KR20080110834A - 테트라히드로피리도티에노피리미딘 화합물 및 이들의 사용 방법 - Google Patents

테트라히드로피리도티에노피리미딘 화합물 및 이들의 사용 방법 Download PDF

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KR20080110834A
KR20080110834A KR1020087025480A KR20087025480A KR20080110834A KR 20080110834 A KR20080110834 A KR 20080110834A KR 1020087025480 A KR1020087025480 A KR 1020087025480A KR 20087025480 A KR20087025480 A KR 20087025480A KR 20080110834 A KR20080110834 A KR 20080110834A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이를 함유하는 제약 조성물, 상기 화합물 및 제약 조성물을 제조하는 방법, 및 장애, 특히 암을 치료하거나 예방하기 위한 상기 화합물 및 제약 조성물을 이용하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008072396098-PCT00221
식 중, 변수들은 본 명세서에 개시된 바와 같다.
테트라히드로피리도티에노피리미딘, 세포 증식성 장애

Description

테트라히드로피리도티에노피리미딘 화합물 및 이들의 사용 방법 {TETRAHYDROPYRIDOTHIENOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF}
본 출원은 미국 특허 가출원 제60/784,146호 (2006년 3월 20일 출원됨)를 우선권으로 주장하며, 그 내용을 본원에 참고로 포함한다.
본 발명은 신규 화합물, 그의 제조 방법, 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 질환, 특히 암의 치료 방법, 및 장애, 특히 암의 치료 또는 예방용 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
암은 조직의 비정상적 성장으로부터 기인한 질환이다. 특정 암들은 국소 조직에 침범하고, 또한 멀리 떨어진 장기에도 전이될 가능성이 있다. 이러한 질환은 매우 다양한 장기, 조직 및 세포 유형에서 발달할 수 있다. 따라서, 용어 "암"은 수많은 다양한 질환들의 집합체를 나타낸다.
2002년에 전세계적으로 440만명이 넘는 사람들이 유방, 결장, 난소, 폐 또는 전립선 암으로 진단되었고, 250만명이 넘는 사람들이 이들 파괴적인 질환으로 사망했다 (글로보칸(Globocan) 2002년 보고서). 미국에서만, 2005년에 125만건이 넘는 신규 케이스 및 50만건이 넘는 암으로 인한 사망이 예상된다. 이들 신규 케이스의 대부분은 결장암 (약 100,000), 폐암 (약 170,000), 유방암 (약 210,000) 및 전립선암 (약 230,000)일 것이다. 암의 발병률 및 유병률 모두 1.4％의 평균 성장률을 나타내면서 향후 10년에 걸쳐 대략 15％ 증가할 것으로 예측된다 (아메리칸 캔서 소사이어티(American Cancer Society), 캔서 팩츠 앤 피규어스(Cancer Facts and Figures) 2005).
암 치료는 2가지 주요 유형, 즉, 치유적 또는 완화적 치료가 있다. 암에 대한 주요 치유적 요법은 수술 및 방사선 요법이다. 이들 선택은 일반적으로 암이 초기 국소화 단계에서 발견되었을 경우에만 성공적이다. 일단 질환이 국소 진행성 암 또는 전이성 암으로 진행되면, 상기 요법은 덜 효과적이 되고, 요법의 목표는 징후의 완화 및 삶의 질을 좋게 유지하는 것을 지향하게 된다. 치료 방식들 중에 가장 유력한 치료 프로토콜은 수술, 방사선 요법 및/또는 화학요법의 조합을 포함한다.
세포독성 약물 (세포감소제로도 공지됨)은 치유적 치료로서, 또는 삶의 연장 또는 징후의 완화를 목적으로 암의 치료에 사용되었다. 세포독성제는 신-보조 치료 (종양을 축소시키는 것을 목적으로 하는 초기 화합요법, 이로써 국소 요법, 예컨대 수술 및 방사선 요법을 보다 효과적으로 만듬) 또는 보조 화학요법 (수술 및/또는 국소 요법과 함께 또는 그 후에 사용됨)으로서 방사선요법 및/또는 수술과 병용될 수 있다. 상이한 약물들의 조합물은 단일 약물보다 종종 보다 효과적인데, 이들은 특정 종양에 대한 반응의 증진, 약물 내성 발달의 감소 및/또는 생존률의 증가의 이점을 제공할 수 있다. 이러한 이유에서, 조합된 세포독성 요법은 수많은 암의 치료에 있어서 매우 일반적인 것이다.
현재 사용되는 세포독성제는 증식을 차단하고 세포사를 유도하는 다양한 메카니즘을 이용한다. 이들은 일반적으로 그들의 작용 메카니즘을 기준으로 하기 군으로 분류될 수 있다: 미세관의 중합 또는 해중합을 간섭하는 미세관 조절제 (예를 들어, 도세탁셀, 파클리탁셀, 빈블라스틴, 비노렐빈); 뉴클레오시드 유사체를 비롯한 항대사물질, 및 핵심 세포 대사 경로의 여타 억제제 (예를 들어, 카페시타빈, 젬시타빈, 메토트렉세이트); DNA와 직접 상호작용하는 제제 (예를 들어, 카르보플라틴, 시클로포스파미드); DNA 폴리머라제 및 토포이소머라제 II를 간섭하는 안트라시클린 DNA 인터칼레이터(interchalator) (예를 들어, 독소루비신, 에피루비신); 및 토포이소머라제 II 및 I 효소 활성의 비-안트라시클린 억제제 (예를 들어, 토포테칸, 이리노테칸 및 에토포시드). 상이한 세포독성 약물이 상이한 작용 메카니즘을 통해 작용하기는 하나, 일반적으로 이들 각각은 적어도 종양의 일시적 감소를 유도한다.
세포독성제는 암과 싸우는데 사용하기 위한 무기로서 종양학자들의 중요한 수단임을 나타내오고 있다. 후기 2상 및 3상 임상 시험이 현재 진행중인 약물의 대부분은 공지된 작용 메카니즘에 집중하고 있고 (튜불린 결합제, 항대사물질, DNA 프로세싱), 공지된 약물군에서의 점진적 개선에 집중하고 있다 (예를 들어, 탁산 또는 캄프로테신). 신규 메카니즘에 기반한 소수의 세포독성 약물이 최근에 출현하였다. 이들 세포독성제의 작용 방식은 DNA 변형에 관여하는 효소 (예를 들어, 히스톤 데아세틸라제(HDAC))의 억제, 미세관 이동 및 세포 주기 진행에 관여하는 단백질 (예를 들어, 키네신, 오로라 키나제)의 억제, 및 아팝토시스 경로의 신규 유도제 (예를 들어, bcl-2 억제제)를 포함한다.
세포독성제가 진행성 충실성 종양을 갖는 환자를 치료하기 위한 접근법의 중심에 있기는 하지만, 그들의 제한적 효능 및 좁은 치료 지수(indices)는 상당한 부작용을 초래한다. 더욱이, 암에 대한 기본 연구는 종양 진행에 중심이 되는 특정 메카니즘에 기반한 보다 덜 독성인 요법의 연구를 이끌어 왔다. 그러한 연구들은 암 환자들의 삶의 질 개선을 수반한 효과적인 요법을 유도할 수 있다. 따라서, 새로운 부류의 치료제가 출현하였고, 이를 세포증식억제제로 칭한다. 세포증식억제제는 종양 안정화에 대한 그들의 작용을 관리하고, 일반적으로 더 제한적이고 덜 악화시키는 부작용 프로파일과 관련되어 있다. 이들의 개발은 암 진행과 연관된 특정 유전자 변화의 동정, 및 암에서 활성화된 단백질, 예컨대 티로신 키나제 및 세린/트레오닌 키나제의 이해로부터 기인하여 왔다.
종양 세포 표적의 직접 억제 이외에도, 세포증식억제 약물은 종양 맥관형성의 과정을 차단하도록 개발되고 있다. 이 과정은 존재하는 혈관 및 새로운 혈관을 종양에 공급하여 영양 상태를 지속적으로 유지하게 하고, 따라서 종양 성장의 촉진을 돕는다. 혈관 내피세포 성장 인자 수용체 2 (VEGFR2), 섬유모세포 성장 인자 1 (FGFR1) 및 Tie2를 비롯한 핵심 티로신 키나제 수용체가 맥관형성을 조절한다는 것이 밝혀졌고, 매우 매력적인 약물 표적으로 떠올랐다.
다양한 분자 표적에 관한 여러 새로운 약물들이 지난 5년에 걸쳐 암의 치료에 승인되었다. 이마티닙은 Abl 티로신 키나제의 억제제이고, 만성 골수성 백혈병 (CML)의 치료에 승인된 첫번째 소분자 티로신 키나제 억제제이다. 위장관 기질 종양 (GIST)에서 활성화된 수용체 티로신 키나제인 c-KIT에 대한 이마티닙의 추가적 활성에 기반하여, 진행성 GIST의 치료에 연이어 승인되었다. EGFR의 소분자 억제제인 엘로티닙(Erlotinib)은 2004년 후반기에 비-소세포 폐 암종 (NSCLC)의 치료에 승인되었다. c-Raf 및 VEGFR2를 비롯한 다중 키나제의 억제제인 소라페닙은 2005년 12월에 진행성 신장 세포 암종 (RCC)의 치료에 승인되었다. 최근인 2006년 1월에, 다중-키나제 억제제인 수니티닙은 난치성- 또는 저항성-GIST, 및 진행성 RCC의 치료에 승인되었다. 이들 소분자 억제제는 표적화된 접근법이 다양한 유형의 암의 치료에 성공적이라는 것을 증명하였다.
<본 발명의 개요>
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112008072396098-PCT00001
식 중,
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0 또는 1이고;
R1은 H, (C1-C4)알킬 또는 할로를 나타내고;
R2는 H, -CN, 할로, (C1-C4)알킬, -O(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐 및 (C2-C4)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, 할로, -CN, (C1-C4)알킬, 에티닐, 프로파르길 및 *-O(CH2)pAr (여기서, p는 0, 1 또는 2이고, Ar은 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 티오페닐 또는 피라지닐을 나타내고, 여기서 Ar은 (C1-C4)알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 임의로 함유함)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 융합된 5 또는 6원의 포화되거나 포화되지 않은 카르보사이클을 형성하거나, 또는 R2 및 R3 기가 함께 화학식
Figure 112008072396098-PCT00002
(여기서, Ar' 및 Ar"는 각각 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 티에닐 또는 피라지닐을 나타내고, 여기서 Ar' 및 Ar"는 각각 (C1-C4)알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 임의로 함유함)를 나타내는 융합된 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
R4는 H, -CN, (C1-C4)알킬, -O(C1-C4)알킬, 할로, (C2-C4)알케닐 및 (C2-C4)알 키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 H 또는 할로를 나타내고;
n이 0인 경우, R7은 H이고;
n이 1, 2 또는 3인 경우, R7은
H;
히드록실;
-NR12R13 (여기서, R12는 H, 또는 1 또는 2개의 히드록실 또는 모노- 또는 디-((C1-C4)알킬)아미노 기를 임의로 함유하는 (C1-C6)알킬을 나타내고; R13은 H, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬 (상기 알킬 및 시클로알킬 기는 1 또는 2개의 히드록실 또는 모노- 또는 디-((C1-C4)알킬)아미노 기를 임의로 함유함)을 나타냄);
Figure 112008072396098-PCT00003
(여기서, R14는 히드록실, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 또는 모노- 또는 디-((C1-C4)알킬)아미노이고, 상기 각 알킬 치환체는 히드록실 치환체를 임의로 함유함);
Figure 112008072396098-PCT00004
(1 또는 2개의 히드록실, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 또는 모노- 또는 디-((C1-C4)알킬)아미노 치환체를 임의로 함유하고, 상기 각 알킬 치환체는 히드록실 치환체를 임의로 함유하며, 여기서 r은 0, 1 또는 2임);
Figure 112008072396098-PCT00005
(1 또는 2개의 (C1-C4)알킬 치환체를 임의로 함유하고, 상기 각 알킬 치환체는 히드록실 치환체를 임의로 함유하며, 여기서 X는 O, S(O)s 또는 NR15를 나타내고, s는 0, 1 또는 2이고, R15는 (C1-C4)알킬을 나타냄);
Figure 112008072396098-PCT00006
;
Figure 112008072396098-PCT00007
;
Figure 112008072396098-PCT00008
을 나타내거나; 또는
n이 2인 경우, R7 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자 및 개재 탄소 원자와 함께 결합하여 R16이 (C1-C4)알킬을 나타내는
Figure 112008072396098-PCT00009
구조의 고리를 형성할 수 있고;
R8은 할로, 히드록실 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
R9는 H 또는 -CH2-Y를 나타내고, 여기서, Y는 모노- 또는 디-((C1-C4)알킬)아미노, 또는
Figure 112008072396098-PCT00010
이고;
R10은 H를 나타내거나; 또는
R9 및 R10은 함께 결합을 형성하여 아세틸렌 결합을 생성할 수 있다.
특정 실시양태에서, m은 0이다. 특정 실시양태에서, n은 1이다. 특정 실시양태에서, q는 0이다.
특정 실시양태에서, R1은 수소 또는 플루오로이고; R2는 H, -CN, 할로, (C1-C4)알킬 및 (C2-C4)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 H, 할로 및 *-O(CH2)pAr (여기서, Ar은 페닐, 피리딜 또는 피라지닐이고, 여기서 Ar은 1 또는 2개의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 0 또는 1임)로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 H, -CN 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 수소이고; R7은 -NR12R13 (여기서, R12는 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고, R13은 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타냄)이다.
