を、水酸化カリウム(0.130g)で窒素下に処理した。得られた混合物を50℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(250mL)。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。分取HPLC(Phenomenex Geminiカラム、0.2%(v/v)水性アンモニア中アセトニトリルの勾配で溶出)での精製により、表題化合物を固体として得た(0.105g)。
MS:APCI(+ve) 492 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.49 (s, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 1H), 7.03 - 6.86 (m, 3H), 6.73 - 6.59 (m, 2H), 4.74 - 4.53 (m, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 1H), 3.38 - 3.24 (m, 1H), 3.14 - 2.99 (m, 1H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.94 (s, 6H), 1.74 - 1.52 (m, 2H), 0.76 - 0.64 (m, 2H), 0.63 - 0.51 (m, 2H)。
N−シクロプロピル−3−[3−{[1−(2−{[(2R)−2−(ジメチルアミノ)−3−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−1−メチルエチル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド
MS:APCI(+ve) 520 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.45 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 6.68 - 6.60 (m, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.64 - 3.48 (m, 2H), 2.90 - 2.74 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.05 (s, 3H), 1.77 (s, 6H), 0.74 - 0.64 (m, 2H), 0.60 - 0.50 (m, 2H)。
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−{[1−(2−{[(2R)−2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル]オキシ}フェニル)−1−メチルエチル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−[[1−(2−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド(実施例252j)および(R)−オキシラン−2−イルメチル3−ニトロベンゼンスルホネートから、実施例299aの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 493 (M+H)+。
表題化合物をN−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−[3−({1−メチル−1−[2−(2R)−(オキシラン−2−イルメトキシ)フェニル]エチル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]ベンズアミド(実施例307a)から、実施例299bの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 524 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.53 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 6.98 - 6.89 (m, 3H), 6.68 (s, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 3H), 2.91 - 2.78 (m, 1H), 2.59 - 2.57 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.85 (s, 6H), 0.64 (m, 4H)。
N−シクロプロピル−3−[3−{[1−(2−{[(2R)−3−(エチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−1−メチルエチル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
MS:APCI(+ve) 538 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.52 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 6.97 - 6.89 (m, 3H), 6.68 (s, 2H), 4.83 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.85 (s, 6H), 0.95 (s, 3H), 0.63 (m, 4H)
N−シクロプロピル−3−[3−{[1−(2−{[(2S)−3−(エチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−1−メチルエチル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
副題化合物をN−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−[[1−(2−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド(実施例252j)および(S)−オキシラン−2−イルメチル3−ニトロベンゼンスルホネートから、実施例299aに類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 493 (M+H)+。
表題化合物をN−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−[3−({1−メチル−1−[2−(2S)−(オキシラン−2−イルメトキシ)フェニル]エチル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]ベンズアミド(実施例309a)から、実施例300の記載に類似の方法を使用して製造した。
MS: APCI (+ve) 538 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.52 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 3H), 6.68 (q, 2H), 4.83 (s, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.84 (s, 6H), 0.97 - 0.92 (m, 3H), 0.70 (m, 2H), 0.55 (m, 2H)。
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−{[1−(2−{[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル]オキシ}フェニル)−1−メチルエチル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド
MS:APCI(+ve) 524 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.52 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 3H), 6.70 - 6.66 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.23 (d, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.84 (s, 6H), 0.70 (m, 2H), 0.56 (m, 2H)。
3−[3−({1−[2−(2−アミノエトキシ)フェニル]−1−メチルエチル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
MS:APCI(+ve) 480.2 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.61 - 8.44 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.99 - 6.87 (m, 3H), 6.73 - 6.61 (m, 2H), 3.96 - 3.80 (m, 2H), 2.93 - 2.77 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.88 (s, 6H), 0.76 - 0.64 (m, 2H), 0.62 - 0.50 (m, 2H)。
N−(2−{2−[1−({4−[5−(シクロプロピルカルバモイル)−3−フルオロ−2−メチルフェニル]−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル}アミノ)−1−メチルエチル]フェノキシ}エチル)グリシン
MS:APCI(+ve) 538 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.61 - 8.50 (m, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.01 - 6.85 (m, 3H), 6.69 - 6.62 (m, 1H), 6.58 - 6.52 (m, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.81 (s, 6H), 0.71 - 0.57 (m, 4H)
N−(2−{2−[1−({4−[5−(シクロプロピルカルバモイル)−3−フルオロ−2−メチルフェニル]−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル}アミノ)−1−メチルエチル]フェノキシ}エチル)−ベータ−アラニン
MS:APCI(+ve) 552.4 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.73 - 8.59 (m, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 1H), 7.06 - 6.86 (m, 3H), 6.70 - 6.58 (m, 2H), 4.05 - 3.93 (m, 2H), 3.03 - 2.90 (m, 2H), 2.86 - 2.73 (m, 3H), 2.18 (t, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.87 (s, 6H), 0.74 - 0.61 (m, 2H), 0.61 - 0.48 (m, 2H)
3−[3−({1−[2−(2−アミノエトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
MS:APCI(+ve) 478.2 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.45 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.60 (1H, s), 7.53 - 7.45 (2H, m), 7.19 (1H, t), 6.98 - 6.80 (4H, m), 6.76 - 6.72 (1H, m), 3.97 (2H, t), 2.94 (2H, t), 2.89 - 2.75 (1H, m), 1.96 (3H, s), 1.27 - 0.98 (4H, m), 0.72 - 0.64 (2H, m), 0.57 - 0.51 (2H, m)
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−{[1−(2−{2−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エトキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド
MS:APCI(+ve) 536.2 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.45 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.60 (1H, s), 7.48 (1H, d), 7.28 (1H, s), 7.19 (1H, t), 6.96 (1H, d), 6.89 - 6.82 (2H, m), 6.74 (1H, d), 4.35 - 4.26 (1H, m), 4.08 (2H, t), 3.55 - 3.45 (2H, m), 2.83 (2H, t), 2.54 (2H, t), 2.31 (3H, s), 1.96 (3H, s), 1.21 - 1.02 (4H, m), 0.74 - 0.62 (2H, m), 0.57 - 0.48 (2H, m)
3−フルオロ−N−メトキシ−4−メチル−5−{3−[(1−メチル−1−{2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}エチル)アミノ]−2−オキソピラジン−1(2H)−イル}ベンズアミド
副題化合物を、3−[5−ブロモ−3−[[1−メチル−1−[2−(フェニルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−5−フルオロ−4−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例252h)から、実施例252jの方法を使用して製造した。
1H NMR δ (DMSO-d6) 9.55 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.09 - 6.94 (m, 2H), 6.80 - 6.66 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.89 (s, 6H)
