CN1329407C - 合成β－L－5－氟－2′,3′－双脱氧－2′,3′－双脱氢胞嘧啶核苷的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种合成β-L-5-氟-2′，3′-双脱氧-2′，3′-双脱氢胞嘧啶核苷(β-L-FD4C)的方法。该方法可高效地、有成本效益地、和以合乎环境要求的方式大规模生产β-L-FD4C。

Description

合成β-L-5-氟-2′，3′-双脱氧-2′，3′-双脱氢 胞嘧啶核苷的方法
技术领域
本发明涉及用作抗病毒药的核苷类似物的制备方法。更具体地说，本发明涉及合成β-L-5-氟-2′，3′-双脱氧-2′，3′-双脱氢胞嘧啶核苷(β-L-FD4C)的方法。
背景技术
由人类免疫缺陷性病毒(HIV)所引起的获得性免疫缺损综合症(AIDS)引起了国际健康危机。根据世界卫生组织的估算，至2001年年底，全世界估计有4千万人携带HIV或患有AIDS。这些人中大约5百万人是在2001年期间感染上HIV的。HIV/AIDS是全世界第四大死亡的主要原因，仅仅在2001年一年就导致3百万起死亡(WeeklyEpidemiological Record，76：381-388(2001))。
给人体健康带来严重问题的另一种病毒是乙型肝炎病毒(HBV)。除导致急性肝炎以外，HBV可以引起导致往往是致命的肝硬化和肝癌的慢性感染。到2000年，已报到有20亿人已经感染上HBV(Fact Sheet WHO/204，世界卫生组织(2000年10月))。
现已确定各种合成的核苷是治疗HIV和HBV的潜在的抗病毒药。随着3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(AZT)作为HIV治疗剂的研制(Mitsuya等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82：7096-7100(1985))，许多2′，3′-双脱氧(dd)和2′，3′-双脱氢-2′，3′-双脱氧(D4)核苷被确定为潜在的HIV和HBV治疗剂。例如，已批准用作抗病毒药临床使用的核苷类似物包括2′，3′-双脱氧肌苷(ddI)，2′，3′-双脱氧胞苷(ddC)(Mitsuya等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 83：1911-1915(1986))，和2′，3′-双脱氢-3′-脱氧胸苷(D4T)(Mansuri等人，J.Med.Chem.32：461-466(1989))。尽管所使用的核苷类似物是以天然存在的“D”对映体的形式，但本领域的最新研究却集中在具有非天然的“L”构型的一些核苷类似物上。例如，已确定β-L-5-氟-2′，3′-双脱氧-3′-硫杂胞嘧啶核苷(FTC)(Jeong等人，J.Med.Chem.36：181-195(1993))，β-L-5-氟-2′，3′-双脱氧胞苷(β-L-FddC)(Lin等人，Biochem.Pharmacol.47：171-174(1994))，和β-L-5-氟-2′，3′-双脱氧-2′，3′-双脱氢胞嘧啶核苷(β-L-FD4C)(Lin等人，J.Med.Chem.39：1757-1759(1996))是治疗HIV和HBV的潜在的治疗剂。
β-L-FD4C已被证明是治疗HIV和HBV的特别有前途的抗病毒剂(Lin等人，J.Med.Chem.39：1757-1759(1996))。早期制备β-L-FD4C(Lin等人，J.Med.Chem.39：1757-1759(1996))的合成方法的产率低，因此不适合大规模的生产。人们已经提供了一种替代的制备β-L-FD4C的合成方法(美国专利U.S.6,005,097)。然而，本领域仍需要提供可高效、有成本效益和合乎环境要求的大规模生产β-L-FD4C的新的合成方法，以用于治疗世界范围流行的HIV和HBV。
发明内容
本发明通过提供适合于大规模生产β-L-FD4C的新的合成方法以满足上述的需求。该方法提供改善的收率和效益，以及降低的成本和减少对环境的影响。
在一方面，本发明提供一种合成β-L-5-氟-2′，3′-双脱氧-2′，3′-双脱氢胞嘧啶核苷(β-L-FD4C)的方法。根据本方法：
(a)将式I的L-木糖
与丙酮在第一种酸催化剂和在脱水剂的存在下反应提供式II的双缩醛。
(b)将式II的双缩醛的2，3缩醛在第二种酸催化剂的存在下水解，提供式III的缩醛。
(c)将式III的缩醛的醇部分在碱催化剂的存在下酰化，提供式IV的二酯。
Figure C0381131500083
(d)将式IV的二酯的缩醛部分在酸的存在下水解，提供式V的二醇。
(e)将式V的二醇的羟基除去，提供式VI的烯糖。
(f)将式VII的5-氟胞嘧啶双保护
Figure C0381131500091
提供双保护的式VIII的5-氟胞嘧啶，
Figure C0381131500092
其中Z是保护基。
(g)将式VI的烯糖与式VIII的双保护5-氟胞嘧啶在卤化剂的存在下偶合，提供式IX的卤化胞嘧啶衍生物。
Figure C0381131500093
(h)将式IX的卤化胞嘧啶衍生物用金属锌和乙酸处理，提供式X的双脱氧、双脱氢胞嘧啶核苷衍生物。
Figure C0381131500094
(i)将式X的双脱氧、双脱氢胞嘧啶核苷衍生物的酯部分在碱的存在下水解，提供式XI的β-L-5-氟-2′，3′-双脱氧-2′，3′-双脱氢胞嘧啶核苷(β-L-FD4C)。
附图说明
本发明的某些实施方案是参考附图进行说明的，提供该附图的目的仅仅是为了举例说明而不是打算限制本发明。
图1举例说明了根据本发明的某些实施方案制备β-L-FD4C的合成路线。
详细说明
