KR20100040869A - 나트륨 글루코스 공-전달체 2 억제제의 제조에 유용한 방법 및 화합물 - Google Patents

나트륨 글루코스 공-전달체 2 억제제의 제조에 유용한 방법 및 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 나트륨 글루코스 공-전달체 2 억제제의 합성 방법 뿐만 아니라 이에 유용한 화합물을 개시한다. 특정 억제제는 하기 화학식 I의 화합물이다.
<화학식 I>
Figure pct00068

Description

나트륨 글루코스 공-전달체 2 억제제의 제조에 유용한 방법 및 화합물 {METHODS AND COMPOUNDS USEFUL FOR THE PREPARATION OF SODIUM GLUCOSE CO-TRANSPORTER 2 INHIBITORS}
본 출원은, 그 전문이 본원에 참조로 포함된 미국 가출원 제60/952,122호 (2008년 7월 26일 출원)에 대한 우선권을 주장한다.
본 발명은 나트륨 글루코스 공-전달체 2의 억제제의 제조 방법에 관한 것이다.
나트륨 글루코스 공-전달체 2 (SGLT2)는 글루코스를 신장 여과액으로부터 재흡수하고, 소변 내 글루코스의 손실을 방지하는 전달체이다. SGLT2의 경쟁적 억제제는 글루코스의 신장 배출을 야기하기 때문에, 당뇨병과 같은 질환과 관련된 고혈당 수준을 정상화하는데 사용될 수 있다. 문헌 [Handlon, A.L., Expert Opin. Ther. Patents 15(11):1531-1540 (2005)].
당뇨병을 치료하는데 사용될 수 있는 신규 약물에 대한 조사에서, 다수의 SGLT2 억제제가 개시되었다. 예를 들어, 문헌 [Handlon, 상기 참조]; 미국 특허 제6,515,117호; 미국 특허 출원 공개 제US 2006/0035841호 및 동 제US 2004/0138439호 참조. 1종 이상의 억제제가 제2형 당뇨병을 위한 치료제로서 임상 개발 중이다. 예를 들어, 문헌 [Komoroski, B., et al., "Dapagliflozin (BMS-512148), a Selective Inhibitor of the Sodium-Glucose Uptake Transporter 2 (SGLT2), Reduces Fasting Serum Glucose and Glucose Excursion in Type 2 Diabetes Mellitus Patients Over 14 Days" American Diabetes Assn. 67th Scientific Sessions, Abstract 0188-OR (2007)] 참조.
본 발명은 SGLT2의 특정 억제제의 제조 방법 및 이에 유용한 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식 II의 화합물을 적합한 조건 하에서 염기와 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 (이의 치환기는 본원에 정의됨) 및 이의 염의 제조 방법을 포함한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
<화학식 II>
Figure pct00002
또한, 본 발명은 SGLT2 억제제의 제조에 유용한 다양한 중간체 (화학식 I의 화합물 포함)를 포함한다.
본 발명의 특정 측면은 첨부된 도면을 참조로 하여 이해될 수 있다.
도 1은 (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 결정질 고체 형태의 X-선 회절 패턴이다. 스펙트럼은 리가쿠 미니플렉스(Rigaku MiniFlex) 회절분석기 (Cu (1.54060 Å) 방사선)를 사용하여 수득하였다.
도 2는 (4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)((3aS,5R,6S,6aS)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)메탄온의 결정질 고체 형태의 X-선 회절 패턴이다. 스펙트럼은 리가쿠 미니플렉스 회절분석기 (Cu (1.54060 Å) 방사선)를 사용하여 수득하였다.
도 3은 ((3aS,5R,6S,6aS)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)(모르폴리노)메탄온의 결정질 고체 형태의 X-선 회절 패턴이다. 스펙트럼은 리가쿠 미니플렉스 회절분석기 (Cu (1.54060 Å) 방사선)를 사용하여 수득하였다.
도 4는 1-클로로-2-(4-에톡시벤질)-4-요오도벤젠의 결정질 고체 형태의 X-선 회절 패턴이다. 스펙트럼은 리가쿠 미니플렉스 회절분석기 (Cu (1.54060 Å) 방사선)를 사용하여 수득하였다.
나트륨 글루코스 공-전달체 2 (SGLT2)를 억제하는 신규 화합물이 최근에 개시되었다. 미국 가출원 제60/848,156호 (2006년 9월 29일 출원) 및 동 제60/905,714호 (2007년 3월 8일 출원) 참조. 본 발명은 부분적으로 상기 화합물의 신규 제조 방법에 대한 발견을 기초로 한다. 본 발명의 특정 방법은 화합물의 대규모 제조를 가능하게 한다.
정의
달리 언급하지 않는 한, 용어 "알케닐"은 2개 내지 20개 (예를 들어, 2개 내지 10개 또는 2개 내지 6개)의 탄소 원자를 가지며 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄, 분지형 및/또는 고리형 탄화수소를 의미한다. 대표적인 알케닐 잔기로는 비닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐, 3-옥테닐, 1-노네닐, 2-노네닐, 3-노네닐, 1-데세닐, 2-데세닐 및 3-데세닐이 포함된다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "알콕시"는 -O-알킬 기를 의미한다. 알콕시 기의 예로는 -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH3, -O(CH2)4CH3, 및 -O(CH2)5CH3이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "알킬"은 1개 내지 20개 (예를 들어, 1개 내지 10개 또는 1개 내지 4개)의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지형 및/또는 고리형 ("시클로알킬") 탄화수소를 의미한다. 1개 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬 잔기는 "저급 알킬"로 언급된다. 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 시클로알킬 잔기는 단일고리 또는 다중고리일 수 있고, 그 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 아다만틸이 포함된다. 추가 예의 알킬 잔기는 선형, 분지형 및/또는 고리형 부분 (예를 들어, 1-에틸-4-메틸-시클로헥실)을 갖는다. 용어 "알킬"은 포화 탄화수소 뿐만 아니라 알케닐 및 알키닐 잔기도 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "알킬아릴" 또는 "알킬-아릴"은 아릴 잔기에 결합된 알킬 잔기를 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "알킬헤테로아릴" 또는 "알킬-헤테로아릴"은 헤테로아릴 잔기에 결합된 알킬 잔기를 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "알킬헤테로사이클" 또는 "알킬-헤테로사이클"은 헤테로사이클 잔기에 결합된 알킬 잔기를 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "알키닐"은 2개 내지 20개 (예를 들어, 2개 내지 20개 또는 2개 내지 6개)의 탄소 원자를 가지며 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄, 분지형 또는 고리형 탄화수소를 의미한다. 대표적인 알키닐 잔기로는 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐, 2-헵티닐, 6-헵티닐, 1-옥티닐, 2-옥티닐, 7-옥티닐, 1-노니닐, 2-노니닐, 8-노니닐, 1-데시닐, 2-데시닐 및 9-데시닐이 포함된다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "아릴"은 탄소 및 수소 원자로 구성되는 방향족 고리, 또는 방향족 또는 부분적으로 방향족인 고리계를 의미한다. 아릴 잔기는 함께 결합하거나 융합된 다중 고리를 포함할 수 있다. 아릴 잔기의 예로는 안트라세닐, 아줄레닐, 비페닐, 플루오레닐, 인단, 인데닐, 나프틸, 페난트레닐, 페닐, 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌, 및 톨릴이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "아릴알킬" 또는 "아릴-알킬"은 알킬 잔기에 결합된 아릴 잔기를 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "할로겐" 및 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "헤테로알킬"은 1개 이상의 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S)로 치환된 알킬 잔기 (예를 들어, 선형, 분지형 또는 고리형)를 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 1개 이상의 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S)로 치환된 아릴 잔기를 의미한다. 예로는 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조퀴나졸리닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 및 트리아지닐이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴-알킬"은 알킬 잔기에 결합된 헤테로아릴 잔기를 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "헤테로사이클"은 탄소, 수소 및 1개 이상의 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S)로 구성되는 방향족, 부분적 방향족 또는 비-방향족 단일고리(계) 또는 다중고리(계)를 의미한다. 헤테로사이클은 함께 결합하거나 융합된 다중 (즉, 2개 이상의) 고리를 포함할 수 있다. 헤테로사이클은 헤테로아릴을 포함한다. 예로는 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 시놀리닐, 푸라닐, 히단토이닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 및 발레로락타밀이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "헤테로사이클알킬" 또는 "헤테로사이클-알킬"은 알킬 잔기에 결합된 헤테로사이클 잔기를 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "헤테로시클로알킬"은 비-방향족 헤테로사이클을 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "헤테로시클로알킬알킬" 또는 "헤테로시클로알킬-알킬"은 알킬 잔기에 결합된 헤테로시클로알킬 잔기를 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "제약상 허용되는 염"은 제약상 허용되는 비-독성 산 또는 염기 (무기 산 및 염기, 및 유기 산 및 염기 포함)로부터 제조되는 염을 의미한다. 적합한 제약상 허용되는 염기 부가염으로는 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속 염, 또는 리신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기 염이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 적합한 비-독성 산으로는 무기 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 무스산, 질산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 황산, 타르타르산, 및 p-톨루엔술폰산이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 특정 비-독성 산은 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 및 메탄술폰산을 포함한다. 