CN102405219A - 用于治疗copd的5-吡唑基-2-吡啶酮衍生物的对甲苯磺酸盐 - Google Patents

用于治疗copd的5-吡唑基-2-吡啶酮衍生物的对甲苯磺酸盐 Download PDF

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Abstract

本申请披露了6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{[5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺4-甲基苯磺酸盐及其新的结晶形式，以及制备这种盐和形式的方法、包含这种形式的药物组合物和这种盐和形式在治疗中的用途。

Description

用于治疗COPD的5-吡唑基-2-吡啶酮衍生物的对甲苯磺酸盐
技术领域
本发明披露了6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{[5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺的新盐、该盐的新结晶形式、制备该盐和形式的方法、包含该盐和形式的药物组合物，以及该盐和形式在治疗中的用途。
背景技术
WO 2005/026123(将其全部内容通过引用的方式并入本文)教导了一类可用于治疗的中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂。
WO 2005/026123进一步披露了在其中鉴定为6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{[5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(实施例94，第85页)的具体的中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂化合物。该化合物在本申请中指定为化合物(I)。
Figure BDA0000100406810000011
WO 2005/026123进一步披露了制备化合物(I)的方法。
因此，在WO 2005/026123的一个实施方案中，化合物(I)通过方案1中所示的路线制备：
Figure BDA0000100406810000021
方案1
将所得化合物(I)通过制备性HPLC纯化并冻干，得到游离碱，其为白色固体。在WO 2005/026123中未披露化合物(I)的具体的盐或任何结晶形式。
化合物(I)为强效中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂并本身可用于治疗。
然而，作为游离碱的化合物(I)可溶性差，以及预测表明，化合物(作为游离碱给药)在高剂量(例如大于约10-20mg的剂量)显示溶解度受限吸收(solubility limited absorption)。
为了制备用于给药于人类的含化合物(I)作为活性成分的药物制剂，需要制备呈稳定和更易溶形式如稳定结晶形式的具有允许药物加工的一致的固态物理性质的化合物(I)。
因此，需要找到方法，使可溶性差的药物活性化合物(I)能够在口服给药后在该时帧内被足够地吸收，使得在一段时间内，活性化合物(I)在生物流体中的浓度足以得到希望的药效。
本发明提供化合物(I)的新盐和具有一致和有利的物理性质的该盐的稳定结晶形式。而且，作为另外的独立特征，本发明还提供了使药物活性化合物(I)可被吸收至希望程度的制剂。
附图说明
图1为化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。x-轴显示2θ值以及y-轴显示强度。
图2为化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的差示扫描量热法(DSC)迹线(实线)和热重分析(TGA)迹线(虚线)。x-轴显示温度(℃)以及y-轴显示热流率(瓦特/g)(DSC)和样品重量％(TGA)。
图3显示实施例14中制备的片剂的溶出曲线；含化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A和微晶纤维素的片剂组合物(方形数据点)；和含化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A和异麦芽酮糖醇(Isomalt)的片剂组合物(菱形数据点)。溶出如实施例14中所述在pH 6.8测量。x-轴显示时间(小时)，y-轴显示溶解化合物(I)的百分数(作为标签宣称的百分数(％label claim)(％LC))。
图4显示在给药明胶胶囊中的化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A(相当于1.0mg/kg化合物(I)游离碱)和在水混悬液中给药的化合物(I)游离碱(0.8mg/kg)后狗中的血药浓度(nM)。x-轴显示时间(小时)，y-轴显示狗中的血药浓度(nM)。
图5显示实施例10中所述的含化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A(相当于30mg化合物(I)游离碱)的薄膜包衣片剂的溶出曲线(方形数据点)和胶囊剂中的化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A(相当于30mg化合物(I)游离碱)的溶出曲线(菱形数据点)。溶解如实施例10中所述在900ml 0.1M HCl(pH 1)中测量。x-轴显示时间(分钟)，y-轴显示溶解化合物(I)的百分数。
图6显示根据表7(实施例13)的片剂组合物A和B(相当于30mg化合物(I)碱的活性成分)的溶出曲线。含5％二碱式磷酸钙的片剂A由方形数据点表示以及片剂B(0％二碱式磷酸钙)由菱形数据点表示。溶出如实施例13中所述在900ml 0.1M HCl(pH 1)中测量。x-轴显示时间(分钟)，y-轴显示溶解化合物(I)的百分数(作为标签宣称的百分数(％LC))。
图7为化合物(I)对甲苯磺酸盐形式B的X-射线粉末衍射图谱。x-轴显示2θ值以及y-轴显示强度。
图8显示化合物(I)2，5-二甲基苯磺酸盐形式A的X-射线粉末衍射图谱。x-轴显示2θ值以及y-轴显示强度。
具体实施方式
现在意料不到地发现，6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{[5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺的对甲苯磺酸盐(4-甲基苯磺酸盐)(下文称为化合物(I)对甲苯磺酸盐)与母体化合物(I)游离碱相比具有极大改善的固态物理性质。
在化合物(I)上实施了彻底的盐筛选实验。这发现，化合物(I)对甲苯磺酸盐具有适于允许加工成片剂的固态性质。而且，化合物(I)对甲苯磺酸盐也具有其它有利性质(包括高瞬时溶解度和快速特性溶出速率(rapid intrinsicdissolution rate))。
制备了化合物(I)与强有机酸和无机酸的数种加成盐并如下所示进行了测试。
表1
Figure BDA0000100406810000041
表1中的“对二甲苯-2-磺酸盐”为化合物(I)的2，5-二甲基苯磺酸盐。
表1中示出的溶解度(mg/ml)在900ml 0.1M HCl以及在75rpm和37℃，使用Zymark Multidose G3***，在1小时后测量。分析通过UV分光光度计用337nm的检测波长进行。
化合物(I)对甲苯磺酸盐的高瞬时溶解度和快速溶出暗示，在化合物(I)游离碱经历溶解度受限吸收的剂量可预期改善生物利用度。在狗中显示出化合物(I)对甲苯磺酸盐的提高的生物利用度，其中在胶囊剂中给药的化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的生物利用度比作为晶体混悬剂配制的相应的化合物(I)游离碱的生物利用度高约3倍多(见生物利用度实施例和图4)。
因此化合物(I)对甲苯磺酸盐预计改善化合物(I)的水溶性达足够长的时间，以允许在人体中增强的吸收。不希望受限于理论，化合物(I)对甲苯磺酸盐的增强的溶解性可由化合物(I)对甲苯磺酸盐的固有较高溶解度和当化合物(I)从溶液中作为无定形物质沉淀出来时在含水介质中持续的高溶解度的组合引起。因此观察到的改善的溶解度可反映无定形物质溶解度和化合物(I)对甲苯磺酸盐溶解度，由于在化合物(I)的溶出和沉淀之间的动态平衡，在化合物(I)对甲苯磺酸盐的口服给药后其在体内将以变化的比率存在。表2示出化合物(I)对甲苯磺酸盐在各种溶出介质中随时间推移的溶解度。在表2中，标着“改变”的栏是指在标明的相关时间点在溶出介质中存在的固体形式。表2中的数据表明，溶解度保持高达至少3个小时，特别是在低pH(典型地为胃中发现的pH)。3个小时的时限代表用于从人体中的GI道(胃肠道)吸收的相关时间间隔，然而历经较长时间后，所述物质最后在离解后作为结晶母体游离碱化合物(I)结晶出来，这解释了在24小时后观察到的低得多的溶解度。
表2
Figure BDA0000100406810000051
本发明的其它方面涉及含化合物(I)对甲苯磺酸盐的药物组合物和该盐的用途。下面更详细地描述本发明的这些方面。
6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{[5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺4-甲基苯磺酸盐可作为具有优异固态性质的稳定无水结晶固体得到。
根据本发明的第一方面，提供了6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{[5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺4-甲基苯磺酸盐(化合物(I)对甲苯磺酸盐)。
适合地，所述化合物(I)对甲苯磺酸盐为晶体。
在一个实施方案中，本发明提供6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{[5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺4-甲基苯磺酸盐的结晶形式，指定为“化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A”。
化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A提供基本上如图1中所示的X-射线粉末衍射图案。使用CuKα辐射测量的化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的最主要的峰在表3中示出。
表3
Figure BDA0000100406810000061
在一个实施方案中，提供了化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A，其中所述形式A的使用CuKα辐射测量的X-射线粉末衍射图案具有至少一个在2θ＝约5.1，7.3，8.9，17.0或17.8°的特征峰。
在另一个实施方案中，提供了化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A，其中所述形式A的使用CuKα辐射测量的X-射线粉末衍射图案具有在2θ＝约5.1，7.3，8.9，17.0和17.8°的特征峰。
在另一个实施方案中，提供了化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A，其中所述形式A的使用CuKα辐射测量的X-射线粉末衍射图案具有至少一个在2θ＝约5.1，7.3，8.9，12.9，16.8，17.0，17.8或21.9°的特征峰。
在另一个实施方案中，提供了化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A，其中所述形式A的使用CuKα辐射测量的X-射线粉末衍射图案具有在2θ＝约5.1，7.3，8.9，12.9，16.8，17.0，17.8和21.9°的特征峰。
在另一个实施方案中，本发明提供了化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A，其特征在于使用CuKα辐射测量的X-射线粉末衍射图案与图1中所示的基本相同。
在另一个实施方案中，本发明提供了化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A，其特征在于差示扫描量热(DSC)迹线与图2中所示的基本相同。
根据本发明的化合物(I)对甲苯磺酸盐的结晶形式优选为基本纯的，从而意味着式(I)化合物的结晶形式包含以重量计少于10％，优选少于5％，更优选少于3％，甚至更优选少于1％的杂质(包括所述化合物的其它结晶形式)。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了基本纯的化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A，其特征在于使用CuKα辐射测量的X-射线粉末衍射图案包含在2θ＝约5.1，7.3，8.9，17.0和17.8°的特征峰。
在另一个实施方案中，本发明提供了基本上纯的化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A，其特征在于使用CuKα辐射测量的X-射线粉末衍射图案包含在2θ＝约5.1，7.3，8.9，12.9，16.8，17.0，17.8和21.9°的特征峰。
在另一个实施方案中，本发明提供了基本上纯的化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A，其特征在于使用CuKα辐射测量的X-射线粉末衍射图案与图1中所示的基本相同。
化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A作为包含通常呈针状形态的晶体的灰白色结晶粉末得到。当通过X-射线粉末衍射测量测定时，所述物质高度结晶。
化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的晶体结构通过单晶X-射线衍射测定。在晶体中，所述分子在单斜空间群(P21/n)中堆积。在不对称晶胞(a＝5.10
Figure BDA0000100406810000071
b＝30.01
Figure BDA0000100406810000072
c＝21.05
Figure BDA0000100406810000073
)中有4个分子。紧密堆积(从而导致缺少内部空间)表现为1.48g/mL的较高密度。
使用单晶X-射线衍射数据计算的化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的模拟的X-射线粉末衍射图案与图1中所示的实验测定图案良好吻合。衍射峰的位置具有非常接近的匹配度以及相对峰强度的差别可归因于择优取向影响。
当加热时，形式A在约237℃开始熔融/降解。在高达200℃时未观察到明显重量损失，但是由于降解，在接近于熔融时开始明显损失重量(图2)。因此，形式A在制药相关温度热稳定。
使用重量分析蒸汽吸收(GVS)的湿度吸收测量显示，化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A在80％相对湿度(RH)具有约0.2％的非常低的湿度吸收。因此，根据在欧洲药典中定义的标准，化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A刚好在轻微吸湿和不吸湿之间的边界。
化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A具有优异的和高度有利的固态性质。它为结晶的，不吸湿至轻微吸湿，以及高达200℃热稳定，在熔融之前不显示溶剂损失或任何其它热事件(见DSC和TGA迹线，图2)。
在四组条件下研究化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的固态稳定性：在25℃/干燥的；在25℃/60％相对湿度(RH)；40℃/75％RH和60℃/75％RH。在4、8和12周后检查样品(LC和XRPD)并评价化学和物理稳定性。除了在着重的60℃/75％RH条件下的一些潜在化学降解之外，在任何条件下或在任何测试时间点未观察到明显的化学或物理变化。结论是：在制药相关贮存条件下，化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A在固态具有优异的和有利的化学和物理稳定性。
化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的化学定量关系为1∶1的化合物(I)和对甲苯磺酸盐。所述盐的化学计量关系可使用已知方法(例如，1H NMR)测定。
还发现了化合物(I)对甲苯磺酸盐的另一种结晶形式，下文称为化合物(I)对甲苯磺酸盐形式B。化合物(I)对甲苯磺酸盐形式B提供的X-射线粉末衍射图案基本上如图7中所示。化合物(I)对甲苯磺酸盐形式B可如实施例中所述制备。
还发现，化合物(I)2，5-二甲基苯磺酸盐为晶体和与化合物(I)游离碱相比具有有利的溶出性质。化合物(I)2，5-二甲基苯磺酸盐为在化合物(I)和2，5-二甲基苯磺酸(对二甲苯-2-磺酸)之间形成的盐。
相应地，作为本发明的另一特征，提供了6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{[5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺2，5-二甲基苯磺酸盐形式A(下文称为化合物(I)2，5-二甲基苯磺酸盐形式A)。
化合物(I)2，5-二甲基苯磺酸盐形式A为晶体以及提供的X-射线粉末衍射图案基本上如图8中所示。
