RU2542100C1 - Сокристаллическая форма теофиллина с дифлунисалом или диклофенаком - Google Patents

Сокристаллическая форма теофиллина с дифлунисалом или диклофенаком Download PDF

Info

Publication number
RU2542100C1
RU2542100C1 RU2013157469/04A RU2013157469A RU2542100C1 RU 2542100 C1 RU2542100 C1 RU 2542100C1 RU 2013157469/04 A RU2013157469/04 A RU 2013157469/04A RU 2013157469 A RU2013157469 A RU 2013157469A RU 2542100 C1 RU2542100 C1 RU 2542100C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
theophylline
diclofenac
diflunisal
solubility
measured data
Prior art date
Application number
RU2013157469/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Герман Леонидович Перлович
Алексей Николаевич Манин
Николай Геннадьевич Манин
Артём Олегович Суров
Александр Павлович Воронин
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской Академии Наук (ИХС РАН)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской Академии Наук (ИХС РАН) filed Critical Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской Академии Наук (ИХС РАН)
Priority to RU2013157469/04A priority Critical patent/RU2542100C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2542100C1 publication Critical patent/RU2542100C1/ru

Links

Images

Abstract

Изобретение относится к новым сокристаллам теофиллина с дифлунисалом или диклофенаком при молярном соотношении теофиллина с указанными компонентами 1 : 1. Сокристаллы обладают прежде всего противовоспалительным, жаропонижающим и противоболевым действием и пригодны для приготовления фармацевтических препаратов. Сокристалл дифлунисала с теофиллином имеет эндотермический пик от 183 до 195°C по данным измерений при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии и пики при 2θ(°) 5.2, 10.3, 11.9, 18.18, 23.5, 26.4 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке, а сокристаллическая форма диклофенака с теофиллином имеет эндотермический пик от 186 до 198°C по данным измерений при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии и пики при 2θ(°) 7.6, 12.2, 16.7, 17.4, 20.1, 27.0 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке. Получить сокристаллы можно в твердой фазе и в растворе. Сокристалл позволяет повысить растворимость в воде в 1.6 раз для дифлунисала и в 1.5 раз для диклофенака по сравнению с показателями растворимости в чистом виде. 12 ил., 4 пр.