따라서, 특정 염의 예는 히드로클로라이드 및 메실레이트 염을 포함한다. 다른 것들은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990)] 및 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1995)] 참조.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "입체이성질체 혼합물"은 라세미 혼합물 뿐만 아니라 입체이성질체적으로 풍부한 혼합물 (예를 들어, R/S = 30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 및 70/30)을 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "입체이성질체적으로 순수한"은 화합물의 한 입체이성질체를 포함하며 그 화합물의 다른 입체이성질체는 실질적으로 갖지 않는 조성물을 의미한다. 예를 들어, 1개의 입체중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 실질적으로 그 화합물의 반대 입체이성질체를 갖지 않을 것이다. 2개의 입체중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 실질적으로 그 화합물의 다른 부분입체이성질체를 갖지 않을 것이다. 입체이성질체적으로 순수한 전형적인 화합물은 화합물의 한 입체이성질체 약 80 중량％ 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체 약 20 중량％ 미만, 화합물의 한 입체이성질체 약 90 중량％ 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체 약 10 중량％ 미만, 화합물의 한 입체이성질체 약 95 중량％ 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체 약 5 중량％ 미만, 화합물의 한 입체이성질체 약 97 중량％ 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체 약 3 중량％ 미만, 또는 화합물의 한 입체이성질체 약 99 중량％ 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체 약 1 중량％ 미만을 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "치환된"은, 화학 구조 또는 잔기를 기재하기 위하여 사용되는 경우, 1개 이상의 수소 원자가 화학 잔기 또는 관능기, 예컨대, 알코올, 알데히드, 알콕시, 알카노일옥시, 알콕시카르보닐, 알케닐, 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸), 알키닐, 알킬카르보닐옥시 (-OC(O)알킬), 아미드 (-C(O)NH-알킬- 또는 -알킬NHC(O)알킬), 아미디닐 (-C(NH)NH-알킬- 또는 -C(NR)NH2), 아민 (알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노와 같은 1급, 2급 및 3급 아민), 아로일, 아릴, 아릴옥시, 아조, 카르바모일 (-NHC(O)O-알킬 또는 -OC(O)NH-알킬), 카르바밀 (예를 들어, CONH2 뿐만 아니라 CONH-알킬, CONH-아릴, 및 CONH-아릴알킬), 카르보닐, 카르복실, 카르복실산, 카르복실산 무수물, 카르복실산 클로라이드, 시아노, 에스테르, 에폭사이드, 에테르 (예를 들어, 메톡시, 에톡시), 구아니디노, 할로, 할로알킬 (예를 들어, -CCl3, -CF3, -C(CF3)3), 헤테로알킬, 헤미아세탈, 이민 (1급 및 2급), 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 케톤, 니트릴, 니트로, 옥소, 포스포디에스테르, 술파이드, 술폰아미도 (예를 들어, SO2NH2), 술폰, 술포닐 (알킬술포닐, 아릴술포닐 및 아릴알킬술포닐 포함), 술폭사이드, 티올 (예를 들어, 술프히드릴, 티오에테르) 및 우레아 (-NHCONH-알킬-) (이에 제한되지 않음)로 치환된 화학 구조 또는 잔기의 유도체를 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "포함한다"는 "포함하나, 이에 제한되지 않는다"와 같은 의미를 갖는다. 유사하게, 용어 "예컨대"는 "예컨대, 그러나 이에 제한되지 않는"과 같은 의미를 갖는다.
달리 언급하지 않는 한, 1개 이상의 형용사가 일련의 명사 바로 앞에 있는 경우 각 명사에 적용되는 것으로 해석한다. 예를 들어, "임의로 치환된 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴"은 "임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴"과 같은 의미를 갖는다.
더 큰 화합물의 일부를 형성하는 화학 잔기는 그 화학 잔기가 단일 분자로 존재하는 경우 통상적으로 부여되는 명칭, 또는 그 라디칼에 통상적으로 부여되는 명칭을 사용하여 본원에 기재될 수 있다는 것을 주목하여야 한다. 예를 들어, 용어 "피리딘" 및 "피리딜"은 다른 화학 잔기에 부착된 잔기를 기재하는데 사용되는 경우 같은 의미를 갖는다. 따라서, 두 어구 "X가 피리딜인 XOH" 및 "X가 피리딘인 XOH"는 같은 의미가 부여되고, 화합물 피리딘-2-올, 피리딘-3-올 및 피리딘-4-올을 포함한다.
또한, 구조 또는 일부 구조의 입체화학이 예를 들어 굵은 선 또는 점선으로 표시되지 않은 경우, 그 구조 또는 일부 구조는 그의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석된다는 것을 주목해야 한다. 게다가, 채워지지 않은 원자가를 가진, 도면에 나타난 임의의 원자는 원자가를 채우기에 충분한 수소 원자에 부착된 것으로 가정한다. 또한, 하나의 점선에 평행한 하나의 실선으로 도시된 화학 결합은, 원자가가 허락된다면, 단일 및 이중 (예를 들어, 방향족) 결합 모두를 포함한다.
방법
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 염 및 공-결정(co-crystal)의 제조 방법을 포함한다.
<화학식 I>
Figure pct00003
상기 식에서, Y는 O, S, NR4 또는 C(R4)2이고; Z1은 O, S, SO 또는 SO2이고; 각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, OR1A, SR1A 또는 임의로 치환된 알킬이고; 각각의 R1A는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고; 각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, OR2A, SR2A 또는 임의로 치환된 알킬이고; 각각의 R2A는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고; R3은 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고; 각각의 R4는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고; n은 1 내지 3이고; m은 1 내지 3이다.
특정 접근법이 하기 반응식 1에 도시된다:
<반응식 1>
Figure pct00004
상기 식에서, 각각의 P1은 독립적으로 산성 조건 하에서 안정한 히드록실 보호기이다. 이 방법에서, 화학식 II(a)의 화합물을 산화시켜 화학식 II의 화합물을 생성한 다음, 이를 염기와 접촉시켜 화학식 I의 화합물을 생성한다. 적합한 산화 조건은 당업계에 공지되어 있으며, 퍼옥시 화합물, 예컨대 m-클로로페닐과산, 과아세트산, 옥손, 과산화수소 또는 이의 착체 (예를 들어, 우레아 과산화수소)와 산 무수물 (예를 들어, 프탈산 무수물)의 혼합물의 사용을 포함한다. 또한, 적합한 염기는 당업계에 공지되어 있으며, 알콕시드, 히드록시드, 카르보네이트 및 아민을 포함한다.
물론, 본원에 제공된 다양한 잔기 (예를 들어, R1 내지 R3)의 정의에 포함되는 잠재적으로 반응성인 잔기는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 보호할 수 있다. 게다가, 최종 생성물은 당업계에 공지된 추가의 반응을 수행하여, 화학식 I에 포함되는 다른 화합물을 생성할 수 있다. 또한, 최종 생성물을 결정화시킬 수 있다. 한 방법에서, 생성물을 아미노산 (예를 들어, L-페닐알라닌, L-페닐글리신, L-아르기닌)으로 공-결정화시킨다.
본원에 개시된 모든 일반 구조 및 반응과 관련하여 (예를 들어, 반응식 1 내지 3에서), 적용가능한 경우, 본 발명의 특정 실시양태는 Y가 C(R4)2인 것이다. 다른 실시양태에서, Z1은 S, SO 또는 SO2이다. 다른 실시양태에서, 각각의 P1은 독립적으로 C(O)R5이며, 여기서 각각의 R5는 독립적으로 알킬, 아릴, 알킬아릴 또는 아릴알킬이다. P1의 예로는 아세틸, 벤조일 및 피발로일이 포함된다. 다른 실시양태에서, R1은 OR1A이고, R1A는 예를 들어 임의로 치환된 저급 알킬이다. 다른 실시양태에서, R2는 할로겐이다. 다른 실시양태에서, R3은 저급 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다. 다른 실시양태에서, R4는 수소이다. 다른 실시양태에서, m은 1이다. 다른 실시양태에서, n은 1이다.
한 실시양태에서, Y는 CH2이고, Z1은 S 또는 SO2이고, R1은 에톡시이고, R2는 클로로이고, R3은 메틸이다. 예를 들어, 특정 방법에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure pct00005
또다른 실시양태에서, Y는 CH2이고, Z1은 S 또는 SO2이고, R1은 에톡시이고, R2는 클로로이고, R3은 에틸이다. 예를 들어, 특정 방법에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure pct00006
특정 실시양태에서, 화학식 II(a)의 화합물은, 하기 반응식 2에 제시된 바와 같이 제조될 수 있는 화학식 II(b)의 화합물이다.
<반응식 2>
Figure pct00007
상기 식에서, X는 브롬, 요오드, 알칸술폭시 또는 알콕시술폭시이다. 적합한 반응 조건은 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 염기성 조건 (예를 들어, N,N-디이소프로필 에틸아민과 같은 염기의 사용)이 이용될 수 있다. 한 방법에서, 화학식 II(b)의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure pct00008
화학식 II(b)의 특정 화합물은 하기 화학식의 (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트이다.
Figure pct00009
상기 화합물의 특정 결정질 형태는 시차 주사 열량측정법 (DSC)에 의해 측정시 약 156 ℃의 융점 (개시 온도)을 갖는다. 이 형태는 약 7.7, 11.9, 12.4, 16.9, 19.5, 19.9, 21.9, 23.2, 24.1 및/또는 27.7 도 2θ 중 하나 이상에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 제공한다. 당업자가 잘 알고 있는 바와 같이, 결정질 형태의 X-선 회절 패턴에서 피크의 상대 강도는 샘플의 제조 방법 및 데이타의 수집 방법에 따라 달라질 수 있다. 이를 고려하여, 상기 결정질 형태의 XRPD 패턴의 예가 도 1에 제공된다.
일반적으로, 화학식 II(a)의 화합물은 하기 반응식 3에 제시된 접근법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00010
상기 식에서, 각각의 P2는 독립적으로, 산성 조건 하에서 안정한 히드록실 보호기이거나, 또는 두 P2가 함께 단일 보호기를 제공하고; X'는 염소, 브롬 또는 요오드이고; X"는 이탈기 (예를 들어, 아미노, 알콕시아미노, 히드록시, 할로겐, 알콕시, 페녹시, 카르복시, 술폭시)이다. 특정 방법에서, 각각의 P2는 독립적으로 C(O)R6이거나, 또는 두 P2가 함께 C(R6)2를 제공하고, 여기서 각각의 R6은 알킬, 아릴, 알킬아릴 또는 아릴알킬이다.
