KR20100102749A - 미립자 결막하 투여를 위한 약물 수송 시스템 - Google Patents

미립자 결막하 투여를 위한 약물 수송 시스템 Download PDF

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미츠아키 구와노
카즈히토 야마다
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산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 후안부에 우수한 약물 수송 시스템을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명에 의한 주사제는 약물을 함유시킨 미립자를 포함하는 것으로, 후안부에의 약물 이행을 가능하게 하는 결막하 주사제이다. 약물을 함유시킨 미립자를 결막하에 투여함으로써, 안조직에의 장해가 적고, 또한 약물을 효율적으로 후안부 (망막, 맥락막, 시신경 등)로 송달하는 것이 가능해진다. 미립자는 합성 생체 분해성 고분자로 형성되고, 평균 입자 직경은 50 ㎚∼150 ㎛이며, 약물이 미립자내에 균일하게 분산되어 있는 것이 바람직하다. 적합한 약물은 항염증제, 면역억제제, 항바이러스제, 항암제, 혈관 신생 억제제, 시신경 보호제, 항균제 또는 항진균제이다.

Description

미립자 결막하 투여를 위한 약물 수송 시스템{DRUG DELIVERY SYSTEM FOR THE SUBCONJUNCTIVAL ADMINISTRATION OF FINE GRAINS}
기술 분야
본 발명은 망막, 맥락막, 시신경 등의 후안부에의 약물 수송 시스템에 관한 것이다.
배경 기술
망막, 맥락막 및 시신경 등의 후안부에 있어서의 질환에는 난치성 질환이 많아, 그 효과적인 치료법의 개발이 요구되고 있다. 안질환에 대해서는 약물을 점안 투여하여 치료하는 것이 가장 일반적이지만, 망막, 맥락막 및 시신경 등의 후안부로는 약물이 거의 이행하지 않는다. 또한, 이행하더라도 조직 안의 약물 농도를 지속시키기는 매우 곤란하다.
그래서, 후안부 질환에 대한 약물의 투여 방법으로서, 정맥 주사, 경구 투여, 유리체(vitreous) 주사가 시도되고 있다. 정맥 주사나 경구 투여에서는, 목표 부위인 후안부에의 약물 이행량은 극미량이고, 또한, 기대하지 않은 약물의 전신 작용(부작용)이 강하게 나타나는 경우도 있다.
유리체 주사는 눈 안에 약물을 직접 주입하기 때문에, 후안부에의 약물 이행량은 정맥 주사나 경구 투여에 비하여 많다. 유리체 주사에 의한 후안부 수송에 대해서는 Journal of ocular pharmacology and therapeutics, (2001) 17/4, 393-401에 총설로서 정리되어 있다. 그러나, 유리체 주사는 고도한 기술을 필요로 하는 투여법으로서, 상당한 고통을 수반하기 때문에 환자의 부담도 크고, 복수회의 투여는 매우 곤란하다.
이들 투여법에 대하여, 결막하 주사는, 다루기에 비교적 간편하여 유리체 주사에 비하여 안조직의 장해가 적고, 또한 환자에의 부담도 적다. 결막하 주사 후의 후안부에의 약물 이행성도 보고되어 있지만 (Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 18(3) 250-255, 1979), 반감기는 매우 짧고, 약물의 후안부 조직 안의 농도를 장기간 지속시키기는 곤란하였다. 그래서, 약물의 조직 안의 농도를 지속시키기 위해서는 빈번한 투여가 필요하게 되지만, 빈번한 투여는 환자에의 부담이 커진다.
빈번한 투여를 막기 위해서는 눈 안에서의 약물 농도를 지속시키는 방법으로서, 약물-고분자 결합체를 정맥내 투여하는 방법이나 (Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 40(1), 2690-2696, 1999), 약물을 함유한 마이크로스피어를 유리체에 주입하는 방법(일본 특허 공개 제2000-247871호) 등이 알려져 있다.
상기한 바와 같이, 종래의 기술에서는, 결막하 주사한 약물의 조직 안의 농도를 지속시키기는 곤란하며, 결막하 주사에 의한 후안부에의 지속적 약물 수송 시스템의 개발이 요구되고 있었다.
발명의 개시
그래서 본 발명의 발명자들은 예의 연구를 행한 결과, 약물을 함유시킨 서방성 미립자를 결막하 투여하면, 후안부에의 지속적 약물 수송 시스템으로서 매우 유용한 것을 발견하였다.