副題化合物を、メチル3−フルオロ−5−[3−{[1−(2−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンゾエート(実施例316a)から、実施例252kの方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 474 (M+H)+。
水(5.00mL)中の水酸化リチウム一水和物(0.177g)を、THF(10mL)中のメチル3−[3−({1−[2−(2−クロロエトキシ)フェニル]−1−メチルエチル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−5−フルオロ−4−メチルベンゾエート(実施例316b、1.17g)に添加し、反応混合物を4時間、室温で撹拌した。水を添加し、溶液を2M HClで酸性化した。これを酢酸エチルで抽出した(2x)。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を固体として得た(1g)。
MS:APCI(+ve) 460 (M+H)+。
DMF(3mL)中の3−[3−({1−[2−(2−クロロエトキシ)フェニル]−1−メチルエチル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−5−フルオロ−4−メチル安息香酸(実施例316c、0.13g)に、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)(0.182g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.148mL)を添加した。反応物を15分間撹拌し、次いでO−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(0.047g)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た(0.13g)。
MS:APCI(+ve) 489 (M+H)+。
表題化合物を、3−[3−({1−[2−(2−クロロエトキシ)フェニル]−1−メチルエチル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−5−フルオロ−N−メトキシ−4−メチルベンズアミド(実施例316d)から、ジオキサンを溶媒として使用し、そして反応時間が5分間である以外実施例167fの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 484.2 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.60 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 6.95 - 6.91 (m, 3H), 6.67 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.84 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.83 (s, 6H)。
N−メトキシ−4−メチル−3−{3−[(1−{2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]−2−オキソピラジン−1(2H)−イル}ベンズアミド
アセトニトリル(8mL)に溶解したメチル3−(3−(1−(2−ヒドロキシフェニル)シクロプロピルアミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル)−4−メチルベンゾエート(実施例167c)(0.45g)の溶液を、炭酸カリウム(1.589g)および1−ブロモ−2−クロロエタン(0.953mL)で窒素下に処理した。得られた懸濁液を83℃で10時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固して、水(300mL)で希釈し、DCMで抽出した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を泡状物として得た(0.520g)。
MS:APCI(+ve) 454 (M+H)+。
副題化合物を、メチル3−[3−({1−[2−(2−クロロエトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンゾエート(実施例317a)から、実施例316cの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 440 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.95 (dd, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.07 - 4.00 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.18 (t, 4H)。
副題化合物を、3−[3−({1−[2−(2−クロロエトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチル安息香酸(実施例317 b)から、実施例316dの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 469 (M+H)+。
表題化合物を、3−[3−({1−[2−(2−クロロエトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチル安息香酸(実施例317c)から、実施例316eの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS: APCI (+ve) 464 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.76 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (d, 3H), 7.19 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.85 - 6.85 (m, 2H), 6.69 (d, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.91 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 0.85 (d, 2H), 1.07 (s, 2H)。
N−シクロプロピル−5−{3−[(1−{2−[2−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]−2−オキソピラジン−1(2H)−イル}−2−フルオロ−4−メチルベンズアミド
水(23mL)中の鉄粉(4.30g)および塩化アンモニウム(1.143g)の混合物を、還流下に100℃で30分間加熱した。この熱混合物に1−ブロモ−2−フルオロ−4−メチル−5−ニトロベンゼン(5.00g)をゆっくり添加し、次いで反応混合物を還流下に100℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。有機溶液を水(3×100mL)および塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減得圧下濃縮し副題化合物(3.59g)を固体として得た。
1H NMR δ (CDCl3) 6.86 - 6.79 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.11 (s, 3H)
ヒューニッヒの塩基(6.15mL)を、THF(50mL)中の5−ブロモ−4−フルオロ−2−メチルアニリン(実施例318a、3.59g)に室温で添加し、続いてブロモアセトニトリル(2.451mL)を添加した。反応物を一夜加熱還流した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。2N HClおよびDCMを添加した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、副題化合物を固体として得た(6.61g)。
1H NMR δ (CDCl3) 6.92 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.13 (d, 2H), 3.78 (s, 1H), 2.13 (s, 3H)。
酢酸エチル(12mL)に溶解した2−(5−ブロモ−4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)アセトニトリル(実施例318b、4.00g)の溶液にヒューニッヒの塩基(14.37mL)、メタノール(4mL)およびPdCl2(dppf)(0.351g)を添加した。得られた混合物を90℃で一夜、一酸化炭素の雰囲気(5バール)下に撹拌した。冷却した反応混合物を蒸発乾固して、残渣をシリカのパッドを通し、1:1 酢酸エチル:イソヘキサンで溶出した。濾液を真空蒸発させて、副題化合物を固体として得た(4.71g)。
1H NMR δ (CDCl3) 7.19 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.19 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)
撹拌しているDCM(88mL)中の臭化オキサリル(5.97mL)の溶液に、0℃で窒素下に、DCM(88mL)中の[(5−ブロモ−4−フルオロ−2−メチルフェニル)アミノ]アセトニトリル(実施例318c、4.71g)の溶液を滴下した。混合物を室温に温め、30分間撹拌し、その後DMF(0.328mL)を添加した。反応混合物を、次いで一夜加熱還流した。反応混合物を0℃に冷却し、水(100mL)を15分間(注意)にわたり添加し、次いで有機層(+2回のさらなるDCM抽出)を分離し、乾燥させ(MgSO4)、次いでシリカパッドに注ぎ、DCMで溶出した。溶媒を真空で除去して、副題化合物を得た(4.96g)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.09 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)
ジオキサン(10mL)中の1−(2−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロパンアミン(1.026g)の溶液をメチル5−(3,5−ジブロモ−2−オキソピラジン−1(2H)−イル)−2−フルオロ−4−メチルベンゾエート(実施例318d、1.500g)およびヒューニッヒの塩基(0.936mL)で窒素下に処理した。得られた溶液を100℃で16時間撹拌した。冷却した混合物を2M HClで抽出し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、副題化合物(2.310g)泡状物として得た。
MS: APCI (+ve) 580, 582 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.87 - 7.49 (m, 4H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 3H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.93 - 6.85 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.30 - 1.05 (m, 4H)。
エタノール(30mL)中のメチル5−[3−({1−[2−(ベンジルオキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−5−ブロモ−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−2−フルオロ−4−メチルベンゾエート(実施例318e、2.310g)に、ギ酸アンモニウム(3.53g)およびPd/C(0.042g)を添加した。反応物を75℃で3時間加熱した。ヒューニッヒの塩基(3mL)を添加し、反応物を90℃で4時間加熱した。さらに触媒、ギ酸アンモニウムおよびヒューニッヒの塩基を添加し、反応物を90℃で4時間加熱した。反応混合物を、次いで、グラスファイバーフィルターを通して熱濾過し、500mL エタノール、続いて500mL DCM、続いて500mL 10%メタノール/DCMで洗い流した。DCMおよびMeOH/DCM濾液を合わせ、蒸発させて、得られた残渣をDCMおよび水に分配した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を固体として得た(1.063g)。
MS:APCI(+ve) 410 (M+H)+。
1H NMR δ (CDCl3) 11.29 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.93 - 6.90 (m, 2H), 6.86 (td, 1H), 6.42 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.37 - 1.23 (m, 4H)
イソプロピルマグネシウムクロライド(5.19mLのTHF中2.0M溶液)を、20分間にわたり、THF(20mL)中のシクロプロピルアミン(1.830mL)およびメチル2−フルオロ−5−[3−{[1−(2−ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンゾエート(実施例318f、1.063g)の溶液に、撹拌しながら室温で窒素下に添加した。反応混合物を1時間撹拌した。水および2M HClを注意深く添加し、揮発物を真空で除去した。残渣を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、DCMで抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、副題化合物を得た(1.189g)。
MS:APCI(+ve) 435 (M+H)+。
1H NMR δ (CDCl3) 11.35 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.03 - 7.01 (m, 1H), 6.94 - 6.92 (m, 1H), 6.92 - 6.89 (m, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 6.43 - 6.41 (m, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.18 - 2.14 (m, 3H), 1.41 - 1.23 (m, 4H), 0.92 - 0.83 (m, 2H), 0.65 - 0.57 (m, 2H)。