本发明提供了合成β-L-FD4C的新方法以及可用于β-L-FD4C合成的有用的中间体。该方法可高效地、有成本效益地、和以合乎环境要求地大规模生产β-L-FD4C，并具有良好的收率和纯度。已经颁发的专利、所公开的专利申请和本文中引用的参考文献在此引入作为参考，其中引用的文献以相同的程度被引入本发明作为参考就像每个所具体和单独引用的那样。这些公开物与本申请公开的任何不一致性应该以有利于本公开的方式解决。
本文中所使用的术语“低级烷基”，是指直链或支链C1-C4烷基，例如，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，等等。本文中所使用的术语“酸催化剂”是指任何可催化目标化学反应的酸性试剂。用于本文中描述的合成方法的酸催化剂的非限制性实例包括无机酸，比如硫酸或盐酸，和阳离子交换树脂。阳离子交换树脂是不溶的酸性树脂，非限制性包括在聚苯乙烯、右旋糖酐、琼脂糖等等上的磺化的聚苯乙烯树脂、磺化的多氟烃树脂、及其它阳离子交换剂。“碱催化剂”是指任何可催化所需要的化学反应的碱性试剂。用于本文中描述的合成方法的碱催化剂的非限制性实例包括吡啶，三乙胺，和二甲基氨基吡啶(DMAP)。“卤化剂”是任何能够起卤化作用的试剂，即可向化合物引入卤素原子的试剂。“脱水剂”是指任何可除去水的试剂。“保护基”是指当与化合物上的一或多个活性位点结合可防止在这些位点处发生反应，并且通过常规的化学方法可从这些位点除去的任何基团。第一种化合物的“衍生物”或“类似物”是具有与第一种化合物相似的化学结构、但与第一种化合物相比较缺少一或多个官能团或取代基、或包括一或多个另外的官能团或取代基的第二种化合物。本文中使用的术语“双脱氧”是描述具有糖基团的核苷部分中用氢代替两个碳原子每个上的羟基。术语“双脱氢”用来描述含有双键的具有糖基团的核苷部分。例如，β-L-5-氟-2′，3′-双脱氧-2′，3′-双脱氢胞嘧啶核苷(β-L-FD4C)在糖部分的2′和3′碳上用氢代替了羟基，并在这些碳原子之间含有双键。
图1举例说明了根据本发明的某些实施方案的β-L-FD4C的合成。β-L-FD4C 11是使用L-木糖 1为原料通过七步工序合成的。在至少某些实施方案中，β-L-FD4C 11的合成是由L-木糖 1在不蒸干任何一种中间体化合物2-10的情况下实现的。
如图1所示，合成是以L-木糖 1转化为1，2保护的缩醛 3开始的。该转化通过制备双缩醛 2，而后在温和条件下水解2中的3，4缩醛部分形成缩醛 3来实现。为形成双缩醛 2，将L-木糖 1与丙酮、脱水剂和酸催化剂混合。如图1所示用于合成中的脱水剂是硫酸铜，现已发现其可产生较高的收率。可供选择的脱水剂的非限制性实例包括MgSO4和Na2SO4。图1中举例说明的工序中所使用的酸催化剂是Amberlyst15树脂(具有磺酸官能团的强酸大网状阳离子交换树脂，Rohm and Haas，Philadelphia，PA)。这样的树脂催化剂是有用的，因为它可提供用于形成具有良好的纯度的产物的有效反应，它易于操作和有成本效益，且它可以通过过滤容易地被除去。可供选择的树脂催化剂的非限制性实例包括其它阳离子交换树脂，比如磺化的聚苯乙烯树脂，磺化的多氟烃树脂，及在聚苯乙烯、右旋糖酐、琼脂糖，等等上的其它阳离子交换剂。用于该反应的可供选择的非树脂酸催化剂非限制性包括硫酸和盐酸。
二-保护的化合物 2的水解以形成缩醛 3是通过在有机溶剂(比如低级烷基醇)中加入水，而后加入酸催化剂来实现的。在至少某些实施方案中，在此反应进行之前，将由L-木糖1制备的 2的溶液中和，以确保成功地将溶剂由丙酮转变为低级烷基醇或其它有机溶剂，而不会由于早期的水解而造成 2的降解、以形成 3甚至转化回木糖。中和是通过在碱比如固体碳酸钠存在下改变溶剂实现的。改变溶剂使双缩醛 2可直接用于随后的水解反应中以形成缩醛 3，由此通过省去反应步骤之间所需的蒸干步骤而提高效率。在某些实施方案中，水解步骤的溶剂是低级烷基醇比如，甲醇，如图1所示；乙醇，其毒性较小；工业用甲醇变性洒精(IMS)，其是大规模生产时绝对乙醇的廉价高效的替代物；或采用它们的混合物。可供选择的溶剂的非限制性实例是甲苯。如图1所示用于水解步骤的酸催化剂是Amberlyst15树脂。可供选择的酸催化剂包括，但不局限于，其它阳离子交换树脂，和无机酸(比如盐酸或硫酸)。使用非树脂催化剂可通过降低所产生的固体废物量来减少工序对环境的影响。通过研制除去所得的缩醛 3溶液中不希望有的木糖。用于研制的适宜溶剂的非限制性实例包括甲基叔丁基醚(TBME)，甲苯/TBME，甲苯/乙酸乙酯，和二氯甲烷(DCM)/乙酸乙酯。可通过在稳定化碱(比如碳酸氢钠)的存在下进行溶剂交换来实现将木糖成功地交换到研制溶剂中而缩醛 3不降解为木糖。使用研制溶剂比如甲苯/TBME(该溶剂也适合用于下一个反应步骤中)，可使缩醛 3溶液直接用于研制后的下一个反应步骤，因而提高了效率。
通过用酰基氯(比如对甲苯酰氯)和碱催化剂处理，可将化合物 3中的醇部分酰化，形成化合物 4中相应的酯部分。图1中举例的合成使用吡啶作为碱催化剂，DCM作为反应的溶剂。有用的碱催化剂的非限制性实例包括吡啶，三乙胺，二甲基氨基吡啶(DMAP)，和其混合物。用于进行酰化反应的适宜的溶剂包括DCM，甲苯，TBME，和其混合物。可通过使用适合于进行随后的反应步骤的溶剂(比如甲苯)来提高效率，以避免所需反应步骤之间的蒸干步骤。在某些实施方案中，特别是对于大规模的合成，限制使用较大毒性的原料(比如吡啶和二氯甲烷)以减少工序对环境的影响。
