KR20110082189A

KR20110082189A - 아밀로이드 베타의 조절제

Info

Publication number: KR20110082189A
Application number: KR1020117012771A
Authority: KR
Inventors: 리카드 포스브롬; 킴 파울센; 디디어 로티씨; 엘렌 산탄게로; 매그너스 왈드먼
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2008-11-06
Filing date: 2009-11-05
Publication date: 2011-07-18
Also published as: AU2009311756B2; JP2012507512A; EP2367826A1; US20100130495A1; CN102272133A; EP2367826A4; CA2742897A1; AU2009311756A1; US8188101B2; MX2011004680A; WO2010053438A1; RU2011116447A; BRPI0921317A2

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물 및 그의 치료학적으로 허용되는 염, 그의 제약 조성물, 그를 제조하는 방법, 및 다양한 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 방법으로서의 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 Aβ40 및 Aβ42 생성을 억제하고, Aβ37 및 Aβ38 생성을 증가시키고, 노치 신호전달을 유지하고, Aβ-관련 병리상태, 예컨대 알츠하이머병, 다운 증후군 및 β-아밀로이드 혈관병증 (예컨대, 뇌 아밀로이드 혈관병증 등), 유전성 뇌 출혈, 인지 장애와 관련된 질병 (예컨대, MCI ("경도 인지 장애") 등), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병과 관련된 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병 또는 치매 (복합성 혈관 및 퇴행증 기원의 치매, 초로기 치매, 노인성 치매, 및 파킨슨병과 관련된 치매 포함)와 같은 질환과 관련된 신경변성, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저 변성의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

아밀로이드 베타의 조절제 {MODULATORS OF AMYLOID BETA}

본 발명은 신규 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 및 다양한 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 γ-세크레타제 및/또는 그의 기질을 방해하여 Aβ 펩티드의 형성을 조절하는 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 Aβ-관련 병리상태, 예컨대 알츠하이머병, 다운 증후군 및 β-아밀로이드 혈관병증 (예컨대, 뇌 아밀로이드 혈관병증 등), 유전성 뇌 출혈, 인지 장애와 관련된 질병 (예컨대, MCI ("경도 인지 장애") 등), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병과 관련된 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병 또는 치매 (복합성 혈관 및 퇴행증 기원의 치매, 초로기 치매, 노인성 치매, 및 파킨슨병과 관련된 치매 포함)와 같은 질환과 관련된 신경변성, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저 변성의 치료 및/또는 예방을 위해 사용된다.

알츠하이머병 (AD)을 구별하는 가장 중요한 신경병리학적 사건은 뇌 실질조직 및 뇌혈관에서의 아밀로이드 β-펩티드 (Aβ)의 침착이다. 다량의 유전학적, 생화학적 및 생체내 데이터는, 결과적으로 AD를 야기하는 병리적 캐스케이드에서의 Aβ의 중추적 역할을 뒷받침한다. 환자는 통상적으로 그의 인생의 60대 또는 70대에 초기 증상 (일반적으로, 기억 상실)을 나타낸다. 질환은 치매의 증가 및 Aβ 침착의 상승과 함께 진행된다. 동시에, 미세소관-관련 단백질 타우의 과인산화 형태가 뉴런 내에 축적되어, 뉴런 기능에 대한 과도한 유해 효과를 야기한다. Aβ 및 타우 병리상태 사이의 일시적인 관계에 관한 유력한 작업 가설은, 상기 질환의 인간 및 동물 모델에서 Aβ 침착이 타우 응집에 선행한다고 주장한다. 상기 문맥 내에서, 상기 병리적 기능을 매개하는 Aβ의 정확한 분자적 성질이 현재 집중적으로 연구되고 있는 이슈라는 것이 주목할 만하다. 가장 그럴듯하게는, 저도(low order)의 Aβ 올리고머로부터 초분자 어셈블리, 예컨대 Aβ 원섬유(fibril)에 이르는 독성 종의 연속체가 있다.

Aβ 펩티드는, 인간 조직에서 어디서나 발현되는 단백질인 유형 I 단백질 APP (Aβ 아밀로이드 전구체 단백질)의 구성에 필수적인 단편이다. Aβ는 혈장, 뇌척수액 (CSF) 둘 다, 및 배양된 세포로부터의 배지에서 발견될 수 있고, APP 단백질분해의 결과로서 생성된다. Aβ 생성을 초래하는 2가지의 주요 APP 절단, 소위 β- 및 γ-절단이 있다. Aβ의 N 말단을 생성하는 β-절단은 막횡단 아스파르틸 프로테아제 BACE1에 의해 촉매작용을 받는다. Aβ C 말단을 생성하고 후속적으로 펩티드를 방출하는 γ-절단은 γ-세크레타제로 명명된 다중-서브유닛 아스파르틸 프로테아제에 의해 이루어진다. BACE1 및 γ-세크레타제는 둘 다 다양한 부위에서 APP를 처리하여 다양한 길이의 Aβ 펩티드, 및 이종 N- 및 C-말단을 생성한다. 본원에 기재된 발명은 Aβ의 모든 N-말단 변이체를 포함한다. 따라서, 단순성을 위하여, 모든 N-말단 변이체가 표시 Aβ에 포함될 것이다.

γ-세크레타제의 활성은 수많은 Aβ 펩티드, 예컨대 Aβ37, Aβ38, Aβ39, Aβ40, Aβ42 및 Aβ43의 유리를 유발하며, 이들 중 Aβ40이 가장 흔하다. 이들 펩티드는 다양한 응집 성향을 보이며, 특히 Aβ42는 올리고머 및 원섬유 침착물을 형성하려는 경향이 있다. 흥미롭게도, 인간 유전학은 알츠하이머 발병기전의 핵심 매개체로서의 Aβ42의 핵심 역할을 강하게 뒷받침한다. 사실상, 가족성 알츠하이머병을 유발하는 150가지를 초과하는 다양한 돌연변이는, 생성되는 Aβ40 펩티드에 대한 Aβ42 펩티드의 비율의 증가를 초래하거나 또는 Aβ의 내재적 응집 거동에 영향을 미친다. 상기 지식에 기반하여, Aβ42는 AD에서의 치료적 개입을 위한 가장 중요한 표적이 되어 왔다 (문헌 [Beher D, Curr Top Med Chem 2008; 8(1):34-7]). 그러나, γ-세크레타제가 중요한 생리적 기능을 갖는 수많은 단백질의 단백질분해에 대해 촉매작용을 하므로, γ-세크레타제 활성 수준에서 Aβ42를 표적으로 하는 것은 신중히 수행되어야 한다. γ-세크레타제의 수많은 기질 중 하나는 노치(Notch) 수용체 족이고, 이 신호전달은 수많은 다양한 세포 운명 결정 과정을 위해, 예를 들어 배발생 동안 및 성인에서 필수적이다. 이러한 이유로, γ-세크레타제 수준에서의 Aβ42 저하 전략은 노치 신호전달의 유지와 양립가능하여야 한다.

고무적이게도, 막대한 과학적 노력 및 진보는, 노치 신호전달의 손상으로 인한 독성 부작용을 얻지 않으면서 γ-세크레타제 방해와 Aβ42 생성 저하를 겸하는 것이 사실상 가능함을 시사해 왔다. 예를 들어, γ-세크레타제의 알로스테릭 조절이 노치 신호전달의 유지와 함께 Aβ42 생성 저하를 겸한다고 주장하는 보고가 있었다 (문헌 [Weggen et al. Nature 414(6860), 212-216 (2003)]). 추가로, γ-세크레타제 및 Aβ 생성을 방해하는 수많은 화합물이, 예를 들어 WO2005/054193, WO2005/001398, WO2004/073705, WO2007/135969, WO2007/139149, WO2005/115990, WO2008/097538, WO2008/099210, WO2008/100412, WO2007/125364 및 WO2009/103652에서 제안되었다.

본 발명은 새로운 부류의 화합물을 기재하며, 상기 화합물은 Aβ40 및 Aβ42 생성을 억제하고, Aβ37 및 Aβ38 수준을 증가시키고, 노치 신호전달을 유지시킬 것이다. 따라서, 이들 화합물은 알츠하이머병 (AD)의 예방 및/또는 치료에 유용할 것이다.

화학식 I의 화합물 (본원에서 또한 본 발명의 화합물로 지칭됨)이 APP의 γ-세크레타제 매개된 처리에 영향을 미치고, 그에 의해 Aβ42 및 Aβ40 펩티드의 분비를 저하시키면서, 동시에 Aβ37 및 Aβ38의 분비 수준의 증가를 유발하고 노치 신호전달을 유지시킨다는 것이 밝혀졌다. 이들 화합물은 Aβ-관련 병리상태의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명은 유리 염기로서의 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 I>

상기 식에서,

E는

이고, 여기서 X 및 V는 독립적으로 질소 또는 CH로부터 선택되고, X 또는 V 중 적어도 하나는 질소이고;

W는 -C(R⁶)₂-, -O- 또는 -N(R⁶)-이고;

R⁶은 수소, C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄알콕시이고, 여기서 상기 C₁ _- ₄알킬은 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, NHC₁ _- ₄알킬, N(C₁ _- ₄알킬)₂, 헤테로시클릴, NC(O)C_1- ₄알킬, C(O)C_1- ₄알콕시 또는 SO₂C₁ _- ₆알킬로 치환되고;

Y는 -C(R¹²)(R¹³)-, -N(R⁸)- 또는 -O-이고;

R¹² 및 R¹³은 독립적으로 수소, 할로겐, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 및 C₁ _- ₆알콕시로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 C₁ _- ₆알콕시는 할로겐, 시아노, 히드록시, 헤테로시클릴, N(C₀ _- ₄알킬)₂, NC(O)C_1- ₄알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는

R¹² 및 R¹³은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 포화, 부분 불포화 또는 포화 고리계를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 고리계가 질소 원자를 함유하는 경우에 질소는 C₁ _- ₆알킬 및 C(O)C_1- ₆알킬로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 고리는 할로겐, 시아노, 히드록시로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는

R¹² 및 R⁷은 함께 포화, 부분 불포화 또는 포화 비시클릭 고리계를 형성할 수 있고, 여기서 상기 비시클릭 고리계는 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 비시클릭 고리계는 할로겐, 시아노, 히드록시, C₁ _- ₆알콕시, 아미노, NHC₁ _- ₄알킬, N(C₁ _- ₆알킬)₂, NC(O)C_1- ₆알킬, SO₂C₁ _- ₆알킬 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 비시클릭 고리계가 질소 원자를 함유하는 경우에 질소는 C₁ _- ₆알킬 및 C(O)C_1- ₆알킬로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;

R⁸은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, C(O)C_1- ₆알킬, C(O)시클로알킬, 헤테로시클릴, 카르보시클릴, C(O)헤테로시클릴 또는 SO₂C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, 헤테로시클릴, 카르보시클릴 또는 C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬은 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, NHC₁ _- ₄알킬, N(C₁ _- ₆알킬)₂, NC(O)C_1- ₆알킬, C(O)C_1- ₆알콕시, SO₂C₁ _- ₆알킬 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;

R⁷은 수소, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₄알킬아릴, C₁ _- ₄알킬헤테로아릴, C₁ _- ₄알킬카르보시클릴, C₁ _- ₄알킬헤테로시클릴 및 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₄알킬카르보시클릴, C₁ _- ₄알킬헤테로시클릴, C₁ _- ₄알킬아릴, 카르보시클릴 또는 C₁ _- ₄알킬헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 히드록시, 니트로, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, CF₃, OCF₃, OC₁ _- ₆알킬, C(O)C_1- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, SO₂C_1-6알킬, SO₂NHC₁ _- ₆알킬, SO₂N(C₁ _- ₆알킬)₂, SO₂N-헤테로시클릴, C(O)NH₂, C(O)NHC_1- ₆알킬, C(O)N(C_1- ₆알킬)₂, C(O)N-헤테로시클릴, C₂ _- ₆알케닐 및 C₂ _- ₆알키닐로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, 헤테로시클릴, 카르보시클릴, C₂ _- ₆알케닐 또는 C₂ _- ₆알키닐은 시아노, 히드록시, 메톡시, 할로겐, SO₂C₁ _- ₄알킬, 아미노, NHC₁ _- ₄알킬, N(C₁ _- ₄알킬)₂, 헤테로시클릴 또는 아릴로 임의로 치환되거나; 또는

R⁸ 및 R⁷은, Y가 NR⁸인 경우, 질소 원자와 함께 임의로 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리계를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 할로겐, 히드록시, 시아노, C₁ _-4알킬OC₁ _- ₄알킬 및 C₁ _- ₄알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _-4알킬OC₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄알킬은 할로겐, 시아노, 히드록시로 임의로 치환되고;

R¹은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, C(O)R⁹, C(O)N(R⁹)₂, C(O)CH₂N(R⁹)₂, C(O)헤테로시클릴, C(O)카르보시클릴, C(O)OR⁹, SO₂R⁹, SO₂헤테로시클릴, SO₂카르보시클릴 및 SO₂N(R⁹)₂로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, C(O)OR⁹, NHC₁ _- ₆알킬, NHC₁ _- ₆알콕시, N(C₁ _-6알킬)₂, N(C₁ _- ₆알콕시)₂, SC₁ _- ₆알킬, SOC₁ _- ₆알킬, SO₂C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

R⁹는 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 할로겐, 시아노, 히드록시 또는 메톡시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

R⁴, R⁵, R³ 및 R²는 독립적으로 수소, 시아노, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로겐, OCH₃, OCF₃, OCF₂H, OCFH₂ 및 히드록시로부터 선택되고;

A는 5 내지 7원 헤테로아릴이고, 여기서 고리 형성 원자 중 1개 이상은 질소로부터 선택되고, 나머지 고리 형성 원자는 탄소, 질소, 황 및 산소로부터 선택되고, 상기 A는 할로겐, C₁ _- ₄알킬, SR¹⁰, NR¹⁰R¹¹, OR¹⁰, C₂ _- ₄알케닐 및 C₂ _- ₄알키닐로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐 또는 C₂ _- ₄알키닐은 할로겐, 히드록시, 시아노 또는 C₁ _- ₄알콕시로 임의로 치환되고;

R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, CF₃, CF₂H 및 CFH₂로부터 선택되고;

B는 5 내지 7원 비-방향족 포화 고리이고, 여기서 고리 형성 원자 중 1개는 -N(R¹)-, -C(R⁹)-, -S(O)_n- 또는 -O-로부터 선택되고, 다른 고리 형성 원자는 탄소이고, 1개의 -CH₂- 기는 -C(O)-에 의해 임의로 대체될 수 있고, 상기 고리는 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, NHC₁ _- ₆알킬, NHC₁ _- ₆알킬OC₁ _-6알킬, N(C₁ _- ₆알킬)₂, N(C_1-6알킬OC₁ _- ₆알킬)₂, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, NHC₁ _- ₆알킬, NHC₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, N(C_1-6알킬)₂, N(C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬)₂, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 할로겐, 히드록시 또는 시아노로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

n은 0, 1, 2로부터 선택되고;

E 및 B는 함께 비시클릭 고리계를 형성하며;

단, V 및 X가 N이고, Y가 NR⁸이고; B가 -N(R¹)- 잔기를 함유하고, R⁸이 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고, R⁷이 O 또는 S로부터 선택된 링커를 함유하는 기로 임의로 치환된 아릴알킬인 화학식 I에 따른 화합물은 제외된다.

본 발명은 또한 유리 염기로서의 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 I>

상기 식에서,

E는

W는 -C(R⁶)₂-, -O- 또는 -N(R⁶)-이고;

Y는 -C(R¹²)(R¹³)-, -N(R⁸)- 또는 -O-이고;

R¹² 및 R¹³은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 포화, 부분 불포화 또는 포화 고리계를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 고리계가 -NH- 잔기를 함유하는 경우에 질소는 C₁ _- ₆알킬 및 C(O)C_1- ₆알킬로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 고리는 할로겐, 시아노, 히드록시로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는

R¹² 및 R⁷은 함께 포화, 부분 불포화 또는 포화 비시클릭 고리계를 형성할 수 있고, 여기서 상기 비시클릭 고리계는 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 비시클릭 고리계는 할로겐, 시아노, 히드록시, C₁ _- ₆알콕시, 아미노, NHC₁ _- ₄알킬, N(C₁ _- ₆알킬)₂, NC(O)C_1- ₆알킬, SO₂C₁ _- ₆알킬 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 비시클릭 고리계가 -NH-잔기를 함유하는 경우에 질소는 C₁ _- ₆알킬 및 C(O)C_1- ₆알킬로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;

B는 5 내지 7원 비-방향족 고리이고, 여기서 고리 형성 원자 중 1개는 -N(R¹)-, -C(R⁹)-, -S(O)_n- 또는 -O-로부터 선택되고, 다른 고리 형성 원자는 탄소이고, 1개의 -CH₂- 기는 -C(O)-에 의해 임의로 대체될 수 있고, 상기 고리는 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, NHC₁ _- ₆알킬, NHC₁ _- ₆알킬OC₁ _-6알킬, N(C₁ _- ₆알킬)₂, N(C_1-6알킬OC₁ _- ₆알킬)₂, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, NHC₁ _- ₆알킬, NHC₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, N(C_1-6알킬)₂, N(C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬)₂, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 할로겐, 히드록시 또는 시아노로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

n은 0, 1, 2로부터 선택되고;

E 및 B는 함께 비시클릭 고리계를 형성하며;

단, V 및 X가 N이고; Y가 NR⁸이고; R⁸이 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고, R⁷이 O 또는 S로부터 선택된 링커를 함유하는 기로 임의로 치환된 아릴알킬이고, B가 -N(R¹)- 잔기를 함유하는 화학식 I에 따른 화합물, 및

V 및 X가 N이고; Y가 NR⁸이고; R⁸이 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고, R⁷이 아릴알킬이고, 여기서 R⁷ 및 R⁸이 함께 고리를 형성하고, 상기 고리가 피페리딜, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이며 히드록시, 옥소, 또는 -C(O)를 함유하는 기로 임의로 치환되고, B가 -N(R¹)- 잔기를 함유하는 화학식 I에 따른 화합물은 제외된다.

본 발명의 한 실시양태에 따르면, X는 질소이다.

본 발명의 한 실시양태에 따르면, V는 질소이다.

본 발명의 한 실시양태에 따르면, X 및 V는 질소이다.

본 발명의 한 실시양태에 따르면, W는 NR⁶이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, R⁶은 수소이다.

본 발명의 한 실시양태에 따르면, Y는 -N(R⁸)-이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, R⁸은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, C(O)C_1-6알킬, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, 헤테로시클릴, 카르보시클릴 또는 C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬은 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, NHC₁ _- ₄알킬, N(C₁ _- ₆알킬)₂, NC(O)C_1- ₆알킬 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, R⁸ 및 R⁷은 질소 원자와 함께 부분 포화 또는 불포화 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계는 할로겐, 히드록시, 시아노, C₁ _- ₄알킬OC₁ _- ₄알킬 및 C₁ _- ₄알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 상기 C_1-4알킬OC₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄알킬은 히드록시로 임의로 치환된다.

본 발명의 한 실시양태에 따르면, Y는 -O-이다.

본 발명의 한 실시양태에 따르면, Y는 -C(R¹²)(R¹³)-이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, R¹² 및 R¹³은 독립적으로 수소, 할로겐, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 할로겐, 시아노, 히드록시, 헤테로시클릴, N(C₀ _- ₄알킬)₂, NC(O)C_1- ₄알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.

본 발명의 한 실시양태에 따르면, R² 및 R⁴는 수소이다.

본 발명의 한 실시양태에 따르면, R³은 수소, 시아노, C₁ _- ₄알킬, 할로겐 및 C₁ _- ₄알콕시로부터 선택된다.

본 발명의 한 실시양태에 따르면, R⁵는 수소, 시아노, C₁ _- ₄알킬, 할로겐 및 C₁ _- ₄알콕시로부터 선택된다.

본 발명의 한 실시양태에 따르면, A는 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피릴, 티아졸릴, 트리아졸릴 및 티아디아졸릴로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, A는 옥사졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, A는 C₁ _- ₄알킬 또는 할로겐으로 치환된다.

본 발명의 한 실시양태에 따르면, B는 비-방향족 6원 고리이고, 여기서 고리 형성 원자 중 1개는 N(R¹)이고, 고리 형성 원자 중 5개는 탄소이다.

본 발명의 한 실시양태에 따르면, B는 비-방향족 6원 고리이고, 여기서 고리 형성 원자 중 1개는 O이고, 고리 형성 원자 중 5개는 탄소이다.

본 발명의 한 실시양태에 따르면, B는 비-방향족 6원 고리이고, 여기서 고리 형성 원자 중 1개는 C(R⁹)이고, 고리 형성 원자 중 5개는 탄소이고, 여기서 R⁹는 수소 및 C₁ _- ₄알킬로부터 선택되고, 상기 C₁ _- ₄알킬은 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.

본 발명의 한 실시양태에 따르면, E 및 B에 의해 형성된 고리계는

5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;

5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘;

6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘;

6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀;

6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-c]아제핀;

6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-c]아제핀;

5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘;

5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린;

7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘 6-옥시드;

7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘; 및

6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘

으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 상기 고리계는

5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;

5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린;

7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘 6-옥시드;

7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘; 또는

5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘

이다.

본 발명의 한 실시양태에 따르면,

E는

이고;

W는 -N(R⁶)-이고;

R⁶은 수소이고;

Y는 -C(R¹²)(R¹³)-, -N(R⁸)- 또는 -O-이고;

R¹² 및 R¹³은 독립적으로 수소, 할로겐, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 할로겐, 시아노, 히드록시, 헤테로시클릴, N(C₀ _- ₄알킬)₂, NC(O)C_1-4알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

R⁸은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, C(O)C_1- ₆알킬, C(O)시클로알킬, 헤테로시클릴, 카르보시클릴 및 C(O)헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, 헤테로시클릴, 카르보시클릴 또는 C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬은 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, NHC₁ _- ₄알킬, N(C₁ _- ₆알킬)₂, NC(O)C_1- ₆알킬, C(O)C_1- ₆알콕시, SO₂C₁ _- ₆알킬 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;

R¹은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, C(O)R⁹, C(O)N(R⁹)₂, C(O)CH₂N(R⁹)₂, C(O)헤테로시클릴, C(O)카르보시클릴, C(O)OR⁹, SO₂R⁹로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, C(O)OR⁹, NHC₁ _- ₆알킬, NHC₁ _- ₆알콕시, N(C₁ _- ₆알킬)₂, N(C₁ _- ₆알콕시)₂, SC₁ _- ₆알킬, SOC₁ _- ₆알킬, SO₂C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

R⁴, R⁵, R³ 및 R²는 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로겐 및 히드록시로부터 선택되고;

A는 5원 헤테로아릴이고, 여기서 고리 형성 원자 중 1개 이상은 질소로부터 선택되고, 나머지 고리 형성 원자는 탄소, 질소 및 산소로부터 선택되고, 상기 A는 할로겐 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₄알킬은 할로겐, 히드록시, 시아노 또는 C₁ _- ₄알콕시로 임의로 치환되고;

B는 6원 비-방향족 고리이고, 여기서 고리 형성 원자 중 1개는 -N(R¹)- 또는 -O-로부터 선택되고, 다른 고리 형성 원자는 탄소이고, 상기 고리는 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, NHC₁ _- ₆알킬, NHC₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, N(C₁ _- ₆알킬)₂, N(C_1-6알킬OC₁ _- ₆알킬)₂, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.

본 발명의 한 실시양태에 따르면,

E는

이고, 여기서 X 및 V는 질소이고;

W는 -O- 또는 -N(R⁶)-이고;

R⁶은 수소이고;

Y는 -C(R¹²)(R¹³)-, -N(R⁸)- 또는 -O-이고;

R¹² 및 R¹³은 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬 또는 C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬은 할로겐, 시아노, 히드록시, 헤테로시클릴, N(C₀ _-4알킬)₂, NC(O)C_1- ₄알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

R⁸은 수소, C₁ _- ₆알킬 및 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬은 시아노, 히드록시 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;

R⁷은 수소, 아릴, C₁ _- ₄알킬아릴, C₁ _- ₄알킬헤테로아릴, C₁ _- ₄알킬카르보시클릴, C₁ _- ₄알킬헤테로시클릴 및 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, C₁ _- ₄알킬카르보시클릴, C₁ _- ₄알킬헤테로시클릴, C₁ _- ₄알킬아릴, 카르보시클릴 또는 C₁ _- ₄알킬헤테로아릴은 히드록시, 할로겐, C₁ _- ₆알킬, C(O)C_1- ₆알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬은 히드록시로 임의로 치환되거나; 또는

R⁸ 및 R⁷은, Y가 NR⁸인 경우, 질소 원자와 함께 임의로 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리계를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 C₁ _- ₄알킬OC₁ _- ₄알킬 및 C₁ _-4알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 C₁ _- ₄알킬OC₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄알킬은 히드록시로 임의로 치환되고;

R¹은 수소, C₁ _- ₆알킬, C(O)R⁹, C(O)N(R⁹)₂, C(O)CH₂N(R⁹)₂, C(O)OR⁹ 및 SO₂R⁹로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬은 1개의 히드록시 또는 헤테로시클릴로 임의로 치환되고;

R⁹는 C₁ _- ₆알킬 및 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬은 할로겐, 시아노, 히드록시 또는 메톡시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

R⁴, R⁵, R³ 및 R²는 독립적으로 수소 및 C₁ _- ₄알콕시로부터 선택되고;

A는 5원 헤테로아릴이고, 여기서 고리 형성 원자 중 1개 이상은 질소로부터 선택되고, 나머지 고리 형성 원자는 탄소, 질소, 황 및 산소로부터 선택되고, 상기 A는 할로겐, C₁ _- ₄알킬, SR¹⁰, NR¹⁰R¹¹, OR¹⁰, C₂ _- ₄알케닐 및 C₂ _- ₄알키닐로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐 또는 C₂ _- ₄알키닐은 할로겐, 히드록시, 시아노 또는 C₁ _- ₄알콕시로 임의로 치환되고;

B는 6원 비-방향족 고리이고, 여기서 고리 형성 원자 중 1개는 -N(R¹)-, -C(R⁹)-, -S(O)_n- 또는 -O-로부터 선택되고, 다른 고리 형성 원자는 탄소이고, 1개의 -CH₂- 기는 -C(O)-에 의해 임의로 대체될 수 있고, 상기 고리는 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, NHC₁ _- ₆알킬, NHC₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, N(C₁ _- ₆알킬)₂, N(C_1-6알킬OC₁ _- ₆알킬)₂, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, NHC₁ _- ₆알킬, NHC₁ _- ₆알킬OC_1-6알킬, N(C₁ _- ₆알킬)₂, N(C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬)₂, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 할로겐, 히드록시 및 시아노로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

n은 1이다.

본 발명의 한 실시양태에 따르면,

E는

이고, 여기서 X 및 V는 질소이고;

W는 -O- 또는 -N(R⁶)-이고;

R⁶은 수소이고;

Y는 -C(R¹²)(R¹³)-, -N(R⁸)- 또는 -O-이고;

R¹² 및 R¹³은 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬알콕시로부터 선택되고;

R⁸ 및 R⁷은, Y가 NR⁸인 경우, 질소 원자와 함께 임의로 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리계를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 C₁ _- ₄알킬OC₁ _- ₄알킬 및 C₁ _- ₄알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 C₁ _- ₄알킬OC₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄알킬은 히드록시로 임의로 치환되고;

R⁹는 C₁ _- ₆알킬 및 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬은 히드록시 또는 메톡시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

R¹⁴는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고, 여기서 상기 C₁ _- ₄알킬은 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

A는 5원 헤테로아릴이고, 여기서 고리 형성 원자 중 1개 이상은 질소로부터 선택되고, 나머지 고리 형성 원자는 탄소, 질소 및 산소로부터 선택되고, 상기 A는 1개의 C_1-4알킬로 임의로 치환되고;

B는 6원 비-방향족 고리이고, 여기서 고리 형성 원자 중 1개는 -N(R¹)-, -O-, -S(O)-, -C(R¹⁴)-로부터 선택되고, 나머지 고리 형성 원자는 탄소이고, 상기 고리는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.

본 발명의 한 실시양태에 따르면,

E는

이고, 여기서 X 및 V는 질소이고;

W는 -O- 또는 -N(R⁶)-이고;

R⁶은 수소이고;

Y는 -C(R¹²)(R¹³)-, -N(R⁸)- 또는 -O-이고;

R¹² 및 R¹³은 수소이고;

R⁷은 수소, 아릴, C₁ _- ₄알킬아릴, C₁ _- ₄알킬헤테로아릴, C₁ _- ₄알킬헤테로시클릴 및 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, C₁ _- ₄알킬아릴 또는 카르보시클릴은 히드록시, C₁ _- ₆알킬 및 C(O)C_1- ₆알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬은 히드록시로 임의로 치환되거나; 또는

R⁸ 및 R⁷은, Y가 NR⁸인 경우, 질소 원자와 함께 임의로 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리계를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 C₁ _- ₄알킬은 히드록시로 임의로 치환되고;

R⁹는 C₁ _- ₆알킬 또는 카르보시클릴이고, 상기 C₁ _- ₆알킬은 히드록시 또는 메톡시로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고;

B는 6원 비-방향족 고리이고, 여기서 고리 형성 원자 중 1개는 -O- 또는 -N(R¹)-로부터 선택되고, 다른 고리 형성 원자는 탄소이다.

