KR102039764B1 - 신규 티에노피리미딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도 - Google Patents

신규 티에노피리미딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도 Download PDF

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KR102039764B1
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112014103823028-pct00136

상기 식에서, R6은 -CONH2 또는 -C(Rα)(Rβ)(OH) 기이고; R은 치환된 페닐 또는 헤테로아릴 기이고; R7은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이다.

Description

신규 티에노피리미딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도 {NOVEL THIENOPYRIMIDINE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF AND THERAPEUTIC USES THEREOF}
본 발명은 신규 티에노피리미딘 유도체, 그의 제조 방법, 및 또한 특히 ALK 키나제 억제를 통한 항암제로서의 그의 치료 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 ALK 키나제 조절을 통한 항암 활성을 갖는, 이러한 유도체를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
현재, 화학요법에서 사용되는 대부분의 상업용 화합물은 부작용 및 환자에 의한 내성의 관점에서 상당한 문제를 갖는 세포독성 화합물이다. 이러한 부작용은 사용된 의약이 건강한 세포를 제외한 암 세포에 대해서만 선택적으로 작용하는 한, 제한될 수 있다. 이에 따라, 화학요법의 부작용을 제한하기 위한 해결책 중 하나는, 암 세포에서 우세하게 발현되고, 건강한 세포에서는 거의 또는 전혀 발현되지 않는 대사 경로 또는 이러한 경로의 구성 요소에 작용하는 의약을 사용하는 것으로 이루어질 수 있다. 단백질 키나제는 특정 단백질 잔기, 예컨대 티로신, 세린 또는 트레오닌 잔기의 히드록실 기의 인산화를 촉매하는 효소의 패밀리이다. 이러한 인산화는 단백질 기능을 광범위하게 변형시킬 수 있고; 따라서, 단백질 키나제는 특히 대사, 세포 증식, 세포 부착 및 운동성, 세포 분화 또는 세포 생존을 비롯한 매우 다양한 세포 과정의 조절에서 중요한 역할을 수행하고, 일부 단백질 키나제는 세포 주기 사건의 개시, 전개 및 완결에서 중추적인 역할을 수행한다.
단백질 키나제의 활성이 관련된 다양한 세포 기능 중에서, 특정 과정은 특정 질환을 치료하기 위한 매력적인 표적을 나타낸다. 예로서, 단백질 키나제가 필수적인 역할을 할 수 있는 과정인 혈관신생 및 세포 주기의 제어 및 또한 세포 증식의 제어가 특히 언급될 수 있다. 이러한 과정은 특히 고형 종양의 성장 및 또한 다른 질환에 필수적이다. 특히, 상기 키나제를 억제하는 분자는 암에서 관찰되는 것과 같은 바람직하지 않은 세포 증식을 제한할 수 있으며, 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병 또는 다른 뉴런 아폽토시스의 예방, 조절 또는 치료에 개입할 수 있다.
ALK 키나제 (또는 역형성 림프종 키나제)는 인슐린 수용체 서브패밀리에 속하는 티로신 키나제 수용체이다. ALK는 신생아의 뇌에서 우세하게 발현되고, 이는 뇌 발달에서의 ALK의 가능한 역할을 시사한다.
ALK는 초기에 대세포 역형성 림프종에서 구성적으로 활성화된 종양원성 융합 단백질의 형태로 확인되었다. 특히, 돌연변이 단백질 뉴클레오포스민 (NMP)/ALK가 그의 종양원성 활성의 원인이 되는 활성 티로신 키나제 도메인을 갖는다는 것이 증명되었다 (문헌 [Falini, B. et al., Blood, 1999, 94, 3509-3515; Morris, S.W. et al., Brit. J. Haematol, 2001, 113, 275-295; Duyster et al.; Kutok & Aster]). 최근에, 비슷한 형태의 융합 단백질이 다른 유형의 인간 암: DLBCL 미만성 거대 B-세포 림프종, IMT 염증성 근섬유모세포성 종양, 난소암, 유방암, 결장직장암, 교모세포종 및 또한 비소세포 폐 암종 (NSCLC)에서 확인되었다. NSCLC 암은 인간에서 흔하고 치명적이다. 또한, ALK 유전자 증폭 및 또한 활성 돌연변이는 신경모세포종에서 발견되었다. 건강한 성인에서, ALK 발현은 낮고, 뉴런 조직에 국한된다. 따라서, ALK는 많은 유형의 암에서 치료 표적이다 (문헌 [Cheng and Ott, Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 236-249]).
본 발명의 목적은 암 치료를 위해 의도된 신규 ALK 키나제-억제 화합물을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112014103823028-pct00001
상기 식에서,
R6은 -CONH2 또는 -C(Rα)(Rβ)(OH) 기이고 여기서 Rα 및 Rβ는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C6) 알킬 기이거나, 또는 이들을 보유하는 탄소 원자와 함께 3- 내지 5-원 카르보사이클을 형성하고;
R은 R1, R'1, R2 및 R3으로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴 기이고;
R1은 수소 원자이거나 또는 하기 기: (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬 및 아릴로부터 선택되고, 이들 기는 아미노, 히드록실, 티올, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬아미노, 아릴옥시, 아릴(C1-C6)알콕시, 시아노, 할로(C1-C6)알킬, 카르복실 및 카르복시(C1-C6)알킬로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 또는 여러 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R'1은 수소 원자 또는 (C1-C6)알콕시 기이고;
R2는
- 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C1-C6)알콕시 기;
- 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-CH2- 또는 헤테로아릴 기
(여기서 각각의 상기 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-CH2- 및 헤테로아릴 기는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C6)알콕시, 헤테로시클로알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, NR4R5 및 OR4로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 또는 여러 개의 치환기로 임의로 치환되고;
상기 (C1-C6)알킬 기는 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알콕시, 헤테로시클로알킬, NH2 또는 OH 기로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬 기 또는 헤테로시클로알킬 기이거나;
또는 다르게는 R4 및 R5는 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 고리를 형성함);
- NRaRb 기 (여기서 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로
. 수소 원자;
. 헤테로시클로알킬 기 (상기 헤테로시클로알킬 기는 (C1-C6)알킬 기로 임의로 치환됨); 또는
. (C1-C6)알킬 기 (상기 알킬 기는 NR4R5 기로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬 기 또는 헤테로시클로알킬 기이거나;
또는 다르게는 R4 및 R5는 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 고리를 형성함)임)
로부터 선택되고;
R3은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알킬 기이고;
R이 페닐 기인 경우에, 페닐 기 상의 2개의 인접한 치환기는 함께 이들을 보유하는 페닐과 융합된 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 이 헤테로시클로알킬은 옥소 기 및 (C1-C6)알킬 기로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 또는 여러 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R7은 아릴 기 또는 헤테로아릴 기이고, 이 기는 시아노, 할로겐, (C1-C6)알킬, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 및 OR8로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 또는 여러 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서,
R'4는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 또는 아릴 기이고, 상기 알킬 및 아릴 기는 할로겐 원자 또는 NH2 또는 OH 기로 임의로 치환되고;
n은 1 또는 2이고;
R8은 할로(C1-C6)알킬 기이다.
화학식 I의 화합물에서, 질소 원자(들)는 임의로 산화된 형태 (N-옥시드)일 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 I'의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I'>
Figure 112014103823028-pct00002
상기 식에서,
R은 R1, R'1, R2 및 R3으로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴 기이고;
R1은 수소 원자이거나 또는 하기 기: (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬 및 아릴로부터 선택되고, 이들 기는 아미노, 히드록실, 티올, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬아미노, 아릴옥시, 아릴(C1-C6)알콕시, 시아노, 할로(C1-C6)알킬, 카르복실 및 카르복시(C1-C6)알킬로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 또는 여러 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R'1은 수소 원자 또는 (C1-C6)알콕시 기이고;
R2는
- 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C1-C6)알콕시 기;
- 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-CH2- 또는 헤테로아릴 기
(여기서 각각의 상기 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-CH2- 및 헤테로아릴 기는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C6)알콕시, 헤테로시클로알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, NR4R5 및 OR4로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 또는 여러 개의 치환기로 임의로 치환되고;
상기 (C1-C6)알킬 기는 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알콕시, 헤테로시클로알킬, NH2 또는 OH 기로 임의로 치환됨);
- NRaRb 기 (여기서 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로
. 수소 원자;
. 헤테로시클로알킬 기 (상기 헤테로시클로알킬 기는 (C1-C6)알킬 기로 임의로 치환됨); 또는
. (C1-C6)알킬 기 (상기 알킬 기는 NR4R5 기로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬 기 또는 헤테로시클로알킬 기이거나;
또는 다르게는 R4 및 R5는 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 고리를 형성함)임)
로부터 선택되고;
R3은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알킬 기이고;
R이 페닐 기인 경우에, 페닐 기 상의 2개의 인접한 치환기는 함께 이들을 보유하는 페닐과 융합된 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 이 헤테로시클로알킬은 옥소 기 및 (C1-C6)알킬 기로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 또는 여러 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R7은 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 이 기는 시아노, 할로겐, (C1-C6)알킬, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 및 OR8로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 또는 여러 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서,
R'4는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 또는 아릴 기이고; 상기 알킬 및 아릴 기는 할로겐 원자 또는 NH2 또는 OH 기로 임의로 치환되고;
n은 1 또는 2이고;
R8은 할로(C1-C6)알킬 기이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 I"의 화합물에 관한 것이다:
<화학식 I">
Figure 112014103823028-pct00003
상기 식에서,
Rα 및 Rβ는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기이거나; 또는 Rα 및 Rβ는 이들을 보유하는 탄소 원자와 함께 3- 내지 5-원 카르보사이클을 형성할 수 있고;
R은 R1, R'1, R2 및 R3으로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴 기이고;
R1은 수소 원자이거나 또는 하기 기: (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬 및 아릴로부터 선택되고, 이들 기는 아미노, 히드록실, 티올, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬아미노, 아릴옥시, 아릴(C1-C6)알콕시, 시아노, 할로(C1-C6)알킬, 카르복실 및 카르복시(C1-C6)알킬로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 또는 여러 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R'1은 수소 원자 또는 (C1-C6)알콕시 기를 나타내고;
R2는
- 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C1-C6)알콕시 기;
- 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-CH2- 또는 헤테로아릴 기
(여기서 각각의 상기 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-CH2- 및 헤테로아릴 기는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C6)알콕시, 헤테로시클로알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, NR4R5 및 OR4로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 또는 여러 개의 치환기로 임의로 치환되고;
상기 알킬 기는 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알콕시, 헤테로시클로알킬, NH2 또는 OH 기로 임의로 치환됨);
- NRaRb 기 (여기서 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로
. 수소 원자;
. 헤테로시클로알킬 기 (상기 헤테로시클로알킬 기는 (C1-C6)알킬 기로 임의로 치환됨); 또는
. (C1-C6)알킬 기 (상기 알킬 기는 NR4R5 기로 임의로 치환되고;
여기서,
R4 및 R5는 각각 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬 기 또는 헤테로시클로알킬 기이거나;
또는 다르게는 R4 및 R5는 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 고리를 형성함)임)
로부터 선택되고;
R3은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알킬 기이고;
R이 페닐 기인 경우에, 페닐 기 상의 2개의 인접한 치환기는 함께 이들을 보유하는 페닐과 융합된 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 이 헤테로시클로알킬은 옥소 기 및 (C1-C6)알킬 기로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 또는 여러 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R7은 아릴 기 또는 헤테로아릴 기이고, 이 기는 시아노, 할로겐, (C1-C6)알킬, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 및 OR8로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 또는 여러 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서,
R'4는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 또는 아릴 기이고, 상기 알킬 및 아릴 기는 할로겐 원자 또는 NH2 또는 OH 기로 임의로 치환되고;
n은 1 또는 2이고;
R8은 할로(C1-C6)알킬 기이다.
또한, 화학식 I의 화합물의 전구체 (전구약물)가 본 발명 내에 있다.
화학식 I, I' 또는 I"의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 또한 라세미 혼합물을 비롯한 그의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I, I' 또는 I"의 화합물은 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I, I' 또는 I"의 화합물은 제약상 허용되는 염 형태로 존재할 수 있다.
이러한 염은 제약상 허용되는 산으로 제조되지만, 예를 들어 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물을 정제 또는 단리시키는데 유용한 다른 산의 염 또한 본 발명의 일부이다.
본 발명의 문맥에서,
- 표현 "t 및 z가 1 내지 7의 값을 취할 수 있는 것인 Ct-Cz"는 t 내지 z개의 탄소 원자를 가질 수 있는 탄소-기재 쇄를 의미하며, 예를 들어 C1-C3은 1 내지 3개의 탄소 원자를 가질 수 있는 탄소-기재 쇄를 의미하고;
- 용어 "할로겐 원자"는 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 의미하고;
- 용어 "알킬 기"는 달리 언급되지 않는 한 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형, 포화, 탄화수소-기재 지방족 기를 의미하며, 예로서 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 또는 펜틸 기가 언급될 수 있고;
- 용어 "시클로알킬 기"는 달리 언급되지 않는 한 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 시클릭 탄소-기재 기를 의미하며, 예로서 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등의 기가 언급될 수 있고;
- 용어 "할로알킬 기"는 하나 이상의 수소가 할로겐 원자로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미하며, 예로서 플루오로알킬, 특히 CF3 또는 CHF2가 언급될 수 있고;
- 용어 "알콕시 기"는 O-알킬 라디칼을 의미하고, 여기서 알킬 기는 상기 정의된 바와 같으며, 예로서 -O-(C1-C4)알킬 기, 특히 -O-메틸 기, -O-에틸 기, -O-C3알킬 기로서 -O-프로필 기, -O-이소프로필 기, 및 -O-C4알킬 기로서 -O-부틸, -O-이소부틸 또는 -O-tert-부틸 기가 언급될 수 있고;
- 용어 "아릴 기"는 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 시클릭 방향족 기를 의미하며, 아릴 기의 예로서 페닐 또는 나프틸 기가 언급될 수 있고;
- 용어 "헤테로아릴"은 O, S 또는 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10-원 방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 기를 의미하며, 예로서 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 이소벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐 기를 언급할 수 있고;
1 내지 4개의 질소 원자를 비롯한 5 내지 6개의 원자를 포함하는 헤테로아릴로서, 특히 하기 대표적인 기: 피롤릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴 및 1,2,3-트리아지닐이 언급될 수 있고;
또한, 헤테로아릴, 티오페닐로서, 옥사졸릴, 푸라자닐, 1,2,4-티아디아졸릴, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리딘, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 신놀리닐, 벤조푸라자닐, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 티에노피리딜, 티에노피리미디닐, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 벤조아자인돌, 1,2,4-트리아지닐, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 카르바졸릴, 및 또한 이들의 융합 또는 페닐 핵과의 융합으로부터 생성된 상응하는 기가 언급될 수 있고;
- 용어 "헤테로시클로알킬"은 O, S 또는 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 10-원, 포화 또는 부분 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 기를 의미하고; 헤테로시클로알킬 기는 탄소 원자를 통해 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있고; 용어 비시클릭 헤테로시클로알킬은 융합된 비사이클 및 스피로-유형 고리를 포함한다.
5 내지 6개의 원자를 포함하는 포화 헤테로시클로알킬로서, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 피롤리디닐, 아제피닐, 옥사제피닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라히드로티오페닐, 디티올라닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로티오피라닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐 또는 이속사졸리디닐이 언급될 수 있다.
헤테로시클로알킬 중에서, 예로서 비시클릭 기, 예컨대 (8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 옥타히드로인도질리닐, 디아제파닐, 디히드로이미다조피라지닐 및 디아자비시클로헵타닐 기, 또는 다르게는 디아자스피로 고리, 예컨대 1,7-디아자스피로[4.4]논-7-일 또는 1-에틸-1,7-디아자스피로[4.4]논-7-일이 언급될 수 있다.
헤테로시클로알킬이 치환되는 경우에, 치환(들)은 하나 (또는 그 초과)의 탄소 원자(들) 상에서 및/또는 헤테로원자(들) 상에서 일어날 수 있다. 헤테로시클로알킬이 여러 개의 치환기를 포함하는 경우에, 이들은 하나의 동일한 원자 또는 상이한 원자에 의해 보유될 수 있다.
상기 언급된 "알킬", "시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴" 및 "헤테로시클로알킬" 라디칼은 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 이들 치환기 중에서, 하기 기: 아미노, 히드록실, 티올, 옥소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 아릴옥시, 아릴알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르복시 또는 카르복시알킬이 언급될 수 있다.
- 용어 "알킬티오"는 S-알킬 기를 의미하고, 알킬 기는 상기 정의된 바와 같고;
- 용어 "알킬아미노"는 NH-알킬 기를 의미하고, 알킬 기는 상기 정의된 바와 같고;
- 용어 "아릴옥시"는 O-아릴 기를 의미하고, 아릴 기는 상기 정의된 바와 같고;
- 용어 "아릴알콕시"는 아릴-알콕시- 기를 의미하고, 아릴 및 알콕시 기는 상기 정의된 바와 같고;
- 용어 "카르복시알킬"은 HOOC-알킬- 기를 의미하고, 알킬 기는 상기 정의된 바와 같으며, 카르복시알킬 기의 예로서 특히 카르복시메틸 또는 카르복시에틸이 언급될 수 있고;
- 용어 "카르복실"은 COOH 기를 의미하고;
- 용어 "옥소"는 "=O"를 의미한다.
알킬 라디칼이 아릴 기로 치환되는 경우에, 용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬" 라디칼이 사용된다. "아릴알킬" 또는 "아르알킬" 라디칼은 아릴-알킬- 라디칼이고, 아릴 및 알킬 기는 상기 정의된 바와 같다. 아릴알킬 라디칼 중에서, 특히 벤질 또는 페네틸 라디칼이 언급될 수 있다.
하위군 1은 R6이 -CONH2 또는 -C(Rα)(Rβ)(OH) 기이고, 여기서 Rα 및 Rβ가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기인
화학식 I의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 2는 R6이 -CONH2, -CH2OH 또는 C(CH3)2OH인
화학식 I의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 3은 R이 R1, R'1, R2 및 R3으로 치환된 페닐, 피리디닐 또는 피라졸릴 기이고; R1, R'1, R2 및 R3이 화학식 I에 정의된 바와 같은 것인
화학식 I의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 4는 R이 하기 기:
Figure 112014103823028-pct00004
로부터 선택되고;
R1, R'1, R2 및 R3이 화학식 I에 정의된 바와 같은 것인
화학식 I의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 5는 R이 (A), (E) 또는 (F) 기
Figure 112014103823028-pct00005
이고;
R1, R'1, R2 및 R3이 화학식 I에 정의된 바와 같은 것인
화학식 I의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 6은 R이 (A) 기
Figure 112014103823028-pct00006
이고;
R1, R'1, R2 및 R3이 화학식 I에 정의된 바와 같은 것인
화학식 I의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 7은 R1이 수소 원자이거나 또는 하기 기: (C1-C6)알킬, 예컨대 메틸 또는 이소프로필, (C1-C6)알콕시, 예컨대 메톡시 또는 이소프로필옥시, (C3-C7)시클로알킬, 예컨대 시클로부틸, 및 아릴, 예컨대 페닐로부터 선택된 것인
화학식 I의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 8은 R1이 이소프로필옥시 기인
화학식 I의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 9는 R'1이 수소 원자 또는 이소프로필옥시 기인
화학식 I의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 10은 R'1이 수소 원자인
화학식 I의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 11은 R2가
- 수소 또는 염소 원자, 또는 메틸, 시클로프로필 또는 메톡시 기;
- 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디아제판-1-일, 디아자비시클로헵타닐, (8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 1,7-디아자스피로[4.4]논-7-일, 옥타히드로인돌리지닐, 디히드로이미다조피라지닐, 피페라지닐-CH2, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 피리디닐 기
(이들 기는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C6)알콕시, 헤테로시클로알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, NR4R5 및 OR4로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
상기 (C1-C6)알킬 기는 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알콕시, 헤테로시클로알킬, NH2 또는 OH 기로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸 또는 에틸, 또는 헤테로시클로알킬 기, 예컨대 옥세타닐이거나;
또는 다르게는 R4 및 R5는 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 고리, 예컨대 피롤리디닐을 형성함);
- NRaRb 기 (여기서 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로
. 수소 원자;
. 피페리디닐 기 또는 테트라히드로피라닐 기 (여기서 각각의 상기 피페리디닐 및 테트라히드로피라닐 기는 독립적으로 (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸로 임의로 치환됨); 또는
. 메틸 또는 에틸 기 (상기 기는 NR4R5 기로 임의로 치환되고;
여기서,
R4 및 R5는 각각 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸 또는 에틸, 또는 헤테로시클로알킬 기, 예컨대 옥세타닐이거나;
또는 다르게는 R4 및 R5는 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 고리, 예컨대 피롤리디닐을 형성함)임)
로부터 선택되고;
R3이 수소 원자, 할로겐 원자, 예컨대 플루오린, 또는 (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸이고;
R이 화학식 (A)에 상응하는 경우에, R2 및 R3이 함께 이들을 보유하는 페닐과 융합된 아제피닐 또는 옥사제피닐 고리를 형성할 수 있고, 이 아제피닐 또는 옥사제피닐이 옥소 기 및 (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인
화학식 I의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 12는 R2가 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디아제판-1-일, 디아자비시클로헵타닐, (8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 1,7-디아자스피로[4.4]논-7-일, 옥타히드로인돌리지닐, 디히드로이미다조피라지닐, 피페라지닐-CH2, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 피리디닐 기이고;
이들 기가 (C1-C6)알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 이소프로필, (C3-C7)시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, (C1-C6)알콕시, 예컨대 메톡시, 헤테로시클로알킬, 예컨대 옥세타닐 또는 피롤리디닐, 카르복시(C1-C6)알킬, 예컨대 C(O)O(CH3)3, NR4R5 및 OH로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
상기 알킬 기가 (C1-C6)알콕시 기, 예컨대 메톡시, 또는 OH로 임의로 치환되고;
R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸 또는 에틸, 또는 헤테로시클로알킬 기, 예컨대 옥세타닐이거나;
또는 다르게는 R4 및 R5가 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 고리, 예컨대 피롤리디닐을 형성하고;
R3이 수소 원자, 할로겐 원자, 예컨대 플루오린, 또는 (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸인
화학식 I의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 13은 R2가 피페리디닐 또는 피페라지닐 기이고, 이들 기가 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C6)알콕시, 헤테로시클로알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, NR4R5 및 OR4로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
상기 알킬 기가 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알콕시, 헤테로시클로알킬, NH2 또는 OH 기로 임의로 치환되고;
R4 및 R5가 화학식 I에 정의된 바와 같고;
R3이 수소 원자, 할로겐 원자, 예컨대 플루오린, 또는 (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸인
화학식 I의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 14는 R2가 피페리디닐 또는 피페라지닐 기이고, 이들 기가 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, OH, 옥세타닐, 피롤리디닐, C(O)O(CH3)3, NR4R5 및 OR4 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
상기 메틸, 에틸 및 이소프로필 기가 (C1-C6)알콕시 기, 예컨대 메톡시, 또는 OH로 임의로 치환되고;
R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸, 또는 헤테로시클로알킬 기, 예컨대 옥세타닐이고;
R3이 수소 또는 플루오린 원자 또는 메틸인
화학식 I의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 15는 R2가 피페리디닐 또는 피페라지닐 기이고, 이들 기가 메틸, 에틸 또는 이소프로필 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R3이 수소 또는 플루오린 원자 또는 메틸인
화학식 I의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 16은 R2가 하기 기:
Figure 112014103823028-pct00007
로부터 선택된 기이고;
R3이 수소 또는 플루오린 원자 또는 메틸인
화학식 I의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 17은 R7이 페닐, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, 피라졸릴 또는 피롤릴 기이고, 이 기가 시아노, 할로겐, (C1-C6)알킬, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 및 OR8로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서,
R'4가 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 또는 아릴 기이고, 상기 알킬 및 아릴 기가 할로겐 원자 또는 NH2 또는 OH 기로 임의로 치환되고;
n이 1 또는 2이고;
R8이 할로(C1-C6)알킬 기인
화학식 I의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 18은 R7이 페닐, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, 피라졸릴 또는 피롤릴 기이고, 이 기가 시아노, 할로겐, 예컨대 염소 또는 플루오린, (C1-C6)알킬, 예컨대 메틸, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(O)nR'4 및 OR8로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서,
R'4가 (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸 또는 에틸이고;
n이 1이고;
R8이 할로(C1-C6)알킬 기, 예컨대 CF3 또는 CHF2인
화학식 I의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 19는 R, R6 및 R7이 상기 하위군 1 내지 18 중 하나에 정의되어 있는 것인 화학식 I의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 20은 R6이 -CONH2 또는 -C(Rα)(Rβ)(OH) 기이고, 여기서 Rα 및 Rβ가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기이고;
R이 R1, R'1, R2 및 R3으로 치환된 페닐, 피리디닐 또는 피라졸릴 기이고;
R1이 수소 원자이거나 또는 하기 기: (C1-C6)알킬, 예컨대 메틸 또는 이소프로필, (C1-C6)알콕시, 예컨대 메톡시 또는 이소프로필옥시, (C3-C7)시클로알킬, 예컨대 시클로부틸, 및 아릴, 예컨대 페닐로부터 선택되고;
R'1이 수소 원자 또는 이소프로필옥시 기이고;
R2가
- 수소 또는 염소 원자, 또는 메틸, 시클로프로필 또는 메톡시 기;
- 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디아제판-1-일, 디아자비시클로헵타닐, (8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 1,7-디아자스피로[4.4]논-7-일, 옥타히드로인돌리지닐, 디히드로이미다조피라지닐, 피페라지닐-CH2, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 피리디닐 기
(이들 기는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C6)알콕시, 헤테로시클로알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, NR4R5 및 OR4로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
상기 알킬 기는 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알콕시, 헤테로시클로알킬, NH2 또는 OH 기로 임의로 치환됨);
- NRaRb 기 (여기서 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로
. 수소 원자;
. 피페리디닐 또는 테트라히드로피라닐 기 (상기 기는 (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸로 임의로 치환됨); 또는
. 메틸 또는 에틸 기 (상기 기는 NR4R5 기로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸 또는 에틸, 또는 헤테로시클로알킬 기, 예컨대 옥세타닐이거나;
또는 다르게는 R4 및 R5는 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 고리, 예컨대 피롤리디닐을 형성함)임);
로부터 선택되고;
R3이 수소 원자, 할로겐 원자, 예컨대 플루오린, 또는 (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸이고;
R이 화학식 (A)에 상응하는 경우에, R2 및 R3이 함께 이들을 보유하는 페닐과 융합된 아제피닐 또는 옥사제피닐 고리를 형성할 수 있고, 이 아제피닐 또는 옥사제피닐 고리가 옥소 기 및 (C1-C6)알킬 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R7이 페닐, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, 피라졸릴 또는 피롤릴 기이고, 이 기가 시아노, 할로겐, (C1-C6)알킬, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 및 OR8로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서,
R'4가 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 또는 아릴 기이고, 상기 알킬 및 아릴 기가 할로겐 원자 또는 NH2 또는 OH 기로 임의로 치환되고;
n이 1 또는 2이고;
R8이 할로(C1-C6)알킬 기인
화학식 I의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 21은 R6이 -CONH2 또는 -C(Rα)(Rβ)(OH) 기이고, 여기서 Rα 및 Rβ가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기이고;
R이 하기 기:
Figure 112014103823028-pct00008
로부터 선택되고;
R1이 수소 원자이거나 또는 하기 기: (C1-C6)알킬, 예컨대 메틸 또는 이소프로필, (C1-C6)알콕시, 예컨대 메톡시 또는 이소프로필옥시, (C3-C7)시클로알킬, 예컨대 시클로부틸, 및 아릴, 예컨대 페닐로부터 선택되고;
R'1이 수소 원자 또는 이소프로필옥시 기이고;
R2가 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디아제판-1-일, 디아자비시클로헵타닐, (8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 1,7-디아자스피로[4.4]논-7-일, 옥타히드로인돌리지닐, 디히드로이미다조피라지닐, 피페라지닐-CH2, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 피리디닐 기이고;
이들 기가 (C1-C6)알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 이소프로필, (C3-C7)시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, (C1-C6)알콕시, 예컨대 메톡시, 헤테로시클로알킬, 예컨대 옥세타닐 또는 피롤리디닐, 카르복시(C1-C6)알킬, 예컨대 C(O)O(CH3)3, NR4R5 및 OH로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
상기 (C1-C6)알킬 기가 (C1-C6)알콕시 기, 예컨대 메톡시, 또는 OH로 임의로 치환되고;
R4 및 R5가 각각 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬 기 또는 헤테로시클로알킬 기이거나;
또는 다르게는 R4 및 R5가 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 고리를 형성하고;
R3이 수소 원자, 할로겐 원자, 예컨대 플루오린, 또는 (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸이고;
R7이 페닐, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, 피라졸릴 또는 피롤릴 기이고, 이 기가 시아노, 할로겐, (C1-C6)알킬, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 및 OR8로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서,
R'4가 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 또는 아릴 기이고, 상기 알킬 및 아릴 기가 할로겐 원자 또는 NH2 또는 OH 기로 임의로 치환되고;
n이 1 또는 2이고;
R8이 할로(C1-C6)알킬 기인
화학식 I의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 22는 R6이 -CONH2 또는 -C(Rα)(Rβ)(OH) 기이고, 여기서 Rα 및 Rβ가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기이고;
R이 (A), (E) 또는 (F) 기
Figure 112014103823028-pct00009
이고;
R1이 이소프로필옥시 기이고;
R'1이 수소 원자이고;
R2가 피페리디닐 또는 피페라지닐 기이고, 이들 기가 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, OH, 옥세타닐, 피롤리디닐, C(O)O(CH3)3, NR4R5 및 OR4 기로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
상기 메틸, 에틸 및 이소프로필 기가 (C1-C6)알콕시 기, 예컨대 메톡시, 또는 OH로 임의로 치환되고;
R4 및 R5가 각각 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸, 또는 헤테로시클로알킬 기, 예컨대 옥세타닐이고;
R3이 수소 또는 플루오린 원자 또는 메틸이고;
R7이 페닐, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, 피라졸릴 또는 피롤릴 기이고, 이 기가 시아노, 할로겐, 예컨대 염소 또는 플루오린, (C1-C6)알킬, 예컨대 메틸, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(O)nR'4 및 OR8로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서,
R'4가 (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸 또는 에틸이고;
n이 1이고;
R8이 할로(C1-C6)알킬 기, 예컨대 CF3 또는 CHF2인
화학식 I의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 23은 R이 R1, R'1, R2 및 R3으로 치환된 페닐, 피리디닐 또는 피라졸릴 기이고; R1, R'1, R2 및 R3이 화학식 I'에 정의된 바와 같은 것인
화학식 I'의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 24는 R이 하기 기:
Figure 112014103823028-pct00010
로부터 선택되고;
R1, R'1, R2 및 R3이 화학식 I'에 정의된 바와 같은 것인
화학식 I'의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 25는 R이 (A), (E) 또는 (F) 기
Figure 112014103823028-pct00011
이고;
R1, R'1, R2 및 R3이 화학식 I'에 정의된 바와 같은 것인
화학식 I'의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 26은 R이 (A) 기
Figure 112014103823028-pct00012
이고;
R1, R'1, R2 및 R3이 화학식 I'에 정의된 바와 같은 것인
화학식 I'의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 27은 R1이 수소 원자이거나 또는 하기 기: (C1-C6)알킬, 예컨대 메틸 또는 이소프로필, (C1-C6)알콕시, 예컨대 메톡시 또는 이소프로필옥시, (C3-C7)시클로알킬, 예컨대 시클로부틸, 및 아릴, 예컨대 페닐로부터 선택된 것인
화학식 I'의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 28은 R1이 이소프로필옥시 기인
화학식 I'의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 29는 R'1이 수소 원자 또는 이소프로필옥시 기인
화학식 I'의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 30은 R'1이 수소 원자인
화학식 I'의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 31은 R2가
- 수소 원자, 또는 메틸, 시클로프로필 또는 메톡시 기;
- 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디아제판-1-일, 디아자비시클로헵타닐, (8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 1,7-디아자스피로[4.4]논-7-일, 옥타히드로인돌리지닐, 디히드로이미다조피라지닐, 피페라지닐-CH2, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 피리디닐 기
(이들 기는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C6)알콕시, 헤테로시클로알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, NR4R5 및 OR4로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 여러 개의 치환기로 임의로 치환되고;
상기 알킬 기는 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알콕시, 헤테로시클로알킬, NH2 또는 OH 기로 임의로 치환됨);
- NRaRb 기 (여기서 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로
. 수소 원자;
. 피페리디닐 또는 테트라히드로피라닐 기 (상기 기는 (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸로 임의로 치환됨); 또는
. 메틸 또는 에틸 기 (상기 알킬 기는 NR4R5 기로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸 또는 에틸, 또는 헤테로시클로알킬 기, 예컨대 옥세타닐이거나;
또는 다르게는 R4 및 R5는 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 고리, 예컨대 피롤리디닐을 형성함)임)
로부터 선택되고;
R3이 수소 원자, 할로겐 원자, 예컨대 플루오린, 또는 (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸이고;
R이 화학식 (A)에 상응하는 경우에, R2 및 R3이 함께 이들을 보유하는 페닐과 융합된 아제피닐 또는 옥사제피닐 고리를 형성할 수 있고, 이 아제피닐 또는 옥사제피닐 고리가 옥소 기 및 (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인
화학식 I'의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 32는 R2가 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디아제판-1-일, 디아자비시클로헵타닐, (8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 1,7-디아자스피로[4.4]논-7-일, 옥타히드로인돌리지닐, 디히드로이미다조피라지닐, 피페라지닐-CH2, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 피리디닐 기이고;
이들 기가 (C1-C6)알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 이소프로필, (C3-C7)시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, (C1-C6)알콕시, 예컨대 메톡시, 헤테로시클로알킬, 예컨대 옥세타닐 또는 피롤리디닐, 카르복시(C1-C6)알킬, 예컨대 C(O)O(CH3)3, NR4R5 및 OH로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 여러 개의 치환기로 임의로 치환되고;
상기 알킬 기가 (C1-C6)알콕시 기, 예컨대 메톡시, 또는 OH로 임의로 치환되고;
R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸 또는 에틸, 또는 헤테로시클로알킬 기, 예컨대 옥세타닐이거나;
또는 다르게는 R4 및 R5가 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 고리, 예컨대 피롤리디닐을 형성하고;
R3이 수소 원자, 할로겐 원자, 예컨대 플루오린, 또는 (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸인
화학식 I'의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 33은 R2가 피페리디닐 또는 피페라지닐 기이고, 이들 기가 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C6)알콕시, 헤테로시클로알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, NR4R5 및 OR4로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 여러 개의 치환기로 임의로 치환되고;
상기 알킬 기가 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알콕시, 헤테로시클로알킬, NH2 또는 OH 기로 임의로 치환되고;
R4 및 R5가 화학식 I에 정의된 바와 같고;
R3이 수소 원자, 할로겐 원자, 예컨대 플루오린, 또는 (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸인
화학식 I'의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 34는 R2가 피페리디닐 또는 피페라지닐 기를 나타내고, 이들 기가 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, OH, 옥세타닐, 피롤리디닐, C(O)O(CH3)3, NR4R5 및 OR4 기로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 여러 개의 치환기로 임의로 치환되고;
상기 알킬 기가 (C1-C6)알콕시 기, 예컨대 메톡시, 또는 OH로 임의로 치환되고;
R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸, 또는 헤테로시클로알킬 기, 예컨대 옥세타닐이고;
R3이 수소 또는 플루오린 원자 또는 메틸인
화학식 I'의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 35는 R2가 피페리디닐 기 또는 피페라지닐 기이고, 이들 피페리디닐 또는 피페라지닐 기가 메틸, 에틸 또는 이소프로필 기로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R3이 수소 또는 플루오린 원자 또는 메틸인
화학식 I'의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 36은 R2가 하기 기:
Figure 112014103823028-pct00013
로부터 선택된 기이고;
R3이 수소 또는 플루오린 원자 또는 메틸인
화학식 I'의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 37은 R7이 페닐, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, 피라졸릴 또는 피롤릴 기이고, 이 기가 시아노, 할로겐, (C1-C6)알킬, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 및 OR8로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서,
R'4가 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 또는 아릴 기이고, 상기 알킬 및 아릴 기가 할로겐 원자 또는 NH2 또는 OH 기로 임의로 치환되고;
n이 1 또는 2이고;
R8이 할로(C1-C6)알킬 기인
화학식 I'의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 38은 R7이 페닐, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, 피라졸릴 또는 피롤릴 기이고, 이 기가 시아노, 할로겐, 예컨대 염소 또는 플루오린, (C1-C6)알킬, 예컨대 메틸, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(O)nR'4 및 OR8로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서,
R'4가 (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸 또는 에틸이고;
n이 1이고;
R8이 할로(C1-C6)알킬 기, 예컨대 CF3 또는 CHF2인
화학식 I'의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 39는 R 및 R7이 상기 하위군 23 내지 38 중 하나에 정의되어 있는 것인 화학식 I'의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 40은 R이 R1, R'1, R2 및 R3으로 치환된 페닐, 피리디닐 또는 피라졸릴 기이고;
R1이 수소 원자이거나 또는 하기 기: (C1-C6)알킬, 예컨대 메틸 또는 이소프로필, (C1-C6)알콕시, 예컨대 메톡시 또는 이소프로필옥시, (C3-C7)시클로알킬, 예컨대 시클로부틸, 및 아릴, 예컨대 페닐로부터 선택되고;
R'1이 수소 원자 또는 이소프로필옥시 기이고;
R2이
- 수소 원자 또는 메틸, 시클로프로필 또는 메톡시 기;
- 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디아제판-1-일, 디아자비시클로헵타닐, (8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 1,7-디아자스피로[4.4]논-7-일, 옥타히드로인돌리지닐, 디히드로이미다조피라지닐, 피페라지닐-CH2, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 피리디닐 기
(이들 기는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C6)알콕시, 헤테로시클로알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, NR4R5 및 OR4로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
상기 알킬 기는 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알콕시, 헤테로시클로알킬, NH2 또는 OH 기로 임의로 치환됨);
- NRaRb 기 (여기서 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로
. 수소 원자;
. 피페리디닐 또는 테트라히드로피라닐 기 (상기 기는 (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸로 임의로 치환됨); 또는
. 메틸 또는 에틸 기 (상기 알킬 기는 NR4R5 기로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸 또는 에틸, 또는 헤테로시클로알킬 기, 예컨대 옥세타닐이거나;
또는 다르게는 R4 및 R5는 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 고리, 예컨대 피롤리디닐을 형성함)임)
로부터 선택되고;
R3이 수소 원자, 할로겐 원자, 예컨대 플루오린, 또는 (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸이고;
R이 화학식 (A)에 상응하는 경우에, R2 및 R3이 함께 이들을 보유하는 페닐과 융합된 아제피닐 또는 옥사제피닐 고리를 형성할 수 있고, 이 헤테로시클로알킬이 옥소 기 및 (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R7이 페닐, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, 피라졸릴 또는 피롤릴 기이고, 이 기가 시아노, 할로겐, (C1-C6)알킬, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 및 OR8로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서,
R'4가 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 또는 아릴 기이고, 상기 알킬 및 아릴 기가 할로겐 원자 또는 NH2 또는 OH 기로 임의로 치환되고;
n이 1 또는 2이고;
R8이 할로(C1-C6)알킬 기인
화학식 I'의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 41은 R이 하기 기:
Figure 112014103823028-pct00014
로부터 선택되고;
R1이 수소 원자이거나 또는 하기 기: (C1-C6)알킬, 예컨대 메틸 또는 이소프로필, (C1-C6)알콕시, 예컨대 메톡시 또는 이소프로필옥시, (C3-C7)시클로알킬, 예컨대 시클로부틸, 및 아릴, 예컨대 페닐로부터 선택되고;
R'1이 수소 원자 또는 이소프로필옥시 기이고;
R2가 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디아제판-1-일, 디아자비시클로헵타닐, (8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 1,7-디아자스피로[4.4]논-7-일, 옥타히드로인돌리지닐, 디히드로이미다조피라지닐, 피페라지닐-CH2, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 피리디닐 기이고;
이들 기가 (C1-C6)알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 이소프로필, (C3-C7)시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, (C1-C6)알콕시, 예컨대 메톡시, 헤테로시클로알킬, 예컨대 옥세타닐 또는 피롤리디닐, 카르복시(C1-C6)알킬, 예컨대 C(O)O(CH3)3, NR4R5 및 OH로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
상기 알킬 기가 (C1-C6)알콕시 기, 예컨대 메톡시, 또는 OH로 임의로 치환되고;
R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸 또는 에틸, 또는 헤테로시클로알킬 기, 예컨대 옥세타닐이거나;
또는 다르게는 R4 및 R5가 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 고리, 예컨대 피롤리디닐을 형성하고;
R3이 수소 원자, 할로겐 원자, 예컨대 플루오린, 또는 (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸이고;
R7이 페닐, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, 피라졸릴 또는 피롤릴 기이고, 이 기가 시아노, 할로겐, (C1-C6)알킬, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 및 OR8로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서,
R'4가 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 또는 아릴 기이고, 상기 알킬 및 아릴 기가 할로겐 원자 또는 NH2 또는 OH 기로 임의로 치환되고;
n이 1 또는 2이고;
R8이 할로(C1-C6)알킬 기인
화학식 I'의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 42는 R이 (A), (E) 또는 (F) 기
Figure 112014103823028-pct00015
이고;
R1이 이소프로필옥시 기이고;
R'1이 수소 원자이고;
R2가 피페리디닐 또는 피페라지닐 기이고, 이들 기가 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, OH, 옥세타닐, 피롤리디닐, C(O)O(CH3)3, NR4R5 및 OR4 기로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
상기 알킬 기가 (C1-C6)알콕시 기, 예컨대 메톡시, 또는 OH로 임의로 치환되고;
R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸, 또는 헤테로시클로알킬 기, 예컨대 옥세타닐이고;
R3이 수소 또는 플루오린 원자 또는 메틸이고;
R7이 페닐, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, 피라졸릴 또는 피롤릴 기이고, 이 기가 시아노, 할로겐, 예컨대 염소 또는 플루오린, (C1-C6)알킬, 예컨대 메틸, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(O)nR'4 및 OR8로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서,
R'4가 (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸 또는 에틸이고;
n이 1이고;
R8이 할로(C1-C6)알킬 기, 예컨대 CF3 또는 CHF2인
화학식 I'의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 43은 R이 R1, R'1, R2 및 R3으로 치환된 페닐, 피리디닐 또는 피라졸릴 기이고; R1, R'1, R2 및 R3이 화학식 I"에 정의된 바와 같은 것인
화학식 I"의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 44는 화학식 R이 하기 기:
Figure 112014103823028-pct00016
로부터 선택되고;
R1, R'1, R2 및 R3이 화학식 I"에 정의된 바와 같은 것인
화학식 I"의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 45는 R이 (A)기
Figure 112014103823028-pct00017
이고;
R1, R'1, R2 및 R3이 화학식 I"에 정의된 바와 같은 것인
화학식 I"의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 46은 R1이 하기 기: (C1-C6)알킬, 예컨대 이소프로필, 및 (C1-C6)알콕시, 예컨대 메톡시 또는 이소프로필옥시로부터 선택된 것인
화학식 I"의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 47은 R1이 이소프로필옥시 기인
화학식 I"의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 48은 R'1이 수소 원자인
화학식 I"의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 49는 R2가
- 수소 또는 염소 원자, 또는 메틸 기;
- 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 1,7-디아자스피로[4.4]논-7-일 또는 피라졸릴 기
(이들 기는 1개 이상의 (C1-C6)알킬 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되고;
R3이 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸인
화학식 I"의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 50은 R2가 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 1,7-디아자스피로[4.4]논-7-일 또는 피라졸릴 기로부터 선택되고;
이들 기가 1개 이상의 (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸로 임의로 치환되고;
R3이 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸인
화학식 I"의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 51은 R2가 피페리디닐 또는 피페라지닐 기이고, 이들 기가 1개 이상의 (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸로 임의로 치환되고;
R3이 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸인
화학식 I"의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 52는 R2가 하기 기:
Figure 112014103823028-pct00018
로부터 선택되고;
R3이 수소 원자 또는 메틸인
화학식 I"의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 53은 R7이 페닐 또는 피리디닐 기이고, 이 기가 시아노, 할로겐, (C1-C6)알킬, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 및 OR8로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서,
R'4가 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 또는 아릴 기이고, 상기 알킬 및 아릴 기가 수소 원자 또는 NH2 또는 OH 기로 임의로 치환되고;
n이 1 또는 2이고;
R8이 할로(C1-C6)알킬 기인
화학식 I"의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 54는 R7이 페닐 또는 피리디닐 기이고, 이 기가 할로겐, 예컨대 플루오린, (C1-C6)알킬, 예컨대 메틸, OR'4 및 OR8로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서,
R'4가 (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸 또는 에틸이고;
R8이 할로(C1-C6)알킬 기, 예컨대 CF3인
화학식 I"의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 55는 R 및 R7이 상기 하위군 43 내지 54 중 하나에 정의되어 있는 것인 화학식 I"의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 56은 R이 R1, R'1, R2 및 R3로 치환된 페닐, 피리디닐 또는 피라졸릴 기이고;
R1이 하기 기: (C1-C6)알킬, 예컨대 이소프로필, (C1-C6)알콕시, 예컨대 메톡시 또는 이소프로필옥시로부터 선택되고;
R'1이 수소 원자이고;
R2가
- 수소 또는 염소 원자, 또는 메틸 기;
- 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 1,7-디아자스피로[4.4]논-7-일 또는 피라졸릴 기
(이들 기는 1개 이상의 (C1-C6)알킬 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되고;
R3이 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸이고;
R7이 페닐 또는 피리디닐 기이고, 이 기가 시아노, 할로겐, (C1-C6)알킬, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 및 OR8로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서,
R'4가 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 또는 아릴 기이고, 상기 알킬 및 아릴 기가 할로겐 원자 또는 NH2 또는 OH 기로 임의로 치환되고;
n이 1 또는 2이고;
R8이 할로(C1-C6)알킬 기인
화학식 I"의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 57은 R이 하기 기:
Figure 112014103823028-pct00019
로부터 선택되고;
R1이 하기 기: (C1-C6)알킬, 예컨대 이소프로필, 및 (C1-C6)알콕시, 예컨대 메톡시 또는 이소프로필옥시로부터 선택되고;
R'1이 수소 원자이고;
R2가 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 1,7-디아자스피로[4.4]논-7-일 또는 피라졸릴 기로부터 선택된 치환기이고;
이들 기가 1개 이상의 (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸로 임의로 치환되고;
R3이 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸이고;
R7이 페닐 또는 피리디닐 기이고, 이 기가 시아노, 할로겐, (C1-C6)알킬, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 및 OR8로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서,
R'4가 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 또는 아릴 기이고, 상기 알킬 및 아릴 기가 할로겐 원자 또는 NH2 또는 OH 기로 임의로 치환되고;
n이 1 또는 2이고;
R8이 할로(C1-C6)알킬 기인
화학식 I"의 화합물에 의해 정의된다.
하위군 58은 R이 (A) 기
Figure 112014103823028-pct00020
이고;
R1이 이소프로필옥시 기이고;
R'1이 수소 원자이고;
R2가 피페리디닐 또는 피페라지닐 기이고, 이들 기가 1개 이상의 (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸로 임의로 치환되고;
R3이 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸이고;