アセトニトリル(30mL)中のN−シクロプロピル−2−フルオロ−5−[3−{[1−(2−ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド(実施例318g、1.189g)の溶液に、炭酸カリウム(3.78g)、続いて1−ブロモ−2−クロロエタン(4.54mL)を添加した。反応物を95℃で32時間、窒素下に加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、ケーキをさらにアセトニトリルで洗浄した。濾液を回収し、溶媒を真空で除去して、副題化合物を得た(1.368g)。
MS:APCI(+ve) 497/498 (M+H)+。
1H NMR δ (CDCl3) 7.80 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.84 - 6.82 (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.69 - 6.63 (m, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 2H), 3.84 - 3.80 (m, 2H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.23 - 1.16 (m, 3H), 1.10 - 1.06 (m, 1H), 0.83 - 0.76 (m, 2H), 0.56 - 0.50 (m, 2H)。
ジオキサン(3mL)中のエチルアミン(2.012mLのTHF中2M)および5−[3−({1−[2−(2−クロロエトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−N−シクロプロピル−2−フルオロ−4−メチルベンズアミド(実施例318h、100mg)の溶液を、24時間、100℃で、密閉チューブ中加熱した。さらにエチルアミン(2.012mLのTHF中2M溶液)を添加し、反応物をさらに24時間加熱した。分取HPLC(Xbridgeカラム0.2%(v/v)水性アンモニア中アセトニトリルの勾配で溶出)による精製により、表題化合物を固体として得た(10mg)。
MS:APCI(+ve) 506.2 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.33 (s, 1H), 7.52 - 7.28 (m, 4H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 - 6.79 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 2H), 2.79 (s, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.30 - 1.12 (m, 4H), 1.08 - 0.94 (m, 4H), 0.91 - 0.79 (m, 1H), 0.72 - 0.58 (m, 2H), 0.56 - 0.45 (m, 2H)。
N−シクロプロピル−2−フルオロ−4−メチル−5−{3−[(1−{2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]−2−オキソピラジン−1(2H)−イル}ベンズアミド
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.34 (s, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.33 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.24 - 1.00 (m, 4H), 0.71 - 0.61 (m, 2H), 0.55 - 0.48 (m, 2H)。
MS:APCI(+ve) 492.2 (M+H)+。
N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−[3−{[1−メチル−1−(2−{[2−(メチルアミノ)エチル]スルファニル}フェニル)エチル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]ベンズアミド
炭酸カリウム(11.20g)をメタノール(170mL)/水(85mL)中のS−2−(ベンジルオキシ)エチルエタンチオエート(8.52g)に添加し、反応物を20分間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水性塩化アンモニウムで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮して、副題化合物を得た(6.64g)。
1H NMR δ (CDCl3) 7.33 - 7.24 (m, 5H), 4.54 (s, 2H), 3.61 (q, 2H), 2.72 (q, 2H), 1.59 (t, 1H)
DMF(20mL)中の2−ニトロベンゾニトリル(5.85g)の溶液を2−(ベンジルオキシ)エタンチオール(実施例320a、6.64g)で処理し、水(5mL)中の水酸化カリウム(3.76g)の溶液を、窒素下に滴下した。得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。残渣を精製して(イソヘキサン中50%ジエチルエーテルで溶出するSiO2クロマトグラフィー)、副題化合物を固体として得た(7.08g)。
1H NMR δ (CDCl3) 7.60 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 6H), 4.54 - 4.53 (m, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.24 (t, 2H)
THF(40mL)に溶解した塩化セリウム(III)(9.15g)の懸濁液を、50℃で3時間、窒素下に撹拌した。得られた懸濁液を冷却し、2−{[2−(ベンジルオキシ)エチル]スルファニル}ベンゾニトリル(実施例320b、5g)を添加した。混合物を−10℃に冷却し、その後メチルリチウム(臭化リチウムとの複合体として1.5M溶液、30.9mL)を添加した。混合物を−10℃で30分間維持し、その後880アンモニア(10mL)でクエンチした。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで固体を濾取し、廃棄した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を2M水性HClで希釈し、ジエチルエーテルで抽出した(廃棄)。水性層を880アンモニアで塩基性化し、酢酸エチル(ethyl actetate)で抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を油状物として得た(3.20g)。
1H NMR δ (CDCl3) 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 5H), 7.15 (t, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.17 (s, 2H), 1.63 (s, 6H)
副題化合物をメチル3−(3,5−ジブロモ−2−オキソピラジン−1(2H)−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンゾエート(実施例252g)および2−(2−{[2−(ベンジルオキシ)エチル]スルファニル}フェニル)プロパン−2−アミン(実施例320c)から、実施例252hに類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(-ve) 639 (M-H)-。
副題化合物を、メチル3−[3−{[1−(2−{[2−(ベンジルオキシ)エチル]スルファニル}フェニル)−1−メチルエチル]アミノ}−5−ブロモ−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−5−フルオロ−4−メチルベンゾエート(実施例320d)から、実施例252iの記載に類似の方法を使用して製造した。粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、固体を濾取して、副題生成物を得た(2.22g)。濾液を真空で濃縮し、次いで精製して、(100%ジエチルエーテルから100%酢酸エチルで溶出するSiO2クロマトグラフィー)。生成物含有フラクションを合わせ、真空濃縮して、さらに副題化合物(1.7g)を固体として得た。
MS:APCI(+ve) 665 (M+H)+。
エタノール(35mL)中の3−[3−{[1−(2−{[2−(ベンジルオキシ)エチル]スルファニル}フェニル)−1−メチルエチル]アミノ}−5−ブロモ−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド(実施例320e、1.7g)に、ギ酸アンモニウム(2.255g)およびPd/C(0.544g)を添加し、得られた溶液75℃で1時間加熱した。室温に冷却後、エタノール(5mL)中でスラリー化したタイプ490ペースト10%Pd/C(0.272g)を添加し、反応物を75℃で1時間加熱した。反応物をセライトを通して濾過し、次いで濾液を真空で濃縮し、次いでDCMで抽出した。有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮して、副題化合物を得た(1.290g)。
MS:APCI(+ve) 587 (M+H)+。
3−[3−{[1−(2−{[2−(ベンジルオキシ)エチル]スルファニル}フェニル)−1−メチルエチル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド(実施例320f、1.2g)を、DCM(120mL)中で撹拌し、0℃に冷却した。三臭化ホウ素(0.387mLのDCM中1M溶液)を0℃で滴下し、反応物を30分間、0℃撹拌した。さらに4当量の三臭化ホウ素溶液を1時間後添加し、反応物を室温に温めた。反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を精製して(100%ジエチルエーテルから100%酢酸エチルで溶出するSiO2クロマトグラフィー)、副題化合物を固体として得た(0.6g)。
MS:APCI(+ve) 497 (M+H)+。
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−{3−[(1−{2−[(2−ヒドロキシエチル)スルファニル]フェニル}−1−メチルエチル)アミノ]−2−オキソピラジン−1(2H)−イル}−4−メチルベンズアミド(実施例320g、0.15g)をDCM(20mL)中で撹拌し、−40℃に冷却し、その後トリエチルアミン(0.046mL)およびメタンスルホニルクロライド(0.024mL)を添加した。反応物を室温に温め、メチルアミン(水中40%)およびエタノール(5mL)を添加した。反応物を次いで18時間、100℃で撹拌した。反応物を真空で濃縮し、次いでメタノールで溶出し(廃棄)、メタノール中20%アンモニアでフラッシュするSCX樹脂で精製した。粗生成物を分取HPLCで精製した(Phenomenex Geminiカラム、溶離剤:アセトニトリル中水性0.2%水性アンモニアの95−5%勾配)。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を固体として得た(3mg)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.54 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.17 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.59 (d, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.84 (d, 6H), 0.63 (d, 4H)
MS:APCI(+ve) 510 (M+H)+。
3−{3−[(1−{2−[(2−アミノエチル)スルファニル]フェニル}−1−メチルエチル)アミノ]−2−オキソピラジン−1(2H)−イル}−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
アセトニトリル(2mL)に溶解したN−シクロプロピル−3−フルオロ−5−{3−[(1−{2−[(2−ヒドロキシエチル)スルファニル]フェニル}−1−メチルエチル)アミノ]−2−オキソピラジン−1(2H)−イル}−4−メチルベンズアミド(実施例320g、0.15g)の溶液を、トリエチルアミン(0.048mL)およびトリエチルアミンヒドロクロライド(4.16mg)で窒素下に処理した。得られた溶液を0℃で撹拌し、その後p−トルエンスルホニルクロライド(0.055g)を5分間にわたり添加した。塩化リチウム(0.064g)を、次いで添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、DCM(200mL)で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、副題化合物を得た(0.14g)。
MS:APCI(+ve) 516 (M+H)+。
表題化合物を、3−{3−[(1−{2−[(2−クロロエチル)スルファニル]フェニル}−1−メチルエチル)アミノ]−2−オキソピラジン−1(2H)−イル}−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド(実施例320a)から、実施例252lの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 496 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.54 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.59 (dd, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.87 - 2.84 (m, 1H), 2.63 (t, 2H), 2.00 (d, 3H), 1.84 (d, 6H), 1.54 (s, 1H), 0.70 (q, 2H), 0.56 (q, 2H)
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−({1−[2−({2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}スルファニル)フェニル]−1−メチルエチル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド
