JP5461402B2 - 置換三環式化合物およびその使用方法 - Google Patents
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Description
Aは、NまたはC−CNであり、
Dは、存在しないか、または−CH2−または−CH(CH3)−であり、
Eは、O、SまたはN−R12であって、R12は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
Lは、−C(=O)−、−S(=O)q−または−S(=O)(=N−R13)−を表し、qは、1または2であり、R13は水素または(C1−C4)−アルキルであり、
mは、1または2であり、
nは、1、2または3であり、
pは、0、1、または2であり、
R1は、水素またはハロゲンを表し、
R2は、水素、ハロゲンまたは(C1−C4)−アルキルを表し、
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、(C2−C4)−アルケニルおよび(C2−C4)−アルキニルから成る群から選択され、
R4は、水素、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、(C2−C4)−アルケニルおよび(C2−C4)−アルキニルから成る群から選択され、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキル、(C2−C4)−アルケニルおよび(C2−C4)−アルキニルから成る群から選択されるか、
または
R5は、式◆−O−(CH2)r−R14
{式中、
◆は結合点を示し、
rは、0、1または2であり、
R14は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキルおよび(C1−C4)−アルコキシから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたは5または6員ヘテロアリールを表す}
で示される基であるか、
または
R4およびR5は、連結されて、式
*は、R4位にあるフェニル環への結合点を示し、
**は、R5位にあるフェニル環への結合点を示し、
R15は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキルおよび(C1−C4)−アルコキシから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたは5または6員ヘテロアリールを表す}
で示される縮合複素環部分を形成し、
R6は、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシおよび(C1−C4)−アルコキシから成る群から独立して選択される置換基を表し、
R7およびR8は、両方とも水素を表すか、または一体となって結合を形成することにより、アセチレン結合をもたらし、
R11は、水素または(C1−C4)−アルキルを表すか、または
R9は水素であり、そして
R10およびR11は、独立して水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキルおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ただし、
(i)上記(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C1−C4)−アルキルカルボニルアミノ、(C1−C4)−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C1−C4)−アルキルスルホニル、S−(C1−C4)−アルキルスルホンイミドイル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく、
さらに、上記(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノから成る群から独立して選択される1または2個の残基により置換されていてもよいものとし、
(ii)上記(C3−C10)−シクロアルキルおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルは、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいものとし、
または
R10およびR11は結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C1−C4)−アルキルカルボニルアミノ、(C1−C4)−アルキルカルボニル、(C1−C4)−アルキルスルホニル、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ただし、
(i)上記(C1−C6)−アルキル置換基は、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C1−C4)−アルキルカルボニルアミノ、(C1−C4)−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される1または2個の残基により置換されていてもよく、
さらに、(C1−C4)−アルコキシ残基はヒドロキシまたは(C1−C4)−アルコキシにより置換されていてもよいものとし、
(ii)上記(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよいものとし、
または
R10およびR11は結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、式
#は、CHR9基への結合点を示し、
R16は、水素、トリフルオロメチルまたは(C1−C4)−アルキルを表す}
で示される複素環基を形成する]
で示される置換三環式化合物に関するものである。
本発明の目的に適う塩は、好ましくは本発明化合物の医薬上許容され得る塩である(例えば、S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19参照)。
本発明化合物またはそれらの塩の溶媒和物は、化合物と溶媒の化学量論組成物である。
特に断らなければ、本明細書および特許請求の範囲の全体を通して使用している置換基および残基について以下の定義を適用する。
オキソは、二重結合した酸素原子を表す。
[式中、
AはNであり、
Dは、存在しないかまたは−CH(CH3)−であり、
EはSであり、
Lは−C(=O)−であり、
mは1であり、
nは2であり、
pは0であり、
R1は、水素、フルオロまたはクロロを表し、
R2は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルを表し、
R3は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、メトキシまたはエチニルを表し、
R4は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシまたはエチニルを表し、
R5は、水素、フルオロ、クロロ、シアノまたはメチルを表すか、
または
R5は、式◆−O−CH 2 −R14
{式中、
◆は結合点を示し、
R14は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたはピリジルを表す}
で示される基であるか、
または
R4およびR5は、連結されて、式
*は、R4位にあるフェニル環への結合点を示し、
**は、R5位にあるフェニル環への結合点を示し、
R15は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたはピリジルを表す}
で示される縮合複素環部分を形成し、
R7およびR8は両方とも水素であり、
R10は、水素、(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C7)−シクロアルキルを表し、上記(C1−C6)−アルキルおよび(C3−C7)−シクロアルキルは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよいものとし、
R11は、フルオロ、シアノ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、(C1−C4)−アルキルカルボニルアミノ、(C1−C4)−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C1−C4)−アルキルスルホニル、S−(C1−C4)−アルキルスルホンイミドイル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されており、さらにヒドロキシ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノまたはジ−(C1−C4)−アルキルアミノにより置換されていてもよい(C1−C6)−アルキルであり、
ここで、上記(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノから成る群から独立して選択される1または2個の残基により置換されていてもよいものとし、
または
R11は、(C1−C4)−アルキル、オキソ、(C1−C4)−アルコキシおよびアミノから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されており、さらにヒドロキシ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノまたはジ−(C1−C4)−アルキルアミノにより置換されていてもよい(C3−C7)−シクロアルキルを表すか、
またはアダマンチルを表すか、または
R11は、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよい4〜7員ヘテロシクロアルキルを表す]
で示される化合物に関するものである。
[式中、
AはNであり、
Dは、存在しないかまたは−CH(CH3)−であり、
EはSであり、
Lは−C(=O)−であり、
mは1であり、
nは2であり、
pは0であり、
R1は、水素、フルオロまたはクロロを表し、
R2は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルを表し、
R3は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、メトキシまたはエチニルを表し、
R4は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシまたはエチニルを表し、
R5は、水素、フルオロ、クロロ、シアノまたはメチルを表すか、
または
R5は、式◆−O−CH 2 −R14
{式中、
◆は結合点を示し、
R14は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたはピリジルを表す}
で示される基であるか、
または
R4およびR5は、一体となって、式
*は、R4位にあるフェニル環への結合点を示し、
**は、R5位にあるフェニル環への結合点を示し、
R15は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたはピリジルを表す}
で示される縮合複素環部分を形成し、
R7およびR8は両方とも水素であり、
R10およびR11は結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、式
#はCHR9基への結合点を示し、
R17は、水素、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルキルカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニルまたはフェノキシ(上記フェニルおよびフェノキシは、フルオロ、クロロ、(C1−C4)−アルキルおよび(C1−C4)−アルコキシから成る群から独立して選択される1または2個の残基により置換されていてもよい)を表すか、またはヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノまたはジ−(C1−C4)−アルキルアミノにより置換されていてもよい(C1−C4)−アルキルを表し、
R18は、(C1−C4)−アルキルカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルを表すか、または、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C1−C4)−アルキルカルボニルアミノ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルまたはジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルにより置換されている(C1−C4)−アルキルを表し、
R19は、水素、(C1−C4)−アルキルカルボニル、(C1−C4)−アルキルスルホニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニルまたは5または6員ヘテロアリール(ただし、上記(C3−C6)−シクロアルキル、フェニルおよび5または6員ヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシおよび(C1−C4)−アルコキシから成る群から独立して選択される1または2個の残基により置換されていてもよい)を表すか、
または、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルおよび5〜7員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される1または2個の残基により置換されている(C1−C4)−アルキル(ただし、上記(C1−C4)−アルコキシ残基は、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシにより置換されていてもよい)を表し、
R20は、水素、(C1−C4)−アルキルカルボニル、(C1−C4)−アルキルスルホニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルまたはジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルを表すか、またはヒドロキシまたは(C1−C4)−アルコキシにより置換されていてもよい(C1−C4)−アルキルを表す}
で示されるヘテロシクロアルキル基を形成する]
で示される化合物に関するものである。
[式中、
AはNであり、
Dは、存在しないかまたは−CH(CH3)−であり、
EはSであり、
Lは−C(=O)−であり、
mは1であり、
nは2であり、
pは0であり、
R1は、水素、フルオロまたはクロロを表し、
R2は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルを表し、
R3は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、メトキシまたはエチニルを表し、
R4は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシまたはエチニルを表し、
R5は、水素、フルオロ、クロロ、シアノまたはメチルを表すか、
または
R5は、式◆−O−CH 2 −R14
{式中、
◆は結合点を示し、
R14は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたはピリジルを表す}
で示される基であるか、
または
R4およびR5は、一体となって、式
*は、R4位にあるフェニル環への結合点を示し、
**は、R5位にあるフェニル環への結合点を示し、
R15は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたはピリジルを表す}
で示される縮合複素環部分を形成し、
R7およびR8は両方とも水素であり、
R9およびR10は結合し、それらが結合している原子と一体となって、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシおよび(C1−C4)−アルコキシから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよいピロリジンまたはピペリジン環を形成し、そして
R11は、水素または(C1−C4)−アルキルを表す]
で示される化合物に関するものである。
[式中、
AはNであり、
Dは存在せず、
EはSであり、
Lは−C(=O)−であり、
mは1であり、
nは2であり、
pは0であり、
R1は、水素、フルオロまたはクロロを表し、
R2は、水素、フルオロまたはクロロを表し、
R3は、水素、フルオロ、クロロまたはエチニルを表し、
R4は、水素、フルオロ、クロロまたはヒドロキシを表し、
R5は、水素、フルオロまたはクロロを表すか、
または
R5は、式◆−O−CH 2 −R14
{式中、
◆は結合点を示し、
R14は、1または2個のフルオロ原子により置換されていてもよいフェニルを表すか、またはピリジルを表す}
で示される基であるか、または
R4およびR5は、一体となって、式
*は、R4位にあるフェニル環への結合点を示し、
**は、R5位にあるフェニル環への結合点を示し、
R15は、1または2個のフルオロ原子により置換されていてもよいフェニルを表すか、またはピリジルを表す}
で示される縮合複素環部分を形成し、
R7およびR8は両方とも水素であり、
R10は、水素、(C1−C4)−アルキルまたはシクロプロピルを表し、上記(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシまたは(C1−C4)−アルコキシにより置換されていてもよいものとし、
R11は、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C1−C4)−アルキルスルホニル、5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルから選択される基により置換されている(C1−C4)−アルキルを表し、ここで5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキル基は、1または2個の(C1−C4)−アルキル残基により置換されていてもよいものとし、
または
R10およびR11は結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、式
#はCHR9基への結合点を示し、
R17は、水素を表すか、またはフルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから成る群から独立して選択される1または2個の残基により置換されていてもよいフェノキシを表し、
R18は、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルまたはジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルを表すか、または(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルキルカルボニルアミノまたは(C1−C4)−アルコキシカルボニルにより置換されている(C1−C4)−アルキルを表し、
R19は、(C1−C4)−アルキルカルボニル、(C1−C4)−アルキルスルホニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、フェニル、ピリジルまたはピリミジニル(ただし、上記フェニルはヒドロキシまたはメトキシにより置換されていてもよい)を表すか、または、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルから選択された基により置換されている(C1−C4)−アルキルを表し、
R20は、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルを表すか、またはヒドロキシまたは(C1−C4)−アルコキシにより置換されていてもよい(C1−C4)−アルキルを表す}
で示されるヘテロシクロアルキル基を形成する]
で示される化合物に関するものである。
[式中、
AはNであり、
Dは存在せず、
EはSであり、
Lは−C(=O)−であり、
mは1であり、
nは2であり、
pは0であり、
R1は、水素、フルオロまたはクロロを表し、
R2は、水素、フルオロまたはクロロを表し、
R3は、水素、フルオロ、クロロまたはエチニルを表し、
R4はヒドロキシを表し、
R5は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルを表し
R7およびR8は両方とも水素であり、
R9は水素であり、
R10は、水素、(C1−C4)−アルキルまたはシクロプロピルを表し、上記(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノまたはジ−(C1−C4)−アルキルアミノにより置換されていてもよいものとし、
R11は、ヒドロキシ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよい(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキルを表すか、または
R10およびR11は結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、式
#はCHR9基への結合点を示し、
sは、0、1または2であり、
R18は、水素、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノまたはジ−(C1−C4)−アルキルアミノを表し、
R19は(C1−C4)−アルキルを表す}
で示されるヘテロシクロアルキル基を形成する]
で示される化合物に関するものである。
[式中、
AはC−CNであり、
Dは存在せず、
EはSであり、
Lは−C(=O)−であり、
mは1であり、
nは1または2であり、
pは0であり、
R1は、水素、フルオロまたはクロロを表し、
R2は、水素、フルオロまたはクロロを表し、
R3は、水素、フルオロ、クロロまたはエチニルを表し、
R4は、水素、フルオロ、クロロまたはヒドロキシを表し、
R5は、水素、フルオロまたはクロロを表すか、または
R5は、式◆−O−CH 2 −R14
{式中、
◆は結合点を示し、
R14は、1または2個のフルオロ原子により置換されていてもよいフェニルを表すか、またはピリジルを表す}
で示される基であるか、または
R4およびR5は、一体となって、式
*は、R4位にあるフェニル環への結合点を示し、
**は、R5位にあるフェニル環への結合点を示し、
R15は、1または2個のフルオロ原子により置換されていてもよいフェニルを表すか、またはピリジルを表す}
で示される縮合複素環部分を形成し、
R7およびR8は両方とも水素であり、
R10は、水素、(C1−C4)−アルキルまたはシクロプロピルを表し、上記(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシまたは(C1−C4)−アルコキシにより置換されていてもよいものとし、
R11は、(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキルを表し、ただし、
(i)上記(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C1−C4)−アルキルスルホニル、5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルから選択された基により置換されていてもよく、
さらに、上記5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキル基は、1または2個の(C1−C4)−アルキル残基により置換されていてもよいものとし、
(ii)上記(C3−C6)−シクロアルキルは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシおよび(C1−C4)−アルコキシから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよいものとし、
または
R10およびR11は結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、式
#はCHR9基への結合点を示し、
R17は、水素を表すか、または、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから成る群から独立して選択される1または2個の残基により置換されていてもよいフェノキシを表し、
R18は、水素、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルまたはジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルを表すか、または、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C1−C4)−アルキルカルボニルアミノまたは(C1−C4)−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい(C1−C4)−アルキルを表し、
R19は、水素、(C1−C4)−アルキルカルボニル、(C1−C4)−アルキルスルホニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、フェニル、ピリジルまたはピリミジニル(ただし、上記フェニルはヒドロキシまたはメトキシにより置換されていてもよい)を表すか、または、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルまたはジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルにより置換されていてもよい(C1−C4)−アルキルを表す}
で示されるヘテロシクロアルキル基を形成する]
で示される化合物に関するものである。
[式中、
AはNまたはC−CNであり、
Dは存在せず、
EはOであり、
Lは−C(=O)−であり、
mは1であり、
nは2であり、
pは0であり、
R1は、水素、フルオロまたはクロロを表し、
R2は、水素、フルオロまたはクロロを表し、
R3は、水素、フルオロ、クロロまたはエチニルを表し、
R4は、水素、フルオロ、クロロまたはヒドロキシを表し、
R5は、水素、フルオロまたはクロロを表すか、または
R5は、式◆−O−CH 2 −R14
{式中、
◆は結合点を示し、
R14は、1または2個のフルオロ原子により置換されていてもよいフェニルを表すか、またはピリジルを表す}
で示される基であるか、
または
R4およびR5は、一体となって、式
*は、R4位にあるフェニル環への結合点を示し、
**は、R5位にあるフェニル環への結合点を示し、
R15は、1または2個のフルオロ原子により置換されていてもよいフェニルを表すか、またはピリジルを表す}
で示される縮合複素環部分を形成し、
R7およびR8は両方とも水素であり、
R9は水素であり、
R10は、水素、(C1−C4)−アルキルまたはシクロプロピルを表し、上記(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシまたは(C1−C4)−アルコキシにより置換されていてもよいものとし、
R11は(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキルを表し、ただし、
(i)上記(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C1−C4)−アルキルスルホニル、5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルから選択された基により置換されていてもよく、
さらに、上記5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキル基は、1または2個の(C1−C4)−アルキル残基により置換されていてもよいものとし、
(ii)上記(C3−C6)−シクロアルキルは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシおよび(C1−C4)−アルコキシから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよいものとする]
で示される化合物に関するものである。
[式中、
AはNであり、
Dは存在せず、
EはSであり、
Lは−C(=O)−であり、
mは1であり、
nは1であり、
pは0であり、
R1は、水素、フルオロまたはクロロを表し、
R2は、水素、フルオロまたはクロロを表し、
R3は、水素、フルオロ、クロロまたはエチニルを表し、
R4は、水素、フルオロ、クロロまたはヒドロキシを表し、
R5は、水素、フルオロまたはクロロを表すか、
または
R5は、式◆−O−CH 2 −R14
{式中、
◆は結合点を示し、
R14は、1または2個のフルオロ原子により置換されていてもよいフェニルを表すか、またはピリジルを表す}
で示される基であるか、
または
R4およびR5は、一体となって、式
*は、R4位にあるフェニル環への結合点を示し、
**は、R5位にあるフェニル環への結合点を示し、
R15は、1または2個のフルオロ原子により置換されていてもよいフェニルを表すか、またはピリジルを表す}
で示される縮合複素環部分を形成し、
R7およびR8は両方とも水素であり、
R9は水素であり、
R10は、水素、(C1−C4)−アルキルまたはシクロプロピルを表し、上記(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシまたは(C1−C4)−アルコキシにより置換されていてもよいものとし、
R11は(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキルを表し、ただし、
(i)上記(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C1−C4)−アルキルスルホニル、5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルから選択された基により置換されていてもよく、
さらに、上記5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキル基は、1または2個の(C1−C4)−アルキル残基により置換されていてもよいものとし、
(ii)上記(C3−C6)−シクロアルキルは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシおよび(C1−C4)−アルコキシから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよいものとする]
で示される化合物に関するものである。
[A]式(II)
で示される化合物を、アミドカップリング剤および/または塩基の存在下、式(III)
で示される化合物と反応させるか、
または
で示される化合物を、場合により補助塩基の存在下で、式(V)
で示される化合物と反応させるか、
または
で示される化合物を、塩基の存在下、式(VII)
で示される化合物と反応させるか、
または
で示される化合物を、酸または塩基の存在下またはパラジウム触媒により、式(IX)
で示される化合物と反応させ、
さらに場合により、生成した式(I)の化合物を、対応する溶媒および/または酸または塩基での処理によりそれらの水和物、溶媒和物、塩および/または塩の水和物または溶媒和物に変換することを含む方法に関するものである。
反応スキームA
本発明化合物は、特にHER1(EGFR)およびHER2を含むチロシンキナーゼ類の活性を阻害するのに使用され得る。従って、式(I)で示される化合物は、治療剤として価値あるものであると期待される。従って、別の態様において、本発明は、処置を必要とする患者における細胞増殖性疾患の処置方法であって、上記式(I)の化合物の有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。ある種の実施態様において、細胞増殖性疾患は癌である。
・EGFR(HER1)阻害剤、例えばセツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビクス、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびザクチマ(Zactima);
・HER2阻害剤、例えばラパチニブ、トラスツズマブ(tratuzumab)およびペルツズマブ;
・mTOR阻害剤、例えばテムシロリムス、シロリムス/ラパマイシンおよびエベロリムス;
・PI3KおよびAKT阻害剤;
・CDK阻害剤、例えばレスコビチンおよびフラボピリドール;
・スピンドル形成チェックポイント阻害剤および標的化有糸***阻害剤、例えばPLK阻害剤、オーロラ阻害剤(例、ヘスペラジン(Hesperadin))、チェックポイントキナーゼ阻害剤およびKSP阻害剤;
・HSP90およびHSP70阻害剤;
・プロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブおよびカーフィルゾミブ;
・MEK阻害剤およびRaf阻害剤を含むセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ;
・ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ;