본 발명은 또한 하기 화학식 Ia에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 Ia>

상기 식에서,

R¹은 헤테로아릴기에 의해 치환된 페닐로부터 선택되고, 여기서 페닐기 및 헤테로아릴기는 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기에 의해 임의로 치환되고;

R²는 Y-R⁷이고;

Y는 -C(R¹²)(R¹³)-, -N(R⁸)-, -O-, -C(R¹²)(R¹³)-N(R⁸)-, -N(R⁸)-C(R¹²)(R¹³)-, -C(R¹²)(R¹³)-O- 또는 -O-C(R¹²)(R¹³)-이고;

R'는 할로겐, C₁ _- ₆알킬, 할로겐화 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로겐화 C₁ _- ₆알콕시로부터 선택되고;

R⁸은 수소, C₁ _- ₆알킬, 할로겐화 C₁ _- ₆알킬 및 C₃ _- ₆카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬은 시아노, 히드록시 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;

R⁷은 수소, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₄알킬아릴, C₁ _- ₄알킬헤테로아릴, C₁ _- ₄알킬헤테로시클릴, 할로겐화 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬 및 C₃ _- ₆카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₆알킬 또는 카르보시클릴은 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기, 플루오로, 히드록시, 알콕시, 시아노, 히드록시알킬 또는 C(O)C_1- ₆알킬로 임의로 치환되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬은 히드록시로 임의로 치환되거나; 또는

R⁸ 및 R⁷은, Y가 NR⁸인 경우, 질소 원자와 함께 임의로 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리계를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기에 의해 임의로 치환되고;

R¹² 및 R¹³은 독립적으로 C₁ _- ₄알킬, 할로겐화 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로겐화 C₁ _- ₄알콕시로부터 선택되고;

Z는 CH-(R^3a), N-(R^3b), O, S, S(O) 및 S(O)₂로부터 선택되고;

R^3a는 C₁ _- ₆알킬 및 할로겐화 C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고;

R^3b는 수소, C₁ _- ₆알킬, 시아노 치환된 C₁ _- ₆알킬, 할로겐화 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알카노일, 히드록시 치환된 C₁ _- ₆알카노일, 디알킬아미노 치환된 C₁ _- ₆알카노일, C₁ _- ₆알콕시 치환된 C₁ _- ₆알카노일, C₃ _- ₆카르보시클릴-카르보닐, (C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, C₁ _- ₆알킬술포닐, C₁ _- ₆알콕시카르보닐로부터 선택된다.

추가로, 본 발명의 한 실시양태는

R¹이 헤테로아릴기에 의해 치환된 페닐로부터 선택되고, 여기서 페닐기 및 헤테로아릴기가 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기에 의해 임의로 치환되고;

R²가 Y-R⁷이고;

Y가 -C(R¹²)(R¹³)-, -N(R⁸)-, -O-, -C(R¹²)(R¹³)-N(R⁸)-, -N(R⁸)-C(R¹²)(R¹³)-, -C(R¹²)(R¹³)-O- 또는 -O-C(R¹²)(R¹³)-이고;

R'가 할로겐, C₁ _- ₆알킬, 할로겐화 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로겐화 C₁ _- ₆알콕시로부터 선택되고;

R⁸이 수소, C₁ _- ₆알킬, 할로겐화 C₁ _- ₆알킬 및 C₃ _- ₆카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬이 시아노, 히드록시 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;

R⁷이 수소, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₄알킬아릴, C₁ _- ₄알킬헤테로아릴, C₁ _- ₄알킬헤테로시클릴, C₁ _- ₆알킬, 할로겐화 C₁ _- ₆알킬 및 C₃ _- ₆카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₆알킬 또는 카르보시클릴이 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기, 플루오로, 히드록시, 알콕시, 시아노, 히드록시알킬 또는 C(O)C_1- ₆알킬로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₆알킬이 히드록시로 임의로 치환되거나; 또는

R⁸ 및 R⁷이, Y가 NR⁸인 경우, 질소 원자와 함께 임의로 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리계를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리계가 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기에 의해 임의로 치환되고;

R¹² 및 R¹³이 독립적으로 C₁ _- ₄알킬, 할로겐화 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로겐화 C_1-4알콕시로부터 선택되고;

Z가 CH-(R^3a), N-(R^3b), O, S, S(O) 및 S(O)₂로부터 선택되고;

R^3a가 C₁ _- ₆알킬 및 할로겐화 C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고;

R^3b가 수소, C₁ _- ₆알킬, 시아노 치환된 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알카노일, 히드록시 치환된 C₁ _- ₆알카노일, 아미노 치환된 C₁ _- ₆알카노일, C₁ _- ₆알콕시 치환된 C₁ _- ₆알카노일, C₃ _- ₆카르보시클릴-카르보닐, (C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, C₁ _- ₆알킬술포닐, C₁ _- ₆알콕시카르보닐로부터 선택되는

것인 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

추가로, 본 발명의 한 실시양태는

R¹이 헤테로아릴기에 의해 치환된 페닐로부터 선택되고, 여기서 페닐기가 C₁ _-4알콕시기 또는 할로겐화 C₁ _- ₄알콕시기로 임의로 추가 치환되고, 헤테로아릴기가 C₁ _- ₄알킬기 또는 할로겐화 C₁ _- ₄알킬기에 의해 임의로 치환되고;

R²가 Y-R⁷이고;

Y가 -C(R¹²)(R¹³)- 또는 C(R¹²)(R¹³)-O-이고;

R⁷이 수소, 아릴, 헤테로아릴, C₁알킬아릴, C₁알킬헤테로아릴, C₁알킬헤테로시클릴, C₁ _- ₆알킬, 할로겐화 C₁ _- ₆알킬 및 C₃ _- ₆카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₄알킬아릴, C₁ _- ₆알킬, 할로겐화 C₁ _- ₆알킬 또는 카르보시클릴이 히드록시, 알콕시, 시아노, C₁ _- ₆알킬, 할로겐화 C₁ _- ₆알킬 및 C(O)C_1- ₆알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₆알킬이 히드록시로 임의로 치환되고;

R¹² 및 R¹³이 독립적으로 C₁ _- ₄알킬, 할로겐화 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로겐화 C₁ _- ₄알콕시로부터 선택되고;

Z가 CH-(R^3a), N-(R^3b) 및 O로부터 선택되고;

추가로, 본 발명의 한 실시양태는

R¹이 3-메톡시-4-(4-메틸이미다졸-1-일)페닐, 4-(1-메틸피라졸-4-일)페닐, 4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐 또는 4-옥사졸-5-일페닐로부터 선택되고;

R²가 [2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]메틸, (2-플루오로페닐)메틸, (2-히드록시-2-페닐-에틸)-메틸-아미노, (2R)-2-(히드록시메틸)인돌린-1-일, (2S)-2-(히드록시메틸)인돌린-1-일, (3-아세틸페닐)아미노, (3-메톡시페닐)메틸, (4-플루오로페닐)메틸, (4-플루오로페닐)-메틸-아미노, [(2R)-노르보르난-2-일]아미노, [(2R)-테트라히드로푸란-2-일]메틸아미노, [(2S)-테트라히드로푸란-2-일]메틸아미노, [1-(히드록시메틸)시클로펜틸]아미노, [2-(히드록시메틸)페닐]메틸-메틸-아미노, [3-(히드록시메틸)페닐]아미노, 1-(3,5-디메틸피라졸-1-일)에틸, 1-히드록시-1-메틸-에틸, 1-페닐에틸, 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸, 2-(3-플루오로페닐)에틸, 2-(히드록시메틸)-1-피페리딜, 2-시아노에틸-시클로프로필-아미노, 2-시클로헥실에틸, 2-히드록시에틸-페닐-아미노, 2-테트라히드로푸란-2-일에틸, 3-(히드록시메틸)-1-피페리딜, 4,4-디플루오로-1-피페리딜, 벤질, 벤질-(2-히드록시에틸)아미노, 벤질아미노, 벤질옥시, 시클로헥실아미노, 시클로헥실-메틸-아미노, 시클로펜톡시메틸, 시클로펜틸메틸, 에틸-(테트라히드로푸란-2-일메틸)아미노, 인돌린-1-일, 메톡시-페닐-메틸, 메틸-(2-피리딜메틸)아미노, 메틸-(3-피리딜메틸)아미노, p-톨릴메틸, 테트라히드로피란-4-일메틸 및 테트라히드로피란-4-일메틸아미노로부터 선택되고;

Z가 CH-(R^3a), N-(R^3b) 및 O로부터 선택되고;

R^3a가 트리플루오로메틸이고;

R^3b가 수소, (2S)-2-히드록시프로파노일, 2-디메틸아미노아세틸, 2-히드록시아세틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시아세틸, 아세틸, 시아노메틸, 시클로프로판카르보닐, 디메틸카르바모일, 에톡시카르보닐, 에틸술포닐, 메톡시카르보닐, 메틸, 메틸술포닐, 프로파노일 및 프로필로부터 선택되는

추가로, 본 발명의 한 실시양태는

Z가 CH-R^3a, N-R^3b, O 및 S로부터 선택되고;

R^3a가 트리플루오로메틸이고;

본 발명은 또한,

2-((2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(페닐)아미노)에탄올

2-((6-메틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(페닐)아미노)에탄올

N2-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-N4-페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민

6-메틸-N2-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-N4-페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민

N4-벤질-N2-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2,4-디아민

N4-벤질-N2-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민

N2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-N4-페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민

2-(2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-(페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄올

(S)-(1-(6-메틸-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)인돌린-2-일)메탄올

N4-((2R)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-6-메틸-N2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민

N4-시클로헥실-N4,6-디메틸-N2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민

4-(벤질옥시)-N-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민

(R)-(1-(6-메틸-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)인돌린-2-일)메탄올

2-((2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-6-프로필-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(페닐)아미노)에탄올

1-(4-((2-히드록시에틸)(페닐)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)프로판-1-온

시클로프로필(4-((2-히드록시에틸)(페닐)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)메타논

2-(디메틸아미노)-1-(4-((2-히드록시에틸)(페닐)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논

1-(4-((2-히드록시에틸)(페닐)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-2-메톡시에타논

2-히드록시-1-(4-((2-히드록시에틸)(페닐)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논

(S)-2-히드록시-1-(4-((2-히드록시에틸)(페닐)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)프로판-1-온

2-((6-(메틸술포닐)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(페닐)아미노)에탄올

2-((6-(에틸술포닐)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(페닐)아미노)에탄올

메틸 4-((2-히드록시에틸)(페닐)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

에틸 4-((2-히드록시에틸)(페닐)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

4-((2-히드록시에틸)(페닐)아미노)-N,N-디메틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복스아미드

1-(4-(시클로헥실아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논

(S)-1-(2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논

1-(4-((2-히드록시에틸)(페닐)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논

1-(4-(3-(히드록시메틸)페닐아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논

(S)-1-(4-(2-(히드록시메틸)인돌린-1-일)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논

3-((6-아세틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(시클로프로필)아미노)프로판니트릴

1-(4-(벤질(2-히드록시에틸)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논

1-(3-(6-아세틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)에타논

1-(4-((2-히드록시-2-페닐에틸)(메틸)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논

1-(4-(1-(히드록시메틸)시클로펜틸아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논

1-(4-(메틸(피리딘-3-일메틸)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논

(R)-1-(4-(2-(히드록시메틸)인돌린-1-일)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논

2-((6-메틸-2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(페닐)아미노)에탄올

2-((2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐아미노)-6-프로필-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(페닐)아미노)에탄올

2-(4-벤질-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄올

4-벤질-6-메틸-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민

4-벤질-N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민

4-(4-플루오로벤질)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민 6-옥시드

4-벤질-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민

N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민

2-(4-(2-시클로헥실에틸)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄올

2-(2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-(4-메틸벤질)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄올

2-(4-(3-플루오로페네틸)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄올

6-메틸-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민

4-(3-플루오로페네틸)-6-메틸-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민

4-(2-플루오로벤질)-6-메틸-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민

4-(3-메톡시벤질)-6-메틸-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민

4-(2-시클로헥실에틸)-6-메틸-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민

4-(시클로펜틸메틸)-6-메틸-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민

2-(4-(2-플루오로벤질)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄올

2-(4-(3-메톡시벤질)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄올

1-(4-(2-시클로헥실에틸)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논

1-(2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-(4-메틸벤질)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논

1-(4-(3-플루오로페네틸)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논

6-메틸-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민

2-(2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄올

1-(2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논

4-(4-플루오로벤질)-N-[4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민 6-옥시드

4-(메톡시(페닐)메틸)-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민

4-[메톡시(페닐)메틸]-N-[4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민 6,6-디옥시드

N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민

4-벤질-N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민

N4-시클로헥실-6-메틸-N2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민

6-메틸-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-(1-페닐에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민

(S)-(1-(6-메틸-2-(메틸(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)인돌린-2-일)메탄올

(S)-6-메틸-N2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-N4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민

(R)-6-메틸-N2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-N4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민

2-(4-벤질-2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄올

2-(벤질(6-메틸-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에탄올

2-(4-(에틸((테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄올

3-(시클로프로필(6-메틸-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)아미노)프로판니트릴

6-메틸-N2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-N4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민

(R)-2-(2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄올

2-(4-(에틸((테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄올

N4-에틸-6-메틸-N2-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-N4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민

(S)-6-메틸-N2-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-N4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민

(R)-6-메틸-N2-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-N4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민

6-메틸-N2-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-N4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민

2-(2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄올

4-메틸-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-6-(1-페닐에틸)피리미딘-2-아민

1-(4-(시클로헥실(메틸)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논

1-(4-((4-플루오로페닐)(메틸)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논

1-(4-(인돌린-1-일)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논

1-(4-((2-(히드록시메틸)벤질)(메틸)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논

1-(4-(메틸(피리딘-2-일메틸)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논

1-(4-(3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논

1-(4-(2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논

N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-(3-메톡시벤질)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민

1-(2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-(3-메톡시벤질)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논

1-(4-(3-메톡시벤질)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논

1-(4-(2-플루오로벤질)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논

4-(4-플루오로벤질)-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-아민

N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-(3-메톡시벤질)-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민

4-(메톡시(페닐)메틸)-N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민

N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-(2-(테트라히드로푸란-2-일)에틸)-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민

2-(2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-4-일)프로판-2-올

4-(1-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)-N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민

2-(4-벤질-2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)아세토니트릴

4-벤질-N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민

1-(4-벤질-2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논

1-(4-(1-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)-2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논

4-(시클로펜틸옥시메틸)-N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민

1-(2-(2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-4-일)에틸)피롤리딘-2-온

1-(2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-(2-(테트라히드로푸란-2-일)에틸)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논

N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-6-메틸-4-(2-(테트라히드로푸란-2-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민

4-((1,3-디플루오로프로판-2-일옥시)메틸)-N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민, 및

4-벤질-N-[4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민 6-옥시드

로부터 선택되는, 유리 염기로서의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

본 출원에 설명된 정의는 본 출원 전반에 걸쳐 사용된 용어를 명확히 하도록 의도된다. 용어 "본원"은 전체 출원을 의미한다.

본원에 사용된 "알킬" (단독으로 사용되거나 접미어 또는 접두어로 사용됨)은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖거나 또는 탄소 원자의 특정 개수가 제공된 경우에는 해당 특정 개수의 탄소 원자를 갖도록 의도된 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 둘 다 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C₁ _- ₆알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 아래첨자가 정수 0(영)인 경우, 상기 아래첨자가 지칭하는 기는 그 기가 존재하지 않을 수 있다는 것, 즉 기들 사이에 직접 결합이 있다는 것을 나타낸다.

본원에 사용된 "알케닐" (단독으로 사용되거나 접미어 또는 접두어로 사용됨)은, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합 (-C=C-)을 포함하며 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖거나 또는 탄소 원자의 특정 개수가 제공된 경우에는 해당 특정 개수의 탄소 원자를 갖도록 의도된 분지쇄 및 직쇄 지방족 탄화수소 기를 둘 다 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C₂ _- ₆알케닐"은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐을 나타낸다.

본원에 사용된 "알키닐" (단독으로 사용되거나 접미어 또는 접두어로 사용됨)은, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 (-C≡C-)을 포함하며 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖거나 또는 탄소 원자의 특정 개수가 제공된 경우에는 해당 특정 개수의 탄소 원자를 갖도록 의도된 분지쇄 및 직쇄 지방족 탄화수소 기를 둘 다 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C₂ _- ₆알키닐"은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐을 나타낸다.

본원에 사용된 "카르보시클릴" (단독으로 사용되거나 접미어 또는 접두어로 사용됨)은 3 내지 14개의 고리 탄소 원자 (여기서, -CH₂- 기는 -C(O)-에 의해 임의로 대체될 수 있음)로부터의 시클릭 비-방향족 탄화수소 기를 포함하도록 의도된다. 한 실시양태에서, "카르보시클릴"은 5 또는 6개의 원자를 함유하는 모노시클릭 고리, 또는 9 또는 10개의 원자를 함유하는 비시클릭 고리이다. 카르보시클릴의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 1-옥소시클로펜틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 페닐, 나프틸, 테트랄리닐, 인다닐 또는 1-옥소인다닐이 포함된다. 한 실시양태에 따르면, 시클로알킬기는 융합된 고리를 비롯한 다른 고리로 치환된 시클로알킬기를 포함할 수 있다. 융합된 고리로 치환된 시클로알킬기의 예에는 아다만틸, 보르닐, 캄페닐, 비사이클[2.2.2]옥틸, 테트라히드로나프틸 및 인다닐 기가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

용어 "알콕시"는, 달리 언급되지 않는 한, 화학식 -O-R의 라디칼을 지칭하며, 여기서 R은 탄화수소 라디칼로부터 선택된다. 예를 들어, "C₁ _- ₆알콕시"는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시를 나타낸다. 알콕시의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시 및 이소부톡시가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "아릴"은 5 내지 14 개의 탄소 원자로 구성되는 방향족 고리 구조를 지칭한다. 5, 6, 7 및 8개의 탄소 원자를 함유하는 고리 구조는 단일-고리 방향족 기, 예를 들어 페닐일 것이다. 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 탄소 원자를 함유하는 고리 구조는 폴리시클릭, 예를 들어 나프틸일 것이다. 방향족 고리는 하나 이상의 고리 위치에서 이러한 상기 기재된 바와 같은 치환기로 치환될 수 있다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리 (이 고리들은 "융합된 고리"임)에 공통인 2개 이상의 시클릭 고리를 가지며, 고리 중 1개 이상이 방향족이고, 예를 들어 다른 시클릭 고리가 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴일 수 있는 폴리시클릭 고리계를 포함한다.

본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐" 또는 "할로겐화"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다. "반대이온"은 음으로 하전된 작은 종, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트, 술페이트, 토실레이트, 벤젠술포네이트 등을 나타내기 위해 사용된다.

본원에 사용된 "헤테로아릴"은 1개 이상의 헤테로원자 고리원, 예컨대 황, 산소 또는 질소를 갖는 헤테로방향족 헤테로사이클을 지칭한다. 헤테로아릴기에는 모노시클릭 및 폴리시클릭 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리를 가짐) 계가 포함된다. 헤테로아릴기의 예에는 비제한적으로 피리딜 (즉, 피리디닐), 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴 (즉, 푸라닐), 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 이미다조티아졸릴 등이 포함된다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴기는 1 내지 16개의 탄소 원자를 가지며, 추가 실시양태에서는 3 내지 16개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴기는 3 내지 14, 4 내지 14, 3 내지 7, 또는 5 내지 6개의 고리-형성 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴기는 1 내지 4, 1 내지 3, 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴기는 1개의 헤테로원자를 갖는다.

"헤테로시클릴"은 4 내지 7개의 원자 (그중 1개 이상의 원자가, 달리 명시되지 않는 한 탄소 또는 질소에 연결될 수 있는 질소, 황 또는 산소로부터 선택됨)를 함유하며, -CH₂- 기가 임의로 -C(O)-에 의해 대체될 수 있거나, 또는 고리 질소 및/또는 황 원자가 임의로 산화되어 N-옥시드 및/또는 S-옥시드를 형성할 수 있는 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 고리이다. 본 발명의 한 측면에서, "헤테로시클릴"은 4 또는 5 또는 6개의 원자를 함유하는 포화 모노시클릭 고리이다. 헤테로시클릭기의 예에는 비제한적으로 아제티딜, 모르폴리노, 피페리딜, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,2-옥사티올라닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐 및 티오모르폴리노가 포함된다.

본원에 사용된 어구 "보호기"는 잠재적으로 반응성인 관능기를 원치 않는 화학적 변환으로부터 보호하는 일시적 치환기를 의미한다. 이러한 보호기의 예에는 카르복실산의 에스테르, 알콜의 실릴 에테르, 및 각각 알데히드 및 케톤의 아세탈 및 케탈이 포함된다. 보호기 화학 분야는 광범위하게 검토되어 왔다 (예를 들어, 문헌 [Jarowicki, K; Kocienski, P. Perkin Trans. 1, 2001, issue 18, p. 2109]).

본원에 사용된 "제약상 허용되는"은 분별있는 의학적 판단의 범위 내에 있으며, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율과 균형을 이루는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.

본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된, 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예에는 염기성 잔기 (예컨대, 아민)의 무기산 또는 유기산 염; 산성 잔기 (예컨대, 카르복실산)의 알칼리 또는 유기 염 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염에는, 예를 들어 비-독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염이 포함된다. 예를 들어, 이러한 비-독성 염에는 무기산 (예컨대, 염산)으로부터 유도된 것들이 포함된다.

본 발명의 제약상 허용되는 염은 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매, 또는 이 둘의 혼합물 (일반적으로, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 사용됨) 중에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

본 발명의 다양한 화합물은 특정 기하학적 형태 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 시스- 및 트랜스 이성질체, R- 및 S-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이들의 라세미체 혼합물, 및 이들의 다른 혼합물을 비롯한 이러한 모든 화합물을 고려한다 (본 발명의 범위 내에 포함됨). 추가의 비대칭 탄소 원자는 치환기, 예컨대 알킬기에 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체, 뿐만 아니라 그의 혼합물이 본 발명에 포함되도록 의도된다. 본원에 기재된 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태를 제조하는 방법, 예컨대 라세미 형태의 분할, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성, 또는 광학 활성 시약을 이용한 합성에 의한 방법이 당업계에 널리 공지되어 있다. 필요시, 라세미 물질의 분리는 당업계에 공지된 방법에 의해 달성될 수 있다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 수많은 기하 이성질체가 또한 본원에 기재된 화합물에 존재할 수 있고, 이러한 모든 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되어 있으며, 이성질체의 혼합물 또는 개별 이성질체 형태로 단리될 수 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 제시되지 않는 한, 구조의 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세미 형태 및 모든 기하 이성질체 형태가 의도된다.

본원에 사용된 "호변이성질체"는 수소 원자의 이동으로부터 초래된 평형 상태로 존재하는 다른 구조 이성질체를 의미한다. 예를 들어, 케토-에놀 호변이성질현상에서, 생성된 화합물은 케톤 및 불포화 알콜 둘 다의 특성을 갖는다.

본 발명의 화합물에는 수화물 및 용매화물이 추가로 포함된다.

본 발명은 추가로 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. "동위원소-표지된" 또는 "방사성-표지된" 화합물은 1개 이상의 원자가 자연에서 전형적으로 발견되는 (즉, 자연 발생) 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체 또는 치환된 본 발명의 화합물이다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 적합한 방사성핵종에는 ²H (또한 중수소(deuterium)의 D로도 쓰임), ³H (또한 삼중수소(tritium)의 T로도 쓰임), ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ¹⁸F, ³⁵S, ³⁶Cl, ⁸²Br, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I 및 ¹³¹I가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 방사성-표지된 화합물에 혼입되는 방사성핵종은 해당 방사성-표지된 화합물의 구체적인 적용에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 시험관내 수용체 표지화 및 경쟁 검정을 위해서는, 일반적으로 ³H, ¹⁴C, ⁸²Br, ¹²⁵I, ¹³¹I 또는 ³⁵S를 혼입시킨 화합물이 가장 유용할 것이다. 방사능-영상화 적용을 위해서는, 일반적으로 ¹¹C, ¹⁸F, ¹²⁵I, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br 또는 ⁷⁷Br이 가장 유용할 것이다.

"방사성-표지된 화합물"은 하나 이상의 방사성핵종이 혼입된 화합물인 것으로 이해된다. 일부 실시양태에서, 방사성핵종은 ³H, ¹⁴C, ¹²⁵I, ³⁵S 및 ⁸²Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명은 또한 Aβ-관련 병리상태의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 유리 염기로서의 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

<화학식 I>

상기 식에서,

E는

이고, X 및 V는 독립적으로 질소 또는 CH로부터 선택되고, X 또는 V 중 적어도 하나는 질소이고;

W는 -C(R⁶)₂-, -O- 또는 -N(R⁶)-이고;

R⁶은 수소, C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄알콕시이고, 여기서 상기 C₁ _- ₄알킬은 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, NHC₁ _- ₄알킬, N(C₁ _- ₄알킬)₂, 헤테로시클릴, NC(O)C_1- ₄알킬, C(O)C_1-4알콕시 또는 SO₂C₁ _- ₆알킬로 치환되고;

Y는 -C(R¹²)(R¹³)-, -N(R⁸)- 또는 -O-이고;

R¹² 및 R⁷은 함께 포화, 부분 불포화 또는 포화 비시클릭 고리계를 형성할 수 있고, 여기서 상기 비시클릭 고리계는 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 비시클릭 고리계는 할로겐, 시아노, 히드록시, C₁ _- ₆알콕시, 아미노, NHC₁ _- ₄알킬, N(C₁ _- ₆알킬)₂, NC(O)C_1- ₆알킬, SO₂C₁ _- ₆알킬 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 비시클릭 고리계가 -NH- 잔기를 함유하는 경우에 질소는 C₁ _- ₆알킬 및 C(O)C_1- ₆알킬로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;

R⁸은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, C(O)C_1- ₆알킬, C(O)C_3- ₈시클로알킬, 헤테로시클릴, 카르보시클릴, C(O)C_3- ₆헤테로시클릴 또는 SO₂C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, 헤테로시클릴, 카르보시클릴 또는 C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬은 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, NHC₁ _- ₄알킬, N(C₁ _- ₆알킬)₂, NC(O)C_1- ₆알킬, C(O)C_1- ₆알콕시, SO₂C₁ _- ₆알킬 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;

R⁸ 및 R⁷은, Y가 NR⁸인 경우, 질소 원자와 함께 임의로 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리계를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 할로겐, 히드록시, 시아노, C₁ _-4알킬OC₁ _- ₄알킬 및 C₁ _- ₄알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₄알킬OC₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄알킬은 할로겐, 시아노, 히드록시로 임의로 치환되고;

B는 5 내지 7원 포화 또는 부분 포화 고리이고, 여기서 고리 형성 원자 중 1개는 -N(R¹)-, -C(R⁹)-, -S(O)_n- 또는 -O-로부터 선택되고, 다른 고리 형성 원자는 탄소이고, 1개의 -CH₂- 기는 -C(O)-에 의해 임의로 대체될 수 있고, 상기 고리는 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, NHC₁ _- ₆알킬, NHC₁ _- ₆알킬OC₁ _-6알킬, N(C₁ _- ₆알킬)₂, N(C_1-6알킬OC₁ _- ₆알킬)₂, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, NHC₁ _- ₆알킬, NHC₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, N(C_1-6알킬)₂, N(C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬)₂, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 할로겐, 히드록시, 시아노로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

n은 0, 1, 2로부터 선택되고;

E 및 B는 함께 비시클릭 고리계를 형성한다.

본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 협측, 질, 직장, 흡입, 취입, 설하, 근육내, 피하, 국소, 비강내, 복강내, 흉곽내, 정맥내, 경막외, 경막내 또는 뇌실내 투여될 수 있고, 관절내 주사에 의해 투여될 수 있다.

특정 환자에 대해 가장 적절한 개별 처방 및 투여 수준을 결정하는 경우, 투여량은 투여 경로, 질환의 중증도, 환자의 연령 및 체중, 및 보통 담당의에 의해 고려되는 다른 인자에 따라 달라질 것이다.

화합물의 투여량은 치료받을 환자에 따라 달라질 것이고, 체중 1 kg 당 1일 약 100 ng 내지 100 mg으로 가변적일 것이며, 바람직하게는 체중 1 kg 당 1일 10 pg 내지 50 mg일 것이다. 예를 들어, 투여량은 본 발명의 개시내용 및 당업계의 통상의 지식으로부터 당업자에 의해 용이하게 확정될 수 있다. 따라서, 당업자는 본 발명의 방법에서 투여될 조성물 내의 화합물 및 임의의 첨가제, 비히클 및/또는 담체의 양을 용이하게 결정할 수 있다.

본원에서 정의된 Aβ-관련 병리상태의 치료는 단독 요법으로서 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물 이외에 본원에 언급된 하나 이상의 질환 상태를 치료하는 데 있어 가치가 있는 종래의 요법과의 합동 치료를 포함할 수 있다. 이러한 종래의 요법에는 하기 카테고리의 작용제 중 하나 이상이 포함된다: 아세틸 콜린에스테라제 억제제, 항-염증제, 인지 및/또는 기억 증진제, 또는 비정형 항정신병제. 인지 증진제, 기억 증진제 및 아세틸 콜린 에스테라제 억제제에는 오네페질 (아리셉트(Aricept)), 갈란타민 (레미닐(Reminyl) 또는 라자다인(Razadyne)), 리바스티그민 (엑셀론(Exelon)), 타크린 (코그넥스(Cognex)) 및 메만틴 (나멘다(Namenda), 악수라(Axura) 또는 에빅사(Ebixa))이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 비정형 항정신병제에는 올란자핀(Olanzapine) (지프렉사(Zyprexa)로 시판됨), 아리피프라졸(Aripiprazole) (아빌리파이(Abilify)로 시판됨), 리스페리돈(Risperidone) (리스페르달(Risperdal)로 시판됨), 쿠에티아핀(Quetiapine) (세로쿠엘(Seroquel)로 시판됨), 클로자핀(Clozapine) (클로자릴(Clozaril)로 시판됨), 지프라시돈(Ziprasidone) (제오돈(Geodon)으로 시판됨) 및 올란자핀/플루옥세틴(Fluoxetine) (심비악스(Symbyax)로 시판됨))이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

이러한 합동 치료는 개별 치료 성분을 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하는 방식에 의해 달성될 수 있다. 이러한 조합 생성물은 본 발명의 화합물을 사용한다.

