JP5134248B2 - ジヒドロピリジノン誘導体 - Google Patents
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Description
Aはアリールまたはヘテロアリール環を表し、
R1、R2およびR3は、相互に独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−C6−アルキル、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシまたはトリフルオロメトキシを表し、ここで、C1−C6−アルキルおよびC1−C6−アルコキシは、ヒドロキシおよびC1−C4−アルコキシからなる群から選択される1個ないし3個の同一かまたは異なる基で、さらに置換されていてもよく、
R4は、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C2−C6−アルケンオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C3−C8−シクロアルキルアミノカルボニル、N−(複素環)−アミノカルボニルまたはシアノを表し、ここで、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−C1−C6−アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−C1−C4−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−およびジ−C1−C4−アルキルアミノカルボニル、C1−C4−アルキルカルボニルアミノ、フェニル、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される1個ないし3個の同一かまたは異なる基で置換されていてもよく(ここで、フェニルは、ハロゲンでさらに置換されていてもよい)、そして、N−(複素環)−アミノカルボニルは、C1−C4−アルキルまたはベンジルでさらに置換されていてもよく、
R5は、C1−C4−アルキルを表し、
R6は、
−式
−式
−式
−式
{ここで、R6Bは、
・フェニルまたは5員ないし6員のヘテロアリール(これらの各々は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、C1−C6−アルキル、ヒドロキシカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニルおよびC1−C6−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される3個までの基によりさらに置換されていてもよい)、
・C3−C8−シクロアルキル、
・C1−C6−アルキル(これは、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、5員ないし6員の複素環により、または、5員ないし6員のヘテロアリールもしくはフェニル(これらは、C1−C4−アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される3個までの基によりさらに置換されていてもよい)により置換されている)、
・5員ないし6員のヘテロアリールカルボニル、および
・C1−C6−アルコキシカルボニル
からなる群から選択される}、
−式
−式
−式
−モノ−またはジ−C1−C6−アルキルアミノカルボニル
{ここで、アルキル部分または少なくとも1個のアルキル部分は、各々、
・フェニルまたは5員ないし6員のヘテロアリール(これらの各々は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−C4−アルキル、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジ−C1−C4−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよびC1−C4−アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の基によりさらに置換されている)、
・C1−C6−アルコキシ(これは、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、ジ−C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルによりさらに置換されている)、
・フェノキシ、
・N−C1−C4−アルキル−N−フェニルアミノ、
・C3−C8−シクロアルキル、
・シアノ、または、
・式
により置換されている}、
−N−C1−C6−アルキル−N−C3−C8−シクロアルキルアミノカルボニル(ここで、アルキル部分は、フェニル、5員ないし6員のヘテロアリール、ヒドロキシカルボニルまたはC1−C6−アルコキシカルボニルによりさらに置換されていてもよい)、
−アリールアミノカルボニル(ここで、アリール部分は、トリフルオロメチルおよびC1−C4−アルキルからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の基によりさらに置換されている)、
−N−C1−C6−アルキル−N−アリールアミノカルボニル(ここで、アリール部分は、C1−C4−アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されている、かつ/または、アルキル部分は、フェニルにより置換されている)、
または、
−式
を表し、
R7は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−C6−アルキル、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシまたはトリフルオロメトキシを表し、ここで、C1−C6−アルキルおよびC1−C6−アルコキシは、ヒドロキシおよびC1−C4−アルコキシからなる群から選択される1個ないし3個の同一かまたは異なる基でさらに置換されていてもよく、
そして、
Y1、Y2、Y3、Y4およびY5は、相互に独立して、CHまたはNを表し、ここで、この環は、0個、1個または2個の窒素原子を含有する、
の化合物に関する。
本発明によると、生理的に許容し得る塩は、一般に化合物(I)と、この目的で常套に使用される無機または有機の塩基または酸との反応により入手可能な非毒性の塩である。化合物(I)の医薬的に許容し得る塩の非限定的な例には、アルカリ金属塩(例えば、リチウム、カリウムおよびナトリウム塩)、アルカリ土類金属塩(マグネシウムおよびカルシウム塩など)、第四級アンモニウム塩(例えば、トリエチルアンモニウム塩)、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、二炭酸塩、二硫酸塩、二酒石酸塩、ホウ酸塩(borates)、臭化物、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフタレン酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、吉草酸塩、および医療目的に使用される他の塩が含まれる。