R7이 페닐 또는 피리디닐 기이고, 이 기가 할로겐, 예컨대 플루오린, (C1-C6)알킬, 예컨대 메틸, OR'4 및 OR8로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서,
R'4가 (C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸 또는 에틸이고;
R8이 할로(C1-C6)알킬 기, 예컨대 CF3인
화학식 I"의 화합물에 의해 정의된다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화합물:
2-({2-메톡시-4-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-7-페닐티에노-[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-({2-메틸-4-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-7-페닐티에노-[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(3-클로로페닐)-2-({2-메톡시-4-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(4-클로로페닐)-2-({2-메톡시-4-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-({2-메톡시-4-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-7-(티오펜-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-({2-메톡시-4-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-7-(티오펜-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-({2-메톡시-4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)-7-페닐티에노-[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-({2-메톡시-4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]페닐}아미노)-7-페닐티에노-[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(4-메톡시페닐)-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(4-플루오로페닐)-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[2-메톡시-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐]아미노}-7-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-{[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-7-(3-메톡시페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[2-메톡시-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-3-일)페닐]아미노}-7-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-({2-메톡시-4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]페닐}아미노)-7-페닐티에노-[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-에톡시페닐)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(3-메톡시페닐)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(피리딘-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(3-시아노페닐)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-페닐티에노-[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-({4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-(프로판-2-일옥시)-페닐}아미노)-7-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시페닐)-2-{[5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[4-메톡시-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-페닐티에노[3,2-d]-피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-[3-(메틸술피닐)페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-시아노페닐)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[4-(1H-이미다졸-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[4-{메틸[2-(피롤리딘-1-일)에틸]아미노}-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시페닐)-2-{[6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-일]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시페닐)-2-{[6-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-일]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-[2-(메틸술피닐)페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-({4-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-2-(프로판-2-일옥시)페닐}아미노)-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시페닐)-2-{[4-{메틸[2-(피롤리딘-1-일)에틸]아미노}-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[4-(1-에틸피페리딘-3-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-플루오로페닐)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(1H-피롤-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-[2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐]-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[4-(5-메톡시-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[4-(1H-이미다졸-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-메틸프로판-2-일 4-[5-{[6-카르바모일-7-(2-메톡시페닐)티에노-[3,2-d]피리미딘-2-일]아미노}-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트;
7-(2-메톡시페닐)-2-{[2-(프로판-2-일옥시)-4-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[4-(2,6-디메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[4-(2-에틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[4-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시페닐)-2-{[2-(프로판-2-일옥시)-4-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-({4-[(8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-2-(프로판-2-일옥시)-페닐}아미노)-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시페닐)-2-{[3-(피페리딘-4-일)-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-({4-[(3R)-1-에틸피페리딘-3-일]-2-(프로판-2-일옥시)페닐}아미노)-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-({4-[(3S)-1-에틸피페리딘-3-일]-2-(프로판-2-일옥시)페닐}아미노)-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(티오펜-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시페닐)-2-({2-(프로판-2-일옥시)-4-[(2R,4S)-2-(프로판-2-일)-피페리딘-4-일]페닐}아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시페닐)-2-({2-(프로판-2-일옥시)-4-[(2R,4R)-2-(프로판-2-일)-피페리딘-4-일]페닐}아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-클로로페닐)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-({4-[(8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-2-(프로판-2-일옥시)-페닐}아미노)-7-(2-메톡시피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(3-클로로페닐)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메틸페닐)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2,5-디메톡시페닐)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-({4-[3-(2-히드록시에틸)-4-메틸피페라진-1-일]-2-(프로판-2-일옥시)-페닐}아미노)-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]-2-(프로판-2-일옥시)페닐}아미노)-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(3-메톡시피리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시페닐)-2-{[6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-일]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-({4-[(2S,4S)-2-에틸-1-메틸피페리딘-4-일]-2-(프로판-2-일옥시)페닐}-아미노)-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-({4-[(2S,4R)-2-에틸-1-메틸피페리딘-4-일]-2-(프로판-2-일옥시)페닐}-아미노)-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-({2-(프로판-2-일옥시)-4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]페닐}아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-({2-(프로판-2-일옥시)-4-[1-(프로판-2-일)-피페리딘-4-일]페닐}아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-클로로페닐)-2-({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]-2-(프로판-2-일옥시)페닐}아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시페닐)-2-{[6-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-일]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[4-(1,7-디아자스피로[4.4]논-7-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-({4-[3-(디에틸아미노)피롤리딘-1-일]-2-(프로판-2-일옥시)페닐}아미노)-7-(2-메톡시피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-({4-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-2-(프로판-2-일옥시)페닐}아미노)-7-(1-메틸-1H-피롤-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(1-메틸-1H-피롤-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메틸피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(푸란-2-일)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-[5-(아미노메틸)푸란-2-일]-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(1H-피롤-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-({4-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-2-(프로판-2-일옥시)페닐}아미노)-7-(2-메톡시피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-({2-(프로판-2-일옥시)-4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]페닐}아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-{[5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시페닐)-2-{[5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-2-{[5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-({4-[3-(2-메톡시에틸)-4-메틸피페라진-1-일]-2-(프로판-2-일옥시)-페닐}아미노)-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시페닐)-2-{[4-{(3R)-3-[메틸(옥세탄-3-일)아미노]피페리딘-1-일}-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메틸푸란-3-일)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-{[5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-({4-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-5-메틸-2-(프로판-2-일옥시)-페닐}아미노)-7-(2-메톡시피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-({4-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-5-메틸-2-(프로판-2-일옥시)-페닐}아미노)-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-({3-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일}아미노)-7-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-2-{[5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[3-(1-에틸피페리딘-4-일)-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}-7-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-({4-[(3R,4S)-3-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-2-(프로판-2-일옥시)-페닐}아미노)-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-({4-[(8S,8aS)-옥타히드로인돌리진-8-일]-2-(프로판-2-일옥시)페닐}아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-({4-[(8R,8aS)-옥타히드로인돌리진-8-일]-2-(프로판-2-일옥시)페닐}아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-[(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-8-일)아미노]티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[5-플루오로-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[5-플루오로-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[5-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시페닐)-2-{[2-(프로판-2-일옥시)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시페닐)-2-[(1-페닐-1H-피라졸-5-일)아미노]티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[3-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-플루오로페닐)-2-{[5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시페닐)-2-[(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-8-일)아미노]티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-{[3-(피페리딘-3-일)-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[3-시클로프로필-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}-7-(2-메톡시피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-{[1-(프로판-2-일)-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-[(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-7-일)아미노]티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-{[2-(프로판-2-일옥시)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[4-(2,4-디메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[4-메톡시-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시피리딘-3-일)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-[(3-시클로프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)아미노]-7-(2-메톡시페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[4-(5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-2-(프로판-2-일옥시)-페닐]아미노}-7-(2-메톡시피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[4-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[4-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(5-플루오로-2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[4-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)-페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-[(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-7-일)아미노]티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(1-옥시도피리딘-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[4-(1-에틸-1,7-디아자스피로[4.4]논-7-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-{[5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[4-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-2-{[4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시페닐)-2-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-(프로판-2-일옥시)페닐}아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-2-{[5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시페닐)-2-{[1-메틸-2-옥소-6-(프로판-2-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-7-일]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[1-메틸-2-옥소-6-(프로판-2-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-7-일]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시페닐)-2-{[5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시페닐)-2-{[2-(프로판-2-일옥시)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(3-메톡시피리딘-2-일)-2-{[5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[4-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시페닐)-2-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-2-(프로판-2-일옥시)페닐}아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[1-시클로부틸-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}-7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-(프로판-2-일옥시)페닐}아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[4-(1-메틸피롤리딘-3-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시페닐)-2-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[1-(프로판-2-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[3-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-[(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤족사제핀-7-일)아미노]티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[1-(프로판-2-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}-7-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-2-(프로판-2-일옥시)페닐}아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
2-{[4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시페닐)-2-{[1-메틸-2-옥소-8-(프로판-2-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-7-일]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시페닐)-2-{[1-(프로판-2-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[1-메틸-2-옥소-8-(프로판-2-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-7-일]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
[7-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
[7-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
[7-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
[7-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
[7-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
[7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
[7-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
[7-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-2-{[5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
[7-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-2-{[1-(프로판-2-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
[7-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-{[5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
[7-(2-메톡시페닐)-2-{[5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
[7-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-2-{[4-(1-메틸-1,7-디아자스피로[4.4]논-7-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
[2-{[4-클로로-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
(2-{[3-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}-7-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올;
[7-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[3-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
(2-{[1-(프로판-2-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}-7-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올;
[7-(2-메톡시페닐)-2-{[1-(프로판-2-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
[7-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-{[3-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
[7-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
(2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올;
[7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
[7-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
[2-{[5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(6-메틸피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
[7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
[7-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(1-메틸피롤리딘-3-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
2-(2-{[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-7-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-올;
2-[2-{[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]프로판-2-올; 및
2-[7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-{[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]프로판-2-올;
및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 티에노피리미딘을
a) 하기 화학식 IIIb의 화합물과 반응시키고;
b) 이어서, 단계 a)에
- 수득된 혼합물을, 예를 들어 메탄올과 같은 용매 중에서 수성 암모니아 용액으로 처리하여, R6이 -CONH2인 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 가능하게 하는 단계;
- 또는 수득된 혼합물을 톨루엔 또는 THF와 같은 용매 중에서 DIBALH와 같은 환원제로 환원시켜, R6이 -C(Rα)(Rβ)(OH) 기이고, 여기서 Rα와 Rβ가 수소 원자인 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 가능하게 하는 단계;
- 또는 수득된 혼합물을 THF와 같은 용매 중에서 과량의 유기금속 유도체 (예를 들어 RαMgX 또는 RβLi)로 처리하여, R6이 -C(Rα)(Rβ)(OH) 기이고, 여기서 Rα 및 Rβ가 동일하게 (C1-C6)알킬 기인 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 가능하게 하는 단계
가 이어지는 것을 특징으로 하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure 112014103823028-pct00021
(상기 식에서,
R7은 상기 화학식 I에 정의된 바와 같고;
n은 1 또는 2이고;
R16은 (C1-C6)알콕시 기임)
<화학식 IIIb>
Figure 112014103823028-pct00022
(상기 식에서, R은 상기 화학식 I에 정의된 바와 같음)
단계 a)의 한 특정한 실시양태에 따르면, 화합물 II 및 IIIb 사이의 반응은 극성 비양성자성 용매 중에서 유기 또는 무기 염기의 존재 하에 수행된다.
화학식 II의 생성물은 하기 반응식 1 및 2에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 1>
Figure 112014103823028-pct00023
L1 = 이탈기, 예컨대 OSO2CF3 또는 OTs.
상업적 5-클로로-2-(메틸술파닐)피리미딘-4-카르복실산 1을 촉매로서의 산의 존재 하에 메탄올과의 반응에 의해 에스테르 2로 전환시킨다. 염기, 예컨대 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산세슘의 존재 하에 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 에스테르 2를 메틸 술파닐아세테이트로 처리하여 유도체 (V)를 수득한다. 유도체 (V)는 또한 염 형태로 단리시킬 수 있다. 최종적으로, 히드록실 기를 염기, 예컨대 피리딘, 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산세슘의 존재 하에 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 술폰산 무수물 또는 술폰산 클로라이드와 반응시켜 이탈기로 전환시킬 수 있다.
<반응식 2>
Figure 112014103823028-pct00024
화합물 (VI)의 스즈키(Suzuki)-유형 금속-촉매화 커플링 반응은 위치 7에 (헤테로)아릴 R7 기를 부착하는 것을 가능하게 한다. 이 반응은 유도체 (II) (n = 1, 2)를 제조하기 위한 산화제, 예컨대 3-클로로퍼벤조산, 수성 과산화수소, 과붕산나트륨 4수화물 또는 브로민산나트륨에 의한 황의 산화 반응에 선행하거나 또는 이어질 수 있다.
대안적으로, 화학식 VII의 생성물은 반응식 3에 따라 제조할 수 있으며, 여기서 R16은 메톡시 기이다.
<반응식 3>
Figure 112014103823028-pct00025
알데히드의 존재 하에 비극성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 5-클로로-2-(메틸술파닐)피리미딘-4-카르복실산 1을 가열하여 벤질 알콜 (IX)를 수득한다 (문헌 [J. Heterocyclic Chem. 2003, 40, 219]). 알콜을 이산화망가니즈로 산화시키거나 또는 스원(Swern)-유형 반응을 통해 케톤 (X)을 수득한다. 염기, 예컨대 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산세슘의 존재 하에 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 주위 온도 내지 환류 온도의 온도에서 케톤 (X)을 메틸 술파닐아세테이트로 처리하여 유도체 (VII)을 수득한다.
대안적으로, 화학식 I'의 생성물은 반응식 4에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 4>
Figure 112014103823028-pct00026
R16이 메톡시 기인 유도체 (VII)을 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 물 중에서 수성 암모니아 용액으로 처리하여 카르복스아미드 유도체 (XI)을 수득한다. 이어서, n = 1 또는 2인 유도체 (XII)를 제조하기 위해, 황을 산화제, 예컨대 3-클로로퍼벤조산, 수성 과산화수소, 과붕산나트륨 4수화물, 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 또는 브로민산나트륨으로 산화시킨다. 최종적으로, 유기 염기, 예컨대 DBU 또는 BTTP, 또는 무기 염기, 예컨대 수소화나트륨, 탄산세슘 또는 탄산칼륨의 존재 하에 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF, DMA, DMSO 또는 THF 중에서 화학식 IIIb의 화합물과 티에노피리미딘 (XII)를 반응시켜 화합물 (I')를 수득한다.
대안적으로, 화학식 I"의 생성물은 반응식 5에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 5>
Figure 112014103823028-pct00027
R16이 메톡시 기인 유도체 (VIIa)를 용매, 예컨대 THF 또는 톨루엔 중에서 환원제, 예컨대 DIBALH와 반응시켜 Rα 및 Rβ 기가 수소 원자인 알콜 유도체 (XIII)을 수득한다.
R16이 메톡시 기인 유도체 (VIIa)를 용매, 예컨대 THF 중에서 과량의 유기금속 유도체 (예를 들어 RαMgX 또는 RαLi)와 반응시켜 Rα 및 Rβ 기가 동일하게 (C1-C6)알킬 기인 알콜 유도체 (XIII)을 수득한다.
Rα 및 Rβ 기가 서로 상이한 알킬 기인 알콜 유도체 (XIII)은, 유기금속 유도체 RαMgX 또는 RαLi의 첨가에 이어서 생성된 케톤을 또 다른 유도체 RβMgX 또는 RβLi로 처리함으로써, R16이 N(OCH3)CH3인 웨인렙(Weinreb) 아미드 (VIIb) (NaOH 또는 LiOH에 의한 에스테르 (VIIa)의 가수분해 및 당업자에게 공지된 방법에 따른 웨인렙 아미드의 형성 후에 수득됨)에 의해 수득할 수 있다.
Rα 및 Rβ 기 중 하나가 수소이고 다른 하나가 알킬 기인 알콜 유도체 (XIII)은, 유기금속 유도체 RMgX 또는 RLi의 첨가에 이어서 생성된 케톤을 용매, 예컨대 THF 또는 톨루엔 중에서 환원제, 예컨대 메탄올 또는 DIBALH 중 수소화붕소나트륨으로 처리함으로써, R16이 N(OCH3)CH3인 웨인렙 아미드 (VIIb)에 의해 수득할 수 있다.
Rα 및 Rβ 기가 이들을 보유하는 탄소 원자와 함께 3-원 카르보사이클을 형성하는 것인 알콜 유도체 (XIII)은 티타늄 IV 이소프로폭시드의 존재 하에 용매, 예컨대 THF 또는 에테르 중에서 에틸마그네슘 브로마이드와 반응시켜 수득할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Tetrahedron 2011, 67(33), 5979] 참조).
Rα 및 Rβ 기가 이들을 보유하는 탄소 원자와 함께 4 내지 5-원 카르보사이클을 형성하는 것인 알콜 유도체 (XIII)은 용매, 예컨대 THF 중에서 1,3-디브로모프로판 또는 1,4-디브로모부탄으로부터 유도된 비스마그네슘 시약과 반응시켜 수득할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [European Journal of Organic Chemistry 2004, 24, 4995] 참조).
이어서, n = 1 또는 2인 유도체 (XIV)를 제조하기 위해, 화합물 (XIII)의 황을 산화제, 예컨대 3-클로로퍼벤조산, 수성 과산화수소, 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트, 과붕산나트륨 4수화물 또는 브로민산나트륨으로 산화시킨다. 최종적으로, 화학식 IIIb의 화합물을 유기 염기, 예컨대 DBU 또는 BTTP, 또는 무기 염기, 예컨대 수소화나트륨, 탄산세슘 또는 탄산칼륨의 존재 하에 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF, DMA, DMSO 또는 THF 중에서 티에노피리미딘 (XIV)와 반응시켜 화합물 (I")를 수득한다.
화학식 IIIb의 화합물의 제조는 반응식 6에 따라 수행할 수 있다.
<반응식 6>
Figure 112014103823028-pct00028
화학식 IIIb의 생성물은 임의로 아세트산 무수물의 존재 하에 주위 온도 내지 환류 온도의 온도에서 화합물 (IIIa)를 포름산과 반응시켜 제조할 수 있다. 화합물 (IIIa)의 대부분은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조한다.
본 발명은 또한 화학식 II, XII 및 XIV의 화합물, 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 이들 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 합성 중간체로서 유용하다.
하기 표 A 및 B는 본 발명의 화합물을 기재하지만 제한하는 것은 아니다.
표 A - 화학식 I'의 화합물
Figure 112014103823028-pct00029
Figure 112014103823028-pct00030
Figure 112014103823028-pct00031
Figure 112014103823028-pct00032
Figure 112014103823028-pct00033
Figure 112014103823028-pct00034
Figure 112014103823028-pct00035
Figure 112014103823028-pct00036
Figure 112014103823028-pct00037
Figure 112014103823028-pct00038
Figure 112014103823028-pct00039
Figure 112014103823028-pct00040
Figure 112014103823028-pct00041
Figure 112014103823028-pct00042
Figure 112014103823028-pct00043
Figure 112014103823028-pct00044
Figure 112014103823028-pct00045
Figure 112014103823028-pct00046
Figure 112014103823028-pct00047
Figure 112014103823028-pct00048
Figure 112014103823028-pct00049
Figure 112014103823028-pct00050
Figure 112014103823028-pct00051
Figure 112014103823028-pct00052
Figure 112014103823028-pct00053
Figure 112014103823028-pct00054
Figure 112014103823028-pct00055
Figure 112014103823028-pct00056
Figure 112014103823028-pct00057
Figure 112014103823028-pct00058
Figure 112014103823028-pct00059
Figure 112014103823028-pct00060
표 B - 화학식 I"의 화합물
Figure 112014103823028-pct00061
Figure 112014103823028-pct00062
Figure 112014103823028-pct00063
Figure 112014103823028-pct00064
Figure 112014103823028-pct00065
Figure 112014103823028-pct00066
하기 실시예는 본 발명에 따른 특정 화합물의 제조를 기재한다. 이러한 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니라 단지 예시하는 것이다. 예시된 화합물의 번호는 본 발명에 따른 일부 화합물의 화학 구조 및 물리적 특성을 예시하는 이후의 표에 제시된 것을 참조한다.
실시예
I - 물질 및 방법
250, 400 및 500 MHz에서의 1H NMR 스펙트럼은 303K의 온도에서 2.5 ppm에서 기준이 되는 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 중에서의 화학적 이동 δ (ppm)로 브루커 아반스(Bruker Avance) 250, 브루커 아반스 DRX-400 또는 브루커 아반스 DPX-500 분광계 상에서 수행하였다.
질량 스펙트럼 (SM)은 방법 A 내지 E에 의해 수득하였다.
방법 A:
워터스(Waters) UPLC-SQD 장치; 이온화: 양성 및/또는 음성 모드의 전기분무 (ES+/-); 크로마토그래피 조건: 칼럼: 액퀴티(Acquity) BEH C18 1.7 μm - 2.1 x 50 mm; 용매: A: H2O (0.1% 포름산) B: CH3CN (0.1% 포름산); 칼럼 온도: 50℃; 유량: 1 ml/분; 구배 (2분): 0.8분 내에 5 → 50% B; 1.2분: 100% B; 1.85분: 100% B; 1.95: 5% B; 체류 시간 = Tr (분).
방법 B:
워터스 UPLC-SQD 장치; 이온화: 양성 및/또는 음성 모드의 전기분무 (ES+/-); 크로마토그래피 조건: 칼럼: 액퀴티 BEH C18 1.7 μm - 2.1 x 50 mm; 용매: A: H2O (0.1% 포름산) B: CH3CN (0.1% 포름산); 칼럼 온도: 50℃; 유량: 0.8 ml/분; 구배 (2.5분): 1.8분 내에 5 → 100% B; 2.4분: 100% B; 2.45분: 0.05분 내에 100% → 5% B; 체류 시간 = Tr (분).
방법 C:
워터스 UPLC-XEVO/QTof 장치; 이온화: 양성 모드의 전기분무; 크로마토그래피 조건: 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C8 1.7 μm - 2.1 x 100 mm; 용매: A: H2O (0.1% 포름산) B: CH3CN (0.1% 포름산); 칼럼 온도: 55℃; 유량: 0.55 ml/분; 구배 (11분): 8.3분 내에 5 → 97% B; 8.6분: 100% B; 9분: 5% B; 체류 시간 = Tr (분).
방법 D:
워터스 ZQ 장치; 이온화: 양성 및/또는 음성 모드의 전기분무 (ES+/-); 크로마토그래피 조건: 칼럼: 엑스브리지(XBridge) C18 2.5 μm - 3 x 50 mm; 용매: A: H2O (0.1% 포름산) B: CH3CN (0.1% 포름산); 칼럼 온도: 70℃; 유량: 0.9 ml/분; 구배 (7분): 5.3분 내에 5 → 100% B; 5.5분: 100% B; 6.3분: 5% B; 체류 시간 = Tr (분).
방법 E:
워터스 UPLC-TOF 장치; 이온화: 양성 모드의 전기분무; 크로마토그래피 조건: 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C8 1.7 μm - 2.1 x 50 mm; 용매: A: H2O (0.05% TFA) B: CH3CN (0.035% TFA); 칼럼 온도: 40℃; 유량: 1.0 ml/분; 구배 (3분): T0: 98% A; T1.6분에서 T2.1분: 100%B; T2.5분에서 T3분: 98%A.
사용된 마이크로웨이브 오븐은 바이오타지(Biotage), 이니시에이터TM 에이트(InitiatorTM Eight) (최대 400W, 2450 MHz) 장치 또는 CEM 디스커버(CEM discover) (최대 300W) 장치이다.
사용된 H-큐브는 탈레스-나노테크놀로지(Thales-nanotechnology) 장치이다.
II - 화학식 II 및 XII의 화합물의 제조
실시예 1: 메틸 2-(메틸술파닐)-7-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트
Figure 112014103823028-pct00067
클로로(트리메틸)실란 16.0 g을 메탄올 100 ml 및 디클로로메탄 100 ml 중 6.2 g의 5-클로로-2-(메틸술파닐)피리미딘-4-카르복실산 1의 용액에 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 녹이고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 6.3 g의 메틸 5-클로로-2-(메틸술파닐)피리미딘-4-카르복실레이트 2를 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
수소화나트륨 (오일 중 60%) 1.2 g을 DMF 60 ml 중 6.0 g의 메틸 5-클로로-2-(메틸술파닐)피리미딘-4-카르복실레이트 2 및 메틸 술파닐아세테이트 3.0 g의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 주위 온도에서 15분 후, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 주위 온도로 밤새 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 3.6 g의 소듐 6-(메톡시카르보닐)-2-(메틸술파닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-올레이트 3을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
N-페닐비스트리플루오로메탄술폰이미드 30 g을 무수 피리딘 400 ml 중 10.0 g의 소듐 6-(메톡시카르보닐)-2-(메틸술파닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-올레이트 3의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 반응 조 물질을 디클로로메탄 400 ml 중에 가용화시킨 다음, 유기 상을 물 250 ml로 3회 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 정제하고, 헵탄 중 15-30%의 에틸 아세테이트로 용리를 수행하여 11.6 g의 메틸 2-(메틸술파닐)-7-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트 4를 백색빛 분말의 형태로 수득하였다. Rf = 0.39 (헵탄/에틸 아세테이트: 70/30).
실시예 2: 메틸 2-(메틸술포닐)-7-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트
Figure 112014103823028-pct00068
3-클로로퍼벤조산 14.3 g을 디클로로메탄 140 ml 중 메틸 2-(메틸술파닐)-7-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트 4 (실시예 1) 10.0 g의 용액에 천천히 조금씩 첨가하고, 빙조에서 냉각시켰다. 혼합물을 냉각시키면서 6시간 동안 교반한 다음, 주위 온도에 밤새 두었다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄 400 ml로 희석하고, 포화 티오황산나트륨 용액 300 ml로 처리하였다. 교반하고 침강시킨 후, 수성 상을 2 x 100 ml의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 400 ml에 이어서 포화 염화나트륨 용액 100 ml로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켜 10.8 g의 메틸 2-(메틸술포닐)-7-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트 5를 백색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure 112014103823028-pct00069
실시예 3: 메틸 2-(메틸술포닐)-7-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트
톨루엔 3.5 ml 중 메틸 2-(메틸술포닐)-7-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트 5 (실시예 2) 253 mg, 벤젠보론산 110 mg, 탄산세슘 392 mg 및 디클로로팔라듐(II)비스(디페닐포스피노)페로센 49 mg의 혼합물을 90℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물에 부었다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 25 g의 실리카 상에서 정제하고, 디클로로메탄으로 용리를 수행하여 메틸 2-(메틸술포닐)-7-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트 145 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 4: 메틸 2-(메틸술파닐)-7-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트
무수 디옥산을 아르곤 하에 메틸 2-(메틸술파닐)-7-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트 4 (실시예 1) 2.5 g 및 페닐보론산 0.785 g의 혼합물에 첨가하였다. 디클로로팔라듐 (dppf) 250 mg 및 BTPP 4.09 g을 첨가한 후, 혼합물을 20시간 동안 환류한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 실리카 겔 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 용리를 수행하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄 혼합물로 연화처리하여 메틸 2-(메틸술파닐)-7-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트 1.6 g을 백색빛 침전물의 형태로 수득하였다.
실시예 5: 메틸 7-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(메틸술파닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트
Figure 112014103823028-pct00070
아니솔 15 ml 중 2-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드 780 mg 및 300 mg의 5-클로로-2-(메틸술파닐)피리미딘-4-카르복실산 1의 혼합물을 130℃에서 45분 동안에 이어서 다시 15분 동안 및 다시 140℃에서 15분 동안 마이크로웨이브-가열하였다. 이어서, 160 mg의 5-클로로-2-(메틸술파닐)피리미딘-4-카르복실산 1을 첨가하고, 혼합물을 다시 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 40 g의 실리카 상에서 정제하고, 헵탄 중 0-10%의 에틸 아세테이트로 용리를 수행하여 268 mg의 [5-클로로-2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일][2-(디플루오로메톡시)페닐]메탄올 6을 무색 오일의 형태로 수득하였다.
디클로로메탄 0.5 ml 중 DMSO 78 mg의 용액을 아르곤 하에 디클로로메탄 2 ml 중 옥살릴 클로라이드 75 mg의 용액에 천천히 첨가하고, -78℃로 냉각시켰다. -78℃에서 20분 후, 디클로로메탄 2 ml 중 308 mg의 [5-클로로-2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일][2-(디플루오로메톡시)페닐]메탄올 6의 용액을 첨가하였다. -78℃에서 1시간 30분 후, 트리에틸아민 182 mg을 천천히 첨가하고, 혼합물이 주위 온도로 돌아오도록 30분 동안 두었다. 이어서, 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켜 303 mg의 [5-클로로-2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일][2-(디플루오로메톡시)페닐]메타논 7을 연황색 오일의 형태로 수득하였다.
303 mg의 [5-클로로-2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일][2-(디플루오로메톡시)페닐]메타논 7, 메틸 술파닐아세테이트 107 mg, 탄산칼륨 253 mg 및 아세토니트릴 5 ml의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 60℃에서 4시간 동안 마이크로웨이브-가열하였다. 혼합물을 0.5 N 수성 염산 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회, 디클로로메탄으로 1회 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 343 mg의 메틸 7-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(메틸술파닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트 8을 연황색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 6: 티오메틸 산화
Figure 112014103823028-pct00071
실시예 6.1 메틸 2-(메틸술포닐)-7-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트
3-클로로퍼옥시벤조산 (75%) 2.3 g을 디클로로메탄 25 ml 중 메틸 2-(메틸술파닐)-7-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트 (실시예 4) 1.6 g의 용액에 천천히 조금씩 첨가하고, 빙조에서 냉각시켰다. 혼합물을 냉각시키면서 2.5시간 동안 교반한 다음, 주위 온도에 밤새 두었다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄 80 ml로 희석하고, 포화 티오황산나트륨 용액 60 ml로 처리하였다. 교반하고 침강시킨 후, 수성 상을 디클로로메탄 60 ml로 추출하였다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 60 ml에 이어서 포화 염화나트륨 용액 60 ml로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 200 g의 실리카 상에서 정제하고, 디클로로메탄으로 용리를 수행하여 메틸 2-(메틸술포닐)-7-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트 1.4 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 6.2 메틸 7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(메틸술피닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트
실시예 4에 기재된 방법과 유사하게 제조한 메틸 7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(메틸술파닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트 230 mg을 과산화수소 25 당량 (물 중 30%) 및 페놀 1.49 g의 혼합물에 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액에 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 상에서 정제하고, 디클로로메탄 중 0-10% 구배의 메탄올로 용리를 수행하여 메틸 7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(메틸술피닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트 170 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 6.3 메틸 7-(2-에톡시페닐)-2-(메틸술포닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트
아세트산 15 ml 중 실시예 4에 기재된 방법과 유사하게 제조한 메틸 7-(2-에톡시페닐)-2-(메틸술파닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트 330 mg 및 과붕산나트륨 4수화물 634 mg의 혼합물을 70℃에서 밀봉된 튜브에서 1시간 30분 동안 마이크로웨이브-가열하였다. 반응 혼합물을 5 부피의 물로 희석하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 디클로로메탄 및 티오황산나트륨 용액 100 ml로 녹였다. 고체 탄산칼륨을 첨가하여 pH를 pH 8-9로 조정하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 이 조 물질을 40 g의 실리카 상에서 정제하고, 디클로로메탄으로 용리를 수행하여 메틸 7-(2-에톡시페닐)-2-(메틸술포닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트 296 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 6.4 메틸 7-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-(메틸술피닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트
브로민산나트륨 24 mg 및 브로민화나트륨 18 mg을 물 2 ml 중 실시에 5에 기재된 방법과 유사하게 제조한 메틸 7-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-(메틸술파닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트 (50%) 55 mg의 현탁액에 교반하면서 첨가한 다음, 진한 황산 6.5 μl를 천천히 첨가하였다. 황색 현탁액은 급속하게 오렌지색으로 변하였다. 주위 온도에서 2시간 30분 동안 교반한 후, 황색 현탁액을 4번 소결 유리 필터를 통해 여과하였다. 황색 고체를 진공 하에 건조시켜 메틸 7-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-(메틸술피닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트 28 mg을 수득하였다.
실시예 7: 7-(4-플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드
아르곤 하에 디옥산 2.5 ml 중 메틸 2-(메틸술파닐)-7-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트 4 (실시예 1) 200 mg, 4-플루오로페닐보론산 216 mg, 디클로로팔라듐 (dppf) 19 mg 및 BTPP 322 mg의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브-가열하였다. 매질을 디클로로메탄으로 녹이고, 여과하였다. 유기 상을 물로 3회 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 조 물질을 80 g의 실리카 상에서 정제하고, 디클로로메탄 중 0-20%의 메탄올로 용리를 수행하여 메틸 7-(4-플루오로페닐)-2-(메틸술파닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트 135 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
7N 암모니아성 메탄올 75 ml 중 메틸 7-(4-플루오로페닐)-2-(메틸술파닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트 200 mg의 용액을 주위 온도에서 64시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 7-(4-플루오로페닐)-2-(메틸술파닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 135 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
아세트산 5 ml 중 7-(4-플루오로페닐)-2-(메틸술파닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 135 mg 및 과붕산나트륨 4수화물 293 mg의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 70℃에서 1시간 30분 동안 마이크로웨이브-가열하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 티오황산나트륨 용액 100 ml로 녹였다. 고체 탄산칼륨을 첨가하여 pH를 pH 8-9로 조정하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켜 베이지색 고체를 수득하였다. 이 조 물질을 40 g의 실리카 상에서 정제하고, 디클로로메탄으로 용리를 수행하여 7-(4-플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 90 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 3 내지 7에 따라 수득한 화합물 II 및 XII를 하기 표 1에 기재하였다.
<표 1>
Figure 112014103823028-pct00072
Figure 112014103823028-pct00073
Figure 112014103823028-pct00074
Figure 112014103823028-pct00075
III - 화학식 IIIa의 화합물의 제조 (실시예 8)
방법 1: 4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)아닐린
4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠 10.0 g, 탄산세슘 44.4 g 및 이소프로판올 100 ml의 혼합물을 85℃ (조)에서 1시간 30분 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물 400 ml 및 에틸 아세테이트 300 ml로 녹였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 100 ml로 추출하고, 합한 유기 상을 물 200 ml로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 4-브로모-1-니트로-2-(프로판-2-일옥시)벤젠 11.59 g을 결정화한 황색 오일의 형태로 수득하였다. TLC: Rf = 0.52 (디클로로메탄/헵탄 (1/1))
디옥산 200 ml 및 물 35 ml 중 4-브로모-1-니트로-2-(프로판-2-일옥시)벤젠 10.0 g, 4-피리딜보론산 5.78 g, 탄산나트륨 12.2 g 및 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐 1.0 g의 혼합물을 110℃ (조)에서 9시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회에 이어서 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 330 g의 실리카 상에서 정제하고, 에틸 아세테이트/헵탄 (1/1 → 4/1)으로 용리를 수행하여 4-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]피리딘 7.35 g을 연황색 고체의 형태로 수득하였다.
아세토니트릴 150 ml 중 4-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]피리딘 7.35 g 및 메틸 아이오다이드 16.1 g의 혼합물을 50℃ (조)에서 1시간 동안 가열하였다. 메틸 아이오다이드 2.5 ml를 첨가하고, 가열을 1시간 50분 동안 계속하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 1-메틸-4-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]피리디늄 아이오다이드 11.1 g을 수득하였다.
메탄올 280 ml 중 1-메틸-4-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]피리디늄 아이오다이드 10 g의 용액을 오토클레이브 내에서 산화백금 수화물 2.9 g 상에서 15 bar의 수소압 및 주위 온도에서 4시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 클라셀 상에서 여과에 의해 제거하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 200 ml에 녹이고, 1M 수산화나트륨 200 ml에 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)아닐린 6.0 g을 수득하였다.
방법 2: 2-메틸프로판-2-일 4-[4-아미노-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-2-에틸피페리딘-1-카르복실레이트
디이소프로필아민 0.89 ml를 THF 5 ml 중에 도입하였다. -78℃로 냉각시킨 후, 헥산 중 2.5 M n-BuLi 2.45 ml를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. THF 10 ml 중 용액 중 1-boc-2-에틸피페리딘-4-온 1 g의 용액을 적가하였다. 반응 매질을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, THF 15 ml 중 용액 중 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드)를 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도로 되돌리고, 16시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 15 ml에 부은 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 정제를 실리카 겔 (40-63 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수행하고, 디클로로메탄/메탄올 (98/2) 혼합물로 용리를 수행하였다. 2-메틸프로판-2-일 6-에틸-4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-3.6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 870 mg을 연황색 오일의 형태로 수득하였다.
디옥산 115 ml 중 4-브로모-1-니트로-2-(프로판-2-일옥시)벤젠 5 g, 아세트산칼륨 5.65 g, 비스(피나콜레이토)디보란 5.85 g 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 704 mg의 혼합물을 90℃에서 4시간 30분 동안 가열하였다. 반응 매질을 물 250 ml에 부은 다음, 물 50 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 정제를 실리카 겔 (40-63 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수행하고, 디클로로메탄/헵탄 (80/20) 혼합물로 용리를 수행하였다. 4,4,5,5-테트라메틸-2-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-1,3,2-디옥사보롤란 2.5 g을 황색 오일의 형태로 수득하였다.
2-메틸프로판-2-일 6-에틸-4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-3.6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 450 mg을 1,4-디옥산 27 ml 중에 도입하였다. 반응 매질 중에 아르곤을 10분 동안 폭기한 후, 4,4,5,5-테트라메틸-2-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-1,3,2-디옥사보롤란 843 mg, 염화리튬 100 mg, 2N 탄산나트륨 용액 1.46 ml 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 203 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 정제를 실리카 겔 (40-63 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수행하고, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (90/10)의 혼합물로 용리를 수행하여, 2-메틸프로판-2-일 6-에틸-4-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 470 mg을 황색 오일의 형태로 수득하였다.
마이크로웨이브 튜브에서, 2-메틸프로판-2-일 6-에틸-4-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 470 mg을 메탄올 20 ml 중에 도입하였다. 포름산암모늄 456 mg 및 Pd/C (10%) 385 mg을 첨가하였다. 반응 매질을 80℃에서 5분 동안 마이크로웨이브-가열하였다. 혼합물을 클라셀 상에서 여과하고, 클라셀을 메탄올로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 30 ml 및 물 3 ml로 녹였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-메틸프로판-2-일 4-[4-아미노-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-2-에틸피페리딘-1-카르복실레이트 370 mg을 무색 오일의 형태로 수득하였다.
방법 3: 4-(5-메톡시-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)아닐린
디옥산 27 ml 및 물 8.8 ml 중 4-브로모-1-니트로-2-(프로판-2-일옥시)벤젠 2.5 g, 3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 2.58 g, 탄산세슘 9.4 g 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 703 mg의 혼합물을 130℃에서 20분 동안 마이크로웨이브-가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2x)에 이어서 디클로로메탄 (2 x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 100 g의 실리카 상에서 정제하고, 헵탄/에틸 아세테이트 (50/50 → 0/100)로 용리를 수행하여 3-메톡시-4-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]피리딘 2.63 g을 갈색 고체의 형태로 수득하였다.
아세톤 55 ml 중 3-메톡시-4-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]피리딘 3.41 g 및 메틸 아이오다이드 1.33 ml의 혼합물을 50℃ (조)에서 3시간 30분 동안 가열하였다. 메틸 아이오다이드 147 μl를 첨가하고, 가열을 50℃에서 50분 동안 계속하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 3-메톡시-1-메틸-4-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]피리디늄 아이오다이드 5.13 g을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
NaBH4 672 mg을 5℃의 에탄올 90 ml 중 3-메톡시-1-메틸-4-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]피리디늄 아이오다이드 5.09 g의 현탁액에 조금씩 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 물 50 ml 및 에틸 아세테이트 100 ml를 첨가하였다. 2개 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 50 ml로 2회 세척하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 정제를 실리카 겔 (40-63 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수행하고, 디클로로메탄 및 아세톤 (95/5 → 80/20)의 혼합물로 용리를 수행하였다. 5-메톡시-1-메틸-4-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 2.78 g을 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