将化合物 4中的1，2缩醛基水解，提供化合物 5中相应的醇基。水解是通过在水中引入酸(比如，甲酸或三氟乙酸)来实现的。图1举例说明了在水中使用甲酸的水解。用于进行水解步骤的适宜的溶剂包括(没有限制作用)乙腈，甲苯，和其混合物。在优选的实施方案中，甲酸/水与甲苯/乙腈一起使用，提供了一种受控制的同系化反应、得到具有良好纯度的产物二醇 5。在某些实施方案中，通过例如在己烷/TBME或甲苯/TBME/庚烷中研制而将产物 5纯化。在某些替换的实施方案中，用溶剂交换和从溶剂(比如异丙醚)中沉淀的方法，来分离具有提高了纯度的产物二醇 5。
通过两步偶合机理将二醇 5转变为卤化的5-氟胞嘧啶衍生物 9。首先，通过与碘、咪唑和三苯基膦反应将二醇 5转变为烯糖 6，如图1所示。用于此反应的适宜的溶剂的非限制性实例是二氯甲烷。将得到的烯糖 6在设计成能预防降解的条件下存储。这样的条件的非限制性实例包括在约0℃以下以浓缩油的形式贮存，和在大约5℃-约6℃下在DCM或TBME中贮存最多约3天。在某些实施方案中，将得到的溶液 6直接用于如下所述的偶合步骤中，由此提高效率。
将烯糖 6转化为卤化的5-氟胞嘧啶衍生物 9的偶合步骤还需要双保护的5-氟胞嘧啶 8。图1举例说明了用三甲基甲硅烷基(TMS)基团对5-氟胞嘧啶 7双保护，提供双保护的化合物 8。保护是通过化合物 7与1，1，1-3，3，3-六甲基二硅烷和催化剂接触实现的。在某些实施方案中，催化剂是硫酸铵。可供选择的保护基是本领域所熟知的且包括(没有限制作用)二甲基己基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三苯甲基。用于保护反应中的适宜的溶剂的非限制性实例包括甲苯，氯苯，氯仿，二氯乙烷，二氯甲烷，异丙醚，和其混合物。在某些实施方案中，可使用适合于如下所述随后的偶合反应特性的溶剂，并将双保护的5-氟胞嘧啶 8直接引入到偶合反应中。在适合用于随后的偶合步骤的溶剂(例如氯苯、二氯乙烷(DCE)或二氯甲烷(DCM))中进行保护步骤，通过避免将有点不稳定的产物 8分离或蒸干，可提高效率和产品的产率和质量。在某些实施方案中，特别对于大规模生产，限制使用较大毒性的溶剂(比如DCE和DCM)以减少合成工序对环境的影响。
将烯糖 6与双保护的5-氟胞嘧啶 8在卤化剂的存在下偶合，制备卤化的5-氟胞嘧啶衍生物 9。在某些实施方案中，卤化剂是N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)，如图1中举例说明。在至少某些实施方案中，偶合反应是在氯化溶剂(比如，DCM，DCE，氯苯，和其混合物)中进行的。在某些实施方案中，避免使用DCE以减少工序对环境的影响。通过加入可导致9沉淀的低级烷基醇(比如乙醇)将产物 9从氯化溶剂中分离出来。产物 9的分离无需蒸干的步骤，提高了生产时间，且避免了可导致降解的对 9的长时间加热。或者，可通过用乙醇研制将产物 9分离。在某些实施方案中，可将产物 9，例如，溶解在低级烷基乙酸酯(比如乙酸甲酯或乙酸乙酯)中，用于随后的反应步骤。对于随后的合成步骤，向残留的反应物中加入 9的溶液可避免向反应容器中加入固体物料。
如图1所示，用金属锌和乙酸处理卤化的5-氟胞嘧啶衍生物 9，通过去卤化作用和除去甲苯甲酸，得到双脱氧、双脱氢的5-氟胞嘧啶核苷衍生物 10。反应是在乙醇和乙酸烷基酯中进行的。例如，可使用低级烷基醇和低级烷基乙酸酯的混合物，比如甲醇和乙酸乙酯，如图1所示。在某些实施方案中，通过使用具有相同烷基部分的醇和烷基乙酸酯(例如，甲醇和乙酸甲酯，或乙醇和乙酸乙酯)可避免醇和烷基乙酸酯之间复杂的交叉酯化反应。在某些实施方案中，可通过用己烷/乙醇溶液研制将产物 10分离。或者，可向产物 10的溶液中加入丙酮。丙酮可除去痕量的原料 9与甲苯酰-有关的副产品，且还可导致产物 10的沉淀，因此可无需蒸干步骤而使 10分离。在加入丙酮前进行水洗，其可反向提取以避免水溶性产物 10的损失。
水解化合物 10的酯部分，制备最终产物L-FD4C  11。水解反应的适宜的溶剂包括，但不局限于，极性的醇(比如甲醇)。在至少某些实施方案中，使用碱进行水解。碱是以化学计算或催化量提供的。有用的碱的非限制性实例包括氨，甲醇钠，碳酸钾，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，和异丙胺。在图1所示的合成中，水解是使用氨/甲醇进行的。在某些实施方案中，避免使用氨气以减少所涉及的有毒气体的处理危险。可商业购买的氨/甲醇溶液可有效用于，特别是用于固体的产物β-L-FD4C  11的随后分离。
在至少某些实施方案中，将产物β-L-FD4C分离。例如，将粗产品11一使用本领域已知的标准技术，比如研制，结晶，和/或硅胶填料过滤加以纯化。有用的纯化工序的非限制性实例包括在乙酸乙酯或乙酸乙酯/乙醇中研制，而后通过柱色谱纯化。有时，特别当粗品β-L-FD4C  11的纯度低于95％时，可使用结晶或硅胶过滤来得到所需要的产品纯度，尽管通过这些方法可造成某些物料的损失。产物β-L-FD4C  11的质量还可通过使用更纯的原料 10而得到提高。化合物 10比β-L-FD4C  11显示出更多方面的溶解性。因此，可以进行较宽范围的纯化工序，包括结晶，研制，和/或硅胶填料过滤以提高原料 10的质量，并由此间接地提高最终化合物β-L-FD4C  11的纯度。
在某些可供选择的实施方案中，通过加入可导致β-L-FD4C  11沉淀的溶剂将其分离。用于引发纯品β-L-FD4C  11沉淀的适宜的溶剂的例子包括乙酸乙酯和异丙醇。最终产物β-L-FD4C 11的沉淀消除了对蒸干和随后的纯化工序的需求。为了降低所使用的溶剂的体积和所产生的固体废物的数量，从环境的观点来说避免硅胶色谱分离是特别理想的。