MS:APCI(+ve) 540 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.54 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.59 (dd, 2H), 4.42 (t, 1H), 3.39 (q, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.85 (dq, 1H), 2.67 (t, 2H), 2.55 (d, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.84 (d, 6H), 0.70 (q, 2H), 0.56 (q, 2H)
N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−{3−[(1−メチル−1−{2−[3−(メチルアミノ)プロピル]フェニル}エチル)アミノ]−2−オキソピラジン−1(2H)−イル}ベンズアミド
THF(30mL)に溶解した1−ニトロソナフタレン−2−オール(5g)を、p−トルエンスルホニルクロライド(6.61g)で窒素下に処理した。得られた混合物を20℃で1時間撹拌した。混合物を水(30mL)中の水酸化ナトリウム(4.04g)を、温度を25℃以下に維持するために30分間にわたり滴下して処理した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した(200mL)(廃棄)。水性層を2M HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出し(200mL)、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をイソヘキサン中50%ジエチルエーテルでトリチュレートして、副題化合物を固体として得た(4.75g)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 12.87 (s, 1H), 7.90 - 7.47 (m, 4H), 7.19 (d, J = 79.0 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 79.0 Hz, 1H)。
エタノール(50mL)中の(Z)−3−(2−シアノフェニル)アクリル酸(実施例323a、4.75g)のスラリーを、エタノール(50mL)中5%パラジウム(0.292g)に添加し、2.0バール水素圧下、2時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液蒸発乾固して、副題化合物を固体として得た(4.36g)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.78 (d, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 3.02 (t, 2H), 2.62 (t, 2H)
DCM(40mL)中の3−(2−シアノフェニル)プロパン酸(実施例323b、4.36g)の溶液を、塩化オキサリル(3.26mL)で窒素下に処理した。得られた溶液を20℃で1時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、トルエンと共沸蒸留した。固体をTHF(30mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(1.883g)を添加した。混合物を20℃で16時間撹拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム(1.883g)を添加し、4時間撹拌した。反応にはさらに3日間およびさらに水素化ホウ素ナトリウム(18.83g)が必要であった。反応混合物を蒸発させて、水(200mL)で希釈し、および酢酸エチルで抽出した(200mL)。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を油状物として得た(3.83g)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.78 (d, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 3.02 (t, 2H), 2.62 (t, 2H)
DMF(40mL)中の2−(3−ヒドロキシプロピル)ベンゾニトリル(実施例323c、3.83g)を、窒素下に60%水素化ナトリウム(1.140g)で処理し、室温で1時間撹拌し、その後臭化ベンジル(2.83mL)を添加した。得られた溶液を20℃で60時間撹拌した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(200mL)。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残渣を精製した(イソヘキサン中30%ジエチルエーテルで溶出するSiO2クロマトグラフィー)。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を油状物として得た(2.3g)。
1H NMR δ (CDCl3) 7.60 (d, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 3H), 7.32 - 7.25 (m, 4H), 4.53 (s, 2H), 3.52 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 2H)
THF(20mL)に溶解した塩化セリウム(III)(4.51g)の懸濁液を、50℃で3時間、窒素下に撹拌した。得られた懸濁液を冷却し、2−(3−(ベンジルオキシ)プロピル)ベンゾニトリル(実施例323d、2.3g)を添加した。混合物を−10℃に冷却し、その後1.5M メチルリチウムを臭化リチウム(15.25mL)との複合体として添加した。混合物を−10℃で30分間維持し、その後880アンモニア(10mL)でクエンチした。混合物を室温で1時間撹拌し、その後固体を濾取した(廃棄)。濾液を水(100mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(200mL)。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を油状物として得た(2.05g)。
1H NMR δ (CDCl3) 7.48 (d, 1H), 7.40 - 7.07 (m, 8H), 4.57 (s, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.16 - 3.04 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.83 - 1.63 (m, 2H), 1.62 (s, 6H)。
副題化合物をメチル3−(3,5−ジブロモ−2−オキソピラジン−1(2H)−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンゾエート(実施例252g)および2−(2−(3−(ベンジルオキシ)プロピル)フェニル)プロパン−2−アミン(実施例323e)から、実施例252hに類似の方法を使用して製造した。
MS: APCI (+ve) 622 (M+H)+。
副題化合物をメチル3−{3−[(1−{2−[3−(ベンジルオキシ)プロピル]フェニル}−1−メチルエチル)アミノ]−5−ブロモ−2−オキソピラジン−1(2H)−イル}−5−フルオロ−4−メチルベンゾエート(実施例323f)から、実施例252iに類似の方法を使用して製造した。
1H NMR δ (CDCl3) 7.59 - 7.44 (m, 2H), 7.39 - 7.15 (m, 10H), 6.80 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 2.97 - 2.78 (m, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.98 - 1.81 (m, 8H), 0.90 - 0.78 (m, 2H), 0.64 - 0.51 (m, 2H)
副題化合物を3−{3−[(1−{2−[3−(ベンジルオキシ)プロピル]フェニル}−1−メチルエチル)アミノ]−5−ブロモ−2−オキソピラジン−1(2H)−イル}−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド(実施例323g)から、実施例252jに類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 479 (M+H)+。
THF(10mL)に溶解したN−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−({1−[2−(3−ヒドロキシプロピル)フェニル]−1−メチルエチル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド(実施例323h)(0.4g)を、四臭化炭素(0.277g)で窒素下に処理した。得られた混合物を0℃に冷却し、その後トリフェニルホスフィン(0.219g)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、残渣を精製して(酢酸エチル中50%DCMで溶出するSiO2クロマトグラフィー)、副題化合物を固体として得た(0.135g)。
1H NMR δ (CDCl3) 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 4H), 6.80 - 6.71 (m, 1H), 6.64 - 6.55 (m, 1H), 3.38 (t, 2H), 3.08 - 2.82 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.91 (d, 6H), 1.29 - 1.18 (m, 2H), 0.91 - 0.81 (m, 2H), 0.66 - 0.55 (m, 2H)
表題化合物を、3−[3−({1−[2−(3−ブロモプロピル)フェニル]−1−メチルエチル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド(実施例323g)から、実施例259eの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 492.4 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.65 - 8.55 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 6.76 - 6.65 (m, 2H), 2.98 - 2.79 (m, 3H), 2.51 - 2.39 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.91 - 1.79 (m, 6H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 0.81 - 0.69 (m, 2H), 0.67 - 0.55 (m, 2H)。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−(2−{2−[3−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル}ピロリジン−1−イル)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]ベンズアミド
DCM(10mL)中のN−シクロプロピル−3−(3−(2−(2−メトキシフェニル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル)−4−メチルベンズアミド(実施例97、0.993g)に、三臭化ホウ素(4.47mLのDCM中1M溶液)を0℃で添加し、反応物を3時間撹拌した。さらに三臭化ホウ素(4.47mLのDCM中1M溶液)を添加し、反応物を3時間撹拌した。氷、続いて水を添加し、水性層をDCM、次いでEtOAcで抽出した。水性層をpH7に中和し、DCM、次いでEtOAcで抽出し、全ての合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を除去して、副題化合物を固体として得た(0.786g)。
MS:APCI(+ve) 432 (M+H)+。
アセトニトリル(5mL)中のN−シクロプロピル−3−{3−[2−(2−ヒドロキシフェニル)ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−1(2H)−イル}−4−メチルベンズアミド(実施例324a、0.2g)を炭酸カリウム(0.642g)および1−ブロモ−3−クロロプロパン(0.459mL)で窒素下に処理した。得られた懸濁液を83℃で10時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た(0.23g)。
MS:APCI(+ve) 507 (M+H)+。
3−[3−{2−[2−(3−クロロプロポキシ)フェニル]ピロリジン−1−イル}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(実施例324b、0.23g)およびメチルアミン(1mL)を、CEMマイクロ波中でジオキサン中、110℃で15分間加熱した。得られた溶液を真空で濃縮し、分取HPLC(アセトニトリル中水性0.2%アンモニアの95−5%勾配を使用するX-Bridgeカラム)で精製して、表題化合物を固体として得た(0.028g)。
MS:APCI(+ve) 502 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.14 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.92 - 6.77 (m, 4H), 6.57 - 6.57 (m, 1H), 5.97 - 5.94 (m, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 3H), 3.93 - 3.77 (m, 1H), 3.01 (s, 4H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.65 (t, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.09 (s, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 5H), 0.70 - 0.64 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H)
