JP4228195B2 - 微粒子結膜下投与ドラッグデリバリーシステム - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、網膜、脈絡膜、視神経等の後眼部へのドラッグデリバリーシステムに関するものである。
【0002】
【従来の技術】
網膜、脈絡膜および視神経等の後眼部における疾患には難治性疾患が多く、その効果的な治療法の開発が望まれている。眼疾患に対しては、薬物を点眼投与して治療するのがもっとも一般的であるが、網膜、脈絡膜および視神経等の後眼部へは薬物がほとんど移行しない。また、移行しても組織中の薬物濃度を持続させるのは極めて困難である。
【0003】
そこで、後眼部疾患に対する薬物の投与方法として、静脈注射、経口投与、硝子体注射が試みられている。静脈注射や経口投与では、ターゲット部位である後眼部への薬物の移行量は極微量であり、且つ、期待しない薬物の全身作用(副作用)が強く現れることもある。
【0004】
硝子体注射は、眼内に薬物を直接注入するので、後眼部への薬物移行量は静脈注射や経口投与に比べ多い。硝子体注射による後眼部デリバリーについては非特許文献1に総説としてまとめられている。しかし、硝子体注射は高度な技術を必要とする投与法であり、相当の苦痛を伴うので患者の負担も大きく、複数回の投与は極めて困難である。
【0005】
これらの投与法に対し、結膜下注射は、手技は比較的簡便で、硝子体注射に比べ眼組織の障害が少なく、且つ患者への負担も少ない。結膜下注射後の後眼部への薬物の移行性も報告されているが(非特許文献2参照)、半減期は非常に短く、薬物の後眼部組織中濃度を長期間持続させるのは困難であった。そこで、薬物の組織中濃度を持続させるためには頻回投与が必要となるが、頻回投与は患者への負担が大きくなる。
【0006】
頻回投与を回避するため、眼内での薬物濃度を持続させる方法としては、薬物−高分子結合体を静脈内投与する方法や(非特許文献3参照)、薬物を含有したマイクロスフェアーを硝子体に注入する方法(特許文献1参照)等が知られている。
【0007】
【非特許文献1】
Jounal of ocular pharmacology and therapeutics,(2001) 17/4 ,393-401
【0008】
【非特許文献2】
Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 18(3) 250-255, 1979
【0009】
【非特許文献3】
Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 40(11), 2690-2696, 1999
【0010】
【特許文献1】
特開2000−247871
【0011】
【発明が解決する課題】
上記のように、従来の技術では、結膜下注射した薬物の組織中濃度を持続させることは困難であり、結膜下注射による後眼部への持続的ドラッグデリバリーシステムの開発が望まれていた。
【0012】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは鋭意研究を行った結果、薬物を含有させた徐放性微粒子を結膜下投与すれば、後眼部への持続的ドラッグデリバリーシステムとして非常に有用であることを見出した。
すなわち、請求項1に係る発明は、薬物を含有する微粒子を結膜下に投与することを特徴とする後眼部への持続的ドラッグデリバリーシステムであって、
該微粒子の粒子径が50nm〜75μmであり、
該微粒子が生体分解性または生体溶解性高分子で形成された、ドラッグデリバリーシステムである。
請求項2に係る発明は、薬物を含有させた微粒子を含む注射剤であって、後眼部への持続的な薬物の移行を可能にする結膜下注射剤であって、
該微粒子の粒子径が50nm〜75μmであり、
該微粒子が生体分解性または生体溶解性高分子で形成された、注射剤である。
請求項3に係る発明は、後眼部が網膜、脈絡膜、視神経、硝子体または水晶体である請求項1記載のドラッグデリバリーシステムまたは請求項2記載の結膜下注射剤である。
請求項4に係る発明は、薬物が網膜、脈絡膜、視神経、硝子体または水晶体疾患の治療または予防のための薬物である請求項1記載のドラッグデリバリーシステムまたは請求項2記載の結膜下注射剤である。
請求項5に係る発明は、薬物が抗炎症剤、免疫抑制剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、血管新生抑制剤、抗血栓剤、視神経保護剤、抗菌剤または抗真菌剤である請求項1記載のドラッグデリバリーシステムまたは請求項2記載の結膜下注射剤である。
【0013】
【発明の実施の形態】
