MX2011000149A - Compuestos que tienen propiedades antivirales. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o un derivado, sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención además proporciona un método de tratamiento o profilaxis de una infección viral en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o un derivado, sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprende un compuesto de la fórmula (I).

Description

COMPUESTOS QUE TIENEN PROPIEDADES ANTIVIRA MPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a u mpuestos útiles en el tratamiento de infeccion rticularmente infecciones de VIH que muestran re hibidores de VIH conocidos.

TECEDENTES DE LA INVENCIÓN El retrovirus designado "virus de inmuno mana" o "VIH" es el agente etiológico de una mpleja que destruye de manera progresiva el sist ta enfermedad se conoce como síndrome de inmuno quirida o SIDA. En Diciembre del 2005 un esti líones de personas están viviendo con el VIH ndo y más de 3 millones de muertes están ualmente.

Una característica de la replicación de el citoplasma donde ocurre la transcripción noma de VIH. A través de una serie de etapas se pia de DNA proviral de doble hebra. El DNA ansporta al núcleo en un complejo conocido como pre-integración (PIC) que contiene integras oteinas virales y posiblemente celulares. Una l núcleo el DNA proviral se integra en el ge lula hospedera por la via de la acción de int z integrado, la transcripción y transducción ral puede ocurrir dando por resultado la pr oteinas virales y un nuevo genoma de RNA v oteinas y genoma se ensamblan a la superficie pendiendo del tipo de célula, posibleme mpartimentos membranosos intracelulares . Las sambladas luego brotan desde la célula y dura spués, este proceso madura en partículas de VIH estos extremos en el genoma de la célula ho apa final involucra el llenado de espacio y rep tio de inserción en el genoma hospedero. Aun njetura sobre si la integrasa realiza esta etapa lleva a cabo por enzimas de reparación celular.

Actualmente se puede tratar la infección número de inhibidores en el mercado que anscriptasa inversa, proteasa o entran en la atamiento de la infección de VIH con est mbinación de estos, fármacos se conoce q atamiento efectivo para el SIDA y enfermedades s deficiencias con los inhibidores actuales ergencia rápida e incidencia incrementada de re merosos efectos secundarios.

Ciertas mutaciones dentro de la enzima d ral de tipo silvestre se conocen que confieren 08, aceptado el 17 de Junio de 2008; laboradores ; Discovery of MK-2048 anges confer unique resistance properties to a icyclic hydroxypyrrole integrase strand hibitors; Abstract from the 4- IAS Conferen thogenesis Treatment and Prevention; 22-25 d 07, Sydney, Australia;.

Las especificaciones de las Solicitudes ovisionales Australianas Nos. 2006907283, 07903401 y 2007904114 y Solicitud de Patente In . PCT/AU2007/001980 que deriva la prioridad licitudes describen una amplia clase de comp hiben la actividad de integrasa de VIH. Los ventores ahora han determinado que una su tos compuestos son sorprendentemente efectivos mparados con otros miembros de la clas 1 es una porción aromática o heteroaromática de se sionada al anillo que contiene nitrógeno; Ri es 0-3 sustituyentes en donde: cada L está independientemente ausente o se del grupo que consiste de Z, alquileno de -CZ2-, -C (=Z) -alquileno de C1-3, -CZ2-alquileno alquileno de Ci-3-C (=Z)-, -alquileno de Ci-3-CZ cada Z es independientemente seleccionado de O cada Ri es independientemente seleccionado de alquilo de Ci_i0, Ci-xoNRsRe, - (CO) <CO) NR5R6; tomados junto con el nitrógeno unido forman heterociclico de 5-7 miembros que contiene de heteroátomos adicionales seleccionados de N, 0 donde S puede estar en el estado de oxidación S(0)¿ y en donde el heterociclico es op sustituido en los átomos de carbono o nitrógen más sustituyentes seleccionados de halo, alqu C02-alquilo de Ci-4, NR5R6; NR5Re-alquilo de Ci_4 donde uno de los átomos de carbono en heterociclico es opcionalmente un carbono de c R5 y Re son cada uno independientemente se del grupo que consiste de H y alquilo de Ci junto con el nitrógeno unido forman heterociclico de 5-7 miembros que contiene dos heteroátomos adicionales seleccionados halo, NR3R4, alquilarilo, --O-alquilarilo, S02NR3 es un anillo saturado, parcialmente saturado 5 o 6 miembros que contiene entre 1 y 4 h dependientemente seleccionados del grupo que con y S; -R7 es 0-2 sustituyentes en donde: cada L2 está independientemente ausente o se del grupo que consiste de Z, alquileno de -CZ2-, -C ( =Z) -alquileno de C 1-3 , - C Z 2-alquile -alquileno de C 1 -3-C (=Z ) - , -alquileno de C 1-3 -C Z cada Z es independientemente seleccionado de 0, cada R7 es independientemente seleccionado de consiste de hidrógeno, alquilo de C1- 10 en dond de los átomos de carbono de la cadena alquil reemplazar opcionalmente con átomos de oxige de C 1- 10- R3R4, halo, NR3R4, alquilarilo, dependientemente seleccionados del grupo que con y S; -R9 es 0-3 sustituyentes en donde: cada L3 está independientemente ausente o se del grupo que consiste de Z, alquileno de -CZ2-, -C ( = ) -alquileno de C1-3 , -CZ2-alquile -alquileno de Ci_3-C(=Z)-, -alquileno de Ci-3-CZ cada Z es independientemente seleccionado de O, cada R9 es independientemente seleccionado del consiste de hidrógeno, alquilo de Ci_i0 en dond de los átomos de carbono de la cadena alquilo reemplazar opcionalmente con átomos de oxíge de Ci-io-NRaR4, halo, N R3 R4 , heterociclilo, h alquilarilo, S(0)NR3R , SO2N R3 R4 , S02-alquilo cicloalquilo de C5-10 en donde uno o más de lo carbono del anillo cicloalquilo se En un tercer aspecto, se proporciona el mpuesto de la Fórmula I o un derivado, sal o rmacéuticamente aceptable del mismo en la prepar dicamento para el tratamiento o profilaxis de un / ral en un sujeto.

En un cuarto aspecto, la presente oporciona una composición farmacéutica que co mpuesto de acuerdo con el primer aspecto y u luyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. SCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto, la presente oporciona un compuesto de la Fórmula I o un deri^ ofármaco farmacéuticamente aceptable del mismo e i 0 -CZ2-, -C (=? ) -alquileno de C1-3 , -CZ2-alquile -alquileno de Ci_3-C(=Z)-, -alquileno de Ci-3-CZ cada Z es independientemente seleccionado de O, cada Ri es independientemente seleccionado del consiste de hidrógeno, alquilo de C1-10 en dond de los átomos de carbono de la cadena alquil reemplazar opcionalmente con átomos de oxi ge de C1-10-NR3R4, halo, NR3R4 , alquilarilo, SO2NR3R4 , S02-alquilo de C1-10 y cicloalquilo donde uno o más de los átomos de carbono cicloalquilo se reemplazan con uno o más oxigeno; R3 y R son cada uno independientemente selecc grupo que consiste de hidrógeno, cicloalqui alquilo de C1-10, Ci-i0NR5R6, - (CO) (CO) NR5R6; tomados junto con el nitrógeno unido forman R5 y 6 son cada uno independientemente se del grupo que consiste de H y alquilo de Ci junto con el nitrógeno unido forman heterociclico de 5-7 miembros que contien dos heteroátomos adicionales seleccionados S donde S pues estar en el estado de o S (0) o S(0)2 y en donde el anillo heter opcionalmente sustituido en los átomos d nitrógeno con uno o más sustituyentes se de halo y alquilo de C1- ; cuando Ri es alquilarilo, el grupo arilo del s alquilarilo es opcionalmente sustituido sustituyente seleccionado de alquilo de C1-10 , de Ci-10, alquilo de Ci_io-NRR3R4 , -0-alquilo de halo, NR3R4 , alquilarilo, -O-alquilarilo, SO2NR s un anillo saturado, parcialmente saturado cada R7 es independientemente seleccionado del consiste de hidrógeno, alquilo de C1-10 en dond de los átomos de carbono de la cadena alquil reemplazar opcionalmente con átomos de oxíge de C1-10-NR3R4, halo, NR3R , alquilarilo, SO2NR3R4, S02-alquilo de C1-10 y cicloalquilo donde uno o más de los átomos de carbono cicloalquilo se reemplazan opcionalmente con átomos de oxígeno; es CR8Rs' cada uno de Ra y Rs' es independientemente s del grupo que consiste de H y CH3, de preferenc es un anillo saturado, parcialmente saturado 5 o 6 miembros que contiene entre 0 y 4 h dependientemente seleccionados del grupo que con y S; reemplazar opcionalmente con átomos de oxige de C1-10-NR3R , halo, NR3R4, heterociclilo, h alquilarilo, S(0)NR3R4/ SO2NR3R4, S02-alquilo cicloalquilo de C5-10 en donde uno o más de lo carbono del anillo cicloalquilo se opcionalmente con uno o más átomos de oxigeno; n la condición de que por lo menos uno de L-Ri, tá presente y es un grupo que contiene heteroáto En una forma preferida, el compuesto de es un compuesto de la Fórmula II: iazol y N-alquilo o N-aril tetrazol.

En otra modalidad, Hi se selecciona del nsiste de imidazol y tiazol.

De preferencia, ¾ es fenilo.

De preferencia, L2-R7 está ausente.

De preferencia, L3-R9 es por lo stituyentes en donde el primer L3-R9 es halo y en -R9, L3 está ausente o se selecciona del grupo q >C=0 y R9 se selecciona del grupo que consist 3R4 y SO2NR3R4.

De preferencia, NR3R4 es morfolino, una clica de cinco miembros {tal como, isotiazolid lfonamida cíclica de seis miembros.

De preferencia, L-Ri es por lo stituyentes en donde el primer L-Ri es halo y en Ri, L está ausente o se selecciona del grupo que 5-Fluoro-2- [2 hidroxi-7-mor 4-Ü- -oxo-4H [1, 2-a}pirimi il) -tiazol-5- M, N-dimetil- bencenosulfon 2-Í5- (4-Fluor metanosulfoni bencii) -tiazo iij -3-hidroxi morfolirv~4-il pirido [1/ 2-a] pirimidin-4-o 5-Fiuoro-2-í2-hidroxi-7-morf 4-Ü-4-OXO-4H-pirido [1, 2-a} pirimidin-2-iI tiazol-5-iimet N-metii-benza 5-Fluoro-2-[2 hidroxi-7-mor 2- G2- (S-Bromo-3- idroxi-7-morfoiin- 4~il-4-oxo-4H- pirido{l, 2-a) pirimidin-2-il) - tiazol-5-iimetil] -5- Br W-J/ 0 fluoro-N, N-dimetlibenzamida 9-Bromo~2-f5- (3, 4- difiuoro-bencil) - tiazoi-2-iIj -3- hidroxi-7 -morfolin- 4-ii-piridoU, 2- aj pirimidin—4-ona 2-{2-(9-Sromo-3- ° Fv-F hidroxi-7-morfolin- 4-il-4-oxo-4H- pirido [ 1 , 2-aJ pirimidin-2-il) - tiazoI-5-ilmetiX] - Br N— 0 .4 , 5-di fluoro-ií, NT- dimetil-benzaniida 9-Broiro~2-{5- (4- fluoro-2- (4-metii- piperazin-1- carbonii) -bencil 3 - tiazol-2~il} -3- hidroxi-7-morfolin- Br N--7 0 4-ii-piridoil,2-a] pirimidin-4-ona 9-Bromo-2-{5-[2 (1, l-dioxo-llam *-isotiazolidin iimetil) -4-fluo bencil] -tiazoi- il } -3-hidroxi-7 morfoIin-4-ii- pirídoí 1, 2-a) pirimidin-4-ona 9-Bromo-2- { 5- (4-fluoro-2- (5-meti 1, l-dioxo-llambd 2, 5] tiadiazolidin-2-il) -bencil] -tiaz 2-iIi-3-hidroxi-morfolin-4-ii-pirido{l, 2-a] pirimidin~4-ona 9-Bromo-2-{5-[2-dioxo-llambda*6* isotiazolidin-2-4-fluoro-bencil] tiazol-2-ii>-3-hidroxi-7-morfol il-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona { 2- (2- (9-Bromo hidroxi-7-morfol 4 -iI-4-oxo-4H-pi - Además, preferidos son los compuestos de ) como se expone en los ejemplos.