・Bcl−2タンパク質阻害剤、例えばオバトクラクス、オブリメルセンナトリウムおよびゴシポール;
・分化抗原群20受容体拮抗物質、例えばリツキシマブ;
・リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例えばゲムシタビン;
・腫瘍壊死アポトーシス誘導リガンド受容体1アゴニスト、例えばマパツムマブ;
・インテグリン阻害剤、例えばアルファ5−ベータ1インテグリン阻害剤、例えばE7820、JSM 6425、ボロシキシマブおよびエンドスタチン;
・アロマターゼ阻害剤、例えばアナストロゾール、レトロゾール、テストラクトン、エキセメスタン、アミノグルテチミドおよびホルメスタン;
・他の抗癌剤、例えば、アリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンタン・ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エキシスリンド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテフォシン、ミトキサントロン、I−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロテン、ベルケード、硝酸ガリウム、カンフォスファミド、ダリナパルシンおよびトレチノイン。
さらに、式(I)で示される化合物は、それ自体または組成物として、研究および診断で、または分析基準の標準物質などとして使用され得、これについては当業界では周知である。
別の態様において、本発明は、上記式(I)の化合物を、医薬上許容され得る担体と共に含む医薬組成物を提供する。
これらの適用経路の場合、式(I)で示される活性成分は、適切な適用形態で投与され得る。
方法1(GC/MS):
器具:Micromass GCT、GC6890;カラム:Restek RTX-35、15m×200μm×0.33μm;ヘリウムでの一定流量:0.88mL/分;オーブン:70℃;引入口:250℃;勾配:70℃、30℃/分→310℃(3分間保つ)。
器具:Micromass QuattroPremier および Waters UPLC Acquity ;カラム:Thermo Hypersil GOLD 1.9μ、50mm×1mm;溶離液A:1L水+0.5mL50%ギ酸;溶離液B:1Lアセトニトリル+0.5ml50%ギ酸;勾配:0.0分90%A→0.1分90%A→1.5分10%A→2.2分10%A;オーブン:50℃;流速:0.33mL/分;UV検出:210nm。
器具:Micromass Quattro Micro MS および HPLC Agilent Series 1100;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3μ、20mm×4mm;溶離液A:1L水+0.5mL50%ギ酸、溶離液B:1Lアセトニトリル+0.5mL50%ギ酸;勾配:0.0分100%A→3.0分10%A→4.0分10%A→4.01分100%A(流量2.5mL/分)→5.00分100%A;オーブン:50℃;流速:2mL/分;UV検出:210nm。
器具:Micromass ZQ および HPLC HP 1100 シリーズ;UV DAD;カラム:Phenomenex Gemini 3μ、30mm×3.00mm;溶離液A:1L水+0.5mL50%ギ酸、溶離液B:1Lアセトニトリル+0.5mL50%ギ酸;勾配:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分 1mL/分、2.5分/3.0分/4.5分 2mL/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
器具:Waters ZQ および HPLC Agilent 1100 Series ;UV DAD;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3μ、20mm×4mm;溶離液A:1L水+0.5mL50%ギ酸、溶離液B:1Lアセトニトリル+0.5mL50%ギ酸;勾配:0.0分100%A→3.0分10%A→4.0分10%A→4.1分100%A(流量2.5mL/分)→5.0分100%A;オーブン:55℃;流速:2mL/分;UV検出:210nm。
器具:Micromass ZQ および HPLC Waters Alliance 2795;カラム:Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury、20mm×4mm;溶離液A:1L水+0.5mL50%ギ酸、溶離液B:1Lアセトニトリル+0.5mL50%ギ酸;勾配:0.0分90%A→0.1分90%A→3.0分5%A→4.0分5%A→4.01分90%A;流速:2mL/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
器具:Waters ZQ 2000 および HPLC Agilent 1100、2カラム構成、オートサンプラーHTC PAL;カラム:YMC-ODS-AQ 3.0μm、50mm×4.6mm;溶離液A:水+0.1%ギ酸、溶離液B:アセトニトリル+0.1%ギ酸;勾配:0.0分100%A→0.1分95%A→0.8分25%A→0.9分5%A→1.8分5%A→1.81分100%A→1.9分100%A;オーブン:40℃;流速:3.0mL/分;UV検出:210nm。
実施例1A
(2E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸塩酸塩
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 2.73 (s, 6H), 3.89 (d, 2H), 6.18 (d, 1H), 6.81 (dt, 1H), 10.8 (br. s, 1H), 12.8 (br. s, 1H)。
(2E)−4−[メチル(1−メチルエチル)アミノ]ブタ−2−エン酸塩酸塩
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.25 (dd, 6H), 2.58 (s, 3H), 3.49 (sept, 1H), 3.76-3.99 (m, 2H), 6.21 (d, 1H), 6.90 (dt, 1H), 10.89 (br. s, 1H), 12.75 (br. s, 1H)。
2−クロロ−1−[(3−フルオロベンジル)オキシ]−4−ニトロベンゼン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 5.42 (s, 2H), 7.21 (dt, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.45-7.52 (m, 2H), 8.26 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H)。
GC/MS (方法1):Rt= 7.76 分; MS (DCI): m/z = 299 [M+NH4]+。
3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]アニリン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 4.95 (br. s, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.47 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.11-7.18 (dt, 1H), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 1H)。
LC/MS (方法2):Rt = 1.07 分;MS(ESIpos):m/z= 252 [M+H]+。
2−[(2−クロロ−4−ニトロフェノキシ)メチル]ピリジン
1H−NMR (400 MHz,DMSO−d6): δ = 5.47 (s, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.89 (dt, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.61 (d, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt = 1.13 分;MS(EIpos):m/z= 265[M+H]+。
3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)アニリン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 4.95 (br. s, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.46 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.85 (dt, 1H), 8.56 (d, 1H)。
LC/MS(方法 3):Rt=1.17 分; MS(ESIpos):m/z= 235[M+H]+。
1−(3−フルオロベンジル)−5−ニトロ−1H−インダゾール
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 5.80 (s, 2H), 7.04-7.15 (m, 3H), 7.37 (dt, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.86 (d, 1H)。
LC/MS(方法 2):Rt= 1.23 分; MS(ESIpos):m/z = 272[M+H]+。
1−(3−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 4.83 (br. s, 2H), 5.55 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.07 (dt, 1H), 7.33 (dt, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.77 (s, 1H)。
LC/MS(方法4):Rt=1.17 分;MS(ESIpos):m/z= 242[M+H]+。
6−tert−ブチル・3−エチル・2−アミノ−4,7−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3,6(5H)−ジカルボキシレート
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.25 (t, 3H), 1.41 (s, 9H), 2.63-2.68 (m, 2H), 3.51 (t, 2H), 4.15 (q, 2H), 4.24 (br. s, 2H), 7.32 (s, 2H)。
LC/MS(方法5):Rt= 2.40 分; MS (ESIpos):m/z=327[M+H]+。
4−オキソ−3,5,6,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−7(4H)−カルボン酸tert−ブチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.43 (s, 9H), 2.91-2.96 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 4.58 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 12.38 (br. s, 1H)。
LC/MS(方法4):Rt= 2.03 分; MS(ESIpos):m/z= 308[M+H]+。
4−クロロ−5,8−ジヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−7(6H)−カルボン酸tert−ブチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.44 (s, 9H), 3.07-3.12 (m, 2H), 3.71 (t, 2H), 4.75 (s, 2H), 8.86 (s, 1H)。
LC/MS(方法4):Rt=2.66 分;MS(ESIpos):m/z= 326[M+H]+。
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6): δ = 2.62 (br. s, 1H), 3.01-3.11 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.66 (ddd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.25 (br. s, 1H), 8.42 (s, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt=0.78 分;MS(ESIpos):m/z= 335[M+H]+。
(2−{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5,8−ジヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−7(6H)−イル}−2−オキソエチル)ホスホン酸ジエチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.19 (t, 3H), 1.24 (t, 3H), 3.18-3.23 (m, 1H), 3.28-3.36 (m, 3H), 3.84 (t, 1H), 3.89 (t, 1H), 3.98-4.11 (m, 4H), 4.81 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 7.42 (dt, 1H), 7.59-7.68 (m, 1H), 7.90 (ddd, 1H), 8.34-8.40 (m, 1H), 8.46 (s, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt= 1.13 分;MS(ESIpos):m/z= 513[M+H]+。
(2S)−2−[(1E)−3−{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5,8−ジヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−7(6H)−イル}−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.30-1.45 (m, 9H), 1.69-1.85 (m, 3H), 1.99-2.12 (m, 1H), 3.20-3.41 (m, 4H), 3.80-3.95 (m, 2H), 4.30-4.43 (m, 1H), 4.80-4.99 (m, 2H), 6.42-6.55 (m, 1H), 6.56-6.67 (m, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.58-7.68 (m, 1H), 7.86-7.94 (m, 1H), 8.30-8.40 (m, 1H), 8.46 (s, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt = 1.38 分; MS(ESIpos):m/z= 558[M+H]+。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 2.61 (br. s, 1H), 3.00-3.11 (m, 4H), 3.96 (s, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.34 (br. s, 1H), 8.47 (s, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt=0.87 分;MS(ESIpos):m/z= 351[M+H]+。
3−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 2.60 (br. s, 1H), 3.00-3.10 (m, 4H), 3.32 (s, 2H), 6.50 (dd, 1H), 7.03-7.07 (m, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 8.01 (br. s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.39 (br. s, 1H)。
LC/MS(方法3):Rt= 0.96 分;MS(ESIpos):m/z= 299[M+H]+。
4−{[(1R)−1−フェニルエチル]アミノ}−5,8−ジヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−7(6H)−カルボン酸tert−ブチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.44 (s, 9H), 1.56 (d, 3H), 3.13-3.19 (m, 2H), 3.64-3.76 (m, 2H), 4.57-4.69 (m, 2H), 5.46 (quint, 1H), 6.52 (d, 1H), 7.21 (tt, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.45 (d, 2H), 8.24 (s, 1H).
LC/MS(方法4):Rt= 2.77 分; MS(ESIpos):m/z= 411[M]+.
N−[(1R)−1−フェニルエチル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.56 (d, 3H), 2.77 (br. s, 1H), 3.03 (s, 4H), 3.90 (s, 2H), 5.46 (quint, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.42-7.46 (m, 2H), 8.21 (s, 1H)。
LC/MS(方法4):Rt= 1.17 分; MS(ESIpos):m/z= 311[M+H]+。
2−アミノ−4,6−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピロール−3,5−ジカルボン酸ジエチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.18-1.26 (m, 6H), 4.05-4.13 (m, 2H), 4.12-4.19 (m, 2H), 4.35-4.43 (m, 4H), 7.34-7.38 (m, 2H)。
LC/MS(方法2):Rt= 1.07 分;MS(ESIpos):m/z= 285 [M+H]+。
4−オキソ−3,4,5,7−テトラヒドロ−6H−ピロロ[3',4':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチル
1H−NMR(400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.21-1.27 (m, 3H), 4.08-4.16 (m, 2H), 4.59-4.70 (m, 4H), 8.10 (s, 1H), 12.61 (br. s, 1H)。
LC/MS(方法4):Rt= 1.65 分; MS (ESIpos): m/z= 266[M+H]+。
4−クロロ−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3',4':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.23-1.28 (m, 3H), 4.16 (q, 2H), 4.79-4.87 (m, 4H), 8.92 (s, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt= 1.04 分; MS (ESIpos):m/z= 284[M+H]+。
4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3',4':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチル
LC/MS(方法2):Rt=1.28 分;MS(ESIpos):m/z=393[M+H]+。
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3',4':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 3.60 (br. s, 1H), 4.18 (t, 2H), 4.38 (t, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.66 (ddd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.42 (br. s, 1H), 8.44 (s, 1H)。
LC/MS(方法6):Rt= 0.88 分; MS (ESIpos):m/z = 321 [M+H]+。
4−[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3',4':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチル
LC/MS(方法2):Rt= 1.38 分;MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3',4':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 3.72 (br. s, 1H), 4.19 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.49 (br. s, 2H)。
LC/MS(方法4):Rt= 1.44 分;MS(ESIpos): m/z = 337[M+H]+。
4−[(3−エチニルフェニル)アミノ]−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3',4':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.23-1.29 (m, 3H), 4.12-4.20 (m, 2H), 4.20-4.22 (m, 1H), 4.72-4.78 (m, 2H), 5.00 (t, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.75-7.81 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.61 (s, 1H)。
LC/MS(方法4):Rt= 2.56 分;MS(ESIpos):m/z = 365 [M+H]+。
N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3',4':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 3.70 (br. s, 1H), 4.17-4.19 (m, 2H), 4.20 (s, 1H), 4.38-4.41 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.45 (s, 1H)。
LC/MS(方法5):Rt=1.17 分; MS (ESIpos):m/z= 293 [M+H]+。
4−({3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3',4':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチル
LC/MS(方法6):Rt= 2.40 分;MS(ESIpos):m/z = 499 [M+H]+。
N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3',4':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 3.68 (br. s, 1H), 4.17 (t, 2H), 4.36 (t, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.18 (dt, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.47 (dt, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.29 (br. s, 1H), 8.38 (s, 1H)。
LC/MS(方法6):Rt = 1.30 分;MS (ESIpos):m/z= 427 [M+H]+。
4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3',4':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチル
LC/MS(方法6):Rt= 1.92 分; MS(ESIpos): m/z= 482 [M+H]+。
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3',4':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 3.63 (br. s, 1H), 4.17 (t, 2H), 4.36 (t, 2H), 5.29 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.88 (dt, 1H), 8.28 (br. s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.58-8.61 (m, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt= 0.74 分; MS(ESIpos): m/z = 410 [M+H]+。
4−{[1−(3−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル]アミノ}−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3',4':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチル
LC/MS(方法2):Rt =1.25 分; MS (ESIpos):m/z= 489 [M+H]+。
N−[1−(3−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3',4':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 3.80 (br. s, 1H), 4.17 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 5.70 (s, 2H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.07-7.13 (m, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.41 (s, 1H)。
LC/MS(方法6):Rt= 1.01 分;MS (ESIpos): m/z= 417[M+H]+。
3−ヒドロキシ−4,4−ジメトキシピペリジン−1−カルボン酸エチル
GC/MS(方法1):Rt = 5.78 分; MS(ESIpos): m/z = 233[M]+。
3−ヒドロキシ−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸エチル
GC/MS(方法1):Rt= 4.93 分;MS(ESIpos):m/z = 187 [M]+。
2−アミノ−3−シアノ−4,7−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−6(5H)−カルボン酸エチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.19 (t, 3H), 2.32-2.38 (m, 2H), 3.57 (t, 2H), 4.07 (q, 2H), 4.24 (br. s, 2H), 7.34 (s, 2H)。
GC/MS(方法1):Rt = 7.92 分; MS(ESIpos): m/z= 235[M]+。
3−シアノ−2−{[(1E)−(ジメチルアミノ)メチリデン]アミノ}−4,7−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−6(5H)−カルボン酸エチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.20 (t, 3H), 2.40-2.46 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 4.08 (q, 2H), 4.33 (br. s, 2H), 8.22 (s, 1H)。
LC/MS(方法6):Rt= 1.61 分;MS(ESIpos):m/z= 291 [M+H]+。
4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5,8−ジヒドロピリド[4',3':4,5]フロ[2,3−d]ピリミジン−7(6H)−カルボン酸エチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.95 (t, 2H), 3.71 (t, 2H), 4.12 (q, 2H), 4.62 (br. s, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.62-7.69 (m, 1H), 7.91-7.96 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.70 (br. s, 1H)。
LC/MS(方法6):Rt= 2.08 分;MS(ESIpos):m/z= 391 [M+H]+。
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]フロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 2.67 (br. s, 1H), 2.95 (t, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.66 (ddd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.57 (s, 1H)。
LC/MS(方法4):Rt= 1.24 分; MS(ESIpos):m/z= 319 [M+H]+。
4−[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]−5,8−ジヒドロピリド[4',3':4,5]フロ[2,3−d]ピリミジン−7(6H)−カルボン酸エチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.95-3.00 (m, 2H), 3.71 (t, 2H), 4.12 (q, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.76 (br. s, 1H)。
LC/MS(方法4):Rt= 2.86 分; MS(ESIpos):m/z= 407[M+H]+。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]フロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 2.70 (br. s, 1H), 2.82-2.87 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 3.83-3.85 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.66 (br. s, 1H)。
LC/MS(方法5):Rt= 1.56 分; MS (ESIpos):m/z= 335[M+H]+。
4−[(3−エチニルフェニル)アミノ]−5,8−ジヒドロピリド[4',3':4,5]フロ[2,3−d]ピリミジン−7(6H)−カルボン酸エチル
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.92-2.98 (m, 2H), 3.70 (t, 2H), 4.12 (q, 2H), 4.19 (s, 1H), 4.62 (br. s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.80-7.83 (m, 1H), 8.38-8.40 (m, 1H), 8.64 (br. s, 1H)。
LC/MS(方法6):Rt= 1.95 分; MS(ESIpos):m/z= 363[M+H]+。
N−(3−エチニルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]フロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 2.61 (br. s, 1H), 2.80-2.85 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 3.82-3.84 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 7.18 (dt, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 8.35-8.36 (m, 1H), 8.52 (br. s, 1H)。
