BR112021002523A2 - método para preparar um composto - Google Patents
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Abstract
MÉTODO PARA PREPARAR UM COMPOSTO. A presente invenção refere-se a um método para produzir um intermediário utilizável para a síntese de um derivado de difenilmetano que pode ser usado como um inibidor de SGLT. Um método para sintetizar um composto de fórmula 7, de acordo com a presente invenção, resolveu o problema de um processo de síntese existente que requer um processo adicional devido à síntese de reagente de Grignard e à gestão de uma substância relacionada. Além disso, o processo pode ser simplificado minimizando a formação da substância relacionada e eliminando a necessidade de reprocessamento de produtos de reação, tornando-se, assim, capaz de maximizar um rendimento de um derivado de difenilmetano.
Description
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MÉTODO PARA PREPARAR UM COMPOSTO Campo Técnico
[001] A presente invenção refere-se à preparação de um intermediário utilizável para a síntese de um derivado de difenilmetano que pode ser usado como um inibidor de SGLT. Fundamentos da Técnica
[002] Cotransportadores de glicose dependentes de sódio (SGLT) causam o transporte de glicose contra o gradiente de concentração e, ao mesmo tempo, o transporte de Na+ ao longo do gradiente de concentração. Atualmente, duas importantes isoformas de SGLT, conhecidas como SGLT1 e SGLT2, foram clonadas. SGLT1 está localizado no intestino, rim e coração e regula o transporte de glicose cardíaca. Além disso, SGLT1 é um transportador de alta afinidade e baixa dosagem sendo responsável por apenas uma fração da recaptação renal de glicose. Em contraste, SGLT2 é um transportador de baixa afinidade e alta dosagem que está primariamente localizado no domínio apical de células epiteliais nos túbulos da curvatura proximal inicial. Em indivíduos saudáveis, mais de 99% da glicose plasmática filtrada pelo glomérulo renal é reabsorvida e menos de 1% da glicose filtrada total é excretada na urina. Estima-se que 90% da recaptação renal de glicose sejam facilitados por SGLT2 e os 10% restantes sejam mediados por SGLT1 no túbulo retal proximal tardio. Mutações genéticas em SGLT2 não têm um efeito adverso particular no metabolismo de carboidratos, mas causam secreção renal aumentada de glicose de 140 g/dia, dependendo de mutações. Estudos sobre mutação em humanos presumiram que SGLT2 é responsável pela maior parte da recaptação renal de glicose, o que tem sido considerado como a matéria de assunto de estudos terapêuticos.
[003] Publicação de Pedido de Patente Coreana No. 2017-0142904 descreve um método para preparar um derivado de difenilmetano tendo atividade inibidora contra SGLT2. Este documento descreve que uma via de
2 / 42 síntese é concisa e um rendimento é melhorado, comparado com um método de síntese linear descrito em documentos convencionais, porque um derivado de difenilmetano é preparado usando um método de síntese convergente de sintetizar individualmente cada grupo principal e, então, acoplar o mesmo, e fatores de risco inerentes ao método de síntese linear podem ser reduzidos.
[004] No entanto, o método para preparar de um derivado de difenilmetano, descrito em Publicação de Pedido de Patente Coreana No. 2017-0142904 coloca um fardo na gestão de segurança devido ao uso de metais pesados, como clorocromato de piridínio (PCC), e requer um processo de preparação separado para um reagente de Grignard, resultando em carga de custos devido aos processos adicionais. Além disso, como substâncias relacionadas geradas no processo de preparação de reagentes de Grignard também estão contidas em um produto final, é necessário gerenciar as substâncias relacionadas. Adicionalmente, uma vez que substâncias relacionadas adicionais estão contidas em um produto produzido após a reação entre um intermediário e o reagente de Grignard, existe um problema em que é necessário reprocessar essas substâncias relacionadas.
[005] Portanto, existe uma necessidade para um novo método de preparação de intermediário capaz de superar as desvantagens dos processos existentes. Documento da Técnica Relacionada Documento Patentário
[006] Documento Patentário 1. Publicação de Pedido de Patente Coreana No. 2017-0142904 Descrição Problema Técnico
[007] De acordo com um aspecto da presente invenção, os objetos acima e outros podem ser alcançados pela provisão de um método aperfeiçoado para preparar um intermediário utilizável para a síntese de um
3 / 42 derivado de difenilmetano que possa ser usado como um inibidor de SGLT. Solução Técnica
[008] Os presentes inventores aperfeiçoaram um processo de preparação de um intermediário utilizável para a síntese de um derivado de difenilmetano que pode ser usado como um inibidor de SGLT.
[009] Em particular, um composto de Fórmula 1, que é um composto alvo final e um ingrediente ativo usado como um inibidor de SGLT, é como a seguir: [Fórmula 1] em que A é oxigênio (O) ou enxofre (S), R é hidroximetila ou C1-7alquiltio, n é 1 ou 2, X’ é um átomo de halogênio (por exemplo, F, Cl, Br ou I) ou C1-7alquila, e Bé (B-1) ou (B-2), em que Ra, Rb, Rc, e Rd são cada independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, mercapto, ciano, nitro, amino, carbóxi, oxo, C1-7alquila, C1-7alquiltio, C2-7alquenila, C2-7alquinila, C1-7alcóxi, C1- 7alcoxi-C1-7alquila, C2-7alquenil-C1-7alquilóxi, C2-7alquinil-C1-7alquilóxi, C3-10cicloalquila, C3-7cicloalquiltio, C5-10cicloalquenila, C3- 10cicloalquilóxi, C3-10cicloalquiloxi-C1-7alcóxi, fenil-C1-7alquila, C1- 7alquiltio-fenila, fenil-C1-7alcóxi, mono- ou di-C1-7alquilamino, mono- ou
4 / 42 di-C1-7alquilamino-C1-7alquila, C1-7alcanoíla, C1-7alcanoilamino, C1- 7alquilcarbonila, C1-7alcoxicarbonila, carbamoíla, mono- ou di-C1- 7alquilcarbamoíla, C1-7alquilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1- 7alquilsulfinila, C6-14arilsulfanila, C6-14arilsulfonila, C6-14arila, heteroarila de 5-13 membros, heterocicloalquila de 5-10 membros, heterocicloalquil-C1- 7alquila de 5-10 membros, ou heterocicloalquil-C1-7alcóxi de 5-10 membros; anel C é C3-10cicloalquila, C5-10cicloalquenila, C6-14arila, heteroarila de 5-13 membros, ou heterocicloalquila de 5-10 membros; a alquila, a alquenila, a alquinila e o alcóxi, cada independentemente, não são substituídos ou têm um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mercapto, C1-7alquila e C2-7alquinila; a cicloalquila, a cicloalquenila, a arila, a heteroarila e a heterocicloalquila, cada independentemente, não são substituídas ou têm um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mercapto, C1-4alquila e C1-4alcoxi; e a heteroarila e a heterocicloalquila, cada independentemente, contêm um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em N, S e O.
[0010] Em uma modalidade da presente invenção, anel B-1 pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em: em que R7 é hidrogênio ou C1-7alquila; e R8a e R8b são, cada independentemente, C1-7alquila ou são ligados a cada outro para formar heterocicloalquila de 5-10 membros (contendo um ou mais heteroátomos
5 / 42 selecionados a partir do grupo consistindo em N, S e O).
[0011] Em outra modalidade, anel B-2 pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em:
[0012] Preferivelmente, o composto de Fórmula 1 pode ser um composto representado por Fórmula 1a abaixo ou um composto representado por Fórmula 1b abaixo: [Fórmula 1a] [Fórmula 1b]
6 / 42 em que A, B, X’ e n são os mesmos como os definidos em Fórmula 1 acima, e, em Fórmula 1b, R é C1-7alquiltio.
[0013] De acordo com uma modalidade preferida do composto de Fórmula 1a, A pode ser oxigênio; n pode ser 1; X’ pode ser halogênio; e B pode ser fenila que é não substituída ou substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mercapto, C1-7alquila, C3-10cicloalquila e C1- 7alcóxi.
[0014] Além disso, os compostos de Fórmulas 1a e 1b podem ser formados de um composto representado por Fórmula 8 abaixo e um composto representado por Fórmula 7 abaixo, em que um sítio de ligação entre o composto de Fórmula 8 e o composto de Fórmula 7(posição Y) tem uma forma α, uma forma β, ou uma forma racêmica dos mesmos.
