JP2000247871A - 網膜または硝子体への薬物放出制御システム - Google Patents
網膜または硝子体への薬物放出制御システムInfo
- Publication number
- JP2000247871A JP2000247871A JP11096768A JP9676899A JP2000247871A JP 2000247871 A JP2000247871 A JP 2000247871A JP 11096768 A JP11096768 A JP 11096768A JP 9676899 A JP9676899 A JP 9676899A JP 2000247871 A JP2000247871 A JP 2000247871A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- drug
- nanospheres
- retina
- control system
- vitreous body
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 薬物を含有させた粒子径２００ｎｍ以
下、好ましくは５０〜２００ｎｍのナノスフェアーを投
与する網膜または硝子体への薬物放出制御システムであ
る。ナノスフェアーは、ポリ乳酸または乳酸共重合体等
の生体分解性高分子で形成されている。薬物は、網膜も
しくは硝子体疾患の治療または予防のための薬物であ
り、たとえば抗炎症剤、免疫抑制剤、抗ウイルス剤、抗
菌剤、抗真菌剤である。 【効果】 小さい粒子径を有するナノスフェアーを投与
することで、網膜または硝子体での薬効の持続性を向上
させることができる。
下、好ましくは５０〜２００ｎｍのナノスフェアーを投
与する網膜または硝子体への薬物放出制御システムであ
る。ナノスフェアーは、ポリ乳酸または乳酸共重合体等
の生体分解性高分子で形成されている。薬物は、網膜も
しくは硝子体疾患の治療または予防のための薬物であ
り、たとえば抗炎症剤、免疫抑制剤、抗ウイルス剤、抗
菌剤、抗真菌剤である。 【効果】 小さい粒子径を有するナノスフェアーを投与
することで、網膜または硝子体での薬効の持続性を向上
させることができる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、網膜または硝子体
への薬物放出制御システムに関するものであって、薬物
放出制御により、網膜または硝子体での薬効の持続性の
向上を目的とするものである。
への薬物放出制御システムに関するものであって、薬物
放出制御により、網膜または硝子体での薬効の持続性の
向上を目的とするものである。
【０００２】
【従来の技術】網膜、硝子体等の内眼部における疾患に
は難治性疾患が多く、その効果的な治療法の開発が望ま
れている。眼疾患に対しては、薬物を点眼投与により治
療するのがもっとも一般的であるが、網膜、硝子体等の
内眼部へは薬物がほとんど移行しない。このことが、内
眼部における疾患の治療をより困難にしている。全身投
与された薬物の眼内移行は血液−眼関門により制限され
るため、有効濃度になるほど薬物を移行させることは困
難である。
は難治性疾患が多く、その効果的な治療法の開発が望ま
れている。眼疾患に対しては、薬物を点眼投与により治
療するのがもっとも一般的であるが、網膜、硝子体等の
内眼部へは薬物がほとんど移行しない。このことが、内
眼部における疾患の治療をより困難にしている。全身投
与された薬物の眼内移行は血液−眼関門により制限され
るため、有効濃度になるほど薬物を移行させることは困
難である。
【０００３】そこで、薬物を直接内眼部に投与する方法
が試みられ、例えば、薬物を含有させたリポソームやマ
イクロスフェアーを硝子体等の内眼部へ投与する技術が
報告されている。しかしながら、リポソームは薬物の放
出制御が容易ではなく、またリポソームやマイクロスフ
ェアーでは粒子径が大きいので硝子体内における透明性
の維持に問題があり、より粒子径の小さいナノスフェア
ーやナノカプセルに薬物を含有させ、硝子体投与する研
究がなされている。例えば、直径１μｍ以下の球状粒子
を含む医薬キャリアーシステム（特表平６−５０８３６
９）やナノカプセルを含有する眼病用製剤の硝子体への
投与（特開平４−２２１３２２）についての報告がなさ
れている。
が試みられ、例えば、薬物を含有させたリポソームやマ
イクロスフェアーを硝子体等の内眼部へ投与する技術が
報告されている。しかしながら、リポソームは薬物の放
出制御が容易ではなく、またリポソームやマイクロスフ
ェアーでは粒子径が大きいので硝子体内における透明性
の維持に問題があり、より粒子径の小さいナノスフェア
ーやナノカプセルに薬物を含有させ、硝子体投与する研
究がなされている。例えば、直径１μｍ以下の球状粒子
を含む医薬キャリアーシステム（特表平６−５０８３６
９）やナノカプセルを含有する眼病用製剤の硝子体への
投与（特開平４−２２１３２２）についての報告がなさ
れている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、どの様
な粒子径のナノスフェアーを用いれば薬物の効果的放出
制御が可能になるかについての研究報告はなく、またナ
ノスフェアーの網膜への移行についての研究報告もな