상기 접근법에서, 화학식 II(a)의 화합물은 화학식 II(d)의 화합물을 시약과 반응 조건 (Z2의 성질에 좌우될 것임) 하에서 접촉시킴으로써 얻어진다. 예를 들어, 화학식 II(d)의 화합물을 루이스산 (예를 들어, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트) 및 티오우레아와 접촉시켜 Z2가 S인 화합물 (예를 들어, 상기 반응식 2에 제시된 바와 같은 화학식 II(c)의 화합물)을 얻을 수 있다. 화학식 II(d)의 화합물을 산성 조건 하에서 히드록실 화합물과 접촉시켜 Z2가 O인 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 II(d)의 화합물은, 화학식 II(e)의 화합물을 적합한 반응 조건 하에서 P1-X''' (식 중, X'''는 염소, 브롬, 요오드, 알킬카르복시, 알칸술폭시 또는 알콕시술폭시임)와 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 적합한 반응 조건은 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 상기 반응에서는 염기, 예컨대 피리딘이 촉매 작용을 할 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 II(d)의 화합물은 화학식
Figure pct00011
의 화합물이고, P1의 염은, 예를 들어 아실 클로라이드 또는 아세트산 무수물이다.
화학식 II(e)의 화합물은 화학식 II(e)의 화합물을 제공하기에 충분한 조건 하에서 화학식 III(a)의 화합물을 산과 접촉시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 산은 당업계에 알려져 있으며, 여기에는 아세트산, 염산, 황산, 인산, 메탄술폰산 및 톨루엔술폰산이 포함된다.
화학식 III(a)의 화합물은 화학식 III(b)의 화합물을 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 환원 조건은 당업계에 알려져 있으며, 여기에는 세륨 클로라이드 및 나트륨 보로히드라이드, 보란 착물, 효소적 환원, 및 수소화 또는 전이 수소화의 사용이 포함된다. 특정 실시양태에서, 화학식 III(b)의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure pct00012
화학식 III(b)의 특정 화합물은 하기 화학식의 (4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)((3aS,5R,6S,6aS)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)메탄온이다.
Figure pct00013
상기 화합물의 특정 결정질 형태는 DSC에 의해 측정시 약 113 ℃의 융점 (개시 온도)을 갖는다. 이 형태는 약 7.6, 13.2, 17.0, 17.4, 18.6, 19.5, 20.5, 20.8 및/또는 23.2 도 2θ 중 하나 이상에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 상기 결정질 형태의 XRPD 패턴의 예가 도 2에 제공된다.
화학식 III(b)의 화합물은 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 커플링 조건은 당업계에 알려져 있으며, 여기에는 금속화제 (예를 들어, 마그네슘 또는 리튬) 또는 금속교환제, 예컨대 마그네슘 시약 (예를 들어, 알킬 마그네슘 할라이드, 디알킬 마그네슘, 리튬 트리알킬 마그네슘 할라이드) 및 유기리튬 시약 (예를 들어, n-부틸 리튬, sec-부틸 리튬, t-부틸 리튬)의 사용이 포함된다. 따라서, 화학식 III(b)의 화합물은 적합한 조건 하에서 하기 화학식 IV(a)의 화합물을 사용하여 제조할 수 있다.
<화학식 IV(a)>
Figure pct00014
상기 식에서, M은 적절한 금속, 예컨대 Na, K, Li 또는 Mg이고, X'는 Cl, Br 또는 I이고, p는 0, 1 또는 2 (금속에 따라 달라짐)이다.
특정 방법에서, 화학식 V의 화합물은 X"가 아미노 (예를 들어, 모르폴리노)인 화합물이다. 화학식 V의 특정 화합물은 하기 화학식의 ((3aS,5R,6S,6aS)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)(모르폴리노)메탄온이다.
Figure pct00015
상기 화합물의 특정 결정질 형태는 DSC에 의해 측정시 약 136 ℃의 융점 (개시 온도)을 갖는다. 이 형태는 약 9.0, 16.9, 17.6, 18.2, 18.4, 18.8 및/또는 22.7 도 2θ 중 하나 이상에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 상기 결정질 형태의 XRPD 패턴의 예가 도 3에 제공된다.
화학식 V의 특정 화합물은 하기 반응식 4에 제시된 바와 같은 접근법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 4>
Figure pct00016
적합한 반응 조건은 당업계에 알려져 있으며, 여기에는 하기 실시예에 기재된 것들이 포함된다. 일반적으로, 화합물 1을 제공하기에 충분한 조건 하에서 L-(-)-크실로스를 고리화시킨 후에 산화시켜 화합물 2를 제공한 다음, ((3aS,5R,6S,6aS)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)(모르폴리노)메탄온을 제공하기에 충분한 조건 하에서 모르폴린과 접촉시킨다. 본 발명은 화학식 1 및 2의 화합물 (이들의 결정질 형태 포함)을 포함한다.
반응식 3을 다시 살펴보면, 본 발명의 특정 방법에서 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure pct00017
화학식 IV의 특정 화합물은 하기 화학식의 1-클로로-2-(4-에톡시벤질)-4-요오도벤젠이다.
Figure pct00018
상기 화합물의 특정 결정질 형태는 (융점 장치에 의해 측정시) 약 65 ℃의 융점을 갖는다. 이 형태는 약 5.1, 13.5, 15.2, 20.3, 22.2 및/또는 27.0 도 2θ 중 하나 이상에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 상기 결정질 형태의 XRPD 패턴의 예가 도 4에 제공된다.
화학식 IV(a)의 특정 화합물에는 하기 화학식의 화합물이 포함된다.
Figure pct00019
보다 특정한 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure pct00020
화학식 IV(a)의 특정 화합물은 (4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)마그네슘 요오다이드 및 하기 제시된 (4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)마그네슘 클로라이드이다.
Figure pct00021
화학식 IV 및 V의 화합물은 하기 개시된 바와 같은 방법 및 당업계에 잘 알려져 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제6,515,117호 및 문헌 [Davis, N.J., et al., Tetrahedron Letters 34(7):1181-4 (1993)]을 참조한다.
< 실시예 >
본 발명의 측면들은 하기 실시예로부터 이해될 수 있으며, 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
1. ((3 aS ,5R,6S,6 aS )-6-히드록시-2,2- 디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔 -5-일)( 모르폴리노 ) 메탄온의 합성
Figure pct00022
기계적 교반기, 온도 프로브가 달린 고무 격막, 및 기체 버블러가 장착된 12 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 L-(-)-크실로스 (504.40 g, 3.360 mol), 아세톤 (5 L, 시약 등급) 및 무수 MgSO4 분말 (811.23 g, 6.740 mol / 2.0 equiv)을 도입하였다. 현탁액을 상온에서 교반한 후, 진한 H2SO4 (50 mL, 0.938 mol / 0.28 equiv)를 첨가하였다. 느리고 약한 (mild) 발열반응이 나타났고 (온도가 약 1시간에 걸쳐 24 ℃로 상승됨), 반응물을 밤새 상온에서 교반하였다. 16.25시간 후, TLC 분석시에 모든 L-크실로스가 소모된 것으로 나타났고, 주요 생성물은 약간의 (3aS,5S,6R,6aS)-5-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올과 함께 비스-아세토니드였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수집된 고체를 아세톤 (세척 당 500 mL)으로 2회 세척하였다. 교반중인 황색 여액을 진한 NH4OH 용액 (39 mL)에 의해 pH 8.7로 중화시켰다. 이를 10분 동안 교반한 후, 현탁된 고체를 여과에 의해 분리하였다. 여액을 농축하여 조질의 비스-아세토니드 중간체를 황색 오일 (725.23 g)로서 얻었다. 황색 오일을 기계적 교반기, 온도 프로브가 달린 고무 격막, 및 기체 버블러가 장착된 5 L 3구 둥근 바닥 플라스크 내 2.5 L 물에 교반하면서 현탁시켰다. 1 N 수성 HCl (142 mL)을 사용하여 pH를 9에서 2로 조정하고, GC 분석시에 비스-아세토니드 중간체가 (3aS,5S,6R,6aS)-5-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올로 충분히 전환된 것으로 나타날 때까지 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 50％ w/w 수성 K2HPO4를 첨가함으로써 반응물을 pH 7까지 중화시켰다. 이후, 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트 (1.25 L)를 첨가하여 얻은 백색 현탁액을 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축하여 얻은 오렌지색 오일을 1 L 메틸 tert-부틸 에테르에 용해시켰다. 이 용액은 KF 0.23 중량％ 물을 가졌고, 이를 농축하여 (3aS,5S,6R,6aS)-5-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올을 오렌지색 오일 (551.23 g, 86％ 수율, 96.7 면적％ 순도 (GC))로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (s, 3 H) 1.37 (s, 3 H) 3.51 (dd, J=11.12, 5.81 Hz, 1 H) 3.61 (dd, J=11.12, 5.05 Hz, 1 H) 3.93 - 4.00 (m, 1 H) 3.96 (s, 1 H) 4.36 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.86 (br. s., 2 H) 5.79 (d, J=3.54 Hz, 1 H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 26.48, 27.02, 59.30, 73.88, 81.71, 85.48, 104.69, 110.73.
아세톤 (375 mL, 15X) 및 H2O (125 mL, 5X) 중 (3aS,5S,6R,6aS)-5-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올 (25.0 g, 131 mmol)의 용액에 NaHCO3 (33.0 g, 3.0 equiv), NaBr (2.8 g, 20 mol％) 및 TEMPO (0.40 g, 2 mol％)를 20 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각시킨 후, 고체 트리클로로이소시아누르산 (TCCA, 30.5 g, 1.0 equiv)을 나누어 첨가하였다. 현탁액을 20 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 메탄올 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시점에서 백색 현탁액이 형성되었다. 혼합물을 여과하고, 아세톤 (50 mL, 2X)으로 세척하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 수성 층을 EtOAc (300 mL, 12X x3)로 추출하고, 합한 유기 층을 농축하여 약간의 고체 잔류물을 갖는 오일상 혼합물을 얻었다. 아세톤 (125 mL, 5X)을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 이후, 아세톤 용액을 농축하여 목적하는 산 ((3aS,5R,6S,6aS)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-카르복실산)을 황색 고체 (21.0 g, 79％)로서 얻었다. 1H NMR (메탄올-d4), δ 6.00 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.72 d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