[0015] Por exemplo, o composto de Fórmula 1a pode ser um composto representado por Fórmula 1ab abaixo: [Fórmula 1ab] em que A, B, n e X’ são os mesmos como os definidos acima.
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[0016] Por exemplo, o composto de Fórmula 1b pode ser um composto representado por Fórmula 1bb: [Fórmula 1bb] em que R, B, n e X’ são os mesmos como os definidos acima.
[0017] A presente invenção provê um método para preparar um composto de Fórmula 7, que é um intermediário, usado para preparar o derivado de difenilmetano de Fórmula 1.
[0018] Em particular, a presente invenção provê um método para preparar o composto de Fórmula 7, o método compreendendo: carboxilar um composto de Fórmula 2 abaixo para obter um composto de Fórmula 3 abaixo, reagir o composto de Fórmula 3 com haleto de oxalila para obter um composto de Fórmula 4 abaixo, reagir o composto de Fórmula 4 com um composto de Fórmula 5 abaixo para obter um composto de Fórmula 6 abaixo, e desoxigenar o composto de Fórmula 6 para obter um composto de Fórmula 7 abaixo: [Fórmula 2]
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[Fórmula 3]
[Fórmula 4]
[Fórmula 5]
[Fórmula 6]
[Fórmula 7]
em que n é 1 ou 2,
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X, Y e Hal são cada independentemente halogênio, X’ é halogênio ou C1-7alquila, e
Bé (B-1) ou (B-2), em que Ra, Rb, Rc, e Rd são cada independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, mercapto, ciano, nitro, amino, carbóxi, oxo, C1-7alquila, C1-7alquiltio, C2-7alquenila, C2-7alquinila, C1-7alcóxi, C1- 7alcoxi-C1-7alquila, C2-7alquenil-C1-7alquilóxi, C2-7alquinil-C1-7alquilóxi, C3-10cicloalquila, C3-7cicloalquiltio, C5-10cicloalquenila, C3- 10cicloalquilóxi, C3-10cicloalquiloxi-C1-7alcóxi, fenil-C1-7alquila, C1- 7alquiltio-fenila, fenil-C1-7alcóxi, mono- ou di-C1-7alquilamino, mono- ou di-C1-7alquilamino-C1-7alquila, C1-7alcanoíla, C1-7alcanoilamino, C1- 7alquilcarbonila, C1-7alcoxicarbonila, carbamoíla, mono- ou di-C1- 7alquilcarbamoíla, C1-7alquilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1- 7alquilsulfinila, C6-14arilsulfanila, C6-14arilsulfonila, C6-14arila, heteroarila de 5-13 membros, heterocicloalquila de 5-10 membros, heterocicloalquil-C1- 7alquila de 5-10 membros, ou heterocicloalquil-C1-7alcóxi de 5-10 membros; anel C é C3-10cicloalquila, C5-10cicloalquenila, C6-14arila, heteroarila de 5-13 membros, ou heterocicloalquila de 5-10 membros; a alquila, a alquenila, a alquinila e o alcóxi, cada independentemente, não são substituídos ou têm um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mercapto, C1-7alquila e C2-7alquinila; a cicloalquila, a cicloalquenila, a arila, a heteroarila e a heterocicloalquila, cada independentemente, não são substituídas ou têm um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mercapto, C1-4alquila e C1-4alcoxi; e a heteroarila e a heterocicloalquila, cada independentemente, contêm um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo
10 / 42 em N, S e O.
[0019] No presente relatório descritivo, "halogênio" refere-se a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br), ou iodo (I).
[0020] Em uma modalidade, n é 1, X, Y e Hal são cada independentemente halogênio; e Bé (B-1).
[0021] Aqui, um método para preparar o composto de Fórmula 7, em que Ra e Rb são cada independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mercapto, C1-7alquila, C3-10cicloalquila, ou C1-7alcóxi, é provido.
[0022] Em uma modalidade mais particular, é provido um método para preparar o composto de Fórmula 7, em que n é 1, X é cloreto, Y é bromo, Hal é cloreto, e Bé .
[0023] Um método de sintetizar o composto de Fórmula 2 usado como um material de partida para preparar o composto de Fórmula 7 é descrito em detalhes na Publicação do Pedido de Patente Coreana No. 2017-
0142904.
[0024] Aqui abaixo, um processo de sintetizar o composto de Fórmula 7 a partir do composto de Fórmula 2 é descrito em detalhes. Síntese de composto de Fórmula 3 [Esquema de Reação 1]
11 / 42 Fórmula 2 Fórmula 3
[0025] O composto de Fórmula 3 pode ser obtido por carboxilação do composto de Fórmula 2. Esta reação pode ser realizada, sem ser limitada a, sob uma condição básica. A base pode ser preferivelmente uma base inorgânica e pode ser, por exemplo, uma base inorgânica, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio. A base pode ser usada, sem ser limitada a, em uma quantidade de 2 a 4 equivalentes com base em 1 equivalente do composto de Fórmula 2. Além disso, um solvente usado na reação é preferivelmente um solvente polar e é, por exemplo, álcool C1-12, tetraidrofurano (THF), dioxano, acetonitrila, acetona, dimetil sulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), ou similares. O solvente pode ser usado a uma concentração de 5 a 15 v/p%. Enquanto isso, uma condição de temperatura da reação não é especificamente limitada, e a reação pode ser realizada, por exemplo, a 15 a 30℃. A reação pode ser realizada durante 1 a 3 horas, por exemplo, durante 2 horas. Síntese de composto de Fórmula 4 [Esquema de Reação 2] Fórmula 3 Fórmula 4
12 / 42
[0026] O composto de Fórmula 4 pode ser obtido por reação do composto de Fórmula 3 com haleto de oxalila. O composto gerado representado por Fórmula 4 pode ser usada em uma reação subsequente sem um processo de purificação adicional.
[0027] Um catalisador pode ser usado na reação. Este catalisador pode ser usado em uma quantidade de 0,01 a 0,4 equivalentes com base em 1 equivalente do composto de Fórmula 3. Um exemplo de um catalisador aplicável inclui, sem ser limitado a, N,N-dimetilformamida (DMF), N-metil- N-fenil-acetamida, N-metil-N-fenil-formamida, etc.
[0028] O haleto de oxalila pode ser usado em uma quantidade de 0,5 a 1,5 equivalentes com base em 1 equivalente do composto de Fórmula 3.
[0029] Um solvente de reação pode ser, sem ser limitado a, um solvente aprótico. Um exemplo do solvente aprótico inclui diclorometano, dicloroetano, clorofórmio (CHCl3), tetracloreto de carbono (CCl4), tolueno, hexano e éter.
[0030] A reação pode ser realizada, sem ser limitada a, preferivelmente sob uma atmosfera de nitrogênio. Além disso, a reação pode ser realizada, sem ser limitada a, a 0 a 30℃. A reação pode ser realizada durante 30 minutos a 2 horas. Por exemplo, a reação pode ser realizada enquanto agitando em temperatura ambiente. Após a reação, o resfriamento pode ser realizado em -20℃ a -10℃. Síntese de composto de Fórmula 6 [Esquema de Reação 3] Fórmula 4 Fórmula 5 Fórmula 6
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[0031] O composto de Fórmula 6 é preparado por reação do composto de Fórmula 4 com o composto de Fórmula 5.
[0032] Por exemplo, o composto de Fórmula 5 é adicionado ao composto de Fórmula 4 e agitado, e um catalisador é adicionado à mistura de reação e agitado, assim preparando o composto de Fórmula 6.
[0033] O tipo de solvente aplicável à reação não é especificamente limitado, e o solvente pode ser um solvente aprótico. Por exemplo, um exemplo do solvente aprótico inclui diclorometano, dicloroetano, clorofórmio (CHCl3), tetracloreto de carbono (CCl4), tolueno, hexano e éter.
[0034] Como o composto de catalisador, ácidos de Lewis, por exemplo, tal como AlCl3, FeCl3, ZnCl2, AlBr3, AlI3, e ácido fenilfosfônico (PPA), podem ser usados, mas a presente invenção não é limitada aos mesmos. O catalisador pode ser usado em uma quantidade de 0,5 a 1,5 equivalentes, por exemplo em uma quantidade de 1,2 equivalentes, com base em 1 equivalente do composto de Fórmula 4.
