TW200804397A

TW200804397A - Tetrahydropyridothienopyrimidine compounds and methods of use thereof

Info

Publication number: TW200804397A
Application number: TW096109309A
Authority: TW
Inventors: Chengzhi Zhang; Kanwar Sidhu; Mario Lobell; Gaetan Ladouceur; Qian Zhao; Zheng Liu; Kristen M Allegue; Chetan P Darne; Jason Newcom
Original assignee: Bayer Pharmaceuticals Corp
Priority date: 2006-03-20
Filing date: 2007-03-19
Publication date: 2008-01-16
Also published as: CR10304A; PE20080144A1; MX2008012006A; US8501755B2; KR20080110834A; JP2009530387A; JP5282026B2; WO2007109279A2; ES2357654T3; EP2001890A2; SV2008003032A; ECSP088749A; IL194028A0; CA2647036C; CA2647036A1; WO2007109279A3; DE602007011906D1; RU2008141239A; CN101448840B; ZA200808017B

Description

200804397 九、發明說明：起麗應用本申請案主張於2006年3月20曰申請的美國臨時專利申請序號60/784，146的利益，其内容於此併入作為參考。【發明所屬之技術領域】登里复領域這項發明係關於新化合物及其製程，疾病治療方法，特別是癌症，包含該化合物之投與，以及製造治療或預防疾病藥物的方法，特別是癌症。【先前技術】 fegJL背景癌症是起因於組織異常發展的一種疾病。某些癌症有知入進局部的組織並且轉移至不同器官的能力。這種疾病能多種不同的器官，組織和細胞蔓延。因此，”癌症”指的是 —次超過一千種不同的疾病的收集。在2002年全世界超過的440萬人被診斷出帶有乳癌、直腸癌、卵巢癌、肺癌，或是攝護腺癌等，以及超過250 萬人死於這些具有致命性疾病（Gi〇b〇cail 2002報告）。單單美國’在2005年超過125萬的新病例及5〇萬死因都是出自於癌症。這些新病歷主要來自於直腸癌（約10萬件），肺癌（約17萬件），乳癌（約21萬件)和***癌（約23萬件）。在今後10年内癌症的發生和流行被預言將增加約15%，反 96117-發明說明書 5 200804397 映出1.4%的平均成長率（美國癌症協會，2005年癌症事實和圖例）。癌症的治療主要有兩種類型，一是治癒或者是將病情減輕。目前癌症的主要有效治療是利用手術以及輻射方 5 式。只要癌症在早期階段被發現，這些治療一般是成功的。一旦疾病已經發展為局部性或者代謝性的癌症，這些治療將不見得會那麼有效，而其目的變成主要是減緩症狀以及延長壽命。目前以手術治療及結合輻射或化學治療為較常用的兩 10 種治療模式。細胞毒性藥（如大家所知的細胞滅減試劑）主要在治療癌症過程中使用，除了作為治療用，同時也作為延長生命或者減缓症狀。細胞毒素類藥物（Cytotoxics)能與放射線療法或手術相結合，作為辅助治療（可在初期化療使的腫瘤萎 15 縮，因此使得手術或放射線治療更有效益）或者協助化學治療(也可用在手術之後或局部治療）。通常結合多種藥物會比單一藥物來的有效。不同的藥物能促進在某些癌症的反應’降低對樂物的抵抗或癌細胞的存活率。這也就是為何會普遍結合細胞毒性藥於許多癌症的治療。 20 一般利用細胞毒性藥的不同作用機制去阻斷癌細胞增生或使其產生死亡。根據他們的活化機制可歸類成以下幾種：對其微管束聚合或非聚合的調控（例如：多稀紫衫醇 (docetaxel)，太平洋紫杉醇（paclitaxd)，長春鹼 (vinblastine)，長春花(vinoreibine));抑制包括核苷類代謝或 6 200804397 其他細胞代謝路徑（例如：截瘤達（capecitabine)，吉西他濱 (gemcitabine)，曱氨喋呤(methotrexate));與 DNA 反應試劑 (例如：佳鉑帝（carboplatin)，環磷酰胺（cyci〇phosphamide》; 小紅莓（anthracycline) DNA interchalators 會干擾 DNA 聚合 5 _和弟二型拓樸酶（例如：doxonibicin，泛艾徽素 (epirubicin));以及第二型拓樸酶和第一型酵素的非小紅莓類抑制劑（例如··拓撲替康（topotecan)，愛萊諾迪肯 (irinotecan)，和滅必治（etoposide))。儘管不同的細胞毒性試劑作用在不同機制上，但每一種都會使得腫瘤萎縮。 10 細胞毒性試劑一直是對抗癌症的重要武器。目前多數的第2期獲第3期臨床藥物多半著眼於其活性作用機制（例如腫瘤結合試劑、抗代謝或DNA製作程序等）以及進一步改善已知藥物（例如：紫杉醇（taxanes)或喜樹驗 (camptothecins))。一些根據新機制的細胞毒性藥物也漸漸 15 被發現。這些細胞毒性藥物的作用模式多半是和DNA的修改有關的抑制酵素（例如：組蛋白去乙酿酶（JjiSt〇ne deacetylase)(HDAC)或是抑制一些蛋白質的微管增生以及細胞週期過程（例如：肌球蛋白（kinesins)，極光激酶（aurora kinase))。和一些導致細胞凋亡的路徑（例如：bcl-2抑制劑）。 20 雖然細胞毒性藥物最優先用在後期已經形成腫瘤的病人身上，但是效用其限以及治療會引起些微的副作用。此外’基於對癌細胞的認識導致大家去研究較低毒性的抑制腫瘤中心發展機制。這些研究能夠導致更有效益的治療並改善癌症病人的生活品質。因此’新的抗癌課題逐漸被重 7 200804397 視，歸類為細胞力學。細胞力學只要反映在其作用於腫瘤的穩定性，以及限制或減少其副作用。他們的發展起源於去定義癌細，生成時特殊基因的改變以及明瞭癌細胞内蛋白質彼此的父互作用，例如酪胺酸激酶、絲胺酸激酶、酥 5 胺酸激酶。為了直接抑制腫瘤細胞作用標的蛋白，細胞毒性藥被設計成能阻斷種流血管新生。血管增生的過程會使的腫瘤因新的血管生成而不斷獲得養分而存在，並且因此而促進腫瘤生長。關鍵的酪胺酸激酶接受器包括血管内皮細胞生 0 長因子接受器2 (VEGFR2)，纖維母細胞生長因子1 (FGFR1)和Tle2,這些都是和血管增生有關並會與和藥物作用的重要標的蛋白。在過去5年來，已有許多針對各式各樣標的蛋白的癌症新藥被認可。依麥替尼布（Imatinib)是 Ab 1酪胺酸激酶抑制劑同時也是第一個被認可治療慢性骨 [5 髓性白血病的酪胺酸激酶小分子抑制劑。基於依麥替尼布也附加對惡性胃腸道基質瘤（GIST)内的酪胺酸激酶產生抑制效果’所以它同時也能治療惡性胃腸道基質瘤（GIST)。埃羅替尼（Erlotinib)是上皮細胞生長因子接受體（EGFR)的小分子抑制劑，在2004年被批准用在治療非小細胞肺癌。 !〇索拉非尼（Sorafenib)是c-Raf和VEGFR2的多種激酶抑制劑在2005年12月被認可用在重度腎細胞癌的治療上。最近在2006年1月，舒尼替尼（Sunitinib) —種針對GIST和RCC 的夕種激酶抑制劑也被認可。這些小分子抑制劑證明針對才不的A白作用能成功地治療不同種類的癌症。 8 200804397 【發明内容】發明的總結一方面，本發明提供式(I)的化合物 R2

其中 5 m是 0、1 或 2; η 是 0、1、2 或 3 ; q是0或1 ; R1可以是氫、（CrC4)烷基或鹵素； R2係由下列官能基組成的群組中選出：H、-CN、鹵素、（CrC4) 1〇烧基、-〇(Ci_C4)烧基、（C2-C4)細基、（C2-C4)快基； R3係由下列官能基組成的群組中選出：H、鹵素、-CN、（CrC4) 烧基、乙炔基（ethynyl)、炔丙基（propargyl)和 *-0(CH2)pAr，其中p是0、1或2，Ar表示為苯基、°比啶基、噻唑基、硫苯基或吼畊基，其中Ar視情況可以被 15 下列1或2個取代基所取代：（CVC4)炫基和鹵素；或者 R2和R3可相接在一起，和它們鍵結的碳原子形成5或6員、飽和或不飽和碳環，或者形成稠合雜環，該雜環是結合 R2和R3基團形成分子式 9 200804397 pH2~Ar^

尸 Η2·Αγ”λ/ 5 10 其中Ar’和Ar”表示苯基、σ比咬基、嗟嗤基、嗟吩基或吼口井基’其中Ar’和Ar”視情況可以被下列1或2個取代基所組成群組之取代基所取代：（CrC4)烷基和齒素； R4係由下列官能基組成的群組中選出：Η、-CN、基、-0(CrC4)烧基、鹵素、（C2-C4)烯基和(C2-C4)炔基； R5表示Η或鹵素；當η是〇，R7是Η ; 當η是1、2或3，R7表示： Η ；經基； -NR12R13 其中 15 R12表示Η或視情況可以被1或2個羥基或單-或二_((crc4) 烷基)胺基取代之(CrC6)烷基；以及 R13表示Η、（CrC6)烷基或(CVC6)環烷基，該烷基和環烷基視情況可以被1或2個羥基或單_或二_((Ci-C4)烷基)胺基取代；