LC/MS(方法4):Rt=1.15 分;MS(ESIpos):m/z= 291 [M+H]+。
3−ヒドロキシ−4,4−ジメトキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
GC/MS(方法1):Rt= 5.78 分; MS(DCI):m/z= 262[M+H]+。
3−ヒドロキシ−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
GC/MS(方法1):Rt= 4.95 分;MS(ESIpos):m/z=159[M−tBu]+。
2−アミノ−3−シアノ−4,7−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−6(5H)−カルボン酸tert−ブチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.41 (s, 9H), 2.31-2.36 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 4.19 (s, 2H), 7.33 (s, 2H)。
LC/MS(方法2):Rt = 1.05 分; MS(ESIpos):m/z=206[M−tBu]+。
3−シアノ−2−[(1−メトキシメチリデン)アミノ]−4,7−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−6(5H)−カルボン酸tert−ブチル
LC/MS (方法6): Rt = 2.06 および 2.10 分; MS (ESIpos): m/z = 306 [M+H]+。
イソオキサゾール−5−イルアセトニトリル
1H−NMR (500 MHz, DMSO−d6): δ = 4.45 (s, 2H), 6.52-6.54 (m, 1H), 8.60 (d, 1H)。
GC/MS(方法1): Rt = 3.13 分; MS (ESIpos): m/z = 108[M]+。
4−[シアノ(イソオキサゾール−5−イル)メチリデン]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1H−NMR (500 MHz, DMSO−d6): δ = 1.42 (s, 9H), 2.73-2.79 (m, 4H), 3.47 (t, 2H), 3.55 (t, 2H), 6.79 (d, 1H), 8.73 (d, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt= 1.14 分; MS (ESIpos):m/z = 322 [M+H]+。
2−アミノ−3−イソオキサゾール−5−イル−4,7−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−6(5H)−カルボン酸tert−ブチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.42 (s, 9H), 2.60-2.66 (m, 2H), 3.57 (t, 2H), 4.32 (s, 2H), 6.34 (s, 2H), 6.42 (d, 1H), 8.52 (d, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt= 1.14 分; MS (ESIpos):m/z = 322 [M+H]+。
3−イソオキサゾール−5−イル−2−{[(1E)−メトキシメチリデン]アミノ}−4,7−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−6(5H)−カルボン酸tert−ブチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.43 (s, 9H), 2.80-2.85 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.58 (d, 1H)。
3−シアノ−4−ヒドロキシ−5,8−ジヒドロチエノ[2,3−b:5,4−c']ジピリジン−7(6H)−カルボン酸tert−ブチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.42 (s, 9H), 2.95-3.00 (m, 2H), 3.59 (t, 2H), 4.55 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 13.38 (br. s, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt= 0.92 分; MS(ESIpos):m/z = 332 [M+H]+。
4−クロロ−3−シアノ−5,8−ジヒドロチエノ[2,3−b:5,4−c']ジピリジン−7(6H)−カルボン酸tert−ブチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.44 (s, 9H), 3.13-3.18 (m, 2H), 3.68-3.73 (m, 2H), 4.74-4.76 (m, 2H), 8.93 (s, 1H)。
LC/MS(方法6):Rt= 2.28 分; MS (ESIpos):m/z = 350 [M+H]+。
4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−3−シアノ−5,8−ジヒドロチエノ[2,3−b:5,4−c']ジピリジン−7(6H)−カルボン酸tert−ブチル
LC/MS(方法3):Rt= 2.62 分;MS (ESIpos):m/z = 459 [M+H]+。
4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロチエノ[2,3−b:5,4−c']ジピリジン−3−カルボニトリル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 3.00-3.05 (m, 2H), 3.13-3.17 (t, 2H), 4.22 (s, 2H), 7.03 (ddd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.34 (t, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.81 (br. s, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt = 0.79 分;MS (ESIpos): m/z = 359 [M+H]+。
4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}−3−シアノ−5,8−ジヒドロチエノ[2,3−b:5,4−c']ジピリジン−7(6H)−カルボン酸tert−ブチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.42 (s, 9H), 2.93-3.01 (m, 2H), 3.58 (t, 2H), 4.67 (br. s, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.04 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.55-7.58 (d, 1H), 7.87 (dt, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.57-8.60 (m, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt =1.37 分; MS (ESIpos):m/z = 548 [M+H]+。
4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロチエノ[2,3−b:5,4−c']ジピリジン−3−カルボニトリル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 2.75 (br. s, 1H), 2.85-2.90 (m, 2H), 2.91-2.96 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.02 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.87 (dt, 1H), 8.40 (br. s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.59 (m, 1H)。
LC/MS(方法4):Rt= 1.33 分; MS (ESIpos):m/z = 448 [M+H]+。
7−[(2E)−4−ブロモブタ−2−エノイル]−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
および
7−[(2E)−4−クロロブタ−2−エノイル]−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
LC/MS(方法4):
Rt= 2.62 分;MS(ESIpos):m/z= 437[MCl+H]+;
Rt= 2.66 分;MS(ESIpos):m/z= 481[MBr+H]+。
7−[(2E)−4−ブロモブタ−2−エノイル]−N−(3,4−ジクロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
および
7−[(2E)−4−クロロブタ−2−エノイル]−N−(3,4−ジクロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
5−ニトロ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−インダゾール
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 5.77 (s, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.62 (dt, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.74 (d, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt= 0.95 分; MS(ESIpos):m/z= 255 [M+H]+。
1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−インダゾール−5−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 4.83 (s, 2H), 5.61 (s, 2H), 6.76-6.83 (m, 3H), 7.26 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.68 (dt, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.51 (d, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt= 0.25 分; MS(ESIpos): m/z= 225 [M+H]+。
N−[1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−インダゾール−5−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 2.61 (br. s, 1H), 3.02-3.06 (m, 2H), 3.09-3.14 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.72 (dt, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.51-8.53 (m, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt= 0.61 分;MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+。
3−クロロ−5−ニトロフェノール
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 7.27 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.69 (t, 1H), 10.97 (br. s, 1H)。
LC/MS(方法4):Rt= 2.06 分; MS (ESIpos): m/z = 174 [M+H]+。
3−アミノ−5−クロロフェノール
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 5.25 (br. s, 2H), 5.92 (d, 2H), 6.03 (t, 1H), 9.29 (s, 1H)。
LC/MS(方法4):Rt = 1.07 分; MS(ESIpos): m/z = 144 [M+H]+。
3−クロロ−5−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール塩酸塩
1H−NMR(400 MHz, DMSO−d6): δ = 3.46 (s, 4H), 4.50 (br. s, 3H), 6.57 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.21 (t, 1H), 8.51 (br. s, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.83 (br. s, 2H)。
LC/MS(方法6):Rt = 0.76 分;MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+。
(3,4,5−トリクロロフェニル)カルバミン酸tert−ブチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.48 (s, 9H), 7.71 (s, 2H), 9.86 (s, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt= 1.57 分; MS (ESIpos): m/z = 296 [M+H]+。
(3,4−ジクロロ−5−ヒドロキシフェニル)カルバミン酸tert−ブチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.47 (s, 9H), 7.16 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 9.53 (s, 1H), 10.55 (br. s, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt= 1.23 分; MS(ESIneg):m/z = 276[M−H]−。
5−アミノ−2,3−ジクロロフェノール塩酸塩
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 6.73 (s, 2H), 7.40 (br. s, 3H), 10.9 (br. s, 1H)。
LC/MS(方法3):Rt= 1.54 分; MS (ESIpos): m/z = 178 [M+H]+。
2,3−ジクロロ−5−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール塩酸塩
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 3.46 (s, 4H), 4.46 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.62 (br. s, 1H), 9.88 (br. s, 2H), 10.75 (br. s, 1H)。
LC/MS(方法4):Rt= 1.30 分; MS (ESIpos): m/z = 367 [M+H]+。
4−クロロ−3−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール塩酸塩
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 3.34-3.50 (m, 4H), 4.46 (br. s, 2H), 6.55 (br. s, 1H), 6.70 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 8.46 (br. s, 2H), 10.04 (br. s, 2H)。
LC/MS(方法3):Rt= 1.12 分; MS (ESIpos): m/z = 333 [M+H]+。
2,4−ジフルオロ−5−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール塩酸塩
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 3.36-3.41 (m, 2H), 3.47-3.51 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.20 (dd, 1H), 7.28 (t, 1H), 8.34 (br. s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.59 (br. s, 2H), 9.95 (s, 1H)。
LC/MS(方法3):Rt= 1.05 分; MS (ESIpos): m/z = 335 [M+H]+。
4−フルオロ−2−メチル−5−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール塩酸塩
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 2.13 (s, 3H), 3.38-3.43 (m, 2H), 3.44-3.50 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 5.25 (br. s, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 8.38 (s, 2H), 9.88 (br. s, 2H)。
LC/MS(方法4):Rt= 0.71 分; MS (ESIpos): m/z = 331 [M+H]+。
2−アミノ−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−3,5(4H)−二カルボン酸5−tert−ブチル・3−エチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.26 (t, 3H), 1.41 (s, 9H), 2.45-2.55 (m, 2H), 3.55 (t, 2H), 4.16 (q, 2H), 4.40 (s, 2H), 7.33 (s, 2H)。
LC/MS(方法2):Rt= 1.27 分; MS(ESIpos): m/z = 327 [M+H]+。
4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロピリド[3',4':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボン酸tert−ブチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.43 (s, 9H), 2.80-2.85 (m, 2H), 3.67 (t, 2H), 4.67 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 12.48 (s, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt= 0.99 分; MS (ESIpos): m/z = 308 [M+H]+。
4−クロロ−7,8−ジヒドロピリド[3',4':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボン酸tert−ブチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.44 (s, 9H), 2.97-3.02 (m, 2H), 3.73 (t, 2H), 4.87 (s, 2H), 8.88 (s, 1H)。
LC/MS(方法4):Rt= 2.54 分; MS (ESIpos): m/z = 326 [M+H]+。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3',4':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 2.7 (br. s, 1H), 2.78-2.83 (m, 2H), 3.03 (t, 2H), 4.27 (s, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.48 (s, 1H)。
LC/MS(方法4):Rt= 1.37 分; MS (ESIpos):m/z = 351 [M+H]+。
2−アミノ−4,5,6,8−テトラヒドロ−7H−チエノ[2,3−c]アゼピン−3,7−二カルボン酸7−tert−ブチル・3−エチル
および
2−アミノ−4,5,7,8−テトラヒドロ−6H−チエノ[2,3−d]アゼピン−3,6−二カルボン酸6−tert−ブチル・3−エチル
LC/MS(方法4):Rt= 2.48 分; MS (ESIpos): m/z = 341 [M+H]+。
4−オキソ−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロ−8H−ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3−c]アゼピン−8−カルボン酸tert−ブチル(実施例78A)
および
4−オキソ−3,4,5,6,8,9−ヘキサヒドロ−7H−ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3−d]アゼピン−7−カルボン酸tert−ブチル(実施例79A)
実施例78A:
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.33 および 1.36 (s, Σ9H), 1.67-1.79 (m, 2H), 3.33-3.39 (m, 2H), 3.63-3.68 (m, 2H), 4.48 および 4.50 (s, Σ2H), 8.03 (s, 1H), 12.38 (br. s, 1H)。
LC/MS(方法3):Rt= 1.81 分; MS (ESIpos): m/z = 322 [M+H]+。
実施例79A:
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.42 (s, 9H), 2.95-3.01 (m, 2H), 3.32-3.38 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 4H), 8.02 (s, 1H), 12.37 (br. s, 1H)。
LC/MS(方法3):Rt= 1.85 分; MS (ESIpos): m/z = 322 [M+H]+。
4−クロロ−5,6,7,9−テトラヒドロ−8H−ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3−c]アゼピン−8−カルボン酸tert−ブチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.31 および 1.36 (s, Σ9H), 1.86-2.00 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 2H), 3.67-3.72 (m, 2H), 4.67 および 4.70 (s, Σ2H), 8.85 (s, 1H)。
LC/MS(方法6):Rt= 2.11 分; MS (ESIpos): m/z = 340 [M+H]+。
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3−c]アゼピン−4−アミン
LC/MS(方法6):Rt= 0.98 分; MS (ESIpos): m/z = 349 [M+H]+。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3−c]アゼピン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.76-1.84 (m, 2H), 2.56 (br. s, 1H), 3.07 (dd, 2H), 3.22-3.26 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.81 (s, 1H)。
LC/MS(方法4):Rt= 1.42 分; MS (ESIpos): m/z = 365 [M+H]+。
N−[1−(3−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3−c]アゼピン−4−アミン
LC/MS(方法4):Rt= 1.41 分; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]+。
4−クロロ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3−d]アゼピン−7−カルボン酸tert−ブチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.39 (s, 9H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.36-3.45 (m, 2H), 3.60-3.66 (m, 2H), 3.68-3.73 (m, 2H), 8.84 (s, 1H)。
LC/MS(方法4):Rt= 2.49 分; MS (ESIpos): m/z = 340 [M+H]+。
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3−d]アゼピン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 2.73 (br. s, 1H), 2.87-2.94 (m, 4H), 2.96-3.01 (m, 2H), 3.19-3.24 (m, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.65 (br. s, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt= 0.78 分; MS (ESIpos): m/z = 349 [M+H]+。
4−({3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)−5,8−ジヒドロピリド[4',3':4,5]フロ[2,3−d]ピリミジン−7(6H)−カルボン酸tert−ブチル
LC/MS(方法4):Rt= 3.05 分; MS(ESIpos): m/z = 525 [M+H]+。
3−シアノ−4−[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]−5,8−ジヒドロチエノ[2,3−b:5,4−c']ジピリジン−7(6H)−カルボン酸tert−ブチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.41 (s, 9H), 2.80-2.95 (m, 2H), 3.57 (t, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.92 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.96 (br. s, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt= 1.51 分; MS (ESIpos):m/z = 475 [M+H]+。
4−[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロチエノ[2,3−b:5,4−c']ジピリジン−3−カルボニトリル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 2.65 (br. s, 1H), 2.76-2.81 (m, 2H), 2.91 (t, 2H), 3.97 (s, 2H), 6.88 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.88 (br. s, 1H)。
LC/MS(方法6):Rt= 1.10 分; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+。
4−({3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)−3−シアノ−5,8−ジヒドロチエノ[2,3−b:5,4−c']ジピリジン−7(6H)−カルボン酸tert−ブチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.44 (s, 9H), 2.95-3.03 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 4.70 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.07 (dd, 1H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.48 (dt, 1H), 8.50-8.53 (m, 2H)。
LC/MS(方法6):Rt= 2.64 分; MS (ESIpos): m/z = 565 [M+H]+。
4−({3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロチエノ[2,3−b:5,4−c']ジピリジン−3−カルボニトリル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 2.62 (br. s, 1H), 2.84-2.89 (m, 2H), 2.90-2.95 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.47 (s, 1H)。
LC/MS(方法4):Rt= 1.70 分; MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H]+。
3−シアノ−4−{[1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−インダゾール−5−イル]アミノ}−5,8−ジヒドロチエノ[2,3−b:5,4−c']ジピリジン−7(6H)−カルボン酸tert−ブチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.40 (s, 9H), 2.98 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 4.67 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 6.84-6.91 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.67-7.73 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.51-8.55 (m, 2H)。
LC/MS(方法6):Rt= 2.01 分; MS (ESIpos): m/z = 538 [M+H]+。
4−{[1−ピリジン−2−イルメチル)−1H−インダゾール−5−イル]アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロチエノ[2,3−b:5,4−c']ジピリジン−3−カルボニトリル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 2.56 (br. s, 1H), 2.91 (s, 4H), 3.95 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.69 (dt, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.41-8.43 (m, 2H), 8.51-8.53 (m, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt= 0.69 分; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+。