아연 747 mg을 아세트산 8 ml 중 5-메톡시-1-메틸-4-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 500 mg의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 클라셀 상에서 여과하였다. 클라셀을 아세트산 8 ml, 이어서 에탄올 10 ml, 이어서 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 증발시킨 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트 10 ml, 물 5ml 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액 10 ml에 녹였다. 에틸 아세테이트 20 ml를 첨가하고, 2개 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 25 g의 실리카 상에서 정제하고, 디클로로메탄/아세톤 (100/0 → 95/5)으로 용리를 수행하여 4-(5-메톡시-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)아닐린 140 mg을 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
방법 4: 4-[4-아미노-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-1-메틸피페리딘-3-올
포름산암모늄 7.55 g 및 Pd/C (10%) 1.5 g을 메탄올 100 ml 중 3-메톡시-4-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]피리딘 5.75 g의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 80℃에서 5분 동안 마이크로웨이브-가열하였다. 혼합물을 클라셀 상에서 여과하고, 클라셀을 메탄올로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 20 ml 및 물 60 ml로 녹였다. 2개 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 20 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 4-(3-메톡시피리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)아닐린 5.35 g을 갈색 검의 형태로 수득하였다.
포화 수성 중탄산나트륨 용액 85 ml에 이어서 벤질 클로로포르메이트 3.81 ml를 THF 115 ml 중 4-(3-메톡시피리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)아닐린 4.6 g의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 벤질 클로로포르메이트 3.81 ml를 첨가하고, 반응 매질을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 벤질 클로로포르메이트 2.54 ml를 첨가하고, 반응 매질을 주위 온도에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 에틸 아세테이트 100 ml 및 물 50 ml에 부었다. 2개 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 50 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 100 g의 실리카 상에서 정제하고, 디클로로메탄/아세톤 (100/0 → 95/5)으로 용리를 수행하여 벤질 [4-(3-메톡시피리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]카르바메이트 3.12 g을 무색 오일의 형태로 수득하였다.
아세톤 107 ml 중 벤질 [4-(3-메톡시피리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]카르바메이트 3.58 g 및 메틸 아이오다이드 1.14 ml의 혼합물을 50℃ (조)에서 1시간 동안 가열하였다. 메틸 아이오다이드 568 μl를 첨가하고, 가열을 50℃에서 30분 동안 계속하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 4-[4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-3-메톡시-1-메틸피리디늄 아이오다이드 4.57 g을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
NaBH4 486 mg을 5℃의 에탄올 100 ml 중 4-[4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-3-메톡시-1-메틸피리디늄 아이오다이드 4.57 g의 현탁액에 조금씩 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 물 50 ml, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 50 ml 및 에틸 아세테이트 100 ml를 첨가하였다. 2개 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 50 ml로 2회 세척하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 정제를 실리카 겔 (40-63 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수행하고, 디클로로메탄 및 (MeOH + 10% NH4OH) (99/1 → 90/10)의 혼합물로 용리를 수행하였다. 벤질 [4-(5-메톡시-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]카르바메이트 1.87 g을 오렌지색 오일의 형태로 수득하였다.
6N 수성 염산 용액 30 ml를 THF 60 ml 중 벤질 [4-(5-메톡시-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]카르바메이트 1.77 g의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 50℃에서 2시간 30분 동안 가열한 다음, 증발 건조시켰다. 잔류물을 15 ml 물, 포화 수성 탄산나트륨 용액 5ml 및 에틸 아세테이트 50 ml에 녹였다. 2개 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 15 ml로 2회 세척하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 벤질 [4-(1-메틸-3-옥소피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]카르바메이트 1.7 g을 갈색 검의 형태로 수득하였다.
NaBH4 486 mg을 5℃의 에탄올 35 ml 중 벤질 [4-(1-메틸-3-옥소피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]카르바메이트 700 mg의 현탁액에 조금씩 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 50분 동안 교반하였다. 물 4 ml, 포화 수성 염화나트륨 용액 15 ml 및 에틸 아세테이트 40 ml를 첨가하였다. 2개 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 20 ml로 2회 세척하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 정제를 실리카 겔 (40-63 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수행하고, 디클로로메탄 및 (MeOH + 10% NH4OH) (99/1 → 90/10)의 혼합물로 용리를 수행하였다. 벤질 [4-(3-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]카르바메이트 (트랜스 부분입체이성질체) 183 mg 및 벤질 [4-(3-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]카르바메이트 (시스 부분입체이성질체) 183 mg을 수득하였다.
벤질 [4-(3-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]카르바메이트 (시스 부분입체이성질체의 혼합물) 178 mg을 메탄올 45 ml 중에 용해시켰다. 용액을 0.45 μm 아크로디스크 상에서 여과한 다음, H-큐브 (Pd/C 10% 카트리지 및 P H2 = 1 atm) 내에서 수소화시켰다. 반응 매질을 감압 하에 증발 건조시켜 4-[4-아미노-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-1-메틸피페리딘-3-올 111 mg을 오렌지색 고체 (시스 부분입체이성질체의 혼합물)의 형태로 수득하였다.
벤질 [4-(3-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]카르바메이트 (트랜스 부분입체이성질체의 혼합물) 179 mg을 메탄올 45 ml 중에 용해시켰다. 용액을 0.45 μm 아크로디스크 상에서 여과한 다음, H-큐브 (Pd/C 10% 카트리지 및 P H2 = 1 atm) 내에서 수소화시켰다. 반응 매질을 감압 하에 증발 건조시켜 4-[4-아미노-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-1-메틸피페리딘-3-올 127 mg을 갈색 검 (트랜스 부분입체이성질체의 혼합물)의 형태로 수득하였다.
방법 5: 2-메틸프로판-2-일 4-[4-아미노-3-(프로판-2-일옥시)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트
디옥산 41 ml 중 4-브로모-1-니트로-2-(프로판-2-일옥시)벤젠 3.26 g, 2-메틸프로판-2-일 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 4.65 g, 3M 탄산나트륨 용액 12.5 ml 및 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(II) 350 mg의 혼합물을 1시간 30분 동안 환류하였다. 혼합물을 물 150 ml 및 에틸 아세테이트 200 ml로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 200 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 100 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 600 g의 실리카 상에서 정제하고, 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (99/1)로 용리를 수행하여 2-메틸프로판-2-일 4-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 2.95 g을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
메탄올 60 ml 중 2-메틸프로판-2-일 4-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 2.76 g의 용액을 탄소-상-팔라듐 (10%) 300 mg 상에서 10 bar의 압력 및 주위 온도에서 3시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과에 의해 제거하고, 여과물을 증발 건조시켜 2-메틸프로판-2-일 4-[4-아미노-3-(프로판-2-일옥시)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트 2.44 g을 분홍색 분말의 형태로 수득하였다.
방법 6: 4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)아닐린
DMF 119 ml 중 5-플루오로-2-니트로페놀 18.0 g, 탄산세슘 29.0 g 및 2-아이오도프로판 13.7 ml의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물 250 ml로 녹이고, 에틸 아세테이트 250 ml로 2회 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 200 ml의 용액으로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물 17 g을 수득하였다. 조 생성물을 400 g의 실리카 상에서 정제하고, 시클로헥산/에틸 아세테이트 (95/5)로 용리를 수행하여 4-플루오로-1-니트로-2-(프로판-2-일옥시)벤젠 13.0 g을 담황색 오일의 형태로 수득하였다.
DMSO 93 ml 중 4-플루오로-1-니트로-2-(프로판-2-일옥시)벤젠 10.0 g, 1-메틸피페라진 10.0 g 및 탄산칼륨 10.4 g의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 160 ml로 희석하고, 에틸 아세테이트 150 ml로 3회 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 200 g의 실리카 상에서 정제하고, 디클로로메탄/메탄올 (98/2에 이어서 95/5)로 용리를 수행하여 1-메틸-4-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]피페라진 13.6 g을 황색 오일의 형태로 수득하였다.
에탄올 205 ml 중 1-메틸-4-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]피페라진 9.0 g, 히드라진 수화물 19.3 g 및 10% 탄소-상-팔라듐 1.7 g의 혼합물을 80℃ (조)에서 45분 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 오렌지색 오일 13 g을 수득하였다. 잔류물을 300 g의 실리카 상에서 정제하고, 디클로로메탄/메탄올 (95/5)로 용리를 수행하여 4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)아닐린 7.1 g을 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
방법 7: 1-[4-아미노-3-(프로판-2-일옥시)페닐]피페리딘-4-일 아세테이트
디-tert-부틸 디카르보네이트 4.75 g을 물 4 ml 중 4-히드록시피페리딘 2 g 및 2N 수성 수산화나트륨 용액 13.8 ml의 혼합물에 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 클로로포름 50 ml를 첨가하였다. 2개 상을 분리하고, 유기 상을 수성 25% NH4OH 용액에 이어서 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 2-메틸프로판-2-일 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 4 g을 무색 오일의 형태로 수득하였다.
아세트산 무수물 2.84 g을 피리딘 6 ml 중 2-메틸프로판-2-일 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 4.0 g의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 5시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 수성 25% NH4OH 용액에 녹였다. 2개 상을 분리하고, 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 정제를 실리카 겔 (40-63 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수행하고, 디클로로메탄 및 MeOH (95/5)의 혼합물로 용리를 수행하여 2-메틸프로판-2-일 4-(아세틸옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 3 g을 무색 오일의 형태로 수득하였다.
트리플루오로아세트산 3 ml를 디클로로메탄 40 ml 중 2-메틸프로판-2-일 4-(아세틸옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 3.18 g의 용액에 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 반응 매질을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산 5 ml를 첨가하고, 반응 매질을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 매질을 감압 하에 증발 건조시키고, 수득된 생성물을 디클로로메탄 및 수성 1% NH4OH 용액으로 녹였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 피페리딘-4-일 아세테이트 175 mg을 황색 오일의 형태로 수득하였다.
디옥산 50 ml 중 4-브로모-1-니트로-2-(프로판-2-일옥시)벤젠 1 g, 피페리딘-4-일 아세테이트 1.19 g, 탄산세슘 5.01 g, 아세트산팔라듐 86 mg 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 334 mg의 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 정제하고, 시클로헥산/에틸 아세테이트 (80/80 → 50/50)로 용리를 수행하여 1-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]피페리딘-4-일 아세테이트 530 mg을 갈색 고체의 형태로 수득하였다.
포름산암모늄 622 mg 및 Pd/C (10%) 525 mg을 메탄올 13 ml 중 1-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]피페리딘-4-일 아세테이트 530 mg의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 80℃에서 5분 동안 마이크로웨이브-가열하였다. 혼합물을 클라셀 상에서 여과하고, 클라셀을 메탄올로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 20 ml, 물 2 ml 및 포화 수성 염화나트륨 용액 8 ml로 녹였다. 2개 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 10 ml로 3회 세척하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 정제하고, 디클로로메탄/MeOH (95/5)로 용리를 수행하여 1-[4-아미노-3-(프로판-2-일옥시)페닐]피페리딘-4-일 아세테이트 190 mg을 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
방법 8: 2-(프로판-2-일옥시)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아닐린
DMSO 8 ml 중 4-브로모-1-니트로-2-(프로판-2-일옥시)벤젠 1 g, 트리아졸 319 mg, 아이오딘화구리 (I) 110 mg, 탄산칼륨 585 mg 및 8-히드록시퀴놀린 84 mg의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 수성 25% NH4OH 용액 10 ml, 물 40 ml 및 에틸 아세테이트 10 ml에 부었다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 2개 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 40 ml로 2회 세척하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 정제를 실리카 겔 (40-63 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수행하고, 디클로로메탄 및 아세톤 (100/0 → 95/5)의 혼합물로 용리를 수행하였다. 1-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸 695 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
포름산암모늄 965 mg 및 Pd/C (10%) 172 mg을 메탄올 14 ml 중 1-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸 691 mg의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 80℃에서 5분 동안 마이크로웨이브-가열하였다. 혼합물을 클라셀 상에서 여과하고, 클라셀을 메탄올로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 20 ml, 물 2 ml 및 포화 수성 염화나트륨 용액 8 ml로 녹였다. 2개 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 10 ml로 3회 세척하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 2-(프로판-2-일옥시)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아닐린 589 mg을 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
방법 9: 4-[3-(2-메톡시에틸)-4-메틸피페라진-1-일]-2-(프로판-2-일옥시)아닐린
N,N-디이소프로필에틸아민 974 mg 및 2-(1-메틸피페라진-2-일)에탄올 724 mg을 아세토니트릴 10 ml 중 4-플루오로-1-니트로-2-(프로판-2-일옥시)벤젠 1 g의 현탁액에 첨가하였다. 반응 매질을 110℃에서 6시간 동안 마이크로웨이브-가열한 다음, 감압 하에 건조하여 농축시켰다. 정제를 실리카 겔 (40-63 마이크로미터) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수행하고, 디클로로메탄 및 메탄올 (100/0 → 90/10)의 혼합물로 용리를 수행하였다. 2-{1-메틸-4-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]피페라진-2-일}에탄올 1.15 g을 황색 오일의 형태로 수득하였다.
메실 클로라이드 42 마이크로리터를 디클로로메탄 2 ml 및 피리딘 0.2 ml 중 2-{1-메틸-4-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]피페라진-2-일}에탄올 160 mg의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 감압 하에 농축시켜 2-{1-메틸-4-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]피페라진-2-일}에틸 메탄술포네이트 190 mg을 오렌지색 오일의 형태로 수득하였다.
소듐 메톡시드 51.1 mg을 메탄올 3 ml 중 2-{1-메틸-4-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]피페라진-2-일}에틸 메탄술포네이트의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 10분 동안, 이어서 90℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 (CEM) 내에서 교반하였다. 반응 매질을 감압 하에 농축 건조시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 녹였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 정제를 실리카 겔 (40-63 마이크로미터) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수행하고, 디클로로메탄 및 메탄올 (100/0 → 80/20)의 혼합물로 용리를 수행하였다. 2-(2-메톡시에틸)-1-메틸-4-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]피페라진 100 mg을 황색 오일의 형태로 수득하였다.
포름산암모늄 112 mg 및 Pd/C (10%) 10 mg을 메탄올 2 ml 중 2-(2-메톡시에틸)-1-메틸-4-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]피페라진 100 mg의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 80℃에서 5분 동안 마이크로웨이브-가열하였다. 혼합물을 클라셀 상에서 여과하고, 클라셀을 메탄올로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 10 ml 및 물 2 ml로 녹였다. 2개 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 10 ml로 2회 세척하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 4-[3-(2-메톡시에틸)-4-메틸피페라진-1-일]-2-(프로판-2-일옥시)아닐린 80 mg을 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
방법 10: 5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)아닐린
탄산세슘 24.9 g, 아세트산팔라듐 745 mg, (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스판) 2.88 g 및 1-메틸피페라진 4.89 g을 디옥산 380 ml 중 1-클로로-2-메틸-4-니트로-5-(프로판-2-일옥시)벤젠 (WO2008/073687, p. 31에 따라 제조됨) 7.62 g의 용액에 아르곤 하에 첨가하였다. 혼합물을 5.5시간 동안 환류한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 1의 조 생성물과 합하고, 동일한 반응을 동일한 조건 하에 1-클로로-2-메틸-4-니트로-5-(프로판-2-일옥시)벤젠 1.89 g 상에서 수행하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물 100 ml, 에틸 아세테이트 200 ml 및 약간의 메탄올로 녹였다. 혼합물을 클라셀 상에서 여과하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 100 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 100 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 340 g의 실리카 상에서 정제하고, 디클로로메탄 중 0-100%의 아세톤으로 용리를 수행하여 1-메틸-4-[2-메틸-4-니트로-5-(프로판-2-일옥시)페닐]피페라진 5.60 g을 흑색 고체의 형태로 수득하였다.
메탄올 10 ml 중 1-메틸-4-[2-메틸-4-니트로-5-(프로판-2-일옥시)페닐]피페라진 614 mg, 10% 탄소 상 Pd 185 mg 및 포름산암모늄 793 mg의 혼합물을 각각 함유하는 20 ml 튜브 2개를 80℃ (P 6-7 bar)에서 5분 동안 마이크로웨이브-가열하였다. 튜브의 내용물을 합하고, 클라셀 상에서 여과하였다. 클라셀을 메탄올로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 20 ml, 물 2 ml 및 포화 염화나트륨 용액 8 ml로 녹였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 10 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액 10 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)아닐린 1.053 g을 담갈색 고체의 형태로 수득하였다.
방법 11: 6-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-아민
소듐 이소프로폭시드 3.38 g을 DMF 39 ml 중 2.4-디클로로-5-니트로피리딘 2.6 g의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 1시간 15분 동안 교반하고, 소듐 이소프로폭시드 3.18 g을 첨가하였다. 반응 매질을 추가 15분 동안 교반한 다음, 혼합물을 물 200 ml에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 정제를 실리카 겔 (40-63 마이크로미터) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수행하고, 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물 (90/10 → 80/20)로 용리를 수행하였다. 2-클로로-5-니트로-4-(프로판-2-일옥시)피리딘 1.78 g을 연황색 고체의 형태로 수득하였다.
2-클로로-5-니트로-4-(프로판-2-일옥시)피리딘 800 mg을 1,4-디옥산 62 ml 중에 도입하였다. 반응 혼합물 중에 아르곤을 10분 동안 폭기한 후, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드 1.25 g, 탄산세슘 6.02 g, 물 6.2 ml 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 467 mg를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 정제를 실리카 겔 (40-63 마이크로미터) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수행하고, 디클로로메탄 및 메탄올 (90/10 → 80/20)의 혼합물로 용리를 수행하였다. 1'-메틸-5-니트로-4-(프로판-2-일옥시)-1',2',3',6'-테트라히드로-2,4'-비피리딘 401 mg을 황색 검의 형태로 수득하였다.
마이크로웨이브 튜브에서, 1'-메틸-5-니트로-4-(프로판-2-일옥시)-1',2',3',6'-테트라히드로-2,4'-비피리딘 400 mg을 메탄올 30 ml 중에 도입하였다. 포름산암모늄 546 mg 및 Pd/C (10%) 333 mg을 첨가하였다. 반응 매질을 80℃에서 5분 동안 마이크로웨이브-가열하였다. 혼합물을 클라셀 상에서 여과하고, 클라셀을 메탄올로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 6-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-아민 380 mg을 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
방법 12: 6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-아민
탄산칼륨 383 mg 및 1-메틸피페라진 185 mg을 DMSO 3.7 ml 중 2-클로로-5-니트로-4-(프로판-2-일옥시)피리딘 400 mg의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 105℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르에 녹이고, 불용성 물질을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 1-메틸-4-[5-니트로-4-(프로판-2-일옥시)피리딘-2-일]피페라진 481 mg을 오렌지색 고체의 형태로 수득하였다.
마이크로웨이브 튜브에서, 1-메틸-4-[5-니트로-4-(프로판-2-일옥시)피리딘-2-일]피페라진 390 mg을 메탄올 12 ml 중에 도입하였다. 포름산암모늄 525 mg 및 Pd/C (10%) 210 mg을 첨가하였다. 반응 매질을 80℃에서 5분 동안 마이크로웨이브-가열하였다. 혼합물을 클라셀 상에서 여과하고, 클라셀을 메탄올로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-아민 340 mg을 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
방법 13: 6-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-아민
6-클로로-3-니트로피리딘-2-올 1.63 g, 헵탄 66 ml, 2-아이오도프로판 3.175 g 및 탄산은 3.09 g을 도입하였다. 반응 매질을 130℃에서 10분 동안 마이크로웨이브-가열한 다음, 증발 건조시키고, 실리카에 결합시키고, 실리카 겔 (40-63 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (90/10)의 혼합물로 용리를 수행하였다. 6-클로로-3-니트로-2-(프로판-2-일옥시)피리딘 1.79 g을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
6-클로로-3-니트로-2-(프로판-2-일옥시)피리딘 1 g을 1,4-디옥산 78 ml 중에 도입하였다. 반응 매질 중에 아르곤을 10분 동안 폭기한 후, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드 2.16 g, 탄산세슘 7.5 g, 물 7.75 ml 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 584 mg를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카에 결합시켰다. 정제를 실리카 겔 (40-63 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수행하고, 디클로로메탄 및 메탄올 (90/10 → 80/20)의 혼합물로 용리를 수행하였다. 1'-메틸-5-니트로-6-(프로판-2-일옥시)-1',2',3',6'-테트라히드로-2,4'-비피리딘 500 mg을 오렌지색 검의 형태로 수득하였다.
마이크로웨이브 튜브에서, 1'-메틸-5-니트로-6-(프로판-2-일옥시)-1',2',3',6'-테트라히드로-2,4'-비피리딘 300 mg을 메탄올 22 ml 중에 도입하였다. 포름산암모늄 410 mg 및 Pd/C (10%) 345 mg 을 첨가하였다. 반응 매질을 80℃에서 5분 동안 마이크로웨이브-가열하였다. 혼합물을 클라셀 상에서 여과하고, 클라셀을 메탄올로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 6-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-아민 288 mg을 갈색 검의 형태로 수득하였다.
방법 14: 6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-아민
탄산칼륨 463 mg 및 1-메틸피페라진 224 mg을 DMSO 4.45 ml 중 6-클로로-3-니트로-2-(프로판-2-일옥시)피리딘 484 mg의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 105℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르에 녹이고, 불용성 물질을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 1-메틸-4-[5-니트로-6-(프로판-2-일옥시)피리딘-2-일]피페라진 460 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
마이크로웨이브 튜브에서, 1-메틸-4-[5-니트로-6-(프로판-2-일옥시)피리딘-2-일]피페라진 500 mg을 메탄올 15 ml 중에 도입하였다. 포름산암모늄 675 mg 및 Pd/C (10%) 270 mg을 첨가하였다. 반응 매질을 80℃에서 5분 동안 마이크로웨이브-가열하였다. 혼합물을 클라셀 상에서 여과하고, 클라셀을 메탄올로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-아민 512 mg을 자주색 검의 형태로 수득하였다.
방법 15: 7-아미노-1-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온
1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온 2 g을 물 중 70% 질산 25 ml 및 황산 35 ml의 용액에 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 반응 매질을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 물 (250 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 녹이고, 불용성 물질을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 7-니트로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온 1.04 g을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
NaH (50%) 202 mg을 DMF 20 ml 중 7-니트로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온 771 mg의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 15분 동안 교반한 다음, 아이오도메탄 583 mg을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 빙냉수에 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 정제를 실리카 겔 (40-63 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수행하고, 헵탄/에틸 아세테이트 (80/20 → 50/50) 혼합물로 용리를 수행하였다. 1-메틸-7-니트로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온 275 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
마이크로웨이브 튜브에서, 1-메틸-7-니트로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온 275 mg을 메탄올 26 ml 중에 도입하였다. 포름산암모늄 473 mg 및 Pd/C (10%) 398 mg을 첨가하였다. 반응 매질을 80℃에서 5분 동안 마이크로웨이브-가열하였다. 혼합물을 클라셀 상에서 여과하고, 클라셀을 메탄올로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 7-아미노-1-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온 250 mg을 자주색 검의 형태로 수득하였다.
방법 16: 7-아미노-1-메틸-6-(프로판-2-일옥시)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온
5-히드록시-1-테트랄론 2.5 g, 아세토니트릴 30 ml, 탄산세슘 5 g 및 2-아이오도프로판 3.87 ml의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 녹였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 5-(프로판-2-일옥시)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 4.87 g을 오렌지색 오일의 형태로 수득하였다.
TFA 70 ml 중 5-(프로판-2-일옥시)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 4.39 g 및 아지드화나트륨 1.74 g 의 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 반응 매질을 물 250 ml에 붓고, 탄산칼륨을 첨가하여 pH 7이 되게 하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 정제를 실리카 겔 (40-63 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수행하고, 디클로로메탄 및 MeOH (100/0 → 90/10)의 혼합물로 용리를 수행하였다. 6-(프로판-2-일옥시)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온 2.87 g을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
질산칼륨 750 mg을 -5℃로 되돌린 트리플루오로아세트산 무수물 13 ml 중 6-(프로판-2-일옥시)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온 1.3 g의 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 매질을 -5℃에서 5분 동안 교반한 다음, 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 pH 5로 되돌렸다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 정제를 실리카 겔 (40-63 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수행하고, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (80/20 → 50/50)의 혼합물에 의해 용리를 수행하였다. 7-니트로-6-(프로판-2-일옥시)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온 450 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
50%의 수소화나트륨 91 mg을 DMF 10 ml 중 7-니트로-6-(프로판-2-일옥시)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온 445 mg의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 아이오도메탄 263 mg을 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 빙냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 1-메틸-7-니트로-6-(프로판-2-일옥시)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온 417 mg을 황색 검의 형태로 수득하였다.
포름산암모늄 567 mg 및 Pd/C (10%) 478 mg을 메탄올 30 ml 중 1-메틸-7-니트로-6-(프로판-2-일옥시)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온 416 mg의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 80℃에서 5분 동안 마이크로웨이브-가열하였다. 혼합물을 클라셀 상에서 여과하고, 클라셀을 메탄올로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 7-아미노-1-메틸-6-(프로판-2-일옥시)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온 380 mg을 무색 검의 형태로 수득하였다.
방법 17: 8-아미노-1-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온
온도를 < 10℃로 유지하면서, 알파-테트랄론 5 g을 0℃로 냉각된 황산 18.2 ml에 첨가하였다. 온도를 < 10℃로 유지하면서, 물 중 70%의 질산 1.87 ml 및 황산 3.65 ml의 혼합물을 첨가하였다. 반응 매질을 < 10℃의 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 빙냉수 (250 ml)에 부었다. 불용성 물질을 진공 하에 여과하고, 건조시켜 7-니트로-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 5.2 g을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
에탄올 90 ml 및 물 90 ml 중 7-니트로-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 5 g, 히드록실아민 히드로클로라이드 2.18 g, 아세트산나트륨 4.29 g의 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 반응 매질을 주위 온도로 되돌리고, pH가 7에 도달할 때까지 수성 10% 중탄산나트륨 용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 정제를 실리카 겔 (40-63 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수행하고, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (80/20 → 50/50)의 혼합물로 용리를 수행하였다. (1E)-N-히드록시-7-니트로-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-이민 1.14 g을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
(1E)-N-히드록시-7-니트로-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-이민 1.11 g 및 폴리인산 13 g의 혼합물을 125℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 빙냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 8-니트로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온 549 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
NaH (50%) 144 mg을 DMF 15 ml 중 8-니트로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온 549 mg의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 15분 동안 교반한 다음, 아이오도메탄 187 μl를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 빙냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르에 녹이고, 불용성 물질을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 1-메틸-8-니트로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온 405 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
포름산암모늄 696 mg 및 Pd/C (10%) 581 mg을 메탄올 39 ml 중 1-메틸-8-니트로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온 405 mg의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 80℃에서 5분 동안 마이크로웨이브-가열하였다. 혼합물을 클라셀 상에서 여과하고, 클라셀을 메탄올로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 8-아미노-1-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온 422 mg을 무색 검의 형태로 수득하였다.
방법 18: 2-이소프로폭시-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐아민
3구 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 하에 3-히드록시-4-니트로벤즈알데히드 3.0 g, 아세토니트릴 30 ml, 탄산세슘 5.9 g 및 2-아이오도프로판 4.1 ml를 연속적으로 도입하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 17시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 소결 유리 필터를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 50 ml 및 물 15 ml의 혼합물에 녹인 다음, 침강시켜 분리하였다. 수성 상을 분리하고, 유기 상을 물 10 ml로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축 건조시켜 3-이소프로폭시-4-니트로벤즈알데히드 3.6 g을 암갈색 액체의 형태로 수득하였다.
1-메틸피페라진 3.25 ml를 3구 둥근 바닥 플라스크 내의 톨루엔 15 ml 및 아세트산 0.34 ml 중 3-이소프로폭시-4-니트로벤즈알데히드 3.06 g의 용액에 아르곤 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 톨루엔 5 ml를 첨가하고, 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 4.9 g을 스패튤라에 의해 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 메탄올 4.5 ml 및 포화 탄산수소나트륨 용액 75 ml로 처리하였다. 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 30 ml에 이어서 2 x 50 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축 건조시켜 1-(3-이소프로폭시-4-니트로벤질)-4-메틸피페라진 4.24 g을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
에탄올 145 ml 중 1-(3-이소프로폭시-4-니트로벤질)-4-메틸피페라진 4.2 g 및 10% 탄소-상-팔라듐 420 mg의 혼합물을 25℃에서 1 bar 하에 3시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 클라셀 상에서 여과하고, 클라셀을 에탄올로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축 건조시켜 2-이소프로폭시-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐아민 3.8 g을 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
방법 19: 2-이소프로폭시-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아민
5-브로모-2-플루오로니트로벤젠 5.0 g, 탄산세슘 14.8 g 및 2-아이오도프로판 35.0 ml의 혼합물을 2개의 20 ml 마이크로웨이브 튜브에 충전하고, 1.5시간 동안 교반하면서 60℃에서 조사한 다음, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 400 ml에 부은 다음, 에틸 아세테이트 300 ml로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합한 다음, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 1구 둥근 바닥 플라스크에 재도입하고, 여기에 2-아이오도프로판 50 ml 및 탄산세슘 10.0 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 10분 동안에 이어서 60℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 이를 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 400 ml에 부은 다음, 에틸 아세테이트 400 ml로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합한 다음, 감압 하에 농축 건조시켜 4-브로모-1-이소프로폭시-2-니트로벤젠 5.6 g을 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
1,4-디옥산 36 ml 중 4-브로모-1-이소프로폭시-2-니트로벤젠 1.0 g의 용액을 아르곤으로 10분 동안 탈기한 다음, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트포스) 0.69 g, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 0.70 g, 탄산세슘 2.52 g 및 1-메틸피페라진 0.86 ml를 연속적으로 첨가하였다. 둥근 바닥 플라스크를 디옥산 2 ml로 헹군 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 43시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 되돌린 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 90 ml로 희석한 다음, 물 90 ml로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 70 g 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 95/5 v/v에 이어서 50/50 v/v 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물, 이어서 95/5 v/v 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 50 ml/분의 유량으로 용리를 수행하여 1-(4-이소프로폭시-3-니트로페닐)-4-메틸피페라진 0.57 g을 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
에탄올 200 ml 중 1-(4-이소프로폭시-3-니트로페닐)-4-메틸피페라진 0.57 g 및 10% 탄소-상-팔라듐 65 mg의 혼합물을 25℃에서 1 bar 하에 22시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 클라셀 상에서 여과하고, 클라셀을 메탄올로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 25 g 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 순수한 디클로로메탄에 이어서 연속적으로 98/2 및 95/5 v/v 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 30 ml/분의 유량으로 용리를 수행하여 2-이소프로폭시-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아민 0.32 g을 갈색 고체의 형태로 수득하였다.
방법 20: (3-이소프로폭시-4-니트로페닐)(테트라히드로피란-4-일)아민
DMSO 6 ml 중 5-플루오로-1-니트로-2-(프로판-2-일옥시)벤젠 0.75 g, 4-아미노테트라히드로피란 0.42 g 및 탄산칼륨 0.8 g의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 100 ml로 희석하고, 에틸 아세테이트 50 ml로 3회 추출하였다. 유기 상을 합한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 50 g 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 디클로로메탄/메탄올 (95/5 v/v) 혼합물로 용리를 수행하여 (3-이소프로폭시-4-니트로페닐)(테트라히드로피란-4-일)아민 0.69 g을 황색 발포체의 형태로 수득하였다.
에탄올 30 ml 및 디클로로메탄 10 ml의 혼합물 중 (3-이소프로폭시-4-니트로페닐)(테트라히드로피란-4-일)아민 0.69 g 및 10% 탄소-상-팔라듐 0.1 g의 혼합물을 22℃에서 2 bar 하에 15시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 50 g 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 디클로로메탄/메탄올 (95/5 v/v) 혼합물로 용리를 수행하여 (3-이소프로폭시-4-니트로페닐)(테트라히드로피란-4-일)아민 0.4 g을 자주색 오일의 형태로 수득하였다.
방법 21: 2-이소프로폭시-3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아민
탄산칼륨 1.23 g, 탄산세슘 14.6 g, 디메틸포름아미드 22 ml 및 2-브로모-6-니트로페놀 1.0 g을 3구 둥근 바닥 플라스크 내에 아르곤 하에 연속적으로 도입하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 2-아이오도프로판 0.91 ml를 한번에 첨가하였다. 둥근 바닥 플라스크를 디메틸포름아미드 10 ml로 헹군 다음, 반응 혼합물을 40℃에서 48시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 50 ml로 처리하고, 에틸 아세테이트 30 ml로 4회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 포화 염수 30 ml에 이어서 물 30 ml로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 30 g 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 95/5 v/v 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 30 ml/분의 유량으로 용리를 수행하여 1-브로모-2-이소프로폭시-3-니트로벤젠 1.04 g을 황색 오일의 형태로 수득하였다.
1,4-디옥산 37 ml 중 1-브로모-2-이소프로폭시-3-니트로벤젠 1.04 g의 용액을 아르곤으로 10분 동안 탈기한 다음, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트포스) 0.72 g, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 0.73 g, 탄산세슘 2.62 g 및 1-메틸피페라진 0.90 ml를 연속적으로 첨가하였다. 둥근 바닥 플라스크를 디옥산 3 ml로 헹군 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 19시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 되돌린 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 90 ml로 희석한 다음, 물 90 ml로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 90 g 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 98/2 v/v 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 50 ml/분의 유량으로 용리를 수행하여 1-(2-이소프로폭시-3-니트로페닐)-4-메틸피페라진 0.31 g을 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
에탄올 300 ml 중 1-(2-이소프로폭시-3-니트로페닐)-4-메틸피페라진 0.80 g 및 10% 탄소-상-팔라듐 91 mg의 혼합물을 25℃에서 1 bar 하에 22시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 클라셀 상에서 여과하고, 클라셀을 에탄올로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 50 g 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 순수한 디클로로메탄에 이어서 연속적으로 98/2 및 95/5 v/v 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 30 ml/분의 유량으로 용리를 수행하여 2-이소프로폭시-3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아민 0.60 g을 황색 분말의 형태로 수득하였다.
방법 22: 2-이소프로폭시-N4-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠-1,4-디아민
탄산칼륨 1.7 g 및 4-아미노-1-메틸피페리딘 1.0 g을 디메틸 술폭시드 13.5 ml 중 4-플루오로-2-이소프로폭시-1-니트로벤젠 1.6 g의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시키고, 빙냉수 150 ml 및 에틸 아세테이트 100 ml의 혼합물에 부었다. 침강시킨 후, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 70 ml로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 90 g 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 97.5/2/0.5 v/v/v 디클로로메탄/메탄올/20% 수성 암모니아 혼합물로 50 ml/분의 유량으로 용리를 수행하여 (3-이소프로폭시-4-니트로페닐)(1-메틸피페리딘-4-일)아민 1.5 g을 담황색 오일의 형태로 수득하였다.
에탄올 60 ml 중 (3-이소프로폭시-4-니트로페닐)(1-메틸피페리딘-4-일)아민 1.49 g 및 10% 탄소-상-팔라듐 150 mg의 혼합물을 25℃에서 1 bar 하에 3시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 클라셀 상에서 여과하고, 클라셀을 에탄올로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 70 g 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 96.5/3/0.5 v/v/v 디클로로메탄/메탄올/ 28% 수성 암모니아 혼합물로 50 ml/분의 유량으로 용리를 수행하여 2-이소프로폭시-N4-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠-1,4-디아민 0.9 g을 갈색 액체의 형태로 수득하였다.
방법 23: 2-메틸프로판-2-일 7-[4-아미노-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-1-카르복실레이트
DMSO 중 tert-부틸 1,7-디아자스피로[4.4]노난-1-카르복실레이트 3.0 g 및 4-플루오로-1-니트로-2-(프로판-2-일옥시)벤젠 (방법 6에 따라 수득함) 2.64 g 및 탄산칼륨 2.75 g의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 녹이고, 10 부피의 물로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 120 g의 실리카 상에서 정제하고, 디클로로메탄으로 용리를 수행하여 2-메틸프로판-2-일 7-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-1-카르복실레이트 3.40 g을 암황색 고체의 형태로 수득하였다.
에탄올 10 ml 중 2-메틸프로판-2-일 7-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-1-카르복실레이트 400 mg, 히드라진 수화물 592 mg 및 10% 탄소-상-팔라듐 52.5 mg의 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 2-메틸프로판-2-일 7-[4-아미노-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-1-카르복실레이트 365 mg을 연보라색 검의 형태로 수득하였다.
방법 24: 4-(1-메틸-1,7-디아자스피로[4.4]논-7-일)-2-(프로판-2-일옥시)아닐린
DMSO 10 ml 중 4-플루오로-1-니트로-2-(프로판-2-일옥시)벤젠 1.42 g, 1-메틸-1,7-디아자스피로[4.4]노난 1.0 g 및 탄산칼륨 1.48 g의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 160 ml로 희석하고, 에틸 아세테이트 100 ml로 3회 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 황색 유성 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (100/0에 이어서 90/10)의 용리 구배로 실리카 상에서 정제하여 1-메틸-7-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-1,7-디아자스피로[4.4]노난 160 mg을 오렌지색 오일의 형태로 수득하였다.
에탄올 30 ml 중 1-메틸-7-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-1,7-디아자스피로[4.4]노난 160 mg, 히드라진 수화물 301 mg 및 10% 탄소-상-팔라듐 27 mg의 혼합물을 80℃ (조)에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 4-(1-메틸-1,7-디아자스피로[4.4]논-7-일)-2-(프로판-2-일옥시)아닐린 141 mg을 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
방법 25: 4-(1-에틸-1,7-디아자스피로[4.4]논-7-일)-2-(프로판-2-일옥시)아닐린
트리플루오로아세트산 0.33 ml를 디클로로메탄 30 ml 중 2-메틸프로판-2-일 7-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-1-카르복실레이트 300 mg의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반한 다음, 트리플루오로아세트산 3 ml를 다시 첨가하였다. 15시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 탄산칼륨 용액 50 ml에 넣었다. 수성 상을 디클로로메탄 50 ml로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축 건조시켜 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 디클로로메탄/메탄올 (100/0 → 95/5)로 용리를 수행하여 7-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-1,7-디아자스피로[4.4]노난 221 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
아세트알데히드 1.0 ml를 빙냉수조 내에서 냉각된 1,4-디클로로에탄 20 ml 중 7-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-1,7-디아자스피로[4.4]노난 500 mg의 용액에 첨가하였다. 30분 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 1.12 g을 소량씩 첨가하고, 혼합물이 주위 온도로 돌아오게 두었다. 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 아세트알데히드 1 ml를 첨가하고, 혼합물을 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 디클로로메탄 100 ml로 희석하였다. 유기 상을 물 50 ml로 3회 세척하고, 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 디클로로메탄/이소프로판올 구배: 100/0 → 50/50으로 용리를 수행한 다음, 실리카 겔 상에서 추가의 크로마토그래피를 수행하고, 디클로로메탄/아세톤 구배: 100/0 → 50/50으로 용리를 수행하여 황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 에테르로 녹이고, 수득된 침전물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축 건조시켜 1-에틸-7-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-1,7-디아자스피로[4.4]노난 250 mg을 황색 오일의 형태로 수득하였다.
에탄올 10 ml 중 1-에틸-7-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-1,7-디아자스피로[4.4]노난 250 mg, 히드라진 수화물 450 mg 및 10% 탄소-상-팔라듐 40 mg의 혼합물을 80℃ (조)에서 4시간 30분 동안 가열하였다. 이어서, 히드라진 수화물 450 mg을 첨가하고, 환류를 1시간 동안 유지하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 4-(1-에틸-1,7-디아자스피로[4.4]논-7-일)-2-(프로판-2-일옥시)아닐린 230 mg을 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
방법 26: 4-[(8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-2-(프로판-2-일옥시)아닐린
DMSO 7 ml 중 4-플루오로-1-니트로-2-(프로판-2-일옥시)벤젠 1.0 g, (R)-1,4-디아자비시클로[4,3,0]노난 634 mg 및 탄산칼륨 1.04 g의 혼합물을 주위 온도에서 21시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 물 15 ml에 넣은 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 30 ml로 3회 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (8aR)-2-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진 1.44 g을 오렌지색 유성 잔류물의 형태로 수득하였다.
에탄올 30 ml 중 (8aR)-2-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진 1.38 g, 히드라진 수화물 2.72 g 및 10% 탄소-상-팔라듐 (240 mg, 5 mol%) 240 mg의 혼합물을 80℃ (조)에서 1시간 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 클라셀 상에서 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 4-[(8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-2-(프로판-2-일옥시)아닐린 1.23 g을 자주색 오일의 형태로 수득하였다.
방법 27: 2-{4-[4-아미노-3-(프로판-2-일옥시)페닐]피페리딘-1-일}에탄올
아세토니트릴 1.7 ml 중 4-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]피리딘 (방법 1 참조) 100 mg 및 2-아이오도에탄올 0.075 ml의 혼합물을 85℃ (조)에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 2-아이오도에탄올 75 μl를 첨가하고, 가열을 91℃에서 15시간 동안 계속하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 고체를 수득하였으며, 이를 에틸 에테르 10 ml로 녹였다. 생성된 불균질 혼합물을 여과하고, 고체를 에틸 에테르로 헹구고, 감압 하에 건조시켜 1-(2-히드록시에틸)-4-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]피리디늄 아이오다이드 147 mg을 고체의 형태로 수득하였다.
수소화붕소나트륨 44 g을 약 0℃ (빙/수조)의 온도에서 2.6 ml 메탄올 중 1-(2-히드록시에틸)-4-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]피리디늄 아이오다이드 0.142 g의 용액에 첨가하였다. 30분 후, 몇 방울의 물을 첨가하고, 혼합물이 주위 온도로 돌아오도록 두었다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시킨 다음, 에틸 아세테이트 150 ml로 희석시켰다. 유기 상을 포화 탄산수소나트륨 용액 120 ml에 이어서 포화 염화나트륨 용액 70 ml로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축 건조시켜 2-{4-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일}에탄올 90 mg을 수득하였다.
에탄올 15 ml 중 10% 탄소-상-팔라듐 150 mg 및 2-{4-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일}에탄올 400 mg의 혼합물을 80℃에서 교반하면서 가열하였다. 이어서, 포름산암모늄 1.25 g을 2 부분으로 나누어 첨가하였다. 80℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 주위 온도로 돌아오도록 두고, 클라셀 상에서 여과하였다. 클라셀을 에탄올 200 ml로 헹구고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 디클로로메탄 150 ml 중에 가용화시켰다. 유기 상을 포화 탄산칼륨 용액 70 ml로 3회 세척하고, 수성 상을 디클로로메탄 100 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 2-{4-[4-아미노-3-(프로판-2-일옥시)페닐]피페리딘-1-일}에탄올 330 mg을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
방법 28: (3R)-1-[4-아미노-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-N-메틸-N-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-아민
DMSO 28 ml 중 4-플루오로-1-니트로-2-(프로판-2-일옥시)벤젠 3.0 g, (R)-3-Boc-아미노피페리딘 5.0 g 및 탄산칼륨 3.12 g의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 30 ml로 희석하고, 에틸 아세테이트 60 ml로 3회 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (98/2 → 90/10) 용리 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-메틸프로판-2-일 {(3R)-1-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]피페리딘-3-일}카르바메이트 5.71 g을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
트리플루오로아세트산 6.25 ml를 약 20℃의 온도에서 디클로로메탄 106 ml 중 용액 중 2-메틸프로판-2-일 {(3R)-1-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]피페리딘-3-일}카르바메이트 5.32 g에 첨가하고, 혼합물을 15시간 동안 교반되도록 두었다. 추가의 트리플루오로아세트산 2 ml를 첨가하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 유성 잔류물을 수득하였으며, 이를 에틸 에테르를 첨가하여 침전시켰다. 수득된 고체를 여과한 다음, 에틸 에테르로 세척하여 (3R)-1-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]피페리딘-3-아민 트리플루오로아세테이트 5.42 g을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