在一个实施方案中，提供了化合物(I)2，5-二甲基苯磺酸盐形式A，其使用CuKα辐射测量的X-射线粉末衍射图案具有至少一个在2θ＝约9.7，22.8或24.2°的特征峰。
在另一个实施方案中，提供了化合物(I)2，5-二甲基苯磺酸盐形式A，其使用CuKα辐射测量的X-射线粉末衍射图案具有至少一个在2θ＝约4.8，9.7，15.1，15.3，19.1，19.4，19.9，22.8或24.2°的特征峰。
在一个实施方案中，提供了化合物(I)2，5-二甲基苯磺酸盐形式A，其使用CuKα辐射测量的X-射线粉末衍射图案具有在2θ＝约9.7，22.8和24.2°的特征峰。
在另一个实施方案中，提供了化合物(I)2，5-二甲基苯磺酸盐形式A，其使用CuKα辐射测量的X-射线粉末衍射图案具有在2θ＝约4.8，9.7，15.1，15.3，19.1，19.4，19.9，22.8和24.2°的特征峰。
在另一个实施方案中，提供了化合物(I)2，5-二甲基苯磺酸盐形式A，其特征在于使用CuKα辐射测量的XPRD图案基本上与图8中所示的相同。
化合物(I)2，5-二甲基苯磺酸盐形式A可通过从适合的溶剂如乙腈结晶，使用类似于本申请实施例中所述的方法制备。
在提及结晶的化合物(I)的盐如化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A和化合物(I)2，5-二甲基苯磺酸盐形式A的情况下，适合地，通过X-射线粉末衍射数据测定的结晶度例如为大于约60％，例如大于约80％，特别是大于约90％，更特别是大于约95％。在本发明一些实施方案中，通过X-射线粉末衍射数据测定的结晶度大于约98％，其中结晶百分数是指结晶的总样品质量的重量百分数。
在定义化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A和化合物(I)2，5-二甲基苯磺酸盐形式A的结晶形式的X-射线粉末衍射峰的前述段落中，在措辞“...在2θ＝约...”中使用术语“约”以表明不应将峰的精确位置(即，列举的2θ角值)视为绝对值，这是因为，本领域技术人员了解的是，峰的精确位置可在一个测量设备和另一个测量设备之间，从一个样品至另一个样品，或者由于所用测量条件的轻微改变而轻微改变。在前述段落中还规定，化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A提供的X-射线粉末衍射图案与图1中所示的X-射线粉末衍射图案‘基本上’相同，以及基本上具有表3中所示的最主要的峰(2θ角值)。应理解的是，在此背景中措辞‘基本上’的使用也意在表明X-射线粉末衍射图案的2θ角值可从一个设备至另一个设备，从一个样品至另一个样品，或者由于所用测量条件的轻微改变而轻微改变，所以也不应将在图中显示的或在表中引用的峰位置视为绝对值。
关于这一点，在本领域中已知的是，取决于测量条件(例如使用的设备或机器)，可得到具有一个或多个测量误差的X-射线粉末衍射图案。具体地，公知的是，在X-射线粉末衍射图案中的强度可取决于测量条件和样品制备而波动。例如，X-射线粉末衍射领域的技术人员了解的是，峰的相对强度可被例如尺寸超过30微米的晶粒和非均一长径比(其可影响样品的分析)影响。本领域技术人员还将了解的是，反射点位置可被样品安装在衍射仪中的精确高度和衍射仪的零点校准影响。样品的表面平面度也可具有小的影响。因此，本领域技术人员将认识到，不应将本申请中提供的衍射图案数据视为绝对的(对于其它信息，参见Jenkins，R & Snyder，R.L.‘Introduction to X-Ray PowderDiffractometry’John Wiley & Sons，1996)。因此，应理解的是，本申请所述的化合物(I)对甲苯磺酸盐的结晶形式不限于提供与图1中所示的X-射线粉末衍射图案一致的X-射线粉末衍射图案的结晶，以及提供与图1中所示基本相同的X-射线粉末衍射图案的任何晶体均落在本发明范围内。X-射线粉末衍射领域的技术人员能够判断X-射线粉末衍射图案的基本一致性。
通常，在X-射线粉末衍射图中的衍射角的测量误差为约2θ＝0.5°或较小，以及当考虑图1中的X-射线粉末衍射图案时和当解释上文中和表3中提及的峰位置时应考虑到这种程度的测量误差。
下面更详细地描述本申请所述的熔点和DSC数据。本领域技术人员将认识到，由DSC测量的熔点的轻微改变可由样品纯度、样品制备和测量条件(例如，加热速率)的改变而导致。将认识到的是，熔点的备选读数可由其它类型的设备或通过使用不同于下文所述的条件给出。因此，不应将本申请引用的熔点和放热数字视为绝对值，以及当解释DSC数据时应考虑到该测量误差。通常，熔点可改变±5℃或较小。
也可使用其它适合的分析技术(例如NIR光谱或固态核磁共振谱)表征根据本发明的化合物(I)对甲苯磺酸盐的结晶形式和/或使其区别于其它物理形式。
本发明的化合物(I)对甲苯磺酸盐的化学结构可通过常规方法如质子核磁共振(NMR)分析来确认。
在本发明的上下文中，本申请所述的化合物(I)的盐包括结晶物质，其中化合物(I)和酸(例如4-甲基苯磺酸)离子化，或者可选择地，两种组分利用主要分子间相互作用如氢键合组合和得到均匀结晶物质(共结晶)。将认识到，根据本发明的盐可为部分离子的和部分共结晶(co-crystal)的。
化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的制备
当6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{[5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺4-甲基苯磺酸盐从乙腈结晶时，可重现性地制备化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A。化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A也可从四氢呋喃、环己酮、丁-1-醇、丁腈、甲基异丁基酮、甲基乙基酮或丙酮结晶。
通过使用本申请披露的操作，能够遵循小规模、中等规模或大规模合成可重现性地制备化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A。
在另一方面，本发明提供制备化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的方法。
因此，在一个方面，本发明提供制备化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的方法，其包括从选自乙腈、四氢呋喃、环己酮、丁-1-醇、丁腈、甲基异丁基酮、甲基乙基酮和丙酮的溶剂结晶或重结晶。在另一方面，本发明提供了制备化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的方法，其包括从乙腈、四氢呋喃或丙酮结晶或重结晶。在另一方面，本发明提供了制备化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的方法，其包括从乙腈结晶或重结晶。
化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的结晶或重结晶可通过以下方法实施：从所述溶剂形成化合物(I)对甲苯磺酸盐的过饱和溶液。过饱和可通过以下方法实现：例如，通过除去溶剂浓缩溶液、冷却溶液或添加适合的反溶剂。当通过浓缩溶液引发结晶时，可使用公知方法如蒸发或蒸馏除去溶剂。也可通过用化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A晶体对所述溶液种晶来促进结晶或重结晶。
化合物(I)对甲苯磺酸盐合宜地通过以下方法原位制备：使对甲苯磺酸与化合物(I)在上述溶剂中的一种中的溶液反应。化合物(I)与对甲苯磺酸的摩尔比率适合地为约1∶1。在与对甲苯磺酸反应后，使化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A从本申请所述的溶剂***结晶。
当使化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A从以上溶剂中的一种重结晶时，将化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A溶解在溶剂中，然后从本申请所述的溶液结晶。重结晶可用于纯化盐，改善结晶度或改善化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A晶体的形态。
在另一方面，本发明提供了制备化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的方法，其包括以下步骤：
i)加热在乙腈中的化合物(I)以得到溶液；
ii)向步骤i)中的溶液添加对甲苯磺酸；
iii)冷却反应混合物以进行结晶；以及
iv)收集和干燥化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A。
将认识到的是，所述方法的步骤i)提供化合物(I)在乙腈中的溶液。所述溶液可通过将任何形式的化合物(I)溶解在乙腈中而得到。例如，化合物(I)游离碱的起始形式可为结晶的、半结晶的或无定形的。适合地，通过加热混合物将化合物(I)溶解在乙腈中。合宜地，将步骤i)中的混合物加热至约50℃或更高，例如约50℃至回流温度，适合地为50℃至约80℃，合宜地为约80℃。
在步骤ii)中，可将对甲苯磺酸以任何合宜的形式添加至溶液，例如作为固体或合宜地作为溶液。对甲苯磺酸可按无水形式或作为一水合物使用。合宜地，将对甲苯磺酸作为所述酸在乙腈中的溶液添加至步骤i)中的溶液。当使用所述酸在乙腈中的溶液时，可将其在环境温度或作为热溶液添加至步骤i)中的溶液。如果将酸溶液热添加至步骤i)中的溶液，所述酸溶液可处于与步骤i)中使用的温度相似的温度，例如50℃至约80℃。合宜地，对甲苯磺酸在乙腈中的溶液在添加至步骤i)的溶液中时为环境温度。化合物(I)与对甲苯磺酸的摩尔比率为约1∶1。在添加对甲苯磺酸后，放置反应混合物(适合地在搅拌下)以允许酸与化合物(I)反应。可将对甲苯磺酸添加至化合物(I)溶液。然而，也可将化合物(I)溶液添加至对甲苯磺酸。
在步骤iii)中，冷却反应混合物以实施化合物(I)对甲苯磺酸盐的结晶。适合地，将反应混合物冷却至约20℃或更低温度。在一个实施方案中，将步骤iii)中的反应混合物冷却至约5℃。在所述方法的一个实施方案中，将反应混合物冷却至约5℃，然后再次加热至约80℃，在化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的最终冷却和结晶之前，冷却和再次加热可重复多次，例如1个、2个、3个或4个冷却和再次加热循环。所述温度循环可改善结晶物质的物理形式和改善例如在随后的加工中化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的材料处理性能。例如，随后配制成可药用组合物如片剂或胶囊剂。
在所述方法的步骤iv)中，化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A可通过常规方法(例如通过过滤)收集。在收集后，将化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A任选用乙腈洗涤并可干燥。合宜地，化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A在真空下和在约50℃的温度干燥。
适合地，将化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A在配制之前碾磨。所述碾磨可使用常规方法(例如通过湿磨)进行，以在化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的进一步加工之前给出可再现的物理形式和粒度。合宜地，在所述方法的步骤iii)中的结晶后，将化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A原位湿磨。湿磨可使用例如在线转子-定子式磨机(in-line rotor-stator mill)实施。
在另一方面，本发明提供化合物(I)对甲苯磺酸盐或其本申请所述的形式，用于治疗。
在另一方面，本发明提供化合物(I)对甲苯磺酸盐或其本申请所述的形式，用于制备药物，所述药物用于治疗或预防其中中性白细胞弹性蛋白酶活性的抑制可为有利的疾病或病症。
在另一方面，本发明提供治疗或预防由中性白细胞弹性蛋白酶活性介导的疾病或病症的方法，其包括给予需要的患者治疗有效量的化合物(I)对甲苯磺酸盐或其本申请所述的形式。
在另一方面，本发明提供化合物(I)对甲苯磺酸盐或其本申请所述的形式，用于治疗其中中性白细胞弹性蛋白酶活性的抑制可为有利的疾病或病症。
在另一方面，本发明提供包含化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的药物组合物。适合地，所述药物组合物包含化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A和可药用辅料、稀释剂或载体。
在另一方面，本发明提供治疗由中性白细胞弹性蛋白酶活性介导的疾病或病症的方法，其包括给予需要的患者治疗有效量的包含化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的药物组合物。
在另一方面，本发明提供包含化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的药物组合物用于治疗其中中性白细胞弹性蛋白酶活性的抑制可为有利的疾病或病症的用途。
在另一方面，本发明提供包含化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防炎性疾病或病症。
在本发明的另一方面，提供了治疗炎性疾病或病症或降低炎性疾病或病症的危险的方法，其包括给予患有所述疾病或病症或处于所述疾病或病症危险中的人治疗有效量的包含化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的药物组合物。
在本发明的另一方面，提供了化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A，用于治疗或预防炎性疾病或病症。
化合物(I)对甲苯磺酸盐和本申请所述的形式可用于治疗呼吸道疾病，诸如气道阻塞性疾病，其包括哮喘，包括支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘和粉尘诱发性哮喘，间歇性哮喘和持续性哮喘，以及各种严重度的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性(perennial)变应性鼻炎和季节性变应性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染。
化合物(I)对甲苯磺酸盐和本申请所述的形式也可用于治疗骨和关节疾病，诸如与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎及腰背痛和颈部疼痛；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still’s disease)；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞综合征(Poncet’s syndrome)；晶体诱发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑膜炎症；贝切特病(Behcet’s disease)；原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；***性红斑狼疮、混合性***病和未分化***病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎(vasculitis)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu’s arteritis)、丘-施综合征(Churg-Strausssyndrome)、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)和家族***尔兰热(Familialhibernian Fever)、菊池病(Kikuchi disease)；药物诱发性关节痛、腱炎和肌病。
化合物(I)对甲苯磺酸盐和本申请所述的形式也可用于治疗损伤[例如，运动损伤]或下列疾病导致的肌肉骨骼疾病的疼痛和***再造：关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)、其它关节疾病(例如椎间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质疏松、佩吉特病(Paget’s disease)或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性***病、脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)。
化合物(I)对甲苯磺酸盐和本申请所述的形式也可用于治疗皮肤疾病，诸如牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet’s syndrome)、韦-克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑，包括传染性和非传染性；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹。
化合物(I)对甲苯磺酸盐和本申请所述的形式也可用于治疗眼疾，诸如睑炎；结膜炎，包括常年性变应性结膜炎或春季变应性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒感染、真菌感染和细菌感染。