3−シアノ−4−{[1−(3−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル]アミノ}−5,8−ジヒドロチエノ[2,3−b:5,4−c']ジピリジン−7(6H)−カルボン酸tert−ブチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.39 (s, 9H), 2.94-3.05 (m, 2H), 3.57 (t, 2H), 4.67 (s, 2H), 5.69 (s, 2H), 6.95-7.03 (m, 2H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.53 (s, 1H)。
LC/MS(方法6):Rt= 2.38 分; MS (ESIpos): m/z = 555 [M+H]+。
4−{[1−(3−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル]アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロチエノ[2,3−b:5,4−c']ジピリジン−3−カルボニトリル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 2.54 (br. s, 1H), 2.92 (s, 4H), 3.95 (s, 2H), 5.69 (s, 2H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.08 (dt, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.34 (dt, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.40-8.41 (m, 2H)。
LC/MS(方法4):Rt= 1.48 分; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+。
実施例1
7−[(2E)−4−アゼチジン−1−イルブタ−2−エノイル]−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.95-2.04 (m, 2H), 3.20-3.34 (m, 6H), 3.83-3.96 (m, 2H), 4.83-4.98 (m, 2H), 6.57-6.65 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.87-7.94 (m, 1H), 8.34 (br. s, 1H), 8.45 (s, 1H)。
LC/MS(方法4):Rt= 1.70 分; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]+。
4−[(2E)−4−{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5,8−ジヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−7(6H)−イル}−4−オキソブタ−2−エン−1−イル]ピペラジン−1−カルボン酸エチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.17 (t, 3H), 2.31-2.39 (m, 4H), 3.12-3.19 (m, 2H), 3.21-3.32 (m, 2H), 3.34-3.40 (m, 4H), 3.84-3.96 (m, 2H), 4.03 (q, 2H), 4.83-4.99 (m, 2H), 6.64-6.82 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.59-7.68 (m, 1H), 7.87-7.94 (m, 1H), 8.32-8.36 (m, 1H), 8.46 (s, 1H)。
LC/MS(方法4):Rt= 1.77 分; MS (ESIpos): m/z = 559 [M+H]+。
4−[(2E)−4−{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5,8−ジヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−7(6H)−イル}−4−オキソブタ−2−エン−1−イル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.39 (s, 9H), 2.30-2.37 (m, 4H), 3.12-3.18 (m, 2H), 3.21-3.30 (m, 6H), 3.85-3.96 (m, 2H), 4.84-4.98 (m, 2H), 6.65-6.81 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 6.59-7.68 (m, 1H), 7.87-7.95 (m, 1H), 8.31-8.38 (m, 1H), 8.46 (s, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt= 1.16 分; MS (ESIpos): m/z = 587 [M+H]+。
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−[(2E)−4−ピペラジン−1−イルブタ−2−エノイル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 2.28-2.36 (m, 4H), 2.50 (br. s, 1H), 2.69-2.72 (m, 4H), 3.07-3.12 (m, 2H), 3.84-3.95 (m, 2H), 4.82-4.98 (m, 2H), 6.66-6.79 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.87-7.94 (m, 1H), 8.30-8.36 (m, 1H), 8.46 (s, 1H)。
LC/MS(方法3):Rt= 1.57 分; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+。
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−[(2E)−4−(1,4−オキサゼパン−4−イル)ブタ−2−エノイル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.76-1.85 (m, 2H), 2.58-2.68 (m, 4H), 3.20-3.30 (m, 4H), 3.58-3.64 (m, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.85-3.96 (m, 2H), 4.84-4.99 (m, 2H), 6.68-6.81 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.87-7.95 (m, 1H), 8.32-8.37 (m, 1H), 8.46 (s, 1H)。
LC/MS(方法6):Rt= 1.15 分; MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]+。
トランス−2−{4−[(2E)−4−{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5,8−ジヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−7(6H)−イル}−4−オキソブタ−2−エン−1−イル]ピペラジン−1−イル}シクロヘキサノール
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.08-1.16 (m, 4H), 1.55-1.75 (m, 4H), 1.86-1.92 (m, 1H), 2.10-2.16 (m, 1H), 2.30-2.48 (m, 5H), 2.61-2.70 (m, 3H), 3.08-3.15 (m, 2H), 3.21-3.30 (m, 2H), 3.84-3.96 (m, 3H), 4.84-4.98 (m, 2H), 6.64-6.80 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.87-7.94 (m, 1H), 8.31-8.37 (br. s, 1H), 8.46 (s, 1H)。
LC/MS(方法4):Rt= 1.73 分; MS (ESIpos): m/z = 585 [M+H]+。
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−{(2E)−4−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル)ピペラジン−1−イル]ブタ−2−エノイル}−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 0.81-0.88 (m, 2H), 1.74 (quint, 2H), 1.84 (quint, 2H), 2.33-2.50 (m, 4H), 3.04-3.15 (m, 4H), 3.20-3.32 (m, 4H), 3.45 (t, 2H), 3.84-3.96 (m, 2H), 4.84-4.98 (m, 2H), 6.64-6.80 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.87-7.95 (m, 1H), 8.31-8.38 (m, 1H), 8.46 (s, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt= 0.91 分; MS (ESIpos): m/z = 598 [M+H]+。
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−{(2E)−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]ブタ−2−エノイル}−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 2.93-3.00 (m, 2H), 3.22-3.28 (m, 2H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.86-3.99 (m, 4H), 4.16-4.22 (m, 2H), 4.86-5.01 (m, 2H), 6.69-6.92 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.88-7.94 (m, 1H), 8.35 (br. s, 1H), 8.46 (s, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt= 1.16 分; MS (ESIpos): m/z = 593 [M+H]+。
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−[(2E)−4−{メチル[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}ブタ−2−エノイル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 2.19-2.25 (m, 3H), 2.72-2.80 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.18-3.33 (m, 6H), 3.85-3.99 (m, 2H), 4.85-5.00 (m, 2H), 6.64-6.85 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.59-7.68 (m, 1H), 7.87-7.95 (m, 1H), 8.34 (br. s, 1H), 8.46 (s, 1H)。
LC/MS(方法6):Rt= 1.59 分; MS (ESIpos): m/z = 538 [M+H]+。
7−[(2E)−4−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−7−イル)ブタ−2−エノイル]−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.20-1.29 (m, 4H), 1.61-1.70 (m, 4H), 3.07-3.30 (m, 6H), 3.84-3.96 (m, 2H), 4.84-4.98 (m, 2H), 6.68-6.77 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.59-7.67 (m, 1H), 7.87-7.95 (m, 1H), 8.32-8.37 (m, 1H), 8.46 (s, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt= 0.95 分; MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]+。
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−{(2E)−4−[シクロプロピル(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブタ−2−エノイル}−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 0.27-0.32 (m, 2H), 0.41-0.47 (m, 2H), 1.84-1.91 (m, 1H), 3.21-3.30 (m, 4H), 3.72-3.76 (m, 2H), 3.85-3.95 (m, 2H), 4.84-4.96 (m, 2H), 6.64-6.83 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.60-7.71 (m, 2H), 7.87-7.94 (m, 1H), 8.32-8.37 (m, 1H), 8.44-8.50 (m, 3H)。
LC/MS(方法6):Rt = 1.39 分; MS (ESIpos): m/z = 549 [M+H]+。
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−{(2E)−4−[(1,1−ジメチル−2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]ブタ−2−エノイル}−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.00 (s, 6H), 1.65 (br. s, 1H), 2.20 (s, 2H), 3.20-3.35 (m, 6H), 3.54-3.58 (m, 4H), 3.84-3.95 (m, 2H), 4.83-4.97 (m, 2H), 6.60-6.83 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.88-7.94 (m, 1H), 8.32-8.37 (m, 1H), 8.46 (s, 1H)。
LC/MS(方法3):Rt= 1.67 分; MS (ESIpos): m/z = 559 [M+H]+。
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−{(2E)−3−[(2S)−ピロリジン−2−イル]プロパ−2−エノイル}−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.34-1.45 (m, 1H), 1.61-1.74 (m, 2H), 1.85-1.96 (m, 1H), 2.76-2.84 (m, 1H), 2.85-2.92 (m, 1H), 3.62-3.72 (m, 1H), 3.83-3.95 (m, 2H), 4.83-4.97 (m, 2H), 6.59-6.75 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.88-7.94 (m, 1H), 8.31-8.38 (m, 1H), 8.46 (s, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt = 0.90 分; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]+。
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−{(2E)−3−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]プロパ−2−エノイル}−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR(400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.50-1.61 (m, 1H), 1.66-1.80 (m, 2H), 1.90-2.03 (m, 1H), 2.12-2.22 (m, 4H), 2.73-2.82 (m, 1H), 2.97-3.05 (m, 1H), 3.84-3.97 (m, 2H), 4.85-5.00 (m, 2H), 6.52-6.60 (m, 1H), 6.65-6.76 (m, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.88-7.94 (m, 1H), 8.32-8.37 (m, 1H), 8.46 (s, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt = 0.93 分; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+。
7−[(2E)−4−アゼチジン−1−イルブタ−2−エノイル]−N−(3,4−ジクロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.95-2.05 (m, 2H), 3.11-3.19 (m, 6H), 3.21-3.30 (m, 2H), 3.82-3.95 (m, 2H), 4.82-4.99 (m, 2H), 6.56-6.70 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.99-8.05 (m, 1H), 8.40-8.47 (m, 1H), 8.51 (s, 1H)。
LC/MS(方法4):Rt= 1.63 分; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−7−[(2E)−4−(1,4−オキサゼパン−4−イル)ブタ−2−エノイル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.76-1.85 (m, 2H), 2.58-2.67 (m, 4H), 3.20-3.32 (m, 4H), 3.58-3.64 (m, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.84-3.96 (m, 2H), 4.87 (br. s, 1H), 4.97 (br. s, 1H), 6.68-6.81 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.98-8.05 (m, 1H), 8.40-8.47 (m, 1H), 8.51 (s, 1H)。
LC/MS(方法4):Rt= 1.67 分; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−7−[(2E)−4−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)ブタ−2−エノイル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 3.15-3.23 (m, 2H), 3.45-3.52 (m, 4H), 3.85-3.98 (m, 2H), 4.85-5.01 (m, 2H), 6.63 (dd, 1H), 6.71-6.85 (m, 3H), 7.52 (ddd, 1H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.66-7.74 (m, 1H), 7.99-8.05 (m, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.42-8.48 (m, 1H), 8.51 (s, 1H)。
LC/MS(方法6):Rt= 1.36 分; MS (ESIpos): m/z = 580 [M+H]+。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−7−[(2E)−4−(1−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル)ブタ−2−エノイル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
LC/MS(方法4):Rt= 1.66 分; MS (ESIpos): m/z = 543 [M+H]+。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−7−{(2E)−4−[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]ブタ−2−エノイル}−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 2.98 (br. s, 4H), 3.17-3.29 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.85-3.98 (m, 2H), 4.85-5.02 (m, 2H), 6.70-6.81 (m, 2H), 6.83-6.97 (m, 4H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.67-7.74 (m, 1H), 7.98-8.06 (m, 1H), 8.41-8.48 (m, 1H), 8.51 (s, 1H)。
LC/MS(方法6):Rt= 1.53 分; MS (ESIpos): m/z = 609 [M+H]+。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−7−{(2E)−4−[メチル(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]ブタ−2−エノイル}−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 2.16-2.22 (s, 3H), 2.34-2.50 (m, 8H), 3.15-3.22 (m, 2H), 3.49-3.61 (m, 4H), 3.84-3.97 (m, 2H), 4.85-5.00 (m, 2H), 6.67-6.81 (m, 2H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.66-7.74 (m, 1H), 7.98-8.05 (m, 1H), 8.40-8.48 (m, 1H), 8.51 (s, 1H)。
LC/MS(方法6):Rt= 1.27 分; MS (ESIpos): m/z = 561 [M+H]+。
3−({7−[(2E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)フェノール
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 2.17 (s, 6H), 3.02-3.10 (m, 2H), 3.19-3.30 (m, 2H), 3.83-3.96 (m, 2H), 4.82-4.99 (m, 2H), 6.48-6.52 (m, 1H), 6.65-6.79 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 8.13 (br. s, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.39 (s, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt= 0.64 分; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+。
3−[(7−{(2E)−4−[メチル(1−メチルエチル)アミノ]ブタ−2−エノイル}−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]フェノール
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 0.96 (d, 6H), 2.08-2.13 (m, 3H), 2.73-2.84 (m, 1H), 3.14-3.20 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.83-3.95 (m, 2H), 4.82-4.98 (m, 2H), 6.48-6.52 (m, 1H), 6.65-6.80 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 8.13 (br. s, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.39 (s, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt= 0.69 分; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+。
7−[(2E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル]−N−[(1R)−1−フェニルエチル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.55 (d, 3H), 2.13-2.18 (m, 6H), 3.02-3.09 (m, 2H), 3.15-3.27 (m, 2H), 3.83-3.98 (m, 2H), 4.74-4.93 (m, 2H), 5.44 (quint, 1H), 6.46-6.54 (m, 1H), 6.65-6.79 (m, 2H), 7.15-7.26 (m, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.42-7.46 (m, 2H), 8.24 (s, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt= 0.85 分; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+。
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−[(2E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3',4':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 2.19 (s, 6H), 3.07-3.12 (m, 2H), 4.82 (t, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.26 (t, 1H), 6.42-6.57 (m, 1H), 6.72-6.85 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.60-7.69 (m, 1H), 7.87-7.92 (m, 1H), 8.46-8.48 (m, 1H), 8.50-8.77 (m, 1H)。
LC/MS(方法2): Rt = 0.88 分;MS(ESIpos):m/z= 432 [M+H]+。
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−{(2E)−4−[イソプロピル(メチル)アミノ]ブタ−2−エノイル}−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3',4':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 0.98 (d, 6H), 2.13 (s, 3H), 2.75-2.86 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 2H), 4.82 (br. s, 1H), 5.06 (br. s, 2H), 5.25 (br. s, 1H), 6.42-6.57 (m, 1H), 6.71-6.84 (m, 1H), 7.39-7.51 (m, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.87-7.94 (m, 1H), 8.43-8.54 (m, 1H), 8.69-8.75 (m, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt= 0.92 分; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−6−[(2E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3',4':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 2.19 (s, 6H), 3.07-3.14 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.28 (s, 1H), 6.42-6.58 (m, 1H), 6.73-6.85 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.68-7.76 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 8.51 + 8.52 (s, Σ1H), 8.57 + 8.76 (br. s, Σ1H)。
LC/MS(方法6):Rt= 1.21 分;MS(ESIpos):m/z= 448 [M+H]+。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−6−{(2E)−4−[イソプロピル(メチル)アミノ]ブタ−2−エノイル}−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3',4':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6): δ = 0.96-1.00 (m, 6H), 2.13 + 2.14 (s, Σ3H), 2.77-2.85 (m, 1H), 3.17-3.23 (m, 2H), 4.82 (t, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.27 (t, 1H), 6.43-6.57 (m, 1H), 6.72-6.83 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.68-7.77 (m, 1H), 8.01-8.04 (m, 1H), 8.52 + 8.53 (s, Σ1H), 8.57 + 8.77 (br. s, Σ1H)。
LC/MS(方法6):Rt= 1.26 分;MS(ESIpos):m/z= 476 [M+H]+。
6−[(2E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル]−N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3',4':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 2.19 (s, 6H), 3.07-3.13 (m, 2H), 4.82 (t, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.26 (t, 1H), 6.42-6.57 (m, 1H), 6.72-6.84 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 1H), 7.69-7.81 (m, 2H), 8.48 (s, 1H)。
LC/MS(方法6):Rt = 1.04 分; MS(ESIpos):m/z= 404 [M+H]+。
N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[(2E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3',4':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ = 2.15-2.19 (m, 6H), 3.09 (t, 2H), 4.80 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.22 (s, 1H), 5.25-5.29 (m, 2H), 6.42-6.55 (m, 1H), 6.72-6.84 (m, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.72-7.75 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.43 + 8.62 (br. s, Σ1H)。