특정 실시양태에서, R1은 H이고; R2는 H, 할로 및 에티닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 H, 할로, -CN, 메틸 및 *-O(CH2)pAr (여기서, Ar은 페닐, 피리딜 또는 피라지닐이고, 여기서 Ar은 0, 1 또는 2개의 할로겐으로 또한 치환될 수 있고, 여기서 p는 0 또는 1임)로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 H, 할로 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 수소이고; R7은 모노- 또는 디-((C1-C4)알킬)아미노 기이다. 특정 실시양태에서, R2는 에티닐이고; R3은 H, 할로 및 *-O(CH2)pAr (여기서, Ar은 페닐, 피리딜 또는 피라지닐이고, 여기서 Ar은 0, 1 또는 2개의 할로겐으로 또한 치환될 수 있고, 여기서 p는 0 또는 1임)로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 수소이다.
특정 실시양태에서, R2는 할로이고; R3은 H, 할로 및 *-O(CH2)pAr (여기서, Ar은 페닐, 피리딜 또는 피라지닐이고, 여기서 Ar은 0, 1 또는 2개의 할로겐으로 또한 치환될 수 있고, 여기서 p는 0 또는 1임)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R3은 할로이다.
다른 측면에서, 본 발명은 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-7-[(2E)-4-(디에틸아미노)부트-2-에노일]-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-7-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-[(2E)-4-(디에틸아미노)부트-2-에노일]-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; 7-[(2E)-4-(디에틸아 미노)부트-2-에노일]-N-(3-에티닐페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; 7-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-N-(3-에티닐페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-{(2E)-4-[이소프로필(메틸)아미노]부트-2-에노일}-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-{(2E)-4-[에틸(이소프로필)아미노]부트-2-에노일}-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; N-(3,4-디클로로페닐)-7-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; 및 N-(3,4-디클로로페닐)-7-{(2E)-4-[이소프로필(메틸)아미노]부트-2-에노일}-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 조건 하에
(i) 하기 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 10의 화합물과 반응시키거나, 또는
Figure 112008072396098-PCT00011
(식 중, R1 내지 R5, R8, m 및 q는 상기 나타낸 의미를 가짐)
Figure 112008072396098-PCT00012
(식 중, R7, R9, R10 및 n은 상기 나타낸 의미를 갖고, X는 히드록시, 클로로 또는 브로모임)
(ii) 하기 화학식 9의 화합물을 화학식 R7-H의 화합물 (여기서, R7은 상기 나타낸 의미를 가짐)과 반응시키거나, 또는
Figure 112008072396098-PCT00013
(식 중, R1 내지 R5, R8 내지 R10, m, n 및 q는 상기 나타낸 의미를 갖고, LG는 이탈기임)
(iii) 하기 화학식 14의 화합물을 하기 화학식 15의 화합물과 반응시키는 단계
Figure 112008072396098-PCT00014
(식 중, R7 내지 R10, m 및 n은 상기 나타낸 의미를 갖고, LG는 이탈기임)
Figure 112008072396098-PCT00015
(식 중, R1 내지 R5, n 및 q는 상기 나타낸 의미를 갖고, LG는 이탈기임)
를 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 정맥내 투여에 적합한 형태로 제공된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 제약 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 하나 이상의 상기 정의된 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 합하고, 생성된 조합물을 적합한 투여 형태로 만드는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 세포 증식성 장애의 치료 또는 예방용 제약 조성물을 제조하기 위한 상기 정의된 화합물의 용도를 제공한다. 특정 실시양태에서, 세포 증식성 장애는 암이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 7의 화합물을 제공한다.
<화학식 7>
Figure 112008072396098-PCT00016
식 중,
m은 0, 1 또는 2이고;
q는 0 또는 1이고;
R1은 H, (C1-C4)알킬 또는 할로를 나타내고;
R2는 H, -CN, 할로, (C1-C4)알킬, -O(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐 및 (C2-C4)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, 할로, -CN, (C1-C4)알킬, 에티닐, 프로파르길 및 *-O(CH2)pAr (여기서, p는 0, 1 또는 2이고, Ar은 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 티오페닐 또는 피라지닐을 나타내고, 여기서 Ar은 (C1-C4)알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 임으로 함유함)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 융합된 5 또는 6원의 포화되거나 포화되지 않은 카르보사이클을 형성하거나, 또는 R2 및 R3 기가 함께 화학식
Figure 112008072396098-PCT00017
(여기서, Ar' 및 Ar"는 각각 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 티에닐 또는 피라지닐을 나타내고, 여기서 Ar' 및 Ar"는 각각 (C1-C4)알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 임의로 함유함)를 나타내는 융합된 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
R4는 H, -CN, (C1-C4)알킬, -O(C1-C4)알킬, 할로, (C2-C4)알케닐 및 (C2-C4)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 H 또는 할로를 나타내고;
R8은 할로, 히드록실 또는 (C1-C4)알킬을 나타낸다.
또 다른 추가의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 9의 화합물을 제공한다.
<화학식 9>
Figure 112008072396098-PCT00018
식 중,
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0 또는 1이고;
R1은 H, (C1-C4)알킬 또는 할로를 나타내고;
R2는 H, -CN, 할로, (C1-C4)알킬, -O(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐 및 (C2-C4)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, 할로, -CN, (C1-C4)알킬, 에티닐, 프로파르길 및 *-O(CH2)pAr (여기서, p는 0, 1 또는 2이고, Ar은 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 티오페닐 또는 피라지닐을 나타내고, 여기서 Ar은 (C1-C4)알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 임의로 함유함)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 융합된 5 또는 6원의 포화되거나 포화되지 않은 카르보사이클을 형성하거나, 또는 R2 및 R3 기가 함께 화학식
Figure 112008072396098-PCT00019
(여기서, Ar' 및 Ar"는 각각 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 티에닐 또는 피라지닐을 나타내고, 여기서 Ar' 및 Ar"는 각각 (C1-C4)알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 임의로 함유함)를 나타내는 융합된 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
R4는 H, -CN, (C1-C4)알킬, -O(C1-C4)알킬, 할로, (C2-C4)알케닐 및 (C2-C4)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 H 또는 할로를 나타내고;
R8은 할로, 히드록실 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
R9는 H 또는 -CH2-Y를 나타내고, 여기서, Y는 모노- 또는 디-((C1-C4)알킬)아미노, 또는
Figure 112008072396098-PCT00020
이고;
R10은 H를 나타내거나; 또는
R9 및 R10은 함께 결합을 형성하여 아세틸렌 결합을 생성할 수 있고;
LG는 이탈기이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 14의 화합물을 제공한다.
<화학식 14>
Figure 112008072396098-PCT00021
식 중,
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고; q는 0 또는 1이고;
n이 0인 경우, R7은 H이고;
n이 1, 2 또는 3인 경우, R7은
H;
히드록실;
-NR12R13 (여기서, R12는 H, 또는 1 또는 2개의 히드록실 또는 모노- 또는 디-((C1-C4)알킬)아미노 기를 임의로 함유하는 (C1-C6)알킬을 나타내고; R13은 H, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬 (상기 알킬 및 시클로알킬 기는 1 또는 2개의 히드록실 또는 모노- 또는 디-((C1-C4)알킬)아미노 기를 임의로 함유함)을 나타냄);
Figure 112008072396098-PCT00022
(여기서, R14는 히드록실, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 또는 모노- 또는 디-((C1-C4)알킬)아미노이고, 상기 각 알킬 치환체는 히드록실 치환체를 임의로 함유함);
Figure 112008072396098-PCT00023
(1 또는 2개의 히드록실, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 또는 모노- 또는 디-((C1-C4)알킬)아미노 치환체를 임의로 함유하고, 상기 각 알킬 치환체는 히드록실 치환체를 임의로 함유하며, 여기서 r은 0, 1 또는 2임);
Figure 112008072396098-PCT00024
(1 또는 2개의 (C1-C4)알킬 치환체를 임의로 함유하고, 상기 각 알 킬 치환체는 히드록실 치환체를 임의로 함유하며, 여기서 X는 O, S(O)s 또는 NR15를 나타내고, s는 0, 1 또는 2이고, R15는 (C1-C4)알킬을 나타냄);
Figure 112008072396098-PCT00025
;
Figure 112008072396098-PCT00026
;
Figure 112008072396098-PCT00027
을 나타내거나; 또는
n이 2인 경우, R7 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자 및 개재 탄소 원자와 함께 결합하여 R16이 (C1-C4)알킬을 나타내는
Figure 112008072396098-PCT00028
구조의 고리를 형성할 수 있고;
R8은 할로, 히드록실 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
R9는 H 또는 -CH2-Y를 나타내고, 여기서, Y는 모노- 또는 디-((C1-C4)알킬)아미노, 또는
Figure 112008072396098-PCT00029
이고;
R10은 H를 나타내거나; 또는
R9 및 R10은 함께 결합을 형성하여 아세틸렌 결합을 생성할 수 있고;
LG는 이탈기이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 세포 증식성 장애의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에 있어서 세포 증식성 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 세포 증식성 장애는 암이다.
달리 나타내지 않는다면, 하기 정의는 본 명세서 및 특허청구범위 전반에 걸쳐 사용된 기술적 표현들에 적용된다:
본 발명의 목적을 위해, 염은 본 발명에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염이 바람직하다. 예를 들어, 문헌 [S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]를 참조한다.
제약상 허용되는 염에는 무기산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염이 있다.
제약상 허용되는 염에는 또한 통상적인 염기의 염, 예를 들어 바람직하게는 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘 염), 및 암모니아 또는 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 유기 아민, 예컨대 예시적이고 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 디히드로아비에틸아민, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 메틸피페리딘으로부터 유래된 암모늄 염이 있다.
알킬은 일반적으로 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타내고, 예시적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 나타낸다.
알킬아미노는 1 또는 2개의 (독립적으로 선택된) 알킬 치환체를 갖는 알킬아미노 라디칼을 나타내고, 예시적으로 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, tert-부틸아미노, n-펜틸아미노, n-헥실아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-메틸-N-n-프로필아미노, N-이소프로필-N-n-프로필아미노, N-t-부틸-N-메틸아미노, N-에틸-N-n-펜틸아미노 및 N-n-헥실-N-메틸아미노를 나타낸다. 용어 "모노- 또는 디-((C1-C4)알킬)아미노"는 1 또는 2개의 (독립적으로 선택된) C1-C4알킬 치환체를 갖는 알킬아미노 라디칼을 나타낸다.
할로는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
결합 옆에 붙은 별표 *는 분자의 부착 지점을 나타낸다.
용어 "세포 증식성 장애"는 바람직하지 않거나 또는 제어되지 않는 세포 증식을 수반하는 장애를 포함한다. 화합물은 세포 증식 및/또는 세포 분열을 억제하고, 차단하고, 감소시키고, 저하시키는 등에, 및/또는 아팝토시스를 생성하는데 이용될 수 있다. 이 방법에는 장애를 치료하는데 유효한 소정량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 다형체, 대사물질, 수화물, 용매화물 또는 에스테르 등을 상기 장애의 치료가 필요한 인간을 비롯한 포유동물과 같은 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 세포 증식성 또는 과다증식성 장애에는, 예를 들어 건선, 켈로이드, 및 피부에 영향을 미치는 여타 과다형성증, 양성 전립선 과다형성증 (BPH), 충실성 종양, 예컨대 유방, 기도, 뇌, 생식 기관, 소화관, 요로, 눈, 간, 피부, 두경부, 갑상선, 부갑상선 암 및 그들의 원격 전이가 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 장애에는 또한 림프종, 육종 및 백혈병이 있다.
유방암의 예로는 침윤성 관상 암종, 침윤성 소엽상 암종, 동일계내 관상 암종 및 동일계내 소엽상 암종이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
기도암의 예로는 소세포 및 비-소세포 폐 암종, 및 기관지 선종 및 흉막폐 모세포종이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
뇌암의 예로는 뇌간 및 하이포프탈믹(hypophtalmic) 신경교종, 소뇌 및 대뇌 별아교세포종, 수모세포종, 뇌실막세포종, 및 신경외배엽 및 송과체 종양이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
남성 생식 기관 종양에는 전립선 및 고환 암이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 여성 생식 기관 종양에는 자궁내막, 자궁경부, 난소, 질 및 외음부 암, 및 자궁 육종이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
소화관 종양에는 항문, 결장, 직장결장, 식도, 담낭, 위, 췌장, 직장, 소장 및 침샘 암이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
요로 종양에는 방광, 음경, 신장, 신우, 요관, 요도 및 인간 유두상 신장 암이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
눈암에는 안내 흑색종 및 망막모세포종이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
간암의 예로는 간세포 암종 (섬유층판 변이체를 수반하거나 수반하지 않는 간세포 암종), 담관암종 (간내 담관암종), 및 혼합 간세포 담관암종이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
피부암에는 편평 세포 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 메르켈(Merkel) 세포 피부암 및 비-흑색종 피부암이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
두경부암에는 후두, 하인두, 비인두, 구인두 암, 입술 및 구강 암, 및 편평 세포암이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 림프종에는 AIDS-관련 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 버킷(Burkitt) 림프종, 호지킨 질환, 및 중추 신경계 림프종이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
육종에는 연조직 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종 및 횡문근육종이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
백혈병에는 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모세포성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 털세포 백혈병이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 장애들은 인간에 있어서 잘 특성분석되어 있을 뿐만아니라, 포유동물을 비롯한 여타 동물에서 유사한 병인을 갖고 존재하며, 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다.
본원 전반에 걸쳐 언급된 용어 "치료하다" 또는 "치료"는, 예를 들어 질환 또는 장애, 예컨대 암종의 증상과 싸우거나, 증상을 완화시키거나, 감소시키거나, 경감시키거나, 개선하는 등의 목적으로 대상체를 관리하거나 돌보는 것으로 통상적으로 사용된다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 세포 증식성 장애를 앓을 수 있거나 또는 본 발명의 화합물의 투여로부터 달리 이익을 얻을 수 있는 유기체, 예컨대 인간 및 인간이 아닌 동물을 포함한다. 바람직한 인간에는, 본원에 기재된 세포 증식성 장애 또는 관련 상태를 앓거나 또는 앓기 쉬운 인간 환자가 있다. 용어 "인간이 아닌 동물"에는 척추동물, 예를 들어 포유동물, 예를 들어 설치류, 예를 들어 마우스, 및 비-포유동물, 예컨대 인간이 아닌 영장류, 예를 들어 양, 개, 소, 닭, 양서류, 파충류 등이 있다.
