KR20100049008A - 야누스 키나제 억제제 (Ｒ)-3-(4-(7Ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘-4-일)-1Ｈ-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴의 대사산물 - Google Patents

야누스 키나제 억제제 (Ｒ)-3-(4-(7Ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘-4-일)-1Ｈ-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴의 대사산물 Download PDF

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제임스 디. 로저스
아르기리오스 지. 아르바니티스
잭 궈언 스
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인사이트 코포레이션
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

본 발명은 야누스 키나제의 활성을 조절하고, 예를 들면, 면역 관련 질환, 피부 장애, 골수 증식성 장애, 암 및 기타 질환을 포함하는 야누스 키나제의 활성과 관련된 질환의 치료에 유용한 3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴의 활성 대사산물을 제공한다.

Description

야누스 키나제 억제제 (Ｒ)-3-(4-(7Ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘-4-일)-1Ｈ-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴의 대사산물{Metabolites of the Janus kinase inhibitor (R)-3-(4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile}
본 발명은 야누스 키나제의 활성을 조절하고, 예를 들면, 면역 관련 질환, 피부 장애, 골수 증식성 장애, 암 및 기타 질환을 포함하는 야누스 키나제의 활성과 관련된 질환의 치료에 유용한 (R)-3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴의 활성 대사산물을 제공한다.
단백질 키나제(PKs)는 그 중에서도 특히 세포 성장, 생존 및 분화, 기관 형성 및 형태발생, 혈관신생, 조직 복구 및 재생을 포함하는 다양하고 중요한 생물학적 과정을 조절하는 효소 그룹이다. 단백질 키나제는 단백질(또는 기질)의 인산화를 촉매하여 다양한 생물학적 환경에서 기질의 세포 활성을 조절함으로써 이의 생리학적 기능을 발휘한다. 정상 조직/기관에서의 기능 이외에, 많은 단백질 키나제는 또한 암을 포함하는 사람 질환의 숙주에서 보다 특수화된 역할을 수행한다. 단백질 키나제의 한 아집단(또한 암유발성 단백질 키나제로 언급됨)은, 조절곤란화된 경우, 종양 형성 및 성장을 야기할 수 있고, 추가로 종양 유지 및 진행에 기여할 수 있다[참조: Blume-Jensen P et al., Nature 2001, 411(6835): 355-365]. 지금까지 암유발성 단백질 키나제는 암 조사 및 약물 발달을 위한 단백질 표적의 가장 크고 가장 매력적인 그룹 중 하나이다.
야누스 키나제(JAK) 부류는 면역 반응과 관련된 세포의 증식 및 기능의 사이토킨-의존 조절에서 역할을 한다. 현재 4개의 공지된 포유동물의 JAK 부류 구성원이 존재한다: JAK1(또한 야누스 키나제-1로도 알려짐), JAK2(또한 야누스 키나제-2로도 알려짐), JAK3(또한 야누스 키나제, 백혈구; JAKL; L-JAK 및 야누스 키나제-3으로도 알려짐) 및 TYK2(또한 단백질-티로신 키나제 2로도 알려짐). JAK 단백질은 크기가 120 내지 140kDa 범위이고, 7개의 보존 JAK 상동(JH) 도메인을 포함하며, 이들 중 하나는 관능성 촉매 키나제 도메인이고, 또 다른 하나는 잠재적으로 조절 기능을 제공하고/거나 STATs를 위한 결합 부위로서 제공되는 슈도키나제 도메인이다[참조: Scott, Godshall et al., 2002, supra].
JAK 키나제의 수준에서 신호 전달을 차단하는 것은 사람 암에 대한 치료 개발을 약속한다. JAK 키나제의 억제는 또한 피부 면역 장애, 예를 들면, 건선 및 피부 감작을 겪고 있는 환자에서 치료학적 이득을 갖을 것이다. 따라서, 야누스 키나제 또는 관련 키나제의 억제제를 널리 찾을 수 있고, 몇몇 문헌은 효과적인 부류의 화합물을 보고한다. 예를 들면, 하기 도시된 (R)-3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴을 포함하는 특정한 JAK 억제제가 2006년 12월 12일자로 출원된 미국 특허 제11/637,545호에 보고된다.
Figure pct00001
따라서, 암 및 기타 질환을 치료하는 신규하고 보다 효과적인 약제의 개발을 위하여 키나제, 예를 들면, 야누스 키나제를 억제하는 신규하거나 개선된 제제가 계속적으로 요구된다. 본원에 기재된 대사산물, 조성물 및 방법은 이러한 요구 및 다른 목적에 관한 것이다.
발명의 요지
본 발명은 3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-(3-하이드록시사이클로펜틸)프로판니트릴;
3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-(2-하이드록시사이클로펜틸)프로판니트릴 및
3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-(3-옥소사이클로펜틸)프로판니트릴로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 제공한다.
본 발명은 추가로 하나 이상의 상기 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 실질적으로 분리된 형태로 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 JAK를 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염과 접촉시킴을 포함하는, JAK의 활성을 조절하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 환자에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여함을 포함하는, 환자에서 질환을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 치료법으로 사람 또는 동물 신체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 추가로 제공한다.
본 발명은 본원에 기재된 하나 이상의 질환을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 추가로 제공한다.
본 발명은 본원에 기재된 하나 이상의 질환을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염의 용도를 추가로 제공한다.
상세한 기술
본 발명은, 그 중에서도 특히, JAK 억제제 (R)-3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴의 활성 대사산물인 화합물을 제공한다. 이들 대사산물은 하나 이상의 JAK의 활성을 조절하고, 예를 들면, JAK 발현 또는 활성과 관련된 질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 대사산물은 하기 표 1에 지시한다. 구조는 모든 가능한 입체이성체를 포함함을 의도한다.
참조 명칭 구조
대사산물 1 3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-(3-하이드록시사이클로펜틸)프로판니트릴
Figure pct00002
대사산물 2 3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-(2-하이드록시사이클로펜틸)프로판니트릴
Figure pct00003
대사산물 3 3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-(3-옥소사이클로펜틸)프로판니트릴
Figure pct00004
본 발명의 대사산물은 JAK 억제제 (R)-3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴(화합물 1)의 약물동력학 및 독물동력학 연구로부터 수집된 랫트 또는 개 소변 샘플로부터 분리하였다. 표 2에 나타내고 실시예 A에 설명한 바와 같이, 대사산물은 활성 및 강력한 JAK 억제제이고, 화합물 1과 비교하여 사람 마이크로솜에서 뚜렷하게 높은 유리 분획 및 높은 대사 안정성과 관련된 유리한 성질을 갖는다. 당해 데이타는 본 발명의 대사산물이 바람직하게 사람에서 화합물 1 보다 긴 소실 반감기(elimination half-life)를 가질 수 있음을 제시한다.
일부 양태에서, 본 발명의 대사산물은 실질적으로 분리된다. "실질적으로 분리됨"은 화합물이 형성되거나 검출된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리됨을 의미한다. 부분적인 분리는, 예를 들면, 본 발명의 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 대사산물의 약 50중량% 이상, 약 60중량% 이상, 약 70중량% 이상, 약 80중량% 이상, 약 90중량% 이상, 약 95중량% 이상, 약 97중량% 이상 또는 약 99중량% 이상을 함유하는 조성물을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염"은 존재하는 산 또는 염기 잔기를 변환시킴으로써 모 화합물이 이들의 염 형태로 개질되는 공지된 화합물의 유도체를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기 산 염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법으로 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은, 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매, 또는 이 둘의 혼합물 중에서 적절한 염기 또는 산의 화학량론적 양과 반응시켜 제조할 수 있고, 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418] 및 문헌[참조: Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2(1977)]에서 찾을 수 있으며, 이들 각각은 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
구절 "약제학적으로 허용되는"은 타당한 의료적 판단의 범위에서 합리적인 이익/위험 비율에 적합하고, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제점 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 용량형을 의미하는 것으로 본원에서 사용된다.