14 R14是羥基、（crc4)烷基、（crc4)烷氡基或單_或二_((CrC4) 烷基)胺基，每一個烷基取代基依次選擇性地被羥基取代； 10 20 200804397 ί"ϊ\^Η2)Γ 其視情況可以被1或2個羥基、（CrC4)烷基、（CrC4) 烷氧基或單-或二-((CrC4)烷基)胺基取代；且其中r是0、1 或2 ; ，/ \ 5 10

卜N X 、、‘一/ 其視情況可以被1或2個（CrC4)烷基取代，每一個烷基取代基依次選擇性地被羥基取代；以及其中 X表示Ο、S(0)s或NR15，其中s是0、1或2 ;以及 R15表示（CrC4)烷基；

15 或者當n=2，R7和R9可相接在一起，和它們鍵結的碳原子以及介於中間的碳原子，形成環形結構〇.·.l· R16 、其中 R16表示（CrC4)烷基； R8表示鹵素、羥基或(CrC4)烷基； 11 20 200804397 R9表示Η或-CH2-Y，其中Y是單-或二-((CrC4)烷基)胺基或 |-Ν Ο ，\」 R1G表示Η ; 或者 5 R9和R1()可形成鍵結，造成乙炔鍵結；或是其醫藥上可接受的鹽。在特定具體例中，m是0。在特定具體例中，η是1。在特定具體例中，q是0。在特定具體例中，R1是氫或氟；R2係由下列官能基組 1〇成的群組中選出：Η、-CN、鹵素、（CrC4)烷基和（C2-C4)炔基；R3係由下列官能基組成的群組中選出：Η、鹵素和 *-0(CH2)pAr，其中Ar表示為苯基、°比咬基或°比0井基，而其中Ar視情況可以被1或2個鹵素取代，其中p是0或1; R4係由下列官能基組成的群組中選出：Η、-CN和鹵素；R5 - 是氫；R7是-NR12R13，其中R12表示Η或(CrC6)烷基，R13 表示為Η或（CrC6)烷基。在特定具體例中，R1是Η ; R2係由下列官能基組成的群組中選出：Η、鹵素和乙炔基；R3係由下列官能基組成的群組中選出：Η、鹵素、-CN、甲基和*-0(CH2)pAr，其中Ar 20 表示苯基、吼啶基或吡畊基，而其中Ar可以被0、1或2 個鹵素取代，其中p是0或1 ; R4係由下列官能基組成的群組中選出：H、鹵素和(CrC4)烷基；R5是氫；R7是單-或 200804397 二-((CrC4)烷基)胺基。在特定具體例中，r2是乙炔基；y 係由下列g旎基組成的群組中選出：Η、鹵素和 -0(CH2)pAr ’其中Ar表示苯基、σ比啶基或0比畊基，而其中ΑΓ可以被〇、1或2個齒素取代，其中ρ是0或i ·β4 5 是氫。 ’ 在特定具體例中，是鹵素；r3係由下列官能基組成的群組中選出：H、_素和（〇(CH2)pAr，其中Ar表示苯基、吼啶基或处畊基，而其中Ar可以被〇、丨或2個鹵素取代，其中P是0或1。在特定具體例中，R3是鹵素。 ° 另一方面，本發明提供化合物是由下列官能基組成的群組中選出： N-〇氯-4-(咐啶-2-基甲氧基）苯基】_7_[(2e)_4-(二乙基胺基）丁 ·2-烯醯基卜5,6,7,8-四氫吼啶并μ’，3，:4,5】噻吩并[2,3-d】嘧咬-4-胺； 5 N_[3_氯冰(吡啶_2_基曱氧基）苯基]-7-[(2Ε)_4-(二曱基胺基）丁-2-烯醯基】-5,6,7,8-四氫。比啶并[4，，3，:4,5]噻吩并[2,3-幻嘧咬-4-胺， Ν-(3-氯-4-氟苯基）-7-[(2Ε)-4-(二曱基胺基）丁 _2-稀醯基卜5,6,7,8-四氩吡啶并[4，，3，:4,5]噻吩并[2,34]嘧啶-4-胺； -° 队(3-氯I氟苯基）-7-[(2Ε)-4-(二乙基胺基）丁 1烯醯基卜5,6,7,8-四氩咣啶并[4，，3，:4,5]噻吩并[2,34]嘧啶-4-胺； 7-[(2Ε)-4-(二乙基胺基）丁 -2-烯醯基]-Ν-(3-乙炔基笨基)-5,6,7,8-四氩啦咬并[4’，3’:4,5】嗟吩并[2,3-引嘧口定-4-胺； 7-[(2Ε)-4-(二曱基胺基）丁 -2-烯醯基]-Ν-(3-乙炔基笨 13 200804397 基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4，，3，:4,5】噻吩并[2,3-(1]嘧啶-4-胺； N-(3_氯氟苯基)-7_{(2E)_4_[異丙基（甲基)胺基】丁_2-稀酿基卜5,6,7,8_四氫吼啶并[4’，3，:4,5】噻吩并[2,3-(1】嘧啶-4-胺； N-(3-氯_4·氟苯基)-7-{(2E)_4-[乙基（異丙基)胺基】丁_2-稀酿 5 基}- 5,6,7,8-四氫°比咬并[4’，3’:4,5】嗟吩并[2,3-(1]痛咬-4-胺； N-(3,4-二氣苯基）-7-[(2E)-4_(二甲基胺基）丁 _2_烯醯基】-5,6,7,8_四氫吡啶并[4，，3，:4,5】噻吩并[2,3-dJ嘧啶-4-胺； N-(3,4-二氯苯基)_7-{(2E)_4-[異丙基（甲基）胺基】丁 _2_婦醯基卜5,6,7,8-四氫吼啶并[4’，3，:4,5】噻吩并[2,3-引嘧啶冰胺。 ίο 另一方面，本發明提供式⑴化合物之製備方法，包含 ⑴式⑺化合物和式（10)化合物進行反應： R2

其中R1到R5，R8，m和q如上述所定義。

20 Q

R1、X R?.(⑶2〉〆(10)，其中R7，R9，R10和η如上述所定義。X是羥基、氯或溴；或者 ~ 25 (ii)式（9)化合物和式R7-H化合物進行反應： 14 200804397 R2

⑼，其中R1到R5，R8到R1G，m，n和q如上述所定義，LG是離去基，R7如上述所定義；或者 5 (iii)式（14)化合物和式（15)化合物進行反應： (R8k

10 15 其中R7-R1G，m和η如上述所定義，LG是離去基；

(15)，其中R1到R5，η和q如上述所定義，LG是離去基，在反應條件下來製備式(I)化合物。另一方面，本發明提供醫藥組合物連同醫藥上可接受的載劑，醫藥組合物包含的化合物如上所定義。在特定具體例中，所提供的醫藥組合物適合靜脈形式投與。另一方面，本發明提供醫藥組合物之製備過程。這個 15 20 200804397 過程包含結合至少一個如上定義的化合物和至少一個醫藥上可接受的載劑，以及產生適合投與的形式。 5 另一方面，本發明提供如上定義的化合物之醫藥用途，製備醫藥組合物來治療或預防細胞增殖性疾病。在特定具體例中，細胞增殖性疾病是癌症。另一方面，本發明提供式（7)的化合物

其中 m是0、1或2 ; q是0或1 ; ίο R表不鼠、（C1-C4)烧基或鹵素， R2係由下列官能基組成的群組中選出：H、-CN、鹵素、（CrC4) 烷基、-0(CrC4)烷基、（C2-C4)烯基、（C2-C4)炔基； R3係由下列官能基組成的群組中選出：Η、鹵素、-C N、（ C r C 4) 烷基、乙炔基、炔丙基和*-0(CH2)pAr，其中p是0、1 15 或2，Ar表示苯基、吼σ定基、嘆嗤基、硫苯基或°比u井基，其中Ar視情況可以被下列1或2個取代基所取代：（CrC4) 烧基和齒素；或者 R2和R3可相接在一起，和它們鍵結的碳原子稠合形成5或 16 200804397 6員、飽和或不飽和碳環，或者形成稠合雜環，其中該雜環是結合R2和R3基團，分子式表示 pHrAr 丨 pHrAr”

vA VH /、/ 或其中Ar’和Ar”表不苯基、°比σ定基、^塞σ坐基、嗟吩基或匕畊基，其中Ar和Ar”視情況可以被下列1或2個取代基所取代：（CrC4)烷基和鹵素； 10 15 R4係由下列官能基組成的群組中選出：Η、-CN、（CrC4)烷基、-o(crc4)烷基、鹵素、（C2-C4)烯基、（C2-C4)炔基； R5表示Η或鹵素； R8表示鹵素、羥基或(CrC4)烷基。另一方面，本發明提供式（9)的化合物 R2