化合物(I)对甲苯磺酸盐和本申请所述的形式也可用于治疗胃肠道疾病，例如舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病(Crohn’s disease)、结肠炎包括溃疡性结肠炎、直肠炎、***瘙痒；肠易激综合征、非炎性腹泻，以及具有远离肠作用的食物相关的***反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)。
化合物(I)对甲苯磺酸盐和本申请所述的形式也可用于治疗心血管***疾病，诸如影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并发症。
化合物(I)对甲苯磺酸盐和本申请所述的形式也可用于肿瘤学，诸如治疗一般癌症，包括***、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及作用于骨髓的恶性肿瘤(包括白血病)和作用于淋巴增生***的恶性肿瘤(例如何杰金(Hodgkin’s)和非何杰金淋巴瘤)；包括预防和治疗转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征。
具体地，化合物(I)对甲苯磺酸盐和本申请所述的形式可用于治疗成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、囊性纤维化、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺动脉高压(pulmonary hypertension)、哮喘、鼻炎、缺血再灌注损伤、类风湿性关节炎、骨关节炎、癌症、动脉粥样硬化和胃粘膜损伤。
更具体地，化合物(I)对甲苯磺酸盐和本申请所述的形式可用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化、支气管扩张症、哮喘和鼻炎。
在一个方面，化合物(I)对甲苯磺酸盐和本申请所述的形式可用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。
在一个方面，化合物(I)对甲苯磺酸盐和本申请所述的形式可用于治疗囊性纤维化。
在一个方面，化合物(I)对甲苯磺酸盐和本申请所述的形式可用于治疗支气管扩张症。
因此，本发明提供了化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防慢性阻塞性肺病(COPD)。
在本发明的另一方面，提供了治疗或预防慢性阻塞性肺病(COPD)的方法，其包括给予需要的患者治疗有效量的化合物(I)对甲苯磺酸盐或其本申请所述的形式。
在本发明的另一方面，提供了治疗或预防支气管扩张症的方法，其包括给予需要的患者治疗有效量的化合物(I)对甲苯磺酸盐或其本申请所述的形式。
在本发明的另一方面，提供了治疗或预防囊性纤维化的方法，其包括给予需要的患者治疗有效量的化合物(I)对甲苯磺酸盐或其本申请所述的形式。
因此，本发明提供了化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防囊性纤维化。
因此，本发明提供了化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防支气管扩张症。
因此，本发明提供了化合物(I)对甲苯磺酸盐或其本申请所述的形式，用于治疗或预防COPD。
因此，本发明提供了化合物(I)对甲苯磺酸盐或其本申请所述的形式，用于治疗或预防囊性纤维化。
因此，本发明提供了化合物(I)对甲苯磺酸盐或其本申请所述的形式，用于治疗或预防支气管扩张症。
化合物(I)对甲苯磺酸盐和其本申请所述的形式可特别适用于治疗COPD(包括治疗或预防COPD的症状)。该症状包括呼吸困难(气促或呼吸短促)、降低的运动能力、久咳、哮鸣或痰产生过多中的一种或多种。
因此，在本发明的另一方面，提供了降低患者中的COPD(包括慢性支气管炎和气肿)症状的方法，其包括给予需要的患者治疗有效量的化合物(I)对甲苯磺酸盐或其本申请所述的形式。
COPD患者经常经历病症的恶化，从而导致疾病症状的急剧提高。该恶化经常由气管支气管树的感染或空气污染导致，然而，在许多患者中，恶化的原因未知。恶化对于疾病进展而言是差的预后因素，恶化的患者经常需要住院。恶化可导致肺功能的永久降低和症状恶化。因此需要寻找适合的方法以预防或治疗该恶化。化合物(I)对甲苯磺酸盐或其本申请所述的形式可用于治疗或预防COPD恶化。因此，化合物(I)对甲苯磺酸盐或其本申请所述的形式可用于治疗COPD恶化的严重性、频率和/或持续时间。
因此，在本发明的另一方面，提供了降低COPD(包括慢性支气管炎和气肿)患者中的恶化的严重性、频率和/或持续时间的方法，其包括给予需要的患者治疗有效量的化合物(I)对甲苯磺酸盐或其本申请所述的形式。
化合物(I)对甲苯磺酸盐或其本申请所述的形式也可用于稳定或减缓COPD疾病进展，以及可对COPD提供疾病改善效果。该疾病改善可提供肺功能和/或肺结构的持续的改善。
化合物(I)对甲苯磺酸盐可单独使用，或者可与本申请所述医疗病症的其它治疗一起给药。例如，对于病症如COPD，除了其它治疗之外，可使用化合物(I)对甲苯磺酸盐作为辅助治疗。例如，化合物(I)对甲苯磺酸盐可与选自下列中的一种或多种的第二活性成分联合给药：
(i)抗氧化剂：-别嘌醇(Allopurinol)、厄多司坦(Erdosteine)、甘露醇、N-乙酰基半胱氨酸胆碱酯、N-乙酰基半胱氨酸乙酯、N-乙酰基半胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸酰胺或烟酸(Niacin)；
(ii)趋化因子拮抗剂：-BX471((2R)-1-[[2-[(氨基羰基)氨基]-4-氯苯氧基]乙酰基]-4-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基哌嗪一盐酸盐)、CCX634，N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]-4-羟基苯基}乙酰胺(参见WO 2003/051839)，以及2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1′H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-1′-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸(参见WO2008/010765)、656933(N-(2-溴苯基)-N′-(4-氰基-1H-1，2，3-苯并***-7-基)脲)、766994(4-({[({[(2R)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]-氨基}甲基)苯甲酰胺)、CCX-282、CCX-915、Cyanovirin N、E-921、INCB-003284、INCB-9471、Maraviroc、MLN-3701、MLN-3897、T-487(N-{1-[3-(4-乙氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙基}-N-(吡啶-3-基甲基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺)和Vicriviroc；
(iii)皮质激素：-二丙酸阿氯米松(Alclometasone dipropionate)、阿氯米松、二丙酸倍氯米松(Beclomethasone dipropionate)、布***、丙酸布替可特(Butixocort propionate)、环索奈德、丙酸氯倍他索(Clobetasolpropionate)、去异丁酰基环索奈德(Desisobutyrylciclesonide)、二氯乙酸依替泼诺(Etiprednol dicloacetate)、氟轻松(Fluocinoloneacetonide)、糠酸氟替卡松(Fluticasone Furoate)、丙酸氟替卡松(Fluticasone propionate)、依碳酸氯替泼诺(Loteprednol etabonate)(局部用)或糠酸莫米松(Mometasone furoate)；
(iv)DP1拮抗剂：-L888839和MK0525；
(v)组蛋白脱乙酰酶诱导剂：-ADC4022、氨茶碱(Aminophylline)、甲基黄嘌呤或茶碱(Theophylline)；
(vi)IKK2抑制剂：-2-{[2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羰基]-氨基}-3-(苯基-吡啶-2-基-氨基)-丙酸；
(vii)COX抑制剂：-塞来考昔、双氯酚酸钠、依托度酸(Etodolac)、布洛芬、吲哚美辛、尼美舒利(Nimesulide)、OC1768、OC2125、OC2184、OC499、OCD9101、帕瑞考昔钠(Parecoxib sodium)、Piceatannol、吡罗昔康、罗非考昔或伐地考昔；
(viii)脂氧合酶抑制剂：-Ajulemic acid、达布非酮(Darbufelone)、甲磺酸达布非酮、赖氨酸右布洛芬(一水合物)、Etalocib sodium、Licofelone、林那司特(Linazolast)、氯萘帕林(Lonapalene)、马索罗酚(Masoprocol)、MN-001、替泊沙林(Tepoxalin)、UCB-35440、Veliflapon、ZD-2138、ZD-4007和齐留通(Zileuton)((±)-1-(1-苯并[b]噻烯-2-基乙基)-1-羟基脲)；
(ix)白三烯受体拮抗剂：-阿鲁司特、伊拉司特(CGP 45715A)、孟鲁司特、孟鲁斯特钠、昂唑司特、普仑司特、普仑司特水合物(一钠盐)、维鲁司特(MK-679)和扎鲁司特；
(x)MPO抑制剂：-异羟肟酸衍生物(N-(4-氯-2-甲基-苯基)-4-苯基-4-[[(4-丙-2-基苯基)磺酰基氨基]甲基]哌啶-1-甲酰胺)、Piceatannol和白藜芦醇(Resveratrol)；
(xi)β2-肾上腺素受体激动剂：-间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、异丙肾上腺素(isoproterenol)、异丙去甲肾上腺素、舒喘灵(albuterol)、沙丁胺醇(例如，硫酸沙丁胺醇)、福莫特罗(例如，富马酸福莫特罗)、沙美特罗(例如，昔萘酸沙美特罗)、特布他林、奥西那林、比托特罗(例如，甲磺酸比托特罗)、吡布特罗、沙美特罗(例如，昔萘酸沙美特罗)、班布特罗(例如，盐酸班布特罗)、卡莫特罗、茚达特罗(CASno 312753-06-3；QAB-149)、甲酰苯胺衍生物，例如，3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)己基]氧基}-丁基)-苯磺酰胺；3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基-甲基)苯基]乙基}氨基)-己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；GSK 159797、GSK 159802、GSK 597901、GSK 642444、GSK 678007；以及选自以下的化合物：N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺、N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(3-氯苯基)乙氧基]丙酰胺、7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮和N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺或其可药用盐(例如，其中抗衡离子是盐酸盐(例如一盐酸盐或二盐酸盐盐酸盐)、氢溴酸盐(例如一氢溴酸盐或二氢溴酸盐)、富马酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、2，5-二氯苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、萘二磺酸盐(萘-1，5-二磺酸盐或萘-1-(磺酸)-5-磺酸盐)、乙二磺酸盐(乙烷-1，2-二磺酸盐或乙烷-1-(磺酸)-2-磺酸盐)、D-扁桃酸盐、L-扁桃酸盐、肉桂酸盐或苯甲酸盐)。例如N-[2-(二乙氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺，例如二氢溴酸盐，如WO 2008/096111中所述或N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙胺酰胺，例如二-D-扁桃酸盐，如WO2008/075026中所述；
(xii)毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂：-阿地溴铵、格隆溴铵(Glycopyrrolate)(如R，R-、R，S-、S，R-或S，S-格隆溴铵)、氧托溴铵(Oxitropium bromide)、哌仑西平(Pirenzepine)、替仑西平(telenzepine)、噻托溴铵(Tiotropium bromide)、3(R)-1-苯乙基-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物或(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-(噻吩-2-基)乙酰氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物季铵盐(如[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵盐、[2-(4-氯-苄基氧基)-乙基]-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐和(R)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-((S)-2-苯基-2-哌啶-1-基-丙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷盐)，其中抗衡离子为例如，氯、溴、硫酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐(besylate)、对甲苯磺酸盐、萘二磺酸盐(萘二磺酸盐或半萘二磺酸盐)、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐)，例如，如WO2008/075005和WO2009/154554中所述。另一毒蕈碱受体拮抗剂为WO2008/059245中所述的((R)-3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷盐，包括WO2009/138707中所述的盐，例如((R)-3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物。另一毒蕈碱受体拮抗剂为[2-(4-氯-苄氧基)-乙基]-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐，例如，WO 2007/017669中所述的甲磺酸盐，或WO 2008/096149中所述的半-萘-1，5-二磺酸盐。另一毒蕈碱受体拮抗剂为(R)-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓二环[2.2.]辛烷盐，例如WO2008/099186中所述的氯化物。又一毒蕈碱受体拮抗剂为反式-(1S，2R)2-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-二环[2.2.1]庚-7-基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵盐(anti-(1S，2R)2-(9-hydroxy-9H-xanthene-9-carbonyloxy)-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl]-dimethyl-(3-phenoxy-propyl)-ammonium salt)，例如，如WO 2007/017670中所述的溴化物；
(xiii)p38抑制剂：-681323、856553、AMG548(2-[[(2S)-2-氨基-3-苯基丙基]氨基]-3-甲基-5-(2-萘基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮)、Array-797、AZD6703、Doramapimod、KC-706、PH 797804、R1503、SC-80036、SCIO469、6-氯-5-[[(2S，5R)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-去甲基-1-哌嗪基]羰基]-N，N，1-三甲基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酰胺、VX702、VX745(5-(2，6-二氯苯基)-2-(苯基硫基)-6H-嘧啶并[1，6-b]吡嗪-6-酮)和N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺，例如WO2009/001132中所述的碱形式；