Como se utiliza en la presente, el térmi alógeno" se refiere a flúor (fluoro) , cloro (cí romo) o yodo (yodo) .

Como se utiliza en la presente, lo lquilo" y alquilen©" ya sea utilizados solos o mpuestos tales como NH (alquilo) o N (alquilo) 2, s spectivamente a grupos de hidrocarburo mono valentes de cadena recta o ramificada, que tiene 6, o 1 a 10 átomos de carbono como sea apro emplo, grupos alquilo adecuados incluyen, per mitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, c-butilo, ter-butilo, pentilo, 2-metilbu tilbutilo, n-hexilo, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 2-hexilo o 2-, 3-, 4- o 5-metilpentilo . mitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo clohexilo .

El término "arilo" como se utiliza en la refiere a un grupo de hidrocarburo aromático ra el ejemplo fenilo o naftilo.

El término "alquilarilo" incluye, po cilo .

El término "heterociclo" cuando se util palabras compuestas incluye residuos de h nociclicos , policiclicos, fusionados o conju eferencia de C3_6, en donde uno o más átomos de nde sea apropiado, los átomos de hidrógeno unido reemplazan por un heteroátomo para proporcionar aromático. Los enlaces entre átomos pueden ser saturados. Los heteroátomos adecuados incluyen, nde dos o más átomos de carbono se reemplazan, upos heteroarilo incluyen furanilo, tiofenilo, t 2 , 3-triazolilo, 1 , 2 , 4-triazolilo, imidazolilo, ridinilo, pirimidinilo, oxazolilo, ox oazolilo, tiodiazolilo etc. El anillo- heteroar ede fusionar con un anillo heteroaromático embros para formar un sistema de anillo aromátic r ejemplo benzofurano.

A menos de que f sea establecido de otra ma upo alquilo, alquileno, cicloalquilo, alquilari terociclilo o heteroarilo puede ser op stituido con uno o más de alquilo de C1-C3, ciclo C6, arilo de C6, heterociclilo, heteroarilo, alq OH, alquilarilo, OH, O-alquilo de C1-C3, halo, 2H, C02-alquilo de Cx-C3, CONH2, CONH (alquilo N (alquilo de Ci-C3)2/ trifluorometilo, NH2, NH(alq o N (alquilo de C1-C3) . Por ejemplo, un g ter Wuts, tercera edición,- Wiley Interscience, 19 Las sales del compuesto de la fórmula eferencia f rmacéuticamente aceptables, e reciadas que las sales no farmacéuticamente mbién caen dentro del alcance de la presente esto que estas son útiles como intermediar eparación de sales farmacéuticamente aceptables.

El término "derivado farmacéuticamente ede incluir cualquier sal, hidrato o rmacéuticamente aceptable, o cualquier otro com la administración a un sujeto, sea capaz de p irecta o indirectamente) un compuesto de la fórm tabolito o residuo antibacterialmente activo del Las sales farmacéuticamente aceptables cluyen, pero no están limitadas a, sales orgánicos farmacéuticamente aceptables tales c Las sales de base incluyen, pero no está aquellas formadas con cationes farmac eptables, tales como sodio, potasio, litio gnesio, zinc, amonio, alquilamonio tales c rmadas de trietilamina, alcoxiamonio tales com rmadas con etanolamina y sales formadas de eti lina o aminoácidos tales como arginina, lisina o información general en tipos de sales farmac eptables y su formación se conoce por aquellos e técnica y es como es descrito en textos genéral andbook of Pharmaceutical salts" P.H.Stahl, C.G. ición, 2002, Wiley-VCH.

Los grupos que contienen nitrógeno básico arternizar con tales agentes como haluro d ferior, tales como cloruro, bromuros y yoduros ilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo co rmula I. Esta invención también abarca métodos p prevenir una infección viral en un sujeto al ofármacos de los compuestos de la fórmula I. Los la fórmula I que tienen grupos amino, amido, rboxilico libres se pueden convertir en profármac Los profármacos incluyen compuestos en siduo de aminoácido, o una cadena de polipéptid s (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de e se unen covalentemente a los grupos amino, ido carboxílico libres de los compuestos de la s residuos de aminoácido incluyen los 20 amino urren naturalmente de manera común designados mbolos de letra y también incluyen, 4-hidr droxilisina, demosina, isodemosina, 3-meti rvlina, beta-alanina , ácido gamma-aminobutirico, mocisteina, homoserina, ornitina y metionina su También será reconocido que los compues rmula I pueden poseer centros asimétricos y po n capaces de existir en más de una forma est re invención asi también se relaciona a compuesto omérica sustancialmente pura en uno o má imétricos por ejemplo, mayor que aproximadamen l como aproximadamente 95% o 97% ee o mayor que 9 o mezclas, que incluyen mezclas racémicas, de 1 les isómeros se pueden preparar por síntesis r ejemplo utilizando intermediarios quirale solución quiral.

En un segundo aspecto, la presente oporciona un método de tratamiento o profilax fección viral en un sujeto que comprende admi jeto una cantidad efectiva de un compuesto de ) o un derivado, sal o profármaco farmac mprende una cepa viral resistente a otros inhi tegrasa tales como Isentrass ( raltregavir, vitegravir. Aun más de preferencia, la cepa vira enzima de integrasa de VIH que contiene la mut 48H/G140S, mutación doble N155H/E92Q, la muta 21Y/T124K o la mutación triple Q148K/G140A/E138A.

En una forma preferida del segundo y ter la presente invención, el compuesto de la fórm -administra con Raltegravir. El compuesto de la puede administrar de manera simultánea con Ral compuesto de la fórmula (I) se puede administr spués de la administración de Raltegravir con l estén en el mismo curso del tratamiento tendido por la persona experta en la técnica.

En un cuarto aspecto, la presente oporciona una composición farmacéutica que co acuerdo con técnicas tales como aquellas bien c técnica de la formulación farmacéutica.

Los compuestos de la presente invención ministrar por cualquier medio adecuado, por renteralmente, tal como por técnicas travenosa, intramuscular, o inyección o tracisternal {por ejemplo, como soluciones o s uosas o no acuosas inyectables estériles) .

Las formulaciones farmacéuticas incluye ra la administración oral, rectal, nasal, t cluyen bucal y sub-lingual) , vaginal o paren cluyen intramuscular, sub-cutánea e intravenosa) rma adecuada para la administración mediante in suflación. Los compuestos de la invención, jun yuvante, portador o diluyente convencional, de pueden colocar en la forma de composiciones fa método de la presente -invención. Por ejemplo, e incluyen, pero no limitados a, vacas, oveja ballos, perros, gatos, conejillos de indias, r eden tratar otras especies bovinas, ovinas, inas, felinas, roedores o murinas. Sin embargo, bién se puede practicar en otras especies, ecies aviares (por ejemplo, gallinas).

Los sujetos tratados en el método an iferos, que incluyen, pero no limitados a, vaca bras, caballos, perros, gatos, conejillos de ind otras especies bovinas, ovinas, equinas, caninas edores o murinos, y de preferencia un humano que uj e .

El término "cantidad efectiva" sig tidad de la composición objetivo que pro spuesta biológica o médica de . un tejido, sistema El término "composición" como se util esente se propone abarcar un producto que com gredientes especificados en las cantidades esp í como cualquier producto que resulta, directamente, de la combinación de los i ecificados en las cantidades especifica armacéuticamente aceptable" se propone el luyente o excipiente que debe ser compatible con gredientes de la formulación y no perj udiciale cipiente del mismo .

Los términos "administración de y/o " " compuesto debe ser entendido que significa p compuesto de la invención al individuo en nec atamiento .

Las composiciones farmacéuticas inistración de los compuestos de esta invención bos, y luego, si es necesario, formar el .prod rmulación deseada. En la composición fármac puesto objetivo active se incluye en una ficiente para producir el efecto deseado en el dición de las enfermedades. Como se utiÜ esente, el término "composición" se propone oducto que comprende los ingredientes especifica tidades especificadas, asi como cualquier pr sulta, directa o indirectamente, de la combinac gredientes especificados en las cantidades especi Las composiciones farmacéuticas pueden e rma de una suspensión acuosa u oleaginosa téril. Esta suspensión se puede formular de acue cnica conocida utilizando aquellos agentes de di ectación adecuadas y agentes de suspensión q cionado anteriormente. La preparación inyectab lemás, los ácidos grasos tal como ácido oleico e la preparación de inyectables.

La composición farmacéutica y método de vención puede además comprender otros rapéuticamente actives que se aplican usualme atamiento de las condiciones patológicas teriormente . La selección de los agentes apropia o en la terapia de combinación se puede hac rsona experta en la técnica, de acuerdo con rmacéuticos convencionales. La combinación de rapéuticos puede actuar sinergísticamente para atamiento o prevención de los varios desórdene teriormente . Usando este procedimiento, una pe r capaz de lograr la eficacia terapé sificaciones inferiores de cada agente, de e duciendo el potencial para los efectos eralmente será de aproximadamente 0.01 a 500 mg so del cuerpo del paciente por dia que se puede a dosis individuales o múltiples. De preferencia dosificación será de aproximadamente 0.1 a apro 0 mg/kg por dia; más de preferencia de aproximad aproximadamente 100 mg/kg por dia. Un nivel de d ecuado puede ser de aproximadamente 0.01 a 250 a, de aproximadamente 0.05 a 100 mg/kg por roximadamente 0.1 a 50 mg/kg por dia. Dentr ervalo la dosificación puede ser de 0.05 a 0.5, a 50 mg/kg por dia. Para la administración oporcionan las composiciones de preferencia en l bletas que contienen de 1.0 a 1000 milig grediente activo, particularmente 1.0, 5.0, 1 .0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250 0.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 y 1000.0 ción de aquel compuesto, la edad, peso del cue neral, sexo, dieta, modo y tiempo de admi oporción de excreción, combinación de fármaco, la la condición particular, y el hospedero que se s rapia .

Con el fin de que la naturaleza de l vención pueda ser más claramente entendida, eferidas de la misma ahora serán descritas por n los siguientes Ejemplos no limitativos.

RUTAS DE SÍNTESIS 1 Para Formación de Núcleo : quema 1: Preparación del sistema biciclico de pir Procedimiento Gener&i 1: Adaptación de Preparaciones y Frccedircientos Orgánicos Internation ' 4 - roformo, THF o dioxano; La reacción se puede eter a erradicación de microondas (ver por ejei erts & C. R. Strauss, Ace. Chem. Res. 2005, 38 ward Rapid, ^Green' Predictable Microwa nthesis"). La reacción se puede realizar en la esencia de cantidades catalíticas de ácido o base ESQUEMAS GENÉRICOS: Formación de Azol 2.1 Para 1,3-tiazol, e imidazol: uema 2: Preparación del 1,3-oxazol y 1,3-tiazol l método de Gabriel o Robinson-Gabriel NH2.HCI terocycles, Springer Berlín / Heidelberg. rint) 1861-9290 (Online), 2006 quema 3 : Preparación del imidazol itor R.R. Gupta, icrowave- Assisted Syn terocycles, Springer Berlín / Heidelberg. ISSN: rint) 1861-9290 .(Online) , 2006 quema 4: Preparación del 1,3-tiazol por la via tzsch Tetrahedron Letters-, ..1994, 35(16), 2473-2476 Bioorg. ed. Chem. Chem. Lett. 2003, 13(24), 446 quema 5: Preparación alternativa del 1,3-tiazol trahedron. 2001, 57 (20), 4323-4336. g. Lett. 2003, 5(16), 2785-88; nthesis. 1976, 696-697 quema 6: Preparación alternativa del 1,3- dehido Fara Hl=l , 2 , 4-oxadiazol quema 8: Preparación del 1,2,4-oxadia licitud de Patente Internacional No. PCT/AU2007 nombre de Avexa . quema 9: Preparación del 1 , 2 , 4-oxadiazol vertidos) licitud de Patente Internacional No. PCT/AU2007 nombre de Avexa . 3 ESQUEMAS GENÉRICOS: Preparación de cetoaminas quema 10: Preparación de clorhidrato de 1-am opan-2-ona emplos : = 3-F,4-Cl; 3-C1, 4-F Solicitud de Patente Interna T/AU2007/001980 = 4-F; 2,4-Cl2 Solicitud de Patente Interna T/AU2007/001980 = 4-C1: conocido. Chem. Pharm. Bull. 1984, 32(7), = 2-N02 conocido: Tetrahedron 1994, 50(21) 6287-6 quema 11 : Preparación alternativa de clorhidr ino-3-aril-propan-2-ona 20040229909; xAntiviral agent", Shionogi quema 12 : Preparación alternativa de clorhidr iino-3-aril-propan-2-ona quema 14 : Preparación de o-éster cetoamina Org. Chem. 1991, 56(24), 6933-6937 - Org. Chem. 1991, 56(24), 6933-6937 4 ESQUEMAS GENÉRICOS: Derivación quema 16: Derivación de los ejemplos de tiazo riación en la posición 3 (por la via de carboxami Tolueno uema 18: Derivación del anillo aromático: iados con metal con R2XH quema 19: Derivación del anillo aromático diados con metal con C02 Descreeacción quema 21: Derivación del anillo aromático: fo ida en la posición orto quema 22: Derivación del anillo aromático: am sición orto uema 23: Derivación de un sustituyente de tiazol EJEMPLOS SINTÉTICOS odos dición de HPLC das las mediciones de HPLC se realizaron rían ProStar o Sistema Waters 2690 Alliance. todo 1 lumna : lumna Waters Exterra C18 (Parte # 186000410) lumna Merck C18 Chromolith (Parte # 1.02129.000 sto de flujo de 4 mL/min, espectros medidos a 254 luciones reguladoras: lución reguladora A: 100% de agua, Solución reg 0% de acetonitrilo, Solución reguladora C: Gradie uoso al 2% adíente: (curva de gradiente lineal 6) 2 min 1 min 0.15 min 0.85 A.3%B:5%C 80%A;15%B:5%C— 80%A:15%B:5%C 92¾A:3%B;5%C — todo 3 lumna : lumna Merck C18 Chromolith (Parte # 1,02129.000 sto de flujo 4 de mL/min, espectros medidos a 254 luciones reguladoras: lución reguladora A: 100% de agua, Solución reg 0% de acetonitrilo, Solución reguladora C: Gradie uoso al 2% uoso al 2% adíente: (curva de gradiente lineal 6) 2.3 min 0.7 min 0.15 min 0.85 m oA:25%B 5%C 20%A:75%B:5%C - 20 A:75%B:5%C »~ 70%A:25 8:5%C todo 5 lumna : lumna Phenomenex Gemini C18 {Parte # 344382-3 sto de flujo de 0.4 mL/min, espectros medidos a 2 luciones reguladoras: lución reguladora A: 100% de agua, Solución re 0% de acetonitrilo, Solución reguladora C: Gradi uoso al 2 Q.