[0035] Preferivelmente, uma reação entre o composto de Fórmula 4 e o composto de Fórmula 5 pode ser realizada a -20℃ a -10℃, sem ser limitado a isto. Quando a reação é realizada na faixa de temperatura, pode haver várias vantagens em termos de rendimento e pureza.
[0036] O composto de Fórmula 5 pode ser sintetizado ou adquirido. O composto de Fórmula 5 pode ser reagido em uma quantidade de 1,5 a 2,5 equivalentes, por exemplo em uma quantidade de 2 equivalentes, com base em 1 equivalente do composto de Fórmula 4, mas a presente invenção não é limitada aos mesmos.
[0037] Em Esquema de Reação 3, o composto de Fórmula 6 pode ser sintetizado sem uso do reagente de Grignard. Consequentemente, comparado às tecnologias existentes, o tempo e o custo necessários para preparar o reagente de Grignard podem ser reduzidos, e a geração de substâncias à base de haleto de benzeno relacionadas em um processo de síntese do reagente de
14 / 42 Grignard pode ser fundamentalmente evitada. Síntese de composto de Fórmula 7 [Esquema de Reação 4] Fórmula 6 Fórmula 7
[0038] O composto de Fórmula 7 é obtido por desoxigenação do composto de Fórmula 6. Aqui, trietilsilano, triisopropilsilano, t- butildimetilsilano, boroidreto de sódio, ou similares podem ser usados como um agente redutor, e dietil éter de trifluoreto de boro, trimetilsililtrifluorometanossulfonato, clorito de alumínio, ácido trifluoroacético, ácido trifluorometanossulfônico, ou similares podem ser usados como um ácido. O agente redutor pode ser usado em uma quantidade de 2 a 5 equivalentes, mais preferivelmente em uma quantidade de cerca de 3 equivalentes, e o ácido pode ser usado em uma quantidade de 1,5 a 3 equivalentes, mais preferivelmente em uma quantidade de cerca de 2 equivalentes. Neste caso, uma reação pode ser realizada durante 2 a 5 horas a 0℃ a 250℃. Além disso, como um solvente de reação, um solvente único, tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano, ou acetonitrila, ou um solvente misto, tal como diclorometano/acetonitrila (1:1) ou 1,2-dicloroetano/acetonitrila (1:1), pode ser usado.
[0039] Por exemplo, o composto de Fórmula 7 pode ser obtido por reação do composto de Fórmula 6 (1,0 eq) sob condições de acetonitrila, diclorometano (1:1, 20v/p), eterato trifluoreto de boro (BF3·OEt2) (2,5 eq), trietilsilano (Et3SiH) (3 eq), e 25℃.
[0040] O processo de desoxigenação do composto de Fórmula 6 não requer uma etapa convencional de reprocessamento dos produtos de reação
15 / 42 incluindo substâncias relacionadas porque as substâncias relacionadas são dificilmente geradas, comparado com um processo existente de remoção de um grupo hidroxila (a etapa de remover um grupo hidroxila de um composto de Fórmula 6a para obter um composto de Fórmula 6 em Publicação de Pedido de Patente Coreana No. 2017-0142904).
[0041] Como descrito acima, o método de sintetizar o composto de Fórmula 7 de acordo com a presente invenção pode reduzir os processos de síntese, comparado aos métodos existentes, e pode resolver problemas de requerer um processo adicional devido à síntese do reagente de Grignard e requerer gestão de substâncias relacionadas. Além disso, porque o processo de desoxigenação de Esquema de Reação 4 pode minimizar geração de substâncias relacionadas, reprocessamento de produtos de reação é desnecessário, assim simplificando o processo.
[0042] O composto de Fórmula 7 sintetizado como descrito acima pode ser usado para preparar o composto de Fórmula 1.
[0043] A presente invenção provê um método para preparar um composto de Fórmula 1a, o método incluindo: carboxilar um composto de Fórmula 2 abaixo para obter um composto de Fórmula 3 abaixo, reagir o composto de Fórmula 3 com haleto de oxalila para obter um composto de Fórmula 4 abaixo, reagir o composto de Fórmula 4 com um composto de Fórmula 5 abaixo para obter um composto de Fórmula 6 abaixo, desoxigenar o composto de Fórmula 6 para obter um composto de Fórmula 7 abaixo, e reagir o composto de Fórmula 7 com um composto de Fórmula 8 e desproteger e reduzir o mesmo: [Fórmula 1a]
16 / 42
[Fórmula 2]
[Fórmula 3]
[Fórmula 4]
[Fórmula 5]
[Fórmula 6]
17 / 42
[Fórmula 7]
[Fórmula 8]
em que A é oxigênio (O) ou enxofre (S); PG é um grupo de proteção; X’ é halogênio ou C1-7alquila; n é 1 ou 2; X, Y e Hal são cada independentemente halogênio; e
Bé (B-1) ou (B-2), em que Ra, Rb, Rc, e Rd são cada independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, mercapto, ciano, nitro, amino, carbóxi, oxo, C1-7alquila, C1-7alquiltio, C2-7alquenila, C2-7alquinila, C1-7alcóxi, C1- 7alcoxi-C1-7alquila, C2-7alquenil-C1-7alquilóxi, C2-7alquinil-C1-7alquilóxi, C3-10cicloalquila, C3-7cicloalquiltio, C5-10cicloalquenila, C3- 10cicloalquilóxi, C3-10cicloalquiloxi-C1-7alcóxi, fenil-C1-7alquila, C1- 7alquiltio-fenila, fenil-C1-7alcóxi, mono- ou di-C1-7alquilamino, mono- ou
18 / 42 di-C1-7alquilamino-C1-7alquila, C1-7alcanoíla, C1-7alcanoilamino, C1- 7alquilcarbonila, C1-7alcoxicarbonila, carbamoíla, mono- ou di-C1- 7alquilcarbamoíla, C1-7alquilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1- 7alquilsulfinila, C6-14arilsulfanila, C6-14arilsulfonila, C6-14arila, heteroarila de 5-13 membros, heterocicloalquila de 5-10 membros, heterocicloalquil-C1- 7alquila de 5-10 membros, ou heterocicloalquil-C1-7alcóxi de 5-10 membros; Anel C é C3-10cicloalquila, C5-10cicloalquenila, C6-14arila, heteroarila de 5-13 membros, ou heterocicloalquila de 5-10 membros; a alquila, a alquenila, a alquinila e o alcóxi, cada independentemente, não são substituídos ou têm um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mercapto, C1-7alquila e C2-7alquinila; a cicloalquila, a cicloalquenila, a arila, a heteroarila e a heterocicloalquila, cada independentemente, não são substituídas ou têm um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mercapto, C1-4alquila e C1-4alcoxi; e a heteroarila e a heterocicloalquila, cada independentemente, contêm um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em N, S e O.
[0044] Em uma modalidade da presente invenção, o composto de Fórmula 1a pode ter uma estrutura tridimensional de Fórmula 1ab abaixo: [Fórmula 1ab] em que A, B, n e X’ são os mesmos como os definidos acima.
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[0045] Um método para preparar o composto de Fórmula 1 a partir do composto de Fórmula 7 é descrito em detalhes na Publicação de Pedido de Patente Coreana No. 2017-0142904.
[0046] Aqui abaixo, processos de preparar um composto de Fórmula 1a e um composto de Fórmula 1b a partir do composto de Fórmula 7 são descritos. Síntese de composto de Fórmula 1a
[0047] Após reagir o composto de Fórmula 7 com o composto de Fórmula 8, um composto de Fórmula 1a pode ser preparado através de processos de desproteção e redução.
[0048] A reação entre o composto de Fórmula 7 e o composto de Fórmula 8 pode ser realizada na presença de n-butillítio, sec-butillítio, t- butillítio, cloreto de i-propil magnésio (i-PrMgCl), e similares.
[0049] Um composto de Fórmula 9a abaixo pode ser obtido por reação do composto de Fórmula 7 com o composto de Fórmula 8: [Fórmula 9a] em que A é oxigênio ou enxofre; n é 1 ou 2; X é halogênio; PG é um grupo de proteção; e B é o mesmo como o definidos em Fórmula 1.
[0050] O grupo de proteção pode ser, por exemplo, um grupo trimetilsilila (TMS), um grupo benzila ou um grupo acetila.
[0051] A seguir, o composto de Fórmula 1a pode ser obtido por desproteção do composto de Fórmula 9a.