(xiv)PDE4抑制剂：256066、阿罗茶碱(3-(4-氯苯基)-3，7-二氢-1-丙基-1H-嘌呤-2，6-二酮)、AWD 12-281(N-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-5-羟基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酰胺)、BAY19-8004(Bayer)、CDC-801(Calgene)、Celgene化合物((βR)-β-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺)、西洛司特(顺式-4-氰基-4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-环己烷羧酸)、2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(7-甲氧基螺[1，3-苯并二氧杂环戊烯-2，1′-环戊烷]-4-基)乙酮(CAS号185406-34-2))、(2-(3，4-二氟苯氧基)-5-氟-N-[顺式-4-[(2-羟基-5-甲基苯甲酰基)氨基]环己基]-)-3-吡啶甲酰胺)、(2-(3，4-二氟苯氧基)-5-氟-N-[顺式-4-[[2-羟基-5-(羟基甲基)苯甲酰基]氨基]环己基]-3-吡啶甲酰胺)、CT2820、GPD-1116、异丁司特、IC 485、KF31334、KW-4490、利米司特(Lirimilast)([2-(2，4-二氯苯甲酰基)-6-[(甲基磺酰基)氧基]苯并呋喃-3-基])-脲)、(N-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-1-[3-(吡啶-3-基乙炔基)苯基]-)-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺)、(N-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-8-[(甲基磺酰基)氨基])二苯并呋喃-1-甲酰胺)、ONO6126、ORG 20241(4-(3，4-二甲氧基苯基)-N-羟基)-噻唑-2-甲脒)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、己酮可可碱(3，7-二氢-3，7-二甲基-1-(5-氧代己基)-)-1H-嘌呤-2，6-二酮)、化合物(5-氟-N-[4-[(2-羟基-4-甲基-苯甲酰基)氨基]环己基]-2-(硫杂环己烷-4-基氧基)吡啶-3-甲酰胺)、吡拉米司特(3-(环戊基氧基)-N-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-4-甲氧基-苯甲酰胺)、PLX-369(WO 2006026754)、罗氟司特(3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺)、SCH 351591(N-(3，5-二氯-1-氧化-吡啶-4-基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-喹啉-5-甲酰胺)、SelCID(TM)CC-10004(Calgene)、T-440(Tanabe)、替托司特(Tetomilast)(6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)-噻唑-4-基]-吡啶-2-羧酸)、妥非司特(Tofimilast)(9-环戊基-7-乙基-6，9-二氢-3-(噻吩-2-基)-5H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-***并[4，3-a]吡啶)、TPI1100、UCB 101333-3(N，2-二环丙基-6-(六氢-1H-氮杂
Figure BDA0000100406810000221
-1-基)-5-甲基-嘧啶-4-胺)、V-11294A(Napp)、VM554/VM565(心福苷，Vernalis)、扎达维林(6-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-3(2H)-哒嗪酮)和6-氟-N-((1s，4s)-4-(6-氟-2，4-二氧代-1-(4′-(哌嗪-1-基甲基)-联苯-3-基)-1，2-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)环己基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酰胺或其盐(例如，如WO2008084223中所述)
(xv)PDE5抑制剂：-γ-谷氨酰基[s-(2-碘苄基)半胱氨酰基]甘氨酸、他达拉非(Tadalafil)、伐地那非、西地那非、4-苯基-甲基氨基-6-氯-2-(咪唑-1-基)-喹唑啉、4-苯基-甲基氨基-6-氯-2-(吡啶-3-基)-喹唑啉、1，3-二甲基-6-(2-丙氧基-5-甲磺酰基氨基苯基)-1，5-二氢吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮或1-环戊基-3-乙基-6-(3-乙氧基-吡啶-4-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
(xvi)PPARγ激动剂：-吡格列酮、吡格列酮盐酸盐、马来酸罗格列酮、马来酸罗格列酮((-)-对映异构体，游离碱)、马来酸罗格列酮/盐酸二甲双胍或Tesaglitizar；
(xvii)蛋白酶抑制剂：-α1-抗胰蛋白酶抑制剂、EPI-HNE4、UT-77、ZD-0892、DPC-333、Sch-709156和多西环素；
(xviii)抑制素：-阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀或辛伐他汀；
(xix)血栓素拮抗剂：雷马曲班(Ramatroban)或塞曲司特(Seratrodast)；
(xx)血管扩张剂：-A-306552、安贝生坦(Ambrisentan)、Avosentan、BMS-248360、BMS-346567、BMS-465149、BMS-509701、波生坦(Bosentan)、BSF-302146(Ambrisentan)、降钙素基因相关肽(CalcitoninGene-related Peptide)、Daglutril、达卢生坦(Darusentan)、Fandosentanpotassium、法舒地尔(Fasudil)、伊洛前列素(Iloprost)、KC-12615(Daglutril)、KC-127922AB(Daglutril)、脂质体treprostinil、PS-433540、西他生坦钠、阿魏酸钠(Sodium Ferulate)、TBC-11241(西他生坦)、TBC-3214(N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-[[(4-氯-3-甲基-异噁唑-5-基)氨基]磺酰基]-噻吩-2-甲酰胺)、TBC-3711、曲匹地尔(Trapidil)、Treprostinil二乙醇胺和Treprostinil钠；
(xxi)ENACs：-阿米洛利、Benzamil、氨苯喋啶、552-02、PSA14984、PSA25569、PSA23682和AER002；
(xxii)抗微生物剂：-氨基青霉素、大环内酯和四环素；和
(xxiii)双重毒蕈碱受体拮抗剂/β2肾上腺素受体激动剂(MABA化合物-具有作为毒蕈碱拮抗剂和作为β2-肾上腺素受体激动剂的双重活性的化合物)，例如，MABA为以下文献中披露的化合物：WO2004089892、WO2004106333、US20040167167、WO2005111004、WO2005051946、US20050256114、WO2006023457、WO2006023460、US20060223858、US20060223859、WO2007107828、WO2008000483、US7317102或WO2008041095。具体化合物包括Ray等人[ExpertOpinion on Therapeutic Patents，January 2009，Vol.19，No.1，Pages1-12，GSK961081]描述的化合物或(R)-7-(2-(2-氟-5-((4-(2-异丙基噻唑-4-羰基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙基氨基)-1-羟基乙基)-4-羟基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮或其盐，如WO2009/098448中所述。
化合物(I)对甲苯磺酸盐和一种或多种第二活性成分可顺序给药，基本同时给药或分开给药。在化合物(I)对甲苯磺酸盐和一种或多种第二活性成分分开给药的情况下，在所述一种或多种活性成分的给药之间的时限应足够短，使得第一活性成分的治疗益处在一种或多种其它活性成分的给药之前未失去。对于基本同时给药，在将多种活性成分一起给药的情况下，可将化合物(I)对甲苯磺酸盐作为组合剂量给药。然而，合宜地，可将多种活性成分在单独的剂量形式中接近一起给药。可将所述多种活性成分通过相同或不同途径和以任何次序给药于患者。例如，化合物(I)对甲苯磺酸盐可口服给药，以及第二活性成分通过吸入给药。化合物(I)对甲苯磺酸盐可特别适于作为辅助疗法，其中患者用一种或多种第二活性成分作为主要疗法治疗或者已经使用一种或多种第二活性成分作为主要疗法治疗，以及用化合物(I)对甲苯磺酸盐治疗，以治疗通过主要疗法未足够控制或治疗的进行中的症状或病症。
例如，在治疗COPD患者中，可将化合物(I)对甲苯磺酸盐与一种或多种选自以下的第二活性成分联用(例如作为辅助治疗)：
a)β2-肾上腺素受体激动剂；
b)皮质激素；
c)毒蕈碱拮抗剂；
d)双重毒蕈碱受体拮抗剂/β2肾上腺素受体激动剂(MABA化合物)；和
e)PDE4抑制剂。
该第二活性成分a)至e)的实例包括前文所述的那些。例如，除了化合物(I)对甲苯磺酸盐之外，可用β2-肾上腺素受体激动剂和皮质激素组合如
Figure BDA0000100406810000241
或
Figure BDA0000100406810000242
治疗患者。可选择地，除了化合物(I)对甲苯磺酸盐之外，可用β2-肾上腺素受体激动剂、皮质激素和毒蕈碱药处理患者。
因此，在本发明的另一方面，提供了用于降低COPD(包括慢性支气管炎和气肿)患者(其在现存治疗的基础上具有症状)中的恶化的严重性、频率和/或持续时间的辅助维持治疗，这种方法包括给予所述患者治疗有效量的化合物(I)对甲苯磺酸盐或其本申请所述的形式。
在本发明的另一方面，提供了用于降低COPD(包括慢性支气管炎和气肿)患者(其在现存治疗的基础上具有症状)中的症状的辅助维持治疗，这种方法包括给予所述患者治疗有效量的化合物(I)对甲苯磺酸盐或其本申请所述的形式。
在本发明的另一方面，提供了在COPD(包括慢性支气管炎和气肿)患者(其在现存治疗的基础上具有症状)中用于降低恶化的严重性、频率和/或持续时间和/或降低症状的辅助维持治疗，这种方法包括给予所述患者治疗有效量的化合物(I)对甲苯磺酸盐或其本申请所述的形式。
对于治疗先前已经历过所述疾病或病症的发作或者被认为以其它方式处于所述疾病或病症的提高的危险中的人，可预期的是，预防特别重要。处于患上特定疾病或病症的危险中的人一般包括具有所述疾病或病症的家族史的人，或者通过遗传测试或筛查被鉴定为特别易于患上所述疾病或病症的人。
对于上述治疗适应症，给药的化合物剂量将取决于治疗的疾病、疾病严重性、给药模式、患者的年龄、体重和性别。该因素可由主治医师确定。然而，通常，当将化合物以0.1mg/kg-100mg/kg(作为活性成分测量)的日剂量给药于人类时，得到令人满意的结果。
适合地，化合物(I)的日剂量为每天0.5-200mg，例如每天2.5-120mg。例如，化合物(I)的日剂量为每天0.5，1，2.5，5，10，15，20，25，30，35，40，45，50，55，60，65，70，75，80，85，90，95，100，105，110，115，120，125，130，135，140，145，150，155，160，165，170，175，180，185，190，195或200mg。化合物(I)的剂量可作为单一剂量或作为分开的剂量给药，例如其中将所述总日剂量分成在一天内给药的两份或更多份。在一个特定实施方案中，将化合物(I)对甲苯磺酸盐一天给药两次(BID给药)。在又一实施方案中，将化合物(I)对甲苯磺酸盐一天给药两次，其中每一剂量相当于5mg-60mg化合物(I)游离碱。例如，一天两次5mg，一天两次10mg，一天两次20mg，一天两次30mg，一天两次40mg，一天两次50mg，或一天两次60mg。上面对化合物(I)剂量的提及是指化合物(I)游离碱重量。因此，给出化合物(I)游离碱的希望剂量所需要的化合物(I)对甲苯磺酸盐的量将更高。例如，化合物(I)游离碱的10mg剂量将相当于约13.2mg化合物(I)对甲苯磺酸盐。
制剂
结晶化合物(I)对甲苯磺酸盐可单独使用(当适当时)，或者以适当的药物组合物的形式使用，所述药物组合物包含本发明化合物，以及结合有可药用稀释剂、辅料或载体。特别优选的是不含能够导致不良反应(例如，***反应)的物质的组合物。
根据本发明，提供药物组合物，其包含化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A与可药用稀释剂或载体的混合物。适合地，化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A以微粉化或磨碎的形式使用。在本申请所述的组合物(包括下文所述的口服组合物)中，化合物(I)对甲苯磺酸盐优选少于总组合物重量的50重量％，并且更优选少于总组合物重量的30重量％。例如，适合地，化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A在本申请组合物(包括下文所述的口服组合物)中的存在量为0.1重量％-30重量％，例如为1重量％，2.5重量％，5重量％，7.5重量％，10重量％，15重量％或20重量％。
发明人还提供制备该药物组合物的方法，所述方法包括混合所述成分。
本发明化合物可按溶液剂、混悬剂、HFA气雾剂或干粉制剂(例如，在称为的吸入器装置中的制剂)的形式局部给药，例如，给药至肺和/或气道；或全身给药，例如，通过以片剂、丸剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、粉末剂或颗粒剂形式的口服给药；或者通过肠胃外(包括腹膜内、静脉内、皮下或肌内注射)给药，例如，以无菌肠胃外溶液剂或混悬剂的形式；或者通过直肠给药，例如，以栓剂的形式。
本发明化合物的干粉制剂和加压HFA气雾剂可通过经口或经鼻吸入来给药。对于吸入，理想的是将所述化合物微细粉碎。细碎化合物优选具有小于10μm的质量中位直径，以及可借助于分散剂悬浮在推进剂混合物中，所述分散剂例如为C8-C20脂肪酸或其盐(例如，油酸)、胆汁盐、脂质、烷基糖(alkyl saccharide)、全氟化或聚乙氧基化表面活性剂，或其它可药用分散剂。
本发明化合物也可借助于干粉吸入器给药。所述吸入器可为单剂量或多剂量吸入器，以及可为呼吸启动的干粉吸入器。
制备用于吸入的制剂的一个可能的方法是使细碎化合物与载体物质(例如，单糖、二糖或多糖、糖醇或其它多元醇)混合。适合的载体为糖类，例如，乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麦芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇和淀粉。可选择地，可通过另一种物质包覆细碎化合物。也可将粉末化合物分配至硬明胶胶囊中，每一硬明胶胶囊含有希望剂量的活性化合物。
另一可能方法是将细碎粉末加工成在吸入操作中破碎的球。可将这种球化粉末填充至多剂量吸入器(例如，称为
Figure BDA0000100406810000271
的多剂量吸入器)的药物储器中，其中定量单元计量患者吸入的希望剂量。用这种***，将活性化合物(含或不含载体物质)递送至患者。
用于口服给药的组合物
对于口服给药，例如可将化合物(I)对甲苯磺酸盐与以下物质混合：辅料、稀释剂或填充剂，例如，乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、二碱式磷酸钙(磷酸二钙)(包括水合和无水形式)；淀粉，例如，马铃薯淀粉、玉米(玉蜀黍)淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物如微晶纤维素(MCC)或硅化微晶纤维素(SMCC)等。在一些实施方案中，可使用这些的混合物。在一个实施方案中，化合物(I)对甲苯磺酸盐不与甘露醇混合。在一个实施方案中，在全部制剂中亲水纤维素如MCC的量为50％-98％。
每100份固体制剂，这些辅料、稀释剂和填充剂以重量计总共按60-98份，优选按70-95份使用。纤维素衍生物如微晶纤维素的实例包括AvicelPH101、PH102、PH102 SCG、PH200、PH301、PH302和PH-F20、AvicelRC-A591NF。硅化微晶纤维素产品的实例为ProSolv 90HD，MCC和胶体二氧化硅的混合物(由JRS Pharma制造)。二碱式磷酸钙二水合物产品的实例为Calipharm D(来自ThermoPhos)、ICL D(来自ICL Performance Products)、Calstar(FMC Biopolymer)、Di-Cafos(Chemische Fabrik Budenheim)、DI-TAB(Innophos)和Emcompress(JRS Pharma LP)。二碱式磷酸钙脱水物的实例为ICL A(来自ICL Performance Products)、Fuji Calin(来自Fuji Chemicals)、A-TAB(Innophos)、Di-Cafos AN(Chemische Fabrik Budenheim)和EmcompressAnhydrous(JRS Pharma LP)。甘露醇产品的实例为Pearlitol DC 300和PearlitolSD200(由Roquette制造)。乳糖产品的实例为Pharmatose DCL 15(由DMV制造)。