本领域技术人员将理解本发明的方法还适用于制备与β-L-FD4C有关的化合物。这样的有关的化合物包括核苷类似物，例如具有与核糖部分连接的嘌呤或嘧啶碱的2′，3′-双脱氧核苷或2′，3′-双脱氧-2′，3′-双脱氢核苷。嘧啶碱是含有如尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶和有关类似物这样的化合物的一大类杂环化合物。嘌呤碱是含有如次黄嘌呤、黄嘌呤、腺嘌呤、鸟嘌呤和其类似物这样的化合物的一大类杂环化合物。嘌呤或嘧啶类似物的非限制性实例包括具有被氮原子替代的CH部分的这样的碱，和具有一或多种被本领域已知的常规取代技术引入、除去或修饰了的环取代基，例如卤素、羟基、氨基或C1-C6烷基。本发明的方法还可有效用于合成本文中描述的各种合成中间体和其类似物。
具体实施方式
下面的非限制实施例将进一步举例说明本发明的某些实施方案：
实施例1.根据图1中举例说明的工序制备β-L-FD4C
缩醛3的制备
在装有机械搅拌器、温度传感器和氮气进口/出口的22L圆底烧瓶中将L-木糖 1(1000克，6.66摩尔，1当量)，丙酮(10L)，硫酸铜(1.33千克，8.3摩尔，1.25当量)，和大孔树脂Amberlyst15树脂(1000g)混合。将反应在氮气保护下在室温下搅拌16小时。薄层色谱法TLC(100％乙酸乙酯，用磷钼酸(PMA)显色)显示没有原料(Rf-0.05)。加入750克固体碳酸钠并搅拌30分钟。将溶液通过Celite过滤(硅藻土，WorldMinerals Inc.，Santa Barbara，CA)以除去固体。在真空中将滤液浓缩至油状，得到1.4千克清澈的油。1H NMR证实没有L-木糖 1。然后将油溶于7 L 4∶1甲醇/水溶液中。搅拌下，在室温下加入1.4千克Amber1yst15树脂。将溶液在室温下搅拌直到薄层色谱法(100％乙酸乙酯，用PMA显色)显示不存在二-保护的木糖 2(Rf-0.75)。过滤溶液，将滤液用固体碳酸氢钠(大约20克)调节至pH值8。在真空中除去50％的溶剂，得到1160克轻油。将油用10 L 3∶2二氯甲烷/乙酸乙酯溶液研制，并用硫酸钠干燥。然后将干燥了的溶液通过Celite过滤，在真空中浓缩，得到1055克(83％)的 3。1H NMR和TLC证实了结构。
二酯4的制备
在装有加料漏斗、氮气进口/出口、温度传感器、机械搅拌器和冰浴的22L圆底烧瓶中将缩醛 3(1050克，5.52摩尔，1当量)，吡啶(1800毫升，23.18摩尔，4.2当量)，和二氯甲烷(5.65L)混合。将溶液用冰浴冷却到5℃，同时氮气保护。通过加料漏斗加入β-甲苯酰氯(1.76千克，11.48摩尔，2.08当量)，同时将温度维持在25℃以下。然后使溶液在氮气下搅拌16小时。薄层色谱法(1∶1乙酸乙酯/己烷，PMA显色)指示反应已完成。然后将溶液用1×5L水、1×5L 3N HCl溶液、1×5L水洗涤，而后用硫酸镁干燥三小时。在过滤出干燥剂后，将滤液真空中浓缩，得到2460克(定量的) 4的轻油。TLC和1H NMR证实了产品的结构。
二醇5的制备
在装有温度传感器、机械搅拌器，和加热套的22L圆底烧瓶中将9.3L甲酸和2L水混合。将二酯 4(2320克，5.44摩尔，1当量)溶于2.3L乙腈中，并以一份加入到甲酸/水溶液中。然后将合并的溶液升温至50℃，并搅拌2.5小时。薄层色谱法(1∶1乙酸乙酯/己烷，PMA显色)指示已没有原料。然后将溶液用6L饱和盐水稀释，并用2×8L二氯甲烷(或1，2二氯乙烷或氯仿)提取。将合并的二氯甲烷层用2×6L水、2×4L饱和碳酸氢钠(直到pH值通过纸测定为7-8)、1×6L水和1×10L盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。除去干燥剂后，在真空中除去溶剂，得到1.88千克(89％)的浅色固体。然后将固体用4∶0.5己烷/甲基叔丁基醚(MTBE)溶液研制16小时。通过过滤分离得到的白色固体，用2L己烷洗涤，并在真空恒温箱中在35℃下干燥，得到1630克(78％)5的浅黄褐色固体。通过HPLC和1H NMR证实结构，纯度是85％。
卤化的5-氟胞嘧啶衍生物9的制备
双保护的5-氟胞嘧啶8：化合物 8是如下制备的。在装有机械搅拌器、加热套、温度传感器、冷凝器和氮气进口/出口的清洁、干燥的12L圆底烧瓶中，将5-氟胞嘧啶 7(605克，4.69摩尔，1.0当量)，1，1，1-3，3，3-六甲基二硅烷(5L，23.7摩尔，5当量)，和硫酸铵(24克，催化剂)在氮气保护下混合。固体在回流大约30分钟后溶解，将溶液另外回流加热2小时。将溶液冷却到大约70℃，并在氮气保护下转移旋转蒸发器中。在真空下在85℃下除去溶剂，并与2×2L无水二甲苯共沸，得到8的白色结晶固体。将结晶固体溶于6L二氯甲烷中形成溶液A，将其存放直到用于偶合步骤。
烯糖6：化合物 6是如下制备的。在装有冷却旋管、氮气进口/出口、温度传感器、机械搅拌器、和加料漏斗的100L反应器中将二氯甲烷(25L)，碘(1985克，7.82摩尔，2当量)，三苯基膦(2051克，7.82摩尔，2当量)，和咪唑(1170克，17.18摩尔，1.4当量)混合。随着咪唑的加入，溶液的颜色由紫色变为黄色，且温度升到大约30℃。在氮气保护下将溶液冷却到15℃。将化合物5(1510克，3.91摩尔，1当量)溶于10L二氯甲烷中，并以一份加入到100L反应器中，同时将温度维持在20℃以下。当5全部加入后，将溶液在室温下搅拌至少2小时。2.5小时后TLC(1∶1乙酸乙酯/己烷，PMA显色)显示没有原料(Rf-0.5)，在Rf-0.8存在轻微的斑点(中间体)，和产物烯糖 6(Rf-0.9)。将溶液用20L 20％硫代硫酸钠溶液淬灭，并搅拌大约20分钟。分离各层，将有机层用1×20L水、1×20L盐水洗涤，并用硫酸镁干燥至少1.5小时。除去干燥剂后，将溶液在真空中浓缩至油状，并用4L甲基叔丁基醚(MTBE)研制。通过过滤除去固体(三苯基膦氧化物)，并用3L MTBE洗涤。将溶液在真空中浓缩至油状，并在-10℃下在氩气保护下存储直到用于偶合步骤。