대사산물은 비대칭이다(예를 들면, 하나 이상의 입체중심을 갖는다). 달리 지시되지 않는 한, 모든 입체이성체, 예를 들면, 에난티오머 및 부분입체이성체가 의도된다. 광학 활성 출발 물질로부터 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 라세미체 혼합물의 분할 또는 입체선택적 합성에 의한다.
본 발명의 화합물은 또한 대사산물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 원자수는 동일하지만, 질량수는 상이한 원자를 포함한다. 예를 들면, 수소의 동위원소는 3중수소 및 중수소를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "화합물"은 기재된 구조의 모든 입체이성체, 기하학적 이성체, 토오토머 및 동위원소를 포함함을 의미한다.
합성
본 발명의 화합물은, 이들의 염을 포함하여, 공지된 유기 합성 기술을 사용하여 제조될 수 있고, 다수의 가능한 임의의 합성 경로에 따라 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성 분야의 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들면, 용매의 어는 점 내지 끓는 점의 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 제공된 반응은 하나의 용매 또는 하나 이상의 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 특정한 반응 단계에 따라, 특정한 반응 단계에 적합한 용매는 숙련가에 의해 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학 그룹의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성 및 적절한 보호 그룹의 선택은 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호 그룹의 화학은, 예를 들면, 문헌[참조: T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York(1999)]에서 찾을 수 있고, 이는 본원에 전문이 참조로서 인용된다.
반응은 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링할 수 있다. 예를 들면, 생성물 형성은 분광법 수단, 예를 들면, 핵 자기 공명 분광법(예: 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광광도법(예: UV-가시광선) 또는 질량 분석법, 또는 크로마토그래피, 예를 들면, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박막 크로마토그래피로 모니터링할 수 있다.
본 발명의 화합물은 문헌에 공지된 다수의 예비 경로에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 합성 방법의 예는 하기 반응식에 제공된다.
반응식 1에서 나타낸 바와 같이, 시스 알코올(I)의 부분입체이성체 혼합물의 합성은 사이클로펜텐 카복실산(1)으로부터 출발한다. 사이클로펜텐 카복실산(1)을 이전에 기재된 방법[참조: Hodgson, David M.; Witherington, Jason; Moloney, Brian A., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry, 1994, 23, 3950]에 따라 브로모락톤화시켜 상응하는 브로모락톤(2)을 수득한다. 브로모락톤(2)을 탈할로겐화제, 예를 들면, (Me3Si)3SiH를 사용하여 탈브롬화시켜 화합물(3)을 수득한다. 락톤(3)을 환원제, 예를 들면, DIBAL-H를 사용하여 상응하는 헤미케탈로 환원시키고, 형성된 헤미케탈을 일리드(3a)로 직접적으로 처리하여 크로토니트릴 유도체(4)를 수득한다. 그 다음, 니트릴(4)을 염기, 예를 들면, DBU의 존재하에 피라졸(5)과 반응시켜 부분입체이성체 혼합물로서 화합물(6)을 수득하고, SEM 그룹을 제거한 다음 이를 알코올(I)로 전환시킨다. 당해 혼합물(I)의 개별적인 입체이성체를 키랄 크로마토그래피로 분리하여 에난티오머적으로 순수한 알코올을 수득한다(총 4개의 입체이성체)
반응식 1
Figure pct00005
반응식 2에 나타낸 바와 같이, 트랜스 알코올(II)의 합성은 알코올(6)의 부분입체이성체 혼합물로부터 출발한다. 알코올(6)의 부분입체이성체 혼합물을 미쓰노부(Mitsunobu) 조건하에 벤조산으로 처리하여 트랜스 벤조에이트(7)의 혼합물을 완전한 역전으로 수득한다. 벤조에이트(7)의 혼합물을 염기, 예를 들면, LiOH 처리로 가수분해하여 트랜스 알코올(8)의 혼합물을 수득한다. 그 다음, 알코올(8)의 SEM 그룹을 제거하여 트랜스 알코올(II)의 부분입체이성체 혼합물을 수득하고, 이를 키랄 크로마토그래피로 분리하여 개별적인 입체이성체를 수득한다(총 4개의 입체이성체).
반응식 2
Figure pct00006
케톤(III)의 합성을 반응식 3에 기재된다. 시스 알코올(6)의 혼합물을 스원(Swern) 조건하에 산화시켜 케톤(9)의 상응하는 혼합물을 수득한다. 케톤(9)의 SEM 그룹을 제거하여 케톤(III)의 혼합물을 수득하고, 이를 키랄 크로마토그래피로 분리하여 개별적인 입체이성체를 수득한다(총 4개의 입체이성체).
반응식 3
Figure pct00007

방법
본 발명의 화합물은 하나 이상의 야누스 키나제(JAK)의 활성을 조절할 수 있다. 용어 "조절"은 키나제의 JAK 부류의 하나 이상의 구성원의 활성을 증가시키거나 감소시킬 수 있는 능력을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 JAK를 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 조성물과 접촉시킴으로써 JAK를 조절하는 방법에서 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 JAK의 억제제로서 작용할 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 JAK의 활성을 자극하도록 작용할 수 있다. 추가의 양태에서, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 조절량을 투여함으로써 수용체의 조절이 필요한 개인에서 JAK의 활성을 조절하는데 사용될 수 있다.
화합물이 결합하고/거나 조절하는 JAK는 JAK 부류의 임의의 구성원을 포함한다. 일부 양태에서, JAK는 JAK1, JAK2, JAK3 또는 TYK2이다. 일부 양태에서, JAK는 JAK1 또는 JAK2이다. 일부 양태에서, JAK는 JAK2이다. 일부 양태에서, JAK는 JAK3이다.
본 발명의 화합물은 선택적일 수 있다. "선택적"이란 화합물이 하나 이상의 다른 JAK에 비해 각각 보다 큰 친화력 또는 효능으로 JAK에 결합하거나 이를 억제함을 의미한다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 JAK3 및/또는 TYK2 보다 JAK1 또는 JAK2의 선택적 억제제이다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 (예를 들면, JAK1, JAK3 및 TYK2 보다) JAK2의 선택적 억제제이다. 이론적으로 구속되기를 바라지 않고, JAK3의 억제제는 면역억제 효과를 야기할 수 있기 때문에, JAK3 보다 JAK2에 선택적이며, 암(예를 들면, 다발성 골수종)의 치료에 유용한 화합물은 면역억제 부작용이 거의 없이 추가의 장점을 제공할 수 있다. 선택성은 약 5배 이상, 10배 이상, 약 20배 이상, 약 50배 이상, 약 100배 이상, 약 200배 이상, 약 500배 이상 또는 약 1000배 이상일 수 있다. 선택성은 당해 분야에서 일상적인 방법으로 측정할 수 있다. 일부 양태에서, 선택성은 각각의 효소의 Km에서 시험될 수 있다. 일부 양태에서, JAK3 보다 JAK2에 대한 본 발명의 화합물의 선택성은 세포 ATP 농도에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료가 필요한 개인에게 치료학적 유효량 또는 용량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 투여함으로써 개인(예를 들면, 환자)에서 JAK 관련 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. JAK-관련 질환은 과발현 및/또는 비정상 활성 수준을 포함하는, JAK 발현 또는 활성과 직접적으로 또는 간접적으로 연결된 임의의 질환, 장애 또는 상태를 포함할 수 있다. JAK 관련 질환은 또한 JAK 활성을 조절함으로써 예방, 완화 또는 치료할 수 있는 임의의 질환, 장애 또는 상태를 포함할 수 있다.