(3R)-1-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]피페리딘-3-아민 트리플루오로아세테이트 5.11 g을 포화 탄산칼륨 용액 40 ml에 첨가한 다음, 혼합물을 디클로로메탄 50 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (3R)-1-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]피페리딘-3-아민 3.60 g을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
3-옥세타논 2 ml를 약 20℃의 온도에서 1,4-디클로로에탄 54 ml 중 (3R)-1-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]피페리딘-3-아민 1.50 g의 용액에 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 교반한 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 3.69 g을 소량씩 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 되돌린 후, 묽은 탄산수소나트륨 용액 70 ml를 첨가하였다. 수성 상을 디클로로메탄 80 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 오렌지색 유성 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 디클로로메탄/이소프로판올 (98/2 → 94/6) 용리 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3R)-1-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-N-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-아민 1.2 g을 오렌지색 검의 형태로 수득하였다.
아이오도메탄 65 μl를 약 20℃의 온도에서 무수 DMF 8 ml 중 (3R)-1-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-N-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-아민 293 mg 및 탄산세슘 427 mg의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 자기 교반하면서 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 아이오도메탄 100 μl를 첨가하고, 혼합물을 추가 2시간 동안 교반되도록 두었다. 이어서, 물 10 ml를 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 15 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 유성 황색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (98/2) 용리액을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3R)-N-메틸-1-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-N-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-아민 47 mg을 오렌지색-황색 고체의 형태로 수득하였다.
탄소-상-팔라듐 (10%) 24 mg에 이어서 히드라진 수화물 0.269 ml를 에탄올 4 ml 중 (3R)-N-메틸-1-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-N-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-아민 161 mg의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 85℃/90℃ 사이에서 자기 교반하면서 1시간 30분 동안 가열한 다음, 2시간 동안 환류를 계속하며 탄소-상-팔라듐 (10%) 24 mg을 첨가하였다. 탄소-상-팔라듐 (10%) 24 mg 및 히드라진 수화물 0.269 ml를 다시 첨가하였다. 혼합물을 85℃/90℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 주위 온도로 돌아오게 하고, 혼합물을 와트만 오토컵(Whatman AutoCup) 소결 유리 깔때기를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 (3R)-1-[4-아미노-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-N-메틸-N-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-아민 136 mg을 오렌지빛 황색 고체의 형태로 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Rf = 0.61 (TLC, 실리카 지지체), 용리액 디클로로메탄/MeOH (95/5), UV 254 nm.
방법 29: 2-메틸프로판-2-일 4-[5-아미노-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트
트리에틸아민 1.82 ml를 에탄올 70 ml 중 4-(2-시아노아세틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 3.18 g 및 이소프로필히드라진 히드로클로라이드 1.41 g의 용액에 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 자기 교반하면서 환류한 다음, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 물 100 ml 및 에틸 아세테이트 100 ml의 혼합물에 녹인 다음, 유기 상을 물 100 ml로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 에틸 아세테이트 100 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-메틸프로판-2-일 4-[5-아미노-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트 3.9 g을 고체의 형태로 수득하였다.
방법 30: 1-(프로판-2-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-아민
THF 중 LiHMDS의 1M 용액 26.8 ml를 무수 THF 25 ml 중에 아르곤 분위기 하에 도입하였다. 혼합물을 약 -78℃의 온도로 유지한 다음, 무수 THF 3 ml 중 아세토니트릴 1.47 ml의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 계속 교반한 다음, THF 3 ml 중 메틸 테트라히드로피란-4-카르복실레이트 3.0 g의 용액을 첨가하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물이 주위 온도로 돌아오도록 15시간 동안 둔 다음, 물/얼음 혼합물 200 ml로 희석하였다. 2N HCl을 첨가하여 pH를 약 3의 값으로 조정한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 150 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축 건조시켜 3-옥소-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판니트릴 3.18 g을 담갈색 오일의 형태로 수득하였다.
트리에틸아민 0.43 ml를 에탄올 8 ml 중 3-옥소-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판니트릴 640 mg 및 이소프로필히드라진 히드로클로라이드 347 mg의 용액에 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 자기 교반하면서 환류한 다음, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 100 ml에 녹이고, 유기 상을 포화 탄산수소나트륨 용액 40 ml로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 에틸 아세테이트 50 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 1-(프로판-2-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-아민 536 mg을 수득하였다.
방법 31: 4-메톡시-2-(프로판-2-일옥시)아닐린
메탄올 100 ml 중 4-플루오로-1-니트로-2-(프로판-2-일옥시)벤젠 5.0 g, 소듐 메톡시드 4.07 g 및 18C6 200 mg의 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 녹였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축 건조시켜 1-니트로-4-메톡시-2-(프로판-2-일옥시)벤젠 5.0 g을 수득하였다.
메탄올 300 ml 중 1-니트로-4-메톡시-2-(프로판-2-일옥시)벤젠 5.0 g의 용액을 산화백금 2.5 g 상에서 15 bar의 수소압에서 2시간 동안 주위 온도에서 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축 건조시켜 4-메톡시-2-(프로판-2-일옥시)아닐린 4.36 g을 수득하였다.
방법 32: 4-클로로-2-(프로판-2-일옥시)아닐린
2-프로판올 10 ml 중 4-클로로-2-플루오로니트로벤젠 1.0 g 및 탄산세슘 9.3 g의 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트의 혼합물 100 ml로 녹였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 50 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 50 ml로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 90 g의 실리카 상에서 정제하고, 95/5 헵탄/에틸 아세테이트로 용리를 수행하여 4-클로로-1-니트로-2-(프로판-2-일옥시)벤젠 885 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
아세트산 40 ml 중 4-클로로-1-니트로-2-(프로판-2-일옥시)벤젠 2.55 g의 혼합물을 50℃에서 가열한 다음, 물 7 ml 및 철 분말 2.64 g을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 셀라이트를 메탄올 20 ml로 3회 헹구고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 1N 수산화나트륨 50 ml 및 디클로로메탄 50 ml에 녹였다. 수성 상을 디클로로메탄 50 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축 건조시켜 4-클로로-2-(프로판-2-일옥시)아닐린 2.25 g을 녹색 오일의 형태로 수득하였다.
방법 33: 4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)아닐린
1,4-디옥산 5 ml 중 4-브로모-1-니트로-2-(프로판-2-일옥시)벤젠 250 mg, 탄산세슘 1.13 g, N-메틸호모피페라진 197 mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 47.5 mg 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 50 mg의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 150℃에서 30분 동안에 이어서 200℃에서 10분 동안 마이크로웨이브-가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 클라셀 상에서 여과하였다. 클라셀을 에틸 아세테이트로 세척하고, 유기 상을 물로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 12 g의 실리카 상에서 정제하고, 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올로 용리를 수행하여 4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)니트로벤젠 110 mg을 오렌지색 오일의 형태로 수득하였다.
메탄올 90 ml 중 4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)니트로벤젠 267 mg의 용액을 H-큐브를 사용하여 10% 탄소-상-팔라듐의 카트리지 상에서 1 ml/분의 유량으로 수소화시켰다. 수소화 용액을 감압 하에 농축시켜 4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)아닐린 220 mg을 회색 오일의 형태로 수득하였다.
방법 34: 7-아미노-1-메틸-8-(프로판-2-일옥시)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온
아세토니트릴 23 ml 중 7-히드록시-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 2.0 g, 탄산세슘 4.04 g 및 2-아이오도프로판 3.15 ml의 현탁액을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 주위 온도로 되돌린 다음, 증발 건조시켰다. 잔류물을 물 100 ml 및 에틸 아세테이트 100 ml로 녹였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 7-(프로판-2-일옥시)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 2.24 g을 오렌지색 오일의 형태로 수득하였다.
아지드화나트륨 900 mg을 트리플루오로아세트산 35 ml 중 7-(프로판-2-일옥시)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 2.24 g의 용액에 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 매질을 3시간 동안 환류한 다음, 주위 온도로 되돌렸다. 반응 매질을 물 100 ml에 붓고, 탄산나트륨을 첨가하여 pH를 pH 7로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 100 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 디클로로메탄에 이어서 디클로로메탄/메탄올 (9/1) 혼합물로 용리를 수행하여 8-(프로판-2-일옥시)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온 346 mg을 오렌지색 오일의 형태로 수득하였다.
질산칼륨 460 mg을 트리플루오로아세트산 무수물 8 ml 중 8-(프로판-2-일옥시)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온 797 mg의 용액에 첨가하고, -5℃로 냉각시켰다. 반응 매질을 -5℃에서 5분 동안 교반하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 pH 7로 되돌린 다음, 에틸 아세테이트 100 ml로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 헵탄/에틸 아세테이트 (1/1) 혼합물로 용리를 수행하여 7-니트로-8-(프로판-2-일옥시)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온 489 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
60% 수소화나트륨 100 mg을 DMF 8 ml 중 7-니트로-8-(프로판-2-일옥시)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온 485 mg의 용액에 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 반응 매질을 5분 동안 교반한 다음, 아이오도메탄 263 mg을 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도로 되돌리고, 1시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 반응 매질을 빙냉수 100 ml에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트 100 ml로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 헵탄/에틸 아세테이트 (1/1) 혼합물로 용리를 수행하여 1-메틸-7-니트로-8-(프로판-2-일옥시)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온 318 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
마이크로웨이브 튜브에서, 1-메틸-7-니트로-8-(프로판-2-일옥시)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온 316 mg을 메탄올 20 ml 중에 도입하였다. 포름산암모늄 443 mg 및 Pd/C (10%) 363 mg을 첨가하였다. 반응 매질을 80℃에서 5분 동안 마이크로웨이브-가열하였다. 혼합물을 클라셀 상에서 여과하고, 클라셀을 메탄올로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 7-아미노-1-메틸-8-(프로판-2-일옥시)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온 280 mg을 무색 검의 형태로 수득하였다.
방법 35: 4-(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)아닐린
포름알데히드 180 μl 및 포름산 3.4 ml를 DMSO 15 ml 중 2,2,6,6-테트라메틸-4-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (방법 2에 따라 수득함) 500 mg의 용액에 첨가하였다. 튜브를 100℃에서 5분 동안 마이크로웨이브-가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 정제를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수행하고, 디클로로메탄 및 메탄올 (95/5)의 혼합물로 용리를 수행하여 1,2,2,6,6-펜타메틸-4-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 230 mg을 황색 오일의 형태로 수득하였다.
마이크로웨이브 튜브에서, 1,2,2,6,6-펜타메틸-4-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 230 mg을 메탄올 11.5 ml 중에 도입하였다. 포름산암모늄 262 mg 및 Pd/C (10%) 221 mg을 첨가하였다. 반응 매질을 80℃에서 5분 동안 마이크로웨이브-가열하였다. 혼합물을 클라셀 상에서 여과하고, 클라셀을 메탄올로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 알루미나 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 디클로로메탄/메탄올 (98/2) 혼합물로 용리를 수행하여 4-(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)아닐린 120 mg을 황색 오일의 형태로 수득하였다.
방법 36: 4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(프로판-2-일옥시)아닐린
3-아이오도-1-메틸-1H-피라졸 1.02 g을 1-4-디옥산 33 ml 중에 도입하였다. 반응 혼합물 중에 아르곤을 10분 동안 폭기한 후, 4,4,5,5-테트라메틸-2-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-1,3,2-디옥사보롤란 (방법 2에서와 같이 수득됨) 1.5 g, 탄산세슘 4.77 g, 물 6.5 ml 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 179 mg을 첨가하였다. 반응 매질을 90℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 디클로로메탄에 이어서 디클로로메탄/메탄올 (98/2) 혼합물로 용리를 수행하여 1-메틸-3-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-1H-피라졸 865 mg을 오렌지색 오일의 형태로 수득하였다.
마이크로웨이브 튜브에서, 1-메틸-3-[4-니트로-3-(프로판-2-일옥시)페닐]-1H-피라졸 860 mg을 메탄올 30 ml 중에 도입하였다. 포름산암모늄 1.25 g 및 Pd/C (10%) 1.05 g을 첨가하였다. 반응 매질을 80℃에서 7분 동안 3회 마이크로웨이브-가열하였다. 혼합물을 클라셀 상에서 여과하고, 클라셀을 메탄올로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 30 ml 및 물 3 ml로 녹였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 디클로로메탄/메탄올 (95/5) 혼합물로 용리를 수행하여 4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(프로판-2-일옥시)아닐린 110 mg을 자주색 오일의 형태로 수득하였다.
실시예 8 (방법 1 내지 36)에 따라 수득한 화합물 IIIa를 표 2에 기재하였다.
<표 2>
Figure 112014103823028-pct00076
Figure 112014103823028-pct00077
Figure 112014103823028-pct00078
Figure 112014103823028-pct00079
IV - 화학식 IIIb의 화합물의 형성 (실시예 9)
실시예 9.1: N-[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]포름아미드
아세트산 무수물 12.3 g의 용액을 주위 온도에서 포름산 19 ml에 천천히 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 포름산 28 ml 중 4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)아닐린 6.0 g의 용액을 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고, 물로 녹였다. 수성 상을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고, 디클로로메탄 100 ml로 3회 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 에테르로 연화처리하고, 고체를 여과하여 N-[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]포름아미드 5.0 g을 수득하였다.
실시예 9.2: N-[5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]포름아미드
포름산 5.7 ml 중 5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)아닐린 0.53 g의 혼합물을 20시간 동안 환류하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 50 g의 실리카 상에서 정제하고, 디클로로메탄 중 메탄올 (97/3 및 1% NH4OH)로 용리를 수행하여 N-[5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]포름아미드 0.56 g을 수득하였다.
실시예 9에 따라 수득한 화합물 IIIb를 표 3에 기재하였다.
<표 3>
Figure 112014103823028-pct00080
Figure 112014103823028-pct00081
Figure 112014103823028-pct00082
Figure 112014103823028-pct00083
Figure 112014103823028-pct00084
V - 화학식 I의 화합물의 제조
실시예 10: 7-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 (I-16)
무수 DMF 10 ml 중 N-[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]포름아미드 527 mg 및 1-[N-(2-메틸프로판-2-일)-P,P-디(피롤리딘-1-일)포스포르이미도일]피롤리딘 (BTPP) 953 mg의 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 무수 DMF 15 ml 중 메틸 7-(2-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트 577 mg의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 80 g의 실리카 상에서 정제하고, 디클로로메탄 중 메탄올 5-10%로 용리를 수행하여 메틸 7-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트 615 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
조 생성물을 7N 암모니아성 메탄올 600 ml로 희석하고, 용액을 주위 온도에서 48시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 뜨거운 에틸 아세테이트 100 ml로 가용화시키고, 용액이 냉각되도록 두어 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 빙조 내에서 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 7-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 477 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 11: 2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 (I-76)
N,N-디이소프로필에틸아민 123 mg, HATU 181 mg 및 염화암모늄 14 mg을 디메틸포름아미드 6 ml 중 2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 117 mg의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축 건조시켰다. 정제를 알루미나 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수행하고, 디클로로메탄 및 메탄올 (+ 10% NH4OH) (95/5)의 혼합물로 용리를 수행하였다. 칼럼 정제로부터의 생성물을 메탄올에 녹이고, 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올 (+ 10% NH4OH) (95/5))에 의해 정제하여 2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 23 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 12: 7-(4-플루오로페닐)-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 (I-12)
수소화나트륨 (60%) 27 mg을 디메틸포름아미드 2 ml 중 N-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]포름아미드 126 mg의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 디메틸포름아미드 1 ml로 희석하고, 디메틸포름아미드 2 ml 중 7-(4-플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 80 mg의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 메탄올 50 ml로 희석하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 40 g의 실리카 상에서 정제하고, 디클로로메탄 중 0-20% 메탄올로 용리를 수행한 다음, 고성능 액체 크로마토그래피 (마슈레-나겔(Macherey-Nagel) 250x40 mm 역상 C18 뉴클레오두르(Nucleodur) 10 μ 칼럼. 용리액: 0.07% TFA를 함유하는 MeCN 및 0.07% TFA를 함유하는 H2O. 10% MeCN 유지: 3분, 37분 내에 95% MeCN까지의 구배에 이어서 95% MeCN 8분 유지. 유량: 70 ml/분)를 수행하였다. 목적 물질을 함유하는 분획을 2 g 배리안 본드 일루트 SCX (Varian Bond Elut SCX) 카트리지 (MeOH로 예비컨디셔닝함) 상에 로딩하였다. 카트리지를 메탄올로 4회 세척하고, 이어서 목적 물질을 메탄올 중 2N 암모니아로 용리시키고, 건조시킨 후, 7-(4-플루오로페닐)-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 10 mg을 수득하였다.
실시예 10 내지 12에 따라 수득한 화합물 I'를 표 4에 기재하였다.
<표 4>
Figure 112014103823028-pct00085
Figure 112014103823028-pct00086
Figure 112014103823028-pct00087
Figure 112014103823028-pct00088
Figure 112014103823028-pct00089
Figure 112014103823028-pct00090
Figure 112014103823028-pct00091
Figure 112014103823028-pct00092
Figure 112014103823028-pct00093
Figure 112014103823028-pct00094
Figure 112014103823028-pct00095
Figure 112014103823028-pct00096
Figure 112014103823028-pct00097
Figure 112014103823028-pct00098
Figure 112014103823028-pct00099
Figure 112014103823028-pct00100
Figure 112014103823028-pct00101
Figure 112014103823028-pct00102
Figure 112014103823028-pct00103
Figure 112014103823028-pct00104
Figure 112014103823028-pct00105
Figure 112014103823028-pct00106
Figure 112014103823028-pct00107
Figure 112018040475913-pct00137
Figure 112018040475913-pct00138
Figure 112014103823028-pct00110
Figure 112014103823028-pct00111
Figure 112014103823028-pct00112
Figure 112014103823028-pct00113
Figure 112014103823028-pct00114
주 1:
실시예 I-1 내지 I-8은 히드로클로라이드 형태로 제조하였다.
주 2:
표 4의 실시예 I-54, I-55, I-56, I-66, I-67, I-99 및 I-139는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 산으로 처리하여 질소 원자 상에서 tert-부틸옥시카르보닐 기로 보호된 피페리디닐 고리를 탈보호한 후 수득하였다.
7-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드
에틸 아세테이트 (90 ml) 중 1M 염산의 용액을 빙조 내에서 차가운 에틸 아세테이트 5 ml 중 2-메틸프로판-2-일 4-[4-{[6-카르바모일-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]아미노}-3-(프로판-2-일옥시)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트 536 mg의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 다음, 침전물을 여과하고, 에테르로 헹구었다. 고체를 물 60 ml 중에 현탁시키고, 1M 수산화나트륨 용액 40 ml를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반되도록 두었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 100 ml로 3회 추출하였다. 유기 상을 물 50 ml에 이어서 포화 염화나트륨 용액 50 ml로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 녹이고, 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 7-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 321 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
주 3: 실시예 I-61은 하기 방법에 따라 실시예 I-52로부터 제조하였다.
2-메틸프로판-2-일 4-[5-{[6-카르바모일-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]아미노}-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트 140 mg을 디옥산 중 4N 염산 4 ml의 용액에 약 20℃의 온도에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반되도록 두었다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 고체를 수득하였으며, 이를 에틸 에테르, 디클로로메탄, 디옥산으로 연속적으로 세척하고, 디클로로메탄으로 마무리하였다. 고체를 감압 하에 건조시켜 7-(2-메톡시페닐)-2-{[3-(피페리딘-4-일)-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 히드로클로라이드 112 mg을 수득하였다.
주 4: 실시예 I-70은 하기 방법에 따라 실시예 I-61로부터 제조하였다.
트리에틸아민 57 마이크로리터 및 아이오도에탄 14 마이크로리터를 약 20℃의 온도에서 DMF 1.7 ml 중 7-(2-메톡시페닐)-2-{[3-(피페리딘-4-일)-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 히드로클로라이드 69 mg의 용액에 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반되도록 두었다. 이어서, 트리에틸아민 30 마이크로리터 및 아이오도에탄 6 마이크로리터를 첨가한 다음, 15시간 동안 교반한 후, 혼합물을 추가 48시간 동안 교반되도록 두면서 추가 트리에틸아민 30 마이크로리터 및 아이오도에탄 16 마이크로리터의 첨가를 수행하였다. 반응 매질을 에틸 아세테이트 30 ml로 희석한 다음, 유기 상을 물 15 ml로 3회 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 25 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올/NH4OH (95/5/0.05% → 90/10/0.1%) 용리 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-{[3-(1-에틸피페리딘-4-일)-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 40 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
주 5: 실시예 I-119는 실시예 10에 따라 수득한 2-메틸프로판-2-일 4-[5-({6-카르바모일-7-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}아미노)-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트로부터 하기 단계에 따라 제조하였다.
2-메틸프로판-2-일 4-[5-({6-카르바모일-7-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}아미노)-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트 220 mg을 에틸 아세테이트 중 1N 염산 용액 5 ml에 약 20℃의 온도에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반되도록 두었다. 추가 1N 산 용액 3 ml의 첨가를 수행하고, 혼합물을 15시간 동안 교반되도록 두었다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 고체를 수득하였으며, 이를 디클로로메탄에 이어서 에테르로 연속적으로 세척하였다. 고체를 감압 하에 건조시켜 2-{[3-(피페리딘-4-일)-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}-7-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 히드로클로라이드 139 mg을 수득하였다.
1N 수산화나트륨 10 ml를 에틸 아세테이트 10 ml 중 2-{[3-(피페리딘-4-일)-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}-7-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 히드로클로라이드 50 mg의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 교반한 다음, 수성 상을 에틸 아세테이트 30 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 2-{[3-(피페리딘-4-일)-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}-7-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 42 mg을 수득하였다.
아세트산 1 ml, 3-옥세타논 6 마이크로리터 및 앰버라이트 수지 IRA400 시아노보로히드라이드 (알드리치(Aldrich), 2 x 10-3 mol/g 로딩) 190 mg을 주위 온도에서 무수 THF 3 ml 중 2-{[3-(피페리딘-4-일)-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}-7-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 50 mg의 용액에 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 3-옥세타논 10 마이크로리터 및 동일한 앰버라이트 수지 IRA400 시아노보로히드라이드 186 mg을 첨가하고, 혼합물을 추가 15시간 동안 교반되도록 두었다. 추가 3-옥세타논 6 마이크로리터 및 앰버라이트 수지 IRA400 시아노보로히드라이드 100 mg을 첨가한 다음, 혼합물을 2시간 동안 교반되도록 두었다. 혼합물을 여과하고, 수지를 에틸 아세테이트 50 ml에 이어서 에탄올 20 ml로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 디클로로메탄/메탄올/NH4OH (96/4/0.1%) 혼합물로 용리를 수행하여 2-({3-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일}아미노)-7-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 30 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
주 6: 실시예 I-123은 하기 단계에 따라 2-{[3-(피페리딘-4-일)-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}-7-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 히드로클로라이드 (주 5 참조)로부터 제조하였다.
트리에틸아민 70 마이크로리터 및 아이오도에탄 17 마이크로리터를 약 20℃의 온도에서 DMF 2.5 ml 중 2-{[3-(피페리딘-4-일)-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}-7-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 히드로클로라이드 100 mg의 용액에 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반되도록 두었다. 이어서, 트리에틸아민 70 마이크로리터 및 아이오도에탄 10 마이크로리터를 첨가한 다음, 15시간 동안 교반한 후, 추가 트리에틸아민 70 마이크로리터 및 아이오도에탄 10 마이크로리터의 첨가를 수행하고, 혼합물을 추가 24시간 동안 교반되도록 두었다. 반응 매질을 에틸 아세테이트 40 ml로 희석한 다음, 유기 상을 물 15 ml로 3회 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 20 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 디클로로메탄/메탄올/NH4OH (96/4/0.1%) 혼합물로 용리를 수행하여 2-{[3-(1-에틸피페리딘-4-일)-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}-7-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 57 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
주 7:
실시예 I-62 및 I-63은 하기 조건에 따른 키랄 크로마토그래피에 의한 실시예 I-45의 거울상이성질체의 분리에 의해 단리시켰다: 키랄팩 IC, 5 μm, 20 x 250 mm 칼럼, λ = 254 nm에서 검출, 60 MTBE/15 헵탄/5 메탄올/0.1 TEA로 20 ml/분의 유량으로 용리. 이 분리로 I-62 (TR 14.2분, OR (589 nm) 20.1 (c=1.635 mg/0.5 ml DMSO)) 및 I-63 (TR 19.3분, OR (589 nm) 20.1 (c=1.793 mg/0.5 ml DMSO))을 수득하였다.
주 8: 2-[2-이소프로필-4-(테트라히드로피란-4-일아미노)페닐아미노]-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드
실시예 I-164는 실시예 10에 따라 수득한 2-{4-[포르밀-(테트라히드로피란-4-일)아미노]-2-이소프로폭시페닐아미노}-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드로부터 하기 단계에 따라 수득하였다.
메탄올 중 2-{4-[포르밀-(테트라히드로피란-4-일)아미노]-2-이소프로폭시페닐아미노}-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 0.3 g 및 1.25 M 염산 용액 30 ml의 혼합물을 오토클레이브 내에서 60℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 물에 녹이고, 암모니아성 용액으로 알칼리화시킨 다음, 에틸 아세테이트 30 ml로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 50 g 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴 (95/5/5 v/v/v) 혼합물로 용리를 수행하여 불순한 배치 0.23 g을 수득하였으며, 이를 50 g의 실리카 상에서의 제2 정제 및 동일한 용리액으로 처리하여 2-[2-이소프로필-4-(테트라히드로피란-4-일아미노)페닐아미노]-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 0.20 g을 수득하였다. 후자를 디에틸 에테르 5 ml 및 석유 에테르 5 ml의 혼합물 중에 교반하여 녹인 다음, 여과하였다. 수득한 황색 고체를 40℃에서 진공 (20 mbar/1시간) 하에 건조시켜 2-[2-이소프로필-4-(테트라히드로피란-4-일아미노)페닐아미노]-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 0.19 g을 오렌지색 고체 (융점: 192℃)의 형태로 수득하였다.
체류 시간 Tr (분) = 0.98; [M+H]+: m/z 534 (방법 B).
주 9: 2-[2-이소프로폭시-4-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)페닐아미노]-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드
실시예 I-167은 실시예 10에 따라 수득한 2-{4-[포르밀-(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-2-이소프로폭시페닐아미노}-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드로부터 하기 단계에 따라 수득하였다.
5N 염산 용액 (6.25 ml)을 2-{4-[포르밀-(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-2-이소프로폭시페닐아미노}-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 0.25 g을 함유하는 1구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 40시간 동안 교반한 다음, 추가 5N 염산 용액 2.0 ml를 첨가하고, 교반을 20시간 동안 계속하였다. 이어서, 혼합물을 물 25 ml에 붓고 28% 수성 암모니아 용액 (8 ml)을 첨가하여 알칼리화시켰다. 에틸 아세테이트 (3x30 ml)로 추출한 후, 유기 추출물을 합하고, 중성 pH가 되도록 물 (3x20 ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 15-40 μm 실리카의 25 g 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 연속적으로 94/3/3 v/v/v에 이어서 90/5/5 v/v/v 디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴 혼합물에 이어서 디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴/28% 수성 암모니아 혼합물 (93/3/3/1 v/v/v/v)로 20 ml/분의 유량으로 용리를 수행하였다. 수득한 페이스트상 오렌지색 고체를 디이소프로필 에테르로 연화처리하고, 감압 하에 재농축 건조시킨 다음, 석유 에테르로 연화처리하고, 여과하였다. 수득된 고체를 감압 (40℃, 10-3 mbar) 하에 스토브-건조시켜 2-[2-이소프로폭시-4-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)페닐아미노]-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 0.13 g을 암오렌지색 고체의 형태로 수득하였다.
체류 시간 Tr (분) = 0.86; [M+H]+: m/z 547 (방법 B).
주 10: 실시예 I-93은 실시예 10에 따라 수득한 2-{[4-(1-포르밀-1,7-디아자스피로[4.4]논-7-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드로부터 하기 단계에 따라 수득하였다.
메탄올 15 ml 중 2-{[4-(1-포르밀-1,7-디아자스피로[4.4]논-7-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 76 mg 및 5N 수산화나트륨 2 ml의 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 다음, 1시간 30분 동안 환류를 유지하였다. 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반한 다음, 5시간 30분 동안 다시 환류를 유지하였다. 이어서, 반응 매질을 물 20 ml에 넣은 다음, 메탄올을 감압 하 농축에 의해 제거하였다. 생성된 수성 상을 디클로로메탄 (3회, 20 ml)으로 여러 번 세척한 다음, 산성화시켜 약 7/8의 pH 값을 수득한 다음, 수성 상을 디클로로메탄 20 ml로 추가 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 2-{[4-(1,7-디아자스피로[4.4]논-7-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 72 mg을 갈색 고체의 형태로 수득하였다.
DMF 20 ml 중 2-{[4-(1,7-디아자스피로[4.4]논-7-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 40 mg, BOP 63 mg 및 HOBt 68 mg의 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 염화암모늄 23 mg 및 N,N-디이소프로필에틸아민 74 mg을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (100/0 → 90/10) 용리 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 농축 건조시킨 후, 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 역상 HPLC (마슈레-나겔 250x40 mm, 역상 C18 뉴클레오두르 10 μm 칼럼; 용리액: 0.07% TFA를 함유하는 MeCN, 0.07% TFA를 함유하는 H2O; 용리 구배 10 → 95% MeCN; 유량 70 ml/분 및 254 nm에서의 UV 검출에 의한 수집)에 의해 재정제하였다.
목적 생성물을 함유하는 분획을 메탄올로 컨디셔닝된 배리안 본드 일루트 SCX 카트리지 (2 g) 상에 로딩하였다. 상을 메탄올에 이어서 메탄올/NH3 7N으로 세척하였다. 용매를 농축 건조시킨 후, 2-{[4-(1,7-디아자스피로[4.4]논-7-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 7 mg을 오렌지색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 13: [7-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올 (I-185)
무수 DMF 50 ml 중 메틸 7-(2-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트 1.80 g, N-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]포름아미드 1.37 g 및 1-[N-(2-메틸프로판-2-일)-P,P-디(피롤리딘-1-일)포스포이미도일]피롤리딘 (BTPP) 4.44 g의 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 55℃의 온도에서 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 100 g의 실리카 상에서 정제하고, 디클로로메탄 중 28% 수성 암모니아 용액 10 부피%를 함유하는 0-2.5% 메탄올로 용리를 수행하여 메틸 2-{포르밀[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트 2.264 g을 갈색 고체의 형태로 수득하였다.
톨루엔 중 히드라이도[비스(2-메틸프로필)]알루미늄의 1M 용액을 톨루엔 30 ml 및 THF 30 ml 중 메틸 2-{포르밀[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트 2.26 g의 용액에 적가하고, 아르곤 하에 -70℃로 냉각시켰다. 5분 후, 조를 빙냉수의 조로 대체하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액 10 ml, 물 10ml 및 에틸 아세테이트 30 ml로 처리하였다. 생성된 현탁액을 클라셀 상에서 여과하고, 클라셀을 에틸 아세테이트로 헹구었다. 수성 상을 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 주로 {[6-(히드록시메틸)-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일][4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}메탄올을 함유하는 혼합물 1.47 g을 오렌지색 고체의 형태로 수득하였다.
THF 30 ml 및 1M 수산화나트륨 13.4 ml 중 {[6-(히드록시메틸)-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일][4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}메탄올 혼합물 1.47 g의 용액을 주위 온도에서 1시간 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 80 ml 및 수성 10% 시트르산 용액 10 ml로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 수성 상을 염화나트륨으로 포화시키고, 다시 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 50 g의 실리카 상에서 정제하고, 디클로로메탄 중 50-100% 아세톤에 이어서 디클로로메탄 중 28% 수성 암모니아 용액 10 부피%를 함유하는 2-4% 메탄올로 용리를 수행하여 갈색 고체를 수득하였다. 에틸 에테르로의 연화처리로 [7-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올 457 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 14: 2-[2-{[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]프로판-2-올 (I-210)
메틸마그네슘 브로마이드의 3M 용액 (11.2 ml)을 THF 30 ml 중 메틸 7-(2-메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트 2.60 g의 용액에 천천히 첨가하고, -70℃로 냉각시켰다. 온도가 주위 온도로 돌아오도록 하면서 혼합물을 교반하였다. 주위 온도에서 1시간 후, 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 처리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 2-[7-(2-메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]프로판-2-올 2.58 g을 황색 분말의 형태로 수득하였다.
아세트산 15 ml 중 2-[7-(2-메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]프로판-2-올 2.58 g 및 과붕산나트륨 수화물 4.08 g의 혼합물을 95℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 1M 수산화나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 80 g의 실리카 상에서 정제하고, 디클로로메탄으로 용리를 수행하여 2-[7-(2-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]프로판-2-올 1.57 g을 황색 분말의 형태로 수득하였다.
60% 수소화나트륨 170 mg을 DMSO 7 ml 중 N-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]포름아미드 424 mg의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 2-[7-(2-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]프로판-2-올 643 mg을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 40 g의 실리카 (고체 침착) 상에서 정제하고, 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 용리를 수행하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하고, 아세토니트릴/0.001 M 염산으로 용리를 수행하여 2-[2-{[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]프로판-2-올 히드로클로라이드 180 mg을 황색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예 15: 2-[7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-{[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]프로판-2-올 (I-211)
60% 수소화나트륨 170 mg을 DMSO 7 ml 중 N-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]포름아미드 424 mg의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 메틸 7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트 674 mg을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 (고체 침체) 상에서 정제하고, 디클로로메탄/시클로헥산 (1/1)에 이어서 디클로로메탄/메탄올/NH4OH (96/4/0.4)로 용리를 수행하였다. 화합물을 80 g의 실리카 상에서 다시 정제하고 디클로로메탄/메탄올/NH4OH (98/2/0.2)로 용리를 수행하여 메틸 7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트 217 mg을 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
메틸마그네슘 브로마이드의 3M 용액 (0.44 ml)을 THF 1.2 ml 중 메틸 7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트 158 mg의 용액에 천천히 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 온도가 주위 온도로 돌아오도록 하면서 혼합물을 교반하였다. 주위 온도에서 1시간 후, 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 처리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 40 g의 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 디클로로메탄/메탄올 (98/2)로 용리를 수행하여 2-[7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-{[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]프로판-2-올 150 mg을 수득하였다. 고체를 디옥산 중 염산의 1M 용액 1 당량으로 처리하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 2-[7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-{[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]프로판-2-올 히드로클로라이드 130 mg을 오렌지색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예 16: [7-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-2-{[5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올 (I-191)
1-[N-(2-메틸프로판-2-일)-P,P-디(피롤리딘-1-일)포스포이미도일]피롤리딘 (BTPP) 0.7 ml를 무수 DMF 8 ml 중 메틸 7-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-2-(메틸술포닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트 300 mg 및 N-[5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]포름아미드 231 mg의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 55℃의 온도에서 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 25 g의 실리카 상에서 정제하고, 디클로로메탄 중 50-100% 아세톤으로 용리를 수행하여 메틸 2-{포르밀[5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트 422 mg을 오렌지색 고체의 형태로 수득하였다.
톨루엔 중 히드라이도[비스(2-메틸프로필)]알루미늄의 1M 용액 4.85 ml를 톨루엔 15 ml 및 THF 15 ml 중 메틸 2-{포르밀[5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트 419 mg의 용액에 적가하고, 아르곤 하에 -70℃로 냉각시켰다. 5분 후, 조를 빙냉수의 조로 대체하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액 30 ml 및 에틸 아세테이트 30 ml로 처리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 15 ml로 3회 추출하였다. 유기 상을 동일한 조건 하에 메틸 2-{[5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트 145 mg으로부터 출발하여 수행한 또 다른 반응의 유기 상과 합하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 주로 {[6-(히드록시메틸)-7-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일][5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}메탄올을 함유하는 혼합물 457 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
THF 30 ml 및 1 M 수산화나트륨 4.75 ml 중 {[6-(히드록시메틸)-7-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일][5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}메탄올 혼합물 457 mg의 용액을 주위 온도에서 2시간 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 80 ml, 물 40 ml 및 수성 10% 시트르산 용액 5 ml로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 40 ml로 3회 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 50 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 25 g의 실리카 상에서 정제하고, 디클로로메탄 중 1-5% 메탄올 (28% 수산화암모늄 10 부피% 함유)로 용리를 수행하여 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 아세토니트릴 1 ml 중 용액 중에 넣고, 디이소프로필 에테르 및 펜탄을 첨가하여 현탁액을 수득하였고, 이를 진공 하에 농축시켰다. 펜탄으로 연화처리 후, 생성된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 [7-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-2-{[5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올 177 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 17: [7-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올 (I-202)
1-[N-(2-메틸프로판-2-일)-P,P-디(피롤리딘-1-일)포스포이미도일]피롤리딘 (BTPP) 0.7 ml를 무수 DMF 5 ml 중 N-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]포름아미드 245 mg의 용액에 첨가하였다. 10분 후, 무수 DMF 6.5 ml 중 메틸 7-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트 350 mg의 용액을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 42시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 60℃의 온도에서 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 120 g의 실리카 상에서 정제하고, 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용리를 수행하여 메틸 2-{포르밀[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(5-플루오로-2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트 503 mg을 오렌지색 고체의 형태로 수득하였다.
톨루엔 중 히드라이도[비스(2-메틸프로필)]알루미늄의 1M 용액 5.47 ml를 무수 톨루엔 13 ml 중 메틸 2-{포르밀[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(5-플루오로-2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트 500 mg의 용액에 적가하고, 아르곤 하에 -70℃로 냉각시켰다. -70℃에서 3시간 후, 5N 수산화나트륨 용액 10 ml를 첨가하였다. 주위 온도로 되돌린 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 10 ml로 3회 추출하였다. 유기 상을 물 10 ml 및 5N 수산화나트륨 6 ml의 혼합물로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 10 ml로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 주로 {[6-(히드록시메틸)-7-(5-플루오로-2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일][4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}메탄올을 함유하는 혼합물 517 mg을 오렌지색 고체의 형태로 수득하였다.
THF 24 ml 및 1M 수산화나트륨 10 ml 중 {[6-(히드록시메틸)-7-(5-플루오로-2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일][4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}메탄올 혼합물 517 mg의 용액을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 10 ml로 3회 추출하였다. 유기 상을 물 10 ml로 세척하고, 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 80 g의 실리카 상에서 정제하고, 디클로로메탄 중 5-8% 메탄올로 용리를 수행하여 황색 발포체를 수득하였다. 에테르로 연화처리 후, 생성된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 [7-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올 247 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 13 내지 17에 따라 수득한 화합물 I"를 표 5에 기재하였다.
<표 5>
Figure 112014103823028-pct00115
Figure 112014103823028-pct00116
Figure 112014103823028-pct00117
Figure 112014103823028-pct00118
Figure 112014103823028-pct00119
본 발명에 따른 화합물은 그의 ALK 키나제-억제 효과를 결정하기 위한 약리학적 시험의 대상이었다.
시험은 ALK에 대한 본 발명의 화합물의 시험관내 활성을 측정하는 것으로 이루어졌다.
제1 시험은 카르나 바이오사이언시스(Carna Biosciences)로부터 입수한 GST-Alk 단백질 (야생형 형태 1058-1620) (참조번호 08-518)을 사용하였다.
사용된 시약은 하기 조성을 갖는다:
- 효소 완충제 (EB): 50 mM HEPES (pH: 7.0) (시그마(Sigma) H7523), 100 mM NaCl (시그마 S7653), 0.01%의 NaN3 (시그마 S8032), 0.005%의 BSA (시그마 A2153), 0.05 mM 오르토바나듐산나트륨 (칼바이오켐(Calbiochem) 567540).
- 검출 완충제 (DB): 50 mM HEPES (pH: 7.0), 0.1%의 BSA, 0.8 M KF (플루카(Fluka) 60239), 20 mM EDTA (시그마 E5134).
사용된 펩티드는 문헌 [Biochemistry, 2005, 44, 8533-8542]에 기재되어 있는 것인, 네오MPS(NeoMPS)로부터 입수한 A-21-K(비오틴)NH2 (참조번호 SP081233)이다. 모든 HTRF 시약 Mab PT66-K (61T66KLB) 및 스트렙타비딘-XL665 (610SAXLB) 및 SEB 시약은 시스바이오(Cisbio)로부터 구입하였다.
시험은 384-웰 플레이트 (그라이너(Greiner) 784076)에서 수행하였다. 연속 희석을 순수한 DMSO 중에서 수행한 다음, 각 농도의 1 마이크로리터를 분배하여 물 중에서 1/3 중간 희석을 수행하였는데, 이러한 모든 작업은 제퍼(Zephyr) 장치 (캘리퍼 라이프 사이언시스(Caliper Life Sciences))를 사용하여 수행하였다. 기재/ATP 혼합물을 하기 방식으로 제조하였다: ATP (최종 농도 400 μM, 시그마 A7699), 펩티드 (최종 농도 1 μM) 및 SEB 시약 (최종 농도 1.56 nM)을 EB에 첨가한 다음, 이를 7 μl로서 분배하였다. DTT (최종 농도 1 mM, 시그마 D5545)가 보충된 EB 중에 효소 혼합물 (최종 농도 2 nM) 2 μl를 첨가하여 효소 반응을 개시하였다. 이러한 2가지 분배는 다중채널 피펫 (바이오힛(biohit))으로 수행하였다. 플레이트를 1시간 동안 30℃에서 인큐베이션하였다. 효소 반응을 중지시키기 위해, 2종의 항체 Mab PT66-K 및 스트렙타비딘-XL665를 DB에 첨가함으로써 제조한 검출 혼합물 10 마이크로리터를 첨가하였다. 판독 전 인큐베이션 시간은 4℃에서 밤새였다. HTRF 신호를 루비스타(Rubystar) 장치 (BMG 랩테크(BMG Labtech)) 상에서 검출하였다.
제2 시험은 카르나바이오 사이언스로부터의 상업적 GST-Alk 단백질 (돌연변이체 L1196M 1058-1620) (08-529)을 사용하였다. 프로토콜은 야생형 형태에 대한 것과 동일하였지만, 최종 ATP 농도는 200 μM이었고 최종 효소 농도는 1 nM이었다.
이들 시험에서 ALK에 대한 억제 활성은 ALK 활성의 50%를 억제하는 농도 (또는 IC50)에 의해 주어진다.
본 발명에 따른 화합물의 IC50 값은 1 μM 미만, 바람직하게는 10 μM 미만, 보다 특히 100 nM 미만이었다.
하기 표는 본 발명에 따른 화합물의 활성 결과를 나타낸다.
Figure 112014103823028-pct00120
Figure 112014103823028-pct00121
Figure 112014103823028-pct00122
NT: 시험하지 않음
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 ALK-억제 활성을 갖는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 의약, 특히 ALK-억제 의약을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 대상은 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 산과의 부가염을 포함하는 의약이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 의약에 관한 것이다.
이러한 의약은 요법, 특히　암의 치료에 유용하다.
이러한 암 중에서도, 고형 또는 액상 종양의 치료, 및 세포독성제에 내성인 암의 치료가 주목된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 제약 조성물은 유효 용량의 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물, 또는 제약상 허용되는 염, 및 또한 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터, 목적하는 제약 형태 및 투여 방식에 따라 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I, I' 또는 I"의 활성 성분 또는 그의 염은 통상의 제약 부형제와의 혼합물로서, 상기 장애 및 질환의 치료를 위해 동물 및 인간에게 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.
적합한 단위 투여 형태는 경구 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐, 분말, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액, 설하, 협측, 기관내, 안내 및 비강내 투여 형태, 흡입에 의한 투여를 위한 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태, 및 이식물을 포함한다. 국소 적용의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예로서, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 구성성분을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
소듐 크로스카르멜로스 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
스테아르산마그네슘 3.0 mg
통상의 실시에 따르면, 각각의 환자에 적합한 투여량은 투여 방식 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 의사에 의해 결정된다.
본 발명은 암을 치료하는데 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 산과의 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 약물로서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한 환자에게 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 나타낸 병리학적 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112014103823028-pct00123