い。
な粒子径のナノスフェアーを用いれば薬物の効果的放出
制御が可能になるかについての研究報告はなく、またナ
ノスフェアーの網膜への移行についての研究報告もな
い。
【０００５】ナノスフェアーは内眼部への薬物放出制御
をする手段として非常に有用なものであるが、それを実
際の医療に適用するには、適切な粒子径を見出す必要性
があった。
をする手段として非常に有用なものであるが、それを実
際の医療に適用するには、適切な粒子径を見出す必要性
があった。
【０００６】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者はナノ
スフェアーの粒子径に焦点を当て、網膜または硝子体へ
の薬物放出制御システムについて鋭意研究をした結果、
硝子体内に投与されたナノスフェアーは、その粒子径が
小さいほど、網膜または硝子体に長期間残存し、特に、
粒子径２００ｎｍ以下のナノスフェアーは、薬物を含有
した状態で網膜内に取り込まれ、網膜内に長期間残存す
ることにより、網膜内での薬物放出制御が可能になるこ
とを見出した。
スフェアーの粒子径に焦点を当て、網膜または硝子体へ
の薬物放出制御システムについて鋭意研究をした結果、
硝子体内に投与されたナノスフェアーは、その粒子径が
小さいほど、網膜または硝子体に長期間残存し、特に、
粒子径２００ｎｍ以下のナノスフェアーは、薬物を含有
した状態で網膜内に取り込まれ、網膜内に長期間残存す
ることにより、網膜内での薬物放出制御が可能になるこ
とを見出した。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明は、薬物を含有させた粒子
径２００ｎｍ以下のナノスフェアーを投与することを特
徴とする網膜または硝子体への薬物放出制御システムに
関するものであり、その技術的特徴は、小さい粒子径を
有するナノスフェアーを投与することで、網膜または硝
子体での薬効の持続性を向上させることにあり、特に、
網膜内における薬効の持続性を向上させることにある。
径２００ｎｍ以下のナノスフェアーを投与することを特
徴とする網膜または硝子体への薬物放出制御システムに
関するものであり、その技術的特徴は、小さい粒子径を
有するナノスフェアーを投与することで、網膜または硝
子体での薬効の持続性を向上させることにあり、特に、
網膜内における薬効の持続性を向上させることにある。
【０００８】本発明における薬物放出制御システムと
は、薬物をターゲット部位（網膜または硝子体）に効率
よく送達し、薬効を持続的に発揮可能にさせるシステム
である。
は、薬物をターゲット部位（網膜または硝子体）に効率
よく送達し、薬効を持続的に発揮可能にさせるシステム
である。
【０００９】本発明におけるナノスフェアーの粒子径は
２００ｎｍ以下であればよく、その下限については特に
制限はないが、あまり小さすぎると製造上の制約もあっ
て５０〜２００ｎｍの範囲の粒子径が好ましい。
２００ｎｍ以下であればよく、その下限については特に
制限はないが、あまり小さすぎると製造上の制約もあっ
て５０〜２００ｎｍの範囲の粒子径が好ましい。
【００１０】本発明におけるナノスフェアーを形成する
材料は、生体分解性高分子であればよく、特に制限はな
いが、具体例としては、ポリ乳酸、乳酸共重合体、ポリ
アミノ酸、ヒアルロン酸、コラーゲン、ゼラチン、アル
ブミン等の生体分解性高分子などが挙げられる。好まし
い例は、ポリ乳酸または乳酸−グリコール酸共重合体で
ある。尚、上記の乳酸単位成分としては、Ｌ体、Ｄ体ま
たはＤＬ体を用いることができる。
材料は、生体分解性高分子であればよく、特に制限はな
いが、具体例としては、ポリ乳酸、乳酸共重合体、ポリ
アミノ酸、ヒアルロン酸、コラーゲン、ゼラチン、アル
ブミン等の生体分解性高分子などが挙げられる。好まし
い例は、ポリ乳酸または乳酸−グリコール酸共重合体で
ある。尚、上記の乳酸単位成分としては、Ｌ体、Ｄ体ま
たはＤＬ体を用いることができる。
【００１１】また、これらの生体分解性高分子の分子量
については、特に制限はないが、ナノスフェアーに含有
させる薬物の種類、薬物の必要有効濃度、薬物の放出期
間などにより適宜選択できる。
については、特に制限はないが、ナノスフェアーに含有
させる薬物の種類、薬物の必要有効濃度、薬物の放出期
間などにより適宜選択できる。
【００１２】本発明の薬物放出制御システムは、網膜や
硝子体の種々の疾患の治療または予防に用いられる。具
体的疾患としては、種々の原因による内眼部炎症、ウイ
ルスや細菌の感染症、新生血管や網膜細胞の増殖変化を
伴った増殖性硝子体網膜症、種々の原因による網膜出
血、網膜剥離、網膜芽細胞種などが挙げられる。ナノス
フェアーに含有させる薬物については特に制限はなく、
対象疾患に適した薬物を選択することができる。例え
ば、内眼部手術に伴う炎症の場合には、リン酸ベタメタ
ゾン等の抗炎症剤が、自己免疫性ブドウ膜炎の場合に
は、シクロスポリン等の免疫抑制剤が、ウイルス性感染
症の場合にはガンシクロビル等の抗ウィルス剤が、術後
感染症の場合にはオフロキサシン等の抗菌剤が、増殖性
硝子体網膜症の場合には塩酸ドキソルビシン、カルムス
チン等が用いられる。また、ナノスフェアーに含有する
薬物量は薬物の種類、薬物の必要有効濃度、薬物の放出
期間、症状等に応じて適宜増減すればよい。通常は、薬