O adíente: [curva de gradiente 'lineal 6) 5 mfn 1 min n 25 min 3 75 m A:50%B:1%C 4%A:95%B: 1 %C 4%A;95%B: 1%C -^ 49%A;50%B:1%C— todo 6 lumna: lumna Phenomenex Gemini C18 (Parte # 344382-3 lumna aters Symmetry® C18 (Parte No. WAT04590 Sto de flujo de 1 mL/min, espectros medidos a 254 luciones reguladoras: lución reguladora A: 100% de acetonitrilo, guiadora B: Gradiente de TFA acuoso al 0.1% adíente: {curva de gradiente lineal 6) 5 min 10 min lOmin A:90%B 10%A:90%B 100%A;0%B todo 8 lumna : lumna Waters Symmetry® C18 (Parte No. WAT04590 sto de flujo de 1 mL/min, espectros medidos a 254 luciones reguladoras: lución reguladora A: 100% de acetonitrilo, guladora B: Gradiente de TFA acuoso al 0.1% adíente: (curva de gradiente lineal 6) emplo 1: Preparación de ácido 3-benciloxi - - - - - - - - - 4.5Hz, 4H), d 5.15 (s, 2H) , d 7.34-7.48 (m, 5? 2.4??, 1?), d 8.52 (d, J=2.4Hz, 1H) .

(ESI') m/z 458 (M-l) . emplo 2: Preparación de [3- (4-fluoro-fenil) -2 ida de ácido 3-benciloxi-9-bromo-7-morfolin-4 rido [1 , 2-a] pirimidin-2-carboxilico A una solución del producto del ejemplo 586 mmol) en DMF ? 3 mi) se adicionó clorhid ino-3- ( 4-fluoro-fenil ) -propan-2-ona (240 mg, 1. CI.HC1 (140 mg, 0.732 mmol), HOBt (100 mg, 0. ietilamina (240 mg, 2.376 mmol) sucesivamente a ibíente. La mezcla se agitó durante la noche, de al se adicionó solución de bicarbonato de sod .40 (m, 3H) , 7.47-7.54· (m, 2H) , 8.20 (d, J= 2. 54 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.75 (t, J= 5.5 Hz, 1H) .

(ESI+) m/z 609 (M [Br79]+1), 611 (M [Br81] +1) mplo 3: Preparación de 3-benciloxi-9-bromo-2- [5- cil) -oxazol-2-il] -7-morfolin-4-il-pirido [1 , 2-a] na A una solución del producto del ejemplo 23 mmol) en acetonitrilo (2 mi),., se a tracloruro de 'carbono (213 mg, 1.383 mmol), t 17 mg, 1.1584 mmol) y trifenilfosfina (302 mg, 1 cesivamente a temperatura ambiente. La mezcla rante 3 horas. El producto se purificó me A una solución del producto del ejemplo 042 mmol) en acetonitrilo (1 mi) se odotrimetilsilano (TMSI) (0.05 mi, 0.338 peratura ambiente. La mezcla se agitó a t iente durante 8 horas, después de lo cual s tanol (0.1 mi) para enfriar rápidamente la reacc lución saturada de Na2S203 se adicionó gota a gota sólido amarillo se precipitó. Los sólidos resu colectaron por filtración, se lavaron con acétat ra dar el compuesto del titulo (13 mg, rendimient NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 3.14-3.21 (m, 4H) , 3.7 ) , 4.23 (s, 2H), 7.20 (t, J= 8.9 Hz, 2H) , 7.2 Se adaptó el procedimiento del ejemplo 2 ido 3-benciloxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido [ din-2-carboxilico (AU2007001980 ) como el ma rtida .

NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 3.24 (t, J= 4.6 Hz, 4H) ), 3.91 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 4.34 t (d, J= 4.7 Hz, , 2H) , 7.05 (t, J= 8.7 Hz, 2H) , 7.22 (dd, J= 5. ), 7.25-7.36 (m, 3H) , 7.48-7.62 (m, 3H) , 7.70 , 1H) , 8.30 (d, J= 1.8 Hz, 1H) , 8.32-8.40 {brs, emplo 6: Preparación de 3-benciloxi-2- [5- (4-fluo azol-2-il] -7-morfolin-4-il-pirido [1 , 2-a]pirimidi Se adaptó el procedimiento del ejemplo 3 Se adaptó el procedimiento del ejemplo 4 producto del ejemplo 6 como el material de parti NMR (300 MHz , CDC13) d 3.16-3.29 (m, 4H) , 3.8 ), 4.16 (s, 2H), 6.92 (s, 1H) , 7.06 (t, J= 8. 26 {? H) , 7.45 (dd, J= 9.8, 1.8 Hz, 1H) , 7.63 , 1H) , 8.27 (d, J= 1.8 Hz, 1H) , 11.03 (s, 1H) .

(ESI+) m/z 423 (M+ 1) . emplo 8: Preparación de [3- (4-cloro-fenil) -2-o ida de ácido 3-benciloxi-7-morfolin-4-il-4-oxo , 2-a]pirimidin-2-carboxilico , 2H), 7.69 (d, J= 10.0 Hz, 1H) , 8.04 (dd, J- 2. ) , 8.20 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 8.79 (t, J= 5.5 Hz, l (ESI") m/z 545 ( -l) emplo 9: Preparación de 3-benciloxi-2- [5- (4-clo azol-2-il] -7-morfolin-4-il-pirido [1 , 2-a]pirimidin El producto del ejemplo 8 (0.23 mmol) y Lawensson (120 mg, 0.3 mmol) se mezclaron con ) y se calentaron a reflujo durante 12 h. La acción se concentró in vacuo y la cromato aporación instantánea proporcionó el producto del MR (300 MHz, DMSO-d5) : d 3.17-3.27 (m, 4H) , 3. ) , 4.28 (s, 2H), 5.22 (s, 2H) , 7.30-7.45 (m, 7H) adaptó el procedimiento del ejemplo producto del ejemplo 9 como el material de parti NMR (300 MHz, DMSO-d) : d 3.14-3.23 (m, 4H) , 3. ) , 4.32 (s, 2H) , 7.35-7.45 (m, 4H) , 7.53 (d, ), 7.83 (dd, J= 2.6, 9.6 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 6 Hz, 1H), 11.18-11.32 (brs, 1H) .

(ESI") m/z 453 (M-l) emplo 11: Preparación de amida de ácido 3-b rfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido [1 , 2-a]pirimidin-2-ca El compuesto del titulo se preparó todos descritos por el ejemplo 8.1 del PCT/AU átente de Avexa) .

NMR (300 MHz , DMSO-d6) : 5 3.22-3.27 (m, 4H) , 3.

El producto del ejemplo 11 (50 mg, 0.131 activo de Lawesson (32 mg, 0.079 mmol) se me lueno (5 mi). La mezcla se calentó a 80~90°C du ego ésta se enfrió a temperatura ambiente y el movió bajo presión reducida. El residuo se so omatografia en columna (CH2CI2 : CH3OH=20 : 1 ) pa oducto del titulo (12 mg, rendimiento al 24%) .

NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 53.21-3.26 (m, 4H) , 3. ), .5.16 (s, 2H) , 7.30-7.45 (m, 3H) , 7.52 (dd, J , 2H), 7.69 (d, J= 9.6 Hz, 1H) , 8.03 (dd, J= 9. ), 8.20 (d, J= 2.6 Hz, 1H) , 9.83 (s, 1H) , 10.25 ( (ESI") m/z 395 (M-l) emplo 13: Preparación de me oxi-me il-amida d nciloxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido [1 , 2-a]pir rboxilico i enfrió a -20°C. Se adicionó N-Metilmorfolina (3 nol) y la temperatura se alcanzó a -12°C. S oroformiato de tilo y después de 2 minutos, la metilhidroxilamina . La reacción se calentó a biente y se agitó durante una hora. Después de e mezcla se enfrió rápidamente mediante la adic 2 M. Las capas se. separaron y la capa orgáni cuencialmente con HC1 0.2 M, NaOH 0.5 M (2x) ego se secó y se concentró. El producto se ais 1ido de color amarillo (112 mg, rendimiento al ilizó sin purificación adicional.

N R (300 Hz, CDC13) : d 8.39 (1H, s, Ar-CH) , 7.7 Ar-CH), 7.40-7.31 (3H, m, Ar-CH), 5.30 (2H, 91 (4H, t, J = 4.5 Hz, CH2OCH2) , 3.61 (3H, s, H, s, CH3N), 3.25 (4H, t, J = 4.5 Hz, CH2NCH2) . m/z 425 [M+H]+ ol) en THF a -45°C. .La reacción se calentó a biente y se agitó durante 2 dias. Después de e reacción se enfrió rápidamente por la adición d siduo se filtró a través de celite, se lavó con pas orgánicas combinadas se extrajeron con HC1 1 uosa se basificó con solución de bicarbonato turado y se extrajo con EtOAc. Las capas nbinadas se lavaron con agua y salmuera, luego s concentraron. La purificación se logró m omatografia en columna para proporcionar el pr rendimiento al 26%) como un sólido de color ama NMR (300 MHz, CDCI3) : 10.3 {1H, s, CHO) , 8.32 ( 0 Hz, Ar-CH) , 7.75 (1H, d, J = 9.9 Hz, Ar-CH) , , J = 9.9, 2.7 Hz, Ar-CH), 7.45-7.42 (2H, m, Ar 34 <3H, m, Ar-CH), 5.50 (2H, s, CH2Ar) , 3.92 ( 5 Hz, CH2OCH2), 3.27 (4H, t, J = 4.5 Hz, CH2NCH2) . + 5 mi), hidrato de hidrazina (1.44 g, contenido a ol) se adicionó a temperatura ambiente. La mezcl rante 1 hora. Después de más del solvente se e esión reducida, 15 mi de agua se adicionó. La trajo con diclorometano tres veces, y los ex varon con salmuera, se secaron sobre sulfato hidro y se concentraron a sequedad para dar el p tulo (807 mg, 80.7%) .

NMR (300 MHz, DMSO-d5) : 5 2.43 (t, J= 4.5 Hz, 63 (m, 6H), 4.55 (d, J= 3.6 Hz, 2H) , 5.14 (s, 54 (m, 5H), 7.69 (dd, J=9.0 Hz, 1.1 Hz, 1H) , 1 0 Hz, 2.1 Hz, 1H), d 8.84 (dd, J=l.l, 2.1 Hz, l , 1H) .