可任选使用粘合剂，例如，羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)或明胶，以及每100份固体药物制剂，以重量计使用0.5-10份，优选1-4份粘合剂。羟丙基纤维素的实例包括HPC LF。羟丙基甲基纤维素的实例包括PVP K30和PVP K90。
崩解剂包括例如，羧甲纤维素钙、羧甲淀粉纳、交联羧甲纤维素纳、交聚维酮(交联的聚乙烯基吡咯烷酮)等，以及每100份固体药物制剂，以重量计使用0.5-15份，优选2-10份崩解剂。崩解剂例如为Kollidon CL(由BSAF制造)。
润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、脂肪酸的蔗糖酯、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸、聚乙二醇、蜡、石蜡等。润滑剂的量为0.05％-5％，并且优选为0.5％-3.5％，其中制剂百分数为以重量计。
表面活性剂包括月桂基硫酸钠、聚山梨酯80、氢化油、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇(polyoxyethylene(160)polyoxypropylene(30)glycol)等。表面活性剂的量少于2％，适合地少于1.5％，例如少于1.1％，其中制剂百分数为以重量计。
本发明的化合物(I)对甲苯磺酸盐特别适于口服给药。如前文所述，化合物(I)对甲苯磺酸盐具有良好的溶出性质。然而，由于化合物(I)的固有性质，发明人发现，化合物(I)的盐倾向于在水的存在下离解。这可导致化合物(I)从溶液以溶解性较低的形式如溶解性差的化合物(I)游离碱再次沉淀。发明人还发现，化合物(I)的无定形游离碱可倾向于胶凝并因此形成具有小表面积的凝胶团块，由此进一步降低它的溶出速率。因此，在湿润期间形成化合物(I)游离碱凝胶可影响在GI道中吸收的化合物(I)的利用度。化合物(I)的盐离解成游离碱和随后的胶凝也可受以下因素影响：在口服给药于患者后，化合物从药物组合物的最初溶出。具体地，如果化合物(I)对甲苯磺酸盐溶解并离解，它可形成凝胶，由此由于缺少利用度和可能以具有低溶解度的形式再次沉淀，化合物(I)的吸收利用度可较低。
对于即时释放组合物，活性成分的溶解需要迅速，使得尽可能多的活性成分在胃/上GI道中溶解。适合地，溶出速率应在口服给药后30分钟内大于65％，优选大于75％，更优选大于80％并且最优选大于85％(例如大于90％)。
除非另外规定，下述制剂的溶出速率在900ml 0.1M HCl中和通过使用Zymark Multidose G3***的在75rpm和37℃的USP溶出装置2(桨)测定。通过UV分光光度计进行分析，检测波长为337nm。
发明人发现，在胶囊剂中单独的化合物(I)对甲苯磺酸盐(79mg，相当于60mg化合物(I)游离碱)在30分钟内仅溶解少于约65％。胶囊制剂的缓慢溶解被认为归因于化合物(I)的化合物(I)对甲苯磺酸盐的离解和伴随着的在离解过程中形成的无定形游离碱的胶凝。
发明人意料不到地发现，化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的某些制剂(包括下文在实施例中所述的许多片剂组合物)提供改善的溶出速率，以及在上述0.1M HCl溶出介质中于30分钟内通常给出化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的大于约80％的溶解。
因此，作为本发明的又一独立方面，提供包含化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A和选自微晶纤维素、喷雾干燥甘露醇、淀粉、乳糖和二碱式磷酸钙的赋形剂的药物组合物。喷雾干燥甘露醇的实例为
Figure BDA0000100406810000291
SD200(由Roquette制造)。适合地，在这些实施方案中使用的淀粉为玉米淀粉，例如Starch
Figure BDA0000100406810000292
部分预胶化玉米淀粉(Colorcon)。适合地，乳糖为乳糖一水合物。
根据本发明的又一方面，提供包含化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A和选自微晶纤维素、淀粉(例如前文所述的玉米淀粉)、乳糖(例如乳糖一水合物)和二碱式磷酸钙的赋形剂的药物组合物。
根据本发明的又一方面，提供包含化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A、二碱式磷酸钙和选自微晶纤维素、淀粉(例如前文所述的玉米淀粉)和乳糖的赋形剂的药物组合物。
根据本发明的又一方面，提供包含化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A、微晶纤维素和二碱式磷酸钙的药物组合物。
发明人意料不到地发现，与未用二碱式磷酸钙制备的制剂相比，二碱式磷酸钙的存在改善化合物(I)对甲苯磺酸盐在组合物中的化学稳定性。因此，由于由二碱式磷酸钙提供的改善的化学稳定性，对于含化合物(I)对甲苯磺酸盐的组合物如用于口服给药的片剂而言，含二碱式磷酸钙的组合物预计更有利。
因此，作为本发明的又一独立方面，提供包含化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A和二碱式磷酸钙的药物组合物。
发明人意料不到地发现，在将组合物给药于酸性溶出介质(例如口服给药后在胃中)时，在某些组合物中二碱式磷酸钙的存在显著提高化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的溶出速率。
适合地，在本申请所述组合物中二碱式磷酸钙的存在量为总的组合物重量的40％或更少，例如少于20％，例如为1-20％，并且特别为1％，2.5％，5％，7.5％，10％，12.5％或15％。
适合地，化合物(I)对甲苯磺酸盐对二碱式磷酸钙的重量比率为10∶1-1∶10，例如为7∶1-1∶7，例如为5∶1-1∶5，例如为约3∶1-1∶3或约2∶1-1∶2。在具体实施方案中，化合物(I)对甲苯磺酸盐对二碱式磷酸钙的重量比率为约1.5∶1。在另一实施方案中，化合物(I)对甲苯磺酸盐对二碱式磷酸钙的重量比率为约1∶6。在另一实施方案中，化合物(I)对甲苯磺酸盐对二碱式磷酸钙的重量比率为约2∶1。
在本申请所述组合物中存在的二碱式磷酸钙可作为无水形式或水合形式如二碱式磷酸钙二水合物使用。除非另外规定，在本申请中提及的“二碱式磷酸钙”意在涵盖无水形式和水合形式。
在一个实施方案中，本发明组合物使用二碱式磷酸钙二水合物。在另一实施方案中，本发明组合物使用无水二碱式磷酸钙。
二碱式磷酸钙是公知的且易于得到。二碱式磷酸钙二水合物和脱水产物产品的实例如上文所定义。
除了化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A和二碱式磷酸钙之外，本发明组合物任选含有一种或多种另外的赋形剂。例如，一种或多种辅料、稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂或表面活性剂。该辅料、稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和表面活性剂的实例如上文对于上面的一般口服制剂所述。
根据本发明的另一方面，提供包含化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A、二碱式磷酸钙和不溶纤维素或纤维素衍生物(例如微晶纤维素)的药物组合物。
根据本发明的另一方面，提供药物组合物，其包含：化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A；二碱式磷酸钙；不溶纤维素衍生物(例如微晶纤维素)；崩解剂；表面活性剂和润滑剂。
适合的崩解剂、润滑剂和表面活性剂如上文所述。例如适合的崩解剂为交聚维酮(交联的聚乙烯基吡咯烷酮)。适合的表面活性剂为例如阴离子表面活性剂如月桂基硫酸钠。适合的润滑剂为例如硬脂酰醇富马酸钠或硬脂酸镁。
根据本发明的另一方面，提供包含化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A、微晶纤维素和二碱式磷酸钙的药物组合物。
根据本发明的另一方面，提供包含化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A、微晶纤维素、二碱式磷酸钙和交聚维酮的药物组合物。
根据本发明的另一方面，提供包含化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A、微晶纤维素、二碱式磷酸钙、交聚维酮和硬脂酰醇富马酸钠的药物组合物。
根据本发明的另一方面，提供包含化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A、微晶纤维素、二碱式磷酸钙、交聚维酮和硬脂酸镁的药物组合物。
根据本发明的另一方面，提供包含化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A、微晶纤维素、二碱式磷酸钙、交聚维酮、硬脂酰醇富马酸钠和月桂基硫酸钠的药物组合物。
根据本发明的另一方面，提供包含化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A、微晶纤维素、二碱式磷酸钙、交聚维酮、硬脂酸镁和月桂基硫酸钠的药物组合物。
根据本发明的另一方面，提供药物组合物，其包含：
a)0.1-40份(例如0.5-20份如0.5-15份或0.5-10份，特别为约0.8，3.3或9.8份)化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A；
b)2-10份(例如约5份)二碱式磷酸钙(特别为二碱式磷酸钙二水合物)；
c)60-90份(例如约75-90份，例如约79，80，85或88份)微晶纤维素；
d)2-10份(例如约4份)崩解剂(例如交聚维酮)；
e)0.1-2份(例如约1份)表面活性剂(例如阴离子表面活性剂如月桂基硫酸钠)；和
f)0.1-3份(例如约1份或1.5份)润滑剂(例如硬脂酰醇富马酸钠或硬脂酸镁)；
其中所有份数为总的组合物的重量份以及份a)至f)的总和＝100。
当这种组合物以片剂组合物的形式制备时，它可包覆有本申请所述的适合的包衣。
根据本发明的另一方面，提供药物组合物，其包含：
a)约0.5-15份化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A(例如0.5-10份，例如约0.8，3或9.8份)；
b)约5份二碱式磷酸钙(特别为二碱式磷酸钙二水合物)；
c)约75-90份微晶纤维素(例如约79，85或88份)；
d)约4份交聚维酮；
e)约1份月桂基硫酸钠；和
f)约1份或1.5份硬脂酰醇富马酸钠；
其中所有份数为总的组合物的重量份以及份a)至f)的总和＝100。
当这种组合物以片剂组合物的形式制备时，它可包覆有本申请所述的适合的包衣。
在以上两种实施方案中，份(a)+(b)(化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A)+(微晶纤维素)的和为约85-90，例如约85，86，87，88，89或90并且特别为约87-89。
在以上两种实施方案中，应将术语“约”理解为表示近似+/-10％的变动。因此，应将提及的约10份理解为近似地涵盖9-11份。
在本发明的另一方面，发明人发现，通过与不溶辅料、稀释剂或填充剂(例如二碱式磷酸钙)一起使用缓慢溶解或特别为不溶的辅料、稀释剂或填充剂(例如微晶纤维素(MCC))，在pH 6.8的溶出介质中观察到活性化合物(I)对甲苯磺酸盐的提高的溶出速率(见图3和实施例14)。溶出使用USP溶出装置2(桨)，在75rpm和37℃，在Zymark Multidose G3***中，使用pH 6.8的0.05M磷酸盐缓冲液，以900ml的溶出体积测量。适合地，在这种实施方案中，二碱式磷酸钙的存在量少于总的制剂重量的40％，更优选为少于总的制剂重量的20％。
在这种实施方案中，所述组合物可含有纤维素产品如Avicel以及无机化合物如二碱式磷酸钙作为赋形剂和用于制造一般药物制品的各种其它添加剂(以它们相应的适合的量)，除非它们妨碍本发明效果。这种添加剂包括赋形剂、pH-调节剂、表面活性剂等。
根据本发明的另一方面，提供包含化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A和微晶纤维素的药物组合物。
一种具体实施方案提供包含化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A；微晶纤维素；稀释剂(例如乳糖一水合物)和崩解剂(例如交聚维酮)的药物组合物。这种组合物也可包含另外的赋形剂，所述另外的赋形剂例如选自表面活性剂、润滑剂和本申请所述的薄膜包衣。根据这种实施方案的组合物的实例为如下的药物组合物，其包含：
a)0.1-40(例如0.5-20份如0.5-15份或0.5-10份，特别为约0.8，3.3或9.8份)化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A；
b)2-10份(例如约5份)微晶纤维素；
c)60-90份(例如约75-90份，例如约78，80，85或88份，特别为约78份)稀释剂(例如乳糖，特别为乳糖一水合物)；
d)2-10份(例如约4份)崩解剂(例如交聚维酮)；
e)0.1-2份(例如约1份)表面活性剂(例如阴离子表面活性剂如月桂基硫酸钠)；和
f)0.1-3份(例如约2份)润滑剂(例如硬脂酰醇富马酸钠或硬脂酸镁)；
其中所有份数为总的组合物的重量份以及份a)至f)的总和＝100。当这种组合物以片剂组合物的形式制备时，它可包覆有本申请所述的适合的包衣。
在这种实施方案中，份(a)+(b)(化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A)+(稀释剂如乳糖一水合物)的和为约85-90，例如约85，86，87，88，89或90并且特别为约87-89。
已经发现，含有糖醇异麦芽酮糖醇的某些组合物呈现缓慢溶出速率(见图3和实施例14)。因此，在一个实施方案中，根据本发明的组合物不含显著的量(例如超过30重量％，20重量％，10重量％或5重量％的异麦芽酮糖醇)。特别地，在这种实施方案中，所述组合物不含任何异麦芽酮糖醇。
适合地，用于口服给药的药物组合物为即时释放组合物。应理解的是，“即时释放组合物”是指这样的组合物，即，其中使用全自动***ZymarkMultidose G3(软件版本2.10.72或更晚)中的USP溶出装置2(桨，Hanson SR8Plus或等价物)；UV分光光度计(HP 8453分光光度计或等价物，分析波长337nm)，在900ml 0.1M HCl(pH 1)中，在75rpm和37℃，至少65％，优选至少75％并且更优选至少85重量％的化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A在30分钟内溶解。
适合地，上述的用于口服给药的组合物例如作为片剂或颗粒剂形式制备。在一个实施方案中，所述药物组合物为片剂，特别为用于口服给药的即时释放片剂。在另一个实施方案中，所述药物组合物为颗粒剂形式。所述颗粒剂例如可合宜地填充到胶囊剂或扁囊剂中用于口服给药。
如果需要包衣片剂，可用常规片剂包衣来包覆如上所述制备的核芯。适合的片剂包衣是公知的以及包括例如浓缩糖溶液，所述浓缩糖溶液可含有例如树胶、明胶、滑石、二氧化钛、氧化铁等。可选择地，可用适合的聚合物包衣所述片剂，所述聚合物溶解在容易挥发的有机溶剂中或溶解在无机溶剂如水中，其可含有例如树胶、明胶、滑石、二氧化钛、氧化铁等。在一个实施方案中，用包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)、增塑剂如聚乙二醇(PEG)和任选的着色剂(例如颜料如二氧化钛和/或三氧化二铁)的薄膜包衣包覆片剂。适合地，使用常规喷涂技术，将包衣作为水混悬剂施用至片剂。适合地，所述片剂包衣占组合物的0.5-10重量％，例如1-5重量％并且特别为3-5重量％。
由于化合物(I)对甲苯磺酸盐的水敏感性，适合地，本申请所述药物组合物使用例如直接压片法或干法制粒如碾压(roller compaction)或预压(slugging)制备。
在适合的混合器中混合所述成分和活性物质。可将活性物质以前颗粒物(pregranulate)或微粉化或磨碎的粉末的形式添加至用于压片的粉末混合物。可选择地，可将活性物质添加至用于压片的作为预混物的粉末混合物，所述预混物含有活性物质或微粉化或磨碎的活性物质或前颗粒物，和辅料、稀释剂或载体成分中的至少一种的一部分或全部。可选择地，用于压片的粉末混合物可通过混合操作制备，在混合操作之后进行干法制粒。当进行干法制粒时，可将活性物质以前颗粒物或微粉化或磨碎的粉末的形式添加至制粒的粉末混合物。可选择地，可将活性物质作为预混物添加至制粒的粉末混合物，所述预混物含有活性物质或微粉化或磨碎的活性物质或前颗粒物，和辅料、载体或稀释剂成分中的至少一种的一部分或全部。可将润滑剂如硬脂酰醇富马酸钠或硬脂酸镁在制粒之前添加至制粒的粉末混合物。粉末混合物使用可商购设备制粒。
使用流动调节剂如胶体二氧化硅和润滑剂如滑石、硬脂酰醇富马酸钠或硬脂酸镁，将成分混合物用可商购设备(例如DiafTM 20、Korsch EK0或XP1、Fette 1090)压成片剂。
对于制备软胶囊，可将化合物与例如植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可含有化合物的颗粒剂，所述化合物的颗粒剂使用任一上述用于片剂的赋形剂。也可将药物的液体或半固体制剂填充至硬明胶胶囊中。