    상기 식에서,
    R6은 -CONH2 또는 -C(Rα)(Rβ)(OH) 기이고, 여기서 Rα 및 Rβ는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C6) 알킬 기이거나, 또는 이들을 보유하는 탄소 원자와 함께 3- 내지 5-원 카르보사이클을 형성하고;
    R은 R1, R'1, R2 및 R3으로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴 기이고;
    R1은 수소 원자이거나 또는 하기 기: (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬 및 아릴로부터 선택되고, 이들 기는 아미노, 히드록실, 티올, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬아미노, 아릴옥시, 아릴(C1-C6)알콕시, 시아노, 할로(C1-C6)알킬, 카르복실 및 카르복시(C1-C6)알킬로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 또는 여러 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R'1은 수소 원자 또는 (C1-C6)알콕시 기이고;
    R2는
    - 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C1-C6)알콕시 기;
    - 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-CH2- 또는 헤테로아릴 기
    (여기서 각각의 상기 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-CH2- 및 헤테로아릴 기는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C6)알콕시, 헤테로시클로알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, NR4R5 및 OR4로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 또는 여러 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    상기 (C1-C6)알킬 기는 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알콕시, 헤테로시클로알킬, NH2 또는 OH 기로 임의로 치환되고;
    R4 및 R5는 각각 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬 기 또는 헤테로시클로알킬 기이거나;
    또는 다르게는 R4 및 R5는 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 고리를 형성함);
    - NRaRb 기 (여기서 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로
    . 수소 원자;
    . 헤테로시클로알킬 기 (상기 헤테로시클로알킬 기는 (C1-C6)알킬 기로 임의로 치환됨); 또는
    . (C1-C6)알킬 기 (상기 알킬 기는 NR4R5 기로 임의로 치환되고;
    R4 및 R5는 각각 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬 기 또는 헤테로시클로알킬 기이거나;
    또는 다르게는 R4 및 R5는 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 고리를 형성함)임)
    로부터 선택되고;
    R3은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알킬 기이고;
    R이 페닐 기인 경우에, 페닐 기 상의 2개의 인접한 치환기는 함께 이들을 보유하는 페닐과 융합된 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 이 헤테로시클로알킬은 옥소 기 및 (C1-C6)알킬 기로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 또는 여러 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R7은 아릴 기 또는 헤테로아릴 기이고, 이 기는 시아노, 할로겐, (C1-C6)알킬, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 및 OR8로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 또는 여러 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    여기서,
    R'4는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 또는 아릴 기이고, 상기 알킬 및 아릴 기는 할로겐 원자 또는 NH2 또는 OH 기로 임의로 치환되고;
    n은 1 또는 2이고;
    R8은 할로(C1-C6)알킬 기이고;
    여기서, 화학식 I의 화합물의 각각의 질소 원자(들)는, 서로 독립적으로, 임의로 산화된 형태 (N-옥시드)일 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    R6이 -CONH2 또는 -C(Rα)(Rβ)(OH) 기이고, 여기서 Rα 및 Rβ가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R이 R1, R'1, R2 및 R3으로 치환된 페닐, 피리디닐 또는 피라졸릴 기이고;
    R1, R'1, R2 및 R3이 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같은 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R이 하기 기:
    Figure 112018040475913-pct00124