20 其中 m是0、1或2 ; η 是 0、1、2 或 3 ; q是0或1 ; R1表示氫、（CrC4)烷基或鹵素； 25 R2係由下列官能基組成的群組中選出：H、-CN、鹵素、（CrC4) 17 200804397 烷基、-0(crc4)烷基、（cvc4)烯基、（C2_C4)炔基； R係由下列g犯基組成的群組中選出·· Η、鹵素、_cn、（CrCU) 烷基、乙炔基、炔丙基和、〇(CH2)pAr，其中p是〇、i 或2，Ar表示苯基、吡啶基、噻唑基、硫苯基或峨畊基，其中Ar視情況可以被下列1或2個取代基所取代：（CrC4) 烷基和鹵素；或者 R2和R3可相接在一起，和它們鍵結的碳原子稠合形成5或 6員、飽和或不飽和碳環，或者形成稠合雜環，其中該雜環是結合R2和R3基團，分子式表示 CH2-Arf CH2-Ar° vA v· 乂 "或，〆其中ΑΓ和Ar”表示苯基、u比tr定基、σ塞u坐基、。塞吩基或σ比畔基，其中Ar’和Ar”視情況可以被下列1或2個取代基所取代：（C1-C4)烧基和_素； R4係由下列官能基組成的群組中選出：Η、-CN、（CrC4)烷基、-0(CrC4)烧基、_ 素、（C2-C4)烯基、（C2-C4)炔基； R5表示Η或鹵素； R8表示鹵素、羥基或(crc4)烧基。 R9表示Η或-CHrY，其中γ是單-或二-((CVC4)烷基)胺基 R1Q表示Η ; 或者 18 25 200804397 R9和R1G可形成鍵結，造成乙炔鍵結；以及 LG是離去基。另一方面，本發明提供式（14)的化合物

3 其中 m是0、1或2 ; η是0、1、2或3;q是〇或1; 當η是0，R7是η ; 當η是1、2或3, R7表示： ίο Η ；經基； -NR12R13 其中 12 R表不Η或（Cl_C6)烷基，（CrC6)烷基視情況可以被1或2 13個羥基或單-或二-((Ci-C4)烷基)胺基取代； 15 R表（CrC6)烷基或(CVC6)環烷基，該烷基和環烷基視h况可以被1或2個羥基或單_或二_((Ci_C4)烷基)胺其雨处·

20 , R疋鉍基、烷基、烷氧基或單·或二_((Ci_C4) 200804397 烧基)胺基，每一個烧基取代基依次選擇性地被經基取代； /„、、 \一N (CH2)r \_/ 5 其視情況可以被1或2個羥基、（CrC4)烷基、（CrC4) 烧氧基或單-或二-((Ci-CJ烧基)胺基取代；每一個烧基取代基依次選擇性地被羥基取代；其中r是0、1或2 ; , 厂'' ；〜-N,一一/ 10 其視情況可以被1或2個（CrC4)烷基取代，每一個烷基取代基依次選擇性地被羥基取代；其中 X表示Ο、S(0)s或NR15，其中S是0、1或2 ;以及 R15表示（CrC4)烷基； 15 \=N : V- S :

20 或者當n=2，R7和R9可相接在一起，和它們鍵結的碳原子以及介於中間的碳原子，形成環形結構

其中 20 200804397 R16表示(CrC4)烷基； R8表示鹵素、羥基或(Crc4)烷基； R表不為H 4_CH2-Y，其中γ是單-或二-((C1-C4)烧基)胺减！V — 5 ' \_/ R1G表示Η ; 或者 R9和R1G可形成鍵結，造成乙炔鍵結；以及 ίο LG是離去基。另一方面’本發明提供治療細胞增殖性疾病的方法，包含投與病患上述有效的化合物用量。在特定具體例中，細胞增殖性疾病是癌症。 15 本發明詳細的描述除非另作說明，否則下列應用在此技術上的規定適用於整個說明書及權利要求:· 本發明使用的星是根據本發明的化合物用來作為適合醫藥上可接受的鹽類，舉例來說：S· M· Berge，以fl/. 20 "Pharmaceutical Salts，”J· 尸/^rw· 5W· 1977, 66, H9。鹽類包含礦物皙酸、羧酸、續酸的酸附加鹽，舉例來說，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙石頁酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、醋酸、丙酸、乳酉文酒石I文、韻果酸、擰檬酸、反丁婦二酸、順丁稀二酸 21 200804397 和苯曱酸。醫藥上可接受的鹽類也包含慣用的鹼附加鹽，舉例來說，驗金屬鹽類（例如:納和鉀鹽，鹼土金屬（例如:妈和鎂鹽）以及從胺或有機胺衍生的胺鹽，有機胺含有1到16個碳原 5 子，優選為乙胺、二乙胺、三乙胺、二異丙基乙胺、一級醇胺、二級醇胺、三級醇胺、二環己胺、二甲氨基乙醇、普魯卡因（普魯卡因）、二苄胺、N-曱基嗎啉、二氫松香胺、精胺酸、谷胺酸、乙二胺和曱基六氫σ比咬。烷基表示是直鏈或支鏈的烷基自由基，通常含有1到 10 6，1到4或1到3個碳原子，說明表示為曱基、乙基、η- 丙基、第二丁基、η-戊基和η-己基。烧胺基（Alkylamino)表示是烧胺基自由基含有一或二 (獨立選擇）烷基取代基，說明表示為曱基胺基、乙基胺基、 n-丙基胺基、異丙基胺基、第三丁基胺基、η-戊基胺基、n-15 己基胺基、Ν，Ν·二甲基胺基、N，N-二乙基胺基、N-乙基-N- 曱基胺基、N-曱基-N-n-丙基胺基、N-異丙基-N-n-丙基胺基、N-t-丁基-N·曱基胺基、N-乙基-N-n-丙基胺基和N-n-己基曱基胺基。所謂“單-或二-((CrC4)烷基)胺基”指的是烷胺基自由基含有一或二(獨立選擇）CrC4烷基取代基。 20 鹵素表示是氟、氯、溴或破。星號#緊鄰一個鍵結在分子中指示附著的點。所謂細胞增殖性疾病包含不正常或無法控制的細胞異常增生。化合物可以利用來抑制、阻塞、減少、降低細胞增生和/或細胞***，和/或產生細胞凋亡。這個方法包含受 22 200804397 治療者其需要的投與’包含哺乳類動物（包含人類），本發明化合物的劑量或醫藥上可接受的鹽、同分異構物(isomer)、多型體(polymorph)、代謝物(metabolite)、水合物(hydrate)、溶劑化合物或其酯類等，能有效的治療疾病。細胞增生或過度增生疾病包含但不局限於，例如：乾癬(psoriasis)，瘢痕疙瘩(Keloids)，和其他因增生而影響皮膚的，良性的前列腺增殖(BPH)，癌症硬塊，如乳癌，呼吸道，腦，器官再生，消化道’眼睛，肝臟，皮膚，頭與頸部，曱狀腺，副甲狀腺以及非近親轉植。那些疾病也包括淋巴腺癌，肉瘤和血 10 癌0 在包含乳癌的實例中，並不局限於侵犯性乳癌，侵犯性乳小葉乳癌，乳管内原位癌，以及原位乳小葉痒。在=含吸道癌的實例中，並不局限於小細胞職，非小細胞肺癌，以及支氣管腺瘤和肋膜肺臟原胚卢在包含腦瘤的實例中，並不局限於腦：° 質瘤，小腦和大腦星狀細胞冑，神經管/和咽下神經膠膜瘤，以及神經外胚瘤和松果體腫瘤。胞瘤，類室官在包含雄性生殖器官癌的實例中，並和睪丸癌。在包含雌性生殖器官癌的實例中局限於*** 子宮内膜，子宮頸，卵巢，***，外陰癌，、，並不局限於在包含消化道癌的實例中，並不局限於=及子宮積瘤。直腸，食管，膽囊，胃，胰，直腸，小腸孝腸’結腸，結腸跃在包含料癌的實例中，並不局限於二，腎盂，輸尿官，尿道和人體腎乳突體癌症。毛工月， 23 20 200804397 在包含眼癌的實例中，並不局限於眼内黑色素瘤和視網膜母細胞瘤。在包含肝癌的實例中，並不局限於肝細胞癌（有或沒有相異纖維板肝細胞癌），膽管腫瘤（肝内膽管癌），和混合的肝細胞内膽管癌。 ’ 在包含皮膚癌的實例中，並不局限於鱗狀細胞癌，卡波西氏肉瘤，惡性黑色腫瘤，默科爾細胞皮膚癌和非黑色素癌。 10 15 20 頭頸部相關的癌症皆包含，但是以下部位不在此限，包括喉部、下咽骨、鼻咽、口咽癌、唇、口腔癌和口腔之鱗狀細胞癌等。淋巴瘤類別中以下種類不在此限，包括愛必病引發之淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、皮膚τ細胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、何杰金氏症與中樞神經係統之淋巴瘤。肉瘤類別中以下種類不在此限，包括軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤與橫紋肌肉瘤等。典a白血病（血癌）類別中以下種類不在此限，包括急性骨髓白血病、急性淋巴胚細胞性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性骨髓性白血病與毛狀細胞白血病等。這些病因不明之疾病症候在人類已被完整定義在其他動物包含哺乳賴物中亦存有她病原因，些病症已有藥廠開發之藥物可用於治療。出，且 g-ίΖ- 、-x* 月,J這在此份文件中依照慣例使用之用語去區分治療 (治本或治標），例如處理或目的為對抗癌症或病因不明之病症治療聽多為減輕、降低、減緩、改善症狀等等。 24 200804397 細胞增生显常之$患”為泛指生物個體可承受、么療，偏人受相關機構開發之化合物之有益 =二，與非人類之動物。更適合之人選在此文令之痛苦病患受病痛之苦或易於承受細胞增生異常之痛古亦或相關狀態之苦。非人物，例如哺乳類動物、㈣動物狀&脊椎動兩棲動物與爬蟲類等。括和、狗、母牛、雞禽、在此份文件中，為了簡明，習偏好使過複數，但是如果不單指特定方法，=用語。例如“權利要求i中為表示在單二=療方法，包含有助於病患‘:病^ 指在權利要求1中同時可治療一種佐广化口物思單一化合物之治療處置。“疾病以上而且也不揭限 15 20 關的對掌異構體或非對掌異構體中會因而生成有的對掌異構體或非對掌異構體混和物“：:=勿。這樣法形成單一立體異構物。此外，在這：：成之化：：：方 —些具有—或多個雙鍵H或多的化合物會發生像消旋性物、消旋性。讀構物、個別的非對掌異構體、：對映異發明過”之化合物的同分異構物的之:=在這= 200804397 中。一方面，本發明提供式(I)的化合物