본 발명은 약물을 함유시킨 미립자를 결막하에 투여하기 위해서 이용되는 후안부에의 약물 수송 시스템에 관한 것이다. 본 발명은 또, 약물을 함유시킨 미립자를 포함하는 주사제로서 후안부에의 약물 이행을 가능하게 하는 결막하 주사제에 관한 것이다. 약물 함유 미립자를 결막하에 투여함으로써, 정맥 주사나 경구 투여에 비하여 후안부에의 이행성이 좋고, 전신에의 부작용도 적다. 또한 유리체 주사에 비하여 다루기 간편하고 환자에의 부담도 적다. 더욱이, 약물을 미립자에 함유시킴으로써, 목표 조직 안의 약물 농도를 장기간 유지할 수 있다.
본 발명에 있어서, 미립자를 형성하는 재료로서는 생체 분해성 또는 생체 용해성 고분자가 바람직하고, 구체예로서는, 폴리락트산, 락트산-글리콜산 공중합체, 락트산-카프로락톤 공중합체, 폴리안하이드라이드, 폴리(오르토에스테르), 폴리-ε-카프로락톤, 폴리아크릴시아노아크릴레이트, 폴리하이드록시알카노에이트, 폴리포스포에스테르, 폴리아미노산, 폴리α-히드록시산 등의 생체 분해성 고분자; 젤라틴, 콜라겐, 히알우론산, 덱스트란, 전분, 알긴산나트륨, 한천, 풀룰란(pullulan), 알부민, 카라기난, 펙틴, 크산탄검, 젤란검, 카제인, 키토산, 피브리노겐 등의 천연 고분자; 메트아크릴산공중합테, 폴리비닐알코올, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리 N-알킬아크릴아미드 등의 합성 고분자를 들 수 있다.
이들 고분자 물질의 분자량에 대해서는 특별히 제한은 없고, 미립자에 함유시키는 약물의 종류, 약물의 유효 치료 농도, 약물의 방출 기간 등에 따라 적절하게 선택할 수 있다.
본 발명에 있어서의 미립자의 입자 직경은 바람직하게는 50 ㎚∼150 ㎛이다. 입자 직경 50 ㎚ 이하의 미립자는 제조 곤란하며, 입자 직경 150 ㎛ 이상에서는 입자가 지나치게 커서 주사제로서 바람직하지 못하다. 보다 바람직한 입자 직경은 200 ㎚∼75 ㎛이다.
본 발명의 약물 수송 시스템은 망막, 맥락막 및 시신경 질환의 치료 또는 예방을 위해 이용된다. 구체적인 질환예로서는, 여러 가지 원인에 의한 염증, 바이러스나 세균의 감염증, 망막 맥락막의 혈관 신생에 기인한 질환, 망막의 허혈에 기인한 질환, 녹내장에 기인한 시신경 장해를 들 수 있다. 더욱 구체적으로 기술하면, 포도막염, 사이토메갈로 바이러스 망막염, 가령성(age-related) 황반 변성증, 당뇨병성 망막증, 증식성 유리체 망막증, 망막 박리, 망막 색소 변성증, 망막 중심 정맥 폐색증, 망막 중심 동맥 폐색증 등을 들 수 있다.
미립자에 함유시키는 약물에 대해서는 특별히 제한은 없고, 대상 질환에 알맞은 약물을 선택할 수 있다. 구체적으로는 베타메타손, 덱사메타손, 트리암시놀론, 프레드니솔론, 플루오로메토론, 하이드로코르티손, 프로게스테론 등의 스테로이드제 또는 이들 유도체; 브로모페낙, 디클로페낙 등의 항염증제; TNF-α억제제, PDE-IV 억제제, ICE 억제제 등의 시토킨 억제제; 사이클로스포린, 타크롤리무스 등의 면역억제제; 간시클로비르, 아시클로비르, 인터페론-β 등의 항바이러스제; 오플록사신, 클라리트로마이신, 에리트로마이신 등의 항균제; 플루오로우라실, 메토트렉세이트, MMP 억제제 등의 항암제; 엔도스타틴, VEGF 억제제, 안티센스올리고뉴클레오티드, PKC 억제제, 접착 인자 억제제, 혈관 정지성 스테로이드 등의 혈관 신생 억제제; MK-801, 티몰롤, 크레아틴, 타우린, BDNF 등의 신경 보호제·신경 영양 인자, 아세타졸아미드 등의 탄산 탈수 효소 억제제, 우로키나아제 등의 혈전 용해제 등을 들 수 있다. 약물 함유 미립자로서는, 미립자내에 균일하게 분산시킨 매트릭스형, 혹은 약물을 코어로서 미립자로 캡슐화한 캡슐형이 바람직하다.