(ESI") m/z 408 (M-l) emplo 16: Preparación de N' - [2- (4-fluoro-feni drazida de ácido 3-benciloxi-7-morfolin-4-ilmeti ra. Los sólidos resultantes se recolectaron por lavaron con agua y PE sucesivamente y se secar producto del titulo (697 mg, 64.8%).

NMR (300 MHz, DMSO-d ) : 52.43 (t, J=3.6 Hz, 4H) , 8H) , 5.16 (s, 2H) , 7.12-7.20 (m, 2H) , d 7.2 ), 7.54 (dd, J= 8.0 Hz, 1.5Hz, 2H) , d 7.71 (dd, 9 Hz, 1H) , d 7.88 (dd, J= 9.0 Hz, 1.8Hz, 1H) , 1.8, 0.9 Hz, 1H) , 10.44 (s, H) , 10.52 (s, 1H) (ESI") m/z 544 (M-l) emplo 17: Preparación de 3-benciloxi-2- [5 ncil) -[1,3, 4] oxadiazol-2-il] -7-morfolin-4-ilmeti , 2-a]pirimidin-4-ona El producto del ejemplo 16 (250 mg, 0 tracloruro de carbono (354 mg, 2.3 mmol) y t 95 mg, 80.7%) .

NMR (300 MHz , DMSO-d5) : d 2.45 (t, J= 4.5 Hz, 65 (m, 6H), 4.39 (s, 2H) , 5.22 (s, 2H) , 7.15-7. 27-7.45 (m, 7H) , 7.74 (d, J= 9.0Hz, 1H) , 7.88 ( ), 8.85 (s, 1H) (ESI~) m/z 526 (M-l) emplo 18 : 2- [5- (4-Fluoro-bencil) - [1 , 3, 4]o ] -3-hidroxi-7-morfolin- 4-ilmetil-pirido [1 , 2-a]p a A una solución del producto del ejemplo 065 mmol) en acetonitrilo (7 mi), TMSI (0.08 iol) se adicionó gota a gota en la presenci mperatura ambiente y luego se agitó a temperatu , 63.8%). ?? NMR (300 ???, DMSO-d6) : d 2.43 (t, ), 3.54-3.62 (m, 6H) , 4.43 (s, 2H) , 7.16-7.2 39-7.46 (m, 2H) , 7.59-7.68 (m, 2H) , 8.66 (s, >rs, 1H) .

(ESI") m/z 436 (M-l) LC: 98.2% emplo 19: Preparación de 3-benciloxi-7-morfolin- -pirido [1 , 2-a]pirimidin-2-carbonitrilo una solución del producto del ejemp 079 mmol) en DMF (1.0 mi), se adicionó clorur 6.0 mg, 0.087 mmol) a temperatura ambiente. La itó durante 2 horas y luego se vació en agua ( lidos resultantes se recolectaron por filtra El producto del ejemplo 10 (1.10 g, 3.0 solvió EtOH (10 mi) . A la solución anterior s 2OH.HCl (1.07 g, 15.2 mmol) y solución acuosa s HCO3 (1.28 g, 15.2 mmol), y luego la mezcla se flujo durante 4 horas. Después de enfriar a biente, los sólidos se recolectaron por filt varon con etanol y se secaron · para dar el pr tulo (1.11 g, rendimiento al 92.0%).

NMR (300 MHz, DMSO) : d 9.86 (s, 1H) , 8.17 (d, ), 8.00(dd, J= 2.5, 9.6Hz, 1H) , 7.65(d, J= 9.8Hz, d, J= 1.7, 8.2 Hz, 2H), 7.41-7.31 (m, 3H) , 5.7 09 (s, 2H), 3.79 (t, J= 4.6 Hz, 4H) , 3.22 (t, solvieron en THF (5 mi) . A esta solución se ac .14 mL, 1.02 mmol) gota a gota a 0°C. La mezcla mperatura ambiente durante la noche y luego s ua {30 mi) . El producto crudo se obtuvo por ta se recristalizó a partir de CH2CI2/PE pa oducto del titulo {261 mg, rendimiento al 97.0%) NMR ( 300MHz , DMSO) d 8.20 (d, J= 2.6Hz, 1H) , 8. 5, 9.9 Hz, 1H) , 7.69 (d, J= 9.9 Hz, 1H) , 7.52-7-38 (dd, J= 5.6, 8.7 Hz, 2H) , 7.35-7.28 (m, 3H) , 8 Hz, 2H) , 7.02-6.92 (brs, 2H) , 5.12 (s, 2H) , 3. ) , 3.23 (t, J= 4.8Hz, 4H) emplo 22: Preparación de 3-benciloxi-2- [5 ncil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -7-morfolin-4-il-piri rimidin-4-ona 9, 9.9,Hz, 1H) , 7.71 (d, J= 9.9 Hz, 1H) , 7.46 <d 8 Hz, 2H) , 7.37-7.27 (m, 5H) , 7.21(t, J= 8.8 Hz, , 2H) , 4.47 (s, 2H), 3.80 (t, J= 4.5 Hz, 4H) , 3 5 Hz, 4H) emplo 23: Preparación de 2- [5- (4-fluoro-benci adiazol-3-il] -3-hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido [1 , pir midin- -ona A una solución del producto del ejemplo 078 mmol) en diclorometano (5 mi) se adicionó Fe 234 mmol), y la mezcla se agitó a temperatur rante 30 min. Luego se adicionó HC1 1M (8 mi) y extrajo con diclorometano tres veces. Los ?LC 98.1% emplo 24: Preparación de 3-benciloxi-2- [5- (3 ncil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -7-morfolin-4-il-pir rimidin-4-ona Utilizando el producto del ejemplo 20 y 4-diclorofenilacetilo seguido por el procedi emplo 21.

NMR(300MHz, DMSO) d 8.21 (d, J= 2.6 Hz, 1H) , 8 8, 9.9 Hz, 1H), 7.77-7.62 (m, 3H) , 7.42 (dd, , 1H) , 7.36-7.25 (m, 5H) , 5.14 (s, 2H) , 4.52 (s , J= 4.5 Hz, 4H), 3.25 (t, J= 4.6Hz, 4H) (ESI") m/z 562 (M-l) rtida .

NMR (300MHz, CDC13) d 8.44 (s, 1H) , 8.15-8.23 (m , J= 10.0 Hz, 1H) , 7.40-7.55 (m, 3H) , 7.20-7.30 , 2H), 3.86-3.96 (m, 4H) , 3.15-3.32 (m, 4H) (ESI+) m/z 474 (M+ 1) LC 96.4% emplo 26: Preparación de (4-cloro-3-fluoro-fe trilo A una solución de ebullición de bromuro flurorobencilo {10 g, 44.8 mmol) en etanol absol adicionó una solución de cianuro de potasio (2 ol) en agua (6 mi) . La mezcla se calentó a refl 5 horas, luego más del etanol se destiló ba emplo 27: Preparación de ácido (4-cloro-3-flu ético Una mezcla del producto del ejemplo 2 046 mol), agua (7.5 mi), ácido sulfúrico conce ) y ácido acético (7.5 mi) se calentó a reflujo ras. Después de que se enfrió a temperatura a zcla se vació en agua helada. Los sólidos resu colectaron por filtración y se lavaron med etilico para dar el producto del titulo (6.8 g, 7 NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 3.64 (s, 2H) , 7.14 (dd 1, 8.2 Hz, 1H) , 7.34 (dd, J= 2.1, 10.6 Hz, 1H) 8.1 Hz, 1H) .

(ESI") m/z 187 (M-l) ducida para dar cloruro de acilo titulado crudo, ilizó directamente en la siguiente etapa de rea rendimiento al 60%) emplo 29: Preparación de éster etílico de ácido fluoro-bencil) -oxazol-4-carboxílico OEt A una solución de ter-butóxido de potas .25 mmol) en THF (50 mi) se adicionó isociano ilo (3.5 g, 31.25 mmol) gota a gota a 5°C. Des itación durante 45 minutos, el producto del ejem 15.5 mmol) se adicionó gota a gota. Luego la itó durante la noche a temperatura ambiente. La acción se filtró y el filtrado se concentró. purificó mediante la cromatografía en columna Una mezcla del producto del ejemplo 2 .53 ramol) con ácido clorhídrico (6 mol/1, 30 mi) reflujo durante aproximadamente 3 horas y luego mperatura ambiente. Los sólidos se recolec ltración, se lavaron con ?? y se secaron pa oducto del título (1.7 g, 81%) NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 3.96 (s, 2H) , 4.03 (s, d, J= 1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 1.9, 10.4 Hz, , J= 8.1 Hz, 1H) , 8.15-8.42 (brs, 3H) .

(ESI+) m/z 202 {M+ 1) emplo 31: Preparación de 5-fluoro-2 ,?, ncenosulfonamida .09 g, rendimiento al 99%). emplo 32: Preparación de 2-bromóme il-5-fluoro-N, cenosulf namida A una solución del producto del ejemplo 8 mmol) en DCE (40 mL) , se adicionó n-bromo .8 g, 15.19 mmol) y se agitó a 80°C durante 5 mi e AIBN (300 mg, 0.0.016 mmol) se adicionó y se °C durante 5 h (conversión al 95%). La mezcla d concentró bajo presión reducida para dar un pro o un sólido de color amarillo. El producto rificó mediante columna (acetato de etilo al xano) para dar el producto del titulo, (rendimien (ESI+) m/z 296, 298 Br [ +H+] em lo 33: Pre ara i n - - - - pidamente con NaHCC>3 saturado (12 mL) y se e etato de etilo (3x30 mL) . Los extractos se combi varon con NaCl saturado (2x30 mL) y agua (2x30 m gánica se separó, se secó sobre MgSC>4 anhi ncentró bajo presión reducida para dar el pr tulo como un aceite de color incoloro (503 mg, 85%) .

NMR CDC13, 300 MHz: d 2.86 (s, 6H, -N(CH3)2), 4. H2ON), 7.35 (m, 1H, ArH) , 7.69 (m, 2H, ArH) .

(ESI+) m/z 243 [ +H+] , 265 [M+Na+] emplo 34: Preparación de ácido (2-dimetils uoro-fenil) -acético Una solución del producto del ejemplo 3 mm l n H 1 4M n di x n 14 mL l uoro-fenilacetilo (14.07 mmol, 2.43 g) en éter 5 mL) , se adicionó una solución fria de cientemente destilada en éter dietilico (16 m itó a 0°C durante 15 min y luego a temperatur rante 15 min. La mezcla resultante de diaz ilizó en la siguiente etapa sin purificación onfirmada por el espectro de masas). 2. Una tercera parte de la soluci azocetona anterior (en éter dietilico) se 0°C y HC1 4M en dioxano (3 mL) se adici itó a -30°C durante 0.5 h y luego a temperatur rante 0.5 h. La mezcla de reacción se enfrió n agua (20 mL) y se extrajo con acetato 0 mL) . La capa orgánica se separó y se SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducid producto crudo como un aceite de color ? una solución del producto del ejemplo 45 mmol) en DMF (1 mL) , bajo una atmósfera de ni icionó sal de potasio de ftalamida (96 mg, 0.52 zcla resultante se agitó a temperatura ambiente mezcla de reacción se enfrió rápidamente con un ua helada y se filtró. El sólido de color liger lavó con agua para dar el compuesto del titu oducto de color blanco (79 mg, rendimiento al 62% NMR CDC13, 300 MHz : d 3.82 (s, 2H, -CH2N-), 4. H2(C=0))/ 7.04 (m, 2H, ArHF) , 7.23 (m, 2H, ArHF) , ArH) , 7.86 (m, 2H, ArH) .

(ESI+ ) m/z 298 [M+H+] emplo 37: Preparación de 2- [5- (3 , 4-dicloro-benci - - - - - - - - - emplo 2.3 de la Solicitud de Patente Interna T/AU2007/001980, el procedimiento descrito en 1-9.4 de la Solicitud de Patente Internac T/AU2007/001980, se adaptó para preparar cloro-bencil ) -[1,3,4] oxadiazol-2-il ] -3-hidroxi-7-rido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona .

NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 3.18-3.24 (m, 4H) , 3. ), 4.47 (s, 2H), 7.40 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H) 9.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 7.72 (d, ), 7.85 (dd, J=9.9, 2.5 Hz, 1H) , 8.01 (d, J=2. .41 (s, 1H) LCmét0do 7 94.1%/17.2 min emplo 38: Preparación de 2- [5- (4-fluoro-benci adiazol-2-il] -3-hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido [1 , din-4-ona Este ejemplo corresponde al Ejemplo T/AU2007/001980, se adaptó para preparar 2-[5 ncil ) -[1,3,4] oxadiazol-2-il ] -3-hidroxi-7-metil-pi pirimidin-4-ona .

NMR (300 MHz, DMSO-d5) : d 3.20 (t, J=4.8 Hz, 4H) 4.8 Hz, 4H) , 4.42 (s, 2H) , 7.21 (t, J=9.0 Hz, d, J=8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J-9.9 Hz, 1H) , 9.8, 2.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.5 Hz, 1H) , 10.39 ( (ESI") m/z 422 (M-l) LCmétodo 7 94.1%/14.7 min emplo 39: Preparación de 2- [5- (3 , 4-diclo , 3 , ] iadiazol-2-il] -3-hidroxi-7-morfolin-4-il-pi pirimidin-4-ona Este ejemplo corresponde al Ejemplo 1 licitud de Patente Internacional No. PCT/AU2007/0 NMR (300 MHz, DMSO-d5) d 3.15-3.25 (m, 4H) , 3.7 ) , 4.60 (s, 2H) , 7.42 (dd, J=8.2 Hz, 2.1 Hz, 1H) 9.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 7.74 (d, ) , 7.86 (dd, J=9.8 Hz, 2.5 Hz, 1H) , 8.01 (d, J=2. .50-11.10 (brs, 1H) (ESI~) m/z 488 (M-l) LCrnétodo 7 97.6%/19.3 min emplo 40: Preparación de 2- [5- (4-fluoro-benci adiazol-2-il] -3-hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido [1 , din-4-ona Este ejemplo corresponde al Ejemplo 1 licitud de Patente Internacional No. PCT/AU2007 /0 Ejemplo 2.3 4.8 Hz, 4H) , 4.56 (s, 2H) , 7.21 (t, J=8.8 Hz, d, J=8.8 Hz, 5.5 Hz, 2H) , 7.59 <d, J=9.8 Hz, 1H) , 9.9 Hz, 2.7 Hz, 1H) , 8.01 (d, J=2.6 Hz, 1H) , 10.8 (ESI") m/z 438 (M-l) LCmét0do 7 94.1%/14.2 min emplo 41: Preparación de 2- [5- (4-fluoro-bencil) ] -3-hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido [1 , 2-a]pirimidi Este ejemplo corresponde al Ejemplo 1 licitud de Patente Internacional No. PCT/AU2007 /0 Utilizando los materiales del Ejemplo emplo 12.7 de la Solicitud de Patente Interna T/AU2007/001980, y adaptando los procedimient (ESI+) m/z 461 (M+ Na+) LCraét0do 7 86.3%/19.6 min emplo 42 : Preparación cie 2- [5- (3 , 4-dicloro-benc il] -3-hidroxi-7-morfolin-4-il-pirido [1 , 2-a] pirim "Este ejemplo corresponde al Ejemplo i licitud de Patente Internacional No. PCT/AU2007/ Utilizando los materiales del Ejemplo 2. .8 de la Solicitud de Patente Internac T/AU2007/001980 y adaptando los procedimient emplos 13.1 a 13.2 de la Solicitud de Patente In . PCT/AU2007/001980 proporcionó 2- [5- (3, -diclo - - - - - - - - - - o 43: Preparación de 2- [5- (4-fluoro-bencil hidroxi-7-morfolin-4-ilmetil-pirido [1 , 2-a] pi Este ejemplo corresponde al Ejemplo 1 licitud de Patente Internacional No. PCT/AU2007/0 apa 1 : El producto del Ejemplo 2.1 de la So tente Internacional No. PCT/AU2007 /001980 (3.6 ol) , cloruro de t-butildimetilsililo (3.52 g) 9.2 Hz, 1H) , 8.68 (bs, .1H) . apa 2: A una solución agitada del producto de g, 14 mmol) en tetracloruro de carbono (80 mL) bromosuccinimida (4.1 g) y peróxido de t-butil jo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de lentó a reflujo durante 5 h y luego se enfrió a biente. La solución se diluyó con diclorometan lavó con agua, se secó, se filtró y se concentr residuo se sometió a la cromatografía exano/acetato de etilo 8:1) para proporcionar e seado (3.0 g, 48%) como un sólido de color amari NM (300 MHz , DMSO-d5) 5 0.26 (s, 6H) , 0.94 (s, , 3H), 4.88 (s, 2H), 7.66 (d, J=9.2 Hz, 1H) , 9.3, 2.0 Hz, 1H), 9.03 (d, J=1.8 Hz, 1H) apa 3: NMR {300 Hz , DMSO-d5) d 0.26 (s, 6H) , 0.93 (s, , J=4.5 Hz, 4H), 3.53-3.62 (m, 6H) , 3.86 (s, 3H) , 9.1, 0.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=9.2, 1.9 Hz, 1H) , 1.8, 0.6 Hz, 1H) apa. 4 : El producto de la Etapa 4 (100 mg, 0.2 icionó a un solvente mezclado de ácid acial/agua/tetrahidrofurano (1:1:3, 5 mL) y la itó durante la noche a temperatura ambiente. ua (10 mL) y luego se adicionó carbonato de h dio sólido para ajustar el pH ~7. La mezcla se ees con diclorometano y las capas orgánicas co varon, se secaron y se concentraron in vacuo p mpuesto deseado (65 mg, 88%) .

NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 2.42 (t, J=4.5 Hz, 4H) i 6H), 3.88 (s, 3H), 7.58 (d, J=9.2 Hz, 1H) , rido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona .

NMR (300 MHz, DMSO-d5) 5 2.40 (m, 4H, N-CH2-CH2-0) , Ar-CH2-N), 3.57 (t, J=4.7 Hz, 4H, N-CH2-CH2-0) , CH2-tiazol) , 7.17 (t, J=8.9 Hz, 2H, ArH) , 7.39 , 5.4 Hz, 2H, ArH) , 7.52 (d, J=8.9 Hz, 1H, H9) , 8.9, 2,4 Hz, 1H, H8) , 7.95 (s, 1H, CH (tiazol ) ) , H6) , 11.33 (s, 1H, OH) .

(ESI+) m/z 453 (M+ 1) quema de reacción para los ejemplos 44 y 45 Mw =530.56 Mw =511.56 rboxilico (Ejemplo 5) (225 mg) se disolvió en ác O mi) y p-xileno (35 mi) . Se adicionó acetato d y la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo ^ceptor Dear-Stark para remover el agua. Después dos los solventes se removieron bajo vacio y el rificó en HPLC preparativa de fase inv oporcionar un sólido de color amarillo. 103 A) , 38.8%.

: [M+H]+ 512 : Rf: 1.89min; 95.8% de pureza.

NMR (300 MHz, CDC13):5: 8.14 (1H, d) , 7.63 (2 H, m) , 7.24 (2H, m) , 7.15 (2H, m) , 7.0 (2H, m) , , 6.50 (br), 5.52 (2H, s), 3.93 (6H, m) ; 3.26 (4 emplo 45 oruro de 5- (4-fluoro-bencil) -2- (3-hidroxi-7-mor oxo-4H-pirido [1 , 2-a] pirimidin-2-il) -lH-imidazol- ) . El residuo se purificó en HPLC preparativ ersa. La sal de TFA obtenida se disolvió en a O mi) y agua (0.5 mi), y solución etérea saturad ) se adicionó. Todos los solventes se removieron el procedimiento se repitió dos veces más. El ofilizó a partir de una mezcla de acetonitrilo oporcionar el producto del título como un solid rdusco. mg, 76.5% : [M+H]+ 422 : Rf : 2.36min; 96.19% de pureza.

NMR (300 MHz, DMSO-d6) d: 9.60 (1H, br) , 8.0 85 (1H, d, J - 9.64Hz), 7.58 (1H, d, J = 9.5 H, s), 7.39 (2H, dd; J = 8.54, 5.86 Hz) ; 7.1 = 9.09, 8.62 Hz); 4.13 (2H, br) , 3.78 (4H, br) , ) · rido [1 , 2-a] irimidin-2-il) -5- (4-fluoro-bencil) io de trifluoro-acetato A partir de 235 mg de [3- (4-fluor o-propil] -amida de ácido 3-benciloxi-9-br n-4-il-4-oxo-4H-pirido [1, 2-] pirimidin-2-carboxil jemplo 2) utilizando el procedimiento del E producto del titulo se obtuvo en rendimient 5.5 mg) : [M+H]+ 590/592 : Rf: 1.93min; 95% de pureza. emplo 47: Cloruro de 2- (9-bromo-3-hidroxi-7-mor oxo-4H-pirido [1 , 2-a]pirimidin-2-il) -5- (4-fluoro-idazol-l-io F : Rf : 2.76min; 96.52% de pureza.

NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d: 8.38 (1H, br) , 8. 38 (3H, m, br), 7.15 (2H, dd, J=8.59, 8.69Hz) , 3.76 (4H, br) , 3.20 <4H, br) . emplo 48: Ester metílico de ácido 3-bencil-9 nil) -7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido [1 , 2-a]pirimi rboxilico Ester metílico de ácido 3-bencil-9-yodo-il-4-oxo-4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-2-carboxílico ol), éter vinílico de n-Butilo (961 mg, 9 3- Bis (difenilfosfino) propano (DPPP) (24 i ol), Pd(OAc)2 (11 mg, 0.048 mmol) se mez (15 mi) . La mezcla se calentó a 80°C 6 Hz, 4H), 3.73-3.90 (m, 9H) , 4.67 (d, J ) , 5.06 (d, J =2.1 Hz, 1H), 5.18 (s, 48 (m, 5H), 8.03 (d, J= 2.7 Hz, 1H) , 8.26 , 1H) emplo 49: Ester metílico de ácido 9-acetil-rfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido [1 , 2-a] pirimidin-2 -ca La mezcla del producto del ejemplo 21 20 mmol) , ácido clorhídrico diluido (2N, 1.6 mi) mperatura ambiente durante 5h. La mezcla de trajo con diclorometano . Las capas orgánicas co varon con agua, se secaron y se concentraron. El El compuesto del titulo se preparó al todos descritos en el ejemplo 8.2 de la So tente Internacional No. PCT/AU2007/001980 ilizando el producto del ejemplo 49.

NMR (300 MHz, DMSO-d5) d 2.71 (s, 3H) , 3.21-3. 73-3.86 (m, 4H) , 5.18 (s, 2H) , 7.29-7.44 (m, 3H) , 2H) , 8.10 (d, J= 2.6 Hz, 1H) , 8.28 (d, J= 2.6 (ESI+ ) m/z 446 (M+23) emplo 51: Preparación de éster S- [2- (4-fluor rmil-etilico] de ácido 9-acetil-3-benciloxi-7--4-oxo-4H-pirido [1 , 2-a] pirimidin-2-carbotioico uoro-bencil) -tiazol-2-il] -7-morfolin-4-il-pirido rimidin-4-ona Este compuesto se preparó al adaptar l y 39 de la Solicitud de Patente Internacional c esenta el 2 de Julio del 2009 por Avexa Ltd midazopyrimidinones and uses thereof" util oducto del ejemplo 51.

NMR (300 MH , DMSO-d6) 2.81 (s, 3H) , 3.20-3.2 74-3.84 (m, 4H) , 4.28 (s, 2H) , 5.24 (s, 2H) , 7 6 Hz, 2H) , 7.28-7.42 (m, 5H) , 7.51-7.60 (m, 2H) ) , 8.07 (d, J= 2.8 Hz, 1H) , 8.24 (d, J= 2.6 Hz, 1 + ifluoroacético anhidro y se calentó a 70°C hasta todo el material de partida. Los productos v movieron bajo vacio y el residuo se purificó LC preparativa para proporcionar el producto del NMR (300 MHz , DMSO-d) 2.77 (s, 3H) , 3.12-3.2 70-3.84 (m, 4H) , 4.32 (s, 2H) , 7.17 (t, J= 8. 32-7.46 (m, 2H) , 7.88-8.03 (m, 2H) , 8.13 (s, 1H) (ESI+) m/z 503 ( +23) emplo 54 : 3-Benciloxi-9-bromo-2- [5- (4-fluo azol-2-il] -7-morfolin-4-il-pirido [1 , 2-a] pirimidi Este compuesto- se preparó al adaptar l emplo 55: Preparación de 3-Benciloxi-2- [5 cil) -tiazol-2-il] -9- (3-isopropil-2-oxo-imida morfolin-4-il-pirido [1 , 2-a]pirimidin-4-ona 3-Benciloxi-9-bromo-2- [5- (4-fluoro-bencil il] -7-morfolin-4-il-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona l ejemplo 218, 110 mg, 0.18 mmol), 1 idazolidin-2-ona (30 mg, 0.22 mmol), Pd2Ídba)3 (1 ol) , Xantfos (15 mg, 0.2 mmol), CS2CO3 (58.5 mg, mezclaron en dioxano anhidro (5 mi) . La mezcla 90°C bajo la atmósfera de 2 durante 4h, después adicionó agua y luego se extrajo con acetato de (ESI+) m/z 677 (M+23) emplo 56: Preparación de 2- [5- (4-Fluoro-bencil ] -3-hidroxi-9- (3-isopropil-2-oxo-imidazolidin-l- rfolin-4-il-pirido [1 , 2-a] pirimidin-4-ona Se adaptó del ejemplo 53 utilizando el p emplo 55.

