KR20090101362A

KR20090101362A - 병용 치료에 있어서 히스톤 디아세틸라제 억제제 이용 및 생체표지 감시 방법

Info

Publication number: KR20090101362A
Application number: KR1020097015579A
Authority: KR
Inventors: 샨티 아디물람; 조셉 제이 버기; 대런 마그다; 리차드 밀러
Original assignee: 파마시클릭스, 인코포레이티드
Priority date: 2006-12-26
Filing date: 2007-12-07
Publication date: 2009-09-25
Also published as: ZA200905060B; RU2009126655A; JP2014139181A; WO2008082856A1; CA2674084C; ES2529147T3; CN101674820A; CN101674820B; KR20120090100A; US9408816B2; EP2099442A4; EP2099442B1; JP2010514777A; US20080153877A1; CY1116019T1; SI2099442T1; RU2011148293A; NZ578428A; PL2099442T3; AU2007340129B2

Abstract

본원에서는 세포 DNA 회복 활성을 감소시키는 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제 이용방법, 최소한 하나의 생체표지를 이용하는 세포 DNA 회복 활성 감소 감지방법, 세포 DNA 회복 활성을 감소시키는 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제를 병용 치료에 이용하는 암 치료 방법, 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제가 RAD51이 관여되는 DNA 회복기전을 방해하는 병용 치료 방법, 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제 투여 및 최소한 다른 하나의 치료학적 치료제의 제2 투여 사이 시간주기 예측방법, 및 병용 치료용 약학적 조성물이 기재된다.

히스톤 디아세틸라제 억제제

Description

병용 치료에 있어서 히스톤 디아세틸라제 억제제 이용 및 생체표지 감시 방법{METHOD OF USING HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS AND MONITORING BIOMARKERS IN COMBINATION THERAPY}

관련 출원 상호 참조

본원은 본원에 참조로 인용된, 2006년 12월 26일자에 출원된 " 병용 치료에 있어서 히스톤 디아세틸라제 억제제 이용 및 생체표지 감시 방법"이란 제목의 미국 가출원 제60/871,900호의 우선권을 주장한다.

DNA 손상은 염색체 불안정, 종양발생, 세포사멸 및 심각한 세포 기능장애를 가져온다. DNA 회복시스템은 생물세포 생존에 극히 중요하다. 이중나선 DNA 파손 회복에 관여되는 두 가지 주요 DNA 회복기전은 상동 재조합(HR) 및 비상동 말단 접합(non-homologous end joining, NHEJ)이다. 진핵세포 RAD51 유전자는 대장균 RecA와 상동이며, 유전자산물인 RAD51 단백질은 상동 재조합에 있어서 중심역할을 한다.

항암제와 같은 많은 치료학적 치료는 세포에 DNA 손상을 일으켜 치료학적 효과를 나타낸다. 암세포와 같은 세포가 활성 DNA 회복기전을 가지면 이러한 치료의 치료학적 효과는 저하되고 원하는 치료학적 효과를 달성하기 위하여는 많은 투여량 이 필요하다.

발명의 요약

본원에서는 세포 DNA 회복 활성을 감소시키는 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제 이용방법이 기재된다. 또한 본원에서는 최소한 하나의 생체표지를 이용하는 세포 DNA 회복 활성 감소 감지방법이 기재된다.

본원에서는 세포 DNA 회복 활성을 감소시키는 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제를 병용 치료에 이용하는 암 치료 방법이 기재된다. 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제가 RAD51이 관여되는 DNA 회복기전을 방해하는 병용 치료 방법이 기재된다. 또한 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제 투여 및 최소한 다른 하나의 치료학적 치료제의 제2 투여 사이 시간주기 예측방법이 기재된다. 또한 본원에서 병용 치료용 약학적 조성물이 기재된다.

일 국면에서 DNA의 비상동 말단 접합 결손과 관련된 질환, 장애 또는 병태 치료 방법은:

(a) DNA의 비상동 말단 접합 결손과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 가지는 환자에게 RAD51 활성 억제, RAD51 병소(foci) 형성 방해, 또는 DNA의 상동 재조합을 위한 기능적 회복 복합체 조립(assembly of a functional repair complex)을 방해하는 최소한 하나의 제제의 치료학적 유효량의 투여 단계; 및

(b) 환자에게 세포 DNA를 손상시킬 수 있는 치료를 적용하는 단계를 포함한된다.

다른 양태에서, 제제는 DNA의 상동 재조합을 위한 기능적 회복 복합체 조립 을 방해한다. 다른 양태에서, RAD51 활성을 억제하는 제제는 RAD51의 세포수준을 감소시킨다. 다른 양태에서, DNA의 상동 재조합을 위한 기능적 회복 복합체 조립을 방해하는 제제는 치료학적 유효량의 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체이다.

다른 양태에서, RAD51 병소 형성을 방해하는 제제는 치료학적 유효량의 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체이다. 다른 양태에서, DNA의 비상동 말단 접합 결손은 Ku70, Ku80, Ku86, Ku, PRKDC, LIG4, XRCC4, DCLRElC 및 XLF로 이루어진 군에서 선택되는 유전자 결손이다. 다른 양태에서 질환, 장애 또는 병태는 암이다. 다른 양태에서 질환, 장애 또는 병태는 비컷 림프종, 만성골수성백혈병, 및 B-세포 림프종이다. 다른 양태에서, DNA 손상제는 RAD51 발현이 소정 범위 내에 있을 때 투여된다. 다른 양태에서, 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제의 치료학적 유효량은 약 0.2 mg 내지 약 2000 mg이다.

다른 양태에서, RAD51 발현 수준 소정 범위는 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제 투여 전의 RAD51 발현 수준과 비교하여 약 70% 이하이다. 다른 양태에서, 암은: 유방암, 결장암, 결장직장암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 간암, 난소암, 전립선암, 자궁경부암, 방광암, 위암종, 위장관기질종양, 췌장암, 생식세포종양, 비만세포종양, 신경세포종, 비만세포증, 고환암, 교아세포종, 성상세포종, 림프종, 흑색종, 골수종, 급성골수성백혈병(AML), 급성림프구성백혈병(ALL), 골수형성이상증후군 및 만성골수성백혈병으로 이루어진 군에서 선택된다.

다른 양태에서, 세포 DNA를 손상시킬 수 있는 치료는 방사선치료 또는 최소한 하나의 항암제의 약학적 유효량 투여, 항암요법 배합방식 또는 이들의 조합이다. 다른 양태에서, 세포 DNA를 손상시킬 수 있는 치료는 방사선치료 또는 국소이성화효소억제제, 튜블린 상호작용물질, DNA-상호작용 제제, DNA-알킬화제 및 백금복합체로 이루어진 군에서 선택된 최소한 하나의 제제의 약학적 유효량 투여이다.

다른 양태에서, 세포 DNA를 손상시킬 수 있는 치료는 방사선치료로 구성된다. 다른 양태에서, 항암제는 세포독성/세포증식억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 전이효소 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 질소 머스터드, 니트로소우레아, 혈관형성억제제, 세포증식 및 생존 신호전달 경로 억제제, 세포자멸사 유도 제제, 세포 주기 점검점 간섭 제제, 비포스포네이트 또는 이의 조합을 포함한다.

다른 측면에서 암 치료 방법은: (a) 암 환자에게 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체의 치료학적 유효량을 투여하는 단계; 및

(b) 소정 생체표지 발현 수준이 소정 범위 내에 있을 때 최소한 하나의 다른 항암 치료를 적용하는 단계를 포함한다.

다른 양태에서, 암은: 유방암, 결장암, 결장직장암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 간암, 난소암, 전립선암, 자궁경부암, 방광암, 위암종, 위장관기질종양, 췌장암, 생식세포종양, 비만세포종양, 신경세포종, 비만세포증, 고환암, 교아세포종, 성상세포종, 림프종, 흑색종, 골수종, 급성골수성백혈병(AML), 급성림프구성백혈병(ALL), 골수형성이상증후군 및 만성골수성백혈병으로 이루어진 군에서 선택된다.

다른 양태에서, 암은 DNA의 비상동 말단 접합 결손과 관련된다. 다른 양태에서, DNA의 비상동 말단 접합 결손은 Ku70, Ku80, Ku86, Ku, PRKDC, LIG4, XRCC4, DCLRElC 및 XLF로 이루어진 군에서 선택되는 유전자 결손이다. 다른 양태에서 질환, 장애 또는 병태는 비컷 림프종 (Burkitt's lymphoma), 만성골수성백혈병, 및 B-세포 림프종이다. 다른 양태에서, 암은 RAD51 과다발현과 연관된다. 다른 양태에서, 암은 DNA 상동 재조합 과다발현과 연관되거나 암 발병기전은 DNA 상동 재조합을 포함한다. 다른 양태에서, 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제의 치료학적 유효량은 약 0.2 mg 내지 약 2000 mg이다.

다른 양태에서, 치료학적 유효량은 DNA의 상동 재조합을 위한 기능적 회복 복합체 조립을 방해하기에 충분하다. 다른 양태에서, 치료학적 유효량은 세포에서 RAD51의 세포수준을 감소시키기에 충분하다. 다른 양태에서, 치료학적 유효량은 세포에서 RAD51 병소 형성을 방해하기에 충분하다.

다른 양태에서, 소정의 생체표지는 RAD51이다. 다른 양태에서, 소정의 생체표지는 RAD51 병소 방해이다. 다른 양태에서, 생체표지 발현 수준 소정 범위는 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제 투여 전의 생체표지 발현 수준과 비교하여 약 70% 이하이다. 다른 양태에서, 최소한 하나의 다른 항암치료는 방사선치료 또는 최소한 하나의 항암제의 약학적 유효량 투여, 공지된 항암요법 배합방식 또는 이들의 조합이다.

다른 양태에서, 최소한 하나의 다른 항암치료는 세포 DNA를 손상시킬 수 있는 치료로 구성된다. 다른 양태에서, 세포 DNA를 손상시킬 수 있는 치료는 방사선 치료 또는 국소이성화효소 억제제, 튜블린 상호작용물질, DNA-상호작용 제제, DNA-알킬화제 및 백금복합체로 이루어진 군에서 선택된 최소한 하나의 제제의 약학적 유효량 투여이다.

다른 양태에서, 최소한 하나의 다른 항암치료는 방사선치료로 구성된다. 다른 양태에서, 항암제는 세포독성/세포증식억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 전이효소 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 질소 머스터드, 니트로소우레아, 혈관형성억제제, 세포증식 및 생존 신호전달 경로 억제제, 세포자멸사 유도 제제, 세포 주기 점검점 간섭 제제, 비포스포네이트 또는 이의 조합을 포함한다.

다른 국면에서 히스톤 디아세틸라제 억제제 사용 방법은:

(a) 개체에게 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제 또는 이의 약학적 허용가능한 유도체의 치료학적 유효량을 투여하는 단계;

(b) 개체의 최소한 하나의 세포에서 소정 생체표지 발현 수준 감소를 감시(monitoring)하는 단계; 및 (c) 생체표지 발현 수준이 소정 범위 내에 있을 때 최소한 하나의 다른 치료학적 치료를 적용하는 단계를 포함한다.

다른 양태에서, 개체는 환자이다. 다른 양태에서, 개체는 DNA의 비상동 말단 접합 결손과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 가진다. 다른 양태에서, DNA의 비상동 말단 접합 결손은 Ku70, Ku80, Ku86, Ku, PRKDC, LIG4, XRCC4, DCLRElC 및 XLF로 이루어진 군에서 선택되는 유전자 결손이다.

다른 양태에서 질환, 장애 또는 병태는 비컷 림프종 (Burkitt's lymphoma), 만성골수성백혈병, 및 B-세포 림프종에서 선택된다. 다른 양태에서, 환자는 RAD51 과다발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 가진다. 다른 양태에서, 환자는 DNA 상동 재조합 과다발현과 연관되거나 발병기전이 DNA 상동 재조합을 포함하는 질환, 장애 또는 병태를 가진다. 다른 양태에서, 질환, 장애 또는 병태는 블루움 증후군 또는 바이러스 감염에서 선택된다. 다른 양태에서, 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제의 치료학적 유효량은 약 0.2 mg 내지 약 2000 mg이다.

다른 양태에서, 소정의 생체표지는 RAD51이다. 다른 양태에서 RAD51 발현 수준 소정 범위는 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제 투여 전의 RAD51 발현 수준과 비교하여 약 70% 이하이다. 다른 양태에서, 최소한 하나의 다른 치료학적 치료는 방사선치료, 수술, 유전자치료, siRNA 또는 RNAi 치료, 약학적 유효량의 최소한 하나의 항암제 투여, 공지된 항암요법 배합방식 또는 이들의 조합이다.

다른 양태에서, 최소한 하나의 다른 치료학적 치료는 세포 DNA를 손상할 수 있는 치료로 구성된다. 다른 양태에서, 다른 양태에서, 세포 DNA를 손상시킬 수 있는 치료는 방사선치료 또는 국소이성화효소억제제, 튜블린 상호작용물질, DNA-상호작용 제제, DNA-알킬화제 및 백금복합체로 이루어진 군에서 선택된 최소한 하나의 제제의 약학적 유효량 투여이다.

다른 국면에서 RAD51 과다발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태 치료 방법은:

(a) RAD51 과다발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 가지는 환자에게 RAD51 활성 억제, RAD51 병소(foci) 형성 방해, 또는 DNA의 상동 재조합을 위한 기능적 회복 복합체 조립을 방해하는 최소한 하나의 제제의 치료학적 유효량의 투여 단계; 및

(b) 환자에게 세포 DNA를 손상시킬 수 있는 치료를 적용하는 단계를 포함한다.

다른 양태에서, 제제는 DNA의 상동 재조합을 위한 기능적 회복 복합체 조립을 방해한다. 다른 양태에서, RAD51 활성을 억제하는 제제는 RAD51의 세포수준을 감소시킨다. 다른 양태에서, 제제는 RAD51 병소 형성을 방해한다.

다른 양태에서, DNA의 상동 재조합을 위한 기능적 회복 복합체 조립을 방해하는 제제는 치료학적 유효량의 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체이다. 다른 양태에서, 질환, 장애 또는 병태는 암이다. 다른 양태에서, DNA 손상제는 RAD51 발현이 소정 범위 내에 있을 때 투여된다. 다른 양태에서, 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제의 치료학적 유효량은 약 0.2 mg 내지 약 2000 mg이다.

다른 양태에서, RAD51 발현 수준 소정 범위는 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제 투여 전의 RAD51 발현 수준과 비교하여 약 70% 이하이다. 다른 양태에서, 암은: 유방암, 결장암, 결장직장암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 간암, 난소암, 전립선암, 자궁경부암, 방광암, 위암종, 위장관기질종양, 췌장암, 생식세포 종양, 비만세포종양, 신경세포종, 비만세포증, 고환암, 교아세포종, 성상세포종, 림프종, 흑색종, 골수종, 급성골수성백혈병(AML), 급성림프구성백혈병(ALL), 골수형성이상증후군 및 만성골수성백혈병으로 이루어진 군에서 선택된다.

다른 국면에서 DNA의 상동 재조합 과다발현 또는 발병기전이 DNA의 상동 재조합과 관련된 질환, 장애 또는 병태 치료 방법은:

(a) DNA의 상동 재조합 과다발현 또는 발병기전이 상동 재조합과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 가지는 환자에게 RAD51 활성 억제, RAD51 병소(foci) 형성 방해, 또는 DNA의 상동 재조합을 위한 기능적 회복 복합체 조립을 방해하는 최소한 하나의 제제의 치료학적 유효량의 투여 단계; 및

(b) 환자에게 세포 DNA를 손상시킬 수 있는 치료를 적용하는 단계를 포함한 다.

다른 양태에서, DNA의 상동 재조합을 위한 기능적 회복 복합체 조립을 방해하는 제제는 치료학적 유효량의 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체이다. 다른 양태에서, 질환, 장애 또는 병태는 암이다. 다른 양태에서, 질환, 장애 또는 병태는 바이러스 감염이다. 다른 양태에서, 질환, 장애 또는 병태는 블루움 증후군이다. 다른 양태에서, DNA 손상제는 RAD51 발현이 소정 범위 내에 있을 때 투여된다. 다른 양태에서, 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제의 치료학적 유효량은 약 0.2 mg 내지 약 2000 mg이다.

다른 양태에서, 세포 DNA를 손상시킬 수 있는 치료는 방사선치료 또는 최소한 하나의 항암제의 약학적 유효량 투여, 항암요법 배합방식 또는 이들의 조합이 다. 다른 양태에서, 세포 DNA를 손상시킬 수 있는 치료는 방사선치료 또는 국소이성화효소억제제, 튜블린 상호작용물질, DNA-상호작용 제제, DNA-알킬화제 및 백금복합체로 이루어진 군에서 선택된 최소한 하나의 제제의 약학적 유효량 투여이다.

다른 양태에서 암 치료 방법은:

(a) 종말체효소가 관여하는 기전이 아닌 대체종말체늘림(ALT)경로를 통하여 종말체(telomere) 길이를 유지하는 암 환자에게 RAD51 활성 억제, RAD51 병소(foci) 형성 방해, 또는 DNA의 상동 재조합을 위한 기능적 회복 복합체 조립을 방해하는 최소한 하나의 제제의 치료학적 유효량의 투여 단계; 및

(b) 환자에게 추가적인 항암제를 투여하는 단계를 포함한다.

12%정도의 암 및 50% 이상의 육종, 갑상샘암종, 골육종 및 교아세포종이 상기 암 분류에 속한다. 특이적으로 RAD51을 포함한 상동 재조합이 ALT경로에 포함된다는 증거가 있다. RAD51은 ALT-관련 PML체(body)(APB)에서 발견되고 ALT 기전은 DNA 이중나선 파손절차에 특히 상동 재조합 및 RAD51에 의존한다. RAD51을 이상-조절하는 HDAC 억제제는 특히 ALT 양성 암에 유용할 수 있다. 일부 양태에서, ALT는 상대적으로 간단하고 엄격한 평가로 선별된다.

다른 국면에서 DNA의 비상동 말단 접합 결손과 관련된 질환, 장애 또는 병태 치료 방법은:

(a) DNA의 비상동 말단 접합 결손과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 가지는 환자에게 BRCA1 활성 억제, BRCA1 및 RAD51 상호작용 방해, 또는 BRCA1이 관여되는 상동 재조합을 위한 기능적 회복 복합체 조립을 방해하는 최소한 하나의 제제의 치료학적 유효량의 투여 단계; 및

다른 국면에서 약학적 조성물은:

(a) RAD51 활성 억제, RAD51 병소(foci) 형성 방해, 또는 DNA의 상동 재조합을 위한 기능적 회복 복합체 조립을 방해하는 최소한 하나의 제제의 치료학적 유효량의 제1방출을 위한 제1코팅; 및 (b) 최소한 하나의 다른 치료제의 제2방출을 위한 제2코팅을 포함한다.

다른 국면에서 약학적 조성물은:

(a) BRCAl 활성 억제, BRCA1 및 RAD51 상호작용 방해, 또는 BRCA1이 관여되는 상동 재조합을 위한 기능적 회복 복합체 조립을 방해하는 최소한 하나의 제제의 치료학적 유효량의 제1방출을 위한 제1코팅; 및 (b) 최소한 하나의 다른 치료제의 제2방출을 위한 제2코팅을 포함한다.

다른 양태에서, 제2방출은 제1방출 후 일어난다. 다른 양태에서, RAD51 활성을 억제하는 제제는 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제 또는 이의 약학적 허용 유도체이다. 다른 양태에서, 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제의 치료학적 유효량은 약 0.2 mg 내지 약 2000 mg이다.

또 다른 양태에서, 제2방출은 제1방출 후 일어난다. 또 다른 양태에서, BRCAl 활성을 억제하는 제제는 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제 또는 이의 약학적 허용 유도체이다. 다른 양태에서, 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제의 치료학적 유효량은 약 0.2 mg 내지 약 2000 mg이다.

다른 양태에서, 최소한 하나의 다른 치료제는 세포 DNA를 손상시킬 수 있는 제제를 포함한다. 다른 양태에서, 세포 DNA를 손상시킬 수 있는 제제는 국소이성화효소억제제, 튜블린 상호작용물질, DNA-상호작용 제제, DNA-알킬화제 및 백금복합체로 이루어진 군에서 선택된다.

다른 양태에서, 최소한 하나의 다른 치료제는 세포독성/세포증식억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 전이효소 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 질소 머스터드, 니트로소우레아, 혈관형성억제제, 세포증식 및 생존 신호전달 경로 억제제, 세포자멸사 유도 제제, 세포 주기 점검점 간섭 제제, 비포스포네이트 또는 이의 조합을 포함한다.

상기 임의 양태들 및 국면에서, 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제는 카르복실산염, 단쇄 지방산, 히드록사민산, 친전자성 케톤, 에폭시드, 환형 펩티드 및 벤즈아미드로 이루어진 군에서 선택된다.

또 다른 양태에서, 히스톤 디아세틸라제 억제제는 미국특허출원번호 10/818,755; 10/537,115; 10/922,119; 11/100,781; 또는 PCT 특허출원번호 PCT/US2005/046255에 개시된 화합물 또는 화학식에서 선택되는 화합물이다.

또 다른 양태에서, 히스톤 디아세틸라제 억제제는 다음 화학식 (A) 구조를 가지는 히드록사민산, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 N-산화물, 제제학적 활성인 대사산물, 약학적으로 허용가능한 전구약물, 약학적으로 허용가능한 용매화물이다.

화학식 (A)

여기서, Q는 치환되거나 비치환된 C5-12 아릴 또는 치환되거나 비치환된 C5-12 헤테로아릴; L은 최소한 4원자들을 가지는 링커(linker); R1은 H 또는 알킬이다.

다른 양태에서, 히스톤 디아세틸라제 억제제는 다음 화학식 (I)의 구조를 갖는, 화합물, 및 각각의 입체이성질체, 각각의 기하이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적 허용가능한 염이다.

화학식 (I)

여기서, R1은 수소 또는 알킬이고;

X는 -O-, -NR2- 또는 -S(O)n-이며, 여기서 n은 0 내지 2이고, R2는 수소 또는 알킬이고;

Y는 시클로알킬로 치환되거나 비치환된 알킬렌, 치환되거나 비치환된 페닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 치환되거나 비치환된 페닐알킬티오, 치환되거나 비치환된 페닐알킬술포닐, 히드록시 또는 치환되거나 비치환된 페녹시이며;

Ar1은 페닐렌 또는 헤테로아릴렌이고, 여기서 상기 Ar1은 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시 또는 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 임의로 치환되며;

R3은 수소, 알킬, 히드록시알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐이고;

Ar2는 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이다.

다른 양태에서, 히스톤 디아세틸라제 억제제는 다음 구조를 가지거나 약학적 허용가능한 염이다.

화학식 (a)

화학식 (b)

화학식 (c)

화학식 (d)

화학식 (e)

하나의 국면에서, 암 치료가 요망되는 환자를 위한 암 치료 선별 방법은:

(a) 환자의 최소한 하나의 암세포에서 RAD51 mRNA 발현 수준 또는 RAD51 단백질 수준을 결정하는 단계; 및 (b) 만일 생물학적 시료의 RAD51 mRNA 발현 수준 또는 RAD51 단백질 수준이 기준시료의 RAD51 mRNA 발현 수준 또는 RAD51 단백질 수준보다 높으면, 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제가 치료에 유효하다고 표시하는 단계를 포함한다.

기타 특징 및 목적들은 상세한 설명 및 청구항으로부터 명백할 것이다. 하나 이상의 상세 양태들이 하기 첨부도면 및 상세한 설명에 기술된다. 본원에 기재된 방법 및 약학적 조성물의 기타 특징 및 목적들은 상세한 설명 및 청구항으로부터 명백할 것이다.

도 1은 이온성 방사선에 이은 화학식 (A) 또는 화학식 (I) 구조를 가지는 HDAC 억제제 테스트 화합물 예비처리 효과를 보인다.

도 2는 3-((디메틸아미노)메틸)-N-(2-(4-(히드록시카르바모일)페녹시)에틸)벤조푸란-2-카르복사미드에 의한 시간 경과에 따른 24시간까지 시험관내 HCT-116 결장 종양 세포주의 mRNA (왼쪽) 및 단백질 (오른쪽) RAD51 수준 하향조절을 보인다. 또한 HCT-115 마우스 이종이식으로부터의 종양 추출 후 상이한 투여량 섭생에 의한 RAD51 수준 및 액틴 수준을 도시한다. 연구 종료 4시간 전 단일 경구 투여된 IX 동물들; 연구 종료 28시간 전 단일 경구 투여된 2X 동물들; 2X에서와 같으나 하기 오전에 1/3 투여, 제1 투여 후 24시간 및 연구 종료 4시간 전 투여된 3X 동물들. 단백질 수준 배수 변화(Fold changes)는 Odyssey software로 정량 되고 액틴 로딩 대조군 수준으로 정규화되었다.

도 3은 웨스턴 블롯팅에 의한 비-호지킨 림프종 세포에서 액틱으로 정규화된 베이스라인 RAD 발현 수준을 보이고, HH, 피부 T-세포 림프종 세포주에서 가장 낮은 수준이다.

도 4는 229 주요 종양 섹션들 (138 소포림프종 및 91 DLBCL)을 가지는 조직 마이크로어레이 (TMA)로부터의 인간 DLBCL 종양시료들에서 면역조직화학 염색에 의한 RAD51발현을 보인다. TMA에서 각 종양 타입의 시료들 78%가 RAD51 높은 수준 중간 정도로 발현되었다.

도 5는 3-((디메틸아미노)메틸)-N-(2-(4-(히드록시카르바모일)페녹시)에틸)벤조푸란-2-카르복사미드로 처리된 NHL 세포주의 24시간 동안 용량-의존 방식으로 하향 조절된 RAD51 단백질 수준을 보이고, HH는 가장 낮은 효과를 보인다.

도 6은 3-((디메틸아미노)메틸)-N-(2-(4-(히드록시카르바모일)페녹시)에틸)벤조푸란-2-카르복사미드로 24시간 동안 처리되고 RAD51 mRNA이 Taqman RT-PCR로 분석된 세포주들을 보인다. 3-((디메틸아미노)메틸)-N-(2-(4-(히드록시카르바모일)페녹시)에틸)벤조푸란-2-카르복사미드는 RAD51 mRNA 발현을 대부분의 세포주에서 2배 이상 하향 조절하였다. HH 세포주는 RAD51을 감소시키지 않았고, 웨스턴 블롯팅 분석과 일치한다.

도 7은 세포자멸 세포사의 용량-의존적 증가가 모든 (HH 림프종 세포주를 제외) 세포주에서 관찰되는 것을 도시한 것이다; 또한 모든 세포주에서 24시간에는 더 낮은 세포자멸사가 관찰된다.

도 8A는 웨스턴 블롯에 의한 베이스라인 RAD51 발현 수준을 보인다.

도 8B는 처리 세포에서의 RAD51 단백질 감소 수준을 보인다.

도 8C는 % 세포자멸사와 상관된 RAD51 단백질 및 mRNA 수준 감소를 보인다.

도 8D는 % 세포자멸사와 mRNA 발현 수준의 상관 플롯을 보인다; 가장 민감하고 내성적 라인들은 박스로 표기된다.

도 9는 비-호지킨 세포주 DHL-4 및 DLCL2 및 HH에서 동시 투여된 3-((디메틸아미노)메틸)-N-(2-(4-(히드록시카르바모일)페녹시)에틸)벤조푸란-2-카르복사미드 및 독소루비신 배합물의 영향을 보인다.

특별히 다르게 기술하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 청구된 주제가 속하는 기술 분야의 숙련가에게 통상적으로 이해되는 의미와 동일하다.

상기 일반적 설명 및 하기 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명적일 뿐, 청구된 주제를 제한하는 것이 아니다고 이해된다. 본원에서, 단수 사용은 특별히 다르게 언급하지 않는 한 복수를 포함한다. 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태의 "a," "an" 및 "the"는 개념을 명백하게 다르게 지시하지 않는 한, 복수 지시대상물을 포함한다. 본원에서, "또는"의 사용은 다르게 기술되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 또한, 용어 "포함하는" 뿐만 아니라 기타 형태, 예를 들어, "포함한다" 및 "포함된다"는 제한적이지 않다.

HDAC 억제제로 예비적으로 처리되면 HDAC 억제제에 의한 상동 재조합 (HR)이 방해되어(disruption) 낮은 투여량의DNA-상호작용 제제 또는 항암제로 치료될 수 있다. 다른 양태에서, HR은 HDAC 억제제로 직접 방해되어 HR 매개 DNA 회복은 HDAC 억제제로 인하여 억제된다. 또 다른 양태에서, 핵의 RAD51 병소를 감시하면 HR 방해가 관찰된다. 또 다른 양태에서, 이온화 방사선에 의해 DNA 이중나선파손(DSB)이 유도되고, 방사선 유도 DSB는 전형적으로 S-기에서 HR에 의해 회복된다. RAD51 병소는 HDAC억제제로 예비-처리된 세포에서 방해되므로 HR에 의한 DSB 회복은 억제되고 세포는 DNA 상호작용 제제, 예를들면 소정의 항암제에 의해 더욱 민감하게 된다.

또한, HDAC 억제제 처리 후 RAD51 단백질 및 mRNA 수준이 감소된다. 방사선에 의해 유도된 DNA DSB는 HDAC 억제제 처리 후 HR에 의해 회복될 수 없으므로 DNA-상호작용 약물에 의해 유도된 DNA 손상은 HR에 의해 회복될 수 없다. 따라서, 최소한 하나의 HDAC 억제제로 예비 처리된 종양세포는 연속된 (1) 방사선, (2) DNA 상호작용 제제, 및/또는 (3) HR에 의해 회복되는DSB를 일으키는 임의 치료법의 적용에 과민할 것이다. 다른 양태에서, 최소한 하나의 HDAC 억제제 및 방사선, 또는 최소한 하나의 HDAC 억제제 및 하나 이상의 백금 제제 사이의 시너지 효과가 관찰된다.

제공되는 방법은 적당한 투여량의 최소한 하나의 HDAC 억제제로 암 환자를 예비적으로 치료하고 최소한 하나의 HDAC 억제제 효과로 HR이 방해될 때까지 후속 치료학적 치료를 계획하는 것이다. 다른 양태에서, 암 환자의 HR 방해는 (1) 혈액에서의RAD 51 부위 형성 직접 측정; (2) 종양에서 RAD 51 부위 형성을 반영하는 혈액에서의 대체 임의 생체표지 측정 (예를들면 PMBC에서 RAD51 수준); (3) 상동성 회복 기구 조립을 반영하는 임의 표지 측정에 의해 감시될 수 있다.

다른 양태에서, RAD51 과다발현하는 종양을 가지는 환자는 본원에 제공된 방법에 의해 특이적으로 표적된다. RAD51 과다발현하는 종양은 통상 HR 활성을 높이고 DNA 상호작용 제제 또는 DNA 손상제에 저항한다. 예를들면, 대부분의 췌장종양은 RAD51 과다-발현 종양이다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 최소한 하나의 HDAC 억제제로 예비 처리하는 방법은 최소한 부분적으로 후속 치료학적 치료에 유용한 DNA 상호작용 제제 또는 DNA 손상제에 대한 저항을 극복한다.

일부 양태에서 비상동 말단 접합 (NHEJ) 결손을 가지는 종양 환자는 본원에 제공되는 방법에 특이적으로 표적된다. NHEJ 소정 결손을 가지는 종양에서 DNA 회복 HR 기전은 DNA 회복의 주요 경로이므로, 일부 양태에서, 이들 종양세포 방해를 통하여 DNA 회복 활성을 완전히 차단하여 이러한 종양세포들은 후속 치료학적 치료에 사용되는 DNA 상호작용 제제 또는 DNA 손상제에 민감하다. 예를들면 NHEJ에 핵심 역할을 하는 Ku에 돌연변이를 가지는 종양세포는 HDAC 억제제 치료에 과민하다.

기타 양태에서, HR이 관여되는 발병기전의 임의 질환 환자 또한 본원에 제공된 방법에 의해 특이적으로 표적된다. 예를들면, HIV 바이러스는 게놈 통합(integration) 동안 숙주 HR을 이용한다. 따라서 일부 양태에서, HDAC 억제제 예비 처리는 또한 바이러스성 질환에 유용하다.

정의:

달리 설명되지 않는 한, 본원의 명세서 및 청구범위에 사용된 이하의 용어는 본 출원을 위해서 정의되며, 이하와 같은 의미를 갖는다:

일 양태에서, "알킬"은 1 내지 6 탄소원자를 포함하는 선형의 포화된 일가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 6의 탄소원자를 포함하는 분지형의 포화된 일가 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸(모든 이성질체 형태를 포함함), 및 펜틸(모든 이성질체 형태를 포함함) 등을 의미한다.

