JP2009530387A - テトラヒドロピリドチエノピリミジン化合物およびその使用法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2006年3月20日に出願した米国仮特許出願第60/784,146号の利益を主張し、その内容は、引用により本明細書の一部とする。
本発明は、新規化合物およびそれらの製造法、該化合物を投与することを含む、疾患、特に、癌を処置する方法、および障害、特に、癌の処置または予防のための医薬組成物を製造する方法に関する。
癌は、組織の異常な増殖から生じる疾患である。ある癌は、局部組織に浸潤し、また遠方の器官に転移する潜在性を有する。この疾患は、様々な異なる器官、組織および細胞型で発症し得る。したがって、“癌”なる用語は、何千もの異なる疾患の集合のことを言う。
1つの局面では、本発明は、式(I)
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、または3であり;
qは、0または1であり;
R1は、H、(C1-C4)アルキル、またはハロを表し;
R2は、H、-CN、ハロ、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R3は、H、ハロ、-CN、(C1-C4)アルキル、エチニル、プロパルギル、および*-O(CH2)pAr(式中、pは、0、1、または2であり、Arは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、またはピラジニルを表し、Arは、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)からなる群から選択されるか;または
R2およびR3は、一体となって、それらが結合する炭素原子と共に、縮合5-または6-員飽和もしくは不飽和炭素環を形成し得るか、または一体となったR2およびR3基が、式
Ar'およびAr”各々は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、またはピラジニルを表し、ここで、Ar'およびAr”各々は、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)
で示される縮合ヘテロ環を形成し得て;
R4は、H、-CN、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、ハロ、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R5は、Hまたはハロを表し;
nが、0のとき、R7は、Hであり;
nが、1、2または3のとき、R7は、
H;
ヒドロキシル;
-NR12R13(式中、R12は、Hを表すか、または、1個または2個のヒドロキシルまたはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ基を有することもある(C1-C6)アルキルを表し;そして
R13は、H、(C1-C6)アルキル、または(C3-C6)シクロアルキルを表し、該アルキルおよびシクロアルキル基は、1個または2個のヒドロキシルまたはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ基を有することもある);
式中、Xは、O、S(O)s、またはNR15(式中、sは、0、1または2であり;そして、R15は、(C1-C4)アルキルを表す)を表す);
または
n = 2のとき、R7およびR9は、一体となって、それらが結合する炭素原子および介在炭素原子と共に、
で示される環構造を形成し得て;
R8は、ハロ、ヒドロキシル、または(C1-C4)アルキルを表し;
R9は、Hまたは-CH2-Y(式中、Yは、モノ-またはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ、または
R10は、Hを表すか;
または
R9およびR10は、一体となって、結合を形成し、アセチレン結合を生じ得る]
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
(i) 式(7)
R1からR5、R8、mおよびqは、上記の意味を有する]
で示される化合物を、式(10)
R7、R9およびR10およびnは、上記の意味を有し、Xは、ヒドロキシ、クロロまたはブロモである]
で示される化合物と反応させるか、または
(ii) 式(9)
R1からR5、R8からR10、m、nおよびqは、上記の意味を有し、LGは、脱離基である]
で示される化合物を、式R7-H(R7は、上記の意味を有する)で示される化合物と反応させるか;または
(iii) 式(14):
R7-R10、mおよびnは、上記の意味を有し、LGは、脱離基である]
で示される化合物を、式(15):
R1からR5、nおよびqは、請求項1で示した意味を有し、LGは、脱離基である]
で示される化合物と反応させることを含む、式(I)の化合物を製造する方法を提供する。
mは、0、1、または2であり;
qは、0または1であり;
R1は、H、(C1-C4)アルキル、またはハロを表し;
R2は、H、-CN、ハロ、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R3は、H、ハロ、-CN、(C1-C4)アルキル、エチニル、プロパルギル、および*-O(CH2)pAr(式中、pは、0、1、または2であり、Arは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、またはピラジニルを表し、Arは、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)からなる群から選択されるか;または
R2およびR3は、一体となって、それらが結合する炭素原子と共に、縮合5-または6-員飽和もしくは不飽和炭素環を形成し得るか、または一体となったR2およびR3基が、式
Ar'およびAr”各々は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、またはピラジニルを表し、ここで、Ar'およびAr”各々は、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)
で示される縮合ヘテロ環を形成し得て;
R4は、H、-CN、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、ハロ、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R5は、Hまたはハロを表し;そして
R8は、ハロ、ヒドロキシル、または(C1-C4)アルキルを表す]