5 其中 1〇 m 是 0、1 或 2 ; η 是 0、1、2 或 3 ; q是0或1 ; R1表示氫、（CrC4)烷基或鹵素； R2係由下列官能基組成的群組中選出：H、-CN、鹵素、（CrC4) 15 烷基、-〇(CrC4)烷基、（C2-C4)烯基、（C2-C4)炔基； R3係由下列官能基組成的群組中選出：H、鹵素、-CN、（CrC4) 烧基、乙炔基（ethynyl)、炔丙基（propargyl)和 *-0(CH2)pAr，其中p是0、1或2，Ar表示苯基、吡啶基、噻唑基、硫苯基或π比畊基，其中Ar視情況可以被下 2〇列1或2個取代基所取代：（CrC4)烷基和鹵素；或者 R2和R3可相接在一起，和它們鍵結的碳原子形成5或6員、飽和或不飽和碳環，或者形成稠合雜環，其中該雜環是結合R2和R3基團，分子式表示 26 25 200804397 5 10 15 20 25

其中Ar和Ar表不本基、σ比咬基、σ塞唾基、σ塞吩基或外匕 ϋ井基，其中Ar’和Ar”視情況可以被下列1或2個取代基所取代：（CrC4)烷基和南素； R4係由下列官能基組成的群組中選出：Η、-CN、（CrC4)烷基、-0(C「C4)烧基、4素、（C2-C4)烯基和(C2-C4)炔基； R5表示Η或鹵素；當η是〇，R7是η ; 當η是1、2或3, R7表示：Η ；羥基； 1 其中 12 R表不Η或(CrC6)烧基，（Crc6)烧基視情況可以被1或2 η個經基或單_或二_((Cl_C4)烧基)胺基取代； R表不Ή、（crC6)烷基或(C3-C6)環烷基，該烷基和環烷基視情況可以被1或2個羥基或單_或二_((Ci_C4)烷基)胺基取代；

R疋說基、（crC4)烧基、（CrC4)烧氧基或單-或二-((CrC4) 烷基）胺基，每一個烷基取代基依次選擇性地被羥基取代； ^ ~\ r^ycH2)r 其視情況可以被1或2個羥基、（crc4)烷基、（CrC4) 27 200804397 烷氧基或單-或二_((crc4)烷基)胺基取代，每一個烷基取代基依次選擇性地被羥基取代；其中r是0、1或2; ηγλ \/ 5 其視情況可以被1或2個(CVC4)烷基取代，每一個烷基取代基依次選擇性地被羥基取代；其中 X表示Ο、S(0)s或R15，其中s是〇、1或2 ;以及 R15表示（CVC4)烷基；

10 或者田η-2 ’ R和R可相接在一起，和它們鍵結的碳原子以及介於中間的碳原子，形成環形結構 / ~<

15 其中 R16表示（CrC4)烷基； R8表示鹵素、羥基或(Crc4)烷基； R9表示Η或-CH2-Y，其中γ是單_或二(‘⑸炫基)胺基或 28 20 200804397 R1G表示Η ; 或者 R9和R1()可形成鍵結，造成乙快鍵結；或是其醫藥上可接受的鹽。 5 式(I)在特定具體例中，m是0。在特定具體例中，η是 1。在特定具體例中，q是〇。式(I)在特定具體例中，R1是氫或氟；R2係由下列官能基組成的群組中選出：Η、-CN、鹵素、（CrC4)烷基和（C2-C4) 炔基；R3係由下列官能基組成的群組中選出：Η、鹵素和 1〇 *-0(CH2)pAr，其中Ar表示苯基、邛匕咬基或吼口井基，而其中

Ar視情況可以被1或2個鹵素取代，其中p是0或1 ; R3 係由下列官能基組成的群組中選出：Η、-CN和鹵素；R5是氫；R7是-NR12R13，其中R12表示為Η或(CrC6)烷基，R13 表示Η或（CrC6)烷基。 15 式(I)在特定具體例中，R1是Η ; R2係由下列官能基組成的群組中選出：Η、鹵素和乙炔基；R3係由下列官能基組成的群組中選出：Η、鹵素、-CN、曱基和*-0(CH2)pAr，其中Ar表示苯基、吼啶基或吼畊基，而其中Ar可以被0、1 或2個鹵素取代，其中p是0或1 ; R4係由下列官能基組 20 成的群組中選出：H、鹵素和（CrC4)烷基；R5是氫；R7是單 -或二_((CrC4)烷基)胺基。在特定具體例中，R2是乙炔基； R3係由下列官能基組成的群組中選出：Η、鹵素和 *-0(CH2)pAr，其中Ar表示苯基、吡啶基或吡畊基，而其中 Ar可以被0、1或2個鹵素取代，其中p是0或1;R4是氫。 29 200804397 、式⑴在特定具體例中，r2是鹵素；r3係由 =的群組中選出：H、自素和*_〇(CH2)pAr，其中旭表^ 5 或Γ井基’而其中^可以被°、1或2個函 ” /、中P疋〇或1。在特定具體例中，R3是鹵素。在特定具體例中’ R1。*會在一起形成炔鍵；反而R表不為Η或-CH2-Y，JL φ v s怒斗、一胺基，或，、中Υ疋早-或一-((CVQ)烧基）

10 ;R1()表示為Η ; 結。;㈣

R3 R4 da). 其中m，n，q和RLR5和r7_rS如上述式(ι)所定義，除了 —不會和R9相接（這個實施例中，式⑴的Μ和r1()會連接之迨成奴-¼二鍵，表示在式(1&))。 #、,另方面本發明提供化合物是由下列官能基組成的群組中選出： [H4十比,疋一2_基曱氧基）笨基】[⑽|(二乙基胺基) 30 15 200804397 丁-2-烯醯基】-5,6,7,8-四氫吼啶并[4，，3，:4,5】噻吩并[2,3-(11嘧咬-4-胺； N-[3_氯_4七比啶冬基甲氧基）苯基卜7_[(2E)冰(二曱基胺基) 丁-2_烯酿基】-5,6,7,8-四氫吼咬并[4’，3，:4,5】嗟吩并[2,3-0】嘧 5 咬-4-胺； N-(3-氯-4-氟苯基）-7-[(2E)-4-(二曱基胺基）丁 _2_烯醯基]-5,6,7,8-四氫吡啶并[4，，3，:4,5】噻吩并[2,34]嘧啶-4-胺； N-(3-氯-4-氟苯基）-7-[(2E)-4-(二乙基胺基）丁冬稀醯基卜5,6,7,8-四氫口比啶并[4，，3，..4,5】噻吩并[2,3-(1】嘧啶-4-胺； 0 7-[(2E)-4-(二乙基胺基）丁 -2-浠g盘基】-N-(3-乙快基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4，，3，:4,5】噻吩并[2,3-引嘧啶-4-胺； 7-[(2E)-4-(二曱基胺基）丁 _2_烯酿基卜N-(3-乙炔基苯基)_5,6,7,8-四氫吡啶并[4’，3’:4,5】噻吩并[2,3-〇1】嘧啶-4-胺； N-〇氯_4_氟苯基)_7_{(2E)-4-[異丙基（甲基）胺基】丁 _2_烯醯 5 基卜5,6,7,8·四氫吡啶并[4，，3’:4,5】噻吩并[2,3-(1】嘧啶-4_胺； Ν-(3ϋ氟苯基K7-{(2E)冰[乙基（異丙基）胺基】丁 j烯醯基}- 5,6,7,8-四氫吼啶并[4’，3，:4,5】噻吩并[2,3-(1】嘧啶-4-胺； N-(3,4-二氯苯基）_7_[(2E)-4-(二曱基胺基）丁冬烯醯基】-5,6,7,8_四氳吡啶并[4’，3丨:4,5]噻吩并[2,34】嘧啶-4-胺； ο N-(3,4-二氯笨基)_7_{(2E)_4_[異丙基（甲基）胺基】丁 _2_烯醯基卜5,6,7,8-四氫吡啶并[4，，3，:4,5】噻吩并[2,34】嘧啶_4_胺。另一方面，本發明提供式(I)化合物之製備過程，包含 (i)式（7)化合物和式（1〇)化合物進行反應： 31 200804397

HM R2

R3 气n/(4)J5、r4 s〆

N J N 義其中R1到厌5，118，111和（1如上述所定 ο

R 10 R7〜 (CH2)n # (i〇)，義。x是羥基、氯或溴其中R，R，R10*n如上述所定或者 (ii)式（9)化合物和式r7_Hk合物進行反應： R2 dR3 R LG~-(CH2), 10

，(CH2)q # Ή

J 、R4 ⑼， 15 是其中R到R，r8到Rio，m，n和q如上述所定離去基，R如上述所定義；、或者 (in)式（14)化合物和式〇5)化合物進行反應：〇 ~N (R8)m 厂/λ i 1 \ LG [Λν t. ,J 、Ν· R7-(CH2)rf 32 20 200804397 其中R7-R10，m和η如上述所定義，[ο是離去基； RWR3 / Y、、R4 c μΐ M/(CH2)q R5