    로부터 선택되고;
    R1, R'1, R2 및 R3이 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같은 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, R1이 수소 원자이거나 또는 하기 기: (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬 및 아릴로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, R'1이 수소 원자 또는 이소프로필옥시 기인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R2가
    - 수소 또는 염소 원자, 또는 메틸, 시클로프로필 또는 메톡시 기;
    - 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디아제판-1-일, 디아자비시클로헵타닐, (8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 1,7-디아자스피로[4.4]논-7-일, 옥타히드로인돌리지닐, 디히드로이미다조피라지닐, 피페라지닐-CH2, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 피리디닐 기 (이들 기는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C6)알콕시, 헤테로시클로알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, NR4R5 및 OR4로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    상기 (C1-C6)알킬 기는 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알콕시, 헤테로시클로알킬, NH2 또는 OH 기로 임의로 치환되고;
    R4 및 R5는 각각 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬 기 또는 헤테로시클로알킬 기이거나;
    또는 다르게는 R4 및 R5는 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 고리를 형성함);
    - NRaRb 기 (여기서 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로
    . 수소 원자;
    . 피페리디닐 기 또는 테트라히드로피라닐 기 (여기서 각각의 상기 피페리디닐 및 테트라히드로피라닐 기는 독립적으로 (C1-C6)알킬 기로 임의로 치환됨); 또는
    . 메틸 또는 에틸 기 (상기 알킬 기는 NR4R5 기로 임의로 치환되고;
    여기서,
    R4 및 R5는 각각 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬 기 또는 헤테로시클로알킬 기이거나;
    또는 다르게는 R4 및 R5는 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 고리를 형성함)임)
    로부터 선택되고;
    R3이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알킬 기이고;
    R이 화학식 (A)에 상응하는 경우에, R2 및 R3이 함께 이들을 보유하는 페닐과 융합된 아제피닐 또는 옥사제피닐 고리를 형성할 수 있고, 이 아제피닐 또는 옥사제피닐이 옥소 기 및 (C1-C6)알킬 기로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서,
    R7이 페닐, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, 피라졸릴 또는 피롤릴 기이고, 이 기가 시아노, 할로겐, (C1-C6)알킬, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 및 OR8로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    여기서,
    - R'4가 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기 또는 아릴 기이고, 상기 (C1-C6)알킬 및 아릴 기가 할로겐 원자 또는 NH2 또는 OH 기로 임의로 치환되고;
    - n이 1 또는 2이고;
    - R8이 할로(C1-C6)알킬 기인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서,
    R6이 -CONH2 또는 -C(Rα)(Rβ)(OH) 기이고, 여기서 Rα 및 Rβ가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기이고;
    R이 R1, R'1, R2 및 R3으로 치환된 페닐, 피리디닐 또는 피라졸릴 기이고;
    R1이 수소 원자이거나 또는 하기 기: (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬 및 아릴로부터 선택되고;
    R'1이 수소 원자 또는 이소프로필옥시 기이고;
    R2가
    - 수소 또는 염소 원자, 또는 메틸, 시클로프로필 또는 메톡시 기;
    - 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디아제판-1-일, 디아자비시클로헵타닐, (8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 1,7-디아자스피로[4.4]논-7-일, 옥타히드로인돌리지닐, 디히드로이미다조피라지닐, 피페라지닐-CH2, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 피리디닐 기 (이들 기는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C6)알콕시, 헤테로시클로알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, NR4R5 및 OR4로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    상기 (C1-C6)알킬 기는 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알콕시, 헤테로시클로알킬, NH2 또는 OH 기로 임의로 치환되고;
    R4 및 R5는 각각 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬 기 또는 헤테로시클로알킬 기이거나;
    또는 다르게는 R4 및 R5는 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 고리를 형성함);
    - NRaRb 기 (여기서 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로
    . 수소 원자;
    . 피페리디닐 또는 테트라히드로피라닐 기 (상기 기는 (C1-C6)알킬 기로 임의로 치환됨); 또는
    . 메틸 또는 에틸 기 (상기 기는 NR4R5 기로 임의로 치환되고;
    여기서,
    R4 및 R5는 각각 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬 기 또는 헤테로시클로알킬 기이거나;
    또는 다르게는 R4 및 R5는 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 고리를 형성함)임)
    로부터 선택되고;
    R3이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알킬 기이고;
    R이 화학식 (A)에 상응하는 경우에, R2 및 R3이 함께 이들을 보유하는 페닐과 융합된 아제피닐 또는 옥사제피닐 고리를 형성할 수 있고, 이 아제피닐 또는 옥사제피닐 고리가 옥소 기 및 (C1-C6)알킬 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R7이 페닐, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, 피라졸릴 또는 피롤릴 기이고, 이 기가 시아노, 할로겐, (C1-C6)알킬, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 및 OR8로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    여기서,
    . R'4가 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 또는 아릴 기이고, 상기 알킬 및 아릴 기가 할로겐 원자 또는 NH2 또는 OH 기로 임의로 치환되고;
    . n이 1 또는 2이고;
    . R8이 할로(C1-C6)알킬 기인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서,
    R6이 -CONH2 또는 -C(Rα)(Rβ)(OH) 기이고, 여기서 Rα 및 Rβ가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기이고;
    R이 하기 기:
    Figure 112018040475913-pct00125