JAK 관련 질환의 예는, 예를 들면, 장기 이식 거부(예를 들면, 동종이식 거부 및 이식편 대 숙주 질환)를 포함하는 면역계와 관련된 질환을 포함한다.
JAK 관련 질환의 추가의 예는 자가면역 질환, 예를 들면, 다발성 경화증, 류마티즘성 관절염, 연소자성 관절염, I형 당뇨병, 낭창, 건선, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 중증 근무력증, 면역글로불린 신증, 자가면역 갑상선 장애 등을 포함한다. 일부 양태에서, 자가면역 질환은 자가면역 수포성 피부 장애, 예를 들면, 심상성 천포창(PV) 또는 수포성 천포창(BP)이다.
JAK 관련 질환의 추가의 예는 알레르기 질환, 예를 들면, 천식, 음식 알레르기, 아토피성 피부염 및 비염을 포함한다. JAK 관련 질환의 추가의 예는 바이러스성 질환, 예를 들면, 엡스타인 바 바이러스(EBV), B형 간염, C형 간염, HIV, HTLV 1, 수두 대상 포진 바이러스(VZV) 및 인간 유두종 바이러스(HPV)를 포함한다.
JAK 관련 질환 또는 상태의 추가의 예는 피부 장애, 예를 들면, 건선(예를 들면, 심상성 건선), 아토피성 피부염, 피부 발진, 피부 자극, 피부 감작(예를 들면, 접촉 피부염 또는 알레르기성 접촉 피부염)을 포함한다. 예를 들면, 일부 약제를 포함하는 특정한 성분은 국소적으로 적용하는 경우 피부 감작을 유발할 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 JAK 억제제를 원치않는 감작을 유발하는 제제와 함께 공투여하거나 순차적으로 투여하는 경우 원치않는 감작 또는 피부염을 치료하는데 도움이 될 수 있다. 일부 양태에서, 피부 장애는 본 발명의 하나 이상의 JAK 억제제의 국소적 투여에 의해 치료된다.
추가의 양태에서, JAK 관련 질환은 고형 종양(예를 들면, 전립선암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교아종, 카포시육종, 캐슬만병, 흑생종 등), 혈액암(예를 들면, 림프종, 백혈병, 예를 들면, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(AML) 또는 다발성 골수종) 및 피부암, 예를 들면, 피부 T-세포 림프종(CTCL) 및 피부 B-세포 림프종으로 특성규명되는 것들을 포함하는 암이다. 피부 T-세포 림프종의 예는 세자리 증후군 및 균상 식육종을 포함한다.
JAK 관련 질환은 돌연변이 JAK2의 발현으로 특성규명되는 것들, 예를 들면, 슈도키나제 도메인에 하나 이상의 변이를 갖는 것들(예를 들면, JAK2V617F)을 추가로 포함할 수 있다.
JAK 관련 질환은 골수증식성 장애(MPD), 예를 들면, 진성적혈구 증가증(PV), 본태성 혈소판증가증(ET), 골수양화생 골수섬유증(MMM), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단구성 백혈병(CMML), 과호산구 증후군(HES), 전신적 비만 세포 병(SMCD) 등을 추가로 포함할 수 있다.
추가로 JAK 관련 질환은 염증 및 염증성 질환을 포함한다. 염증성 질환의 예는 눈의 염증성 질환(예, 홍채염, 포도막염, 공막염, 결막염 또는 관련 질환), 호흡기의 염증성 질환(예를 들면, 코 및 부비동을 포함하는 상부 호흡기, 예를 들면, 비염 또는 부비동염, 또는 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환 등을 포함하는 하부 호흡기), 염증성 근병증, 예를 들면, 심근염, 및 기타 염증성 질환을 포함한다. 본 발명의 화합물로 치료가능한 기타 염증성 질환은 전신성 염증 반응 증후군(SIRS) 및 패혈성 쇼크를 포함한다.
본원에 기재된 JAK 억제제는 추가로 허혈 재관류 손상 또는 염증성 허혈 사건에 관한 질환 또는 상태, 예를 들면, 뇌졸중 또는 심장 마비를 치료하는데 사용할 수 있다. 본원에 기재된 JAK 억제제는 추가로, 예를 들면, 암을 야기하거나 암과 관련된 거식증, 악액질 또는 피로를 치료하는데 사용할 수 있다. 본원에 기재된 JAK 억제제는 추가로 재협착, 경피증 또는 섬유증을 치료하는데 사용할 수 있다. 본원에 기재된 JAK 억제제는 추가로 저산소증 또는 성상교세포증과 관련된 상태, 예를 들면, 당뇨병성 망막증, 암, 또는 신경퇴행을 치료하는데 사용할 수 있다[예를 들면, 참조: Dudley, A.C. et al., Biochem. J. 2005, 390(Pt 2):427-36 and Sriram, K. et al., J. Biol. Chem. 2004, 279(19): 19936-47. Epub 2004 Mar 2].
본원에 기재된 JAK 억제제는, 예를 들면, 양성 전립선 비대 또는 양성 전립선 증식으로 인한 통풍 및 증가된 전립선 크기를 치료하는데 사용할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "접촉시킴"은 시험관 내 또는 생체 내 시스템에 지시된 부분을 함께 두는 것을 의미한다. 예를 들면, JAK를 본 발명의 화합물과 "접촉시킴"은 본 발명의 화합물을 개인 또는 환자, 예를 들면, JAK를 가진 사람에게 투여함 뿐만 아니라, 예를 들면, JAK를 함유하는 세포 또는 정제된 제조물을 함유하는 샘플에 본 발명의 화합물을 도입함을 포함한다.
본원에서 사용되는, 교환하여 사용할 수 있는 용어 "개인" 또는 "환자"는 포유동물, 바람직하게는 마우스, 랫트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류를 포함하는 임의의 동물을 의미하고, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본원에서 사용되는 구절 "치료학적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 조직, 시스템, 동물, 개인 또는 사람에서 추구하는 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료함" 또는 "치료"는 (1) 질환의 예방, 예를 들면, 질환, 상태 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질환의 병리 또는 징후를 겪거나 나타내지 않은 개인에서 질환, 상태 또는 장애의 예방; (2) 질환의 억제, 예를 들면, 질환의 병리 또는 징후를 겪거나 나타내는 개인에서 질환, 상태 또는 장애의 억제 및 (3) 질환의 완화, 예를 들면, 질환, 상태 또는 장애의 병리 또는 징후를 겪거나 나타내는 개인에서 질환, 상태 또는 장애의 완화(즉, 병리 및/또는 징후의 역행), 예를 들면, 질환의 중증도 감소 중 하나 이상을 의미한다.
병용 요법
하나 이상의 추가의 약제학적 제제, 예를 들면, 화학요법제, 소염제, 스테로이드, 면역억제제 뿐만 아니라 Bcr-Abl, Flt-3, RAF 및 FAK 키나제 억제제, 예를 들면, 제WO 2006/056399호에 기재된 것들 또는 기타 제제는 JAK 관련 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위하여 본 발명의 화합물과 병용하여 사용될 수 있다. 하나 이상의 추가의 약제학적 제제는 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
화학요법제의 예는 프로테오좀 억제제(예를 들면, 보르테조밉), 탈리도미드, 레블리미드 및 DNA-손상제, 예를 들면, 멜팔란, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 에토포시드, 카르무스틴 등을 포함한다.