本発明の化合物またはそれらの塩の溶媒和物は、本化合物の溶媒との化学量論的組成物である。
アルキルは、一般に、1個ないし6個、好ましくは1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を表す。非限定的な例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、tert.−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルが含まれる。同義が、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニルおよびアルコキシカルボニルアミノなどの基に適用される。
アリールオキシカルボニルは、例示的に、そして好ましくは、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルを表す。
アリールアミノカルボニルは、例示的に、そして好ましくは、フェニルアミノカルボニルおよびナフチルアミノカルボニルを表す。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
結合に隣接する*記号は、分子中の結合点を示す。
Aがアリールまたはヘテロアリール環を表し、
R1、R2およびR3が、相互に独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−C6−アルキル、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシまたはトリフルオロメトキシを表し、ここで、C1−C6−アルキルおよびC1−C6−アルコキシは、ヒドロキシおよびC1−C4−アルコキシからなる群から選択される1個ないし3個の同一かまたは異なる基でさらに置換されていてもよく、
R4が、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−C1−C4−アルキルアミノカルボニルまたはシアノを表し、ここで、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−C1−C4−アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−C1−C4−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−およびジ−C1−C4−アルキルアミノカルボニル、C1−C4−アルキルカルボニルアミノおよびヘテロアリールからなる群から選択される1個ないし3個の同一かまたは異なる基で置換されていてもよく、
R5がC1−C4−アルキルを表し、
R6が、
−式
−式
{ここで、R6Bは、
・フェニルまたはピリジル(これらの各々は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、C1−C6−アルキル、ヒドロキシカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニルおよびC1−C6−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される3個までの基によりさらに置換されていてもよい)、
・C1−C6−アルキル(これは、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、5員ないし6員の複素環により、または5員ないし6員のヘテロアリールまたはフェニル(これらは、C1−C4−アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される3個までの基によりさらに置換されていてもよい)により置換されている)、
・C1−C6−アルコキシカルボニル
からなる群から選択される}、
−モノ−またはジ−C1−C6−アルキルアミノカルボニル
{ここで、アルキル部分または少なくとも1個のアルキル部分は、各々、
・フェニルまたは5員ないし6員のヘテロアリール(これらの各々は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−C4−アルキル、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジ−C1−C4−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよびC1−C4−アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の基によりさらに置換されている)、
・C1−C6−アルコキシ(これは、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、ジ−C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルによりさらに置換されている)、
・式
により置換されている}、
または、
−N−C1−C6−アルキル−N−C3−C8−シクロアルキルアミノカルボニル(ここで、アルキル部分は、フェニル、5員ないし6員のヘテロアリール、ヒドロキシカルボニルまたはC1−C6−アルコキシカルボニルによりさらに置換されていてもよい)、
R7が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−C6−アルキル、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシまたはトリフルオロメトキシを表し、ここで、C1−C6−アルキルおよびC1−C6−アルコキシは、ヒドロキシおよびC1−C4−アルコキシからなる群から選択される1個ないし3個の同一かまたは異なる基でさらに置換されていてもよく、
そして、
Y1、Y2、Y3、Y4およびY5が、相互に独立して、CHまたはNを表し、ここで、この環は、0個、1個または2個の窒素原子を含有する、
一般式(I)の化合物に関する。
Aがフェニルまたはピリジル環を表し、
R1、R2およびR3が、相互に独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表し、
R4が、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニルまたはシアノを表し、ここで、C1−C6−アルキルカルボニルおよびC1−C6−アルコキシカルボニルは、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−C1−C4−アルキルアミノからなる群から選択される1個ないし2個の同一かまたは異なる基で置換されていてもよく、
R5がメチルを表し、
R6が、
−式
−式
{ここで、R6Bは、