    로부터 선택되고;
    R1이 수소 원자이거나 또는 하기 기: (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬 및 아릴로부터 선택되고;
    R'1이 수소 원자 또는 이소프로필옥시 기이고;
    R2가 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디아제판-1-일, 디아자비시클로헵타닐, (8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 1,7-디아자스피로[4.4]논-7-일, 옥타히드로인돌리지닐, 디히드로이미다조피라지닐, 피페라지닐-CH2, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 피리디닐 기이고; 이들 기가 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C6)알콕시, 헤테로시클로알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, NR4R5 및 OH로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    상기 (C1-C6)알킬 기가 (C1-C6)알콕시 기 또는 OH로 임의로 치환되고;
    R4 및 R5가 각각 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬 기 또는 헤테로시클로알킬 기이거나;
    또는 다르게는 R4 및 R5가 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 고리를 형성하고;
    R3이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알킬 기이고;
    R7이 페닐, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, 피라졸릴 또는 피롤릴 기이고, 이 기가 시아노, 할로겐, (C1-C6)알킬, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 및 OR8로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    여기서,
    R'4가 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 또는 아릴 기이고, 상기 알킬 및 아릴 기가 할로겐 원자 또는 NH2 또는 OH 기로 임의로 치환되고;
    n이 1 또는 2이고;
    R8이 할로(C1-C6)알킬 기인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서,
    R6이 -CONH2 또는 -C(Rα)(Rβ)(OH) 기이고, 여기서 Rα 및 Rβ가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기이고;
    R이 (A), (E) 또는 (F) 기
    Figure 112019098352023-pct00126