다른 양태에서, 용어 "아릴"은 6 내지 12 고리원자를 지니는 일가 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐을 의미한다. 달리 설명되지 않는 한, 아릴 고리는 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 히드록시알킬, 히드록시알킬옥시, 히드록시알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 페닐알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 시클로알킬옥시, 시클로알케닐옥시, 치환되거나 비치환된 페닐카로보닐아미노, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬옥시, 아미노알킬, 아미노알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시, 메틸렌디옥시, 할로알콕시알킬, 치환되거나 비치환된 페닐옥시알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬옥시알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬옥시, -알킬렌-S(O)n-Ra(여기서, n은 0 내지 2이고, Ra는 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 페닐알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬이다), -알킬렌-NHSO2-Rb(여기서, Rb는 알킬, 할로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 페닐알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬), -알킬렌-NHCO-Rc (여기서, Rc는 알킬, 할로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 페닐알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬이다), 또는 -(알킬렌)nl-CONRdRe(여기서, nl은 0 또는 1이고, Rd 및 Re 는, 독립적으로, 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 페닐알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬이거나; Rd 및 Re는 이들이 결합된 질소원자와 함께 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다)부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해서 임의로 치환되고, 여기서, 할로알콕시알킬, 치환되거나 비치환된 페닐옥시알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시알킬, 또는 아미노알킬 중의 알킬 쇄는 하나 또는 두 개의 플루오로로 치환되거나 비치환된다. 바람직하게는, 치환체는 독립적으로는 메톡시, 메틸, 에틸, 클로로, 트리플루오로메틸, 플루오로, 2-메톡시에톡시, 2-(모르폴린-4-일)에톡시, 피리딘-3-일메톡시, 2-히드록시에톡시, 2-(N,N-디메틸아미노)-에톡시, 메톡시메틸, 페녹시메틸, 2-모르폴리노-4-일에틸, 모르폴리노-4-일메틸, N,N-디메틸아미노메틸, i-프로폭시메틸, 또는 페녹시메틸이다.

본원에 사용되는 용어 '담체'는 화합물의 세포 또는 조직으로의 결합을 용이하게 하는 상대적으로 비독성의 화학적 화합물 또는 제제를 언급한다.

'EC50'은 특정 시험 화합물에 의해 유도되고, 일어나거나 효력이 더해지는 특정 반응의 최대 발현의 50%에서 투여량 의존성 반응을 유도하는 특정 시험 화합물의 용량, 농도 또는 양을 의미한다.

본원에 사용된 "유효량" 은 개체에 대한 치료학적 효과를 부여하기에 필요한 활성 조성물 함량을 의미한다. 본원에 사용되는 "치료학적 유효량"은 치료될 질환, 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상을 어느 정도로 경감시키는 투여되는 제제 또는 화합물의 충분 함량을 의미한다. 일부 예에서, 결과는 질환의 신호, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 경감 또는 생물학적 시스템의 기타 목적하는 변경일 수 있다. 예를 들어, 일부 예에서, 치료 용도용 "유효량"은 과도한 부작용 없이 질환 증상에서 임상적으로 상당한 감소를 제공하는데 필요한 본원에 기술된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 일부 예에서, 개개의 경우에 적합한 "유효량"은 기술, 예를 들어, 투여량 점증 연구를 사용하여 측정할 수 있다. 용어 "치료학적 유효량"은, 예를 들어, 예방학적 유효량을 포함한다. 다른 예에서, 본원에 기술된 화합물, 예를들면 화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 "유효량"은 과도한 부작용 없이 목적하는 약리 효과 또는 치료학적 개선을 달성하기에 효과적인 양이다. 일부 예에서, "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 투여되는 식 (A) 또는 식 (I) 화합물의 대사작용, 개체의 나이, 체중, 일반적 상태, 치료될 상태, 치료될 상태의 중증도 및 주치의의 판단의 변동에 기인하여 개체마다 다를 수 있다.

일부 양태에서, 용어 "헤테로시클로알킬"은 3 내지 8의 고리원자를 포함하는 포화된 또는 불포화된 일가 시클릭기로서, 하나 또는 두 개의 고리원자가 N, 0, 또는 S(O)n(여기서, n은 0 내지 2로부터의 정수이다)으로부터 선택된 헤테로원자이며, 나머지 고리원자는 C인 시클릭기이다. 하나 또는 두 개의 고리 탄소원자는 임의로 -CO-기로 대체될 수 있다. 더욱 특히, 용어 헤테로시클로알킬은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지노, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로퀴놀리닐 및 티오모르폴리노, 및 이의 유도체(헤테로시클로알킬 고리가 이하 기재된 치환체로 치환되는 경우에 형성됨); 및 이의 N-산화물 또는 보호된 유도체를 포함한다. 헤테로시클로알킬은 임의로 아릴에 융합된다. 달리 설명하지 않는 한, 헤테로시클로알킬 고리는 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 히드록시알킬, 히드록시알킬옥시, 히드록시알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 페닐알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알케닐옥시, 치환되거나 비치환된 페닐카로보닐아미노, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬옥시, 아미노알킬, 아미노알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시, 메틸렌디옥시, 할로알콕시알킬, 치환되거나 비치환된 페닐옥시알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시알킬, 치환되거나 비치환된

헤테로시클로알킬옥시알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬옥시, -알킬렌-S(O)n-Ra(여기서, n은 0 내지 2이고, Ra는 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 페닐알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬이다), -알킬렌-NHSO2-Rb(여기서, Rb은 알킬, 할로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 페닐알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬이다), - 알킬렌-NHCO-RC (여기서, RC는 알킬, 할로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 페닐알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬이다), 또는 -(알킬렌)nl-CONRdRe(여기서, nl은 0 또는 1이며, Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 페닐알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬이거나, Rd 및 Re 는 이들이 결합된 질소원자와 함께 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되며, 여기서, 할로알콕시알킬, 치환되거나 비치환된 페닐옥시알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시알킬, 또는 아미노알킬 중의 알킬쇄는 하나 또는 두 개의 플루오로로 치환되거나 비치환된다. 바람직하게는, 치환체는 독립적으로 메톡시, 메틸, 에틸, 클로로, 트리플루오로메틸, 플루오로, 2-메톡시에톡시, 2-(모르폴린-4-일)에톡시, 피리딘-3-일메톡시, 2-히드록시에톡시, 2-(N, N-디메틸아미노)에톡시, 메톡시메틸, 페녹시메틸, 2-모르폴리노-4-일에틸, 모르폴리노-4-일메틸, N,N-디메틸아미노-메틸, i-프로폭시메틸, 또는 페녹시메틸이다.

다른 양태에서, 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상 (일부 예에서 1, 2, 또는 3 개의 고리) 원자가 N, 0, 또는 S로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리원자가 탄소인 5 내지 10 고리원자의 일가 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 라디칼을 의미한다. 더욱 특히, 용어 헤테로아릴에는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸라닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 및 티아졸릴, 및 이의 유도체(헤테로시클로알킬 고리가 하기 치환체로 치화되는 경우에 형성됨); 또는 이의 N-산화물 또는 보호된 유도체가 포함된다. 달리 설명하지 않는 한, 헤테로아릴 고리는 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 히드록시알킬, 히드록시알킬옥시, 히드록시알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 시클로알킬옥시, 시클로알케닐옥시, 치환되거나 비치환된 페닐카로보닐아미노, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬옥시, 아미노알킬, 아미노알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시, 메틸렌디옥시, 할로알콕시알킬, 치환되거나 비치환된 페닐알킬, 치환되거나 비치환된 페닐옥시, 치환되거나 비치환된 페닐알킬옥시, 치환되거나 비치환된 페닐옥시알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬옥시알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬옥시, -알킬렌-S(O)nRa (여기서, n은 0 내지 2이며, Ra은 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 페닐알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬이다), -알킬렌-NHSO2-Rb (여기서, Rb 는 알킬, 할로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 페닐알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬이다), -알킬렌-NHCO-Rc(여기서, Rc는 알킬, 할로알킬, 히드록실, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 페닐알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬이다), -(알킬렌)nl-CONRdRf(여기서, nl은 0 또는 1이고, Rd은 수소 또는 알킬이고, Rf은 수소, 알킬, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 페닐알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬이거나, Rd 및 Rf 는 이들이 결합된 질소원자와 함께 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다), -알킬렌-NRe-알킬렌CONRcRd(여기서, Re는 상기 정의된 바와 같고 Rd 및 Re는 독립적으로 수소 또는 알킬이다), 또는 카르복시알킬아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며, 여기서, 할로알콕시알킬, 치환되거나 비치환된 페닐옥시알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시알킬, 또는 아미노알킬중의 알킬 사슬은 하나 또는 두 개의 플루오로로 치환되거나 비치환된다. 바람직하게는, 치환체는 독립적으로 메톡시, 메틸, 에틸, 클로로, 트리플루오로메틸, 플루오로, 2-메톡시에톡시, 2-(모르폴린-4-일)에톡시, 피리딘-3-일메톡시, 2-히드록시에톡시, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 메톡시메틸, 페녹시메틸, 2-모르폴리노-4-일에틸, 모르폴리노-4-일메틸, N,N-디메틸아미노-메틸, i-프로폭시메틸, 또는 페녹시메틸이다.

헤테로아릴 고리가 2가일 경우, 본원에서는 이를 헤테로아릴렌으로 지칭하였다.

본원에 사용된 바와 같은 IC50은 이러한 반응을 측정하는 검정에서 최대 반응의 50% 억제율을 달성하는 특정 시험 화합물의 양, 농도 또는 용량을 의미한다.

'이성질체' 또는 '이성질체들'은 동일 분자식을 가지지만 성질 또는 원자들 결합순서가 다른 또는 공간에서 원자들 배열이 다른 화학식 (A) 또는 화학식 (I) 화합물을 의미한다. 공간에서 원자배열들이 다른 이성질체는 '입체이성질체'라 부른다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 '부분입체이성질체'라고 칭한다. 겹치지 않는 거울상인 입체이성질체는 '거울상이성질체' 또는 '광학이성질체' 라고 한다. 동일하지 않은 4개의 치환기가 결합된 원자를 '키랄중심'이라 한다. 하나의 키랄 중심을 가지는 화합물은 반대 키랄성의 두 개의 거울상 형태를 가진다; 동일 함량의 두 거울상이성질체 형태들 혼합물은 라세미라고 부른다. 하나 이상의 키랄 중심을 가지는 화합물은, 메조가 아니라면 (즉, 2 이상의 비대칭 또는 키랄 중심을 가지나 대칭 내부 평면을 가지므로 비-키랄성인 화합물), 2n-1 개의 거울상이성질체 쌍(들)을 가지며, n은 키랄 중심의 개수이다. 일부 양태에서, 하나 이상의 키랄 중심을 가지는 화합물은 각각의 부분입체이성질체로 존재하거나 부분입체이성질체 혼합물로 존재하며 '부분입체이성질체 혼합물' 라고 부른다. 일부 양태에서, 하나의 키랄 중심이 존재할 때, 입체이성질체는 키랄 중심의 절대배열에 특징된다. 절대배열은 키랄 중심에 결합된 치환기의 공간배열을 의미한다. - 거울상이성질체는 이들의 키랄 중심들 절대배열에 특징되며 Cahn, Ingold 및 Prelog의 R- 및 S-순서 규칙으로 기술된다. 입체화합물 명명법, 입체화학적 판단 및 입체이성질체 분리방법은 본 분야에 공지되어 있다. (예를들면, 참고 'Advanced Organic Chemistr', 4th edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992). 화학식 (A) 또는 화학식 (I) 화합물들을 기술하기 위하여 본 출원에서 사용된 명명 및 예시는 모든 가능한 이들의 입체이성질체 및 임의 혼합물, 라세미 또는 기타를 포함한다.

본원에서 화학식 (A) 또는 화학식 (I) 화합물들의 전구약물이 기재된다. 용어 전구약물은 포유동물 개체에 투여될 때 화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 활성성분들을 방출할 수 있는 공유 결합된 담체를 의미한다. 활성성분 방출은 생체내에서 일어난다. 일부 양태에서, 전구약물 제조기술은 주어진 화합물의 적당한 관능기를 일반적으로 변형시키는 것이다. 그러나 이러한 변형된 관능기는 경로조절 또는 생체에서 원래의 관능기로 재생된다. 화학식 (A) 또는 화학식 (I) 화합물 전구약물은 히드록시, 아미노, 카르복시 또는 유사한 기가 변형된 화합물이 포함된다. 전구약물 예로는, 제한적이지는 않지만, 화학식 (A) 또는 화학식 (I) 화합물에서의 히드록시 또는 아미노 관능기의 에스테르 (예를들면, 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체), 카바메이트 (예를들면, N, N-디메틸아미노카르보닐), 아미드 (예를들면, 트리플루오로아세틸아미노, 아세틸아미노 등), 및 기타를 포함한다.

또한 본원에서 화학식 (A) 또는 화학식 (I) 화합물들의 N-산화물 유도체 및 보호 유도체가 기재된다. 예를들면, 일부 양태에서, 화학식 (A) 또는 화학식 (I) 화합물들이 산화성 질소원자를 포함할 때, 질소원자는 공지방법으로 N-산화물로 전환될 수 있다. 다른 양태에서, 화학식 (A) 또는 화학식 (I) 화합물들이 히드록시, 카르복시, 티올 또는 기타 원소원자(들)을 가지는 기를 포함할 때, 이들 기들은 안정한 보호기로 보호된다. 적합한 보호기에 대한 완전한 리스트는 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981, 에서 기재되며, 여기에서의 적합한 보호기는 본원에 참고로 포함된다. 다른 양태에서, 화학식 (A) 또는 화학식 (I) 화합물들의 보호 유도체는 공지방법으로 제조된다.

'약학적으로 허용가능한 유도체'는 제한적이지는 않지만 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 N-산화물, 제제학적 활성인 대사산물, 약학적으로 허용가능한 전구약물, 약학적으로 허용가능한 용매화물을 포함한다.

용어 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용가능한 염을 의미하며, 이들이 모(parent) 화합물의 요구되는 약리학적 활성을 보유하고 있다는 것을 의미한다. 이러한 염에는 무기산, 예를들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 및 인산 등과 함께 형성된 산부가염; 또는 유기산, 예를들어 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 및 뮤콘산 등과 함께 형성된 산부가염; 또는 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를들어 알칼리금속이온, 알칼리토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체되는 경우에 형성되는 염; 또는 유기 염기, 예를들어 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과의 배위결합체가 포함된다. 약학적으로 허용가능한 염이 비독성이라는 것을 이해해야 한다. 적합한 약학적으로 허용가능한 염에 대한 추가의 정보는 참조로서 본원에 포함된 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985]의 약학적으로 허용가능한 염 리스트에서 찾아볼 수 있다.

용어 "약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제"는 제제학적 조성물의 제조에 유용하며, 일반적으로 안전하며 비독성이고, 생물학적 또는 그 밖의 어떠한 바람직하지 못한 특성이 없는 담체 또는 부형제를 의미하며, 사람에게 약학적으로 사용될 수 있을 뿐만 아니라 수의학적 용도로도 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 명세서 및 청구범위에 사용되는 "제제학적 담체/부형제"는 하나 이상의 상기 부형제를 포함한다.

일부 양태에서, 화합물 (A) 또는 화합물 (I) 화합물은 비대칭 중심을 지닐 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 함유하는 화합물 (A) 또는 화합물 (I) 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 특정의 입체 화학 또는 이성질체 형태가 특별히 명시되지 않는 경우, 모든 키랄, 부분입체이성질체 형태, 라세미 형태가 본원에 기재된다.

일부 양태에서, 화합물 (A) 또는 화합물 (I) 화합물은 토토머 및/또는 기하이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 가능한 토토머 및 cis 및 trans 이성질체가 포함된다. 또한, 본원에서 사용된 용어 알킬은 단지 몇 가지의 실시예가 기재되어 있지만 알킬기의 모든 가능한 이성질체 형태를 포함한다. 또한, 사이클릭 기, 예를들면 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬이 치환되는 경우에, 이들은 몇 가지의 실시예가 기재되고 있지만 모든 위치 이성질체를 포함한다. 또한 화합물 (A) 또는 화합물 (I) 화합물의 모든 다형상 형태 (polymorphic forms) 및 용매화물들이 포함된다.

특정 기를 변형시킬 때 '치환되거나 비치환된' 이란, 그 용어가 변형시키는, 그렇지 않을 수도 있지만, 기가 치환될 수 있는 것을 의미한다. 용어 "치환되거나 비치환된" 이라는 용어가 특정 기를 변형시킬 때 사용되면, 달리 언급되지 않으면, 그렇게 변형되지 않는 기타 다른 기들도 임의적으로 치환될 수 없다는 것을 의미하지 않지 않는다. 또한, 여러 열거된 다른 치환기들 중 하나로 기가 치환되는 것으로 정의되어도, 달리 언급되지 않는 한, 기는 열거되지 않은 하나 이상의 치환기로 더욱 치환될 수 없다는 것을 의미하지 않는다. 예를들면, '치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬'이라는 정의에서 '치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬'은 헤테로시클로알킬이 치환될 필요는 없지만 열거된 치환기들로 치환되는 것을 의미한다; 이것은 헤테로시클로알킬기가 치환된 경우 및 헤테로시클로알킬기가 치환되지 않은 경우를 포함한다.

용어 "치환되거나 비치환된 페닐"은 알킬, 할로, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로아릴 (알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환되거나 비 치환됨), 헤테로시클로알킬 (알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환되거나 비 치환됨), 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, 메틸렌디옥시, 아미노카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 아미노알킬 또는 카르복시 또는 5개의 플루오르 원자로 치환되거나 비치환된 페닐고리를 의미한다. 페닐이 치환되는 경우, 본원에서는 이를 "치환된 페닐"로 칭한다.

용어 "치환되거나 비치환된 헤테로아릴"은 5 내지 10개의 고리원자를 포함하는 일가 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 라티칼로서, 하나 이상 (일부 예에서,1, 2, 또는 3의 고리원자)가 N, 0, 또는 S로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자가 알킬, 할로, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시카로보닐, 아미노알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 페녹시, 카르복시, 또는 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 또는 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 또는 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된 헤테로아릴아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체로 치환되거나 비치환된 탄소인 방향족 라디칼을 의미한다. 더욱 특히, 용어 치환되거나 비치환된 헤테로아릴에는, 이로 한정되는 것을 아니지만, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸라닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조피라닐, 및 티아졸릴, 및 이의 유도체(헤테로아릴 고리가 상기 정의된 치환체로 치환되는 경우에 형성됨); 또는 이의 N-산화물 또는 보호된 유도체가 포함된다.

용어 "치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬"은 3 내지 8의 고리 원자를 포함하는 포화된 또는 불포화된 일가 사이클릭 기로서, 하나 또는 두 개의 고리원자가 N, 0, 또는 S(O)n(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하며, 나머지 고리원자는 C인 사이클릭 기를 의미한다. 하나 또는 두 개의 고리 탄소원자는 임의로 -CO-기로 대체될 수 있다. 더욱 특히, 용어 헤테로시클로알킬에는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지노, 테트라히드로피라닐, 및 티오모르폴리노 및 이의 유도체(헤테로시클로알킬 고리가 이하 기재된 치환체로 치환되는 경우에 형성됨); 또는 이의 N-산화물 또는 보호된 유도체가 포함된다. 헤테로시클로알킬은 임의로 아릴에 융합되며, 알킬, 시클로알킬, 할로, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, 치환되거나 비치환된 페닐알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬 아미노카로보닐, 히드록시알킬, 알콕시카로보닐, 아미노알킬, 또는 카르복시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환체에 의해서 치환되거나 비 치환된다.

'RNAi' 또는 'RNA 간섭'이란 제로 또는 낮은 수준의 결과 단백질에 이르도록 하는, 특이적으로 유전자 전사를 목표하는 상동성 이중나선 RNA (dsRNA)을 도입하는 것을 의미한다. RNAi 방법은 상당히 서열-특이적이며 유효 간섭을 위한 세포당 요구되는 단지 몇몇 dsRNA 분자들에 매우 민감하다.

일부 양태에서 질환, 장애 또는 병태의 "처리" 또는 "치료"는 최소한 부분적으로,

(1) 질환, 장애 또는 병태를 예방, 즉 질환, 장애 또는 병태에 노출되거나 유발될 가능성이 있지만 아직 질환, 장애 또는 병태가 발병되지 않았거나 증상이 없는 포유동물에서 질환, 장애 또는 병태의 임상적 증상이 나타나지 않도록 하거나;

(2) 질환, 장애 또는 병태를 억제, 즉 질환, 장애 또는 병태의 발병 또는 이의 임상적 증상을 정지 또는 감소시키거나;

(3) 질환, 장애 또는 병태를 완화, 즉 질환, 장애 또는 병태 또는 이의 임상적 증상을 퇴행시킴을 포함한다.

용어 "암을 치료" 또는 "암의 치료"는 암 질환을 앓고 있는 포유동물에 대해 투여하여 암 세포를 사멸시킴으로써 암 질환을 완화시키는 효과를 나타내며, 암의 성장 및/또는 전이를 억제하는 효과를 나타내는 것을 의미한다.

편의적으로, 달리 언급되지 않으면, 용어 '화학식 (A) 또는 화학식 (I)'는 화학식 (A), 화학식 (I), 화학식 (a), 화학식 (b), 화학식 (c), 화학식 (d), 화학식 (e) 구조를 가지는 임의 화합물, 본원에 기재된 임의 특정양태 화합물, 및 상기 임의 일반식에 의해 포함되는 본원에서 기재된 임의 특정 화합물에 대한 약어로 사용된다.

상동 재조합 및 DNA 회복( Homologous Recombination and DNA Repair )

많은 생리적 사건 또는 다양한 외부 공격에 반응하면서 세포 DNA는 이중나선파손(DSB) 된다. 일부 경우 회복되지 않으면 이러한 DSB는 돌연변이에 이르러 유기체에 치명적일 수 있다. 인간세포에서, DNA DSB회복은 상동 재조합 (HR) 또는 비상동 말단 접합(NHEJ)에 의해 일어난다. 상동 재조합은 RAD51, RAD52, RAD54, RAD55-57 및 RPA 단백질을 포함하는 것으로 알려져 있다. 최근에는, BRCA1 및 BRCA2 암-감수성 단백질도 RAD50 및 RAD51과 상호작용을 통하여 상동성 DSBR 회복에 중요한 역할을 한다고 제안되었다. RAD51은 DNA 손상부위에서 다중-단백질 HR-회복 복합체의 안정하게-결합된 코어성분으로 제안되며, 이의 결합 단백질들, 예를들면 RAD52 및 RAD54는 국소 RAD51 회복 복합체와 신속하고도 가격적으로 상호 작용한다.

상동 재조합은 게놈 통합성 유지에 중요한 기본 과정이다. 대장균에서, RecA 단백질은 생체내 상동성유전재조합에서 중심 역할을 하고 시험관내 이중나선 DNA 및 외가닥 DNA 또는 부분 외가닥 DNA 분자들과의 상동 짝짓기를 촉진시킨다. 효모 Saccharomyces cerevisiae 에는, RecA 유전자와 상동인 여러 유전자들이 있다: 즉 RAD51, RAD57 및 DMC1. RAD51 군의 모든 성분들 및 세균 대응요소 (RecA)은 'RecA 신호서열' 또는 ('상동성 코어 영역' 또는 도메인 II이라 칭함)라고 알려진 중요한 구조적 모티브를 공유한다. 이러한 서열은 이들 모든 단백질의 중요한 특성인 ATP 결합부위를 형성한다. 그러나, RAD51 군의 진핵세포 구성요소들은 세균 RecA 단백질과 차별되는데, N-말단 연장부는 RAD51 군 구성요소들에만 존재하고 RecA에 존재하는 약 100개 아미노산의C-말단 연장부는 RAD51 군 구성요소들에는 없다는 것이다. RAD52 상위 그룹의 알려진 모든 구성요소들은 DSB 회복 및 유전자재조합에 필요하다. 기능적 분석에 의하면 RAD51, RAD52 및 RAD55 와 RAD57의 상호결합은 '리콤비노좀' ('Recombinosome') 을 형성한다 (Johnson, R. et al., 1995, Mol. Cell. Biol. 15: 4843 4850).

임상에서 활발히 이용되는 많은 유용한 수명 구제의 화학치료학적 약물들은 증식세포에 DNA 손상을 일으켜 효과를 달성하며, 예를들면 (1) 알킬화제, 예를들면 테모조로마이드, 살무스틴, 클로람부실, 멜파란, 다카바진, BCNU 및 SCNU; (2) 뉴클레오시드 유사체, 예를들면 플루다라빈, 아이오도우리딘데옥시리보스, 젬사이타빈, 및 플루오로데옥시우리딘; 및 (3) 방사선치료. 이러한 치료는 DNA 염기에 세포독성 변형을 일으키고, 초기에는 약물-결합된 DNA 가닥뿐 아니라 비-치환 상보적-가닥 DNA에서 외가닥 파손(SSB)을 일으킨다. 이러한 SSB는 연속하여 DSB 함량을 증가시켜 적절하게 회복되지 않으면 세포는 사멸된다.

세포가 특정 DNA 손상제에 저항하는 일부 양태에서, 여러 방사선- 및 화학적-감작제가 이용되어 DNA 손상제에 대한 민감성을 개선시킨다. 때로 증식 종양 또는 바이러스 감염세포들은 DNA 회복기전 과다발현으로 화학적- 및 방사선 치료에 저항한다. SSB는 DSB로 전환되므로, 이들 중 하나의 경로만이 차단된다고 하더라도, 다른 경로로 세포는 손상을 회복시킬 수 있고 생존을 유지한다. 일부 양태에서, DNA 회복을 특이적이고도 잠재적 방식으로 억제하는 제제는 증식세포를 넓은 범위의 항암제에 감작시킬 수 있다. 암세포는 DNA회복에 의존하여 신속한 생장이 가능하므로, 이러한 감작성은 암 치료 특이성을 개선시키고 현존 치료요법으로 가능한 것보다 더 낮은 부작용으로 더욱 효과적인 치료가 가능하다.

RAD51 및 RAD51 억제제( RAD51 and RAD51 Inhibitors )

RAD51, 진핵세포 재조합효소이며 상동 재조합에 관여하는 세균 RecA 단백질 상동체인 RAD51은 손상 세포에서 이중나선 파손 회복 (DSBR) 을 촉진한다. RAD51은, RAD50, RAD51, RAD52, RAD54, RAD55 및 RAD57을 포함하는 RAD52 상위 그룹의 구성요소이다. 일부 양태에서, 본원에서 제공된 방법은 RAD52 상위 그룹 (epistasis group) 단백질 RAD51, RAD52, RAD54, RAD55, MRE11 및 XRS2, 불일치 회복 그룹 단백질 PMS1, 및 뉴클레오티드 절단 회복 단백질RAD10로 이루어진 군에서 선택되는 최소한 하나의 단백질 발현 또는 활성을 변경시킨다. Ogawa 및 공동연구자에 의한 계통발생적 분석에 의하면, 진핵세포 RecA 상동체 내에서 두 서브-군들이 제안되었다: RAD51-유사 (인간, 마우스, 닭, S.cerevisiae, S. pombe 및 Neurospora crassa Mei3의 RAD51) 및 DMC1-유사유전자 (S. cerevisiae DMC1 및 Lilium longiflorum LIM15).

RAD51 단백질은 손상세포에서 DSB 회복에 있어서 중요하다. S. cerevisiae에서, RecA와 상동 유전자는 RAD51, RAD57 및 DMC1을 포함한다. RAD51은 소정 종양 세포에서 상당히 과다 발현되고, 이의 활성 하향-조절은 DSB 회복을 억제시킨다. RAD51 단백질은, 이온성 (IR) 또는 자외선(UV) 방사선, DNA 손상제 및 복제 연장제제에 의해 유도된 상동 재조합 동안 유전자 전환에 중요한 역할을 하며, 자매-염색분체교환(SCE)에서 역할을 수행한다. 다른 양태에서, 대장균RecA 또는 RAD51의 발현 수준증가는 방사선 또는 기타 DNA 손상제에 대한 세포저항을 증가시킨다.

하나의 양태에서, RAD51은 RAD51 상동체를 포함한다. 일 양태에서, RAD51 상동체는 RAD51의 재조합 회복에서의 역할로 정의된다. 다른 양태에서, RAD51상동체는, 상기된 바와 같이 'RecA 신호서열' 또는 '상동성 코어영역'인 대장균 RecA 단백질의 잔기 33-240과 유의한 서열 일치를 공유하는 단백질이다. RAD51 상동체는 RecA 및 효모 및 포유동물의 RAD51 상동체 (상기 참조)를 포함한다. 다른 양태에서, RAD51은 이합체이다. 또 다른 양태에서, 이합체는 동종이합체 또는 이질이합체이다. 일부 양태에서, 이질이합체는 다른 두 상동체로 구성된다. 일 양태에서, 상동체는 RAD51A, RAD51B, RAD51C, 및RAD51D로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 양태에서, 이합체는 임의 조합으로 RAD51C 또는 RAD51D를 포함한다.

또 다른 예에서, RAD51 발현 수준은 RAD51 단백질 또는 핵산 수준에 의해 결정된다. 일부 예에서, RAD51과 결합하는 표지 결합제는 RAD51 단백질 검출에 사용된다. 본원에 사용되는 용어 '표지'는 최소한 하나의 원소, 동위원소 또는 화학적 화합물이 부착된 화합물을 언급하며, 화합물을 검출한다. 일부 예에서, 표지는 3 분류로 나뉜다 (1) 방사성이거나 중동위원소인 동위원소표지; (2) 항체 또는 항원인 면역표지; (3) 유색소 또는 형광색소. 다른 예에서, 결합제는 직접 또는 제1결합제에 결합되는 표지 제2 결합제를 통하여 간접적으로 표지된다. 일 예에서, 수준은 다클론항체 사용에 의해 결정된다. 일부 예에서, 수준은 단일클론항체 사용에 의해 결정된다. 상기 항체들은 진핵세포 RAD51에 대하여 상승된다. 일부 예에서, 진핵세포 RAD51은 포유동물 RAD51이다. 다른 예에서, 항체는 RAD51 상동체에 대하여 상승된다. 또 다른 예에서, RAD51 발현은 RAD51 핵산, 예를들면 mRNA에 의해, 상기된 바와 유사한 표지방법으로 결정된다.

본원에서 사용되는 RAD51의 '생물학적 활성'은 제한적이지는 않지만RAD51 DNA 의존성 ATPase 활성, 핵산 가닥 교환활성, 부위 형성, 외가닥 및 이중나선 결합활성, 필라먼트 형성 (효모 RecA 필라먼트와 유사), 짝짓기 활성 (D-루프 형성) 등을 포함한다.

다른 양태에서, 본원에서 사용되는 RAD51 생물학적 또는 생화학적 활성은 DNA 의존성 ATPase 활성, RAD51 병소 형성, 핵산 가닥 교환활성, DNA 결합, 핵단백질 필라먼트 형성, DNA 짝짓기 및 DNA 회복으로 이루어진 군에서 선택되는 RAD51 활성으로 측정된다. DNA 짝짓기(pairing) 및 재조합은 일반적으로 RAD51 생물학적 활성으로 고려된다. 또 다른 예에서, DNA 짝짓기는 이중나선 파손 회복, 외가닥 어닐링, 또는 후 복제재조합회복이다.

RAD51 억제적 활성을 가지는 RAD51 억제제 또는 제제 또는 조성물은 본원에서 RAD51 핵산 발현 또는 번역 또는 RAD51 펩티드 생물학적 활성을 최소한 약 30%, 최소한 약 40%, 최소한 약 50%, 최소한 약 70%, 최소한 약 90% 및 최소한 약 95%까지 억제하는 제제 또는 조성물로 정의된다. 일 예에서, 화학식 (A) 또는 화학식 (I) 구조를 가지는 화합물과 같은 RAD51 억제제는 RAD51 핵산 발현 또는 번역 또는 RAD51 단백질 활성을 최소한 약 70%까지 억제한다. 다른 양태에서, RAD51활성 억제는 RAD51 억제제를 포함하지 않은 대조군에 비하여 RAD51 활성이 임의 검출 가능 정도 감소되는 것으로 정의된다.

일 국면에서 암 치료 방법은:

(a) 암 환자에게 RAD51 활성 억제, RAD51 병소(foci) 형성 방해, 또는 DNA의 상동 재조합을 위한 기능적 회복 복합체 조립을 방해하는 최소한 하나의 제제의 치료학적 유효량의 투여 단계; 및

일 예에서, 최소한 하나의 환자 암 세포는 DNA의 비상동 말단 접합 결손을 가진다.

(a) DNA의 비상동 말단 접합 결손과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 가지는 환자에게 RAD51 활성 억제, RAD51 병소(foci) 형성 방해, 또는 DNA의 상동 재조합을 위한 기능적 회복 복합체 조립을 방해하는 최소한 하나의 제제의 치료학적 유효량의 투여 단계; 및

(b) 환자에게 DNA 손상제의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.

일 예에서, DNA손상제는 독소루비신이다. 일 예에서, RAD51 활성을 억제하고, RAD51 병소 형성을 방해하고 또는 DNA의 상동 재조합을 위한 기능적 회복 복합체 조립을 방해하는 최소한 하나의 제제는 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제 및 독소루비신이다. 다른 예에서, 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제 및 독소루비신 투여는 시너지 효과를 가진다. 다른 예에서, 효과는 상가적이다. 또 다른 예에서, 질환, 장애 또는 병태는 비-호지킨 림프종이다.