・フェニルまたはピリジル(これらの各々は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、C1−C4−アルキル、ヒドロキシカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニルおよびC1−C4−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される3個までの基によりさらに置換されていてもよい)、
・C1−C4−アルキル(これは、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、ジ−C1−C4−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チエニルにより、またはフェニル(これは、C1−C4−アルキル、フルオロ、クロロおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される3個までの基によりさらに置換されていてもよい)により置換されている)、および、
・C1−C4−アルコキシカルボニル、
からなる群から選択される}、
−モノ−またはジ−C1−C4−アルキルアミノカルボニル
{ここで、アルキル部分または少なくとも1個のアルキル部分は、各々、
・フェニル、ピリジルまたはピリミジニル(これらの各々は、フルオロ、クロロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−C4−アルキル、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジ−C1−C4−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよびC1−C4−アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の基によりさらに置換されている)、
・C1−C4−アルコキシ(これは、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、ジ−C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルによりさらに置換されている)、または、
・式
により置換されている}、
または、
−N−C1−C4−アルキル−N−C3−C6−シクロアルキルアミノカルボニル(ここで、アルキル部分は、フェニル、フリル、ピリジル、ヒドロキシカルボニルまたはC1−C4−アルコキシカルボニルによりさらに置換されていてもよい)、
を表し、
R7が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルまたはエチルを表し、
そして、
Y1、Y2、Y3、Y4およびY5が、各々CHを表す、
一般式(I)の化合物に関する。
Aがフェニル環を表し、
R1が水素を表し、
R2がシアノ、ブロモまたはニトロを表し、
R3が水素を表し、
R4がC1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニルまたはシアノを表し、ここで、C1−C4−アルキルカルボニルおよびC1−C4−アルコキシカルボニルは、ヒドロキシカルボニルまたはC1−C4−アルコキシカルボニルで置換されていてもよく、
R5がメチルを表し、
R6が、
−式
−式
{ここで、R6Bは、
・フェニルまたはピリジル(これらの各々は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、C1−C4−アルキル、ヒドロキシカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニルおよびC1−C4−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される3個までの基によりさらに置換されていてもよい)、
・C1−C4−アルキル(これは、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、ジ−C1−C4−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チエニルにより、またはフェニル(これは、C1−C4−アルキル、フルオロ、クロロおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される3個までの基によりさらに置換されていてもよい)により置換されている)、および、
・C1−C4−アルコキシカルボニル、
からなる群から選択される}、
−モノ−またはジ−C1−C4−アルキルアミノカルボニル
{ここで、アルキル部分または少なくとも1個のアルキル部分は、各々、
・フェニル、ピリジルまたはピリミジニル(これらの各々は、フルオロ、クロロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−C4−アルキル、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジ−C1−C4−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよびC1−C4−アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の基によりさらに置換されている)、
・C1−C4−アルコキシ(これは、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、ジ−C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルによりさらに置換されている)、または、
・式
により置換されている}、
−N−C1−C4−アルキル−N−C3−C6−シクロアルキルアミノカルボニル(ここで、アルキル部分は、フェニル、フリル、ピリジル、ヒドロキシカルボニルまたはC1−C4−アルコキシカルボニルによりさらに置換されていてもよい)、
R7が、トリフルオロメチルまたはニトロを表し、
そして、
Y1、Y2、Y3、Y4およびY5が、各々CHを表す、
一般式(I)の化合物に関する。
他の同様に好ましい実施態様では、本発明は、R1が水素である一般式(I)による化合物に関する。
他の同様に好ましい実施態様では、本発明は、R2がシアノである、特に、Aがフェニルであり、R2がジヒドロピリジノン環に対してパラ位に位置するシアノである、一般式(I)による化合物に関する。
他の同様に好ましい実施態様では、本発明は、R3が水素である一般式(I)による化合物に関する。
他の同様に好ましい実施態様では、本発明は、R4がアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはシアノである、一般式(I)による化合物に関する。
他の同様に好ましい実施態様では、本発明は、R5がメチルである一般式(I)による化合物に関する。