THF (100 mL, 20X) 중 (3aS,5R,6S,6aS)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-카르복실산 (5.0 g, 24.5 mmol)의 용액에 TBTU (11.8 g, 1.5 equiv) 및 N-메틸모르폴린 (NMM, 4.1 mL, 1.5 equiv)을 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 모르폴린 (3.2 mL, 1.5 equiv)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 6시간 동안 20 ℃에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 분리하고, 케이크를 THF (10 mL, 2X x2)로 세척하였다. 유기 용액을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 1:4 → 4:1)에 의해 정제하여 목적하는 모르폴린 아미드 4.3 g (64％)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3), δ 6.02 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.11 (br s, 1H), 4.62 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.9-3.5 (m, 8H), 1.51 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
2. ((3 aS ,5R,6S,6 aS )-6-히드록시-2,2- 디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔 -5-일)( 모르폴리노 ) 메탄온의 또다른 합성
아세토니트릴 중의 디올 (3aS,5S,6R,6aS)-5-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올 (5.38 kg, 65％ w/w, 실제 (active) 3.50 kg, 18.40 mol), 아세토니트릴 (10.5 L) 및 TEMPO (28.4 g, 1 mol％)의 용액을 물 (10.5 L) 중 K2HPO4 (0.32 kg, 1.84 mol) 및 KH2PO4 (1.25 kg, 9.20 mol)의 용액에 첨가하였다. 물 (7.0 L) 중 NaClO2 (3.12 kg, 80％ w/w, 27.6 mol, 1.50 eq)의 용액 및 물 (3.0 L) 중 K2HPO4 (2.89 kg, 0.90 eq)의 용액을 냉각시키면서 제조하였다. 표백제 (3.0 L, 대략 6％ 가정용 등급)를 K2HPO4 용액과 혼합하였다. 대략 20％의 NaClO2 용액 (1.6 L) 및 표백제/K2HPO4 용액 (400 mL, 약 1 mol％)을 첨가하였다. 두 용액의 나머지를 동시에 첨가하였다. 반응 혼합물이 어두운 적갈색으로 변했고, 느린 발열반응이 관찰되었다. NaClO2 용액의 첨가 속도는 약 40 mL/분 (3 내지 4시간 동안 첨가)이었고, 표백제/K2HPO4 용액의 첨가 속도는 약 10 내지 12 mL/분 (10시간 동안 첨가)이었다 (배치는 15 내지 25 ℃에서 유지시킴). 반응이 완료될 때까지 추가량의 TEMPO (14.3 g, 0.5 mol％)를 5 내지 6시간 마다 도입하였다 (일반적으로 2회 도입이 충분함). 상부 공간을 수성 스크러버 쪽으로 질소 스위핑하여 녹색-황색빛 기체가 용기 내에 축적되는 것을 방지하였다. 반응 혼합물을 10 ℃ 미만으로 냉각시키고, 1시간에 걸쳐 Na2SO3 (1.4 kg, 0.6 eq)으로 세 부분으로 나누어 켄칭하였다. 이후, 5 내지 15 ℃에서 pH가 2.0 내지 2.1에 도달할 때까지 반응 혼합물을 H3PO4 (2.5 내지 2.7 L)로 산성화시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 아세토니트릴 (10.5 L x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 35 ℃ 미만에서 (28 내지 32 ℃ 증기, 45 내지 50 ℃ 배스) 진공 하에 (약 100 내지 120 torr) 적은 부피 (약 6 내지 7 L)로 농축시킨 후, 아세토니트릴을 사용하여 약 12 내지 15 L의 부피로 희석시켰을 때 용액의 KF가 1％ 미만에 도달할 때까지 아세토니트릴 (40 L)로 플러싱하였다. 모르폴린 (1.61 L, 18.4 mol, 1.0 eq)을 4 내지 6시간에 걸쳐 첨가하고, 슬러리를 질소 하에 밤새 숙성시켰다. 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 3시간 동안 숙성시킨 후에 여과하였다. 여과 케이크를 아세토니트릴 (10 L)로 세척하였다. 이를 유동 질소 하에 건조시켜 (3aS,5R,6S,6aS)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-카르복실산의 모르폴린 염 4.13 kg (1H NMR (1,4-디메톡시벤젠을 내부 표준으로 사용함)을 기준으로 92 내지 94％ 순도)을 백색 고체로서 얻었다. 72 내지 75％ 수율 (순도에 따라 보정됨). 1H NMR (D2O) δ 5.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 1.40 (s, 1H), 1.25 (s, 1H). 13H NMR (D2O) δ 174.5, 112.5, 104.6, 84.2, 81.7, 75.0, 63.6, 43.1, 25.6, 25.1.
(3aS,5R,6S,6aS)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-카르복실산의 모르폴린 염 (7.85 kg, 26.9 mol), 모르폴린 (2.40 L, 27.5 mol) 및 붕산 (340 g, 5.49 mol, 0.2 eq)을 톨루엔 (31 L)에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 탈기시키고, 12시간 동안 질소 하에 딘-스타크 (Dean-Stark) 트랩으로 환류에서 가열한 후에 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 분리하고, 여과 케이크를 톨루엔 (5 L)으로 세척하였다. 여액을 약 14 L로 농축하고, 톨루엔 (약 80 L)으로 플러싱하여 잉여 모르폴린을 분리하였다. 최종 부피가 약 12 L에 도달했을 때, 헵탄 (14 L)을 60 내지 70 ℃에서 서서히 첨가하였다. 생성된 슬러리를 점차적으로 실온으로 냉각시키고, 3시간 동안 숙성시켰다. 이후, 이를 여과하고, 헵탄 (12 L)으로 세척하고, 질소 하에 건조시켜 연분홍색의 고체 (6.26 kg, 97％ 순도, 98％ 수율)를 얻었다. m.p.: 136 ℃ (DSC). 1H NMR (CDCl3), δ 6.02 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.11 (br s, 1H), 4.62 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.9-3.5 (m, 8H), 1.51 (s, 3H), 1.35 (s, 3H). 13C NMR (메탄올-d4) δ 26.84, 27.61, 44.24, 47.45, 68.16, 77.14, 81.14, 86.80, 106.87, 113.68, 169.05.
3. 1- 클로로 -2-(4- 에톡시벤질 )-4- 요오도벤젠의 합성
Figure pct00023
기계적 교반기, 온도 프로브가 달린 고무 격막, 및 기체 버블러가 달린 압력-균등화 적하 깔때기가 장착된 2 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-5-요오도벤조산 (199.41 g, 0.706 mol) 및 디클로로메탄 (1.2 L, KF = 0.003 중량％ 물)을 도입하고, 현탁액을 상온에서 교반하였다. 이후, N,N-디메틸포름아미드 (0.6 mL, 1.1 mol％)를 첨가한 후에 옥살릴 클로라이드 (63 mL, 0.722 mol, 1.02 equiv)를 11분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 밤새 상온에서 교반한 결과, 반응물은 용액이 되었다. 18.75시간 후, 반응하지 않은 출발 물질의 소모를 위해 추가량의 옥살릴 클로라이드 (6 mL, 0.069 mol, 0.10 equiv)를 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하여 조질의 2-클로로-5-요오도벤조일 클로라이드를 연황색 포말로서 얻었고, 이를 다음 단계로 진행시켰다.
기계적 교반기, 온도 프로브가 달린 고무 격막, 및 기체 버블러가 달린 압력-균등화 적하 깔때기가 장착된 재킷형 2 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 알루미늄 클로라이드 (97.68 g, 0.733 mol, 1.04 equiv) 및 디클로로메탄 (0.65 L, KF = 0.003 중량％ 물)을 도입하고, 현탁액을 질소 하에 교반하고, 약 6 ℃로 냉각시켰다. 이후, 내부 온도를 9 ℃ 미만으로 유지시키면서 에톡시벤젠 (90 mL, 0.712 mol, 1.01 equiv)을 7분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 오렌지색 용액을 디클로로메탄 (75 mL)으로 희석시키고, -7 ℃로 냉각시켰다. 이후, 내부 온도를 +3 ℃ 미만으로 유지시키면서 350 mL 디클로로메탄 중 2-클로로-5-요오도벤조일 클로라이드 (≤ 0.706 mol)의 용액을 13분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 약간 가온하고, 2시간 동안 +5 ℃에서 유지시켰다. HPLC 분석시에 반응이 완료된 것으로 나타났고, 반응물을 재킷형 둥근 바닥 플라스크에서 교반하면서 450 mL의 미리 냉각된 (약 5 ℃) 2 N 수성 HCl로 켄칭하였다. 내부 온도를 28 ℃ 미만으로 유지시키면서 이러한 켄칭을 10분에 걸쳐 나누어 수행하였다. 켄칭된 2상 혼합물을 20 ℃에서 45분 동안 교반하고, 저부의 유기 상을 1 N 수성 HCl (200 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 (2회, 세척 당 200 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 (200 mL)으로 세척하였다. 세척된 추출물을 회전식 증발기 상에서 농축하여 조질의 (2-클로로-5-요오도페닐)(4-에톡시페닐)메탄온을 회백색 고체 (268.93 g, 220 nm에서 99.0 면적％ (HPLC), 200 nm에서 1.0 면적％ 위치이성질체, "그대로의" 수율 98.5％)로서 얻었다.
기계적 교반기, 온도 프로브가 달린 고무 격막, 및 기체 버블러가 장착된 재킷형 1 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 조질의 (2-클로로-5-요오도페닐)(4-에톡시페닐)메탄온 (30.13 g, 77.93 mmol) 및 아세토니트릴 (300 mL, KF = 0.004 중량％ 물)을 도입하고, 현탁액을 질소 하에 교반하고, 약 5 ℃로 냉각시켰다. 이후, 트리에틸실란 (28 mL, 175.30 mmol, 2.25 equiv)을 첨가한 후에 붕소 트리플루오라이드-디에틸에테레이트 (24 mL, 194.46 mmol, 2.50 equiv)를 약 30초에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 30분에 걸쳐 상온으로 가온하고, 17시간 동안 교반하였다. 반응물을 메틸 tert-부틸 에테르 (150 mL)로 희석시킨 후, 포화 수성 중탄산나트륨 (150 mL)을 약 1분에 걸쳐 첨가하였다. 약한 기체 방출이 나타났고, 2상 용액을 상온에서 45분 동안 교반하였다. 상부의 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 (50 mL)으로 세척하였다. 세척된 추출물을 회전식 증발기 상에서 최초 부피의 약 1/2로 농축하고, 물 (70 mL)로 희석시켰다. 백색 프릴이 형성될 때까지 이를 45 ℃에서 진공 하에 추가로 농축하고, 프릴을 교반하면서 상온으로 냉각시켰다. 상온에서 약 30분 후, 현탁된 고체를 여과에 의해 단리하고, 물 (30 mL)로 세척하고, 45 ℃에서 진공 하에 건조시켰다. 약 2.5시간 후, 1-클로로-2-(4-에톡시벤질)-4-요오도벤젠을 약간 왁스상인 백색 과립 분말 (28.28 g, 220 nm에서 98.2 면적％ (HPLC), "그대로의" 수율 97.4％)로서 얻었다.