本発明は、薬物を含有させた微粒子を結膜下に投与するために用いられる後眼部へのドラッグデリバリーシステムに関するものである。本発明はまた、薬物を含有させた微粒子を含む注射剤であって後眼部への薬物の移行を可能にする結膜下注射剤に関するものである。薬物含有微粒子を結膜下に投与することにより、静脈注射や経口投与に比べて後眼部への移行性がよく、全身への副作用も少ない。また硝子体注射に比べて、手技が簡便で患者への負担も少ない。さらに、薬物を微粒子に含有させることによって、ターゲット組織中の薬物濃度を長期間維持することができる。
【0014】
本発明において、微粒子を形成する材料としては生体分解性または生体溶解性高分子が好ましく、具体例としては、ポリ乳酸、乳酸−グリコール酸共重合体、乳酸−カプロラクトン共重合体、ポリアンハイドライド、ポリオルソエステル、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリアクリルシアノアクリレート、ポリハイドロキシアルカノエート、ポリフォスフォエステル、ポリアミノ酸、ポリα-ヒドロキシ酸等の生体分解性高分子;ゼラチン、コラーゲン、ヒアルロン酸、デキストラン、でんぷん、アルギン酸ナトリウム、寒天、プルラン、アルブミン、カラギーナン、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、カゼイン、キトサン、フィブリノーゲン等の天然高分子;メタアクリル酸コポリマー、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリN-アルキルアクリルアミド等の合成高分子が挙げられる。
【0015】
これらの高分子物質の分子量については、特に制限は無く、微粒子に含有させる薬物の種類、薬物の有効治療濃度、薬物の放出期間などにより適宜選択できる。
【0016】
本発明における微粒子の粒子径は、好ましくは50nm〜150μmである。粒子径50nm以下の微粒子は製造困難であり、粒子径150μm以上では粒子が大きすぎて注射剤として好ましくない。より好ましい粒子径は200nm〜75μmである。
【0017】
本発明のドラッグデリバリーシステムは、網膜、脈絡膜および視神経の疾患の治療または予防のために用いられる。具体的な疾患例としては、種々の原因による炎症、ウイルスや細菌の感染症、網膜脈絡膜の血管新生に起因する疾患、網膜の虚血に起因する疾患、緑内障に起因する視神経障害が挙げられる。さらに具体的に述べると、ぶどう膜炎、サイトメガロウイルス網膜炎、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、網膜剥離、網膜色素変性症、網膜中心静脈閉塞症、網膜中心動脈閉塞症等が挙げられる。
【0018】
微粒子に含有させる薬物については特に制限は無く、対象疾患に適した薬物を選択することができる。具体的にはベタメサゾン、デキサメサゾン、トリアムシノロン、プレドニゾロン、フルオロメトロン、ハイドロコルチゾン、プロゲステロン等のステロイド剤またはそれらの誘導体;ブロモフェナック、ジクロフェナック等の抗炎症剤;TNF-α阻害剤、PDE-IV阻害剤、ICE阻害剤等のサイトカイン抑制剤;シクロスポリン、タクロリムス等の免疫抑制剤;ガンシクロビル、アシクロビル、インターフェロンβ等の抗ウイルス剤;オフロキサシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン等の抗菌剤;フルオロウラシル、メトトレキサート、MMP阻害剤等の抗癌剤;エンドスタチン、VEGF阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、PKC阻害剤、接着因子阻害剤、血管静止性ステロイド等の血管新生阻害剤;MK-801、チモロール、クレアチン、タウリン、BDNF等の神経保護剤・神経栄養因子、アセタゾラミド等の炭酸脱水酵素阻害剤、ウロキナーゼ等の血栓溶解剤等が挙げられる。薬物含有微粒子としては、微粒子内に均一に分散させたマトリックス型、あるいは薬物をコアとして微粒子でカプセル化したカプセル型が好ましい。
【0019】
微粒子に含有する薬物量は、薬物の種類、有効治療濃度、薬物の放出期間、症状等に応じて適宜増減すればよい。薬物の含有量は微粒子の0.01〜95重量%、好ましくは、0.1〜20重量%である。
【0020】
本発明における微粒子は公知のミルを用いた粉砕法、相分離法(コアセルベーション法)、スプレードライング法、超臨界流体法、界面沈着法、界面反応法を用いて製造することができるが、これらに限定されるものではない。より具体的には、界面沈着法である液中乾燥法(J. Control. Release,2,343-352,(1985))、界面反応法である界面重合法(Int.J.Pharm., 28,125-132 (1986))、自己乳化溶媒拡散法(J.Control. Release,25,89-98(1993))等が挙げられる。これらの製造法から、微粒子の粒子径や含有する薬物の種類、性質や含有量などを考慮し、適当な製造法を適宜選択すればよい。