LC/MS(方法6):Rt = 1.38 分;MS(ESIpos):m/z= 538 [M+H]+。
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−6−[(2E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3',4':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6): δ = 2.17-2.19 (m, 6H), 3.09 (t, 2H), 4.80 (t, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.22 (t, 1H), 5.29-5.32 (m, 2H), 6.42-6.55 (m, 1H), 6.72-6.84 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.73-7.76 (m, 1H), 7.86-7.91 (m, 1H), 8.41-8.44 + 8.59-8.63 (m, Σ3H)。
LC/MS(方法6):Rt= 1.08 分;MS(ESIpos):m/z= 521 [M+H]+。
6−[(2E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル]−N−[1−(3−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル]6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3',4':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ = 2.17 + 2.19 (s, Σ6H), 3.06-3.10 (m, 2H), 4.80 (t, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.20 (t, 1H), 5.69-5.72 (m, 2H), 6.42-6.50 (m, 1H), 6.72-6.82 (m, 1H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.07-7.13 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.69-7.76 (m, 1H), 7.93-7.96 (m, 1H), 8.13-8.17 (m, 1H), 8.35-8.37 (m, 1H), 8.60 + 8.76 (s, Σ1H)。
LC/MS(方法4):Rt= 1.52 分;MS(ESIpos):m/z= 528 [M+H]+。
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−[(2E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]フロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6): δ = 2.17 (s, 6H), 2.91-3.01 (m, 2H), 3.03-3.10 (m, 2H), 3.82-3.92 (m, 2H), 4.71-4.88 (m, 2H), 6.63-6.79 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.91-7.96 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.72 (br. s, 1H)。
LC/MS(方法4):Rt =1.49 分; MS(ESIpos):m/z= 430 [M+H]+。
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−{(2E)−4−[メチル(1−メチルエチル)アミノ]ブタ−2−エノイル}−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]フロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 0.98 (d, 6H), 2.12 (s, 3H), 2.74-2.84 (m, 1H), 2.91-3.01 (m, 2H), 3.14-3.21 (m, 2H), 3.82-3.91 (m, 2H), 4.71-4.87 (m, 2H), 6.63-6.80 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.90-7.96 (m, 1H), 8.38-8.40 (m, 1H), 8.72 (br. s, 1H)。
LC/MS(方法6):Rt= 1.14 分; MS (ESIpos):m/z= 458 [M+H]+。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−7−[(2E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]フロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 2.17 (s, 6H), 2.93-3.10 (m, 4H), 3.83-3.92 (m, 2H), 4.73-4.88 (m, 2H), 6.64-6.79 (m, 2H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 1H), 8.05 (br. s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.78 (br. s, 1H)。
LC/MS(方法6):Rt= 1.20 分; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−7−{(2E)−4−[イソプロピル(メチル)アミノ]ブタ−2−エノイル}−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]フロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 0.98 (d, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.73-2.84 (m, 1H), 2.98-3.04 (m, 2H), 3.13-3.20 (m, 2H), 3.82-3.92 (m, 2H), 4.72-4.88 (m, 2H), 6.63-6.79 (m, 2H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 1H), 8.05 (br. s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.78 (s, 1H)。
LC/MS(方法6):Rt= 1.26 分; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+。
7−[(2E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル]−N−(3−エチニルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]フロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 2.17 (s, 6H), 2.90-3.01 (m, 2H), 3.04-3.10 (m, 2H), 3.82-3.91 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 4.72-4.88 (m, 2H), 6.63-6.80 (m, 2H), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.69-7.75 (m, 1H), 7.80-7.84 (m, 1H), 8.39-8.40 (m, 1H), 8.66 (br. s, 1H)。
LC/MS(方法6):Rt= 1.00 分; MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+。
N−(3−エチニルフェニル)−7−{(2E)−4−[イソプロピル(メチル)アミノ]ブタ−2−エノイル}−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]フロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 0.97 (d, 6H), 2.12 (s, 3H), 2.73-2.83 (m, 1H), 2.90-3.01 (m, 2H), 3.14-3.20 (m, 2H), 3.81-3.90 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 4.71-4.87 (m, 2H), 6.63-6.79 (m, 2H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.80-7.83 (m, 1H), 8.38-8.40 (m, 1H), 8.66 (br. s, 1H)。
LC/MS(方法5):Rt= 1.55 分; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+。
4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−[(2E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル]−5,6,7,8−テトラヒドロチエノ[2,3−b:5,4−c']ジピリジン−3−カルボニトリル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 2.15 (s, 6H), 2.97-3.06 (m, 4H), 3.75-3.88 (m, 2H), 4.84-5.01 (m, 2H), 6.62-6.74 (m, 2H), 6.98-7.08 (m, 1H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 8.59-8.63 (m, 1H), 8.73 (s, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt= 0.89 分; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+。
4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}−7−[(2E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル]−5,6,7,8−テトラヒドロチエノ[2,3−b:5,4−c']ジピリジン−3−カルボニトリル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.11 (s, 6H), 3.00-3.08 (m, 4H), 3.75-3.87 (m, 2H), 4.84-4.98 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.63-6.73 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.87 (dt, 1H), 8.48-8.60 (m, 3H)。
LC/MS(方法2):Rt= 0.87 分; MS (ESIpos): m/z = 559 [M+H]+。
tert−ブチル・N−[(2E)−4−{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5,8−ジヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−7(6H)−イル}−4−オキソブタ−2−エン−1−イル]−N−メチルグリシナート
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.42 (s, 9H), 2.29 (s, 3H), 3.15-3.19 (m, 2H), H2O シグナル下 4H、3.85-3.96 (m, 2H), 4.85-4.98 (m, 2H), 6.62-6.80 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.87-7.94 (m, 1H), 8.31-8.38 (m, 1H), 8.46 (s, 1H)。
LC/MS(方法4):Rt= 1.81 分; MS (ESIpos): m/z = 546 [M+H]+。
N−[(2E)−4−{4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5,8−ジヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−7(6H)−イル}−4−オキソブタ−2−エン−1−イル]−N−メチルグリシン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 2.32-2.39 (m, 3H), 3.00-3.50 (m, 7H), 3.85-3.96 (m, 2H), 4.84-4.99 (m, 2H), 6.64-6.85 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.88-7.94 (m, 1H), 8.32-8.40 (m, 1H), 8.46 (s, 1H)。
LC/MS(方法4):Rt= 1.80 分; MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+。
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−[(2E)−4−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル)ブタ−2−エノイル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.52-1.65 (m, 1H), 1.70-1.81 (m, 1H), DMSOシグナル下1H、2.71-2.81 (m, 2H), 3.40-3.56 (m, 4H), 3.80-3.97 (m, 4H), 4.35 (br. s, 1H), 4.80-5.00 (m, 2H), 6.64-6.78 (m, 2H), 7.35-7.47 (m, 1H), 7.58-7.69 (m, 1H), 7.87-7.95 (m, 1H), 8.30-8.50 (m, 2H)。
LC/MS(方法4):Rt= 1.52 分; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+。
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−[(2E)−3−(1−メチルピペリジン−2−イル)プロパ−2−エノイル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.17-1.40 (m, 2H), 1.40-1.62 (m, 3H), 1.63-1.72 (m, 1H), 2.06 および 2.09 (s, Σ3H), 2.50-2.62 (m, 1H), 2.76-2.84 (m, 1H), 3.20-3.31 (m, 2H), 3.77-3.97 (m, 2H), 4.81-4.99 (m, 2H), 6.60 (dd, 1H), 6.74 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.58-7.66 (m, 1H), 7.86-7.94 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.44 (s, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt= 0.97 分; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+。
7−[(2E)−4−(1,4−オキサゼパン−4−イル)ブタ−2−エノイル]−N−[1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−インダゾール−5−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.77-1.85 (m, 2H), 2.59-2.67 (m, 4H), 3.02-3.14 (m, 2H), 3.22-3.30 (m, 2H), 3.59-3.63 (m, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.85-3.97 (m, 2H), 4.86 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 6.67-6.81 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.73 (dt, 1H), 8.00-8.04 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.29-8.35 (m, 2H), 8.52 (d, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt= 0.75 分; MS (ESIpos): m/z = 581 [M+H]+。
4−[(2E)−4−{4−[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]−5,8−ジヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−7(6H)−イル}−4−オキソブタ−2−エン−1−イル]−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 2.34-2.42 (m, 4H), 2.72 (s, 6H), 3.08-3.19 (m, 6H), 3.21-3.31 (m, 2H), 3.84-3.96 (m, 2H), 4.87 (br. s, 1H), 4.97 (br. s, 1H), 6.65-6.82 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.98-8.05 (m, 1H), 8.40-8.47 (m, 1H), 8.51 (s, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt= 1.02 分; MS (ESIpos): m/z = 574 [M+H]+。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−7−{(2E)−4−[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]ブタ−2−エノイル}−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.70-1.76 (m, 4H), 2.34-2.42 (m, 4H), 3.13-3.19 (m, 6H), 3.22-3.27 (m, 6H), 3.84-3.96 (m, 2H), 4.85-4.99 (m, 2H), 6.65-6.82 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.98-8.05 (m, 1H), 8.40-8.47 (m, 1H), 8.51 (s, 1H)。
LC/MS(方法6):Rt= 1.36 分; MS (ESIpos): m/z = 600 [M+H]+。
3−クロロ−5−({7−[(2E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)フェノール
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 2.14-2.19 (m, 6H), 3.04-3.10 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.82-3.95 (m, 2H), 4.84-4.99 (m, 2H), 6.51-6.53 (m, 1H), 6.65-6.79 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 2H), 8.22-8.27 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.91 (s, 1H)。
LC/MS(方法6):Rt= 0.99 分; MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]+。
3−クロロ−5−[(7−{(2E)−4−[メチル(1−メチルエチル)アミノ]ブタ−2−エノイル}−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]フェノール
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 0.97 (d, 6H), 2.12 (s, 3H), 2.72-2.85 (m, 1H), 3.12-3.30 (m, 4H), 3.83-3.95 (m, 2H), 4.83-4.99 (m, 2H), 6.51-6.53 (m, 1H), 6.64-6.81 (m, 2H), 7.16-7.26 (m, 2H), 8.22-8.28 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.91 (br. s, 1H)。
LC/MS(方法6):Rt= 1.07 分; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+。
3−クロロ−5−[(7−{(2E)−4−[シクロプロピル(メチル)アミノ]ブタ−2−エノイル}−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]フェノール
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 0.29-0.35 (m, 2H), 0.41-0.47 (m, 2H), 1.68-1.76 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 3.20-3.32 (m, 4H), 3.83-3.96 (m, 2H), 4.83-4.99 (m, 2H), 6.51-6.53 (m, 1H), 6.68-6.76 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 2H), 8.25 (br. s, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.92 (br. s, 1H)。
LC/MS(方法6):Rt= 1.06 分; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+。
3−クロロ−5−[(7−{(2E)−4−[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]ブタ−2−エノイル}−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]フェノール
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 2.18-2.23 (m, 3H), 3.15-3.35 (m, 6H), 3.25 (s, 3H), 3.40-3.46 (m, 2H), 3.83-3.96 (m, 2H), 4.84-4.98 (m, 2H), 6.51-6.53 (m, 1H), 6.65-6.82 (m, 2H), 7.16-7.26 (m, 2H), 8.22-8.27 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.92 (s, 1H)。
LC/MS(方法4):Rt= 1.38 分; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+。
3−[(7−{(2E)−4−[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]ブタ−2−エノイル}−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−5−クロロフェノール
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 2.60-2.67 (m, 4H), 3.22-3.43 (m, 10H), 3.83-3.96 (m, 2H), 4.83-4.98 (m, 2H), 6.51-6.53 (m, 1H), 6.65-6.85 (m, 2H), 7.15-7.26 (m, 2H), 8.22-8.28 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.91 (s, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt= 0.86 分; MS (ESIpos): m/z = 532 [M+H]+。
3−クロロ−5−({7−[(2E)−4−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ブタ−2−エノイル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)フェノール
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.37-1.49 (m, 2H), 1.77-1.87 (m, 2H), 2.04-2.15 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 2H), 3.08-3.30 (m, 5H), 3.22 (s, 3H), 3.83-3.99 (m, 2H), 4.83-4.98 (m, 2H), 6.51-6.53 (m, 1H), 6.67-6.79 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 2H), 8.22-8.27 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.93 (br. s, 1H)。
LC/MS(方法4):Rt= 1.39 分; MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]+。
4−[(2E)−4−{4−[(3−クロロ−5−ヒドロキシフェニル)アミノ]−5,8−ジヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−7(6H)−イル}−4−オキソブタ−2−エン−1−イル]−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 2.34-2.42 (m, 4H), 2.72 (s, 6H), 3.05-3.30 (m, 8H), 3.83-3.97 (m, 2H), 4.84-4.98 (m, 2H), 6.51-6.53 (m, 1H), 6.65-6.82 (m, 2H), 7.16-7.26 (m, 2H), 8.13 および 8.24 (br. s, Σ1H), 8.46 および 8.50 (br. s, Σ1H), 9.93 (br. s, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt= 0.83 分; MS (ESIpos): m/z = 556 [M+H]+。
3−クロロ−5−({7−[(2E)−4−(1,4−オキサゼパン−4−イル)ブタ−2−エノイル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)フェノール
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.77-1.85 (m, 2H), 2.59-2.68 (m, 4H), 3.20-3.32 (m, 4H), 3.59-3.64 (m, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.83-3.96 (m, 2H), 4.84-4.98 (m, 2H), 6.51-6.53 (m, 1H), 6.68-6.81 (m, 2H), 7.16-7.26 (m, 2H), 8.22-8.27 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.92 (br. s, 1H)。
LC/MS(方法6):Rt= 1.04 分; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+。
3−クロロ−5−({7−[(2E)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ブタ−2−エノイル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)フェノール
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.68-1.76 (m, 2H), 1.81-1.89 (m, 2H), 2.16-2.24 (m, 2H), 2.48-2.58 (DMSOシグナル下2H), 3.06-3.12 (m, 2H), 3.19-3.31 (m, 2H), 3.83-3.94 (m, 2H), 4.21 (br. s, 2H), 4.83-4.98 (m, 2H), 6.51-6.53 (m, 1H), 6.60-6.81 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 2H), 8.20-8.29 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.91 (br. s, 1H)。
LC/MS(方法4):Rt= 1.39 分; MS (ESIpos): m/z = 512 [M+H]+。
3−({7−[(2E)−4−(3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ブタ−2−エノイル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)−5−クロロフェノール
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.28-1.34 (m, 1H), 1.39-1.46 (m, 1H), 1.49-1.66 (m, 4H), 2.01-2.14 (m, 4H), 2.57-2.66 (m, 2H), 3.20-3.40 (H2Oシグナル下4H), 3.83-3.94 (m, 2H), 4.84-4.98 (m, 2H), 6.51-6.53 (m, 1H), 6.64-6.79 (m, 2H), 7.14-7.24 (m, 2H), 8.25 (br. s, 1H), 8.49 (s, 1H), 10.0 (br. s, 1H)。
LC/MS(方法4):Rt= 1.45 分; MS (ESIpos): m/z = 510 [M+H]+。
3−({7−[(2E)−4−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−7−イル)ブタ−2−エノイル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)−5−クロロフェノールトリフルオロ酢酸塩
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.67-1.76 (m, 4H), 1.89-1.95 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 2H), 3.22-3.33 (m, 2H), 3.60-3.96 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 4.88-4.99 (m, 2H), 6.52-6.54 (m, 1H), 6.67-6.78 (m, 1H), 7.00-7.06 (m, 1H), 7.10-7.25 (m, 2H), 8.22-8.30 (m, 1H), 8.50-8.52 (m, 1H), 9.56-9.67 (m, 1H), 9.93 (br. s, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt= 0.85 分; MS (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+。
2,3−ジクロロ−5−[(7−{(2E)−4−[メチル(1−メチルエチル)アミノ]ブタ−2−エノイル}−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]フェノール