추가적인 종래의 요법에는 하기 카테고리의 작용제 중 하나 이상이 포함될 수 있다.

(i) 아고멜라틴, 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀 둘록세틴, 엘자소난, 에스시탈로프람, 플루복사민, 플루옥세틴, 게피론, 이미프라민, 입사피론, 마프로틸린, 노르트립틸린, 네파조돈, 파록세틴, 페넬진, 프로트립틸린, 라멜테온, 레복세틴, 로발조탄, 세르트랄린, 시부트라민, 티오니속세틴, 트라닐시프로마인, 트라조돈, 트리미프라민, 벤라팍신, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들)과 같은 항우울제.

(ii) 예를 들어, 쿠에티아핀 및 이의 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들)을 비롯한 비정형 항정신병제.

(iii) 예를 들어, 아미술프리드, 아리피프라졸, 아세나핀, 벤즈이속시딜, 비페프루녹스, 카르바마제핀, 클로자핀, 클로르프로마진, 데벤자핀, 디발프로엑스, 둘록세틴, 에스조피클론, 할로페리돌, 일로페리돈, 라모트리진, 록사핀, 메소리다진, 올란자핀, 팔리페리돈, 페를라핀, 페르페나진, 페노티아진, 페닐부틸피페리딘, 피모지드, 프로클로르페라진, 리스페리돈, 세르틴돌, 술피리드, 수프로클론, 수리클론, 티오리다진, 트리플루오페라진, 트리메토진, 발프로에이트, 발프로산, 조피클론, 조테핀, 지프라시돈, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들)을 비롯한 항정신병제.

(iv) 예를 들어, 알네스피론, 아자피론, 벤조디아제핀, 바르비트레이트 예컨대 아디나졸람, 알프라졸람, 발레제팜, 벤타제팜, 브로마제팜, 브로티졸람, 부스피론, 클로나제팜, 클로라제페이트, 클로르디아제폭시드, 시프라제팜, 디아제팜, 디펜히드라민, 에스타졸람, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 포사제팜, 로라제팜, 로르메타제팜, 메프로바메이트, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 레클라제팜, 트라카졸레이트, 트레피팜, 테마제팜, 트리아졸람, 울다제팜, 졸라제팜, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들)을 비롯한 불안완화제.

(v) 예를 들어, 카르바마제핀, 발프로에이트, 라모트로긴, 가바펜틴, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들)을 비롯한 항경련제.

(vi) 예를 들어, 도네페질, 메만틴, 타크린, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들)을 비롯한 알츠하이머 치료제.

(vii) 예를 들어, 데프레닐, L-도파, 레큅(Requip), 미라펙스(Mirapex), MAOB 억제제 (예컨대, 셀레긴 및 라사길린), comP 억제제 (예컨대, 타스마르(Tasmar)), A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제 및 뉴런 산화질소 신타제 억제제, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들)을 비롯한 파킨슨 치료제.

(viii) 예를 들어, 알모트립탄, 아만타딘, 브로모크립틴, 부탈비탈, 카베르골린, 디클로랄페나존, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 리수리드, 나라트립탄, 페르골리드, 프라미펙솔, 리자트립탄, 로피니롤, 수마트립탄, 졸미트립탄, 조미트립탄, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들)을 비롯한 편두통 치료제.

(ix) 예를 들어, 압식시맙, 악티바제, NXY-059, 시티콜린, 크로베네틴, 데스모테플라제, 레피노탄, 트락소프로딜, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들)을 비롯한 졸중 치료제.

(x) 예를 들어, 다라페나신, 팔복세이트, 옥시부티닌, 프로피베린, 로발조탄, 솔리페나신, 톨테로딘, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 그의 대사물(들)을 비롯한 요실금 치료제.

(xi) 예를 들어, 가바펜틴, 리도덤, 프레가블린, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들)을 비롯한 신경병증성 통증 치료제.

(xii) 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 디클로페낙, 록소프로펜, 나프록센, 파라세타몰, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들)과 같은 침해수용성 통증 치료제.

(xiii) 예를 들어, 아고멜라틴, 알로바르비탈, 알로니미드, 아모바르비탈, 벤족타민, 부타바르비탈, 카푸리드, 클로랄, 클로페리돈, 클로레테이트, 덱스클라몰, 에트클로르비놀, 에토미데이트, 글루테티미드, 할라제팜, 히드록시진, 메클로쿠알론, 멜라토닌, 메포바르비탈, 메타쿠알론, 미다플루르, 니소바메이트, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 프로포폴, 라멜테온, 롤레타미드, 트리클로포스, 세코바르비탈, 잘레플론, 졸피뎀, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들)을 비롯한 불면증 치료제.

(xiv) 예를 들어, 카르바마제핀, 디발프로엑스, 가바펜틴, 라모트리진, 리튬, 올란자핀, 쿠에티아핀, 발프로에이트, 발프로산, 베라파밀, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 그의 대사물(들)을 비롯한 기분 안정제.

이러한 조합 생성물은 본원에 기재된 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물, 및 승인된 투여량 범위 내 및/또는 공개 문헌에 기재된 투여량의 다른 제약 활성 화합물 또는 화합물들을 사용한다.

본 발명의 화합물의 제조 방법

화학식 I의 화합물의 제조가 하기 예시될 것이다.

각각의 하기 제조 방법에서, 규정된 기가 반응 조건 하에서 변하거나 또는 상기 방법을 수행하기에 적합하지 않은 경우, 상기 기를 유기 합성 화학에서 통상적으로 사용되는 절차, 예컨대 관능기의 보호 및/또는 탈보호에 적용시킴으로써 제조를 쉽게 수행할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Protection Groups in Organic Synthesis, T. W. Green, Wiley & Sons Inc. (1999)] 참조).

필요한 경우, 반응 공정 단계 (예컨대, 치환기의 도입)의 순서는 변경될 수 있다. 용매, 온도, 압력 및 다른 반응 조건은 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 출발 물질은 시판되거나 또는 당업자에 의해 용이하게 제조된다. 화학식 I의 화합물을, 예를 들어 제조 방법 1 내지 4를 이용하여 제조할 수 있다.

화학식 AI의 화합물을, 예를 들어 제조 방법 1 내지 5를 이용하여 제조할 수 있다. 하기 제조 방법에서, PG는 보호기, 또는 화학식 I에서와 같이 정의된 임의의 적합한 R¹을 나타낸다. PG는 하기 언급된 처리 전, 도중 또는 직후에 대체 또는 교체될 수 있다.

제조 방법 1:

상기 식에서,

J¹-W는 치환된 ArNR⁶, ArO 또는 ArC(R⁶)₂ 이고;

J²는 CF₃, CH₃ 또는 아릴이고;

Y, R⁶, R⁷ 및 B는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.

화학식 Ia의 시클릭 베타-케토 에스테르를 적합한 염기 (예컨대, 나트륨 또는 칼륨 알콕시드)의 존재 하에 적절한 치환된 구아니딘 또는 화학식 II의 치환된 아세트아미드와 축합시켜 화학식 III의 피리미디논을 제공한다. 화학식 III의 피리미디논을 적합한 염기 (예컨대, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 및 트리에틸아민)의 존재 하에 시약 (예컨대, 트리플레이트 무수물 또는 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸술포닐)메탄술폰아미드 또는 술포닐 클로라이드)을 사용하여 화학식 IV의 술포네이트로 전환시킨다.

적절한 친핵체 (V) (예컨대, 아민, 알콜 및 티올)의 존재 하에 화학식 IV의 술포네이트를 치환시켜 화학식 AI의 화합물을 수득한다. 화학식 IV의 술포네이트를 치환시키기 위한 조건은 화학식 V의 반응도 특성에 따라 달라질 것이며, 일반적으로 당업자에 의해 정해진다 (예를 들어, 문헌 [European J. Med. Chem; 2007, 42, 256] 및 [Synlett; 1997, 12; 1400] 및 [Org. Lett., 2000, 2, 927] 참조).

크로스-커플링 반응은 화학식 IV의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키기 위한 대안적인 방법이다. 화학식 IV 및 화학식 V의 화합물을 적합한 용매 중에서 촉매 (예컨대, Pd(OAc)₂ 및 Pd(dba)₂), 리간드 (예컨대, BINAP, dppf 및 크산트포스), 적합한 염기 (예컨대, 칼륨 tert-부톡시드 및 CsCO₃)의 존재 하에 가열한다 (예를 들어, 문헌 [Accounts of Chemical Research, 2002, 35, 717] 및 [J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 6653] 참조).

제조 방법 2:

상기 식에서,

J²W는 치환된 ArNR⁶ 또는 ArO이고;

Y, B, R⁶ 및 R⁷은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.

화학식 VI의 화합물을, 예를 들어 US 2007/0037834에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 따라서, 화학식 Ia의 베타-케토 에스테르를 염기 (예컨대, 나트륨 또는 칼륨 알콕시드)의 존재 하에 1 당량 내지 과량의 우레아와 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 VI의 화합물을 과량의 염소화제와 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 제조할 수 있다. 염소화제의 예로는 옥시염화인 및 오염화인이 있다. 화학식 VII의 화합물을 임의로 염기의 존재 하에 1 당량 내지 과량의 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 제조할 수 있다. 적합한 염기의 예로는 트리에틸아민, 피리딘 및 탄산나트륨이 있다.

화학식 VIII의 화합물을 또한, 상기 언급된 열적 치환에 대한 대안으로서 "부흐발트-하르트비히(Buchwald-Hartwig) 크로스-커플링" 방법을 이용하여 수득할 수 있다. 상기 방법에서는, 화학식 VII의 화합물을 적합한 염기 (예컨대, CsCO₃ 또는 칼륨 tert-부톡시드), 적합한 촉매 (예컨대, Pd(OAc)₂) 및 적합한 리간드 (예컨대, 트리페닐포스핀 또는 BINAP)의 존재 하에 화학식 V의 반응물 (아민, 티올 또는 알콜일 수 있음)과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 제공한다 (예를 들어, 문헌 [Acc. Chem. Res. 1998, 31, 803-818] 및 [J. Am. Chem. Soc., 125, 6653] 참조).

제조 방법 3:

상기 식에서,

J¹W는 치환된 ArNR⁶, ArO 또는 ArC(R⁶)₂이고;

B, R⁶ 및 R⁷은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.

화학식 BI의 화합물을 "미쯔노부" 방법을 이용하여 1단계로 제조할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Tetra. Lett. 1994, 35, 2819] 및 [Synlett. 2005, 18, 2808] 참조). 트리알킬 또는 트리아릴 포스핀 (예컨대, 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀), 및 적절한 디알킬 아조디카르복실레이트 (예컨대, DEAD)를 적합한 용매 (예컨대, THF) 중에서 적절한 화학식 Va의 알콜의 존재 하에 화학식 II의 화합물에 첨가하여 화학식 BI의 화합물을 수득한다.

제조 방법 4:

상기 식에서,

J¹W는 치환된 ArNR⁶ 또는 ArO이고;

J²는 알킬 또는 아릴알킬이고;

B, R⁷, R⁶ 및 Y는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.

화학식 Ia의 시클릭 베타-케토 에스테르를 적합한 염기 (예컨대, 나트륨 또는 칼륨 알콕시드)의 존재 하에 적절한 화학식 XI의 티오우레아와 축합시켜 화학식 XII의 화합물을 제공한다. 화학식 XII의 화합물을 적합한 염기 (예컨대, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 또는 트리에틸아민)의 존재 하에 시약 (예컨대, 트리플레이트 무수물, 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸술포닐)메탄술폰아미드 또는 술포닐 클로라이드)을 사용하여 화학식 XIII의 술포네이트로 전환시킨다. 화학식 XIII의 술포네이트를 적절한 화학식 V의 친핵체 (예컨대, 아민, 알콜 및 티올)의 존재 하에 치환시켜 화학식 XIV의 화합물을 수득한다.

화학식 XIV의 화합물을 또한, 상기 언급된 열적 치환에 대한 대안으로서 "부흐발트-하르트비히 크로스-커플링" 방법에 의해 수득할 수 있다. 화학식 XIII의 화합물을 적합한 염기 (예컨대, CsCO₃ 또는 칼륨 tert-부톡시드), 적합한 촉매 (예컨대, Pd(OAc)₂) 및 적합한 리간드 (예컨대, 트리페닐포스핀 또는 BINAP)의 존재 하에 화학식 V의 반응물 (아민, 티올 또는 알콜일 수 있음)과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 제공한다.

화학식 XIV의 화합물을 적합한 용매 중에서 산화제 (예컨대, m-클로로퍼벤조산)과 반응시켜, 화학식 XIV의 화합물을 상응하는 화학식 XV의 술폰으로 전환시킬 수 있다. 화학식 XV의 화합물을 화학식 XVI의 적합한 친핵체 (예컨대, 아민, 알콜 및 티올)로 치환시켜 화학식 AI의 화합물을 제공한다.

제조 방법 5:

상기 식에서,

Y는 -C(R¹²)(R¹³), -C(R¹²)(R¹³)-O-, -C(R¹²)(R¹³)-N(R⁸)-이고;

J²는 치환된 아릴이고;

W는 탄소 또는 질소이고;

X는 Cl 또는 이미다졸릴이고;

B는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;

R¹³, R¹³ 및 R⁸은 상기 화학식 Ia의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.

단계 1

적합한 염기 (예컨대, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드)를, 바람직하게는 실온 미만에서 적합한 용매 (예컨대, 헥산, THF) 중에서 화학식 XVII의 케톤의 용액에 첨가한 후, 산 클로라이드 또는 다른 활성화된 형태 (예컨대, 화학식 XVI의 이미다졸릴)를 첨가하여 화학식 XVIII의 디케톤을 수득한다.

단계 2

화학식 XVIII의 디케톤을 적합한 염기 (예컨대, 나트륨 또는 칼륨 알콕시드)의 존재 하에 적절한 화학식 II의 화합물과 축합시켜 화학식 Ic의 화합물을 제공한다. 바람직하게는, 적합한 용매 (예컨대, 에탄올 또는 DMF) 중에서, 실온 내지 150℃에서 축합을 수행한다.

실시예는 캠브리지소프트(CambridgeSoft) MedChem ELN v2.1을 이용하여 명명되었다.

약어

app 식별가능한

aq. 수성

Ar 아르곤 (또는 아르곤 분위기)

br 넓음

BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸

CI 화학 이온화

δ 백만분율 (ppm)로 나타낸, 기준으로부터 다운필드로의 화학적 이동

d 이중선

DCM 디클로로메탄

DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민

DMA N,N-디메틸아세트아미드

DMF N,N-디메틸포름아미드

DME 1,2-디메톡시에탄

DMSO 디메틸 술폭시드

dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센

EI 전자 충격

eq 당량

ES 전기-스프레이

ELS 전기-스프레이

Et₂O 디에틸 에테르

EtOH 에탄올

HCl 염산

HBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라-메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

LC 액체 크로마토그래피

LHMDS 리튬 헥사메틸디실라지드

m 다중선

mCPBA 메타-클로로퍼벤조산

MeCN 아세토니트릴

MeOH 메탄올

MP-CNBH₃ 매크로다공성 시아노보로히드라이드

MS 질량 분광분석법

NMR 핵 자기 공명

o.n. 밤새

Pd(dba)₂ 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐

Pd(OAc)₂ 팔라듐(II) 아세테이트

Pd(PPh₃)₄ 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)

PDA 포토다이오드 어레이 검출기

prep. 정제용

q 사중선

r.t. 실온 (약 21 내지 25℃)

s 단일선

t 삼중선

THF 테트라히드로푸란

TEA 트리에틸아민

TFA 트리플루오로아세트산

TLC 박층 크로마토그래피

UV 자외선

크산트포스 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐

<실시예>

본 발명의 화합물의 수많은 비-제한적 실시예가 하기 이어진다.

피리미딘의 제조를 위한 일반적 절차

디케톤 (1 당량), 구아니딘 (1 당량) 및 탄산칼륨 (2 당량)을 EtOH 중에서 슬러리화시켰다. 반응물을 마이크로파 오븐에서 130℃로 가열하였다. DCM 및 물을 첨가하고, 유기 상을 분리하였다. 조 생성물을 그대로 사용하거나 또는 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.

디케톤의 제조를 위한 일반적 절차

케톤을 톨루엔에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. LHMDS (1.1 당량)를 첨가하고, 2분 후에 산 클로라이드를 첨가하였다. 5분 후, 반응을 물 중 5 당량 아세트산으로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 진공 하에 감소시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 EtOAc의 구배)로 정제하였다.

환원성 아미노화를 위한 일반적 절차

아민, 알데히드, 0.1 당량의 아세트산 및 2 당량의 MP-시아노보로히드라이드를 2 ml의 MeOH에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 고체 시약을 여과하여 제거하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 MS-유발 정제용 HPLC 상에서 정제하였다.

아민의 boc 탈보호를 위한 일반적 절차

boc 보호된 아민을 DCM (5 mL)에 용해시켰다. TFA (10당량)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 환류 상태에서 가열하였다. 혼합물을 포화 NaHCO₃으로 중화시키고, 상을 분리하였다. 2가지 경우를 제외한 모든 경우에, 유기 상은 탈보호된 생성물을 함유하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 수성 상 중 탈보호된 생성물이 발견될 수 있는 경우, 양쪽 상을 함께 증발시키고, 그대로 사용하였다.

N-아세틸화를 위한 일반적 절차

아세트산 무수물 (1 당량)을 DCM (및 일부 경우에 수 방울의 MeOH) 중 2급 아민 (1 당량)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeOH (1 mL)에 재용해시키고, 이어서 48 pos MTP로 옮겼다. 생성물을 UV 또는 MS-유발 정제용 HPLC 상에서 정제하였다.

산 클로라이드의 제조를 위한 일반적 절차

카르복실산 (1 당량)을 티오닐 클로라이드 (3 당량)에 용해시키고, 1시간 동안 환류 상태에서 가열하였다. 잉여 티오닐 클로라이드를 증발시키고, 그대로 사용하였다.

실시예 1

염산 (2 M, 2 ml)을 메탄올 (4 mL) 중 tert-부틸 4-((2-히드록시에틸)(페닐)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (150 mg, 0.28 mmol, 실시예 1a)의 용액에 첨가하였다. 물 (2 mL)을 첨가하고, 용액을 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 잔류 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 생성물을 DMSO에 용해시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-((2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(페닐)아미노)에탄올 (72 mg, 54.8％)을 수득하였다.

실시예 1a

tert-부틸 4-((2-히드록시에틸)(페닐)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

2-(페닐아미노)에탄올 (0.051 g, 0.37 mmol)을 DMSO (3 mL) 중 tert-부틸 2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (0.2 g, 0.37 mmol, 실시예 1b)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 3시간 동안 70℃에서 가열하였다. 물 (1 mL)을 용액에 첨가하고, 침전물을 물로 세척하고, 여과하여 tert-부틸 4-((2-히드록시에틸)(페닐)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (150 mg, 77％)를 수득하였다. 추가 정제 없음.

실시예 1b

tert-부틸 2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸술포닐)메탄술폰아미드 (1.396 g, 3.91 mmol)를 DCM (20 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (1.6 g, 3.91 mmol, 실시예 3b) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.589 ml, 3.91 mmol)에 첨가하였다. 4-디메틸아미노피리딘 (0.01 g, 0.08 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 DCM에 재용해시키고, H₂O로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 수 방울의 물을 첨가한 에탄올로부터 재결정화시켜 tert-부틸 2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (1.700 g, 80％)를 수득하였다.

실시예 1c

tert-부틸 4-히드록시-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

나트륨 에톡시드 (0.106 g, 1.55 mmol)를 에탄올 (4 mL) 중 1-tert-부틸 3-메틸 4-옥소피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (0.400 g, 1.55 mmol, 실시예 3c) 및 1-(4-(옥사졸-5-일)페닐)구아니딘 (실시예 1e로부터 수득함, 0.314 g, 1.55 mmol)에 첨가하고, 마이크로파 반응기에서 100℃에서 15분 동안 가열하였다. 현탁액을 에탄올 (5 mL)로 희석시키고, 침전된 생성물을 여과하고, 차가운 에탄올로 세척하여 tert-부틸 4-히드록시-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (0.480 g, 75％)를 수득하였다. 추가 정제 없음.

실시예 1d

1-tert-부틸 3-메틸 4-옥소피페리딘-1,3-디카르복실레이트

디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.227 g, 10.20 mmol)를 DCM (20 mL) 중 메틸 4-옥소피페리딘-3-카르복실레이트 (2.000 g, 10.20 mmol) 및 트리에틸아민 (2.84 mL, 20.41 mmol)의 용액에 첨가하고, 빙조 상에서 냉각하였다. 1개의 DMAP 결정을 첨가하고, 현탁액을 15분 동안 교반하였다. 용액을 얼음 위에 붓고, 포화 수성 NaHCO₃ 및 H₂O로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축시켜 1-tert-부틸 3-메틸 4-옥소피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (2.500 g, 95％)를 수득하였다. 추가 정제 없음.

실시예 1e

1-(4-(옥사졸-5-일)페닐)구아니딘

염산 (4.04 mL, 24.35 mmol)을 에탄올 (50 mL) 중 4-(옥사졸-5-일)아닐린 (5 g, 31.22 mmol) 및 카르보디이미드 (1.444 g, 34.34 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 상태에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (50.00 mL) 중 탄산칼륨 (2.59 g, 18.73 mmol)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과하고, 여러 분량의 탄산칼륨 (수성)으로 세척하고, 감압 하에 밤새 건조시켰다. 조 고체를 DCM 중에서 슬러리화시키고, 여과하여 1-(4-(옥사졸-5-일)페닐)구아니딘 (7.00 g, 86％)을 수득하였다. 추가 정제 없음.

실시예 2

트리에틸아민 (0.038 ml, 0.27 mmol)을 DMF (2 mL) 중 2-((2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(페닐)아미노)에탄올 (0.058 g, 0.14 mmol, 실시예 1)에 첨가하였다. 메틸 요오다이드 (9.28 ㎕, 0.15 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-((6-메틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(페닐)아미노)에탄올 (0.022 g, 36.7％)을 수득하였다.

실시예 3

아닐린 (0.017 mL, 0.18 mmol)을 DMSO (4 mL) 중 tert-부틸 2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (0.1 g, 0.18 mmol, 실시예 1b)에 첨가하였다. 용액을 마이크로파 반응기에서 1시간 동안 80℃에서 가열하였다. HCl (2 M 수성, 1.5 mL)을 첨가하고, 반응물을 개방된 용기에서 30분 동안 76℃에서 교반하였다. 반응물을 냉각되도록 하고, DMSO를 용액에 첨가하였다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N2-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-N4-페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (0.017 g, 24％)을 수득하였다.

실시예 4

트리에틸아민 (0.022 mL, 0.16 mmol)을 DMF (1 mL) 및 디옥산 (1 mL) 중 N2-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-N4-페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (0.06 g, 0.16 mmol, 실시예 3)에 첨가하였다. 요오도메탄 (0.031 g, 0.22 mmol)을 첨가하고, 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 DMSO에 재용해시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 6-메틸-N2-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-N4-페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (0.014 g, 23％)을 수득하였다.

실시예 5

염화수소 (2 mL, 0.20 mmol, 2 M 수성)을 MeOH (5 mL) 중 tert-부틸 4-(벤질아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (0.1 g, 0.20 mmol, 실시예 5a)의 용액에 첨가하고, 개방된 반응 용기에서 1시간 동안 76℃에서 가열하였다. 잔류 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 DMSO에 재용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N4-벤질-N2-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2,4-디아민 (38 mg, 47.5％)을 수득하였다.

실시예 5a

tert-부틸 4-(벤질아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

벤질아민 (0.030 g, 0.28 mmol)을 디옥산 (10 mL) 및 DMF (0.5 mL) 중 tert-부틸 2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (0.15 g, 0.28 mmol, 실시예 5b)에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 EtOAc에 재용해시키고, 포화 NaHCO₃ 및 H₂O로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 4-(벤질아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (0.120 g, 87％)를 수득하였다. 추가 정제 없음.

실시예 5b

tert-부틸 2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸술포닐)메탄술폰아미드 (0.698 g, 1.95 mmol)를 DCM (30 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (0.8 g, 1.95 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.292 mL, 1.95 mmol)에 첨가하였다. 4-디메틸아미노피리딘 (0.024 g, 0.20 mmol)을 첨가하고, 용액을 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 DCM에 용해시키고, H₂O로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 에탄올에 용해시키고, 수 방울의 물을 첨가하여 침전시켜, tert-부틸 2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (0.850 g, 80％)를 수득하였다. 추가 정제 없음.

실시예 5c

tert-부틸 4-히드록시-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트

나트륨 에톡시드 (0.476 g, 7.00 mmol)를 에탄올 (10 mL) 중 1-tert-부틸 4-에틸 3-옥소피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (1.899 g, 7.00 mmol, 실시예 1d) 및 1-(4-(옥사졸-5-일)페닐)구아니딘 (1.415 g, 7.00 mmol, 실시예 1e)에 첨가하였다. 반응 바이알을 마이크로파 반응기에서 15분 동안 100℃에서 가열하였다. 현탁액을 에탄올 (5 ml)로 희석시키고, 침전된 조 생성물을 여과하고, 차가운 에탄올로 세척하여 tert-부틸 4-히드록시-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (1.200 g, 41.9％)를 수득하였다. 추가 정제 없음.

실시예 5d

1-tert-부틸 4-에틸 3-옥소피페리딘-1,4-디카르복실레이트

디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.19 g, 14.60 mmol)를 DCM (50 mL) 중 에틸 3-옥소피페리딘-4-카르복실레이트 (2.5 g, 14.60 mmol) 및 트리에틸아민 (2.030 mL, 14.60 mmol)의 용액에 첨가하고, 빙조 상에서 냉각하였다. 1개의 DMAP 결정을 첨가하고, 현탁액을 15분 동안 교반하였다. 용액을 얼음 위에 붓고, HCl (2 M, 수성)로 중화시켰다. 유기 층을 HCl (0.1 M), H₂O로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축시켜 1-tert-부틸 4-에틸 3-옥소피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (2.60 g, 65.6％)를 수득하였다.

실시예 6

염산 (2 M 수성, 2 ml)을 MeOH (4 mL) 중 tert-부틸 4-(벤질아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (0.15 g, 0.30 mmol, 실시예 6a)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 개방된 반응 용기에서 1시간 동안 76℃에서 가열하였고, 생성물은 그것이 냉각됨에 따라 용액 밖으로 침전되었다. 조 생성물을 여과하고, 물로 세척하였다. 조 염을 물에 용해시켰고, 이는 포화 NaHCO₃이 첨가되었을 때 침전되었다. 생성물을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N4-벤질-N2-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (0.090 g, 75％)을 수득하였다.

실시예 6a

tert-부틸 4-(벤질아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

벤질아민 (0.061 mL, 0.55 mmol)을 디옥산 (4 mL) 중 tert-부틸 2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (0.3 g, 0.55 mmol, 실시예 3c)에 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 반응 혼합물을 DCM에 재용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 4-(벤질아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (0.238 g, 86％)를 수득하였다.

실시예 7

아닐린 (0.032 g, 0.34 mmol)을 DMF (2 mL) 중 tert-부틸 2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (0.2 g, 0.34 mmol, 실시예 7a)의 용액에 첨가하였다. 용액을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 2 M 수성 HCl (2 ml)을 첨가하고, 용액을 76℃로 1시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 N2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-N4-페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (0.060 g, 41.0％)을 수득하였다.

실시예 7a

tert-부틸 2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

DCM (20 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시-2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (0.5 g, 1.10 mmol, 실시예 7b), 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸술포닐)메탄술폰아미드 (0.395 g, 1.10 mmol), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.165 ml, 1.10 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.013 g, 0.11 mmol)을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 (용리액으로 DCM/MeOH (9/1)를 사용함) 정제하였다. 수집한 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 tert-부틸 2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (0.400 g, 61.9％)를 수득하였다.

실시예 7b

tert-부틸 4-히드록시-2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

마이크로파 바이알에서, 1-tert-부틸 3-메틸 4-옥소피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (0.577 g, 2.24 mmol, 실시예 7c), 나트륨 에톡시드 (0.153 g, 2.24 mmol) 및 1-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)구아니딘 (0.55 g, 2.24 mmol)을 에탄올 (10 mL)에 첨가하여 현탁액을 얻었다. 반응물을 마이크로파 오븐에서 20분 동안 100℃에서 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 최소 부피의 EtOH에 용해시키고, 수 방울의 물을 첨가하여 생성물이 침전되도록 하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 건조시켜 tert-부틸 4-히드록시-2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (0.400 g, 39.4％)를 수득하였다.