N R (300 MHz , DMSO-d6) d 1.12 (d, J= 6.8 Hz, 21 (m, 4H) , 3.47 (t, J= 7.7 Hz, 2H) , 3.68-3.8 94-4.08 (m, 3H) , 4.31 (s, 2H) , 7.17 (t, J= 9. 36 (dd, J= 5.8, 8.8 Hz, 2H) , 7.84 (d, J= 2.3 Hz , 1H) , 7.98 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 11.17 (s, 1H) .

(ESF) m/z 563 (M-l) g, 2.1 mmol) l-metilimidazolidin-2-ona (300 mg 2(dba)3 (100 mg, 0.11 mmol) , Xantfos (100 mg, 0 2CO3 (800 mg, 2.46 mmol) se mezclaron en dioxano ) . La mezcla se calentó a 100°C bajo la atmós rante 4h, después de lo cual se adicionó agua trajo con acetato de etilo. Los extractos se com varon con salmuera, se secaron sobre sulfato de aporaron- bajo presión reducida. El residuo s diante la cromatografía en columna para dar e seado (0.7 g, rendimiento al 67%).

NM (300 MHz, CDC13) d 2.93 (s, 3H) , 3.25 (m, , J= 7.8 Hz, 2H), 3.82-3.92 (m, 7H) , 4.08 (t, ), 5.31 (s, 2H), 7.29-7.56 (m, 5H) , 7.96 (d, ) , 8.25 (d, J= 2.1 Hz, 1H) emplo 58: Preparación de [3- (3-cloro-4-fluoro-fe opil] -amida de ácido 3-benciloxi-9- (3-metil-2 - - - - - - - - - - - 41-3.52 (t, J= 8.1 Hz, 2H) , 3.72-3.83 (m, 4H) I), 4.05-4.14 (t, J= 7.5 Hz, 2H) , 4.22-4.30 (d, ) , 5.15 (s, 2H), 7.16-7.60 (m, 8H) , 7.69-7.7 94-8.02 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 8.11-8.17 (d, J=2. 64-8.73 (m, 1H) emplo 59: Preparación de 3-Benciloxi-2- [5- uoro-bencil) -tiazol-2-il] -9- (3-metil-2-oxo-imida ) -7-morfolin-4-il-pirido [1 , 2-a] pirimidin-4-ona Se adaptó del ejemplo 9 utilizando el p emplo 58.

NMR (300 MHz, CDC13) d 2.93 (s, 3H) , 3.18-3.29 55-3.67 (t, J= 8.1 Hz, 2H) , 3.80-3.93 (br, 4H) - Una solución de 3-Benciloxi~2- [ 5- ( 3-clor ncil) -tiazol-2-il ] -9- ( 3-metil-2-oxo-imidazolidin rfolin-4-il-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona {50 ol) en ácido trifluoroacético (1 mi) se calentó rante 3 h. Luego se removió el ácido trifluoroa esión reducida y se adicionó MeOH (3 mi) . El sultante se recolectó por filtración y se lav ra dar el compuesto del titulo (40 mg, 93%) .

NMR (300 MHz, DMSO-d) d 2.80 (s, 3H) , 3.08-3,2 45-3.60 (t, J= 8.1 Hz, 2H) , 3.68-3.85 (br, 4H) , J= 8.1 Hz, 2H) , 4.33 (s, 2H) , 7.30-7.43 (m, rante la noche, después de lo cual se adicionó OH (5N, 80 mi) para ajustar el pH a aproximadame lidos resultantes se recolectaron por filt varon con agua y etanol sucesivamente, y luego vacuo para dar el compuesto del titulo (25 g, 94%) .

NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 6.80-8.40 (brs, : 4 Hz, 1H), 8.84 (d, J =2.4 Hz, 1H) .

(ESI") m/z 264 (M-l) emplo 62: Preparación de 3-Yodo-piridin-2 , 5 El producto del Ejemplo 225· (5.3 g, Cl2'2H20 (22.6 g, 100 mmol) se mezcló en EtOH ( zcla se calentó a reflujo durante 10 h, después mezcla se vació en agua (200 mi) y se extrajo Paraformaldehído (1 g, 33.3 mmol) se s 0H (30 mi) y se calentó a reflujo durante 2 h frió a temperatura ambiente. Luego se ad dopiridin-2 , 5-diamina (2 g, 8.5 mmol) a la mezcl guido por NaCNBH3 (4.7 g, 76 mmol) en porcione spués la placa de TLC indicó que la reacción se yoria del solvente se removió bajo presión re icionó agua y la mezcla se extrajo con acetato s capas orgánicas combinadas se lavaron con caron y se concentraron in vacuo. El residuo s diante la cromatografía en columna para dar e seado (0.8 g, rendimiento al 35%).

NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 2.72 (s, 6 H) , 5.32 (s, = = iáo p-toluensulfónico (10 mg, 0.52 mmol) , DAF {4 ol) se mezclaron en MeOH (0.5 mi). La mezcla °C durante 8 h, después de lo cual el solvente s hídrido acético (400 mg, 4 mmol) en piridina icionó. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 i enfriamiento a temperatura ambiente, la ncentró bajo presión reducida. El residuo res rificó mediante la cromatografía en columna p oducto deseado (20 mg, rendimiento al 12%) .

NMR (300 MHz, DMSO-d ) d 2.31 (s, 3H) , 3.03 (s, , 3H), 8.00 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 8.56 (d, J= 2.7 (ESI+) m/z 454 (M+23) emplo 65: Preparación de 7- (dimetilamino) -3-hidr oxo-4H-pirido [1 , 2-a] pirimidin-2-carboxilato de m O emplo 66: Preparación de éster metílico de nciloxi-7-dimetilamino-9-yodo-4-oxo-4H-pirido [1 , 2 ?-2-carboxilico compuesto del titulo se preparó todos descritos en el ejemplo 8.1-8.2 de la S tente Internacional No. PCT/AU2007/001980 por Av ilizando el producto del ejemplo 65.

NM (300 MHz, DMSO-d5) d 3.02 (s, 6H) , 3.84 (s, , 2H) , 7.28-7.48 (m, 5H) , 8.05 (d, J= 2.7 Hz, 1H 2.7 Hz, 1H) emplo 67 : Preparación de éster metílico de nciloxi-7-dimetilamino-9- (3-metil-2-oxo-imidazol oxo-4H-pirido [1 , 2-a]pirimidin-2-carboxilico , J= 2.7 Hz, 1H) , 7.99 (d, J= 2.9 Hz, 1H) (ESI+) m/z 474 (M+23) emplo 68: Preparación de [3- (4-fluoro-fenil) -2-o aida de ácido 3-benciloxi-7-dimetilamino-9- (3-m aidazolidin-l-il) -4-oxo-4H-pirido [1 , 2-a] pirimidin rboxilico Se adaptó del ejemplo 1 y 2 utilizando 1 ejemplo 67.

NMR (300 MHz, DMSO-d5) d 2.77 (s, 3H) , 3.01 (s, , J= 7.9 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H) , 4.10 (t, J= 1 24 <d, J-= 5.5 Hz, 2H) , 5.14 (s, 2H) , 7.14 (t, I), 7.24 (dd, J= 5.8, 9.1 Hz, 2H) , 7.28-7.40 (m, Se adaptó del ejemplo 9 utilizando el p emplo 68.

NMR (300 MHz, DMSO-d5) d 2.78 (s, 3H) , 3.00 (s, , J= 7.8 Hz, 2H), 4.12 (t, J= 8.1 Hz, 2H) , 4. 20 (s, 2H), G7.18 (t, J= 8.6 Hz, 2H) , 7.27-7.4 53-7.60 {m, 2H) , 7.84-7.96 (m, 3H) (ESI+) m/z 607 (M+23) emplo 70: Preparación de 7-Dimetilamino-2- [5 ncil) -tiazol-2-il] 3-hidroxi-9- (3-metil-2-oxo-imi il) -pirido [1 ,2-a]pirimidin-4-ona Se adaptó del .ejemplo 53 utilizando el ido [1 , 2-a] pirimidin- -ona Se adaptó del ejemplo 44 utilizando el p emplo 68.

NMR (300 MHz, CDC13) d 2.93 (s, 3H) , 3.05 (s, 6H 8.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H) , 4.48 {t, J= 8.0 Hz , 2H) , 6.86 (s, 1H), 6.97 (t, J= 8.9 Hz, 2H) , 7. ), 7.28-7.34 (m, 3H) , 7.35-7.43 (m, 2H) , 7.86 z, 1H) , 8.05 (d, J= 2.6 Hz, 1H) 3 (ESI+) m/z 568 ( +l) jemplo 72: Preparación de cloruro de 2-(7-(dimet Ldroxi-9- (3-metil-2-oxoimidazolidin-l-il) -4-oxo-4 L ,2-a]pirimidin-2-il) -5- (4-fluorobencil) -lH-imida 0 a gota de solución de HC1 (37%) . Los. sólidos res colectaron por filtración y se lavaron con aceta ra dar el compuesto del titulo (30 mg, 60%) .

NMR (300 MHz , DMSO-d6) 5 2.85 (s, 3H) , 2.99 (s, , J= 7.7 Hz, 2H), 4.06-4.19 (m, 4H) , 7.18 (t, ) , 7.40 (dd, J= 5.9, 8.4 Hz, 2H) , 7.49 (s, 1H) , 6 Hz, 1H) , 7.81 (d, J= 2.6 Hz, 1H) (ESI+) m/z 478 (U-CI~) emplo 73: Preparación de amida de ácido 3-benc til-2-oxo-imidazolidin-l-il) -7-morfolin-4-il~4-o rido [1 , 2-a]pirimidin-2-carboxilico Ester metílico de ácido 3-benciloxi-9- ), 7.69 (s, 1H), 7.81 (s, 1H) , 7.96 (d, J= 2. 16 (d, J= 2.2 Hz, 1H) emplo 74: Preparación de amida de ácido 3-benc til-2-oxo-imidazolidin-l-il) -7-morfolin-4-il-4-o rido [1 , 2-a] pirimidin-2-carbotioico El producto del Ejemplo 73 (239 mg, O. trahidrofurano anhidro (THF, 15 mi) se adicionó wesson (240 mg, 0.6 mmol) y la mezcla se calent rante 1 h. El solvente se removió bajo presió DS sólidos resultantes se lavaron con acetato 5 secaron in vacuo para dar el compuesto del titu )%), el cual se utilizó directamente en la siguie .5 mmol) en THF (20 mi) se adicionó diisopropi 5 mg, O.Smmol) y yoduro de metilo (140 mg, 1 zcla se agitó a 60°C durante 1.5h. A la mezcla adicionó agua fria, y se extrajo con acetato d pa orgánica se lavó con solución de carbonato d sodio saturado y se secó sobre sulfato de m ivente se evaporó ¦ bajo presión reducida pa oducto del titulo (190 mg, 74%).