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 0.97 (d, 6H), 2.12 (s, 3H), 2.74-2.84 (m, 1H), 3.13-3.33 (m, 4H), 3.83-3.94 (m, 2H), 4.84-4.99 (m, 2H), 6.65-6.80 (m, 2H), 7.33-7.43 (m, 1H), 7.44-7.47 (m, 1H), 8.29-8.36 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 10.68 (br. s, 1H)。
LC/MS(方法4):Rt= 1.48 分; MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]+。
5−[(7−{(2E)−4−[tert−ブチル(メチル)アミノ]ブタ−2−エノイル}−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−2,3−ジクロロフェノール
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.04 (s, 9H), 2.07-2.14 (m, 3H), 3.13-3.33 (m, 4H), 3.83-3.95 (m, 2H), 4.84-4.99 (m, 2H), 6.64-6.75 (m, 2H), 7.32-7.42 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 8.28-8.36 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.69 (br. s, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt= 0.95 分; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+。
5−({7−[(2E)−4−(3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ブタ−2−エノイル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2,3−ジクロロフェノール
1H−NMR(400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.27-1.33 (m, 1H), 1.39-1.46 (m, 1H), 1.49-1.65 (m, 4H), 2.01-2.13 (m, 4H), 2.56-2.65 (m, 2H), 3.08-3.13 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.83-3.94 (m, 2H), 4.84-4.97 (m, 2H), 6.66-6.78 (m, 2H), 7.31-7.41 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 8.27-8.34 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.80 (br. s, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt= 0.97 分; MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]+。
4−クロロ−3−({7−[(2E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)フェノール
LC/MS(方法2):Rt= 0.72 分; MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]+。
5−({7−[(2E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2,4−ジフルオロフェノール
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 2.21 (s, 6H), 3.08-3.27 (m, 4H), 3.85-3.98 (m, 2H), 4.82-4.98 (m, 2H), 6.64-6.81 (m, 2H), 7.24-7.35 (m, 2H), 8.10-8.15 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.90 (s, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt= 0.68 分; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+。
5−({7−[(2E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)−4−フルオロ−2−メチルフェノール
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 2.12 (s, 3H), 2.15-2.18 (s, 6H), 3.04-3.09 (m, 2H), 3.14-3.26 (m, 2H), 3.85-3.97 (m, 2H), 4.83-4.97 (m, 2H), 6.64-6.79 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 8.02-8.08 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.34 (s, 1H)。
LC/MS(方法4):Rt= 1.24 分; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−6−{(2E)−4−[メチル(1−メチルエチル)アミノ]ブタ−2−エノイル}−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3',4':4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 0.86-1.00 (m, 6H), 2.03-2.13 (m, 3H), 2.70-2.83 (m, 1H), 2.90-3.04 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.87-3.96 (m, 2H), 4.98-5.21 (m, 2H), 6.64 (dt, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.63 (br. s, 1H)。
LC/MS(方法6):Rt= 1.35 分; MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+。
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−8−[(2E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3−c]アゼピン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 2.09 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.99 (d, 1H), 3.03 (d, 1H), 3.23-3.33 (m, 4H), 3.84 (t, 1H), 3.89 (t, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 6.52-6.66 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.81-7.86 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.62 (d, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt= 0.93 分; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−8−{(2E)−4−[メチル(1−メチルエチル)アミノ]ブタ−2−エノイル}−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3−c]アゼピン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 0.90 および 0.94 (d, Σ6H), 2.01-2.10 (m, 5H), 2.65-2.80 (m, 1H), 3.06-3.15 (m, 2H), 3.22-3.32 (m, 2H), 3.84 (t, 1H), 3.89 (t, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 6.50-6.66 (m, 2H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.74 (s, 1H)。
LC/MS(方法6):Rt= 1.26 分; MS (ESIpos): m/z = 504 [M+H]+。
8−{(2E)−4−[シクロプロピル(メチル)アミノ]ブタ−2−エノイル}−N−(3,4−ジクロロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3−c]アゼピン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 0.24-0.32 (m, 2H), 0.34-0.45 (m, 2H), 1.63-1.73 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.15 および 2.23 (s, Σ3H), 3.20-3.32 (m, 4H), 3.84 (t, 1H), 3.89 (t, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 6.57-6.69 (m, 2H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.74 (s, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt= 1.04 分; MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]+。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−8−[(2E)−4−(1,4−オキサゼパン−4−イル)ブタ−2−エノイル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3−c]アゼピン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.67-1.82 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.57-2.63 (m, 2H), 3.18-3.30 (m, 4H), 3.49-3.54 (m, 1H), 3.57-3.61 (m, 1H), 3.62-3.69 (m, 2H), 3.81-3.92 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 6.52-6.65 (m, 2H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.74 (s, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt= 1.02 分; MS (ESIpos): m/z = 532 [M+H]+。
N−[1−(3−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル]−8−{(2E)−4−[メチル(1−メチルエチル)アミノ]ブタ−2−エノイル}−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3−c]アゼピン−4−アミン
LC/MS(方法6):Rt= 1.27 分; MS (ESIpos): m/z = 584 [M+H]+。
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−[(2E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3−d]アゼピン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 2.14 (s, 6H), 3.02-3.06 (m, 2H), 3.16-3.24 (m, 2H), 3.36-3.41 (m, 2H), 3.74-3.79 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 3H), 6.58-6.72 (m, 2H), 7.41 (dt, 1H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.83 (ddd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.55 (d, 1H)。
LC/MS(方法4):Rt= 1.41 分; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+。
N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−7−[(2E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4',3':4,5]フロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 2.17 (s, 6H), 2.88-2.97 (m, 2H), 3.05-3.10 (m, 2H), 3.81-3.90 (m, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 6.63-6.79 (m, 2H), 7.17 (dt, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.47 (dt, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.58 (br. s, 1H)。
LC/MS(方法4):Rt= 1.70 分; MS (ESIpos): m/z = 536 [M+H]+。
7−{(2E)−4−[tert−ブチル(メチル)アミノ]ブタ−2−エノイル}−4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロチエノ[2,3−b:5,4−c']ジピリジン−3−カルボニトリル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.03 (s, 9H), 2.09 (s, 3H), 2.98-3.04 (m, 2H), 3.13-3.17 (m, 2H), 3.74-3.87 (m, 2H), 4.84-4.99 (m, 2H), 6.61-6.69 (m, 2H), 6.98-7.07 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.74 (s, 1H)。
LC/MS(方法4):Rt= 1.53 分; MS (ESIpos): m/z = 512 [M+H]+。
4−[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]−7−[(2E)−4−(1,4−オキサゼパン−4−イル)ブタ−2−エノイル]−5,6,7,8−テトラヒドロチエノ[2,3−b:5,4−c']ジピリジン−3−カルボニトリル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.26 (s, 2H), 1.77-1.86 (m, 2H), 2.60-2.67 (m, 2H), 2.95-3.04 (m, 2H), 3.58-3.67 (m, 4H), 3.70 (t, 2H), 3.75-3.90 (m, 2H), 4.87-5.03 (m, 2H), 6.67-6.79 (m, 2H), 6.90-6.99 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.98 (br. s, 1H)。
LC/MS(方法2):Rt= 0.98 分; MS (ESIpos): m/z = 542 [M+H]+。
4−({3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)−7−{(2E)−4−[メチル(1−メチルエチル)アミノ]ブタ−2−エノイル}−5,6,7,8−テトラヒドロチエノ[2,3−b:5,4−c']ジピリジン−3−カルボニトリル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 0.95 (d, 6H), 2.09 (s, 3H), 2.72-2.81 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 2H), 3.13-3.16 (m, 2H), 3.75-3.86 (m, 2H), 4.83-4.87 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.62-6.72 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.24-7.32 (m, 3H), 7.43-7.48 (m, 1H), 8.40-8.52 (m, 2H)。
LC/MS(方法2):Rt= 1.13 分; MS (ESIpos): m/z = 604 [M+H]+。
7−{(2E)−4−[メチル(1−メチルエチル)アミノ]ブタ−2−エノイル}−4−{[1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−インダゾール−5−イル]アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロチエノ[2,3−b:5,4−c']ジピリジン−3−カルボニトリル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 0.96 (d, 6H), 2.12 (br. s, 3H), 3.00-3.06 (m, 1H), 3.09-3.24 (m, 4H), 3.74-3.87 (m, 2H), 4.83-4.98 (m, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.62-6.75 (m, 2H), 6.83-6.90 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.48 (br. s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.69 (dt, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.50-8.55 (m, 2H)。
LC/MS(方法2):Rt= 0.81 分; MS (ESIpos): m/z = 577 [M+H]+。
4−{[1−(3−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル]アミノ}−7−{(2E)−4−[メチル(1−メチルエチル)アミノ]ブタ−2−エノイル}−5,6,7,8−テトラヒドロチエノ[2,3−b:5,4−c']ジピリジン−3−カルボニトリル
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 0.95 (d, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.73-2.85 (m, 1H), 3.01-3.19 (m, 4H), 3.75-3.88 (m, 2H), 4.82-4.98 (m, 2H), 5.69 (s, 2H), 6.62-6.72 (m, 2H), 6.94-7.03 (m, 2H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.35 (q, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.42-8.53 (m, 2H)。
LC/MS(方法2):Rt= 0.99 分; MS (ESIpos): m/z = 594 [M+H]+。
本発明化合物の有用性は、例えば、下記のインビトロ腫瘍細胞増殖検定法におけるそれらのインビトロ活性により説明され得る。インビトロ腫瘍細胞増殖検定法における活性と臨床設定での抗腫瘍活性とを結びつける関連性については、当業界では十分に確立されている。例えば、タキソール(Taxol)(Silvestrini et al., Stem Cells 1993, 11(6), 528-35)、タキソテール(Taxotere)(Bissery et al., Anti Cancer Drugs 1995, 6(3), 339)およびトポイソメラーゼ阻害剤(Edelman et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 1996, 37(5), 385-93)の治療有用性は、インビトロ腫瘍増殖検定法の使用により立証された。
本発明化合物のEGFR阻害活性は、以下の節で記載しているEGFR HTRF検定法を用いて定量化される。
A431細胞[ヒト類表皮癌、ATCC#HTB−20、HER1(EGFR、ErbB1)を過剰発現]を、10%ウシ胎児血清を含むRPMI培地中96ウェル黒色クリアボトム組織培養プレートに3000細胞/ウェルの密度で播き、37℃でインキュベーションした。24時間後、最終DMSO濃度0.4〜0.5%での系列希釈液において、試験化合物の活性しだいで、高くは30μMから低くは300pMに及ぶ最終濃度範囲で、試験化合物を加えた。試験化合物添加後、細胞を完全成長培地において37℃で72時間インキュベーションした。次いで、Promega Cell Titer Glo Luminescent(登録商標)アッセイキットを用いることにより、100マイクロリットルの酵素ルシフェラーゼおよびその基質ルシフェリン混合物を含む溶解緩衝液を各ウェルに加えた。プレートを、2分間オービタルシェーカーで混合することにより、細胞を確実に溶解させ、暗所中室温で10分間インキュベーションすることにより、ルミネセンスシグナルを安定させた。ルミネセンスプロトコルを用いて、試料をVICTOR3で読み取った。自社ソフトウェアを用いて、4−パラメーターフィットによりIC50値を測定した。
培養したヒトA431類表皮癌細胞(ATCC#HTB−20)を、96ウェルマルチタイタープレートにおいて成長培地(RPMI1640、10%ウシ胎児血清)200μl中、1500細胞/測定ポイントの密度で播いた。24時間後、プレート(ゼロプレート)からの細胞を、クリスタルバイオレットで染色し(下記参照)、他のプレートの培地を、試験化合物を様々な濃度(0μM、および0.3nM〜30μMの範囲、溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0.5%であった)で加えておいた新鮮な培養培地(200μl)と置き換えた。細胞を試験物質の存在下で4日間インキュベーションした。細胞をクリスタルバイオレットで染色することにより、細胞増殖を測定した。室温で15分間20μl/測定ポイントの11%濃度グルタルアルデヒド溶液を加えることにより、細胞を固定した。固定した細胞を水で3回洗浄した後、プレートを室温で乾燥させた。100μl/測定ポイントの0.1%濃度クリスタルバイオレット溶液(酢酸を加えることによりpHを3に調節した)を加えることにより、細胞を染色した。染色した細胞を水で3回洗浄した後、プレートを室温で乾燥させた。100μl/測定ポイントの10%濃度酢酸溶液を加えることにより、染料を溶かし、波長595nmでの測光法により吸光度を測定した。測定結果をゼロポイントのプレートの吸光度(=0%)および未処理(0μM)細胞の吸光度(=100%)に対して正規化することにより、細胞成長の変化パーセンテージを計算した。自社ソフトウェアを用いて、4−パラメーターフィットによりIC50値を測定した。
本発明の代表的化合物は、これらの検定法において腫瘍細胞増殖の阻害を示した。
SK−BR−3細胞[ヒト乳癌、ATCC#HTB−30、HER2(ErbB2)を過剰発現]を、10%ウシ胎児血清を含むRPMI培地中96ウェル黒色クリアボトム組織培養プレートにおいて4000細胞/ウェルの密度に播き、37℃でインキュベーションした。24時間後、最終DMSO濃度0.4〜0.5%での系列希釈液において、試験化合物の活性しだいで、高くは30μMから低くは300pMに及ぶ最終濃度範囲で、試験化合物を加えた。試験化合物添加後、細胞を完全成長培地において37℃で72時間インキュベーションした。次いで、Promega Cell Titer Glo Luminescent(登録商標)アッセイキットを用いることにより、100マイクロリットルの酵素ルシフェラーゼおよびその基質、ルシフェリン混合物を含む溶解緩衝液を各ウェルに加えた。プレートを、2分間オービタルシェーカーで混合することにより、細胞を確実に溶解させ、暗所中室温で10分間インキュベーションすることにより、ルミネセンスシグナルを安定させた。ルミネセンスプロトコルを用いて、試料をVICTOR3で読み取った。自社ソフトウェアを用いて、4−パラメーターフィットによりIC50値を測定した。
培養したヒトSK−BR−3乳癌細胞(ATCC#HTB−30)を、96ウェルマルチタイタープレートにおいて成長培地(RPMI1640、10%ウシ胎児血清)200μl中5000細胞/測定ポイントの密度で播いた。24時間後、プレート(ゼロプレート)からの細胞を、クリスタルバイオレットで染色し(下記参照)、他のプレートの培地を、試験化合物を様々な濃度(0μM、および0.3nM〜30μMの範囲、溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0.5%であった)で加えておいた新鮮な培養培地(200μl)と置き換えた。細胞を試験物質の存在下で4日間インキュベーションした。細胞をクリスタルバイオレットで染色することにより、細胞増殖を測定した。室温で15分間20μl/測定ポイントの11%濃度グルタルアルデヒド溶液を加えることにより、細胞を固定した。固定した細胞を水で3回洗浄した後、プレートを室温で乾燥させた。100μl/測定ポイントの0.1%濃度クリスタルバイオレット溶液(酢酸を加えることによりpHを3に調節した)を加えることにより、細胞を染色した。染色した細胞を水で3回洗浄した後、プレートを室温で乾燥させた。100μl/測定ポイントの10%濃度酢酸溶液を加えることにより、染料を溶かし、波長595nmでの測光法により吸光度を測定した。測定結果をゼロポイントのプレートの吸光度(=0%)および未処理(0μM)細胞の吸光度(=100%)に対して正規化することにより、細胞成長の変化パーセンテージを計算した。自社ソフトウェアを用いて、4−パラメーターフィットによりIC50値を測定した。
本発明の代表的化合物は、これらの検定法において腫瘍細胞増殖の阻害を示した。
H1975細胞[ヒト非小細胞肺癌、ATCC#CRL−5908、突然変異体HER1(EGFR、ErbB1)(L858R、T790M)を発現]を、10%ウシ胎児血清を含むRPMI培地中96ウェル黒色クリアボトム組織培養プレートにおいて3000細胞/ウェルの密度で播き、37℃でインキュベーションした。24時間後、最終DMSO濃度0.4〜0.5%での系列希釈液において、試験化合物の活性しだいで、高くは30μMから低くは300pMに及ぶ最終濃度範囲で、試験化合物を加えた。試験化合物添加後、細胞を完全成長培地において37℃で72時間インキュベーションした。次いで、Promega Cell Titer Glo Luminescent(登録商標)アッセイキットを用いることにより、100マイクロリットルの酵素ルシフェラーゼおよびその基質、ルシフェリン混合物を含む溶解緩衝液を各ウェルに加えた。プレートを、2分間オービタルシェーカーで混合することにより、細胞を確実に溶解させ、暗所中室温で10分間インキュベーションすることにより、ルミネセンスシグナルを安定させた。ルミネセンスプロトコルを用いて、試料をVICTOR3で読み取った。自社ソフトウェアを用いて、4−パラメーターフィットによりIC50値を測定した。
培養したヒトH1975細胞を、96ウェルマルチタイタープレートにおいて成長培地(RPMI1640、10%ウシ胎児血清)200μl中3000細胞/測定ポイントの密度で播いた。24時間後、プレート(ゼロプレート)からの細胞を、クリスタルバイオレットで染色し(下記参照)、他のプレートの培地を、試験化合物を様々な濃度(0μM、および0.3nM〜30μMの範囲、溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0.5%であった)で加えておいた新鮮な培養培地(200μl)と置き換えた。細胞を試験物質の存在下で4日間インキュベーションした。細胞をクリスタルバイオレットで染色することにより、細胞増殖を測定した。室温で15分間20μl/測定ポイントの11%濃度グルタルアルデヒド溶液を加えることにより、細胞を固定した。固定した細胞を水で3回洗浄した後、プレートを室温で乾燥させた。100μl/測定ポイントの0.1%濃度クリスタルバイオレット溶液(酢酸を加えることによりpHを3に調節した)を加えることにより、細胞を染色した。染色した細胞を水で3回洗浄した後、プレートを室温で乾燥させた。100μl/測定ポイントの10%濃度酢酸溶液を加えることにより、染料を溶かし、波長595nmでの測光法により吸光度を測定した。測定結果をゼロポイントのプレートの吸光度(=0%)および未処理(0μM)細胞の吸光度(=100%)に対して正規化することにより、細胞成長の変化パーセンテージを計算した。自社ソフトウェアを用いて、4−パラメーターフィットによりIC50値を測定した。
本発明の代表的化合物は、これらの検定法において腫瘍細胞増殖の阻害を示した。
本発明による医薬組成物は以下の要領で説明され得る:
滅菌静注溶液:
所望の本発明化合物の5mg/ml溶液は、注射可能滅菌水を用いて調製され得、必要ならばpHを調節する。投与用に溶液を滅菌5%デキストロースで1〜2mg/mlに希釈し、約60分間にわたって静脈内注入液として投与する。
滅菌調製物は、(i)凍結乾燥粉末としての所望の本発明化合物100〜1000mg、(ii)クエン酸ナトリウム32〜327mg/ml、および(iii)300〜3000mgのデキストラン40により製造され得る。この処方物を滅菌注射可能食塩水または5%デキストロースにより10〜20mg/mlの濃度に再構成し、さらにこれを食塩水または5%デキストロースで0.2〜0.4mg/mlに希釈し、静脈内ボーラスとして、または15〜60分間にわたる静脈内注入により投与する。
次の溶液または懸濁液は筋肉内注射用に調製され得る:
所望の水不溶性の本発明化合物50mg/ml、カルボキシメチルセルロースナトリウム5mg/ml、4mg/mLのTWEEN 80、9mg/mlの塩化ナトリウム、9mg/mlのベンジルアルコール。
100mgの粉末状有効成分、150mgの乳糖、50mgのセルロースおよび6mgのステアリン酸マグネシウムでそれぞれ標準的な2ピースのハードゼラチンカプセルを充填することにより、多数の単位カプセルを製造する。
大豆油、綿実油またはオリーブ油などの食用油中の有効成分の混合物を調製し、溶解ゼラチンへ容積移送式ポンプによって注入することにより、100mgの有効成分を含むソフトゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥する。有効成分をポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶かすことにより、水混和性医薬ミックスが製造され得る。
単位用量が、有効成分100mg、コロイド状二酸化ケイ素0.2mg、ステアリン酸マグネシウム5mg、微晶性セルロース275mg、澱粉11mgおよび乳糖98.8mgを含むように、慣用的手順により多数の錠剤を製造する。適切な水性および非水性コーティングを適用することにより、嗜好性を高めるか、美しさ(elegance)と安定性を改善するか、または吸収を遅延させることができる。
Claims (20)
- 式(I)
Aは、C−CNであり、
Dは、存在しないか、または−CH 2 −または−CH(CH 3 )−であり、
Eは、O、SまたはN−R 12 であって、R 12 は、水素または(C 1 −C 4 )−アルキルであり、
Lは、−C(=O)−、−S(=O) q −または−S(=O)(=N−R 13 )−を表し、qは、1または2であり、R 13 は水素または(C 1 −C 4 )−アルキルであり、
mは、1または2であり、
nは、1、2または3であり、
pは、0、1、または2であり、
R 1 は、水素またはハロゲンを表し、
R 2 は、水素、ハロゲンまたは(C 1 −C 4 )−アルキルを表し、
R 3 は、水素、ハロゲン、シアノ、(C 1 −C 4 )−アルキル、(C 1 −C 4 )−アルコキシ、(C 2 −C 4 )−アルケニルおよび(C 2 −C 4 )−アルキニルから成る群から選択され、
R 4 は、水素、ハロゲン、シアノ、(C 1 −C 4 )−アルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 4 )−アルコキシ、(C 2 −C 4 )−アルケニルおよび(C 2 −C 4 )−アルキニルから成る群から選択され、