偶合：偶合步骤是如下进行的。在氮气保护下在装有机械搅拌器、温度传感器、冰浴和氮气进口/出口的清洁、干燥的22L圆底烧瓶中加入由5-氟胞嘧啶保护反应得到的溶液A。将烯糖 6溶于7升二氯甲烷中，并将其加到22L圆底烧瓶中。将合并的溶液在氮气下搅拌，同时以几部分加入N-碘代琥珀酰亚胺(NIS，1100克，4.88摩尔，1.25当量)。用冰浴将温度保持在15℃以下。加入NIS后，使溶液在室温下搅拌至少2小时。4小时后TLC(1∶1乙酸乙酯/己烷，PMA显色)显示没有烯糖6(Rf-0.9)，因此将反应用1×20L 20％硫代硫酸钠淬灭。将溶液搅拌大约20分钟。当形成大量的固体时，将这些固体沉降24小时以促进过滤。将固体通过1微米过滤袋在离心机上滤除。然后将滤液放回到100L反应器中，并分离各层。然后将有机层用1×20L水、1×20L盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。除去干燥剂后，在真空中除去二氯甲烷，得到深色的油。将油用4L乙醇在20℃下研制，并搅拌16小时。通过过滤分离出固体，用4L乙醇洗涤，并在真空恒温箱中在35℃下干燥16小时，得到1259克(53％)9的类白色固体。通过HPLC和1H NMR证实产品结构，纯度是98％。
双脱氧-双脱氢胞苷衍生物10的制备
两个分开的试验是如下进行的。
试验1：将化合物9(935克，1.544moles，1相同)，乙酸乙酯(8.4L)，甲醇(1L)，和乙酸(93毫升，1.544摩尔，1当量)加入到清洁、干燥的22L圆底烧瓶中。将溶液搅拌10分钟，并以一份加入锌(200克，3.08摩尔，2.0当量)。温度于15分钟内由15℃升到23℃。TLC(9∶1乙酸乙酯/甲醇，PMA&UV显色)显示没有反应。再以一份加入一当量的锌(100克)，温度于15分钟内升到41℃。TLC显示在30分钟之内反应完成。将反应在室温下搅拌16小时(过夜)。通过过滤除去锌，并将滤液用1×10L水和1×10L 10％氯化铵溶液洗涤。然后在真空下将乙酸乙酯浓缩到1.5L，并将得到的淤浆在室温下搅拌过夜。通过过滤分离出固体，用1L乙酸乙酯洗涤，并在真空恒温箱中在35℃下干燥16小时，得到275克(52％)10的白色固体。通过HPLC和1H NMR证实产品结构，纯度是98％。从母液中得到更多化合物的尝试是不成功的。
试验2：用于此试验的原料 9已经在-10℃下存储了大约3个月.TLC显示没有降解。将乙酸乙酯(5.5L)，甲醇(600毫升)，乙酸(61毫升，1.01摩尔，1当量)和锌(195克，3.01摩尔，3当量)加入到清洁、干燥的22L圆底烧瓶中。将溶液搅拌20分钟。以一份加入化合物 9(615克，101摩尔，1当量)，并用冰浴将温度维持在30℃以下。TLC(9∶1乙酸乙酯/甲醇，UV&PMA显色)显示反应在3小时内完成。然后将溶液在室温下搅拌16小时(过夜)。滤出固体，并将滤液用1×4L水、1×6L 10％氯化铵和1×6L用氯化钠饱和的10％碳酸钾溶液洗涤，最后用硫酸钠干燥。除去干燥剂后，在真空中除去溶剂，得到382克(定量的)黄褐色固体。将固体用9∶1己烷/乙醇溶液研制16小时。通过过滤分离出固体，用500毫升上述溶液洗涤，并在真空恒温箱中在35℃下干燥16小时，得到226克(65％)10的黄褐色粉末。通过HPLC和1H NMR证实结构，纯度是95％，有某些杂质存在。元素分析表示灰分含量为8％，其在下一步通过Celite滤除。
β-L-FD4C 11的制备
两个分开的试验是如下进行的。
试验1：将在上述的试验1中制备的化合物 10(273克，0.79摩尔，1当量)和无水甲醇(3L)在装有机械搅拌器、冰浴、温度传感器和气体分散管的清洁、干燥的22L圆底烧瓶中混合。在搅拌和维持温度在25℃的同时，向烧瓶中通无水氨气1小时。然后将烧瓶密封，并使其在室温下搅拌24小时(过夜)。TLC(9∶1乙酸乙酯/甲醇，PMA显色)指示反应已完成。然后将溶液通过Celite过滤，并将滤液在真空中浓缩，得到180克浅色固体。将固体用2L乙酸乙酯研制16小时，通过过滤分离出固体，并在真空恒温箱中在35℃下干燥16小时，得到151克(84％)β-L-FD4C11的白色固体。用HPLC测定纯度为99.7％。1H NMR，13C NMR，MS，元素分析，和旋光性证实结构和化合物的纯度。
试验2：将化合物 10(226克，0.655摩尔，1当量)和无水甲醇(3L)在清洁、干燥的22L圆底烧瓶中混合。在搅拌和维持温度在25℃以下的同时，向溶液中通无水氨气1小时。然后将烧瓶密封，并使其搅拌24小时(过夜)。TLC表示反应已完全，然后将溶液通过Celite过滤，除去悬浮的不溶性物质。然后将滤液在真空下浓缩，得到黄褐色固体。将固体用研钵和研棒研磨，并用3L乙酸乙酯研制3天(过周末)。通过过滤分离出固体，用1L乙酸乙酯洗涤，并在真空恒温箱中在35℃下干燥16小时，得到147克(98％)β-L-FD4C  11的黄褐色固体。用HPLC测定纯度为96.5％。在进行某些研究后，将147克粗品β-L-FD4C  11用10毫升/克1∶1乙酸乙酯/乙醇溶液研制16小时。分离固体并干燥，得到105克(70.6％)β-L-FD4C  11的黄褐色固体。HPLC指示纯度为98％。然而，1H NMR表示有一些杂质，且元素分析表示灰分含量为8％。
实施例2
根据图1中所列出的工序在中试工厂制备β-L-FD4C，但使用如下所述的一些可供选择的溶剂和试剂。除非另有说明，所有的体重和体积是公称的。投入和产出的量，纯度和收率数据列于以下的表1中。
缩醛3的制备