物はナノスフェアーの０．０１〜１０重量％、好ましく
は、０．１〜５重量％であるが、薬物の含有量は徐放効
果と治療に必要な量とのバランスを考慮し決めることが
できる。
硝子体の種々の疾患の治療または予防に用いられる。具
体的疾患としては、種々の原因による内眼部炎症、ウイ
ルスや細菌の感染症、新生血管や網膜細胞の増殖変化を
伴った増殖性硝子体網膜症、種々の原因による網膜出
血、網膜剥離、網膜芽細胞種などが挙げられる。ナノス
フェアーに含有させる薬物については特に制限はなく、
対象疾患に適した薬物を選択することができる。例え
ば、内眼部手術に伴う炎症の場合には、リン酸ベタメタ
ゾン等の抗炎症剤が、自己免疫性ブドウ膜炎の場合に
は、シクロスポリン等の免疫抑制剤が、ウイルス性感染
症の場合にはガンシクロビル等の抗ウィルス剤が、術後
感染症の場合にはオフロキサシン等の抗菌剤が、増殖性
硝子体網膜症の場合には塩酸ドキソルビシン、カルムス
チン等が用いられる。また、ナノスフェアーに含有する
薬物量は薬物の種類、薬物の必要有効濃度、薬物の放出
期間、症状等に応じて適宜増減すればよい。通常は、薬
物はナノスフェアーの０．０１〜１０重量％、好ましく
は、０．１〜５重量％であるが、薬物の含有量は徐放効
果と治療に必要な量とのバランスを考慮し決めることが
できる。
【００１３】本発明のナノスフェアーは公知の界面沈着
法や界面反応法を用いて製造することができる。より詳
しく説明すると、界面沈着法である液中乾燥法（Ｊ．Ｃ
ｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，２，３４３−３５２
（１９８５）、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ．Ｒｅｌｅａ
ｓｅ，３６，１０９５−１１０３（１９８８））等、界
面反応法である界面重合法（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈｅｒ
ｍ．，２８，１２５−１３２（１９８６））、 自己乳
化溶媒拡散法（Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，
２５，８９−９８（１９９３））等を用いてナノスフェ
アーを製造することができ、これらの製造法よりナノス
フェアーの粒子径や含有する薬物の種類、性質や含有量
などを考慮し、適当な製造法を適宜選択すればよい。
法や界面反応法を用いて製造することができる。より詳
しく説明すると、界面沈着法である液中乾燥法（Ｊ．Ｃ
ｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，２，３４３−３５２
（１９８５）、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ．Ｒｅｌｅａ
ｓｅ，３６，１０９５−１１０３（１９８８））等、界
面反応法である界面重合法（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈｅｒ
ｍ．，２８，１２５−１３２（１９８６））、 自己乳
化溶媒拡散法（Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，
２５，８９−９８（１９９３））等を用いてナノスフェ
アーを製造することができ、これらの製造法よりナノス
フェアーの粒子径や含有する薬物の種類、性質や含有量
などを考慮し、適当な製造法を適宜選択すればよい。
【００１４】本発明のナノスフェアーの具体的な製造例
として、薬物として増殖性硝子体網膜症治療剤であるカ
ルムスチンを含有し、ナノスフェアーの材料としてポリ
乳酸を用いたナノスフェアーの製造例、薬物として抗炎
症剤であるリン酸ベタメタゾンを含有し、ナノスフェア
ーの材料として乳酸−グリコール酸共重合体を用いたナ
ノスフェアーの製造例を後述の実施例に示す。
として、薬物として増殖性硝子体網膜症治療剤であるカ
ルムスチンを含有し、ナノスフェアーの材料としてポリ
乳酸を用いたナノスフェアーの製造例、薬物として抗炎
症剤であるリン酸ベタメタゾンを含有し、ナノスフェア
ーの材料として乳酸−グリコール酸共重合体を用いたナ
ノスフェアーの製造例を後述の実施例に示す。
【００１５】本発明の効果は、後述の眼内残存性試験で
詳細に説明するが、実際に薬物含有ナノスフェアーを用
い、微量の組織移行を追跡することは、測定技術上困難
であるので、薬物の代わりに蛍光色素を含有したナノス
フェアーを用いて、各種粒子径における内眼部での残存
性について検討を行った。また、その組織学的評価を行
ったところ、ナノスフェアーはその粒子径が小さくなる
ほど長期間内眼部に存在し、粒子径２００ｎｍ以下のナ
ノスフェアーが網膜内部に取り込まれることを見出し
た。
詳細に説明するが、実際に薬物含有ナノスフェアーを用
い、微量の組織移行を追跡することは、測定技術上困難
であるので、薬物の代わりに蛍光色素を含有したナノス
フェアーを用いて、各種粒子径における内眼部での残存
性について検討を行った。また、その組織学的評価を行
ったところ、ナノスフェアーはその粒子径が小さくなる
ほど長期間内眼部に存在し、粒子径２００ｎｍ以下のナ
ノスフェアーが網膜内部に取り込まれることを見出し