실시예 7c

1-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)구아니딘

에탄올 (20 mL) 중 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)아닐린 히드로클로라이드 (3 g, 12.52 mmol), 시안아미드 (0.684 g, 16.27 mmol) 및 염산 (1.564 mL, 18.77 mmol)을 환류 상태에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 생성된 혼합물을 물 (60 mL) 중 탄산칼륨 (1.730 g, 12.52 mmol)의 용액 위에 붓고, 냉장고에 밤새 정치시켰다. 형성된 카르보네이트-염을 여과하고, 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다. 여러 분량의 DCM으로 고체를 세척하고, 건조시키고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.

실시예 7d

3-메톡시-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민

10％ Pd/C를 에틸 아세테이트 (20 mL) 중 1-(2-메톡시-4-니트로-페닐)-4-메틸-1H-이미다졸 (616 mg, 2.6 mmol, 실시예 7e)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 35 psi, 실온에서 밤새 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 세척하였다. 여과물을 10 mL로 농축시키고, 에테르 (50 mL)로 희석시켰다. 디옥산 (2 mL) 중 2 M HCl을 교반 하에 0℃에서 생성된 용액에 첨가하고, 실온에서 추가 1시간 동안 교반을 계속하였다. 분리된 고체를 여과하고, 에테르 (3 x 15 mL)로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다 (603 mg, 95％).

실시예 7e

1-(2-메톡시-4-니트로-페닐)-4-메틸-1H-이미다졸 및 1-(2-메톡시-4-니트로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸

DMF (15 mL) 중 4-메틸 이미다졸 (500 mg, 6 mmol), 2-플루오로-5-니트로 아니솔 (1.02 g, 5.9 mmol) 및 탄산칼륨 (1.68 g, 12 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 밤새 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 고진공 하에 5 mL 부피로 농축시켰다. 잔류물을 물에 현탁시키고, 디클로로메탄 (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오렌지색 고체를 얻었다. 고체를 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 용액이 약간 혼탁해질 때까지 헥산으로 희석시켰다. 혼탁한 용액을 실온에 정치시켰다. 분리된 오렌지색 고체를 여과하고, 헥산으로 세척하여 1-(2-메톡시-4-니트로-페닐)-4-메틸-1H-이미다졸 및 1-(2-메톡시-4-니트로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸 (577 mg, 43％)을 수득하였다.

실시예 8

아세트산 (0.803 ㎕, 0.01 mmol)을 MeOH (5 mL) 중 N2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-N4-페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (실시예 7, 0.03 g, 0.07 mmol) 및 2-히드록시아세트알데히드 (4.21 mg, 0.07 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 나트륨 시아노보로히드라이드 (4.41 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 추가 15분 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 MeOH/DMSO에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-(2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-(페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄올 (0.018 g, 53.5％)을 수득하였다.

실시예 9

(S)-인돌린-2-일메탄올 (25.5 mg, 0.17 mmol)을 DMSO (1 mL) 중 6-메틸-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (80 mg, 0.17 mmol, 실시예 9a)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각되도록 하고, 여과하고, 생성물을 정제용 HPLC 상에서 정제하여 (S)-(1-(6-메틸-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)인돌린-2-일)메탄올 (22.00 mg, 27.6％)을 수득하였다.

실시예 9a

6-메틸-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트

DCM (10 mL) 중 6-메틸-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-올 (0.4 g, 1.19 mmol, 실시예 9b), 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸술포닐)메탄술폰아미드 (0.425 g, 1.19 mmol), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.179 mL, 1.19 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.015 g, 0.12 mmol)을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 최소 부피의 EtOH에 용해시키고, 수 방울의 물을 첨가하여 목적 생성물을 침전시켰다. 침전물을 여과하고, 빙냉 에탄올로 주의깊게 세척하여 6-메틸-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.500 g, 90％)를 수득하였다.

실시예 9b

6-메틸-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-올

MeOH (25 mL) 중 2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-올 (1.4 g, 4.34 mmol, 실시예 9c), 포름알데히드 (0.423 g, 5.21 mmol) 및 아세트산 (0.025 mL, 0.43 mmol)의 현탁액을 10분 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.273 g, 4.34 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가 10분 동안 교반하고, 그후 물 (2 mL)을 첨가하였다. 용매를 증발시키고, EtOAc (2 mL)를 첨가한 후, 탄산칼륨 용액 (포화 수성, 1 mL)을 첨가하였다. 용액을 교반하고, 형성된 침전물을 여과하여 6-메틸-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-올 (0.500 g, 34.2％)을 수득하였다.

실시예 9c

2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-올

tert-부틸 4-히드록시-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (2.3 g, 5.44 mmol, 실시예 9d)를 에탄올 (20 mL) 중 염화수소 (10 mL, 5.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 75℃에서 30분 동안 교반하여 EtOH가 증발되도록 하였다. 용액을 탄산칼륨 (고체)으로 염기성이 되게 하고, EtOAc (20 mL)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 침전된 생성물을 여과하고, 건조시켜 2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-올 (1.300 g, 74.1％)을 수득하였다.

실시예 9d

tert-부틸 4-히드록시-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

1-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)구아니딘 (1.4 g, 6.50 mmol, 실시예 9e), 1-tert-부틸-3-메틸 4-옥소피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (1.673 g, 6.50 mmol) 및 나트륨 에톡시드 (0.443 g, 6.50 mmol)를 마이크로파 바이알에 위치시키고, 에탄올 (1 mL)을 첨가하였다. 바이알을 마이크로파 오븐에서 20분 동안 100℃에서 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 EtOAc에 용해시켰다. 유기 용액을 포화 NaHCO₃ 및 H₂O로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 tert-부틸-4-히드록시-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (2.300 g, 84％)를 수득하였다.

실시예 9e

1-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)구아니딘

에탄올 (25 mL) 중 4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)아닐린 (2 g, 11.55 mmol)의 용액에 시안아미드 (0.728 g, 17.32 mmol) 및 염산 (1.422 mL, 17.32 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 추가 1 당량의 염산 (1.422 ml, 17.32 mmol)을 첨가하였고, 침전이 일어났다. 침전된 생성물을 여과하고, DCM으로 세척하여 1-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)구아니딘 (1.600 g, 64.4％)을 수득하였다.

실시예 10

엑소-2-아미노노르보르난 (20.24 ㎕, 0.17 mmol)을 DCM (10 mL) 중 6-메틸-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (80 mg, 0.17 mmol, 실시예 9a)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 35℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 혼합물을 MeOH/DMSO에 용해시키고, 정제용 HPLC 상에서 정제하여 N4-((2R)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-6-메틸-N2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (40.0 mg, 47.8％)을 수득하였다.

실시예 11

N-메틸시클로헥산아민 (9.67 mg, 0.09 mmol)을 DMSO (1 mL) 중 6-메틸-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (40 mg, 0.09 mmol, 실시예 9a)의 용액에 첨가하고, 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 냉각되도록 하고, 여과하고, 생성물을 정제용 HPLC 상에서 정제하여 N4-시클로헥실-N4,6-디메틸-N2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (22.00 mg, 59.7％)을 수득하였다.

실시예 12

THF (5 mL) 중 tert-부틸-4-히드록시-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (0.2 g, 0.49 mmol, 실시예 3d), 페닐메탄올 (0.063 ml, 0.61 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.160 g, 0.61 mmol)을 10분 동안 교반하였다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.119 mL, 0.61 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 밤새 교반하였다. HCl (2 M 수성, 2 mL)을 첨가하고, 용액을 75℃로 1시간 동안 가열하여 THF가 증발되도록 하였다. 남은 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 MeOH/DMSO에 용해시키고, 정제용 HPLC 상에서 정제하여 4-(벤질옥시)-N-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (0.089 g, 39.7％)을 수득하였다.

실시예 13

DMSO (3 mL) 중 6-메틸-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (65 mg, 0.14 mmol, 실시예 9a) 및 (R)-인돌린-2-일메탄올 (20.70 mg, 0.14 mmol)을 마이크로파 반응기에서 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-(1-(6-메틸-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)인돌린-2-일)메탄올 (31.0 mg, 47.8％)을 수득하였다.

실시예 14

2-((2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(페닐)아미노)에탄올 (25 mg, 0.06 mmol, 실시예 1)을 메탄올 (1 mL)에 용해시켰다. 아세트산 (0.013 mL, 0.23 mmol) 및 프로피온알데히드 (4.25 ㎕, 0.06 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (3.67 mg, 0.06 mmol)를 첨가하고, 15분 후에 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 수 방울의 디메틸포름아미드 및 아세토니트릴에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-((2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-6-프로필-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(페닐)아미노)에탄올 (6.3 mg, 22.95％)을 수득하였다.

실시예 15

2-((2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(페닐)아미노)에탄올 (85 mg, 0.20 mmol, 실시예 1)을 DMF (0.5 mL) 및 디클로로메탄 (4 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.028 mL, 0.20 mmol)을 첨가한 후, 프로피오닐 클로라이드 (0.021 mL, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 디메틸포름아미드 및 아세토니트릴에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 1-(4-((2-히드록시에틸)(페닐)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)프로판-1-온 (8.0 mg, 8.32％)을 수득하였다.

회전이성질체의 혼합물:

스펙트럼 내 총 양성자 개수: 28

주류 : 소수 비율: 1.2:1.5

실시예 16

2-((2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(페닐)아미노)에탄올 (50 mg, 0.12 mmol, 실시예 1)을 DMF (3 mL)에 용해시켰다. 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (10.59 ㎕, 0.12 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 별도의 동등량의 시클로프로판카르보닐 클로라이드를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 수 방울의 디메틸포름아미드 및 아세토니트릴에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 시클로프로필(4-((2-히드록시에틸)(페닐)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)메타논 (1.8 mg, 2.96％)을 수득하였다.

회전이성질체의 혼합물:

스펙트럼 내 총 양성자 개수: 26

주류 : 소수 비율: 1.3:1

실시예 17

2-((2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(페닐)아미노)에탄올 (100 mg, 0.23 mmol, 실시예 1)을 메탄올 (0.5 mL) 및 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.033 mL, 0.23 mmol)을 첨가한 후, 디메틸아미노아세틸 클로라이드 히드로클로라이드 (43.4 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 디메틸포름아미드에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-(디메틸아미노)-1-(4-((2-히드록시에틸)(페닐)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논 (27.3 mg, 20.39％)을 수득하였다.

실시예 18

2-((2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(페닐)아미노)에탄올 (40 mg, 0.09 mmol, 실시예 1)을 메탄올 (0.5 mL) 및 디클로로메탄 (3 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.013 mL, 0.09 mmol)을 첨가한 후, 메톡시아세틸 클로라이드 (8.55 ㎕, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 수 방울의 디메틸포름아미드 및 아세토니트릴에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 1-(4-((2-히드록시에틸)(페닐)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-2-메톡시에타논 (8.4 mg, 16.96％)을 수득하였다.

회전이성질체의 혼합물:

스펙트럼에서 양성자의 전체 수: 27

회전이성질체 1 : 회전이성질체 2 비율: 1:1

실시예 19

2-((2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(페닐)아미노)에탄올 (100 mg, 0.23 mmol, 실시예 1)을 DMF (5 mL)에 용해시켰다. N-에틸디이소프로필아민 (0.081 mL, 0.47 mmol)을 첨가한 후, O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (115 mg, 0.30 mmol) 및 글리콜산 (0.025 mL, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 DMF 및 아세토니트릴에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 함께 합하고, 주말에 걸쳐 냉동-건조시켜 2-히드록시-1-(4-((2-히드록시에틸)(페닐)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논 (21.0 mg, 18.49％)을 수득하였다.

실시예 20

2-((2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(페닐)아미노)에탄올 (100 mg, 0.23 mmol, 실시예 1)을 DMF (5 mL)에 용해시켰다. N-에틸디이소프로필아민 (0.081 mL, 0.47 mmol)을 첨가한 후, O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (115 mg, 0.30 mmol) 및 L-락트산 (21.02 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 MeOH 및 아세토니트릴에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-히드록시-1-(4-((2-히드록시에틸)(페닐)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)프로판-1-온 (30.0 mg, 26％)을 수득하였다.

실시예 21

2-((2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(페닐)아미노)에탄올 (40 mg, 0.09 mmol, 실시예 1)을 메탄올 (0.5 mL) 및 디클로로메탄 (3 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.013 mL, 0.09 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (7.23 ㎕, 0.09 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 수 방울의 디메틸포름아미드 및 아세토니트릴에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-((6-(메틸술포닐)에게-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(페닐)아미노)에탄올 (5.2 mg, 10.15％)을 수득하였다.

실시예 22

2-((2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(페닐)아미노)에탄올 (100 mg, 0.23 mmol, 실시예 1)을 MeOH (0.5 mL) 및 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.033 mL, 0.23 mmol)을 첨가한 후, 에테인술포닐 클로라이드 (0.022 mL, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 디메틸포름아미드 및 아세토니트릴에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-((6-(에틸술포닐)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(페닐)아미노)에탄올 (22.0 mg, 18.11％)을 수득하였다.

실시예 23

2-((2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(페닐)아미노)에탄올 (80 mg, 0.19 mmol, 실시예 1)을 DMF (5 mL)에 용해시켰다. 메틸 클로로포르메이트 (0.014 mL, 0.19 mmol)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 수 방울의 디메틸포름아미드 및 아세토니트릴에 용해시키고, 여과하고, HPLC에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 함께 합하고, 밤새 냉동-건조시켜 메틸 4-((2-히드록시에틸)(페닐)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (28.0 mg, 30.8％)를 수득하였다.

실시예 24

2-((2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(페닐)아미노)에탄올 (100 mg, 0.23 mmol, 실시예 1)을 MeOH (0.5 mL) 및 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.033 mL, 0.23 mmol)을 첨가한 후, 에틸 카르보노클로리데이트 (0.022 mL, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 디메틸포름아미드 및 아세토니트릴에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 에틸 4-((2-히드록시에틸)(페닐)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (28.0 mg, 24％)를 수득하였다.

실시예 25

2-((2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(페닐)아미노)에탄올 (50 mg, 0.12 mmol, 실시예 1)을 디클로로메탄 (5 mL) 및 메탄올 (1 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.016 mL, 0.12 mmol)을 첨가한 후, 디메틸카르바밀 클로라이드 (10.72 ㎕, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 수 방울의 디메틸포름아미드 및 아세토니트릴에 용해시키고, 여과하고, HPLC에 의해 정제하여 4-((2-히드록시에틸)(페닐)아미노)-N,N-디메틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복스아미드 (19.0 mg, 33％)를 수득하였다.

실시예 26

DMSO (1 mL) 중 6-아세틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (35 mg, 0.07 mmol)를 라이브러리 플레이트에 분배하였다. 시클로헥산아민 (6.94 mg, 0.07 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 후, 이를 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 1-(4-(시클로헥실아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논 (11.2 mg, 36％)을 수득하였다.

회전이성질체의 혼합물:

스펙트럼 내 총 양성자 개수: 27

주류 : 소수 비율: 0.7:0.4

실시예 26a

6-아세틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트

1-(4-히드록시-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논 (2.9 g, 8.25 mmol)을 디클로로메탄 (50 mL) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (1.232 mL, 8.25 mmol)에 용해시켰다. N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 (3.24 g, 9.08 mmol)를 첨가한 후, 4-디메틸아미노피리딘 (1.01 mg, 8.25 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 에탄올에 용해시켰다. 생성물이 침전될 때까지 물을 첨가하였다. 얻은 고체를 뎌과하고, 진공 오븐에서 밤새 40℃에서 건조시켜 6-아세틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.720 g, 18％)를 수득하였다.

실시예 26b

1-(4-히드록시-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논

에탄올 (15 mL) 중 1-(4-(옥사졸-5-일)페닐)구아니딘 (2.7 g, 13.35 mmol), 메틸 1-아세틸-4-옥소피페리딘-3-카르복실레이트 (2.66 g, 13.35 mmol) 및 나트륨 에톡시드 (0.946 g, 13.35 mmol)를 마이크로파 반응기에서 15분 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 물을 첨가하였다. 얻은 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 1-(4-히드록시-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논 (2.90 g, 61.8％)을 수득하였다.

실시예 26c

메틸 1-아세틸-4-옥소피페리딘-3-카르복실레이트

메틸 4-옥소-3-피페리딘카르복실레이트 히드로클로라이드 (10 g, 51.65 mmol)를 디클로로메탄 (130 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (7.20 mL, 51.65 mmol)을 첨가한 후, 아세트산 무수물 (4.87 mL, 51.65 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 상을 물로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 1-아세틸-4-옥소피페리딘-3-카르복실레이트 (6.10 g, 59.3％)를 수득하고, 이를 그대로 다음 단계에 사용하였다.

실시예 27

DMSO (1 mL) 중 6-아세틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (35 mg, 0.07 mmol, 실시예 26a)를 라이브러리 플레이트에 분배하였다. (S)-(테트라히드로푸란-2-일)메탄아민 (7.08 mg, 0.07 mmol)을 플레이트에 첨가하고, 이를 80℃에서 밤새 진탕되도록 정치시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-(2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논 (12.7 mg, 40.4％)을 수득하였다.

실시예 28

2-((2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(페닐)아미노)에탄올 (30 mg, 0.07 mmol, 실시예 26a)을 디클로로메탄 (1 mL) 및 THF (1 mL)에 용해시켰다. 아세트산 무수물 (6.61 ㎕, 0.07 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 디메틸포름아미드 및 아세토니트릴에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 1-(4-((2-히드록시에틸)(페닐)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논 (5.9 mg, 17.91％)을 수득하였다.

실시예 29

DMSO (1 mL) 중 6-아세틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (35 mg, 0.07 mmol, 실시예 26a)를 라이브러리 플레이트에 분배하였다. (3-아미노페닐)메탄올 (8.62 mg, 0.07 mmol)을 깔대기에 첨가하고, 플레이트를 80℃에서 밤새 진탕되도록 정치시킨 후, 이를 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 1-(4-(3-(히드록시메틸)페닐아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논 (7.2 mg, 22％)을 수득하였다.

회전이성질체의 혼합물:

스펙트럼 내 총 양성자 개수: 24

주류:소수 비율 = 1:0.7

실시예 30

DMSO (1 mL) 중 6-아세틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (35 mg, 0.07 mmol, 실시예 26a)를 라이브러리 플레이트에 분배하였다. (S)-인돌린-2-일메탄올 (10.44 mg, 0.07 mmol)을 첨가하고, 이를 80℃에서 밤새 진탕되도록 정치시킨 후, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 수득하였다 (11.5 mg, 24％).

회전이성질체의 혼합물:

스펙트럼 내 총 양성자 개수: 26

주류 : 소수 비율: 1:0.6

실시예 31

DMSO (1 mL) 중 6-아세틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (35 mg, 0.07 mmol, 실시예 26a)를 라이브러리 플레이트에 분배하였다. 3-(시클로프로필아미노)프로판니트릴 (7.71 mg, 0.07 mmol)을 첨가하고, 이를 80℃에서 밤새 진탕되도록 정치시킨 후, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-((6-아세틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(시클로프로필)아미노)프로판니트릴 (15.5 mg, 48％)을 수득하였다.

회전이성질체의 혼합물:

스펙트럼 내 총 양성자 개수: 25

주류 : 소수 비율: 0.5:0.6

실시예 32

DMSO (1 mL) 중 6-아세틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (35 mg, 0.07 mmol, 실시예 26a)를 라이브러리 플레이트에 분배하였다. 1-(3-아미노페닐)에타논 (-, 0.07 mmol)을 첨가하고, 이를 80℃에서 밤새 진탕되도록 정치시킨 후, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 1-(4-(벤질(2-히드록시에틸)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논 (16.5 mg, 49％)을 수득하였다.

실시예 33

DMSO (1 mL) 중 6-아세틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (35 mg, 0.07 mmol, 실시예 26a)를 라이브러리 플레이트에 분배하였다. 1-(3-아미노페닐)에타논 (9.5 mg, 0.07 mmol)을 첨가하고, 이를 80℃에서 밤새 진탕되도록 정치시킨 후, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 1-(3-(6-아세틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)에타논 (17.5 mg, 49％)을 수득하였다.

회전이성질체의 혼합물:

스펙트럼 내 총 양성자 개수: 24

주류 : 소수 비율: 1:0.4

실시예 34

DMSO (1 mL) 중 6-아세틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (35 mg, 0.07 mmol, 실시예 26a)를 라이브러리 플레이트에 분배하였다. 2-(메틸아미노)-1-페닐에탄올 (10.58 mg, 0.07 mmol)을 첨가하고, 이를 80℃에서 밤새 진탕되도록 정치시킨 후, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 1-(4-((2-히드록시-2-페닐에틸)(메틸)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논 (21.9 mg, 63％)을 수득하였다.

실시예 35

DMSO (1 mL) 중 6-아세틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (35 mg, 0.07 mmol, 실시예 26a)를 라이브러리 플레이트에 분배하였다. (1-아미노시클로펜틸)메탄올 (8.06 mg, 0.07 mmol)을 첨가하고, 이를 80℃에서 밤새 진탕되도록 정치시킨 후, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 1-(4-(1-(히드록시메틸)시클로펜틸아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논 (8.5 mg, 26％)을 수득하였다.

실시예 36

DMSO (1 mL) 중 6-아세틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (35 mg, 0.07 mmol, 실시예 26a)를 라이브러리 플레이트에 분배하였다. N-메틸-1-(피리딘-3-일)메탄아민 (8.55 mg, 0.07 mmol)을 첨가하고, 이를 80℃에서 밤새 진탕되도록 정치시킨 후, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 1-(4-(메틸(피리딘-3-일메틸)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논 (17 mg, 52％)을 수득하였다.

회전이성질체의 혼합물:

스펙트럼 내 총 양성자 개수: 25

주류 : 소수 비율: 1.4:0.7

실시예 37

DMSO (1 mL) 중 6-아세틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (35 mg, 0.07 mmol, 실시예 26a)를 라이브러리 플레이트에 분배하였다. 이에 (R)-인돌린-2-일메탄올 (10.44 mg, 0.07 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 진탕되도록 정치시킨 후, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-1-(4-(2-(히드록시메틸)인돌린-1-일)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논 (12.7 mg, 36％)을 수득하였다.

실시예 38

2-((2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(페닐)아미노)에탄올 (40 mg, 0.09 mmol)을 메탄올 (2 mL)에 용해시켰다. 아세트산 (1.037 ㎕, 0.02 mmol)을 첨가한 후, 포름알데히드 (0.014 mL, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 나트륨 시아노보로히드라이드 (11.39 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 20분 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 수 방울의 DMF 및 아세토니트릴에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-((6-메틸-2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(페닐)아미노)에탄올 (9.8 mg, 21％)을 아세트산 염으로서 수득하였다.

실시예 38a

2-((2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(페닐)아미노)에탄올

tert-부틸 4-((2-히드록시에틸)(페닐)아미노)-2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (882 mg, 1.63 mmol)를 메탄올 (5 mL)에 용해시켰다. 염산 (0.136 mL, 1.63 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

실시예 38b

tert-부틸 4-((2-히드록시에틸)(페닐)아미노)-2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

디메틸술폭시드 (3 mL) 중 tert-부틸 2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐아미노)-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (1 g, 1.80 mmol) 및 2-(페닐아미노)에탄올 (0.228 mL, 1.80 mmol)을 벽이 두꺼운 글라스에 충전시키고, 이를 밀봉하고, 마이크로파 조사 하에 70℃에서 7시간 동안 가열하였다. 용매를 톨루엔과 함께 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔에 침투시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (ISCO) (용리액으로 디클로로메탄/메탄올 (0-10％)을 사용함)에 의해 정제하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 tert-부틸 4-((2-히드록시에틸)(페닐)아미노)-2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (0.882 g, 90％)를 수득하였다.

실시예 38c

tert-부틸 2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐아미노)-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

tert-부틸 4-히드록시-2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (1 g, 2.37 mmol)를 디클로로메탄 (25 mL)에 용해시켰다. 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로피리미도[1,2-a]아제핀 (0.360 g, 2.37 mmol)을 첨가한 후, 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸술포닐)메탄술폰아미드 (0.846 g, 2.37 mmol)를 첨가하였다. 소수의 4-디메틸아미노피리딘 결정을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (ISCO) (용리액으로 디클로로메탄 및 메탄올 (0-10％)을 사용함)에 의해 정제하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 tert-부틸 2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐아미노)-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (1.020 g, 78％)를 수득하였다.

실시예 38d

tert-부틸 4-히드록시-2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

DMF (5 mL), 물 (2.5 mL) 및 에탄올 (0.833 mL) 중 tert-부틸 2-(4-브로모페닐아미노)-4-히드록시-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (1.4 g, 3.32 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H 피라졸 (0.691 g, 3.32 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐 (II), Pd-118 (0.108 g, 0.17 mmol) 및 탄산칼륨 (1.837 g, 13.29 mmol)을 벽이 두꺼운 글라스에 충전시키고, 이를 밀봉하고 110℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각되도록 하고, 조 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과케이크를 에탄올로 세척하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

실시예 38e

tert-부틸 2-(4-브로모페닐아미노)-4-히드록시-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

에탄올 (8 mL) 중 1-tert-부틸 3-메틸 4-옥소피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (1 g, 3.89 mmol), 1-(4-브로모페닐)구아니딘 (0.832 g, 3.89 mmol) 및 나트륨 에톡시드 (0.264 g, 3.89 mmol)를 마이크로파 반응기에서 100℃로 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 얻은 고체를 여과하고, 차가운 에탄올로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 tert-부틸 2-(4-브로모페닐아미노)-4-히드록시-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)를-카르복실레이트 (1.45g, 72％)를 수득하였다. 화합물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

실시예 38f

1-(4-브로모페닐)구아니딘

염산 (1.503 mL, 9.07 mmol)을 에탄올 (10 mL) 중 4-브로모아닐린 (2 g, 11.63 mmol) 및 카르보디이미드 (0.538 g, 12.79 mmol)에 첨가하고, 환류 상태에서 90분 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 물 (10.00 mL) 중 탄산칼륨 (0.964 g, 6.98 mmol)을 첨가하였다. 결정을 여과하고, 여러 분량의 DCM으로 세척하여 표제 화합물 (1.9 g, 60％)을 수득하였다.

실시예 39

2-((2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(페닐)아미노)에탄올 (40 mg, 0.09 mmol, 실시예 38a)을 메탄올 (2 mL)에 용해시켰다. 아세트산 (1.037 ㎕, 0.02 mmol)을 첨가한 후, 프로피온알데히드 (0.013 mL, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 나트륨 시아노보로히드라이드 (11.39 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 수 방울의 디메틸포름아미드 및 아세토니트릴에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-((2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐아미노)-6-프로필-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(페닐)아미노)에탄올 (7.6 mg, 15.4％)을 아세트산 염으로서 수득하였다.

실시예 41

4-벤질-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (75 mg, 0.19 mmol)을 메탄올 (2 mL)에 용해시켰다. 아세트산 (10.83 ㎕, 0.19 mmol)을 첨가한 후, 글리코알데히드 (11.36 mg, 0.19 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (11.89 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 메탄올에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-(4-벤질-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄올 (18.10 mg, 19.7％)을 수득하였다.

실시예 41a

4-벤질-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민

tert-부틸 4-벤질-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (270 mg, 0.54 mmol)를 메탄올 (3 mL)에 용해시켰다. 염산 (0.017 mL, 0.54 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 4-벤질-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (150 mg, 69.6％)을 수득하였고, 이를 그대로 후속 단계에 사용하였다.

실시예 41b

tert-부틸 4-벤질-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

에탄올 (5 mL) 중 1-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)구아니딘 (224 mg, 1.04 mmol), tert-부틸 4-옥소-3-(2-페닐아세틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (330 mg, 1.04 mmol) 및 나트륨 에톡시드 (70.8 mg, 1.04 mmol)를 마이크로파 반응기에서 1시간 20분 동안 110℃로 가열하였다. 반응물을 실온에 도달하도록 하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 MgSO₄ 하에 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 tert-부틸 4-벤질-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-이와 같이 후속 단계에 사용된 카르복실레이트 (280 mg, 54.2％)를 수득하였고, 이를 그대로 후속 단계에 사용하였다.

실시예 41c

1-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)구아니딘

4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐아민 (10 g, 57.73 mmol)을 에탄올 (100 mL)에 용해시켰다. 질산 (3.96 mL, 57.73 mmol)을 주의깊게 첨가한 후, 시안아미드 (2.427 g, 57.73 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 상태에서 밤새 가열하였다. 여분의 시안아미드 (1.942 g, 46.19 mmol) 및 질산 (2.98 mL, 46.19 mmol)을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 에틸 에테르 (100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 냉동시키고, 얻은 고체를 여과하고, 에틸 에테르로 세척하여 1-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)구아니딘 (9.40 g, 76％)을 수득하였다.

실시예 41d

tert-부틸 4-옥소-3-(2-페닐아세틸)피페리딘-1-카르복실레이트

tert-부틸 4-모르폴리노-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (6.7 g, 24.97 mmol)를 아르곤 분위기 하에 디옥산 (60 mL)에 용해시켰다. 2-페닐아세틸 클로라이드 (3.64 mL, 27.46 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응물을 실온에 도달하도록 하고, 고체를 여과하였다. 여과된 것을 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로 디클로로메탄 및 메탄올을 사용함)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-옥소-3-(2-페닐아세틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.510 g, 6.44％)를 수득하였다.

실시예 41e

tert-부틸 4-모르폴리노-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트

tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (5 g, 25.09 mmol)를 톨루엔 (25 mL)에 용해시켰다. 모르폴린 (2.186 mL, 25.09 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 딘-스탁(Dean-Stark) 환류 장치에서 밤새 아르곤 분위기에서 가열하였다. 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 이를 증발 건조시켜 tert-부틸 4-모르폴리노-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (6.70 g, 99％)를 수득하였다.