(R)−N−シクロプロピル−4−メチル−3−(3−(2−(2−(3−(メチルアミノ)プロポキシ)フェニル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル)ベンズアミドおよび(S)−N−シクロプロピル−4−メチル−3−(3−(2−(2−(3−(メチルアミノ)プロポキシ)フェニル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル)ベンズアミド
実施例324からのラセミ混合物をキラルHPLC(80:20 MeOH中0.1%トリエチルアミン:メタノール中0.1%酢酸で溶出するChirobiotic Vカラム)で精製して、2個の指定されていない単一エナンチオマーを得た。
異性体1:
MS:APCI(+ve) 502.2 (M+H)+。
キラル純度HPLCにより220nMで95.5%
および
異性体2
MS:APCI(+ve) 502.2 (M+H)+。
キラル純度HPLCにより220nMで97.1%
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−(2−{2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ピロリジン−1−イル)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
炭酸セシウム(0.274g)を、アセトニトリル(4mL)中のN−シクロプロピル−3−{3−[2−(2−ヒドロキシフェニル)ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−1(2H)−イル}−4−メチルベンズアミド(実施例324a、0.18g)およびベンジル2−クロロエチル(メチル)カルバメート(0.096g)の溶液に添加し、反応物を90℃で72時間加熱した。DCMおよび水を添加し、有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空で除去した。精製(DCM中30−50%EtOAcで溶出するSiO2クロマトグラフィー)により、副題化合物を油状物として得た(0.122g)。
MS:APCI(+ve) 622 (M+H)+。
エタノール(10mL)中のベンジル2−(2−(1−(4−(5−(シクロプロピルカルバモイル)−2−メチルフェニル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)ピロリジン−2−イル)フェノキシ)エチル(メチル)カルバメート(実施例327a、0.122g)の溶液を、Pd/Cカートリッジを通して、2ml/分で、最大水素下、40℃で、H cubeハイドロゲネーター上をポンプ輸送した。溶媒を蒸発させた。分取HPLC(Xbridgeカラム、0.2%(v/v)水性TFA中アセトニトリルの勾配で溶出)により、表題生成物を固体として得た(45mg)。
MS:APCI(+ve) 488 (M+H)+。
1H NMR δ (CD3OD) 7.78 (dt, 1H), 7.70 - 7.38 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 7.03 - 6.90 (m, 4H), 6.67 - 6.63 (m, 1H), 6.36 - 6.28 (m, 1H), 4.49 - 4.27 (m, 2H), 4.24 - 4.07 (m, 1H), 3.97 - 3.79 (m, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 2.55 - 2.37 (m, 4H), 2.22 - 1.54 (m, 6H), 0.85 - 0.75 (m, 2H), 0.66 - 0.56 (m, 2H)。
N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−[3−{[(1R,2S)−2−メチル−1−フェニル−3−ピロリジン−1−イルプロピル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]ベンズアミド
N−[(1R,2R)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−2−メチル−1−フェニルプロピル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(実施例136b、1.46g)をメタノール(10mL)中で撹拌し、次いで塩化水素(ジオキサン中4M)(10mL)を添加した。反応物を70℃で7時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗生成物をトルエンと共沸蒸留し、次いでエーテル中で2日間トリチュレートし、その後溶媒を真空で濃縮して、副題化合物を得た(0.47g)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.51 (s, 2H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 4H), 4.18 - 4.14 (m, 1H), 3.24 - 3.07 (m, 2H), 2.14 - 2.10 (m, 1H), 0.97 (s, 3H)
THF(3mL)中のメチル3−(3,5−ジブロモ−2−オキソピラジン−1(2H)−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンゾエート(実施例252g、0.9g)に、(2R,3R)−3−アミノ−2−メチル−3−フェニルプロパン−1−オール(実施例328a、0.389g)およびヒューニッヒの塩基(0.374mL)を添加し、反応物を50℃で8時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水性NaHCO3で洗浄した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し粗生成物を得て、それを一夜2:1 イソヘキサン/ジエチルエーテルでトリチュレートして、副題化合物を得た。濾液(イソヘキサン中50−100%ジエチルエーテルで溶出するSiO2クロマトグラフィー)を精製して、さらに副題化合物を得た(合計0.820g)。
MS:APCI(+ve) 506 (M+H)+。
副題化合物を、メチル3−(5−ブロモ−3−((1R,2R)−3−ヒドロキシ−2−メチル−1−フェニルプロピルアミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンゾエート(実施例328b)から、実施例259bの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 426 (M+H)+。
副題化合物を、メチル3−フルオロ−5−[3−{[(1R,2R)−3−ヒドロキシ−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンゾエート(実施例328c)から、実施例252iの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 451 (M+H)+。
DCM(8mL)中のデスマーチンペルヨージナン(0.911g)の溶液を、DCM(8mL)中のN−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−{[(1R,2R)−3−ヒドロキシ−2−メチル−1−フェニルプロピル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド(実施例328d、0.64g)の溶液に22℃で滴下した。得られた混合物を22℃で30分間撹拌した。反応混合物を飽和水性Na2S2O3および飽和水性NaHCO3でクエンチし、さらに15分間撹拌し、次いでDCMで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮して、副題化合物を固体として得た(0.6g)。
MS:APCI(+ve) 449 (M+H)+。
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.284g)を、DCM(15mL)中のN−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−[3−{[(1R,2R)−2−メチル−3−オキソ−1−フェニルプロピル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]ベンズアミド(実施例328e、0.3g)、ピロリジン(0.221mL)およびヒューニッヒの塩基(0.467mL)に添加した。得られた懸濁液を22℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、その後DCMで抽出した。合わせた有機相を真空で濃縮し、残渣を分取HPLC(溶離剤としてアセトニトリル中水性0.2%アンモニアの75−5%勾配を使用するPhenominexカラム)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を固体として得た(0.046g)。
MS:APCI(+ve) 504 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 9.14 (dd, 1H), 8.52 (dd, 1H), 7.77 - 7.62 (m, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 5H), 6.75 - 6.65 (m, 2H), 5.07 - 5.05 (m, 1H), 2.85 (q, 1H), 2.56 - 2.53 (m, 4H), 2.45 - 2.37 (m, 3H), 2.01 (s, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.73 (t, 3H), 0.79 (d, 3H), 0.69 (t, 2H), 0.58 - 0.54 (m, 2H)。
N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−[3−{[(1R,2S)−2−メチル−1−フェニル−3−ピペリジン−1−イルプロピル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]ベンズアミド
MS:APCI(+ve) 518 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 9.30 (dd, 1H), 8.52 (dd, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 5H), 6.69 (dd, 2H), 5.08 - 5.05 (m, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.54 - 2.45 (m, 2H), 2.23 - 1.88 (m, 7H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.62 - 1.53 (m, 2H), 1.41 - 1.34 (m, 2H), 0.86 - 0.75 (m, 3H), 0.72 - 0.67 (m, 2H), 0.58 - 0.54 (m, 2H)。
4−クロロ−N−シクロプロピル−3−[3−[(1−メチル−1−{2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}エチル)アミノ]−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]ベンズアミド
酢酸(100mL)に溶解したメチル4−クロロ−3−ニトロベンゾエート(10g)を、鉄粉(10.36g)で窒素下に処理した。得られた混合物を20℃で2時間激しく撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液蒸発乾固して、粗生成物を得た。残渣を水性重炭酸ナトリウム溶液(200mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(250mL)。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た(8.41g)。
1H NMR δ (CDCl3) 7.47 (s, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 3H), 4.29 - 3.95 (m, 2H), 3.90 (s, 3H)
酢酸エチル(80mL)に溶解したメチル3−アミノ−4−クロロベンゾエート(実施例330a、8.41g)の懸濁液を、トリエチルアミン(9.47mL)で窒素下に処理した。得られた混合物を0℃で撹拌し、その後エチルオキサリルクロライド(5.57mL)を5分間にわたり滴下した。得られた混合物を1時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を2M塩酸、続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。固体をジエチルエーテルでトリチュレートして、副題化合物を得た(11.20g)。
1H NMR δ (CDCl3) 9.53 - 9.42 (m, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 4.45 (q, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.45 (t, 3H)
酢酸エチル(80mL)に溶解したメチル4−クロロ−3−{[エトキシ(オキソ)アセチル]アミノ}ベンゾエート(実施例330b、11.2g)中の溶液を、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(5.08mL)で窒素下に処理した。得られた混合物を20℃で3時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(100mL)で希釈し、室温で一夜撹拌した。形成した固体を濾取し、真空下に乾燥させて、副題化合物を得た(12.64g)。
1H NMR δ (CDCl3) 9.92 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 4.44 (t, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 3.48 (s, 6H)
酢酸(26mL)中のメチル4−クロロ−3−{[[(2,2−ジメトキシエチル)アミノ](オキソ)アセチル]アミノ}ベンゾエート(実施例330c、8.5g)の懸濁液を、トリフルオロ酢酸(8.5mL)で窒素下に処理した。得られた混合物を120℃で3時間撹拌した。混合物を水(20mL)でクエンチし、得られた固体を濾取して、副題化合物を得た(8.00g)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.13 - 8.01 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 6.52 - 6.40 (m, 2H), 3.93 (s, 3H)