他の同様に好ましい実施態様では、本発明は、R7がトリフルオロメチルまたはニトロである一般式(I)による化合物に関する。
[A]一般式(II)
の化合物を、水で加水分解するか、
または、
の化合物を、一般式(IV)
の化合物と反応させるか、
または、
の化合物を、一般式(VI)
の化合物と、N−テトラブチルアンモニウムフルオリドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基の存在下で反応させ、一般式(VII)
の化合物を得、次いで、それを、Amberlyst(登録商標)-15 などの酸性イオン交換樹脂および硫酸マグネシウムなどの脱水剤の存在下、一般式(I)の化合物に環化する。
この方法に適する溶媒は、一般的に、反応条件下で変化しない常套の有機溶媒である。これらには、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールもしくはt−ブタノールなどのアルコール類、またはペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの炭化水素類、または、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタンもしくはクロロベンゼンなどのハロゲノ−炭化水素類が含まれる。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。本方法に好ましいのは、水および酢酸である。
本方法は、一般的に、常圧で実施する。しかしながら、加圧または減圧下で実施することも可能である(例えば、0.5ないし5バールの範囲)。
の化合物を、塩基の存在下、三成分反応で、一般式(VIII)および(IX)
の化合物と縮合することにより、合成できる。あるいは、一般式(VIII)および(IX)の化合物を最初に反応させ、次いで、得られる生成物を単離して、またはせずに、一般式(III)の化合物と第2段階で反応させることができる。
本方法は、一般的に、常圧で実施する。しかしながら、加圧または減圧下で実施することも可能である(例えば、0.5ないし5バールの範囲)。
の化合物を、一般式(XI)
の化合物と反応させることにより、合成できる。
本方法は、一般的に、常圧で実施する。しかしながら、加圧または減圧下で実施することも可能である(例えば、0.5ないし5バールの範囲)。
一般式(VIII)、(IX)、(X)および(XI)の化合物は、それ自体知られているか、常套の方法により製造できる。
方法[B]のために、一般式(IV)の化合物は、その場で製造できるか、または、第1段階で、一般式(VIII)および(XII)の化合物を反応させることができ、得られる生成物を一般式(III)の化合物と第2段階で反応させる。
本方法は、一般的に、常圧で実施する。しかしながら、加圧または減圧下で実施することも可能である(例えば、0.5ないし5バールの範囲)。
の化合物と、塩基の存在下で反応させることにより製造できる。
本方法は、一般的に、常圧で実施する。しかしながら、加圧または減圧下で実施することも可能である(例えば、0.5ないし5バールの範囲)。
一般式(XII)の化合物はそれ自体知られているか、または、それらは常套の方法により製造できる。
反応(V)+(VI)→(VII)は、好ましくは、室温で、溶媒としてのテトラヒドロフラン中で実施する。反応(VII)→(I)は、好ましくは、メタノールまたはエタノールなどのアルコール性溶媒中、+20℃ないし+80℃の温度範囲で実施する。
本方法は、一般的に、常圧で実施する。しかしながら、加圧または減圧下で実施することも可能である(例えば0.5ないし5バールの範囲)。
一般式(V)の化合物は、一般式(VIII)と(XI)の化合物のクネベナーゲル縮合により入手可能である。
スキーム1
一般式(V)の化合物を、一般式(XIII)
の化合物と、上記の2段階の順序で反応させ、一般式(XIV)
の化合物を得、
次いで、それを水素化分解(Z=ベンジルについて)またはパラジウムに触媒されるアリルエステル切断(Z=アリルについて)により、一般式(XV)
のカルボン酸に変換し、続いて第1級または第2級アミン類(上記のR6の定義中のものからなる)と、縮合剤および塩基の存在下でカップリングさせ、一般式(I)のアミド誘導体を得る。
従って、それらはヒトおよび動物における疾患の処置および/または予防用医薬としての使用に適している。
これらの投与経路のために、活性成分を適する投与形で投与できる。
本発明の化合物が好中球エラスターゼ活性を阻害する能力は、例えば、下記のアッセイを使用して証明し得る:
I. ヒト好中球エラスターゼ(HNE)のインビトロ酵素アッセイ
アッセイ内容物
アッセイ緩衝液:0.1M HEPES−NaOH緩衝液、pH7.4、0.5M NaCl、0.1%(w/v)ウシ血清アルブミン;
アッセイ緩衝液中の適当な濃度(下記参照)のHNE(18U/mg凍結乾燥物、#20927.01, SERVA Electrophoresis GmbH, Heidelberg, Germany);
アッセイ緩衝液中の適当な濃度(下記参照)の基質;
DMSO中の10mMストック溶液からアッセイ緩衝液で希釈した適当な濃度の試験化合物。
蛍光発生ペプチド基質を使用するHNEのインビトロ阻害(連続的読み出しシグナル、384MTPアッセイフォーマット):
このプロトコールでは、エラスターゼ基質MeOSuc−Ala−Ala−Pro−Val−AMC(#324740, Calbiochem-Novabiochem Corporation, Merck KGaA, Darmstadt, Germany)を使用する。試験溶液を、試験化合物希釈物10μl、HNE酵素希釈物20μl(最終濃度8−0.4μU/ml、慣用的に2.1μU/ml)および基質希釈物20μl(最終濃度1mM−1μM、慣用的に20μM)を各々混合することにより調製する。溶液を、0−2時間、37℃でインキュベートする(慣用的に1時間)。酵素反応により遊離したAMCの蛍光を37℃で測定する(TECAN スペクトル蛍光・プラス・プレートリーダー)。蛍光の増加速度(励起395nm、放出460nm)は、エラスターゼ活性に比例する。IC50値を、RFU−対−[I]プロットにより決定する。KmおよびKm(app.)値を、Lineweaver-Burk プロットにより決定し、Dixon プロットによりKi値に変換する。
蛍光発生、不溶性エラスチン基質を使用する、HNEのインビトロ阻害(非連続的読み出しシグナル、96MTPアッセイフォーマット):
このプロトコールでは、エラスターゼ基質のエラスチン−フルオレセイン(#100620, ICN-Biomedicals GmbH, Eschwege, Germany)を使用する。試験溶液を、試験化合物希釈物3μl、HNE酵素希釈物77μl(最終濃度0.22U/ml−2.2mU/ml、慣用的に21.7μU/ml)および基質懸濁液80μl(最終濃度2mg/ml)を混合することにより調製する。懸濁液を0−16時間、37℃で(慣用的に4時間)、わずかに震盪させた条件下でインキュベートする。酵素反応を停止させるために、0.1M酢酸160μlを試験溶液に添加する(最終濃度50mM)。重合体エラスチン−フルオレセインを、遠心分離により落とす(Eppendorf 5804 遠心機、3.000rpm、10分間)。上清を新しいMTPに移し、酵素反応による遊離ペプチドフルオレセインの蛍光を測定する(BMG Fluostar プレートリーダー)。蛍光の速度(励起490nm、放出520nm)はエラスターゼ活性に比例する。IC50値を、RFU−対−[I]プロットにより決定する。