실시예 42

4-벤질-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (75 mg, 0.19 mmol, 실시예 41a)를 메탄올 (2 mL)에 용해시켰다. 아세트산 (10.83 ㎕, 0.19 mmol)을 첨가한 후, 포름알데히드 (0.014 mL, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, MP-CNBH₃을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, MP-CNBH₃을 여과하여 제거하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 메탄올에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 4-벤질-6-메틸-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (23.00 mg, 27％)을 수득하였다.

실시예 43

4-벤질-N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민 (16.00 mg, 3.7％)을, 피리미딘 제조를 위한 일반적 절차에 의해 3-(2-페닐아세틸)디히드로-2H-피란-4(3H)-온 및 1-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)구아니딘으로부터 수득하였다.

실시예 43a

1-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)구아니딘

에탄올 (20 mL) 중 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)아닐린 히드로클로라이드 (3 g, 12.52 mmol), 시안아미드 (0.684 g, 16.27 mmol) 및 염산 (1.564 mL, 18.77 mmol)을 밤새 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 물 (60 mL) 중 탄산칼륨 (1.730 g, 12.52 mmol) 위에 붓고, 이어서 냉장고에 밤새 두었다. 형성된 카르보네이트-염을 여과하고, 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다. 고체를 여러 분량의 DCM으로 세척하고, 건조시켜, 그대로 다음 단계에 사용하였다 (52.3％).

실시예 43b

3-(2-페닐아세틸)디히드로-2H-피란-4(3H)-온

3-(2-페닐아세틸)디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (0.538 g, 49.4％)을, 케톤의 제조를 위한 일반적 절차에 의해 테트라히드로-4H-피란-4-온 (0.923 mL, 9.99 mmol) 및 페닐아세틸 클로라이드 (0.660 mL, 4.99 mmol)로부터 합성하였다.

실시예 44

4-(4-플루오로벤질)-N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민 (254 mg, 0.55 mmol) 및 메타-클로로퍼벤조산 (95 mg, 0.55 mmol)을 DCM (4 mL) 중에서 슬러리화시켰다. 포화 NaHCO₃ 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC 상에서 정제하여 4-(4-플루오로벤질)-N에게-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민 6-옥시드 (49.0 mg, 18％)를 수득하였다.

회전이성질체의 혼합물:

스펙트럼 내 총 양성자 개수: 24

주류 : 소수 비율: 1:1

실시예 44a

4-(4-플루오로벤질)-N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민

3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)디히드로-2H-티오피란-4(3H)-온 (200 mg, 0.79 mmol), 1-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)구아니딘 (194 mg, 0.79 mmol) 및 탄산칼륨 (200 mg, 1.45 mmol)을 EtOH (5 mL) 중에서 슬러리화시키고, 60℃로 16시간 동안 가열하였다. DCM 및 물을 냉각된 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, Mg₂SO₄로 건조시키고, 이어서 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 그대로 다음 단계에 사용하였다.

실시예 44b

3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)디히드로-2H-티오피란-4(3H)-온

3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)디히드로-2H-티오피란-4(3H)-온 (508 mg, 78％)을, 디케톤의 제조를 위한 일반적 절차에 의해 테트라히드로티오피란-4-온 및 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드로부터 수득하였다.

실시예 45

4-벤질-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민 (42.0 mg, 11.5％)을, 피리미딘의 제조를 위한 일반적 절차에 의해 1-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)구아니딘 및 3-(2-페닐아세틸)디히드로-2H-피란-4(3H)-온으로부터 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 2회 정제하였다. 암모늄아세테이트 완충액을 사용하여 정제한 후, 0.1％ TFA를 사용하여 정제하였다.

실시예 45a

3-(2-페닐아세틸)디히드로-2H-피란-4(3H)-온

3-(2-페닐아세틸)디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (0.855 g, 61％)을, 디케톤의 제조를 위한 일반적 절차를 이용하여 테트라히드로-4H-피란-4-온 및 페닐아세틸 클로라이드로부터 수득하였다.

실시예 46

N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민을, 피리미딘의 제조를 위한 일반적 절차에 따라 3-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)디히드로-2H-티오피란-4(3H)-온으로부터 합성하였다.

실시예 46a

3-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)디히드로-2H-티오피란-4(3H)-온

3-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)디히드로-2H-티오피란-4(3H)-온 (0.300g, 83％)을, 디케톤 합성을 위한 일반적 절차에 따라 합성하였다.

실시예 47

2-(4-(2-시클로헥실에틸)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄올을, 환원성 아미노화를 위한 일반적 절차에 따라 4-(2-시클로헥실에틸)-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (실시예 47a) 및 글리콜 알데히드로부터 합성하였다.

실시예 47a

4-(2-시클로헥실에틸)-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민

4-(2-시클로헥실에틸)-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (655 mg, 99％)을, 아민의 Boc 탈보호를 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다.

실시예 47b

tert-부틸 4-(2-시클로헥실에틸)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

tert-부틸 4-(2-시클로헥실에틸)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (393 mg, 45％)를, 피리미딘의 합성을 위한 일반적 절차에 따라 tert-부틸 3-(3-시클로헥실프로파노일)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 및 1-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)구아니딘 (실시예 41c)으로부터 합성하였다.

실시예 47c

tert-부틸 3-(3-시클로헥실프로파노일)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트

tert-부틸 3-(3-시클로헥실프로파노일)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (570 mg, 99％)를 디케톤의 제조를 위한 일반적 절차에 따라 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 및 2-(3-메톡시페닐)아세틸 클로라이드로부터 합성하였다.

실시예 48

2-(2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-(4-메틸벤질)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄올을, 환원성 아미노화를 위한 일반적 절차에 따라 합성하였다.

실시예 48a

N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민

4-(2-시클로헥실에틸)-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민을, 아민의 Boc 탈보호를 위한 일반적 절차에 따라 합성하였다.

실시예 48b

tert-부틸 2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-(4-메틸벤질)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

tert-부틸 2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-(4-메틸벤질)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (236 mg, 44％)를, 피리미딘의 합성을 위한 일반적 절차에 따라 tert-부틸 4-옥소-3-(2-p-톨릴아세틸)피페리딘-1-카르복실레이트 및 1-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)구아니딘 (실시예 41c)으로부터 합성하였다.

실시예 48c

tert-부틸 4-옥소-3-(2-p-톨릴아세틸)피페리딘-1-카르복실레이트

tert-부틸 4-옥소-3-(2-p-톨릴아세틸)피페리딘-1-카르복실레이트를, 디케톤의 제조를 위한 일반적 절차에 따라 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 및 2-p-톨릴아세틸 클로라이드로부터 합성하였다.

실시예 49

2-(4-(3-플루오로페네틸)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄올을, 환원성 아미노화를 위한 일반적 절차에 따라 합성하였다.

실시예 49a

4-(3-플루오로페네틸)-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민

tert-부틸 4-(3-플루오로페네틸)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (295 mg, 55％)를, 아민의 Boc 탈보호를 위한 일반적 절차에 따라 탈보호화시켰다.

실시예 49b

tert-부틸 4-(3-플루오로페네틸)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

tert-부틸 4-(3-플루오로페네틸)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (430 mg, 67％)를, 피리미딘의 합성을 위한 일반적 절차에 따라 합성하였다.

실시예 49c

tert-부틸 3-(3-(3-플루오로페닐)프로파노일)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트

tert-부틸 3-(3-(3-플루오로페닐)프로파노일)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (285 mg, 48％)를, 디케톤의 제조를 위한 일반적 절차에 따라 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 및 3-(3-플루오로페닐)프로파노일 클로라이드로부터 합성하였다.

실시예 50

6-메틸-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (3.5 mg, 3.5％, 실시예 48a)을, 환원성 아미노화를 위한 일반적 절차에 따라 합성하였다.

실시예 51

4-(3-플루오로페네틸)-6-메틸-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (5.92 mg, 4.7％, 실시예 49a)을, 환원성 아미노화를 위한 일반적 절차에 따라 4-(3-플루오로페네틸)-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 및 포름알데히드로부터 합성하였다.

실시예 52

4-(2-플루오로벤질)-6-메틸-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (3.8 mg, 4％)을, 환원성 아미노화를 위한 일반적 절차에 따라 4-(2-플루오로벤질)-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 및 포름알데히드로부터 합성하였다.

실시예 52a

4-(2-플루오로벤질)-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민

tert-부틸 4-(2-플루오로벤질)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (186 mg, 53％)를, 아민의 Boc 탈보호를 위한 절차에 따라 탈보호화시켰다.

실시예 52b

tert-부틸 4-(2-플루오로벤질)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

tert-부틸 3-(2-(2-플루오로페닐)아세틸)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (292 mg, 65％)를, 피리미딘의 합성을 위한 일반적 절차에 따라 tert-부틸 3-(2-(2-플루오로페닐)아세틸)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 및 1-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)구아니딘 (실시예 41c)으로부터 합성하였다.

실시예 52c

tert-부틸 3-(2-(2-플루오로페닐)아세틸)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트

tert-부틸 3-(2-(2-플루오로페닐)아세틸)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (295 mg, 52％)를, 디케톤의 제조를 위한 일반적 절차에 따라 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 및 2-(2-플루오로페닐)아세틸 클로라이드로부터 합성하였다.

실시예 53

4-(3-메톡시벤질)-6-메틸-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (14.3 mg, 10.4％)을, 환원성 아미노화를 위한 일반적 절차에 따라 4-(3-메톡시벤질)-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 및 포름알데히드로부터 합성하였다.

실시예 53a

4-(3-메톡시벤질)-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민

4-(3-메톡시벤질)-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (268 mg, 54％)을, 아민의 Boc 탈보호를 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다.

실시예 53b

tert-부틸 4-(3-메톡시벤질)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

tert-부틸 4-(3-메톡시벤질)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (373 mg, 62％)를, 피리미딘의 합성을 위한 일반적 절차에 따라 tert-부틸 3-(2-(3-메톡시페닐)아세틸)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 및 1-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)구아니딘 (실시예 41c)으로부터 합성하였다.

실시예 53c

tert-부틸 3-(2-(3-메톡시페닐)아세틸)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트

tert-부틸 3-(2-(3-메톡시페닐)아세틸)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (388 mg, 66％)를, 디케톤의 제조를 위한 일반적 절차에 따라 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 및 2-(3-메톡시페닐)아세틸 클로라이드로부터 합성하였다.

실시예 54

4-(2-시클로헥실에틸)-6-메틸-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (20.0 mg, 10.4％)을, 환원성 아미노화를 위한 일반적 절차에 따라 4-(2-시클로헥실에틸)-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 및 포름알데히드로부터 합성하였다.

실시예 55

4-(시클로펜틸메틸)-6-메틸-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (5.7 mg, 6％)을, 환원성 아미노화를 위한 일반적 절차에 따라 4-(시클로펜틸메틸)-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 및 포름알데히드로부터 합성하였다.

실시예 55a

4-(시클로펜틸메틸)-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민

4-(시클로펜틸메틸)-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (187 mg, 51％)을, 아민의 Boc 탈보호를 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다.

실시예 55b

tert-부틸 4-(시클로펜틸메틸)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

tert-부틸 4-(시클로펜틸메틸)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (199 mg, 39％)를, 피리미딘의 합성을 위한 일반적 절차에 따라 tert-부틸 3-(2-시클로펜틸아세틸)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 및 1-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)구아니딘 (실시예 41c)으로부터 합성하였다.

실시예 55c

tert-부틸 3-(2-시클로펜틸아세틸)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트

tert-부틸 3-(2-시클로펜틸아세틸)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (311 mg, 59％)를, 디케톤의 제조를 위한 일반적 절차에 따라 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 및 2-시클로펜틸아세틸 클로라이드로부터 합성하였다.

실시예 56

2-(4-(2-플루오로벤질)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄올 (4.7 mg, 4.5％)을, 환원성 아미노화를 위한 일반적 절차에 따라 4-(2-플루오로벤질)-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (실시예 52a) 및 글리콜알데히드로부터 합성하였다.

실시예 57

2-(4-(3-메톡시벤질)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄올 (19.6 mg, 13％)을, 환원성 아미노화를 위한 일반적 절차에 따라 4-(3-메톡시벤질)-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (실시예 53a) 및 글리콜알데히드로부터 합성하였다.

실시예 58

1-(4-(2-시클로헥실에틸)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논 (51 mg, 26％)을, N-아세틸화를 위한 일반적 절차에 따라 4-(2-시클로헥실에틸)-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (실시예 54a) 및 아세트산 무수물로부터 합성하였다.

회전이성질체의 혼합물:

스펙트럼 내 총 양성자 개수: 34

주류 : 소수 비율: 1.7:1

실시예 59

1-(2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-(4-메틸벤질)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논 (11.3 mg, 10.6％)을, N-아세틸화를 위한 일반적 절차에 따라 N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (실시예 50a) 및 아세트산 무수물로부터 합성하였다.

실시예 60

1-(4-(3-플루오로페네틸)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논 (15.8 mg, 12％)을, N-아세틸화를 위한 일반적 절차에 따라 4-(3-플루오로페네틸)-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (실시예 51a) 및 아세트산 무수물로부터 합성하였다.

회전이성질체의 혼합물:

스펙트럼 내 총 양성자 개수: 27

주류 : 소수 비율: 1.5:1

실시예 61

6-메틸-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (8 mg, 5％)을, N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 및 포름알데히드로부터 합성하였다.

실시예 61a

N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민

N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (480 mg, 80％)을, 아민의 boc 탈보호를 위한 절차에 따라 tert-부틸 2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트로부터 제조하였다.

실시예 61b

tert-부틸 2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

tert-부틸 2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (745 mg, 86％)를, 피리미딘의 합성을 위한 일반적 절차에 따라 tert-부틸 4-옥소-3-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)피페리딘-1-카르복실레이트 및 1-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)구아니딘 (실시예 41c)으로부터 합성하였다.

실시예 61c

tert-부틸 4-옥소-3-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)피페리딘-1-카르복실레이트

tert-부틸 4-옥소-3-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (510 mg, 78％)를, 디케톤의 제조를 위한 일반적 절차에 따라 테트라히드로피란아세틸 클로라이드로부터 합성하였다.

실시예 62

2-(2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄올 (20.00 mg, 11.3％)을, 환원성 아미노화를 위한 일반적 절차에 따라 N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (실시예 61a) 및 글리콜 알데히드로부터 합성하였다.

실시예 63

1-(2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논 (27.0 mg, 15.3％)을, N-아세틸화를 위한 일반적 절차에 따라 N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (실시예 61a) 및 아세트산 무수물로부터 합성하였다.

실시예 64

4-(4-플루오로벤질)-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민 (103 mg, 0.24 mmol)을 DCM (3 mL)에 용해시켰다. mCPBA (61.8 mg, 0.36 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 용매를 증발시켜 생성물을 얻었다. 조 생성물을 정제용 HPLC를 이용하여 정제함으로써 4-(4-플루오로벤질)-N-[4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민 6-옥시드 (21.0 mg, 18.9％)를 수득하였다.

회전이성질체의 혼합물:

스펙트럼 내 총 양성자 개수: 22

주류 : 소수 비율: 1.25:1

실시예 64a

4-(4-플루오로벤질)-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민

4-(4-플루오로벤질)-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민 (103 mg, 78％)을, 피리미딘의 합성을 위한 일반적 절차에 따라 3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)디히드로-2H-티오피란-4(3H)-온 및 1-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)구아니딘 (실시예 41c)으로부터 합성하였다.

실시예 64b

3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)디히드로-2H-티오피란-4(3H)-온

3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)디히드로-2H-티오피란-4(3H)-온 (77 mg, 61％)을, 디케톤의 제조를 위한 일반적 절차에 따라 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드로부터 합성하였다.

실시예 65

3-(2-메톡시-2-페닐아세틸)디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (100 mg, 0.40 mmol), 1-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)구아니딘 (실시예 41c) (87 mg, 0.40 mmol) 및 탄산칼륨 (55.7 mg, 0.40 mmol)을 EtOH (4 mL) 중에서 슬러리화시키고, 50℃로 15시간 동안 가열하였다. DCM 및 물을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 4-(메톡시(페닐)메틸)-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민 (10.0 mg, 5.7％)을 수득하였다.

실시예 65a

3-(2-메톡시-2-페닐아세틸)디히드로-2H-피란-4(3H)-온

3-(2-메톡시-2-페닐아세틸)디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (54 mg, 14.5％)을, 디케톤의 제조를 위한 일반적 절차에 따라 2-메톡시-2-페닐아세틸 클로라이드 및 디히드로-2H-피란-4(3H)-온으로부터 합성하였다.

실시예 66

4-(메톡시(페닐)메틸)-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민 (105 mg, 0.24 mmol)을 DCM (4 mL)에 용해시켰다. mCPBA (230 mg, 1.33 mmol)를 한번에 2 당량씩 여러 분량으로 나누어 첨가하였다. mCPBA를 포화 NaHCO₃를 사용하여 추출하고, 유기 상을 증발에 의해 감소시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC를 이용하여 정제함으로써 4-[메톡시(페닐)메틸]-N-[4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민 6,6-디옥시드 (12.0 mg, 10.7％)를 수득하였다.

실시예 66a

4-(메톡시(페닐)메틸)-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민

4-(메톡시(페닐)메틸)-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민 (31.5 mg, 11％)을, 피리미딘의 합성을 위한 일반적 절차에 따라 3-(2-메톡시-2-페닐아세틸)디히드로-2H-티오피란-4(3H)-온 및 1-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)구아니딘 (실시예 41c)으로부터 합성하였다.

실시예 66b

3-(2-메톡시-2-페닐아세틸)디히드로-2H-티오피란-4(3H)-온

3-(2-메톡시-2-페닐아세틸)디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (54 mg, 14.5％)을, 디케톤의 제조를 위한 일반적 절차에 따라 2-메톡시-2-페닐아세틸 클로라이드 및 디히드로-2H-티오피란-4(3H)-온으로부터 합성하였다.

실시예 67

3-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (200 mg, 0.88 mmol), 1-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)구아니딘 (190 mg, 0.88 mmol, 실시예 41c) 및 탄산칼륨 (122 mg, 0.88 mmol)을 EtOH (4 mL) 중에서 슬러리화시키고, 50℃로 15시간 동안 가열하였다. DCM 및 물을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC를 이용하여 정제함으로써 N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민 (15.0 mg, 4.0％)을 수득하였다.

실시예 67a

3-(2-테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)디히드로-2H-피란-4(3H)-온

3-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (170 mg, 50％)을, 디케톤의 제조를 위한 일반적 절차에 따라 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸 클로라이드 및 디히드로-2H-피란-4(3H)-온으로부터 합성하였다.

실시예 68

4-벤질-N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (400 mg, 0.94 mmol, 실시예 106)을 메탄올 (5 mL)에 용해시켰다. 아세트산 (0.054 mL, 0.94 mmol)을 첨가한 후, 포름알데히드 (0.070 mL, 0.94 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 나트륨 시아노보로히드라이드 (58.9 mg, 0.94 mmol)를 첨가하였다. LCMS 분석은 1시간 후에 완전 전환이 일어났음을 보여주었다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 메탄올에 재용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 4-벤질-N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (74.0 mg, 17.60％)을 수득하였다.

실시예 69

N4-시클로헥실-N2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (93 mg, 0.23 mmol)을 메탄올 (3 mL)에 용해시켰다. 아세트산 (0.013 mL, 0.23 mmol)을 첨가한 후, 포름알데히드 (0.017 mL, 0.23 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (14.48 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 수 방울의 메탄올에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC (산성 시스템)에 의해 정제하여 N4-시클로헥실-6-메틸-N2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (15.00 mg, 15.59％)을 수득하였다.

실시예 69a

N4-시클로헥실-N2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민

tert-부틸 4-(시클로헥실아미노)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (124 mg, 0.25 mmol)를 메탄올 (2 mL)에 용해시켰다. 염산 (7.48 ㎕, 0.25 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 N4-시클로헥실-N2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (93 mg, 94％)을 그대로 후속 단계에 사용하였다.

실시예 69b

tert-부틸 4-(시클로헥실아미노)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

tert-부틸 2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (250 mg, 0.45 mmol)를 DMF (2 mL)에 용해시켰다. 시클로헥산아민 (44.7 mg, 0.45 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로 디클로로메탄 및 메탄올을 사용함)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(시클로헥실아미노)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (124 mg, 54.6％)를 수득하였다.

실시예 69c

tert-부틸 2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

tert-부틸 4-히드록시-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (1.97 g, 4.66 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시켰다. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.697 mL, 4.66 mmol)을 첨가한 후, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 (1.666 g, 4.66 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.570 mg, 4.66 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로 디클로로메탄 및 메탄올을 사용함)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (2.56 g, 99％)를 수득하였다.

실시예 69d

에탄올 (10 mL) 중 1-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)구아니딘 (1.8 g, 8.36 mmol, 실시예 9e), 1-tert-부틸 3-메틸 4-옥소피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (2.151 g, 8.36 mmol) 및 나트륨 에톡시드 (0.569 g, 8.36 mmol)를 두꺼운 유리 바이알에 충전시키고, 이를 밀봉하고, 마이크로파 조사 하에 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 MgSO₄ 하에 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-히드록시-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (1.970 g, 55.8％)를 수득하였다. 생성물을 그대로 후속 단계에 사용하였다.

실시예 69e

1-tert-부틸 3-메틸 4-옥소피페리딘-1,3-디카르복실레이트

메틸 4-옥소-3-피페리딘카르복실레이트 히드로클로라이드 (5 g, 25.82 mmol)를 디클로로메탄 (50 mL) 및 트리에틸아민 (3.60 mL, 25.82 mmol)에 용해시켰다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (5.93 mL, 25.82 mmol)를 주의깊게 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M HCl (수성) 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO₄ 하에 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 1-tert-부틸 3-메틸 4-옥소피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (6.55 g, 99％)를 수득하였다.

실시예 70

키랄 분리는 이성질체 1 (P1) = (-) 광학 회전 (PDR-키랄 검출기)을 제공하였다.

실시예 71

키랄 분리는 이성질체 2 (P2) = (+) 광학 회전 (PDR-키랄 검출기)을 제공하였다.

실시예 71a

N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-(1-페닐에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민

tert-부틸 2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-(1-페닐에틸)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (612 mg, 1.20 mmol)를 메탄올 (10 mL)에 용해시켰다. 염산 (0.098 mL, 1.20 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-(1-페닐에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (490 mg, 100％)을 그대로 후속 단계에 사용하였다.

실시예 71b

tert-부틸 2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-(1-페닐에틸)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

에탄올 (6 mL) 중 1-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)구아니딘 (700 mg, 3.25 mmol, 실시예 9e), tert-부틸 4-옥소-3-(2-페닐프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1293 mg, 3.90 mmol) 및 나트륨 에톡시드 (221 mg, 3.25 mmol)를 마이크로파 반응기에서 110℃로 4시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 MgSO₄ 하에 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로 디클로로메탄 및 메탄올 (0-10％)을 사용함)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-(1-페닐에틸)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (612 mg, 36.9％)를 수득하였다.

실시예 71c

tert-부틸 4-옥소-3-(2-페닐프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트

tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (2.363 g, 11.86 mmol)를 톨루엔 (7 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. THF 중 LHMDS (12.45 mL, 12.45 mmol)를 첨가하였다. 2분 후, 2-페닐프로파노일 클로라이드 (0.855 mL, 5.93 mmol)를 첨가하였다. 2분 후, 냉각조를 제거하고, 5분 후에 1:1 아세트산 : 물 (3 ml)을 첨가하였다. 강하게 교반한 후에 수상을 분리하고, 유기 상을 MgSO₄로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 EtOAc 0-25％)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-옥소-3-(2-페닐프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.319 g, 67.1％)를 수득하였다.

실시예 72

(S)-(1-(2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)인돌린-2-일)메탄올 (49 mg, 0.11 mmol)을 메탄올 (3 mL)에 용해시켰다. 아세트산 (6.18 ㎕, 0.11 mmol)을 첨가한 후, 포름알데히드 (0.016 mL, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반되도록 하고, 나트륨 시아노보로히드라이드 (13.58 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 수 방울의 메탄올에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-(1-(6-메틸-2-(메틸(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)인돌린-2-일)메탄올 (14.80 mg, 26.2％) 및 (S)-(1-(6-메틸-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)인돌린-2-일)메탄올 (4.60 mg, 8.07％)을 아세테이트 염으로서 수득하였다.

실시예 72a

(S)-(1-(2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)인돌린-2-일)메탄올

(S)-tert-부틸 4-(2-(히드록시메틸)인돌린-1-일)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (65.3 mg, 0.12 mmol)를 메탄올 (3 mL)에 용해시켰다. 염산 (9.69 ㎕, 0.12 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 그대로 후속 단계에 사용하였다.

실시예 72b

(S)-tert-부틸 4-(2-(히드록시메틸)인돌린-1-일)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

tert-부틸 2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (250 mg, 0.45 mmol, 실시예 69c)를 DMF (2 mL)에 용해시켰다. (S)-인돌린-2-일메탄올 (67.3 mg, 0.45 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온에 도달하도록 하고, 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로 디클로로메탄 및 메탄올을 사용함)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 4-(2-(히드록시메틸)인돌린-1-일)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (65.3 mg, 26.2％)를 수득하였다.

실시예 73

(S)-N2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-N4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (55 mg, 0.14 mmol)을 메탄올 (3 mL)에 용해시켰다. 아세트산 (7.76 ㎕, 0.14 mmol)을 첨가한 후, 포름알데히드 (10.10 ㎕, 0.14 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (8.52 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-6-메틸-N2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-N4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (19.30 mg, 33.9％)을 수득하였다.

실시예 73a

(S)-N2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-N4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민

(S)-tert-부틸 2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (75 mg, 0.15 mmol)를 메탄올 (3 mL)에 용해시켰다. 염산 (4.51 ㎕, 0.15 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 (S)-N2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-N4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (55.0 mg, 91％)을 그대로 후속 단계에 사용하였다.

실시예 73b

(S)-tert-부틸 2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

tert-부틸 2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (250 mg, 0.45 mmol, 실시예 69c)를 DMF (2 mL)에 용해시켰다. (S)-(테트라히드로푸란-2-일)메탄아민 (45.6 mg, 0.45 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로 디클로로메탄 및 메탄올을 사용함)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 함께 합하고, 용매를 증발시켜 (S)-tert-부틸 2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (50.0 mg, 21.94％)를 수득하였다.

실시예 74

(R)-N2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-N4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (56 mg, 0.14 mmol)을 메탄올 (3 mL)에 용해시켰다. 아세트산 (7.91 ㎕, 0.14 mmol)을 첨가한 후, 포름알데히드 (10.28 ㎕, 0.14 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (8.68 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-6-메틸-N2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-N4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (18.70 mg, 32.3％)을 수득하였다.

실시예 74a

(R)-N2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-N4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민

(R)-tert-부틸 2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (75 mg, 0.15 mmol)를 메탄올 (2 mL)에 용해시켰다. 염산 (4.51 ㎕, 0.15 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 (R)-N2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-N4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (56.0 mg, 93％)을 그대로 후속 단계에 사용하였다.

실시예 74b

(R)-tert-부틸 2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

tert-부틸 2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (250 mg, 0.45 mmol, 실시예 69c)를 DMF (2 mL)에 용해시켰다. (R)-(테트라히드로푸란-2-일)메탄아민 (45.6 mg, 0.45 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로 디클로로메탄 및 메탄올을 사용함)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (75 mg, 33％)를 수득하였다.

실시예 75

4-벤질-N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (400 mg, 0.94 mmol, 실시예 106)을 메탄올 (10 mL)에 용해시켰다. 아세트산 (0.054 mL, 0.94 mmol)을 첨가한 후, 글리코알데히드 (56.3 mg, 0.94 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 나트륨 시아노보로히드라이드 (58.9 mg, 0.94 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-(4-벤질-2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄올 (112 mg, 25.2％)을 수득하였다.

실시예 76

2-(벤질(2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에탄올 (95 mg, 0.21 mmol)을 메탄올 (3 mL)에 용해시켰다. 아세트산 (0.012 mL, 0.21 mmol)을 첨가한 후, 포름알데히드 (0.016 mL, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 나트륨 시아노보로히드라이드 (13.10 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-(벤질(6-메틸-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에탄올 (8.60 mg, 7.8％)을 아세테이트 염으로서 수득하였다.

실시예 76a

2-(벤질(2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에탄올

tert-부틸 4-(벤질(2-히드록시에틸)아미노)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (121 mg, 0.22 mmol)를 메탄올 (2 mL)에 용해시켰다. 염산 (0.018 mL, 0.22 mmol)을 첨가하고, 반응물을 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 2-(벤질(2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에탄올 (95 mg, 96％)을 그대로 후속 단계에 사용하였다.

실시예 76b

tert-부틸 4-(벤질(2-히드록시에틸)아미노)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

tert-부틸 2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (250 mg, 0.45 mmol, 실시예 69c)를 DMF (2 mL)에 용해시켰다. 2-(벤질아미노)에탄올 (68.2 mg, 0.45 mmol)을 첨가하고, 반응물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로 디클로로메탄 및 메탄올을 사용함)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(벤질(2-히드록시에틸)아미노)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (121 mg, 48.3％)를 수득하였다.

실시예 77

N4-에틸-N2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-N4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (95 mg, 0.22 mmol)을 메탄올 (3 mL)에 용해시켰다. 아세트산 (0.013 mL, 0.22 mmol)을 첨가한 후, 글리코알데히드 (13.16 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 나트륨 시아노보로히드라이드 (13.77 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 메탄올에 재용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 2회 정제하여 2-(4-(에틸((테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄올 (7.10 mg, 6.6％)을 수득하였다.