5 H2N (15X 其中R1到R5，n和q如上述所定義，LG是離去基，在反應條件下來製備式(I)化合物。化合物（7)、（9)和（14)如上所述是用來製備式⑴化合物的重要中間物，因此，這些也是這篇發明的一部份。 0 在這篇發明也闡明這些起始原料的商品化方式或是快速製備的標準方法，這些方法只是包括，但並不是唯一的轉化方式。若沒有特別提及，在此的反應都是在惰性的有機溶劑中完成，並且這些溶劑在反應條件下不會有任何改變，這 [5 些溶劑包含醚類，如二乙基醚、1，4-二氧烷、四氫呋喃，鹵化的碳氫化合物，如二氯曱烷、三氣曱烷、四氯化碳、1,2-一氯乙烧、二氯乙烧、四氯乙烧，碳氫化合物，如苯、甲苯、二曱苯、己烷、環己烷，礦物油，醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇’靖基甲烧、二甲基甲驢胺、乙猜，而這些溶 -0 劑也可能是可以混合使用。反應通常0°c到15(TC之間完成，大多是在〇。(：到70°c 之間完成。而且反應可以在1大氣壓、高壓或低壓下完成 (例如從0·5到5bar)。但一般這些反應都是在1大氣壓的空氣或惰性氣體(如氮氣）中完成。在發明中的化合物可以經由已知的化學反應和程序來 33 25 200804397 製備，然而，由一般的製備方法是可以幫助讀者合成所說的化合物，與更詳細的說明範例，利用以下的實驗部份來描述的實例。在發明中所提到化合物的製備，可以闡述由合成流程圖⑴所描述來解釋： 34 200804397 流程圖（I)和（π)描述式(I)的重要化合物之合成。合成流程圖（I)

(I) 如流程圖（I)所示，哌啶酮（1)在員素的硫及嗎啉的存在下’可以與適當的氰基乙酸酯（ii)結合，其最佳反應溫度為室溫’可以產生結構(2)的氨基噻吩酯，依照Gewald，j_ 35 5 200804397 5 10 15

Heterocyclic Chem., 1999, ％，333-345 的步驟。氨基噻吩酯 (2)接下來與含有甲醯胺的試劑，如純的甲醯胺或曱醯胺醋酸鹽，在極性的溶劑如DMF並加熱至10(rc或以上，轉換成結構(3)的化合物。加熱的結構(3)化合物可以與像是氧氣化麟產生化合物(4)，再與具不同取代基的苯胺(5)反應結合，每一個這些步驟由圖中可暸解是很快的或是能夠產生合成的，接著在具有強酸(如HC1)的存在下作為催化劑，亚反應在質子型的溶劑如乙醇、異丙醇下，可以產生化合物（6) ’亚在酸性條件下使保護基團的去保護基化產生結構 (7) ’再與試劑（10)反應，在傳統一般條件下可以得到式⑴ 的化合物，其中R7是如先前所說明的。另一方面，結構(7) 的化a物也可以與含有離去基或是可轉換離去基之官能基的=劑（8)產生反應得到化合物（9)，在結構(9)的離去基與R7-H發生取代反應而產生式⑴的化合物。合成流程圖（II)

HCl/dioxane r上 THF

(11)

R2

HCI, E10H HCi (12) EDCI, DMAP CH2CI2

36 (13) 200804397 如流程圖（π)所示，化合物(4)在酸性條件下去除保護基Boc基團得到中間體，並與胺基酸由依照 W02004066919製備)得到化合物（13)，再與具有不同取代基的苯胺(5)反應，每一個這些步驟由圖中可暸解是很快的或是能夠產生合成的，接著在具有強酸(如11(：1)的存在下作為催化劑，並反應在質子型的溶劑如乙醇、異丙醇下，可以產生式⑴的化合物。醫藥組成物及治療方法 10 另一個方面，本發明提供的醫藥組成物如上所定義的式（I)的化合物，以及可接受載體之醫藥組成物。在某些具體方面，樂劑成分是以靜脈注射的方式給藥。從另-個角度來說’本發明提供製備藥劑成分的過程’這個過程的組成步驟包含結合至少一個式⑴的化合物 15 #至少一個可接受賴之醫藥組成物，使得產生的組合可作為適合的給藥形式。更”體，點’本發明可以用來治療患有細胞增生的病患，包括給病患有效劑量的式(1)的化合物。具體來說，細胞增生的失調就是癌症。 20 3 #面’本發明使用的式(I)的化合物可製造成藥品用來治療或預防細胞增生。在某些具體方面，具體來說，細胞增生的失調就是癌症。田毛月的化口物作為醫樂製品，被人類及動物使用，它們可能本來被給予或者藥劑成分，例如包含〇ι到 37 200804397 99·5/〇(更好7C 〇·5 @ 90%)具有活性的成分和可接受載體之醫藥組成物一起合併使用。不管選擇哪-種藥物服用的方法，本發明的化合物可能以一種合適的氫氧化物的形式使用，或者本發明的藥劑成分，或以闡述在技術層面上已被知曉的常用方法為可接受藥物劑量的形式使用。貝IV、tkJ使用s和隨著時間給予具有活性成分的發明新藥可能被改變’以便獲得相當有效的活性成分，進—步取得—位特別的病患對於_成分和賴模式的治療回應，顯示新藥對於病患是沒有毒性的。—個適當的藥劑量，範每天0J到 10耄克/千克或者每天〇j到15毫克/千克。 10 在某些具體方面，本發明的化合物可以和傳統的癌症化學藥劑在治療過財結合制。傳統處理白血病和= 腫瘤的治療包括輻射，藥或S者的結合。本發明的化合物可以決定治療上有效的抗增織量或是有效預防抗增殖數量’在技術層面上可雜快地被獸醫Γ主細臨床聊，)透過使用已被知_技術和在類t 觀Γ额得。病患需求的劑量要根據臨床醫師的^ Ί I理嚴重的情況以及制的化合物被使S。在決 =、=版城數量或缝以及极蘭抗增殖數量或叫 =有衫因素會被主治的臨床w師列人考慮，包括但不限= /田t增生失調參與；特殊_的醫藥特性和服藥的模式和 1 未的時間療程；哺乳動物的物種；他的尺寸，年齡和 :又的健康，有特殊的疾病；疾病嚴重絲涉的程度；個^病 38 20 200804397 患的回應，·個別化合物的服藥方法，·服的特性；劑量攝入的選擇，· :、、工，生物利用度和其他治療嶋瞻====:本發明化合物 5 10 15 20 治療可以由更小的劑量起始，"他錢的環境。劑量°此後’劑量可以少量的被增加到二=的最佳效應。為了方便起見，如果需要，每日===建最佳㈣離以及㈣。本發日㈣化合物在治療上：部分的抗增殖數量可以職是從大約每天每千克體重^ ^政 (¾克/千克/天）的變化對大約1〇〇毫克/千克/天。·耄克本發明化合物的最大劑量是能讓— * ::並且不會發生嚴重的副作用進—步說明:本；：匕= 給予大約體重的〇〇〇1毫克/千克到大約每千克體重笔克的濃度，大約體重的毫克/千克或者= 體重的（U毫克/千克·1〇毫克/千克對上述列舉的的中間範圍也是發明的一部分。值的【實施方式】 Α·舉例說明縮寫詞和縮略言司在本文中使用下列的縮寫時，他們有下列之意 CDCl3d 重氫氯仿〜 CO2Cl2-d2 重氫二氯曱烷

Celite® CH3CN

Celite公司的註冊商標·矽藻地球的商樟乙晴 $ 39 200804397 DCM 二氯甲烷 DIPEA 二異丙基乙基胺基 DMF N，N-二甲基甲醯胺 DMSO-A 二甲基亞颯-D6 EtOAc 乙酸乙酉旨 Equiv 當量 H 小時 ]H NMR 核磁共振鼠譜 HC1 鹽酸 Hex 己烷 HPLC 局效能液相層析 IPA 異丙醇 LCMS 液相層析質譜儀 MeOH 甲醛 min 分鐘 MS mass spectrometry Na2C03 複酸鈉 NaHC03 碳酸鼠納 Na2S04 硫酸鈉 NMP N-曱基吡咯烷酮 Rf TLC滯留因子 rt 室溫 RT 滯留時間（HPLC) satd 飽和 40 200804397 TFA 三氟醋酸 THF 四氫吱喃 TLC 薄層層析法二_般分析程序在本研究1ί7所有的化合物結構之鑑定均是依照下列方法進行。高效能液相層析一電灑質譜儀（LC-MS)將會使用到二種分析係統令的其中一個（包含BRLCQ1，2及5 ) ’條件如下： (A) BRLCQ1 與 2 : Hewlett-Packard 1100 HPLC 設備包含有一個四溶媒幫浦（quaternary pump )，一個設定在 254 奈米的可調控偵測器，一支Waters Sunfire C18管柱 (2·1 X 30毫米，3.5微米），一個Gilson樣品自動注射器（autosampler)以及一個 Finnigan LCQ 離子捕捉貝造儀和電麗離子化（eleCtr〇Spray ionization )言史備。根據來源的離子數調整離子之可變時間，其圖譜將從120 amu掃瞄到GOO amu。沖提液使用以下幾種配方·Α: 2%乙腈溶於水中，並包含有〇〇2% TFA; Β · 2%的水溶於乙腈中，並包含有〇〇18% TFA。梯度（gradient)沖提則使用B配方，從1〇%到95% 超過3.5分鐘，並在1〇毫升/分鐘的流速下進行。而起始日守維持〇·5分鐘，結束時維持95%的B 〇5 分鐘。總操作時間為6.5分鐘。或 (B) BRLCQ5 : HPLC-電灑質譜儀（HPLCES MS)使用的 41 200804397 是 Agilent 1100 HPLC 係統。Agilent 1100 HPLC 係統包含有一個Agilent 1100樣品自動注射器，四溶媒幫浦，設定在254奈米的可調控偵測器。HPLC管柱使用 WatersSunfireC18(2.1x30 毫米，3.5 微米