で示される化合物を提供する。
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、または3であり;
qは、0または1であり;
R1は、H、(C1-C4)アルキル、またはハロを表し;
R2は、H、-CN、ハロ、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R3は、H、ハロ、-CN、(C1-C4)アルキル、エチニル、プロパルギル、および*-O(CH2)pAr(式中、pは、0、1、または2であり、Arは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、またはピラジニルを表し、Arは、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)からなる群から選択されるか;または
R2およびR3は、一体となって、それらが結合する炭素原子と共に、縮合5-または6-員飽和もしくは不飽和炭素環を形成し得るか、または一体となったR2およびR3基が、式
Ar'およびAr”各々は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、またはピラジニルを表し、ここで、Ar'およびAr”各々は、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)
で示される縮合ヘテロ環を形成し得て;
R4は、H、-CN、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、ハロ、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R5は、Hまたはハロを表し;
R8は、ハロ、ヒドロキシル、または(C1-C4)アルキルを表し;
R9は、Hまたは-CH2-Y(式中、Yは、モノ-またはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ、または
R10は、Hを表すか;
または
R9およびR10は、一体となって、結合を形成し、アセチレン結合を生じ得て;
そして、
LGは、脱離基である]
で示される化合物を提供する。
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、または3であり;qは、0または1であり;
nが、0のとき、R7は、Hであり;
nが、1、2または3のとき、R7は、
H;
ヒドロキシル;
-NR12R13(式中、R12は、Hを表すか、または、1個または2個のヒドロキシルまたはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ基を有することもある(C1-C6)アルキルを表し;そして
R13は、H、(C1-C6)アルキル、または(C3-C6)シクロアルキルを表し、該アルキルおよびシクロアルキル基は、1個または2個のヒドロキシルまたはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ基を有することもある);
式中、Xは、O、S(O)s、またはNR15(式中、sは、0、1または2であり;そして、R15は、(C1-C4)アルキルを表す)を表す);
または
n = 2のとき、R7およびR9は、一体となって、それらが結合する炭素原子および介在炭素原子と共に、
R16は、(C1-C4)アルキルを表す)
で示される環構造を形成し得て;
R8は、ハロ、ヒドロキシル、または(C1-C4)アルキルを表し;
R9は、Hまたは-CH2-Y(式中、Yは、モノ-またはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ、または
R10は、Hを表すか;
または
R9およびR10は、一体となって、結合を形成し、アセチレン結合を生じ得て;
そして、
LGは、脱離基である]
で示される化合物を提供する。
他に記載がなければ、下記の定義を、本明細書および請求項を通して使用する技術表現のために適用する:
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、または3であり;
qは、0または1であり;
R1は、H、(C1-C4)アルキル、またはハロを表し;
R2は、H、-CN、ハロ、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R3は、H、ハロ、-CN、(C1-C4)アルキル、エチニル、プロパルギル、および*-O(CH2)pAr(式中、pは、0、1、または2であり、Arは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、またはピラジニルを表し、Arは、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)からなる群から選択されるか;または
R2およびR3は、一体となって、それらが結合する炭素原子と共に、縮合5-または6-員飽和もしくは不飽和炭素環を形成し得るか、または一体となったR2およびR3基が、式
Ar'およびAr”各々は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、またはピラジニルを表し、ここで、Ar'およびAr”各々は、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)
で示される縮合ヘテロ環を形成し得て;
R4は、H、-CN、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、ハロ、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R5は、Hまたはハロを表し;
nが、0のとき、R7は、Hであり;
nが、1、2または3のとき、R7は、
H;
ヒドロキシル;
-NR12R13(式中、R12は、Hを表すか、または、1個または2個のヒドロキシルまたはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ基を有することもある(C1-C6)アルキルを表し;そして
R13は、H、(C1-C6)アルキル、または(C3-C6)シクロアルキルを表し、該アルキルおよびシクロアルキル基は、1個または2個のヒドロキシルまたはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ基を有することもある);
式中、Xは、O、S(O)s、またはNR15(式中、sは、0、1または2であり;そして、R15は、(C1-C4)アルキルを表す)を表す);
または