미립자에 함유하는 약물량은 약물의 종류, 유효 치료 농도, 약물의 방출 기간, 증상 등에 따라 적절하게 증감하면 좋다. 약물의 함유량은 미립자의 0.01∼95 중량%, 바람직하게는, 0.1∼20 중량%이다.
본 발명에 있어서의 미립자는 공지의 밀(mill)을 이용한 분쇄법, 상분리법(코아세르베이션법), 스프레이 건조법, 초임계 유체법, 계면 침착법, 계면 반응법을 이용하여 제조할 수 있지만, 이들에 한정되는 것이 아니다. 보다 구체적으로는, 계면 침착법인 액중(submerged) 건조법 (J. Control. Release, 2, 343-352, (1985)), 계면 반응법인 계면 중합법 (Int. J. Pharm., 28, 125-132 (1986)), 자기 유화 용매 확산법 (J. Control. Release, 25, 89-98 (1993)) 등을 들 수 있다. 이들 제조법으로부터, 미립자의 입자 직경이나 함유하는 약물의 종류, 성질이나 함유량 등을 고려하여 적당한 제조법을 적절하게 선택하면 좋다.
미립자의 구체적인 제조예로서, 약물로서 항염증제인 베타메타손을 함유하고, 미립자의 재료로서 폴리락트산을 이용한 약물 함유 미립자의 제조예를 후술하는 실시예에 나타낸다.
본 발명의 효과는 후술하는 망맥락막 약물 농도 측정 시험의 항에서 상세히 설명하지만, 약물의 예로서 베타메타손을 이용하고, 베타메타손을 함유시킨 미립자를 결막하에 투여하여 망맥락막중의 약물 농도를 측정한 결과, 망맥락막중의 약물 농도가 지속되는 것을 발견하였다.
본 발명의 약물 수송 시스템에 있어서의 미립자는 결막하에 투여된다. 결막하에의 투여 방법은 통상 행해지고 있는 결막하 주사를 이용하면 좋다. 종래 기술의 항에서 설명한 바와 같이, 결막하 주사는 수기는 비교적 간편하고, 또한 환자에의 부담도 적다.
더욱이, 본 발명의 시스템을 이용하면, 목표 부위인 망막, 맥락막 또는 시신경 등의 후안부에 효율적으로 약물을 송달할 수 있기 때문에, 약물의 투여량을 줄일 수 있어, 부작용의 경감 효과도 기대할 수 있다.
본 발명의 약물 수송 시스템에 사용하는 미립자는 결막하에 투여되기 때문에, 투여 제형으로서는 주사제가 바람직하다. 주사제는 범용되고 있는 주사제의 제제화 기술을 이용하여 조제할 수 있다. 예컨대, 염화나트륨 등의 삼투압 조정제, 인산나트륨 등의 완충제, 폴리소르베이트 80 등의 계면활성제, 메틸셀룰로오스 등의 증점제(thickner) 등의 통상 이용되는 첨가제 및 미립자를 주사용 증류수에 첨가하여 제제를 조제하면 좋다. 또한, 바늘을 이용하지 않는 고압식 주사기를 이용하면, 주사제로 하지 않고서 미립자를 그대로 투여하는 것이 가능하다.
이하에, 미립자의 제조예, 제제의 조제예, 약물 농도 측정 시험 및 맥락막 혈관 신생 억제 시험의 결과를 나타낸다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
1. 약물 함유 미립자의 제조 방법
본 발명의 약물 수송 시스템에 사용할 수 있는 미립자의 제조예를 이하에 나타낸다.
베타메타손(0.025 g) 및 중량 평균 분자량 20000의 폴리락트산(0.25 g)을 벤질알코올(1.5 ㎖)에 용해하고, 얻어진 용액을 약물/폴리머 용액으로 하였다. 2.0%(w/v) 폴리비닐알코올 수용액(30 ㎖)을 호모게나이저로써 균질화하여(5000 rpm), 거기에 약물/폴리머 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 적가 종료 후부터 5분간 균질화하여 O/W 에멀젼을 조제하였다. 초순수(300 ㎖)를 교반기를 이용하여 교반(300 rpm)하고, 거기에 조제한 O/W 에멀젼을 적가하여, 적가 종료 후부터 1시간 교반하였다. 교반 종료후, 얻어진 현탁액을 원심 분리하여, 상청을 제거하였다. 침전물을 세정하기 위해서, 초순수(30 ㎖)를 가하여 침전을 분산시키고, 재차 원심 분리하여 상청을 제거하였다. 이 조작을 한번 더 행하였다. 세정한 침전물을 체에 거름으로써, 입자 직경 50 ㎚∼75 ㎛의 입자를 얻었다. 얻어진 입자를 동결 건조시킴으로써, 베타메타손 함유 마이크로스피어를 얻었다.