実施例II−A
インビトロPMNエラストリシス(elastolysis)アッセイ:
このアッセイは、ヒト多形核白血球(PMN)のエラストリシス能力の決定および好中球エラスターゼによる分解の割合の評価に使用する [Z.W. She et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 9, 386-392 (1993) 参照]。
膜結合エラスターゼのインビトロ阻害:
好中球膜に結合しているエラスターゼの阻害の測定を、ヒト好中球アッセイを使用して実施する。好中球を、LPSを用いて37℃で35分間刺激し、次いで1600rpmで回転させる。続いて、膜結合エラスターゼを、3%パラホルムアルデヒドおよび0.25%グルタルアルデヒドを用いて、3分間、4℃で好中球に固定する。次いで、好中球を回転させ、媒体と、評価する化合物を添加し、続いて基質MeOSuc−Ala−Ala−Pro−Val−AMC(#324740, Calbiochem-Novabiochem Corporation, Merck KGaA, Darmstadt, Germany)を200μMで添加する。25分間、37℃でのインキュベーション後、反応をPMSF(フェニルメタンスルホニルフルオリド)で停止させ、蛍光を励起:400nmおよび放出:505nmで読む。IC50値を、相対的蛍光対阻害因子濃度のプロットから内挿法により決定する。
実施例III−A
ラットの急性肺傷害のインビボモデル:
ヒト好中球エラスターゼ(HNE)のラット肺への注入は、急性肺損傷を引き起こす。この傷害の程度を、肺出血の測定により評価できる。
ラットにおける急性心筋梗塞のインビボモデル:
エラスターゼ阻害因子を、ラット糸梗塞モデルで試験する。雄の Wistar ラット(体重>300g)は、アスピリン10mg/kgを手術の30分前に受容する。全手術中、それらをイソフランで麻酔し、通気する(120−130ストローク/分、200−250μlストローク容量;MiniVent Type 845, Hugo Sachs Elektronik, Germany)。第4肋間腔での左開胸に続き、心膜を開き、心臓を短く体外に出す。糸を左冠動脈(LAD)の周りに動脈を塞ぐことなく巻く。糸を動物の首まで皮膚の下を通す。胸郭を閉じ、動物を4日間回復させる。5日目に、ラットをエーテルで3分間麻酔し、糸を結び、LADをECGコントロール下で塞ぐ。試験化合物を、LAD閉塞の前または後に、経口、腹腔内または静脈内(ボーラスまたは持続点滴)で投与する。1時間の閉塞の後、糸を再び緩め、再潅流させる。心臓を摘出し、再閉塞した心臓をエバンス・ブルーで染色し、続いて、2mm心臓切片をTTC(トリフェニルテトラゾリウムクロリド)染色することにより、梗塞部の大きさを48時間後に測定する。正常酸素(Normoxic)(閉塞していない組織)領域は青色に染まり、虚血(閉塞したが生存している組織)領域は赤色に染まり、そして壊死(閉塞し、死滅した組織)領域は白色のままである。各組織切片をスキャンし、梗塞部のサイズをコンピューター面積測定により決定する。
器具:HPLC Agilent Series 1100 を有する Micromass Quattro LCZ;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1l+50%蟻酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%蟻酸0.5ml;勾配:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:208−400nm
器具MS:Micromass TOF (LCT);器具HPLC:2−カラム−切替、Waters 2690;カラム:YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm;溶離剤A:水+0.1%蟻酸、溶離剤B:アセトニトリル+0.1%蟻酸;勾配:0.0分100%A→0.2分95%A→1.8分25%A→1.9分10%A→2.0分5%A→3.2分5%A;オーブン:40℃;流速:3.0ml/分;UV検出:210nm
器具:DAD 検出を有するHP 1100;カラム:Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm;溶離剤A:HClO45ml/水1l、溶離剤B:アセトニトリル;勾配:0分2%B→0.5分2%B→4.5分90%B→6.5分90%B;流速:0.75ml/分;オーブン:30℃;UV検出:210nm
実施例1A
エチル3−オキソ−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロパノエート
収量:3g(理論値の92%)
HPLC(方法3):Rt=4.38分
MS(ESIpos):m/z=276(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 9.55 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.52-7.32 (m, 2H), 4.37-4.16 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 1.34 (m, 3H).
リチウム3−オキソ−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロパノエート
収量:4.62g(理論値の99%)
HPLC(方法3):Rt=3.88分、λmax202nm
MS(ESIpos):m/z=254(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.84 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 2.90 (s, 2H).
ベンジル3−オキソ−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロパノエート
収量:2g(理論値の75%)
MS(ESIpos):m/z=355(M+NH4)+
HPLC(方法3):Rt=4.80分、λmax=204nm
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 9.33 (br s, 1H), 7.84-7.71 (m, 2H), 7.49-7.30 (m, 7H), 5.24 (s, 2H), 3.54 (s, 2H).