[0052] Por exemplo, quando o grupo de proteção é um grupo trimetilsilila (TMS), ácido metanossulfônico (CH3SO3H) ou
20 / 42 trifluorometanossulfonato de trimetilsilila (TMSOTf) é adicionado ao composto de Fórmula 7a para realizar a desproteção, assim obtendo o composto de Fórmula 1a.
[0053] Além disso, redução pode ser adicionalmente realizada após a desproteção, assim obtendo o composto de Fórmula 1a. Aqui, uma combinação de diclorometano (CH2Cl2) e acetonitrila (CH3CN) é preferida como um solvente.
[0054] O composto de Fórmula 1a obtido através das etapas acima pode ser um composto em que um sítio de ligação entre o composto de Fórmula 8 e o composto de Fórmula 7 (Y posição) pode estar em uma forma α ou uma forma β.
[0055] Consequentemente, separação adicional pode ser realizada para obter uma forma α ou β desejada. Isto é, após ou durante a desproteção e redução, um processo de separar somente um composto em que o sítio de ligação entre o composto de Fórmula 8 e o composto de Fórmula 7 (Y posição) é uma forma β pode ser adicionalmente realizado.
[0056] Por exemplo, um composto em que o sítio de ligação do composto de Fórmula 8 e o composto de Fórmula 7 (posição Y) é uma forma β pode ser obtido por introdução de um grupo de proteção ao composto obtido como um resultado da desproteção e redução e, então, isolando um precipitado gerado por aquecimento de álcool, acetato de etila, ou diclorometano e, então, desprotegendo o precipitado.
[0057] Em particular, um composto de Fórmula 9e tendo uma forma β pode ser somente obtido por proteção do grupo hidróxi do composto obtido como um resultado da desproteção e redução com um grupo acetila, etc. e, então, aquecendo e agitando o mesmo em um solvente de C1-6 álcool (metanol, etanol ou isopropanol, etc.) para isolar um precipitado: [Fórmula 9e]
21 / 42 em que A é oxigênio ou enxofre; n é 1 ou 2; X é halogênio; PG é um grupo de proteção; e B é o mesmo como o definido em Fórmula 1.
[0058] A seguir, o composto de Fórmula 9e é desprotegido, assim finalmente obtendo um composto de Fórmula 9f (forma β). A seguir, um composto de Fórmula 9g abaixo pode ser obtido realizando seletivamente uma reação de alquilação. [Fórmula 9f] [Fórmula 9g] em que A, B, n e X’ são os mesmos como os definidos em Fórmula 1, e Xa é C1-7alquila.
[0059] De acordo com uma modalidade da presente invenção, a etapa
22 / 42 de reagir o composto de Fórmula 7 com o composto de Fórmula 8 e desproteger e reduzir o mesmo pode incluir: uma etapa de reagir o composto de Fórmula 7 com o composto de Fórmula 8 na presença de n-butillítio, sec-butillítio, t-butillítio, ou cloreto de i-propil magnésio para obter um composto de Fórmula 9a abaixo; uma etapa de desproteger e metilar o composto de Fórmula 9a sob uma condição ácida na presença de metanol para obter um composto de Fórmula 9b abaixo; uma etapa de reduzir o composto de Fórmula 9b para obter um composto de Fórmula 9c abaixo; e uma etapa de introduzir um grupo de proteção ao composto de Fórmula 9c e recristalizar o mesmo e, então, desproteger o mesmo para obter um composto de Fórmula 9f abaixo (por exemplo, uma etapa de introduzir um grupo de proteção para o composto de Fórmula 9c e, então, isolar um precipitado gerado por aquecimento do composto em álcool, acetato de etila, ou diclorometano e, então, desproteger o precipitado para obter um composto de Fórmula 9f abaixo): [Fórmula 9a]
[Fórmula 9b]
23 / 42 [Fórmula 9c] [Fórmula 9f] em que PG é um grupo de proteção; e A, B, n e X são os mesmos como os definidos em Fórmula 1a.
[0060] Por exemplo, a etapa de recristalização pode ser realizada usando um solvente selecionado a partir do grupo consistindo em álcool (por exemplo, C1-6 álcool), acetato de etila, e diclorometano.
[0061] Após a reação entre o composto de Fórmula 7 e o composto de Fórmula 8, é preferido realizar adicionalmente evaporação, extração, secagem, filtração, etc. de modo a obter o composto de Fórmula 9a e, então, usar o mesmo em uma etapa subsequente.
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[0062] Um exemplo de um ácido aplicável ao processo de obter o composto de Fórmula 9b a partir do composto de Fórmula 9a inclui ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, gás cloreto de hidrogênio, e similares.
[0063] Em outra modalidade da presente invenção, a etapa de reagir o composto de Fórmula 7 com o composto de Fórmula 8 e desproteger e reduzir o mesmo pode incluir: uma etapa de reagir o composto de Fórmula 7 com o composto de Fórmula 8 na presença de n-butillítio, sec-butillítio, t-butillítio, ou cloreto de i-propil magnésio e, sem purificação separada, desproteger e metilar o mesmo sob uma condição ácida na presença de metanol para obter um composto de Fórmula 9b abaixo; uma etapa de reduzir o composto de Fórmula 9b para obter um composto de Fórmula 9c abaixo; uma etapa de introduzir um grupo de proteção para o composto de Fórmula 9c e recristalizar o mesmo para isolar o composto de Fórmula 9e; e uma etapa de desproteger o composto de Fórmula 9e para obter um composto de Fórmula 9f abaixo: [Fórmula 9b] [Fórmula 9c]
25 / 42 [Fórmula 9e] [Fórmula 9f] em que PG é um grupo de proteção; e A, B, n e X são os mesmos como os definidos na Fórmula 1a.
[0064] Por exemplo, a etapa de recristalização pode ser realizada usando um solvente selecionado a partir do grupo consistindo em álcool (por exemplo, C1-6 álcool), acetato de etila, e diclorometano.
[0065] Na etapa de reagir o composto de Fórmula 7 com o composto de Fórmula 8, uma reação de ligação é primeiro realizada. Aqui, com base em 1 equivalente do composto de Fórmula 7, o composto de Fórmula 8 e o reagente de reação (isto é, n-butillítio, sec-butillítio, t-butillítio, ou cloreto de i-propil magnésio) pode ser respectivamente usado em uma quantidade de 1,5
26 / 42 a 2,5 equivalentes, mais preferivelmente, 1,7 a 2,3 equivalentes, particularmente cerca de 2,0 equivalentes. Esta reação pode ser realizada a - 80℃ a -10℃, mais preferivelmente -70℃ a -60℃, por 1 a 12 horas, ou 1 a 3 horas. Além disso, um solvente único, tal como tetraidrofurano ou éter, um solvente misto tetraidrofurano/tolueno (1:1), ou similares podem ser usados como um solvente de reação.
[0066] Além disso, após a reação de ligação, reações de desproteção e metilação são realizadas sob uma condição ácida. Aqui, um exemplo de um ácido aplicável inclui ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, gás cloreto de hidrogênio, etc. e o ácido pode ser usado em uma quantidade de 2 a 5 equivalentes, mais preferivelmente 3 equivalentes, com base em 1 equivalente do composto de Fórmula. Esta reação pode ser realizada a 0 a 40℃, mais preferivelmente 20 a 30℃, por 6 a 24 horas, ou 6 a 12 horas. Além disso, metanol ou similares podem ser usados como um solvente de reação.
[0067] A seguir, na etapa de reduzir o composto de Fórmula 9b para obter o composto de Fórmula 9c, uma reação de redução pode ser realizada usando um agente redutor e um ácido. Trietilsilano, triisopropilsilano, t- butildimetilsilano, boroidreto de sódio, ou similares podem ser usados como o agente redutor, e dietil éter de trifluoreto de boro, trimetilsililtrifluorometanossulfonato, clorito de alumínio, ácido trifluoroacético, ácido trifluorometanossulfônico, ou similares podem ser usados como o ácido. O agente redutor pode ser usado em uma quantidade de 2 a 5 equivalentes, mais preferivelmente cerca de 3 equivalentes, e o ácido pode ser usado em uma quantidade de 1,5 a 3 equivalentes, mais preferivelmente cerca de 2 equivalentes. Esta reação pode ser realizada a - 50℃ a 0℃, mais preferivelmente -20℃ a -10℃, por 2 a 12 horas, ou 2 a 5 horas. Além disso, como um solvente de reação, um solvente único, tal como
27 / 42 diclorometano, 1,2-dicloroetano, acetonitrila, ou um solvente misto, tal como diclorometano/acetonitrila (1:1), 1,2-dicloroetano/acetonitrila (1:1), pode ser usado.