본원 전반에 걸쳐, 간결성을 위해, 단수 용어의 사용이 복수 용어에 비해 선호되는 경향이 있으나, 일반적으로 달리 나타내지 않는다면 복수 용어를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "유효량의 제1항의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 질환을 치료하는 방법"이란 표현은 둘 이상의 제1항의 화합물의 투여 뿐만아니라 둘 이상의 질환의 동시 치료도 포함하는 것을 의미한다.
그들의 구조에 따라, 본 발명에 따른 화합물은 입체이성질체 형태 (거울상이성질체 또는 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 및 그들 각각의 혼합물에 관한 것이다. 상기 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물은 공지된 방식으로 입체이성질체적으로 단일 구성성분들로 분리될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 하나 이상의 이중 결합, 또는 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는다. 상기 화합물들은 라세미체, 라세미체 혼합물, 단일 거울상이성질체, 개별 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 및 시스- 또는 트랜스- 또는 E- 또는 Z- 2중 이성질체 형태로 발생할 수 있다. 이들 화합물의 모든 상기 이성질체 형태는 본 발명에 명백하게 포함된다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112008072396098-PCT00030
식 중,
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0 또는 1이고;
R1은 H, (C1-C4)알킬 또는 할로를 나타내고;
R2는 H, -CN, 할로, (C1-C4)알킬, -O(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐 및 (C2-C4)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, 할로, -CN, (C1-C4)알킬, 에티닐, 프로파르길 및 *-O(CH2)pAr (여기서, p는 0, 1 또는 2이고, Ar은 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 티오페닐 또는 피라지닐을 나타내고, 여기서 Ar은 (C1-C4)알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 임의로 함유함)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 융합된 5 또는 6원의 포화되거나 포화되지 않은 카르보사이클을 형성하거나, 또는 R2 및 R3 기가 함께 화학식
Figure 112008072396098-PCT00031
(여기서, Ar' 및 Ar"는 각각 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 티에닐 또는 피라지닐을 나타내고, 여기서 Ar' 및 Ar"는 각각 (C1-C4)알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 임의로 함유함)를 나타내는 융합된 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
R4는 H, -CN, (C1-C4)알킬, -O(C1-C4)알킬, 할로, (C2-C4)알케닐 및 (C2-C4)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 H 또는 할로를 나타내고;
n이 0인 경우, R7은 H이고;
n이 1, 2 또는 3인 경우, R7은
H;
히드록실;
-NR12R13 (여기서, R12는 H, 또는 1 또는 2개의 히드록실 또는 모노- 또는 디-((C1-C4)알킬)아미노 기를 임의로 함유하는 (C1-C6)알킬을 나타내고; R13은 H, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬 (상기 알킬 및 시클로알킬 기는 1 또는 2개의 히드록실 또는 모노- 또는 디-((C1-C4)알킬)아미노 기를 임의로 함유함)을 나타냄);
Figure 112008072396098-PCT00032
(여기서, R14는 히드록실, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 또는 모노- 또는 디-((C1-C4)알킬)아미노이고, 상기 각 알킬 치환체는 히드록실 치환체를 임의로 함유함);
Figure 112008072396098-PCT00033
(1 또는 2개의 히드록실, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 또는 모노- 또는 디-((C1-C4)알킬)아미노 치환체를 임의로 함유하고, 상기 각 알킬 치환체는 히드록실 치환체를 임의로 함유하며, 여기서 r은 0, 1 또는 2임);
Figure 112008072396098-PCT00034
(1 또는 2개의 (C1-C4)알킬 치환체를 임의로 함유하고, 상기 각 알킬 치환체는 히드록실 치환체를 임의로 함유하며, 여기서 X는 O, S(O)s 또는 NR15를 나타내고, s는 0, 1 또는 2이고, R15는 (C1-C4)알킬을 나타냄);
Figure 112008072396098-PCT00035
;
Figure 112008072396098-PCT00036
;
Figure 112008072396098-PCT00037
을 나타내거나; 또는
n이 2인 경우, R7 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자 및 개재 탄소 원자와 함께 결합하여 R16이 (C1-C4)알킬을 나타내는
Figure 112008072396098-PCT00038
구조의 고리를 형성할 수 있고;
R8은 할로, 히드록실 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
R9는 H 또는 -CH2-Y를 나타내고, 여기서, Y는 모노- 또는 디-((C1-C4)알킬)아미노, 또는
Figure 112008072396098-PCT00039
이고;
R10은 H를 나타내거나; 또는
R9 및 R10은 함께 결합을 형성하여 아세틸렌 결합을 생성할 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m은 0이다. 특정 실시양태에서, n은 1이다. 특정 실시양태에서, q는 0이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 수소 또는 플루오로이고; R2는 H, -CN, 할로, (C1-C4)알킬 및 (C2-C4)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 H, 할로 및 *-O(CH2)pAr (여기서, Ar은 페닐, 피리딜 또는 피라지닐이고, 여기서 Ar은 1 또는 2개의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 p는 0 또는 1임)로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 H, -CN 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 수소이고; R7은 -NR12R13 (여기서, R12는 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고, R13은 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타냄)이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 H이고; R2는 H, 할로 및 에티닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 H, 할로, -CN, 메틸 및 *-O(CH2)pAr (여기서, Ar은 페닐, 피리딜 또는 피라지닐이고, 여기서 Ar은 0, 1 또는 2개의 할로겐으로 또한 치환될 수 있고, 여기서 p는 0 또는 1임)로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 H, 할로 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 수소이고; R7은 모노- 또는 디-((C1-C4)알킬)아미노 기이다. 특정 실시양태에서, R2는 에티닐이고; R3은 H, 할로 및 *-O(CH2)pAr (여기서, Ar은 페닐, 피리딜 또는 피라지닐이고, 여기서 Ar은 0, 1 또는 2개의 할로겐으로 또한 치환될 수 있고, 여기서 p는 0 또는 1임)로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 할로이고; R3은 H, 할로 및 *-O(CH2)pAr (여기서, Ar은 페닐, 피리딜 또는 피라지닐이고, 여기서 Ar은 0, 1 또는 2개의 할로겐으로 또한 치환될 수 있고, 여기서 p는 0 또는 1임)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R3은 할로이다.
특정 실시양태에서, R9 및 R10은 함께 아세틸렌 결합을 형성하지 않고, 대신에 R9는 H 또는 -CH2-Y (여기서, Y는 모노- 또는 디-((C1-C4)알킬)아미노, 또는
Figure 112008072396098-PCT00040
임)를 나타내고; R10은 H를 나타낸다.
특정 실시양태에서, R9 및 R10은 함께 결합을 형성하여 아세틸렌 결합을 생성한다. 상기 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ia로 나타낼 수 있다:
Figure 112008072396098-PCT00041
식 중, m, n, q, 및 R1 내지 R5, 및 R7 내지 R8은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같고, 단 R7은 R9와 결합할 수 없다 (상기 실시양태에서, 화학식 I의 R9 및 R10은 화학식 Ia에 나타난 바와 같이, 결합하여 탄소-탄소 3중 결합을 생성한다.
다른 측면에서, 본 발명은 N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-7-[(2E)-4-(디에틸아미노)부트-2-에노일]-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-7-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-[(2E)-4-(디에틸아미노)부트-2-에노일]-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; 7-[(2E)-4-(디에틸아미노)부트-2-에노일]-N-(3-에티닐페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; 7-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-N-(3-에티닐페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-{(2E)-4-[이소프로필(메틸)아미노]부트-2-에노일}-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-{(2E)-4-[에틸(이소프로필)아미노]부트-2-에노일}-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; N-(3,4-디클로로페닐)-7-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3': 4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; 및 N-(3,4-디클로로페닐)-7-{(2E)-4-[이소프로필(메틸)아미노]부트-2-에노일}-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 조건 하에
(i) 하기 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 10의 화합물과 반응시키거나, 또는
<화학식 7>
Figure 112008072396098-PCT00042
(식 중, R1 내지 R5, R8, m 및 q는 상기 나타낸 의미를 가짐)
<화학식 10>
Figure 112008072396098-PCT00043
(식 중, R7, R9, R10 및 n은 상기 나타낸 의미를 갖고, X는 히드록시, 클로로 또는 브로모임)
(ii) 하기 화학식 9의 화합물을 화학식 R7-H의 화합물 (여기서, R7은 상기 나타낸 의미를 가짐)과 반응시키거나, 또는
<화학식 9>
Figure 112008072396098-PCT00044
(식 중, R1 내지 R5, R8 내지 R10, m, n 및 q는 상기 나타낸 의미를 갖고, LG는 이탈기임)
(iii) 하기 화학식 14의 화합물을 하기 화학식 15의 화합물과 반응시키는 단계
<화학식 14>
Figure 112008072396098-PCT00045
(식 중, R7 내지 R10, m 및 n은 상기 나타낸 의미를 갖고, LG는 이탈기임)
<화학식 15>
Figure 112008072396098-PCT00046
(식 중, R1 내지 R5, n 및 q는 상기 나타낸 의미를 갖고, LG는 이탈기임)
를 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 기재된 화합물 7, 9 및 14는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 유용한 중간체들이다. 이러한 이유로, 이들은 또한 본 발명의 부분이다.
또한, 출발 물질은, 상업적으로 구입가능하거나 또는 당업계에 잘 공지된 표준 방법에 의해 쉽게 제조된다는 것을 이해할 것이다. 상기 방법에는 본원에 수록된 변환들이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
달리 언급하지 않는다면, 반응들은 일반적으로 반응 조건하에 변하지 않는 비활성 유기 용매 중에서 수행하였다. 이들에는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 1,4-디옥산 또는 테트라히드로푸란, 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 탄소 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에탄 또는 테트라클로로에탄, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획물, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소-프로판올, 니트로메탄, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴이 있다. 또한, 상기 용매들의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다.
반응들은 일반적으로 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 70℃의 온도 범위에서 수행한다. 반응들은 대기압, 승압 또는 감압하에 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar) 수행할 수 있다. 일반적으로, 이들은 공기 또는 비활성 기체, 통상적으로 질소의 대기압하에 수행한다.
본 발명의 화합물은 공지된 화학 반응 및 절차를 사용하여 제조할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 하기 일반적인 제조 방법은 상기 화합물을 합성하는데 있어서 독자들을 돕기 위해 나타내었고, 보다 상세한 특정 예는 실시예들로 설명하는 하기 실험 섹션에 나타내었다. 본 발명의 화합물의 제법은 하기 합성 반응식 1에 의해 예시할 수 있다:
반응식 I 및 II는 화학식 I의 특정 화합물의 합성을 도시한다.
Figure 112008072396098-PCT00047
반응식 I에 나타낸 바와 같이, 피페리디논 (1)을 원소 황 및 염기, 예컨대 모르폴린의 존재하에, 바람직하게는 실온에서 적절한 시아노아세트산 에스테르 (ii)와 커플링시켜 문헌 [Gewald, J. Heterocyclic Chem., 1999, 36, 333-345]의 절차에 따라 화학식 (2)의 아미노티오펜 에스테르를 수득한다. 이어서, 아미노티오펜 에스테르 (2)를 포름아미드-함유 시약, 예컨대 순수한 포름아미드, 또는 포름아미딘 아세테이트와 극성 용매, 예컨대 DMF 중에서 바람직하게는 100℃ 이상으로 가열하면서 반응시켜 화학식 (3)의 화합물로 전환시킨다. 화학식 (3)의 화합물을 시약, 예컨대 인 옥시클로라이드와 함께 가열하여 화합물 (4)를 얻고, 이를 다양한 치환된 아닐린 (5) (이들 각각은 쉽게 구입가능하거나, 또는 당업계에 잘 공지된 수단으로 합성할 수 있음)와 촉매량의 진한 산, 예컨대 HCl, 및 양성자성 용매, 예컨대 에탄올, 이소프로필 알콜의 존재하에 반응시켜 화합물 (6)을 수득할 수 있다. 산성 조건하에 보호기를 탈보호시켜 화학식 (7)을 얻고, 이를 잘 확립된 일반적인 조건하에 시약 (10)과 반응시켜 R7이 상기 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물을 얻는다. 대안적으로, 화학식 (7)의 화합물을 이탈기 (LG) 또는 LG로 전환가능한 관능기를 함유하는 시약 (8)과 반응시켜 화합물 (9)를 얻을 수 있다. 이어서, 화학식 (9)의 이탈기를 R7-H로 치환시켜 화학식 I의 화합물을 얻는다.
Figure 112008072396098-PCT00048
반응식 II에 나타낸 바와 같이, 화합물 (4)를 산성 조건으로 처리하여 Boc 기를 탈보호시키고, 생성된 중간체 (11)을 아미노산 (12) (WO 2004066919에 따라 제조됨)와 커플링시켜 화합물 (13)을 얻고, 이를 다양한 치환된 아닐린 (5) (이들 각각은 쉽게 구입가능하거나, 또는 당업계에 잘 공지된 수단으로 합성할 수 있음)와 촉매량의 진한 산, 예컨대 HCl, 및 양성자성 용매, 예컨대 에탄올, 이소프로필 알콜의 존재하에 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
제약 조성물 및 치료 방법
다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 정맥내 투여에 적합한 형태로 제공된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 제약 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 하나 이상의 상기 정의된 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 합하고, 생성된 조합물을 적합한 투여 형태로 만드는 단계를 포함한 다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 세포 증식성 장애의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 상기 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 세포 증식성 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 세포 증식성 장애는 암이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 세포 증식성 장애의 치료 또는 예방용 제약 조성물을 제조하기 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 특정 실시양태에서, 세포 증식성 장애는 암이다.