4. (4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )((3 aS ,5R,6S,6 aS )-6-히드록시-2,2- 디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔 -5-일) 메탄온의 합성
Figure pct00024
THF (5.0 mL) 중 1-클로로-2-(4-에톡시벤질)-4-요오도벤젠 (500 mg, 1.34 mmol)의 용액에 i-PrMgCl (THF 중 2.0 M, 1.0 mL, 2.00 mmol)을 0 내지 5 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. THF (1.0 mL) 중 (3aS,5R,6S,6aS)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)(모르폴리노)메탄온 (146.5 mg, 0.536 mmol)의 용액을 0 내지 5 ℃에서 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 계속 교반하고, 20 ℃로 가온하고, 20 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, MTBE로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 케톤 (178 mg, 76％)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.88 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.07 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.37 (s, 3H).
5. (4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )((3 aS ,5R,6S,6 aS )-6-히드록시-2,2- 디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔 -5-일) 메탄온의 또다른 합성
기계적 교반기, 온도 제어기 및 질소 주입구가 장착된 20 L 반응기에 요오다이드 (3.00 kg, 8.05 mol) 및 THF (8 L, 4X → 모르폴리노아미드)를 실온에서 도입하고, -5 ℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 THF 중 i-PrMgCl의 용액 (알드리치 (Aldrich), 2 M, 4.39 L, 8.82 mol)을 3시간에 걸쳐 -5 ℃에서 적가하였다. 이 그리냐르 (Grignard) 용액을 하기 케톤 형성에서 사용하였다.
기계적 교반기, 온도 제어기 및 질소 주입구가 장착된 50 L 반응기에 모르폴리노아미드 (HPLC 순도 = 97 중량％, 2.01 kg, 7.34 mol) 및 THF (11 L, 5.5X)를 실온에서 도입하고, 실온에서 45분 동안 교반하고, 30 ℃에서 15분 동안 교반하였다. 이후, 균질 용액을 -25 ℃로 냉각시켰다. 이 용액에 THF 중 t-BuMgCl의 용액 (알드리치, 1 M, 7.32 L, 7.91 mol)을 -25℃에서 3시간에 걸쳐 첨가하였다. 이후, 상기 그리냐르 용액을 41분에 걸쳐 -20 ℃에서 이 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 -20 ℃에서 추가로 교반한 후에 켄칭하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 강력 교반하면서 10 중량％ 수성 NH4Cl (10 L, 5X)에 첨가하고, 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 6 N HCl (4 L, 2X)을 0 ℃에서 서서히 첨가하여 투명한 용액을 얻었고, 이를 10 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 상 분리 후, 유기 층을 25 중량％ 수성 NaCl (5 L, 2.5X)로 세척하였다. 이후, 유기 층을 조건 (200 mbar, 배스 온도 50 ℃) 하에 3X 용액으로 농축하였다. EtOAc (24 L, 12X)를 첨가하고, 조건 (150 mbar, 배스 온도 50 ℃) 하에 3X 용액으로 증발시켰다. 고체를 폴리쉬 (polish) 여과에 의해 분리한 후, EtOAc (4 L, 2X)를 첨가하고, 농축 건조시켰다 (150 mbar, 배스 온도 50 ℃). 이후, 습윤 케이크를 기계적 교반기, 온도 제어기 및 질소 주입구가 장착된 50 L 반응기에 옮겼다. EtOAc를 첨가한 후, 현탁액을 70 ℃에서 가열하여 2.5X 균질 용액을 얻었다. 생성된 균질 용액에 헵탄 (5 L, 2.5X)을 동일한 온도에서 서서히 첨가하였다. 균질 용액을 시딩하고, 70 ℃에서 헵탄 (15 L, 7.5X)을 약간 탁한 용액에 서서히 첨가하였다. 이를 70 ℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 현탁액을 60 ℃로 서서히 냉각시키고, 60 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 현탁액을 실온으로 서서히 냉각시키고, 동일한 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 결정을 수집하고, 헵탄 (8 L, 4X)으로 세척하고, 45 ℃에서 진공 하에 건조시켜 목적하는 케톤을 보풀성 (fluffy) 고체 (2.57 kg, 100 중량％ (HPLC), 순도-조정된 수율: 81％)로서 얻었다.
6. (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-6-( 메틸티오 ) 테트라히드로 -2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 합성
Figure pct00025
MeOH (2 L, 17X) 중 케톤 (4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)((3aS,5R,6S,6aS)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)메탄온 (114.7 g, 0.265 mol)의 용액에 CeCl3·7H2O (118.5 g, 1.2 equiv)를 첨가하고, 모든 고체가 용해될 때까지 혼합물을 20 ℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을을 -78 ℃로 냉각시키고, 반응 온도가 -70 ℃를 넘지 않도록 NaBH4 (12.03 g, 1.2 equiv)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 0 ℃로 서서히 가온하고, 포화 수성 NH4Cl (550 mL, 5X)으로 켄칭하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하여 MeOH를 제거한 후, EtOAc (1.1 L, 10X x2)로 추출하고, 염수 (550 mL, 5X)로 세척하였다. 합한 유기물을 진공 하에 농축하여 목적하는 알콜을 무색 오일 (조질, 115 g)로서 얻었다. 이 무색 오일에 AcOH (650 mL) 및 H2O (450 mL)를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃로 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 실온 (20 ℃)으로 냉각시키고, 진공 하에 농축하여 황색 오일 (조질, 약 118 g)을 얻었다. 이 조질의 오일에 피리딘 (500 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 이후, Ac2O (195 mL, 약 8.0 equiv)를 첨가하고, 혼합물을 20 ℃로 가온하고, 20 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (500 mL)로 켄칭하고, EtOAc (1000 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축하여 EtOAc 및 피리딘을 분리하였다. 잔류물을 EtOAc (1000 mL)로 희석시키고, 수성 NaHSO4 (1 N, 500 mL, x2) 및 염수 (300 mL)로 세척하였다. 유기 층을 농축하여 목적하는 테트라아세테이트 중간체를 황색 포말 (약 133 g)로서 얻었다.
디옥산 (530 mL, 4X) 중 테트라아세테이트 (133 g, 0.237 mol, 순수한 것으로 판단됨) 및 티오우레아 (36.1, 2.0 equiv)의 용액에 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (TMSOTf) (64.5 mL, 1.5 equiv)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3.5시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 혼합물을 20 ℃로 냉각시키고, MeI (37 mL, 2.5 equiv) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DiPEA) (207 mL, 5.0 equiv)을 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) (1.3 L, 10X)로 희석시키고, H2O (650 mL, 5X x2)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축하여 황색 고체를 얻었다. 이 황색 고체에 MeOH (650 mL, 5X)를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 다시 슬러리화시킨 후에 0 ℃로 냉각시키고, 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 MeOH (0 ℃, 70 mL, x3)로 세척하였다. 케이크를 밤새 45 ℃에서 진공 하에 건조시켜 목적하는 트리아세테이트 (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (88 g, 60％, 네 단계에 걸침)를 연황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 5.32 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.20 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 9.6 Hz, 1h), 4.04 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
7. (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-6-( 메틸티오 ) 테트라히드로 -2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 또다른 합성
50 L 반응기에 40 L MeOH를 질소 분위기 하에 도입한 후에 케톤 (2.50 kg, 5.78 mol) 및 CeCl3·7H2O (2.16 kg, 1.0 equiv)를 도입하였다. 메탄올 (7.5 L)을 세정액 (총 47.5 L, 19X)으로서 첨가하였다. 수성 1 N NaOH (250 mL) 중 NaBH4 (87.5 g, 0.4 equiv)의 새롭게 제조된 용액을 15 내지 25 ℃에서 서서히 (35분간) 첨가하였다. 이후, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 HPLC 분석시, 대략 90:10의 부분입체이성질체 비율이 나타났다. 반응물을 10 중량％ 수성 NH4Cl (2.5 L, 1X)로 켄칭하고, 혼합물을 진공 하에 5X로 농축하고, 물 (10 L, 4X) 및 MTBE (12.5 L, 5X)로 희석시켰다. 혼합물을 10 ℃로 냉각시키고, 혼합물의 pH가 2.0에 도달할 때까지 6 N 수성 HCl을 첨가하였다. 교반을 10분 동안 계속하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 H2O (5 L, 2X)로 세척하였다. 합한 수성 층을 MTBE (12.5 L, 5X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2.5 L, 1X)로 세척하고, 진공 하에 3X로 농축하였다. MeCN (15 L, 6X)을 첨가하였다. 혼합물을 다시 10 L (4X)로 농축하고, 임의의 고체 잔류물을 폴리쉬 여과에 의해 분리하였다. 케이크를 최소량의 MeCN으로 세척하였다.