4−(2−アセチル−3−オキソブト−1−エン−1−イル)ベンゾニトリル
収量:30g(理論値の92%)
HPLC(方法3):Rt=3.81分、λmax=284nm
MS(ESIpos):m/z=231(M+NH4)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.68 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
ベンジル4−アセチル−3−(4−シアノフェニル)−5−オキソ−2−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)ヘキサノエート
収量:4.3g(理論値の40%)
MS(ESIpos):m/z=551(M+H)+
HPLC(方法3):Rt=5.07分、λmax=200nm
ベンジル5−アセチル−4−(4−シアノフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−3−カルボキシレート
収量:4.64g(理論値の64%)
HPLC(方法3):Rt=5.12分、λmax=200nm
MS(ESIpos):m/z=533(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.79-6.96 (m, 13H), 5.47 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.76 (br s, 1H), 3.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).
5−アセチル−4−(4−シアノフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−3−カルボン酸
ジヒドロピリジノン−3−カルボキサミド誘導体を製造するための一般的操作:
ジメチルスルホキシド(0.50ml)中の実施例7A(0.10mmol)、N−[(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(ジメチルアミノ)メチレン]−N−メチルメタンアミニウム(aminium)テトラフルオロボレート(0.13mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.20ml)および各アミン成分(0.10mmol)の溶液を、室温で終夜撹拌する。反応混合物を濾過し、残渣を分取LC−MSクロマトグラフィー[サンプル調製:0.8mlDMSO中、100μmol;カラム:Kromasil-100A C18, 50 x 20 mm, 5.0 μm (酸性勾配), Zorbax Extend C18, 50 x 20 mm, 5.0 μm (塩基性勾配);溶離剤(酸性):A=アセトニトリル、B=水+0.1%蟻酸;溶離剤(塩基性):A=アセトニトリル、B=水+0.1%トリエチルアミン;勾配:0.0分90%B→0.75分90%B→5.5分0%B→6.5分0%B→7.0分90%B;流速HPLC:40ml/分;UV検出(2波長):214nm/254nm]により精製する。
本発明による化合物を、以下のように医薬製剤に変換できる:
錠剤:
組成:
実施例1の化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、メイズスターチ(天然)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF, Ludwigshafen, Germany より)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg、直径8mm、曲率半径12mm。
有効成分、ラクトースおよびスターチの混合物を、PVPの5%水溶液(m/m)と共に造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を慣用の打錠機を使用して成形する(錠剤の形状は上記参照)。適用する成形力は、典型的に15kNである。
組成:
実施例1の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel(FMC, Pennsylvania, USA からのキサンタンガム)400mgおよび水99g。
本発明による化合物の単回用量100mgが、10mlの経口懸濁液によりもたらされる。
Rhodigelをエタノールに懸濁し、有効成分を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。撹拌を、約6時間、Rhodigelの膨張が完了するまで継続する。
Claims (18)
- 一般式(I)
Aはアリールまたはヘテロアリール環を表し、
R1、R2およびR3は、相互に独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−C6−アルキル、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシまたはトリフルオロメトキシを表し、ここで、C1−C6−アルキルおよびC1−C6−アルコキシは、ヒドロキシおよびC1−C4−アルコキシからなる群から選択される1個ないし3個の同一かまたは異なる基で、さらに置換されていてもよく、
R4は、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C2−C6−アルケンオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C3−C6−シクロアルキルアミノカルボニル、N−(複素環)−アミノカルボニルまたはシアノを表し、ここで、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−C1−C6−アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−C1−C4−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−およびジ−C1−C4−アルキルアミノカルボニル、C1−C4−アルキルカルボニルアミノ、フェニル、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される1個ないし3個の同一かまたは異なる基で置換されていてもよく(ここで、フェニルは、ハロゲンでさらに置換されていてもよい)、そして、N−(複素環)−アミノカルボニルは、C1−C4−アルキルまたはベンジルでさらに置換されていてもよく、
R5は、C1−C4−アルキルを表し、
R6は、
−式
−式
−式
−式
{ここで、R6Bは、
・フェニルまたは5員ないし6員のヘテロアリール(これらの各々は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、C1−C6−アルキル、ヒドロキシカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニルおよびC1−C6−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される3個までの基によりさらに置換されていてもよい)、
・C3−C8−シクロアルキル、
・C1−C6−アルキル(これは、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、5員ないし6員の複素環により、または、5員ないし6員のヘテロアリールもしくはフェニル(これらは、C1−C4−アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される3個までの基によりさらに置換されていてもよい)により置換されている)、
・5員ないし6員のヘテロアリールカルボニル、および
・C1−C6−アルコキシカルボニル
からなる群から選択される}、
−式
−式
−式
−モノ−またはジ−C1−C6−アルキルアミノカルボニル
{ここで、アルキル部分または少なくとも1個のアルキル部分は、各々、