[0068] A seguir, uma etapa de introduzir um grupo de proteção para o composto de Fórmula 9c para isolar somente o composto (forma β) de Fórmula 9e e de desproteção do mesmo é realizada. Neste momento, uma reação usando um agente acetilante e uma base pode ser realizada. Um exemplo do agente acetilante inclui cloreto de acetila, brometo de acetila, anidrido acético, e similares, e um exemplo da base inclui hidróxido de sódio, carbonato de sódio, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, lutidina, 4- dimetilaminopiridina e similares. O agente acetilante pode ser usado em uma quantidade de 4 a 12 equivalentes, mais preferivelmente cerca de 8 equivalentes, e a base pode ser usada em uma quantidade de 1 a 4 equivalentes, mais preferivelmente cerca de 1,5 equivalentes. A reação pode ser realizada a 0 a 50℃, mais preferivelmente 20 a 30℃, por 1 a 12 horas, ou 1 a 3 horas. Além disso, acetona, acetato de etila, tetraidrofurano, dimetilformamida, dimetilacetamida, diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, ou similares podem ser usados como um solvente de reação. A seguir, uma reação de desproteção é realizada. Aqui, um reagente, tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, metóxido de sódio, ou etóxido de sódio, pode ser usado em uma quantidade de 2 a 12 equivalentes, mais preferivelmente cerca de 5 equivalentes. A reação pode ser realizada a 0 a 50℃, mais preferivelmente a 20 a 30℃, por 1 a 12 horas, ou 1 a 3 horas. Metanol/água (1:1 a 3:1), diclorometano/metanol (1:1 a 1:2), diclorometano/etanol (1:1 a 1:2), tetraidrofurano/metanol (1:1 a 1:2), tetraidrofurano/etanol (1:1 a 1:2), tetraidrofurano/metanol/água (1:1:3 a 2:1:3), tetraidrofurano/etanol/água (1:1:3 a 2:1:3), ou similares podem ser usados como um solvente de reação.
[0069] De acordo com outra modalidade, a etapa de reagir o composto
28 / 42 de Fórmula 7 com o composto de Fórmula 8 e desproteger e reduzir o mesmo pode incluir: uma etapa de reagir o composto de Fórmula 7 com o composto de Fórmula 8 na presença de n-butillítio, sec-butillítio, t-butillítio, ou cloreto de i-propil magnésio e desproteger e metilar o mesmo sob uma condição ácida na presença de metanol sem purificação separada para obter um composto de Fórmula 9b abaixo; uma etapa de introduzir um grupo de proteção ao composto de Fórmula 9b para obter um composto de Fórmula 9d abaixo; uma etapa de reduzir o composto de Fórmula 9d e recristalizar o mesmo para isolar um composto de Fórmula 9e abaixo; e uma etapa de desproteção do composto de Fórmula 9e para obter um composto de Fórmula 9f abaixo: [Fórmula 9b]
[Fórmula 9d]
[Fórmula 9e]
29 / 42 [Fórmula 9f] em que PG é um grupo de proteção; e A, B, n e X são o mesmo como os definidos em Fórmula 1a.
[0070] Por exemplo, a etapa de recristalização pode ser realizada usando um solvente selecionado a partir do grupo consistindo em álcool (por exemplo, C1-6 álcool), acetato de etila e diclorometano.
[0071] Na etapa de reagir o composto de Fórmula 7 com o composto de Fórmula 8 para obter o composto de Fórmula 9b, uma reação de ligação, uma reação de desproteção, e uma reação de metilação são realizadas. Nestas reações, condições, tais como uma razão de equivalentes preferida, temperatura de reação, solvente e similares, são iguais como as exemplificadas na modalidade acima.
[0072] Na etapa de introdução de um grupo de proteção para o composto de Fórmula 9b para obter o composto de Fórmula 9d, um grupo de proteção é introduzido para o composto de Fórmula 9b. Aqui, uma reação usando um agente acetilante e uma base pode ser realizada, e condições tais como um tipo preferido de agente acetilante, tipo de base, razão de
30 / 42 equivalentes, temperatura de reação, solvente, e similares são os mesmos como os exemplificados na modalidade acima.
[0073] Na etapa de redução do composto de Fórmula 9d e recristalizar o mesmo para isolar somente o composto (forma β) de Fórmula 9e, e na etapa de desproteção do composto de Fórmula 9e para obter o composto de Fórmula 9f, uma reação de redução é primeiro realizada. Aqui, um agente redutor e um ácido podem ser usados, e condições tais como um tipo preferido de agente redutor, tipo de ácido, razão de equivalentes, temperatura de reação, solvente e similares são os mesmos como os exemplificados na modalidade acima.
[0074] Após a reação de redução, uma reação de desproteção é realizada. Aqui, condições tais como um tipo de reagente preferido, razão de equivalentes, temperatura de reação, solvente, e similares são os mesmos como os exemplificados na modalidade acima.
[0075] Como mostrado nas modalidades preferidas, a etapa de obtenção do composto de Fórmula 9b pode ser realizada em duas etapas, em uma etapa de reação in-situ que é capaz de melhorar ainda mais o rendimento final. Além disso, quando a uma etapa de reação in-situ é realizada, um resíduo concentrado bruto contendo o composto de Fórmula 9b pode ser obtido, ou o composto de Fórmula 9b pode ser obtido em uma forma sólida através de cristalização e pode ser usado em uma etapa subsequente. Para o último caso, pode ser mais fácil melhorar a qualidade e controlar o teor de umidade por meio da remoção de subprodutos da reação.
[0076] Além disso, após a síntese do composto de Fórmula 9b, o composto sintetizado pode ser usado em uma etapa subsequente após ser submetido a um processo de purificação. Por exemplo, (i), após a síntese do composto de Fórmula 9b, o composto sintetizado pode ser misturado com um solvente orgânico, tal como tolueno, para formar uma mistura azeotrópica e, então, um processo de concentração pode ser repetido para remover umidade residual, assim usando um resíduo obtido em uma etapa subsequente, ou (ii)
31 / 42 após a síntese do composto de Fórmula 9b, a cristalização pode ser realizada, e a umidade residual pode ser removida através de secagem a vácuo para obter um sólido que deve ser usado em uma etapa subsequente.
[0077] A presente invenção também pode incluir uma etapa de reação de alquilação, após a etapa de reagir o composto de Fórmula 7 com o composto de Fórmula 8 e desproteger e reduzir o mesmo.
[0078] Como um resultado, em Fórmula 1, X’ pode ser C1-7alquila.
[0079] Por exemplo, o composto de Fórmula 7 pode ser reagido com o composto de Fórmula 8, e um produto gerado após as etapas de desproteção e redução pode ser reagido com ácido metilborônico, assim obtendo o composto de Fórmula 1 (o composto de Fórmula 1a) em que X’ é metila.
[0080] Além disso, o composto de Fórmula 1a de acordo com a presente invenção pode ser preparado em uma forma cristalina, uma forma amorfa, ou uma forma combinada das mesmas, mas a forma cristalina é preferida em que ela apresenta propriedades físico-químicas que permitem uma formulação fácil devido à excelente estabilidade e não higroscopicidade.
[0081] Consequentemente, o método para preparar do composto de Fórmula 1ª, de acordo com a presente invenção, pode incluir, após a etapa de reação do composto de Fórmula 7 com o composto de Fórmula 8 e desproteção e redução do mesmo, uma etapa de realização da cristalização usando vários solventes para gerar várias formas cristalinas. Publicação de Pedido de Patente Coreana No. 2017-0142904 descreve, em detalhes, vários compostos cristalinos e métodos de geração dos mesmos.
[0082] Como uma modalidade, um solvente usado na cristalização pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em tolueno; acetato de etila; diclorometano; acetona; acetonitrila; 2-propanol, tetraidrofurano; n- hexano; e misturas dos mesmos (por exemplo, uma mistura de tetraidrofurano e diclorometano, e uma mistura de tetraidrofurano e n-hexano).
[0083] Como outra modalidade, um solvente usado na cristalização
32 / 42 pode ser selecionado dentre uma mistura de metanol e água destilada; uma mistura de metanol e n-hexano; e uma mistura de metanol, diclorometano e n- hexano.