실시예 77a

N4-에틸-N2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-N4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민

tert-부틸 4-(에틸((테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (253 mg, 0.47 mmol)를 메탄올 (3 mL)에 용해시켰다. 염산 (0.017 mL, 0.47 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 N4-에틸-N2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-N4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (190 mg, 92％)을 그대로 다음 단계에 사용하였다.

실시예 77b

tert-부틸 4-(에틸((테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

tert-부틸 2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (250 mg, 0.45 mmol, 실시예 69c)를 DMF (2 mL)에 용해시켰다. N-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)에탄아민 (58.2 mg, 0.45 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온에 도달하도록 하고, 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 그대로 후속 단계에 사용하였다.

실시예 78

3-(시클로프로필(2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)아미노)프로판니트릴 (94 mg, 0.23 mmol)을 메탄올 (2 mL)에 용해시켰다. 아세트산 (0.013 mL, 0.23 mmol)을 첨가한 후, 포름알데히드 (0.017 mL, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 나트륨 시아노보로히드라이드 (14.25 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 여과하고, 정제용 HPLC (산성 시스템)에 의해 정제하여 3-(시클로프로필(6-메틸-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)아미노)프로판니트릴 (3.50 mg, 3.16％)을 아세테이트 염으로서 수득하였다.

실시예 78a

3-(시클로프로필(2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)아미노)프로판니트릴

tert-부틸 4-((2-시아노에틸)(시클로프로필)아미노)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (240 mg, 0.47 mmol)를 메탄올 (5 mL)에 용해시켰다. 염산 (0.014 mL, 0.47 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 3-(시클로프로필(2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)아미노)프로판니트릴 (189 mg, 98％)을 그대로 후속 단계에 사용하였다.

실시예 78b

tert-부틸 4-((2-시아노에틸)(시클로프로필)아미노)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

tert-부틸 2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (250 mg, 0.45 mmol, 실시예 69c)를 DMF (2 mL)에 용해시켰다. 3-(시클로프로필아미노)프로판니트릴 (49.7 mg, 0.45 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 tert-부틸 4-((2-시아노에틸)(시클로프로필)아미노)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (241 mg, 104％)를 그대로 후속 단계에 사용하였다.

실시예 79

N2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-N4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (49 mg, 0.12 mmol)을 메탄올 (3 mL)에 용해시켰다. 아세트산 (6.69 ㎕, 0.12 mmol)을 첨가한 후, 포름알데히드 (8.70 ㎕, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 나트륨 시아노보로히드라이드 (7.34 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 정제용 HPLC (산성 시스템)에 의해 2회 정제하여 6-메틸-N2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-N4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (16.40 mg, 32.4％)을 수득하였다.

실시예 79a

N2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-N4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민

tert-부틸 2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (62 mg, 0.12 mmol)를 메탄올 (3 mL)에 용해시켰다. 염산 (3.63 ㎕, 0.12 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 N2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-N4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (49.0 mg, 98％)을 그대로 후속 단계에 사용하였다.

실시예 79b

tert-부틸 2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

tert-부틸 2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (250 mg, 0.45 mmol, 실시예 69c)를 DMF (2 mL)에 용해시켰다. 4-아미노메틸테트라히드로피란 (51.9 mg, 0.45 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온에 도달하도록 하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로 디클로로메탄 및 메탄올을 사용함)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (62.0 mg, 26.5％)를 수득하였다.

실시예 80

(R)-N2-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-N4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (135 mg, 0.34 mmol)을 메탄올 (3 mL)에 용해시켰다. 아세트산 (0.020 mL, 0.34 mmol)을 첨가한 후, (R)-N2-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-N4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (135 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 나트륨 시아노보로히드라이드 (21.62 mg, 0.34 mmol) (MP-CNBH₃)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 조 물질을 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 메탄올에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-2-(2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄올 (31.0 mg, 18.15％)을 아세테이트 염으로서 수득하였다.

실시예 80a

(R)-N2-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-N4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민

(R)-tert-부틸 2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (323 mg, 0.66 mmol)를 메탄올 (3 mL)에 용해시켰다. 염산 (0.020 mL, 0.66 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 그대로 후속 단계에 사용하였다.

실시예 80b

(R)-tert-부틸 2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

tert-부틸 2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (350 mg, 0.65 mmol, 실시예 1b)를 DMF (2 mL)에 용해시켰다. (R)-(-)-테트라히드로푸르푸릴아민 (0.067 mL, 0.65 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 그대로 다음 단계에 사용하였다.

실시예 81

N4-에틸-N2-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-N4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (125 mg, 0.30 mmol)을 메탄올 (3 mL)에 용해시켰다. 아세트산 (0.017 mL, 0.30 mmol)을 첨가한 후, 글리코알데히드 (17.85 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 나트륨 시아노보로히드라이드 (18.68 mg, 0.30 mmol) (MP-CNBH₃)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, MP-CNBH₃을 여과하여 제거하고, 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-(4-(에틸((테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄올 (54.0 mg, 34.6％)을 아세테이트 염으로서 수득하였다.

실시예 81a

N4-에틸-N2-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-N4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민

tert-부틸 4-(에틸((테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (320 mg, 0.61 mmol)를 메탄올 (5 mL)에 용해시켰다. 염산 (0.019 mL, 0.61 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 그대로 후속 단계에 사용하였다.

실시예 81b

tert-부틸 4-(에틸((테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

tert-부틸 2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (350 mg, 0.65 mmol, 실시예 1b)를 DMF (2 mL)에 용해시켰다. N-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)에탄아민 (84 mg, 0.65 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 그대로 후속 단계에 사용하였다.

실시예 82

N4-에틸-N2-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-N4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (125 mg, 0.30 mmol, 실시예 81a)을 메탄올 (3 mL)에 용해시켰다. 아세트산 (0.017 mL, 0.30 mmol)을 첨가한 후, 포름알데히드 (0.022 mL, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 나트륨 시아노보로히드라이드 (18.7 mg, 0.30 mmol) (MP-CNBH₃)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. MP-CNBH₃을 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 메탄올에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N4-에틸-6-메틸-N2-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-N4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (29.8 mg, 21.04％)을 아세테이트 염으로서 수득하였다.

실시예 83

(S)-N2-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-N4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (120 mg, 0.31 mmol)을 메탄올 (3 mL)에 용해시켰다. 아세트산 (0.018 mL, 0.31 mmol)을 첨가한 후, 포름알데히드 (0.023 mL, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 나트륨 시아노보로히드라이드 (19.22 mg, 0.31 mmol) MP-CNBH₃을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, MP-CNBH₃을 여과하여 제거하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. HPLC에 의해 정제하여 (S)-6-메틸-N2-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-N4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (67.0 mg, 48％)을 수득하였다.

실시예 83a

(S)-N2-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-N4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민

(S)-tert-부틸 2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트를 메탄올 (3 mL)에 용해시켰다. 염산을 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 그대로 다음 단계에 사용하였다.

실시예 83b

(S)-tert-부틸 2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

tert-부틸 2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (350 mg, 0.65 mmol, 실시예 1b)를 DMF (2 mL)에 용해시켰다. (S)-(테트라히드로푸란-2-일)메탄아민을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.

실시예 84

(R)-N2-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-N4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (135 mg, 0.34 mmol, 실시예 80a)을 메탄올 (3 mL)에 용해시켰다. 아세트산 (0.020 mL, 0.34 mmol)을 첨가한 후, 포름알데히드 (0.026 mL, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 나트륨 시아노보로히드라이드 (21.62 mg, 0.34 mmol) MP-CNBH₃을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, MP-CNBH₃을 여과하여 제거하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 메탄올에 용해시키고, 여과하고, HPLC에 의해 정제하여 (R)-6-메틸-N2-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-N4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (46.0 mg, 30.3％)을 수득하였다.

실시예 85

N2-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-N4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (134 mg, 0.33 mmol)을 메탄올 (3 mL)에 용해시켰다. 아세트산 (0.019 mL, 0.33 mmol)을 첨가한 후, 포름알데히드 (0.025 mL, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, MP-CNBH₃을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. MP-CNBH₃을 여과하여 제거하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 메탄올에 용해시키고, 여과하고, HPLC에 의해 정제하여 6-메틸-N2-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-N4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (23.00 mg, 15.8％)을 수득하였다.

실시예 85a

N2-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-N4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민

tert-부틸 2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (330 mg, 0.65 mmol)를 메탄올 (3 mL)에 용해시켰다. 염산 (0.020 mL, 0.65 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 그대로 후속 단계에 사용하였다.

실시예 85b

tert-부틸 2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

tert-부틸 2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (350 mg, 0.65 mmol, 실시예 1b)를 DMF (2 mL)에 용해시켰다. 4-아미노메틸테트라히드로피란 (74.4 mg, 0.65 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 그대로 다음 단계에 사용하였다.

실시예 86

N2-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-N4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (134 mg, 0.33 mmol, 실시예 85a)을 메탄올 (3 mL)에 용해시켰다. 아세트산 (0.019 mL, 0.33 mmol)을 첨가한 후, 글리코알데히드 (19.80 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, MP-CNBH₃을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, MP-CNBH₃을 여과하여 제거하고, 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 HPLC에 의해 2회 정제하여 2-(2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄올 (38.0 mg, 22.58％)을 아세테이트 염으로서 수득하였다.

실시예 87

에탄올 (5 mL) 중 1-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)구아니딘 (953 mg, 4.43 mmol, 실시예 9e), 5-페닐헥산-2,4-디온 (842 mg, 4.43 mmol) 및 나트륨 에톡시드 (301 mg, 4.43 mmol)를 마이크로파 반응기에서 15분 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 4-메틸-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-6-(1-페닐에틸)피리미딘-2-아민 (23.00 mg, 1.313％)을 수득하였다.

피리미딘 상의 토실레이트의 아민 치환을 위한 일반적 절차

아민 (1 당량)을 DMSO (1 mL) 중 6-아세틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (1 당량)에 첨가하고, 80℃에서 밤새 교반하고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.

실시예 88

1-(4-(시클로헥실(메틸)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논 (12.6 mg, 17％)을, 피리미딘 상의 토실레이트의 아민 치환을 위한 일반적 절차에 따라 N-메틸시클로헥산아민 및 6-아세틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트로부터 제조하였다.

회전이성질체의 혼합물:

스펙트럼 내 총 양성자 개수: 29

주류 : 소수 비율: 3:1.4

실시예 88a

1-(4-히드록시-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논 (1.4 g, 3.98 mmol)을 디클로로메탄 (40 mL) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.595 mL, 3.98 mmol)에 용해시켰다. 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸술포닐)메탄술폰아미드 (1.566 g, 4.38 mmol)를 작은 부분들로 나누어 첨가한 후, 4-디메틸아미노피리딘 (0.487 mg, 3.98 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 조 물질을 실리카 겔에 침투시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로 디클로로메탄 및 메탄올 (0-10％)을 사용함)에 의해 정제하여 6-아세틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (1.340 g, 69.6％)를 수득하였다.

실시예 88b

에탄올 중 1-(4-(옥사졸-5-일)페닐)구아니딘 (2 g, 9.89 mmol, 실시예 1e), 메틸 1-아세틸-4-옥소피페리딘-3-카르복실레이트 (1.970 g, 9.89 mmol) 및 나트륨 에톡시드 (0.673 g, 9.89 mmol)를 벽이 두꺼운 글라스에 충전시키고, 이를 밀봉하고, 마이크로파 조사 하에 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 고체를 얻을 때까지 물을 첨가하였다. 고체를 여과하고, 진공 오븐에서 밤새 40℃에서 건조시켜 1-(4-히드록시-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논 (1.400 g, 40.3％)을 수득하였다.

실시예 89

1-(4-((4-플루오로페닐)(메틸)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논 (15 mg, 18％)을, 피리미딘 상의 토실레이트의 아민 치환을 위한 일반적 절차에 따라 4-플루오로-N-메틸아닐린 및 6-아세틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (실시예 88a)로부터 제조하였다.

실시예 90

1-(4-(인돌린-1-일)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논 (14.3 mg, 19.1％)을, 피리미딘 상의 토실레이트의 아민 치환을 위한 일반적 절차에 따라 인돌린 및 6-아세틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (실시예 88a)로부터 제조하였다.

회전이성질체의 혼합물:

스펙트럼 내 총 양성자 개수: 24

주류 : 소수 비율: 1.7:0.7

실시예 91

1-(4-((2-(히드록시메틸)벤질)(메틸)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논 (12.3 mg, 15.3％)을, 피리미딘 상의 토실레이트의 아민 치환을 위한 일반적 절차에 따라 (2-((메틸아미노)메틸)페닐)메탄올 및 6-아세틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)- 5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (실시예 88a)로부터 제조하였다.

실시예 92

1-(4-(메틸(피리딘-2-일메틸)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논 (8.8 mg 12％)을, 피리미딘 상의 토실레이트의 아민 치환을 위한 일반적 절차에 따라 N-메틸-1-(피리딘-2-일)메탄아민 및 6-아세틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (실시예 88a)로부터 제조하였다.

실시예 93

1-(4-(3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논 (25.7 mg, 34.6％)을, 피리미딘 상의 토실레이트의 아민 치환을 위한 일반적 절차에 따라 피페리딘-3-일메탄올 및 6-아세틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (실시예 88a)로부터 제조하였다.

회전이성질체의 혼합물:

스펙트럼 내 총 양성자 개수: 27

주류 : 소수 비율: 1:0.4

실시예 94

1-(4-(2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논 (18.3 mg, 56.4％)을, 피리미딘 상의 토실레이트의 아민 치환을 위한 일반적 절차에 따라 피페리딘-2-일메탄올 및 6-아세틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (실시예 88a)로부터 제조하였다.

회전이성질체의 혼합물:

스펙트럼 내 총 양성자 개수: 27

주류 : 소수 비율: 3:1

실시예 95

포름알데히드 (3.15 ㎕, 0.04 mmol)를 메탄올 (1.5 mL) 중 N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-(3-메톡시벤질)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (13.70 mg, 0.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.943 mg, 0.02 mmol) 및 아세트산 (1.030 ㎕, 0.02 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 95a

N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-(3-메톡시벤질)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민

디클로로메탄 (2 mL) 중 트리플루오로아세트산 (2 mL, 26.05 mmol)에 tert-부틸 2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-(3-메톡시벤질)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (14 mg, 0.03 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 95b

tert-부틸 2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-(3-메톡시벤질)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

에탄올 (4 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(3-메톡시페닐)아세틸)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (320 mg, 0.92 mmol), 1-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)구아니딘 디니트레이트 (342 mg, 0.92 mmol, 실시예 43a) 및 탄산칼륨 (382 mg, 2.76 mmol)을 마이크로파 반응기에서 130℃로 3시간 동안 가열하였다. DCM 및 물을 첨가하고, 유기 상을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-(3-메톡시벤질)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (15.00 mg, 3％)를 수득하였다.

실시예 95c

tert-부틸 3-(2-(3-메톡시페닐)아세틸)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (323 mg, 74％)를, 디케톤의 제조를 위한 일반적 절차에 따라 2-(3-메톡시페닐)아세틸 클로라이드로부터 제조하였다.

실시예 96

N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-(3-메톡시벤질)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (137 mg, 0.3 mmol, 실시예 95a)을 DCM (3 mL)에 용해시키고, 아세트산 무수물 (0.028 mL, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 1-(2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-(3-메톡시벤질)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논 (25.00 mg, 16.7％)을 수득하였다.

회전이성질체의 혼합물:

스펙트럼 내 총 양성자 개수: 30

주류 : 소수 비율: 2:1

실시예 97

1-(4-(3-메톡시벤질)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논 (18.2 mg, 12.5％)을, N-아세틸화를 위한 일반적 절차에 따라 4-(3-메톡시벤질)-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (실시예 53a)으로부터 제조하였다.

회전이성질체의 혼합물:

스펙트럼 내 총 양성자 개수: 28

주류 : 소수 비율: 1.5:1

실시예 98

1-(4-(2-플루오로벤질)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논 (12 mg, 12％)을, N-아세틸화를 위한 일반적 절차에 따라 4-(2-플루오로벤질)-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 및 아세트산 무수물로부터 제조하였다.

회전이성질체의 혼합물:

스펙트럼 내 총 양성자 개수: 25

주류 : 소수 비율: 1.3:1

실시예 98a

tert-부틸 4-(2-플루오로벤질)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트를 DCM (5 mL)에 용해시켰다. 10 당량의 TFA를 첨가하고, 반응물을 환류 상태에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 포화 NaHCO₃으로 중화시키고, 상을 분리하였다. 유기 상을 MgSO₄로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 4-(2-플루오로벤질)-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (186 mg, 53％)을 수득하였다.

실시예 98b

tert-부틸 3-(2-(2-플루오로페닐)아세틸)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (0.88 mmol)를 1 당량의 1-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)구아니딘 및 2 당량의 탄산칼륨과 함께 4 ml EtOH 중에서 슬러리화시켰다. 반응물을 마이크로파 오븐에서 130℃로 3시간 동안 가열하였다. DCM 및 물을 첨가하고, 유기 상을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 tert-부틸 4-(2-플루오로벤질)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (292 mg, 65％)를 수득하였다.

실시예 98c

tert-부틸 3-(2-(2-플루오로페닐)아세틸)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (295 mg, 52％)를, 디케톤의 제조를 위한 일반적 절차에 따라 2-(2-플루오로페닐)아세틸 클로라이드로부터 제조하였다.

실시예 98d

2-(2-플루오로페닐)아세틸 클로라이드

2-(2-플루오로페닐)아세트산 (1.7 mmol)을 티오닐 클로라이드 (0.372 ml, 5.10 mmol)에 용해시키고, 1시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 잉여 티오닐 클로라이드를 증발시켰다. 잔류물을 즉시 무수 THF에 용해시키고, 사용시까지 냉동시켰다. 어떠한 순도 분석 또는 칭량도 수행하지 않았다.

실시예 99

2-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥사논 (75 mg, 0.25 mmol), 1-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)구아니딘 (53.4 mg, 0.25 mmol) 및 탄산칼륨 (68.6 mg, 0.50 mmol)을 마이크로파 바이알에 첨가하였다. EtOH (3 mL)를 첨가하고, 반응물을 130℃로 2시간 동안 가열하였다. DCM (3 mL) 및 물 (3 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 4-(4-플루오로벤질)-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-아민 (30.0 mg, 25.1％)을 수득하였다.

실시예 99a

2-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥사논

2-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥사논 (75 mg, 50％)을, 디케톤의 제조를 위한 일반적 절차에 따라 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드로부터 제조하였다.

실시예 100

에탄올 (2 mL) 중 1-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)구아니딘 (85 mg, 0.35 mmol), 3-(2-(3-메톡시페닐)아세틸)디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (86 mg, 0.35 mmol) 및 탄산칼륨 (47.9 mg, 0.35 mmol)을 60℃로 밤새 가열하였다. DCM 및 물을 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-(3-메톡시벤질)-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민 (10.00 mg, 6％)을 수득하였다.

실시예 100a

3-(2-(3-메톡시페닐)아세틸)디히드로-2H-피란-4(3H)-온

테트라히드로-4H-피란-4-온 (0.138 mL, 1.50 mmol)을 톨루엔 (1 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. LHMDS (1.573 mL, 1.57 mmol)를 첨가하였다. 2분 후, 3-메톡시페닐아세틸 클로라이드 (0.117 mL, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 아세트산 (0.129 mL, 2.25 mmol) 및 물을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 EtOAc 0-40％)에 의해 정제하여 3-(2-(3-메톡시페닐)아세틸)디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (86 mg, 46％)을 수득하였다.

실시예 101

에탄올 (5 mL) 중 1-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)구아니딘 (0.300 g, 0.81 mmol) 및 탄산칼륨 (0.337 g, 2.44 mmol)의 반응 혼합물을 50℃에서 5분 동안 교반하였다. 에탄올 (0.5 mL) 중 3-(2-메톡시-2-페닐아세틸)디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (0.161 g, 0.65 mmol)을 반응 혼합물에 적가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 수상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 4-(메톡시(페닐)메틸)-N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민 (8.00 mg, 2％)을 수득하였다.

실시예 101a

1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시-2-페닐에타논

아르곤 하에 실온에서, 디-(1H-이미다졸-1-일)메타논 (1.073 g, 6.62 mmol)을 작은 부분들로 나누어 디클로로메탄 (3 mL) 중 2-메톡시-2-페닐아세트산 (1.047 g, 6.30 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 2회 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시-2-페닐에타논 (1.118 g, 82％)을 수득하였다.

실시예 101b

3-(2-메톡시-2-페닐아세틸)디히드로-2H-피란-4(3H)-온

0℃에서, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (2.024 mL, 10.78 mmol)를 톨루엔 (3 mL) 중 테트라히드로-4H-피란-4-온 (0.948 mL, 10.27 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 2분 후, 1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시-2-페닐에타논 (1.110 g, 5.13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 5 mL의 물 중 아세트산 (0.882 mL, 15.40 mmol)으로 반응을 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 에틸 아세테이트 (0 → 40％)를 사용함)에 의해 정제하여 3-(2-메톡시-2-페닐아세틸)디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (0.245 g, 19％)을 수득하였다.

실시예 102

에탄올 (3 mL) 중 1-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)구아니딘 (0.305 g, 0.83 mmol, 실시예 7c) 및 탄산칼륨 (0.343 g, 2.48 mmol)의 반응 혼합물을 아르곤 하에 50℃에서 20분 동안 교반하였다. 3-(3-(테트라히드로푸란-2-일)프로파노일)디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (0.187 g, 0.83 mmol)을 2시간에 걸쳐 적가하고 (순수), 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 수상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질의 1/4을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 농축시켰다. 잔류물을 NaHCO₃ (수성)과 디클로로메탄 사이에 분배시키고, 수상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 건조시키고 (MgSO₄), 농축시켜 4 mg의 생성물을 수득하였다.

실시예 102a

1-(1H-이미다졸-1-일)-3-(테트라히드로푸란-2-일)프로판-1-온

아르곤 하에 실온에서, 디-(1H-이미다졸-1-일)메타논 (0.554 g, 3.42 mmol)을 작은 부분들로 나누어 디클로로메탄 (3 mL) 중 3-(테트라히드로푸란-2-일)프로판산 (0.469 g, 3.25 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 2회 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 1-(1H-이미다졸-1-일)-3-(테트라히드로푸란-2-일)프로판-1-온 (632 mg, 100％)을 정량적 수율로 수득하였다.

실시예 102b

3-(3-(테트라히드로푸란-2-일)프로파노일)디히드로-2H-피란-4(3H)-온

0℃에서, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.283 ml, 6.83 mmol)를 톨루엔 (3 mL) 중 테트라히드로-4H-피란-4-온 (0.601 ml, 6.51 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 톨루엔 (1 mL) 중 1-(1H-이미다졸-1-일)-3-(테트라히드로푸란-2-일)프로판-1-온 (0.632 g, 3.25 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 이를 물 (4 mL) 중 아세트산 (0.559 ml, 9.76 mmol)으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 에틸 아세테이트, 0 → 40％)에 의해 정제하여 3-(3-(테트라히드로푸란-2-일)프로파노일)디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (117 mg, 16％)을 수득하였다.

실시예 103

0℃에서, 메틸마그네슘 브로마이드 (0.769 mL, 0.77 mmol)를 무수 THF (5 mL) 중 에틸 2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-4-카르복실레이트 (150 mg, 0.37 mmol)의 용액에 첨가하였다. 여분의 메틸마그네슘 브로마이드 4 당량을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 조 생성물을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC 상에서 정제하여 2-(2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-4-일)프로판-2-올 (11.00 mg, 7.59％)을 수득하였다.

실시예 103a

에틸 2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-4-카르복실레이트

EtOH (8 mL) 중 1-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)구아니딘 (418 mg, 1.36 mmol) 및 탄산칼륨 (469 mg, 3.40 mmol)을 50℃에서 10분 동안 교반하였다. 에틸 2-옥소-2-(4-옥소테트라히드로-2H-피란-3-일)아세테이트 (272 mg, 1.36 mmol)를 서서히 첨가하고, 반응물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조시키고, 용매를 증발시키고, 그대로 다음 단계에 사용하였다.

실시예 103b

에틸 2-옥소-2-(4-옥소테트라히드로-2H-피란-3-일)아세테이트

에틸 2-옥소-2-(4-옥소테트라히드로-2H-피란-3-일)아세테이트 (272 mg, 19％)를, 디케톤의 제조를 위한 일반적 절차에 의해 테트라히드로-4H-피란-4-온 (1 ml, 10.83 mmol) 및 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (0.808 ml, 7.22 mmol)로부터 합성하였다.

화합물은 호변이성질 에놀 형태로 존재한다.

실시예 104

EtOH (7 mL) 중 1-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)구아니딘 (86 mg, 0.28 mmol) 및 탄산칼륨 (77 mg, 0.56 mmol)을 60℃로 10분 동안 가열한 후, 3-(2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)프로파노일)디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (70 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 DCM에 녹이고, 물로 세척하였다. 생성물을 정제용 HPLC 상에서 정제하여 4-(1-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)-N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민 (5.00 mg, 3.89％)을 수득하였다.

회전이성질체의 혼합물:

스펙트럼 내 총 양성자 개수: 29

주류 : 소수 비율: 2:1

실시예 104a

3-(2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)프로파노일)디히드로-2H-피란-4(3H)-온

3-(2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)프로파노일)디히드로-2H-피란-4(3H)-온을, 디케톤의 제조를 위한 일반적 절차에 의해 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)프로파노일 클로라이드(0.5 g, 2.97 mmol) 및 테트라히드로-4H-피란-4-온 (0.549 mL, 5.95 mmol)으로부터 합성하였다.

실시예 104b

2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)프로파노일 클로라이드

2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)프로파노일 클로라이드를, 실시예 98a에 기재된 절차와 유사한 반응 조건을 이용하여 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)프로판산 (0.5 g, 2.97 mmol)으로부터 합성하였다.

실시예 105

브로모아세토니트릴 (0.031 mL, 0.45 mmol)을 THF (3 mL) 중 4-벤질-N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (175 mg, 0.41 mmol, 실시예 106) 및 TEA (0.063 mL, 0.45 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC 상에서 정제하여 2-(4-벤질-2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)아세토니트릴 (72.0 mg, 37.7％)을 수득하였다.

실시예 106

tert-부틸 4-벤질-2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (1.0 g, 1.90 mmol)를 메탄올 (10 mL)에 용해시켰다. 염산 (0.156 mL, 1.90 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 그대로 후속 단계에 사용하였다.

실시예 106a

tert-부틸 4-벤질-2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

에탄올 (4 mL) 중 1-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)구아니딘 (300 mg, 1.22 mmol, 실시예 43a), tert-부틸 4-옥소-3-(2-페닐아세틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (466 mg, 1.47 mmol, 실시예 41d) 및 나트륨 에톡시드 (83 mg, 1.22 mmol)를 마이크로파 반응기에서 20분 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 MgSO₄ 하에 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 tert-부틸 4-벤질-2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (590 mg, 92％)를 수득하고, 이를 그대로 후속 단계에 사용하였다.

실시예 107

아세트산 무수물 (0.039 mL, 0.41 mmol)을 THF (3 mL) 중 4-벤질-N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (175 mg, 0.41 mmol, 실시예 109)의 용액에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC 상에서 정제하여 1-(4-벤질-2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논 (64.0 mg, 33.3％)을 수득하였다.

회전이성질체의 혼합물:

스펙트럼 내 총 양성자 개수: 23

주류 : 소수 비율: 1:1

실시예 108

아세트산 무수물 (0.016 mL, 0.17 mmol)을 DCM (1 mL) 중 4-(1-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)-N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민의 용액에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC 상에서 정제하여 1-(4-(1-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)-2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논 (14.00 mg, 16.03％)을 수득하였다.

회전이성질체의 혼합물:

스펙트럼 내 총 양성자 개수: 32

주류 : 소수 비율: 1:1

실시예 108a

4-(1-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)-N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민

DCM 중 tert-부틸 4-(1-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)-2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (397 mg, 0.71 mmol) 및 TFA (0.547 mL, 7.10 mmol)의 용액을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 포화 수성 NaHCO₃을 혼합물이 중화될 때까지 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수상을 DCM으로 반복 세척하여 4-(1-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)-N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (250 mg, 77％)을 수득하였다.

실시예 108b

tert-부틸 4-(1-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)-2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

EtOH (7 mL) 중 1-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)구아니딘 (175 mg, 0.57 mmol) 및 탄산칼륨 (196 mg, 1.42 mmol)을 50℃로 가열하고, tert-부틸 3-(2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)프로파노일)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (248 mg, 0.71 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, DCM을 첨가하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물을 그대로 다음 단계에 사용하였다 (450 mg, 113％).

실시예 108c

tert-부틸 3-(2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)프로파노일)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트

tert-부틸 3-(2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)프로파노일)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (0.248 g, 23.87％ 수율)를, 디케톤의 제조를 위한 일반적 절차에 의해 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)프로파노일 클로라이드 (0.5 g, 2.97 mmol, 실시예 104b) 및 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1.185 g, 5.95 mmol)로부터 합성하였다.

실시예 109

3-(2-(시클로펜틸옥시)아세틸)디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (280 mg, 1.24 mmol), 1-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)구아니딘 (1 당량) 및 탄산칼륨 (2 당량)을 EtOH (5 mL) 중에서 50℃로 밤새 가열하였다. 조 생성물을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 EtOAc 0-100％)에 의해 정제하였다. 순도가 만족스럽지 않아 정제용 HPLC 상에서 추가 정제를 수행하여 표제 화합물 (83 mg, 16％ 수율)을 수득하였다.