또한 RAD51 억제제는 제한적이지는 않지만, RAD51 펩티드 억제제(제한적이지는 않지만 p53의 아미노산 94-160 및 264-315 및 RAD51 항체 포함; 제한적이지는 않지만 단일 사슬 항체 포함), 소 분자, 뉴클레오티드 유사체(제한적이지는 않지만 ADP 유사체, ATPγS 포함), RAD51 억제제와 같은 작은 홈 DNA 결합약물 (제한적이지는 않지만 디스타마이신 및 이의 유도체 포함), RAD51 생화학적 활성에 대한 공지 방사성 감작제 (예를들면, 크산틴 및 카페인을 포함한 크산틴 유도체), RAD51에 대한 항원, 특히 잠김 하이브리드(locked hybrids)에 의해 전사를 억제하는 것들, 및 안티센스 분자들을 포함한다. 다른 예에서, 억제제는 RAD51을 직접 또는 RAD51 핵산, RAD51 mRNA, 또는 RAD51 단백질과 상호작용으로 간접으로 억제한다. 또한 본원에서 억제제는 개별적으로 또는 서로 조합되어 이용된다.

또 다른 예에서, 화학식 (A) 또는 화학식 (I) 구조를 가지는 화합물과 같은 RAD51억제제는 RAD51 상동체, 제한적이지는 않지만 RAD51B, RAD51C, RAD51D, XRCC2 및 XRCC3, 및 기타 RecA 상동체 (상기 참고)의 억제제를 포함한다.

다른 예에서, 배양 인간세포에서, 핵질에서 면역형광 항체에 의해 여러 분산 부위에서 RAD51 단백질이 검출된다. DNA 손상 이후, 여러 부위들이 핵에서 형성되고 항-RAD51 항체로 염색될 때 RAD41국소화(localization)는 상당히 변화된다. 전형적으로는 DNA 손상 이후, 국소적으로 집중된 RAD51 단백질 증가가 있는 세포는 비 계획적 (unscheduled) DNA-회복 합성을 보인다. RAD51 병소의 두 주요 타입이 확인되고 RAD51 항체로 동시적 면역 검색하면 (in situ immunostaining) 3종류의 핵을 보인다: (1) 염색이 전혀 없는(부위 없는) 핵; (2) 약하게 내지 중간 염색을 보이고 일부 부위만을 보이는 핵 (타입 I 핵); 및 (3) 강한 염색을 보이고 많은 부위를 보이는 핵 (타입 II 핵). 정상 세포에서, 타입 I 핵은 통상 세포의 7-10%이고 타입 II 핵은 세포의 0.4 내지 1% 이하이며, 일반적으로 세포의 약 90%는 부위를 보이지 않는다. 반대로 질환 상태의 세포는 RAD51 병소가 상당히 증가된 것을 보인다.

RAD51 병소는 여러 방법으로 결정된다. 일 양태에서, RAD51과 결합하는 표지 결합제는 부위를 시각화하기에 이용된다. 일 예에서, 표지는 임의 위치에서 결합제에 부착될 수 있다. 일 예에서, 표지는 형광이거나 방사성 표지이다. 다른 예에서, 결합제는 직접 또는 제1결합제에 결합될 표지 제2결합제를 이용하여 간접적으로 표지된다. 세포 또는 조직시료는 표준기법을 이용하여 공지된 세포 또는 동시 염색용으로 준비된다.

일부 예에서, RAD51 병소 검출에 사용되는 결합제는 항체이다. 일 예에서 항체는 다클론성 또는 단일클론성이다. 일부 예에서, 평가되는 특정 RAD51에 대한 항체가 사용된다; 즉 인간 RAD51에 대한 항체가 환자 평가에 사용된다. 그러나 다른 포유동물 RAD51 분자들 간 상동성이 매우 높으므로 (예를들면 인간 및 닭 사이 73% 일치) 다른 동물을 평가하기 위하여 한 동물의 RAD51에 대한 항체가 사용될 수 있다 (인간 조직 등을 평가하기 위한 마우스 항체). 따라서 일 예에서 진핵세포 RAD51에 대하여 상승된 항체가 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 진핵세포 RAD51은 포유동물 RAD51이다. 따라서, 일부 예에서, 효모, 인간, 설치류, 영장류 및 조류 RAD51 단백질에 대하여 상승된 항체가 이용된다. 또한 항체 생성을 위하여 사용되는 단백질은 충분한-길이 단백질일 필요는 없다; 일부 예에서, RAD51시료에 대하여 검출되기에 충분한 면역반응도가 있는 정도의 길이의 절편 및 유도체가 사용된다. 다른 예에서, 시각화를 가능하게 하는 충분한 친화도로 RAD51과 결합되는 기타 결합제가 사용된다.

RAD51 mRNA /단백질 환자 선별( RAD51 mRNA / protein Patient Selection )

(a) 환자의 최소한 하나의 암세포에서 RAD51 mRNA 발현 수준 또는 RAD51 단백질 수준을 결정하는 단계; 및 (b) 만일 생물학적 시료의 RAD51 mRNA 발현 수준 또는 RAD51 단백질 수준이 기준시료의 RAD51 mRNA 발현 수준 또는 RAD51 단백질 수준보다 높으면, 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제가 치료에 유효하다고 표시하는 단계를 포함한다. 일 양태에서, 본 방법은 환자의 최소한 하나의 암세포에서 RAD51 mRNA 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 다른 양태에서, 본 방법은 환자의 최소한 하나의 암세포에서 RAD51 단백질 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 다른 예에서, 본 방법의 표시단계는 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제가 치료에 유효하다는 결과를 제공하는 단계를 포함한다. 다른 예에서, 본 방법의 표시단계는 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제가 치료에 반응한다는 결과를 제공하는 단계를 포함한다. 또 다른 예에서, 본 방법은 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 더욱 포함한다. 또 다른 양태에서, 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제는 화학식 (A) 또는 (I)에서 선택된다. 다른 예에서, 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제는 화학식 A), (B), (C), 및/또는 (D)에서 선택된다. 또 다른 예에서, 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제는 3-((디메틸아미노)메틸)-N-(2-(4-(히드록시카르바모일)페녹시)에틸)벤조푸란-2-카르복사미드다. 일 양태에서, 기준시료는 HH 피부 T-세포림프종 세포주이다. 다른 예에서, 기준시료의 RAD51 단백질 수준은 HH 피부 T-세포림프종 세포주에서의 기준수준이다. 다른 예에서, 기준시료에서 RAD51 단백질 수준은 생물학적 시료에서 RAD51 단백질 수준의 최소한 약 50%, 최소한 약 60%, 최소한 약 70%, 최소한 약 75%, 최소한 약 80%, 최소한 약 90%, 약 100%이다. 다른 예에서, 기준시료에서 RAD51 단백질 수준은 생물학적 시료에서 RAD51수준의 최소한 약 1 1/2배, 최소한 약 2 배, 최소한 약 3 배, 최소한 약 4 배, 최소한 약 5 배, 최소한 약 6배, 최소한 약 7배, 최소한 약 8배, 최소한 약 9배, 최소한 약 10배, 최소한 약 12배, 최소한 약 15배, 또는 최소한 약 20배이다. 다른 양태에서, 기준시료는 내단백질로 정규화된다. 또 다른 예에서, 내단백질은 액틴이다. 일 예에서, 기준시료 정규화는 웨스턴 블롯팅으로 결정된다. 다른 예에서, 기준시료는 시험관내 세포자멸사 % 수준과 상관된다. 또 다른 예에서, 세포자멸사 % 수준은 약 20% 이하이다. 또 다른 양태에서, 세포자멸사 % 수준은 약 15%이다. 또 다른 양태에서, 세포자멸사 % 수준은 약 10%이다. 또 다른 양태에서, 세포자멸사 % 수준은 약 5%이다.

일 양태에서, 치료가 요망되는 환자 선별 방법은 표시단계 결과에 기초하여 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제를 처방하거나 투여하는 단계를 더욱 포함한다. 일 예에서, 생물학적 시료에서 RAD51 mRNA 발현 수준 또는 RAD51 단백질 수준은 표준 면역-검출법(예를들면 웨스턴 블롯 분석, 방사선-면역분석 또는 ELISA)으로 결정된다.

BRCA1 및 BRCA1 조절자( Modulators )

BRCA1는 종양억제자로 알려진 유전자 군에 속하는 인간유전자이며, 제어되지 않은 증식을 억제하여 유전 통합성을 유지한다. 다인성 BRCA1 단백질은 DNA 손상회복, 유비퀴틴화, 전사조절 및 기타 경로에서 기능한다. 유전자 변이는 다양한 유전성 암, 즉 유방, 난소 및 전립선암에 관여된다. BRCA1 단백질은 손상된DNA 회복에 직접 관여된다.

많은 종류의 정상 세포핵에서, BRCA1 단백질은 RAD51과 상호 작용하여DNA 파손을 수리하는 것으로 생각된다. 이러한 파손은 자연 방사선 또는 기타 노출뿐 이나라 세포분열을 위한 준비단계에서 염색체가 유전물질을 교환할 때 발생된다. BRCA1과 유사한 기능을 가지는 BRCA2 단백질도 RAD51 단백질과 상호 작용된다.

일부 예에서, 본원에서 제공된 방법은 BRCA1 발현 또는 활성을 억제한다. 일 예에서, BRCA1 억제제 또는 BRCA1 억제활성을 가지는 제제 또는 조성물은 본원에서 BRCA1 mRNA 또는 단백질 수준을 최소한 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 70%, 약 90% 및 약 95%까지 감소시키는 제조 또는 조성물로 정의된다. 일 예에서, 화학식 (A) 또는 화학식 (I) 구조를 가지는 BRCA1 억제제는 BRCA1 핵산 발현 또는 번역 또는 BRCA1 단백질 활성을 최소한 약 70%까지 억제한다. 다른 예에서, BRCA1 활성 억제는 BRCA1 억제제에 노출되지 않은 시료와 비교하여 BRCA1 활성 감소가 임의로 검출될 수 있는 것으로 정의된다.

일 국면에서 암 치료 방법은: (a) 암 환자에게 BRCA1 활성 억제, BRCA1 및 RAD51 상호작용 방해, 또는 BRCA1이 관여되는 상동 재조합을 위한 기능적 회복 복합체 조립을 방해하는 최소한 하나의 제제의 치료학적 유효량의 투여 단계; 및 (b) 환자에게 세포 DNA를 손상시킬 수 있는 치료를 적용하는 단계를 포함한다.

일 예에서, 환자의 최소한 하나의 세포는 DNA의 비상동 종말 접합 결손을 가진다.

BRCA1은 RAD51 상향조절에 관여된다. 따라서 일부 양태에서 본원에 제공된 질환 (예를들면, 암), 장애 또는 병태 치료 방법은: a) BRCA1 억제제 투여 단계; 및 b) 세포 DNA를 손상시킬 수 있는 치료를 적용하는 단계로 구성되며, BRCA1 억제제는 RAD51을 하향 조절시킨다. 일 예에서, BRCA1 억제제는 본원에 기술된 히스톤 디아세틸라제 억제제이다. 다른 양태에서, 억제제는 BRCA1을 직접 또는 최소한 BRCA1 핵산, BRCA1 mRNA, 또는 BRCA1 단백질 일부와 상호작용을 통하여 간접적으로 억제한다. 다른 양태에서, 본원에서의 억제제는 개별적으로 또는 상호 조합되어 사용된다.

일 예에서, 질환, 장애 또는 병태 치료 방법은 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제가 BRCA1을 포함하는 DNA 회복기전을 방해한다.

다른 양태에서 BRCA1이 이중나선 DNA 회복에 관여하는 환자의 질환, 장애 또는 병태 치료 방법은: a) BRCA1 활성을 조절하는 최소한 하나의 제제의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하는 단계; 및 b) 세포 DNA를 손상시킬 수 있는 치료를 환자에게 적용하는 단계를 포함한다. 다른 양태에서 본 방법의 조절은 BRCA1 활성을 억제하는 것이다.

일 예에서, BRCA1 활성을 조절하는 최소한 하나의 제제는 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체이다. 다른 예에서, BRCA1 활성을 조절하는 최소한 하나의 제제는 BRCA1 활성을 억제한다. 또 다른 예에서, BRCA1 활성을 조절하는 최소한 하나의 제제는 BRCA1 세포 수준을 감소시킨다. 다른 양태에서, BRCA1 활성은 RAD51을 상향 조절한다. 또 다른 예에서, BRCA1 활성을 조절하는 최소한 하나의 제제는 RAD51 활성을 억제한다. 또 다른 예에서, BRCA1 활성을 조절하는 최소한 하나의 제제는 RAD51 세포수준을 감소시킨다. 다른 예에서, 질환, 장애 또는 병태는 암이다. 일 양태에서, 세포 DNA를 손상시킬 수 있는 치료는 BRCA1 발현이 소정 범위에 있을 때 가해진다. 또 다른 예에서, 히스톤 디아세틸라제 억제제는 약 0.2 mg 내지 2000mg 범위이다. 다른 예에서, 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제는 약 0.2 mg 내지1000 mg, 약 1 mg 내지 200mg, 약 5 mg 내지 100mg, 약 5 내지 약 50mg, 및 약 5 내지 약 20mg 범위이다. 다른 예에서, 환자는 인간이다.

일 국면에서 DNA의 비상동 종말 접합 결손과 관련된 질환, 장애 또는 병태 치료 방법은: DNA의 비상동 종말 접합 결손과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 가지는 환자에게 BRCA1 활성 조절, BRCA1 및 RAD51 상호작용 방해, 또는 BRCA1이 관여되는 상동 재조합을 위한 기능적 회복 복합체 조립을 방해하는 최소한 하나의 제제의 치료학적 유효량의 투여 단계; 및 (b) 환자에게 세포 DNA를 손상시킬 수 있는 치료를 적용하는 단계를 포함한다. 다른 예에서, 최소한 하나의 제제는 BRCA1 활성을 조절한다. 다른 예에서, 최소한 하나의 제제는 BRCA1 및 RAD51 상호작용을 방해한다. 또 다른 예에서, 최소한 하나의 제제는 BRCA1이 관여되는 상동 재조합을 위한 기능적 회복 복합체 조립을 방해한다. 또 다른 예에서, 최소한 하나의 제제는 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제이다. 또 다른 양태에서, 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제는 다음 화학식 (A) 구조를 가지는 히드록사민산, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 N-산화물, 제제학적 활성인 대사산물, 약학적으로 허용가능한 전구약물, 약학적으로 허용가능한 용매화물이다.

화학식 (A)

여기서, Q는 치환되거나 비치환된 C5-12 아릴 또는 치환되거나 비치환된 C5-12 헤테로아릴; L은 최소한 4원자들을 가지는 링커(linker); R1은 H 또는 알킬이다. 다른 양태에서, 히스톤 디아세틸라제 억제제는 다음 화학식 (I)의 구조를 갖는, 화합물, 및 각각의 입체이성질체, 각각의 기하이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적 허용가능한 염이다.

화학식 (I)

여기서, R1은 수소 또는 알킬이고;

다른 양태에서, 히스톤 디아세틸라제 억제제는 화학식 (A), (B), (C) 또는 (D) 화합물 구조를 가지거나 또는 이의 약학적 허용가능한 염이다. 다른 예에서, 히스톤 디아세틸라제 억제제는 3-((디메틸아미노)메틸)-N-(2-(4-(히드록시카르바모일)페녹시)에틸)벤조푸란-2-카르복사미드다.

(a) DNA의 상동 재조합 과다발현 또는 발병기전이 상동 재조합과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 가지는 환자에게 BRCA1 활성 조절, BRCA1 및 RAD51의 상호작용 방해, 또는 BRCA1이 관여되는 상동 재조합을 위한 기능적 회복 복합체 조립을 방해하는 최소한 하나의 제제의 치료학적 유효량의 투여 단계; 및

다른 예에서, 제제는 DNA 상동 재조합의 기능적 회복 복합체 조립을 방해한다. 다른 양태에서, BRCA1 활성을 조절하는 제제는 BRCA1의 세포수준을 감소시킨다.

다른 예에서, DNA 상동 재조합의 기능적 회복 복합체 조립을 방해하는 제제는 치료학적 유효량의 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체이다. 다른 예에서, 질환, 장애 또는 병태는 암이다. 다른 예에서, 질환, 장애 또는 병태는 유방암, 난소암 또는 전립선암이다. 다른 양태에서, DNA손상제는 BRCA1 발현이 소정 범위에 있을 때 투여된다. 또 다른 예에서, 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제의 치료학적 유효량은 약 0.2 mg 내지 2000mg 범위이다.

HDAC 및 HDAC 억제제

진핵세포에서, 염색질에 있는 게놈 DNA는 히스톤과 결합하여 뉴클레오좀을 형성한다. 각각의 뉴클레오좀은 각각의 히스톤 H2A, H2B, H3 및 H4의 두 카피들로 이루어진 단백질 8합체로 구성된다. 히스톤 염기성 아미노산은 DNA 음전하 인산염기와 상호 작용하여, DNA는 이러한 단백질 코어를 감는다. 이들 코어 히스톤의 가장 일반적인 번역 후 변경은 보존된, 높은 염기성 N-말단 리신 잔기의 ε-아미노 기들의 가역적 아세틸화이다. 히스톤의 가역적 아세틸화는 전사인자의 DNA로의 접근을 변경시켜 작용하는 유전자 발현의 주요 인자이다. 정상세포에서, 히스톤 디아세틸라제 (HDAC) 및 히스톤 아세틸트랜스페라제(HAC)는 함께 히스톤 아세틸화 수준을 조절하여 균형을 유지한다. HDAC를 억제하면 과 아세틸화 히스톤이 축적되고 다양한 세포 반응에 이르게 된다.

히스톤 아세틸화 및 탈아세틸화는 전사조절을 위하여 오래 연관된다. 일부 양태에서, HDAC 억제제, 예를들면 무엇보다도 트리코스타틴 A, 낙산나트륨, 수베로일아닐리드 히드록사민산 (SAHA), 뎁시펩티드, MS-275, 및 아피시딘은 히스톤 아세틸화를 촉진시켜 염색질 구조를 이완시킨다. 염색질 이완 및 코일 풀림은 상이한 과정, 예를들면 p21CIP1 에 포함된 다양한 유전자 발현을 높인다. 사실, HDI, 예를들면 SAHA, 낙산나트륨은 여러 인간 백혈병세포주에서 성숙을 유도하는 것으로 보인다. 놀랍게도, HDAC 억제제 치리 후 RAD51발현 수준은 개선되는 것이 아니라 하향 조절된다.

포유동물 HDAC는 상이한 효모 HDAC에 구조적 또는 서열 상동성: Rpd3 (군 I), Hda1 (군 II), 및 Sir2/Hst (군 III) 에 기초하여 주요 3군들로 분류된다: Rpd3 상동성 군 I은 HDAC 1, 2, 3, 8, 및 11을 포함한다; Hda1 상동성 군 II는 HDAC 4, 5, 6, 7, 9 (9a 및9b), 및10을 포함한다; Sir2/Hst 상동성 군 III은 SIR T1, 2, 3, 4, 5, 6, 및 7을 포함한다. 최근 연구에 의하면 내재성 HAT 또는 HDAC 활성을 가지는 추가적 세포인자 패밀리를 밝혔다. 이들은 비-히스톤 단백질로 보이고 세포주기, DNA 회복 및 전사 조절에 참여한다. 많은 전사적 공동작용자, 예를들면 제한적이지는 않지만 p400AF, BRCA2, 및 ATM-유사 단백질은 HAT로 기능한다. 일부 전사억제자는 공동 염색질-변경 복합체를 보충하여 염색질적 측면에서HDAC 활성을 보인다. 예를들면 Mas 단백질 패밀리 (Mas1, Mxi1, Mad3, 및 Mad4) 은 Max와 DNA 결합부위에서 이질이합체화 하는 전사인자의 염기성-나선-루프-나선-루프-나선-지퍼 군으로 구성된다. Mad:Max 이질이합체는 '억제자 복합체' 보충을 통하여 DNA 결합부위에서 전사억제자로 작용한다. Max 또는 msin3 공동억제자 복합체와의 상호 작용을 금지하는 돌연변이는 세포생장을 정지시키지 못한다. 따라서, 본원에서 이용되는 HDAC 억제제는 상기 임의 단백질로부터 HDAC 활성을 억제할 수 있는 임의 제제를 언급하는 것이다.

본원에 사용되는 바와 같이, '히스톤 디아세틸라제' 및 'HDAC'는 히스톤 N-말단에서 리신 잔기의 ε-아미노기로부터 아세틸기를 제거하는 효소 패밀리의 임의 하나를 언급하는 것이다. 달리 명시적으로 표기되지 않는 한, 용어 "히스톤"은 임의 히스톤 단백질을 언급하는 것이며, 임의 종으로부터의H1, H2A, H2B, H3, H4, 및 H5을 포함한다. 인간 HDAC 단백질 또는 유전자 산물은 제한적이지는 않지만 HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7, HDAC-8, HDAC-9, HDAC-10, 및 HDAC-11를 포함한다. 일부 예에서, HDAC는 또한 원충성 또는 진균성 소스로부터 유래된다.

HDAC 억제제는 암세포에 대한 치료학적 효과를 위하여 연구되었다. 예를들면, 낙산 및 이의 유도체, 예를들면 페닐낙산나트륨은 인간 대장암종, 백혈병 및 망막모세포종 세포주에서 세포자멸사를 유도한다. 그러나, 낙산 및 이의 유도체는 약리적 제제로 사용될 수 없는 것은 생체내에서 신속하게 대사되는 경향이 있어 반감기가 매우 짧기 때문이다. 기타 항암활성을 위하여 널리 연구된 HDAC 억제제는 트리코스타틴 A 및 트라폭신이다.

용어 '히스톤 디아세틸라제 억제제', '히드톤 디아세틸라제의 억제제', 'HDAC 억제제' 및 'HDAC의 억제제'는 상호 혼용되어 HDAC와 상호 작용될 수 있고 활성을, 더욱 상세하게는 이의 효소적 활성을 억제할 수 있는 화합물을 지칭한다. HDAC 효소적 활성 억제란 히스톤으로부터 아세틸기를 제거하는 HDAC 능력을 감소시키는 것이다. 일부 양태에서, 이러한 억제는 특이적이고, 즉 HDAC 억제제는, 일부 다른 무관한 생물학적 효과를 생성하기 위하여 요구되는 억제제 농도보다 낮은 농도에서, 히스톤으로부터 아세틸기를 제거하는HDAC 능력을 감소시킨다.

HDAC 억제제는, 제한적이지는 않지만, (1) 단쇄지방산예를들면 낙산염, 4-페닐낙산염 또는 밸프로산; (2) 히드록사민산 예를들면 수베로일아닐리드 히드록사민산 (SAHA), 바이아릴 히드록사메이트 A-161906, 바이사이클릭 아릴-N-히드록시카르복사미드, CG-1521, PXD-101, 술폰아미드 히드록사민산, LAQ-824, 옥삼플라틴, 스크립타이드, m-카르복시 신남산 비스히드록사민산, 트라폭신-히드록사민산 유사체, 트리코스타틴A (TSA)와 유사한 트리코스타틴, m-카복시신남산 비스-히드록사미드옥삼플라틴 (CBHA), ABHA, 스크립타이드, 피록사미드, 및 프로펜아미드; (3) 에폭시케톤-함유 환형 테트라펩티드 예를들면 트라폭신, 아피디신, 뎁시펩티드, HC-톡신, 클라미도신, 디헤테로펩틴, WF-3161, Cyl-1 및 Cyl-2; (4) 벤즈아미드 또는 비-에폭시케톤-함유 환형 테트라펩티드 예를들면 FR901228; 아피시딘, 사이클릭-히드록사민-산-함유 펩티드 (CHAP), 벤즈아미드, MS-275 (MS-27-275), 및 CI-994; (5) 데푸데신; (6) PXD101; 및 (7) 유기황화합물. 추가적 예시의 HDAC 억제제는 TSA, TPXA 및 B, 옥삼플라틴, FR901228 (FK228), 트라폭신 B, CHAP1, 아로일-피로일히드록시-아미드 (APHA), 아피시딘, 및 데푸데신을 포함한다.

일부 양태에서, HDAC 억제제는 가역적 억제제이며 방사선 및/또는 화학치료 적용 이전 및/또는 동안 소정 기간, 선택적으로는 방사선 및/또는 화학치료 이후 소정 기간 계속 투여된다. 일부 예에서, HDAC 억제제는 트리코스타틴 A, FR, M344, SAHA, 이의 조합 등으로 이루어진 군에서 선택된 화합물들 중에서 선택된다. 생체내 또는 시험관내에서 HDAC 활성을 결정하는 방법은 공지되어 있다.

일부 양태에서, HDAC 억제제는 방사선치료 효과를 모방하고 DNA와 직접 접촉하여 기능한다고 이해되는 예를들면 DNA 알킬화제와 같은 화학적 제제와 병용 치료에서 이용된다. 일부 예에서, 제공된 방법에서HDAC 억제제와 조합되어 사용될 수 있는 제제는 시스플라티늄, 아드리아마이신(독시루비신), 국소이성화효소 억제제 (에토포사이드), 5-FU 및 탁솔을 포함한다.

본 국면에 의하면, HDAC 억제제는 특정 화합물에 대한 IC50 농도의 약 2배 이하의 목표조직액 농도의 유효량에서 시너지적으로 이용된다. 일부 양태에서, 유효량은 IC50 농도와 거의 같다. 다른 예에서, HDAC 억제제는 목표조직에서 IC50 농도의약 50% 또는 이하와 같이 더 낮은 함량으로 투여된다. 또한, 다른 양태에서, HDAC 억제제는 국소적으로 투여되어 목표조직에서의 농도는 유효범위이고 다른 곳에서는 낮아진다.

일부 다른 양태에서, 방사선치료 또는 화학치료와 조합되어 시너지 효과를 제공하는 임의의HDAC 억제제는, 숙주에 허용가능한 낮은 독성을 가진다면, 본원에 기재된 방법에 따라 사용된다.

일부 예에서, 다음은 시너지적 HDAC 억제 제제의 바람직한 특성이다: 낮은 농도에서의 높은 억제활성 (예를들면 약 800 ng/ml 이하, 약 300 ng/ml 또는 이하, 또는 약 60ng/ml 또는 이하, 즉 약 5ng/ml의 IC50), 가역적 HDAC 억제, 시너지 용량에서의 낮은 독성, 투여 종료 후 신속한 제거. 이들 특성의 허용가능한 조합은 하나 또는 그 이상 특성 절충을 포함한다; 그러나 본원에 기재된 방법 및 약학적 조성물의 이점은 이들 특성 조합에 의해 최적으로 달성된다.

일부 양태에서, 본원에 제공된 방법은 화학식 (A) 또는 화학식 (I) 구조를 가지는 최소한 하나의 화합물을 세포 또는 환자에게 부가하는 단계, 및 (1) RAD51 억제활성, (2) RAD51 병소 형성방해, (3) DNA 상동 재조합을 위한 기능적 회복 복합체 조립 방해, (4) DSB 회복, (5) 상동 재조합, (6) 이온화 방사선 민감도, 및/또는 (7) 클래스 전환재조합에 미치는 영향을 결정하는 단계를 포함한다.

대표 화합물들

본원에 기재된 조성물 및 방법에 사용되는 선택된 화합물들은 표 I-IV에 제공된다. R1 및 R3이 수소이고, Ar1이 페닐이며, Ar2 및 Y인 화학식(I)의 화합물은 다음과 같다:

R1이 수소이고, Ar1이 페닐이며, R3, Ar2 및 Y인 화학식(I)의 화합물은 다음과 같다:

R1 및 R3이 수소이고, Ar1이 페닐이며, Ar2 및 Y가 이하 표 1에 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물은 다음과 같다:

표 III

및 다음과 같이 명명된다:

N-히드록시-4-[2-(벤조티오펜-2-일카르보닐아미노)에톡시]-벤즈아미드;

N-히드록시-4-[2-(벤조푸란-2-일카르보닐아미노)에톡시]-벤즈아미드;

N-히드록시-4-[2-(1H-인돌-2-일카르보닐아미노)에톡시]-벤즈아미드;

N-히드록시-4-[2-(1-메틸인돌-2-일카르보닐아미노)에톡시]-벤즈아미드;

N-히드록시-4-[3-(벤조티오펜-2-일카르보닐아미노)프로폭시]-벤즈아미드;

N-히드록시-4-[3-(벤조푸란-2-일카르보닐아미노)프로폭시]-벤즈아미드;

N-히드록시-4-[2S-(벤조티오펜-2-일카르보닐아미노)-3-메틸부톡시]-벤즈아미드;

N-히드록시-4-[2S-(벤조티오펜-2-일카르보닐아미노)부톡시]-벤즈아미드;

N-히드록시-4-[2S-(벤조티오펜-2-일카르보닐아미노)-프로폭시]-벤즈아미드;

N-히드록시-4-[2R-(벤조티오펜-2-일카르보닐아미노)-프로폭시]-벤즈아미드;

N-히드록시-4-[2S(벤조푸란-2-일카르보닐아미노)부톡시]-벤즈아미드;

N-히드록시-4-[2-(벤조티오펜-2-일카르보닐아미노)-1R-메틸에톡시]-벤즈아미드;

N-히드록시-4-[2-(벤조티오펜-2-일카르보닐아미노)-1S-메틸에톡시]-벤즈아미드;

N-히드록시-4-[2-(벤조푸란-2-일카르보닐아미노)-1R-메틸에톡시]-벤즈아미드;

N-히드록시-4-[2-(6-메톡시벤조티오펜-2-일카르보닐아미노)에톡시]-벤즈아미드;

N-히드록시-4-[2-(5-메틸벤조티오펜-2-일카르보닐아미노)에톡시]-벤즈아미드;

N-히드록시-4-[2-(3-클로로벤조티오펜-2-일카르보닐아미노)에톡시]-벤즈아미드;

N-히드록시-4-[2-(5-메틸벤조푸란-2-일카르보닐아미노)에톡시]-벤즈아미드;

N-히드록시-4-[2-(6-메틸벤조푸란-2-일카르보닐아미노)에톡시]-벤즈아미드;

N-히드록시-4-[2-(4-트리플루오로메틸벤조티오펜-2-일카르보닐아미노)에톡시]-벤즈아미드;

N-히드록시-4-[2-(5-플루오로벤조티오펜-2-일카르보닐아미노)에톡시]-벤즈아미드;

N-히드록시-4-[2-(5-메톡시벤조티오펜-2-일카르보닐아미노)에톡시]-벤즈아미드;

N-히드록시-4-[2-(5-클로로벤조푸란-2-일카르보닐아미노)에톡시]-벤즈아미드;

N-히드록시-4-[2-(7-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐아미노)에톡시]-벤즈아미드;

N-히드록시-4-[2-(5-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐아미노)에톡시]-벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[5-(2-메톡시에톡시)벤조푸란-2-일카르보닐아미노)에톡시}-벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[5-(2-모르폴린-4-일에톡시)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드;

N-히드록시-4-2-[5-(피리딘-3-일메톡시)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드;

N-히드록시-4-[2-(3-메틸벤조푸란-2-일카르보닐아미노)에톡시]-벤즈아미드;

N-히드록시-4-[2-(3-메틸벤조티오펜-2-일카르보닐아미노)에톡시]-벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[5-(2-히드록시에톡시)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[5-(2-N,N-디메틸아미노에톡시)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]-에톡시}-벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[6-(2-메톡시에톡시)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[6-(2-모르폴린-4-일에톡시)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[6-(피리딘-3-일메톡시)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드;

N-히드록시-4-[2-(3-에틸벤조푸란-2-일카르보닐아미노)에톡시]-벤즈아미드;

N-히드록시-4-[2-(5-플루오로인돌-2-일카르보닐아미노)에톡시]-벤즈아미드;

N-히드록시-4-[2-(5-메톡시인돌-2-일카르보닐아미노)에톡시]-벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[3-(메톡시메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[3-(페녹시메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}벤즈아미드;

N-히드록시-4-[2-(5,6-디메톡시인돌-2-일카르보닐아미노)에톡시]-벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[3-(모르폴린-4-일메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[3-(N,N-디메틸아미노메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[3-(i-프로폭시메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[7-(페녹시메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[7-(메톡시메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[7-(모르폴린-4-일메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[7-(N,N-디메틸아미노메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드;

N-히드록시-4-{3-[5-(메틸)벤조티오펜-2-일카르보닐아미노]프로폭시}-벤즈아미드;

N-히드록시-4-{3-[6-(메톡시)벤조티오펜-2-일카르보닐아미노]프로폭시}-벤즈아미드;

N-히드록시-4-{3-[7-(메톡시메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]프로폭시}-벤즈아미드;

N-히드록시-4-{3-[7-(페녹시메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]프로폭시}-벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[5-(2-메톡시에톡시)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]-1R-메틸에톡시}벤즈아미드;

N-히드록시-4-(2R-벤조푸란-2-일카르보닐아미노-3-메틸티오프로폭시)벤즈아미드;

N-히드록시-4-(2R-벤조푸란-2-일카르보닐아미노-3-메틸술포닐프로폭시)벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[3-(2-페닐에틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[3-(N-메틸-N-벤질아미노메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[3-(N-메틸-N-2-페닐에틸아미노메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[3-(3-히드록시프로필티오메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-{3-(3-히드록시프로필술피닐메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[3-(3-히드록시프로필술포닐메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[3-(N-메틸-N-2-인돌-3-일에틸아미노메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]-에톡시}벤즈아미드;

N-히드록시-4-(2-[3-(2-(3-트리플루오로메틸페닐)에틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노}에톡시}벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[3-(2-(3-트리플루오로메톡시페닐)에틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시)벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[3-(N-히드록시아미노카르보닐메틸아미노메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}벤즈아미드;

N-히드록시-4-(2-[3-(2-카르복시에틸아미노메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]-에톡시}벤즈아미드;

N-히드록시-4-[2-(벤조푸란-2-일카르보닐아미노)-1RS-페녹시메틸에톡시}-벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[3-(3-히드록시프로폭시메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[3-(2-플루오로페녹시메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노] 에톡시}-벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[3-(3-플루오로페녹시메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[3-(4-플루오로페녹시메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[3-(2-메톡시에틸옥시메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[3-(피리딘-4-일옥시메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[3-(2,4,6-트리플루오로페녹시메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]-에톡시}벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[3-(2-옥소피리딘-1-일메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]-에톡시}벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[3-(4-이미다졸-1-일페녹시메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]-에톡시}벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[3-(4-[1.2.4]-트리아진-1-일페녹시메틸)벤조푸란-2-일카르보닐-아미노]에톡시}벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[3-(피롤리딘-1-메틸])벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드;

N-히드록시-4-(2-[3-(피페리딘-1-메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[3-(4-트리플루오로메틸피페리딘-1-메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]-에톡시}벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[3-(4-메틸피페라진-1-메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]-에톡시}벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[3-(3,3,3-트리플루오로프로필옥시메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]-에톡시}벤즈아미드;

N-히드록시-4-[2-(4-메틸벤조푸란-2-일카르보닐아미노)-에톡시]벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[3-(4-플루오로페닐티오메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]-에톡시}-벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[3-(4-플루오로페닐술피닐메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]-에톡시)-벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[3-(4-플루오로페닐술포닐메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]-에톡시}-벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2S-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]-부톡시}-벤즈아미드;

N-히드록시-4-[2-(4-히드록시벤조푸란-2-일카르보닐아미노)에톡시]벤즈아미드;

N-히드록시-4-[2S-(5-클로로벤조푸란-2-일카르보닐아미노)부톡시]벤즈아미드;

N-히드록시-4-[2-(5-클로로벤조푸란-2-일카르보닐아미노]-1R-메틸에톡시]벤즈아미드;

N-히드록시-4-[2-(4-피리딘-3일메틸옥시메틸벤조푸란-2-일카르보닐아미노)-에톡시]벤즈아미드;

N-히드록시-4-[2-(4-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐아미노)에톡시]벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[4-(2-메톡시에틸옥시)벤조푸란-2-일카르보닐아미노)에톡시}-벤즈아미드;

N-히드록시-4-[2-(4-피리딘-3-일메틸옥시벤조푸란-2-일카르보닐아미노)-에톡시]벤즈아미드;

N-히드록시-4-[2-(4-메톡시인돌-2-일카르보닐아미노)에톡시]벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2S-[3-(2-메톡시에틸옥시메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]-부톡시}벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[3-(2-메톡시에틸옥시메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]-1R-메틸-에톡시}벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[3-(N,N-디에틸아미노메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2S-[5-(2-메톡시에틸옥시)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]부톡시}-벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[5-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조푸란-2-일카르보닐아미노)에톡시}벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2S-[5-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]부톡시}-벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[5-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]-1R-메틸-에톡시}벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[5-(2,2,2-트리플루오로에틸옥시)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[5-(2-피롤리딘-1-일에틸옥시)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2S-[5-(2-피롤리딘-1-일에틸옥시)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]부톡시}-벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[5-(2-피롤리딘-1-일에틸옥시)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]-1R-메틸-에톡시}벤즈아미드;

N-히드록시-4-{2-[5-(피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시)-벤즈아미드;

N-히드록시-4-[2S-(벤조푸란-2-일카르보닐아미노)-4-메틸티오부톡시]벤즈아미드; 및

N-히드록시-4-[2S-(벤조푸란-2-일카르보닐아미노)-4-메틸술포닐부톡시]벤즈아미드.