n = 2のとき、R7およびR9は、一体となって、それらが結合する炭素原子および介在炭素原子と共に、
で示される環構造を形成し得て;
R8は、ハロ、ヒドロキシル、または(C1-C4)アルキルを表し;
R9は、Hまたは-CH2-Y(式中、Yは、モノ-またはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ、または
R10は、Hを表すか;
または
R9およびR10は、一体となって、結合を形成し、アセチレン結合を生じ得る]
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
m、n、q、およびR1-R5、およびR7-R8は、R7がR9と一体となれないことを除いて、式(I)に関して上記したとおりである(これらの態様では、式(I)のR9およびR10が一体となって、式(Ia)で示されたとおり、炭素-炭素三重結合を生じる)]
で表し得る。
(i) 式(7)
R1からR5、R8、mおよびqは、上記で示した意味を有する]
で示される化合物を、式(10)
R7、R9およびR10およびnは、上記の意味を有し、Xは、ヒドロキシ、クロロまたはブロモである]
で示される化合物と反応させるか、または
(ii) 式(9)
R1からR5、R8からR10、m、nおよびqは、上記の意味を有し、LGは、脱離基である]
で示される化合物を、式R7-H(R7は、上記の意味を有する)で示される化合物と反応させるか;または
(iii) 式(14):
R7-R10、mおよびnは、上記の意味を有し、LGは、脱離基である]
で示される化合物を、式(15):
R1からR5、nおよびqは、上記の意味を有し、LGは、脱離基である]
で示される化合物と反応させることを含む、式(I)の化合物を製造する方法を提供する。
他の局面では、本発明は、上記の式(I)の化合物を、薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。ある態様では、医薬組成物は、静脈内投与のために適当な形態で提供する。
本発明の代表的な化合物の構造は、下記の手順を用いて確認した。
(A) BRLCQ1 & 2: Hewlett-Packard 1100 HPLCは、クォータナリーポンプ(quaternary pump)、254 nmに設定した可変波長検出器、Waters Sunfire C18カラム(2.1 x 30 mm、3.5μM)、Gilson自動サンプラーおよび電気スプレーイオン化を備えたFinnigan LCQ イオントラップ質量分光計を備えていた。スペクトルは、ソースにおけるイオンの数にしたがい、可変イオン時間を用いて、120-1200 amuからスキャンした。溶離液は、A: 0.02% TFAと共に、水中、2% アセトニトリルおよびB: 0.018% TFAと共に、アセトニトリル中、2% 水であった。1.0 mL/分の流速で、3.5 分にわたる10% Bから95% Bの勾配溶離を、最初の0.5 分で、および最後の0.5 分の95% Bで使用した。全ランタイムは、6.5 分であった。
(B) BRLCQ5: HPLC - エレクトロスプレー質量スペクトル(HPLC ES-MS)は、Agilent 1100 HPLCシステムを用いて取得した。Agilent 1100 HPLCシステムは、Agilent 1100 自動サンプラー、クォータナリーポンプ、254 nmに設定した可変波長検出器を装えていた。使用するHPLCカラムは、Waters Sunfire C18(2.1 x 30 mm、3.5μM)であった。HPLC溶離液を、分割せずに、電気スプレーイオン化して、Finnigan LCQ DECAイオントラップ質量分光計に直接用いた。スペクトルは、ソースにおけるイオンの数にしたがい、可変イオン時間を用いて、140-1200 amuからスキャンした。溶離液は、A: 0.02% TFAと共に、水中、2% アセトニトリルおよびB: 0.02% TFAと共に、アセトニトリル中、2% 水であった。1.0 mL/分の流速で、3.0 分にわたる10% Bから90% Bの勾配溶離を、最初の1.0 分で、および最後の1.0 分の95% Bで使用した。全ランタイムは、7.0 分であった。
2つのGilson 333/334ポンプ、Gilson 215 自動サンプラー、Gilson(登録商標) UV モデル 155 ダイオードアレイ検出器(二重波長)、phenomenex Gemini 75 x30 mm 5ミクロンカラムを備えたGilson(登録商標) HPLC システム。溶離液は、A:0.1% NH4OHと共に水およびB:アセトニトリルであった。100 mL/分の流速で、14 分にわたる10% Bから90% Bの勾配溶離。感度0.5を有する220 nmでのUV誘発コレクション(triggered collection)。
4-ブロモ-ブト-2-エノイルブロマイドの製造
1-{4-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニルアミノ]-5,8-ジヒドロ-6H-9-チア-1,3,7 トリアザフルオレン-7−イル}-4-モルホリン-4−イル-ブト-2-エン-1−オンの製造
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの製造
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-{(2E)-4-[イソプロピル(メチル)アミノ]ブト-2-エノイル}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの製造
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)フェニル]-7-(5-ピペリジン-1−イルペント-2-イノイル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの製造
HPLC分離条件:
カラム - Phenomenex gemini 75 x 30 mm、5ミクロン
1.5 mlのメタノールに溶解させたサンプル
溶離液 - 水/アセトニトリル/0.1% 水酸化アンモニウム @ 30 ml/min; 20分にわたり勾配10-90
感度 0.25
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)フェニル]-7-{2-[(ジエチルアミノ)メチル]アクリロイル}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの製造
HPLC分離条件:カラム - Phenomenex gemini 75 x 30 mm、5ミクロン