在每一片剂或胶囊剂中化合物(I)对甲苯磺酸盐的剂量可通过改变片剂或胶囊剂的尺寸来改变。这具有以下优点：使得相同的药物和赋形剂的混合物能够用于制备一定范围的化合物(I)对甲苯磺酸盐的单位剂量。可选择地，如果希望对于不同的单位剂量保持片剂或胶囊剂重量大体上相等，可相应地调节化合物(I)对甲苯磺酸盐和一种或多种其它赋形剂的相对量。例如在含微晶纤维素(MCC)的制剂中，如果使用较高剂量的化合物(I)对甲苯磺酸盐，则可降低MCC的量，由此对于不同制剂维持片剂重量大体上相等。
用于口服应用的液体制品可为糖浆剂或混悬剂的形式，例如，含所述化合物的溶液剂，余量为糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。任选地，这种液体制品可含有着色剂、矫味剂、糖精和/或作为增稠剂的羧甲基纤维素或本领域技术人员已知的其它赋形剂。
应了解的是，本申请所述的化合物(I)对甲苯磺酸盐的制剂可用于本申请所述的任何治疗方法和医药用途。
在本发明的又一实施方案中，本申请所述的结晶化合物(I)2，5-二甲基苯磺酸盐(例如其形式A)也可适用于本申请所述的药物组合物、治疗方法和医药用途。
在本发明的又一方面，发明人提供用于合成化合物(I)对甲苯磺酸盐的新方法。具体地，披露了用于合成化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的新方法。
用于合成化合物(I)对甲苯磺酸盐的具体方法在方案2中示出。
Figure BDA0000100406810000351
方案2
与WO2005/026123中披露的路线相比，在方案2中概述的用于合成化合物(I)的路线具有显著优点。
因此，方案2中所示的路线涉及少得多的步骤和得到显著改善的收率。所述路线还使强毒性试剂如乙基碘和有机锡化合物的使用最小化。所述路线还提供具有改善的纯度的化合物(I)。
根据本发明的又一独立方面，提供制备式(II)化合物或其盐的方法：
Figure BDA0000100406810000361
所述方法包括：
在适合的钯催化剂、碱和水的存在下，使式(III)化合物或其盐与式(IV)化合物偶联，然后，如果需要，以任何次序除去任何存在的保护基团，将式(II)化合物转化成盐或将式(II)的盐转化回至化合物(II)的游离酸形式，
式(III)：
Figure BDA0000100406810000362
式(IV)
Figure BDA0000100406810000363
其中BX为硼酸或其酯，或三氟硼酸根(trifluoroborate)基团。
在式IV化合物中的基团BX为硼酸基团(B(OH)2)或其酯，或三氟硼酸根基团。当BX为三氟硼酸根基团时，它为适合的盐，例如三氟硼酸钾。酯的实例包括频那醇酯。相应地，式(IV)的具体化合物为式(IVa)化合物：
Figure BDA0000100406810000364
偶联反应在适合的碱(例如，无机或有机碱)的存在下实施。适合的无机碱包括例如碳酸盐如碳酸钾或磷酸盐如磷酸氢二钾(K2HPO3)或磷酸三钾(K3PO4)。适合的有机碱包括有机胺如三乙胺或N-二异丙基乙胺(Hunigs碱)。
所述反应在适合的钯催化剂的存在下实施。适合的催化剂包括具有适合的配体(通常为有机磷配体)的钯。合宜地，通过使适合的钯源如乙酸钯(II)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)与需要的配体反应，在反应混合物中原位生成所述钯催化剂。可用于生成催化剂的配体的实例包括选自以下的配体：2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯；三叔丁基膦、三苯基膦；三-(4-氟苯基)膦；三-(呋喃-2-基)膦；1-苯基-2，2，6，6-四甲基磷杂环己烷-4-酮；苯基二(叔丁基)膦；叔丁基苯基膦；4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨；4，6-二(二苯基膦基)酚噁嗪和1，3，5，7-四甲基-6-苯基-2，4，8-三氧杂-6-磷杂金刚烷。钯催化剂的具体实例包括通过乙酸钯(II)和2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯的反应生成的催化剂。钯催化剂的又一具体实例为(1，1’-(二-叔丁基膦基)二茂铁)钯(II)二氯化物。
所述反应在水的存在下进行。除了水之外，所述反应合宜地在适合的溶剂(例如乙腈、四氢呋喃(THF)或甲基乙基酮)中实施。在一个实施方案中，所述反应在水和乙腈中实施。在另一实施方案中，所述反应在水、乙腈和THF中实施。在另一实施方案中，所述反应在水和甲基乙基酮中实施。适合地，所述反应在高温(例如在所述溶剂***的回流温度)实施。
式(III)和(IV)的化合物可例如使用本申请实施例中所述的方法制备。
根据本发明的又一方面，提供制备化合物(I)的方法，其包括：
(i)如上文所述使式(III)化合物或其盐与式(IV)化合物偶联，以形成式(II)化合物或其盐；和
(ii)使上文定义的式(II)化合物或其盐与式(V)化合物或其盐反应：
Figure BDA0000100406810000371
在步骤ii)中的反应在适于从酸和胺形成酰胺的条件下实施。适合的反应条件包括在WO 2005/026123中所述的那些，其中所述反应在适合的碱和/或偶联剂如HATU、HOAT、HOBT或DIEA的存在下实施。在一个具体实施方案中，所述反应在碳二亚胺如1，1′-羰基二咪唑的存在下实施。在这种实施方案中，所述反应适合的是在溶剂如乙腈的存在下实施，如本申请实施例中所述。适合地，化合物(V)以酸加合盐(例如盐酸盐)的形式使用。所述反应也可使用式(II)化合物的反应性衍生物(例如烷基酯(例如甲酯或乙酯)或酰基卤如式(II)化合物的酰氯)实施。
式(V)化合物可如WO 2005/026123中所述制备或如本申请实施例中所述制备。
在所述反应后，可使用任何本申请所述的方法制备化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A。
因此，作为本发明的又一方面，提供制备化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的方法，其包括：
i)使上文定义的式(II)化合物或其盐与上文定义的式(V)化合物或其盐反应，形成化合物(I)；以及
ii)使用上文所述的用于制备化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的任何方法将化合物(I)转化成化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A。
因此，作为本发明的又一方面，提供制备化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的方法，其包括：
i)如上文所述使式(III)化合物或其盐与式(IV)化合物偶联，形成式(II)化合物或其盐；
ii)使式(II)化合物或其盐与式(V)化合物或其盐反应，形成上文定义的化合物(I)；以及
iii)使用上文所述的用于制备化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的任何方法将化合物(I)转化成化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A。
实施例
使用下列仪器和方法研究多晶形形式、它们的结晶度和溶解度的鉴定：
溶解度
溶解度在pH 1.0的0.1M HCl、pH 3的0.2M磷酸盐缓冲液、pH 5.0的0.2M磷酸盐缓冲液、pH 6.5的0.2M磷酸盐缓冲液和pH 8的0.2M磷酸盐缓冲液中测定。
典型地，将约4mg试验样品添加至1ml Scantec玻璃管。在使用自动化Tecon机器人***(Genesis Freedom 150)添加800μl预热的试验介质后开始实验。在37℃在以600rpm摇晃的加热快(thermoblock)中培养。将样品在1小时，3小时和24小时后取出，每一介质一式三份样品。在通过LC(具有X Terra MSC18柱的Agilent 1100系列)分析之前，将上层清液从样品取出并使用Whatman GF/B滤器过滤并稀释。使用XRPD表征样品管中的剩余固体。
X-射线粉末衍射(XPRD)
使用Panalytical X’Pert PRO MPD仪器，用下列参数常规地进行XRPD测量：
CuKα(1.5418)
45kV和40mA
2°≤2θ≤40°
4°/min，增量0.016°
旋转硅晶片
环境条件
将约2mg试验样品置于样品保持器上，然后使用平的Teflon棒涂在硅表面上。
量热法(DSC)
用不同的方法，使用Q1000调温差示扫描量热计(MTDSC)(TA仪器)研究试样对升高温度的量热响应，主要特征为：
正常调节模式(“仅加热”)，调节速率为5℃/min(但也采用没有进行调节的1和20℃/min)。温度范围为恰好低于环境温度至接近200℃。
将约2mg试样置于有盖(无卷边)铝杯中。
重量分析(TGA)
使用Q500热重分析仪(TGA)(TA仪器)研究试样对升高温度的重量响应，使用了以下参数：
加热速率(正常)：5℃/min
将约2-5mg试样置于杯中，然后加热至接近200℃。
湿度相互作用
使用SGA 100(VTI Corporation)重量蒸汽吸收(GVS)仪器研究试样对湿度变化的重量响应，使用以下特征：
干燥至90％RH，并逐步后退到例如10％RH。
平衡条件：＜0.01重量-％/10分钟(＜0.001重量-％/min)
将约5mg试样置于杯中然后进行评价。
形态学
使用Jeol JSM-5200扫描电子显微镜(SEM)，使用高达5000倍的放大率研究试验化合物的形态学。
将少许颗粒用碳胶带(carbon sticky tape)散置在试样架上，用薄金层涂覆，然后进行研究。
一般化学方法
1H NMR和13C NMR谱在300MHz Varian Unity Inova或400MHz VarianUnity Inova仪器上记录。使用氯仿-d中心峰(δH 7.27ppm)、二甲亚砜-d6中心峰(δH 2.50ppm)、乙腈-d3中心峰(δH 1.95ppm)或甲醇-d4中心峰(δH 3.31ppm)作为内标。柱色谱法使用硅胶(0.040-0.063mm，Merck)实施。除非另作说明，原料可商购。所有溶剂和商业试剂为实验室级并按来样使用。除非另作说明，操作在环境温度进行，典型为20-25℃。
LC分析使用Agilent 1100HPLC仪器实施。使用多种LC方法进行产品分析。
使用具有996光敏二极管阵列检测器和MicroMass ZMD的WATERS2790HPLC，和具有Z-喷雾接口的单四极质谱仪进行LCMS分析。。
缩写：
eq        设备
rel       相对
vol       体积
vol eq    相对于限定试剂(limiting reagent)需要的物质体积
DMSO      二甲亚砜
mol eq    相对于限定试剂的物质的摩尔当量
THF       四氢呋喃
实施例1
3-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基氨基)丙酸甲酯
Figure BDA0000100406810000401
加入碳酸氢钠(26.0kg，1.7mol eq)，接着加入丙酮(58.6L，2相对体积)。加入3-(三氟甲基)苯胺(29.3kg，1mol eq，限定试剂)，接着添加丙酮(14.7L，0.5相对体积)，并将混合物冷却至0℃。将甲基丙二酰氯(25.8kg，1.05mol eq)用丙酮(29.3L，1相对体积)稀释并加入，同时维持温度低于20℃。加入丙酮线性洗液(line rinse)(14.7L，0.5相对体积)，并搅拌反应混合物，直到HPLC确认反应已完成。然后加入水(293L，10相对体积)并通过蒸馏除去丙酮。然后将反应混合物冷却至20℃。添加另一部分水(171.2L，4相对体积)并搅拌反应混合物，以沉淀产物。将固体通过过滤分离，用水(2x 58.6L，2x 2相对体积)洗涤两次，用异己烷(146.5L，5相对体积)洗涤一次并干燥至恒重，得到标题化合物(39.5kg，151.7mol，84％)；1H NMR(CDCl3)：δ3.51(s，2H)；3.82(s，3H)；7.38(d，1H，J 7.9Hz)；7.45(t，1H，J 7.9Hz)；7.76(d，1H，J 7.7Hz)；7.85(s，1H)；9.42(s，1H)ppm；LCMS：m/z 262.2(MH+)。
实施例1a：
3-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基氨基)丙酸甲酯的可选择制备
加入碳酸氢钠(36.3kg，1.7mol eq)，接着加入乙酸异丙酯(102.5L，2.5相对体积)。加入3-(三氟甲基)苯胺(41.0kg，1mol eq，限定试剂)，接着加入乙酸异丙酯(20.5L，0.5相对体积)线性洗液。将反应混合物冷却至5℃-10℃。加入甲基丙二酰氯(36.5kg，1.05mol eq)，同时维持温度低于10℃，接着加入乙酸异丙酯(10.3L，0.25相对体积)线性洗液。搅拌混合物，直到通过HPLC判断反应完成。将温度调节至20℃，并加入另外的乙酸异丙酯(71.8L，1.75相对体积)，接着加入水(205L，5相对体积)。分离各层，并将有机层再用盐水(41L，1相对体积)萃取。通过减压蒸馏，将溶剂从乙酸异丙酯换成环己烷。在种晶后，冷却至5℃并搅拌，将产物通过过滤分离，用环己烷(2x 41L，2x 1相对体积)洗涤两次并干燥至恒重，得到标题化合物(60.6kg，232.2mol，91％)。
实施例2
6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸
Figure BDA0000100406810000411
将3-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基氨基)丙酸甲酯(39.5kg，1mol eq，限定试剂)溶解在乙醇(197.5L，5.0相对体积)中。加入在甲醇中的甲醇钠溶液(74.6kg，25％w/w，2.3mol eq)，接着加入乙醇线性洗液(11.9L，0.3相对体积)。加入在乙醇(26.5L，0.67相对体积)中的反式-4-甲氧基-3-丁烯-2-酮(19.2kg，1.2mol eq)。将反应混合物加热至65℃并在此温度搅拌，直到通过HPLC分析判断认为反应完成。然后添加水(67.2L，1.7相对体积)和2M氢氧化钠水溶液(29.6L，0.75相对体积)，并将反应混合物搅拌1小时。向所述溶液添加8M盐酸水溶液(237.0L，6相对体积)并将混合物再搅拌1小时。将溶液冷却，搅拌并通过过滤分离。将固体用水(79.2L，2相对体积)和异己烷(59.2L，1.5相对体积)洗涤，并干燥至恒重，得到标题化合物(28.6kg，96.2mol，63％(就测定而言未校正))；1H NMR(CDCl3)：δ2.14(s，3H)；6.57(d，1H，J 7.4Hz)；7.46(d，1H，J 8.2Hz)；7.52(s，1H)；7.77(t，1H，J 7.8Hz)；7.85(d，1H，J 7.9Hz)；8.53(d，1H，J 7.4Hz)；13.66(s，1H)ppm；LCMS：m/z 298.3(MH+)。
实施例2a
6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸的可选择的制备
加入3-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基氨基)丙酸甲酯(62.0kg，1mol eq，限定试剂)，接着加入乙醇(310L，5相对体积，5.3相对体积)。加入4，4-二甲氧基丁-2-酮(37.6kg，1.2mol eq)，接着加入乙醇线性洗液(18.6L，0.3相对体积)，并将温度调节至50℃。加入甲醇钠(30％w/w，在甲醇中)(141.0kg，3.3moleq)，同时维持温度低于55℃。施用乙醇线性洗液(31.0L，0.5相对体积)。搅拌反应混合物，直到通过HPLC判断反应完成。加入水(105.4L，1.7相对体积)和29％氢氧化钠水溶液(17.2kg，0.52mol eq)。将反应搅拌60分钟。加入盐酸(30％w/w)，直到达到pH 2，然后冷却。将产物通过过滤分离，用水(5x124L，5x 2相对体积)洗涤5次，并在减压下干燥至恒重，得到标题化合物(50.9kg，171.4mol，73.5％)。
实施例3
5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸
Figure BDA0000100406810000431
向6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(28.6kg，1mol eq，限定试剂)添加碘化钠(15.1kg，1.05mol eq)和乙酸(200.2L，7相对体积)。滴加90％硝酸(20.1kg，3.0mol eq)。将反应混合物加热至50℃并搅拌，直到HPLC测定显示反应已完成。将反应混合物冷却并搅拌。将沉淀的产物通过过滤收集，用水(171.6L，6相对体积)洗涤，并干燥至恒重，得到标题化合物(19.2kg，45.4mol，68％)；1H NMR(CDCl3)：δ2.36(s，3H)；7.42(d，1H，J 8.1Hz)；7.50(s，1H)；7.78(t，1H，J7.8Hz)；7.85(d，1H，J7.9Hz)；8.86(s，1H)；13.44(s，1H)ppm；LCMS：m/z 424.0(MH+)。
实施例3A
5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸的可选择的制备