본 발명의 화합물(들)이 인간 및 동물에게 약제로 투여되는 경우, 이들은 그 자체로, 또는, 예를 들어 0.1 내지 99.5％ (보다 바람직하게는, 0.5 내지 90％)의 활성 성분을 제약상 허용되는 담체와 함께 함유하는 제약 조성물로서 투여될 수 있다.
선택된 투여 경로와 상관없이, 본 발명의 화합물(들) (적합한 수화된 형태로 사용될 수 있음) 및/또는 본 발명의 제약 조성물들은 당업자에게 공지된 통상적인 방법으로 제약상 허용되는 투여형으로 제제화된다.
본 발명의 제약 조성물의 활성 성분의 투여에 대한 실제 투여 수준 및 시간 과정은 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대한 원하는 치료 반응을 환자에게 독성 없이 달성하는데 유효한 양의 활성 성분을 얻기 위해 달라질 수 있다. 예시적인 투여량 범위는 1일 당 0.1 내지 10 mg/kg 또는 0.1 내지 15 mg/kg이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 통상적인 암 화학치료제과 조합 요 법으로 사용될 수 있다. 백혈병 및 여타 종양에 대한 통상적인 치료 요법에는 방사선, 약물 또는 이들의 조합 요법이 있다.
본 발명의 화합물의 치료적으로 유효한 항증식성 양 또는 예방적으로 유효한 항증식성 양을 결정하는 것은 당업자로서 의사 또는 수의사 ("담당 임상의")에 의해, 공지된 기술을 사용하고 유사한 상황 하에 얻어진 결과를 관찰함으로써 쉽게 수행될 수 있다. 투여량은, 담당 임상의의 판단에서의 환자의 요건, 치료되는 증상의 중증도, 및 이용되는 특정 화합물에 따라 달라질 수 있다. 치료적으로 유효한 항증식성 양 또는 투여량, 및 예방적으로 유효한 항증식성 양 또는 투여량을 결정함에 있어서, 연관된 특정 세포 증식성 장애; 특정 제제, 및 그의 투여 방식 및 경로의 약동학적 특성; 치료의 원하는 시간 과정; 포유동물의 종(species); 그의 크기, 연령 및 일반적인 건강상태; 연관된 특정 질환; 질환의 발병 정도 또는 중증도; 개별 환자들의 반응; 투여되는 특정 화합물; 투여 방식; 투여되는 제제의 생체이용률 특성; 선택된 용량 요법; 수반되는 치료의 종류 (즉, 본 발명의 화합물과 공동투여되는 치료제와의 상호작용); 및 여타 해당 상황들을 포함하나 이에 제한되지 않는 수많은 인자들이 담당 임상의에 의해 고려된다.
치료는 화합물의 최적 용량보다 적게하여 보다 적은 투여량으로 개시될 수 있다. 그 이후에, 투여량은 해당 상황 하의 최적 효과에 도달할 때까지 적은 증가량으로 증가시킬 수 있다. 편의를 위해, 원하는 경우 총 1일 투여량은 하루 동안에 분할되어 분량들로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 치료적으로 유효한 양 및 예방적으로 유효한 항증식성 양은 1일 당, 체중 1 kg 당 약 0.1 mg 내지 약 100 mg으로 달라진다는 것이 예상될 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 용량은, 환자들이 견딜 수 있고 심각한 부작용을 발생시키지 않는 최대량이다. 예시적으로, 본 발명의 화합물은 체중 1 kg 당 약 0.001 mg 내지 100 mg, 약 0.01 내지 약 10 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 약 10 mg의 농도로 투여된다. 상기 언급된 중간 범위들도 또한 본 발명의 부분으로 의도한다.
A. 실시예
약어 및 두문자어
본원 전반에 걸쳐 하기 약어가 사용된 경우, 그들은 다음의 의미를 갖는다:
CDCl3-d 클로로포름-d
CD2Cl2-d2 메틸렌 클로라이드-d2
셀라이트(등록상표) 셀라이트 코퍼레이션(Celite Corp.)의 규조토 브랜드의 등록 상표
CH3CN 아세토니트릴
DCM 메틸렌 클로라이드
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸 포름아미드
DMSO-d6 디메틸술폭시드-d6
EtOAc 에틸 아세테이트
equiv 당량
h 시간
1H NMR 양성자 핵 자기 공명 분광법
HCl 염산
Hex 헥산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
IPA 이소프로필 알콜
LCMS 액체 크로마토그래피 / 질량 분광법
MeOH 메탄올
min 분
MS 질량 분광법
Na2CO3 나트륨 카르보네이트
NaHCO3 나트륨 비카르보네이트
Na2SO4 나트륨 술페이트
NMP N-메틸피롤리디논
Rf TLC 체류 인자
rt 실온
RT 체류 시간 (HPLC)
satd 포화된
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
일반적인 분석 절차
본 발명의 대표적인 화합물의 구조를 하기 절차를 이용하여 확인하였다.
고압 액체 크로마토그래피-전자분무 질량 스펙트럼 (LC-MS)을 하기 구체화된 조건을 갖는 3종의 분석용 LC/MS 시스템 (BRLCQ1, 2 및 5) 중 하나를 이용하여 얻었다:
(A) BRLCQ1 및 2: 4중구동 펌프, 가변 파장 검출기 세트 (254 nm), 워터스 선파이어(Waters Sunfire) C18 컬럼 (2.1 × 30 mm, 3.5 μM), 길슨(Gilson) 오토샘플러, 및 전자분무 이온화를 수반하는 핀니간(Finnigan) LCQ 이온 트랩 질량 분석계를 갖춘 휴렛-팩커드(Hewlett-Packard) 1100 HPLC. 공급원의 이온 수에 따른 가변 이온 시간을 사용하여 120 내지 1200 amu로부터 스펙트럼을 스캐닝하였다. 용리액은 A: 0.02％ TFA를 갖는 물 중 2％ 아세토니트릴 및 B: 0.018％ TFA를 갖는 아세토니트릴 중 2％ 물이었다. 1.0 mL/분의 유속에서 3.5분에 걸쳐 10％ B에서 95％로의 구배 용리를, 0.5분의 초기 방치 및 0.5분의 95％ B에서의 최종 방치를 수반하여 사용하였다. 총 수행 시간은 6.5분이었다.
또는
(B) BRLCQ5: HPLC - 전자분무 질량 스펙트럼 (HPLC ES-MS)을 아질런트(Agilent) 1100 HPLC 시스템을 이용하여 얻었다. 아질런트 1100 HPLC 시스템은 아질런트 1100 오토샘플러, 4중구동 펌프, 가변 파장 검출기 세트 (254 nm)를 갖추었다. 사용한 HPLC 컬럼은 워터스 선파이어 C18 (2.1 × 30 mm, 3.5 μM)이었다. HPLC 용리액을 전자분무 이온화를 수반하는 핀니간 LCQ DECA 이온 트랩 질량 분석계로 스플리팅하지 않고 바로 커플링시켰다. 공급원의 이온 수에 따른 가변 이온 시간을 사용하여 140 내지 1200 amu로부터 스펙트럼을 스캐닝하였다. 용리액은 A: 0.02％ TFA를 갖는 물 중 2％ 아세토니트릴 및 B: 0.02％ TFA를 갖는 아세토니트릴 중 2％ 물이었다. 1.0 mL/분에서 3.0분에 걸쳐 10％ B에서 90％ B로의 구배 용리를, 1.0분의 초기 방치 및 1.0분의 95％ B에서의 최종 방치를 수반하여 사용하였다. 총 수행 시간은 7.0분이었다.
일반적인 1차원 NMR 분광법을 300 MHz 배리안(Varian, 등록상표) 머큐리-플러스 또는 400 MHz 배리안(등록상표) 머큐리-플러스 분광계 상에서 수행하였다. 샘플을 캠브릿지 이소토프 랩스(Cambridge Isotope Labs, 등록상표)로부터 구입한 중수소화 용매 중에 용해시키고, 5 mm ID 윌매드(Wilmad, 등록상표) NMR 튜브에 옮겼다. 293 K에서 스펙트럼을 얻었다. 화학적 이동을 ppm 규모로 기록하였고, 적절한 용매 신호, 1H 스펙트럼에 대해서, 예컨대 DMSO-d6에 대해 2.49 ppm, CD3CN-d3에 대해 1.93 ppm, CD3OD-d4에 대해 3.30 ppm, CD2Cl2-d4에 대해 5.32 ppm, 그리고 CDCl3-d에 대해 7.26 ppm을 참고하였다. NMR 스펙트럼은 나타낸 화학적 구조와 일 치하였다.
때때로, 최종 생성물을 하기 조건을 사용하여 HPLC로 정제하였다:
2중구동 길슨 333/334 펌프, 길슨 215 오토샘플러, 길슨(등록상표) UV 모델 155 다이오드 어레이 검출기 (2중 파장), 페노메넥스 제미니(phenomenex Gemini) 75 × 30 mm 5 ㎛ 컬럼을 갖춘 길슨(등록상표) HPLC 시스템. 용리액은 A: 0.1％ NH4OH를 갖는 물 및 B: 아세토니트릴이었다. 100 mL/분의 유속에서 14분에 걸쳐 10％ B에서 90％ B로의 구배 용리. 민감도 0.5를 사용한 220 nm에서의 UV 촉발 수집.
출발 물질의 제조
4- 브로모 - 부트 -2- 에노일 브로마이드의 제조예
Figure 112008072396098-PCT00049
DCM (10 mL)/DMF (1 방울) 중 4-브로모-크로톤산 (700 mg, 4.24 mmol)의 용액에 옥살릴 브로마이드 (DCM 중 2 M, 2.33 mL, 4.67 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각되게 한 후에, 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112008072396098-PCT00050
3- 클로로 -4-(3- 플루오로 - 벤질옥시 )- 페닐아민의 제조예
Figure 112008072396098-PCT00051
90 mL의 CH3CN에 2-클로로-4-니트로페놀 (15 g, 86.4 mmol)을 첨가한 후에, 칼륨 카르보네이트 (17.9 g, 129.6 mmol)를 첨가하였다. 교반 현탁액에 적하 깔때기를 통해 3-플루오로-벤질브로마이드 (16.3 g, 86.4 mmol)의 CH3CN 용액 10 mL를 첨가하였다. 내용물을 교반하고, 70℃에서 18시간 동안 가열한 후에, 밝은 황색 혼합물을 실온으로 냉각되게 하였다. 황색 내용물을 물 (200 mL)에 붓고, 교반하였더니 고체 형성이 발생하였다. 고체를 여과시키고, 여과 케이크를 추가의 물 (50 mL)로 세척하였다. 수집한 고체를 진공에서 건조시켜 2-클로로-1-(3-플루오로-벤조일옥시)-4-니트로-벤젠 (23 g, 94％)을 백색 고체로서 수득하였다.
2-클로로-1-(3-플루오로-벤조일옥시)-4-니트로-벤젠 (10 g, 35.5 mmol)을 500 mL 플라스크 중에서 50 mL의 아세트산 및 150 mL의 EtOAc 중에 현탁시켰다. 철 (9.9 g, 177.5 mmol)을 상기 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얇은 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시키고, 포화 Na2CO3 수용액으로 중화시킨 후에, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 조질의 물질을 15％ EtOAc/헥산으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피로 정제 하여 3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아민을 갈색 고체로서 수득하였다 [8.5 g, 95％, TLC Rf = 0.4, 30％ EtOAc/Hex.(3:7)].
Figure 112008072396098-PCT00052
3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐아민의 제조예
Figure 112008072396098-PCT00053
2-클로로-4-니트로 페놀 (10 g, 57.6 mmol, 1 당량), 2-피콜릴 클로라이드 수소 클로라이드 (9.45 g, 57.6 mmol, 1 당량), 세슘 카르보네이트 41.3 (126.8 mmol, 2.2 당량) 및 나트륨 요오다이드 (8.64 g, 57.6 mmol, 1 당량)를 200 mL의 아세토니트릴 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 물 (400 mL)로 세척하여 2-(2-클로로-4-니트로-페녹시메틸)-피리딘 (8 g, 52％)을 적색 고체로서 수득하였다.
2-(2-클로로-4-니트로-페녹시메틸)-피리딘 (8 g, 30.2 mmol, 1 당량) 및 철 (8.44 g, 151.1 mmol, 5 당량)을 아세트산 (100 mL) 및 EtOAc (50 mL) 중에서 혼합하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시키고, 포화 Na2CO3 용액으로 중화시켰다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 조질의 물질을 EtOAc/헥산 (3:7)으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피로 정제하 여 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아민 (3.2 g, 52％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112008072396098-PCT00054
5-아미노-1-N-(3- 플루오로벤질 ) 인다졸의 제조예
Figure 112008072396098-PCT00055
5-니트로인다졸 (15 g, 92 mmol, 1 당량), 3-플루오로벤질브로마이드 (14.7 mL, 119.5 mmol, 1.3 당량) 및 칼륨 카르보네이트 25.4 g (184 mmol, 2 당량)을 150 mL의 아세토니트릴 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각되게 하였다. 생성된 고체를 여과시키고, CH2Cl2로 세척하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 위치이성질체 생성물들의 조질의 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (5:1에서 4:1로의 Hex/EtOAc)로 정제하여 5-니트로-1-N-(3-플루오로벤질)인다졸 (7.9 g, 32％) 및 5-니트로-2-N-(3-플루오로벤질)인다졸 (9.2 g, 37％)을 황색 고체로서 수득하였다.