2. 제제의 조제 방법
베타메타손 함유 마이크로스피어 분말(442 ㎎)을 용매(0.4%(W/v) 폴리소르베이트 80/2.6%(w/v) 글리세린 수용액)4 ㎖에 분산시켜, 얻어진 분산액을 베타메타손 함유 마이크로스피어 주사제로 하였다.
3. 망맥락내 약물 농도 측정 시험
베타메타손 함유 마이크로스피어 주사제를 이용하여, 하기의 방법에 따라 베타메타손의 망맥락막내 농도를 측정하였다. 대조로서 베타메타손 현탁제를 이용하여 하기와 같이 농도 측정을 행하였다. 베타메타손의 망맥락막내 농도를 마이크로스피어 투여군과 현탁제 투여군으로 비교하였다. 베타메타손 현탁제는 베타메타손 농도가 1%(w/v)가 되도록, 베타메타손을 용매 (O.4%(w/v) 폴리소르베이트 80/2.6%(w/v) 글리세린 수용액)에 현탁시킨 것이다.
1) 일본 백색 토끼의 양 눈에 염산옥시부프로카인(0.5%(w/v)) 점안액을 점안하여 눈 표면을 마취하였다.
2) 27 G 바늘의 주사기를 이용하여, 베타메타손 함유 마이크로스피어 주사제를 상부 결막하에 1눈 당 100 ㎖ 투여하였다. 마이크로스피어 중의 베타메타손 함유율은 약 4.6%(w/v)이기 때문에, 베타메타손의 투여량은 약 500 ㎍이 된다. 대조군에는 27 G 바늘의 주사기를 이용하여, 1%(w/v) 베타메타손 현탁제를 상부 결막하에 1눈 당 50 ㎕ 투여하였다.
3) 투여 후 2, 7, 14, 21, 28일째에 토끼를 도살하여 각각 안구를 적출한 후, 망맥락막을 회수하여, 망맥락막내의 베타메타손 농도를 고성능 액체 크로마토그래프로 측정하였다.
약물의 시간 경과에 따른 농도 추이의 결과를 표 1에 나타낸다. 표 1로부터 밝혀진 바와 같이, 베타메타손 현탁제에서는, 망맥락막내 베타메타손 농도는 7일 후에는 약 0.96 ㎍/g조직이었지만, 14일 후에는 검출 한계 이하였다. 이것에 대하여, 베타메타손 함유 마이크로스피어에서는 망맥락막내 베타메타손 농도는 28일 후에도 약 0.09 ㎍/g조직으로서, 망맥락막중 약물 농도가 유지되고 있었다.
망맥락막중의 베타메타손 농도(㎍/g 조직)
대조군 (현탁액) 마이크로스피어 주사
투여후 2일 0.54 ± 0.35 0.70 ± 0.26
투여후 7일 0.96 ± 0.54 0.18
14일 후 검출 한계 이하 0.17 ± 0.06
21일 후 검출 한계 이하 0.10 ± 0.02
28일 후 검출 한계 이하 0.09 ± 0.02
상기 표에서 망맥락막중의 베타메타손 농도는 3 또는 4 눈의 평균치 ±표준오차를 나타내었다. 마이크로스피어 주사제의 7일 후의 값은 4 눈 중 2 눈이 검출 한계 이하였기 때문에, 2 눈의 평균치를 나타내었다.
4. 맥락막 혈관 신생 억제 시험
베타메타손 함유 마이크로스피어 주사제의 맥락막 혈관 신생 억제 효과에 대해서, 레이저 유발 래트 맥락막 혈관 신생 모델을 이용하여 하기의 방법으로 검토를 행하였다. 대조로서 용매 (O.4%(w/v) 폴리소르베이트 80/2.6%(w/v) 글리세린 수용액)만을 함유시킨 마이크로스피어 주사제를 이용하여 하기와 같이 조작을 행하였다.