유기성 여액을 50 L 반응기에 옮기고, 사전 제조된 20 mol％ H2SO4 수용액 (61.8 mL 98％ 진한 H2SO4 및 5 L H2O)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 80 ℃로 가열한 후에 20 ℃로 냉각시켰다. 반응물을 포화 K2CO3 수용액 (5 L, 2X)으로 켄칭하고, MTBE (15 L, 6X)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수 (5 L, 2X)로 세척하고, 진공 하에 5 L (2X)로 농축하였다. MeCN (12.5 L, 5X)을 첨가하고, 혼합물을 7.5 L (3X)로 농축하였다.
상기 (3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라올의 MeCN 용액을 10 ℃로 냉각시키고, 디메틸아미노피리딘 (17.53 g, 2.5 mol％)을 첨가한 후, 혼합물의 온도가 20 ℃ 미만으로 유지되도록 아세트산 무수물 (3.23 L, 6.0 equiv) 및 트리에틸아민 (5 L, 2X, 6.0 equiv)을 서서히 첨가하였다. 이후, 반응물을 20 ℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하고, MTBE (15 L, 6X)로 희석시켰다. 혼합물을 물 (7.5 L, 3X)로 서서히 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 수성 KHCO3 (5L, 2X), 1 N NaHSO4 (5 L, 2X) 및 염수 (5 L, 2X)로 차례로 세척하였다.
이후, 유기 층을 진공 하에 5 L (2X)로 농축하였다. MeCN (12.5 L, 5X)을 첨가하고, 용액을 7.5 L (3X)로 농축하였다 (KF = 0.08％). 디옥산 (12.5 L, 5X)을 첨가하고, 용액을 7.50 L (3X)로 농축하였다 (KF = 0.02％). 임의의 잔류 고체를 폴리쉬 여과에 의해 분리하고, 케이크를 최소량의 디옥산 (500 mL)으로 세척하였다.
상기 여액에 티오우레아 (880 g, 2.0 equiv) 및 TMSOTf (1.57 L, 1.5 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 80 ℃로 가열하였다 (>97％ 전환율). 혼합물을 20 ℃로 냉각시키고, 메틸 요오다이드 (541 mL, 1.5 equiv) 및 디에틸이소프로필아민 (3.02 L, 3.0 equiv)을 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가량의 메틸 요오다이드 (90 mL, 0.25 equiv)를 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 MTBE (25 L, 10X)로 희석시키고, 물 (12.5 L, 5X x2)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 약 5 L (2X)로 농축하였다. MeOH (12.5 L, 5X)를 첨가하고, 혼합물을 5X로 농축하여 슬러리를 얻었다. 이후, 혼합물을 60 ℃에서 1시간 동안 가열하고, 0 ℃로 냉각시키고, 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 MeOH (0 ℃, 2.5 L, 1X x2, 1.0 L, 0.4X)로 세척하였다. 케이크를 밤새 45 ℃에서 진공 하에 건조시켜 목적하는 트리아세테이트 (1.49 kg, 47％, 네 단계에 걸침)를 연황색/회백색 고체로서 얻었다.
8. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-6-( 메틸티오 ) 테트라히드로 -2H-피란-3,4,5- 트리올의 합성
Figure pct00026
MeOH (900 mL, 10X) 중 (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (90.0 g, 0.164 mol)의 슬러리에 MeOH 중의 NaOMe (25 중량％, 18 mL, 0.2X)을 20 ℃에서 첨가하고, 모든 고체가 사라질 때까지 혼합물을 20 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 300 mL로 농축하고, H2O (1 L)에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, H2O (100 mL, x3)로 세척하고, 케이크를 밤새 45 ℃에서 진공 하에 건조시켜 목적하는 메틸 티올레이트 (67.0 g, 95％)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.10-3.95 (m, 3H), 3.64 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.73 (br s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
9. 결정질의 무수 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-6-(메 틸티 오) 테트라히드로 -2H-피란-3,4,5-트리올 형태 1의 제조
50 L 반응기에 MeOH (12 L) 및 트리아세테이트 (1.70 kg, 3.09 mol)를 약한 질소 양압 하에 도입하였다. 메탄올 (5 L)을 세정액으로서 첨가하였다. 이후, 슬러리에 MeOH 중의 NaOMe (25 중량％, 340 mL, 0.2X)을 20 ℃에서 15분에 걸쳐 첨가하고, 모든 고체가 사라질 때까지 혼합물을 20 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (25.5 L, 15X)을 45분에 걸쳐 5 g 시드 (DSC 123 ℃)와 함께 서서히 첨가하였다. 고체가 분쇄되었고, 혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 0 ℃로 냉각시키고, 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물 (1.7 L, 1X, x2)로 세척하고, 케이크를 밤새 45 ℃에서 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (m.p. 약 123 ℃ (DSC 피크); 1.28 kg, 97.7％ 수율)을 얻었다.
10. 결정질의 무수 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-6-(메 틸티 오) 테트라히드로 -2H-피란-3,4,5-트리올 형태 2의 제조
50 L 반응기에 MEK (2-부탄온, 4 L) 및 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 형태 1 (1.49 kg)을 약한 질소 양압 하에 도입하였다. MEK (3.45 L)를 세정액으로서 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃로 가열하고, 헵탄 (14.9 L, 10X)을 1.5시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 고체가 분쇄되기 시작하였고, 혼합물에 헵탄 (14.9 L, 10X)을 6시간에 걸쳐 도입하였다. 혼합물을 80 ℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 3시간에 걸쳐 20 ℃로 냉각시키고, 20 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 케이크를 MEK/헵탄 (2.5:7.5, v/v, 1.49 L, 1X x2)으로 세척하고, 12시간 동안 질소 하에 건조시키고, 24시간 동안 50 ℃에서 진공 하에 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (m.p. 약 134 ℃ (DSC 피크); 1.48 kg, 98％ 회수율)을 얻었다.
11. 결정질의 무수 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-6-(메 틸티 오) 테트라히드로 -2H-피란-3,4,5-트리올 형태 2의 또다른 제조
250 L 반응기에 트리아세테이트 (10 kg) 및 메탄올 (75 kg)을 도입하였다. 나트륨 메톡시드 (1.6 kg, 30％ 용액)를 5 kg 메탄올 세정액과 함께 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 또는 2시간 이상 동안 혼합물을 실온에서 교반하였다. 목탄 (다르코 (Darco) G-60, 1 kg)을 5 kg 메탄올 세정액과 함께 첨가하였다. 이 혼합물을 40 ℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 케이크를 메탄올 (10 kg)로 세척하였다. 물 (100 kg)을 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축하였다. MTBE (200 kg) 및 물 (50 kg)을 첨가하고, 상들을 분리하였다. 유기 층을 물 (100 kg)로 세척하고, 진공 하에 농축하였다. MEK (100 kg)를 첨가하고, 대략 동일한 양의 용매를 진공 하에 증류시켰다. 이러한 MEK 첨가 및 증류를 반복하여 용액을 건조시켰다. 충분한 MEK를 첨가하여 50 L MEK 중 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올의 용액을 생성하였다. 이 용액을 폴리쉬 여과하고, 헵탄 (100 L)을 약 80 ℃에서 첨가하였다. 형태 2 시드 (0.1 kg)를 첨가한 후에 헵탄 (100 L)을 80 ℃에서 서서히 첨가하였다. 이를 80 ℃에서 8시간 더 계속 가열하고, 3시간 이상에 걸쳐 20 ℃로 냉각시키고, 이 온도에서 2시간 이상 유지시키고, 여과하고, MEK/헵탄으로 세척하였다. 케이크를 진공 하에 50 ℃에서 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (6.6 kg, 86％ 수율)을 얻었다.
12. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-6-( 메틸술포닐 )테트라히드로-2H-피란-3,4,5- 트리올의 합성
Figure pct00027
우레아 과산화수소 (UHP, 92.34 g, 6.0 equiv) 및 프탈산 무수물 (72.70 g, 3.0 equiv)의 혼합물에 MeCN (720 mL) 및 MeOH (180 mL)를 첨가하였다. 모든 고체가 용해될 때까지 혼합물을 20 ℃에서 교반하였다. 이후, MeCN (540 mL, 6X) 중 (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (90.00 g, 0.163 mol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (900 mL, 10X)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3 (900 mL, 450 mL) 및 H2O (450 mL)로 세척하였다. 이후, 유기 층을 진공 하에 농축하여 백색 고체 (약 95 g)를 얻었다. 이 백색 고체에 MeOH (900 mL)를 첨가한 후에 MeOH 중의 NaOMe (25 중량％, 18 mL, 0.2X)을 첨가하고, 모든 고체가 사라질 때까지 혼합물을 20 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 300 mL로 농축하고, 교반하면서 H2O (1350 mL)에 서서히 첨가하였다. 교반을 1시간 동안 계속하였다. 고체를 여과하고, 케이크를 H2O (90 mL, x2)로 세척하고, 밤새 45 ℃에서 진공 하에 건조시켜 목적하는 술폰 (71.4 g, 96％)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.081 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.58 (br s, 1H), 4.51 (br s, 1H), 4.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.10-3.90 (m, 4H), 3.74 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.36 (br s, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
상기 인용된 모든 공개문헌 (예를 들어, 특허 및 특허 출원)은 그 전체가 본원에 포함된다.