5-니트로-1-N-(3-플루오로벤질)인다졸 (7.9 g, 29.1 mmol, 1 당량) 및 철 (8.13 g , 145.6 mmol, 5 당량)을 200 mL의 아세트산 및 50 mL의 EtOAc 중에서 혼합하고, 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 진공에서 10 mL의 부피로 농축시켰다. 내용물을 물 (10 mL)로 희석시키고, 포화 Na2CO3 용액으로 중화시켰다. 용액을 EtOAc (3 × 500 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 조질의 물질을 헥산/EtOAC (4:1에서 3:1로의)로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-아미노-1-N-(3-플루오로벤질)인다졸 (5.32 g, 76％)을 밝은 갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112008072396098-PCT00056
1-피리딘-2-일메틸-1H-인다졸-5-일아민은 상기 기재된 동일한 방법 및 적절한 시약을 사용하여 제조하였다; LC/MS RT = 1.03분; [M+H]+ = 225.2.
3- 클로로 -4-[(6- 메틸피리딘 -2-일) 메톡시 ]아닐린의 제조예
Figure 112008072396098-PCT00057
35 mL의 CH3CN에 (6-메틸-피리딘-2-일)-메탄올 (3.5 g, 28.4 mmol)을 첨가한 후에, 칼륨 카르보네이트 (17.9 g, 129.6 mmol) 및 2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠 (6.48 g, 36.9 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 교반하고, 70℃에서 30시간 동안 가열한 후에, 밝은 황색 혼합물을 실온으로 냉각되게 하였다. 내용물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 진공에서 밝은 황색 고체로 농축시키고, 이를 Hex/EtOAc (5:1)로 분쇄하여 2-[(2-클로로-4-니트로페녹시) 메틸]-6-메틸피리딘 (4.87 g, 61％)을 백색 고체로서 수득하였다.
2-[(2-클로로-4-니트로페녹시)메틸]-6-메틸피리딘 (4.87 g, 17.5 mmol) 및 철 분말 (4.87 g, 87.4 mmol)을 150 mL의 아세트산 중에서 혼합하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과시키고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 포화 Na2CO3 용액으로 중화시켰다. 내용물을 EtOAc (5 × 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 조질의 물질을 Hex/EtOAc (2:1)로 분쇄하여 3-클로로-4-[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]아닐린 (3.84 g, 88％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112008072396098-PCT00058
실시예 1
1-{4-[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐아미노 ]-5,8- 디히드로 -6H-9-티아-1,3,7- 트리아자 - 플루오렌 -7-일}-4-모르폴린-4-일- 부트 -2-엔-1-온의 제조예
Figure 112008072396098-PCT00059
단계 1. 2-아미노-4,7- 디히드로 -5H- 티에노[2,3-c]피리딘 -3,6-디카르복실산 6- tert -부틸 에스테르 3-에틸 에스테르의 제조예
Figure 112008072396098-PCT00060
에탄올 (100 mL) 중 1-Boc-4-피페리돈 (25.0 g, 123 mmol)의 용액에 에틸 시아노아세테이트 (14.2 g, 123 mmol, 1 당량), 디에틸아민 (12.72 mL, 123 mmol, 1 당량) 및 황 (4.14 g, 129 mmol, 1.05 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 여과시키고, 에탄올 (25 mL)로 세척하여 백색 고체를 얻었다 (33.11 g, 102 mmol, 83％).
Figure 112008072396098-PCT00061
단계 2. 4-옥소-3,5,6,8- 테트라히드로 -4H-9- 티아 -1,3,7- 트리아자 - 플루오렌 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르의 제조예
Figure 112008072396098-PCT00062
DMF (50 mL) 중 2-아미노-4,7-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피리딘-3,6-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (5.0 g, 15 mmol)의 용액에 포름아미딘 아세테이트 (2.39 g, 23 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 오일조 중에서 밤새 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 진공에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (50 mL)를 반응 고체 혼합물에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과시키고, 에틸 아세테이트 (25 mL)로 세정하였다. 고체를 진공 오븐에 넣고, 밤새 건조시켜 백색 고체를 수득하 였다 (4.17 g, 90.6％).
Figure 112008072396098-PCT00063
단계 3. 4- 클로로 -5,8- 디히드로 -6H-9- 티아 -1,3,7- 트리아자 - 플루오렌 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르의 제조예
Figure 112008072396098-PCT00064
인 옥시클로라이드 (30 mL)의 용액에 아르곤 하에 0℃에서 15분에 걸쳐 트리에틸아민 (30 mL)을 첨가하였다. 이어서, 4-옥소-3,5,6,8-테트라히드로-4H-9-티아-1,3,7-트리아자-플루오렌-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.20 g, 14 mmol)를 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (2 × 200 mL)으로 공증발시켰다. DCM (50 mL)을 고체 잔류물에 첨가하고, 반응 혼합물을 얼음/포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM (3 × 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 4.08 g (12.5 mmol, 89％)의 밝은 황색 고체를 수득하였다.
Figure 112008072396098-PCT00065
단계 4. 4-[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐아미노 ]-5,8- 디히드로 -6H- 9-티아-1,3,7- 트리아자 - 플루오렌 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르의 제조예
Figure 112008072396098-PCT00066
40 mL의 이소프로필 알콜 중 4-클로로-5,8-디히드로-6H-9-티아-1,3,7-트리아자-플루오렌-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.08 g, 9.40 mmol, 1.05 당량)의 용액에 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아민 (2.10 g, 9.0 mmol, 1 당량)을 실온에서 첨가하였다. 디옥산 (0.1 mL) 중 4 N HCl을 반응 혼합물에 첨가하여 반응을 가속화시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후에, 여과시키고, IPA (50 mL)로 세척하였다. DCM (100 mL) 및 포화 나트륨 비카르보네이트 (100 mL)를 상기 고체에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 층들을 분리시켰다. 유기층을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 4.50 g의 조질의 물질을 수득하였다. 조질의 물질을 플래시 크로마토그래피 (50％ THF/DCM)로 정제하여 밝은 황색 생성물을 수득하였다 (3.60 g, 6.87 mmol, 76％).
Figure 112008072396098-PCT00067
단계 5. [3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]-(5,6,7,8- 테트라히드로 -9-티아-1,3,7- 트리아자 - 플루오렌 -4-일)- 아민의 제조예
Figure 112008072396098-PCT00068
DCM (45 mL) 중 4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-5,8-디히드로-6H-9-티아-1,3,7-트리아자-플루오렌-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.6 g, 6.87 mmol)의 용액에 TFA (5.2 mL, 68.7 mmol, 10 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 용액 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과시키고, 물로 세척하였다. 습한 고체를 진공 오븐에 넣고, 밤새 건조시켜 황색 고체를 수득하였다 (2.0 g, 67％).
Figure 112008072396098-PCT00069
단계 6. 3- 브로모 -1-{4-[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐아미노 ]-5,8-디 히 드로-6H-9- 티아 -1,3,7- 트리아자 - 플루오렌 -7-일}- 프로페논의 제조예
Figure 112008072396098-PCT00070
THF (4 mL)/NMP (0.8 mL) 중 [3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-(5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,3,7-트리아자-플루오렌-4-일)-아민 (266 mg, 0.63 mmol)의 용액에 DIPEA (0.13 mL, 0.75 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 THF (2 mL) 중 4-브로모-부트-2-에노일 브로마이드 (217 mg, 0.75 mmol, 1.2 당량)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (25 mL)과 EtOAc (50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계 반응에 사용하였다. LCMS RT = 2.89분, [M+H]+ = 571.8.
단계 7. 1-{4-[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐아미노 ]-5,8- 디히드로 -6H-9- 티아 -1,3,7- 트리아자 - 플루오렌 -7-일}-4-모르폴린-4-일- 부트 -2-엔-1-온의 제조예
Figure 112008072396098-PCT00071
DMF (0.5 mL) 중 3-브로모-1-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-5,8-디히드로-6H-9-티아-1,3,7-트리아자-플루오렌-7-일}-프로페논 (50 mg, 0.09 mmol, 1 당량)의 용액에 나트륨 요오다이드 (14 mg, 0.09 mmol, 1 당량), 모르폴린 (76 mg, 0.9 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 후에, DCM (10 mL) 중에 재현탁시키고, 포화 NaHCO3 (10 mL)로 처리하여 2개의 투명한 상들을 생성하였다. 수성 층을 DCM (2 × 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 조질의 물질을 정제용-TLC (10％ 메탄올/DCM)로 정제하여 황색 고체를 얻었다 (12.4 mg, 0.02 mmol, 24％).
Figure 112008072396098-PCT00072
실시예 7
N-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-7-[(2E)-4-(디메틸아미노) 부트 -2- 에노일 ]-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5] 티에노 [2,3-d]피리미딘-4- 아민의 제조예
Figure 112008072396098-PCT00073
단계 1. (3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-(5,6,7,8- 테트라히드로 -9- 티아 -1,3,7-트리아자- 플루오렌 -4-일)- 아민의 제조예
Figure 112008072396098-PCT00074
2-프로판올 (96 ml) 중 4-클로로-5,8-디히드로-6H-9-티아-1,3,7-트리아자-플루오렌-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6.86 g, 0.021 mol) 및 3-클로로-4-플루오로아닐린 (3.2 g, 0.022 mol)의 혼합물에 디옥산 (0.27 ml) 중 4 N HCl을 첨가하 고, 혼합물을 80 내지 85℃로 밤새 가열하였다. LCMS 및 TLC (5％ MeOH/DCM)에서 어떠한 SM (Boc-보호된 SM)도 존재하지 않는다는 것이 나타났다. 디옥산 (10.5 ml, 0.042 mol) 중 4 N HCl을 첨가하고, LCMS에서 어떠한 Boc-보호된 생성물도 존재하지 않는다고 나타날 때까지 가열을 계속하였다. 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄 (200 ml) 중에 현탁시키고, 30분 동안 1 N NaOH (200 ml)와 교반하였다. 투명한 2상의 층을 얻었다. 층들을 분리시키고, 수성층을 디클로로메탄 (100 ml)으로 세척하였다. 합한 유기층을 물 (2 × 100 ml)로 세척한 후에, 염수 (100 ml)로 세척하였다. 유기층을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켰다. 진공하에 건조시켜 6.61 g (94％)의 생성물 (LCMS 및 HNMR에서 나타남)을 얻었다.
Figure 112008072396098-PCT00075
단계 2. 4- 브로모 -1-[4-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐아미노 )-5,8- 디히드로 -6H-9-티아-1,3,7- 트리아자 - 플루오렌 -7-일]- 부트 -2-엔-1-온
Figure 112008072396098-PCT00076
0 내지 5℃에서 디클로로메탄 (48 ml) 중 4-브로모 크로톤산 (2.07 g, 0.012 mol)의 용액에 이소부틸 클로로포르메이트 (1.70 ml, 0.013 mol)를 첨가한 후에, 질소 하에 4-메틸모르폴린 (1.40 ml, 0.013 mol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 디클로로메탄 (200 ml) 중 (3-클로로-4-플루오로-페닐)-(5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,3,7-트리아자-플루오렌-4-일)-아민 (4.0 g, 0.012 mol)의 냉각 용액에 10분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. TLC (10％ MeOH/DCM)에서 어떠한 출발 물질도 존재하지 않음이 나타났다. 혼합물을 추가의 반응에서 그대로 사용하였다. LCMS RT = 3.55분, [M+H]+ = 483.04.
단계 3. N-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-7-[(2E)-4-(디메틸아미노) 부트 -2-에노일]-5,6,7,8- 테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure 112008072396098-PCT00077
디클로로메탄 (1.25 ml) 중 4-브로모-1-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-5,8-디히드로-6H-9-티아-1,3,7-트리아자-플루오렌-7-일]-부트-2-엔-1-온 (0.125 g, 0.00026 mol)의 얼음조 냉각 용액에 디메틸아민 (THF 중 2.0 M 용액) (0.65 ml, 0.001 mol)을 1 내지 2분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (10％ MeOH/디클로로메탄)에서 어떠한 SM도 존재하지 않는다는 것이 나타났고, 새로운 극성 스팟이 나타났다. 반응 혼합물을 30℃에서 진공하에 농축 건조시켰다. 디클로로메탄에서 30％메탄올/디클로로메탄으로의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO 시스템)로 정제하였다. 분획물들을 합하고, 농축 건조시키고, 잔류물을 10％ MeOH/DCM 중에 용해시키고, 여과 지를 통해 여과시켰다. 여액을 농축 건조시키고, RT O/N에서 진공하에 건조시켜 0.03 g (23％)의 원하는 생성물을 얻었다.
Figure 112008072396098-PCT00078
실시예 36
N-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-7-{(2E)-4-[이소프로필( 메틸 )아미노] 부트 -2-에 노 일}-5,6,7,8- 테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-아 민의 제조예
Figure 112008072396098-PCT00079
디클로로메탄 (4.0 ml) 중 4-브로모-1-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-5,8-디히드로-6H-9-티아-1,3,7-트리아자-플루오렌-7-일]-부트-2-엔-1-온 (0.14 g, 0.291 mmol)의 얼음조 냉각 용액에 이소프로필메틸아민 (0.121 ml, 1.16 mmol)을 첨가한 후에, DIEA (0.056 ml, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC (10％ MeOH/디클로로메탄)에서 어떠한 출발 물질도 존재하지 않음이 나타났다. 조질의 혼합물을 회전증발 건조시키고, DMF 중에 용해시키고, HPLC 조건 [H2O (0.1％ NH4OH 함유)-MeCN]을 수행하여 원하는 생성물을 얻었다 (26 mg, 19％).
Figure 112008072396098-PCT00080
상기 기재된 방법 및 적절한 출발 물질을 사용하여, 실시예 2 내지 131, 186 및 188 내지 210을 유사하게 제조하였고, 표 1에 그들의 분석 데이터 및 IUPAC 명칭과 함께 수록하였다.