DCM(80mL)中のメチル4−クロロ−3−(2,3−ジオキソ−3,4−ジヒドロピラジン−1(2H)−イル)ベンゾエート(実施例330d、8g)の懸濁液をN,N−ジメチルホルムアミド(0.220mL)で処理し、臭化オキサリル(2.94mL)を、室温で窒素下に5分間にわたり滴下した。得られた混合物を20℃で16時間撹拌した。反応混合物が黒色に変わり、蒸発させて、粗生成物を得た。精製(ジクロロメタン中30%ジエチルエーテルで溶出するSiO2クロマトグラフィー)により、副題化合物を得た(6.33g)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.28 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 3.83 (s, 1H)
トルエン(15mL)に溶解したメチル3−(3−ブロモ−2−オキソピラジン−1(2H)−イル)−4−クロロベンゾエート(実施例330e、3g)の溶液をN−エチルジイソプロピルアミン(2.99mL)および2−(2−(ベンジルオキシ)フェニル)プロパン−2−アミン(実施例198d 2.107g)で窒素下に処理した。得られた混合物を125℃で8時間、密閉チューブ中で撹拌した。反応混合物を水(150mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(250mL)。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。精製(イソヘキサン中50%ジエチルエーテルで溶出するSiO2クロマトグラフィー)により、副題化合物を得た(2.230g)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.10 - 7.99 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.95 - 6.82 (m, 2H), 6.73 - 6.64 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.81 (d, 6H)
THF(30mL)に溶解したメチル−3−[3−({1−[2−(ベンジルオキシ)フェニル]−1−メチルエチル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−クロロベンゾエート(実施例330f、2.23g)の溶液を、シクロプロピルアミン(2.261mL)および2.0M イソプロピルマグネシウムクロライド(11.06mL)で窒素下に処理した。得られた溶液を20℃で2時間撹拌した。反応混合物を水性塩化アンモニウム(150mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(250mL)。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た(2.40g)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.61 - 8.54 (m, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 5H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 6.73 - 6.66 (m, 2H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 1.86 (s, 6H), 0.74 - 0.66 (m, 2H), 0.60 - 0.53 (m, 2H)
DCM(30mL)に溶解した3−[3−({1−[2−(ベンジルオキシ)フェニル]−1−メチルエチル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−クロロ−N−シクロプロピルベンズアミド(実施例330g、2.23g)の溶液を、三臭化ホウ素(8.43mLのDCM中1M溶液)で0℃で窒素下に処理した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(250mL)。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテル(50mL)でトリチュレートして、副題化合物を得た(1.760g)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 9.59 - 9.50 (m, 1H), 8.62 - 8.53 (m, 1H), 8.03 - 7.94 (m, 2H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.83 - 6.69 (m, 4H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 1.93 (s, 6H), 0.77 - 0.67 (m, 2H), 0.64 - 0.54 (m, 2H)
アセトニトリル(10mL)に溶解したN−(sec−ブチル)−4−クロロ−3−[3−{[1−(2−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]ベンズアミド(実施例330h、1g)を炭酸カリウム(3.15g)および1−ブロモ−2−クロロエタン(1.896mL)で窒素下に処理した。得られた懸濁液を75℃で10時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固して、水(300mL)で希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をイソヘキサン中50%エーテルでトリチュレートして、副題化合物を得た(1.100g)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.61 - 8.52 (m, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 6.97 - 6.88 (m, 3H), 6.65 (d, 2H), 4.24 - 4.15 (m, 2H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 6H), 0.74 - 0.65 (m, 2H), 0.62 - 0.53 (m, 2H)
アセトニトリル(3mL)に溶解した4−クロロ−3−[3−({1−[2−(2−クロロエトキシ)フェニル]−1−メチルエチル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−N−シクロプロピルベンズアミド(実施例330i、0.22g)の溶液を、40%水性メチルアミン(0.380mL)で処理した。得られた混合物を100℃で16時間、密閉チューブ中で撹拌した。反応混合物を濾過し、分取HPLC(溶離剤としてアセトニトリル中水性0.2%アンモニアの95−5%勾配を使用するPhenominex Geminiカラム)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発させて、表題化合物を得た(0.087g)。
MS:APCI(+ve) 496 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.62 - 8.52 (m, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.99 - 6.85 (m, 3H), 6.71 (s, 2H), 4.03 - 3.89 (m, 2H), 2.91 - 2.76 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.87 (s, 6H), 0.74 - 0.65 (m, 2H), 0.60 - 0.51 (m, 2H)
4−クロロ−N−シクロプロピル−3−[3−{[1−(2−{2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ}フェニル)−1−メチルエチル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]ベンズアミド
4−クロロ−N−シクロプロピル−3−[3−({1−[2−(2−{[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}エトキシ)フェニル]−1−メチルエチル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]ベンズアミド
4−クロロ−N−シクロプロピル−3−[3−[(1−{2−[2−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル}−1−メチルエチル)アミノ]−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]ベンズアミド
XRPDデータを、PANalytical CubIX PRO機を使用して集めた。
データは、PANalytical CubiX PRO機で、θ−2θ配置で、2°〜40° 2θの範囲にわたり、0.02°増分あたり100秒暴露で集めた。X線を45kVおよび40mAで操作する銅の長−高精度焦点管で発生させた。銅X線の波長は1.5418Åであった。データを〜2mgの本化合物を載せたゼロ背景ホルダー上に回収した。ホルダーはシリコンの単結晶製であり、それは、非回折平面に沿って切断され、次いで光学的平面仕上げに磨いた。Xこの表面へのX線投射は、Bragg消光により打ち消された。
ジオキサン(15mL)に溶解した3−(3−(1−(2−(2−クロロエトキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(実施例167e、5.00g)をメチルアミン(15mLの水中40重量%溶液)で処理した。得られた懸濁液を100℃で4時間、オートクレーブ中で撹拌した。溶液を蒸発乾固した。粗生成物を精製した(SiO2クロマトグラフィー、各々メタノール:トリエチルアミン:ジクロロメタンの5:1:94(v/v)混合物で溶出)。生成物含有フラクションを真空蒸発させ、RPHPLC(Xterraカラム、移動相としてアセトニトリル中水性0.2%アンモニアの95−5%勾配)で再精製した。生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥して、固体を得た。ジエチルエーテルでのトリチュレート、続いて真空で一夜の乾燥により、表題化合物を白色粉末として得た(3.14g)。
1H NMRは実施例167に上記のものと一致した
MS:APCI(+ve) 474 (M+H)+。
元素分析 − 実測値(計算値):%C:68.0(68.5);%H:6.7(6.6);%N:14.2(14.8)。
上記の方法で得た実施例167の結晶形態AのサンプルをXRPD、DSCおよびGVSにより分析した。
DSCにより測定した実施例167の結晶形態Aの融点は、166℃(±2℃)で起こる単一吸熱事象を、GVSで測定して0%−80%のRHで1%(±0.2%)の水取り込みと共に示した。実施例167の結晶形態AのXRPD回折パターンを図1に示す。
実施例167の結晶形態Bのサンプルを、実施例167の結晶形態Aをジオキサン中、室温(〜25℃)でスラリー化することにより得て、XRPDにより分析した。
実施例167の結晶形態BのXRPD回折パターンを図2に示す。
ジオキサン(25mL)中の3−[3−[[1−[2−(2−クロロエトキシ)フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチル−ベンズアミド(実施例259d、10g)をメチルアミン(15mLの40重量%水溶液)で処理した。得られた混合物を100℃で16時間、密閉チューブ中で撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、溶媒を真空で除去して、粗生成物を得た(〜10g)。粗生成物(〜8.0g)をRPHPLC(Waters X-Bridgeカラム、移動相としてアセトニトリル中水性0.2%アンモニアの95−5%勾配)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、ジエチルエーテルで一夜トリチュレートした。白色固体を濾過により回収し、真空乾燥させて、表題化合物を得た(4.14g)。
NMRは実施例259に上記のものと一致した。
MS:APCI(+ve) 492 (M+H)+。
元素分析 − 実測値(計算値):%C:65.9(66.0);%H:6.1(6.2);%N:14.2(14.3)。
上記の方法により得た実施例259の結晶形態AのサンプルをXRPD、DSCおよびGVSにより分析した。
DSCにより測定した実施例259の結晶形態Aの融点は、163℃(±2℃)で起こる単一吸熱事象を、GVSで測定して0%−80%のRHで0.4%(±0.2%)の水取り込みと共に示した。実施例259の結晶形態AのXRPD回折パターンを図3に示す。
3−[3−[[1−[2−(2−クロロエトキシ)フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチル−ベンズアミド(実施例259d、5g)およびエタノールアミン(6.1mL)を100℃でジオキサン(20mL)中、密閉チューブ中で16時間加熱した。冷却溶液の分取HPLC(Xterraカラム、0.2%(v/v)水性アンモニア中アセトニトリルの勾配で溶出)による精製により、溶媒を真空で除去し、イソヘキサン/ジエチルエーテル(1:1 80mL)でトリチュレーション後、表題生成物を得た(2.95g)。
MS:APCI(+ve) 522 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.46 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.61 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.43 (1H, s), 7.19 (1H, t), 6.95 (1H, d), 6.92 - 6.80 (2H, m), 6.74 (1H, d), 4.44 (1H, s), 4.06 (2H, t), 3.51 - 3.43 (2H, m), 3.42 - 3.30 (1H, m), 2.97 (2H, t), 2.90 - 2.77 (1H, m), 2.69 (2H, t), 1.97 (3H, s), 1.27 - 1.01 (4H, m), 0.75 - 0.63 (2H, m), 0.57 - 0.50 (2H, m)。
元素分析 − 実測値(計算値):%C:63.8(64.5);H:6.3(6.2);N:13.0(13.4)。