1.5 mlのメタノールに溶解させたサンプル。溶離液 - 水/アセトニトリル/0.1% 水酸化アンモニウム @ 30 ml/min; 20分にわたり勾配20-80、感度 0.1。
1-{4-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニルアミノ]-5,8-ジヒドロ-6H-9-チア-1,3,7 トリアザフルオレン-7−イル}-4-モルホリン-4−イル-ブト-2-エン-1−オンの製造
N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-{(2E)-4-[イソプロピル(メチル)アミノ]ブト-2-エノイル}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの製造
d]ピリミジン-7(6H)-カルボキシレート(3500 mg、10.7 mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン(4 N、6 mL)中、4 N HClを加えた。反応混合物を、室温で24時間、撹拌した。白色沈殿を収集し、減圧下で乾燥させ、2000 mg(82%)の目的産物を得た。LCMS RT = 0.21 min, [M+1]+ = 226。
d]ピリミジン-7(6H)−イル)-N,N-ジメチル-4-オキソブト2-エン-1-アミン(50 mg、0.15 mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン(4N、0.02 ml)および3-ブロモアニリン(26 mg、0.16 mmol)中、HClを加えた。反応物を、4時間加熱し(80℃)、次いで、室温まで冷却した。混合物を、酢酸エチル(2 mL)で抽出し、抽出物を、減圧下、乾燥濃縮した。残渣を、メタノールおよびアセトニトリルの混合物に溶解させ、水中、70% アセトニトリルを用いて、HPLCで精製し、9 mg(13%)の目的産物を得た。1H- NMR (CD3OD-d3) δ 8.42 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.93 (m, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.20 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); LCMS RT = 2.60 min, [M+1]+ = 462.3。
N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-{(2E)-4-[イソプロピル(メチル)アミノ]ブト-2-エノイル}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの製造
下記の解析データが、実施例に関して見出された:
1H-NMR (CD2Cl2-d2) δ 8.50 (d, J=4.50 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (td, J=7.63, 1.37 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.33 (broad s, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.95 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.79 (m, 2H), 6.42 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.81 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.49 (m, 4H), 0.97 (m, 6H); LCMS RT = 2.37 min, [M+H]+ = 563.2。
1H -NMR (CD2Cl2-d2) δ 8.50 (d, J=4.70 Hz, 1H), 8.36 (s, 1 H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (td, J=7.68, 1.27 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.18(m, 1H), 6.96 (d, J=8.80 Hz, 1H), 6.79 (m 2H), 6.43 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.82 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.24 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H); LCMS RT = 2.31 min, [M+H]+ = 536.2。
1H- NMR (CD2Cl2-d2) δ 8.50 (d, J=4.70 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.75 (d, J=1.76 Hz, 1H), 7.69 (td, J=7.68, 1.66 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.96 (d, J=8.80 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.42 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.81 (m, 2H), 3.91(m, 2H), 3.11 (m, 4H), 2.39 (m, 4H), 1.56 (m, 4H), 1.37 (m, 2H); LCMS RT = 2.39 min, [M+H]+ = 575.2。
1H- NMR (CD3OD-d3) δ 8.55 (d, J=4.50 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.91 (t, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.70 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.10 (d, J=9.00 Hz, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.00 (m, 4H), 4.02 (t, 2H), 3.24 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 2.29 (m, 4H), 2.04 (s, 3H); LCMS RT = 2.32 min, [M+H]+ = 590.2。