1) 래트에 5%(w/v) 염산케타민 주사액 및 2%(w/v) 염산크실라진 주사액의 혼합액(7:1) 1 ㎖/㎏을 근육내 투여함으로써 래트를 전신 마취하고, 0.5%(w/v) 트로피카미드/0.5%(w/v) 염산페닐에프린 점안액을 양 눈에 점안하여 산동(散瞳)시킨 후, 크립톤 레이저광 응고 장치에 의해 광응고를 행하였다. 광응고는 촛점을 망막심층에 맞춰 굵은 망막 혈관을 피하여, 1 눈에 대해 8지점 산재형으로 실시하였다 (응고 조건: 스폿 사이즈 100 ㎛, 출력 100 mW, 응고 시간 0.1초). 광응고 후, 안저 촬영을 향하여, 레이저 조사 부위를 확인하였다.
2) 광응고 직후에 30 G 바늘을 장착한 마이크로시린지를 이용하여, 베타메타손 함유 마이크로스피어 주사제를 래트 상부 결막하에 1눈 당 50 ㎕ 투여하였다. 대조군에는 용매(0.4%(w/v) 폴리소르베이트 80/2.6%(w/v) 글리세린 수용액)만을 함유시킨 마이크로스피어 주사제를 상부 결막하에 1 눈 당 50 ㎕ 투여하였다.
3) 광응고 14 및 28일 후에 10%(w/v) 플루오레세인 수용액 0.1 ㎖를 미정맥으로부터 주입하여, 형광 안저 촬영을 행하였다. 형광 안저 촬영으로 형광 누출이 인지되지 않은 스폿을 음성, 형광 누출이 인지된 스폿을 양성으로 판정하였다. 하기의 계산식에 따라 레이저 조사 8지점의 스폿에 대한 양성 스폿 수의 비율로부터 신생 혈관 발현률(%)을 산출하였다. 또, 약간의 과형광을 나타내는 것은 2스폿의 발생하는 것을 1카운트의 양성으로 판단하였다.
신생 혈관 발현율(%)=(형광 누출 스폿수/레이저 조사 스폿수)×100
얻어진 결과는 평균치 ± 표준오차로 표시하였다. 통계 해석은 스튜던트 t 테스트를 이용하였다. 유의 수준은 양측 5%로 하였다.
베타메타손 함유 마이크로스피어의 맥락막 혈관 신생 억제 효과를 표 2에 나타낸다. 광응고 14일 후의 대조군의 혈관 신생 발현율 60.9 ± 4.4%에 대하여, 베타메타손 함유 마이크로스피어군의 혈관 신생 발현율은 12.5 ± 2.4%이며, 통계학적으로 유의한 맥락막 혈관 신생 억제 작용을 나타내었다. 또한, 광응고 28일 후에 있어서도 대조군의 혈관 신생 발현율 73.4 ± 6.0%에 대하여, 베타메타손 함유 마이크로스피어군의 혈관 신생 발현율은 12.5 ± 2.4%이며, 통계학적으로 유의한 맥락막 혈관 신생 억제 작용을 나타내었다. 이상의 결과로부터, 베타메타손 함유 마이크로스피어는 결막하 투여에 의해 투여 14 및 28일 후에 있어서도 맥락막 혈관 신생 억제 작용을 나타내는 것이 판명되었다.
베타메타손 함유 마이크로스피어의 혈관 신생 발현율(%)
대조군 마이크로스피어 군
14일 후 60.9 ± 4.4 12.5 ± 2.4
28일 후 73.4 ± 6.0 12.5 ± 2.4
(상기 표에서 각 군의 혈관 신생 발현율은 8 눈의 평균치 ± 표준오차를 나타내었다.)
산업상 이용 가능성
본 발명은 결막하 투여에 의한 후안부에의 우수한 약물 수송 시스템을 제공할 수 있다.

Claims (5)

  1. 약물을 함유시킨 미립자를 포함하며, 후안부에의 약물의 이행을 가능하게 하는 결막하 주사제로서,
    미립자의 입자 직경이 50 ㎚∼75 ㎛이고,
    미립자가 생체 분해성 또는 생체 용해성 고분자로 형성된 것이며,
    후안부가 망막, 맥락막, 시신경, 유리체 또는 수정체인 것인
    결막하 주사제.
  2. 제1항에 있어서, 약물이 망막, 맥락막, 시신경, 유리체 또는 수정체 질환의 치료 또는 예방을 위한 약물인 것인 결막하 주사제.
  3. 제1항에 있어서, 약물이 항염증제, 면역억제제, 항바이러스제, 항암제, 혈관 신생 억제제, 항혈전제, 시신경 보호제, 항균제 또는 항진균제인 것인 결막하 주사제.
  4. 제1항에 있어서, 약물이 스테로이드제 또는 이들의 유도체인 것인 결막하 주사제.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 하나의 항에 있어서, 미립자가 계면활성제를 함유하는 용매에 현탁된 것인 결막하 주사제.
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