실시예 132
N-[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 ) 페닐 ]-7-(5-피페리딘-1- 일펜트 -2- 이노일 )-5,6,7,8- 테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4- 아민의 제 조예
Figure 112008072396098-PCT00081
디클로로메탄/테트라히드로푸란 (1.2/1.2 ml) 중 [3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-(5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,3,7-트리아자-플루오렌-4-일)아민 (0.051 g, 0.00028 mol), 5-피페리딘-1-일-펜트-2-인산 (0.100 g, 0.00023 mol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (0.091 g, 0.00028 mol)의 현탁액에 디이소프로필에틸아민 (0.123 ml, 0.001 mol)을 서서히 15분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC (용리액: 10％ MeOH/DCM)에 의해 반응이 완료되었음을 판단하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축 건조시키고, MeOH (1.5 ml) 중에 용해시키고, 여과시키고, 역상 HPLC로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다 (0.087 g, 62.81％).
Figure 112008072396098-PCT00082
HPLC 분리 조건:
컬럼 - 페노메넥스 제미니 75 × 30 mm, 5 ㎛
1.5 ml의 메탄올 중에 용해시킨 샘플
용리액 - 물/아세토니트릴/0.1％ 암모늄 히드록시드 (30 ml/분); 20분에 걸쳐 10에서 90으로의 구배
민감도 0.25
상기 기재된 방법 및 적절한 출발 물질을 사용하여, 실시예 133 내지 142를 유사하게 제조하였고, 표 1에 그들의 분석 데이터 및 IUPAC 명칭과 함께 수록하였다.
실시예 143
N-[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 ) 페닐 ]-7-{2-[( 디에틸아미노 ) 메틸 ]아크릴로일}-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5] 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-아민 의 제조예
Figure 112008072396098-PCT00083
디클로로메탄/테트라히드로푸란 (1.2/1.2 ml) 중 [3-클로로-4-(피리딘-2-일 메톡시)-페닐]-(5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,3,7-트리아자-플루오렌-4-일)아민 (0.053 g, 0.00034 mol), 2-디에틸아미노메틸-아크릴산 (0.12 g, 0.00028 mol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (0.109 g, 0.00033 mol)의 현탁액에 디이소프로필에틸아민 (0.148 ml, 0.001 mol)을 서서히 15분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 내지 18시간 동안 교반하였다. TLC (용리액: 10％ MeOH/DCM)에 의해 반응이 완료되었음을 판단하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축 건조시키고, MeOH (1.5 ml) 중에 용해시키고, 여과시키고, 역상 HPLC로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다 (0.0173 g, 11.0％).
Figure 112008072396098-PCT00084
HPLC 분리 조건:
컬럼 - 페노메넥스 제미니 75 × 30 mm, 5 ㎛
1.5 ml의 메탄올 중에 용해시킨 샘플
용리액 - 물/아세토니트릴/0.1％ 암모늄 히드록시드 (30 ml/분); 20분에 걸쳐 20에서 80으로의 구배
민감도 0.1
상기 기재된 방법 및 적절한 출발 물질을 사용하여, 실시예 144 내지 149를 유사하게 제조하였고, 표 1에 그들의 분석 데이터 및 IUPAC 명칭과 함께 수록하였다.
실시예 150
1-{4-[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐아미노 ]-5,8- 디히드로 -6H-9-티아-1,3,7- 트리아자 - 플루오렌 -7-일}-4-모르폴린-4-일- 부트 -2-엔-1-온의 제조예
Figure 112008072396098-PCT00085
단계 1: 2- 부트 -3- 에닐옥시 - 테트라히드로 -피란의 합성
Figure 112008072396098-PCT00086
1000 ml rb 플라스크에 350 ml의 무수 디클로로메탄 중 3-부텐-1-올 (7.21 g, 100.00 mmol), 3,4-디히드로-2H-피란 (12.62 g, 150.00 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (2.51 g, 10.00 mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 (헥산/에틸 아세테이트 = 100/5) 상에서 정제하여 13.90 g의 원하는 생성물을 오일로서 얻었다 (89.0％).
Figure 112008072396098-PCT00087
단계 2: 5-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 펜트 -2- 엔산의 합성
Figure 112008072396098-PCT00088
500 ml rb 플라스크에 무수 디클로로메탄 (200 ml) 중 아크릴산 (2.85 g, 39.6 mmol) 및 그럽스(Grubbs) 촉매 (1.68 g, 1.98 mmol)를 넣었다. 이 용액에 2-부트-3-에닐옥시-테트라히드로-피란 (7.73 g, 49.50 mmol)을 첨가하고, 12시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 (헥산/에틸 아세테이트 = 100/5) 상에서 정제하여 변하지 않은 2-부트-3-에닐옥시-테트라히드로-피란을 제거하였다. 이어서, 컬럼을 에틸 아세테이트/메탄올 = 100/1로 용리시켜 6.66 g의 흑색 오일을 얻었다 (84％).
Figure 112008072396098-PCT00089
단계 3: 1-[4-[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐아미노 ]-5,8- 디히드로 -6H-9- 티아 -1,3,7- 트리아자 - 플루오렌 -7-일}-5-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 펜트 -2-엔-1-온의 합성
Figure 112008072396098-PCT00090
100 ml rb 플라스크에 무수 디클로로메탄/THF (15 ml/15 ml) 중 [3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-(5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,3,7-트리아자-플루오렌-4-일)-아민 (2.0, 4.71 mmol), 5-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-펜트-2-엔산 (0.94 g, 4.71 mmol) 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라플루오로보네이트 (1.81 g, 5.66 mmol)를 넣고, 0℃로 냉각시켰다. 상기 냉각된 현탁액에 디이소프 로필에틸아민 (1.83 g, 14.15 mmol) (2.5 ml)을 서서히 15분 동안 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온 (가열하지 않음)에서 농축시켜 디클로로메탄을 제거하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 침전된 회백색 고체를 여과시키고, 물로 세척하였다. 회백색 고체를 메틸 알콜 중에 추가로 현탁시키고, 초음파 처리하고, 여과시키고, 건조시켜 2.26 g의 회백색 고체를 얻었다 (80.0％). 이에 대한 어떠한 정제도 없이 다음 단계 반응을 수행하였다.
Figure 112008072396098-PCT00091
단계 4: 1-[4-[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐아미노 ]-5,8- 디히드로 -6H-9- 티아 -1,3,7- 트리아자 - 플루오렌 -7-일}-5-히드록시- 펜트 -2-엔-1-온의 합성
Figure 112008072396098-PCT00092
250 ml rb 플라스크에 에탄올 알콜 (100 ml) 중 1-[4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-5,8-디히드로-6H-9-티아-1,3,7-트리아자-플루오렌-7-일}-5-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-펜트-2-엔-1-온 (2.26 g, 3.73 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (0.18 g, 0.74 mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 에틸 알콜을 증발시키고, 잔류물에 메틸 알콜을 첨가하고, 초음파 처리하고, 회백색 고체를 여과시키고, 메틸 알콜로 세척하고, 건조시켜 1.72 g의 회백색 고체를 얻었다 (88.40％).
Figure 112008072396098-PCT00093
단계 5: 메탄술폰산 5-{4-[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐아미노 ]-5,8-디 히 드로-6H-9- 티아 -1,3,7- 트리아자 - 플루오렌 -7-일}-5-옥소- 펜트 -3- 에닐 에스테르의 합성
Figure 112008072396098-PCT00094
250 ml rb 플라스크에 THF (80 ml) 중 1-[4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-5,8-디히드로-6H-9-티아-1,3,7-트리아자-플루오렌-7-일}-5-히드록시-펜트-2-엔-1-온 (1.00 g, 1.91 mmol)을 넣고, 이 용액에 트리에틸아민 (0.58 g, 5.74 mmol) (0.80 ml)을 첨가한 후에, 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (0.54 g, 4.79 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. THF를 증발시키고, 잔류물에 물 및 소량의 메틸 알콜을 첨가하고, 초음파 처리하였다. 침전된 회백색 고체를 여과시키고, 메틸 알콜로 세척하고, 건조시켜 0.63 g의 회백색 고체를 얻었다 (55％).
Figure 112008072396098-PCT00095
단계 6: 1-[4-[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐아미노 ]-5,8- 디히드로 -6H-9- 티아 -1,3,7- 트리아자 - 플루오렌 -7-일}-5-디메틸아미노- 펜트 -2-엔-1-온의 합성
Figure 112008072396098-PCT00096
25 ml rb 플라스크에 DMF (5.0 ml) 중 메탄술폰산 5-{4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-5,8-디히드로-6H-9-티아-1,3,7-트리아자-플루오렌-7-일}-5-옥소-펜트-3-에닐 에스테르 (0.15 g, 0.25 mmol)를 넣고, 이 용액에 세슘 카르보네이트 (0.16 g, 0.5 mmol)를 첨가한 후에, 디메틸아민 (THF 중 2 M 용액 0.5 ml)을 첨가하고, 50℃에서 밤새 가열하였다. 황색 용액을 HPLC로 2회 정제하여 27.5 mg의 밝은 갈색 고체를 얻었다 (20.0％).
Figure 112008072396098-PCT00097
상기 기재된 방법 및 적절한 출발 물질을 사용하여, 실시예 151 내지 159를 유사하게 제조하였고, 표 1에 그들의 분석 데이터 및 IUPAC 명칭과 함께 수록하였다.
실시예 165
N-(3,4- 디클로로페닐 )-7-{(2E)-4-[이소프로필( 메틸 )아미노] 부트 -2- 에노일 }-5,6,7,8- 테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4- 아민의 제 조예
Figure 112008072396098-PCT00098
단계 1: 4- 클로로 -5,6,7,8- 테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘의 제조예
Figure 112008072396098-PCT00099
THF (100 mL) 중 tert-부틸 4-클로로-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트 (3500 mg, 10.7 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (4 N, 6 mL) 중 4 N HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 수집하고, 감압하에 건조시켜 2000 mg (82％)의 원하는 생성물을 얻었다. LCMS RT = 0.21분, [M+1]+ = 226.
단계 2: (2E)-4-(4- 클로로 -5,8- 디히드로피리도[4',3':4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)-N,N-디메틸-4- 옥소부트 -2-엔-1- 아민의 제조예
Figure 112008072396098-PCT00100
THF (20 mL) 중 4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에 노[2,3-d]피리미딘 (1000 mg, 4.0 mmol, 90％ 순도)의 용액에 (2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 히드로클로라이드 (730 mg, 4.4 mmol), EDCI (840 mg, 4.4 mmol), DMAP (97 mmol, 0.8 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (120 mg, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 중 20％ 에틸 아세테이트를 사용하여 ISCO로 정제하여 1100 mg (82％)의 원하는 생성물을 얻었다. LCMS RT = 1.51분, [M+1]+ = 337.
단계 3: N-(3,4- 디클로로페닐 )-7-{(2E)-4-[이소프로필( 메틸 )아미노] 부트 -2-에 노 일}-5,6,7,8- 테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-아 민의 제조예
Figure 112008072396098-PCT00101
에탄올 (2 mL) 중 (2E)-4-(4-클로로-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)-N,N-디메틸-4-옥소부트-2-엔-1-아민 (50 mg, 0.15 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (4 N, 0.02 ml) 중 HCl, 및 3-브로모아닐린 (26 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 가열한 후에 (80℃), 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 mL)로 추출하고, 추출물을 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 및 아세토니트릴의 혼합물 중에 용해시키고, 물 중 70％ 아세토니트릴을 사용하여 HPLC로 정제하여 9 mg (13％)의 원하는 생성물을 얻었다.
Figure 112008072396098-PCT00102
상기 기재된 방법 및 적절한 출발 물질을 사용하여, 실시예 161 내지 164를 유사하게 제조하였고, 표 1에 그들의 분석 데이터 및 IUPAC 명칭과 함께 수록하였다.
실시예 187
N-(3,4- 디클로로페닐 )-7-{(2E)-4-[이소프로필( 메틸 )아미노] 부트 -2- 에노일 }-5,6,7,8- 테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4- 아민의 제 조예
Figure 112008072396098-PCT00103
단계 1. (3,4- 디클로로 - 페닐 )-(5,6,7,8- 테트라히드로 -9- 티아 -1,3,7- 트리 아자- 플루오렌 -4-일)- 아민의 제조예
Figure 112008072396098-PCT00104
실시예 7, 단계 1에 기재된 동일한 절차에 따라, 2-프로판올 (72 ml) 중 4-클로로-5,8-디히드로-6H-9-티아-1,3,7-트리아자-플루오렌-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.5 g, 0.011 mol), 3,4-디클로로아닐린 (1.9 g, 0.012 mol), 디옥산 (1.3 ml) 중 4 N HCl을 사용하여 원하는 생성물을 얻었다 (3.0 g, 72％). LCMS RT = 2.77분, [M+H]+ = 351.8.
단계 2. N-(3,4- 디클로로페닐 )-7-{(2E)-4-[이소프로필( 메틸 )아미노] 부트 -2-에 노 일}-5,6,7,8- 테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-아 민의 제조예
Figure 112008072396098-PCT00105
CH2Cl2 중 4-브로모-부트-2-엔산 (638 mg, 3.87 mmol)에 이소프로필메틸아민 (1.1 ml, 10.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한 후에, (3,4-디클로로-페닐)-(5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,3,7-트리아자-플루오렌-4-일)-아민 (1.0 g, 2.57 mmol), EDCI (493 mg, 2.58 mmol), DIPEA (1.8 ml, 10.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 HPLC로 정제하여 원하는 화합물을 얻었다 (500 mg, 13％).