실시예 109a

3-(2-(시클로펜틸옥시)아세틸)디히드로-2H-피란-4(3H)-온

2-(시클로펜틸옥시)아세트산 (476 mg, 3.3 mmol)을 티오닐 클로라이드 (0.365 ml, 5.00 mmol) 중에서 환류 가열하였다. 30분 후, 잉여 티오닐 클로라이드를 증발시켜 (2-(시클로펜틸옥시)아세틸 클로라이드 (3.3 mmol)를 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.

3-(2-(시클로펜틸옥시)아세틸)디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (280 mg, 21.5％)을, 디케톤의 제조를 위한 일반적 절차에 의해 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (0.462 ml, 5.00 mmol) 및 (2-(시클로펜틸옥시)아세틸 클로라이드 (3.3 mmol)로부터 합성하였다.

실시예 110

1-(3-옥소-3-(4-옥소테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필)피롤리딘-2-온 (202 mg, 0.84 mmol), 1-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)구아니딘 (1 당량) 및 탄산칼륨 (2 당량)을 EtOH (5 mL) 중에서 50℃로 밤새 가열하였다. 조 생성물을 DCM으로 추출하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 EtOAc 0 → 100％)에 의해 정제한 후, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 110a

1-(3-옥소-3-(4-옥소테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필)피롤리딘-2-온

3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판산 (519 mg, 3.3 mmol)을 티오닐 클로라이드 (0.365 ml, 5.00 mmol) 중에서 30분 동안 환류 가열하였다. 잉여 티오닐 클로라이드를 증발시키고, 생성물 (3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로파노일 클로라이드 (3.3 mmol))를 그대로 다음 단계에 사용하였다. 1-(3-옥소-3-(4-옥소테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필)피롤리딘-2-온 (202 mg, 15％)을, 디케톤의 제조를 위한 일반적 절차에 의해 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (0.462 ml, 5.00 mmol) 및 3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로파노일 클로라이드 (3.3 mmol)로부터 합성하였다.

실시예 111

실온에서, 디클로로메탄 (2 mL) 중 N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-(2-(테트라히드로푸란-2-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (0.114 g, 0.26 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (0.027 mL, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 메탄올로 현탁시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 분획을 합하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물/아세토니트릴-혼합물 (50:50)에 용해시키고, 냉동건조시켜 1-(2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-(2-(테트라히드로푸란-2-일)에틸)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논 (0.062 g, 49.6％)을 수득하였다.

실시예 111a

N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-(2-(테트라히드로푸란-2-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민

실온에서, 트리플루오로아세트산 (0.238 mL, 3.09 mmol)을 DCM (3 mL) 중 tert-부틸 2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-(2-(테트라히드로푸란-2-일)에틸)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (0.330 g, 0.62 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 교반하였다. 5 당량의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 상태에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하도록 하였다. 유기 혼합물을 탄산칼륨 (수성)으로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO₄), 농축시켜 0.247 g (92％)의 N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-8-페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민을 수득하였다.

실시예 111b

tert-부틸 2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-(2-(테트라히드로푸란-2-일)에틸)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트

에탄올 (6 mL) 중 1-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)구아니딘 (0.800 g, 2.17 mmol), tert-부틸 4-옥소-3-(3-(테트라히드로푸란-2-일)프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.705 g, 2.17 mmol) 및 탄산칼륨 (0.599 g, 4.33 mmol)의 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 바이알 (20 mL)로 옮기고, 마이크로파 하에 120℃에서 45분 동안 진행시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 메탄올의 구배 (0 → 4％)를 이용함)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-(2-(테트라히드로푸란-2-일)에틸)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (0.335 g, 28.9％)를 생성물로서 수득하였다.

실시예 111c

tert-부틸 4-옥소-3-(3-(테트라히드로푸란-2-일)프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트

0℃에서, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (2.231 ml, 11.88 mmol)를 톨루엔 (3 mL) 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1.127 g, 5.66 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 톨루엔 (1 mL) 중 1-(1H-이미다졸-1-일)-3-(테트라히드로푸란-2-일)프로판-1-온 (1.099 g, 5.66 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 이를 물 (4 mL) 중 아세트산 (0.972 ml, 16.97 mmol)으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 실리카 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0 → 40％)를 이용함)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-옥소-3-(3-(테트라히드로푸란-2-일)프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.717 g, 38.9％)를 생성물로서 수득하였다.

실시예 111d

1-(1H-이미다졸-1-일)-3-(테트라히드로푸란-2-일)프로판-1-온

아르곤 하에 실온에서, 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (1.196 g, 7.38 mmol)을 작은 부분들로 나누어 디클로로메탄 (3 mL) 중 3-(테트라히드로푸란-2-일)프로판산 (1.013 g, 7.03 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 2회 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 1-(1H-이미다졸-1-일)에게-3-(테트라히드로푸란-2-일)프로판-1-온 (1.099 g, 81％)을 생성물로서 수득하였다.

실시예 112

메탄올 (4 mL) 중 N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-(2-(테트라히드로푸란-2-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (0.133 g, 0.31 mmol, 실시예 114a), 포름알데히드 (8.43 ㎕, 0.31 mmol) 및 아세트산 (8.76 ㎕, 0.15 mmol)을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 중합체-지지된 시아노보로히드라이드 (0.46 g, 0.92 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 중합체-지지된 시아노보로히드라이드를 여과하여 제거하고, 여과된 것을 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물/아세토니트릴-혼합물 (50:50)에 용해시키고, 냉동건조시켜 N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-6-메틸-4-(2-(테트라히드로푸란-2-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (0.055 g, 40.1％)을 수득하였다.

실시예 113

4-((1,3-디플루오로프로판-2-일옥시)메틸)-N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민

탄산칼륨 (222 mg, 1.61 mmol)을 DMF (1 mL) 중 1-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)구아니딘 (149 mg, 0.40 mmol)에 첨가하고, N₂ 분위기 하에 두었다. 3-(2-(1,3-디플루오로프로판-2-일옥시)아세틸)디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (95 mg, 0.40 mmol)의 DMF (1 mL) 용액을 반응 혼합물에 적가하고, 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 메탄올의 구배 (0 → 4％)를 이용함)에 의해 정제하여 표제 화합물 (120 mg, 67％ 수율)을 수득하였다.

실시예 113a

3-(2-(1,3-디플루오로프로판-2-일옥시)아세틸)디히드로-2H-피란-4(3H)-온

1,2-디클로로에탄 (8 mL) 중 2-(1,3-디플루오로프로판-2-일옥시)아세트산 (0.382 g, 2.48 mmol)을 티오닐 클로라이드 (0.542 mL, 7.44 mmol)로 처리하고, N₂ 분위기 하에 두었다. 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 조 오일을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

N₂ 분위기 하에 0℃에서, 테트라히드로-4H-피란-4-온 (0.344 mL, 3.72 mmol)의 톨루엔 (5 mL) 용액을 LiHMDS (THF 중 1 M 용액; 3.97 mL, 3.97 mmol)으로 처리하였다. 2분 후, 톨루엔 (1 mL) 중 2-(1,3-디플루오로프로판-2-일옥시)아세틸 클로라이드 (428 mg, 2.48 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 아세트산 (0.270 mL, 4.71 mmol) 및 10 ml의 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류 오일을 실리카 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 구배)에 의해 정제하여 표제 생성물 (0.095 g, 16％ 수율)을 수득하였다.

실시예 113b

2-(1,3-디플루오로프로판-2-일옥시)아세트산

벤질 2-(1,3-디플루오로프로판-2-일옥시)아세테이트 (0.91 g, 3.73 mmol)를 THF (14 mL)/물 (7 mL) 혼합물에 용해시키고, 수산화리튬 1수화물 (0.469 g, 11.18 mmol)로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 농축시키고, 물에 재용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 상을 2 M HCl 및 NaCl로 처리하고, 이어서 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 생성물 (0.388g, 67％ 수율)을 수득하였다.

실시예 113c

벤질 2-(1,3-디플루오로프로판-2-일옥시)아세테이트

DMF (20 mL)/THF (12 mL) 혼합물 중 나트륨 tert-부톡시드 (0.923 g, 9.60 mmol)를 0℃로 냉각하고, N₂ 분위기 하에 두었다. 1,3-디플루오로프로판-2-올 (0.717 mL, 9.25 mmol)을 주사기를 통해 첨가하고, 40분 동안 교반하고, 이어서 벤질 2-브로모아세테이트 (1.373 mL, 8.73 mmol)를 주사기를 통해 적가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO₃ 용액을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.91 g, 43％ 수율)을 수득하였다.

실시예 114

4-벤질-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민 (90 mg, 0.22 mmol) 및 mCPBA (56.3 mg, 0.33 mmol)를 DCM (4 mL)에 용해시켰다. 2시간 후에 반응이 완료되었다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC 상에서 정제하여 4-벤질-N-[4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민 6-옥시드 (13.0 mg, 13.0％)를 수득하였다.

회전이성질체의 혼합물:

스펙트럼 내 총 양성자 개수: 23

주류 : 소수 비율: 1:1

실시예 114a

4-벤질-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민

4-벤질-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민 (74 mg, 28％)을, 피리미딘의 합성을 위한 일반적 절차에 따라 3-(2-페닐아세틸)디히드로-2H-티오피란-4(3H)-온 및 1-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)구아니딘 (실시예 41c)으로부터 합성하였다.

실시예 114b

3-(2-페닐아세틸)디히드로-2H-티오피란-4(3H)-온

3-(2-페닐아세틸)디히드로-2H-티오피란-4(3H)-온 (291 mg, 83％)을, 디케톤의 제조를 위한 일반적 절차에 따라 2-페닐아세틸 클로라이드 및 디히드로-2H-티오피란-4(3H)-온으로부터 합성하였다.

검정

Aβ 방출에 대한 화합물의 활성 수준을 하기 방법을 이용하여 시험하였다.

화합물을 사용하기 전에 100％ DMSO에 희석시키고, 20℃에 보관하였다. 스웨덴 돌연변이 (APPswe)를 갖는 APP를 안정적으로 발현하는 인간 배아 신장 (HEK) 또는 인간 신경모세포종 (SH-SY5Y) 세포주를, 4500g/l 글루코스, Na-피루베이트 및 글루타맥스(GlutaMAX) (각각 10％ FBS, 100 U/ml 페니실린-스트렙토마이신 (PEST) 함유), 1x 비-필수 아미노산 (NEAA), 10 μM HEPES, 100 ㎍/ml 제오신(Zeocine)으로 보충된 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM)를 사용하여 배양하였다. 약 80％ 전면배양률(confluence)의 세포를 PBS로 세척하고, PBS에 희석시킨 1x 트립신/EDTA를 사용하여 배양 플라스크로부터 분리하고, 세포 배지에 재현탁시키고, 폴리-d-리신 코팅된 384-웰 세포 배양 플레이트에 웰당 25 ㎕ 세포 배지 중 약 10000 내지 15000개 세포로 플레이팅하였다. 임의로, 냉동-보존 세포 (-140℃에서 90％ 세포 배지 및 10％ DMSO 중에 동결시키고 보관함)를 녹여, 상기와 같이 세척 및 플레이팅하였다. 다음으로, 세포를 37℃ 및 5％ CO₂에서 15 내지 24시간 동안 인큐베이션하고, 그후 세포 배지를 교체하였다. 제조된 화합물 플레이트로부터 200배 희석시킨 시험 화합물을 함유하는 신선한 배지를 세포에 첨가한 후, 37℃ 및 5％ CO₂에서 4 내지 6시간 동안 추가로 인큐베이션하였다. 시험 화합물과 함께 인큐베이션한 후, 세포 배지로 분비된 Aβ 펩티드 (Aβ42, Aβ40, Aβ39, Aβ38 및 Aβ37 포함)의 양을, 메조 스케일 디스커버리 테크놀로지(Meso Scale Discovery Technology)로부터의 전기화학발광 분석 기술과 다양한 Aβ 펩티드에 대항하여 상승된 특이적 항체를 함께 이용하여 분석하였다. 화합물의 잠재적 세포독성 효과를, 세포 용해물로부터 ATP 함량을 측정 (비아라이트(ViaLight))하여 통상적으로 검정하였다.

결과

본 발명의 화합물에 대한 Aβ42 방출의 전형적인 IC₅₀ 값은 약 1 내지 약 16000 nM의 범위였다. 최종 화합물에 대한 생물학적 데이터가 하기 표 1에 주어져 있다.

<표 1>

Claims

유리 염기로서의 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>

상기 식에서,
E는
이고, 여기서 X 및 V는 독립적으로 질소 또는 CH로부터 선택되고, X 또는 V 중 적어도 하나는 질소이고;
W는 -C(R⁶)₂-, -O- 또는 -N(R⁶)-이고;
R⁶은 수소, C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄알콕시이고, 여기서 상기 C₁ _- ₄알킬은 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, NHC₁ _- ₄알킬, N(C₁ _- ₄알킬)₂, 헤테로시클릴, NC(O)C_1- ₄알킬, C(O)C_1- ₄알콕시 또는 SO₂C₁ _- ₆알킬로 치환되고;
Y는 -C(R¹²)(R¹³)-, -N(R⁸)- 또는 -O-이고;
R¹² 및 R¹³은 독립적으로 수소, 할로겐, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 및 C₁ _- ₆알콕시로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 C₁ _- ₆알콕시는 할로겐, 시아노, 히드록시, 헤테로시클릴, N(C₀ _- ₄알킬)₂, NC(O)C_1- ₄알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R¹² 및 R¹³은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 포화, 부분 불포화 또는 포화 고리계를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 고리계가 질소 원자를 함유하는 경우에 질소는 C₁ _- ₆알킬 및 C(O)C_1- ₆알킬로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 고리는 할로겐, 시아노, 히드록시로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R¹² 및 R⁷은 함께 포화, 부분 불포화 또는 포화 비시클릭 고리계를 형성할 수 있고, 여기서 상기 비시클릭 고리계는 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 비시클릭 고리계는 할로겐, 시아노, 히드록시, C₁ _- ₆알콕시, 아미노, NHC₁ _- ₄알킬, N(C₁ _- ₆알킬)₂, NC(O)C_1- ₆알킬, SO₂C₁ _- ₆알킬 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 비시클릭 고리계가 질소 원자를 함유하는 경우에 질소는 C₁ _- ₆알킬 및 C(O)C_1- ₆알킬로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R⁸은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, C(O)C_1- ₆알킬, C(O)시클로알킬, 헤테로시클릴, 카르보시클릴, C(O)헤테로시클릴 또는 SO₂C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, 헤테로시클릴, 카르보시클릴 또는 C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬은 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, NHC₁ _- ₄알킬, N(C₁ _- ₆알킬)₂, NC(O)C_1- ₆알킬, C(O)C_1- ₆알콕시, SO₂C₁ _- ₆알킬 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R⁷은 수소, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₄알킬아릴, C₁ _- ₄알킬헤테로아릴, C₁ _- ₄알킬카르보시클릴, C₁ _- ₄알킬헤테로시클릴 및 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₄알킬카르보시클릴, C₁ _- ₄알킬헤테로시클릴, C₁ _- ₄알킬아릴, 카르보시클릴 또는 C₁ _- ₄알킬헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 히드록시, 니트로, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, CF₃, OCF₃, OC₁ _- ₆알킬, C(O)C_1- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, SO₂C_1-6알킬, SO₂NHC₁ _- ₆알킬, SO₂N(C₁ _- ₆알킬)₂, SO₂N-헤테로시클릴, C(O)NH₂, C(O)NHC_1- ₆알킬, C(O)N(C_1- ₆알킬)₂, C(O)N-헤테로시클릴, C₂ _- ₆알케닐 및 C₂ _- ₆알키닐로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, 헤테로시클릴, 카르보시클릴, C₂ _- ₆알케닐 또는 C₂ _- ₆알키닐은 시아노, 히드록시, 메톡시, 할로겐, SO₂C₁ _- ₄알킬, 아미노, NHC₁ _- ₄알킬, N(C₁ _- ₄알킬)₂, 헤테로시클릴 또는 아릴로 임의로 치환되거나; 또는
R⁸ 및 R⁷은, Y가 NR⁸인 경우, 질소 원자와 함께 임의로 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리계를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 할로겐, 히드록시, 시아노, C₁ _-4알킬OC_1- ₄알킬 및 C₁ _- ₄알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₄알킬OC_1- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄알킬은 할로겐, 시아노, 히드록시로 임의로 치환되고;
R¹은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, C(O)R⁹, C(O)N(R⁹)₂, C(O)CH₂N(R⁹)₂, C(O)헤테로시클릴, C(O)카르보시클릴, C(O)OR⁹, SO₂R⁹, SO₂헤테로시클릴, SO₂카르보시클릴 및 SO₂N(R⁹)₂로부터 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, C(O)OR⁹, NHC₁ _- ₆알킬, NHC₁ _- ₆알콕시, N(C₁ _- ₆알킬)₂, N(C_1-6알콕시)₂, SC₁ _- ₆알킬, SOC₁ _- ₆알킬, SO₂C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R⁹는 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 할로겐, 시아노, 히드록시 또는 메톡시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R⁴, R⁵, R³ 및 R²는 독립적으로 수소, 시아노, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로겐, OCH₃, OCF₃, OCF₂H, OCFH₂ 및 히드록시로부터 선택되고;
A는 5 내지 7원 헤테로아릴이고, 여기서 고리 형성 원자 중 1개 이상은 질소로부터 선택되고, 나머지 고리 형성 원자는 탄소, 질소, 황 및 산소로부터 선택되고, 상기 A는 할로겐, C₁ _- ₄알킬, SR¹⁰, NR¹⁰R¹¹, OR¹⁰, C₂ _- ₄알케닐 및 C₂ _- ₄알키닐로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐 또는 C₂ _- ₄알키닐은 할로겐, 히드록시, 시아노 또는 C₁ _- ₄알콕시로 임의로 치환되고;
R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, CF₃, CF₂H 및 CFH₂로부터 선택되고;
B는 5 내지 7원 비-방향족 고리이고, 여기서 고리 형성 원자 중 1개는 -N(R¹)-, -C(R⁹)-, -S(O)_n- 또는 -O-로부터 선택되고, 다른 고리 형성 원자는 탄소이고, 1개의 -CH₂- 기는 -C(O)-에 의해 임의로 대체될 수 있고, 상기 고리는 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, NHC₁ _- ₆알킬, NHC₁ _- ₆알킬OC₁ _-6알킬, N(C₁ _- ₆알킬)₂, N(C_1-6알킬OC₁ _- ₆알킬)₂, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, NHC₁ _- ₆알킬, NHC₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, N(C_1-6알킬)₂, N(C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬)₂, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 할로겐, 히드록시 또는 시아노로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2로부터 선택되고;
E 및 B는 함께 비시클릭 고리계를 형성하며;
단, V 및 X가 N이고, Y가 NR⁸이고; B가 -N(R¹)- 잔기를 함유하고, R⁸이 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고, R⁷이 O 또는 S로부터 선택된 링커를 함유하는 기로 임의로 치환된 아릴알킬인 화학식 I에 따른 화합물은 제외된다.
유리 염기로서의 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>

상기 식에서,
E는
이고, 여기서 X 및 V는 독립적으로 질소 또는 CH로부터 선택되고, X 또는 V 중 적어도 하나는 질소이고;
W는 -C(R⁶)₂-, -O- 또는 -N(R⁶)-이고;
R⁶은 수소, C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄알콕시이고, 여기서 상기 C₁ _- ₄알킬은 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, NHC₁ _- ₄알킬, N(C₁ _- ₄알킬)₂, 헤테로시클릴, NC(O)C_1- ₄알킬, C(O)C_1- ₄알콕시 또는 SO₂C₁ _- ₆알킬로 치환되고;
Y는 -C(R¹²)(R¹³)-, -N(R⁸)- 또는 -O-이고;
R¹² 및 R¹³은 독립적으로 수소, 할로겐, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 및 C₁ _- ₆알콕시로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 C₁ _- ₆알콕시는 할로겐, 시아노, 히드록시, 헤테로시클릴, N(C₀ _- ₄알킬)₂, NC(O)C_1- ₄알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R¹² 및 R¹³은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 포화, 부분 불포화 또는 포화 고리계를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 고리계가 -NH- 잔기를 함유하는 경우에 질소는 C₁ _- ₆알킬 및 C(O)C_1- ₆알킬로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 고리는 할로겐, 시아노, 히드록시로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R¹² 및 R⁷은 함께 포화, 부분 불포화 또는 포화 비시클릭 고리계를 형성할 수 있고, 여기서 상기 비시클릭 고리계는 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 비시클릭 고리계는 할로겐, 시아노, 히드록시, C₁ _- ₆알콕시, 아미노, NHC₁ _- ₄알킬, N(C₁ _- ₆알킬)₂, NC(O)C_1- ₆알킬, SO₂C₁ _- ₆알킬 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 비시클릭 고리계가 -NH- 잔기를 함유하는 경우에 질소는 C₁ _- ₆알킬 및 C(O)C_1- ₆알킬로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R⁸은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, C(O)C_1- ₆알킬, C(O)시클로알킬, 헤테로시클릴, 카르보시클릴, C(O)헤테로시클릴 또는 SO₂C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, 헤테로시클릴, 카르보시클릴 또는 C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬은 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, NHC₁ _- ₄알킬, N(C₁ _- ₆알킬)₂, NC(O)C_1- ₆알킬, C(O)C_1- ₆알콕시, SO₂C₁ _- ₆알킬 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R⁷은 수소, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₄알킬아릴, C₁ _- ₄알킬헤테로아릴, C₁ _- ₄알킬카르보시클릴, C₁ _- ₄알킬헤테로시클릴 및 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₄알킬카르보시클릴, C₁ _- ₄알킬헤테로시클릴, C₁ _- ₄알킬아릴, 카르보시클릴 또는 C₁ _- ₄알킬헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 히드록시, 니트로, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, CF₃, OCF₃, OC₁ _- ₆알킬, C(O)C_1- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, SO₂C_1-6알킬, SO₂NHC₁ _- ₆알킬, SO₂N(C₁ _- ₆알킬)₂, SO₂N-헤테로시클릴, C(O)NH₂, C(O)NHC_1- ₆알킬, C(O)N(C_1- ₆알킬)₂, C(O)N-헤테로시클릴, C₂ _- ₆알케닐 및 C₂ _- ₆알키닐로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, 헤테로시클릴, 카르보시클릴, C₂ _- ₆알케닐 또는 C₂ _- ₆알키닐은 시아노, 히드록시, 메톡시, 할로겐, SO₂C₁ _- ₄알킬, 아미노, NHC₁ _- ₄알킬, N(C₁ _- ₄알킬)₂, 헤테로시클릴 또는 아릴로 임의로 치환되거나; 또는
R⁸ 및 R⁷은, Y가 NR⁸인 경우, 질소 원자와 함께 임의로 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리계를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 할로겐, 히드록시, 시아노, C₁ _-4알킬OC₁ _- ₄알킬 및 C₁ _- ₄알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _-4알킬OC₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄알킬은 할로겐, 시아노, 히드록시로 임의로 치환되고;
R¹은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, C(O)R⁹, C(O)N(R⁹)₂, C(O)CH₂N(R⁹)₂, C(O)헤테로시클릴, C(O)카르보시클릴, C(O)OR⁹, SO₂R⁹, SO₂헤테로시클릴, SO₂카르보시클릴 및 SO₂N(R⁹)₂로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, C(O)OR⁹, NHC₁ _- ₆알킬, NHC₁ _- ₆알콕시, N(C₁ _-6알킬)₂, N(C₁ _- ₆알콕시)₂, SC₁ _- ₆알킬, SOC₁ _- ₆알킬, SO₂C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R⁹는 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 할로겐, 시아노, 히드록시 또는 메톡시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R⁴, R⁵, R³ 및 R²는 독립적으로 수소, 시아노, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로겐, OCH₃, OCF₃, OCF₂H, OCFH₂ 및 히드록시로부터 선택되고;
A는 5 내지 7원 헤테로아릴이고, 여기서 고리 형성 원자 중 1개 이상은 질소로부터 선택되고, 나머지 고리 형성 원자는 탄소, 질소, 황 및 산소로부터 선택되고, 상기 A는 할로겐, C₁ _- ₄알킬, SR¹⁰, NR¹⁰R¹¹, OR¹⁰, C₂ _- ₄알케닐 및 C₂ _- ₄알키닐로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐 또는 C₂ _- ₄알키닐은 할로겐, 히드록시, 시아노 또는 C₁ _- ₄알콕시로 임의로 치환되고;
R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, CF₃, CF₂H 및 CFH₂로부터 선택되고;
B는 5 내지 7원 비-방향족 고리이고, 여기서 고리 형성 원자 중 1개는 -N(R¹)-, -C(R⁹)-, -S(O)_n- 또는 -O-로부터 선택되고, 다른 고리 형성 원자는 탄소이고, 1개의 -CH₂- 기는 -C(O)-에 의해 임의로 대체될 수 있고, 상기 고리는 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, NHC₁ _- ₆알킬, NHC₁ _- ₆알킬OC₁ _-6알킬, N(C₁ _- ₆알킬)₂, N(C_1-6알킬OC₁ _- ₆알킬)₂, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, NHC₁ _- ₆알킬, NHC₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, N(C_1-6알킬)₂, N(C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬)₂, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 할로겐, 히드록시 또는 시아노로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2로부터 선택되고;
E 및 B는 함께 비시클릭 고리계를 형성하며;
단, V 및 X가 N이고; Y가 NR⁸이고; R⁸이 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고, R⁷이 O 또는 S로부터 선택된 링커를 함유하는 기로 임의로 치환된 아릴알킬이고, B가 -N(R¹)- 잔기를 함유하는 화학식 I에 따른 화합물, 및
V 및 X가 N이고; Y가 NR⁸이고; R⁸이 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고, R⁷이 아릴알킬이고, 여기서 R⁷ 및 R⁸이 함께 고리를 형성하고, 상기 고리가 피페리딜, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이며 히드록시, 옥소, 또는 -C(O)를 함유하는 기로 임의로 치환되고, B가 -N(R¹)- 잔기를 함유하는 화학식 I에 따른 화합물은 제외된다.
제1항 또는 제2항에 있어서, X 및 V가 질소인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, W가 NR⁶인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -N(R⁸)-인 화합물.
제5항에 있어서, R⁸ 및 R⁷이 질소 원자와 함께 부분 포화 또는 불포화 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계가 할로겐, 히드록시, 시아노, C₁ _- ₄알킬OC₁ _- ₄알킬 및 C₁ _- ₄알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₄알킬OC₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄알킬이 히드록시로 임의로 치환되는 것인 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R² 및 R⁴가 수소인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 수소, 시아노, C₁ _- ₄알킬, 할로겐 및 C₁ _- ₄알콕시로부터 선택되는 것인 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵가 수소, 시아노, C₁ _- ₄알킬, 할로겐 및 C₁ _- ₄알콕시로부터 선택되는 것인 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, A가 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피릴, 티아졸릴, 트리아졸릴 및 티아디아졸릴로부터 선택되는 것인 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, B가 비-방향족 6원 고리이고, 여기서 고리 형성 원자 중 1개가 N(R¹)이고 고리 형성 원자 중 5개가 탄소인 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, B가 비-방향족 6원 고리이고, 여기서 고리 형성 원자 중 1개가 O이고 고리 형성 원자 중 5개가 탄소인 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, B가 비-방향족 6원 고리이고, 여기서 고리 형성 원자 중 1개가 C(R⁹)이고 고리 형성 원자 중 5개가 탄소이고, 여기서 R⁹가 수소 및 C₁ _- ₄알킬로부터 선택되고, 상기 C₁ _- ₄알킬이 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, E 및 B에 의해 형성된 고리계가
5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘;
5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘;
6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘;
6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀;
6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-c]아제핀;
6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-c]아제핀;
5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘;
5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린;
7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘 6-옥시드;
7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘; 및
6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘
으로부터 선택되는 것인 화합물.
제1항에 있어서,
E가
이고;
W가 -N(R⁶)-이고;
R⁶이 수소이고;
Y가 -C(R¹²)(R¹³)-, -N(R⁸)- 또는 -O-이고;
R¹² 및 R¹³이 독립적으로 수소, 할로겐, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이 할로겐, 시아노, 히드록시, 헤테로시클릴, N(C₀ _- ₄알킬)₂, NC(O)C_1-4알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R⁸이 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, C(O)C_1- ₆알킬, C(O)시클로알킬, 헤테로시클릴, 카르보시클릴 및 C(O)헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, 헤테로시클릴, 카르보시클릴 또는 C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬이 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, NHC₁ _- ₄알킬, N(C₁ _- ₆알킬)₂, NC(O)C_1- ₆알킬, C(O)C_1- ₆알콕시, SO₂C₁ _- ₆알킬 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R⁷이 수소, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₄알킬아릴, C₁ _- ₄알킬헤테로아릴, C₁ _- ₄알킬카르보시클릴, C₁ _- ₄알킬헤테로시클릴 및 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₄알킬카르보시클릴, C₁ _- ₄알킬헤테로시클릴, C₁ _- ₄알킬아릴, 카르보시클릴 또는 C₁ _- ₄알킬헤테로아릴이 할로겐, 시아노, 히드록시, 니트로, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, CF₃, OCF₃, OC₁ _- ₆알킬, C(O)C_1- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, SO₂C_1-6알킬, SO₂NHC₁ _- ₆알킬, SO₂N(C₁ _- ₆알킬)₂, SO₂N-헤테로시클릴, C(O)NH₂, C(O)NHC_1- ₆알킬, C(O)N(C_1- ₆알킬)₂, C(O)N-헤테로시클릴, C₂ _- ₆알케닐 및 C₂ _- ₆알키닐로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, 헤테로시클릴, 카르보시클릴, C₂ _- ₆알케닐 또는 C₂ _- ₆알키닐이 시아노, 히드록시, 메톡시, 할로겐, SO₂C₁ _- ₄알킬, 아미노, NHC₁ _- ₄알킬, N(C₁ _- ₄알킬)₂, 헤테로시클릴 또는 아릴로 임의로 치환되거나; 또는
R⁸ 및 R⁷이, Y가 NR⁸인 경우, 질소 원자와 함께 임의로 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리계를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리계가 할로겐, 히드록시, 시아노, C₁ _-4알킬OC_1- ₄알킬 및 C₁ _- ₄알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₄알킬OC_1- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄알킬이 할로겐, 시아노, 히드록시로 임의로 치환되고;
R¹이 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, C(O)R⁹, C(O)N(R⁹)₂, C(O)CH₂N(R⁹)₂, C(O)헤테로시클릴, C(O)카르보시클릴, C(O)OR⁹, SO₂R⁹로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, C(O)OR⁹, NHC₁ _- ₆알킬, NHC₁ _- ₆알콕시, N(C₁ _- ₆알킬)₂, N(C₁ _- ₆알콕시)₂, SC₁ _- ₆알킬, SOC₁ _- ₆알킬, SO₂C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R⁹가 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이 할로겐, 시아노, 히드록시 또는 메톡시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R⁴, R⁵, R³ 및 R²가 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로겐 및 히드록시로부터 선택되고;
A가 5원 헤테로아릴이고, 여기서 고리 형성 원자 중 1개 이상이 질소로부터 선택되고, 나머지 고리 형성 원자가 탄소, 질소 및 산소로부터 선택되고, 상기 A가 할로겐 또는 C₁ _- ₄알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₄알킬이 할로겐, 히드록시, 시아노 또는 C₁ _- ₄알콕시로 임의로 치환되고;
B가 6원 비-방향족 고리이고, 여기서 고리 형성 원자 중 1개가 -N(R¹)- 또는 -O-로부터 선택되고, 다른 고리 형성 원자가 탄소이고, 상기 고리가 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, NHC₁ _- ₆알킬, NHC₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, N(C₁ _- ₆알킬)₂, N(C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬)₂, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는
것인 화합물.
제1항에 있어서,
E가
이고, 여기서 X 및 V가 질소이고;
W가 -O- 또는 -N(R⁶)-이고;
R⁶이 수소이고;
Y가 -C(R¹²)(R¹³)-, -N(R⁸)- 또는 -O-이고;
R¹² 및 R¹³이 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬 또는 C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬이 할로겐, 시아노, 히드록시, 헤테로시클릴, N(C₀ _-4알킬)₂, NC(O)C_1- ₄알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R⁸이 수소, C₁ _- ₆알킬 및 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬이 시아노, 히드록시 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R⁷이 수소, 아릴, C₁ _- ₄알킬아릴, C₁ _- ₄알킬헤테로아릴, C₁ _- ₄알킬카르보시클릴, C_1-4알킬헤테로시클릴 및 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, C₁ _- ₄알킬카르보시클릴, C₁ _- ₄알킬헤테로시클릴, C₁ _- ₄알킬아릴, 카르보시클릴 또는 C₁ _- ₄알킬헤테로아릴이 히드록시, 할로겐, C₁ _- ₆알킬, C(O)C_1- ₆알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₆알킬이 히드록시로 임의로 치환되거나; 또는
R⁸ 및 R⁷이, Y가 NR⁸인 경우, 질소 원자와 함께 임의로 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리계를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리계가 C₁ _- ₄알킬OC₁ _- ₄알킬 및 C₁ _-4알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₄알킬OC₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄알킬이 히드록시로 임의로 치환되고;
R¹이 수소, C₁ _- ₆알킬, C(O)R⁹, C(O)N(R⁹)₂, C(O)CH₂N(R⁹)₂, C(O)OR⁹ 및 SO₂R⁹로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬이 1개의 히드록시 또는 헤테로시클릴로 임의로 치환되고;
R⁹가 C₁ _- ₆알킬 및 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬이 할로겐, 시아노, 히드록시 또는 메톡시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R⁴, R⁵, R³ 및 R²가 독립적으로 수소 및 C₁ _- ₄알콕시로부터 선택되고;
A가 5원 헤테로아릴이고, 여기서 고리 형성 원자 중 1개 이상이 질소로부터 선택되고, 나머지 고리 형성 원자가 탄소, 질소, 황 및 산소로부터 선택되고, 상기 A가 할로겐, C₁ _- ₄알킬, SR¹⁰, NR¹⁰R¹¹, OR¹⁰, C₂ _- ₄알케닐 및 C₂ _- ₄알키닐로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알케닐 또는 C₂ _- ₄알키닐이 할로겐, 히드록시, 시아노 또는 C₁ _- ₄알콕시로 임의로 치환되고;
B가 6원 비-방향족 고리이고, 여기서 고리 형성 원자 중 1개가 -N(R¹)-, -C(R⁹)-, -S(O)_n- 또는 -O-로부터 선택되고, 다른 고리 형성 원자가 탄소이고, 1개의 -CH₂- 기가 -C(O)-에 의해 임의로 대체될 수 있고, 상기 고리가 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, NHC₁ _- ₆알킬, NHC₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, N(C₁ _- ₆알킬)₂, N(C_1-6알킬OC₁ _- ₆알킬)₂, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, NHC₁ _- ₆알킬, NHC₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬, N(C_1-6알킬)₂, N(C₁ _- ₆알킬OC₁ _- ₆알킬)₂, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이 할로겐, 히드록시 및 시아노로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
n이 1인 화합물.
제16항에 있어서,
E가
이고, 여기서 X 및 V가 질소이고;
W가 -O- 또는 -N(R⁶)-이고;
R⁶이 수소이고;
Y가 -C(R¹²)(R¹³)-, -N(R⁸)- 또는 -O-이고;
R¹² 및 R¹³이 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬 및 C₁ _- ₄알킬알콕시로부터 선택되고;
R⁸이 수소, C₁ _- ₆알킬 및 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬이 시아노, 히드록시 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R⁷이 수소, 아릴, C₁ _- ₄알킬아릴, C₁ _- ₄알킬헤테로아릴, C₁ _- ₄알킬카르보시클릴, C₁ _- ₄알킬헤테로시클릴 및 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, C₁ _- ₄알킬카르보시클릴, C₁ _- ₄알킬헤테로시클릴, C₁ _- ₄알킬아릴, 카르보시클릴 또는 C₁ _- ₄알킬헤테로아릴이 히드록시, 할로겐, C₁ _- ₆알킬, C(O)C_1- ₆알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₆알킬이 히드록시로 임의로 치환되거나; 또는
R⁸ 및 R⁷이, Y가 NR⁸인 경우, 질소 원자와 함께 임의로 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리계를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리계가 C₁ _- ₄알킬OC₁ _- ₄알킬 및 C₁ _-4알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₄알킬OC₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄알킬이 히드록시로 임의로 치환되고;
R¹이 수소, C₁ _- ₆알킬, C(O)R⁹, C(O)N(R⁹)₂, C(O)CH₂N(R⁹)₂, C(O)OR⁹ 및 SO₂R⁹로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬이 1개의 히드록시 또는 헤테로시클릴로 임의로 치환되고;
R⁹가 C₁ _- ₆알킬 및 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬이 히드록시 또는 메톡시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R⁴, R⁵, R³ 및 R²가 독립적으로 수소 및 C₁ _- ₄알콕시로부터 선택되고;
R¹⁴가 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고, 여기서 상기 C₁ _- ₄알킬이 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
A가 5원 헤테로아릴이고, 여기서 고리 형성 원자 중 1개 이상이 질소로부터 선택되고, 나머지 고리 형성 원자가 탄소, 질소 및 산소로부터 선택되고, 상기 A가 1개의 C₁ _- ₄알킬로 임의로 치환되고;
B가 6원 비-방향족 고리이고, 여기서 고리 형성 원자 중 1개가 -N(R¹)-, -O-, S(O)-, -C(R¹⁴)-로부터 선택되고, 다른 고리 형성 원자가 탄소이고, 상기 고리가 C₁ _- ₄알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는
것인 화합물.
제1항에 있어서,
E가
이고, 여기서 X 및 V가 질소이고;
W가 -O- 또는 -N(R⁶)-이고;
R⁶이 수소이고;
Y가 -C(R¹²)(R¹³)-, -N(R⁸)- 또는 -O-이고;
R¹² 및 R¹³이 수소이고;
R⁸이 수소, C₁ _- ₆알킬 및 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬이 시아노, 히드록시 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R⁷이 수소, 아릴, C₁ _- ₄알킬아릴, C₁ _- ₄알킬헤테로아릴, C₁ _- ₄알킬헤테로시클릴 및 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, C₁ _- ₄알킬아릴 또는 카르보시클릴이 히드록시, C₁ _- ₆알킬 및 C(O)C_1- ₆알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₆알킬이 히드록시로 임의로 치환되거나; 또는
R⁸ 및 R⁷이, Y가 NR⁸인 경우, 질소 원자와 함께 임의로 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리계를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리계가 C₁ _- ₄알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₄알킬이 히드록시로 임의로 치환되고;
R¹이 수소, C₁ _- ₆알킬, C(O)R⁹, C(O)N(R⁹)₂, C(O)CH₂N(R⁹)₂, C(O)OR⁹ 및 SO₂R⁹로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬이 1개의 히드록시 또는 헤테로시클릴로 임의로 치환되고;
R⁹가 C₁ _- ₆알킬 또는 카르보시클릴이고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬이 히드록시 또는 메톡시로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고;
R⁴, R⁵, R³ 및 R²가 독립적으로 수소 및 C₁ _- ₄알콕시로부터 선택되고;
A가 5원 헤테로아릴이고, 여기서 고리 형성 원자 중 1개 이상이 질소로부터 선택되고, 나머지 고리 형성 원자가 탄소, 질소 및 산소로부터 선택되고, 상기 A가 1개의 C_1-4알킬로 임의로 치환되고;
B가 6원 비-방향족 고리이고, 여기서 고리 형성 원자 중 1개가 -O- 또는 -N(R¹)-로부터 선택되고, 다른 고리 형성 원자가 탄소인
화합물.
제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 염.
<화학식 Ia>