5 HPLC沖提液不經分離直接導入Finnigan LCQ DECA _子捕捉質讀儀當中進行電灑離子化。根據來源的離子數調整離子之可變時間，其圖譜將從14〇 amu掃瞄到1200 amu。沖提液使用以下幾種配方：a : 2%乙腈溶於水中，並包含有0.02% TFA; B: 2%的水溶於乙 1〇腈中，並包含有〇·〇2% TFA。梯度沖提則使用b配方，從10%到90%超過3分鐘，並在ΐ·〇毫升/分鐘的流速下進行。而起始時維持1分鐘，結束時維持 95% B的1分鐘。總操作時間為7.0分鐘。一維 NMR 光谱則是使用 Varian® Mercury-plus 300 MHz 15 或Varian® Mercury-plus 400 MHz之核磁共振儀。樣品則以自

Cambridge Isotope Labs® 所購入之氘化（deuterated)溶液溶解，同時裝入5毫米IDWilmad®所販售之NMR專用試管中。圖譜測量之溫度為293K。化學位移以ppm為尺標單位，根據不同的溶劑而有不同的内標，以1H圖譜來說，DMS0-4為2.49

2〇 PPm ’ CD3CN-i/j 為 1.93ppm，CD30D-A 為 3.30 ppm，CD2C12-A 為5.32ppm，CDC13j為7.26ppn^NMR圖譜顯示出化學結構之組成。最終產物有時以HPLC純化，其使用的方法如下： Gilson® HPLC係統包含兩個Gilson 333/334幫浦，一個 42 200804397

Gilson 215自動注射器，一個Gils〇n®紫外光模組155 一極|陣列式债測為（雙波長），一個phenomenex Gemini 75 x30耄米5微管柱。沖提液為A :含有〇 1% NH4〇H 之水溶液及乙腈。梯度沖提則在100毫升/分鐘下，從1〇0/〇 B到90%B，維持超過14分鐘。紫外光觸發器在波長22〇奈米（nm)下的靈敏度為〇.5。筚】備4-溴-丁 -2-煉溴化

將臭-巴豆酸（4_Bromo-crotonicacid) ( 700 毫克， 4· 24宅莫耳）浴於一氣甲烧（10毫升）/二甲基甲酿胺 (DMF)(1滴）之混合溶液中。將反應加熱至40°C維持6 小時。接著讓反應冷卻到室溫後以進行減壓濃縮。粗產物不需經過純化直接進行下一步驟。4 NMR (CD2Cl2-i/2) 5 7·22 (m，1H)，6.28 (d，J = 14·6 Hz，1H)，4.10 (dd，J 二 1·3, 7.2

Hz，2H)。 3-氣-4-(3-氟笨氧基）茉基胺

將2-氯-4-硝基酚（15克，86.4毫莫耳）加入90毫升乙腈中’接著加入^炭酸鉀（17·9克’ 129·6毫莫耳）。將此 43 25 200804397 懸浮液擾掉之’並利用加料漏斗將溶有3 -氟^ >臭化苯（16 · 3 克，86·4毫莫耳）之乙腈溶液（10毫升）逐滴加入。接著在攪拌下將係統加熱至70°C下18小時，之後會產生亮黃色混合物，此時讓反應冷卻回到室溫。將此黃色混合物到 5 入200毫升水中，然後攪拌之，上層則會有固體形成。將此固體過濾，其濾餅以50毫升的水清洗之。收集固體部分並利用減壓法乾燥，產物為2-氯-1-(3-氟-苯醯基氧)-4-硝基苯（23克，產率94%)之白色固體。將2-氣-1-(3-氣-苯酿基乳)-4-頌基苯（10克’ 35.5宅 10 莫耳）以50毫升醋酸及150毫升乙酸乙酯（EtOAc)溶解於500毫升錐形瓶中。將鐵（9·9克，177.5毫莫耳）加入此懸浮液中，同時攪拌至隔夜。之後將此混合物以矽藻土（Celite®)過濾。將濾液以減壓法濃縮，並以飽和碳酸鈉水溶液中和，接著用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽 15 水洗過之後再以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。粗產物利用快速管柱層析法純化，以15%乙酸乙酯/正己烷（Hex.) 進行沖提’可得3-氣-4-(3-鼠苯氧基）苯胺之咖啡色固體。 [8.5 克，產率 95%，TLC R产0·4 30% EtOAc/Hex.(3:7)]。 b-NMR (DMSO-A)J4.94 (s，2H)，5.00 (s，2Η)，6·40 (dd， 20 1Η)，6.60(d，1Η)，7.10-7·18 (m，1Η)，7·37-7·44 (m，1Η). 製備 3-乳-4-(p比口定-2-基曱氧基）笨基月安 200804397 將2-氯-4-硝基酚（10克，57.6毫莫耳，1當量）， 2-pycolyl chloride 鹽酸鹽（9.45 克，57.6 毫莫耳，1 當量），碳酸铯（41·3克，126.8毫莫耳，2·2當量）以及碘化鈉（8.64 克，57·6毫莫耳，1當量）加入200毫升乙腈中。將反應加 5 熱至60°C 5小時。將所生成之懸浮物過濾，之後用400毫升的水清洗之。此時得到的紅色固體為2-(2-氯-4-硝基-甲基酚氧p比啶（8克，52%)。將2-(2-氯-4-硝基-曱基酚氧)-吼啶（8克，30.2毫莫耳， 1當量）以及鐵（8.44克，151 ·1毫莫耳，5當量）加入混 1〇有醋酸（100毫升），EtOAc (50毫升）的溶液中，並於室

溫下攪拌至隔夜。接著將反應物以矽藻土過濾。濾液經濃縮後以飽和碳酸鈉溶液中和。水層以EtOAc萃取，有機層以飽和食鹽水洗過後進行減壓濃縮。所得粗產物以快速矽膠管柱純化，以EtOAc/hexane(3:7)沖提，可得3-氯-4十比 15 啶-2-基曱氧基）苯胺之白色固體。（3.2克，52%) h-NMR (CDCW) 5 5·18 (s，2H)，6·50 (dd，1H)，6·76 (d，1H)，6·80 (d， 1H)，7.22 (m，1H)，7.64 (d，1H)，7.73 (td，1H)，8·55 (m，1Η)， LCMS RT = 0.89 分鐘，[M+H]+ = 235·1· 20 製備5-胺基-1K3-氟茉基>引唑

將5-石肖基叫卜圭（5-nitroindazole)( 15克，92毫莫耳）， 45 200804397

3-氟苯基溴（14.7毫升，5 A替I 笔莫耳，13當鉀25·4克（184毫莫耳卷旦田里J以及反田里）b匕合於15〇臺并乙赌 *中〇將此混合物於70\：下糌牲19|士也开㈣卜攪拌12小時後冷卻至室溫。將所生成之固狀物過濾後並以-畜田卜士丨王至/皿 5 10 15 晚，……Γ 甲烷清洗，將濾液進行減 “、、、但。此位相，、構物之粗產物以管柱層析法純化（51至 4:1之Hex/EtOAc、混合液沖提），則可得至^ 5_硝基小邱- 氟本基)°引°坐（9.2克’ 37 %)之黃色固體。將5-硝基-1-ΛΗ3-氟笨基)σ引唑（7·9克，29 ι毫莫耳， 1當量）和鐵（8.13克，145.6毫莫耳，5當量:混合於醋酸（200毫升）及乙酸乙酯（5〇毫升）之混合溶液中，於室溫下攪拌36小時。將此混合物以矽藻土進行過濾。濾液利用減壓濃縮至10毫升左右之體積。接著以1〇毫升