Figure 112008072396098-PCT00106
선택된 실시예에 대한 분석 데이터
하기 분석 데이터가 실시예에 대해 측정되었다:
실시예 2: N-[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 ) 페닐 ]-7-[(2E)-4-( 디에틸아미노 ) 부트 -2- 에노일 ]-5,6,7,8- 테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘- 4-아민
Figure 112008072396098-PCT00107
실시예 3: N-[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 ) 페닐 ]-7-[(2E)-4-(디메틸아미노) 부트 -2- 에노일 ]-5,6,7,8- 테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure 112008072396098-PCT00108
실시예 4: N-[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 ) 페닐 ]-7-[(2E)-4-피페리딘-1-일 부 트-2- 에노일 ]-5,6,7,8- 테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure 112008072396098-PCT00109
실시예 5: N-[3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 ) 페닐 ]-7-[(2E)-4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 부트 -2- 에노일 ]-5,6,7,8- 테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure 112008072396098-PCT00110
실시예 6: N-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-7-[(2E)-4-모르폴린-4- 일부트 -2-에노일]-5,6,7,8- 테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure 112008072396098-PCT00111
실시예 8: N-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-7-[(2E)-4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 부트 -2- 에노일 ]-5,6,7,8- 테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노 [2,3-d] 피리미 딘-4-아민
Figure 112008072396098-PCT00112
실시예 9: N-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-7-[(2E)-4-( 디에틸아미노 ) 부트 -2-에 노 일]-5,6,7,8- 테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure 112008072396098-PCT00113
실시예 10: N-{3- 클로로 -4-[(3- 플루오로벤질 ) 옥시 ] 페닐 }-7-[(2E)-4- 모르 폴린-4- 일부트- 2-에노일]-5,6,7,8-테트라히드로 피리도 [4',3':4,5] 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure 112008072396098-PCT00114
실시예 11: N-{3- 클로로 -4-[(3- 플루오로벤질 ) 옥시 ] 페닐 }-7-[(2E)-4-(디메틸 아미노) 부트 -2- 에노일 ]-5,6,7,8- 테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure 112008072396098-PCT00115
실시예 12: N-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-7-[(2E)-4-피페리딘-1- 일부트 -2-에 노 일]-5,6,7,8- 테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure 112008072396098-PCT00116
실시예 13: N-{3- 클로로 -4-[(3- 플루오로벤질 ) 옥시 ] 페닐 }-7-[(2E)-4-( 디에틸아미노 ) 부트 -2- 에노일 ]-5,6,7,8- 테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure 112008072396098-PCT00117
실시예 14: N-{3- 클로로 -4-[(3- 플루오로벤질 ) 옥시 ] 페닐 }-7-[(2E)-4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 부트 -2- 에노일 ]-5,6,7,8- 테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에 노[ 2,3-d]피리미딘 -4-아민
Figure 112008072396098-PCT00118
실시예 15: N-(3- 에티닐페닐 )-7-[(2E)-4-모르폴린-4- 일부트 -2- 에노일 ]- 5,6,7,8-테 트라히드로피리도[4', 3':4,5] 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure 112008072396098-PCT00119
실시예 16: 7-[(2E)-4-( 디에틸아미노 ) 부트 -2- 에노일 ]-N-(3- 에티닐페닐 )-5,6,7,8-테 트라히드로피리도[4', 3':4,5] 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure 112008072396098-PCT00120
실시예 17: 7-[(2E)-4-(디메틸아미노) 부트 -2- 에노일 ]-N-(3- 에티닐페닐 )-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5] 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure 112008072396098-PCT00121
Figure 112008072396098-PCT00122
Figure 112008072396098-PCT00123
Figure 112008072396098-PCT00124
Figure 112008072396098-PCT00125
Figure 112008072396098-PCT00126
Figure 112008072396098-PCT00127
Figure 112008072396098-PCT00128
Figure 112008072396098-PCT00129
Figure 112008072396098-PCT00130
Figure 112008072396098-PCT00131
Figure 112008072396098-PCT00132
Figure 112008072396098-PCT00133
Figure 112008072396098-PCT00134
Figure 112008072396098-PCT00135
Figure 112008072396098-PCT00136
Figure 112008072396098-PCT00137
Figure 112008072396098-PCT00138
Figure 112008072396098-PCT00139
Figure 112008072396098-PCT00140
Figure 112008072396098-PCT00141
Figure 112008072396098-PCT00142
Figure 112008072396098-PCT00143
Figure 112008072396098-PCT00144
Figure 112008072396098-PCT00145
Figure 112008072396098-PCT00146
Figure 112008072396098-PCT00147
Figure 112008072396098-PCT00148
Figure 112008072396098-PCT00149
Figure 112008072396098-PCT00150
Figure 112008072396098-PCT00151
Figure 112008072396098-PCT00152
Figure 112008072396098-PCT00153
Figure 112008072396098-PCT00154
Figure 112008072396098-PCT00155
Figure 112008072396098-PCT00156
Figure 112008072396098-PCT00157
Figure 112008072396098-PCT00158
Figure 112008072396098-PCT00159
Figure 112008072396098-PCT00160
Figure 112008072396098-PCT00161
Figure 112008072396098-PCT00162
Figure 112008072396098-PCT00163
Figure 112008072396098-PCT00164
Figure 112008072396098-PCT00165
Figure 112008072396098-PCT00166
Figure 112008072396098-PCT00167
Figure 112008072396098-PCT00168
Figure 112008072396098-PCT00169
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Figure 112008072396098-PCT00191
B. 생리학적 활성
본 발명의 화합물의 유용성은, 예를 들어 하기 기재된 시험관내 종양 세포 증식 분석에서의 그들의 시험관내 활성에 의해 설명될 수 있다. 시험관내 종양 세포 증식 분석에서의 활성과 임상적 세팅에서의 항종양 활성과의 연관성은 당업계에 매우 잘 확립되어 있다. 예를 들어, 탁솔 (문헌 [Silvestrini et al. Stem Cells 1993, 11(6), 528-35]), 탁소테르 (문헌 [Bissery et al. Anti Cancer Drugs 1995, 6(3), 339]), 및 토포이소머라제 억제제 (문헌 [Edelman et al. Cancer Chemother. Pharmacol. 1996, 37(5), 385-93])의 치료적 유용성은 시험관내 종양 증식 분석을 이용하여 증명되었다.
본원에 기재된 많은 화합물 및 조성물들은 하기 구체화된 세포주들 중 어느 것도 50 μM 이하의 IC50을 갖는 항증식성 활성을 나타내고, 따라서 과다증식과 관련된 장애를 예방하거나 치료하는데 유용하다. 하기 분석은 본원에 나타낸 장애의 치료에 관한 화합물 활성을 측정할 수 있는 방법 중 하나이다.
본 발명의 화합물을 시험하기 위해 사용된 종양 세포 증식 분석은, 프로메가(Promega, 등록상표)에 의해 개발된 세포 증식의 억제를 측정하는 판독용 셀 타이터-그로우(Cell Titer-Glow, 등록상표) 발광 세포 생존률 분석 (문헌 [Cunningham, BA "A Growing Issue: Cell Proliferation Assays, Modern kits ease quantification of cell growth" The Scientist 2001, 15(13), 26] 및 문헌 [Crouch, SP et al., "The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity" Journal of Immunological Methods 1993, 160, 81-88])을 포함한다. 발광 신호의 발생은, 대사적으로 활성인 (증식하는) 세포들의 수와 직접 비례하는 존재하는 ATP의 양에 상응한다.
A431 및 BT474 세포주에서의 시험관내 종양 세포 증식 분석
A431세포 [인간 편평세포 암종, ATCC # HTB-20, HER1 (EGFR, ErbB1)을 과다발현함] 및 N87 [인간 위 암종, ATCC # CRL-1555, HER2 (ErbB2) 및 HER1 (EGFR, ErbB1)을 과다발현함]을 10％ 소 태아 혈청을 함유한 RPMI 배지 중의 96웰 흑색-투명 바닥 조직 배양 플레이트에 2.5 × 103 세포/웰의 농도로 플레이팅하고, 37℃에서 인큐베이션하였다. 24시간 후에, 0.1％의 최종 DMSO 농도에서의 연속 희석액 중 시험 화합물의 활성에 따라, 높게는 100 μM에서 낮게는 64 pM까지의 최종 농도 범위에서 시험 화합물을 첨가하였다. 시험 화합물의 첨가 후에, 완전 성장 배지 중에서 37℃에서 72시간 동안 세포를 인큐베이션하였다. 약물 노출 72시간 후에, 플레이트를 대략 30분 동안 실온으로 평형화시켰다. 이어서, 프로메가 셀 타이터 글로 발광(등록상표) 분석 키트를 사용하여, 100 ㎕의 효소 루시퍼라제 및 그의 기질, 루시페린 혼합물을 함유하는 용해 완충액을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 오비탈 셰이커 상에서 2분 동안 혼합하여 세포 용해를 확실하게 하고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하여 발광 신호를 안정화하였다. 샘플들을 발광 프로토콜을 사용하여 빅터(VICTOR) 2 상에서 판독하였고, 애널라이즈5(Analyze5) 소프트웨어로 분석하여 IC50 값을 생성하였다. 본 발명의 대표적인 화합물들은 이 분석에서 종양 세포 증식의 억제를 나타내었다.
A431 세포주에서의 활성: 실시예 1 내지 7, 9 내지 22, 26, 59, 92, 105 내지 108, 110, 114, 115, 118, 123, 124, 126, 150, 157 내지 158, 160, 194 내지 199, 205 및 206은 200 nM 미만의 IC50을 갖고; 실시예 8, 24, 25, 36, 40, 41, 46, 47, 49, 51, 54, 56, 60 내지 69, 85, 87, 93 내지 95, 97 내지 104, 109, 111 내지 113, 116, 117, 119 내지 122, 125, 및 125 내지 129, 132 내지 135, 138 내지 143, 147, 149, 159, 161 내지 165, 170, 172, 176, 180, 182 내지 192, 200 내지 204, 및 207 내지 209는 200 내지 1000 nM 범위의 IC50을 갖고; 실시예 23, 27 내지 39, 42 내지 45, 48, 50, 52, 53, 57, 58, 70, 72 내지 84, 86, 88, 89, 90, 91, 96, 136, 137, 144 내지 146, 148, 151 내지 155, 166 내지 169, 171, 173 내지 175, 177 내지 179, 181 및 193은 1 μM 내지 10 μM 범위의 IC50을 갖는다.
N87 세포주에서의 활성: 실시예 1 내지 22, 24 내지 28, 32, 33, 36, 37, 39 내지 51, 53 내지 70, 72 내지 129, 131 내지 144, 146 내지 150, 152 내지 165 및 167 내지 210은 200 nM 미만의 IC50을 갖고; 실시예 23, 29, 30, 31, 35, 38, 52, 145, 151 및 166은 200 내지 5000 nM 범위의 IC50을 갖는다.
H1975 세포에서의 시험관내 종양 세포 증식
H1975 세포 [인간 비-소세포 폐 암종, ATCC # CRL-5908, 돌연변이 HER1 [(EGFR, ErbB1)(L858R,T790M)]을 발현함]를 10％ 소 태아 혈청을 함유하는 RPMI 배지 중의 96웰 흑색-투명 바닥 조직 배양 플레이트에 3 × 103 세포/웰의 농도로 플레이팅하고, 37℃에서 인큐베이션하였다. 24시간 후에, 0.1％의 최종 DMSO 농도에서의 연속 희석액 중 시험 화합물의 활성에 따라, 높게는 10 μM에서 낮게는 64 pM의 최종 농도 범위에서 시험 화합물을 첨가하였다. 시험 화합물의 첨가 후에, 완전 성장 배지 중에서 37℃에서 72시간 동안 세포를 인큐베이션하였다. 약물 노출 72시간 후에, 플레이트를 대략 30분 동안 실온으로 평형화하였다. 이어서, 프로메가 셀 타이터 글로 발광(등록상표) 분석 키트를 사용하여, 100 ㎕의 효소 루시퍼라제 및 그의 기질, 루시페린 혼합물을 함유하는 용해 완충액을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 오비탈 셰이커 상에서 2분 동안 혼합하여 세포 용해를 확실히 하였고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하여 발광 신호를 안정화하였다. 샘플들을 발광 프로토콜을 사용하여 빅터 2 상에서 판독하였고, 애널라이즈5 소프트웨어로 분석하여 IC50 값을 생성하였다. 본 발명의 대표적인 화합물들은 이 분석에서 종양 세포 증식의 억제를 나타내었다.