스테로이드의 예는 코르티코스테로이드, 예를 들면, 덱사메타손 또는 프레드니손을 포함한다.
Bcr-Abl 억제제의 예는 미국 특허 제5,521,184호, 제WO 04/005281호, 제EP2005/009967호, 제EP2005/010408호 및 미국 특허 제60/578,491호에 기재된 속 및 종의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한다.
적합한 Flt-3 억제제의 예는 제WO 03/037347호, 제WO 03/099771호 및 제WO 04/046120호에 기재된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
적합한 RAF 억제제의 예는 제WO 00/09495호 및 제WO 05/028444호에 기재된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
적합한 FAK 억제제의 예는 제WO 04/080980호, 제WO 04/056786호, 제WO 03/024967호, 제WO 01/064655호, 제WO 00/053595호 및 제WO 01/014402호에 기재된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 대사산물은 특히, 이마티닙 또는 기타 키나제 억제제에 내성이 있는 환자를 치료하기 위하여, 이마티닙을 포함하는 하나 이상의 기타 키나제 억제제와 병용하여 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 JAK 억제제는 암, 예를 들면, 다발성 골수종의 치료에서 화학요법제와 병용하여 사용될 수 있으며, 이의 독성 효과의 악화 없이, 화학요법제 단독에 대한 반응과 비교하여 치료 반응을 개선시킬 수 있다. 예를 들면, 다발성 골수종의 치료에 사용되는 추가의 약제학적 제제의 예는, 제한없이, 멜팔란, 멜팔란과 프레드니손[MP], 독소루비신, 덱사메타손 및 벨카드(보르테조밉)을 포함할 수 있다. 추가로 다발성 골수종의 치료에 사용되는 추가의 제제는 Bcr-Abl, Flt-3, RAF 및 FAK 키나제 억제제를 포함한다. 추가적인 또는 상승적인 효과는 본 발명의 JAK 억제제와 추가의 제제를 병용한 결과로서 바람직하다. 게다가, 덱사메타손과 같은 제제에 대한 다발성 골수종 세포의 내성은 본 발명의 JAK 억제제를 사용한 치료에서 가역적일 수 있다. 제제는 본 발명의 화합물과 단일 또는 연속 용량형으로 병용될 수 있거나, 제제는 분리된 용량형으로서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 양태에서, 덱사메타손과 같은 코르티코스테로이드는 환자에게 하나 이상의 JAK 억제제와 병용하여 투여되고, 여기서 덱사메타손은 연속적임과 반대로 간헐적으로 투여된다.
일부 추가의 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 JAK 억제제와 기타 치료제의 병용물은 골수 이식 또는 줄기 세포 이식 전, 동안 및/또는 후에 투여될 수 있다.
약제학적 제형 및 용량형
약제로서 사용하는 경우, 본 발명의 화합물은 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약제학 분야에 잘 알려진 방식으로 제조될 수 있으며, 국소 또는 전신 치료가 바람직한지 여부 및 치료되는 부위에 따라 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여는 국소(경피, 표피, 눈, 및 비강내, 질 및 직장 전달을 포함하는 점막을 포함), 폐(예를 들면, 분말 또는 뉴블라이저를 포함하는 에어로졸의 흡입 또는 통기; 기관내 또는 비강내에 의해), 경구 또는 비경구일 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내, 근육내 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들면, 협막내 또는 뇌실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼루스 투여의 형태일 수 있거나, 예를 들면, 연속적인 재관류 펌프에 의할 수 있다. 국소 투여를 위한 약제학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 젤, 드롭제, 좌제, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상적인 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 유성 베이스, 증점제 등이 필요하거나 목적될 수 있다. 피복된 콘돔, 장갑 등이 유용할 수 있다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 상기 본 발명의 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체(부형제)와 배합하여 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물의 제조에서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 예를 들면, 캡슐, 샤셰제, 종이 또는 기타 용기의 형태로 이러한 담체 내에 싸여진다. 부형제가 희석제로서 제공되는 경우, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 산제, 로젠지, 사셰제, 카셰제, 엘릭서제, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고체 또는 액체 매질로서), 연고, 예를 들면, 활성 화합물 10중량%를 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐제, 좌제, 살균 주사 용액 및 살균 포장된 분말 형태일 수 있다.
제형 제조에서, 활성 화합물은 분쇄되어 기타 성분과 배합하기 전 적절한 입자 크기를 제공할 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 이는 200메쉬 미만의 입자 크기로 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기는 분쇄에 의해 조절되어 제형에 실질적으로 균일한 분산을 제공하고, 예를 들면, 약 40메쉬이다.
본 발명의 화합물은 공지된 분쇄 과정, 예를 들면, 습윤 분쇄를 사용하여 분쇄되어 정제 형성 및 기타 제형 유형에 적절한 입자 크기를 수득할 수 있다. 본 발명의 화합물의 미분된(나노입자의) 제조물은 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들면, 국제특허 공개공보 제WO 2002/000196호에 공지된 과정으로 제조할 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아라비아 고무, 인산칼슘, 알지네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제형은 윤활제, 예를 들면, 탈크, 스테아르산마그네슘 및 광유; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제, 예를 들면, 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 환자에게 투여한 후 활성 성분의 신속한, 지속된 또는 지연된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
조성물은 단위 용량형으로 제형화될 수 있고, 각각의 용량은 활성 성분 약 5 내지 약 1000mg(1g), 보다 일반적으로 약 100 내지 약 500mg을 함유한다. 용어 "단위 용량형"은 사람 대상 및 기타 동물에 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 관련하여, 목적하는 치료학적 효과를 제조하도록 계산된 활성 물질의 미리측정된 양을 함유한다.
활성 화합물은 넓은 용량 범위에서 효과적일 수 있고, 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실질적으로 투여되는 화합물의 양은 치료되는 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물; 개별적인 환자의 연령, 체중 및 반응; 환자의 징후의 중증도 등을 포함하는 관련 상황에 따라 전문의에 의해 일반적으로 결정될 것임이 이해될 것이다.
고체 조성물, 예를 들면, 정제의 제조를 위하여, 주요 활성 성분은 약제학적 부형제와 혼합되어 본 발명의 화합물의 균일한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이들 예비제형 조성물이 균일한 경우, 활성 성분은 전형적으로 조성물 전체에 고르게 분산되어 조성물이 동일하게 효과적인 단위 용량형, 예를 들면, 정제, 환제 및 캡슐제로 용이하게 세분될 수 있다. 그 다음, 당해 고체 예비제형은 예를 들면, 본 발명의 활성 성분 약 0.1 내지 약 1000mg을 함유하는 상기 기재된 유형의 단위 용량형으로 세분된다.
본 발명의 정제 또는 환제는 피복되거나 달리 합성되어 연장된 작용의 장점을 제공하는 용량형을 제공할 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 용량 및 외부 용량 구성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자를 감싸고 있는 형태일 수 있다. 두 구성분은 위에서의 분해에 내성을 제공하고 내부 구성분이 십이지장으로 그대로 통과하거나 방출이 지연될 수 있도록 하는 장용성 피막에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질을 이러한 장용성 피막 또는 피복물에 사용될 수 있고, 이러한 물질은 다수의 중합체성 산 및 중합체성 산과 물질, 예를 들면, 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트와의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 조성물이 경구적으로 투여되거나 주사에 의해 도입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합하게 맛 첨가된 시럽, 수성 또는 유성 현탁액 및 식용 오일, 예를 들면, 목화씨유, 참깨유, 코코넛유 또는 땅콩유로 착향 에멀젼 뿐만 아니라 엘릭서제 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다.