R1 및 R3가 수소이고, Ar1이 이속사졸-5-일이고, Ar2 및 Y인 화학식(I)의 화합물은 다음과 같다:

특정 예들

특정 예들이 하기된다:

I. 화학식 (I)의 화합물의 그룹 I은:

화학식 (I);

여기서,

R'는 수소 또는 알킬이고;

X는 -O-, -NR2- 또는 -S(O)n (여기서, n은 0 내지 2이고, R2는 수소 또는 알킬임) 이고;

Y는 시클로알킬로 치환되거나 비치환된 알킬렌, 치환되거나 비치환된 페닐, 알킬티오, 알킬술포닐, 치환되거나 비치환된 페닐알킬티오, 치환되거나 비치환된 페닐알킬술포닐 또는 히드록시이고;

Ar1은 페닐렌 또는 헤테로아릴렌이며, 여기서 Ar1은 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시 또는 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되거나 비 치환되고;

R3는 수소, 알킬, 히드록시알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐이고;

이러한 그룹 I에 있어서,

(A) 바람직한 화합물의 그룹은 R1 및 R3가 수소이고, X가 -0- 이고, Y가 에틸렌 또는 n-프로필렌이다. 일 양태에서 Y는 에틸렌이다.

(B) 또 다른 화합물의 그룹은 R1 및 R3가 수소이고, X가 -0- 이고, Y가 -CH(C2H5)CH2-, -CH(i-C3H7)CH2- 또는 -CH(CH3)CH2- 이고, 키랄 탄소에서의 입체화학이 (S)인 것이다. 일 양태에서, Y는 -CH(C2H5)CH2- 이다.

(C) 또 다른 화합물의 그룹은 R1 및 R3가 수소이고, X가 -0- 이고, Y가 -CH2CH(CH3)- 이고, 키랄 탄소에서의 입체화학이 (R)인 것이다.

(i) 그룹 (A) 내지 (C)에서, 화합물의 그룹은 Ar1이 페닐렌 (여기서, 히드록사메이트 및 X기는 서로에 대해 파라)이고, Ar2가 아릴인 것이다. 일 양태에서, Ar2는 페닐이며, 이는 메톡시, 에톡시, 페닐, 메틸, 3차-부틸, 피롤-1-일, 시클로헥센-3-옥시, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 벤조일아미노, 플루오로, 클로로 또는 티오펜-2-일메톡시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일 양태에서, Ar2는 페닐, 4-비페닐, 3-비페닐, 4-3차-부틸페닐, 4-피롤-1-일페닐, 4-(시클로헥센-3-옥시)페닐, 4-(피리딘-2-일)페닐, 4-(피리딘-3-일)페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,3-디메틸페닐, 4-클로로-2-메톡시페닐, 3-에톡시페닐, 4-메톡시-2-메틸페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 2-티오펜-2-일메톡시페닐, 3-티오펜-2-일메톡시페닐, 2-비페닐 또는 2-피롤-1-일페닐이다.

(ii) 그룹 (A) 내지 (C)에서, 다른 화합물의 그룹은 Ar1이 페닐렌 (여기서, 히드록사메이트 및 X기는 서로에 대해 파라)이고, Ar2가 트랜스 아릴-CH=CH-인 것이다. 일 양태에서, Ar2는 트랜스 페닐-CH=CH-이며, 이는 알콕시로 치환되거나 비치환된다. 일 양태에서, Ar2는 트랜스 페닐-CH=CH-이며, 이는 메톡시로 치환되거나 비치환된다. 일 양태에서, Ar2는 트랜스 페닐-CH=CH-이다.

(iii) 그룹 (A) 내지 (C)에서, 다른 화합물의 그룹은 Ar1이 페닐렌 (여기서, 히드록사메이트 및 X기는 서로에 대해 파라)이고, Ar2가 헤테로아릴-CH=CH-인 것이다. 일 양태에서, Ar2는 피리디닐-CH=CH-이다. 일 양태에서, Ar2는 트랜스 5-브로모티오펜-2-일-CH=CH- 또는 트랜스 인돌-3-일-CH=CH-이다.

(iv) 그룹 (A) 내지 (C)에서, 다른 화합물의 그룹은 Ar1이 페닐렌 (여기서, 히드록사메이트 및 X기는 서로에 대해 파라)이고, Ar2가 헤테로아릴인 것이다. 일 양태에서, Ar2는 피리딘-3-일, 티오펜-2-일, 퀴놀린-6-일, 티아졸-2-일, 벤즈티아졸-2-일, 벤즈옥사졸-2-일, 푸라닐, 피롤-2-일, 인돌-5-일, 인돌-3-일, 인다졸-3-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-1-일, 퀴놀린-8-일, 벤조트리아졸-4-일, 벤조푸란-5-일, 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-3-일, 퀴녹살린-2-일, 퀴놀린-2-일 또는 벤즈이미다졸-5-일이며, 상기 고리는 페닐, 피리딘-4-일, 메틸, 메톡시 또는 디메틸아미노메틸로 치환되거나 비치환된다.

(v) 그룹 (A) 내지 (C)에서, 다른 화합물의 그룹은 Ar1이 페닐렌 (여기서, 히드록사메이트 및 X기는 서로에 대해 파라)이고, Ar2가 인돌-2-일, 벤조푸란-2-일 또는 벤조티오펜-2-일인 것이며, 여기서 Ar2는 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 알콕시알킬옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬옥시, 히드록시알콕시, 아미노알킬, 아미노알킬옥시, 알콕시알킬옥시, 알콕시알킬, 치환되거나 비치환된 페닐옥시알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬로 치환되거나 비치환된다. 일 양태에서, Ar2는 벤조푸란-2-일 또는 벤조티오펜-2-일이며, 여기서 벤조푸란-2-일 또는 벤조티오펜-2-일은 메톡시, 메틸, 클로로, 트리플루오로메틸, 플루오로, 2-메톡시에톡시, 2-모르폴린-4-일에톡시, 피리딘-3-일메톡시, 2-히드록시에톡시, 2-N,N-디메틸아미노에톡시, 에틸, 메톡시메틸, 2-프로필옥시메틸, 페녹시메틸, 모르폴린-4-일메틸 또는 N,N-디메틸아미노메틸로 치환되거나 비치환되며, 상기 치환기는 벤조티오펜-2-일 또는 벤조푸란-2-일 고리의 3-위치 또는 5-위치, 바람직하게는 3-위치에 존재한다. 일 양태에서, Ar2는 벤조푸란-2-일, 3-N,N-디메틸아미노메틸벤조푸란-2-일 또는 3-페녹시메틸벤조푸란-2-일이다.

(vi) 그룹 (A) 내지 (C)에서, 다른 화합물의 그룹은 Ar1이 페닐렌 (여기서, 히드록사메이트 및 X기는 서로에 대해 파라)이고, Ar2가 인돌-2-일, 벤조푸란-2-일 또는 벤조티오펜-2-일인 것이며, 여기서 Ar2는 페닐옥시알킬, 치환된 헤테로아릴옥시알킬, 치환된 헤테로시클로알킬옥시알킬 또는 할로알콕시알킬로 치환되고 이러한 치환기는 벤조티오펜-2-일 및 벤조푸란-2-일 고리의 3-위치에 존재한다. 일 양태에서, Ar2는 3-(2,2,2-트리플루오로에틸옥시메틸)벤조푸란-2-일이다.

(vii) 그룹 (A) 내지 (C)에서, 다른 화합물의 그룹은 Ar1이 헤테로아릴렌이고, Ar2가 아릴인 것이다. 일 양태에서, Ar1은 N, 0 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴렌 고리이다. 일 양태에서, Ar1은 히드록사메이트 및 X기가 이소옥사졸릴 고리의 5-위치 및 3-위치에 존재하는 이소옥사졸릴이고, 고리 중의 산소 원자는 1-위치에 존재하고, Ar2는 아릴이다. 일 양태에서, Ar2는 메톡시, 에톡시, 에톡시 또는 메틸로 치환된 페닐, 메틸, 3차-부틸, 피롤-1-일, 시클로헥센-3-옥시, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 벤조일아미노, 플루오로, 클로로 또는 티오펜-2-일메톡시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐이다. 일 양태에서, Ar2는 페닐, 4-비페닐, 3-비페닐, 2-(2-에톡시페닐)페닐, 3-메틸비펜-4-일, 4-3차-부틸페닐, 4-피롤-1-일페닐, 4-(시클로헥센-3-옥시)페닐, 4-(피리딘-2-일)페닐, 4-(피리딘-3-일)-페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,3-디메틸페닐, 4-클로로-2-메톡시페닐, 3-에톡시페닐, 4-메톡시-2-메틸페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 2-티오펜-2-일메톡시페닐, 3-티오펜-2-일메톡시페닐, 2-비페닐 또는 2-피롤-1-일페닐이다.

(viii) 그룹 (A) 내지 (C)에서, 다른 화합물의 그룹은 Ar1이 헤테로아릴렌이고 Ar2가 아릴-CH=CH-인 것이다. 일 양태에서, Ar1은 N, 0 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴렌 고리이다. 일 양태에서, Ar1은 히드록사메이트 및 X기가 이소옥사졸릴 고리의 5-위치 및 3-위치에 존재하는 이소옥사졸릴이고, 고리 중의 산소 원자는 1-위치에 존재하고, Ar2는 페닐-CH=CH-이며 알콕시로 치환되거나 비치환된다.

(ix) 그룹 (A) 내지 (C)에서, 다른 화합물의 그룹은 Ar1이 헤테로아릴렌이고 Ar2가 헤테로아릴-CH=CH-인 것이다. 일 양태에서, Ar1은 N, 0 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴렌 고리이다. 일 양태에서, Ar1은 히드록사메이트 및 X기가 이소옥사졸릴 고리의 5-위치 및 3-위치에 존재하는 이소옥사졸릴이고, 고리 중의 산소 원자는 1-위치에 존재하고, Ar2는 피리디닐CH=CH-이다.

(x) 그룹 (A) 내지 (C)에서, 다른 화합물의 그룹은 Ar1이 헤테로아릴렌이고 Ar2가 헤테로아릴인 것이다. 일 양태에서, Ar1은 N, 0 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴렌 고리이다. 일 양태에서, Ar1은 히드록사메이트 및 X기가 이소옥사졸릴 고리의 5-위치 및 3-위치에 존재하는 이소옥사졸릴이고, 고리 중의 산소 원자는 1-위치에 존재하고, Ar2는 피리딘-3-일, 티오펜-2-일, 퀴놀린-6-일, 티아졸-2-일, 벤즈티아졸-2-일, 벤즈옥사졸-2-일, 푸라닐, 피롤-2-일, 인돌-5-일, 인돌-3-일, 인다졸-3-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-8-일, 벤조트리아졸-4-일, 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-3-일, 퀴녹살린-2-일, 퀴놀린-2-일 또는 벤즈이미다졸-5-일이며, 여기서 상기 고리는 페닐, 피리딘-4-일, 메틸, 메톡시 또는 디메틸아미노메틸로 치환되거나 비치환된다.

(xi) 그룹 (A) 내지 (C)에서, 다른 화합물의 그룹은 Ar1이 헤테로아릴렌이고 Ar2가 인돌-2-일, 벤조푸란-2-일 또는 벤조티오펜-2-일인 것이며, 여기서 Ar2는 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 알콕시알킬옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬옥시, 히드록시알콕시, 아미노알킬옥시, 알콕시알킬옥시, 알콕시알킬, 치환되거나 비치환된 페닐옥시알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬로 치환되거나 비치환된다. 일 양태에서, Ar1은 N, 0 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴렌 고리이다. 일 양태에서, Ar1은 히드록사메이트 및 X기가 이소옥사졸릴 고리의 5-위치 및 3-위치에 존재하는 이소옥사졸릴이고, 고리 중의 산소 원자는 1-위치에 존재하고, Ar2는 벤조푸란-2-일 및 벤조티오펜-2-일이며 이들은 메톡시, 메틸, 클로로, 트리플루오로메틸, 플루오로, 2-메톡시에톡시, 2-모르폴린-4-일에톡시, 피리딘-3-일메톡시, 2-히드록시에톡시, 2-N,N-디메틸아미노에톡시, 에틸, 메톡시메틸, 페녹시메틸, 모르폴린-4-일메틸 또는 디메틸아미노메틸로 치환되거나 비치환되며, 벤조티오펜-2-일 및 벤조푸란-2-일 고리의 3-위치에 존재한다. 일 양태에서, Ar2는 벤조푸란-2-일 또는 3-페녹시메틸벤조푸란-2-일이다.

(xii) 그룹 (A) 및 (B)에서, 다른 화합물의 그룹은 Ar2가 알콕시알킬옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬옥시, 히드록시알콕시, 아미노알킬옥시, 알콕시알킬옥시, 알콕시알킬, 치환되거나 비치환된 페닐옥시알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬로 치환된 것이다. 이러한 그룹에서, 바람직한 화합물의 그룹은 Ar1 및 Ar2가 상기 예에 기술된 바와 같은 것이다.

II. 화학식 (I)의 화합물의 그룹 II은 X가 -0-이고 R1 및 R3가 수소인 것이다.

III. 화학식 (I)의 화합물의 그룹 III은 X가 -S(O)n-이고 R1 및 R3가 수소인 것이다.

상기 그룹 II 및 III에서, 일 양태에서, 화합물의 그룹은 Y가 알킬렌인 것이다.

상기 그룹 II 및 III에서, 일 양태에서, 화합물의 그룹은 Y가 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 치환되거나 비치환된 페닐알킬티오, 치환되거나 비치환된 페닐알킬술포닐, 히드록실 또는 치환되거나 비치환된 페녹시로 치환된 알킬렌인 것이다.

상기 그룹 II와 III에서, 일 양태에서, 화합물의 그룹은 Ar1이 페닐렌인 것이다.

상기 그룹 II와 III에서, 일 양태에서, 화합물의 그룹은 Ar1이 헤테로아릴렌인 것이다.

상기 그룹 II와 III에서, 일 양태에서, Ar1이 페닐렌이다. 일 양태에서, 화합물의 그룹은 -CONHOH 및 X기가 페닐렌 고리의 1-위치 및 4-위치에 존재하는 것이다.

IV. 화학식 (I)의 화합물의 그룹 IV은 Ar1이 페닐렌이고, X가 -0-이고, R1 및 R3가 수소이고, -CONHOH 및 X기 페닐렌 고리의 1-위치 및 4-위치에 존재하는 것이다.

상기 그룹 IV에서, 화합물의 그룹은 Y가 알킬렌인 것이다.

상기 그룹 IV에서, 일 양태에서, 화합물의 그룹은 Y가 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 치환되거나 비치환된 페닐알킬티오, 치환되거나 비치환된 페닐알킬술포닐, 히드록실 또는 치환되거나 비치환된 페녹시로 치환된 알킬렌인 것이다.

(i) 상기 그룹 II, III 및 IV, 및 이들에 포함되는 그룹에서, 일 양태에서, Ar2는 아릴(C2-3)알케닐이다. 일 양태에서, Ar2는 하기 화학식에 의해 표현된다:

상기 식에서, 페닐은 알킬, 알콕시, 메틸렌디옥시, 디알킬아미노 또는 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일 양태에서, 치환기는 알킬, 알콕시, 메틸렌디옥시 또는 히드록시로 이루어진 군에서 선택된다.

일 양태에서, Ar2는 트랜스 페닐-CH=CH-, 트랜스 4-MeO-페닐-CH=CH-, 트랜스 3,4-메틸렌디옥시페닐 CH=CH-, 트랜스 3-히드록시페닐-CH=CH-, 트랜스 4-히드록시페닐-CH=CH-, 트랜스 2-메톡시페닐-CH=CH-, 트랜스 3-메톡시페닐-CH=CH-, 트랜스 3-톨릴-CH=CH-, 트랜스 4-톨릴-CH=CH-, 트랜스 4-디메틸아미노페닐-CH=CH-, 트랜스 2-톨릴-CH=CH- 또는 트랜스 2-히드록시페닐-CH=CH-이다.

(ii) 상기 II, III 및 IV, 및 이들에 포함되는 그룹에서, 일 양태에서, 화합물의 그룹은 Ar2가 헤테로아릴(C2-3)알케닐인 것이다. 일 양태에서, Ar2는 트랜스 헤테로아릴-CH=CH- 또는 트랜스 헤테로아릴-C(CH3)=CH-이다. 일 양태에서, Ar2의 헤테로아릴 고리는 피리디닐, 벤조푸라닐, 티에닐 (티오펜), 푸라닐 또는 인돌릴이며, 이들은 히드록실, 알콕시, 할로 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.

일 양태에서, Ar2는 트랜스 피리딘-3-일-CH=CH-, 트랜스 5-히드록시벤조푸란-2-일-C(CH3)=CH-, 트랜스 5-(1-시클로프로필피페리딘-4-일옥시)벤조푸란-2-일-C(CH3)=CH-, 트랜스 5-메톡시벤조푸란-2-일-C(CH3)=CH-, 트랜스 벤조푸란-2-일-CH=CH-, 트랜스 5-브로모티오펜-2-일-CH=CH-, 트랜스 푸란-3-일-CH=CH-, 트랜스 티오펜-3-일-CH=CH-, 트랜스 티오펜-2-일-CH=CH-, 트랜스 벤조푸란-2-일 -C(CH3)=CH-, 시스 벤조푸란-2-일-C(CH3)=CH-, 트랜스 인돌-3-일-CH=CH-, 트랜스 7-메톡시벤조푸란-2-일-CH=CH-, 트랜스 5-메톡시벤조푸란-2-일-C(CH3)=CH- 또는 트랜스 푸란-2-일-CH=CH이다.

(iii) 상기 그룹 II, III 및 IV, 및 이들에 포함되는 그룹에서, 일 양태에서, 화합물의 그룹은 Ar2가 아릴인 것이다. 일 양태에서, 아릴 고리상의 치환기는 치환되거나 비치환된 페닐, 알킬, 알콕시, 할로, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 클로알케닐옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐카르보닐아미노 또는 메틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된다. 일 양태에서, Ar2는 페닐, 4-비페닐, 3-비페닐, 4-3차-부틸페닐, 4-피롤-1-일페닐, 4-(피리딘-3-일)페닐, 4-(피리딘-2-일)페닐, 4-(벤조일아미노)페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,3-디메틸페닐, 4-클로로-2-메톡시페닐, 3-에톡시페닐, 4-메톡시-2-메틸페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 2-(티오펜-2-일메톡시)페닐, 3-(티오펜-2-일메톡시)-페닐, 2-비페닐, 나프트-1-일, 2-피롤-1-일-페닐, 4-플루오로나프트-1-일, 3-MeO-나프트-2-일, 2-MeO-나프트-1-일, 나프트-2-일, 4-(2-피리딘-4-일티아졸-5-일)페닐, 4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-5-일]-페닐, 4-(2-피리딘-4-일아미노티아졸-5-일)페닐, 4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐, 4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐, 4-(4-모르폴린-4-일메틸티아졸-2-일)페닐, 4-[2-(4-메틸피페라진-1-일메틸)티

아졸-5-일]페닐, 1-메톡시나프트-2-일, 3'-(2-히드록시에틸)비펜-4-일, 3'-(2-히드록시에틸)비펜-3-일, 2'-(2-히드록시에틸)비펜-4-일, 2'-(2-히드록시에틸)비펜-3-일 또는 4-[4-(2-모르폴린-4-일에틸)티아졸-2-일]페닐이다.

(iv) 상기 그룹 II, III 및 IV, 및 이들에 포함되는 그룹에서, 일 양태에서, 화합물의 그룹은 Ar2가 헤테로아릴인 것이다. 일 양태에서, Ar2는 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 히드록시알콕시, 히드록시알콕시알킬, 알콕시알킬옥시, 알콕시알킬옥시알킬, 아미노알킬, 아미노알콕시, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 치환되거나 비치환된 페닐알킬, 치환되거나 비치환된 페닐옥시알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬옥시, -알킬렌-S(O)nRa (여기서, n은 0 내지 2이고, Ra는 히드록시알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐임), -알킬렌-NRe-알킬렌CONRcRd (여기서, Rc는 히드록실이고, Rd 및 Re는 독립적으로 수소 또는 알킬임) 또는 카르복시알킬아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다.

일 양태에서, Ar2는 티오펜-2-일, 피리딘-3-일, 퀴놀린-6-일, 벤조티아졸-2-일, 벤즈옥사졸-2-일, 벤조푸란-2-일, 벤조푸란-5-일, 벤조티엔-2-일, 푸란-2-일, 1H-벤즈이미다졸-2-일, 1H-피롤-2-일, 티아졸-2-일, 1H-인돌-2-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-3-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-8-일, 1H-인다졸-3-일, 1H-벤조트리아졸-5-일, 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-3-일, 퀴녹살린-2-일, 퀴놀린-2-일, 1H-벤즈이미다졸-5-일, 퀴놀린-1-일, 피리딘-2-일, 피리딘-2-일, 퀴놀린-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일 또는 티오펜-3-일, 더욱 바람직하게는 바로 앞의 단락에 기재된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 벤조푸란-2-일 또는 벤조티엔-2-일이다.

일 양태에서, Ar2는 벤조푸란-2-일이며 이는 3-위치, 4-위치 또는 5-위치에서 일치환되거나, 4-위치 및 7 위치에서 이치환된다. 일 양태에서, 벤조푸란-2-일은 바로 앞의 단락에 기재된 치환기로 3-위치 또는 5-위치에서 일치환된다. 일 양태에서, 치환기는 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 메톡시, 1-시클로프로필피페리딘-4-일옥시, 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일옥시, N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 페녹시메틸, 2-메톡시에톡시, 2-모르폴린-4-일에톡시, 피리딘-3-일메톡시, 2-히드록시에톡시, 2-N,N-디메틸아미노에톡시, 메톡시메틸, 3-i-프로폭시메틸, 모르폴린-4-일메틸, 3-히드록시프로필옥시메틸, 2-플루오로페녹시메틸, 3-플루오로페녹시메틸, 4-플루오로페녹시-메틸, 3-메톡시프로필옥시메틸, 피리딘-4-일옥시메틸, 2,4,6-트리플루오로페녹시메틸, 2-옥소피리딘-1-일메틸, 2,2,2-트리플루오로에톡시메틸, 4-이미다졸-1-일페녹시메틸, 4-[1.2.4]-트리아진-1-일-페녹시메틸, 2-페닐에틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 4-트리플루오로메틸피페리딘-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필옥시메틸, 4-플루오로페닐티오메틸, 4-플루오로페닐술피닐메틸, 4-플루오로페닐술포닐메틸, 피리딘-3-일메틸옥시메틸, 테트라히드로피란-4-일옥시, 2,2,2-트리플루오로에틸옥시, 2-피롤리딘-1-일에틸옥시, 피페리딘-4-일옥시, N-메틸-N-벤질아미노메틸, N-메틸-N-2-페닐에틸아미노메틸, 3-히드록시프로필티오메틸, 3-히드록시프로필술피닐메틸, 3-히드록시프로필술포닐-메틸, N-메틸-N-2-인돌-3-일에틸아미노메틸, 2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸, 2-(3-트리플루오로메톡시페닐)에틸, N-히드록시아미노카르보닐-메틸아미노메틸 또는 3-(2-카르복시에틸아미노-메틸)로부터 독립적으로 선택된다.

일 양태에서, Ar2는 N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, 2-플루오로페녹시메틸, 3-플루오로페녹시메틸, 4-플루오로페녹시메틸, 피리딘-4-일옥시메틸, 2,4,6-트리플루오로페녹시-메틸, 2-옥소피리딘-1-일메틸, 2,2,2-트리플루오로에톡시-메틸, 4-이미다졸-1-일페녹시-메틸, 4-[1.2.4]-트리아진-1-일-페녹시메틸, 2-페닐에틸, 3-히드록시프로필옥시메틸, 2-메톡시에틸옥시메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필옥시메틸, 4-플루오로페닐티오메틸, 4-플루오로페닐술피닐메틸, 4-플루오로페닐술포닐메틸, 2-(3-트리플루오로메톡시페닐에틸)-, N-메틸-N-벤질-아미노메틸, N-메틸-N-2-페닐에틸아미노메에틸, 3-히드록시프로필티오메틸, 3-히드록시프로필술피닐-메틸, 3-히드록시프로필술포닐메틸, N-메틸-N-2-인돌-3-일에틸아미노메틸, 2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸, N-히드록시아미노카르보닐-메틸아미노메틸 또는 2-카르복시에틸아미노-메틸로 3-위치에서 치환된 벤조푸란-2-일이다.

일 양태에서, Ar2는 1-시클로프로필피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 테트라히드로피란-4-일옥시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-피롤리딘-1-일에틸옥시, 또는 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일옥시로 5-위치에서 치환된 벤조푸란-2-일이다.

일 양태에서, Ar2는 7-클로로-4-메틸벤조푸란-2-일, 4-메틸-벤조푸란-2-일, 7-플루오로-4-메틸벤조푸란-2-일, 또는 7-플루오로-4-페녹시메틸벤조푸란-2-일이다.

일 양태에서, Ar2는 티오펜-2-일, 피리딘-3-일, 5-페닐티오펜-2-일, 퀴놀린-6-일, 4-페닐티아졸-2-일, 벤조티아졸-2-일, 벤족사졸-2-일, 푸란-2-일, 1H-벤즈이미다졸-2-일, 1H-피롤-2-일, 4-(피리딘-4-일)-티아졸-2-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-3-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-8-일, 1H-인다졸-3-일, 1H-벤조트리아졸-5-일, 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-3-일, 퀴녹살린-2-일, 퀴놀린-2-일, 1H-벤즈이미다졸-5-일, 1-메틸-인돌-3-일, 4-MeO-퀴놀린-2-일, 퀴놀린-4-일, 4-히드록시퀴놀린-2-일, 피리딘-2-일, 3-히드록시피리딘-2-일, 6-히드록시피리딘-2-일, 6-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일, 4-(2-메톡시에톡시)퀴놀린-2-일, 4-(2-디메틸아미노에톡시)퀴놀린-2-일, 6-브로모피리딘-2-일, 5-브로모피리딘-3-일, 4-메톡시퀴놀린-2-일, 5-페닐피리딘-3-일, 6-벤질옥시피리딘-2-일, 6-(2-메틸프로필옥시)-피리딘-2-일, 6-(2-페닐에틸옥시)피리딘-2-일, 4-(3,3,3-트리플루오로프로필옥시)퀴놀린-2-일, 5-티오펜-3-일피리딘-3-일, 6-(4-아세틸아미노페녹시)-피리딘-2-일, 6-(4-아미노페녹시)-피리딘-2-일, 또는 5-(4-디메틸아미노페닐)피리딘-3-일이다.

V. 화학식 (I)의 화합물의 군 V은 Ar2가 헤테로아릴인 화합물이다. 일 양태에서, Ar2은 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 히드록시알콕시, 히드록시알콕시알킬, 알콕시알킬옥시, 알콕시알킬옥시알킬, 아미노알킬, 아미노알콕시, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 치환되거나 비치환된 페닐알킬, 치환되거나 비치환된 페닐옥시알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬옥시, -알킬렌-S(O)nRa(여기서, n은 0 내지 2이며, Ra는 히드록시알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐임), -알킬렌 NRe-알킬렌CONRcRd(여기서, Rc는 히드록실이고, Rd 및 Re는 독립적으로 수소 또는 알킬임), 또는 카르복시알킬아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환기로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다.

일 양태에서, Ar2는 티오펜-2-일, 피리딘-3-일, 퀴놀린-6-일, 벤조티아졸-2-일, 벤족사졸-2-일, 벤조푸란-2-일, 벤조푸란-5-일, 벤조티엔-2-일, 푸란-2-일, 1H-벤즈이미다졸-2-일, 1H-피롤-2-일, 티아졸-2-일, 1H-인돌-2-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-3-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-8-일, 1H-인다졸-3-일, 1H-벤조트리아졸-5-일, 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-3-일, 퀴녹살린-2-일, 퀴놀린-2-일, 1H-벤즈이미다졸-5-일, 퀴놀린-1-일, 피리딘-2-일, 퀴놀린-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 또는 티오펜-3-일, 더욱 바람직하게는, 또는 바로 윗 문단에 기술된 하나 또는 두개의 치환기로 치환되거나 비치환된 벤조티엔-2-일 또는 벤조푸란-2-일이다.