NMR (300 MHz, CDC13) d 2.48 (s, 3H) , 2.97 (s, 3H , 4H), 3.60 (t, J= 7.8 Hz, 2H) , 3.82-3.91 (m, t, J= 7.8 Hz, 2H) , 5.42 (s, 2H) , 7.28-7.42 (m, .57 (m, 2H), 7.95 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 8.20 (d, i) · 3 (ESI+) m/z 509 (M+l) , 531 (M+23) jemplo 76: Preparación de 3-Benciloxi-2- [5-Luoro-bencil) -lH-imidazol-2-il] -9- (3-metil-2-oxo- ol) . La mezcla se calentó a 70°C durante 1.5 h. friamiento a la temperatura ambiente, la ncentró bajo presión reducida, se varió en agua trajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas secaron y se concentraron in vacuo para dar e i titulo (100 mg, 65%), el cual se utilizó dire siguiente etapa. emplo 77: Preparación de cloruro de 5- uorobencil) -2- (3-hidroxi-9- (3-metil-2-oxoimidazo ) -7-morfolino-4-oxo-4H-pirido [1 , 2-a] pirimidin-2-iidazol-3-io La solución del producto del Ejemplo , 2H), 4.17 (s, 2H), 7.32-7.41 (m, 2H) , 7.56 (s , J= 6.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 2.7 Hz, 1H) , 7.95 , 1H) .

(ESI") m/ 588 (M-l) emplo 78: Preparación de 3-Benciloxi-2- [5- (3 , ncil) -lH-imidazol-2-il] -9- (3-metil-2-oxo-imidazo ) -7-morfolin-4-il-pirido [1 , 2-a] pirimidin-4-ona Se adaptó del procedimiento del :ilizando el producto del ejemplo 75 y 5 l-amino-3- ( 3 , 4-difluorofenil ) propan-2-ona . E si .titulo se utilizó directamente en la :apa. ilizando el producto del ejemplo 78.

NMR (300 MHz, DMSO-d) d 2.83 (s, 3H) , , 4H), 3.57 (t, J= 7.2 Hz, 2H) , 3.7 ) , 4.15 (t, J= 6.8 Hz, 2H) , 4.18 (s, 44 (m, 2H), 7.49 (s, 1H) , 7.47-7.55 80 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J= ) - (ESI") m/z 572 (M-l) emplo 80: Preparación de éster metílico de nciloxi-7-morfolin-4-il-4-oxo-9- (2-oxo-pirrolidi rido [1 , 2-a] pirimidin-2-carboxilico adaptó del ejemplo 57 utilizando pi Se adaptó del ejemplo 1 y 2 utilizando l ejemplo 70.

NMR (300 MHz, CDC13) d 2.27-2.41 (m, 2H) , 2.69 , 2H), 3.18-3.31 (m, 4H) , 3.77 (s, 2H) 3.9 10-4.21 (t, J= 6.6 Hz, 2H) , 4.34 (d, J= 4. 34 (s, 2H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 2H) , 7.15-7.3 53-7.64 (m, 2H) , 7.69-7.76 (d, J= 2.7 Hz, 1H) I, 2H) (ESI") m/z 612 (M-l) emplo 82: Preparación de 3-Benciloxi-2- [5 ncil) -lH-imidazol-2-il] -7-morfolin-4-il-9- (2-oxo n-l-il) -pirido [1 , 2-a]pirimidin-4-ona 49 (m, 8H) , 7.80 (d, J= 2.7 Hz, 1H) , 8.26 (d, ) (ESI+) m/z 595 (M+ 1), 617 (M+23) emplo 83: Preparación de cloruro de 5-(4-fluor -hidroxi-7-morfolino-4-oxo-9- (2-oxopirrolidin-l-rido [1 , 2-a]pirimidin-2-il) -lH-imidazol-3-io Se adaptó del ejemplo 77 utilizando el 0 MHz, DMSO-d5) 52.10-2.25 (m, 2H) , 2.50 3.12-3.24 (m, 4H) , 3.70-3.83 (m, 4H) , 4.12 (s, 2H), 7.15 (t, J= 8.1Hz, 2H) , 2Hz, 2H), 7.48 (s, 1H) , 7.89 (d, J= 2.1 Hz, 1H Se adaptó del ejemplo 57 utilizando ox a .

NMR (300 MHz, CDC13) d 3.19-3.30 (m, , 7H) , 4.54 (m, 4H) , 5.32 (s, 2H) , 7.2 ), 7.93 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 8.28 (d, J ) (ESI+) m/z 481 (M+l), 503 (M+23) emplo 85: Preparación de [3- (4-fluoro-fe opil] -amida de ácido 3-benciloxi-7-morfolin-4--oxo-oxazolidin-3-il) -4H-pirido [1 , 2-a]pirimidin-rboxilico Se adaptó del ejemplo 1 y 2 utilizando -pirido [1 , 2-a]pirimidin-4-ona Se adaptó del ejemplo 76 utilizando el p emplo 85.

NMR (300 MHz, CDC13) d 3.18-3.33 (m, 4H) , 3. ) , 4.63-4.80 (m, 4H) , 5.40 (s, 2H) , 6.84-7.0 09-7.21 (m, 2H), 7.28-7.40 (m, 5H) , 7.94 (d, i), 8.25 {s, 1H) (ESI+) m/z 597 (M+ 1) emplo 87: Preparación de cloruro de 5- (4-fluor 3-hidroxi-7-morfolino-4-oxo-9- (2-oxooxazolidin-3-Lrido [1 , 2-a]pirimidin-2-il) -lH-imidazol-3-io O ) , 7.50 (s, 1H), 7.98-8.07 (m, 2H) (ESI+) m/z 507 (M-Cl") emplo 88 : Preparación de éster metílico benciloxi-9- (5-metil-l , l-dioxo-H6- [1,2,5] iadiaz ) -7-inorfolin-4-il-4-oxo-4H-pirido [1 , 2-a] pirimidi rboxilico Se adaptó del ejemplo 57 utilizando 1,1 metil- [1,2,5] -tiadiazolidina .

NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 2.75 (s, 3H) , 3.18-3. 56 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.73-3.87 (m, 7H) , 4.16 , 2H), 5.19 (s, 2H) , 7.31-7.49 (m, 5H) , 7.95 {d, ) , 8.16 {d, J= 2.0 Hz, 1H) + Se adaptó del. ejemplo 1 y 2 utilizando l ejemplo 88, NMR (300 MHz, D SO-d5) d 2.86 (s, 3H) , 3.18-3. 46 (t, J= 8.1 Hz, 2H) , 3.81-3.96 (m, 6H) , 4.23 , 2H), 5.16 (s, 2H), 6.93-7.31 (m, 10H) , 7.87 (s , 1H) emplo 90: Preparación de 3-Benciloxi-2- [5 ncil) -lH-imidazol-2-il] -9- (5-metil-l , l-dioxo-H6-adiazolidin-2-il) -7-morfolin-4-il-pirido [1 , 2-a]p a Se adaptó del ejemplo 76 utilizando el idazol-l-io Se adaptó del ejemplo 77 utilizando el p emplo 90.

NMR (300 MHz, DMSO) d 2.85 (s, 3H) , 3.10-3.2 55 (t, J= 7.2 Hz, 2H) , 3.71-3.84 (m, 4H) , 4. ), 7.18 (t, J= 8.7 Hz, 2H) , 7.35-7.44 (m, 2H) ) , 7.82 (df J= 2.8 Hz, 1H) , 7.99 (d, J= 2.7 Hz, (ESI+) m/z 556 ( -Cl") emplo 92 : Preparación de éster metílico de nciloxi-9- (metanosulfonil-metil-amino) -7-morfoli o-4H-pirido [1 , 2-a]pirimidin-2-carboxilico O ácido 3-benciloxi-9- (metanosulfonil- 4-il-4-oxo-4H-pirido [1 , 2-a] pirimidin- Se adaptó del ejemplo 1 y 2 utilizando i ejemplo 92.

NMR (300 MHz, CDC13) d 3.17-3.32 (m, 7H) , 3.4 77 (s, 2H) , 3.82-3.94 (t, J= 5.1 Hz, 4H) , 4.26- 5 Hz, 2H) , 5.38 (s, 2H) , 7.00-7.11 (t, J= 9 Hz, .38 (m, 5H), 7.49-7.60 (m, 2H) , 7.71-7.78 {d, i), 8.23-8.29 (d, J= 2.7 Hz, 1H) , 8.34-8.44 (m, 1 jemplo 94: Preparación de N-{3-Benciloxi-2- [5 =ncil) -lH-imidazol-2-il] -7-morfolin-4-il-4-oxo-4H L , 2-a]pirimidin-9-il} -N-metil-metanosulfonamida 4 Hz, 1H) (ESI+) m/z 619 (M+l) , 641 (M+23) emplo 95: Preparación de cloruro de 5-(4-fluor -hidroxi-9- (N-metilmetilsulfonamido) -7-morfolino rido [1 , 2-a] -pirimidin-2-il) -lH-imidazol-3-io Se adaptó del ejemplo 77 utilizando el j emplo 94.

". NMR (300 MHz , D SO-d5) d 3.11-3.27 (m, 7H) , 3. ,70-3.84 (m, 4H) , 4.14 (s, 2H) , 7.11-7.25 (m, 2H) •x, 3H), 7.92 (s, 1H), 8.06 (s, 1H) > (ESI+) m/z 529 (M-Cl") emplo 81.

NMR (300 MHz , CDC13) d 2.25-2.40 (m, 2H) , , J= 7.5 Hz, 2H), 3.18-3.32 (m, 4H) , , 6H) , 4.35 (t, J= 6 Hz, 2H) , 5.39 (s, 42 (m, 10H), 7.78 (d, J= 2.1 Hz, 1H) , 8.24 (d, ) (ESI+) m/z 612 ( + 1), 634 (M+23) emplo 97: Preparación de 2- [5- (4-Fluoro-bencil ] -3-hidroxi-7-morfolin-4-il-9- (2-oxo-pirrolidin-rido [1 , 2-a]pirimidin-4-ona Se adaptó del ejemplo 60 utilizando el p emplo 96.

Se adaptó del ejemplo 9 utilizando el p emplo 89.

NMR (300 Hz, DMSO-d) d 2.76 (s, 3H) , 3.12-3. .62 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.72-3.85 (p?, 4H) , 4. ¦i) , 5.23 (s, 2H) , 7.18 (t, J= 8.8 Hz, 2H) , 7. i), 7.51-7.61 (m, 2H) , 7.88-7.96 (m, 2H) , 8.13 2 , 1H) 3 (ESI+) m/z 663 (M+l) jemplo 99: Preparación de 2- [5- (4-Fluoro-bencil L] -3-hidroxi-9- (5-metil-l , l-dioxo-H6- [1,2,5] tiadi L) -7-morfolin-4-il-pirido [1, 2-a]pirimidin-4-ona 5, 8.7 Hz, 2H), 7.79 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 7.94 (s , J= 2.0 Hz, 1H), 11.46 (s, 1H) (ESI") m/z 571 ( -l) emplo 100: Preparación de 3-Benciloxi-2- [5 ncil) -tiazol-2-il] -9- (3-metil-2-oxo-imidazolidin rfolin-4-il-pirido [1 , 2-a]pirimidin-4-ona Se adaptó del ejemplo 1, 2 y 9 úti roducto del ejemplo 57.

. N R (300 MHz, CDC13) d 2.93 (s, 3H) , 3.18-3.2 .61 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 3.80-3.93 (m, 4H) , 4.1 43 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H) , 7.03 (t, í) , 7.12-7.35 (m, 5H) , 7.48-7.56 (m, 2H) , 7.83 (s Se adaptó del ejemplo 53 utilizando el p emplo 100.

NMR (300 Hz, CDC13) d 2.94 (s, 3H) , 3.15-3.2 57 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 3.80-3.93 (m, 4H) , 4. ) , 7.05 (t, J= 8.7 Hz, 2H) , 7.17-7.29 (m, 2H) ) , 7.71 (s, 1H), 8.20 (s, 1H) (ESI+) m/z 537 (M+l) , 559 (M+23) emplo 102: Preparación de 3-Benciloxi-2- [5 ncil) -tiazol-2-il] -7-morfolin-4-il-9- (2-oxo-oxaz ) -pirido [1 , 2-a] pirimidin-4-ona Se adaptó del ejemplo 9 utilizando el emplo 85.

Se adaptó del ejemplo 53 utilizando el p emplo 102.

NMR (300 MHz, CDC13) d 3.20 (t, J= 4.8 Hz, 4H) , 4 Hz, 4H), 4.22 (s, 2H) , 4.42 (t, J= 7.8 Hz, 2H 7.8 Hz, 2H) , 7.05 (t, J= 8.7 Hz, 2H) , 7.19-7. .66 (s, 1H), 7.70 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 8.23 (d, *) 3 (ESI+) m/z 524 (M+l), 546 (M+23) jemplo 104: Preparación de 3-Benciloxi-9- (1 , 3otiazolidin-2-il) -2- [5- (4-fluoro-bencil) -tiazol-:>rfolin-4-il-pirido [1 , 2-a]pirimidin-4-ona 2.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 2.3 Hz, 1H) (ESI+ ) m/z 648 (M+ 1) emplo 105: Preparación de 9- (1 , l-Dioxo-H6-isoti ) -2- [5- (4-fluoro-bencil) -tiazol-2-il] -3-hidroxi- il-pirido [1 , 2-a]pirimidin-4-ona Se adaptó del ejemplo 53 utilizando el implo 104.