た。
【００１６】この試験結果は、ナノスフェアーの粒子径
をコントロールすることで、網膜または硝子体での薬効
の持続性を格段に向上させるだけでなく、ナノスフェア
ーの粒子径を２００ｎｍ以下とすることで、薬物を含有
した状態でナノスフェアーを網膜内部に取り込ませるこ
とができることを示し、網膜内において長期間にわたり
薬剤放出制御が可能であることも示している。
をコントロールすることで、網膜または硝子体での薬効
の持続性を格段に向上させるだけでなく、ナノスフェア
ーの粒子径を２００ｎｍ以下とすることで、薬物を含有
した状態でナノスフェアーを網膜内部に取り込ませるこ
とができることを示し、網膜内において長期間にわたり
薬剤放出制御が可能であることも示している。
【００１７】さらに、ターゲット部位（網膜）に効率よ
く薬物を送達することにより、薬物の配合量も低減で
き、副作用の軽減効果も期待できる。
く薬物を送達することにより、薬物の配合量も低減で
き、副作用の軽減効果も期待できる。
【００１８】本発明の薬物放出制御システムにおけるナ
ノスフェアーは、注射、輸液等の硝子体に導入可能な各
種方法で投与される。また、硝子体内投与における汎用
される処方により、その投与方法に適した剤形に調製で
きる。例えば、注射剤であれば、具体的調製例を実施例
の項で説明するが、上記の製造法で製造した薬物含有ナ
ノスフェアーをＢＳＳ（Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ
Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）溶液に分散させることで調製でき
る。
ノスフェアーは、注射、輸液等の硝子体に導入可能な各
種方法で投与される。また、硝子体内投与における汎用
される処方により、その投与方法に適した剤形に調製で
きる。例えば、注射剤であれば、具体的調製例を実施例
の項で説明するが、上記の製造法で製造した薬物含有ナ
ノスフェアーをＢＳＳ（Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ
Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）溶液に分散させることで調製でき
る。
【００１９】つぎに、本発明の実施例を幾つか挙げる
が、これらの実施例は本発明の理解を助けるためのもの
であって、発明の範囲を限定するものではない。
が、これらの実施例は本発明の理解を助けるためのもの
であって、発明の範囲を限定するものではない。
【００２０】
【実施例】１．薬物含有ナノスフェアーの製造方法：本
発明の薬物放出制御システムに使用できるナノスフェア
ーの具体的製造例を以下に示す。なお、本方法は、自己
乳化溶媒拡散法（Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓ
ｅ，２５，８９−９８（１９９３））に準じた製造法で
ある。
発明の薬物放出制御システムに使用できるナノスフェア
ーの具体的製造例を以下に示す。なお、本方法は、自己
乳化溶媒拡散法（Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓ
ｅ，２５，８９−９８（１９９３））に準じた製造法で
ある。
【００２１】製造例１ （カルムスチン含有ポリ乳酸ナノスフェアー）カルムス
チン（１０ｍｇ）および重量平均分子量８５，０００の
ポリ乳酸（１００ｍｇ）をジクロロメタン（０．５ｍ
ｌ）に溶解する。これにアセトン（４０ｍｌ）を加え十
分混和する。この溶液を撹拌しているポリビニルアルコ
ール水溶液（２ｗ／ｖ％，５０ｍｌ）中に滴下する。こ
の混合物を減圧下２時間攪拌し、メンブランフィルター
（孔径１μｍ）を使用し、ろ過する。ろ液を１時間、超
遠心分離（１５６，０００×ｇ）し、ナノスフェアーを
沈殿させる。得られるナノスフェアーに精製水を適量加
え、再分散させ、再度超遠心分離を行うことにより、ナ
ノスフェアーを洗浄する。この洗浄操作を２回繰り返
す。最終的に得られる沈殿物を精製水（１０ｍｌ）に再
分散し、凍結乾燥することで、カルムスチン含有ポリ乳
酸ナノスフェアー（１０８ｍｇ）が得られる。得られる
ナノスフェアーの平均粒子径は１００ｎｍ（光散乱法に
より測定）である。
チン（１０ｍｇ）および重量平均分子量８５，０００の
ポリ乳酸（１００ｍｇ）をジクロロメタン（０．５ｍ
ｌ）に溶解する。これにアセトン（４０ｍｌ）を加え十
分混和する。この溶液を撹拌しているポリビニルアルコ
ール水溶液（２ｗ／ｖ％，５０ｍｌ）中に滴下する。こ
の混合物を減圧下２時間攪拌し、メンブランフィルター
（孔径１μｍ）を使用し、ろ過する。ろ液を１時間、超
遠心分離（１５６，０００×ｇ）し、ナノスフェアーを
沈殿させる。得られるナノスフェアーに精製水を適量加
え、再分散させ、再度超遠心分離を行うことにより、ナ
ノスフェアーを洗浄する。この洗浄操作を２回繰り返
す。最終的に得られる沈殿物を精製水（１０ｍｌ）に再
分散し、凍結乾燥することで、カルムスチン含有ポリ乳
酸ナノスフェアー（１０８ｍｇ）が得られる。得られる
ナノスフェアーの平均粒子径は１００ｎｍ（光散乱法に
より測定）である。
【００２２】製造例２ （リン酸ベタメタゾン含有乳酸−グリコール酸共重合体