[0084] Como ainda outra modalidade, um solvente usado na cristalização pode ser selecionado de uma mistura de etanol, água destilada e n-hexano; e uma mistura de tetraidrofurano e tolueno.
[0085] Como ainda outra modalidade, um solvente usado na cristalização pode ser uma mistura de etanol e n-hexano.
[0086] Como uma modalidade preferida, um solvente usado na cristalização pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em uma mistura de tolueno, acetato de etila, diclorometano, tetraidrofurano e diclorometano, e uma mistura de tetraidrofurano e n-hexano.
[0087] A presente invenção também provê um método para preparar um composto de Fórmula 1b (em Fórmula 1, R=C1-7alquiltio, A=oxigênio) abaixo, o método incluindo: carboxilar um composto de Fórmula 2 abaixo para obter um composto de Fórmula 3 abaixo, reagir o composto de Fórmula 3 com haleto de oxalila para obter um composto de Fórmula 4 abaixo, reagir o composto de Fórmula 4 com um composto de Fórmula 5 para obter um composto de Fórmula 6 abaixo, desoxigenar o composto de Fórmula 6 para obter um composto de Fórmula 7 abaixo, reagir o composto de Fórmula 7 com um composto de Fórmula 9 abaixo e, então, reduzir o mesmo para obter um composto de Fórmula 10 abaixo, formar um anel furanose do composto de Fórmula 10 em um anel piranose sob uma condição ácida e, então, introduzir um grupo de proteção no mesmo para obter um composto de Fórmula 11 abaixo, e
33 / 42 tratar o composto de Fórmula 11 com tioureia e reagir o mesmo com haleto de C1-7alquila, seguido por redução do mesmo: [Fórmula 1b]
[Fórmula 2]
[Fórmula 3]
[Fórmula 4]
[Fórmula 5]
34 / 42
[Fórmula 6]
[Fórmula 7]
[Fórmula 9]
[Fórmula 10]
[Fórmula 11]
35 / 42 em que A é oxigênio (O) ou enxofre (S); R é C1-7alquiltio; PG é um grupo de proteção, X’ é halogênio ou C1-7alquila; n é 1 ou 2; X, Y e Hal são cada independentemente halogênio; e
Bé (B-1) ou (B-2), em que Ra, Rb, Rc, e Rd são cada independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, mercapto, ciano, nitro, amino, carbóxi, oxo, C1-7alquila, C1-7alquiltio, C2-7alquenila, C2-7alquinila, C1-7alcóxi, C1- 7alcoxi-C1-7alquila, C2-7alquenil-C1-7alquilóxi, C2-7alquinil-C1-7alquilóxi, C3-10cicloalquila, C3-7cicloalquiltio, C5-10cicloalquenila, C3- 10cicloalquilóxi, C3-10cicloalquiloxi-C1-7alcóxi, fenil-C1-7alquila, C1- 7alquiltio-fenila, fenil-C1-7alcóxi, mono- ou di-C1-7alquilamino, mono- ou di-C1-7alquilamino-C1-7alquila, C1-7alcanoíla, C1-7alcanoilamino, C1- 7alquilcarbonila, C1-7alcoxicarbonila, carbamoíla, mono- ou di-C1- 7alquilcarbamoíla, C1-7alquilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1- 7alquilsulfinila, C6-14arilsulfanila, C6-14arilsulfonila, C6-14arila, heteroarila de 5-13 membros, heterocicloalquila de 5-10 membros, heterocicloalquil-C1- 7alquila de 5-10 membros, ou heterocicloalquil-C1-7alcóxi de 5-10 membros; anel C é C3-10cicloalquila, C5-10cicloalquenila, C6-14arila, heteroarila de 5-13 membros, ou heterocicloalquila de 5-10 membros; a alquila, a alquenila, a alquinila e o alcóxi, cada
36 / 42 independentemente, não são substituídos ou têm um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mercapto, C1-7alquila e C2-7alquinila; a cicloalquila, a cicloalquenila, a arila, a heteroarila e a heterocicloalquila, cada independentemente, não são substituídas ou têm um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mercapto, C1-4alquila e C1-4alcoxi; e a heteroarila e a heterocicloalquila, cada independentemente, contêm um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em N, S e O.
[0088] No método para preparar o composto de Fórmula 1b, a etapa de preparar o composto de Fórmula 7 a partir do composto de Fórmula 2 pode ser realizada no mesmo modo como no método para preparar o composto de Fórmula 1a.
[0089] Aqui abaixo, um processo de obter o composto de Fórmula 1b a partir do composto de Fórmula 7 é descrito: Preparação de composto de Fórmula 10 [Esquema de Reação 5] Fórmula 7 Fórmula 9 Fórmula 10
[0090] O composto de Fórmula 10 é obtido por reação do composto de Fórmula 7 com o composto de Fórmula 9 e reduzir o mesmo.
[0091] O composto de Fórmula 9 pode ser preparado por um método conhecido, por exemplo, um método descrito em WO 2009/014970.
[0092] Em particular, o composto de Fórmula 9 pode ser preparado de acordo com o método descrito em WO 2009/014970 partindo de L-xilose.
37 / 42
[0093] De acordo com uma modalidade, um composto de Fórmula 10a abaixo pode ser obtido por reação do composto de Fórmula 7 com o composto de Fórmula 9: [Fórmula 10a] em que B, n e X são os mesmos como os definidos na Fórmula
1.
[0094] A seguir, o composto de Fórmula 10 pode ser obtido por redução do composto de Fórmula 10a. Preparação de composto de Fórmula 11 [Esquema de Reação 6] Fórmula 10 Fórmula 11
[0095] O composto de Fórmula 11 é obtido por formação de um anel furanose do composto de Fórmula 10 em um anel piranose sob uma condição ácida e, então, introdução de um grupo de proteção ao mesmo. Através desta etapa, um anel piranose constituindo um grupo glicose pode ser completado.
[0096] O grupo de proteção pode ser, por exemplo, um grupo acetila. Preparação de composto de Fórmula 12
38 / 42 [Esquema de Reação 7] Fórmula 11 Fórmula 1b
[0097] O composto de Fórmula 11 é tratado com tioureia e reagido com haleto de C1-7alquila, seguido por ser reduzido.
[0098] Através desta etapa, um grupo alquiltio pode ser introduzido para o produto final (o composto de Fórmula 1b). O haleto de C1-7alquila pode ser, por exemplo, iodeto de C1-7alquila.
[0099] Além disso, após a etapa, uma reação de alquilação pode ser adicionalmente incluída. Como um resultado, o composto de Fórmula 1b, em que X’ é C1-7alquila, pode ser obtido.
[00100] De acordo com ainda outra modalidade da presente invenção, uma forma cristalina do composto preparado de acordo com o método acima é obtida. Efeitos Vantajosos
[00101] Um método de sintetizar um composto de Fórmula 7, de acordo com a presente invenção, pode se dirigir aos problemas dos processos de síntese existentes de requerer processos adicionais, devido à síntese do reagente de Grignard, e gestão das substâncias relacionadas. Além disso, o método, de acordo com a presente invenção, pode minimizar a geração de substâncias relacionadas e, assim, não requer o reprocessamento de produtos de reação, sendo assim capaz de simplificar um processo. Consequentemente, o rendimento da produção de um derivado de difenilmetano pode ser maximizada. Melhor Modo
39 / 42 Exemplos
[00102] Agora, a presente invenção será descrita em maiores detalhes com referência aos exemplos seguintes. Estes exemplos são dados para fins ilustrativos apenas e não devem ser interpretados como limitando o escopo e o espírito da presente invenção.
[00103] Os significados das abreviaturas descritas nos seguintes exemplos são como a seguir.