在反应容器中装上L-木糖 1(1.0wt，1.0摩尔当量)和丙酮(7.9wt，10.0体积)。将得到的淤浆有力地搅拌，并加入无水硫酸铜(1.33wt)，同时维持反应温度低于25℃。然后加入Amberlyst15树脂(1.00wt)，同时维持反应温度低于25℃。在20-25℃下将得到的混合物有力地搅拌，直到通过1H NMR确定形成2的反应已经完全(＜1摩尔％L-木糖 1残留，典型地约16小时)。
然后将混合物通过Celite过滤，并将滤液通过1微米滤过器转移到第二个容器中。将滤饼用丙酮(2×1.58wt，2×2.0体积)洗涤，并将合并的滤液转入含有碳酸钠(0.5wt)的第二容器。将得到的混合物有力地搅拌30-40分钟，而后检验其在水中的清液层的pH值＞7。然后将混合物在最高至30℃的温度下真空蒸馏浓缩至约5体积。然后向容器中加入工业用甲醇变性洒精(IMS，2.02wt，2.5体积)，并将得到的混合物在25-30℃真空浓缩到大约5体积。进一步向容器中加入一份IMS(2.02wt，2.5体积)，并将得到的混合物在25-30℃真空蒸馏到大约5体积。再一次重复加入IMS和蒸馏的过程。用1H NMR来检验样品含有相对于乙醇来说小于1mol％的丙酮。然后将混合物过滤，并将滤饼用IMS(1.62wt，2.0体积)洗涤。将合并的滤液和洗涤液加热到25-30℃，并加入1.2M  HCl溶液(0.34体积)，同时维持反应温度低于25-30℃。在此刻pH值＜1。搅拌反应混合物直到脱保护形成化合物3，通过1H NMR确定已完成反应(＞94mol％产物 3，典型地约4小时)。
将得到的混合物转入到一个单独含有在IMS(1.61wt，2.0体积)中的碳酸氢钠(1.0wt)淤浆的容器中，并维持温度在20-30℃。将得到的混合物搅拌30-40分钟，而后检验其在水中的上清液的pH值＞7。然后将混合物在最高至35℃的温度下真空蒸馏浓缩至约4体积。然后向容器中加入甲苯(4.31wt，5.0体积)，并将得到的混合物在25-35℃下真空浓缩到大约4体积。进一步向容器中加入一份甲苯(4.31wt，5.0体积)，并将容器中的物料在25-35℃下真空浓缩到合计大约4体积。用1H NMR来检验样品含有相对于甲苯来说＜1mol％的乙醇(IMS)。然后向容器中加入甲基叔丁基醚(TBME)(2.96wt，4.0体积)，并进行1H NMR分析，检验甲苯/TBME的摩尔比是1∶1。将得到的混合物在过滤之前搅拌30-40分钟，并将滤饼用TBME(1.48wt，2.0体积)洗涤。
二酯4的制备
向反应容器中投入二甲基氨基吡啶DMAP(0.025wt)。将如上所述制备的缩醛 3(1.0wt，1.0摩尔当量)的甲苯/TBME(大约10体积合计)溶液加入到容器中并搅拌，而后加入三乙胺(2.11wt，2.9体积，4.0摩尔当量)。然后向容器中投入TBME(0.74wt，1.0体积)以冲洗管道。将混合物冷却到0-5℃，并于至少30分钟内向容器中投入对甲苯酰氯(1.79wt，1.53体积，2.2摩尔当量)，同时维持温度在0-10℃。用TBME(0.74wt，1.0体积)冲洗高位槽到容器中。然后将混合物于30-40分钟内温热到20-25℃，搅拌直到形成化合物 4的反应通过HPLC被认为已经完全(单-酰化的中间体面积＜0.5％，大约4小时)。向容器中投入3M HCl溶液(4.0体积)，同时维持反应器中物料温度低于25℃，检测水相的pH值为7。然后将有机相用净化水(2×2.0体积)洗涤。洗涤完成后，将混合物在30-35℃下真空蒸馏浓缩至大约4.5体积。
二醇5的制备
向得自前述步骤的二酯 4(1.0wt，1.0摩尔当量)的甲苯溶液(全部大约2体积)中加入乙腈(1.57wt，2.0体积)，而后加入净化水(1.0体积)和甲酸(4.88wt，4.0体积)。将所得的二相混合物加热到40-45℃，并搅拌直到形成二醇5的反应通过HPLC分析已经反应完全(原料 4＜7％；典型地12-16小时)。
将反应混合物冷却到20-25℃，并加入30％w/w盐水(3.0体积)而后加入TBME(0.74wt，1.0体积)。分离各层，并将水层用TBME(1.85wt，2.5体积和2.59wt，3.5体积)洗涤。将合并的有机层用水(2×3.0体积)洗涤，然后用1∶1盐水：5％w/V碳酸氢钠溶液(4.0体积)，而后用5％w/V碳酸氢钠溶液(2×3.0体积)，和最后用净化水(3.0体积)洗涤。将得到的有机溶液通过真空蒸馏在最高至35℃下浓缩到大约4体积，然后检测水含量。如果水含量＞3％w/w，加入甲苯(3.46wt，4.0体积)，并通过在最高至35℃下真空蒸馏除去。再次检查水含量，并根据需要重复甲苯共沸蒸馏的过程。然后使溶液澄清，将过滤器用甲苯(1.73wt，2.0体积)冲洗，并将溶液在最高至35℃下真空蒸馏浓缩到大约2体积。根据需要将溶液调节至30-35℃，并慢慢地加入异丙醚(IPE，4.35wt，6.0体积)，维持温度在30-35℃。将得到的溶液冷却到0-5℃，并将其老化3-4小时，而后通过离心分离出固体。将固体饼用IPE(2×1.45wt，2×2.0体积)洗涤，并将固体在最高至35℃下真空干燥。
卤化的5-氟胞嘧啶衍生物9的制备
烯糖6：化合物 6是如下制备的。向反应容器中投入碘(1.447wt)和二氯甲烷(DCM，7.30wt，5.5体积)，而后投入三苯基膦(1.50wt)的DCM(5.84wt，4.4体积)液，并维持温度在20-30℃。然后进行DCM(1.46wt，1.1体积)管道冲洗。向淤浆中投入咪唑(0.85wt)的DCM(5.84wt，4.4体积)液，同时维持温度在20-30℃。进行DCM(1.46wt，1.1体积)管道冲洗，并将淤浆冷却到0-10℃。慢慢地加入化合物5(1.00wt，1.0摩尔当量)的DCM(5.84wt，4.4体积)液，同时维持温度＜10℃，而后进行DCM(1.46wt，1.1体积)管道冲洗。将得到的混合物调节到5-10℃并搅拌，直到形成6的反应通过1H NMR分析已经完成(5消失，典型地30分钟)。反应混合物是不稳定的，并在3小时后开始降解。