일 양태에서, Ar2는 벤조푸란-2-일이며, 3-, 4- 또는 5-위치에서 일치환되거나 4 및 7 위치에서 이치환된다. 일 양태에서, 벤조푸란-2-일이 바로 윗 문단에 기술된 치환기로 3 또는 5 위치에서 일치환된다. 일 양태에서, 치환기는 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 메톡시, 1-시클로프로필피페리딘-4-일옥시, 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일옥시, N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 페녹시메틸, 2-메톡시에톡시, 2-모르폴린-4-일에톡시, 피리딘-3-일메톡시, 2-히드록시에톡시, 2-N,N-디메틸아미노에톡시, 메톡시메틸, 3-i-프로폭시메틸, 모르폴린-4-일메틸, 3-히드록시프로필옥시메틸, 2-플루오로페녹시메틸, 3-플루오로페녹시메틸, 4-플루오로페녹시-메틸, 3-메톡시프로필옥시메틸, 피리딘-4-일옥시메틸, 2,4,6-트리플루오로페녹시메틸, 2-옥소피리딘-l-일메틸, 2,2,2-트리플루오로에톡시메틸, 4-이미다졸-1-일페녹시메틸, 4-[1.2.4-트리아진-1-일-페녹시메틸, 2-페닐에틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 4-트리플루오로메틸피페리딘-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필옥시메틸, 4-플루오로페닐티오메틸, 4-플루오로페닐술피닐메틸, 4-플루오로페닐술포닐메틸, 피리딘-3-일메틸옥시메틸, 테트라히드로피란-4-일옥시, 2,2,2-트리플루오로에틸옥시, 2-피롤리딘-1-일에틸옥시, 피페리딘-4-일옥시, N-메틸-N-벤질아미노메틸, N-메틸-N-2-페닐에틸아미노메틸, 3-히드록시프로필티오메틸, 3-히드록시프로필술피닐메틸, 3-히드록시프로필술포닐-메틸, N-메틸-N-2-인돌-3-일에틸아미노메틸, 2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸, 2-(3-트리플루오로메톡시페닐)에틸, N-히드록시아미노카르보닐-메틸아미노메틸, 또는 3-(2-카르복시에틸아미노-메틸)로부터 독립적으로 선택된다.

일 양태에서, Ar2는 벤조푸란-2-일이며, 이는 3-위치에서 N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, 2-플루오로페녹시메틸, 3-플루오로페녹시메틸, 4-플루오로페녹시메틸, 피리딘-4-일옥시메틸, 2,4,6-트리플루오로페녹시-메틸, 2-옥소피리딘-1-일메틸, 2,2,2-트리플루오로에톡시-메틸, 4-이미다졸-1-일페녹시-메틸, 4-[1.2.4]-트리아진-1-일-페녹시메틸, 2-페닐에틸, 3-히드록시프로필옥시메틸, 2-메톡시에틸옥시메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필옥시메틸, 4-플루오로페닐티오메틸, 4-플루오로페닐술피닐메틸, 4-플루오로페닐술포닐메틸, 2-(3-트리플루오로메톡시페닐에틸)-, N-메틸-N-벤질-아미노메틸, N-메틸-N-2-페닐에틸아미노메틸, 3-히드록시프로필티오메틸, 3-히드록시프로필술피닐-메틸, 3-히드록시프로필술포닐메틸, N-메틸-N-2-인돌-3-일에틸아미노메틸, 2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸, N-히드록시아미노카르보닐-메틸아미노메틸, 또는 2-카르복시에틸아미노-메틸로 치환된다.

더욱 바람직하게는, Ar2는 7-클로로-4-메틸벤조푸란-2-일, 4-메틸-벤조푸란-2-일, 7-플루오로-4-메틸벤조푸란-2-일, 또는 7-플루오로-4-페녹시메틸벤조푸란-2-일이다.

상기 그룹 Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 및 Ⅴ, 및 여기에 포함된 그룹에서, 일 양태에서, 화합물의 그룹은 Y가 직쇄형 알킬렌이다. 일 양태에서, Y가 에틸렌 또는 n-프로필렌이다. 일 양태에서, Y가 에틸렌인 화합물이다.

상기 그룹 Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 및 Ⅴ, 및 여기에 포함된 그룹에서, 일 양태에서, 화합물의 그룹은 Y가 분지형 알킬렌이다. 일 양태에서, Y가 -CH(C2H5)CH2-, -CH(i-C3H7)CH2-, 또는 -CH(CH3)CH2-이며, 키랄 탄소에서 입체화학은 (S)인 화합물이다. 일 양태에서, Y는 -CH(C2H5)CH2-이다.

상기 그룹 Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 및 Ⅴ, 및 여기에 포함된 그룹에서, 일 양태에서, 화합물의 그룹은 Y가 -CH2CH(CH3)-이며, 키랄 탄소에서 입체화학은 (R)인 화합물이다.

상기 그룹 Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 및 Ⅴ, 및 여기에 포함된 그룹에서, 일 양태에서, 화합물의 그룹은 Y가 -CH(CH2R')CH2- 또는 -CH(CH2CH2R')CH2-, 여기서, R'는 알킬티오, 알킬술포닐, 치환되거나 비치환된 페닐알킬티오, 치환되거나 비치환된 페닐알킬술포닐, 히드록시 또는 치환되거나 비치환된 페녹시이다. 일 양태에서, R'는 페닐, 페녹시, 4-클로로페닐, 시클로헥실, 벤질티오, 벤질술포닐, 메틸티오, 메틸술포닐, 또는 히드록시이다.

VI. 화학식 (I)의 화합물의 그룹 VI는 X가 -O-이고, R1 및 R3이 수소이고, Ar1이 페닐렌이고, Ar2가 아르알케닐이며, Y가 분지된 알킬렌 및 -CONHOH이고, X는 1- 및 4-위치에서 페닐렌 고리를 형성하는 화합물이다. 일 양태에서, Ar2는 트랜스 페닐CH=CH-이며, 여기서 페닐은 알킬, 알콕시, 메틸렌디옥시, 또는 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.

상기 그룹 Ⅱ-Ⅵ에 사용된 용어의 범위는 본 출원의 정의 섹션에 기술된 바와 같다.

상기 기술된 예에 대한 내용은 다르게 언급되지 않는 한, 특정의 기의 모든 조합을 포함하는 것을 의미한다.

일반적 합성

일 양태에서, 화학식 (A) 또는 화학식 (I) 구조를 가지는 화합물은 하기 도시된 반응식에서 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 미국특허출원공개 2005/0187261에 히드록사메이트 제조방법이 기재되며, 이것은 본원에 참조로 포함된다.

이들 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 시약은 알드리치 케미칼 코.(Aldrich Chemical Co.), (밀와키, 위스콘신), 바켐(Bachem) (토런스, 캘리포니아), 또는 시그마(Sigma) (세인트 루이스, 미주리)와 같은 시중의 공급업체로부터 입수가능하거나, 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's for Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]에 기술된 공정에 따라 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 이들 반응식은 화학식 (A) 또는 화학식 (I) 화합물이 합성될 수 있는 일부 방법을 단지 예시한 것이며, 이들 반응식에 대한 다양한 변화가 유도될 수 있다.

반응의 출발 물질 및 중간체는 필요에 따라 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피를 포함하나 이에 제한되지 않는 통상적인 기법을 사용하여 분리되고 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이타를 포함하는 통상적인 수단을 이용하여 특정될 수 있다.

다르게 특정되지 않는 한, 본원에 기술된 반응은 약 -78 ℃ 내지 약 150 ℃, 더욱 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 125 ℃, 가장 바람직하게는 약 실온 (또는 대기온) 예를 들어, 약 20℃의 온도에서 대기압 하에 수행된다.

X가 -O- 또는 -S(O)n-이며, 여기서, n은 0 내지 2이고, 기타 기는 본 발명의 요약에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 A에 예시되고 기술된 공정에 의해 제조될 수 있다.

반응식 A

R이 알킬이며, X가 -0- 또는 -S-이고, Ar1이 정의된 바와 같은 화합물 1과 PG가 적합한 아미노 보호기인 화학식 2의 아미노알코올을 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제공한다. 반응은 적합한 유기 용매 예컨대, 테트라히드로푸란 등 중의 트리페닐포스핀 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트의 존재하에 수행된다.

화학식 1의 화합물 예컨대, 메틸 4-히드록시벤조에이트, 메틸 4-메르캅토벤조에이트, 및 메틸 3-히드록시이소옥사졸-5-카르복실레이트가 시중에서 구입가능하다. 화학식 2의 화합물은 아민과 적합한 아미노 보호기 예컨대, 벤질옥시카르보닐, 3차-부톡시카르보닐 등을 당해분야에 널리 공지된 반응 조건하에 반응시키므로써 시중에서 구입가능한 아미노알코올로부터 제조될 수 있다. 적합한 아미노 보호기의 상세한 설명 및 이들의 제조를 위한 반응 조건은 전체가 본원에 참고문헌으로 인용된 문헌[T.W. Greene, Protectings in Organic Synthesis,John Wiley & Sons, Inc. 1981]에 기술되어 있다.

아미노알코올 예컨대, 2-에탄올아민, 2-아미노-1-프로판올, 2-메틸아미노에탄올, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 2-아미노-1-프로판올, 4-아미노-2-부탄올, 및 1-아미노-2-부탄올은 시중에서 구입가능하다. 대안적으로, 화학식 2의 화합물은 아미노기를 적합한 보호기로 보호한 후, 당해분야에 널리 공지된 조건하에 적합한 환원제를 사용하여 산기를 히드록시기로 환원시키므로써 시중에서 구입가능한 아미노산으로부터 제조될 수 있다. X가 -SO2-인 화학식 (I)의 화합물이 요구되는 경우, X가 -S-인 화학식 3의 상응하는 화합물을 산화제 예컨대, OXONE®, m-클로로퍼벤조산 등과 같은 산화제로 처리될 수 있다.

화학식 3의 화합물에서 아미노 보호기를 제거하므로써 화학식 4의 화합물을 제공한다. 아미노 보호기의 제거에 이용되는 반응 조건은 보호기의 특성에 의존적이다. 예를 들어, 보호기가 3차-부톡시카르보닐인 경우, 이는 산반응 조건하에 제거된다. 적합한 산은 메탄올, 디옥산, 테트라히드로푸란 등과 같은 적합한 유기 용매중의 트리플루오로아세트산, 염산 등이다. 보호기가 벤질 또는 벤질옥시카르보닐인 경우, 이는 촉매적 수소화 반응 조건하에 제거된다. 적합한 촉매는 팔라듐 기재 촉매이며, 기타는 당해분야에 공지되어 있다. 이의 제거를 위한 기타 적합한 반응 조건은 문헌[T.W. Greene, Protecting Group s in Organic Synthesis,John Wiley & Sons, Inc. 1981]에 기술되어 있다. 반응은 불활성 유기 용매 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란, 디옥산 등 중에서 수행된다.

화학식 4의 화합물을 Z가 히드록시 또는 할로인 화학식 Ar2-COZ의 산 또는 산 유도체 (예를 들어, 산 할로겐화물)와 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제공한다. 또한, 사용된 반응 조건은 Z 기의 특성에 의존적이다. Z가 히드록시인 경우, 반응은 전형적으로 적합한 커플링제 예를 들어, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP®), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC. HC1), 또는 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC)의 존재하에, 선택적으로 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (HOBT. H20), 및 염기 예컨대, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 존재하에 수행된다. 반응은 전형적으로 20 내지 30 ℃, 바람직하게는 약 25 ℃에서 수행되며, 완료되기 위해 2내지 24시간이 요구된다. 적합한 반응 용매는 불활성 유기 용매 예컨대, 할로겐화된 유기 용매 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등), 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 에테르성 용매 예컨대, 테트라히드로푸란, 디옥산 등이다. 바람직하게는, 반응은 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드중에서 HOBt.H2O, EDC.HCl로 수행된다.

Ar2COZ가 산 할로겐화물인 경우, 반응은 적합한 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 등)의 존재하에 수행된다. 적합한 반응 용매는 극성의 유기 용매 예컨대, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디클로로메탄, 또는 임의의 이의 적합한 혼합물이다. 산 할로겐화물 예컨대, 산 클로라이드는 할로겐화제 예컨대, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드 등과 같은 할로겐화제와 상응하는 산을 반응시키므로써 제조될 수 있다. 화학식 Ar2COZ의 산은 시중에서 구입가능하거나, 당해분야에 공지된 방법에 의해 시중에서 구입가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 벤조산, 신남산, 페닐아세트산, 니코틴산, 이소니코틴산, 3-메틸벤조푸란-2-카르복실산, 및 벤조푸란-2-카르복실산은 시중에서 구입가능하다. 기타 예컨대, 3-페녹시메틸벤조푸란-2-카르복실산은 시중에서 구입가능한 3-메틸벤조푸란-2-카르복실산를 먼저 2-브로모메틸벤조푸란-2-카르복실산 (이를 당해분야에 공지된 조건하에 N-브로모숙신이미드로 브롬화시킴)으로 전환시킨 후, 페놀과 반응시키므로써 용이하게 제조될 수 있다. R3이 수소인 화합물은 이를 당해분야에 공지된 조건하에 알킬화제와 반응시키므로써 R3이 수소 이외의 기인 화합물 5는 상응하는 화합물로 선택적으로 전환될 수 있다.

그 후, 화합물 5를 예컨대, 수산화나트륨 및 유기 용매 예컨대, 테트라히드로푸란 및 메탄올의 혼합물과 같은 염기의 존재하에 수성 히드록실아민과 반응시키므로써 화학식 (I)의 화합물로 전환시킨다. 대안적으로, 화학식 5의 화합물의 산 기를 먼저 선택적으로 적합한 용매 예컨대, 디메틸포름아미드 등 중의 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (HOBT. H2O)의 존재하에 적합한 커플링제 예컨대, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC. HCl), 또는 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC)로 활성화시키고, 그 후 염기 예컨대, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 존재하에 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시킨다. 화학식 (I)의 화합물은 전체가 본원에 참고문헌으로 인용된 미국특허 제5,998,412호에 기술된 방법에 의해 화합물 5로부터 제조될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 기타 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, Ar1이 페닐렌이고, X가 -0-이고, Y가 에틸렌이고, Ar2가 3-디메틸아미노메틸벤조푸란-2-일이고, R1 및 R3이 수소인 화학식 (I)의 화합물은, Ar1이 페닐렌이고, X는 -O-이고, Y는 에틸렌이며, R이 알킬인 화학식 4의 화합물을 상기 기술된 바와 같이 3-메틸벤조푸란-2-카르복실산과 반응시켜 Ar2가 3-메틸벤조푸란-2-일인 화학식 5의 화합물을 제공하므로써 제조될 수 있다. 메틸기를 적합한 브롬화제 예컨대, N-브로모숙신이미드로 브롬화시킨 후, 디메틸아민과 반응시키므로써 상응하는 3-디메틸아미노벤조푸란-2-일화합물을 제공하고, 그 후 이를 상기 기술된 반응 조건하에 목적하는 화합물로 전환시킨다.

투여 및 약학적 조성물

일반적으로, 화학식 (A) 및 화학식 (I) 구조를 가지는 화합물은 유사한 용도를 갖는 제제에 대해 임의의 허용되는 투여 방식으로 치료학적 유효량으로 투여될 것이다. 화학식 (A) 및 화학식 (I) 화합물 즉 활성성분의 실질적인 양은 다양한 인자 예컨대, 치료할 질환, 장애 또는 병태 중증도, 연령 및 개체의 상대적 건강도, 사용된 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 및 기타 인자에 의존적일 것이다.

약학적 조성물은 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로의 활성 화합물의 처리 공정을 촉진시키는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화할 수 있다. 적절한 제형화는 선택된 투여 경로에 좌우된다. 본원에 기술된 약학적 조성물에 대한 개요는, 예를 들어, 전문이 본원에 참조로 인용된 문헌 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins l999)에서 찾을 수 있다.

본원에서 사용되는 약제학적 조성물은 예를들면 화학식 (A) 또는 화학식 (I) 화합물과 같은 본원에 기재된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 희석제(들), 부형제(둘) 또는 담체(들)을 포함한다. 또한, 본원에 기재된 화합물들은 병용 치료제로 본원에 기재된 화합물들이 기타 활성성분들과 혼합된 약학적 조성물로 투여된다. 일부 양태에서, 약학적 조성물은 기타 의료적 또는 약학적 제제, 담체, 보조제, 예를들면 방부제, 안정화제, 습윤 또는 유화제, 용해촉진제, 삼투압 조절 염, 및/또는 버퍼를 포함한다. 기타 예에서, 약학적 조성물은 또한 기타 치료학적으로 유용한 물질을 포함할 수 있다.

특정 양태에서, 조성물은 또한 산, 이에 제한되지 않지만, 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산; 염기, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 나트륨 시트레이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 락테이트 및 트리스-하이드록시메틸암모늄메탄; 및 완충제, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄을 포함하는 하나 이상의 pH 조절제 또는 완충제를 포함할 수 있다. 이러한 산, 염기 및 완충제는 조성물의 pH를 허용되는 범위로 유지하는데 필요한 양으로 포함된다.

기타 양태에서, 조성물은 조성물의 삼투질 농도가 허용되는 범위로 되도록 하기에 필요한 양으로 하나 이상의 염을 또한 포함할 수 있다. 이러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 비카보네이트, 설페이트, 티오설페이트 또는 비설페이트 음이온을 갖는 염을 포함하고, 적합한 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 아황산수소나트륨 및 황산암모늄을 포함한다.

본원에서 사용되는 약학적 조성물은 예를들면 화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 화합물과 같은 본원에 기재된 화합물의 기타 화학적 성분들, 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁화제, 증점제 및/또는 부형제와의 혼합물을 의미한다. 약학적 조성물은 화합물의 유기체로의 투여를 촉진시킨다. 본원에 제공된 치료 방법 또는 사용 방법을 실행함에 있어, 본원에 기술된 화합물의 치료학적 유효량은 치료할 질환, 장애 또는 상태를 갖는 포유동물에게 약학적 조성물로 투여된다. 일부 양태에서, 포유동물은 사람이다. 치료학적 유효량은 질환의 증중도, 개체의 나이 및 상대적 건강, 사용된 화합물의 잠재성 및 기타 인자에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 일부 양태에서, 화합물은 단독으로 또는 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 배합되어 사용될 수 있다.

본원에 기술된 약제학적 제형은 경구, 비경구(예: 정맥내, 피하, 근육내), 비내, 구강, 국소, 직장 또는 경피투여 경로를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다수의 투여 경로로 환자에게 투여될 수 있다. 본원에 기술된 약제학적 제형은 수성 액체 분산액, 자가 유화성 분산액, 고체 용액, 리포좀성 분산액, 에어로졸, 고체 투여 형태, 분말, 속방성 제형, 조절 방출성 제형, 신속 용융 제형, 정제, 캡슐, 환제, 지연 방출 제형, 연장 방출 제형, 맥동성 방출 제형, 다수 미립자 제형 및 혼합된 속방성 및 조절 방출성 제형을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

본원에 기술된 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 통상적인 방식, 예를 들어, 단지 예로써, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 미분, 유화, 캡슐화, 포획 또는 압축 공정에 의해 제조될 수 있다.

약학적 조성물은 활성 성분으로서 화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 화합물과 같은 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을 유리 산 또는 유리 염기 형태, 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태로 포함할 것이다. 또한, 본원에 기술된 방법 및 약제학적 조성물은 N-산화물, 결정 형태(또한 다형상 형태로서 공지되기도 함)뿐만 아니라 동일한 형태의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사산물의 사용을 포함한다. 일부 양태에서, 화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 화합물은 토토머로서 존재할 수 있다. 모든 토토머는 본원에 제공된 화합물의 범위 내에 포함된다. 추가로, 본원에 기술된 화합물은 비-용매화된 형태 또는 약학적으로 허용되는 용매, 예를 들어, 물, 에탄올 등으로 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본원에 제공된 화합물의 용매화된 형태도 또한 본원에 기술된 것으로 간주된다.

"생체이용성"은 연구되는 동물 또는 사람의 일반적 순환으로 전달되는 투여된 화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 화합물과 같은 본원 화합물의 중량 비율을 의미한다. 정맥내로 투여시 약물의 총 노출량(AUC(0-∞))을 일반적으로 100% 생체이용성(F%)으로서 정의한다. "경구 생체이용성"은 정맥내 주입에 비하여 약제학적 조성물이 경구로 섭취될 경우 화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 화합물과 같은 본원 화합물이 일반적 순환에 흡수되는 정도를 의미한다.

"혈장 농도"는 대상 혈액의 혈장 성분 중의 화학식 (A) 또는 화학식 (I) 화합물과 같은 본원에 제공된 화합물의 농도를 의미한다. 화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 화합물의 혈장 농도는 대상마다 상당히 가변적일 수 있는데, 이는 대사작용 및/또는 다른 치료제와의 가능한 상호작용에 관련한 변이성 때문인 것으로 이해된다. 본원에 기술된 하나의 양태에 따라서, 화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 화합물의 혈장농도는 개체마다 다를 수 있다. 마찬가지로, 최대 혈장 농도(Cmax) 또는 최대 혈장 농도에 도달하는 시간(Tmax) 또는 혈장 농도 시간 곡선하의 총 면적(AUC(0-∞))과 같은 값은 개체마다 다를 수 있다. 이러한 변이성에 기인하여, 화학식 (A) 또는 화학식 (I) 화합물의 "치료학적 유효량"을 구성하는데 필요한 양은 개체마다 다를 수 있다.

"약물 흡수" 또는 "흡수"는 전형적으로 약물의 투여 위치로부터 장벽을 교차하여 혈관 또는 작용 위치로의 약물 이동 과정, 예를 들어, 위장관으로부터 문맥 또는 림프계로의 약물 이동을 의미한다.

"측정가능한 혈청 농도" 또는 "측정가능한 혈장 농도"는 통상적으로 투여후 혈류에 흡수된 혈액 혈장 mL, dl 또는 l당 치료제의 mg, ㎍ 또는 ng로 측정된 혈액 혈청 또는 혈액 혈장 농도를 기술한다. 본원에 사용된 바와 같이, 측정가능한 혈장 농도는 통상적으로 ng/ml 또는 ㎍/ml로 측정된다.

'약역학'이란 작용 부위에서 약물 농도에 대하여 관찰되는 생물학적 반응을 결정하는 인자들을 의미한다.

'약동학'이란 작용 부위에서 적합한 약물 농도의 도달 및 유지를 결정하는 인자들을 의미한다.

본원에서 사용되는 '항정상태'는 일 투여간격에서 투여 약물량이 제거 약물량과 동일한때, 이에 따라 정적 또는 일정한 혈장 약물 노출에 이르는 것을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "개체"는 동물, 바람직하게는 사람 또는 비-사람을 포함하는 포유동물을 의미하도록 사용된다. 용어 환자 및 개체는 상호교환적으로 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 본원에 기술된 약학적 조성물은 치료될 환자가 경구 소화하기 위한 수성 경구 분산액, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액 등, 고체 경구 투여 형태, 에어로졸, 조절 방출 제형, 신속 용융 제형, 비등성 제형, 냉동건조된 제형, 정제, 산제, 환제, 당의정, 캡슐, 지연 방출 제형, 연장 방출 제형, 맥동성 방출 제형, 다수미립자 제형 및 혼합된 즉시 방출 및 조절 방출 제형을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 적합한 투여 형태로 제형화될 수 있다.

투여 방법 및 치료 섭생의 예

하나의 국면에서, 본원에 기술된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방학적/치료학적 치료용으로 투여될 수 있다. 치료학적 적용에서, 조성물은 이미 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 환자에게 질환, 장애 또는 병태의 증상을 치료하거나 적어도 부분적으로 억제시키기에 충분한 양으로 투여된다. 이러한 사용에 적합한 양은 질환, 장애 또는 병태의 중증도 및 과정, 이전 치료, 환자의 건강 상태, 체중, 약물에 대한 반응 및 주치의의 판단에 좌우된다.

예방학적 적용에서, 본원에 기술된 화합물을 함유하는 조성물은 특정 질환, 장애 또는 상태에 민감하거나 다르게는 이들의 위험에 있는 환자에게 투여된다. 이러한 양은 "예방학적 유효량 또는 투여량"으로 정의된다. 이러한 사용에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 좌우된다. 일부 양태에서, 환자에게 사용시, 이러한 사용에 유효량 양은 질환, 장애 또는 상태의 중증도 및 과정, 이전 치료법, 환자의 건강 상태, 약물에 대한 반응 및 주치의의 판단에 좌우된다.

일부 예에서, 환자의 상태가 호전되지 않을 경우, 의사의 판단 하에, 즉 환자의 질환, 장애 또는 상태 증상을 경감시키거나, 다르게는 억제하고 제한하기 위해서 환자의 생명 지속 기간 전반을 포함하여 연장된 시간 동안 화합물을 만성적으로 투여할 수 있다.

일부 양태에서, 환자의 상태가 호전될 경우, 의사의 판단 하에, 화합물을 연속적으로 투여할 수 있고, 또는 투여되는 약물의 양을 일시적으로 감소시키거나 특정 시간 동안 일시적으로 중지시킬 수 있다(즉, "약물 휴일"). 약물 휴일 기간은, 일부 양태에서 예시로써, 약 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 35일, 50일, 70일, 100일, 120일, 150일, 180일, 200일, 250일, 280일, 300일, 320일, 350일 또는 약 365일을 포함하는 2일 내지 1년 사이로 가변적일 수 있다. 다른 양태에서, 약물 휴일 동안 투여량 감소는, 단지 예로써, 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 약 100%를 포함하여 약 10 내지 약 100%일 수 있다.

일단 환자의 상태가 개선되면, 필요할 경우, 지속 투여량이 투여된다. 후속적으로, 용량 또는 투여 빈도, 또는 둘 다는 증상의 함수로서 호전된 질환, 장애 또는 상태가 유지되는 수준으로 감소시킬 수 있다. 그러나, 환자는 임의의 증상 재발시 장기간 기준으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.

일부 양태에서, 이러한 양에 상응하는 소정의 제제의 양은, 예를 들어, 특정 화합물, 질환 또는 상태 및 이의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상 또는 숙주의 정체(예: 체중)와 같은 인자에 좌우되지만, 그럼에도 불구하고, 예를 들어, 투여될 특정 제제, 투여 경로, 치료될 상태 및 치료할 대상 또는 숙주를 포함하는 경우를 둘러싸는 특정 상황에 따라서 당해 기술 분야에 공지된 방식으로 일상적으로 결정될 수 있다. 그러나, 일반적으로, 성인 인간 치료에 사용되는 투여량은 통상적으로 약 0.02 내지 약 5000mg/1일, 바람직하게는 약 1 내지 약 1500mg/1일 범위내이다. 목적하는 투여량은 편리하게는 단일 투여량으로 또는 분할 투여량으로 동시에(또는 단기간에 걸쳐) 또는 적당한 간격으로, 예를 들어, 1일 2회, 3회, 4회 이상 하위 투여량으로서 제공될 수 있다.

일부 예에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 정확한 용량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 단위 투여 형태에서, 제형은 적합한 양의 하나 이상의 화합물을 함유하는 단위 투여량으로 분배된다. 단위 용량은 제형의 개별적 양을 함유하는 패키지 형태일 수 있다. 비-제한적 예는 패키지 정제 또는 캡슐 및 바이알 또는 앰플 내의 분말이다. 수성 현탁액 조성물은 단일 투여 비-재밀폐성 용기로 패키징할 수 있다. 또는, 다수 투여량 재밀페성 용기가 사용될 수 있고, 이 경우, 조성물에 방부제를 포함시키는 것이 통상적이다. 단지 예로써, 비경구 주사용 제형은 첨가된 방부제와 함께 앰플을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 단위 투여 형태 또는 다수 투여량 용기로 제공될 수 있다.

기재된 화합물에 적합한 매일 복용량은 약 0.01 내지 2.5mg/kg 체중이다. 사람을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 거대한 포유동물의 경우, 지시된 1일 복용량은, 1일 4회 이하를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 분할 투여량으로 또는 연장된 방출 형태로 편리하게 투여되는 약 0.5 내지 약 300mg 범위내이다. 경구 투여용으로 적합한 단위 투여 형태는 활성 성분을 약 1 내지 약 50mg 포함한다. 상기한 범위는, 개별적 치료 섭생과 관련하여 변수의 수가 다량이고 이들 권장된 값으로부터 상당한 일탈이 통상적이기 때문에, 단지 예시적이다. 다른 예에서, 이러한 용량은 이에 제한되지 않지만, 사용되는 화합물의 활성, 치료될 질환, 장애 또는 병태, 투여 방식, 개개 개체의 요건, 치료될 질환, 장애 또는 상태의 중증도 및 의사의 판단을 포함하는 다수의 변수에 따라 변할 수 있다.

또 다른 양태에서, 이러한 치료학적 섭생의 독성 및 치료학적 효능은 LD50(집단의 50%에 치사량인 투여량) 및 ED50(집단의 50%에 치료학적으로 유효한 투여량)의 측정을 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 세포 배양물 또는 실험 동물 중의 표준 약제학적 절차에 의해 측정될 수 있다. 독성 및 치료학적 효과 사이의 투여량 비는 치료학적 지수이고, 이는 LD50 및 ED50의 비로서 표현될 수 있다. 높은 치료학적 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터를 사람에 사용하기 위한 용량 범위를 제형화하는데 사용할 수 있다. 이러한 화합물의 용량은 바람직하게는 최소의 독성을 갖는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 존재한다. 용량은 사용된 투여 형태 및 사용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변할 수 있다.

병용 치료

병용 치료가 적용되는 양태에서, 본원에 기술된 조성물 및 기타 제제는 동일한 약학적 조성물도 투여될 필요는 없고, 일부 예에서, 다른 물성 및 화학적 특성으로 인하여, 다른 경로로 투여된다. 일부 양태에서, 초기 투여는 설정된 프로토콜에 따라 수행된 다음, 관찰된 효과, 용량, 투여 방식 및 투여 시간에 따라 숙련된 의사에 의해 변형될 수 있다.

일부 예에서, 치료 배합물로 사용될 경우, 치료학적 유효 용량이 변할 수 있다. 병용 치료는 추가로 각종 시간에 개시하고 중지하여 환자의 임상적 관리를 돕는 주기적 치료를 포함한다. 본원에 기술된 병용 치료의 경우, 공-투여된 화합물의 용량은 사용되는 공-약물의 형태, 사용되는 특정 약물, 치료될 질환, 장애 또는 병태 등에 따라 변한다.

경감시키고자 하는 병태(들)를 치료하고, 예방하거나 완화시키기 위한 투여 섭생은 각종 인자에 따라서 변형될 수 있음이 이해된다. 이들 인자는 환자가 앓고 있는 장애뿐만 아니라, 개체의 나이, 체중, 성별, 식이 및 의학적 상태를 포함한다. 따라서, 실질적으로 사용되는 투여 섭생은 크게 가변적일 수 있고, 따라서 본원에 제시된 투여 섭생으로부터 벗어날 수 있다.

화학식 (A) 또는 화학식 (I) 구조를 가지는 화합물 및 기타 항암제 또는 화학치료제가 포함될 수 있다. 일부 양태에서, 이러한 제제들 예시는 Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6^th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers에서 찾아볼 수 있다. 이러한 항암제는, 제한적이지는 않지만, 하기를 포함한다: 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성/세포증식억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 전이효소 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 질소 머스터드, 니트로소우레아, 혈관형성억제제, 세포증식 및 생존 신호전달 경로 억제제, 세포자멸사 유도 제제, 세포 주기 점검점 간섭 제제, 수용체 티로신 키나제 (RTK) 간섭제제, 인테그린 차단제, NDAID, PPAR 작용제, 다약제내성인자 (MDR) 억제제, 항구토제, 빈혈치료에 유용한 제제, 호중성백혈구감소증 치료에 유용한 제제, 면역증강제, 비포스포네이트, 아로마타제 억제제, 종양세포 말단분화 유도제제, γ-세크레타제 억제제, 암 백신, 및 임의 조합.

"에스트로겐 수용체 조절제"는 기전에 상관없이 수용체에 대한 에스트로겐의 결합을 간섭하거나 억제하는 화합물을 의미한다. 에스트로겐 수용체 조절제의 예로는, 이로 제한되는 것은 아니나, 타목시펜(tamoxifen), 랄록시펜(raloxifen), 이독시펜(idoxifene), LY353381, LY117081, 토레미펜(torenmifene), 풀베스트란트(fulvestrant), 4-[7-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시-4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]-페닐-2,2-디메틸프로파노에이트, 4,4'-디히드록시벤조페논-2,4-디니트로페닐-히드라존, 및 SH646을 포함한다.

일부 양태에서, 에스트로겐 수용체 조절제는 타목시펜(tamoxifen) 및 랄록시펜(raloxifene)이다.

"안드로겐 수용체 조절제"는 기전에 상관없이 수용체에 대한 안드로겐의 결합을 간섭하거나 방해하는 화합물을 의미한다. 안드로겐 수용체 조절제의 예로는 피나스테라이드(finasteride) 및 기타 5α-환원효소 억제제, 닐루타미드(nilutamide), 플루타미드(flutamide), 비칼루타미드(bicalutamide), 리아로졸(liarozole) 및 아비라테론 아세테이트(abiraterone acetate)를 포함한다.

"레티노이드 수용체 조절제"는 메커니즘에 상관없이 수용체에 대한 레티노이드의 결합을 간섭하거나 방해하는 화합물을 의미한다. 이러한 레티노이드 수용체 조절제의 예로는 벡사로텐(bexarotene), 트레티노인(tretinoin), 13-시스-레틴산, 9-시스-레티노산, α-디플루오로메틸오르니틴, 1LX23-7553, 트랜스- N-(4'-히드록시페닐) 레틴아미드, 및 N-4-카르복시페닐 레틴아미드를 포함한다.