R 5 は、水素、ハロゲン、シアノ、(C 1 −C 4 )−アルキル、(C 2 −C 4 )−アルケニルおよび(C 2 −C 4 )−アルキニルから成る群から選択されるか、
または
R 5 は、式◆−O−(CH 2 ) r −R 14
{式中、
◆は結合点を示し、
rは、0、1または2であり、
R 14 は、ハロゲン、(C 1 −C 4 )−アルキルおよび(C 1 −C 4 )−アルコキシから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたは5または6員ヘテロアリールを表す}
で示される基であるか、
または
R 4 およびR 5 は、連結されて、式
*は、R 4 位にあるフェニル環への結合点を示し、
**は、R 5 位にあるフェニル環への結合点を示し、
R 15 は、ハロゲン、(C 1 −C 4 )−アルキルおよび(C 1 −C 4 )−アルコキシから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたは5または6員ヘテロアリールを表す}
で示される縮合複素環部分を形成し、
R 6 は、(C 1 −C 4 )−アルキル、ヒドロキシおよび(C 1 −C 4 )−アルコキシから成る群から独立して選択される置換基を表し、
R 7 およびR 8 は、両方とも水素を表すか、または一体となって結合を形成することにより、アセチレン結合をもたらし、
R 9 およびR 10 は結合し、それらが結合している原子と一体となって、(C 1 −C 4 )−アルキル、ヒドロキシおよび(C 1 −C 4 )−アルコキシから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよい5〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R 11 は、水素または(C 1 −C 4 )−アルキルを表すか、または
R 9 は水素であり、そして
R 10 およびR 11 は、水素、(C 1 −C 6 )−アルキル、(C 3 −C 10 )−シクロアルキルおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択され、ただし、
(i)上記(C 1 −C 6 )−アルキルは、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、(C 1 −C 4 )−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノ、ジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノ、(C 1 −C 4 )−アルキルカルボニルアミノ、(C 1 −C 4 )−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C 1 −C 4 )−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノカルボニル、(C 1 −C 4 )−アルキルスルホニル、S−(C 1 −C 4 )−アルキルスルホンイミドイル、(C 3 −C 7 )−シクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく、
さらに、上記(C 3 −C 7 )−シクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C 1 −C 4 )−アルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 4 )−アルコキシ、アミノ、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノおよびジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノから成る群から独立して選択される1または2個の残基により置換されていてもよいものとし、
(ii)上記(C 3 −C 10 )−シクロアルキルおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルは、(C 1 −C 4 )−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C 1 −C 4 )−アルコキシ、アミノ、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノおよびジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいものとし、
または
R 10 およびR 11 は結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、(C 1 −C 6 )−アルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 4 )−アルコキシ、アミノ、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノ、ジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノ、(C 1 −C 4 )−アルキルカルボニルアミノ、(C 1 −C 4 )−アルキルカルボニル、(C 1 −C 4 )−アルキルスルホニル、ヒドロキシカルボニル、(C 1 −C 4 )−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノカルボニル、(C 3 −C 7 )−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ただし、
(i)上記(C 1 −C 6 )−アルキル置換基は、ヒドロキシ、(C 1 −C 4 )−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノ、ジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノ、(C 1 −C 4 )−アルキルカルボニルアミノ、(C 1 −C 4 )−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C 1 −C 4 )−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノカルボニルおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される1または2個の残基により置換されていてもよく(さらに、上記(C 1 −C 4 )−アルコキシ残基はヒドロキシまたは(C 1 −C 4 )−アルコキシにより置換されていてもよい)、
(ii)上記(C 3 −C 7 )−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C 1 −C 4 )−アルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 4 )−アルコキシ、アミノ、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノおよびジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよいものとし、
または
R 10 およびR 11 は結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、式
#は、CHR 9 基への結合点を示し、
R 16 は、水素、トリフルオロメチルまたは(C 1 −C 4 )−アルキルを表す}
で示される複素環基を形成する]
で示される化合物、またはその医薬上許容され得る塩、水和物または溶媒和物。 - 式(I)
Aは、NまたはC−CNであり、
Dは、−CH(CH3)−であり、
Eは、O、SまたはN−R 12 であって、R 12 は、水素または(C 1 −C 4 )−アルキルであり、
Lは、−C(=O)−、−S(=O) q −または−S(=O)(=N−R 13 )−を表し、qは、1または2であり、R 13 は水素または(C 1 −C 4 )−アルキルであり、
mは、1または2であり、
nは、1、2または3であり、
pは、0、1、または2であり、
R 1 は、水素またはハロゲンを表し、
R 2 は、水素、ハロゲンまたは(C 1 −C 4 )−アルキルを表し、
R 3 は、水素、ハロゲン、シアノ、(C 1 −C 4 )−アルキル、(C 1 −C 4 )−アルコキシ、(C 2 −C 4 )−アルケニルおよび(C 2 −C 4 )−アルキニルから成る群から選択され、
R 4 は、水素、ハロゲン、シアノ、(C 1 −C 4 )−アルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 4 )−アルコキシ、(C 2 −C 4 )−アルケニルおよび(C 2 −C 4 )−アルキニルから成る群から選択され、
R 5 は、水素、ハロゲン、シアノ、(C 1 −C 4 )−アルキル、(C 2 −C 4 )−アルケニルおよび(C 2 −C 4 )−アルキニルから成る群から選択されるか、
または
R 5 は、式◆−O−(CH 2 ) r −R 14
{式中、
◆は結合点を示し、
rは、0、1または2であり、
R 14 は、ハロゲン、(C 1 −C 4 )−アルキルおよび(C 1 −C 4 )−アルコキシから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたは5または6員ヘテロアリールを表す}
で示される基であるか、
または
R 4 およびR 5 は、連結されて、式
*は、R 4 位にあるフェニル環への結合点を示し、
**は、R 5 位にあるフェニル環への結合点を示し、
R 15 は、ハロゲン、(C 1 −C 4 )−アルキルおよび(C 1 −C 4 )−アルコキシから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたは5または6員ヘテロアリールを表す}
で示される縮合複素環部分を形成し、
R 6 は、(C 1 −C 4 )−アルキル、ヒドロキシおよび(C 1 −C 4 )−アルコキシから成る群から独立して選択される置換基を表し、
R 7 およびR 8 は、両方とも水素を表すか、または一体となって結合を形成することにより、アセチレン結合をもたらし、
R 9 およびR 10 は結合し、それらが結合している原子と一体となって、(C 1 −C 4 )−アルキル、ヒドロキシおよび(C 1 −C 4 )−アルコキシから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよい5〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R 11 は、水素または(C 1 −C 4 )−アルキルを表すか、または
R 9 は水素であり、そして
R 10 およびR 11 は、水素、(C 1 −C 6 )−アルキル、(C 3 −C 10 )−シクロアルキルおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択され、ただし、
(i)上記(C 1 −C 6 )−アルキルは、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、(C 1 −C 4 )−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノ、ジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノ、(C 1 −C 4 )−アルキルカルボニルアミノ、(C 1 −C 4 )−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C 1 −C 4 )−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノカルボニル、(C 1 −C 4 )−アルキルスルホニル、S−(C 1 −C 4 )−アルキルスルホンイミドイル、(C 3 −C 7 )−シクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく、
さらに、上記(C 3 −C 7 )−シクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C 1 −C 4 )−アルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 4 )−アルコキシ、アミノ、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノおよびジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノから成る群から独立して選択される1または2個の残基により置換されていてもよいものとし、
(ii)上記(C 3 −C 10 )−シクロアルキルおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルは、(C 1 −C 4 )−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C 1 −C 4 )−アルコキシ、アミノ、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノおよびジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいものとし、
または
R 10 およびR 11 は結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、(C 1 −C 6 )−アルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 4 )−アルコキシ、アミノ、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノ、ジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノ、(C 1 −C 4 )−アルキルカルボニルアミノ、(C 1 −C 4 )−アルキルカルボニル、(C 1 −C 4 )−アルキルスルホニル、ヒドロキシカルボニル、(C 1 −C 4 )−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノカルボニル、(C 3 −C 7 )−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ただし、
(i)上記(C 1 −C 6 )−アルキル置換基は、ヒドロキシ、(C 1 −C 4 )−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノ、ジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノ、(C 1 −C 4 )−アルキルカルボニルアミノ、(C 1 −C 4 )−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C 1 −C 4 )−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノカルボニルおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される1または2個の残基により置換されていてもよく(さらに、上記(C 1 −C 4 )−アルコキシ残基はヒドロキシまたは(C 1 −C 4 )−アルコキシにより置換されていてもよい)、
(ii)上記(C 3 −C 7 )−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C 1 −C 4 )−アルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 4 )−アルコキシ、アミノ、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノおよびジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよいものとし、
または
R 10 およびR 11 は結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、式
#は、CHR 9 基への結合点を示し、
R 16 は、水素、トリフルオロメチルまたは(C 1 −C 4 )−アルキルを表す}
で示される複素環基を形成する]
で示される化合物、またはその医薬上許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 式(I)
Aは、NまたはC−CNであり、
Dは、存在しないか、または−CH 2 −または−CH(CH 3 )−であり、
Eは、Oであり、
Lは、−C(=O)−、−S(=O) q −または−S(=O)(=N−R 13 )−を表し、qは、1または2であり、R 13 は水素または(C 1 −C 4 )−アルキルであり、
mは、1または2であり、
nは、1、2または3であり、
pは、0、1、または2であり、
R 1 は、水素またはハロゲンを表し、
R 2 は、水素、ハロゲンまたは(C 1 −C 4 )−アルキルを表し、
R 3 は、水素、ハロゲン、シアノ、(C 1 −C 4 )−アルキル、(C 1 −C 4 )−アルコキシ、(C 2 −C 4 )−アルケニルおよび(C 2 −C 4 )−アルキニルから成る群から選択され、
R 4 は、水素、ハロゲン、シアノ、(C 1 −C 4 )−アルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 4 )−アルコキシ、(C 2 −C 4 )−アルケニルおよび(C 2 −C 4 )−アルキニルから成る群から選択され、
R 5 は、水素、ハロゲン、シアノ、(C 1 −C 4 )−アルキル、(C 2 −C 4 )−アルケニルおよび(C 2 −C 4 )−アルキニルから成る群から選択されるか、
または
R 5 は、式◆−O−(CH 2 ) r −R 14
{式中、
◆は結合点を示し、
rは、0、1または2であり、
R 14 は、ハロゲン、(C 1 −C 4 )−アルキルおよび(C 1 −C 4 )−アルコキシから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたは5または6員ヘテロアリールを表す}
で示される基であるか、
または
R 4 およびR 5 は、連結されて、式
*は、R 4 位にあるフェニル環への結合点を示し、
**は、R 5 位にあるフェニル環への結合点を示し、
R 15 は、ハロゲン、(C 1 −C 4 )−アルキルおよび(C 1 −C 4 )−アルコキシから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたは5または6員ヘテロアリールを表す}
で示される縮合複素環部分を形成し、
R 6 は、(C 1 −C 4 )−アルキル、ヒドロキシおよび(C 1 −C 4 )−アルコキシから成る群から独立して選択される置換基を表し、
R 7 およびR 8 は、両方とも水素を表すか、または一体となって結合を形成することにより、アセチレン結合をもたらし、
R 9 およびR 10 は結合し、それらが結合している原子と一体となって、(C 1 −C 4 )−アルキル、ヒドロキシおよび(C 1 −C 4 )−アルコキシから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよい5〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R 11 は、水素または(C 1 −C 4 )−アルキルを表すか、または
R 9 は水素であり、そして
R 10 およびR 11 は、水素、(C 1 −C 6 )−アルキル、(C 3 −C 10 )−シクロアルキルおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択され、ただし、
(i)上記(C 1 −C 6 )−アルキルは、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、(C 1 −C 4 )−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノ、ジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノ、(C 1 −C 4 )−アルキルカルボニルアミノ、(C 1 −C 4 )−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C 1 −C 4 )−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノカルボニル、(C 1 −C 4 )−アルキルスルホニル、S−(C 1 −C 4 )−アルキルスルホンイミドイル、(C 3 −C 7 )−シクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく、
さらに、上記(C 3 −C 7 )−シクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C 1 −C 4 )−アルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 4 )−アルコキシ、アミノ、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノおよびジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノから成る群から独立して選択される1または2個の残基により置換されていてもよいものとし、
(ii)上記(C 3 −C 10 )−シクロアルキルおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルは、(C 1 −C 4 )−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C 1 −C 4 )−アルコキシ、アミノ、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノおよびジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいものとし、
または
R 10 およびR 11 は結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、(C 1 −C 6 )−アルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 4 )−アルコキシ、アミノ、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノ、ジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノ、(C 1 −C 4 )−アルキルカルボニルアミノ、(C 1 −C 4 )−アルキルカルボニル、(C 1 −C 4 )−アルキルスルホニル、ヒドロキシカルボニル、(C 1 −C 4 )−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノカルボニル、(C 3 −C 7 )−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ただし、
(i)上記(C 1 −C 6 )−アルキル置換基は、ヒドロキシ、(C 1 −C 4 )−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノ、ジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノ、(C 1 −C 4 )−アルキルカルボニルアミノ、(C 1 −C 4 )−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C 1 −C 4 )−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノカルボニルおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される1または2個の残基により置換されていてもよく(さらに、上記(C 1 −C 4 )−アルコキシ残基はヒドロキシまたは(C 1 −C 4 )−アルコキシにより置換されていてもよい)、
(ii)上記(C 3 −C 7 )−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C 1 −C 4 )−アルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 4 )−アルコキシ、アミノ、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノおよびジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよいものとし、
または
R 10 およびR 11 は結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、式
#は、CHR 9 基への結合点を示し、
R 16 は、水素、トリフルオロメチルまたは(C 1 −C 4 )−アルキルを表す}
で示される複素環基を形成する]
で示される化合物、またはその医薬上許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 式(I)
Aは、NまたはC−CNであり、
Dは、存在しないか、または−CH 2 −または−CH(CH 3 )−であり、
Eは、O、SまたはN−R 12 であって、R 12 は、水素または(C 1 −C 4 )−アルキルであり、
Lは、−C(=O)−、−S(=O) q −または−S(=O)(=N−R 13 )−を表し、qは、1または2であり、R 13 は水素または(C 1 −C 4 )−アルキルであり、
mは、1であり、
nは、1であり、
pは、0、1、または2であり、
R 1 は、水素またはハロゲンを表し、
R 2 は、水素、ハロゲンまたは(C 1 −C 4 )−アルキルを表し、
R 3 は、水素、ハロゲン、シアノ、(C 1 −C 4 )−アルキル、(C 1 −C 4 )−アルコキシ、(C 2 −C 4 )−アルケニルおよび(C 2 −C 4 )−アルキニルから成る群から選択され、
R 4 は、水素、ハロゲン、シアノ、(C 1 −C 4 )−アルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 4 )−アルコキシ、(C 2 −C 4 )−アルケニルおよび(C 2 −C 4 )−アルキニルから成る群から選択され、
R 5 は、水素、ハロゲン、シアノ、(C 1 −C 4 )−アルキル、(C 2 −C 4 )−アルケニルおよび(C 2 −C 4 )−アルキニルから成る群から選択されるか、
または
R 5 は、式◆−O−(CH 2 ) r −R 14
{式中、
◆は結合点を示し、
rは、0、1または2であり、
R 14 は、ハロゲン、(C 1 −C 4 )−アルキルおよび(C 1 −C 4 )−アルコキシから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたは5または6員ヘテロアリールを表す}
で示される基であるか、
または
R 4 およびR 5 は、連結されて、式
*は、R 4 位にあるフェニル環への結合点を示し、
**は、R 5 位にあるフェニル環への結合点を示し、
R 15 は、ハロゲン、(C 1 −C 4 )−アルキルおよび(C 1 −C 4 )−アルコキシから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたは5または6員ヘテロアリールを表す}
で示される縮合複素環部分を形成し、
R 6 は、(C 1 −C 4 )−アルキル、ヒドロキシおよび(C 1 −C 4 )−アルコキシから成る群から独立して選択される置換基を表し、
R 7 およびR 8 は、両方とも水素を表すか、または一体となって結合を形成することにより、アセチレン結合をもたらし、
R 9 およびR 10 は結合し、それらが結合している原子と一体となって、(C 1 −C 4 )−アルキル、ヒドロキシおよび(C 1 −C 4 )−アルコキシから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよい5〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R 11 は、水素または(C 1 −C 4 )−アルキルを表すか、または
R 9 は水素であり、そして
R 10 およびR 11 は、水素、(C 1 −C 6 )−アルキル、(C 3 −C 10 )−シクロアルキルおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択され、ただし、
(i)上記(C 1 −C 6 )−アルキルは、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、(C 1 −C 4 )−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノ、ジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノ、(C 1 −C 4 )−アルキルカルボニルアミノ、(C 1 −C 4 )−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C 1 −C 4 )−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノカルボニル、(C 1 −C 4 )−アルキルスルホニル、S−(C 1 −C 4 )−アルキルスルホンイミドイル、(C 3 −C 7 )−シクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく、
さらに、上記(C 3 −C 7 )−シクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C 1 −C 4 )−アルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 4 )−アルコキシ、アミノ、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノおよびジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノから成る群から独立して選択される1または2個の残基により置換されていてもよいものとし、
(ii)上記(C 3 −C 10 )−シクロアルキルおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルは、(C 1 −C 4 )−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C 1 −C 4 )−アルコキシ、アミノ、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノおよびジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいものとし、
または
R 10 およびR 11 は結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、(C 1 −C 6 )−アルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 4 )−アルコキシ、アミノ、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノ、ジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノ、(C 1 −C 4 )−アルキルカルボニルアミノ、(C 1 −C 4 )−アルキルカルボニル、(C 1 −C 4 )−アルキルスルホニル、ヒドロキシカルボニル、(C 1 −C 4 )−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノカルボニル、(C 3 −C 7 )−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ただし、
(i)上記(C 1 −C 6 )−アルキル置換基は、ヒドロキシ、(C 1 −C 4 )−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノ、ジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノ、(C 1 −C 4 )−アルキルカルボニルアミノ、(C 1 −C 4 )−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C 1 −C 4 )−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノカルボニルおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される1または2個の残基により置換されていてもよく(さらに、上記(C 1 −C 4 )−アルコキシ残基はヒドロキシまたは(C 1 −C 4 )−アルコキシにより置換されていてもよい)、