ナノスフェアー）リン酸ベタメタゾン（１０ｍｇ）およ
び重量平均分子量６５，０００，共重合比５０／５０の
乳酸−リコール酸共重合体（１００ｍｇ）をジクロロメ
タン（０．５ｍｌ）に溶解する。これにアセトン（２５
ｍｌ）を加え十分混和する。さらにメタノール（５ｍ
ｌ）を加え、リン酸ベタメタゾンを完全に溶解する。こ
の溶液を攪拌しているポリビニルアルコール水溶液（２
ｗ／ｖ％，５０ｍｌ）中に滴下する。この混合物を減圧
下２時間攪拌し、メンブランフィルター（孔径１μｍ）
を使用し、ろ過する。ろ液を１時間、超遠心分離（１５
６，０００×ｇ）し、ナノスフェアーを沈殿させる。得
られるナノスフェアーに精製水を適量加え、再分散さ
せ、再度超遠心分離を行うことにより、ナノスフェアー
を洗浄する。この洗浄操作を２回繰り返す。最終的に得
られる沈殿物を精製水（１０ｍｌ）に再分散し、凍結乾
燥することで、リン酸ベタメタゾン含有乳酸−グリコー
ル酸共重合体ナノスフェアー（１０３ｍｇ）を得る。得
られるナノスフェアーの平均粒子径は２００ｎｍ（光散
乱法により測定）である。
ナノスフェアー）リン酸ベタメタゾン（１０ｍｇ）およ
び重量平均分子量６５，０００，共重合比５０／５０の
乳酸−リコール酸共重合体（１００ｍｇ）をジクロロメ
タン（０．５ｍｌ）に溶解する。これにアセトン（２５
ｍｌ）を加え十分混和する。さらにメタノール（５ｍ
ｌ）を加え、リン酸ベタメタゾンを完全に溶解する。こ
の溶液を攪拌しているポリビニルアルコール水溶液（２
ｗ／ｖ％，５０ｍｌ）中に滴下する。この混合物を減圧
下２時間攪拌し、メンブランフィルター（孔径１μｍ）
を使用し、ろ過する。ろ液を１時間、超遠心分離（１５
６，０００×ｇ）し、ナノスフェアーを沈殿させる。得
られるナノスフェアーに精製水を適量加え、再分散さ
せ、再度超遠心分離を行うことにより、ナノスフェアー
を洗浄する。この洗浄操作を２回繰り返す。最終的に得
られる沈殿物を精製水（１０ｍｌ）に再分散し、凍結乾
燥することで、リン酸ベタメタゾン含有乳酸−グリコー
ル酸共重合体ナノスフェアー（１０３ｍｇ）を得る。得
られるナノスフェアーの平均粒子径は２００ｎｍ（光散
乱法により測定）である。
【００２３】以下、特記なき限り、製造例１をカルムス
チン含有ナノスフェアー、製造例２をリン酸ベタメタゾ
ン含有ナノスフェアーと略記する。
チン含有ナノスフェアー、製造例２をリン酸ベタメタゾ
ン含有ナノスフェアーと略記する。
【００２４】２．製剤例 以下に注射液の調製例を示す。カルムスチン含有ナノス
フェアー粉末（５０ｍｇ）をＢＳＳ（１ｍｌ）に再分散
させ、注射液とした。また、リン酸ベタメタゾン含有ナ
ノスフェアーについても同様に調製できる。
フェアー粉末（５０ｍｇ）をＢＳＳ（１ｍｌ）に再分散
させ、注射液とした。また、リン酸ベタメタゾン含有ナ
ノスフェアーについても同様に調製できる。
【００２５】３．眼内残存性試験 実際に上記で製造した薬物含有ナノスフェアーを用い、
微量の組織移行を追跡することは、測定技術上困難であ
る。そこで、本試験では市販の蛍光色素を含有するポリ
スチレンナノスフェアー（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，
Ｉｎｃ製、商品名Ｆｌｕｏｒｅｓｂｒｉｔｅ）を用い
て、以下の実験を行った。
微量の組織移行を追跡することは、測定技術上困難であ
る。そこで、本試験では市販の蛍光色素を含有するポリ
スチレンナノスフェアー（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，
Ｉｎｃ製、商品名Ｆｌｕｏｒｅｓｂｒｉｔｅ）を用い
て、以下の実験を行った。
【００２６】ナノスフェアー懸濁液の調製：２．５％蛍
光色素（極大励起波長：４５８ｎｍ，極大蛍光波長：５
４０ｎｍ）含有ポリスチレンナノスフェアー（粒子径５
０ｎｍ）懸濁液を滅菌精製水を用い２００倍希釈し、フ
ルオレセインナトリウム水溶液（１０．０μｇ／ｍｌ）
と同等の蛍光強度とした。また、粒子径５０ｎｍ、１０
０ｎｍ、２００ｎｍ、２μｍおよび２０μｍのナノスフ
ェアーの懸濁液も同様に調製した。フルオレセインナト
リウム水溶液（１０．０μｇ／ｍｌ）を対照溶液とし
た。
光色素（極大励起波長：４５８ｎｍ，極大蛍光波長：５
４０ｎｍ）含有ポリスチレンナノスフェアー（粒子径５
０ｎｍ）懸濁液を滅菌精製水を用い２００倍希釈し、フ
ルオレセインナトリウム水溶液（１０．０μｇ／ｍｌ）
と同等の蛍光強度とした。また、粒子径５０ｎｍ、１０
０ｎｍ、２００ｎｍ、２μｍおよび２０μｍのナノスフ
ェアーの懸濁液も同様に調製した。フルオレセインナト
リウム水溶液（１０．０μｇ／ｍｌ）を対照溶液とし
た。
【００２７】投与方法及び測定方法： １．塩酸ケタミン水溶液（５０ｍｇ／ｍｌ）と塩酸キシ
ラジン水溶液（５０ｍｇ／ｍｌ）の７：３混合溶液を有
色家ウサギに筋肉内投与し麻酔した。
ラジン水溶液（５０ｍｇ／ｍｌ）の７：３混合溶液を有
色家ウサギに筋肉内投与し麻酔した。
【００２８】２．両眼にトロピカミド（０．５％）／塩
酸フェニレフリン（０．５％）点眼液を点眼し散瞳させ
た。
酸フェニレフリン（０．５％）点眼液を点眼し散瞳させ
た。
【００２９】３．両眼に塩酸オキシブプロカイン（０．
５％）点眼液を点眼し眼表面を麻酔した。