Description

Изобретение относится к фармацевтическим препаратам, а именно к новым сокристаллам теофиллина с дифлунисалом или диклофенаком, пригодным для фармацевтических препаратов.
Уровень техники
1,3-диметил-7H-пурин-2,6-дион или теофиллин
Figure 00000001
Бронхолитическое средство, производное пурина.
Применяется для лечения бронхообструктивного синдрома любого генеза: бронхиальной астмы, ХОБЛ (хронического обструктивного бронхита, эмфиземы легких). Кроме этого используется при лечении легочной гипертензии, "легочном" сердце, отечном синдроме почечного генеза (в составе комбинированной терапии), ночном апноэ.
Ингибирует фосфодиэстеразу, увеличивает накопление в тканях циклического аденозинмонофосфата, блокирует аденозиновые рецепторы. Снижает поступление ионов кальция через каналы клеточных мембран, уменьшает сократительную активность гладкой мускулатуры. Расслабляет мускулатуру бронхов, кровеносных сосудов (главным образом сосудов мозга, кожи и почек).
Оказывает периферическое вазодилатирующее действие, стабилизирует мембрану тучных клеток, тормозит высвобождение медиаторов аллергических реакций. Увеличивает мукоцилиарный клиренс, стимулирует сокращение диафрагмы, улучшает функцию дыхательных и межреберных мышц, стимулирует дыхательный центр. Нормализуя дыхательную функцию, способствует насыщению крови кислородом и снижению концентрации углекислоты, усиливает вентиляцию легких в условиях гипокалиемии. Оказывает стимулирующее влияние на деятельность сердца, увеличивает силу сердечных сокращений и ЧСС, повышает коронарный кровоток и потребность миокарда в кислороде. Снижает тонус кровеносных сосудов (главным образом сосудов мозга, кожи и почек). Уменьшает легочное сосудистое сопротивление, понижает давление в «малом» круге кровообращения. Увеличивает почечный кровоток, оказывает умеренный диуретических эффект. Расширяет внепеченочные желчные пути. Тормозит агрегацию тромбоцитов (подавляет фактор активации тромбоцитов и PgE2 альфа), повышает устойчивость эритроцитов к деформации (улучшает реологические свойства крови), уменьшает тромбообразование и нормализует микроциркуляцию. Замедленное высвобождение действующего вещества из таблеток обеспечивает достижение терапевтического уровня теофиллина в крови через 3-5 часов после приема и его сохранение в течение 10-12 часов, так что эффективные концентрации теофиллина в крови в течение суток поддерживаются при приеме препарата 2 раза в день.
2′,4′-дифтор-4-гидроксибифенил-3-карбоксильная кислота или дифлунисал,
Figure 00000002
лекарственное средство - анальгетик и антипиретик из группы производных салициловой кислоты, обладающее обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным действием.
Дифлунисал используется для облегчения боли, сопровождающейся воспалением, и симптоматической терапии ревматоидного артрита и остеоартрита.
Хотя механизм его действия точно не установлен, в большей степени он, вероятно, обусловлен угнетением синтеза простагландинов путем действия на арахидоновую кислоту.
2-(2-(2,6-дихлорфениламино)фенил)уксусная кислота или дклофенак -
Figure 00000003
нестероидный противовоспалительный препарат из группы производных фенилуксусной кислоты. В лекарственных формах используется в виде натриевой соли. В настоящее время данный препарат применяется в хирургии, травматологии, спортивной медицине, неврологии, гинекологии, урологии, онкологии, офтальмологии. Данный препарат входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств. Диклофенак оказывает выраженное противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие. При ревматических заболеваниях противовоспалительные и анальгезирующие свойства диклофенака обеспечивают клинический эффект, характеризующийся значительным уменьшением выраженности таких проявлений заболеваний, как боль в покое и при движении, утренняя скованность и припухлость суставов, а также улучшением функционального состояния. При посттравматических и послеоперационных воспалительных явлениях диклофенак быстро купирует боли (возникающие как в покое, так и при движении), уменьшает воспалительный отек и отек послеоперационной раны.
При применении диклофенака в таблетках и суппозиториях отмечен выраженный анальгезирующий эффект препарата при умеренной и сильной боли неревматического происхождения. Также было установлено, что диклофенак способен понижать болевые ощущения и снижать кровопотерю при первичной дисменорее.
Кроме того, диклофенак облегчает приступы мигрени (при применении в суппозиториях).
Существуют данные о противоопухолевом действии диклофенака, как и других НПВС, реализуемом посредством ингибирования СОХ-2 и апрегуляции 15-PGDH. [Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs Suppress Glioma via 15-Hydroxyprostaglandin Dehydrogenase. // Cancer Research 68, 6978, September 1, 2008. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-5675].