흡입 또는 통기를 위한 조성물은 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 이의 혼합물 형태의 용액 및 현탁액을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 일부 양태에서, 조성물은 국소적 또는 전신적 효과를 위하여 경구 또는 비강 호흡기 경로에 의해 투여된다. 조성물은 불활성 기체를 사용하여 뉴블라이징될 수 있다. 뉴블라이징된 용액은 뉴블라이징 장치로부터 직접적으로 호흡되거나, 뉴블라이징 장치는 안면 마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 경구적으로 또는 비강내로 투여될 수 있다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여의 목적, 예를 들면, 예방 또는 치료, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 다양할 것이다. 치료학적 적용에서, 조성물은 이미 질환을 겪고 있는 환자에게 질환 및 이의 합병증을 치료하거나 이의 징후를 적어도 부분적으로 정지시키는데 효과적인 양으로 투여할 수 있다. 유효 용량은 치료되는 질환 상태 뿐만 아니라 인자, 예를 들면, 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 일반적인 상태 등에 따라 참여한 임상의의 판단에 따라 좌우될 수 있다.
환자에게 투여되는 조성물은 상기 기재된 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 살균 기술에 의해 살균될 수 있거나 살균 여과될 수 있다. 수용액은 그대로 사용되도록 포장되거나, 동결건조될 수 있고, 동결건조된 제조물은 투여 전에 살균 수성 담체와 배합될 수 있다. 화합물 제조물의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 상기 특정한 부형제, 담체 또는 안정화제의 사용은 약제학적 염의 형성을 야기할 것임이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물의 치료학적 용량은, 예를 들면, 치료가 수행되는 특정한 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방 의사의 판단에 따라 다양할 수 있다. 약제학적 조성물에서 본 발명의 화합물의 비율 및 농도는 용량, 화학적 특징(예를 들면, 소수성) 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자에 따라 다양하게 좌우될 것이다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위하여 화합물 약 0.1 내지 약 10%(w/v)를 함유하는 수성 생리학적 완충 용액으로 제공될 수 있다. 일부 전형적인 용량 범위는 약 1㎍/kg 내지 약 1g/kg체중/일이다. 일부 양태에서, 용량 범위는 약 0.01mg/kg 내지 약 100mg/kg/체중/일이다. 용량은 이와 같이 질환 또는 장애의 진행 유형 및 정도, 특정한 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 부형제의 제형 및 이의 투여 경로와 같은 이러한 변수에 따라 좌우된다. 효과적인 용량은 시험관 내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 용량-반응 곡선으로부터 외삽법에 의해 추정될 수 있다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 추가의 약제학적 제제, 예를 들면, 화학요법제, 스테로이드, 소염제 화합물 또는 면역 억제제를 추가로 포함할 수 있고, 이의 예는 상기 열거된다.
표지된 화합물 및 검정 방법
본 발명의 또 다른 측면은 사람을 포함하는 조직 샘플에서 JAK를 국부화하고 정량하고 표지된 화합물의 결합 억제에 의해 JAK 리간드를 확인하기 위하여, 화상 기술 뿐만 아니라 시험관 내 및 생체 내 둘 다에서 검정으로 유용할 수 있는 표지된(방사성표지, 형광표지 등) 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 이러한 표지된 화합물을 함유하는 JAK 검정을 포함한다.
본 발명은 동위원소-표지된 본 발명의 화합물을 추가로 포함한다. "동위원소적으로" 또는 "방사성-표지된" 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 전형적으로 확인된(즉, 자연적으로 발생된) 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 교체되거나 치환된 본 발명의 화합물을 의미한다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 적합한 방사성핵종은, 이로써 제한되지는 않지만, 2H(또한 중수소로 D로도 쓰여짐), 3H(또한 3중수소로 T로도 쓰여짐), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함한다. 본 발명의 방사성표지된 화합물에 도입되는 방사성핵종은 방사성표지된 화합물의 특정한 적용에 따라 좌우될 것이다. 예를 들면, 시험관 내 메탈로프로테아제 표지 및 경쟁 검정에 있어서, 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 35S가 도입된 화합물일 일반적으로 가장 유용할 것이다. 방사성-화상 적용에 있어서, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br 또는 77Br이 일반적으로 가장 유용할 것이다.
"방사성표지된" 또는 "표지된 화합물"은 하나 이상의 방사성핵종이 도입된 화합물로 이해된다. 일부 양태에서 방사성핵종은 3H, 14C, 125I, 35S 및 82Br로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 본 발명의 화합물로 방사성동위원소를 도입하는 합성 방법을 추가로 포함할 수 있다. 유기 화합물로 방사성동위원소를 도입하는 합성 방법은 당해 분야에 잘 공지되어 있고, 당해 분야의 숙련가는 본 발명의 화합물에 적용가능한 방법을 용이하게 인식할 것이다.
표지된 본 발명의 화합물은 화합물을 확인/평가하는 스크리닝 검정에서 사용될 수 있다. 예를 들면, 표지된, 신규하게 합성되거나 확인된 화합물(즉, 시험 화합물)은 표지의 추적을 통해 JAK와 접촉시 이의 농도 변화를 모니터링함으로써 JAK를 결합하는 이의 능력을 평가할 수 있다. 예를 들면, 시험 화합물(표지된)은 JAK에 결합되는 것으로 알려진 또 다른 화합물(즉, 표준 화합물)의 결합을 감소시키는 이의 능력으로 평가될 수 있다. 따라서, JAK에 결합하기 위해 표준 화합물과 경쟁하는 시험 화합물의 능력은 이의 결합 친화력과 직접적으로 관련이 있다. 반대로, 일부 다른 스크리닝 검정에서, 표준 화합물은 표지되고 시험 화합물은 비표지된다. 따라서, 표준 화합물과 시험 화합물 사이의 경쟁을 평가하기 위하여 표지된 표준 화합물의 농도를 모니터링하고, 이에 따라 시험 화합물의 상대적인 결합 친화력을 확인한다.
키트
본 발명은 또한, 예를 들면, JAK 관련 질환 또는 장애, 예를 들면, 암의 치료 또는 예방에 유용한, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 키트를 포함한다. 이러한 키트는, 목적하는 경우, 당해 분야의 숙련가에게 용이하게 명백한, 하나 이상의 다양한 통상적인 약제학적 키트 구성분, 예를 들면, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 갖는 용기, 추가의 용기 등을 포함할 수 있다. 삽입물 또는 라벨로서 투여되는 구성분의 양, 투여 지침 및 또는 구성분의 혼합 지침을 지시하는 설명서가 또한 키트에 포함될 수 있다.
본 발명은 특정한 예의 방식으로 보다 상세하게 기재될 것이다. 하기 실시예는 설명의 목적으로 제공되고, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한함이 의도되지 않는다. 당해 분야의 숙련가는 필수적으로 동일한 결과를 수득하는, 변경되거나 개질될 수 있는 중요하지 않은 다양한 변수를 용이하게 인식할 것이다.
본 발명에서 제공되는 JAK 억제제 (R)-3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴의 활성 대사산물인 화합물은 하나 이상의 JAK의 활성을 조절하고, 예를 들면, JAK 발현 또는 활성과 관련된 질환의 치료에 유용하다.