1H- NMR (CD2Cl2-d2) δ 8.49 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.65 (m, 2H), 4.89 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.68 (m, 4H), 3.17 (m, 4H), 2.46 (m, 4H); LCMS RT = 2.40 min, [M+H]+ = 488.1。
1H- NMR (CD3OD-d3) δ 8.36 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.27 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 2.75 (m, 4H), 2.64 (m, 4H), 2.47 (s, 3H); LCMS RT = 2.32 min, [M+H]+ = 501.1。
1H- NMR (CD3OD-d3) δ 8.39 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.13 (dd, J=15.0, 37.0 Hz, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.16(m, 4H), 1.31 (t, 6H); LCMS RT = 2.52 min, [M+H]+ = 474.1。
1H- NMR (CD2Cl2-d2) δ 8.45 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.06 (td, J=8.48, 2.34 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.77 Hz, 1H), 6.84 (m, 2H), 6.55 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.88 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.69 (m, 4H), 3.17 (m, 4H), 2.46 (m, 4H); LCMS RT = 2.86 min, [M+H]+ = 594.3。
1H- NMR (DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.76 (d, J=7.60 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.96 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.32-7.15 (m, 5H), 6.77 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.51 (s, 6H); LCMS RT = 2.83 min, [M+H]+ = 552.2。
1H- NMR (DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.34 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.39 (t, 1H), 6.69 (m, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.31 (m, 4H), 1.47 (m, 4H), 1.36 (m, 2H); LCMS RT = 2.55 min, [M+H]+ = 486.2。
1H- NMR (DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.46 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.21 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.72 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.96 (s, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 3.88 (m, 2H), 3.28 (m, 8H), 0.97 (m, 6H); LCMS RT = 2.89 min, [M+H]+ = 580.2。
1H- NMR (DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.54 (d, J=8.61 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.24 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.73 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.37 (m, 8H); LCMS RT = 3.00 min, [M+H]+ = 607.3。
1H- NMR (CD2Cl2-d2) δ 8.50 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.27 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J=38.9 Hz, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 4.89 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.21 (s, 1H), 3.18 (m, 4H), 2.47 (m, 4H); LCMS RT = 2.29 min, [M+H]+ = 460.2。
1H- NMR (CD2Cl2-d2) δ 8.49 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.27 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J=38.9 Hz, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 4.89 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.23 (m, 4H), 3.21 (s, 1H), 2.55 (m, 4H), 1.05 (m, 6H); LCMS RT = 2.32 min, [M+H]+ = 446.1。