    이고;
    R1이 이소프로필옥시 기이고;
    R'1이 수소 원자이고;
    R2가 피페리디닐 또는 피페라지닐 기이고, 이들 기가 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, OH, 옥세타닐, 피롤리디닐, C(O)O(CH3)3, NR4R5 및 OR4 기로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    상기 메틸, 에틸 및 이소프로필 기가 (C1-C6)알콕시 기, 또는 OH로 임의로 치환되고;
    R4 및 R5가 각각 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬 기 또는 헤테로시클로알킬 기이고;
    R3이 수소 또는 플루오린 원자 또는 메틸이고;
    R7이 페닐, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, 피라졸릴 또는 피롤릴 기이고, 이 기가 시아노, 할로겐, (C1-C6)알킬, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(O)nR'4 및 OR8로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    여기서,
    R'4가 (C1-C6)알킬 기이고;
    n이 1이고;
    R8이 할로(C1-C6)알킬 기인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, 하기 화합물:
    2-({2-메톡시-4-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-7-페닐티에노-[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-({2-메틸-4-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-7-페닐티에노-[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(3-클로로페닐)-2-({2-메톡시-4-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]페닐}-아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(4-클로로페닐)-2-({2-메톡시-4-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]페닐}-아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-({2-메톡시-4-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-7-(티오펜-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-({2-메톡시-4-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-7-(티오펜-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-({2-메톡시-4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)-7-페닐티에노-[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-({2-메톡시-4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]페닐}아미노)-7-페닐티에노-[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]-아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)-페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(4-메톡시페닐)-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]-아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(4-플루오로페닐)-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]-아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[2-메톡시-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐]아미노}-7-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-{[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-7-(3-메톡시페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]-아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[2-메톡시-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-3-일)페닐]아미노}-7-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-({2-메톡시-4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]페닐}아미노)-7-페닐티에노-[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-에톡시페닐)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]-아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(3-메톡시페닐)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]-아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(피리딘-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)-페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(3-시아노페닐)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-페닐티에노-[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-({4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-(프로판-2-일옥시)-페닐}아미노)-7-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시페닐)-2-{[5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[4-메톡시-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-페닐티에노[3,2-d]-피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-[3-(메틸술피닐)페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)-페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-시아노페닐)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]-아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[4-(1H-이미다졸-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[4-{메틸[2-(피롤리딘-1-일)에틸]아미노}-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시페닐)-2-{[6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-일]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시페닐)-2-{[6-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-일]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)-페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)-페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-[2-(메틸술피닐)페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-({4-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-2-(프로판-2-일옥시)페닐}아미노)-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시페닐)-2-{[4-{메틸[2-(피롤리딘-1-일)에틸]아미노}-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)-페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[4-(1-에틸피페리딘-3-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-플루오로페닐)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]-아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(1H-피롤-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-[2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐]-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[4-(5-메톡시-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)-페닐]아미노}-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)-페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[4-(1H-이미다졸-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-메틸프로판-2-일 4-[5-{[6-카르바모일-7-(2-메톡시페닐)티에노-[3,2-d]피리미딘-2-일]아미노}-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트;
    7-(2-메톡시페닐)-2-{[2-(프로판-2-일옥시)-4-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[4-(2,6-디메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[4-(2-에틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)-페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[4-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시페닐)-2-{[2-(프로판-2-일옥시)-4-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)-페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-({4-[(8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-2-(프로판-2-일옥시)-페닐}아미노)-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시페닐)-2-{[3-(피페리딘-4-일)-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-({4-[(3R)-1-에틸피페리딘-3-일]-2-(프로판-2-일옥시)페닐}아미노)-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-({4-[(3S)-1-에틸피페리딘-3-일]-2-(프로판-2-일옥시)페닐}아미노)-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(티오펜-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시페닐)-2-({2-(프로판-2-일옥시)-4-[(2R,4S)-2-(프로판-2-일)-피페리딘-4-일]페닐}아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시페닐)-2-({2-(프로판-2-일옥시)-4-[(2R,4R)-2-(프로판-2-일)-피페리딘-4-일]페닐}아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-클로로페닐)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]-아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-({4-[(8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-2-(프로판-2-일옥시)-페닐}아미노)-7-(2-메톡시피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(3-클로로페닐)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]-아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메틸페닐)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]-아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2,5-디메톡시페닐)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)-페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)-페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-({4-[3-(2-히드록시에틸)-4-메틸피페라진-1-일]-2-(프로판-2-일옥시)-페닐}아미노)-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)-페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]-2-(프로판-2-일옥시)페닐}아미노)-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(3-메톡시피리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]-아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시페닐)-2-{[6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-일]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-({4-[(2S,4S)-2-에틸-1-메틸피페리딘-4-일]-2-(프로판-2-일옥시)페닐}-아미노)-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-({4-[(2S,4R)-2-에틸-1-메틸피페리딘-4-일]-2-(프로판-2-일옥시)페닐}-아미노)-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-({2-(프로판-2-일옥시)-4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]페닐}아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-({2-(프로판-2-일옥시)-4-[1-(프로판-2-일)-피페리딘-4-일]페닐}아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)-페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-클로로페닐)-2-({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]-2-(프로판-2-일옥시)-페닐}아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시페닐)-2-{[6-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-일]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[4-(1,7-디아자스피로[4.4]논-7-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-({4-[3-(디에틸아미노)피롤리딘-1-일]-2-(프로판-2-일옥시)페닐}아미노)-7-(2-메톡시피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-({4-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-2-(프로판-2-일옥시)페닐}아미노)-7-(1-메틸-1H-피롤-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(1-메틸-1H-피롤-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메틸피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(푸란-2-일)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-[5-(아미노메틸)푸란-2-일]-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(1H-피롤-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-({4-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-2-(프로판-2-일옥시)페닐}아미노)-7-(2-메톡시피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-({2-(프로판-2-일옥시)-4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-페닐}아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-{[5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시페닐)-2-{[5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-2-{[5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-({4-[3-(2-메톡시에틸)-4-메틸피페라진-1-일]-2-(프로판-2-일옥시)-페닐}아미노)-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시페닐)-2-{[4-{(3R)-3-[메틸(옥세탄-3-일)아미노]피페리딘-1-일}-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메틸푸란-3-일)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)-페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-{[5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-({4-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-5-메틸-2-(프로판-2-일옥시)-페닐}아미노)-7-(2-메톡시피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-({4-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-5-메틸-2-(프로판-2-일옥시)-페닐}아미노)-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-({3-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일}아미노)-7-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-2-{[5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[3-(1-에틸피페리딘-4-일)-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}-7-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-({4-[(3R,4S)-3-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일]-2-(프로판-2-일옥시)-페닐}아미노)-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-({4-[(8S,8aS)-옥타히드로인돌리진-8-일]-2-(프로판-2-일옥시)페닐}아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-({4-[(8R,8aS)-옥타히드로인돌리진-8-일]-2-(프로판-2-일옥시)페닐}아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드
    7-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)-페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-[(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-8-일)아미노]티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)-페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[5-플루오로-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[5-플루오로-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[5-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시페닐)-2-{[2-(프로판-2-일옥시)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시페닐)-2-[(1-페닐-1H-피라졸-5-일)아미노]티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(프로판-2-일옥시)-페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[3-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-플루오로페닐)-2-{[5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)-페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시페닐)-2-[(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-8-일)아미노]티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-{[3-(피페리딘-3-일)-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[3-시클로프로필-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}-7-(2-메톡시피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-{[1-(프로판-2-일)-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-[(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-7-일)아미노]티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-{[2-(프로판-2-일옥시)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[4-(2,4-디메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[4-메톡시-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시피리딘-3-일)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-[(3-시클로프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)아미노]-7-(2-메톡시페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[4-(5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-2-(프로판-2-일옥시)-페닐]아미노}-7-(2-메톡시피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[4-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[4-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(5-플루오로-2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[4-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)-페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-[(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-7-일)아미노]티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(1-옥시도피리딘-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[4-(1-에틸-1,7-디아자스피로[4.4]논-7-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-{[5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[4-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-2-{[4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시페닐)-2-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-(프로판-2-일옥시)페닐}아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-2-{[5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시페닐)-2-{[1-메틸-2-옥소-6-(프로판-2-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-7-일]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[1-메틸-2-옥소-6-(프로판-2-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-7-일]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시페닐)-2-{[5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)-페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시페닐)-2-{[2-(프로판-2-일옥시)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(3-메톡시피리딘-2-일)-2-{[5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[4-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시페닐)-2-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-2-(프로판-2-일옥시)페닐}아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[1-시클로부틸-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}-7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-(프로판-2-일옥시)페닐}아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[4-(1-메틸피롤리딘-3-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시페닐)-2-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[1-(프로판-2-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[3-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-[(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤족사제핀-7-일)아미노]티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[1-(프로판-2-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}-7-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-2-(프로판-2-일옥시)페닐}아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    2-{[4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시페닐)-2-{[1-메틸-2-옥소-8-(프로판-2-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-7-일]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시페닐)-2-{[1-(프로판-2-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[1-메틸-2-옥소-8-(프로판-2-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-7-일]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
    [7-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
    [7-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
    [7-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
    [7-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
    [7-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
    [7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
    [7-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
    [7-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-2-{[5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
    [7-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-2-{[1-(프로판-2-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
    [7-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-{[5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
    [7-(2-메톡시페닐)-2-{[5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
    [7-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-2-{[4-(1-메틸-1,7-디아자스피로[4.4]논-7-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
    [2-{[4-클로로-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(2-메톡시피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
    (2-{[3-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}-7-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올;
    [7-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[3-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
    (2-{[1-(프로판-2-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}-7-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올;
    [7-(2-메톡시페닐)-2-{[1-(프로판-2-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
    [7-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-{[3-메틸-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
    [7-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
    (2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올;
    [7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
    [7-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
    [2-{[5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}-7-(6-메틸피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
    [7-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
    [7-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(1-메틸피롤리딘-3-일)-2-(프로판-2-일옥시)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메탄올;
    2-(2-{[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-7-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-올;
    2-[2-{[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-7-(2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]프로판-2-올; 및
    2-[7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-{[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]프로판-2-올
    로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 하기 화학식 II의 티에노피리미딘을
    a) 하기 화학식 IIIb의 화합물과 반응시키고;
    b) 이어서, 단계 a)에
    - 수득된 혼합물을 수성 암모니아 용액으로 처리하여, R6이 -CONH2인 화학식 I의 화합물을 수득하도록 하는 단계;
    - 또는 수득된 혼합물을 용매 중에서 환원제로 환원시켜, R6이 -C(Rα)(Rβ)(OH) 기이고, 여기서 Rα 및 Rβ가 수소 원자인 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 가능하게 하는 단계;
    - 또는 수득된 혼합물을 용매 중에서 과량의 유기금속 유도체로 처리하여, R6이 -C(Rα)(Rβ)(OH) 기이고, 여기서 Rα 및 Rβ가 동일하게 (C1-C6)알킬 기인 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 가능하게 하는 단계
    가 이어지는 것인,
    제1항에 따른 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112019098352023-pct00127

    (상기 식에서,
    R7은 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 이 기는 시아노, 할로겐, (C1-C6)알킬, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 및 OR8로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 또는 여러 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    여기서,
    R'4는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 또는 아릴 기이고, 상기 알킬 및 아릴 기는 할로겐 원자 또는 NH2 또는 OH 기로 임의로 치환되고;
    R8은 할로(C1-C6)알킬 기이고;
    n은 1 또는 2이고;
    R16은 (C1-C6)알콕시 기임)
    <화학식 IIIb>
    Figure 112019098352023-pct00128

    (상기 식에서,
    R은 R1, R'1, R2 및 R3으로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴 기이고;
    R1은 수소 원자이거나 또는 하기 기: (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬 및 아릴로부터 선택되고, 이들 기는 아미노, 히드록실, 티올, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬아미노, 아릴옥시, 아릴(C1-C6)알콕시, 시아노, 할로(C1-C6)알킬, 카르복실 및 카르복시(C1-C6)알킬로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 또는 여러 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R'1은 수소 원자 또는 (C1-C6)알콕시 기이고;
    R2는
    - 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C1-C6)알콕시 기;
    - 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-CH2- 또는 헤테로아릴 기
    (이들 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-CH2- 및 헤테로아릴 기는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C6)알콕시, 헤테로시클로알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, NR4R5 및 OR4로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 또는 여러 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    상기 (C1-C6)알킬 기는 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알콕시, 헤테로시클로알킬, NH2 또는 OH 기로 임의로 치환됨);
    - NRaRb 기 (여기서 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로
    . 수소 원자;
    . 헤테로시클로알킬 기 (상기 헤테로시클로알킬 기는 (C1-C6)알킬 기로 임의로 치환됨); 또는
    . (C1-C6)알킬 기 (상기 (C1-C6)알킬 기는 NR4R5 기로 임의로 치환되고;
    여기서,
    R4 및 R5는 각각 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬 기 또는 헤테로시클로알킬 기이거나;
    또는 다르게는 R4 및 R5는 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 고리를 형성함)임)
    로부터 선택되고;
    R3은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알킬 기이고;
    R이 페닐 기인 경우에, 페닐 기 상의 2개의 인접한 치환기는 함께 이들을 보유하는 페닐과 융합된 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 이 헤테로시클로알킬은 옥소 기 및 (C1-C6)알킬 기로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 또는 여러 개의 치환기로 임의로 치환됨)
  14. 하기 화학식 XII의 화합물을 극성 비양성자성 용매 중에서 유기 또는 무기 염기의 존재 하에, 하기 화학식 IIIb의 화합물과 반응시키는 것인, R6이 -CONH2인 제1항에 따른 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 XII>
    Figure 112014103823028-pct00129

    (상기 식에서,
    R7은 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 이 기는 시아노, 할로겐, (C1-C6)알킬, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 및 OR8로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    여기서,
    R'4는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 또는 아릴 기이고, 상기 알킬 및 아릴 기는 할로겐 원자 또는 NH2 또는 OH 기로 임의로 치환되고;
    R8은 할로(C1-C6)알킬 기이고;
    n은 1 또는 2임)
    <화학식 IIIb>
    Figure 112014103823028-pct00130

    (상기 식에서,
    R은 R1, R'1, R2 및 R3으로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴 기이고;
    R1은 수소 원자이거나 또는 하기 기: (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬 및 아릴로부터 선택되고, 이들 기는 아미노, 히드록실, 티올, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬아미노, 아릴옥시, 아릴(C1-C6)알콕시, 시아노, 할로(C1-C6)알킬, 카르복실 및 카르복시(C1-C6)알킬로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 또는 여러 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R'1은 수소 원자 또는 (C1-C6)알콕시 기이고;
    R2는
    - 수소 원자, 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C1-C6)알콕시 기;
    - 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-CH2- 또는 헤테로아릴 기
    (이들 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-CH2- 및 헤테로아릴 기는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C6)알콕시, 헤테로시클로알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, NR4R5 및 OR4로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 또는 여러 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    상기 알킬 기는 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알콕시, 헤테로시클로알킬, NH2 또는 OH 기로 임의로 치환되고;
    R4 및 R5는 각각 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬 기 또는 헤테로시클로알킬 기이거나;
    또는 다르게는 R4 및 R5는 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 고리를 형성함);
    - NRaRb 기 (여기서 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로
    . 수소 원자;
    . 헤테로시클로알킬 기 (상기 헤테로시클로알킬 기는 (C1-C6)알킬 기로 임의로 치환됨); 또는
    . (C1-C6)알킬 기 (상기 알킬 기는 NR4R5 기로 임의로 치환되고;
    여기서,
    R4 및 R5는 각각 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬 기 또는 헤테로시클로알킬 기이거나;
    또는 다르게는 R4 및 R5는 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 고리를 형성함)임)
    로부터 선택되고;
    R3은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알킬 기이고;
    R이 페닐 기인 경우에, 페닐 기 상의 2개의 인접한 치환기는 함께 이들을 보유하는 페닐과 융합된 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 이 헤테로시클로알킬은 옥소 기 및 (C1-C6)알킬 기로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 또는 여러 개의 치환기로 임의로 치환됨)
  15. 하기 화학식 XIV의 화합물을 극성 비양성자성 용매 중에서 유기 또는 무기 염기의 존재 하에, 하기 화학식 IIIb의 화합물과 반응시키는 것인, R6이 -C(Rα)(Rβ)(OH) 기이고, 여기서 Rα 및 Rβ가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기이거나, 또는 이들을 보유하는 탄소 원자와 함께 3- 내지 5-원 카르보사이클을 형성하는 것인 제1항에 따른 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 XIV>
    Figure 112014103823028-pct00131

    (상기 식에서,
    Rα 및 Rβ는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기이거나, 또는 이들을 보유하는 탄소 원자와 함께 3- 내지 5-원 카르보사이클을 형성하고;
    R7은 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 이 기는 시아노, 할로겐, (C1-C6)알킬, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 및 OR8로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 또는 여러 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    여기서,
    R'4는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 또는 아릴 기이고, 상기 알킬 및 아릴 기는 1개 이상의 할로겐 원자 또는 NH2 또는 OH 기로 임의로 치환되고;
    R8은 할로(C1-C6)알킬 기이고;
    n은 1 또는 2임)
    <화학식 IIIb>
    Figure 112014103823028-pct00132

    (상기 식에서,
    R은 R1, R'1, R2 및 R3으로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴 기이고;
    R1은 수소 원자이거나 또는 하기 기: (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬 및 아릴로부터 선택되고, 이들 기는 아미노, 히드록실, 티올, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬아미노, 아릴옥시, 아릴(C1-C6)알콕시, 시아노, 할로(C1-C6)알킬, 카르복실 및 카르복시(C1-C6)알킬로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 또는 여러 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R'1은 수소 원자 또는 (C1-C6)알콕시 기이고;
    R2는
    - 수소 원자, 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C1-C6)알콕시 기;
    - 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-CH2- 또는 헤테로아릴 기
    (이들 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-CH2- 및 헤테로아릴 기는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C6)알콕시, 헤테로시클로알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, NR4R5 및 OR4로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 또는 여러 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    상기 알킬 기는 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알콕시, 헤테로시클로알킬, NH2 또는 OH 기로 임의로 치환되고;
    R4 및 R5는 각각 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬 기 또는 헤테로시클로알킬 기이거나;
    또는 다르게는 R4 및 R5는 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 고리를 형성함);
    - NRaRb 기 (여기서 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로
    . 수소 원자;
    . 헤테로시클로알킬 기 (상기 헤테로시클로알킬 기는 (C1-C6)알킬 기로 임의로 치환됨); 또는
    . (C1-C6)알킬 기 (상기 알킬 기는 NR4R5 기로 임의로 치환되고;
    여기서,
    R4 및 R5는 각각 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬 기 또는 헤테로시클로알킬 기이거나;
    또는 다르게는 R4 및 R5는 이들을 함께 보유하는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 고리를 형성함)임)
    로부터 선택되고;
    R3은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알킬 기이고;
    R이 페닐 기인 경우에, 페닐 기 상의 2개의 인접한 치환기는 함께 이들을 보유하는 페닐과 융합된 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 이 헤테로시클로알킬은 옥소 기 및 (C1-C6)알킬 기로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 또는 여러 개의 치환기로 임의로 치환됨)
  16. 하기 화학식 II의 화합물 또는 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure 112014103823028-pct00133

    상기 식에서,
    R7은 아릴 기 또는 헤테로아릴 기이고, 이 기는 시아노, 할로겐, (C1-C6)알킬, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 및 OR8로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 또는 여러 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    여기서,
    R'4는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 또는 아릴 기이고, 상기 알킬 및 아릴 기는 할로겐 원자 또는 NH2 또는 OH 기로 임의로 치환되고;
    R8은 할로(C1-C6)알킬 기이고;
    n은 1 또는 2이고;
    R16은 (C1-C6)알콕시 기이다.
  17. 하기 화학식 XII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 XII>
    Figure 112014103823028-pct00134

    상기 식에서,
    R7은 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 이 기는 시아노, 할로겐, (C1-C6)알킬, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 및 OR8로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 또는 여러 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    여기서,
    R'4는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 또는 아릴 기이고, 상기 알킬 및 아릴 기는 할로겐 원자 또는 NH2 또는 OH 기로 임의로 치환되고;
    R8은 할로(C1-C6)알킬 기이고;
    n은 1 또는 2이다.
  18. 하기 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 XIV>
    Figure 112014103823028-pct00135

    상기 식에서,
    Rα 및 Rβ는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기이거나, 또는 이들을 보유하는 탄소 원자와 함께 3- 내지 5-원 카르보사이클을 형성하고;
    R7은 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 이 기는 시아노, 할로겐, (C1-C6)알킬, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 및 OR8로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 또는 여러 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    여기서,
    R'4는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 또는 아릴 기이고, 상기 알킬 및 아릴 기는 할로겐 원자 또는 NH2 또는 OH 기로 임의로 치환되고;
    R8은 할로(C1-C6)알킬 기이고;
    n은 1 또는 2이다.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 암을 치료하는데 사용하기 위한 제약 조성물.
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