실시예 1:
3-[(1S,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 및 3-[(1R,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴
Figure pct00008
단계 1: 6-브로모-2-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-온
Figure pct00009
0℃에서 브로모트리메틸실란(3.1㎖, 0.023mol)을 환저 플라스크 내의 클로로포름(38.0㎖) 중의 디메틸 설폭사이드(1.6㎖, 0.023mol) 용액에 적가하였다. 수득된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로포름(12㎖) 중의 사이클로펜트-3-엔-1-카복실산(2.00g, 0.0178mol) 용액을 15분 동안 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음, N,N-디이소프로필에틸아민(4.0㎖, 0.023mol)을 가하고, 수득된 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 10분 후, 혼합물을 가열하여 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 스트립핑(stripping)하였다. 잔여물을 30% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 4.88(brs, 1H), 4.34(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.66(m, 1H), 2.31(m, 1H), 1.93(m, 1H), 1.83(m, 1H).
단계 2: 2-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-온
Figure pct00010
트리스(트리메틸실릴)실란(4.7㎖, 15mmol)을 환저 플라스크 내의 톨루엔(100㎖) 중의 6-브로모-2-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-온(1.96g, 10.3mmol) 및 2,2'-아조-비스-이소부티로니트릴(0.2g, 1mmol) 용액에 적가하고, 수득된 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발로 농축시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NH4Cl로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 스트립핑하였다. 잔여물을 용리액으로서 25% EtOAc/헥산 이어서 33% EtOAc/헥산으로 구배되는 100% 헥산을 사용하여 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 4.93(m, 1H), 2.91(m, 1H), 2.19(m, 1H), 1.60-1.99(m, 5H).
단계 3: (2E)- 및 (2Z)-3-[(1S,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸]아크릴로니트릴 및 (2E)- 및 (2Z)-3-[(1R,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸]아크릴로니트릴
Figure pct00011
-78℃에서 톨루엔(8.0㎖) 중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 1.00M를 환저 플라스크 내의 메틸렌 클로라이드(20㎖) 중의 2-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-온(600mg, 5mmol) 용액에 적가하였다. 수득된 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 로쉘 염 용액으로 처리하였다. 15분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 배합된 유기 추출물을 물, 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 스트립핑하였다. 조악한 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
환저 플라스크 내의 톨루엔(12㎖) 중의 조악한 2-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-올(400mg, 4mmol) 및 (트리페닐포스포라닐리덴)아세토니트릴(1.2g, 3.8mmol) 용액을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 40% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 라세미체 생성물을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 6.78(dd, 1H), 5.30(d, 1H), 5.20(m, 1H), 2.67(m, 1H), 2.20(m, 1H), 1.40-1.90(m, 6H).
단계 4: 3-[(1S,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸]-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 및 3-[(1R,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸]-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴
Figure pct00012
1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.54㎖, 3.6mmol)을 환저 플라스크 내의 아세토니트릴(5㎖) 중의 (2E)- 및 (2Z)-3-[(1S,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸]아크릴로니트릴 및 (2E)- 및 (2Z)-3-[(1R,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸]아크릴로니트릴(0.250g, 1.82mmol) 및 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.57g, 1.8mmol)의 혼합물의 용액에 가하였다. 수득된 혼합물을 25℃에서 2일 동안 교반하고, 이 때 LCMS 분석은 출발 물질의 약 80%가 소비되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 1:1 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.90(d, 1H), 8.39(m, 2H), 7.46(m, 1H), 6.86(m 1H), 5.73(s, 2H), 4.52(m, 2H), 3.59(m, 2H), 3.2(m, 1H), 3.02(m, 1H), 2.78(m, 1H), 2.3(m, 1H), 1.30-1.90(m, 6H), 0.99(m, 2H), 0.08(s, 9H). LC/MS: 453(M+H)+.
단계 5: 3-[(1S,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 및 3-[(1R,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴
리튬 테트라플루오로보레이트(0.176g, 1.88mmol)를 바이알에서 아세토니트릴(1.5㎖) 및 물(0.135㎖) 중의 3-[(1S,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸]-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 및 3-[(1R,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸]-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(85.0mg, 0.188mmol)의 용액에 가하였다. 수득된 혼합물을 85℃에서 26시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각한 다음, 에틸렌디아민(63㎕, 0.94mmol)을 가하고, 수득된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 예비 LC로 정제하여 트리플루오로아세트산 염으로서 생성물을 수득하였다. 이를 메탄올에 용해시키고, 앰버리스트(Amberlyst) 26을 가하였다. 수득된 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 키랄 크로마토그래피로 정제하여 4개의 주요 피크 및 4개의 비주요 피크를 수득하였다(컬럼: 키랄팩(ChiralPak) IA, 4.6 x 250mm, 5미크론 입자. 이동 상: 헥산 중의 30% 에탄올. 유속: 0.8㎖/분-분석; 컬럼: 키랄팩 IA, 20 x 250mm, 5미크론 입자. 이동 상: 헥산 중의 30% 에탄올. 유속: 12㎖/분-예비)
비주요 피크는 매우 이동성이고, 메탄올 중에 정치시켜 상응하는 알코올로 개열되는 트리플루오로아세테이트 에스테르 때문이었다.
주요 피크 1[체류 시간: 18.56분]: 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.66(brs, 1H), 8.64(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.51(m, 1H), 6.97(m, 1H), 4.57(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.16(m, 2H), 2.65(m, 1H), 1.64-2.00(m, 5H), 1.28(m, 1H). LC/MS: 323(M+H)+.
주요 피크 2[체류 시간: 25.88분]: 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.66(brs, 1H), 8.64(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.50(m, 1H), 6.96(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.30(m, 1H), 3.18(m, 2H), 2.61(m, 1H), 2.23(m, 1H), 1.40-1.80(m, 5H). LC/MS: 323(M+H)+.
주요 피크 3[체류 시간: 39.84분]: 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.66(brs, 1H), 8.64(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.50(m, 1H), 6.96(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.30(m, 1H), 3.18(m, 2H), 2.61(m, 1H), 2.23(m, 1H), 1.40-1.80(m, 5H). LC/MS: 323(M+H)+.
주요 피크 4[체류 시간: 51.48분]: 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.66(brs, 1H), 8.64(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.51(m, 1H), 6.97(m, 1H), 4.57(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.16(m, 2H), 2.65(m, 1H), 1.64-2.00(m, 5H), 1.28(m, 1H). LC/MS: 323(M+H)+.
실시예 2:
3-[(1S,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 트리플루오로아세트산 염 및 3-[(1R,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00013
단계 1: (1S,3S)-3-{2-시아노-1-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}사이클로펜틸 벤조에이트 및 (1R,3R)-3-{2-시아노-1-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}사이클로펜틸 벤조에이트
0℃에서 디이소프로필 아조디카복실레이트(0.38㎖, 1.9mmol)를 환저 플라스크 내의 테트라하이드로푸란(5.3㎖) 중의 3-[(1S,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸]-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 및 3-[(1R,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸]-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(0.51g, 1.9mmol)의 용액에 가하였다. 수득된 혼합물을 10분 동안 교반하고, 벤조산(0.24g, 1.9mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이 때 TLC 분석은 출발 물질이 없음을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3, 물, 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 스트립핑하였다. 잔여물을 20% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.91(d, 1H), 8.39(m, 2H), 8.08(m, 2H), 7.75(m, 1H), 7.61(m, 1H), 7.48(m, 2H), 7.46(m, 1H), 6.87(m 1H), 5.74(s, 2H), 5.40-5.50(m, 1H), 4.40(m, 1H), 3.60(m, 2H), 3.25(m, 1H), 3.07(m, 1H), 2.27(m, 2H), 1.30-1.90(m, 6H), 0.99(m, 2H), 0.08(s, 9H). LC/MS: 557(M+H)+.