【0021】
微粒子の具体的な製造例として、薬物として抗炎症剤であるベタメサゾンを含有し、微粒子の材料としてポリ乳酸を用いた、薬物含有微粒子の製造例を後述の実施例に示す。
【0022】
本発明の効果は、後述の網脈絡膜薬物濃度測定試験の項で詳細に説明するが、薬物の例としてベタメサゾンを用い、ベタメサゾンを含有させた微粒子を結膜下に投与して網脈絡膜中の薬物濃度を測定したところ、網脈絡膜中の薬物濃度が持続されることを見出した。
【0023】
本発明のドラッグデリバリーシステムにおける微粒子は結膜下へ投与される。結膜下への投与方法は、通常行われている結膜下注射を用いればよい。従来技術の項で述べたように、結膜下注射は、手技は比較的簡便で、且つ患者への負担も少ない。
【0024】
さらに、本発明のシステムを用いると、ターゲット部位である網膜、脈絡膜または視神経等の後眼部に効率よく薬物を送達できるので、薬物の投与量を低減でき、副作用の軽減効果も期待できる。
【0025】
本発明のドラッグデリバリーシステムに使用する微粒子は、結膜下に投与されるため、投与剤型としては注射剤が好ましい。注射剤は汎用されている注射剤の製剤化技術を用いて調製できる。例えば、塩化ナトリウム等の浸透圧調整剤、リン酸ナトリウム等の緩衝剤、ポリソルベート80等の界面活性剤、メチルセルロース等の増粘剤等の通常用いられる添加剤および微粒子を注射用蒸留水に加えて製剤を調製すればよい。また、針を用いない高圧式注射器を用いれば、注射剤とせずに微粒子をそのまま投与することが可能である。
【0026】
以下に、微粒子の製造例、製剤の調製例、薬物濃度測定試験および脈絡膜血管新生阻害試験の結果を示す。
【0027】
【実施例】
1.薬物含有微粒子の製造方法
本発明のドラッグデリバリーシステムに使用できる微粒子の製造例を以下に示す。
【0028】
ベタメサゾン(0.025g)および重量平均分子量20000のポリ乳酸(0.25g)をベンジルアルコール(1.5mL)に溶解し、得られた溶液を薬物/ポリマー溶液とした。2.0%(w/v)ポリビニルアルコール水溶液(30mL)をホモジナイザーにてホモジナイズし(5000rpm)、そこに薬物/ポリマー溶液を滴下した。この混合物を滴下終了後から5分間ホモジナイズし、O/Wエマルジョンを調製した。超純水(300mL)を撹拌機を用いて撹拌(300rpm)し、そこに調製したO/Wエマルジョンを滴下し、摘下終了後から一時間撹拌した。撹拌終了後、得られた懸濁液を遠心分離し、上澄みを除去した。沈殿物を洗浄するため、超純水(30mL)を加えて沈殿を分散させ、再度遠心分離し上澄みを除去した。この操作をもう一度行った。洗浄した沈殿物を篩に掛けることにより、粒子径50nm〜75μmの粒子を得た。得られた粒子を凍結乾燥することにより、ベタメサゾン含有マイクロスフェアを得た。
【0029】
2.製剤の調製方法
ベタメサゾン含有マイクロスフェアー粉末(442 mg)を溶媒(0.4%(w/v) ポリソルベート80/2.6%(w/v)グリセリン水溶液)4mLに分散させ、得られた分散液をベタメサゾン含有マイクロスフェアー注射剤とした。
【0030】
3.網脈絡内薬物濃度測定試験
ベタメサゾン含有マイクロスフェアー注射剤を用い、下記の方法に従ってベタメサゾンの網脈絡膜内濃度を測定した。対照としてベタメサゾン懸濁剤を用い下記のように濃度測定を行った。ベタメサゾンの網脈絡膜内濃度をマイクロスフェアー投与群と懸濁剤投与群で比較した。ベタメサゾン懸濁剤は、ベタメサゾン濃度が1%(w/v)になるように、ベタメサゾンを溶媒(0.4%(w/v) ポリソルベート80/2.6%(w/v)グリセリン水溶液)に懸濁させたものである。
【0031】
1)日本白色ウサギの両眼に塩酸オキシブプロカイン(0.5%(w/v))点眼液を点眼し眼表面を麻酔した。
【0032】
2)27G針の注射器を用い、ベタメサゾン含有マイクロスフェアー注射剤を上部結膜下に一眼当たり100μL投与した。マイクロスフェアー中のベタメサゾン含有率は約4.6%(w/v)であるので、ベタメサゾンの投与量は約500μgとなる。対照群には、27G針の注射器を用い、1%(w/v)ベタメサゾン懸濁剤を上部結膜下に一眼当たり50μL投与した。
【0033】
3)ウサギを投与後2、7、14、21、28日目に屠殺し、それぞれ眼球摘出後、網脈絡膜を回収し、網脈絡膜内のベタメサゾン濃度を高速液体クロマトグラフで測定した。
【0034】