上記の方法により得た実施例260結晶形態AをXRPD、DSCおよびGVSにより分析した。
DSCにより測定した実施例260結晶形態Aの融点は、206℃(±2℃)で起こる単一吸熱事象を、GVSで測定して0%−80%のRHで1.2%(±0.2%)の水取り込みと共に示した。実施例260の結晶形態AのXRPD回折パターンを図4に示す。
アセトニトリル(5mL)中のN−シクロプロピル−3−(3−(2−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン−2−イルアミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル)−4−メチルベンズアミド(実施例134、4.3g)に炭酸カリウム(2.84g)、続いてベンジル2−クロロエチル(メチル)カルバメート(2.69g)を添加し、反応物を85℃で16時間、窒素下で加熱した。室温に冷却後、混合物を蒸発乾固して、残渣を水(20mL)およびDCM(20mL)に分配した。水性層を分離し、さらにDCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物を蒸発させて、粗ベンジル2−(2−(2−(4−(5−(シクロプロピルカルバモイル)−2−メチルフェニル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イル)フェノキシ)エチル(メチル)カルバメート(3.50g)をガム状物として得た。エタノール(150mL)およびP/C(0.611gの5%)を添加し、反応物をH2雰囲気(2バール)下で4時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、(パッドを数回のエタノールで洗浄)合わせた濾液を蒸発させて、粗生成物を得た(2.1g)。酢酸エチルからの再結晶により、表題生成物(1.15g)を白色固体として得た。
MS:APCI(+ve) 476 (M+H)+。
上記の方法で得た実施例163結晶形態Aのサンプルを、XRPD(Philips X-Pert MPDを使用して測定)、DSCおよびGVSにより分析した。結晶形態をn−プロピルアセテート、トルエンおよびメチル三級−ブチルエーテルに、結晶形の変化なくスラリー化させた。
DSCにより測定した実施例163結晶形態Aの融点は、155℃(1回目の開始)および236℃(2回目の開始)(±2℃)で起こる2回の吸熱事象を示した。GVS測定は、80%RH(±0.2%)で5%重量増加(%w/w)を示した。
実施例163結晶形態AのXRPD回折パターンを図5に示す。
ジオキサン(50mL)中の3−[3−[[1−[2−(2−クロロエトキシ)フェニル]−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(実施例198e、17.5g)を40%メチルアミン溶液(50mL)で窒素下に処理した。得られた懸濁液を密封システム中、100℃で4時間加熱した。室温に冷却後、溶液を蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、溶離剤ジクロロメタン中10%メタノールおよび1%トリエチルアミン)により精製した。関連フラクションの蒸発乾固および残渣のジエチルエーテルでのトリチュレートにより、固体を得て、それを濾取し、乾燥させ、表題化合物(12.5g)を灰白色固体として得た。
MS:APCI(+ve) 476 (M+H)+。
上記の方法で得た実施例163結晶形態Bのサンプルを、XRPD(PANalytical CubiX PROを使用して測定)、DSCおよびGVSにより分析した。
DSCにより測定した実施例163結晶形態Bの融点は、162℃および225℃(±2℃)で起こる2回の吸熱事象を示した。GVS測定は、80%RH(±0.2%)で4.3%重量増加(%w/w)を示した。
実施例163結晶形態BのXRPD回折パターンを図6に示す。
ジオキサン(50mL)中の3−[3−[[1−[2−(2−クロロエトキシ)フェニル]−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(実施例198e、17.5g)を40%メチルアミン溶液(50ml)で窒素下に処理した。得られた懸濁液を密封システム中、100℃で4時間加熱した。室温に冷却後、溶液を蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、溶離剤ジクロロメタン中10%メタノールおよび1%トリエチルアミン)により精製した。関連フラクションの蒸発乾固および残渣のジエチルエーテルのトリチュレートにより、固体を得て、それを濾取した。濾液を回収し、蒸発させた。この残渣を分取HPLC(溶離剤としてアセトニトリル中水性0.2%アンモニアの95−5%勾配を使用するWaters X-Terraカラム)により精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固した。さらに分取HPLC(phenomenexカラム、溶離剤としてアセトニトリル中水性0.2%アンモニア)で精製し、関連フラクションを凍結乾燥して、固体を得た。この凍結乾燥物質は、酢酸エチル(30mL)に室温で容易に溶け、1時間撹拌後、幾分かの固体が沈殿した。混合物を次いで85℃で1時間加熱して溶かし、次いで冷却し、室温で1週間撹拌した。固体を濾取し、40℃で真空乾燥させて、表題化合物を得た(2.20g)。
上記の方法で得た実施例163結晶形態Cのサンプルを、XRPD(PANalytical CubiX PROを使用して測定)、DSCおよびGVSにより分析した。
DSCにより測定した実施例163結晶形態Cは、168℃(±2℃)で起こる単一吸熱事象を示した。GVS測定は、80%RH(±0.2%)で0.3%重量増加(%w/w)を示した。
実施例163結晶形態CのXRPD回折パターンを図7に示す。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド結晶形態Bを酢酸エチル中、1週間スラリー化した。固体を濾取し、40℃で真空乾燥させて、表題化合物を得た。
上記の方法で得たこの実施例163結晶形態Dのサンプルを、XRPD(PANalytical CubiX PROにより測定)で測定した。
実施例163結晶形態DのXRPD回折パターンを図8に示す。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミドをメタノールに溶解し、サッカリン(1当量)で処理し、蒸発乾固して、アセトニトリル(0.5mL)中で1週間スラリー化した。混合物を遠心分離し、固体を濾取して、表題化合物を得た。上記の方法で得た実施例163のサッカライド塩結晶形態Aのサンプルを、XRPD(Philips X-Pert MPDを使用して測定)およびDSCにより分析した。
DSCにより測定した実施例163のサッカライド塩結晶形態Aの融点は、148℃、167℃および207℃(±2℃)で起こる3回の吸熱事象を示した。
実施例163サッカライド塩結晶形態AのXRPD回折パターンを図9に示す。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミドをメタノールに溶解し、p−トルエンスルホン酸(1当量)で処理し、蒸発乾固して、アセトニトリル(0.5mL)中、1週間スラリー化した。混合物を遠心分離し、固体を濾取して、表題化合物を得た。
上記の方法で得た結晶の実施例163トシル酸塩結晶形態AをXRPD(Philips X-Pert MPDを使用して測定)、DSCおよびGVSにより分析した。
DSCにより測定した実施例163のトシル酸塩結晶形態Aの融点は、206℃(±2℃)で起こる単一吸熱事象を示した。GVS測定は、80%RH(±0.2%)で0.1%重量増加(%w/w)を示した。
実施例163トシル酸塩結晶形態AのXRPD回折パターンを図10に示す。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミドをメタノールに溶解し、p−トルエンスルホン酸(1当量)で処理し、蒸発乾固して、THF(0.5mL)中、1週間スラリー化した。混合物を遠心分離し、固体を濾取して、表題化合物を得た。
上記の方法で得た実施例163トシル酸塩結晶形態Bを、XRPD(Philips X-Pert MPDを使用して測定)およびDSCにより分析した。
DSCにより測定した実施例163のトシル酸塩結晶形態Bは、88℃、166℃および177℃(±2℃)で起こる、3回の吸熱事象を示した。
実施例163トシル酸塩結晶形態BのXRPD回折パターンを図11に示す。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミドをメタノールに溶解し、ジオキサン中4N HCl(過剰)で処理し、蒸発乾固して、THF(0.5mL)中、1週間スラリー化した。混合物を遠心分離し、固体を濾取して、表題化合物を得た。
上記方法で得た実施例163 HCl塩多形Aの結晶を、XRPD(Philips X-Pert MPDを使用して測定)およびDSCにより分析した。
DSCにより測定した実施例163 HCl塩多形Aの融点は、43℃、90℃および177℃(±2℃)で起こる、3回の吸熱事象を示した。
実施例163 HCl塩多形AのXRPD回折パターンを図12に示す。
式(I)の化合物がp38キナーゼを阻害する能力を次の生物学的アッセイを使用して測定し得る:
酵素アッセイを、ポリプロピレン96ウェルプレートで行った。次の溶液を各ウェルに添加した;10μLの1%(v/v)DMSOを含むアッセイ緩衝液(20mM 酢酸マグネシウム、0.005%(w/v)Tween−20、10mM DTT含有20mM HEPES pH7.4)中の化合物希釈または1%(v/v)DMSOのみを含むアッセイ緩衝液、36nM基質(ビオチニル化ATF2)を含む70μLのアッセイ緩衝液および10μLの適当に希釈したヒト活性組み換えp38α−6Hisタグ付き。p38のバッチによって、適当な希釈は、典型的に0.5nMの最終酵素濃度を与えるための5nM溶液であった。この段階で、背景コントロールウェルにも50μLのAlphaScreenクエンチ緩衝液(100mM EDTA、0.2%(w/v)ウシ血清アルブミン含有10mM HEPES pH7.4)を添加した。プレートをカバーし、4時間、37℃でプレインキュベートし、酵素反応を10μLの1mM ATP添加により開始させた。さらに45分間37℃でインキュベーション後、反応を50μL停止試薬の添加により停止させ、50μLの停止反応混合物を、不透明、白色96ウェルプレートに添加した。検出試薬、100mM EDTA、0.2%(w/v)ウシ血清アルブミン、0.3nM 抗ホスホATF2抗体および25μg/mLのAlphaScreenプロテインAアクセプターおよびドナービーズを含む25μLの10mM HEPES pH7.4を全ウェルに暗室で添加し、プレートを密封し、5時間〜24時間暗所に静置し、その後AlphaScreen読み出しをPerkin Elmer EnVisionリーダーを使用して取った。実施例化合物は、10μMの濃度で、p38αおよび/またはp38βの50%以上の阻害を示す。
Claims (20)
- 式(I):
R1およびR2は独立してH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ、CF3、およびCNから選択され;
R1aは水素であり;
R3は水素であり;
R4はH、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Cl、Br、CN、フェニルおよびCONH2から選択され、ここで、該メチルが所望によりNR12R13基で置換されていてよく;
R5はヘテロシクロアルキルおよびNR16R17から選択され;
R6はH、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシおよび(C3−C6)シクロアルキルから選択され;
R7はH、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシおよび(C3−C6)シクロアルキルから選択され;
R16はH、アリール、(C3−C7)シクロアルキルおよび
R17はH、(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび(C3−C7)シクロアルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは所望により(C1−C6)アルコキシ、(C3−C10)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびNR20R21から独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されていてよく;
R22はH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、OH、NR29R30、ヘテロシクロアルキルおよびアリールから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは所望により1個、2個または3個のR28基で置換されていてよく;そしてここで、該アリールは所望により(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ、CF3およびOHから独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されていてよく;
R23はHおよび(C1−C6)アルキルから選択され;
またはR22およびR23は、それらが結合している炭素原子と一体となって(C3−C7)シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
Xは結合または(CR24R25)n基であり;
R24およびR25は独立してH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、OH、ヘテロシクロアルキルおよびNR39R40から選択されるか;またはR24およびR25は、それらが結合している炭素原子と一体となってヘテロシクロアルキル環を形成してよく;
Zはアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリール環はR26およびR27で置換されており;
R26はH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、OH、アリール、O−アリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、O−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、O−ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル、O−(C3−C7)シクロアルキル、S(O)pR34、NR34R35およびCONR34R35から選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルまたは該(C1−C6)アルコキシは所望によりハロ、OH、ヘテロシクロアルキルまたはNR34R35から独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されていてよく;