水稀釋，以飽和碳酸鈉水溶液進行中和。水層以乙酸乙醋 ( 500毫升，三次）進行萃取，合併有機層後以無水硫酸鎂乾燥，過濾，再減壓濃縮。所得之粗產物利用管柱層析純化，以hexane/EtOAc(4:l to 3:1 )沖提，可得孓胺基小豕(3-氟苯基）°弓卜坐（5·32克，76%)之亮棕色固體。1JJ-NMR (DMS0〇 5 7.72(s，1Η)，7.22-7.36(m，2Η)，6·87瓣7.05(m， 3H)，6.70-6.77(m，2H)，5.48(s，2H)，4.78(br s，2H); LCMS RT 二 1·66 分鐘；[Μ+Η]+: 242·2· 1-11比17定-2-基曱基-111-0引唾-5-基胺也可以透過如上述之一樣的方法以適當的試劑加以製備；LC/MS RT = 1·〇3分鐘；[Μ+Η]+ = 225·2· 46 20 200804397 基）甲氮某说胳上 J N CH3 h2n 、乂、。| 5 將35耄升乙腈加入（卜甲基-吡啶-2-基）甲醇（3.5克， 28.4笔莫耳）中，接著依序加入碳酸鉀（17.9克，129.6 笔莫耳）及2·氯小氟冰硝基苯（6·48克，36·9毫莫耳將此懸、浮液於70°C下反應3〇小時後會產生亮黃色混合物々#到至/jnL。之後過攄，再以二氯曱烧清洗。濾液以 1〇減壓濃縮方式濃縮到生成亮黃色固體後以Hex/EtOAc ( 5:1 ) 沖提處理，可得2-[(2-氣-4-硝基酚氧）甲基]-6-甲基吡啶（4.87 克，61%)之白色固體。將2_[(2-氯-4-硝基酚氧）甲基]-6-甲基口比啶（4.87克， 17·5毫莫耳）及鐵粉（4·87克，87·4毫莫耳）以150毫升 15 醋酸混合後，於室溫下攪拌隔夜。之後將反應混合物以矽藻土過濾，並以乙酸乙酯清洗。濾液經減壓濃縮後以飽和石反酉夂納水〉谷液中和。水層以乙酸乙醋（5 X 3 00毫升）進行萃取。合併有機層後以飽和食鹽水洗過，再以無水硫酸鎂乾燥，過濾後進行減壓濃縮。所生成之粗產物以Hex/EtO Ac 2〇 (2:1)進行沖提，可得3-氯-4-[(6-甲基吨啶-2-基）甲氧基]苯胺（3·84 克，88%)之白色固體。h-NMR (DMS0-O5 7.70(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.17(d，1H)，6.88(d，1H)，6.65(d， 1H)，6.44(dd，1H)，5.01(s，2H)，4.93(s，2H)，2.46(s，3H); LCMS RT 二 0.25 分鐘；[M+Hf = 249.2· 47 25 200804397 實例i 比0定二2-基甲氧基ν苯脍莘ΐϋ二鏡雜希小酮

一竣酸6-第三丁基醋3 -乙基醋

將l-Boc-4-六氫吡啶酮（25·〇克，123毫莫耳）溶於乙醇（1〇〇毫升）中，接著加入氰基乙酸乙酯（ethyl cyanoacetate) (14·2克，123毫莫耳，i當量），二乙基胺基（12.72毫升，123毫莫耳，}當量）以及員素態硫（414 克，129毫莫耳，1·05當量）。將反應於室溫下攪拌16小時，之後過濾，並以乙醇（25毫升）清洗，則會得到白色固體（33.11 克，102 毫莫耳，83〇/())。iH-NMR (DMS〇〇 (^•31(broad s，2H)，4.22(s，2H)，4.13(q，2H)，3.49(t，2H)， 2.63(t，2H)，1.39(s，9H)，1.23(t，3H); LCMS RT = 3.49 分鐘；[M+Hf 二 326·7· 25 步驟2·製_1·4-氧_3,5ϋ^氫_4H_9_絲雜_13/7_三氮雜-茜 48 200804397 -7-羧酸第三丁基酯

叫) h3c 5 將2-胺基-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]吡啶-3,6-二羧酸 6-第三丁基酯3-乙基酯（5.0克，15毫莫耳）溶於二甲基曱醯胺（50毫升）中。之後加入甲脒醋酸醋（formamidine acetate) (2.39克，23毫莫耳，1.5當量）。接著使用油浴將反應加熱至100 °C下反應隔夜。將反應物冷卻至室溫後 ίο 減壓濃縮。將50毫升之乙酸乙酯到入此固體混合物中攪拌2小時。混合物過濾後再以乙酸乙酯（25毫升）清洗一遍。將固體放置於減壓烘箱中乾燥一整晚後可得白色固體（4.17 克，90.6%)。iH-NMROCDsOD-A) 5 8.05(s，1H)， 4.57(s，2H)，3.61(t，2H)，2.92(t，2H)，1.42(s，9H); LCMS RT = 15 2·78 分鐘；[M+H]+= 308.0. 步驟3.製備4-氮二氫-6H-9-硫雜三氮雜-蓖-7-羧酸第三丁基酯

CI 在〇°C，無水氬氣條件下，將氧氯化構（phosphorous oxychloride) (30毫升）加入三乙胺（30毫升）中，加入的時間需大於15分鐘。將4-氧-3,5,6,8-四氫-4H-9-硫雜 25 -1，3,7-三氮雜-苐-7-羧酸第三丁基酯（4·20克，14毫莫耳） 49 200804397 加入此反應中。將反應於〇°C下攪:拌30分鐘後再加熱到 65°C下反應2小時。而在進行減壓濃縮之前需先讓反應冷卻回到室溫。剩餘物以甲苯（2 X 200毫升）共彿濃縮。加入50毫升二氣曱烷於此固體剩餘物中，再將此反應混合物以冰/飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應。水層以二氯甲烷（3 X 100毫升）萃取。合併有機層後以無水硫雜酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。最後產物為4.08克（12.5毫莫耳，89%) 之亮黃色固體。1H-NMR (CD2Cl2-i/2)(58.47(s，1H)，4.74(s， 2H)，3.78(t，2H)，3.19(t，2H)，1.49(s，9H); LCMS RT = 3·53 分鐘；[M+H]+ = 326·0· 步驟4·絮備4-「3-氦-4-(吡啶-2-基曱氧基)-笨胺某1-5·8-二 1_6Η-9-硫雜-1Α7-三氮雜-萬-7-魏座第三丁基酯

將4-氯-5,8-二氫-6Η冬硫雜雜-I,3,7-三氮雜-苐_7_羧酸第三丁基酯（3.08克，9.40毫莫耳，1·〇5當量）溶於40毫升之異丙醇中。接著於室溫下加入3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基）笨胺基（2·10克，9.0毫莫耳，1當量）。然後再加入4N 鹽酸之二氧六圜溶液（〇·1毫升），以促進反應的發生。將反應於80°C下攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫後過濾， 50 200804397 ，以異丙醇（IPA) 50毫升清洗。接著將二氯曱烧（ι〇〇耄升）及飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇〇毫升）到入此固體中。在f離水層與有機層之前，先將此混合物於室溫下攪拌工 J蚪。有钱層以然水硫酸鈉乾燥之，過濾後減壓濃縮可得 5 4·50克粗產物。將此粗產物以快速管柱層析法純化，以 50%四氫呋喃/二氯曱烷溶液沖提後可得亮黃色固體（3 6〇克，6.87 毫莫耳，76%)。tNMRpMSOOM^OKoad s，1H)，8.67(d，J 二 4·0 Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.27(s，1H)， 8.05(t，1H), 7.79(d，J 二 2·7 Hz，1H)，7.70(d，J 二 8·0 Hz，1H)， i〇 7 53(t，1H)，7.24(d，J = 8.9 Hz，1H)，5.35(s，2H)，4.66(s，2H)， 3.66(t，2H)，3.19(t，2H)，L43(s，9H); LCMS RT = 3·39 分鐘； [M+H]+ - 524.0. 盘驟5.製備IlzA-4-(吡啶-2-基甲氣基)-笨基 15 氫-9-硫雜-1,3,7-三氮雜-筅-4-基）胺

將4-[3-氯-4十比啶-2-基甲氧基）-苯胺基]_5,8_二氣 -6H-9-硫雜-1，3,7-二氣雜-架-7·叛酸第三丁基S旨（3·6克，6 §7 毫莫耳）溶於45毫升之二氯曱烷中。加入三氟醋酸（5 2 毫升，68·7毫莫耳’ 10當量）。將反應於室溫下擾拌$小 2〇時。之後將此混合溶液利用減壓濃縮法進行濃縮。剩餘物 200804397 加入飽和碳酸氫鈉水溶液後於室溫下攪拌1.5小時。將混合物過濾，並以清水清洗。此潮濕的固體利用減壓烘箱乾燥隔夜後可得黃色固體（2.0克，67%)。^-NMRPMSO-A) 5 9.41(broad s，2H)，8.71(d，J 二 5·0 Hz, 1H)，8.40(s，1H)， 5 8.11(t，1H)，7·75(ιη，2H)，7.57(m，1H)，7.53(dd，J 二 2.7, 9·0

Hz，1H)，7.25(d，J 二 9.4 Hz，1H)，5.35(s，2H)，4.48(m，2H)， 3.49(m，2H)，3.41(m，2H); LCMS RT = 2·11 分鐘；[M+H]+ = 446.1. 10 步驟6.製備3-溴氦-4-(吡啶-2-基甲氣基苯胺基1-5,8-二氫-6H-9-硫雜三氮雜-萬-7-基}丙烯酮

15 20 將[3-氣-4-(°比咬-2-基甲氧基）-苯基]-(5,6,7,8-四氮-9-硫雜-1，3,7-三氮雜-第-4-基)-胺（266毫克，0.63毫莫耳）溶於4毫升THF/奈米Ρ (0·8毫升）之混合溶液中，之後加入DIPEA (0·13毫升，0·75毫莫耳，1·2當量），同時將此溶液冷卻至0°C。接著將此混合溶液逐滴加入4-溴-丁-2-醯基溴（217毫克，0·75毫莫耳，1.2當量）之THF (2毫升）溶液。讓反應於0°C下反應2小時。之後此混合物會在飽和碳酸氫鈉水溶液（25毫升）及EtOAc( 50毫升）間分層。將有機層分別以水（25毫升）以及飽和食鹽水（25 52 25 200804397 毫升）清洗，之後以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮抽乾。粗產物不經純化直接用於下一步。LCMS RT = 2.89分鐘；[M+H]+ 二 571·8· 5 步驟7.製備1-(4-「3-氣-4-(吡啶-2-基曱氣基)-苯胺基1-5,8- -一乳-6Η-9-石荒雜-1,3,7-二乳雜-弗-7-基卜4-嗎琳-4-基-丁-2-細 -1 -綱〇