向反应混合物中加入20％硫代硫酸钠溶液(11.0体积)，同时维持温度＜10℃，并将二相混合物在5-10℃下有力地搅拌15分钟。测定有机层的碘含量。分离各层，在5-10℃下将有机层用净化水(11.0体积)洗涤。向有机相中投入硫酸镁(0.55wt)，并将混合物在5-10℃下搅拌2小时。将干燥的溶液过滤，并将固体用DCM(2.92wt，2.2体积)洗涤。将得到的有机溶液在最高至20℃下真空浓缩至大约5体积，然后加入TBME(8.14wt，11.0体积)。将溶液再次浓缩至大约5体积，并加入TBME(8.14wt，11.0体积)。将溶液再次浓缩至大约5体积，并用1H NMR来检验TBME∶DCM的比例＞10∶1。滤出固体(大约3体积滤饼)，并用TBME(2×1.63wt，2×2.2体积)洗涤。检测合并的滤液的水含量，将其在最高至20℃下浓缩到大约2体积。向浓缩液中加入DCM(7.30wt，5.5体积)，并将溶液 6在＜5℃下存放，直到用于偶合步骤。产物 6是不稳定的，并在48小时后在＞5℃下开始降解。
双保护的5-氟胞嘧啶8：化合物 8是如下制备的。wt/vol比指的是如上所述6的制备中 5的进料重量；摩尔当量以5-氟胞嘧啶 7为基准。向用氮气吹扫过的清洁、干燥的容器中投入5-氟胞嘧啶 7(0.4wt)和硫酸铵(0.016wt，0.04摩尔当量)。投入氯苯(2.2wt，2.0体积)，并对得到的悬浮液进行KF分析(典型地＜0.01％w/w)。加入六甲基二硅氮烷(1.08wt，1.42体积，2.17摩尔当量)，并将得到分白色淤浆加热到110-115℃，并在此温度下搅拌16小时。将所得到的双保护5-氟胞嘧啶8的无色透明溶液冷却到25-30℃，通过1H NMR分析(典型地90-100mol％二-甲硅烷基，0-10mol％单-甲硅烷基)，并在环境温度下存放，直到需要在偶合步骤中使用。
偶合：偶合步骤是如下进行的。wt/vol比指的是如上所述 6的制备中 5的进料重量。使用清洁、干燥的容器。向含有上述制备的 8的氯苯溶液 8(大约4.4体积)的反应容器中投入上述制备的 6的TBME/DCM溶液(大约7.7体积)，同时维持温度＜20℃。将溶液冷却到0-10℃，并于50分钟内在＜10℃下以5等份加入NIS(0.80wt)。将反应混合物在5-10℃下搅拌，直到通过1H NMR分析确定形成 9的反应已完成(典型地1小时)。
向反应混合物中加入10％硫代硫酸钠溶液(11.0体积)，同时维持温度＜20℃，并将得到的二相混合物除去悬浮物使其澄清。然后分离各层，并将有机层用净化水(7.7体积)洗涤。检查有机层的碘含量，并将其在20-25℃下与硫酸镁(1.1wt)搅拌2小时。将干燥的有机层过滤，并将固体用DCM(2.92wt，2.2体积)洗涤。向合并的有机层中加入乙醇(8.64wt，11.0体积)，并于2小时内将溶液冷却到0-5℃下。滤出所得的固体，用乙醇(2×1.73wt，2×2.2体积)洗涤，并将分离出的产物 9在＜20℃下真空干燥。
双脱氧、双脱氢胞苷衍生物10的制备
wt/vol比指的是 9的进料重量，对于前述步骤的乙醇进行校正。向容器中投入锌粉(0.33wt)，而后投入乙酸甲酯(3.5体积)，甲醇(0.97体积)，和乙酸(0.09体积)。将得到的灰色淤浆搅拌30分钟，而后加热到25-28℃。在20-25℃下在单独的容器中将化合物 9(1.0wt)溶于乙酸甲酯(4.5体积)，并慢慢地加入锌淤浆，同时维持温度在＜30℃(约30-60分钟)。在25℃下进行乙酸甲酯(1vol)的管线冲洗。将所得的形成10的反应体系在25-30℃搅拌1小时，而后取样进行HPLC分析(证实9＜0.5％面积)。然后通过滤布过滤反应混合物(滤饼＝0.08体积)，再循环至澄清。将滤饼用9∶1乙酸甲酯∶甲醇(2×1.0体积)在25-30℃下洗涤。将合并的滤液用25％w/w氯化铵(5体积)洗涤，并分离各层。将水层用9∶1乙酸甲酯∶甲醇(3.0体积)在25℃下洗涤，并分离各层。然后将合并的有机层用1∶1盐水(30％w/w)∶碳酸钠(20％w/w)(5vol，预混合)洗涤，并分离各层。将水层用9∶1乙酸甲酯∶甲醇(3.0体积)在25℃下洗涤，并分离各层。将合并的有机层用硫酸镁(1.0wt)干燥。过滤干燥后的溶液，将滤饼用9∶1乙酸甲酯∶甲醇(2×2.0体积)在25-30℃下洗涤(置换)，并将合并的滤液在最高至30℃下蒸馏到3体积。加入丙酮(4体积)，并将得到的溶液在最高至30℃的温度下蒸馏至约3体积。重复此循环，直到甲醇含量相对于丙酮＜4mol％。然后将得到的白色淤浆冷却到0-5℃，并将其在过滤之前老化1-2小时。将滤饼在0-5℃下用丙酮(2×2体积)洗涤，并在最高至35℃下真空干燥。
β-L-FD4C 11的制备
wt/vol比指的是 10的进料重量。向容器中投入化合物 10(1.0wt)，而后投入甲醇(10.0体积)。将得到的淤浆搅拌，并加入氨(6M甲醇液，5体积)。然后将混合物加热到30-35℃，并有力地搅拌直到形成β-L-FD4C  11的反应通过HPLC分析已经反应完全(典型地24-32小时)。将温度调节至45-50℃，并使溶液澄清，而后在45-50℃下用1体积甲醇冲洗管线。向混合物中加入异丙醇(IPA，15体积)。然后将得到的混合物在最高至35℃下减压蒸馏，直到IPA/甲醇摩尔比在1.5∶1到2∶1之间(在反应容器中大约15-20体积)。将得到的白色淤浆冷却到0-5℃，并过滤，将滤饼用IPA(2×2体积)洗涤，并将产物β-L-FD4C 11在最高至35℃下真空干燥。
表1
              进料                            出料