Claims (99)

  1. 하기 화학식 I의 화합물의 공-결정(co-crystal) 및 제약상 허용되는 아미노산.
    <화학식 I>
    Figure pct00028
  2. 제1항에 있어서, 제약상 허용되는 아미노산이 L-페닐알라닌, L-페닐글리신 또는 L-아르기닌인 공-결정.
  3. 하기 화학식 I의 화합물을 생성하기에 충분한 조건 하에서 하기 화학식 II의 화합물을 염기와 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00029

    <화학식 II>
    Figure pct00030

    상기 식에서,
    Y는 O, S, NR4 또는 C(R4)2이고;
    Z1은 O, S, SO 또는 SO2이고;
    각각의 P1은 독립적으로 산성 조건 하에서 안정한 히드록실 보호기이고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, OR1A, SR1A 또는 임의로 치환된 알킬이고;
    각각의 R1A는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, OR2A, SR2A 또는 임의로 치환된 알킬이고;
    각각의 R2A는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고;
    R3은 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고;
    n은 1 내지 3이고;
    m은 1 내지 3이다.
  4. 제3항에 있어서, Y가 C(R4)2인 방법.
  5. 제3항에 있어서, Z1이 S, SO 또는 SO2인 방법.
  6. 제3항에 있어서, P1이 C(O)R5이며, 여기서 R5는 알킬, 아릴, 알킬아릴 또는 아릴알킬인 방법.
  7. 제6항에 있어서, P1이 아세틸, 벤조일 또는 피발로일인 방법.
  8. 제3항에 있어서, R1이 OR1A인 방법.
  9. 제8항에 있어서, R1A가 임의로 치환된 저급 알킬인 방법.
  10. 제3항에 있어서, R2가 할로겐인 방법.
  11. 제3항에 있어서, R3이 저급 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸)인 방법.
  12. 제3항에 있어서, R4가 수소인 방법.
  13. 제3항에 있어서, m이 1인 방법.
  14. 제3항에 있어서, n이 1인 방법.
  15. 제3항에 있어서, Y가 CH2이고, Z1이 S 또는 SO2이고, R1이 에톡시이고, R2가 클로로이고, R3이 메틸인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식의 화합물인 방법.
    Figure pct00031
  17. 제3항에 있어서, Y가 CH2이고, Z1이 S 또는 SO2이고, R1이 에톡시이고, R2가 클로로이고, R3이 에틸인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식의 화합물인 방법.
    Figure pct00032
  19. 제3항에 있어서, 염기가 알콕시드, 히드록시드, 카르보네이트 또는 아민인 방법.
  20. 제3항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 하기 화학식 II(a)의 화합물을 산화시켜 제조된 것인 방법.
    <화학식 II(a)>
    Figure pct00033

    상기 식에서, Z2는 S 또는 SO이다.
  21. 제20항에 있어서, 산화가 퍼옥시 화합물을 사용하여 수행되는 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 퍼옥시 화합물이 m-클로로페닐과산, 퍼아세트산, 옥손, 또는 과산화수소 또는 과산화수소 착체 (예를 들어, 우레아 과산화수소)와 산 무수물 (예를 들어, 프탈산 무수물)의 혼합물인 방법.
  23. 제3항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 결정화시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 결정화가 공-결정을 형성하는 것인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 공-결정이 아미노산 (예를 들어, L-페닐알라닌, L-페닐글리신, L-아르기닌)을 갖는 것인 방법.
  26. 하기 화학식 II(b)의 화합물을 생성하기에 충분한 조건 하에서 하기 화학식 II(c)의 화합물을 화학식 R3X의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식 II(b)의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
    <화학식 II(b)>
    Figure pct00034