５％）点眼液を点眼し眼表面を麻酔した。
【００３０】４．眼毛様体扁平部より３０Ｇ針の注射器
を用い、片眼に粒子径５０ｎｍのナノスフェアー懸濁液
（０．１ｍｌ）を、もう一方の眼に対照溶液を硝子体中
央部に投与した。
を用い、片眼に粒子径５０ｎｍのナノスフェアー懸濁液
（０．１ｍｌ）を、もう一方の眼に対照溶液を硝子体中
央部に投与した。
【００３１】５．硝子体内投与１、３、７、１４、２１
および２８日後に硝子体フルオロメトリー装置を用い
て、経時的に硝子体内蛍光強度を測定し、半減期を算出
した。
および２８日後に硝子体フルオロメトリー装置を用い
て、経時的に硝子体内蛍光強度を測定し、半減期を算出
した。
【００３２】尚、硝子体内蛍光強度を測定する前に、上
記１．と２．の操作を行った。また、粒子径１００ｎ
ｍ、２００ｎｍ、２μｍおよび２０μｍのナノスフェア
ー懸濁液を用い上記１．から５．と同じ操作を行った。
記１．と２．の操作を行った。また、粒子径１００ｎ
ｍ、２００ｎｍ、２μｍおよび２０μｍのナノスフェア
ー懸濁液を用い上記１．から５．と同じ操作を行った。
【００３３】組織学的評価： １．上記ナノスフェアー投与２ケ月後にネンブタール注
射液（５ｍｌ）を耳静脈内投与し麻酔致死させた。
射液（５ｍｌ）を耳静脈内投与し麻酔致死させた。
【００３４】２．網膜凍結切片を作成した。
【００３５】３．蛍光顕微鏡により切片を観察し写真撮
影した。
影した。
【００３６】（結果および考察）各粒子径のナノスフェ
アーの硝子体内における半減期を表１に示す。また、２
００ｎｍのナノスフェアーが網膜内部に取り込まれてい
ることを示す蛍光顕微鏡写真を図１に示す。
アーの硝子体内における半減期を表１に示す。また、２
００ｎｍのナノスフェアーが網膜内部に取り込まれてい
ることを示す蛍光顕微鏡写真を図１に示す。
【００３７】
【表１】
【００３８】表１から判るように、ナノスフェアーはそ
の粒子径が小さいほど、長期間眼内に残存する。また、
図１の顕微鏡写真より粒子径２００ｎｍのナノスフェア
ーが網膜内に取り込まれていることが確認された。尚、
粒子径が大きいナノスフェアーでは取り込みがほとんど
見られなかった。すなわち、ナノスフェアーの粒子径を
コントロールすることにより、網膜または硝子体での薬
効の持続性を格段に向上させ、特に、ナノスフェアー粒
子径を２００ｎｍ以下とすることで、ナノスフェアーを
網膜内部に取り込ませることができ、網膜内部から長期
間にわたり薬剤放出制御が可能であることが期待でき
る。
の粒子径が小さいほど、長期間眼内に残存する。また、
図１の顕微鏡写真より粒子径２００ｎｍのナノスフェア
ーが網膜内に取り込まれていることが確認された。尚、
粒子径が大きいナノスフェアーでは取り込みがほとんど
見られなかった。すなわち、ナノスフェアーの粒子径を
コントロールすることにより、網膜または硝子体での薬
効の持続性を格段に向上させ、特に、ナノスフェアー粒
子径を２００ｎｍ以下とすることで、ナノスフェアーを
網膜内部に取り込ませることができ、網膜内部から長期
間にわたり薬剤放出制御が可能であることが期待でき
る。
【００３９】
【発明の効果】本発明によれば、網膜または硝子体にお
ける薬効の持続性を向上させた治療方法を提供できる。
ける薬効の持続性を向上させた治療方法を提供できる。
【図１】粒子径２００ｎｍのナノスフェアーが網膜内部
に取り込まれていることを示す蛍光顕微鏡写真である。
に取り込まれていることを示す蛍光顕微鏡写真である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 尾関 年則 愛知県名古屋市瑞穂区彌富町緑ケ岡７−２ ヴェルデュール八事 207 (72)発明者 久納 紀之 奈良県生駒市高山町8916番−16 参天製薬 株式会社奈良ＲＤセンター内 Ｆターム(参考） 4C076 AA67 AA95 BB24 CC04 CC07 CC10 CC32 CC34 CC35 DD43 EE24 EE48 FF32 FF68
Claims (6)
- 【請求項１】薬物を含有させた粒子径２００ｎｍ以下の
ナノスフェアーを投与することを特徴とする網膜または
硝子体への薬物放出制御システム。 - 【請求項２】ナノスフェアーの粒子径が５０〜２００ｎ
ｍである請求項１記載の薬物放出制御システム。 - 【請求項３】ナノスフェアーが生体分解性高分子で形成
されている請求項１記載の薬物放出制御システム。 - 【請求項４】生体分解性高分子がポリ乳酸または乳酸共
重合体である請求項１記載の薬物放出制御システム。 - 【請求項５】薬物が網膜もしくは硝子体疾患の治療また
は予防のための薬物である請求項１記載の薬物放出制御
システム。 - 【請求項６】薬物が抗炎症剤、免疫抑制剤、抗ウイルス
剤、抗菌剤または抗真菌剤である請求項１記載の薬物放
出制御システム。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11096768A JP2000247871A (ja) | 1999-02-25 | 1999-02-25 | 網膜または硝子体への薬物放出制御システム |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11096768A JP2000247871A (ja) | 1999-02-25 | 1999-02-25 | 網膜または硝子体への薬物放出制御システム |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000247871A true JP2000247871A (ja) | 2000-09-12 |