상기 식에서,
R¹은 헤테로아릴기에 의해 파라 위치에서 치환된 페닐로부터 선택되고, 여기서 페닐기 및 헤테로아릴기는 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기에 의해 임의로 치환되고;
R²는 Y-R⁷이고;
Y는 -C(R¹²)(R¹³)-, -N(R⁸)-, -O-, -C(R¹²)(R¹³)-N(R⁸)-, -N(R⁸)-C(R¹²)(R¹³)-, -C(R¹²)(R¹³)-O- 또는 -O-C(R¹²)(R¹³)-이고;
R'는 할로겐, C₁ _- ₆알킬, 할로겐화 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로겐화 C₁ _- ₆알콕시로부터 선택되고;
R⁸은 수소, C₁ _- ₆알킬, 할로겐화 C₁ _- ₆알킬 및 C₃ _- ₆카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬은 시아노, 히드록시 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R⁷은 수소, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₄알킬아릴, C₁ _- ₄알킬헤테로아릴, C₁ _- ₄알킬헤테로시클릴, 할로겐화 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬 및 C₃ _- ₆카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₆알킬 또는 카르보시클릴은 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기, 플루오로, 히드록시, 알콕시, 시아노, 히드록시알킬 또는 C(O)C_1- ₆알킬로 임의로 치환되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬은 히드록시로 임의로 치환되거나; 또는
R⁸ 및 R⁷은, Y가 NR⁸인 경우, 질소 원자와 함께 임의로 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리계를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기에 의해 임의로 치환되고;
R¹² 및 R¹³은 독립적으로 C₁ _- ₄알킬, 할로겐화 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로겐화 C₁ _- ₄알콕시로부터 선택되고;
Z는 CH-(R^3a), N-(R^3b), O, S, S(O) 및 S(O)₂로부터 선택되고;
R^3a는 C₁ _- ₆알킬 및 할로겐화 C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고;
R^3b는 수소, C₁ _- ₆알킬, 시아노 치환된 C₁ _- ₆알킬, 할로겐화 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알카노일, 히드록시 치환된 C₁ _- ₆알카노일, 디알킬아미노 치환된 C₁ _- ₆알카노일, C₁ _- ₆알콕시 치환된 C₁ _- ₆알카노일, C₃ _- ₆카르보시클릴-카르보닐, (C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, C₁ _- ₆알킬술포닐 및 C₁ _- ₆알콕시카르보닐로부터 선택되며;
단, Y가 NR⁸이고, Z가 N-(R^3b)이고, R⁸이 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고, R⁷이 아릴알킬인 화학식 Ia에 따른 화합물은 제외된다.
제19항에 있어서,
R¹이 헤테로아릴기에 의해 파라 위치에서 치환된 페닐로부터 선택되고, 여기서 페닐기 및 헤테로아릴기가 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기에 의해 임의로 치환되고;
R²가 Y-R⁷이고;
Y가 -C(R¹²)(R¹³)-, -N(R⁸)-, -C(R¹²)(R¹³)-N(R⁸)-, -N(R⁸)-C(R¹²)(R¹³)-, -C(R¹²)(R¹³)-O- 또는 -O-C(R¹²)(R¹³)-이고;
R'가 할로겐, C₁ _- ₆알킬, 할로겐화 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로겐화 C₁ _- ₆알콕시로부터 선택되고;
R⁸이 수소, C₁ _- ₆알킬, 할로겐화 C₁ _- ₆알킬 및 C₃ _- ₆카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _- ₆알킬이 시아노, 히드록시 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R⁷이 수소, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₄알킬아릴, C₁ _- ₄알킬헤테로아릴, C₁ _- ₄알킬헤테로시클릴, C₁ _- ₆알킬, 할로겐화 C₁ _- ₆알킬 및 C₃ _- ₆카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₆알킬 또는 카르보시클릴이 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기, 플루오로, 히드록시, 알콕시, 시아노, 히드록시알킬 또는 C(O)C_1- ₆알킬로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₆알킬이 히드록시로 임의로 치환되거나; 또는
R⁸ 및 R⁷이, Y가 NR⁸인 경우, 질소 원자와 함께 임의로 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리계를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리계가 독립적으로 1 내지 3개의 R' 기에 의해 임의로 치환되고;
R¹² 및 R¹³이 독립적으로 C₁ _- ₄알킬, 할로겐화 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로겐화 C_1-4알콕시로부터 선택되고;
Z가 CH-(R^3a), N-(R^3b), O, S, S(O) 및 S(O)₂로부터 선택되고;
R^3a가 C₁ _- ₆알킬 및 할로겐화 C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고;
R^3b가 수소, C₁ _- ₆알킬, 시아노 치환된 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알카노일, 히드록시 치환된 C₁ _- ₆알카노일, 아미노 치환된 C₁ _- ₆알카노일, C₁ _- ₆알콕시 치환된 C₁ _- ₆알카노일, C₃ _- ₆카르보시클릴-카르보닐, (C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, C₁ _- ₆알킬술포닐 및 C₁ _- ₆알콕시카르보닐로부터 선택되며;
단, Y가 NR⁸이고, Z가 N-(R^3b)이고, R⁸이 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고, R⁷이 아릴알킬인 화학식 Ia에 따른 화합물이 제외되는
것인 화합물 또는 염.
제19항에 있어서,
R¹이 헤테로아릴기에 의해 파라 위치에서 치환된 페닐로부터 선택되고, 여기서 페닐기가 C₁ _- ₄알콕시기 또는 할로겐화 C₁ _- ₄알콕시기로 임의로 추가 치환되고, 헤테로아릴기가 C₁ _- ₄알킬기 또는 할로겐화 C₁ _- ₄알킬기에 의해 임의로 치환되고;
R²가 Y-R⁷이고;
Y가 -C(R¹²)(R¹³)- 또는 C(R¹²)(R¹³)-O-이고;
R⁷이 수소, 아릴, 헤테로아릴, C₁알킬아릴, C₁알킬헤테로아릴, C₁알킬헤테로시클릴, C_1-6알킬, 할로겐화 C₁ _- ₆알킬 및 C₃ _- ₆카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₄알킬아릴, C₁ _- ₆알킬, 할로겐화 C₁ _- ₆알킬 또는 카르보시클릴이 히드록시, 알콕시, 시아노, C₁ _- ₆알킬, 할로겐화 C₁ _- ₆알킬 및 C(O)C_1- ₆알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 C₁ _- ₆알킬이 히드록시로 임의로 치환되고;
R¹² 및 R¹³이 독립적으로 C₁ _- ₄알킬, 할로겐화 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로겐화 C₁ _- ₄알콕시로부터 선택되고;
Z가 CH-(R^3a), N-(R^3b) 및 O로부터 선택되고;
R^3a가 C₁ _- ₆알킬 및 할로겐화 C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고;
R^3b가 수소, C₁ _- ₆알킬, 시아노 치환된 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알카노일, 히드록시 치환된 C_1-6알카노일, 아미노 치환된 C₁ _- ₆알카노일, C₁ _- ₆알콕시 치환된 C₁ _- ₆알카노일, C₃ _- ₆카르보시클릴-카르보닐, (C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, C₁ _- ₆알킬술포닐 및 C₁ _- ₆알콕시카르보닐로부터 선택되는
것인 화합물 또는 염.
제19항에 있어서,
R¹이 3-메톡시-4-(4-메틸이미다졸-1-일)페닐, 4-(1-메틸피라졸-4-일)페닐, 4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐 또는 4-옥사졸-5-일페닐로부터 선택되고;
R²가 [2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]메틸, (2-플루오로페닐)메틸, (2-히드록시-2-페닐-에틸)-메틸-아미노, (2R)-2-(히드록시메틸)인돌린-1-일, (2S)-2-(히드록시메틸)인돌린-1-일, (3-아세틸페닐)아미노, (3-메톡시페닐)메틸, (4-플루오로페닐)메틸, (4-플루오로페닐)-메틸-아미노, [(2R)-노르보르난-2-일]아미노, [(2R)-테트라히드로푸란-2-일]메틸아미노, [(2S)-테트라히드로푸란-2-일]메틸아미노, [1-(히드록시메틸)시클로펜틸]아미노, [2-(히드록시메틸)페닐]메틸-메틸-아미노, [3-(히드록시메틸)페닐]아미노, 1-(3,5-디메틸피라졸-1-일)에틸, 1-히드록시-1-메틸-에틸, 1-페닐에틸, 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸, 2-(3-플루오로페닐)에틸, 2-(히드록시메틸)-1-피페리딜, 2-시아노에틸-시클로프로필-아미노, 2-시클로헥실에틸, 2-히드록시에틸-페닐-아미노, 2-테트라히드로푸란-2-일에틸, 3-(히드록시메틸)-1-피페리딜, 4,4-디플루오로-1-피페리딜, 벤질, 벤질-(2-히드록시에틸)아미노, 벤질아미노, 벤질옥시, 시클로헥실아미노, 시클로헥실-메틸-아미노, 시클로펜톡시메틸, 시클로펜틸메틸, 에틸-(테트라히드로푸란-2-일메틸)아미노, 인돌린-1-일, 메톡시-페닐-메틸, 메틸-(2-피리딜메틸)아미노, 메틸-(3-피리딜메틸)아미노, p-톨릴메틸, 테트라히드로피란-4-일메틸 및 테트라히드로피란-4-일메틸아미노로부터 선택되고;
Z가 CH-(R^3a), N-(R^3b) 및 O로부터 선택되고;
R^3a가 트리플루오로메틸이고;
R^3b가 수소, (2S)-2히드록시프로파노일, 2-디메틸아미노아세틸, 2-히드록시아세틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시아세틸, 아세틸, 시아노메틸, 시클로프로판카르보닐, 디메틸카르바모일, 에톡시카르보닐, 에틸술포닐, 메톡시카르보닐, 메틸, 메틸술포닐, 프로파노일 및 프로필로부터 선택되는
것인 화합물 또는 염.
제19항에 있어서,
R¹이 3-메톡시-4-(4-메틸이미다졸-1-일)페닐, 4-(1-메틸피라졸-4-일)페닐, 4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐 또는 4-옥사졸-5-일페닐로부터 선택되고;
R²가 [2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]메틸, (2-플루오로페닐)메틸, (2-히드록시-2-페닐-에틸)-메틸-아미노, (2R)-2-(히드록시메틸)인돌린-1-일, (2S)-2-(히드록시메틸)인돌린-1-일, (3-아세틸페닐)아미노, (3-메톡시페닐)메틸, (4-플루오로페닐)메틸, (4-플루오로페닐)-메틸-아미노, [(2R)-노르보르난-2-일]아미노, [(2R)-테트라히드로푸란-2-일]메틸아미노, [(2S)-테트라히드로푸란-2-일]메틸아미노, [1-(히드록시메틸)시클로펜틸]아미노, [2-(히드록시메틸)페닐]메틸-메틸-아미노, [3-(히드록시메틸)페닐]아미노, 1-(3,5-디메틸피라졸-1-일)에틸, 1-히드록시-1-메틸-에틸, 1-페닐에틸, 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸, 2-(3-플루오로페닐)에틸, 2-(히드록시메틸)-1-피페리딜, 2-시아노에틸-시클로프로필-아미노, 2-시클로헥실에틸, 2-히드록시에틸-페닐-아미노, 2-테트라히드로푸란-2-일에틸, 3-(히드록시메틸)-1-피페리딜, 4,4-디플루오로-1-피페리딜, 벤질, 벤질-(2-히드록시에틸)아미노, 벤질아미노, 벤질옥시, 시클로헥실아미노, 시클로헥실-메틸-아미노, 시클로펜톡시메틸, 시클로펜틸메틸, 에틸-(테트라히드로푸란-2-일메틸)아미노, 인돌린-1-일, 메톡시-페닐-메틸, 메틸-(2-피리딜메틸)아미노, 메틸-(3-피리딜메틸)아미노, p-톨릴메틸, 테트라히드로피란-4-일메틸 및 테트라히드로피란-4-일메틸아미노로부터 선택되고;
Z가 CH-R^3a, N-R^3b, O 및 S로부터 선택되고;
R^3a가 트리플루오로메틸이고;
R^3b가 수소, (2S)-2-히드록시프로파노일, 2-디메틸아미노아세틸, 2-히드록시아세틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시아세틸, 아세틸, 시아노메틸, 시클로프로판카르보닐, 디메틸카르바모일, 에톡시카르보닐, 에틸술포닐, 메톡시카르보닐, 메틸, 메틸술포닐, 프로파노일 및 프로필로부터 선택되는
것인 화합물 또는 염.
2-((2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(페닐)아미노)에탄올;
2-((6-메틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(페닐)아미노)에탄올;
N2-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-N4-페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
6-메틸-N2-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-N4-페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
N4-벤질-N2-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2,4-디아민;
N4-벤질-N2-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-N4-페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
2-(2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-(페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄올;
(S)-(1-(6-메틸-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)인돌린-2-일)메탄올;
N4-((2R)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-6-메틸-N2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
N4-시클로헥실-N4,6-디메틸-N2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
4-(벤질옥시)-N-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민;
(R)-(1-(6-메틸-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)인돌린-2-일)메탄올;
2-((2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-6-프로필-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(페닐)아미노)에탄올;
1-(4-((2-히드록시에틸)(페닐)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)프로판-1-온;
시클로프로필(4-((2-히드록시에틸)(페닐)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)메타논;
2-(디메틸아미노)-1-(4-((2-히드록시에틸)(페닐)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논;
1-(4-((2-히드록시에틸)(페닐)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-2-메톡시에타논;
2-히드록시-1-(4-((2-히드록시에틸)(페닐)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논;
(S)-2-히드록시-1-(4-((2-히드록시에틸)(페닐)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)프로판-1-온;
2-((6-(메틸술포닐)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(페닐)아미노)에탄올;
2-((6-(에틸술포닐)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(페닐)아미노)에탄올;
메틸 4-((2-히드록시에틸)(페닐)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트;
에틸 4-((2-히드록시에틸)(페닐)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트;
4-((2-히드록시에틸)(페닐)아미노)-N,N-디메틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복스아미드;
1-(4-(시클로헥실아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논;
(S)-1-(2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논;
1-(4-((2-히드록시에틸)(페닐)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논;
1-(4-(3-(히드록시메틸)페닐아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논;
(S)-1-(4-(2-(히드록시메틸)인돌린-1-일)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논;
3-((6-아세틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(시클로프로필)아미노)프로판니트릴;
1-(4-(벤질(2-히드록시에틸)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논;
1-(3-(6-아세틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)에타논;
1-(4-((2-히드록시-2-페닐에틸)(메틸)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논;
1-(4-(1-(히드록시메틸)시클로펜틸아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논;
1-(4-(메틸(피리딘-3-일메틸)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논;
(R)-1-(4-(2-(히드록시메틸)인돌린-1-일)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논;
2-((6-메틸-2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(페닐)아미노)에탄올;
2-((2-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐아미노)-6-프로필-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)(페닐)아미노)에탄올;
2-(4-벤질-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄올;
4-벤질-6-메틸-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민;
4-벤질-N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민;
4-(4-플루오로벤질)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민 6-옥시드;
4-벤질-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민;
N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민;
2-(4-(2-시클로헥실에틸)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄올;
2-(2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-(4-메틸벤질)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄올;
2-(4-(3-플루오로페네틸)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄올;
6-메틸-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민;
4-(3-플루오로페네틸)-6-메틸-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민;
4-(2-플루오로벤질)-6-메틸-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민;
4-(3-메톡시벤질)-6-메틸-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민;
4-(2-시클로헥실에틸)-6-메틸-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민;
4-(시클로펜틸메틸)-6-메틸-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민;
2-(4-(2-플루오로벤질)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄올;
2-(4-(3-메톡시벤질)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄올;
1-(4-(2-시클로헥실에틸)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논;
1-(2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-(4-메틸벤질)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논;
1-(4-(3-플루오로페네틸)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논;
6-메틸-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민;
2-(2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄올;
1-(2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논;
4-(4-플루오로벤질)-N-[4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민 6-옥시드;
4-(메톡시(페닐)메틸)-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민;
4-[메톡시(페닐)메틸]-N-[4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민 6,6-디옥시드;
N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민;
4-벤질-N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민;
N4-시클로헥실-6-메틸-N2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
6-메틸-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-(1-페닐에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민;
6-메틸-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-(1-페닐에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민;
(S)-(1-(6-메틸-2-(메틸(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)인돌린-2-일)메탄올;
(S)-6-메틸-N2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-N4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
(R)-6-메틸-N2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-N4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
2-(4-벤질-2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄올;
2-(벤질(6-메틸-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에탄올;
2-(4-(에틸((테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄올;
3-(시클로프로필(6-메틸-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)아미노)프로판니트릴;
6-메틸-N2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-N4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
(R)-2-(2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄올;
2-(4-(에틸((테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄올;
N4-에틸-6-메틸-N2-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-N4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
(S)-6-메틸-N2-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-N4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
(R)-6-메틸-N2-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-N4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
6-메틸-N2-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-N4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
2-(2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에탄올;
4-메틸-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-6-(1-페닐에틸)피리미딘-2-아민;
1-(4-(시클로헥실(메틸)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논;
1-(4-((4-플루오로페닐)(메틸)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논;
1-(4-(인돌린-1-일)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논;
1-(4-((2-(히드록시메틸)벤질)(메틸)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논;
1-(4-(메틸(피리딘-2-일메틸)아미노)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논;
1-(4-(3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논;
1-(4-(2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-(4-(옥사졸-5-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논;
N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-(3-메톡시벤질)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민;
1-(2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-(3-메톡시벤질)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논;
1-(4-(3-메톡시벤질)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논;
1-(4-(2-플루오로벤질)-2-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논;
4-(4-플루오로벤질)-N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-아민;
N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-(3-메톡시벤질)-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민;
4-(메톡시(페닐)메틸)-N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민;
N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-(2-(테트라히드로푸란-2-일)에틸)-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민;
2-(2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-4-일)프로판-2-올;
4-(1-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)-N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민;
2-(4-벤질-2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)아세토니트릴;
4-벤질-N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민;
1-(4-벤질-2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논;
1-(4-(1-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)-2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논;
4-(시클로펜틸옥시메틸)-N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민;
1-(2-(2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-4-일)에틸)피롤리딘-2-온;
1-(2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-(2-(테트라히드로푸란-2-일)에틸)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)에타논;
N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-6-메틸-4-(2-(테트라히드로푸란-2-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민;
4-((1,3-디플루오로프로판-2-일옥시)메틸)-N-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민; 및
4-벤질-N-[4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-2-아민 6-옥시드
로부터 선택되는, 유리 염기로서의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
활성 성분으로서 치료 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, Aβ-관련 병리상태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 Aβ-관련 병리상태를 치료 또는 예방하는 방법.
포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물, 및 1종 이상의 인지 증진제, 기억 증진제 또는 아세틸 콜린 에스테라제 억제제, 항염증제 또는 비정형 항정신병제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 Aβ-관련 병리상태를 치료 또는 예방하는 방법.
제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 Aβ-관련 병리상태가 다운 증후군, β-아밀로이드 혈관병증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌 출혈, 인지 장애와 관련된 질병, MCI ("경도 인지 장애"), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병과 관련된 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병과 관련된 신경변성, 복합성 혈관 기원의 치매, 퇴행증 기원의 치매, 초로기 치매, 노인성 치매, 파킨슨병과 관련된 치매, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저 변성인 방법.