・フェニルまたは5員ないし6員のヘテロアリール(これらの各々は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−C4−アルキル、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジ−C1−C4−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよびC1−C4−アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の基によりさらに置換されている)、
・C1−C6−アルコキシ(これは、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、ジ−C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルによりさらに置換されている)、
・フェノキシ、
・N−C1−C4−アルキル−N−フェニルアミノ、
・C3−C8−シクロアルキル、
・シアノ、または、
・式
により置換されている}、
−N−C1−C6−アルキル−N−C3−C8−シクロアルキルアミノカルボニル(ここで、アルキル部分は、フェニル、5員ないし6員のヘテロアリール、ヒドロキシカルボニルまたはC1−C6−アルコキシカルボニルによりさらに置換されていてもよい)、
−アリールアミノカルボニル(ここで、アリール部分は、トリフルオロメチルおよびC1−C4−アルキルからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の基によりさらに置換されている)、
−N−C1−C6−アルキル−N−アリールアミノカルボニル(ここで、アリール部分は、C1−C4−アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の基により置換されている、かつ/または、アルキル部分は、フェニルにより置換されている)、
または、
−式
を表し、
R7は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−C6−アルキル、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシまたはトリフルオロメトキシを表し、ここで、C1−C6−アルキルおよびC1−C6−アルコキシは、ヒドロキシおよびC1−C4−アルコキシからなる群から選択される1個ないし3個の同一かまたは異なる基でさらに置換されていてもよく、
そして、
Y1、Y2、Y3、Y4およびY5は、相互に独立して、CHまたはNを表し、ここで、この環は、0個、1個または2個の窒素原子を含有する、
の化合物およびそれらの塩、水和物および/または溶媒和物、並びにそれらの互変異性体。 - 式中、
Aがアリールまたはヘテロアリール環を表し、
R1、R2およびR3が、相互に独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−C6−アルキル、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシまたはトリフルオロメトキシを表し、ここで、C1−C6−アルキルおよびC1−C6−アルコキシは、ヒドロキシおよびC1−C4−アルコキシからなる群から選択される1個ないし3個の同一かまたは異なる基でさらに置換されていてもよく、
R4が、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−C1−C4−アルキルアミノカルボニルまたはシアノを表し、ここで、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−C1−C4−アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−C1−C4−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−およびジ−C1−C4−アルキルアミノカルボニル、C1−C4−アルキルカルボニルアミノおよびヘテロアリールからなる群から選択される1個ないし3個の同一かまたは異なる基で置換されていてもよく、
R5がC1−C4−アルキルを表し、
R6が、
−式
−式
{ここで、R6Bは、
・フェニルまたはピリジル(これらの各々は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、C1−C6−アルキル、ヒドロキシカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニルおよびC1−C6−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される3個までの基によりさらに置換されていてもよい)、
・C1−C6−アルキル(これは、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、5員ないし6員の複素環により、または5員ないし6員のヘテロアリールまたはフェニル(これらは、C1−C4−アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される3個までの基によりさらに置換されていてもよい)により置換されている)、
・C1−C6−アルコキシカルボニル
からなる群から選択される}、
−モノ−またはジ−C1−C6−アルキルアミノカルボニル
{ここで、アルキル部分または少なくとも1個のアルキル部分は、各々、
・フェニルまたは5員ないし6員のヘテロアリール(これらの各々は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−C4−アルキル、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジ−C1−C4−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよびC1−C4−アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の基によりさらに置換されている)、
・C1−C6−アルコキシ(これは、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、ジ−C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルによりさらに置換されている)、または、
・式
により置換されている}、
または、
−N−C1−C6−アルキル−N−C3−C8−シクロアルキルアミノカルボニル(ここで、アルキル部分は、フェニル、5員ないし6員のヘテロアリール、ヒドロキシカルボニルまたはC1−C6−アルコキシカルボニルによりさらに置換されていてもよい)、
を表し、
R7が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−C6−アルキル、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシまたはトリフルオロメトキシを表し、ここで、C1−C6−アルキルおよびC1−C6−アルコキシは、ヒドロキシおよびC1−C4−アルコキシからなる群から選択される1個ないし3個の同一かまたは異なる基でさらに置換されていてもよく、
そして、
Y1、Y2、Y3、Y4およびY5が、相互に独立して、CHまたはNを表し、ここで、この環は、0個、1個または2個の窒素原子を含有する、
請求項1に記載の一般式(I)の化合物。 - 式中、
Aがフェニルまたはピリジル環を表し、
R1、R2およびR3が、相互に独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表し、
R4が、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニルまたはシアノを表し、ここで、C1−C6−アルキルカルボニルおよびC1−C6−アルコキシカルボニルは、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−C1−C4−アルキルアミノからなる群から選択される1個ないし2個の同一かまたは異なる基で置換されていてもよく、
R5がメチルを表し、
R6が、
−式
−式
{ここで、R6Bは、