단계 2: 3-[(1S,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸]-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 및 3-[(1R,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸]-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴
수산화리튬(22.7mg, 0.000948mol)을 환저 플라스크 내의 1,4-디옥산(10.0㎖, 0.128mol), 메탄올(4.0㎖, 0.099mol) 및 물(4.0㎖, 0.22mol)의 혼합물에 용해된 (1S,3S)-3-{2-시아노-1-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}사이클로펜틸 벤조에이트 및 (1R,3R)-3-{2-시아노-1-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}사이클로펜틸 벤조에이트(440mg, 0.00079mol) 용액에 가하였다. 수득된 혼합물을 20시간 동안 교반하고, 이 때 LCMS 분석은 출발 물질이 없음을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 포화 NaHCO3, 물, 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 스트립핑하였다. 잔여물을 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. LC/MS: 453(M+H)+.
단계 3: 3-[(1S,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 트리플루오로아세트산 염 및 3-[(1R,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 트리플루오로아세트산 염
3-[(1S,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸]-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 및 3-[(1R,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸]-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴의 혼합물을 실시예 1, 단계 5에 기재된 동일한 상태하에 탈보호화시켰다. 혼합물을 키랄 LC를 사용하여 분리하고, LC로 추가로 정제하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 이성체를 수득하였다(컬럼: 키랄팩 IA, 4.6 x 250mm, 5미크론 입자. 이동 상: 헥산 중의 30% 에탄올. 유속: 0.8㎖/분-분석; 컬럼: 키랄팩 IA, 20 x 250mm, 5미크론 입자. 이동 상: 헥산 중의 30% 에탄올. 유속: 12㎖/분-예비).
Pk1[체류 시간: 16.98분]: 1H(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.11(brs, 1H), 8.07(brs, 1H), 7.70(s, 1H), 7.03(d, 1H), 6.46(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.43(m, 1H), 2.20(m, 2H), 2.08(m, 1H), 1.29(m, 1H), 1.20(m, 1H), 0.60-0.90(m, 4H). LC/MS: 323(M+H)+.
Pk2[체류 시간: 18.68분]: 1H(500 MHz, CD3OD): δ 8.91(s, 1H), 8.087(s, 1H), 8.51(s, 1H), 7.84(d, 1H), 7.28(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.34(m, 1H), 3.20(m, 2H), 2.91(m, 1H), 1.92(m, 2H), 1.60(m, 3H), 1.35(m, 1H). LC/MS: 323(M+H)+.
Pk3 및 Pk4는 함께 용리되었다(23.13분).
실시예 3:
3-[(1S)-3-옥소사이클로펜틸]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 트리플루오로아세테이트 염 및 3-[(1R)-3-옥소사이클로펜틸]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00014
단계 1: 3-[(1S)-3-옥소사이클로펜틸]-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 및 3-[(1R)-3-옥소사이클로펜틸]-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴
-78℃에서 디메틸 설폭사이드(0.340㎖, 4.79mmol)를 환저 플라스크 내의 메틸렌 클로라이드(25㎖) 중의 옥살릴 클로라이드(0.20㎖, 2.4mmol) 용액에 가하였다. 수득된 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드(17㎖) 중의 3-[(1S,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸]-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 및 3-[(1R,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸]-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴(0.84g, 1.8mmol) 용액을 적가하였다. 수득된 혼합물을 -78℃에서 60분 동안 교반하고, 트리에틸아민(0.722㎖, 5.18mmol)을 가하였다. -78℃에서 60분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 스트립핑하였다. 잔여물을 40% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.91(m, 1H), 8.40(d, 1H), 8.38(s, 1H), 7.47(m, 1H), 6.85(t, 1H), 5.74(s, 2H), 4.51(m, 1H), 3.60(t, 2H), 3.00-3.30(m, 3H), 1.50-2.70(m, 6H), 0.98(t, 2H), 0.00(s, 9H). LC/MS: 451(M+H)+.
단계 2: 3-[(1S)-3-옥소사이클로펜틸]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 트리플루오로아세테이트 염 및 3-[(1R)-3-옥소사이클로펜틸]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 트리플루오로아세트산 염
3-[(1S)-3-옥소사이클로펜틸]-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 및 3-[(1R)-3-옥소사이클로펜틸]-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴의 혼합물을 실시예 1, 단계 5와 유사한 조건하에 탈보호화시켜 키랄 크로마토그래피로 분리된 2개의 부분입체이성체 케톤을 수득하고, LC로 정제하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 부분입체이성체 및 에난티오머를 수득하였다(컬럼: 키랄팩 IA, 4.6 x 250mm, 5미크론 입자. 이동 상: 헥산 중의 30% 에탄올. 유속: 0.8㎖/분-분석; 컬럼: 키랄팩 IA, 20 x 250mm, 5미크론 입자. 이동 상: 헥산 중의 30% 에탄올. 유속: 12㎖/분-예비).
Pk1[체류 시간: 11.82분].
Pk2[체류 시간: 13.94분]: 1H(500 MHz, CDCl3): δ 10.07(brs, 1H), 8.79(brs, 1H), 8.27(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.32(d, 1H), 6.71(m, 1H), 4.40(m, 1H), 3.12(m, 1H), 2.97(m, 2H), 2.00-2.32(m, 5H), 1.61(m, 1H). LC/MS: 321(M+H)+.
Pk3[체류 시간: 17.61분]: 1H(500 MHz, CDCl3): δ 10.70(brs, 1H), 8.83(brs, 1H), 8.34(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.35(d, 1H), 6.73(m, 1H), 4.37(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.90(m, 2H), 2.51(m, 1H), 2.27(m, 1H), 2.15(m, 1H), 1.91(m, 1H), 1.84(m, 1H), 1.60(m, 1H). LC/MS: 321(M+H)+.
Pk4 [체류 시간: 20.31분].
실시예 A
Figure pct00015
약물동력학 및 독물동력학 연구와 관련하여 화합물 1의 투여 후 랫트 또는 개의 소변으로부터 대사산물 1, 2 및 3을 분리하였다. 대사산물 1, 2 및 3의 활성 데이타를 유리 분획 및 고유 청소율 데이타와 함께 모 화합물인 화합물 1과 비교하였다. JAK 활성 검정, 유리 분획 검정 및 고유 청소율 검정을 하기 기재한다. 데이타 점은 대사산물 1, 2 및 3의 일부 개별적인 입체이성체에 대해 수득하였고, 상기 제공된 숫자 범위는 시험된 모든 입체 이성체에 대해 수득된 가장 높은 값과 가장 낮은 값을 반영한다. 표 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 대사산물은 화합물 1과 같이 JAK1, JAK2 및 JAK3의 강력한 억제제이다. 그러나, 대사산물에 대해 수득된 유리 분획은 예상외로 화합물 1 보다 높고, 고유 청소율은 바람직하게 화합물 1 보다 낮다.