R27はH、ハロおよび(C1−C6)アルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは所望により1個、2個または3個のハロ基で置換されていてよく;
またはR26およびR27は、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する炭素原子に結合しているとき、一体となってメチレンジオキシ基を形成してよく;
各R28は独立してNR29R30、ハロ、CH2CF3、CF3、ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、OR36、COOR42、CONR31R32およびSO2NR37R38から選択され;
R29およびR30は独立してH、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、SO2R41およびC(O)R41から選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望によりOH、NR56R57またはヘテロシクロアルキルで置換されていてよく;
R31およびR32は独立してH、(C1−C6)アルキルおよび(C3−C7)シクロアルキルから選択されるか;またはR31およびR32はそれらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりNR33、SおよびOから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい4〜7員環を形成し;
R34およびR35は独立してH、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、C−ヘテロシクロアルキルおよびC(O)O(C1−C6)アルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望によりOH、ハロ、(C1−C6)アルコキシ、NR58R59、C(O)OHおよびヘテロシクロアルキルで置換されていてよく;またはR34およびR35は、それらが結合している窒素と一体となって4〜7員環を形成し;
R36はH、(C1−C6)アルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望によりヘテロシクロアルキルで置換されていてよく;
R12、R13、R19、R20、R21、R33、R37、R38、R39、R40、R41およびR42は独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択され;
nは1または2であり;
各pは独立して0、1または2から選択され;
シクロアルキルは、所望によりアリール基と縮合していてよい非芳香族性炭素環式環であり、ここで、該シクロアルキル環は、所望により、可能であれば最大2個の二重結合を含んでよく;そしてここで、特記しない限り、該シクロアルキルは、所望により(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、ハロおよびNR43R44から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;
ヘテロシクロアルキルは、所望によりアリールまたはヘテロアリール基と縮合していてよい、C結合またはN結合3〜9員非芳香族性単または二環式環であり、ここで、該ヘテロシクロアルキル環は:
1個または2個のNR45原子、または
1個のN原子、または
1個のN原子と1個のNR45、または
1個のN原子、1個のNR45とS(O)pまたはO原子、または
1個のN原子とS(O)pまたはO原子、または
1個のS原子、または
1個のO原子を含み;
所望により、可能であれば、1個または2個の二重結合を含んでよく;そして所望により炭素を(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、ハロ、=O、NR46R47、−C(O)NR46R47、二価置換基−OCH2CH2O−(ここで、末端酸素原子は同じ環炭素原子に結合する)、末端炭素原子が同じ環炭素原子に結合する二価置換基−CH2NHCH2−、テトラヒドロ−1,1−ジオキシド−3−チエニル基、およびアリールから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望によりアリール、(C1−C6)アルコキシまたはOHで置換されていてよく;そしてここで各アリール基は所望により、所望によりNR34R35で置換されていてよい(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル、OH、CF3およびハロで置換されていてよく;
アリールは6個または10個の炭素原子を含む芳香環であり;ここで、特記しない限り、該アリールは所望により1個、2個または3個の(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、OH、ハロ、CN、CF3およびNR48R49から独立して選択される置換基で置換されていてよく;
ヘテロアリールは、1個または2個のN原子、および、所望により、NR50原子、または1個のNR50原子およびSまたはO原子、または1個のS原子、または1個のO原子を含む5員、6員、9員または10員芳香環であり;ここで、特記しない限り、該ヘテロアリールは所望により1個、2個または3個の(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、OH、ハロ、CN、CF3およびNR51R52から独立して選択される置換基で置換されていてよく;
R45はH、(C1−C6)アルキル、C(O)(C1−C6)アルキル、C(O)O(C1−C6)アルキルおよびアリールから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望より(C1−C3)アルコキシ、OH、ハロ、ヘテロシクロアルキルおよびNR29R30から選択される基で置換されていてよく;そしてここで、該C(O)O(C1−C6)アルキルは所望によりアリール基で置換されていてよく;
R50はH、(C1−C6)アルキルおよびC(O)O(C1−C6)アルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは所望により(C1−C3)アルコキシ、OH、ハロ、(C3−C6)シクロアルキルおよびNR53R54から選択される基で置換されていてよく;
R43、R44、R46、R47、R48、R49、R51、R52、R53、R54、R56、R57およびR59は、各々独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択され;
R58はHおよび(C1−C6)アルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは所望により(C1−C3)アルコキシおよびOHから選択される基で置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1aがHであり、R1がHおよびFから選択され、そしてR2が(C1−C4)アルキルおよびFから選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R3およびR4がHである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 式(IA)
R1およびR2は独立してH、(C1−C4)アルキルおよびFから選択され;
R22およびR23は、各々独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択され;
またはR22およびR23は、それらが結合している炭素原子と一体となって、(C3−C4)シクロアルキルを形成し;
R26は(C1−C6)アルコキシであり、それは所望によりNR34R35で置換されていてよく;そして
R34およびR35は独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望によりOHで置換されていてよい。〕
の化合物である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 次のものから選択される、請求項6に記載の化合物:
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−メチル−1−[2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[3−[[1−[2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−[[1−[2−[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−[[1−[2−[2−[[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−[[1−[2−[2−[[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]−1−メチルエチル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−[3−[[1−[2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−[[1−[2−[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミド
3−[3−({1−[2−(2−アミノエトキシ)フェニル]−1−メチルエチル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
3−[3−({1−[2−(2−アミノエトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミドおよび
N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−{[1−(2−{2−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エトキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−2−オキソピラジン−1(2H)−イル]−4−メチルベンズアミド
またはその薬学的に許容される塩。 - N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−[3−[[1−[2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミドである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−[[1−[2−[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミドである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 薬学的に許容される塩が酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、安息香酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、p−クロロベンゼンスルホン酸塩、シクロペンテート、2,5−ジクロロベシル酸塩、ジグルコン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、ラクトビオチン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パントテン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、プロピオン酸塩、ピバル酸塩、サッカリン、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、trans−桂皮酸塩、トリフルオロ酢酸塩、キシナホ酸塩、キシレート(p−キシレン−2−スルホン酸)、ウンデカン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸またはスルホン酸である、請求項8または9に記載の化合物。
- 遊離塩基のN−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−[3−[[1−[2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−ベンズアミドである、請求項1に記載の化合物。
- 遊離塩基のN−シクロプロピル−3−フルオロ−5−[3−[[1−[2−[2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−1(2H)−ピラジニル]−4−メチル−ベンズアミドである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 治療に使用するための、請求項1から12のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置に使用するための医薬の製造における、請求項1から12のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 喘息の処置に使用するための医薬の製造における、請求項1から12のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 請求項1から12のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1から12のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である第一活性成分と:−
・ ホスホジエステラーゼ阻害剤;
・ β2アドレナリン受容体アゴニスト;
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター;
・ プロテアーゼ阻害剤;
・ ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト;
・ 抗コリン剤;および
・ 非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される少なくとも1種のさらなる活性剤を組み合わせて含む、医薬品。
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