向乙酸(263.7L，6.8相对体积)加入6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(38.6kg，1mol eq，限定试剂)、碘(17.4kg，0.53moleq)和浓硫酸(3.7L，0.1相对体积)。将温度调节至50℃-55℃并加入90％硝酸(4.1kg，0.6mol eq)，历时15分钟。搅拌反应，直到通过HPLC分析判断认为反应完成。将反应混合物冷却，搅拌并通过过滤收集产物。将固体用水(2x 77.0L，2x 2相对体积)和丙酮(2x 38.6kg，2x 1相对体积)洗涤两次。将固体在减压下干燥至恒重，得到标题化合物(47.0kg，111.0mol，85.7％)。
实施例4
1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑
Figure BDA0000100406810000432
加入N-甲基吡唑(6.0kg，1mol eq，限定试剂)，接着加入无水四氢呋喃(84L，14相对体积)，并将反应混合物冷却至-10℃。加入正己基锂(在己烷中的2.3M溶液，23.6kg，1.05mol eq)，同时保持温度低于-5℃，接着加入异己烷(1.2L，0.2相对体积)线性洗液。将反应混合物在低于-5℃搅拌。将2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(14.9kg，1.1mol eq)用无水四氢呋喃(6.0L，1相对体积)稀释并加入至反应混合物，同时保持温度低于0℃。加入含无水四氢呋喃(3.0L，0.5相对体积)的线性洗液，并将反应混合物搅拌约30分钟。将反应混合物温热至25℃。将冰乙酸(6.6kg，1.5mol eq)在水(36L，6相对体积)中的溶液加入至反应混合物，历时约30分钟。将反应混合物搅拌约30分钟。分离各相并保留有机层。通过蒸馏使溶剂变为乙腈，得到标题化合物，其为在乙腈中的溶液。标题化合物的溶液收率通过GC测定确定；1H NMR(d6-DMSO)：δ1.31(s，12H)，3.98(s，3H)，6.62(d，1H，J1.9Hz)，7.45(d，1H，J2.1Hz)ppm。
注意：如果在实施例5中使用(1，1’-(二-叔丁基膦基)二茂铁)钯(II)二氯化物作为催化剂，那么不需要在这种方法的最后步骤中将溶剂变为乙腈。
实施例5
6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸
Figure BDA0000100406810000441
加入乙腈(30.3L，3相对体积)，接着加入乙酸钯(II)(260g，0.05mol eq)和2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯(980g，0.1mol eq)。将混合物搅拌15分钟。将碳酸钾(10.0kg，3.0mol eq)在水(60.6L，6相对体积)中的溶液添加至反应混合物。添加作为在乙腈中的溶液的1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(31.8％w/w，20.3kg，1.3mol eq)，接着添加5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(10.1kg，1mol eq，限定试剂)。将反应混合物加热至回流并搅拌，直到通过HPLC分析判断反应完成。将反应混合物冷却并过滤。用乙腈(10.1L，1相对体积)洗涤滤饼，并丢弃滤饼。将滤液加热至50℃。将6M盐酸(60.6L，6相对体积)小心地添加至反应混合物。将反应混合物在50℃搅拌60分钟，冷却至5℃并搅拌过夜。将固体通过过滤收集，用水(2x 20.2L，2x 2相对体积)和用冷(约5℃)乙腈(10.1L，1相对体积)洗涤两次。将固体干燥至恒重，得到标题化合物(8.1kg，21.5mol，77％)；1H NMR(d6-DMSO)：δ1.87(s，3H)；3.73(s，3H)；6.35-6.37(m，1H)；7.54-7.55(m，1H)；7.83-7.91(m，2H)；7.95-7.97(m，1H)；8.07(s，1H)；8.25(s，1H)；13.80(s，1H)；LCMS：m/z 378.3(MH+)。
实施例5a
6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸的可选择的制备
向1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(322.0kg，12.2％w/w，作为在THF/己烷中的溶液，1.7mol eq)加入乙腈(117.5L，2.5相对体积)。加入(1，1’-(二-叔丁基膦基)二茂铁)钯(II)二氯化物(3.79kg，0.05mol eq)，接着加入水(235L，5相对体积)。在搅拌后，加入三乙胺(33.7kg，3mol eq)并施用水线性洗液(47.0L，1相对体积)。在再次搅拌后，加入5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(47.0kg，1mol eq，限定试剂)。将反应混合物加热并搅拌，直到通过HPLC分析判断反应已完成。冷却反应混合物并加入N-乙酰基-L-半胱氨酸(1.9kg，0.1mol eq)。在再次搅拌后，过滤反应混合物。加热滤液并加入4M硫酸(118.7L，2.5相对体积)。将反应混合物搅拌，然后冷却。将产物通过过滤分离。将固体用水(2x94L，2x 2相对体积)和乙腈(47.0L，1相对体积)洗涤两次，并干燥至恒重，得到标题化合物(35.0kg，92.8mol，83％)。
实施例6
6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(化合物(I))
Figure BDA0000100406810000451
加入6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(52.0kg，1mol eq，限定试剂)和乙腈(208L，4相对体积)。将反应混合物加热至50℃。将1，1’-羰基二咪唑在乙腈中的溶液(208L，4相对体积)加入至反应混合物，直到通过HPLC判断反应已完成。加入C-(5-(甲磺酰基)吡啶-2-基)甲胺单盐酸盐(33.8kg，1.1mol eq)，并将反应维持在50℃，直到通过HPLC判断认为反应已完成。加入水(780L，15相对体积)。将反应混合物搅拌，冷却并再次搅拌。将固体通过过滤收集并用水(2x 104L，2x 2相对体积)洗涤两次并干燥至恒重，得到标题化合物(96.0kg，176.0mol，96％)；1H NMR(d6-DMSO)：δ1.83(s，3H)；3.29(s，3H)；3.72(s，3H)；4.73(d，2H，J 5.8Hz)；6.33(d，1H，J 1.9Hz)；7.53(d，1H，J 1.9Hz)；7.57(d，1H，J 8.3Hz)；7.81-7.88(m，2H)；7.92-7.94(m，1H)；8.03(s，1H)；8.21(s，1H)；8.27(dd，1H，J2.3，7.9Hz)；8.99(d，1H，J 2.3Hz)；10.06(t，1H，J 6.0Hz)；LCMS：m/z546.3(MH+)。
中间体
用作原料的C-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-甲胺盐酸盐如下制备。
5-甲磺酰基-吡啶-2-腈
向5-溴-2-氰基吡啶(17.5kg，1mol eq，限定试剂)和DMSO(103.6L，6相对体积)加入甲基亚磺酸钠(13.7kg，1.4mol eq)，并将反应混合物加热至100℃，并在此温度保持24小时。将反应混合物冷却至50℃并通过添加水(163L，9.3相对体积)沉淀产物。然后将混合物冷却至25℃并搅拌至少9小时。将固体通过过滤收集，用水(40L，2.3相对体积)洗涤两次并干燥至恒重，得到标题化合物(10.9kg，5.9mol，60％；1H NMR(CDCl3)：9.24(dd，1H，J 0.8，2.3Hz)；8.41(dd，1H，J2.3，8.2Hz)；7.93(dd，1H，J0.8，8.2Hz)；3.17(s，3H)ppm。
5-甲磺酰基-吡啶-2-腈的可选择的制备
加入5-溴-2-氰基吡啶(38.0kg 1.0mol eq，限定试剂)和甲烷亚磺酸钠(29.68kg，1.4mol eq)，接着加入DMSO(228L，6相对体积)。将反应混合物加热至100℃-105℃并搅拌，直到通过HPLC分析判断反应已完成。在冷却后，将反应混合物添加至预热的水(356L，9.4相对体积)。在冷却和搅拌后，通过过滤分离产物。将固体用水(456L，12相对体积)洗涤，并干燥至恒重，得到标题化合物(33kg，18.1mol，87％)。
C-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-甲胺单盐酸盐
向5-甲磺酰基-吡啶-2-腈(3.0kg，1mol eq，限定试剂)加入无水乙醇(30.7L，10相对体积)、32％6M盐酸水溶液(3.9kg，2mol eq)和钯/碳(303g，1.50g，10％w/w)。将反应混合物在氢气氛(2.5bar)下在25℃搅拌，直到通过HPLC分析判断反应已完成。加入水(5.4L，1.8相对体积)。将混合物通过硅藻土(Celite)过滤并用水(1.8L，0.6相对体积)洗涤。将反应混合物在减压下浓缩并加入乙醇(30.0L，10相对体积)。将混合物冷却，搅拌并通过过滤收集产物。将固体用乙醇(16.9L，5.6相对体积)洗涤并干燥至恒重，得到标题化合物(3.1kg，13.8mol，84％)；1H NMR(d6-DMSO)：9.10(d，1H，J 2.4Hz)，8.73(br s，3H)，8.41(dd，1H，J 2.4，8.3Hz)，7.82(d，1H，J 8.2Hz)，4.30-4.34(m，2H)，3.35(s，3H)ppm；LCMS：m/z 187.3(MH+)。
C-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-甲胺单盐酸盐的可选择的制备
向5-甲磺酰基-吡啶-2-腈(22kg，1.0mol eq，限定试剂)加入钯/碳(2.0kg，5％w/w)、乙醇(110L，5相对体积)、水(14L，0.64相对体积)和盐酸(25.04kg，32％w/w)。接着加入乙醇线性洗液(16L，0.7相对体积)。将反应混合物加热并经历氢气氛，直到通过HPLC分析判断反应已完成。加入水(108L，4.9相对体积)，过滤催化剂并用水(36L，1.6相对体积)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩至约2.5相对体积。然后加热反应混合物并加入乙醇(126.3L，5.7相对体积)。将反应混合物冷却，搅拌并通过过滤分离。将固体用乙醇(73.7L，3.3相对体积)洗涤并干燥至恒重，得到标题化合物(20.1kg，9.05mol，82％)。
实施例7
6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺对甲苯磺酸盐形式A(化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A)
Figure BDA0000100406810000471
将6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(6.06g，1.0mol eq，限定试剂)和乙腈(121.7mL，20相对体积)加入并加热至80℃。添加4-甲苯磺酸一水合物(2.11g，1.0mol eq)在乙腈(24.34mL，4相对体积)中的溶液。实施在80℃和5℃之间的温度循环(任选步骤)。在达到5℃后，使浆液通过在线转子-定子磨机(in-line rotor-stator mill)，将固体通过过滤收集，用乙腈(9.13mL，1.5相对体积)洗涤两次并干燥至恒重，得到标题化合物(5.98g，8.34mmol，76％)；1H NMR(d6-DMSO)：δ1.83(s，3H)；2.29(s，3H)；3.29(s，3H)；3.72(s，3H)；4.73(d，2H，J 5.6Hz)；6.34(d，1H，J 1.8Hz)；7.12(d，2H，J 7.7Hz)；7.46-7.49(m，2H)；7.54-7.55(m，1H)；7.58(d，1H，J 8.5Hz)；7.82-7.88(m，2H)；7.92-7.94(m，1H)；8.03(s，1H)；8.22(s，1H)；8.28(dd，1H，J 2.3，8.2Hz)；8.99-9.0(m，1H)；10.07(t，1H，J 5.7Hz)ppm；LCMS：m/z 546.3[MH-对甲苯磺酸根]+。
实施例7a
化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的大规模制备
将6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1-(3-三氟甲基)苯基-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(45.3kg，83.0mol，限定试剂)和乙腈(906L，20相对体积)加入至反应容器并加热至80℃。添加4-甲苯磺酸一水合物(15.9kg，1.0mol eq)在乙腈(181.2L，4相对体积)中的溶液。在添加乙腈线性洗液(45.3L，1相对体积)后，实施在80℃和5℃之间的温度循环。在达到5℃后，将固体通过过滤收集，用乙腈(68.0L，1.5相对体积)洗涤两次，并干燥至恒重，得到标题化合物(52.8kg，73.6mol，89％)。
如果需要，可将化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A在通过过滤分离之前使用与上面实施例7中披露的方法相似的方法磨碎。
实施例8
制备6-甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(5-甲磺酰基吡啶-2-基甲基)-酰胺的盐
实施例8a：
化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A
将6-甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(5-甲磺酰基吡啶-2-基甲基)-酰胺(化合物(I))(4，50g，8.26mmol)溶解在乙腈(270ml)中。将溶解在乙腈(13ml)中的甲苯-4-磺酸(1.57g，8.26mmol)在室温添加至化合物(I)的搅拌着的溶液。产物不久开始沉淀。将悬浮液搅拌过夜。通过蒸发除去约100ml乙腈。将悬浮液再次搅拌过夜，然后过滤。将产物在50℃真空干燥，得到标题产物；收率5.18g，7.22mmol，87％。
实施例8b：
化合物(I)甲磺酸盐
化合物(I)甲磺酸盐使用与在实施例8a中对于化合物(I)对甲苯磺酸盐的合成所述的方法相似的方法从化合物(I)(2，0g，3.67mmol)和甲磺酸(0.35g，3.67mmol)合成，得到标题产物；收率2.2g，3.45mmol，94％。
实施例8c：
化合物(I)对二甲苯-2-磺酸盐(2，5-二甲基苯磺酸盐)形式A
化合物(I)对二甲苯-2-磺酸盐使用与在实施例8a中对于化合物(I)对甲苯磺酸盐的合成所述的方法相似的方法从化合物(I)(50mg，0.092mmol)和对二甲苯-2-磺酸(20mg，0.092mmol)合成。在搅拌过夜后未得到沉淀。在蒸发50％溶剂并再次搅拌过夜后，得到标题产物的良好沉淀；收率56mg，0.076mmol，83％。化合物(I)对二甲苯-2-磺酸盐(2，5-二甲基苯磺酸盐)形式A为晶体并给出图8中所示的粉末X-射线衍射图案。
实施例8d：
化合物(I)乙磺酸盐
化合物(I)乙磺酸盐使用与在实施例8a中对于化合物(I)对甲苯磺酸盐的合成所述的方法相似的方法从化合物(I)(50mg，0.092mmol)和乙烷磺酸(9.3mg，0.092mmol)合成。在搅拌过夜后未得到沉淀。蒸发溶剂并添加乙酸乙酯(2ml)。形成悬浮液。将悬浮液搅拌过夜，过滤并在50℃真空干燥，给出标题产物；收率49mg，0.075mmol，81％。
实施例8e：
化合物(I)1，5-萘二磺酸盐
使用与在实施例8a中所述的用于制备化合物(I)对甲苯磺酸盐的操作相同的操作，用化合物(I)(50mg，0.092mmol)和1.0或0.5当量的1，5-萘二磺酸(26.5mg，0.092mmol)或(13.3mg，0.046mmol)，进行了合成化合物(I)1，5-萘二磺酸盐的尝试。由于所述磺酸的非常低的溶解度，添加额外的乙腈(200μl)和甲醇(100μl)。在两个反应中均形成沉淀。将悬浮液搅拌过夜。第二天，沉淀转化成树胶状固体。停止结晶并蒸发溶剂。如下测试了三种其它溶剂。
将上述两个实验的残留物各分成三部分。向每部分添加选自乙醇、二噁烷或乙酸乙酯的溶剂。浆液形成并搅拌过夜。所述浆液的固体为基本上无定形的或差的结晶。
实施例8f：
化合物(I)盐酸盐
使用与在实施例8a中所述的用于制备化合物(I)对甲苯磺酸盐的方法相同的方法，从化合物(I)(50mg，0.092mmol)和盐酸(92μl，0.092mmol，1M，在水中)进行了合成化合物(I)盐酸盐的尝试。在搅拌过夜后未观察到沉淀。蒸发溶剂并添加乙酸乙酯(2ml)。形成悬浮液。将悬浮液搅拌过夜。所述固体为基本上无定形的或差的结晶。
实施例8g：
化合物(I)硫酸盐
使用与在实施例8a中所述的用于制备化合物(I)对甲苯磺酸盐的方法相同的方法，从化合物(I)(50mg，0.092mmol)和硫酸(2g)(92μl，0.092mmol，1M，在水中)进行了合成化合物(I)硫酸盐的尝试。在搅拌过夜后未得到沉淀。蒸发溶剂并添加乙腈(1ml)。形成悬浮液。将悬浮液搅拌过夜。所述固体为基本上无定形的或差的结晶。
实施例9
从不同于乙腈的溶剂制备6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺对甲苯磺酸盐(化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A)。
实施例9a