1H- NMR (CD3OD-d3) δ 8.37 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.22 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.89-6.70 (m, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.52 (s, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 2.29 (s, 6H); LCMS RT = 2.27 min, [M+H]+ = 418.1。
本発明の化合物の使用は、例えば、下記に記載したインビトロ腫瘍細胞増殖アッセイでのそれらのインビトロ活性により、証明し得る。インビトロ腫瘍細胞増殖アッセイでの活性と臨床設定での抗腫瘍活性の関連は、当分野で十分に確立されている。例えば、タキソール(Silvestrini et al. Stem Cells 1993, 11(6), 528-35)、タキソテール(Bissery et al. Anti Cancer Drugs 1995, 6(3), 339)、およびトポイソメラーゼ阻害剤(Edelman et al. Cancer Chemother. Pharmacol. 1996, 37(5), 385-93)の治療的使用は、インビトロ腫瘍増殖アッセイを用いて証明された。
A431細胞[ヒト類表皮癌腫、ATCC # HTB-20、HER1(EGFR、ErbB1)を過剰発現している]およびN87[ヒト胃癌腫、ATCC # CRL-1555、HER2(ErbB2)およびHER1(EGFR、ErbB1)を過剰発現している]を、10% ウシ胎児血清を含むRPMI中、96ウェル黒色透明底(black-clear bottom)組織培養プレートに、2.5x103 細胞/ウェルの濃度で播種し37℃でインキュベートした。24時間後、試験化合物を、0.1%の最終DMSO濃度での連続希釈で、試験する化合物の濃度に依存して、上は100μmから下は64pMの最終濃度範囲で加える。試験化合物の添加後、細胞を、完全成長培地で、37℃で72時間、インキュベートした。薬剤暴露の72時間後、プレートを、およそ30分間、室温で平衡化した。次いで、Promega Cell Titer Glo Lumin, escent(登録商標)アッセイキットを用いて、100 μlの酵素ルシフェラーゼおよびその基質、ルシフェリン混合物を含む溶解バッファーを、各ウェルに加えた。細胞溶解を確実にするために、プレートを、オービタルシェーカーで2分間混合し、室温で10分間インキュベートし、発光シグナルを安定化させた。サンプルを、Luminescenceプロトコールを用いてVICTOR 2で読み取り、Analyze5ソフトウェアで解析し、IC50値を得た。本発明の代表的な化合物は、本アッセイで、腫瘍細胞増殖の阻害を示した。
H1975細胞[ヒト非小細胞肺癌腫、ATCC # CRL-5908、変異体HER1(EGFR、ErbB1)(L858R、T790M)を発現している]を、10% ウシ胎児血清を含むRPMI中、96ウェル黒色透明底組織培養プレートに、3x103 細胞/ウェルの濃度で播種し37℃でインキュベートした。24時間後、試験化合物を、0.1%の最終DMSO濃度での連続希釈で、試験する化合物の濃度に依存して、上は10μmから下は64pMの最終濃度範囲で加える。試験化合物の添加後、細胞を、完全成長培地で、37℃で72時間、インキュベートした。薬剤暴露の72時間後、プレートを、およそ30分間、室温で平衡化した。次いで、Promega Cell Titer Glo Luminescent(登録商標)アッセイキットを用いて、100 μlの酵素ルシフェラーゼおよびその基質、ルシフェリン混合物を含む溶解バッファーを、各ウェルに加えた。細胞溶解を確実にするために、プレートを、オービタルシェーカーで2分間混合し、室温で10分間インキュベートし、発光シグナルを安定化させた。サンプルを、Luminescenceプロトコールを用いてVICTOR 2で読み取り、Analyze5ソフトウェアで解析し、IC50値を得た。本発明の代表的な化合物は、本アッセイで、腫瘍細胞増殖の阻害を示した。
Claims (21)
- 式(I)
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、または3であり;
qは、0または1であり;
R1は、H、(C1-C4)アルキル、またはハロを表し;
R2は、H、-CN、ハロ、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R3は、H、ハロ、-CN、(C1-C4)アルキル、エチニル、プロパルギル、および*-O(CH2)pAr(式中、pは、0、1、または2であり、Arは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、またはピラジニルを表し、Arは、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)からなる群から選択されるか;または
R2およびR3は、一体となって、それらが結合する炭素原子と共に、縮合5-または6-員飽和もしくは不飽和炭素環を形成し得るか、または一体となったR2およびR3基が、式
Ar'およびAr”各々は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、またはピラジニルを表し、ここで、Ar'およびAr”各々は、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)
で示される縮合ヘテロ環を形成し得て;
R4は、H、-CN、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、ハロ、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R5は、Hまたはハロを表し;
nが、0のとき、R7は、Hであり;
nが、1、2または3のとき、R7は、
H;
ヒドロキシル;
-NR12R13(式中、R12は、Hを表すか、または、1個または2個のヒドロキシルまたはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ基を有することもある(C1-C6)アルキルを表し;そして