"세포독성/세포증식억제제"는 세포의 기능을 직접적으로 간섭하거나, 세포 유사분열을 억제하거나 간섭함으로써 일차적으로 세포치사를 초래하는 화합물로서, 알킬화제, 종양 괴사 인자, 계간삽입자(intercalators), 저산소증 활성 화합물, 마이크로튜블린 억제제/ 마이크로튜블린-안정제제, 유사분열 키네신 억제제, 히스톤 디아세틸라제 억제제, 유사분열 진행에 관여되는 카나제 억제제, 항대사물질; 생물학적 반응조절제; 호르몬/항호르몬 치료제, 조혈성장인자, 단일클론항체 목표 치료제, 국소이성화효소 억제제, 프로테아좀 억제제 및 유비퀸틴 리가제 억제제를 포함한다.

세포독성제의 예로는, 이로 제한되는 것은 아니나, 티라파지민(tirapazimine), 세르테네프(sertenef), 카켁틴(cachectin), 이포스파미드(ifosfamide), 타소네르민(tasonermin), 로니다민(lonidamine), 카르보플라틴(carboplatin), 알트레타민(altretamine), 프레드니무스틴(prednimustine), 디브로모둘시톨(dibromodulcitol), 라니무스틴(ranimustine), 포테무스틴(fotemustine), 네다플라틴(nedaplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 테모졸로미드(temozolomide), 헵타플라틴(heptaplatin), 에스트라무스틴(estramustine), 임프로술판 토실레이트(improsulfan tosilate), 트로포스파미드(trofosfamide), 니무스틴(nimustine), 디브로스피듐 클로라이드(dibrospidium chloride), 푸미테파(pumitepa), 로바플라틴(lobaplatin), 사트라플라틴(satraplatin), 프로피로마이신(profiromycin), 시스플라틴(cisplatin), 이로풀벤(irofulven), 덱시포스파미드(dexifosfamide), 시스-아민디클로로(2-메틸-피리딘) 플라티넘, 벤질구아닌, 글루포스파미드, GPX100, (트랜스, 트랜스, 트랜스)-비스-mu-(헥산-1,6-디아민)-mu-[디아민-플라티넘(II)]비스[디아민(클로로)플라티넘(II)]-테트라클로라이드, 디아리지디닐스페르민(diarizidinylspermine), 아르세닉 트리옥시드(arsenic trioxide), 1-(11-도데실아미노-10-히드록시운데실)-3,7-디메틸크산틴, 조루비신(zorubicin), 이다루비신(idarubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 비산트렌(bisantrene), 미톡산트론(mitoxantrone), 피라루비신(pirarubicin), 피나파이드(pinafide), 발루비신(valrubicin), 암루비신(amrubicin), 안티네오플라스톤(antineoplaston), 3'-데아미노-3'-모르폴리노-13-데옥소-l0-히드록시카르미노마이신, 안나마이신, 갈라루비신, 엘리나파이드, MEN 10755, 및 4-데메톡시-3-데아미노-3-아지리디닐-4-메틸술포닐-다우노루비신 (참조 WO 00/50032)을 포함한다.

마이크로튜불린 억제제의 예로는 파클리탁셀(paclitaxel), 빈데신 설페이트(vindesine sulfate), 3',4'-디데히드로-4'-데옥시-8'-노르빈카류코블라스틴(norvincaleukoblastine), 도세탁솔(docetaxol), 리족신(rhizoxin), 돌라스타틴(dolastatin), 미보불린 이세티오네이트(mivobulin isethionate), 아우리스타틴(auristatin), 세마도틴(cemadotin), RPR109881, BMS184476, 빈플루나인(vinflunine), 크립토피신(cryptophycin), 2,3,4,5,6-펜타플루오로- N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠 설폰아미드, 안히드로빈블라스틴, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴- N-메틸-L-발릴-L-프롤릴-L-프롤린-t-부틸아미드, TDX258, 및 BMS 188797을 포함한다.

국소이성화제 억제제의 일부 예로는 토포테칸(topotecan), 하이캅트아민(hycaptamine), 이리노테칸(irinotecan), 루비테칸(rubitecan), 6-에톡시프로피오닐-3',4'- O-엑소-벤질리덴-카르트레우신(chartreusin), 9-메톡시- N,N-디메틸-5-니트로피라졸로[3,4,5-kl]아크리딘-2-(6H)프로판아민, 1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디히드로-9-히드록시-4-메틸-1H,12 H-벤조[de]피라노[3',4':b,7]-인돌리지노[1,2b]퀴놀린-10,13(9H,15H)디온, 루르토테칸(lurtotecan), 7-[2-( N-이소프로필아미노)-에틸]-(20S)캄프토테신(camptothecin), BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, 에토포사이드(etoposide) 포스페이트, 테니포시드(teniposide), 소부족산(sobuzoxane), 2'-디메틸아미노-2'-데옥시-에토포사이드, GL 331, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-히드록시-5,6-디메틸-6 H-피리도[4,3-b]카르바졸-1-카르복스아미드, 아술라크린(asulacrine), 6,9-비스[(2-아미노에틸)-아미노]벤조[g]이소귀놀린-5,10-디온, 5-(3-아미노프로필아미노)-7,10-디히드록시-2-(2-히드록시에틸아미노메틸)-6 H-피라졸로[4,5,1-de]아크리딘-6-온, N-[1-[2(디에틸아- 23 -미노)에틸아미노]-7-메톡시-9-옥소-9 H-티옥산텐-4-일메틸]포름아미드, N-(2-(디메틸아미노)에틸)아크리딘-4-카르복스아미드, 6-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-3-히드록시-7 H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온, 및 디메스나(dimesna)가 있다.

"항증식제"는 안티센스 RNA 및 DNA 올리고누클레오티드, 예를들어 G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231, 및 INX3001, 및 항대사물질, 예를들어 에노시타빈(enocitabine), 카르모푸르(carmofur), 테가푸르(tegafur), 펜토스타틴(pentostatin), 독시플루리딘(doxifluridine), 트리메트렉세이트(trimetrexate), 플루다라빈(fludarabine), 카페시타빈(capecitabine), 갈로시타빈(galocitabine), 시타라빈 옥포스페이트(cytarabine ocfosfate), 포스테아빈 나트륨 히드레이트(fosteabine sodium hydrate), 랄티트렉세드(raltitrexed), 팔티트렉시드(paltitrexid), 에미테푸르(emitefur), 티아조푸린(tiazofurin), 데시타빈(decitabine), 놀라트렉세드(nolatrexed), 페메트렉세드(pemetrexed), 넬자라빈(nelzarabine), 2'-데옥시-2'-메틸리덴시티딘, 2'-플루오로메틸렌-2'-데옥시시티딘, N-[5-(2,3-디히드로-벤조푸릴)술포닐]- N'-(3,4-디클로로페닐)우레아, N6-[4-데옥시-4-[ N2-[2(E),4(E)-테트라데카디에노일]글리실아미노]-L-글리세로-BL-만노헵토피라노실]-아데닌, 아플리딘(aplidin), 엑테인아스시딘(ecteinascidin)-743, 트록사시타빈(troxacitabine), 4-[2-아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-3 H-피리미디노[5,4-b][1,4]티아진-6-일-(S)-에틸]-2,5-티에노일-L-글루탐산, 아미노프테린(aminopterin), 5-플루로우라실, 알라노신(alanosine), 11-아세틸-8-(카르바모일옥시메틸)-4-포르밀-6-메톡시-14-옥사-1,11-디아자테트라 시클로(7.4.1.0.0)-테트라데카-2,4,6-트리엔-9-일 아세트산 에스테르, 스와인소닌(swainsonine), 로메트렉솔(lometrexol), 덱스라족산(dexrazoxane), 메티오니나아제(methioninase), 2'-시아노-2'-데옥시- N4-팔미토일-1-B-D-아라비노푸라노실 시토신, 및 3-아미노피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르바존을 포함한다. "항증식제"는 또한 "혈관형성 억제제"로서 기재된 것이 아닌 성장 인자에 대한 단일클론 항체 예를들어, 트라스투주맙(trastuzumab), 및 종양 억제 유전자 예를들어, p53를 포함하며, 이는 재조합 바이러스 매개성 유전자 트랜스퍼를 통해 전달될 수 있다.

"프레닐-단백질 전이효소 억제제"는 임의의 하나 또는 임의의 조합의 프레닐-단백질 전이효소를 억제하는 화합물을 의미하며, 파르네실-단백질 전이효소(FPTase), 제라닐제라닐-단백질 전이효소 유형 I (GGPTase-I), 및 제라닐제라닐-단백질 전이효소 유형-Ⅱ(GGPTase-Ⅱ, 또한 Rab GGPTase라 언급됨)를 포함한다. 프레닐-단백질 전이효소 억제 화합물의 예로는 (±)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1 H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1 H)-퀴놀리논, (-)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1 H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1 H)-퀴놀리논, (+)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1 H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1 H)-퀴놀리논, 5(S)- n-부틸-1-(2,3-디메틸페닐)-4-[1-(4-시아노벤질)-5-이미다졸릴메틸]-2-피페라지논, (S)-1-(3-클로로페닐)-4-[1-(4-시아노벤질)-5-이미다졸릴메틸]-5-[2-(에탄술포닐)-메틸)-2-피페라지논, 5(S)- n-부틸-1-(2-메틸페닐)-4-[1-(4-시아노벤질)-5-이미다졸릴메틸]-2-피페라지논, 1-(3-클로로페닐)-4-[1-(4-시아노벤질)-2-메틸-5-이미다졸릴메틸]-2-피페라지논, 1-(2,2-디페닐에틸)-3-[N-(1-(4-시아노벤질)-1 H-이미다졸-5-일에틸)카르바모일]피페리딘, 4-{5-[4-히드록시메틸-4-(4-클로로피리딘-2-일메틸)-피페리딘-1-일메틸]-2-메틸이미다졸-1-일메틸}벤조니트릴, 4-{5-[4-히드록시메틸-4-(3-클로로벤질)-피페리딘-1-일메틸]-2-메틸이미다졸-1-일메틸}벤조니트릴, 4-{3-[4-(2-옥소-2 H-피리딘-1-일)벤질]-3 H-이미다졸-4-일메틸}벤조니트릴, 4-{3-[4-(5-클로로-2-옥소-2 H-[1,2']비피리딘-5'-일메틸]-3 H-이미다졸-4-일메틸}벤조니트릴, 4-{3-[4-(2-옥소-2 H-[1,2']비피리딘-5'-일메틸]-3 H-이미다졸-4-일메틸}벤조니트릴, 4-[3-(2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-4-일메틸)-3 H-이미다졸-4-일메틸)벤조니트릴, 18,19-디히드로-19-옥소-5H, 17 H-6,10: 12,16-디메테노-1 H-이미다조[4,3-c][1,11,4]디옥사-아자시클로노나데신-9-카르보니트릴, (±)-19,20-디히드로-19-옥소-5 H-18,21-에타노-12,14-에테노-6,10-메테노-22 H-벤조[d]이미다조[4,3-k][1,6,9,12]-옥사트리아자-시클로옥타데신-9-카르보니트릴, 19,20-디히드로-19-옥소-5 H,17 H-18,21-에타노-6,10: 12,16-디메테노-22 H-이미다조[3,4-h][1,8,11,14]옥사트리아자시클로-에이코신-9-카르보니트릴, 및 (±)-19,20-디히드로-3-메틸-19-옥소-5 H-18,21-에타노-12,14-에테노-6,10-메테노-22 H-벤조[d]이미다조[4,3-k][1,6,9,12]옥사-트리아자시클로옥타데신-9-카르보니트릴이 포함된다.

"HMG-CoA 환원효소 억제제"는 3-히드록시-3-메틸글루타릴-CoA 환원효소의 억제제를 의미한다. 일부 양태에서, HMG-CoA 환원효소에 대한 억제 활성을 갖는 화합물은 널리 공지된 검정법을 이용하여 용이하게 동정될 수 있다. 용어 "HMG-CoA 환원효소 억제제" 및 "HMG-CoA 환원효소의 억제제"는 본원에서 사용시 동일한 의미를 지닌다.

사용될 수 있는 HMG-CoA 환원효소 억제제의 예로는, 이로 제한되는 것은 아니나, 로바스타틴 (MEVACOR®, 심바스타틴 (ZOCOR®, 프라바스타틴 (PRAVACHOL®, 플루바스타틴 (LESCOL®, 아토르바스타틴 (LIPITOR® 및 세리바스타틴 (또한 리바스타틴 및 BAYCHOL®로 공지됨)이 포함된다. 일부 양태에서, 본 방법에 사용될 수 있는 상기 및 추가의 HMG-CoA 환원효소 억제제의 구조식은 문헌[M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pp. 85-89 (Feb. 5, 1996)]의 87면 및 미국 특허 제 4,782,084호 및 4,885,314호에 개시되어 있다. 본원에서 사용된 용어 HMG-CoA 환원효소 억제제는 약제학적으로 허용되는 모든 락톤 및 개환-산(open-acid) 형태 (즉, 락톤 고리가 개환되어 유리산을 형성함) 뿐 아니라 HMG-CoA 환원효소 억제 활성을 지니는 화합물의 염 및 에스테르 형태, 및 콜히친을 포함하고, 상기 염, 에스테르, 개환-산 및 락톤 형태의 사용이 포함된다.

일부 양태에서, 개환-산 형태가 존재할 수 있는 HMG-CoA 환원효소 억제제에서, 염 및 에스테르 형태는 개환-산으로부터 형성될 수 있고, 모든 이러한 형태가 본원에서 사용된 "HMG-CoA 환원효소 억제제"라는 용어의 의미 내에 포함된다. 일부 양태에서, HMG-CoA 환원효소 억제제가 로바스타틴 및 심바스타틴에서 선택된다. 일부 양태에서, HMG-CoA 환원효소 억제제는 심바스타틴이다.

본원에서, HMG-CoA 환원효소 억제제와 관련한 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 유리산을 적합한 유기 염기 또는 무기 염기와 반응시킴으로써 일반적으로 제조되는 본 발명에 사용된 화합물의 비독성 염, 특히 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 아연 및 테트라메틸암모늄과 같은 양이온으로부터 형성된 것들 뿐 아니라, 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 1- p-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일-메틸벤즈이미다졸, 디에틸아민, 피페라진, 및 트리스(히드록시메틸) 아미노메탄과 같은 아민으로부터 형성된 상기 염을 의미할 수 있다. 추가로, HMG-CoA 환원효소 억제제의 염 형태의 예로는, 이로 제한되는 것은 아니나, 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 무케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파마오트, 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티요오다이드, 및 발레레이트를 포함할 수 있다.

일부 예에서, 기술된 HMG-CoA 환원효소 억제제 화합물의 에스테르 유도체는 온혈 동물의 혈류에 흡수된 경우, 약물 형태를 방출시키는 방식으로 분해되어 약물이 개선된 치료적 효능을 제공하도록 할 수 있는 전구약물로서 작용할 수 있다.

HIV 프로테아제 억제제의 예로는 암프레나비르(amprenavir), 아바카비르(abacavir), CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, 인디나비르(indinavir), 넬피나비르(nelfinavir), 티프라나비르(tipranavir), 리토나비르(ritonavir), 사퀴나비르(saquinavir), ABT-378, AG 1776, 및 BMS-232, 632가 포함된다. 역전사 효소 억제제의 예로는 델라비리딘(delaviridine), 에파비렌즈(efavirenz), GS-840, HB Y097, 라미부딘(lamivudine), 네비라핀(nevirapine), AZT, 3TC, ddC, 및 ddI가 포함된다. 인디나비르 또는 사퀴나비르와 같은 HIV 프로테아제 억제제가 효능있는 항-혈관형성 활성을 지니며 카포시 육종의 퇴행을 증진시키는 것으로 보고되었다.

"혈관형성억제제"는 메카니즘과 무관하게 신규한 혈관 형성을 억제하는 화합물을 의미한다. 혈관형성 억제제의 예로는, 이로 제한되는 것은 아니나, 티로신 키나제 수용체 Flt-1 (VEGFR1) 및 Flk-1/KDR (VEGFR20)의 억제제와 같은 티로신 키나제 억제제, 표피 유래, 섬유모세포 유래, 또는 혈소판 유래 성장 인자의 억제제, MMP (매트릭스 메탈로프로테아제) 억제제, 인테그린 차단제, 인터페론-α, 인터루킨-12, 펜토산 폴리술페이트, 아스피린 및 이부프로펜과 같은 비스테로이드성 항-염증제(NSAID)를 포함하는 시클로옥시게나아제 억제제 뿐 아니라 셀레콕시브, 발레콕시브, 및 로페콕시브와 같은 선택적인 시클로옥시게나아제-2 억제제, 카르복시아미도트리아졸, 콤브레타스타틴 A-4, 스쿠알라민, 6-O-클로로아세틸-카르보닐)-푸마길롤, 탈리도미드, 안지오스타틴, 트로포닌-1, 안지오텐신 II 길항제, 및 VEGF에 대한 항체가 포함된다.

혈관형성억제제의 다른 예로는, 이로 제한되는 것은 아니나, 엔도스타틴(endostatin), 우크라인(ukrain), 란피르나아제(ranpirnase), IM862, 5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시라닐]-1-옥사스피로[2,5]옥트-6-일(클로로아세틸)카르바메이트, 5-아미노-1-[[3,5-디클로로-4-(4-클로로벤조일)페닐]-메틸]-1 H-1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드, CM101, 스쿠알라민, 콤브레타스타틴, RPI4610, NX31838, 황산화된 만노펜토오스 포스페이트, 7,7-(카르보닐-비스[이미노- N-메틸-4,2-피롤로카르보닐-이미노[ N-메틸-4,2-피롤]-카르보닐이미노]-비스-(1,3-나프탈렌 디술포네이트), 및 3-[(2,4-디메틸피롤-5-일)메틸렌]-2-인돌리논 (SU5416)이 포함된다.

'세포증식 및 생존 신호전달 경로 억제제'는 세포 표면 수용체 및 이들 표면 수용체의 신호전달다단계 하류를 억제하는 약학적 제제를 언급하는 것이다. 이러한 제제로는 EGFR 억제제 (예를들면 게피티닙 및 엘로티닙), ERB-2 억제제 (예를들면 트라스투주맙), IGFR 억제제, CD20 억제제(리툭시맙), 시토킨 수용체 억제제, MET 억제제, PDK 억제제(예를들면 LY294002), 세린/트레오닌 키나제 (제한적이지는 않지만 Akt 억제제, 예를들면 (WO 03/086404, WO 03/086403, WO 03/086394, WO 03/086279, WO 02/083675, WO 02/083139, WO 02/083140 및 WO 02/083138)에 기재된 것 포함), Raf 키나제 억제제 (예를들면 BAY-43-9006), MEK 억제제 (예를들면 CI- 1040 및 PD-098059) 및 mTOR 억제제(예를들면 Wyeth CCI-779 및 Ariad AP23573)의 억제제를 포함한다. 이러한 제제는 작은 분자 억제제 화합물 및 항체 길항제이다.

'세포자멸사 유도 제제'는 제한적이지는 않지만 TNF 수용체 패밀리 요소 (TRAIL 수용체 포함)의 활성제를 포함한다.

'세포 주기 점검점 간섭 제제'는 세포 주기 점검점신호를 전달하는 단백질 키나제를 억제하는, 따라서 암세포를 DNA 손상제로 감작시키는 화합물을 언급한다. 이러한 제제로는 ATR, ATM, Chkl 및 Chk2 키나제 억제제들 및 cdk 및cdc 키나제 억제제이며 특히 7-히드록시스타우로느포린, 플라보피리돌, CYC202 (시클라셀) 및 BMS-387032이 예시된다.

수용체 티로신 키나제 (RTK) 간섭제제는 RTK를 따라서 종양발생 및 종양진행에 관여되는 기전을 억제하는 화합물을 언급한다. 이러한 제제는 제한적이지는 않지만 c-Kit, Eph, PDGF, Flt3 및 c-Met 억제제와 같은 티로신 키나제 억제제를 포함한다. 또한 제제는 RTK 억제제를 포함한다. 티로신 키나제 억제제의 예로는 N-(트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카르복사미드, 3-[(2,4-디메틸피롤-5-일)메틸리데닐)인돌린-2-온, 17-(알릴아미노)-17-데메톡시겔다나마이신, 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시-6-[3-(4-모르폴리닐)프로폭실]퀴나졸린, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-헥사히드로-10-(히드록시메틸)-10-히드록시-9-메틸-9,12-에폭시-1H-디인돌로[1,2,3-fg:3',2',l'-kl]피롤로[3,4-i][1,6]벤조디아조신-1-온, SH268, 제니스테인, ST1571, CEP2563, 4-(3-클로로페닐아미노)-5,6-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘메탄 술포네이트, 4-(3-브로모-4-히드록시페닐)아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린, 4-(4'-히드록시페닐)아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린, SU6668, SU11248, STI571A, N-4-클로로페닐-4-(4-피리딜메틸)-1-프탈라진아민, 및 EMD121974가 있다.

HDAC 억제제는 티로피반과 같은 혈소판 섬유소원 수용체 (GP lib/IIIa) 길항제와 함께 암성 세포의 전이를 억제하는데 유용하다. 종양 세포는 트롬빈 생성을 통해 혈소판을 대규모로 활성화시킬 수 있다. 이 활성화는 VEGF의방출과 관련된다. VEGF의 방출은 부착점에서 혈관 내피에 대한 혈관밖유출을 증가시킴에 의해 전이를 증가시킨다 (Amirkhosravi, Platelets 10, 285-292, 1999). 따라서, 일부 양태에서 HDAC 억제제는 GP Iib/IIIa) 길항제와 조합하여 전이를 억제하도록 기능할 수 있다. 다른 섬유소원 수용체 길항제의 예로는 아브식시마브, 에프티피바티드, 시브라피반, 라미피반, 로트라피반, 크로모피반, 및 CT50352가 있다.

상기 사용된 "인테그린 차단제"는 ανβ3 인테그린에 대한 생리적 리간드의 결합을 선택적으로 길항시키거나, 억제하거나 방해하는 화합물, ανβ5 인테그린에 대한 생리적 리간드의 결합을 선택적으로 길항시키거나, 억제하거나 방해하는 화합물, ανβ3 인테그린 및 ανβ5 인테그린 둘 모두에 대한 생리적 리간드의 결합을 길항시키거나, 억제하거나 방해하는 화합물, 및 모세 내피 세포상에서 발현되는 특정 인테그린(들)의 활성을 길항시키거나, 억제하거나 방해하는 화합물을 언급한다. 이 용어는 또한 ανβ6, ανβ8, α1β1, α2β1, α5β1, α6β1 및 α6β4 인테그린의 길항제를 언급한다. 이 용어는 또한 ανβ3, ανβ5, ανβ6, ανβ8, α1β1, α2β1, α5β1, α6β1 및 α6β4 인테그린의 임의의 조합물의 길항제를 언급한다.

항-암 화합물 외 화합물과의 배합도 본 방법에서 포함된다. 예를들면, 본원 화합물 및 PPAR-γ(즉, PPAR-감마) 작용제 및 PPAR-δ(즉, PPAR-델타) 작용제의 배합물은 소정의 악성종양 치료에 유용하다. PPAR-γ 및 PPAR-δ은 핵 퍼옥시좀 증식체-활성화 수용체γ 및 δ이다. 최근에, PPAR-γ작용제는 생체내 VEGF에 대한 혈관형성 반응을 억제하는 것으로 보였다; 트로글리타존 및 로시글리타존 말레이트 양자는 마우스 망막혈관형성 진전을 억제한다. PPAR-γ작용제 및 PPAR-γ/α작용제는, 제한적이지는 않지만, 티아조리딘디온 (예를들면 DRF2725, CS-011, 트로글리타존, 로시글리타존, 및 피오글리타존), 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, GW2570, SB219994, AR-H039242, JTT-501, MCC-555, GW2331, GW409544, NN2344, KRP297, NPOl 10, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716, DRF552926, 2-[(5,7-디프로필-3-트리플루오로메틸-l,2-벤즈이속사졸-6-일)옥시]-2-메틸프로피온산 (USSN 09/782,856에서 개시),및 2(R)-7-(3-(2-클로로-4-(4-플로오로페녹시)페녹시)프로폭시)-2-에틸크로만-2- 카르복실산을 포함한다.

일부 양태에서, 화학식 (A) 또는 화학식 (I) 구조를 가지는 화합물들은 암 치료를 위한 유전자 요법과 함께 사용된다. 다른 양태에서, 유전자요법은 임의 종양 억제유전자를 전달하는데 사용된다. 이러한 유전자의 예로는, 제한적이지는 않지만, 일부 양태에서 재조합 바이러스-매개 유전자 전달을 통하여 전달되는 p53, Duc- 4, NF-I, NF-2, RB, WTl, BRCAl, BRCA2, uPA/uPAR 길항제를 포함한다.

다른 양태에서, 화학식 (A) 또는 화학식 (I) 구조를 가지는 화합물들은 내재성 다약제내성인자 (MDR) 특히 높은 수송단백질 발현 수준과 관련된 MDR 억제제와 배합되어 투여된다. 이러한 MDR 억제제는 p-글리코프로테인 (P-gp) 억제제들, 예를들면 LY335979, XR9576, OC144-093, R101922, VX853 및 PSC833 (발스포다르)를 포함한다.

다른 양태에서, 화학식 (A) 또는 화학식 (I) 구조를 가지는 화합물들은, 화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 단독 또는 방사선치료와 함께 사용된 결과로 나타나는 급성, 지연성, 후기성 및 예기성 구토를 포함한 구역질 또는 구토를 치료하기 위한 항구토제와 함께 이용된다. 다른 예에서, 구토 예방 또는 치료를 위하여, 화학식 (A) 또는 화학식 (I)의 화합물은 기타 항-구토제, 특히 뉴로키닌-I 수용체 길항제, 5HT3 수용체 길항제, 예를들면 온단세트론, 그라니세트론, 트로피세트론, 및 자티세트론, GABAB 수용체 작용제, 예를들면 바클로펜, 코르티코스테로이드, 예를들면 데카드론 (덱사메타손), 케나로그, 아리스토코르트, 나사리드, 프레데리드, 베네코르텐 또는 기타 미국특허번호 2,789,118, 2,990,401, 3,048,581, 3,126,375, 3,929,768, 3,996,359, 3,928,326 및 3,749,712에 기재된 것들, 항도파민성, 예를들면 페노티아진 (예를들면 프로글로로페라진, 플루페나진, 티오리다진 및 메소리다진), 메토글로프라미드 또는 드로나비놀와 함께 사용된다. 일부 예에서, 뉴로키닌-I 수용체 길항제, 5HT3 수용체 길항제, 및 코르티코스테로이드에서 선택된 항구토제는 본 화합물 투여 결과인 구토 예방 또는 방지를 위한 보조제로 투여된다.

다른 양태에서, 화학식 (A) 또는 화학식 (I) 구조를 가지는 화합물들은, 또한 빈혈 치료제와 함께 투여된다. 이러한 빈혈치료제는, 예를들면 연속 에이트로포이에시스 (eythropoiesis) 수용체 활성제 (예를들면 에포에틴-)이다.

다른 양태에서, 화학식 (A) 또는 화학식 (I) 구조를 가지는 화합물들은, 또한 호중구감소증 치료에 유용한 제제와 함께 투여된다. 이러한 호중구감소증 치료제는, 예를들면 호중구 생성 및 기능을 조절하는 혈액형성성장인자 예를들면 인간 과립구집락자극인자 (G-CSG)이다. G-CSG의 예시로는 필그라스팀을 포함한다.

일부 양태에서, 화학식 (A) 또는 화학식 (I) 구조를 가지는 화합물들은, 또한 면역증가제, 예를들면 레바미솔, 간균 칼메트-구에린, 옥트레오티드, 이소프리노신 및 자다신와 함께 투여된다.

일부 양태에서, 화학식 (A) 또는 화학식 (I) 구조를 가지는 화합물들은, 비스포스포네이트 (비스포스포네이트, 디포스포네이트, 비스포스폰산 및 디포스폰산을 포함)와 배합되어 뼈 암을 포함한 암 치료 또는 예방에 유용하다. 비스포스포네이트의 예로는 제한적이지는 않지만: 에티드로네이트 (디드로넬), 파미드로네이트 (아레디아), 알렌드로네이트 (포사막스), 리세드로네이트(악토넬), 조레드로네이트 (조메타), 이반드로네이트 (보니바), 인카드로네이트 또는 시마드로네이트, 클로드로네이트, EB-1053, 미노드로네이트, 네리드로네이트, 피리드로네이트 및 티루드로네이트, 이의 임의 및 모든 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 수화물 및 혼합물 포함.

다른 양태에서, 화학식 (A) 또는 화학식 (I) 구조를 가지는 화합물들은, 또한 아로마타제 억제제와 배합되어 유방암 치료 또는 예방에 유용하다. 아로마타제 억제제 예시로는 제한적이지는 않지만: 아나스트로졸, 레트로졸 및 엑세메스탄을 포함한다.

다른 양태에서, 화학식 (A) 또는 화학식 (I) 구조를 가지는 화합물들은, 또한 siRNA 또는 RNAi 치료제와 배합되어 암 치료 또는 예방에 유용하다.

일부 양태에서, 화학식 (A) 또는 화학식 (I) 구조를 가지는 화합물들은, 또한 종양세포 말단분화 유도 화합물과 배합되어 암 치료 또는 예방에 유용하다. 적합한 분화 제제로는 다음 화합물을 포함한다: (a) 극성 화합물; (b) 비타민 D 및 레티노산 유도체; (c) 스테로이드 호르몬; (d) 성장인자;(e) 프로테아제; (f) 종양 프로모터; 및 (g) DNA 또는 RNA 합성 억제제.

"DNA 메틸트랜스퍼라아제 억제제"는 DNA 메틸트랜스퍼라아제 효소에 의해 DNA 염기 시토신의 C-5 위치에서 상기 염기의 메틸화를 억제하는 화합물을 언급한다. 이러한 DNA 메틸트랜스퍼라아제 억제제의 예로는 5-아자시토신 및 제부라린®을 포함한다.

일반적으로, 항신생물제의 예로는 미세소관-안정화제 (예를들어, 파클리탁셀 (또한 Taxol®로서 공지됨), 도세탁셀 (또한 Taxotere®, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 데스옥시에포틸론 A, 데스옥시에포틸론 B 또는 이들의 유도체로서 공지됨); 미세소관-붕괴제; 알킬화제, 항-대사산물; 에피도필로톡신; 항신생물성 효소; 토포아이소머라아제 억제제; 프로카르바진(procarbazine); 미톡산트론(mitoxantrone); 백금 배위 착물; 생물학적 반응 개질제 및 성장 억제제; 호르몬성/항-호르몬성 치료제 및 조혈 성장 인자가 포함된다.

항신생물제의 예시 부류에는, 예를들어 약물의 안트라시클린 패밀리, 빈카(vinca) 약물, 미토마이신, 블레오마이신, 세포독성 누클레오시드, 탁산, 에포틸론, 디스코더몰리드(discodermolide), 약물의 프테리딘 패밀리, 디이넨 및 포도필로톡신이 포함된다. 상기 부류의 특히 유용한 일원으로는, 예를들어 독소루비신, 카르미노마이신, 다우노루비신, 아미노프테린, 메토트렉세이트, 메토프테린, 디클로로-메토트렉세이트, 미토마이신 C, 포르피로마이신, 헤르셉틴, 리툭산, 5-플루오로우라실, 6-메르캅토퓨린, 젬시타빈, 시토신 아라비노시드, 포도필로톡신 또는 포도-필로톡신 유도체, 예를들어 콜히친, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 또는 테니포시드, 멜팔란, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 루로시딘, 빈데신, 루로신, 파클리탁셀 등이 포함된다. 다른 유용한 항신생물제로는 에스트라무스틴, 시스플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 블레오마이신, 타목시펜, 이포사미드, 멜팔란, 헥사메틸 멜라민, 티오테파, 시타라빈, 이다트렉세이트, 트리메트렉세이트, 다카르바진, L-아스파라기나아제, 캄프토테신, CPT-11, 토포테칸, 아라-C, 비칼루타미드, 플루타미드, 루프롤리드, 피리도벤조인돌 유도체, 인터페론 및 인터루킨이 포함된다. 일부 양태에서, 항신생물제는 탁산이고 항신생물제는 파클리탁셀이다.

방사선 치료( Radiation therapy )

방사선 치료라고도 하는 방사요법은 암 및 기타 질환을 이온성 방사선으로 치료하는 것이다. 이온성 방사선은 목표 영역 세포 ("목표조직")의 유전물질을 손상시키고 세포가 계속 생장할 수 없도록 세포에 상처를 주거나 파괴시키는 에너지를 부여한다. 방사선은 암 세포 및 정상세포 양자에 손상을 입히지만 후자는 더 양호하게 자가 회복되고 적당하게 기능할 수 있다. 일부 예에서, 방사요법은 국소적 고형종양, 예를들면 피부, 혀, 후두, 뇌, 유방, 전립샘, 결장, 자궁 및/또는 목의 종양 치료에 사용된다. 일부 양태에서, 또한 백혈병 및 림프종 (각각 혈액-형성 세포 및 림프계통 암들) 치료에 사용된다.

통상 사용되는 방사선 치료의 한 종류는 에너지 "패킷"인 광자를 포함한다. X-선, 감마선 양자는 암 치료에 사용되는 광자 방사선이다. 이들이 가지는 에너지 량에 따라, 선들은 신체 표면 또는 더 깊은 암 세포를 파괴하는데 사용된다. 기타 양태에서, 선빔 에너지가 클수록, 선은 더 깊이 목표조직에 침투된다.