[ NMR (300 MHz, D SO-cr) d 2.54-2.68 (m, 2H) , 2. -I), 3.69-3.78 (m, 4H) , 3.83-4.02 (m, 4H) , 4.1 .07-7.18 (m, 3H), 7.31 (dd, J= 5.9, 8.9 Hz, 2H) i) , 7.71 (d, J= 2.5 Hz, 1H) . 5 (ESI") m/z 556 (M-l) óxido de isotiazolidina .

NMR (300 MHz , CDC13) d 2.63-2.77 (m, 2H) , 3. ) , 3.60 (t, J= 7.3 Hz, 2H) , 3.77 (s, 2H) , 3. ) , 4.09 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 4.31 (d, J= 4.8 Hz , 2H) , 6.83 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 7.05 (d, J= 8. 15-7.25 (m, 2H) , 7.48 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 7.73 , 1H), 8.22 (d, J= 2.6 Hz, 1H) , 8.60 (t, J= 4.7 (ESI+) m/z 700 (M+l) emplo 107: Preparación de éster 2- [5- (3 , 4-diclo azol-2-il] -9- (1 , l-dioxo-H6-isotiazolidin-2-il) -7 il-4-oxo-4H-pirido [1 , 2-a] pirimidin-3-ilico de ác Ci ), 7.88 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 8.28 (d, J= 2.4 Hz, (ESI+) m/z 650 (M+l) emplo 108: Preparación de 2- [5- (3 , 4-Dicloro-benc il] -9- (1 , l-dioxo-H6-isotiazolidin-2-il) -3-hidrox rfolin-4-il-pirido [1 , 2-a]pirimidin-4-ona Se adaptó del ejemplo 172 de la 5 Patente Internacional co-pendiente presen alio del 2009 por Avexa Ltd intitulada "Imidazopy d uses thereof" utilizando el producto d )7.

NMR {300 MHz, DMSO-d6) 5 2.54-2.68 (m, 2H) , 2.

Se adaptó del ejemplo 1, 2, 44 y 45 ut oducto del ejemplo 57.

NMR (300 MHz, DMSO-d ) d: 7.98 (m, 1H) , 7.7 45 (s, 1H), 7.38 (m, 2H) , 7.16 (m, 2H) , ), 3.78 (m, 4H), 3.53 (m, 2H) , 3.16 (m, , 3H) .

(ESI") m/z 520 ( +l) EJEMPLOS BIOLÓGICOS emplo 3.1 tividad de los ejemplos seleccionados contra las n de envoltura del virus de leucemia murino anfo V) requerido para viriones de pseudotipo paces de entrar en¦ la célula objetivo. Los viru ilizando estas construcciones mediante t una linea celular productora tal como 293T una vuelta de infección solamente. Los tegración exitosos son directamente proporcion veles de expresión de luciferasa 48h desp fección.

Las variantes virales elegidas por lo ventores para los inhibidores de clasif itegración consisten de mutaciones dentro de la itegrasa viral conocida para conferir resiste amero de inhibidores de integración conocidos pu ¾ literatura. En particular, las variantes v atienen la mutación doble Q148H/G140S en la inte oscie. zimas mu antes : La integrasa de VIH se mutó dentro de ansportador (pGEM) que contiene la mayorí cuencias gag y pol de VIH-1 utilizando el sitio mutagénesis para generar las secuencias de in han publicado como que confieren resistenci hibidores de integrasa publicados. Estos incluy tán limitados a, mutaciones tales como Q148K. dificante de integrasa luego se sometió a la PCR un vector de expresión bacteriano. La i specificá de la(s) mutación (es) deseada (s) se c L análisis de secuencia. Las proteínas se exp rificaron y se utilizaron en ensayos de trans sbra. isayo de transferencia de hebra (ensayo de enzima igonucleótidos de secuencia LTR U5 recocidos di goxigenina (DIG; 5' -ACTGCTAGAGATTTTCCACACTGAC G-3') o biotina ( 5 ' -Bio-GACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAA ) de modo que cada sustrato tiene ya sea una o en hebras opuestas. Las reacciones se lle rante 1 hr a 37 °C. Los productos generados com una actividad de transferencia de hebra se un estreptavidina y se detectan utilizando el c sfatasa alcalina anti-DIG y el sustrato de p- sfato . bla 1 : Actividad de los ejemplos seleccion ntegrasas de tipo silvestre y mutante y VIH-s ++ indica el valor entre 0.0001 µ? y 0.1 µ? + indica el valor entre 0.1 µ? y 1 µ? - indica el valor entre 1 µ? y 10 µ? indica el valor mayor que 10 µ? mejoramiento de 2.5 veces en la actividad sobre Dmparativo 3 mejoramiento de 2 veces en la actividad sobre Dmparativo 3 Los compuestos de la presente invenc srfiles de actividad superior contra las integr atantes que los análogos de "amida" que no resente invención, Photinus pyralis) se clonó en la región nef d incipal de VIH para facilitar la lectura d s virus se generaron por la via de transfecció la cadena principal de DNA derivada de nto con un plásmido de expresión de glicop rus de estomatitis vesicular (VSV-G) en cél S sobrenandantes de cultivo que contiene v eudotipo de VSV-G se cosecharon 64h desp ansfección, se clarificaron por centrifugación p S restos de la célula, y se congelaron a -70° 0. rus de integrasa mutante: La integrasa de VIH se mutó dentro de u transporte (pGEM) que contiene la mayoría de l agr y pol de VIH-1 utilizando mutagénesis d Ltio para generar secuencias que son conocidas pa lvestre . (WT) en la cadena principal de DNA portador . todo de ensayo : Las células 293T se colocaron a 12000 vidad en placas de cultivo celular de 96 CellView (Invitrogen) 16h antes de 1 l compuesto. Los compuestos se preincu lulas durante 4h a 37°C antes de la a rus suficiente para generar aproximadame idades de luz de Luciferasa (como r el luminómetro Víctor Wallace) en ensayo reactivo Bright-GloMR (Promega) de ac s instrucciones del fabricante a 48h desp 50 >luM = + : No determinado Por toda esta especificación l omprende", o- variaciones tales como "se compre mprende", será entendido que implica la inclu emento establecido, número entero o etapa, ementos, números enteros o etapas, pero no la e alquier otro elemento, número entero o etapa, ementos, números enteros o etapas.

Todas las publicaciones mencionadas pecificación se incorporan en la presente por alquier discusión de los documentos, actas, spositivos, artículos o los similares que se h la presente especificación es solamente para e proporcionar un contexto para la presente inven a tomar como una admisión de que cualquiera scrita ampliamente. Las presentes modalidade nto, van a ser consideradas en todos los res ustrativas y no restrictivas.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula I o un de profármaco farmacéuticamente aceptable d racterizado porque: I es una porción aromática o heteroaromática de se sionada al anillo que contiene nitrógeno; Ri es 0-3 sustituyentes en donde: cada L está independientemente ausente o se del grupo que consiste de Z, alquileno de -CZ - -C =Z -al uileno de C - -CZ -al uileno de los átomos de carbono del anillo ciclo reemplazan con uno o más átomos de oxigeno; R3 y R4 son cada uno independientemente selecc grupo que consiste de hidrógeno, cicloalquil alquilo de Ci-i0/ Ci-i0NR5R6, - (CO) (CO) NR5R6; tomados junto con el nitrógeno unido forman heterociclico de 5-7 miembros que contiene de heteroátomos adicionales seleccionados de N, 0 donde S puede estar en el estado de oxidación S(0)2 y en donde el heterociclico es op sustituido en los átomos de carbono o nitrógen más sustituyentes seleccionados de halo, alqui C02-alquilo de C1-4, NR5R6; NR5R6-alquilo de Ci_4 donde uno de los átomos de carbono en heterociclico es opcionalmente un carbono de ca Rs y R6 son cada uno independientemente se del grupo que consiste de H al uilo de Ci cuando Ri es alquilarilo, el grupo arilo del s alquilarilo es opcionalmente sustituido sustituyente seleccionado de alquilo de Ci-io, de Ci-io, alquilo de C1-10- RR3R4 , alquilo de halo, NR3R4, alquilarilo, -O-alquilarilo, S02NR3 es un anillo saturado, parcialmente saturado 5 o 6 miembros que contiene entre 1 y 4 h dependientemente seleccionados del grupo que con y S; -R7 es 0-2 sustituyentes en donde: cada L2 está independientemente ausente o se del grupo que consiste de Z, alquileno de -CZ2-, -C (=Z ) -alquileno de C1-3, -CZ2-alquile -alquileno de Ci-3-C (=Z) -, -alquileno de C1-3-CZ cada Z es independientemente seleccionado de O, cada R7 es independientemente seleccionado del consiste de hidrógeno, alquilo de C1-10 en dond cada uno de Rs y Rs' es independientemente s del grupo que consiste de H y CH3, de preferenc es un anillo saturado, parcialmente saturado o 5 o 6 miembros que contiene entre 0 y 4 h dependientemente seleccionados del grupo que con y S; Rg es 0-3 sustituyentes en donde: cada L3 está independientemente ausente o se del grupo que consiste de Z, alquileno de -CZ2-, -C (=Z ) -alquileno de Ci_3, -CZ2-alquilen -alquileno de Ci-3-C(=Z)-, -alquileno de Ci-3-CZ cada Z es independientemente seleccionado de 0, cada R9 es independientemente seleccionado del consiste de hidrógeno, alquilo de C1-10 en dond de los átomos de carbono de la cadena alquilo reemplazar opcionalmente con átomos de oxigen de C - - RaR halo NR R heterociclilo h ? 3. Un compuesto de conformidad ivindicación 1 o la reivindicación 2, caracteri i es morfolino. . Un compuesto de conformidad con c a s reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porqu terociclo aromático de cinco miembros selecc upo que consiste de tiazol, oxazol, oxadiazol, iidazol, triazol y tetrazol. 5. Un com uesto de conformidad 8. Un compuesto de conformidad con cua s reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque L menos 2 sustituyentes en donde el primer L3-R9 e gundo L3-R9, L3 está ausente o se selecciona del nsiste de >C=0 y R9 se selecciona del grupo que io, NR3R4 y SO2NR3R4. 9. Un compuesto de conformidad con cua s reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque p NR3R4 es morfolino, una sulfonamida cíclica embros (tal como isotiazolidina) o un sulfonami seis miembros. 10. Un compuesto de conformidad con cua s reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque menos 2 sustituyentes en donde el primer L-Ri es gundo L-Ri, L está ausente o se selecciona del nsiste de >C=0 y Ri se selecciona del grupo que lo, NR3R4 SO2NR3R4. ivindicación 1, caracterizado porque se sele upo que consiste de: 5-Piuoro-2-í2- (3- hldroxí-7-morfoll 4-ii-4-oxo- H-pír [1, 2-a}pirimidin- 11) -tiazol-5-ilme N, N-dimetil- bencenosulfonamíd 2- [5- (4~Fluoro~2- metanosulfonil- bencil) -tiazol-2- 11} -3-hidroxi-7- morfolin-4-ii- piridod, 2-aj OÍrimidin-4-ona 5-Fiuoro-2- [2- (3- hidroxi-7-morfolin 4-Ü-4-OXO-4H- plrido{l, 2-a} pirimidin-2-il) - tiazol-S-ilmetii} - iv-metil-benzamida 14. Un método de tratamiento o profila fección viral en un sujeto, caracterizado porqu ministrar al sujeto una cantidad efectiva de un acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones rivado, sal o profármaco farmacéuticamente ace smo . 15. El uso de un compuesto de confo alquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o un de profármaco farmacéuticamente aceptable d racterizado porque es para la preparación de un ra el tratamiento o profilaxis de una infección 16. El método de conformidad con la rei o el uso de conformidad con la reivindi racterizado porque la infección viral es una i H O SIV. 17. El método o uso de conformida 55H/E92Q, la mutación doble F121Y/T124K o l ipie Q148K/G140A/E138A. 19. Una composición farmacéutica, ca rque comprende un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 13 y un portador, d cipiente farmacéuticamente aceptable.