R13は、H、(C1-C6)アルキル、または(C3-C6)シクロアルキルを表し、該アルキルおよびシクロアルキル基は、1個または2個のヒドロキシルまたはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ基を有することもある);
式中、Xは、O、S(O)s、またはNR15(式中、sは、0、1または2であり;そして、R15は、(C1-C4)アルキルを表す)を表す);
または
n = 2のとき、R7およびR9は、一体となって、それらが結合する炭素原子および介在炭素原子と共に、
で示される環構造を形成し得て;
R8は、ハロ、ヒドロキシル、または(C1-C4)アルキルを表し;
R9は、Hまたは-CH2-Y(式中、Yは、モノ-またはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ、または
R10は、Hを表すか;
または
R9およびR10は、一体となって、結合を形成し、アセチレン結合を生じ得る]
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩。 - mが0である、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- nが1である、請求項2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- qが0である、請求項3に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- R1が、水素またはフルオロであり;
R2が、H、-CN、ハロ、(C1-C4)アルキル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R3が、H、ハロ、および*-O(CH2)pAr(式中、Arは、フェニル、ピリジル、またはピラジニルであり、Arは、1個または2個のハロゲンで置換されていることもあり、pは、0または1である)からなる群から選択され;
R4が、H、-CN、およびハロからなる群から選択され;
R5が、水素であり;
R7が、-NR12R13(式中、R12は、Hまたは(C1-C6)アルキルを表し;そして、R13は、Hまたは(C1-C6)アルキルを表す)である;
請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R1が、Hであり;
R2が、H、ハロ、およびエチニルからなる群から選択され;
R3が、H、ハロ、-CN、メチル、および*-O(CH2)pAr(式中、Arは、フェニル、ピリジル、またはピラジニルであり、Arは、あるいは、0、1または2個のハロゲンで置換されていてもよく、pは、0または1である)からなる群から選択され;
R4が、H、ハロ、および(C1-C4)アルキルからなる群から選択され;
R5が、水素であり;そして
R7が、モノ-またはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ基である;
請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R2が、エチニルであり;
R3が、H、ハロ、および*-O(CH2)pAr(式中、Arは、フェニル、ピリジル、またはピラジニルであり、Arは、あるいは、0、1または2個のハロゲンで置換されていてもよく、pは、0または1である)からなる群から選択され;そして
R4が、水素である;
請求項6に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R2が、ハロであり;そして
R3が、H、ハロ、および*-O(CH2)pAr(式中、Arは、フェニル、ピリジル、またはピラジニルであり、Arは、あるいは、0、1または2個のハロゲンで置換されていてもよく、pは、0または1である)からなる群から選択される;
請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R3が、ハロである;
請求項8に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)フェニル]-7-[(2E)-4-(ジエチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)フェニル]-7-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-[(2E)-4-(ジエチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
7-[(2E)-4-(ジエチルアミノ)ブト-2-エノイル]-N-(3-エチニルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
7-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-N-(3-エチニルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-{(2E)-4-[イソプロピル(メチル)アミノ]ブト-2-エノイル}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-{(2E)-4-[エチル(イソプロピル)アミノ]ブト-2-エノイル}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;および
N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-{(2E)-4-[イソプロピル(メチル)アミノ]ブト-2-エノイル}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
からなる群から選択される、化合物。 - 請求項1に記載の化合物を製造する方法であって、請求項1に記載の化合物を製造する条件下で、
(i) 式(7)
R1からR5、R8、mおよびqは、請求項1で示した意味を有する]
で示される化合物を、式(10)
R7、R9およびR10およびnは、請求項1で示した意味を有し、Xは、ヒドロキシ、クロロまたはブロモである]
で示される化合物と反応させるか、または
(ii) 式(9)
R1からR5、R8からR10、m、nおよびqは、請求項1で示した意味を有し、LGは、脱離基である]
で示される化合物を、式R7-H(R7は、請求項1で示した意味を有する)で示される化合物と反応させるか;または
(iii) 式(14):
R7-R10、mおよびnは、請求項1で示した意味を有し、LGは、脱離基である]
で示される化合物を、式(15):
R1からR5、nおよびqは、請求項1で示した意味を有し、LGは、脱離基である]