Хотя наиболее значимой характеристикой лекарственных соединений (к примеру, НСПВС) является терапевтическая эффективность, не менее важным с точки зрения фармакокинетических показателей являются формы предполагаемого лекарственного препарата. Например, аморфная форма, соль, сокристалл, полиморфные модификации, поскольку они имеют различные физические и химические свойства, что сказывается на фармацевтических параметрах API, таких как стабильность при хранении, сжимаемость и другие. Одними из определяющих факторов биодоступности являются растворимость и кинетические показатели растворения, поскольку низкая растворимость лекарственного соединения в биологических жидкостях приводит к низкой эффективности лекарственного препарата и усилению побочных эффектов. Так, применение диклофенака может привести к боли в эпигастральной области, тошноте, рвоте, диарее, спазмам в животе, диспепсии, метеоризму, анорексии. Кроме этого, в редких случаях к желудочно-кишечному кровотечению, язве желудка и кишечника. Побочные эффекты со стороны периферической нервной системы, такие как головная боль, головокружение, сонливость; в редких случаях - дезориентация, расстройства памяти, ночные кошмары, депрессия и прочее. В случае применения дифлунисала возможные побочные явления в основном такие же, как при применении других нестероидных противовоспалительных препаратов (диспепсические явления, аллергические кожные реакции, проходящие и др.). Поэтому увеличение растворимости выбранных препаратов нестероидного противовоспалительного действия является актуальной технической задачей.
Известны различные способы повышения скорости и уровня растворимости лекарственного соединения:
- тонкое измельчение для создания большей площади поверхности растворяемого соединения [Chaumeil J.С. Micronisation: a method of improving the Bioavailability of poorly soluble drugs // Methods Find. Exp. Clin. Pharmcol. - 1998 - 20(3) - P.211-215],
- использование солей исследуемых объектов с улучшенной растворимостью [Agharkar S., Lindenbaum S., Higuchi T. Enhancement of solubility of drug salts by hydrophilic counter-ions: properties of organic salts of an anti-malarial drug // J. Pharm. Sci. - 1976 - 65(5) - P.747-749],
- растворение в сложных [Amin K., Dannenfelser R.-M., Zielinski J., Wang B. Lyophilization of polyethylene glycol mixtures // J. Pharm. Sci. - 2004 - 93(9) - P.2244-2249] и мицеллярных растворителях [Torchillin V.Р. Micellar nanocarriers: pharmaceutical perspectives // Pharm. Res. - 2007 - 24(1) - P.1-16],
- образование супрамолекулярных комплексов с циклодекстринами [Rajewski R.A., Stella V.J. Pharmaceutical applications of cyclodextrins. 2. In vivo drug delivery // J. Pharm. Sci. - 1996 - 85(11) - P.1142-1169],
- использование фосфолипидных везикул, наполненных липофильными соединениями [Humberstone A.J., Charman W.N. Lipid-based vehicles for the oral delivery of poorly soluble drugs // Adv. Drug Deliv. Rev. - 1997 - 25(1) - P.103-128].
Однако известные способы обладают недостатками, ограничивающими возможность их использования. Так, хотя тонкое измельчение увеличивает скорость растворения лекарственного средства, однако оно не увеличивает равновесную растворимость вещества. Часто для лекарственных соединений возрастание ван-дер-ваальсовых взаимодействий между мелкими частицами и их электростатическое притяжение ведут к уменьшению эффективной площади растворения и, таким образом, ограничивается предел их биологической активности.
Повышение растворимости лекарственного соединения путем создания его солей неприемлемо, так как в фармацевтике используются в основном слабоионизируемые и нейтральные молекулы, а соли в данный класс соединений не входят.
Использование сложных и мицеллярных растворителей предполагает приемлемую растворимость и совместимость молекул лекарственного соединения с растворителем, что не всегда достижимо.
Повышение растворимости путем образования комплексов с циклодекстринами, а также использование фосфолипидных везикул применимо для лекарственных соединений пролонгированного действия, однако, не редко требуются лекарства быстрого действия, например нестероидные противовоспалительные средства.
Известно также, что повысить растворимость можно за счет образования сокристаллической формы API с компонентом, способствующим увеличению растворения. Сокристаллы представляют собой супрамолекулярные системы, где одним из компонентов является плохо растворимый активный фармацевтический ингредиент, т.е. молекула лекарственного соединения, тогда как в качестве второго компонента выступает молекула хорошо растворимого соединения, которая полностью усваивается организмом и участвует в ферментативных процессах. [Lara-Ochoa F. and Espinosa-Pérez G. Cocrystals definitions // Supramolecular Chemistry. - 2007 - 19(8) - P.553-557].
Сокристаллы, использующиеся в фармацевтической индустрии, привлекательны тем, что дают возможность получения новых кристаллических форм активного фармацевтического ингредиента со специальными свойствами, такими как улучшенная растворимость, термическая стабильность, улучшенные механические свойства и др. При этом возможность выбора компонентов сокристалла значительно облегчает так сказать точную настройку физических свойств сокристалла.
Сокристаллы теофиллина с дифлунисалом или диклофенаком могут использоваться в фармацевтических целях.
Сущность изобретения
Техническая задача изобретения состояла в поиске сокристаллической формы теофиллина с дифлунисалом или диклофенаком, позволяющая повысить их растворимость, и пригодная для использования в фармацевтической промышленности.
Сущность изобретения состоит в следующем:
1. Сокристаллическая форма теофиллина с дифлунисалом или диклофенаком, где молярное соотношение теофиллина с компонентами составляет 1:1, причем сокристалл дифлунисала с теофиллином имеет эндотермический пик от 183 до 195°C по данным измерений при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии и пики при 2θ(°) 5.2, 10.3, 11.9, 18.18, 23.5, 26.4 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке, а сокристаллическая форма диклофенака с теофиллином имеет эндотермический пик от 186 до 198°C по данным измерений при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии и пики при 2θ(°) 7.6, 12.2, 16.7, 17.4, 20.1, 27.0 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке.