방사선을 암 세포에 전달하는 다른 방법은 방사성 이식체를 종양 또는 체강에 직접 배치하는 것이다. 이것은 내부 방사선치료 (근접치료, 조직내방사선조사 및 강내조사는 내부 방사선치료의 일종이다). 내부 방사선치료를 이용하여, 방사선량은 작은 영역에 집중되고 환자는 며칠 병원에 체류한다. 내부 방사선치료는 때로는 혀, 자궁, 전립샘, 결장 및 목 암에 대하여 사용된다.

용어 "방사요법" 또는 "이온성 방사선"은 모든 형태의 방사선, 제한적이지는 않지만, 세포 또는 바이러스 유전물질을 직접 또는 간접적으로 손상시킬 수 있는α, β, 및 γ 방사선 및 자외선을 포함한다. 용어 "조사"는 관심 시료를 이온성 방사선에 노출시키는 것을 의미한다. 동시적 또는 후속 화합요법 유무의 방사요법은 머리 및 목, 유방, 피부, 하문생식 암, 및 소정의 비악성질환 예를들면 흉터종, 데스모이드 종양, 혈관종, 동정맥기형 및 조직구증 X에 효과적인 요법이다. 그러나, 치료적 장점은 방사선- 및 화학요법-유도된 점막 상피 손상 및 피부 방사선 증후군 (CRS), 예를들면 조직부기, 점막염, 피부염, 상피벗음 및 궤양형성과 같은 급성 반응 및 조직/피부 섬유화, 괴사의 장기적 영향, 및 육종, 편평 및 바닥 세포암종의 치명적 후유증 전개에 의해 제한적이다.

최소한 하나의 다른 치료학적 치료로 유발되는, 예를들면 방사선-유도 정상조직 섬유화 또는 화학요법-유도 조직괴사와 같은 부작용을 줄이기 위한 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제 사용 방법이 제공되고, 본원에서 제공되는 방법은 또한 방사요법 및 기타 항암제와 함께 종양세포생장을 시너지적으로 억제한다.

또 다른 측면에서 화학식 (A) 또는 화학식 (I) 구조를 가지는 화합물은 방사요법 효과를 모방하며 및/또는 DNA와 직접 접하여 기능하는 것으로 이해되는 화학제제와 함께 투여된다. 일부 양태에서, 암을 치료하기 위하여 화학식 (A) 또는 화학식 (I) 화합물과 배합되어 사용되는 제제는 제한적이지는 않지만, 시스-디암민디클로로 플라티늄 (II) (시스플라틴), 독소루비신, 5-플로오로우라실, 탁솔, 및 국소이성화효소 억제제 예를들면 에토포시드, 테니포시드, 이리노테칸 및 토포테칸을 포함한다. 알킬화제는 제한적이지는 않지만 BCNU, CCNU 및 MMS을 포함한다. 가교제제는 제한적이지는 않지만 시스플라틴 및 카르보플라빔을 포함한다.

일부 양태에서, 용어 "배합"은 하기된 바와 같이 고정 배합, 키트 일부 또는 비-고정 배합이다.

"고정배합"은 상기 제1활성성분 및 상기 제2활성성분이 하나의 단위투여 또는 단일 단위에 함께 존재하는 것이다. "고정배합"의 예로는 상기 제1활성성분 및 상기 제2활성성분이 동시투여를 위한 혼합물로 단일 제형에 존재하는 약학적 조성물이다. 다른 "고정배합"은 예로는 상기 제1활성성분 및 상기 제2활성성분이 하나의 단위에 존재하지만 혼합물 형태가 아닌 약학적 조성물이다

"키트 일부"는 상기 제1활성성분 및 상기 제2활성성분이 하나 이상의 단위에 존재하는 배합으로 정의된다. "키트일부"의 예시로는 상기 제1활성성분 및 상기 제2활성성분이 개별적으로 존재하는 배합이다. 다른 예에서, 키트 일부 성분들은 분리하여, 연속하여, 동시에, 수반되어 또는 시차를 두고 투여된다.

화학식 (A) 또는 화학식 (I) 구조를 가지는 최소한 하나의 화합물 및 본 분야에서 공지된 항암제 예를들면 하나 이상의 상기 언급된 제2활성성분 및 선택적으로 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함한, 히스톤 디아세틸라제 억제에 반응되거나 민감한 소정 질환 또는 (과)증식질환 및/또는 신생물과 같은 세포자멸사 유도에 반응하는 장애 또는 상기 기술된 임의 암 질환 치료에서 개별, 연속, 동시, 수반되거나 시차를 두고 사용되는 약학적 조성물이 제공된다.

또한 (a) 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제로 제형화된 화학식 (A) 또는 화학식 (I) 구조를 가지는 최소한 하나의 화합물, 및 (b) 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제로 제형화된, 본 분야에서 공지된 예를들면 상기 언급된 하나 이상의 항암제를 포함하는 배합 제품이 제공된다.

또한 화학식 (A) 또는 화학식 (I) 구조를 가지는 최소한 하나의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 제제; 및 (b) 본 분야에서 공지된 예를들면 상기 언급된 항암제 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 제제로 구성되는, 치료에서 개별, 연속, 동시, 수반되거나 시차를 두고 사용되는 키트 일부가 제공된다. 또 다른 예에서, 상기 키트는, 예를들면 세포 신생물과 같은 히스톤 디아세틸라제 억제제에 반응하거나 민감한 질병 또는 상기된 바와 같은 세포 신생물과는 다른, 특히 암, 예를들면 상기 기재된 임의 암 질환과 같은 질환 치료를 위한 사용 지시서를 포함한다.

일부 예에서, 본원에 제공된 방법에 의해 치료되는 암들은, 제한적이지는 않지만, 다음을 포함한다. 심장: 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지유래암종 (편평세포, 미분화성 소세포, 미분화성 대세포, 샘암종), 폐포 (세기관지성)암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종; 위장관: 식도(편평세포암종, 샘암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장(관상 샘암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, VIP종), 소장 (샘암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 (샘암종, 관상선종, 융모성 선종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식관: 콩팥 (샘암종, 윌름종양 [콩팥모세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평세포암종, 이행세포암종, 샘암종), 전립샘 (샘암종, 육종), 고환 (고환종, 기형종, 태생암, 기형암, 융모막암종, 육종, 사이질세포암종, 섬유종, 섬유샘종, 샘모양종양, 지방종); 간: 간암 (간세포성 암), 담관암, 간모세포종, 혈관육종, 간세포샘종, 혈관종; 뼈: 골육종 (뼈육종), 섬유육종, 조직구종, 연골육종, 유윙육종, 악성림프종 (세망세포육종), 다발골수종, 악성거세포종양, 척삭종, 오스테오크론프로마 (osteochronfroma)(골연골성 외골증), 양성연골종, 연골모세포종, 연골점액유사섬유종, 유골골종 및 거세포종양; 신경계: 두개골(골종, 혈관종,육아종,황색종, 변형성골염), 뇌막 (수막종, 수막육종(meningiosarcoma), 신경교종증), 뇌 (별아교세포종, 속질모세포종, 신경아교종, 뇌실막세포종, 종자세포종 [솔방울샘종], 다형성아교모세포종, 희소돌기아교세포종,신경집종 , 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 (신경섬유종, 수막종, 신경아교종 ,육종); 부인과 : 자궁 (자궁내막암종 ), 자궁목 (자궁경부 암종, 프리-종양 자궁목형성이상 ); 난소 (난소암종 [장액성 낭선종], 점액성 낭선종, 자궁내막양종양, 복강모세포종(celioblastoma), 투명세포암, 미분류 암종], 과립층 -난포막세포 종양, 세르톨리-레이디히세포종양, 난소생식세포종, 악성기형종), 음문 (편평세포암종, 상피내암종, 샘암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명세포암, 편평세포암종, [태아횡문근육종], 난관 (암종); 혈액: 혈액 (골수성 백혈병 [급성 및 만성], 급성 림프모세포성 백혈병, 만성림프구(성)백혈병, 골수증식 질환, 다발골수종, 골수형성이상증후군), 호즈킨병, 비-호즈킨 림프종 [악성림프종]; 피부: 악성흑색종, 바닥세포암종, 편평세포암종, 카포시 육종, 몰스(moles), 형성이상모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유증, 흉터종(켈로이드), 건선; 및 부신: 신경모세포종을 포함한다.

일부 양태에서, 급성골수성백혈병(AML) 및/또는 급성림프구성백혈병(ALL)은 화학식(A) 또는 화학식 (I) 구조를 가지는 화합물을 이용하여 단일치료 또는 병용 치료로 치료된다. 암 이외, 일부 예에서, 화학식(A) 또는 화학식 (I) 구조를 가지는 화합물은 다양한 임의 과다증식 질환, 예를들면 제한적이지는 않지만: 자가면역질환, 관절염, 염증장질환, 수술, 혈관성형술 등과 같은 수술 후 유도되는 증식에 대하여 효과적이다.

항당뇨제제( Antidiabetic agents )

일부 양태에서, 개체가 인슐린 결핍 (타입 I 당뇨병)이면, 개체에게 하나 이상의 기타 항당뇨제와 함께 (동일 또는 다른 투여 경로로) HDAC 억제제의 치료학적 유효량이 투여된다. HDAC 억제제와 배합되어 유용한 항당뇨제 예시로는, 제한적이지는 않지만: 인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 민감제, 또는 기타 항당뇨제를 포함한다. 이러한 항당뇨제는 예를들면 비구아니드, 술포닐우레아, 글루코시다제 억제제, 퍼옥시좀 증식체-활성화 수용체 (PPAR)-γ 작용제, 예를들면 티아조리딘디온, PPAR α 작용제 예를들면 피브린산 유도체, aP2 억제제, 디펩티딜 펩티다제 IV (DP4) 억제제, 소듐-글루코스 공동-전달체 타입 2 (SGLT2) 억제제, 메글리티니드, 인슐린, 및/또는 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP 1)을 포함한다.

다른 양태에서, 기타 항당뇨제는 경구용 항고혈당제제, 예를들면 메트포르민 또는 펜포르민 또는 이의 염과 같은 비구아니드이다.

일부 다른 양태에서, 기타 항당뇨제는 술포닐 우레아 예를들면 글리부리드 (또한 글리벤클라미드라고도 알려진), 글리메피리드, 글리피지드, 글리클라지드 또는 클로르프로파미드, 기타 공지 술포닐우레아 또는 기타 췌장 b 세포의 ATP-의존형 채널에 작용되는 항고혈당제이다.

또 다른 예에서, 항당뇨제는 또한 글루코시다제 억제제 예를들면 아카보즈 또는 미글리톨이다.

다른 양태에서, HDAC 억제제는 인슐린 민감제 예를들면 트로글리타존 (레주린®, 로시글리타존, 피오글리타존, MCC-555, GL-262570, 엔글리타존 (CP-68722) 또는 다르글리타존 (CP-86325), 이사글리타존, JTT-501, L-895645, R-119702, NN-2344, 또는 YM-440과 배합되어 적용된다.

다른 양태에서, HDAC 억제제는 인슐린과 같은 항고혈당제 또는 GLP-1(1-36) 아미드, GLP-1 (7-36) 아미드, GLP-1 (7-37) 뿐 아니라 AC2993 및 LY-315902와 같은 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1)과 배합되어 적용된다.

다른 양태에서, 기타 항당뇨제는 PPAR, α/γ 이중 작용제 예를들면 AR-HO39242, GW-409544, KRP297뿐 아니라 Murakami 등의, "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation--Activated Receptorα(PPARα) and PPARγ. Effect on PPARα Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998)에서 개시된 것들이다.

다른 양태에서, 항당뇨제는 SGLT2 억제제이다.

또 다른 예에서, 항당뇨제는 αP2 억제제 예를들면 미국출원번호 09/391,053, 및 미국가출원번호 60/127,745에서 기재된 것이며, 본원에 개시된 투여량을 적용한다.

다른 양태에서, 항당뇨제는DP4 억제제 예를들면 가출원 60/188,555, WO99/38501, WO99/46272, WO99/67279 (프로바이오드럭), WO99/67278 (프로바이오드럭), WO99/61431 (프로바이오드럭)에 개시된 것, NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸]아미노]아세틸]-2-시아노-(S)-피롤리딘), (트립토필-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴노린-3-카복실산, 2-시아노피롤리디드이며 상기 제시된 투여량을 적용한다.

성장호르몬 분비촉진제( Growth Hormone Secretagogues )

다른 양태에서, HDAC 억제제는 제한적이지는 않지만 아르기닌, L-3,4-디히드록시페닐알라닌 (1-도파), 글루카곤, 바소프레신, PACAP (뇌하수체 아데니릴 시클라제 활성 펩티드), 무스카린 수용제 작용제 및 합성 헥사펩티드, GHRP (성장호르몬 방출펩티드)을 포함하는 하나 이상의 성장호르몬 분비촉진제와 배합되어 사용된다.

기타 적용

다른 양태에서, HDAC 억제제는 암 이외, 예를들면 전신홍반루푸스, 류마티스관절염, 염증성 질환 및 헌팅톤 질환과 같은 신경변성질환을 포함한 질환에 사용된다.

일부 양태에서, 본원에서 제공되는 방법 및 약학적 조성물은 다음에 적용된다:

1) 관절병증 및 골병리적 질환 예를들면 류마티스관절염, 골관절염, 통풍, 다발관절염 및 건선 관절염;

2) 자가면역질환 예를들면 전신홍반루푸스 및 이식거부;

3) 과다증식성질환 예를들면 건선, 또는 평활근세포 증식 예를들면 혈관증식장애, 죽경화증 및 재협착;

4) 급성 및 만성염증질환 및 피부질환 예를들면 궤양대장염, 크론병, 알레르기코염, 알레르기접촉피부염, 낭성섬유증, 만성 폐쇄성 기관지염, 및 천식;

5) 자궁내막증, 자궁근종, 자궁내막과다형성 및 양성 전립선 비대증;

6) 심기능장애;

7) HIV 감염과 같은 면역억제조건들 억제;

8) 유전자치료에서 형질 전환 유전자 발현 개선뿐 아니라 내인성 유전자 발현 잠재화에 의해 치료 가능한 병리적 병태;

9) 파킨슨병, 알츠하이머병 또는 폴리글루타민 관련 질환과 같은 신경병리학적 질환.

일반적으로 본원에서 제공되는 방법으로 치료되는 신경변성 질환들은 다음과 같이 분류된다:

I. 기타 현저한 신경학적 징후가 없는 진행성 치매에 의해 특징이 되는 장애 예를들면 알츠하이머병; 알츠하이머 타입의 노인치매; 및 피크병 (뇌엽위축);

II. 기타 현저한 신경학적 이상과 결합된 진행성 치매 증후군 예를들면(A) 주로 성인에게 나타나는 증후군 (예를들면 헌팅톤 질환, 치매 및 조화운동불능 결합 다발성성 기관 위축증 및/또는 파킨슨 증상, 진행성 핵상마비 (스틸-리카드슨-올스제위스키), 확산성 루이바이병, 코르티코덴타토니그랄 (corticodentatonigral)변성; 및 (B) 아동 또는 청소년에게 주로 생기는 증후군 (예를들면 할러포르텐-스파츠 병 및 진행성 가족성 대성 근경련성 간질);

III. 자세 및 운동의 점진적 개발이상 증후군 예를들면 떨림마비 (파킨슨병), 흑질 선조체변성, 진행성 핵상마비, 염전근이긴장증 (비틀림연축, 변형성 근긴장부전증), 연축기운목 및 기타 운동장애, 가족성진전 및 질드라투렛증후군;

IV. 진행 성 조화운동불능 증후군, 예를들면, 소뇌변성 (예를들면 소내피질변성 및 올리브다리소뇌위축 (OPCA)); 및 척수소뇌변성 (프리이드라이히 운동실조증 및 관련 장애);

V. 중추자율신경계 기능상실 증후군 (샤이-드래거증후군);

VI. 감각적 변화없는 근육약화 및 소모 증후군 (운동신경원질환 예를들면 근육위축가쪽경화증, 척수근육위축증 (예를들면, 유아성 척수성 근육위축증 (베르드니히호프만), 소아 척수근육위축증 (올파트-쿠겔베르그-웨란더) 및 기타 가족성 척수성 근위축증 형태), 원발가쪽경화증, 유전경직하반신마비;

VII. 감각적 변화있는 근육약화 및 소모 증후군 (진행성 신경성 근위축증, 만성 가족성 다발 신경병증) 예를들면, 비골근 위축증 (샤르코-마리-투스), 비대성 사이질 다발성 신경병증 (데제린-솟타), 급성 진행성 신경병증;

VIII. 진행성 시각상실 증후군 예를들면 망막 색소변성 (망막색소변성), 및 유전성시신경위축증 (레베르병).

다른 양태에서, 본원에 제공된 방법 및 약학적 조성물은 또한 민무늬근 세포 증식 및/또는 이동의 억제에 유용하여, 예컨대 혈관성형술 및/또는 스텐트 이식 후의 재협착의 방지 및/또는 치료에 유용하다.

하기 제조 및 실시예는 본원에 기재된 방법 및 약학적 조성물을 더욱 명확히 이해 및 실시하기 위해 제공된 것이다. 이는 본 명세서의 범위를 한정하는 것으로 고려되어서는 안 되며, 단지 예시적이며 대표적인 것으로 고려되어야 한다.

생물학적 실험예

실험예 1: HDAC 의 억제

96-웰(well) 검정 플레이트를 이용하여 100 ㎕의 반응 부피로 측정을 수행하였다. 반응 완충액 (50 mM HEPES, 100 mM KCl, 0.001% 트윈-20, 5% DMSO, pH 7.4) 중의 HDAC-1 (200 pM의 최종 농도)을 다양한 농도로 억제제와 혼합하고 30 분 동안 인큐베이션한 후, 트립신 및 아세틸-Gly-Ala-(N-아세틸-Lys)-AMC를 각각 50 nM 및 25 μM의 최종 농도로 첨가하여 반응을 개시하였다. 음성 대조군 반응을 8개의 복제물(replicate)에서 억제제의 부재하에 수행하였다.

반응을 형광판 판독기로 모니터링 하였다. 30 분 후에, 형광을 355 nm의 여기 파장 및 460 nm의 검출 파장을 사용하여 30분의 시간 프레임에 걸쳐 측정하였다. 시간에 따른 형광의 증가는 반응 속도의 크기로서 사용되었다. 억제상수를 프로그램 배치Ki (BatchKi; Kuzmic et al. Anal. Biochem. 286, 45-50, 2000))를 이용하여 산출하였다.

히드록사민산 히스톤 디아세틸라제 억제제 트리코스타틴 A는 약물 투여량이 높아지면서 히스톤 아세틸화도 증가된 것을 보인다. 그러나 이전 연구에서는 상대적으로 낮은 투여량의 HDAC 억제제 이후 히스톤 아세틸화가 증가하였다. 참고, 예를들면, Buggy et al., 2006, Mol . Cancer Ther ., 5:1309-17. 본원에서 기재된 화합물은 상대적으로 최소 투여량 및 처리 시간에 최대에 가까운 히스톤 아세틸화를 보인다.

실험예 2: 세포 추출물에서의 HDAC 억제

HeLa 핵 추출물 (공급처: Biomol)는 2 x 10^-8 M 방사선표지 펩티드 기질 60 ug/ml로 인큐베이션 되었다. HDAC 활성 측정용 기질로 합성펩티드, 즉 히스톤 H4의 아미노산 14-21이 사용된다. 기질은 6-아미노헥사노익산 스페이서를 가지고 NH2-말단에서 비이틴화 되고, COOH-말단부는 아미드기로 보호되고 및 리신 16에서 [³H]아세틸화 된다. 기질인 비오틴-(6-아미노헥사노익)-Gly-Ala-([3H]-아세틸-Lys-Arg-His-Arg-Lys-Val-NH2)은 25mL Hepes, 1M 수크로스, 0.1mg/ml BSA 및 0.01% 트리톤 X-100를 함유한 7.4pH의 완충액에 첨가된다. 30분 후, 탈아세틸화 반응은 HCl 및 아세트산 (최종농도 각각 0.035 mM 및 3.8 mM)을 첨가하여 종료된다. 반응 정지 후, 무³H-아세테이트는 에틸아세테이트로 추출된다. 혼합 및 원심분리 후, 상부(유기)상의 일부는 β-계수기로 계수된다.

각 실험에 대하여, 대조 (HeLa 핵 추출물 및 DMSO 포함, 화합물 없음), 바탕(DMSO 포함 HeLa 핵 추출물 또는 혼합물 없음) 및 시료 (DMSO에 용해된 화합물 및 HeLa 핵 추출물 포함)은 동시에 진행된다. 제1경우에, 화합물은 10^-5 M에서 테스트된다. 화합물은 10^-5 M에서 활성을 보일 때, 농도-반응 곡선은, 화합물 테스트 농도 10^-5 M 및 10^-12 M 사이에서 얻어진다. 각 테스트에서 대조치 및 시료치 양자에서 바탕치를 뺀다. 대조시료는 100% 기질 탈아세틸화를 나타낸다. 각 시료에 대하여 방사선활성은 대조치 평균 백분율로 나타낸다. 적당한 IC₅₀-값 (대조치 50%로 대사산물을 감소시키는데 필요한 약물농도)는 차등 데이터에 대하여 프로빗 분석으로 계산된다. 일부 양태에서, 테스트 화합물 효과는 pIC₅₀ (IC₅₀-값의 로그 마이너스 값).

실험예 3: 시험관 내에서의 세포 증식 검정

화학식 (I) 또는 화학식 (I) 화합물의 시험관 내에서의 종양세포의 성장을 억제시키는 능력을 하기와 같이 측정하였다.

HCT116 결장 암종 및 기타 세포주의 스톡(stock) 배양물을 5% CO2의 가습된 분위기 및 37℃에서, 10% (v/v) 우태아 혈청, 2 mM L-글루타민, 1 mM 나트륨 피루 베이트, 50 유닛/ml 페니실린, 및 50 ㎍/ml 스트렙토마이신을 함유하는 RPMI 배지 1640중에 유지시켰다. 세포를 75-cm2 배양 플라스크에서 배양시키고, 세포가 90%의 융합(confluence)를 초과하지 않도록 계대 배양을 3 내지 4일 마다 설정시켰다.

트립신 처리 (0.05% 트립신/0.53 mM EDTA)에 의한 증식 검정을 위해 HCT116 세포를 수확하고, 배지로 2회 세척하고, 적당한 부피의 배지 중에 재현탁 시킨 후 혈구계수기를 이용하여 계수하였다. 세포를 평평한-바닥의 96-웰 플레이트의 웰에 100 ㎕의 웰당 5,000개의 세포의 밀도로 시딩시켰다. 세포를 37℃에서 1.5 내지 2 시간 동안 부착시켰다.

화합물을 DMSO 중의 10 mM 스톡 용액으로 희석시켰다. 60 μM 용액으로 개시하면서 96-웰 U자형 바닥 플레이트의 웰(삼중으로)에서 0.6% DMSO를 함유하는 배지 중에서 일련의 3배 희석을 수행하였다. 희석을 완결한 후, 100 ㎕의 각각의 화합물 희석물(삼중으로)을 100 ㎕의 배지중의 세포를 함유하는 96-웰 플레이트의 지정된 삼중 웰에 옮겼다. 검정 플레이트에서 화합물에 대한 용량-반응의 최종 농도는 0.12 내지 30 μM의 범위였다. 대조군 웰(미처리된 세포)은 배지에서 100㎕의 0.6% DMSO를 수용하였다. 세포를 지니지 않은 배지를 함유하는 웰이 백그라운드 웰로서 제공되었다. 세포를 가습된 CO2 인큐베이터에서 37℃로 48 시간 및 78 시간 동안 화합물과 함께 배양하였다.

형광 산화환원 지시제 알라마르 블루™(Almamar Blue)(BioSource International)를 첨가한 후에 형광을 측정함으로써 세포 증식을 평가하였다. 10 ㎕의 알라마르 블루™를 인큐베이션 기간의 종결 3 내지 4 시간 전에 96-웰 플레이 트의 각각의 웰에 첨가하였다. 검정 플레이트를 형광판 판독기 (여기, 530 nm; 방출, 620 nm)에서 판독하였다. 화합물에 대한 GI50값 (종양 세포의 성장을 50% 정도 억제하는 농도)을 화합물 농도의 로그에 대한 대조군 형광의 백분율을 플롯팅하여 결정하였다.

실험예 4: A2780 세포에 대한 항증식 활성 결정

인간 A2780 난소 암종은 2 mM L-글루타민, 50 ug/ml 젠타마이신 및 10% 우태아 혈청으로 보충된 RPMI 1640 배지에서 배양되었다. 세포는 5% CO2의 가습된 대기 및 37^o C에서 단층배양을 유지하였다. 일주일에 한번 트립신/EDTA 용액으로 1:40 분할비율로 세포는 계대배양 되었다. 모든 배지 및 보충물은 Life Technologies에서 입수되었다. Gen-Probe Mycoplasma Tissue Culture kit (BioMrieux)를 이용하여 결정된 바, 세포는 미코플라즈마 오염이 없었다.

세포는 NUNC^TM 96-웰 배양 플레이트 (Life Technologies)에서 시딩되어 플라스틱에 밤샘 부착되도록 하였다. 플레이팅 밀도는 200 ul 배지 총 부피에서 웰 당 1500 세포이었다. 세포의 플레이트 부착 후, 배지는 바뀌고 약물 및/또는 용매가 최종 부피 200ul로 첨가되었다. 4일 인큐베이션 후, 배지는 200ul 새로운 배지로 대체되고 세포밀도 및 생동성은 MMT-기초 검정법으로 평가되었다. 각 웰에, 25ul MTT 용액이 첨가되고 세포는 37℃C에서 2시간 동안 더 인큐베이션 되었다. 이후 배지는 조심스럽게 흡인되고 파란색의 MTT-포르마잔 생성물은 25ul 글리신 완충용액 이후 100ul DMSO을 첨가하여 용해되었다. 마이크로테스트 플레이트는 마이크로플 레이트 진탕기에서 10분간 진탕되고 Emax 96-웰 분광광도계 (Sopachem)를 이용하여 540nm에서 흡광도가 측정되었다. 실험 내에서, 각 실험 조건에 대한 결과는 3 복제물 웰들의 평균이다. 초기 스크린 목적으로, 단일 고정 농도 10^-6 M에서 테스트되었다. 활성화합물에 대하여, 실험은 반복되어 충분한 농도-반응 곡선을 얻었다.

각 실험에 대하여, 대조 (약물 없음), 바탕 인큐베이션 (세포 또는 약물 없음)이 동시에 진행된다. 모든 대조치 및 시료치 에서 바탕치를 뺀다. 각 시료에 대하여 세포성장 (흡광도 유닛)에 대한 평균값은 대조 세포성장에 대한 평균 백분율로 나타낸다. 적당한 경우, IC₅₀-값 (대조치 50%로 세포성장을 감소시키는데 필요한 약물농도)는 차등 데이터에 대하여 프로빗 분석으로 계산된다 (Finney, D. J., Probit Analyses, 2nd Ed. Chapter 10, Graded Responses, Cambridge University Press, Cambridge 1962). 일부 양태에서, 테스트 화합물 효과는 pIC₅₀ (IC₅₀-값의 로그 마이너스 값).

실험예 5: 주요( primary ) 조혈종양 및 종양세포주에서 HDAC 억제제에 대한 감작 기전

화학식 (A) 또는 화학식 (I) 구조를 가지는 테스트 화합물들이 B-, T- 및 골수종양에서 유래된 다양한 조혈세포주에서 성장 억제 및 세포자멸사 유도에 관한 실험되었다. 성장억제 및 세포자멸사는 약물농도 < 0.125 uM에서 관찰되었고 히스톤 및 튜뷸린 과다아세틸화를 포함한 HDAC 억제제 공지 생화학적 표지가 수반하였다. 이러한 결과들과 일치하게, Olive 등은 급격히 성장되는 SiHa 자궁 및 WiDr 결 장암종세포에 대한 상대적으로 좁은 약물농도에 걸쳐 HDAC 억제제는 최대 성장억제를 보인다는 것을 알았다. 이러한 결과들은 수베로일아닐리드 히드록사민산 (SAHA)와 같은 용량-의존성인 다른 히드록사메이트와는 대비된다. 참고. Olive et al., 2007, Clin . Cancer Res ., 13(22). 테스트 화합물들은 또한 조혈질환의 동물 이종이식모델에서도 활성이었다. 테스트 화합물은 동물모델 및 인간에서 양호한 약동학 및 약역학 프로필을 가진다. 조혈종양에서 테스트 화합물의 잠재적 임상활용을 보이기 위하여 주요 백혈병 시료들이 환자들로부터 채취되어 시험관내에서 테스트 화합물에 대한 저항성이 스크린 되었다. 일부는 표준치료가 실패된 환자에서 유래된 이들 19개 주요 시료들 가운데 (10개는 급성 골수성백혈병(AML) 및 9개는 급성 림프구성백혈병(ALL)), 어떤 것도 0.5 uM에서 테스트 화합물에 대한 저항이 없었고 단지 2개(1 AML and 1 ALL)만이 50 nM에서 저항하는 것으로 고려되었다. 이들 주요 종양에 대한 DNA 마이크로어레이를 사용한 유전자발현분석에 의하면 HDAC 억제와 일치되는 유전자발현변형을 보였고 이들 종양에서 본 화합물의 잠재적 경로를 밝혔다. 이들 여러 경로들은 생화학적으로 분석되었고 그 결과는 많은 공통성이 있지만 다른 세포주 및 주요 종양들에서 세포자멸사 유도를 위한 다른 기전들이 작용한다는 것을 의미한다.

이들 결과는 테스트 화합물이 시험관내뿐 아니라 생체내 임상전 모델에서 조혈종양-유도 세포주에 상당히 활성이라는 것을 보인다. 또한 시험관내 주요 백혈병 종양의 테스트화합물 치료에 대한 높은 민감성은 인간에서 예상되는 약동학과 함께 일부 양태에서 조혈종양, 특히 AML 및 ALL을 가지는 환자는 임상에서 HDAC 억제제 치료에 상당히 반응한다는 것을 제안하는 것이다.

실험예 6: HDAC 억제제에 의한 상동 재조합 및 RAD51 병소 방해

화학식 (A) 또는 화학식 (I) 구조를 가지는 테스트 화합물의 이중나선 파손회복(DSBR)에 대한 특이적 영향을 평가하기 위하여, 유전자변형 또는 작은 분자 억제제로 인한 다른 DNA 회복경로를 가지는 세포주를 평가하였다. 비상동 말단 접합 (NHEJ)에 핵심 단백질인 Ku86 (xrs5)가 결여된 CHO 세포는 테스트화합물 투여량을 변경한 후 세포생존으로 분석되었다. xrs5 세포주는 모 CHO-K1 세포주와 비교하여 세포생존이 8배 감소되었다. 대조적으로 상동 재조합(HR) 결손을 가진 세포주 예를들면 BRCA1 돌연변이세포는 이러한 차이를 보이지 않았다. 염기 절단 회복단백질 폴리-ADP 리보스 폴리머라제(PARP)를 비활성시키는 1,5-이소퀴노린디올(IQD)은 HR에 의해 회복된다고 이해되는 손상을 생성한다. 테스트 화합물과 함께 Ramos 세포에 제공된 IQD는 아넥신 V/프로피디움 아이오드 양성 세포에 의해 측정되는 바와 같이 세포사멸에 시너지 효과를 보인다. 또한 이들 결과는 테스트 화합물이 HR를 특이적으로 억제시켜 작용한다는 것을 제안한다. 이들 결과는 회복 동역학 개시속도에 변화가 없는 증거로부터 본원에 기재된 히스톤 디아세틸라제 억제제는 비상동 말단 접합에 영향을 미치지 않는 것으로 보인다는 Olive 등의 연구와 일치한다.

이것을 더욱 검토하기 위하여, HR에서 핵심 단백질인 RAD51 수준을 웨스턴 블롯팅 및 면역형광으로 분석하였다. HCT116 세포를 테스트화합물 0.2 uM 내지 2.0 uM 범위의 용량에 노출시킨 후, RAD51 수준은 24시간까지 대조군의 20%로 감소되었으나 6시간까지는 변하지 않고 유지되었다. 실시간 PCR 분석을 통하여 RAD51전사수 준 역시 HCT116 세포 및 DLD-1 세포 양자에서 감소되었다. 마지막으로, RAD51 핵 병소(foci)는 γ-조사 후 시각화되었다. 0.2 uM의 테스트화합물을 예비적으로 처리하면 완전한 RAD51 병소 형성 억제 및 핵에서 RAD51의 완전한 배제에 이른다.

이러한 관찰들은 테스트화합물이 RAD51유전자발현을 하향조절하고 손상부위에서 세포의 RAD51 병소형성 능력에 영향을 미쳐 HR을 억제한다는 것을 제안하는 것이다. 이들 관찰은, 일부 양태에서, 예를들면 γ-조사, 시스플라틴 및 옥살리플라틴과 같은 HR에 의해 회복되는 손상을 발생시키는 치료학적 제제와 함께 사용되는 화학식 (A) 또는 화학식 (I) 구조를 가지는 화합물은 임상적 효능을 예측하는 생체표지로 RAD51을 이용하는 것이 유용하다는 것을 제안한다.