Family
ID=14173827
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11096768A Withdrawn JP2000247871A (ja) | 1999-02-25 | 1999-02-25 | 網膜または硝子体への薬物放出制御システム |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000247871A (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003070219A1 (fr) | 2002-02-22 | 2003-08-28 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Systeme d'administration de medicament destine a administrer de facon subconjonctivale des grains fins |
| JP2004516254A (ja) * | 2000-11-01 | 2004-06-03 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 眼の疾患を治療するための方法および組成物 |
| JP2005015476A (ja) * | 2003-06-03 | 2005-01-20 | Santen Pharmaceut Co Ltd | 微粒子の製造法 |
| KR100479735B1 (ko) * | 2002-05-25 | 2005-03-30 | 이현철 | 대식세포특이 나노입자-면역조절제-면역원 복합체를이용한 치아우식증을 예방하는 비경구용 백신 |
| JP2006257080A (ja) * | 2005-02-18 | 2006-09-28 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ステロイド化合物の副作用軽減または回避方法 |
| JP2007518804A (ja) * | 2004-01-20 | 2007-07-12 | アラーガン、インコーポレイテッド | トリアムシノロンアセトニドおよびヒアルロン酸を好ましく含有する眼局所治療用組成物 |
| JP5709523B2 (ja) * | 2008-11-06 | 2015-04-30 | 国立大学法人大阪大学 | 眼内移行性の高い点眼剤および蛍光イメージング剤ならびにそれらの製造方法 |
-
1999
- 1999-02-25 JP JP11096768A patent/JP2000247871A/ja not_active Withdrawn
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004516254A (ja) * | 2000-11-01 | 2004-06-03 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 眼の疾患を治療するための方法および組成物 |
| WO2003070219A1 (fr) | 2002-02-22 | 2003-08-28 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Systeme d'administration de medicament destine a administrer de facon subconjonctivale des grains fins |
| KR100479735B1 (ko) * | 2002-05-25 | 2005-03-30 | 이현철 | 대식세포특이 나노입자-면역조절제-면역원 복합체를이용한 치아우식증을 예방하는 비경구용 백신 |
| JP2005015476A (ja) * | 2003-06-03 | 2005-01-20 | Santen Pharmaceut Co Ltd | 微粒子の製造法 |
| JP4547995B2 (ja) * | 2003-06-03 | 2010-09-22 | 参天製薬株式会社 | 微粒子の製造法 |
| JP2007518804A (ja) * | 2004-01-20 | 2007-07-12 | アラーガン、インコーポレイテッド | トリアムシノロンアセトニドおよびヒアルロン酸を好ましく含有する眼局所治療用組成物 |
| JP2012102141A (ja) * | 2004-01-20 | 2012-05-31 | Allergan Inc | トリアムシノロンアセトニドおよびヒアルロン酸を含有する眼の局所治療用組成物 |
| US9572859B2 (en) | 2004-01-20 | 2017-02-21 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for localized therapy of the eye |