Заявленное изобретение позволяет получить следующее преимущество - повышение растворимости в воде в 1.6 для дифлунисала и 1.5 раза для диклофенака. Данные по растворимости были получены для водного раствора при комнатной температуре на установке для измерения растворимости твердых соединений методом изотермического насыщения. Пробы отбирали в точках примерно 0.1, 0.2, 0.33, 0.5, 0.75, 1, 1.33, 1.5, 2, 2.5, 3 часа и анализировали при помощи спектрофотометра VARIAN CARY 50 в ультрафиолетовой области спектра, рабочий диапазон длин волн λ=190÷400 нм.
Заявленная новая сокристаллическая форма - твердые кристаллические стабильные вещества, не распадаются, не подвержены воздействию влаги и удобны для приготовления стабильных фармацевтических препаратов.
Структура заявленного сокристалла доказана двумя методами, в совокупности достаточными для утверждения об образовании нового соединения:
- дифракция в рентгеновских лучах (XPRD),
- дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC).
На фиг.1 представлен типичный профиль XPRD сокристалла теофиллин : дифлунисал (1:1).
На фиг.2 представлен типичный профиль XPRD сокристалла теофиллин : диклофенак (1:1).
На фиг.3 представлен типичный профиль XPRD теофиллина в чистом виде.
На фиг.4 представлен типичный профиль XPRD дифлунисала в чистом виде.
На фиг.5 представлен типичный профиль XPRD диклофенака в чистом виде.
На фиг.6 представлена типичная термограмма DSC сокристалла теофиллин : дифлунисал (1:1).
На фиг.7 представлена типичная термограмма DSC сокристалла теофиллин : диклофенак (1:1).
На фиг.8 представлена типичная термограмма DSC теофиллина в чистом виде.
На фиг.9 представлена типичная термограмма DSC дифлунисала в чистом виде.
На фиг.10 представлена типичная термограмма DSC диклофенака в чистом виде.
На фиг.11 представлены данные по растворимости для сокристалла теофиллин : дифлунисал (1:1) и его компонентов в чистом виде.
На фиг.12 представлены данные по растворимости для сокристалла теофиллин : диклофенак (1:1) и его компонентов в чистом виде.
Сведения, подтверждающие возможность воспроизведения изобретения
Для получения заявленного сокристалла использовали следующие вещества:
- теофиллин - фирма производитель «Sigma-Aldrich», lot T1633, CAS 58-55-9, чистота 99%.
- дифлунисал - фирма производитель «Sigma-Aldrich», lot D3281, CAS 22494-42-4, чистота analitycal standart.
- диклофенак - очищен в Alchemie USA, INC (Plantsville), lot DFA/303002, CAS 15307-86-5, чистота 99%.
- Метанол - аналитический реагент, производитель Labscan, «ХимМед».
Новые сокристаллические формы теофиллина в существенной степени характеризуются результатами XPRD, показанными на Фиг.1 и 2, и в существенной степени описывается данными термограммы DSC, представленными на Фиг.6 и 7.
Получить заявленные сокристаллы можно и в твердой фазе и в растворе.
Пример 1
Смесь 20.93 мг (0,116 ммоль) теофиллина и 29.07 мг (0,116 ммоль) дифлунисала поместили в агатовую ячейку для перемола в планетарной микромельнице, к смеси добавили 0,05 мл метанола (согласно соотношению 1 мкл растворителя на 1 мг смеси). В ячейку были помещены 10 агатовых шариков диаметром 3 мм. Процесс перемолки на скорости 600 об/мин продолжался дважды по полчаса с перерывом 5 минут. После перемолки ячейка была оставлена в вытяжном шкафу до полного испарения остатка растворителя. Оставшийся порошок представлял собой сокристалл теофиллин : дифлунисал (1:1), что было подтверждено данными XPRD и DSC. Полученный профиль XPRD конечного продукта в существенной степени соответствовал тому, что показан на Фиг.1. Полученная термограмма DSC конечного продукта в существенной степени соответствовала тому, что показана на Фиг.6.
Пример 2
Смесь 18.91 мг (0, 105 ммоль) теофиллина и 31.09 мг (0,105 ммоль) диклофенака поместили в агатовую ячейку для перемола в планетарной микромельнице, к смеси добавили 0,05 мл метанола (согласно соотношению 1 мкл растворителя на 1 мг смеси). В ячейку были помещены 10 агатовых шариков диаметром 3 мм. Процесс перемолки на скорости 600 об/мин продолжался дважды по полчаса с перерывом 5 минут. После перемолки ячейка была оставлена в вытяжном шкафу до полного испарения остатка растворителя. Оставшийся порошок представлял собой сокристалл теофиллин : диклофенак (1:1), что было подтверждено данными XPRD и DSC. Полученный профиль XPRD конечного продукта в существенной степени соответствовал тому, что показан на Фиг.2. Полученная термограмма DSC конечного продукта в существенной степени соответствовала тому, что показана на Фиг.7.
Пример 3
Смесь 20.93 мг (0,116 ммоль) теофиллина и 29.07 мг (0,116 ммоль) дифлунисала растворили в 2 мл метанола до полного растворения. Полученный прозрачный раствор оставили в вытяжном шкафу до полного испарения растворителя. Оставшийся порошок представлял собой сокристалл теофиллин : дифлунисал (1:1), что подтверждено данными DSC, термограмма которой полностью совпадала с термограммой DSC конечного продукта полученного по Примеру 1.
Пример 4
Смесь 18.91 мг (0,105 ммоль) теофиллина и 31.09 мг (0,105 ммоль) диклофенака растворили в 2 мл метанола до полного растворения. Полученный прозрачный раствор оставили в вытяжном шкафу до полного испарения растворителя. Оставшийся порошок представлял собой сокристалл теофиллин : диклофенак (1:1), что подтверждено данными DSC, термограмма которой полностью совпадала с термограммой DSC конечного продукта, полученного по Примеру 1.
Заявленные сокристаллы теофиллина могут использоваться для производства средства для облегчения боли, сопровождающейся воспалением, и симптоматической терапии ревматоидного артрита и остеоартрита, при посттравматических и послеоперационных воспалительных явлениях для облегчения приступов мигрени и в других случаях.