薬物の経時的濃度推移の結果を表1に示す。表1から明らかなように、ベタメサゾン懸濁剤では、網脈絡膜内ベタメサゾン濃度は7日後には約0.96μg/g組織 であったが、14日後には検出限界以下であった。これに対し、ベタメサゾン含有マイクロスフェアーでは網脈絡膜内ベタメサゾン濃度は28日後でも約0.09μg/g組織 であり、網脈絡膜中薬物濃度が維持されていた。
【0035】
【表1】
【0036】
4.脈絡膜血管新生阻害試験
ベタメサゾン含有マイクロスフェアー注射剤の脈絡膜血管新生阻害効果について、レーザー誘発ラット脈絡膜血管新生モデルを用いて下記の方法で検討を行った。対照として溶媒(0.4%(w/v) ポリソルベート80/2.6%(w/v)グリセリン水溶液)のみを含有させたマイクロスフェアー注射剤を用い、下記のように操作を行った。
【0037】
1)ラットに5%(w/v)塩酸ケタミン注射液および2%(w/v)塩酸キシラジン注射液の混合液(7:1)1ml/kgを筋肉内投与することによりラットを全身麻酔し、0.5%(w/v)トロピカミド/0.5%(w/v)塩酸フェニレフリン点眼液を両眼に点眼して散瞳させた後、クリプトンレーザー光凝固装置により光凝固を行った。光凝固は、焦点を網膜深層に合わせて太い網膜血管を避け、1眼につき8ヶ所散在状に実施した(凝固条件:スポットサイズ100μm、出力100mW、凝固時間0.1秒)。光凝固後、眼底撮影を行い、レーザー照射部位を確認した。
【0038】
2)光凝固直後に30G針を装着したマイクロシリンジを用い、ベタメサゾン含有マイクロスフェアー注射剤をラット上部結膜下に一眼当たり50μl投与した。対照群には、溶媒(0.4%(w/v) ポリソルベート80/2.6%(w/v)グリセリン水溶液)のみを含有させたマイクロスフェアー注射剤を上部結膜下に一眼当たり50μL投与した。
【0039】
3)光凝固14および28日後に10%(w/v)フルオレセイン水溶液0.1mlを尾静脈から注入して、蛍光眼底撮影を行った。蛍光眼底撮影で蛍光漏出が認められなかったスポットを陰性、蛍光漏出が認められたスポットを陽性と判定した。下記の計算式に従い、レーザー照射8ヶ所のスポットに対する陽性スポット数の割合から新生血管発現率(%)を算出した。なお、軽度過蛍光を示すものは2スポットの発生で1カウントの陽性とした。
【0040】
【式1】
新生血管発現率(%)=
(蛍光漏出スポット数/レーザー照射スポット数)×100
得られた結果は平均値±標準誤差で表示した。統計解析はスチューデントt検定を用いた。有意水準は両側5%とした。
【0041】
ベタメサゾン含有マイクロスフェアーの脈絡膜血管新生阻害効果を表2に示す。光凝固14日後の対照群の血管新生発現率60.9±4.4%に対し、ベタメサゾン含有マイクロスフェアー群の血管新生発現率は12.5±2.4%であり、統計学的に有意な脈絡膜血管新生阻害作用を示した。また、光凝固28日後においても対照群の血管新生発現率73.4±6.0%に対し、ベタメサゾン含有マイクロスフェアー群の血管新生発現率は12.5±2.4%であり、統計学的に有意な脈絡膜血管新生阻害作用を示した。以上の結果より、ベタメサゾン含有マイクロスフェアーは結膜下投与により、投与14および28日後においても脈絡膜血管新生阻害作用を示すことが判明した。
【0042】
【表2】
【0043】
【発明の効果】
本発明により、結膜下投与による後眼部への優れたドラッグデリバリーシステムを提供することができる。
Claims (5)
- 薬物を含有する微粒子を結膜下に投与することを特徴とする後眼部への持続的ドラッグデリバリーシステムであって、
該微粒子の粒子径が50nm〜75μmであり、
該微粒子が生体分解性または生体溶解性高分子で形成された、ドラッグデリバリーシステム。 - 薬物を含有させた微粒子を含む注射剤であって、後眼部への持続的な薬物の移行を可能にする結膜下注射剤であって、
該微粒子の粒子径が50nm〜75μmであり、
該微粒子が生体分解性または生体溶解性高分子で形成された、注射剤。 - 後眼部が網膜、脈絡膜、視神経、硝子体または水晶体である請求項1記載のドラッグデリバリーシステムまたは請求項2記載の結膜下注射剤。
- 薬物が網膜、脈絡膜、視神経、硝子体または水晶体疾患の治療または予防のための薬物である請求項1記載のドラッグデリバリーシステムまたは請求項2記載の結膜下注射剤。
- 薬物が抗炎症剤、免疫抑制剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、血管新生抑制剤、抗血栓剤、視神経保護剤、抗菌剤または抗真菌剤である請求項1記載のドラッグデリバリーシステムまたは請求項2記載の結膜下注射剤。
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