    <화학식 II(c)>
    Figure pct00035

    상기 식에서,
    X는 브롬, 요오드, 알칸술폭시 또는 알콕시술폭시이고;
    Y는 O, S, NR4 또는 C(R4)2이고;
    각각의 P1은 독립적으로 산성 조건 하에서 안정한 히드록실 보호기이고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, OR4, SR4 또는 임의로 치환된 알킬이고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, OR4, SR4 또는 임의로 치환된 알킬이고;
    R3은 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
    n은 1 내지 2이고;
    m은 1 내지 2이다.
  27. 제26항에 있어서, X가 브롬인 방법.
  28. 제26항에 있어서, X가 요오드인 방법.
  29. 제26항에 있어서, X가 술폭시인 방법.
  30. 제26항에 있어서, Y가 C(R4)2인 방법.
  31. 제26항에 있어서, P1이 C(O)R5이며, 여기서 R5는 알킬, 아릴, 알킬아릴 또는 아릴알킬인 방법.
  32. 제31항에 있어서, P1이 아세틸, 벤조일 또는 피발로일인 방법.
  33. 제26항에 있어서, R1이 OR1A인 방법.
  34. 제33항에 있어서, R1A가 임의로 치환된 저급 알킬인 방법.
  35. 제26항에 있어서, R2가 할로겐인 방법.
  36. 제26항에 있어서, R3이 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸)인 방법.
  37. 제26항에 있어서, R4가 수소인 방법.
  38. 제26항에 있어서, m이 1인 방법.
  39. 제26항에 있어서, n이 1인 방법.
  40. 제26항에 있어서, Y가 CH2이고, Z1이 S 또는 SO2이고, R1이 에톡시이고, R2가 클로로이고, R3이 메틸인 방법.
  41. 제26항에 있어서, Y가 CH2이고, Z1이 S 또는 SO2이고, R1이 에톡시이고, R2가 클로로이고, R3이 에틸인 방법.
  42. 제26항에 있어서, 화학식 II(b)의 화합물이 하기 화학식의 화합물인 방법.
    Figure pct00036
  43. 제26항에 있어서, 화학식 II(c)의 화합물이, 화학식 II(c)의 화합물을 생성하기에 충분한 조건 하에서 하기 화학식 II(d)의 화합물을 루이스산 및 티오우레아와 접촉시켜 제조된 것인 방법.
    <화학식 II(d)>
  44. 제43항에 있어서, 루이스산이 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트인 방법.
  45. 하기 화학식 II(d)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에서 하기 화학식 II(e)의 화합물을 P1X'''의 염 (여기서 X'''는 염소, 브롬, 요오드, 알킬카르복시, 알칸술폭시 또는 알콕시술폭시임)과 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식 II(d)의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
    <화학식 II(d)>
    Figure pct00038

    <화학식 II(e)>
    Figure pct00039

    상기 식에서,
    Y는 O, S, NR4 또는 C(R4)2이고;
    각각의 P1은 독립적으로 산성 조건 하에서 안정한 히드록실 보호기이고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, OR4, SR4 또는 임의로 치환된 알킬이고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, OR4, SR4 또는 임의로 치환된 알킬이고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
    n은 1 내지 2이고;
    m은 1 내지 2이다.
  46. 제45항에 있어서, Y가 C(R4)2인 방법.
  47. 제45항에 있어서, P1이 C(O)R5이며, 여기서 R5는 알킬, 아릴, 알킬아릴 또는 아릴알킬인 방법.
  48. 제45항에 있어서, P1이 아세틸, 벤조일 또는 피발로일인 방법.
  49. 제45항에 있어서, X'''가 염소 또는 아세톡시인 방법.
  50. 제45항에 있어서, R1이 OR1A인 방법.
  51. 제50항에 있어서, R1A가 임의로 치환된 저급 알킬인 방법.
  52. 제45항에 있어서, R2가 할로겐인 방법.
  53. 제45항에 있어서, 화학식 II(d)의 화합물이 하기 화학식의 화합물인 방법.
    Figure pct00040
  54. 제45항에 있어서, 화학식 II(e)의 화합물이, 화학식 II(e)의 화합물을 생성하기에 충분한 조건 하에서 하기 화학식 III(a)의 화합물을 산과 접촉시켜 제조된 것인 방법.
    <화학식 III(a)>
    Figure pct00041

    상기 식에서, 각각의 P2는 독립적으로 C(O)R6이거나, 또는 두 P2가 함께 C(R6)2를 생성하며, 여기서 각각의 R6은 독립적으로 알킬, 아릴, 알킬아릴 또는 아릴알킬이다.
  55. 제54항에 있어서, 화학식 III(a)의 화합물이 하기 화학식의 화합물인 방법.
    Figure pct00042
  56. 제54항에 있어서, 산이 아세트산, 염산, 황산, 인산, 메탄술폰산 또는 톨루엔술폰산인 방법.
  57. 제54항에 있어서, 화학식 III(a)의 화합물이 하기 화학식 III(b)의 화합물을 환원시켜 제조된 것인 방법.
    <화학식 III(b)>
    Figure pct00043
  58. 제57항에 있어서, 화학식 III(b)의 화합물이 하기 화학식의 화합물인 방법.
    Figure pct00044
  59. 제57항에 있어서, 환원이 세륨 클로라이드 및 나트륨 보로히드라이드, 보란 착체, 효소적 환원, 수소화 또는 전이 수소화(transfer hydrogenation)를 사용하여 수행되는 것인 방법.
  60. 제57항에 있어서, 화학식 III(b)의 화합물이, 화학식 III(b)의 화합물을 생성하기에 충분한 조건 하에서 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 접촉시켜 제조된 것인 방법.
    <화학식 IV>
    Figure pct00045

    <화학식 V>
    Figure pct00046

    상기 식에서, X'는 브롬 또는 요오드이고; X"는 이탈기 (예를 들어, 아미노, 알콕시아미노, 히드록시, 할로겐, 알콕시, 페녹시, 카르복시, 술폭시)이다.
  61. 제60항에 있어서, 화학식 III(b)의 화합물을 생성하기에 충분한 조건이 금속화제(metalating agent) 또는 금속교환제(transmetalating agent)의 사용을 포함하는 것인 방법.
  62. 제61항에 있어서, 금속화제가 마그네슘 또는 리튬인 방법.
  63. 제61항에 있어서, 금속교환제가 마그네슘 시약 (예를 들어, 알킬 마그네슘 할라이드, 디알킬 마그네슘, 리튬 트리알킬 마그네슘 할라이드) 또는 유기리튬 시약 (예를 들어, n-부틸 리튬, sec-부틸 리튬, t-부틸 리튬)인 방법.
  64. 제60항에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 하기 화학식의 화합물인 방법.
    Figure pct00047
  65. 제64항에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 하기 화학식의 화합물인 방법.
    Figure pct00048
  66. 제60항에 있어서, X"가 아미노 (예를 들어, 모르폴리노)인 방법.
  67. 제66항에 있어서, 화학식 V의 화합물이 하기 화학식의 화합물인 방법.
    Figure pct00049
  68. 하기 ((3aS,5R,6S,6aS)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)(모르폴리노)메탄온을 생성하기에 충분한 조건 하에서 (3aS,5R,6S,6aS)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-카르복실산을 모르폴린과 접촉시키는 것을 포함하는, ((3aS,5R,6S,6aS)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)(모르폴리노)메탄온의 제조 방법.
    Figure pct00050
  69. 제68항에 있어서, (3aS,5R,6S,6aS)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-카르복실산이, (3aS,5R,6S,6aS)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-카르복실산을 생성하기에 충분한 조건 하에서 (3aS,5S,6R,6aS)-5-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올을 산화시켜 제조된 것인 방법.
  70. 제69항에 있어서, (3aS,5S,6R,6aS)-5-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올이, (3aS,5S,6R,6aS)-5-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올을 생성하기에 충분한 조건 하에서 아세톤의 존재 하에 L-(-)-크실로스를 고리화시켜 제조된 것인 방법.
  71. 하기 화학식의 결정질 화합물.
    Figure pct00051
  72. 제71항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure pct00052
  73. 제72항에 있어서, X-선 분말 회절 패턴이 약 7.7, 11.9, 12.4, 16.9, 19.5, 19.9, 21.9, 23.2, 24.1, 및/또는 27.7 도 2θ 중 하나 이상에서 피크를 갖는 것인 화합물.
  74. 제72항에 있어서, 융점이 약 156℃인 화합물.
  75. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염.
    Figure pct00053
  76. 제75항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure pct00054
  77. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염.
    Figure pct00055
  78. 제77항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure pct00056
  79. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염.
    Figure pct00057
  80. 제79항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure pct00058
  81. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염.
    Figure pct00059
  82. 제81항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure pct00060
  83. 제82항에 있어서, 결정질인 화합물.
  84. 제83항에 있어서, X-선 분말 회절 패턴이 약 7.6, 13.2, 17.0, 17.4, 18.6, 19.5, 20.5, 20.8 및/또는 23.2 도 2θ 중 하나 이상에서 피크를 갖는 것인 화합물.
  85. 제83항에 있어서, 융점이 약 113℃인 화합물.
  86. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염.
    Figure pct00061
  87. 제86항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure pct00062
  88. 제87항에 있어서, 결정질인 화합물.
  89. 제88항에 있어서, X-선 분말 회절 패턴이 약 9.0, 16.9, 17.6, 18.2, 18.4, 18.8 및/또는 22.7 도 2θ 중 하나 이상에서 피크를 갖는 것인 화합물.
  90. 제88항에 있어서, 융점이 약 136℃인 화합물.
  91. 하기 화학식의 화합물.
    Figure pct00063
  92. 하기 화학식의 화합물.
    Figure pct00064
  93. 하기 화학식의 화합물.
    Figure pct00065

    상기 식에서, M은 Na, K, Li 또는 Mg이고, X'는 염소, 브롬 또는 요오드이고, p는 0 내지 2이다.
  94. 제93항에 있어서, M이 Mg인 화합물.
  95. 하기 화학식의 화합물.
    Figure pct00066
  96. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염.
    Figure pct00067
  97. 제96항에 있어서, 결정질인 화합물.
  98. 제97항에 있어서, X-선 분말 회절 패턴이 약 5.1, 13.5, 15.2, 20.3, 22.2 및/또는 27.0 도 2θ 중 하나 이상에서 피크를 갖는 것인 화합물.
  99. 제97항에 있어서, 융점이 약 65℃인 화합물.
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