向化合物(I)(3g，1.0mol eq，限定试剂)加入四氢呋喃(120mL，40相对体积)。将温度调节至65℃，形成溶液。将对甲苯磺酸一水合物(1.06g，1.0moleq)溶解在四氢呋喃(6.0mL，2相对体积)中。将该溶液加入至反应混合物。在搅拌并冷却后，将固体通过过滤分离，用四氢呋喃(6.0mL，2相对体积)洗涤并干燥至恒重，得到化合物(I)对甲苯磺酸盐(3.52g，4.90mmol，89％)。
实施例9b
向化合物(I)(3g，1.0mol eq，限定试剂)加入丁腈(45mL，15相对体积)。将温度调节至100℃，形成溶液。将对甲苯磺酸一水合物(1.06g，1.0mol eq)溶解在丁腈(18mL，6相对体积)中。将该溶液加入至反应混合物。在搅拌并冷却后，将固体通过过滤分离，用丁腈(4.5mL，1.5相对体积)洗涤并干燥至恒重，得到化合物(I)对甲苯磺酸盐(3.37g，4.70mmol，85％)。
实施例9c
向化合物(I)(5g，1.0mol eq，限定试剂)加入甲基乙基酮(150mL，30相对体积)。将温度调节至80℃，形成溶液。将对甲苯磺酸一水合物(1.76g，1.0moleq)溶解在甲基乙基酮(20mL，5相对体积)中。将该溶液加入至反应混合物。施用甲基乙基酮(5mL，1相对体积)的线性洗液。在搅拌，温度循环和冷却后，将固体通过过滤分离，用甲基乙基酮(2x 25mL，2x 5相对体积)洗涤两次并干燥至恒重，得到化合物(I)对甲苯磺酸盐(5.93g，8.19mmol，89％)。
实施例9d
向化合物(I)(2.5g，1.0mol eq，限定试剂)加入环己酮(50mL，20相对体积)。将温度调节至80℃，形成溶液。将对甲苯磺酸一水合物(881mg，1.0moleq)溶解在环己酮(10mL，4相对体积)中。将该溶液加入至反应混合物。加入环己酮线性洗液(2.5mL，1相对体积)。在搅拌，温度循环和冷却后，将固体通过过滤分离，用环己酮(2x 3.75mL，2x 1.5相对体积)洗涤两次并干燥至恒重，得到化合物(I)对甲苯磺酸盐(2.31g，3.14mmol，69％)。
实施例9e
向化合物(I)(5g，1.0mol eq，限定试剂)加入丙酮(150mL，30相对体积)。将温度调节至55℃，形成溶液。将对甲苯磺酸一水合物(1.77g，1.0moleq)溶解在丙酮(10mL，2相对体积)中。将该溶液加入至反应混合物。在搅拌和冷却后，将固体通过过滤分离，用丙酮(10mL，2相对体积)洗涤并干燥至恒重，得到化合物(I)对甲苯磺酸盐(5.98g，8.33mmol，91％)。
实施例9f
向化合物(I)(3g，1.0mol eq，限定试剂)加入丁-1-醇(135mL，45相对体积)。将温度调节至100℃，形成溶液。将对甲苯磺酸一水合物(1.06g，1.0moleq)溶解在丁-1-醇(12mL，4相对体积)中。将该溶液加入至反应混合物。加入丁-1-醇线性洗液(3mL，1相对体积)。在搅拌，温度循环和冷却后，将固体通过过滤分离，用丁-1-醇(2x 4.5mL，2x 1.5相对体积)洗涤两次并干燥至恒重，得到化合物(I)对甲苯磺酸盐(2.96g，4.03mmol，73％)。
化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的表征
化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的X-射线粉末衍射(图1)表明，所述物质为晶体。化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的XRPD图案的最主要的峰描述在上文中并列在表3中。化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的差示扫描量热法(DSC)显示单一熔融吸热，在约237℃开始(图2)。通过热重分析未观察到明显的重量损失(图2)。使用重量测定蒸汽吸收(GVS)的吸湿测量显示，化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A在80％RH具有约0.2％的非常低的湿度吸收。
化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的生物利用度
在下述的狗研究中测量在明胶胶囊剂中的化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A与在水混悬剂中的结晶化合物(I)游离碱相比较的生物利用度差别：
用明胶胶囊中的化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A(相当于1.0mg/kg化合物(I)游离碱的剂量)或与1.2％w/w Avicel和0.1％w/w聚山梨酯80一起悬浮在水中的0.8mg/kg结晶化合物(I)游离碱的水混悬剂口服给药小猎犬(对于每一制剂，三只狗)。测量的在口服给药后化合物(I)的血浆浓度在图4中示出。
从狗研究的结果计算的生物利用度：胶囊剂中的化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A为约38％以及水混悬剂中的游离碱仅为约12％。因此，化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的生物利用度是游离碱的生物利用度的约3倍多。
实施例10
通过碾压制备的化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的片剂
使用下述的碾压和包衣方法制备含表4中所示组分的包衣片剂。
表4
1.在表4中示出的39.9mg/片的化合物(I)对甲苯磺酸盐相当于39.5mg/片的100％纯的化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A。
片剂核芯
将化合物(I)对甲苯磺酸盐通过碾磨经过适合的筛网破碎团块(delump)，然后与约三分之二的微晶纤维素在转鼓混合器中混合。将预混物通过碾压经过适合的筛网破碎团块。然后将二碱式磷酸钙二水合物、交联的聚乙烯基吡咯烷酮、SDS(磨碎的)和剩余微晶纤维素各自以类似的方式破碎团块。然后将预混物和赋形剂在转鼓混合器中混合在一起，以制造均匀混合物。将三分之二的硬脂酰醇富马酸钠过筛并与混合物共混，然后将其在常规碾压器(roller compactor)(Alexanderwerk WP 120x40V)中干法制粒。将所得颗粒与剩余的过筛硬脂酰醇富马酸钠混合并压成片剂核芯。将八个批次一起压成片剂核芯。
片剂包衣
然后使用常规锅包衣机(pan coater)包衣片剂核芯(4个40kg的批次)。通过将羟丙基甲基纤维素、PEG 6000和二氧化钛的水悬浮液喷射到片剂核芯上施用薄膜包衣。所述片剂包衣每片包含羟丙基甲基纤维素(Hydromellose 6Pas)10.6mg、聚乙二醇6000(PEG6000)2.7mg和二氧化钛2.7mg。
含有化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的提供2.5mg和10mg化合物(I)等价物的片剂使用类似方法通过以下方式制备：提高微晶纤维素的量以补偿存在于较低强度(strength)片剂中的化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的较低数量。因此，所述片剂核芯具有恒定重量(即，对于2.5、10和30mg的片剂，化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A和微晶纤维素的数量总和相同(约354mg/片))。
溶出
将含化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A(相当于30mg化合物(I)游离碱)的如表4中所述制备的片剂核芯的溶出曲线与胶囊剂中的结晶化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A(相当于30mg化合物(I)游离碱)的溶出进行了比较。溶出在900ml 0.1M HCl(pH 1)中和使用在全自动***Zymark Multidose G3中的在75rpm和37℃的USP溶出装置2(桨)测量。通过UV分光光度计进行分析，检测波长为337nm。结果在图5中示出。与胶囊剂的单独的化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A(方形数据点)的溶出相比，根据表4制备的片剂(菱形数据点)导致化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的较高溶出速率。
实施例11
通过直接压片制备的化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的片剂。
具有下表5中所示组成的片剂如下制备：
表5
Figure BDA0000100406810000531
将约三分之一的微晶纤维素(即，158.2g的总量的三分之一＝约53g)过筛并与过筛的微粉化化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A(19.8g)混合。将二碱式磷酸钙二水合物(10g)、交联的聚乙烯基吡咯烷酮(8.0g)和SDS(在研钵中磨碎，2.0g)各自过筛并添加至化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的混合物。将剩余微晶纤维素过筛并添加至粉末混合物，然后将其在转鼓混合器中混合。将过筛的硬脂酰醇富马酸钠(1.0g)添加至99g混合粉末，将其使用可商购设备(即，DiafTM20)压成片剂。
实施例12
通过碾压制备的化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的片剂
使用下述的碾压法制备含表6中所示组分的片剂。
表6
Figure BDA0000100406810000541
将约三分之一的微晶纤维素(即，总量158g的三分之一＝约53g)过筛并与过筛的化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A(20g)混合。将二碱式磷酸钙脱水物(10g)、交联的聚乙烯基吡咯烷酮(8.0g)和SDS(在研钵中磨碎，2.0g)各自过筛并添加至含化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的粉末混合物。将剩余微晶纤维素过筛并添加至粉末混合物，然后将其在转鼓混合器中混合。将过筛的硬脂酰醇富马酸钠(1g)添加至95g混合粉末并使用可商购碾压设备(VectorTFC Labo)制粒。将粒化粉末与硬脂酰醇富马酸钠(0.4g)混合并使用可商购设备(即，Diaf TM 20)压成片剂。
实施例13
二碱式磷酸钙对化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A的溶出和化学稳定性的影响
使用类似于实施例10中所述的方法制备含表7中所示组分的未包衣片剂核芯，不同的是将混合物通过预压使用DIAF干法制粒，而非碾压。
表7
Figure BDA0000100406810000542
Figure BDA0000100406810000551
将片剂核芯在40℃在75％相对湿度贮存4周，然后分析杂质，与试验开始时的片剂进行比较。
使用具有Water HSS T3C18-柱(100x2.1mm，具有1.8um粒子)的WatersAcquity UPLC、乙腈和pH 3.1的10mM磷酸盐缓冲液的梯度流动相、25℃的温度测量组合物中的杂质。杂质的量通过杂质的相对峰测定。
结果在表8中示出：
表8
Figure BDA0000100406810000552
溶出
在表7中的片剂A和B的溶出曲线在900ml 0.1M HCl(pH 1)中和使用在全自动***Zymark Multidose G3中的在75rpm和37℃的USP溶出装置2(桨)测定。通过UV分光光度计进行分析，检测波长为337nm。结果在图6中示出。这显示，化合物(I)对甲苯磺酸盐的溶出速率在含二碱式磷酸钙的制剂A中比在不含二碱式磷酸钙的制剂B中高。
实施例14
通过碾压制备的片剂
表9中所示的片剂组合物使用类似于实施例12中所述的碾压法制备。
表9
Figure BDA0000100406810000553
溶出
在表9中的片剂C和D的溶出使用在Zymark Multidose G3***中的在75rpm和37℃的USP溶出装置2(桨)、pH 6.8的0.05M磷酸盐缓冲液，以900ml的溶出体积测量。通过UV分光光度计进行分析，检测波长为337nm。结果在图3中示出。
实施例15
含化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A、乳糖和微晶纤维素的片剂组合物
表10中所示的片剂组合物通过以下方法制备：使用类似于实施例10中所述的方法混合润滑剂以外的组分，然后预压和磨碎所述混合物。将所得粉末与润滑剂混合，然后压片。
表10
Figure BDA0000100406810000561
实施例16
化合物(I)对甲苯磺酸盐形式B的制备
实施例16a
在室温，在小瓶中制备化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A(5.9mg)在THF(5ml)中的溶液。将环己烷(1ml)快速添加至所述溶液。然后将混合物在室温蒸发至干，得到化合物(I)对甲苯磺酸盐形式B。
实施例16b
在室温，在小瓶中制备化合物(I)对甲苯磺酸盐形式A(5mg)在二噁烷(5ml)中的溶液。然后用穿孔铝箔覆盖所述小瓶并在5℃放置混合物，直到溶剂蒸发，得到化合物(I)对甲苯磺酸盐形式B。
化合物(I)对甲苯磺酸盐形式B的X-射线粉末衍射在图7中示出。
生物活性
人中性白细胞弹性蛋白酶淬灭的-FRET测定
所述测定使用从血清纯化的人中性白细胞弹性蛋白酶(HNE)(Calbiochem art.324681；Ref.Baugh，R.J.et al.，1976，Biochemistry.15，836-841)。将HNE在-20℃贮存在添加50％甘油的50mM乙酸钠(NaOAc)，500mM氯化钠(NaCl)，pH 5.5中。所用蛋白酶底物为Elastase Substrate VFluorogenic，MeOSuc-AAPV-AMC(Calbiochem art.324740；Ref.Castillo，M.J.et al.，1979，Anal.Biochem.99，53-64)。将所述底物在-20℃贮存在二甲亚砜(DMSO)中。测定条件如下：向黑色96孔平底板(Greiner 655076)添加试验化合物和对照物(1.0μL，在100％DMSO中)，接着添加在具有0.01％Triton(商标)X-100洗涤剂的测定缓冲液中的30μL HNE。所述测定缓冲液组成为：100mM三(羟基甲基)氨基甲烷(TRIS)(pH 7.5)和500mM NaCl。将酶和化合物在室温孵育15分钟。然后添加在测定缓冲液中的30μl底物。将所述测定在室温孵育30分钟。在孵育期间HNE酶和底物的浓度分别为1.7nM和100μM。然后，通过添加60μl终止溶液(140mM乙酸，200mM一氯乙酸钠，60mM乙酸钠，pH 4.3)终止测定。在Wallac 1420Victor 2仪器上以下列设定测量荧光：激发380nm，发射460nm。IC50值通过使用模型205的Xlfit曲线拟合测定。
当在上面的测定中测试时，化合物(I)(作为溶解在DMSO中的游离碱)针对人中性白细胞弹性蛋白酶活性的抑制给出的IC50值为12nM(n＝26)。

Claims (15)

1.化合物6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{[5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺4-甲基苯磺酸盐形式A。
2.根据权利要求1的化合物，其中当使用CuKα辐射测量时，所述形式A的X-射线粉末衍射图案具有至少一个在2θ＝约5.1，7.3，8.9，17.0或17.8°的特征峰。
3.根据权利要求1的化合物，其中当使用CuKα辐射测量时，所述形式A的X-射线粉末衍射图案具有在2θ＝约5.1，7.3，8.9，17.0和17.8°的特征峰。
4.根据权利要求1的化合物，其中当使用CuKα辐射测量时，所述形式A的X-射线粉末衍射图案基本上与图1中所示的相同。
5.药物组合物，其包含根据权利要求1-4中的任一项的化合物，以及混合有可药用稀释剂或载体。
6.根据权利要求5的药物组合物，其包含根据权利要求1-4中的任一项的化合物和二碱式磷酸钙。
7.根据权利要求5的药物组合物，其包含根据权利要求1-4中的任一项的化合物；二碱式磷酸钙；和微晶纤维素。
8.根据权利要求5的药物组合物，其包含根据权利要求1-4中的任一项的化合物；40重量％或更少的二碱式磷酸钙；和微晶纤维素。
9.根据权利要求5的药物组合物，其包含：
a)0.1-40份根据权利要求1-4中的任一项的化合物；
b)2-10份二碱式磷酸钙；
c)60-90份微晶纤维素；
d)2-10份崩解剂；
e)0.1-2份表面活性剂；和
f)0.1-3份润滑剂；
其中所有份数为所述总的组合物的重量份数以及所述份a)至f)的总和＝100。
10.根据权利要求5-9中的任一项的药物组合物，其为用于口服给药的即时释放药物组合物。
11.根据权利要求10的药物组合物，其还包含包衣。
12.根据权利要求1-4中的任一项的化合物或根据权利要求5-11中的任一项的药物组合物，其用于治疗。
13.根据权利要求1-4中的任一项的化合物或根据权利要求5-11中的任一项的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗炎性疾病或病症。
14.根据权利要求13的用途，其中所述疾病为COPD。
15.制备根据权利要求1-4中的任一项的化合物的方法，其包括从选自乙腈、四氢呋喃、环己酮、丁-1-醇、丁腈、甲基异丁基酮、甲基乙基酮和丙酮的溶剂结晶所述形式A。
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