(ii)上記(C 3 −C 7 )−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C 1 −C 4 )−アルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 4 )−アルコキシ、アミノ、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノおよびジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよいものとし、
または
R 10 およびR 11 は結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、式
#は、CHR 9 基への結合点を示し、
R 16 は、水素、トリフルオロメチルまたは(C 1 −C 4 )−アルキルを表す}
で示される複素環基を形成する]
で示される化合物、またはその医薬上許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 式(I)
Aは、NまたはC−CNであり、
Dは、存在しないか、または−CH 2 −または−CH(CH 3 )−であり、
Eは、O、SまたはN−R 12 であって、R 12 は、水素または(C 1 −C 4 )−アルキルであり、
Lは、−C(=O)−、−S(=O) q −または−S(=O)(=N−R 13 )−を表し、qは、1または2であり、R 13 は水素または(C 1 −C 4 )−アルキルであり、
mは、1または2であり、
nは、1、2または3であり、
pは、0、1、または2であり、
R 1 は、水素またはハロゲンを表し、
R 2 は、水素、ハロゲンまたは(C 1 −C 4 )−アルキルを表し、
R 3 は、水素、ハロゲン、シアノ、(C 1 −C 4 )−アルキル、(C 1 −C 4 )−アルコキシ、(C 2 −C 4 )−アルケニルおよび(C 2 −C 4 )−アルキニルから成る群から選択され、
R4 は、ヒドロキシであり、
R 5 は、水素、ハロゲン、シアノ、(C 1 −C 4 )−アルキル、(C 2 −C 4 )−アルケニルおよび(C 2 −C 4 )−アルキニルから成る群から選択されるか、
または
R 5 は、式◆−O−(CH 2 ) r −R 14
{式中、
◆は結合点を示し、
rは、0、1または2であり、
R 14 は、ハロゲン、(C 1 −C 4 )−アルキルおよび(C 1 −C 4 )−アルコキシから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたは5または6員ヘテロアリールを表す}
で示される基であるか、
または
R 4 およびR 5 は、連結されて、式
*は、R 4 位にあるフェニル環への結合点を示し、
**は、R 5 位にあるフェニル環への結合点を示し、
R 15 は、ハロゲン、(C 1 −C 4 )−アルキルおよび(C 1 −C 4 )−アルコキシから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたは5または6員ヘテロアリールを表す}
で示される縮合複素環部分を形成し、
R 6 は、(C 1 −C 4 )−アルキル、ヒドロキシおよび(C 1 −C 4 )−アルコキシから成る群から独立して選択される置換基を表し、
R 7 およびR 8 は、両方とも水素を表すか、または一体となって結合を形成することにより、アセチレン結合をもたらし、
R 9 およびR 10 は結合し、それらが結合している原子と一体となって、(C 1 −C 4 )−アルキル、ヒドロキシおよび(C 1 −C 4 )−アルコキシから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよい5〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R 11 は、水素または(C 1 −C 4 )−アルキルを表すか、または
R 9 は水素であり、そして
R 10 およびR 11 は、水素、(C 1 −C 6 )−アルキル、(C 3 −C 10 )−シクロアルキルおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択され、ただし、
(i)上記(C 1 −C 6 )−アルキルは、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、(C 1 −C 4 )−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノ、ジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノ、(C 1 −C 4 )−アルキルカルボニルアミノ、(C 1 −C 4 )−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C 1 −C 4 )−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノカルボニル、(C 1 −C 4 )−アルキルスルホニル、S−(C 1 −C 4 )−アルキルスルホンイミドイル、(C 3 −C 7 )−シクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく、
さらに、上記(C 3 −C 7 )−シクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C 1 −C 4 )−アルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 4 )−アルコキシ、アミノ、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノおよびジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノから成る群から独立して選択される1または2個の残基により置換されていてもよいものとし、
(ii)上記(C 3 −C 10 )−シクロアルキルおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルは、(C 1 −C 4 )−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C 1 −C 4 )−アルコキシ、アミノ、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノおよびジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいものとし、
または
R 10 およびR 11 は結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、(C 1 −C 6 )−アルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 4 )−アルコキシ、アミノ、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノ、ジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノ、(C 1 −C 4 )−アルキルカルボニルアミノ、(C 1 −C 4 )−アルキルカルボニル、(C 1 −C 4 )−アルキルスルホニル、ヒドロキシカルボニル、(C 1 −C 4 )−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノカルボニル、(C 3 −C 7 )−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ただし、
(i)上記(C 1 −C 6 )−アルキル置換基は、ヒドロキシ、(C 1 −C 4 )−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノ、ジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノ、(C 1 −C 4 )−アルキルカルボニルアミノ、(C 1 −C 4 )−アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C 1 −C 4 )−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノカルボニルおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される1または2個の残基により置換されていてもよく(さらに、上記(C 1 −C 4 )−アルコキシ残基はヒドロキシまたは(C 1 −C 4 )−アルコキシにより置換されていてもよい)、
(ii)上記(C 3 −C 7 )−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C 1 −C 4 )−アルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 4 )−アルコキシ、アミノ、モノ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノおよびジ−(C 1 −C 4 )−アルキルアミノから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよいものとし、
または
R 10 およびR 11 は結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、式
#は、CHR 9 基への結合点を示し、
R 16 は、水素、トリフルオロメチルまたは(C 1 −C 4 )−アルキルを表す}
で示される複素環基を形成する]
で示される化合物、またはその医薬上許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 式(I)
AはNであり、
Dは、存在しないかまたは−CH(CH3)−であり、
EはSであり、
Lは−C(=O)−であり、
mは1であり、
nは2であり、
pは0であり、
R1 は、水素、フルオロまたはクロロを表し、
R2 は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルを表し、
R3 は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、メトキシまたはエチニルを表し、
R4 は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシまたはエチニルを表し、
R5 は、水素、フルオロ、クロロ、シアノまたはメチルを表すか、
または
R5 は、式◆−O−CH2−R14
{式中、
◆は結合点を示し、
R14は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたはピリジルを表す}
で示される基であるか、
または
R4およびR5 は、連結されて、式
*は、R4位にあるフェニル環への結合点を示し、
**は、R5位にあるフェニル環への結合点を示し、
R15は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたはピリジルを表す}
で示される縮合複素環部分を形成し、
R7およびR8が両方とも水素であり、
R9が水素であり、
R10およびR11が結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、式
#はCHR9基への結合点を示し、
R17は、水素、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルキルカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニルまたはフェノキシ(上記フェニルおよびフェノキシは、フルオロ、クロロ、(C1−C4)−アルキルおよび(C1−C4)−アルコキシから成る群から独立して選択される1または2個の残基により置換されていてもよい)を表すか、または、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノまたはジ−(C1−C4)−アルキルアミノにより置換されていてもよい(C1−C4)−アルキルを表し、
R18は、(C1−C4)−アルキルカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルを表すか、または、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C1−C4)−アルキルカルボニルアミノ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルまたはジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルにより置換されている(C1−C4)−アルキルを表し、
R19は、水素、(C1−C4)−アルキルカルボニル、(C1−C4)−アルキルスルホニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニルまたは5または6員ヘテロアリール(ただし、上記(C3−C6)−シクロアルキル、フェニルおよび5または6員ヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシおよび(C1−C4)−アルコキシから成る群から独立して選択される1または2個の残基により置換されていてもよい)を表すか、
または、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルおよび5〜7員ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される1または2個の残基により置換されている(C1−C4)−アルキル(ただし、上記(C1−C4)−アルコキシ残基は、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシにより置換されていてもよい)を表し、
R20は、水素、(C1−C4)−アルキルカルボニル、(C1−C4)−アルキルスルホニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルまたはジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルを表すか、または、ヒドロキシまたは(C1−C4)−アルコキシにより置換されていてもよい(C1−C4)−アルキルを表す}
で示されるヘテロシクロアルキル基を形成する]
で示される化合物、またはその医薬上許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 式(I)
AはNであり、
Dは、存在しないかまたは−CH(CH3)−であり、
EはSであり、
Lは−C(=O)−であり、
mは1であり、
nは2であり、
pは0であり、
R1 は、水素、フルオロまたはクロロを表し、
R2 は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルを表し、
R3 は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、メトキシまたはエチニルを表し、
R4 は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシまたはエチニルを表し、
R5 は、水素、フルオロ、クロロ、シアノまたはメチルを表すか、
または
R5 は、式◆−O−CH2−R14
{式中、
◆は結合点を示し、
R14は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたはピリジルを表す}
で示される基であるか、
または
R4およびR5が、連結されて、式
*は、R4位にあるフェニル環への結合点を示し、
**は、R5位にあるフェニル環への結合点を示し、
R15は、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたはピリジルを表す}
で示される縮合複素環部分を形成し、
R7およびR8が両方とも水素であり、
R9およびR10が結合し、それらが結合している原子と一体となって、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシおよび(C1−C4)−アルコキシから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよいピロリジンまたはピペリジン環を形成し、そして
R11が、水素または(C1−C4)−アルキルを表す]
で示される化合物、またはその医薬上許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物。 - AがNであり、
Dが存在せず、
EがSであり、
Lが−C(=O)−であり、
mが1であり、
nが2であり、
pが0であり、
R1が、水素、フルオロまたはクロロを表し、
R2が、水素、フルオロまたはクロロを表し、
R3が、水素、フルオロ、クロロまたはエチニルを表し、
R4が、水素、フルオロ、クロロまたはヒドロキシを表し、
R5が、水素、フルオロまたはクロロを表すか、
または
R5が、式◆−O−CH2−R14
{式中、
◆は結合点を示し、
R14は、1または2個のフルオロ原子により置換されていてもよいフェニルを表すか、またはピリジルを表す}
で示される基であるか、または
R4およびR5が、連結されて、式
*は、R4位にあるフェニル環への結合点を示し、
**は、R5位にあるフェニル環への結合点を示し、
R15は、1または2個のフルオロ原子により置換されていてもよいフェニルを表すか、またはピリジルを表す}
で示される縮合複素環部分を形成し、
R7およびR8が両方とも水素であり、
R9が水素であり、
R10が、水素、(C1−C4)−アルキルまたはシクロプロピルを表し、上記(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシまたは(C1−C4)−アルコキシにより置換されていてもよいものとし、
R11が、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C1−C4)−アルキルスルホニル、5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルから選択される基により置換されている(C1−C4)−アルキルを表し、ここで上記5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキル基は、1または2個の(C1−C4)−アルキル残基により置換されていてもよいものとし、
または
R10およびR11が結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、式
#はCHR9基への結合点を示し、
R17は、水素を表すか、またはフルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから成る群から独立して選択される1または2個の残基により置換されていてもよいフェノキシを表し、
R18は、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルまたはジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルを表すか、または、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルキルカルボニルアミノまたは(C1−C4)−アルコキシカルボニルにより置換されている(C1−C4)−アルキルを表し、
R19は、(C1−C4)−アルキルカルボニル、(C1−C4)−アルキルスルホニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、フェニル、ピリジルまたはピリミジニル(ただし、上記フェニルはヒドロキシまたはメトキシにより置換されていてもよい)を表すか、または、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルから選択された基により置換されている(C1−C4)−アルキルを表し、
R20は、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルを表すか、またはヒドロキシまたは(C1−C4)−アルコキシにより置換されていてもよい(C1−C4)−アルキルを表す}
で示されるヘテロシクロアルキル基を形成する、
請求項5または6記載の化合物、またはその医薬上許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物。 - AがNであり、
Dが存在せず、
EがSであり、
Lが−C(=O)−であり、
mが1であり、
nが2であり、
pが0であり、
R1が、水素、フルオロまたはクロロを表し、
R2が、水素、フルオロまたはクロロを表し、
R3が、水素、フルオロ、クロロまたはエチニルを表し、
R4がヒドロキシを表し、
R5が、水素、フルオロ、クロロまたはメチルを表し
R7およびR8が両方とも水素であり、
R9が水素であり、
R10が、水素、(C1−C4)−アルキルまたはシクロプロピルを表し、上記(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノまたはジ−(C1−C4)−アルキルアミノにより置換されていてもよいものとし、
R11が、ヒドロキシ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよい(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキルを表すか、または
R10およびR11が結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、式
#はCHR9基への結合点を示し、
sは、0、1または2であり、
R18は、水素、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノまたはジ−(C1−C4)−アルキルアミノを表し、
R19は(C1−C4)−アルキルを表す}
で示されるヘテロシクロアルキル基を形成する、
請求項5記載の化合物、またはその医薬上許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物。 - AがC−CNであり、
Dが存在せず、
EがSであり、
Lが−C(=O)−であり、
mが1であり、
nが1または2であり、
pが0であり、
R1が、水素、フルオロまたはクロロを表し、
R2が、水素、フルオロまたはクロロを表し、
R3が、水素、フルオロ、クロロまたはエチニルを表し、
R4が、水素、フルオロ、クロロまたはヒドロキシを表し、
R5が、水素、フルオロまたはクロロを表すか、または
R5が、式◆−O−CH2−R14
{式中、
◆は結合点を示し、
R14は、1または2個のフルオロ原子により置換されていてもよいフェニルを表すか、またはピリジルを表す}
で示される基であるか、または
R4およびR5が、連結されて、式
*は、R4位にあるフェニル環への結合点を示し、
**は、R5位にあるフェニル環への結合点を示し、
R15は、1または2個のフルオロ原子により置換されていてもよいフェニルを表すか、またはピリジルを表す}
で示される縮合複素環部分を形成し、
R7およびR8が両方とも水素であり、
R9が水素であり、
R10が、水素、(C1−C4)−アルキルまたはシクロプロピルを表し、上記(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシまたは(C1−C4)−アルコキシにより置換されていてもよいものとし、
R11が、(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキルを表し、ただし、
(i)上記(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C1−C4)−アルキルスルホニル、5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルから選択された基により置換されていてもよく、
さらに、上記5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキル基は、1または2個の(C1−C4)−アルキル残基により置換されていてもよいものとし、
(ii)上記(C3−C6)−シクロアルキルは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシおよび(C1−C4)−アルコキシから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよいものとし、
または
R10およびR11が結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、式
#はCHR9基への結合点を示し、
R17は、水素を表すか、または、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから成る群から独立して選択される1または2個の残基により置換されていてもよいフェノキシを表し、
R18は、水素、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルまたはジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルを表すか、または、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C1−C4)−アルキルカルボニルアミノまたは(C1−C4)−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい(C1−C4)−アルキルを表し、
R19は、水素、(C1−C4)−アルキルカルボニル、(C1−C4)−アルキルスルホニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、フェニル、ピリジルまたはピリミジニル(ただし、上記フェニルはヒドロキシまたはメトキシにより置換されていてもよい)を表すか、または、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルまたはジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルにより置換されていてもよい(C1−C4)−アルキルを表す}
で示されるヘテロシクロアルキル基を形成する、
請求項1、4または5記載の化合物、またはその医薬上許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物。 - AがNまたはC−CNであり、
Dが存在せず、
EがOであり、
Lが−C(=O)−であり、
mが1であり、
nが2であり、
pが0であり、
R1が、水素、フルオロまたはクロロを表し、
R2が、水素、フルオロまたはクロロを表し、
R3が、水素、フルオロ、クロロまたはエチニルを表し、
R4が、水素、フルオロ、クロロまたはヒドロキシを表し、
R5が、水素、フルオロまたはクロロを表すか、または
R5が、式◆−O−CH2−R14
{式中、
◆は結合点を示し、
R14が、1または2個のフルオロ原子により置換されていてもよいフェニルを表すか、またはピリジルを表す}
で示される基であるか、
または
R4およびR5が、連結されて、式
*は、R4位にあるフェニル環への結合点を示し、
**は、R5位にあるフェニル環への結合点を示し、
R15は、1または2個のフルオロ原子により置換されていてもよいフェニルを表すか、またはピリジルを表す}
で示される縮合複素環部分を形成し、
R7およびR8が両方とも水素であり、
R9が水素であり、
R10が、水素、(C1−C4)−アルキルまたはシクロプロピルを表し、上記(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシまたは(C1−C4)−アルコキシにより置換されていてもよいものとし、
R11が(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキルを表し、ただし、
(i)上記(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C1−C4)−アルキルスルホニル、5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルから選択された基により置換されていてもよく、
さらに、上記5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキル基は、1または2個の(C1−C4)−アルキル残基により置換されていてもよいものとし、
(ii)上記(C3−C6)−シクロアルキルは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシおよび(C1−C4)−アルコキシから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよいものとする、
請求項1、3または5記載の化合物、またはその医薬上許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物。 - AがNであり、
Dが存在せず、
EがSであり、
Lが−C(=O)−であり、
mが1であり、
nが1であり、
pが0であり、
R1が、水素、フルオロまたはクロロを表し、
R2が、水素、フルオロまたはクロロを表し、
R3が、水素、フルオロ、クロロまたはエチニルを表し、
R4が、水素、フルオロ、クロロまたはヒドロキシを表し、
R5が、水素、フルオロまたはクロロを表すか、または
R5が、式◆−O−CH2−R14
{式中、
◆は結合点を示し、
R14は、1または2個のフルオロ原子により置換されていてもよいフェニルを表すか、またはピリジルを表す}
で示される基であるか、または
R4およびR5が、連結されて、式
*は、R4位にあるフェニル環への結合点を示し、
**は、R5位にあるフェニル環への結合点を示し、
R15は、1または2個のフルオロ原子により置換されていてもよいフェニルを表すか、またはピリジルを表す}
で示される縮合複素環部分を形成し、
R7およびR8が両方とも水素であり、
R9が水素であり、
R10が、水素、(C1−C4)−アルキルまたはシクロプロピルを表し、上記(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシまたは(C1−C4)−アルコキシにより置換されていてもよいものとし、
R11が(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキルを表し、ただし、
(i)上記(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C1−C4)−アルキルスルホニル、5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキルから選択された基により置換されていてもよく、
さらに、上記5または6員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクロアルキル基は、1または2個の(C1−C4)−アルキル残基により置換されていてもよいものとし、
(ii)上記(C3−C6)−シクロアルキルは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシおよび(C1−C4)−アルコキシから成る群から独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよいものとする、
請求項4または5記載の化合物、またはその医薬上許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 請求項1〜12のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、
[A]式(II)
で示される化合物を、アミドカップリング剤および/または塩基の存在下、式(III)
で示される化合物と反応させるか、または
[B]式(IV)
で示される化合物を、場合により補助塩基の存在下で、式(V)
で示される化合物と反応させるか、または
[C]式(VI)
で示される化合物を、塩基の存在下、式(VII)
で示される化合物と反応させるか、または
[D]式(VIII)
で示される化合物を、酸または塩基の存在下またはパラジウム触媒により、式(IX)
で示される化合物と反応させ、
さらに場合により、生成した式(I)の化合物を、対応する溶媒および/または酸もしくは塩基での処理によりそれらの水和物、溶媒和物、塩および/または塩の水和物もしくは溶媒和物に変換することを含む、方法。 - 病気の処置および/または予防を目的とする、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1〜12のいずれかに記載の化合物、またはその医薬上許容され得る塩、水和物および/または溶媒和物、および医薬上許容され得る希釈剤または担体を含む医薬組成物。
- 少なくとも1種のさらなる治療剤をさらに含む、請求項15記載の医薬組成物。
- さらなる治療剤が抗細胞増殖剤である、請求項16記載の医薬組成物。
- 細胞増殖障害の処置または予防を目的とする医薬組成物を製造するための請求項1〜12のいずれかに記載の化合物の使用。
- 細胞増殖障害が癌である、請求項18記載の使用。
- 細胞増殖障害が、肺高血圧症、良性前立腺肥大症、結腸ポリープまたは乾癬である、請求項18記載の使用。
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