실험예 7: HDAC 억제제의 항증식 효과와 연관된 생체표지

화학식 (A) 또는 화학식 (I) 화합물의 HCT116 세포증식에 대한 항증식 효과는 deFries 및 Mitsuhashi (1995)에 의해 기술된 바와 같이 알라마르 블루™ 형광측정법으로 검정된다. 간단히, HCT116 세포들 (웰 당 100ul에서 5000)은 완전배지(10% (v/v) 우태아 혈청, 2 mM L-글루타민, 1 mM 나트륨 피루베이트를 함유하는 RPMI 배지 1640)에서 96-웰 플레이트에 넣었다. 테스트화합물은 DMSO 중의 20mL 스톡용액으로 희석되었다. 60 μM 용액으로 개시하면서 96-웰 U자형 바닥 플레이트의 웰(삼중으로)에서 0.6% DMSO를 함유하는 배지 중에서 일련의 3배 희석을 수행하였다. 희석을 완결한 후, 100 ㎕의 테스트화합물 희석물 (삼중으로)을 100 ㎕의 배지중의 세포를 함유하는 96-웰 플레이트의 지정된 삼중 웰에 옮겼다. 대조 웰(무처리 세포)는 배양배지 중의 0.6%DMSO 100uL를 받았다. 각 웰에서 최종 DMSO 농도는 0.3%이었다. 배지를 함유하지만 세포가 없는 웰은 바탕 웰로 기능한다. 세포는 테스트화합물과 함께 48시간 배양되었다.

형광 산화환원 지시제 알라마르 블루™(Almamar Blue)(BioSource International)를 첨가한 후에 형광을 측정함으로써 세포 증식을 평가하였다. 10 ㎕의 알라마르 블루™를 인큐베이션 기간의 종결 3 내지 4 시간 전에 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 검정 플레이트를 형광판 판독기 (여기, 530 nm; 방출, 620 nm)에서 판독하였다. 화합물에 대한 GI50값 (종양 세포의 성장을 50% 정도 억제하는 농도)을 화합물 농도의 로그에 대한 대조군 형광의 백분율을 플롯팅하여 결정하였다.

다음, GI50값에 도달되기에 필요한 노출 기간을 측정한다. 간단히 HCT116 세포는 증식평가에서 기술된 바와 같이 96-웰 플레이트에 넣고 가변 시간 동안 테스트화합물 (0.3% 최종 DMSO 농도)이 적용되고, 세척된 후 48시간 측정 동안 무-약물 배지에서 인큐베이션 되어 GI₅₀ 값이 계산되었다.

테스트화합물의 항증식 영향과 관련된 생화학적 과정을 이해하기 위하여, 아세틸화 튜뷸린, 포스포-H2AX 및 시토케라틴 18 절편 aa 387-397의 세포수준이 결정되었다. 중요한 것은 아세틸화 튜뷸린이 HDAC 억제제 마커이고 포스포-H2AX 및 시토케라틴 18 절편 aa 387-397은 세포자멸사 초기 마커이다.

이러한 목적으로, 24-웰 플레이트에서 가변 시간 (즉, 5 분, 15 분, 1 h, 2 h, 6 h, 12 h 및 18 h) 동안, 증가 농도 (0.01 uM, 0.1 uM, 0.5 uM, 5 uM 및 10 uM; 0.2% 최종 DMSO 농도)의 테스트화합물이 HCT116 세포에 적용되었다. 처리 후, 세포는 수집되고 프로테아제 및 포스파타아제 억제제를 함유한 M-Per 라이시스 완충액 (Pierce)에서 제조업자 명세에 따라 용해되었다. 용해질 (20 ug 총 단백질)은 SDS- PAGE 환원시료버퍼로 용해시키고, 끓이고 16% 트리스-글리신 겔 (Invitrogen)에서 전기영동 되었다. 이후 겔은 니코셀룰로스(22 um 막; Invikogen) 에 블롯하고 (blotted) 단일클론 항-아세틸화 튜뷸린 항체 (Clone 6-1lB-l; Sigma) 또는 다클론 항-포스포-H2AX 항체 (Catalog number 2577, Phospho-Histone H2AX, Ser 139 Antibody; Cell Signaling)로 탐지되었다. 항-아세틸화 튜뷸린 항체로 탐지된 블롯은 이후 항-마우스 퍼옥시다제-결합 이차항체 (Pierce)로 인큐베이션 되고, 개선 화학발광(enhanced chemiluminescence)을 위하여 제조업자 명세에 따라 SuperSignal West Femto Maximum Sensitivity Substrate (Pierce)을 이용하여 블롯이 전개된다. 항-포스포-H2AX 항체로 탐지된 블롯은 이후 퍼옥시다제-결합 항-래빗 이차항체로 인큐베이션 되고, 개선된 화학발광을 위하여 제조업자 명세에 따라 SuperSignal West Pico Kit (Pierce)을 이용하여 블롯이 전개된다. 시토케라틴 18 절편 aa 387-397 검출을 위하여, a M30 Apoptosense ELISA 키트(Peviva, Sweden, Alexis Biochemicals 판매)이 사용되어 세포 용해질 (5 fig 총 단백질)은 제조업자 명세에 따라 평가되었다.

실험예 8: HDAC 억제제의 항-종양 반응과 연관된 초기 생체표지

화학식 (A) 또는 화학식 (I) 구조를 가지는 테스트화합물의 항증식 영향과 관련된 생화학적 과정을 이해하기 위하여, 포스포-H2AX의 세포수준이 결정되었다. 중요한 것은 포스포-H2AX 은 세포자멸사 초기 마커이다. 테스트화합물의 HJCT116 HeLaS3 세포 투여 이후 초기 항-종양 반응 지표로서 γ-H2AX 축적이 결정된다.

초기 시간지점에서 γ-H2AX 축적을 잘 이해하기 위하여, 두 세포주 HCT-116 및 HeLaS3는 HDAC 억제제 테스트화합물로 처리되고 웨스턴 블롯팅 및 세포 면역형광으로 γ-H2AX이 모니터링 되었다. HCT-116 및 HeLaS3 세포들은 24 웰 접시 또는 4-웰 챔버 슬라이드에서 완전배지 (HCT116에 대하여 10% FBS 및 lx Pen/Strep의 McCoy's 배지 및 HeLaS3에 대하여 10 % FBS, 2 mM L-글루타민 및 lx Pen/Skep의 DME/Ham F12 1:1 믹스)로 밤샘 (18h) 성장된 후 DMSO 중의 mM 스톡용액으로부터 테스트화합물로 처리하여 웰 중 최종농도는 0, 0.1, 1, 3, 또는 10 uM에 이르렀다. 세포는 한 시간 또는 두 시간 동안 화합물로 인큐베이션 되어 성장되고, 이 지점에서 배지는 제거되고 세포는 인산염완충식염수(PBS)로 한번 세척된다. 웨스턴 블롯 분석을 위하여, 가열되고 미처리된 세포 (20 ug 총 단백질)로부터의 용해질은 전기영동 되고, PVDF상에서 블롯되며, 블롯은 1:1000으로 희석된 단일클론 항-포스포-H2AX 항체 (Cell Signaling에서 입수)로 인큐베이트되고, 개선 화학발광검출을 위하여 전개된다. 세포 면역형광염색을 위하여, 처리된 세포는 PBS로 한번 세척되고 고정되어 침투된 세포는 1:500으로 희석된 단일클론 항-포스포-H2AX 항체 (Upstate)로 염색되었다. 슬라이드는 이후 1:2000으로 희석된 항-마우스 IgG AF488 (Molecular Probes) 인큐베이트되고, 면역형광 영상을 위하여 DAPI로 Profound Gold Anti-fade에 마운트되었다 (mounted).

실험예 9: 인간세포 면역형광염색

상이한 세포들이 10% 우태아 혈청 및 항생제가 보충된 둘베코(Dulbecco's) MEM 배지에서 단층 배양되었다. 세포는 배양 플라스크에서 트립신 처리로 떼어내고, 펠렛화 및 미리 37^o C로 가온된 인산염완충식염수(PBS; 136 mM NaCl, 2 mM KCl, 10.6 mM NaHPO₄, 1.5 mM KH₂PO₄ [pH 7.3]))에서 재현탁하였다 (Haaf, et al., 1995, Proc . Natl . Acad. Sci . USA 92: 2298-2302). 배양세포들은 세척되고 PBS에서 재현탁하였다. 체세포 밀도는 PBS에서 ml 당 약 10⁵ 당 세포들로 조정되었다. 세포 현탁 분액(0.5ml)은 사이토스핀 ((Shandon, Pittsburg)에서 4분 간 800 rpm에서 세정 유리슬라이드상에 원심 분리되었다. 세포원심분리 직후, 슬라이드는 -20^o C. 메탄올에서 30분간 고정되고 이후 얼음-냉각 아세톤에서 수 초간 담겨 항체 염색을 위한 세포를 침투시켰다. 3회 PBS로 세척 후, 제제는 0.5% 소혈청 알루민을 함유한 PBS으로 1:50 희석된 래빗 항-HsRad51 항혈청으로 30분간 37^o C 가습된 인큐베이터에서 인큐베이트 되었다. 슬라이드는 3회 각 10분간 세척되고 30분간 PBS로 1:20 희석된 플루오레세인-이소티오시아네이트(FITC)-결합 항-래빗 IgG로 인큐베이트 되었다. PBS로 3회 세척 후, 제제는 4',6-디아미디노-2-페닐인돌 (DAPI; 0.1 ug/ml 1 min 동안) 대조 염색되었고 안티페이드{90% (vol/vol) 글리세롤/0.1 m 트리스-HCl pH 8.0)/2.3% 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO)}에 마운트되었다.

애플 매킨토시 컴퓨터로 제어되는 열-전자적 냉동 전하결합소자(CCD)카메라 (모델 PM512; Photometrics, Tucson, Ariz.)가 장착된 Zeiss 형광현미경으로 영상 을 얻었다. 그레이 스케일 원 영상은 플루오레센 및 DAPI 세트의 필터와는 분리되어 획득되었다. 그레이 스케일 원 영상은 Oncor Image 및 Adobe Photoshop software를 이용하여 가색되고 결합되었다. CCD 영상 시스템이 사용되지만, 모든 항체 신호는 명백하게 현미경을 통하여 육안으로 식별되었다. 상이한 세포주의 면역염색은 HsRad51이 핵질에 걸쳐 작고 분산된 부위 (병소, foci)에 집중되고 핵소체 및 세포질에서 거의 배제된 것을 보인다.

실험예 10: 웨스턴 블롯팅에 의한 RAD51 단백질 발현 수준 검출

웨스턴 블롯에 의한 단백질 수준을 결정하기 위하여, 세포 추출물은 다음과 같이 준비된다. 세포는 스트래핑 하여 수확; PBS 로 세척 및 원심분리에 의한 펠렛화. 세포 펠렛 (100 mm 플레이트에서)은 프로테아제 억제제를 함유한 200 ul B3 완충액으로 재현탁, 4^o C에서 10분간 흔들고, 토미(Tomy) 마이크로원심분리기에서 12,000 rpm으로 4^o C에서 10 분간 원심분리. 1 리터 B3 완충액을 만들기 위하여, NP-40 1 ml, 5 M NaCl 50 ml, 0.5 ml EDTA10 m, pH7.5인 1 M 트리스HC l50 ml를 889 ml dH₂O에 첨가. 세포 수확 일에, 프로테아제 억제제는 B3 완충액 (아프로티닌, 류펩틴 및 펩스타틴, 각각 최종농도는2 ug/ml, 5 ug/ml 및 0.7 ug/ml)에 첨가된다. 상등액은 웨스턴 블롯 분석을 위하여 보존된다. 시료 단백질 농도는 브래드포드 검정(Bradford Assay) (BioRad; Richmond, Calif.)로 결정된다. 일반적으로, 120 V, 150 mAmp에서 1.5 시간 전기영동에 의해 10% SDS-폴리아크릴아미드 미니-겔 (Mini Protean II, BioRad; Richmond, Calif.)상에 단백질50 ug이 분리된다. 단백 질은 트랜스-블롯 SD 반-고형 트랜스퍼 셀(Trans-Blot SD Semi-dry Transfer Cell) (BioRad; Richmond, Calif.)을 이용하여 15V, 40 mAmp에서 15분동안 니트로셀룰로오스 (Protran nitrocellulose, Schleicher and Schuell; Keene, N.H.)로 트랜스퍼(transfer) 된다. 니트로셀룰로오스 필터 블록킹은 4^o C. PBS/0.2% Triton X-100 중의 5% 밀크에서 밤샘 진행된다. 최소 블록킹 시간은 10분이다. 액체는 버리고 5 ml의 항-RAD51 다클론 항체가 첨가된다 (Oncogene Research Products에서 입수된 Ab1, Calbiochem; Cambridge, Mass.; 1:500으로 희석).

니트로셀룰로오스 맘은 RT에서 1시간 동안 흔들고, 0.2% Triton X-100을 함유한 트리스 완충식염수 (TBS)에서 5분 2차 항체 동안 3회 세척, 다시 10분간 0.2% Triton X-100을 함유한 TBS 중의 5% 밀크로 블록킹. 2차 항체 (항-RAD51 항체에 대하여 염소 항-래빗 1:1000)는 새로운 0.2% Tritan x-100 및 밀크를 함유한 TBS에 첨가, 20-40분간 흔들고, 0.2% Triton X-100을 함유한 TBS로 10분간 3회 세척. 키트 프로토콜에 따라 Super Signal (Pierce; Rockford, Ill.)을 이용하여 웨스턴 블롯이 전개되었다. Kodak X-OMAT AR 필름에 10초 내지 1분간 노출시켰다.

추가 방법들:

웨스턴 블롯 분석: 세포주들 [주르카트 (T-세포 백혈병) 및 K562 (CML)을 제외하고 모든 NHL]은 PCI-24781로 지정된 횟수로 처리, 용해되었고, 총 단백질이 정량되고 웨스턴 블롯 분석이 수행되었다. RAD51 및 액틴 항체는 Santa Cruz에서 입수하였다.

태크맨 ( Taqman ) 유전자 발현 검정: 10 림프종 세포주는 여러 횟수 동안 PCI-24781로 처리되었고 총 RNA가 분리되고 정량되었다. Taqman master mix (Applied Biosystems) 및 템플릿으로 총 RNA 50ng을 이용하여 Taqman 검정이 설정되었다. RAD51을 위한 유전자발현검정 프로브 세트는 Applied Biosystems에서 입수되었다.

아넥신 V 염색: HCT116 세포에서 PCI-24781 및 PARP 억제제 PJ34 사이 잠재적 시너지를 결정하기 위하여, 제제 단독 또는 조합한 특정 투여량에서 96시간 처리 후 annexin-V 염색법으로 세포독성이 평가되었다.캘쿠신 프로그램(Calcusyn program, Biosoft)을 사용하여, 두 약물들 간 시너지 존재, 보완성 또는 대립성을 결정하는 조합 지수를 생성하였다.

주요 종양들에 대한 조직 마이크로어레이: 노스웨스턴대학 병리 코어 보관소 (Northwestern University Pathology Core archives)로부터의 FL 및 DLBCL 시료의 원시 진단된 고정 및 파라핀 포매 조직학적 조직이 IRB 승인 하에 이용되어 TMA를 제조하였다. 5 마이크론 섹션을 함유하는 슬라이드는 마우스 항- Rad51 mAB(#NA71, Calbiochem, San Diego, CA, DakoCytomation EnVision+ System (DakoCorporation, Carpinteria, CA으로 처리됨)로 염색되고, ACIS II 컴퓨터화 현미경을 이용하여 병리학자에 의해 점수화되었다

실험예 11: 림프종에서의 RAD51 발현 베이스라인

웨스턴 블롯팅에 의해, 비호지킨 림프종 (NHL) 세포주가 테스트되어 (참고 도 3) 모든 세포주들은 RAD51을 발현하였으나 HH, 피부 T-세포 림프종 세포주에서 가장 수준이 낮았다.

실시예 12: 3-((디메틸아미노) 메틸 )-N-(2-(4-( 히드록시카르바모일 ) 페녹시 )에틸) 벤조푸란 -2- 카르복사미드의 상동 재조합 및 감작화에 의한 DNA 회복 억제

3-((디메틸아미노)메틸)-N-(2-(4-(히드록시카르바모일)페녹시)에틸)벤조푸란-2-카르복사미드는 상동 재조합에 의한 DNA 회복을 억제하였고 RAD51을 하향 조절함으로써, 생체내 (미도시)뿐 아니라 시험관내 HCT-116 결장 종양세포주에서 24시간까지 mRNA(왼쪽) 및 단백질(오른쪽) RNA51 수준을 보이는 도 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 세포들을 방사선 및 DNA-손상제에 감작시켰다. 또한, 3-((디메틸아미노)메틸)-N-(2-(4-(히드록시카르바모일)페녹시)에틸)벤조푸란-2-카르복사미드의 24시간 동안 예비처리는 조사된 HCT-116 세포핵에서 RAD51병소의 완전한 상실에 이르렀다 (미도시: 참고. Adimoolam et al. 2007, PNAS epub Nov. 27 실험, 본원에 참조로 포함).

실시예 13: RAD51 조직 마이크로어레이

도 4에 도시된 조직 마이크로어레이는 다수의 1차 림프종 종양 내 RAD51 과다발현, 229개의 1차 종양 섹션(138개의 난포 림프종 및 91개의 DLBCL)을 포함하는 조직 마이크로어레이(TMA)로부터 나온 인간 DCBCL 종양 샘플 내 면역조직화학 염색에 의한 RAD51 발현을 도시한다. TMA 내 각각의 종양 유형의 샘플의 78%가 높은 수준의 RAD51에 대해 적당하게 발현하였다.

실험예 14: 림프종 세포주에서의 RAD51 단백질 하향조절

비호지킨 림프종 (NHL) 세포주를 3-((디메틸아미노)메틸)-N-(2-(4-(히드록시카르바모일)페녹시)에틸)벤조푸란-2-카르복사미드로 24시간 동안 처리하면 RAD51 단백질 수준이 용량-의존적 방식으로 대부분의 테스트 세포주들에서 하향 조절되는 것을 보였다. HH 세포주들은 가장 낮은 효과를 보였다 (참고. 도 5).

실험예 15: 정량 RT - PCRT 에 의한 RAD51 전사 하향조절

세포주들은 3-((디메틸아미노)메틸)-N-(2-(4-(히드록시카르바모일)페녹시)에틸)벤조푸란-2-카르복사미드로 24시간 처리되었고, RAD51 mRNA는 Taqman RT-PCR로 분석되었다. 3-((디메틸아미노)메틸)-N-(2-(4-(히드록시카르바모일)페녹시)에틸)벤조푸란-2-카르복사미드는 대부분의 세포주들에서 RAD51 mRNA발현을 2배 이상 하향 조절하는 것으로 보였다 (참고. 도 6); HH 세포주는 RAD51 감소를 보이지 않았고 웨스턴 블롯팅 분석과 일치하였다.

실험예 16: 3-((디메틸아미노) 메틸 )-N-(2-(4-( 히드록시카르바모일 ) 페녹시 )에틸) 벤조푸란 -2- 카르복사미드 유도 세포자멸사

48시간 인큐베이션 후 림프종 세포주에서의 3-((디메틸아미노)메틸)-N-(2-(4-(히드록시카르바모일)페녹시)에틸)벤조푸란-2-카르복사미드 유도 세포자멸사가 아넥신 V-FITC 흐름세포측정에 의해 측정되었다. 세포자멸사적 세포사멸의 용량-의존적 증가가 HH 림프종 세포주만을 제외하고 관찰되었다; 또한 24시간에서 모든 세포주에서는 낮은 수준의 세포자멸사가 관찰되었다 (참고. 도 7). 약물처리 후 >70% 세포자멸사를 가지는 5 세포주들의 RAD51 발현 수준 감소는 RAD51 mRNA 감소는 >4배를 보였다. 역으로, 가장 낮은 % 세포자멸사를 가지는 HH 세포주는 RAD51 예비처리 수준이 가장 낮을 뿐 아니라 처리에 대한 감소가 가장 적었다. 따라서, 처리 후 종양에서 RAD51 초기 수준뿐 아니라 배(fold) 감소 양자는, 3-((디메틸아미노) 메틸)-N-(2-(4-(히드록시카르바모일)페녹시)에틸)벤조푸란-2-카르복사미드 활성에 대한 예측이 될 수 있고, 및 일부 양태에서, 3-((디메틸아미노)메틸)-N-(2-(4-(히드록시카르바모일)페녹시)에틸)벤조푸란-2-카르복사미드에 가장 잘 반응할 수 있는 환자를 확인하기 위한 임상적 연구에서의 생체표지로 사용될 수 있다.

실험예 17: RAD51 발현 생체표지 및 세포자멸사와의 상관

3-((디메틸아미노)메틸)-N-(2-(4-(히드록시카르바모일)페녹시)에틸)벤조푸란-2-카르복사미드 유도 RAD51 하향조절 및 % 세포자멸사와의 상관이 다른 방법으로 측정되었다. 도 8A는 웨스턴 블롯에 의한 RAD51 발현 수준 베이스라인을 보인다. RAD51 단백질 감소는 3-((디메틸아미노)메틸)-N-(2-(4-(히드록시카르바모일)페녹시)에틸)벤조푸란-2-카르복사미드로 처리된 세포에서 측정되었다 (도 8B). 3-((디메틸아미노)메틸)-N-(2-(4-(히드록시카르바모일)페녹시)에틸)벤조푸란-2-카르복사미드로 처리된 후 RAD51 단백질 및 mRNA 감소 및 % 세포자멸사와의 상관성이 결정되었다 (참고. 도 8C). 또한, 도 8D에서 상관플롯으로 보이는 바와 같이 mRNA 발현 및 % 세포자멸사와의 상관이 발견되었다.

실험예 18: HDAC 억제제 및 독소루비신 처리

3-((디메틸아미노)메틸)-N-(2-(4-(히드록시카르바모일)페녹시)에틸)벤조푸란-2-카르복사미드 및 독소루비신이 동시에 투여된 배합물은 비호지킨 세포주, DHL-4 및 DLCL2에서 시너지 효과를 보였으나, HH 세포주에서는 보완적 이하이며, RAD51 수준은 낮았고 3-((디메틸아미노)메틸)-N-(2-(4-(히드록시카르바모일)페녹시)에틸)벤조푸란-2-카르복사미드에 의해 감소되지 않았다.

명세서, 청구범위 및 동반 도면들을 통하여, 여러 실시예들이 기재되었다. 그러나, 일부 양태에서, 본 기재의 사상 및 범위를 벗어남이 없이 여러 변형이 가능하다고 이해되어야 한다. 따라서, 기타 예들은 하기 청구범위에 속하는 것이다.

Claims

(a) DNA의 비상동 말단 접합(non-homologous end joining) 결손과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 가지는 환자에게 RAD51 활성 억제, RAD51 병소(foci) 형성 방해, 또는 DNA의 상동 재조합을 위한 기능적 회복 복합체 조립(assembly of a functional repair complex)을 방해하는 최소한 하나의 제제의 치료학적 유효량의 투여 단계; 및

(b) 환자에게 세포 DNA를 손상시킬 수 있는 치료를 적용하는 단계를 포함하는, DNA의 비상동 말단 접합 결손과 관련된 질환, 장애 또는 병태 치료 방법.
제1항에 있어서, RAD51 활성 억제, RAD51 병소 형성 방해, 또는 DNA의 상동 재조합을 위한 기능적 회복 복합체 조립을 방해하는 최소한 하나의 제제는 치료학적으로 유효한 히스톤 디아세틸라제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체인, DNA의 비상동 말단 접합 결손과 관련된 질환, 장애 또는 병태 치료 방법.
제1항에 있어서, DNA의 비상동 말단 접합 결손은 Ku70, Ku80, Ku86, Ku, PRKDC, LIG4, XRCC4, DCLRElC 및 XLF로 이루어진 군에서 선택되는 유전자 결손인, DNA의 비상동 말단 접합 결손과 관련된 질환, 장애 또는 병태 치료 방법.
제1항에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는, 유방암, 결장암, 결장직장암, 비 소세포 폐암, 소세포 폐암, 간암, 난소암, 전립선암, 자궁경부암, 방광암, 위암종, 위장관기질종양, 췌장암, 생식세포종양, 비만세포종양, 신경세포종, 비만세포증, 고환암, 교아세포종, 성상세포종, 림프종, 흑색종, 골수종, 급성골수성백혈병(AML), 급성림프구성백혈병(ALL), 골수형성이상증후군, 만성골수성백혈병, 버킷 림프종, 만성골수성백혈병 및 B-세포 림프종에서 선택되는 암인, DNA의 비상동 말단 접합 결손과 관련된 질환, 장애 또는 병태 치료 방법.
제1항에 있어서, 세포 DNA를 손상시킬 수 있는 치료는 RAD51 발현 수준이 소정 범위에 있을 때 적용되는, DNA의 비상동 말단 접합 결손과 관련된 질환, 장애 또는 병태 치료 방법.
제2항에 있어서, 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제의 치료학적 유효량은 약 0.2 mg 내지 약 2000 mg인, DNA의 비상동 말단 접합 결손과 관련된 질환, 장애 또는 병태 치료 방법.
제2항에 있어서, 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제는 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 및 각각의 입체이성질체, 각각의 기하이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적 허용가능한 염인, DNA의 비상동 말단 접합 결손과 관련된 질환, 장애 또는 병태 치료 방법:

화학식 (I)

여기서, R¹은 수소 또는 알킬이고;

X는 -O-, -NR²- 또는 -S(O)_n-이며, 여기서 n은 0 내지 2이고, R²는 수소 또는 알킬이고;

Y는 시클로알킬로 치환되거나 비치환된 알킬렌, 치환되거나 비치환된 페닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 치환되거나 비치환된 페닐알킬티오, 치환되거나 비치환된 페닐알킬술포닐, 히드록시 또는 치환되거나 비치환된 페녹시이며;

Ar¹은 페닐렌 또는 헤테로아릴렌이고, 여기서 상기 Ar¹은 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시 또는 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 임의로 치환되며;

R³은 수소, 알킬, 히드록시알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐이고;

Ar²는 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이다.
제5항에 있어서, RAD51 발현 수준 소정 범위는 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제 투여 전의 RAD51 발현 수준과 비교하여 약 70% 이하인, DNA의 비상동 말단 접합 결손과 관련된 질환, 장애 또는 병태 치료 방법.
제1항에 있어서, 세포 DNA를 손상시킬 수 있는 치료는 방사선치료 또는 최소한 하나의 항암제, 항암요법의 공지 배합물(combination scheme) 또는 이의 임의 조합물의 약학적 유효량 투여를 포함하는, DNA의 비상동 말단 접합 결손과 관련된 질환, 장애 또는 병태 치료 방법.
제9항에 있어서, 세포 DNA를 손상시킬 수 있는 치료는 방사선치료인, DNA의 비상동 말단 접합 결손과 관련된 질환, 장애 또는 병태 치료 방법.
제9항에 있어서, 항암제는 세포독성/세포증식억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 전이효소 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 질소 머스터드, 니트로소우레아, 혈관형성억제제, 세포증식 및 생존 신호전달 경로 억제제, 세포자멸사 유도 제제, 세포 주기 점검점 간섭 제제, 비포스포네이트 또는 이의 조합인, DNA의 비상동 말단 접합 결손과 관련된 질환, 장애 또는 병태 치료 방법.
(a) 암 환자에게 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체의 치료학적 유효량을 투여하는 단계; 및

(b) 소정 생체표지 발현 수준이 소정 범위 내에 있을 때 최소한 하나의 다른 항암 치료를 적용하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법.
제12항에 있어서, 암은, 유방암, 결장암, 결장직장암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 간암, 난소암, 전립선암, 자궁경부암, 방광암, 위암종, 위장관기질종양, 췌장암, 생식세포종양, 비만세포종양, 신경세포종, 비만세포증, 고환암, 교아세포종, 성상세포종, 림프종, 흑색종, 골수종, 급성골수성백혈병(AML), 급성림프구성백혈병(ALL), 골수형성이상증후군 및 만성골수성백혈병으로 이루어진 군에서 선택되는, 암 치료 방법.
제12항에 있어서, 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제는 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 및 각각의 입체이성질체, 각각의 기하이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적 허용가능한 염인, 암 치료 방법:

화학식 (I)

여기서, R¹은 수소 또는 알킬이고;

X는 -O-, -NR²- 또는 -S(O)_n-이며, 여기서 n은 0 내지 2이고, R²는 수소 또는 알킬이고;

Y는 시클로알킬로 치환되거나 비치환된 알킬렌, 치환되거나 비치환된 페닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 치환되거나 비치환된 페닐알킬티오, 치환되거나 비치환된 페닐알킬술포닐, 히드록시 또는 치환되거나 비치환된 페녹시이며;

Ar¹은 페닐렌 또는 헤테로아릴렌이고, 여기서 상기 Ar¹은 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시 또는 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 임의로 치환되며;

R³은 수소, 알킬, 히드록시알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐이고;

Ar²는 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이다.
제12항에 있어서, 소정의 생체표지는 RAD51인, 암 치료 방법.
제20항에 있어서, 소정의 생체표지는 RAD51 병소 방해부인, 암 치료 방법.
제15항에 있어서, 생체표지 발현 수준 소정 범위는 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제 투여 전의 생체표지 발현 수준과 비교하여 약 70% 이하인, 암 치료 방법.
제12항에 있어서, 최소한 하나의 다른 항암 치료는 방사선치료, 수술, 유전자치료, siRNA 또는 RNAi 치료, 약학적 유효량의 최소한 하나의 항암제 투여, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는, 암 치료 방법.
(a) DNA의 비상동 말단 접합 결손과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 가지는 환자에게 BRCA1 활성 억제, BRCA1 및 RAD51 상호작용 방해, 또는 BRCA1이 관여되는 상동 재조합을 위한 기능적 회복 복합체 조립을 방해하는 최소한 하나의 제제의 치료학적 유효량의 투여 단계; 및

(b) 환자에게 세포 DNA를 손상시킬 수 있는 치료를 적용하는 단계를 포함하는, DNA의 비상동 말단 접합 결손과 관련된 질환, 장애 또는 병태 치료 방법.
(a) 개체에게 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제 또는 이의 약학적 허용가능한 유도체의 치료학적 유효량을 투여하는 단계;

(b) 개체의 최소한 하나의 세포에서 소정 생체표지 발현 수준 변화를 감시(monitoring)하는 단계; 및

(c) 생체표지 발현 수준이 소정 범위 내에 있을 때 최소한 하나의 다른 치료학적 치료를 적용하는 단계를 포함하는, 히스톤 디아세틸라제 억제제 사용 방법.
(a) RAD51 과다발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 가지는 환자에게 RAD51 활성 억제, RAD51 병소 형성 방해, 또는 DNA의 상동 재조합을 위한 기능적 회복 복합체 조립을 방해하는 최소한 하나의 제제의 치료학적 유효량의 투여 단계; 및

(b) 환자에게 세포 DNA를 손상시킬 수 있는 치료를 적용하는 단계를 포함하는, RAD51이 과다발현되는 질환, 장애 또는 병태 치료 방법.
(a) RAD51 활성 억제, RAD51 병소 형성 방해, 또는 DNA의 상동 재조합을 위한 기능적 회복 복합체 조립을 방해하는 최소한 하나의 제제의 치료학적 유효량의 제1방출을 위한 제1코팅; 및

(b) 최소한 하나의 다른 치료제의 제2방출을 위한 제2코팅을 포함하는, 약학적 조성물.
제22항에 있어서, RAD51 활성을 억제하는 제제는 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체인, 약학적 조성물.
제23항에 있어서, 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제는 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 및 각각의 입체이성질체, 각각의 기하이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적 허용가능한 염인, 약학적 조성물:

화학식 (I)

여기서, R¹은 수소 또는 알킬이고;

X는 -O-, -NR²- 또는 -S(O)_n-이며, 여기서 n은 0 내지 2이고, R²는 수소 또는 알킬이고;

Y는 시클로알킬로 치환되거나 비치환된 알킬렌, 치환되거나 비치환된 페닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 치환되거나 비치환된 페닐알킬티오, 치환되거나 비치환된 페닐알킬술포닐, 히드록시 또는 치환되거나 비치환된 페녹시이며;

Ar¹은 페닐렌 또는 헤테로아릴렌이고, 여기서 상기 Ar¹은 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시 또는 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 임의로 치환되며;

R³은 수소, 알킬, 히드록시알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐이고;

Ar²는 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이다.
(a) 환자의 최소한 하나의 암세포에서 RAD51 mRNA 발현 수준 또는 RAD51 단백질 수준을 결정하는 단계; 및

(b) 만일 생물학적 시료의 RAD51 mRNA 발현 수준 또는 RAD51 단백질 수준이 소정의 RAD51 mRNA 발현 수준 또는 RAD51 단백질 수준보다 높으면, 최소한 하나의 히스톤 디아세틸라제 억제제가 치료에 유효하다고 표시하는 단계를 포함하는, 암 치료가 요망되는 환자를 위한 암 치료 선별 방법.