で示される化合物と反応させることを含む、方法。 - 請求項1に記載の化合物を、薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
- 静脈内投与のために適当な形態の、請求項12に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載した少なくとも1種の化合物を、少なくとも1種の薬学的に許容される担体と組合せ、生じた組合せ剤を適当な投与形態にすることを含む、医薬組成物の製造法。
- 細胞増殖性障害の処置または予防のための医薬組成物を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 細胞増殖性障害が癌である、請求項15に記載の使用。
- 式(7)
mは、0、1、または2であり;
qは、0または1であり;
R1は、H、(C1-C4)アルキル、またはハロを表し;
R2は、H、-CN、ハロ、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R3は、H、ハロ、-CN、(C1-C4)アルキル、エチニル、プロパルギル、および*-O(CH2)pAr(式中、pは、0、1、または2であり、Arは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、またはピラジニルを表し、Arは、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)からなる群から選択されるか;または
R2およびR3は、一体となって、それらが結合する炭素原子と共に、縮合5-または6-員飽和もしくは不飽和炭素環を形成し得るか、または一体となったR2およびR3基が、式
Ar'およびAr”各々は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、またはピラジニルを表し、ここで、Ar'およびAr”各々は、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)
で示される縮合ヘテロ環を形成し得て;
R4は、H、-CN、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、ハロ、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R5は、Hまたはハロを表し;そして
R8は、ハロ、ヒドロキシル、または(C1-C4)アルキルを表す]
で示される化合物。 - 式(9)
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、または3であり;
qは、0または1であり;
R1は、H、(C1-C4)アルキル、またはハロを表し;
R2は、H、-CN、ハロ、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R3は、H、ハロ、-CN、(C1-C4)アルキル、エチニル、プロパルギル、および*-O(CH2)pAr(式中、pは、0、1、または2であり、Arは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、またはピラジニルを表し、Arは、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)からなる群から選択されるか;または
R2およびR3は、一体となって、それらが結合する炭素原子と共に、縮合5-または6-員飽和もしくは不飽和炭素環を形成し得るか、または一体となったR2およびR3基が、式
Ar'およびAr”各々は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、またはピラジニルを表し、ここで、Ar'およびAr”各々は、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)
で示される縮合ヘテロ環を形成し得て;
R4は、H、-CN、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、ハロ、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R5は、Hまたはハロを表し;
R8は、ハロ、ヒドロキシル、または(C1-C4)アルキルを表し;
R9は、Hまたは-CH2-Y(式中、Yは、モノ-またはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ、または
R10は、Hを表すか;
または
R9およびR10は、一体となって、結合を形成し、アセチレン結合を生じ得て;
そして、
LGは、脱離基である]
で示される化合物。 - 式(14)
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、または3であり;qは、0または1であり;
nが、0のとき、R7は、Hであり;
nが、1、2または3のとき、R7は、
H;
ヒドロキシル;
-NR12R13(式中、R12は、Hを表すか、または、1個または2個のヒドロキシルまたはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ基を有することもある(C1-C6)アルキルを表し;そして
R13は、H、(C1-C6)アルキル、または(C3-C6)シクロアルキルを表し、該アルキルおよびシクロアルキル基は、1個または2個のヒドロキシルまたはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ基を有することもある);
式中、Xは、O、S(O)s、またはNR15(式中、sは、0、1または2であり;そして、R15は、(C1-C4)アルキルを表す)を表す);
または
n = 2のとき、R7およびR9は、一体となって、それらが結合する炭素原子および介在炭素原子と共に、
で示される環構造を形成し得て;
R8は、ハロ、ヒドロキシル、または(C1-C4)アルキルを表し;
R9は、Hまたは-CH2-Y(式中、Yは、モノ-またはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ、または
R10は、Hを表すか;
または
R9およびR10は、一体となって、結合を形成し、アセチレン結合を生じ得て;
そして、
LGは、脱離基である]
で示される化合物。 - 患者に請求項1に記載した有効量の化合物を投与することを含む、処置を必要とする患者での細胞増殖性障害を処置する方法。
- 細胞増殖性障害が癌である、請求項20に記載の方法。
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