시험관 내 JAK 키나제 검정
본원의 화합물을 문헌[참조: Park et al., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104]에 기재된 시험관 내 검정에 따라 JAK 표적의 억제 활성에 대해 시험하였다. N-말단 His 태그를 가진 사람 JAK1(a.a. 837-1142), JAK2(a.a. 828-1132) 및 JAK3(a.a. 781-1124)의 촉매 도메인을 곤충 세포에서 배큘로바이러스를 사용하여 발현시키고, 정제하였다. JAK1, JAK2 또는 JAK3의 촉매 활성을 비오티닐화된 펩타이드의 인산화를 측정함으로써 검정하였다. 인산화된 펩타이드를 동종 시간 분해 형광법(HTRF)으로 검출하였다. 화합물의 IC50을 100mM NaCl, 5mM DTT 및 0.1mg/mL(0.01%) BSA를 함유하는 50mM 트리스(pH 7.8) 버퍼 중에 효소, ATP 및 500nM 펩타이드를 함유하는 반응에서 각각의 키나제에 대해 측정하였다. 반응에서 ATP 농도는 JAK1에 대해 90μM이고, JAK2에 대해 30μM이고, JAK3에 대해 3μM이다. 반응을 실온에서 1시간 동안 수행한 다음, 검정 버퍼(Perkin Elmer, Boston, MA) 중의 45mM EDTA, 300nM SA-APC, 6nM Eu-Py20 20㎕로 정지시켰다. 유로퓸 표지된 항체에 대한 결합이 40분 동안 발생하고, HTRF 신호를 퓨젼 플레이트 리더(Fusion plate reader; Perkin Elmer, Boston, MA) 상에서 측정하였다. 상기 언급된 임의의 JAK 표적에 대해 10μM 이하의 IC50을 갖는 화합물을 활성으로 간주하였다.
유리 분획 검정
시험 화합물의 단백질 결합을 하버드 장치(Harvard Apparatus; Holliston, MA)로부터의 디아놈 시스템(Dianorm system)을 사용하여 평형 투석으로 측정하였다. 투석은 37℃에서 2시간 동안 사람 혈청에서 수행하였다. 대사산물을 3μM로 배양하고, 화합물 1을 3μM 및 10μM로 배양하였다. 혈청 및 투석-후 버퍼 중 화합물 농도를 LC/MS/MS 분석으로 측정하였다. 유리 분획은 버퍼 대 혈청 농도의 비율로서 정의한다.
고유 청소율 검정
고유 청소율은 37℃에서 1mM NADPH의 존재하에 사람 혼합된 성별 간 마이크로솜(0.5mg/㎖ 단백질) 중에서 시험 화합물 1μM을 배양함으로써 측정하였다. 시험 화합물의 사라짐을 0, 5, 10, 20 및 30분에 LC/MS로 모니터링하였다. 화합물 농도에서 감소 기울기를 문헌에 보고된 표준 방법을 사용하여 사람 고유 청소율을 계산하는데 사용하였다.
본원에 기재된 것들을 이외에, 본 발명의 다양한 변형은 상기 기재로부터 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구항에 포함됨이 의도된다. 본 명세서에 기재된 각각의 참조 문헌은 전문이 본원에 참조로서 인용된다.

Claims (53)

  1. 3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-(3-하이드록시사이클로펜틸)프로판니트릴;
    3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-(2-하이드록시사이클로펜틸)프로판니트릴 및
    3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-(3-옥소사이클로펜틸)프로판니트릴로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
  2. 제1항에 있어서, 실질적으로 분리된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
  3. 제1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 경구 투여에 적합한 조성물.
  5. JAK를 제1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염과 접촉시킴을 포함하는, JAK의 활성을 조절하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 조절이 억제인 방법.
  7. 환자에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여함을 포함하는, 환자에서 JAK 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 질환이 동종이식 거부 및 이식편 대 숙주 질환인 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 질환이 자가면역 질환인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 자가면역 질환이 피부 장애, 다발성 경화증, 류마티즘성 관절염, 연소자성 관절염, I형 당뇨병, 낭창, 염증성 장 질환, 크론병, 중증 근무력증, 면역글로불린 신증, 심근염 또는 자가면역 갑상선 장애인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 자가면역 질환이 수포성 피부 장애인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 수포성 피부 장애가 심상성 천포창(PV) 또는 수포성 천포창(BP)인 방법.
  13. 제7항에 있어서, 상기 질환이 피부 장애인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 피부 장애가 아토피성 피부염, 건선, 피부 감작, 피부 자극, 피부 발진, 접촉 피부염 또는 알레르기성 접촉 감작인 방법.
  15. 제7항에 있어서, 상기 질환이 바이러스성 질환인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 바이러스성 질환이 엡스타인 바 바이러스(EBV), B형 간염, C형 간염, HIV, HTLV 1, 수두 대상 포진 바이러스(VZV) 또는 인간 유두종 바이러스(HPV)인 방법.
  17. 제7항에 있어서, 상기 질환이 암인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 암이 고형 종양인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 암이 전립선암, 신장암, 간암, 유방암, 폐암, 갑상선암, 카포시육종, 캐슬만병 또는 췌장암인 방법.
  20. 제18항에 있어서, 상기 암이 전립선암인 방법.
  21. 제17항에 있어서, 상기 암이 혈액암인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 암이 림프종, 백혈병 또는 다발성 골수종인 방법.
  23. 제17항에 있어서, 상기 암이 피부암인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 피부암이 피부 T-세포 림프종 및 피부 B-세포 림프종인 방법.
  25. 제21항에 있어서, 상기 암이 다발성 골수종인 방법.
  26. 제7항에 있어서, 상기 질환이 돌연변이 JAK2로 특성규명되는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 돌연변이 JAK2의 하나 이상의 변이가 상기 JAK2의 슈도키나제 도메인에 존재하는 방법.
  28. 제7항에 있어서, 상기 질환이 골수증식성 장애인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 골수증식성 장애(MPD)가 진성적혈구 증가증(PV), 본태성 혈소판증가증(ET), 골수양화생 골수섬유증(MMM), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단구성 백혈병(CMML), 과호산구 증후군(HES) 또는 전신적 비만 세포 병(SMCD)인 방법.
  30. 제7항에 있어서, 상기 질환이 염증성 질환인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 질환이 눈의 염증성 질환인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 질환이 홍채염, 포도막염, 공막염 또는 결막염인 방법.
  33. 제30항에 있어서, 상기 질환이 호흡기의 염증성 질환인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 염증성 질환이 상부 호흡기와 관계가 있는 방법.
  35. 제33항에 있어서, 상기 염증성 질환이 하부 호흡기와 관계가 있는 방법.
  36. 제7항에 있어서, 상기 염증성 질환이 염증성 근병증인 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 염증성 질환이 심근염인 방법.
  38. 제7항에 있어서, 상기 질환이 허혈 재관류이거나 허혈성 사건과 관계가 있는 방법.
  39. 제7항에 있어서, 상기 질환이 암을 야기하거나 암과 관련된 거식증 또는 악액질인 방법.
  40. 제7항에 있어서, 상기 질환이 암을 야기하거나 암과 관련된 피로인 방법.
  41. 환자에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여함을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법.
  42. 환자에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여함을 포함하는, 환자에서 류마티즘성 관절염을 치료하는 방법.
  43. 환자에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여함을 포함하는, 환자에서 전립선암을 치료하는 방법.
  44. 환자에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여함을 포함하는, 환자에서 건선을 치료하는 방법.
  45. 환자에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여함을 포함하는, 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 방법.
  46. 환자에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여함을 포함하는, 환자에서 골수양화생 골수섬유증(MMM)을 치료하는 방법.
  47. 환자에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여함을 포함하는, 환자에서 진성적혈구 증가증(PV)을 치료하는 방법.
  48. 환자에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여함을 포함하는, 환자에서 본태성 혈소판증가증(ET)을 치료하는 방법.
  49. 환자에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여함을 포함하는, 환자에서 균상 식육종을 치료하는 방법.
  50. 환자에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여함을 포함하는, 환자에서 혈액암을 치료하는 방법.
  51. 환자에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여함을 포함하는, 환자에서 만성 골수성 백혈병(CML)을 치료하는 방법.
  52. 환자에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여함을 포함하는, 환자에서 급성 림프구성 백혈병(ALL)을 치료하는 방법.
  53. 환자에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여함을 포함하는, 환자에서 만성 골수단구성 백혈병(CMML)을 치료하는 방법.
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