| JP2006257080A (ja) * | 2005-02-18 | 2006-09-28 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ステロイド化合物の副作用軽減または回避方法 |
| JP5709523B2 (ja) * | 2008-11-06 | 2015-04-30 | 国立大学法人大阪大学 | 眼内移行性の高い点眼剤および蛍光イメージング剤ならびにそれらの製造方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Salama et al. | PLGA nanoparticles as subconjunctival injection for management of glaucoma | |
| CA2508303C (en) | Drug delivery system using subconjunctival depot | |
| US20060013859A1 (en) | Drug delivery system using subconjunctival depot | |
| EP0322319B1 (en) | Composition comprising biodegradable ocular implants | |
| EP1484054B1 (en) | Drug delivery system for the subconjunctival administration of fine grains | |
| CA2461896C (en) | Injections for eye tissues containing drug bonded to polyethylene glycol | |
| JP2015013863A (ja) | 増大した前眼部クリアランス速度を有するα−２アドレナリン受容体アゴニストを用いる眼科治療 | |
| AU2015362621A1 (en) | Sunitinib formulations and methods for use thereof in treatment of ocular disorders | |
| Miyamoto et al. | Biodegradable scleral implant for intravitreal controlled release of fluconazole | |
| Merkli et al. | Use of insoluble biodegradable polymers in ophthalmic systems for the sustained release of drugs | |
| JP2000247871A (ja) | 網膜または硝子体への薬物放出制御システム | |
| JPH0565221A (ja) | 眼科用微小球 | |
| JP4228195B2 (ja) | 微粒子結膜下投与ドラッグデリバリーシステム | |
| WO2005018608A1 (ja) | 微粒子テノン嚢下投与ドラッグデリバリーシステム | |
| JP2002138036A (ja) | 薬物放出制御システム | |
| CN114668717B (zh) | 抗新生血管药物滴眼剂及其制备方法 | |
| WO2002015888A1 (fr) | Systeme de controle de liberation de medicament | |
| Jassal | Recent advances in MOFs-based nanocomposites for treatment of retinopathy or retina-related biomedical applications | |
| EP1366758A1 (en) | Novel ophthalmic compositions | |
| TW202404650A (zh) | 抗血管新生之自組裝奈米粒子及其用途 | |
| GR20190100235A (el) | Συστημα παρατεταμενης απελευθερωσης φαρμακων καταλληλο για χορηγηση ως ενεσιμο ή εμφυτευσιμο σκευασμα | |
| Thamizhvanan et al. | Current Pharmaceutical & Clinical Research | |
| Prow et al. | Toxicity of nanoparticles in the eye | |
| Zou et al. | Intraocular Pressure Changes: An Important Determinant of the Biocompatibility of Intravitreous | |
| Sharma | NANOPARTICLE FOR OCULAR DRUG DELIVERY: WHAT WE HAVE TODAY? |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20060509 |