 合成步骤*   批次     重量(kg)     纯度(LC面积％)  批次     重量(kg)      纯度(LC面积％)            收率
    ％th    ％w/w
  1→3     A     50     99.78     C     53.4     84.3     107
    BB1B2B3B4     50 99.9499.9599.7899.68     D     45.76     73.3     91.5
  3→5**     C     53.4     ---     E     50.58     96.2     46.6     94.7
    D     45.76     ---     F     60.7     98.17     65.3     132.6
  5→9     E     50.58     96.2     G     57.7     99.58     72.3     114.1
    F     58.6     98.17     H     48.42     99.21     52.8     82.6
  9→10     G+HGH     8036.7643.24 99.5899.21     I     20.94     98.93     46     26.2
  10→11     I     20.94     98.93     J     11.4     99.76     82.7     54.4
  *是指使用图1中的参考数字的化合物的转化。**假设化合物4的收率为100％th，从而报告由化合物3到化合物5的总收率。
尽管上述发明从清楚和理解来说已经进行了相当详细地描述，但应当理解本领域技术人员在阅悉了本公开后在不背离本发明的范围的情况下可进行在形式和细节方面的各种改变。

Claims (22)

1.一种合成β-L-5-氟-2′，3′-双脱氧-2′，3′-双脱氢胞嘧啶核苷的方法，该方法包括：(a)将式I的L-木糖
与丙酮在第一种酸催化剂和在脱水剂的存在下反应提供式II的双缩醛
Figure C038113150002C2
(b)将式II的双缩醛的2，3缩醛在第二种酸催化剂的存在下水解，提供式III的缩醛
(c)将式III的缩醛的醇部分在碱催化剂的存在下酰化，提供式IV的二酯
(d)将式IV的二酯的缩醛部分在酸的存在下水解，提供式V的二醇
(e)将式V的二醇的羟基除去，提供式VI的烯糖
(f)将式VII的5-氟胞嘧啶双保护
提供双保护的式VIII的5-氟胞嘧啶
其中Z是保护基；
(g)将式VI的烯糖与式VIII的双保护5-氟胞嘧啶在卤化剂的存在下偶合，提供式IX的卤化胞嘧啶衍生物
(h)将式IX的卤化胞嘧啶衍生物用金属锌和乙酸处理，提供式X的双脱氧、双脱氢胞嘧啶核苷衍生物
Figure C038113150003C5
(i)将式X的双脱氧、双脱氢胞嘧啶核苷衍生物的酯部分在碱的存在下水解，提供式XI的β-L-5-氟-2′，3′-双脱氧-2′，3′-双脱氢胞嘧啶核苷
2.权利要求1的方法，进一步包括分离产物β-L-5-氟-2′，3′-双脱氧-2′，3′-双脱氢胞嘧啶核苷。
3.权利要求2的方法，其中分离包括用乙酸乙酯或异丙醇作为溶剂沉淀β-L-5-氟-2′，3′-双脱氧-2′，3′-双脱氢胞嘧啶核苷。
4.权利要求1的方法，其中在步骤(e)中除去羟基包括用碘、三苯基膦和咪唑处理。
5.权利要求1的方法，其中在步骤(f)中的双保护包括用1，1，1-3，3，3-六甲基二硅烷和催化剂处理。
6.权利要求5的方法，其中催化剂是硫酸铵。
7.权利要求1的方法，其中保护基Z在式VIII中每次出现时是三甲基甲硅烷基。
8.权利要求1的方法，其中在步骤(a)和(b)中的第一种和第二种酸催化剂独立地选自硫酸，盐酸，和阳离子交换树脂。
9.权利要求1的方法，其中在步骤(a)中的脱水剂选自硫酸铜，硫酸镁和硫酸钠。
10.权利要求1的方法，其中在步骤(c)中的碱催化剂选自吡啶、三乙胺、二甲基氨基吡啶和其混合物。
11.权利要求1的方法，其中步骤(d)中的酸是甲酸或三氟乙酸。
12.权利要求1的方法，其中步骤(i)中的碱选自氨，甲醇钠，碳酸钾，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，和异丙胺。
13.权利要求1的方法，其中步骤(g)中的卤化剂是N-碘代琥珀酰亚胺。
14.权利要求1的方法，其中步骤(b)是在直链或支链C1-C4烷基醇溶剂中进行的。
15.权利要求1的方法，其中步骤(c)是在选自二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚和其混合物的溶剂中进行的。
16.权利要求1的方法，其中步骤(d)是在选自乙腈、甲苯和其混合物的溶剂中进行的。
17.权利要求1的方法，其中步骤(e)是在二氯甲烷中进行的。
18.权利要求1的方法，其中步骤(f)是在选自甲苯、氯苯、氯仿、二氯乙烷、二氯甲烷、异丙醚和其混合物的溶剂中进行的。
19.权利要求1的方法，其中步骤(g)是在选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯和其混合物的溶剂中进行的。
20.权利要求1的方法，其中步骤(h)是在直链或支链C1-C4烷基醇和具有直链或支链C1-C4烷基的醇的乙酸酯的存在下进行的。
21.权利要求1的方法，其中步骤(i)是在甲醇中进行的。
22.权利要求1的方法，其中β-L-5-氟-2′，3′-双脱氧-2′，3′-双脱氢胞嘧啶核苷的合成是由L-木糖在没有蒸干式II-X的任一项中间体化合物的情况下实现的。
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