[00104] - DMF: N,N-dimetilformamida - EtOH: Etanol - Et3SiH: Trietilsilano - MC: Diclorometano - MC/AN: Diclorometano e acetonitrila - NaOH: Hidróxido de sódio - RT ou rt: Temperatura ambiente [Diagrama esquemático da reação] Etapa 1: ácido 4-bromo-7-cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-6-carboxílico (Composto 2)
40 / 42
[00105] Hidróxido de sódio 4 N (51,4 mL, 205,8 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-bromo-7-cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-6-carboxilato de metila (Composto 1) (20,0g, 68,6 mmol) em etanol (200 mL) em temperatura ambiente. Esta mistura foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente, e depois de confirmar a conclusão da reação por TLC, 1 N-HCl (ácido, pH ~1,0) foi adicionado à solução reagida para terminar a reação, seguido pela extração de EtOAc com acetato de etila. Uma camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada em vácuo, assim obtendo o composto do título, Composto 2 (18,3 g, 44,4mmol, 96,3%), na forma de um sólido branco. O produto foi usado diretamente em uma etapa subsequente sem purificação adicional. 1
[00106] H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,69 (s, 1H), 4,76 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 3,35 (t, J = 9,0 Hz, 2H); LC-MS: [M+H]+ 277. Etapa 2. (4-bromo-7-cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-6-il) (4-ciclopropilfenil) metanona (Composto 5)
[00107] DMF (0,01 mL, 0,13mmol) foi adicionado a uma solução de Composto 2 (1,00 g, 3,60 mmol) em diclorometano (30 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente e, então, (COCl)2 (0,34 mL, 3,96 mmol) foi adicionado ao mesmo em gotas. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e, então, resfriada a -15℃. A seguir, ciclopropil benzeno (Composto 4) (0,91 mL, 7,20 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitado durante 5 minutos e, então, AlCl3 (0,58 g, 4,32 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitado na mesma temperatura durante 60 minutos. Depois de confirmar a conclusão da reação por TLC, uma solução de NaHCO3 aquosa foi adicionada à solução de reação para terminar a reação, seguido por extração com acetato de etila. Uma
41 / 42 camada orgânica obtida através da extração foi secada sobre sulfato de magnésio anidro, seguido por ser filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em gel de sílica, assim obtendo o composto do título, Composto 5 (1,18 g, 86,7%), na forma de um sólido branco. 1
[00108] H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,99 (s, 1H),4,78 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,97-1,94 (m, 1H), 1,10-1,07 (m, 2H), 0,82-0,81 (m, 2H) ; LC-MS: [M+H]+ 377. Etapa 3. 4-bromo-7-cloro-6-(4-ciclopropilbenzil)-2,3-di-hidrobenzofurano (Composto 6)
[00109] Et3SiH (1,2 mL, 7,71 mmol) e BF3-Et2O (0,79 mL, 6,42 mmol) foram sequencialmente adicionados a uma solução de (4-bromo-7-cloro-2,3- di-hidrobenzofuran-6-il) (4-ciclopropilfenil)metanona (Composto 5) (0,97 g, 2,57 mmol) em uma mistura de diclorometano (9,7 mL) e acetonitrila (9,7 mL) a -15℃. A mistura de reação foi aquecida em temperatura ambiente e, então, agitada por 4 horas. Depois de confirmar a conclusão da reação por TLC, uma solução de NaHCO3 aquosa e saturada (40 mL) foi adicionada à solução de reação para terminar a reação, seguido por extração com acetato de etila. Uma camada orgânica obtida através da extração foi secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em gel de sílica, assim obtendo o composto do título, Composto 6 (0,84 g, 89,9%), na forma de um sólido cinza-branco. 1
[00110] H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,07 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 4,70 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,26
42 / 42
(t, J = 11,0 Hz, 2H), 1,88-1,84 (m, 1H), 0,95-0,90 (m, 2H), 0,68-0,64 (m, 2H); LC-MS: [M+H]+ 363.
Claims (18)
1. Método para preparar um composto de Fórmula 7, o método caracterizado pelo fato de que compreende: carboxilar um composto de Fórmula 2 para obter um composto de Fórmula 3, reagir o composto de Fórmula 3 com haleto de oxalila para obter um composto de Fórmula 4, reagir o composto de Fórmula 4 com um composto de Fórmula 5 para obter um composto de Fórmula 6, e desoxigenar o composto de Fórmula 6 para obter um composto de Fórmula 7: [Fórmula 2] [Fórmula 3] [Fórmula 4]
2 / 17
[Fórmula 5]
[Fórmula 6]
[Fórmula 7]
em que n é 1 ou 2, X, Y e Hal são cada independentemente halogênio, e
Bé (B-1) ou (B-2), em que Ra, Rb, Rc, e Rd são cada independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, mercapto, ciano, nitro, amino, carbóxi, oxo, C1-7alquila, C1-7alquiltio, C2-7alquenila, C2-7alquinila, C1-7alcóxi, C1- 7alcoxi-C1-7alquila, C2-7alquenil-C1-7alquilóxi, C2-7alquinil-C1-7alquilóxi, C3-10cicloalquila, C3-7cicloalquiltio, C5-10cicloalquenila, C3- 10cicloalquilóxi, C3-10cicloalquiloxi-C1-7alcóxi, fenil-C1-7alquila, C1- 7alquiltio-fenila, fenil-C1-7alcóxi, mono- ou di-C1-7alquilamino, mono- ou di-C1-7alquilamino-C1-7alquila, C1-7alcanoíla, C1-7alcanoilamino, C1- 7alquilcarbonila, C1-7alcoxicarbonila, carbamoíla, mono- ou di-C1- 7alquilcarbamoíla, C1-7alquilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-
3 / 17 7alquilsulfinila, C6-14arilsulfanila, C6-14arilsulfonila, C6-14arila, heteroarila de 5-13 membros, heterocicloalquila de 5-10 membros, heterocicloalquil-C1- 7alquila de 5-10 membros, ou heterocicloalquil-C1-7alcóxi de 5-10 membros; anel C é C3-10cicloalquila, C5-10cicloalquenila, C6-14arila, heteroarila de 5-13 membros, ou heterocicloalquila de 5-10 membros; a alquila, a alquenila, a alquinila e o alcóxi, cada independentemente, não são substituídos ou têm um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mercapto, C1-7alquila e C2-7alquinila; a cicloalquila, a cicloalquenila, a arila, a heteroarila e a heterocicloalquila, cada independentemente, não são substituídas ou têm um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mercapto, C1-4alquila e C1-4alcóxi; e a heteroarila e a heterocicloalquila, cada independentemente, contêm um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em N, S e O.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que n é 1; X, Y e Hal são cada independentemente halogênio; e Bé (B-1), em que Ra e Rb são cada independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mercapto, C1-7alquila, C3- 10cicloalquila, ou C1-7alcóxi.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que n é 1, X é cloreto, Y é bromo, Hal é cloreto, e
4 / 17 Bé .
4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a reação entre o composto de Fórmula 4 e o composto de Fórmula 5 é realizada de -20℃ a -10℃.
5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a desoxigenação do composto de Fórmula 6 para obter um composto de Fórmula 7 é realizada de 0℃ a 25℃.
6. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula 4 é obtido por reação do composto de Fórmula 3 com haleto de oxalila na presença de um catalisador.
7. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o catalisador é usado em uma quantidade de 0,01 a 0,4 equivalentes com base em 1 equivalente do composto de Fórmula 3.
8. Método para preparar um composto de Fórmula 1a, o método caracterizado pelo fato de que compreende: carboxilar um composto de Fórmula 2 para obter um composto de Fórmula 3, reagir o composto de Fórmula 3 com haleto de oxalila para obter um composto de Fórmula 4, reagir o composto de Fórmula 4 com um composto de Fórmula 5 para obter um composto de Fórmula 6, desoxigenar o composto de Fórmula 6 para obter um composto de Fórmula 7, e reagir o composto de Fórmula 7 com um composto de Fórmula 8 e desproteger e reduzir o mesmo: [Fórmula 1a]
5 / 17
[Fórmula 2]
[Fórmula 3]
[Fórmula 4]
[Fórmula 5]
[Fórmula 6]
6 / 17
[Fórmula 7]
[Fórmula 8]
em que A é oxigênio (O) ou enxofre (S); PG é um grupo de proteção, X’ é halogênio ou C1-7alquila; n é 1 ou 2, X, Y e Hal são cada independentemente halogênio; e
Bé (B-1) ou (B-2) , em que Ra, Rb, Rc, e Rd são cada independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, mercapto, ciano, nitro, amino, carbóxi, oxo, C1-7alquila, C1-7alquiltio, C2-7alquenila, C2-7alquinila, C1-7alcóxi, C1- 7alcoxi-C1-7alquila, C2-7alquenil-C1-7alquilóxi, C2-7alquinil-C1-7alquilóxi, C3-10cicloalquila, C3-7cicloalquiltio, C5-10cicloalquenila, C3- 10cicloalquilóxi, C3-10cicloalquiloxi-C1-7alcóxi, fenil-C1-7alquila, C1- 7alquiltio-fenila, fenil-C1-7alcóxi, mono- ou di-C1-7alquilamino, mono- ou
7 / 17 di-C1-7alquilamino-C1-7alquila, C1-7alcanoíla, C1-7alcanoilamino, C1- 7alquilcarbonila, C1-7alcoxicarbonila, carbamoíla, mono- ou di-C1- 7alquilcarbamoíla, C1-7alquilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1- 7alquilsulfinila, C6-14arilsulfanila, C6-14arilsulfonila, C6-14arila, heteroarila de 5-13 membros, heterocicloalquila de 5-10 membros, heterocicloalquil-C1- 7alquila de 5-10 membros, ou heterocicloalquil-C1-7alcóxi de 5-10 membros; anel C é C3-10cicloalquila, C5-10cicloalquenila, C6-14arila, heteroarila de 5-13 membros, ou heterocicloalquila de 5-10 membros; a alquila, a alquenila, a alquinila e o alcóxi, cada independentemente, não são substituídos ou têm um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mercapto, C1-7alquila e C2-7alquinila; a cicloalquila, a cicloalquenila, a arila, a heteroarila e a heterocicloalquila, cada independentemente, não são substituídas ou têm um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mercapto, C1-4alquila e C1-4alcoxi; e a heteroarila e a heterocicloalquila, cada independentemente, contêm um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em N, S e O.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que, após a desproteção e redução, uma reação de alquilação é adicionalmente compreendida, e X’ é C1-7alquila.
10. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula 1a tem uma estrutura tridimensional de Fórmula 1ab abaixo: [Fórmula 1ab]
8 / 17 em que A, B, n e X’ são os mesmos como definidos na reivindicação 8.
11. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a reação do composto de Fórmula 7 com um composto de Fórmula 8 e a desproteção e redução dos mesmos compreende: reagir o composto de Fórmula 7 com o composto de Fórmula 8 na presença de n-butillítio, sec-butillítio, t-butillítio, ou cloreto de i-propil magnésio para obter um composto de Fórmula 9a; desproteger e metilar o composto de Fórmula 9a sob uma condição ácida na presença de metanol para obter um composto de Fórmula 9b; reduzir o composto de Fórmula 9b para obter um composto de Fórmula 9c; e introduzir um grupo de proteção para o composto de Fórmula 9c e recristalizar o mesmo, seguido por desproteção, assim obtendo um composto de Fórmula 9f: [Fórmula 9a] [Fórmula 9b]
9 / 17 [Fórmula 9c] [Fórmula 9f] em que PG é um grupo de proteção; e A, B, n e X são os mesmos como definidos na reivindicação 8.
12. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a reação do composto de Fórmula 7 com o composto de Fórmula 8 e a desproteção e redução dos mesmos compreende: reagir o composto de Fórmula 7 com o composto de Fórmula 8 na presença de n-butillítio, sec-butillítio, t-butillítio, ou cloreto de i-propil magnésio e desproteger e metilar os mesmos sob uma condição ácida na presença de metanol sem purificação separada para obter um composto de Fórmula 9b; reduzir o composto de Fórmula 9b para obter um composto de
10 / 17
Fórmula 9c; introduzir um grupo de proteção para o composto de Fórmula 9c e recristalizar o mesmo para isolar o composto de Fórmula 9e; e desproteger o composto de Fórmula 9e para obter um composto de Fórmula 9f: [Fórmula 9b]
[Fórmula 9c]
[Fórmula 9e]
[Fórmula 9f]
11 / 17 em que PG é um grupo de proteção; e A, B, n e X são os mesmos como definidos na reivindicação 8.
13. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a reação do composto de Fórmula 7 com o composto de Fórmula 8 e a desproteção e redução dos mesmos compreende: reagir o composto de Fórmula 7 com o composto de Fórmula 8 na presença de n-butillítio, sec-butillítio, t-butillítio, ou cloreto de i-propil magnésio e desproteger e metilar os mesmos sob uma condição ácida na presença de metanol sem purificação separada para obter um composto de Fórmula 9b; introduzir um grupo de proteção para o composto de Fórmula 9b para obter um composto de Fórmula 9d; e reduzir e recristalizar o composto de Fórmula 9d para isolar um composto de Fórmula 9e; e desproteger o composto de Fórmula 9e para obter um composto de Fórmula 9f: [Fórmula 9b] [Fórmula 9d]
12 / 17 [Fórmula 9e] [Fórmula 9f] em que PG é um grupo de proteção; e A, B, n e X são os mesmos como definidos na reivindicação 8.
14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula 8 e n-butillítio são respectivamente usados em uma quantidade de 1,5 a 2,5 equivalentes com base em 1 equivalente do composto de Fórmula 7.
15. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, caracterizado pelo fato de que a recristalização é realizada usando um solvente selecionado a partir do grupo consistindo em álcool, acetato de etila e diclorometano.
13 / 17
16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 13, caracterizado pelo fato de que n é 1.
17. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que A é oxigênio; n é 1; X’ é halogênio; e B é fenila não substituída ou substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mercapto, C1-7alquila, C3-10cicloalquila e C1- 7alcóxi.
18. Método para preparar um composto de Fórmula 1b, o método caracterizado pelo fato de que compreende: carboxilar um composto de Fórmula 2 para obter um composto de Fórmula 3, reagir o composto de Fórmula 3 com haleto de oxalila para obter um composto de Fórmula 4, reagir o composto de Fórmula 4 com um composto de Fórmula 5 para obter um composto de Fórmula 6, desoxigenar o composto de Fórmula 6 para obter um composto de Fórmula 7, reagir o composto de Fórmula 7 com o composto de Fórmula 9 e, então, reduzir o mesmo para obter um composto de Fórmula 10, formar um anel furanose do composto de Fórmula 10 em um anel piranose sob uma condição ácida e, então, introduzir um grupo de proteção no mesmo para obter um composto de Fórmula 11, e tratar o composto de Fórmula 11 com tioureia e reagir o mesmo com haleto de C1-7alquila, seguido por redução do mesmo: [Fórmula 1b]
14 / 17
[Fórmula 2]
[Fórmula 3]
[Fórmula 4]
[Fórmula 5]
[Fórmula 6]
15 / 17
[Fórmula 7]
[Fórmula 9]
[Fórmula 10]
[Fórmula 11]
em que A é oxigênio (O) ou enxofre (S);
16 / 17
R é C1-7alquiltio; PG é um grupo de proteção, X’ é halogênio ou C1-7alquila; n é 1 ou 2; X, Y e Hal são cada independentemente halogênio; e
Bé (B-1) ou (B-2), em que Ra, Rb, Rc, e Rd são cada independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, mercapto, ciano, nitro, amino, carbóxi, oxo, C1-7alquila, C1-7alquiltio, C2-7alquenila, C2-7alquinila, C1-7alcóxi, C1- 7alcoxi-C1-7alquila, C2-7alquenil-C1-7alquilóxi, C2-7alquinil-C1-7alquilóxi, C3-10cicloalquila, C3-7cicloalquiltio, C5-10cicloalquenila, C3- 10cicloalquilóxi, C3-10cicloalquiloxi-C1-7alcóxi, fenil-C1-7alquila, C1- 7alquiltio-fenila, fenil-C1-7alcóxi, mono- ou di-C1-7alquilamino, mono- ou di-C1-7alquilamino-C1-7alquila, C1-7alcanoíla, C1-7alcanoilamino, C1- 7alquilcarbonila, C1-7alcoxicarbonila, carbamoíla, mono- ou di-C1- 7alquilcarbamoíla, C1-7alquilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1- 7alquilsulfinila, C6-14arilsulfanila, C6-14arilsulfonila, C6-14arila, heteroarila de 5-13 membros, heterocicloalquila de 5-10 membros, heterocicloalquil-C1- 7alquila de 5-10 membros, ou heterocicloalquil-C1-7alcóxi de 5-10 membros; anel C é C3-10cicloalquila, C5-10cicloalquenila, C6-14arila, heteroarila de 5-13 membros, ou heterocicloalquila de 5-10 membros; a alquila, a alquenila, a alquinila e o alcóxi, cada independentemente, não são substituídos ou têm um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mercapto, C1-7alquila e C2-7alquinila; a cicloalquila, a cicloalquenila, a arila, a heteroarila e a heterocicloalquila, cada independentemente, não são substituídas ou têm um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em
17 / 17 halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mercapto, C1-4alquila e C1-4alcoxi; e a heteroarila e a heterocicloalquila, cada independentemente, contêm um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em N, S e O.
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