H1975 세포주에서의 활성: 실시예 21, 24, 26, 28, 36, 59, 65, 70, 92, 93, 98, 107, 110, 114, 115, 117, 118, 122 내지 124, 126, 129, 135, 150, 160, 165, 183, 187, 194, 195, 199, 205 및 206은 200 nM 미만의 IC50을 갖고; 실시예 1, 3, 4, 7, 12, 16, 17, 20, 22, 25, 27, 40, 45 내지 47, 49, 50, 54 내지 57, 60 내지 64, 66 내지 69, 72, 75, 77, 79, 81 내지 83, 85 내지 91, 94 내지 97, 99 내지 101, 104 내지 106, 108, 109, 111 내지 113, 116, 119, 121, 125, 127, 128, 132 내지 134, 139 내지 143, 149, 157 내지 159, 161, 163, 164, 172, 176, 186, 188 내지 190, 192, 196 내지 198, 200 내지 202, 204, 207, 208 및 209는 200 내지 1000 nM 범위의 IC50을 갖고; 실시예 2, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 13 내지 15, 19, 23, 29, 30 내지 35, 37 내지 39, 41 내지 44, 48, 51 내지 53, 58, 73, 74, 76, 78, 80, 84, 102, 103, 136 내지 136, 144 내지 148, 151 내지 156, 162, 166 내지 171, 173 내지 175, 177 내지 182, 184, 185, 191, 193 및 203은 1 μM 내지 10 μM 범위의 IC50을 갖는다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 문헌들의 개시내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본 발명이 특정 실시양태들을 언급함으로써 개시되었으나, 본 발명의 여타 실시양태 및 변형이 본 발명의 진정한 취지 및 범주를 벗어나지 않고 당업자에 의해 고안될 수 있음은 명백하다. 특허청구범위는 상기 모든 실시양태 및 동등한 변형을 포함하도록 해석되어야 한다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112008072396098-PCT00192
    식 중,
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    q는 0 또는 1이고;
    R1은 H, (C1-C4)알킬 또는 할로를 나타내고;
    R2는 H, -CN, 할로, (C1-C4)알킬, -O(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐 및 (C2-C4)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 H, 할로, -CN, (C1-C4)알킬, 에티닐, 프로파르길 및 *-O(CH2)pAr (여기서, p는 0, 1 또는 2이고, Ar은 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 티오페닐 또는 피라지닐을 나타내고, 여기서 Ar은 (C1-C4)알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또 는 2개의 치환체를 임의로 함유함)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 융합된 5 또는 6원의 포화되거나 포화되지 않은 카르보사이클을 형성하거나, 또는 R2 및 R3 기가 함께 화학식
    Figure 112008072396098-PCT00193
    (여기서, Ar' 및 Ar"는 각각 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 티에닐 또는 피라지닐을 나타내고, 여기서 Ar' 및 Ar"는 각각 (C1-C4)알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 임의로 함유함)를 나타내는 융합된 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    R4는 H, -CN, (C1-C4)알킬, -O(C1-C4)알킬, 할로, (C2-C4)알케닐 및 (C2-C4)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 H 또는 할로를 나타내고;
    n이 0인 경우, R7은 H이고;
    n이 1, 2 또는 3인 경우, R7은
    H;
    히드록실;
    -NR12R13 (여기서, R12는 H, 또는 1 또는 2개의 히드록실 또는 모노- 또는 디- ((C1-C4)알킬)아미노 기를 임의로 함유하는 (C1-C6)알킬을 나타내고; R13은 H, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬 (상기 알킬 및 시클로알킬 기는 1 또는 2개의 히드록실 또는 모노- 또는 디-((C1-C4)알킬)아미노 기를 임의로 함유함)을 나타냄);
    Figure 112008072396098-PCT00194
    (여기서, R14는 히드록실, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 또는 모노- 또는 디-((C1-C4)알킬)아미노이고, 상기 각 알킬 치환체는 히드록실 치환체를 임의로 함유함);
    Figure 112008072396098-PCT00195
    (1 또는 2개의 히드록실, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 또는 모노- 또는 디-((C1-C4)알킬)아미노 치환체를 임의로 함유하고, 상기 각 알킬 치환체는 히드록실 치환체를 임의로 함유하며, 여기서 r은 0, 1 또는 2임);
    Figure 112008072396098-PCT00196
    (1 또는 2개의 (C1-C4)알킬 치환체를 임의로 함유하고, 상기 각 알킬 치환체는 히드록실 치환체를 임의로 함유하며, 여기서 X는 O, S(O)s 또는 NR15를 나타내고, s는 0, 1 또는 2이고, R15는 (C1-C4)알킬을 나타냄);
    Figure 112008072396098-PCT00197
    ;
    Figure 112008072396098-PCT00198
    ;
    Figure 112008072396098-PCT00199
    을 나타내거나; 또는
    n이 2인 경우, R7 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자 및 개재 탄소 원자와 함께 결합하여 R16이 (C1-C4)알킬을 나타내는
    Figure 112008072396098-PCT00200
    구조의 고리를 형성할 수 있고;
    R8은 할로, 히드록실 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
    R9는 H 또는 -CH2-Y를 나타내고, 여기서, Y는 모노- 또는 디-((C1-C4)알킬)아미노, 또는
    Figure 112008072396098-PCT00201
    이고;
    R10은 H를 나타내거나; 또는
    R9 및 R10은 함께 결합을 형성하여 아세틸렌 결합을 생성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, m이 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, n이 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, q가 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1이 수소 또는 플루오로이고;
    R2가 H, -CN, 할로, (C1-C4)알킬 및 (C2-C4)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3이 H, 할로 및 *-O(CH2)pAr (여기서, Ar은 페닐, 피리딜 또는 피라지닐이고, 여기서 Ar은 1 또는 2개의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고, p는 0 또는 1임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4가 H, -CN 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5가 수소이고;
    R7이 -NR12R13 (여기서, R12는 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고; R13은 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타냄)인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R1이 H이고;
    R2가 H, 할로 및 에티닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3이 H, 할로, -CN, 메틸 및 *-O(CH2)pAr (여기서, Ar은 페닐, 피리딜 또는 피라지닐이고, 여기서 Ar은 0, 1 또는 2개의 할로겐으로 또한 치환될 수 있고, p는 0 또는 1임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4가 H, 할로 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5가 수소이고;
    R7이 모노- 또는 디-((C1-C4)알킬)아미노 기인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서,
    R2가 에티닐이고;
    R3이 H, 할로 및 *-O(CH2)pAr (여기서, Ar은 페닐, 피리딜 또는 피라지닐이고, 여기서 Ar은 0, 1 또는 2개의 할로겐으로 또한 치환될 수 있고, p는 0 또는 1임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4가 수소인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서,
    R2가 할로이고;
    R3이 H, 할로 및 *-O(CH2)pAr (여기서, Ar은 페닐, 피리딜 또는 피라지닐이고, 여기서 Ar은 0, 1 또는 2개의 할로겐으로 또한 치환될 수 있고, p는 0 또는 1임)로 이루어진 군으로부터 선택된
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서, R3이 할로인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-7-[(2E)-4-(디에틸아미노)부트-2-에노일]-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-7-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-[(2E)-4-(디에틸아미노)부트-2-에노일]-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    7-[(2E)-4-(디에틸아미노)부트-2-에노일]-N-(3-에티닐페닐)-5,6,7,8-테트라 히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    7-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-N-(3-에티닐페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-{(2E)-4-[이소프로필(메틸)아미노]부트-2-에노일}-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-{(2E)-4-[에틸(이소프로필)아미노]부트-2-에노일}-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    N-(3,4-디클로로페닐)-7-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민; 및
    N-(3,4-디클로로페닐)-7-{(2E)-4-[이소프로필(메틸)아미노]부트-2-에노일}-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  11. 제1항에 기재된 화합물을 제조하기 위한 조건 하에
    (i) 하기 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 10의 화합물과 반응시키거나, 또는
    <화학식 7>
    Figure 112008072396098-PCT00202
    (식 중, R1 내지 R5, R8, m 및 q는 제1항에 나타낸 의미를 가짐)
    <화학식 10>
    Figure 112008072396098-PCT00203
    (식 중, R7, R9, R10 및 n은 제1항에 나타낸 의미를 갖고, X는 히드록시, 클로로 또는 브로모임)
    (ii) 하기 화학식 9의 화합물을 화학식 R7-H의 화합물 (여기서, R7은 제1항에 나타낸 의미를 가짐)과 반응시키거나, 또는
    <화학식 9>
    Figure 112008072396098-PCT00204
    (식 중, R1 내지 R5, R8 내지 R10, m, n 및 q는 제1항에 나타낸 의미를 갖고, LG는 이탈기임)
    (iii) 하기 화학식 14의 화합물을 하기 화학식 15의 화합물과 반응시키는 단계
    <화학식 14>
    Figure 112008072396098-PCT00205
    (식 중, R7 내지 R10, m 및 n은 제1항에 나타낸 의미를 갖고, LG는 이탈기임)
    <화학식 15>
    Figure 112008072396098-PCT00206
    (식 중, R1 내지 R5, n 및 q는 제1항에 나타낸 의미를 갖고, LG는 이탈기임)
    를 포함하는, 제1항에 기재된 화합물을 제조하는 방법.
  12. 제1항에 정의된 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 정맥내 투여에 적합한 형태인 제약 조성물.
  14. 하나 이상의 제1항에 정의된 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 합하고, 생성된 조합물을 적합한 투여 형태로 만드는 단계를 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법.
  15. 세포 증식성 장애의 치료 또는 예방용 제약 조성물을 제조하기 위한 제1항에 정의된 화합물의 용도.
  16. 제15항에 있어서, 세포 증식성 장애가 암인 용도.
  17. 하기 화학식 7의 화합물.
    <화학식 7>
    Figure 112008072396098-PCT00207
    식 중,
    m은 0, 1 또는 2이고;
    q는 0 또는 1이고;
    R1은 H, (C1-C4)알킬 또는 할로를 나타내고;
    R2는 H, -CN, 할로, (C1-C4)알킬, -O(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐 및 (C2-C4)알 키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 H, 할로, -CN, (C1-C4)알킬, 에티닐, 프로파르길 및 *-O(CH2)pAr (여기서, p는 0, 1 또는 2이고, Ar은 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 티오페닐 또는 피라지닐을 나타내고, 여기서 Ar은 (C1-C4)알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 임으로 함유함)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 융합된 5 또는 6원의 포화되거나 포화되지 않은 카르보사이클을 형성하거나, 또는 R2 및 R3 기가 함께 화학식
    Figure 112008072396098-PCT00208
    (여기서, Ar' 및 Ar"는 각각 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 티에닐 또는 피라지닐을 나타내고, 여기서 Ar' 및 Ar"는 각각 (C1-C4)알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 임의로 함유함)를 나타내는 융합된 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    R4는 H, -CN, (C1-C4)알킬, -O(C1-C4)알킬, 할로, (C2-C4)알케닐 및 (C2-C4)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 H 또는 할로를 나타내고;
    R8은 할로, 히드록실 또는 (C1-C4)알킬을 나타낸다.
  18. 하기 화학식 9의 화합물.
    <화학식 9>
    Figure 112008072396098-PCT00209
    식 중,
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    q는 0 또는 1이고;
    R1은 H, (C1-C4)알킬 또는 할로를 나타내고;
    R2는 H, -CN, 할로, (C1-C4)알킬, -O(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐 및 (C2-C4)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 H, 할로, -CN, (C1-C4)알킬, 에티닐, 프로파르길 및 *-O(CH2)pAr (여기서, p는 0, 1 또는 2이고, Ar은 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 티오페닐 또는 피라지닐을 나타내고, 여기서 Ar은 (C1-C4)알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 임의로 함유함)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 융합된 5 또는 6원의 포화되거나 포화되지 않은 카르보사이클을 형성하거나, 또는 R2 및 R3 기가 함께 화학식
    Figure 112008072396098-PCT00210
    (여기서, Ar' 및 Ar"는 각각 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 티에닐 또는 피라지닐을 나타내고, 여기서 Ar' 및 Ar"는 각각 (C1-C4)알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 임의로 함유함)를 나타내는 융합된 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    R4는 H, -CN, (C1-C4)알킬, -O(C1-C4)알킬, 할로, (C2-C4)알케닐 및 (C2-C4)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 H 또는 할로를 나타내고;
    R8은 할로, 히드록실 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
    R9는 H 또는 -CH2-Y를 나타내고, 여기서, Y는 모노- 또는 디-((C1-C4)알킬)아미노, 또는
    Figure 112008072396098-PCT00211
    이고;
    R10은 H를 나타내거나; 또는
    R9 및 R10은 함께 결합을 형성하여 아세틸렌 결합을 생성할 수 있고;
    LG는 이탈기이다.
  19. 하기 화학식 14의 화합물.
    <화학식 14>
    Figure 112008072396098-PCT00212
    식 중,
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고; q는 0 또는 1이고;
    n이 0인 경우, R7은 H이고;
    n이 1, 2 또는 3인 경우, R7은
    H;
    히드록실;
    -NR12R13 (여기서, R12는 H, 또는 1 또는 2개의 히드록실 또는 모노- 또는 디-((C1-C4)알킬)아미노 기를 임의로 함유하는 (C1-C6)알킬을 나타내고; R13은 H, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬 (상기 알킬 및 시클로알킬 기는 1 또는 2개의 히드록실 또는 모노- 또는 디-((C1-C4)알킬)아미노 기를 임의로 함유함)을 나타냄);
    Figure 112008072396098-PCT00213
    (여기서, R14는 히드록실, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 또는 모노- 또는 디-((C1-C4)알킬)아미노이고, 상기 각 알킬 치환체는 히드록실 치환체를 임의로 함유함);
    Figure 112008072396098-PCT00214
    (1 또는 2개의 히드록실, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 또는 모노- 또는 디-((C1-C4)알킬)아미노 치환체를 임의로 함유하고, 상기 각 알킬 치환체는 히드록실 치환체를 임의로 함유하며, 여기서 r은 0, 1 또는 2임);
    Figure 112008072396098-PCT00215
    (1 또는 2개의 (C1-C4)알킬 치환체를 임의로 함유하고, 상기 각 알킬 치환체는 히드록실 치환체를 임의로 함유하며, 여기서 X는 O, S(O)s 또는 NR15를 나타내고, s는 0, 1 또는 2이고, R15는 (C1-C4)알킬을 나타냄);
    Figure 112008072396098-PCT00216
    ;
    Figure 112008072396098-PCT00217
    ;
    Figure 112008072396098-PCT00218
    을 나타내거나; 또는
    n이 2인 경우, R7 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자 및 개재 탄소 원자와 함 께 결합하여 R16이 (C1-C4)알킬을 나타내는
    Figure 112008072396098-PCT00219
    구조의 고리를 형성할 수 있고;
    R8은 할로, 히드록실 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
    R9는 H 또는 -CH2-Y를 나타내고, 여기서, Y는 모노- 또는 디-((C1-C4)알킬)아미노, 또는
    Figure 112008072396098-PCT00220
    이고;
    R10은 H를 나타내거나; 또는
    R9 및 R10은 함께 결합을 형성하여 아세틸렌 결합을 생성할 수 있고;
    LG는 이탈기이다.
  20. 세포 증식성 장애의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 제1항에 정의된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에 있어서 세포 증식성 장애를 치료하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 세포 증식성 장애가 암인 방법.
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