・フェニルまたはピリジル(これらの各々は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、C1−C4−アルキル、ヒドロキシカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニルおよびC1−C4−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される3個までの基によりさらに置換されていてもよい)、
・C1−C4−アルキル(これは、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、ジ−C1−C4−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チエニルにより、またはフェニル(これは、C1−C4−アルキル、フルオロ、クロロおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される3個までの基によりさらに置換されていてもよい)により置換されている)、および、
・C1−C4−アルコキシカルボニル、
からなる群から選択される}、
−モノ−またはジ−C1−C4−アルキルアミノカルボニル
{ここで、アルキル部分または少なくとも1個のアルキル部分は、各々、
・フェニル、ピリジルまたはピリミジニル(これらの各々は、フルオロ、クロロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−C4−アルキル、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジ−C1−C4−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよびC1−C4−アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の基によりさらに置換されている)、
・C1−C4−アルコキシ(これは、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、ジ−C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルによりさらに置換されている)、または、
・式
により置換されている}、
または、
−N−C1−C4−アルキル−N−C3−C6−シクロアルキルアミノカルボニル(ここで、アルキル部分は、フェニル、フリル、ピリジル、ヒドロキシカルボニルまたはC1−C4−アルコキシカルボニルによりさらに置換されていてもよい)、
を表し、
R7が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルまたはエチルを表し、
そして、
Y1、Y2、Y3、Y4およびY5が、各々CHを表す、
請求項1または請求項2に記載の一般式(I)の化合物。 - 式中、
Aがフェニル環を表し、
R1が水素を表し、
R2がシアノ、ブロモまたはニトロを表し、
R3が水素を表し、
R4がC1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニルまたはシアノを表し、ここで、C1−C4−アルキルカルボニルおよびC1−C4−アルコキシカルボニルは、ヒドロキシカルボニルまたはC1−C4−アルコキシカルボニルで置換されていてもよく、
R5がメチルを表し、
R6が、
−式
−式
{ここで、R6Bは、
・フェニルまたはピリジル(これらの各々は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、C1−C4−アルキル、ヒドロキシカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニルおよびC1−C4−アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される3個までの基によりさらに置換されていてもよい)、
・C1−C4−アルキル(これは、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、ジ−C1−C4−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チエニルにより、またはフェニル(これは、C1−C4−アルキル、フルオロ、クロロおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される3個までの基によりさらに置換されていてもよい)により置換されている)、および、
・C1−C4−アルコキシカルボニル、
からなる群から選択される}、
−モノ−またはジ−C1−C4−アルキルアミノカルボニル
{ここで、アルキル部分または少なくとも1個のアルキル部分は、各々、
・フェニル、ピリジルまたはピリミジニル(これらの各々は、フルオロ、クロロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−C4−アルキル、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジ−C1−C4−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよびC1−C4−アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の基によりさらに置換されている)、
・C1−C4−アルコキシ(これは、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、ジ−C1−C4−アルキルアミノ、C1−C4−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルによりさらに置換されている)、または、
・式
により置換されている}、
または、
−N−C1−C4−アルキル−N−C3−C6−シクロアルキルアミノカルボニル(ここで、アルキル部分は、フェニル、フリル、ピリジル、ヒドロキシカルボニルまたはC1−C4−アルコキシカルボニルによりさらに置換されていてもよい)、
R7が、トリフルオロメチルまたはニトロを表し、
そして、
Y1、Y2、Y3、Y4およびY5が、各々CHを表す、
請求項1または請求項2に記載の一般式(I)の化合物。 - Aがフェニルである、請求項1ないし請求項4の少なくとも1つに記載の一般式(I)の化合物。
- R1が水素である、請求項1ないし請求項5の少なくとも1つに記載の一般式(I)の化合物。
- R2がシアノである、請求項1ないし請求項6の少なくとも1つに記載の一般式(I)の化合物。
- R3が水素である、請求項1ないし請求項7の少なくとも1つに記載の一般式(I)の化合物。
- R4がアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはシアノである、請求項1ないし請求項8の少なくとも1つに記載の一般式(I)の化合物。
- R5がメチルである、請求項1ないし請求項9の少なくとも1つに記載の一般式(I)の化合物。
- R7がトリフルオロメチルまたはニトロである、請求項1ないし請求項10の少なくとも1つに記載の一般式(I)の化合物。
- 少なくとも1種の請求項1ないし請求項12のいずれかに記載の一般式(I)または(IA)の化合物と、薬理的に許容し得る希釈剤を含有する、医薬組成物。
- 急性および慢性炎症性、虚血性および/またはリモデリング過程の処置のための、請求項13に記載の医薬組成物。
- 請求項1ないし請求項12に記載の一般式(I)または(IA)の化合物を、慣用の助剤と一緒に適する投与形にすることを特徴とする、請求項13および請求項14のいずれかに記載の組成物の製造方法。
- 医薬を製造するための、請求項1ないし請求項12のいずれかに記載の一般式(I)または(IA)の化合物の使用。
- 急性または慢性炎症性過程、虚血性過程および/またはリモデリング過程の処置用の医薬を製造するための、請求項16に記載の使用。
- 過程が慢性閉塞性肺疾患、急性冠症候群、急性心筋梗塞または心不全の発症である、請求項17に記載の使用。
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