Claims (1)

  1. Сокристаллическая форма теофиллина с дифлунисалом или диклофенаком, где молярное соотношение теофиллина с компонентами составляет 1:1, причем сокристалл дифлунисала с теофиллином имеет эндотермический пик от 183 до 195°C по данным измерений при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии и пики при 2θ(°) 5.2, 10.3, 11.9, 18.18, 23.5, 26.4 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке, а сокристаллическая форма диклофенака с теофиллином имеет эндотермический пик от 186 до 198°C по данным измерений при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии и пики при 2θ(°) 7.6, 12.2, 16.7, 17.4, 20.1, 27.0 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке.
RU2013157469/04A 2013-12-24 2013-12-24 Сокристаллическая форма теофиллина с дифлунисалом или диклофенаком RU2542100C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2013157469/04A RU2542100C1 (ru) 2013-12-24 2013-12-24 Сокристаллическая форма теофиллина с дифлунисалом или диклофенаком

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2013157469/04A RU2542100C1 (ru) 2013-12-24 2013-12-24 Сокристаллическая форма теофиллина с дифлунисалом или диклофенаком

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2542100C1 true RU2542100C1 (ru) 2015-02-20

Family

ID=53288922

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013157469/04A RU2542100C1 (ru) 2013-12-24 2013-12-24 Сокристаллическая форма теофиллина с дифлунисалом или диклофенаком

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2542100C1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2617849C1 (ru) * 2016-05-31 2017-04-28 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук (ИХР РАН) Сокристаллическая форма дифлунисала
RU2805752C2 (ru) * 2022-03-01 2023-10-23 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Со-кристаллические формы теофиллина

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011023146A1 (en) * 2009-08-26 2011-03-03 Zentiva, K.S. Imatinib mesylate polymorphs generated by crystallization in aqueous inorganic salt solutions
RU2011119608A (ru) * 2008-10-17 2012-11-27 Лабораторьос Дель Др. Эстеве, С.А. Сокристаллические формы трамадола и nsaid
RU2011135627A (ru) * 2009-02-20 2013-03-27 Астразенека Аб Тонзилатная соль производного 5-пиразолил-2-пиридона, полезная в лечении copd
RU2012116124A (ru) * 2009-09-21 2013-10-27 Вандербилт Юниверсити О-БЕНЗИЛ НИКОТИНАМИДНЫЕ АНАЛОГИ КАК ПОЗИТИВНЫЕ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЕ МОДУЛЯТОРЫ mGluR5

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2011119608A (ru) * 2008-10-17 2012-11-27 Лабораторьос Дель Др. Эстеве, С.А. Сокристаллические формы трамадола и nsaid
RU2011135627A (ru) * 2009-02-20 2013-03-27 Астразенека Аб Тонзилатная соль производного 5-пиразолил-2-пиридона, полезная в лечении copd
WO2011023146A1 (en) * 2009-08-26 2011-03-03 Zentiva, K.S. Imatinib mesylate polymorphs generated by crystallization in aqueous inorganic salt solutions
RU2012116124A (ru) * 2009-09-21 2013-10-27 Вандербилт Юниверсити О-БЕНЗИЛ НИКОТИНАМИДНЫЕ АНАЛОГИ КАК ПОЗИТИВНЫЕ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЕ МОДУЛЯТОРЫ mGluR5

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
& RU2526038. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2617849C1 (ru) * 2016-05-31 2017-04-28 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук (ИХР РАН) Сокристаллическая форма дифлунисала
RU2805752C2 (ru) * 2022-03-01 2023-10-23 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Со-кристаллические формы теофиллина

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5466006B2 (ja) 非常に速い皮膚浸透率を有するアセトアミノフェン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ
JP5759672B2 (ja) アスピリンの正荷電水溶性プロドラッグ
JP5144658B2 (ja) イブプロフェンの正荷電水溶性プロドラッグ
TWI657826B (zh) Complex of angiotensin II receptor antagonist metabolite and NEP inhibitor and preparation method thereof
JP2012531408A (ja) 新規なサリチル酸塩
Dai et al. Modulating the solubility and pharmacokinetic properties of 5-fluorouracil via cocrystallization
JP2022545195A (ja)
RU2542100C1 (ru) Сокристаллическая форма теофиллина с дифлунисалом или диклофенаком
HUT59692A (en) Process for producing complexes containing s/+/-phenyl-alkanoic acids and aminosugars
CA3153397C (en) Compounds comprising curcumin and basic amino acids
JP6159885B2 (ja) ジロートンクリーム剤形の局所用抗炎症薬学的組成物
RU2250103C2 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ (R)-АРИЛПРОПИОНОВЫХ КИСЛОТ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЮДЕЙ И ЖИВОТНЫХ, НА КОТОРЫЕ МОЖНО ОКАЗЫВАТЬ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ ПУТЕМ ИНГИБИРОВАНИЯ АКТИВАЦИИ NF-κВ
US20200360335A1 (en) Stable pharmaceutical composition containing non-steroidal anti-inflammatory drug derivative
HUT59656A (en) Process for producing s/+/-phenyl-alkanoic acids and alpha-amino-acids containing complexes and pharmaceutical compositions containing them as active components
Chi et al. Sodium salts and solvate of rebamipide: Synthesis, structure, and pharmacokinetic study
JP5905411B2 (ja) アスピリンの正荷電水溶性プロドラッグ
JP6289438B2 (ja) アスピリンの正荷電水溶性プロドラッグ
CN104418818A (zh) 帕瑞昔布钠无水化合物
Reis et al. Crystallization of isoniazid in choline-based ionic liquids: Physicochemical properties and anti-tuberculosis activity
RU2536484C1 (ru) Сокристаллическая форма нифлумовой кислоты с изоникотинамидом или кофеином
RU2539350C1 (ru) Сокристаллическая форма 2-гидроксибензамида с салициловой кислотой
JP6588485B2 (ja) アスピリンの正荷電水溶性プロドラッグ
RU2497804C1 (ru) Сокристаллическая форма 2-гидроксибензамида с 4-аминобензойной кислотой
RU2521572C1 (ru) Сокристаллическая форма фенбуфена
JP5855599B2 (ja) 非常に速い皮膚浸透率を有するアセトアミノフェン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20151225

NF4A Reinstatement of patent

Effective date: 20170320

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20191225