Cl 10 將3-溴-1-{4-[3-氯-4-(吼啶-2-基甲氧基)-苯胺基]-5,8-二氫-6Η-9-硫雜-1，3,7-三氮雜-苐-7-基卜丁烯酮（50毫克， 15 0.09毫莫耳，1當量）溶於0.5毫升二甲基甲醯胺中，加入碘化鈉（14毫克，0.09毫莫耳，1當量）及嗎啉（76毫克，〇·9毫莫耳，10當量）。將反應於室溫下攪拌三天。之後將反應混合物直接以減壓濃縮法抽乾，並再次以10毫升二氯曱烷溶解，並加入飽和碳酸氫鈉水溶液（10毫升）後， 2〇會分層兩個澄清相。將水層以二氯曱烷（10毫升）萃取兩次。合併有機層後以無水硫酸鈉乾燥、過濾，並減壓濃縮。所生成之粗產物以製備型HPLC進行純化，使用10%甲醇/二氯甲烷溶液進行沖提，可得黃色固體（12.4毫克，0.02 毫莫耳，24%)。h-NMR (CD2Cl2-i/2)5 8.50(d，J = 4·8 Ηζ， 1Η)，8.35(s，1Η)，7·74(ιη，1Η)，7.69(t，1Η)，7.54(d，J = 8·1 Ηζ， 53 25 200804397 1H)，7.32(broad s，1H)，7」8(m，1H)，6.95(d，J 二 9·0 Hz，1H)， 6.78(m，2H)，6.43(m，1H)，5.18(s，2H)，4.78(m，2H)，3.90(m， 2H)，3.60(m，4H)，3.08(m，4H). 2.37(m，4H); LCMS RT 二 2·18 分鐘；[M+H]+ 二 577·2· 實例7 製備Ν-(3-亂-4-乱笨基）-7-「(2Ε)-4-(二曱基胺基）丁 -2-嫌酿基1-5,6J，8-四氫吡啶并f4’，3Ul噻吩并Od-1嘧啶-4-胺

ίο 15 步，驟 1· 製備（3-鼠-4-氣-笨基）-(5,6,7,8-四乳-9-硫雜-1,7-二鼠雜無-4-基)胺

20 將4-氯-5,8-二氫-6H-9-硫雜-1，3,7-三氮雜-第-7-羧酸第三丁基酯（6.86克，0.021莫耳）及3-氯-4-氟苯胺（3.2克， 0.022莫耳）混合溶於96毫升之2-丙醇溶劑中。接著加入 4N鹽酸之二氧六圜（0·27毫升），並將反應物加熱到80〜 85°C反應隔夜。利用LCMS及TLC(5%曱醇/二氣曱烷）追蹤後均顯示反應係統中已經沒有起始物（Boc-保護的起始 54 25 200804397 物）存在。接著將反應係統冷卻至室溫後再以減壓濃縮法抽乾。接著加入二氯曱烧（200毫升）後會呈現懸浮狀態，此時加入lNNaOH( 200亳升）並攪拌3〇分鐘，則會得到澄清的雙層溶液。將兩相分離後，水層以二氯曱烷（1〇〇毫 5 升）清洗。合併有機層後再以水（100毫升）洗兩次、飽和食鹽水（100毫升）洗一次。有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓濃縮至乾燥狀態。再以高真空係統乾燥後可得 6.61克（94%)產物。產物經LCMS及HNMR鐘定。 i-NMR (DMSO〇5 8.41(s，1H)，8.24(s，1H)，7.92(m，1H)， ίο 7.64(m，1H)，7.39(t，J = 9·4 Hz，1H)，3.94(broad s，1H)， 3·32(ιη，2H)，3.05(m，2H)，3.01(m，2H); LCMS RT = 2.13 分鐘；[M+H；T 二 335. 步趣—_2·製備^臭4-「4_(3_氩_4_氟_苯胺某)-5>8_二 15 硫Jid.，3，7-三^ 雜-茜-7-基 1- 丁 -2-烯-1 -酮

20 於〇〜5。(：，無水氬氣下，將4-溴巴豆酸（4-bromo ciOtomcacid)(2.〇7 克，0.012 莫耳）溶於二氯曱烷（48 毫升）中，之後依序加入氣甲酸異丁 S旨（isobutyl chloroformate) (L70毫升，0·013莫耳）及曱基嗎啉（1.40毫升，0·013 莫耳）。之後於相同溫度下攪拌1小時。將溶於2〇〇毫升二 55 25 200804397 5 氯甲烧之（3-氯-4-氟-苯基)-(5,6,7,8_四氳-9、硫雜_i，3,7-三氮雜-苐-4-基)胺（4.0克，0·012莫耳）的冰冷混合液換慢加入其所生成之懸浮液中，過程需超過10分鐘。接著再讓此此合物於至溫下反應1·5小時。利用TLC( 1〇% MeOH/DCM) 追蹤反應至顯示已無起始物為止。此混合物直接用於接下來的反應中。LCMSRT 二 3.55 分鐘；[M+H]4•二 483·04· 1備3· Ν-(3_氯-4-氟苯基)-7-「(2玉}^^^胺基)丁_2_烯座基MAL.8-四氫吡啶并^^’义迎塞吩并匕丄⑴嘧啶冰脸

10 15 20 將4-溴-1 -[4-(3-氣-4-氟-笨胺基）_5,8_二氫-6沁9_硫雜 -1，3,7-二氮雑-第-7-基]-丁-2-稀小|同（〇12 克，〇()〇〇26 莫耳）溶於二氯甲烷（1·25毫升）中，於〇。〇冰浴下加入二曱基胺基（2.0莫耳於THF)(0.6毫升，〇〇〇1莫耳），加入時間需超過1〜2分鐘。之後將混合物於室溫下攪拌2小時。丁Lc (10%甲醇/二氣甲烷）確認起始物反應完後會生成另一個極性更南的點。在3GC下以高真空係統將反應物濃縮至盡可能乾爍。以矽膠管柱純化法（ISc〇係統）純化，利用二氯曱烧〜3G%曱醇/二氯甲烧之梯度流法沖提。收集所有分液片段後合併，再以減壓濃縮法濃縮至乾燥㈣，於室溫下至於高真空係統中乾燥隔夜後得〇〇3克（23%)jh_nmr (CD3OD_心）5 8.46(m，1H)，^39(s，1H)，7 88(m，1H)，7 62(m， 25 200804397 1H)，7.42(t，1H)，6.67(m，1H)，3 94(m，2H)，3 87(m，4H)， 2.75(m，2H)，2.56(s，6H); Lcms RT 二 2 38 分鐘；[M+H]+ = 446. 5 製備Ν-Π-氣-4-氟嫌§1基丨-5,6,7,8-四 m 36

d(2E)-4-「異丙某（甲某）胺1 丁-2-噻吩并f2,3-dl嘧啶冰

15 -1，3,7-三氣雜务基]_丁々、烯小酮（0·14克，0.291毫莫耳）浴於一氯甲烧（4·〇毫升）中，於冰浴下加入異丙基甲基胺（〇·121笔升’丨·16亳莫耳）及DIEA (0.056毫升， 0·32耄莫耳）。將反應於室溫下攪拌至隔夜。TLC ( 1〇%甲醇/二氣曱烧）顯不起始物均反應完畢。將粗產物以減壓迴 2〇鉍派紐抽乾，在洛於DMF中以HPLC [ H20 (含有0.1% 氫氧化銨）一乙腈]純化可得上述之產物（26毫克，19%)。 H-NMR (DMSO〇 d 8.46(m，iH)，8.39(s，1H)，7.88(m, 1H)， 7.62(m，1H)，7.42(t，1H)，6·67(πι，1H)，3.94(m，2H), 3.87(m， 4H)，2.75(m，2H)，2.11(s，3H)，〇 96(d，6H); LCMS RT 二 2 53 25 分鐘；[M+H]+= 474.1. 57 200804397 利用上述的方法以及適當及188-210可以被力^ ,/4 , 衣備，亚整理於表1中。同時並附上產物的/刀析數據及IUpAc名稱。 ΐ^1_132 製備N-『3-氯-4-卜虫^ 2 | m斤 w m 苯基上l(5_六氫吡啶小 tT777 ^^^^^^^「4'3’:4,51噻吩#『2.341 嘧啶-4-胺 -

10 15 20

本隹_1’3’ 一氣亦4~基)胺（〇·〇51克’ 0.00028莫耳）、5-六氮°比淀-1"*基戊-2-炊阶,^ 4 A 、黾（0·100 克，0·00023 莫耳）、〇-(苯并二峻-1-基）-N，N，i^ >j，一 ^ ，N、四曱基脲六氟硼酸鹽（0.091克， 0.00028莫耳）混合於二氯甲烧/四氫α夫喃（i2/i2毫升）中。之後缓慢地加入二異内基乙胺⑷23毫升，〇〇〇ι莫耳），滴加過程需超過15分鐘。接著將混合物於室溫下攪拌3小 TIX(；l〇%甲醇/二氯甲幻來判斷反應是否結束。接著彳彳肖減壓濃縮將反應混合物濃縮至乾為止，接著溶於1.5笔升曱醇溶液中，過濾後以逆相HpLC純化可得所要的產物（0.08 克，62.81%)。W-NMRCCDaCWS 8.60(d, 1H)，M5(s，1H)，7,80(m，2H)，7.63(d，1H)，7.41(m，1H)， 7.28(m，1H)，7.04(m，2H)，5.25(s，2H)，4.98(d，2H)，4.05(dd， 25 200804397 2H)，3.10(d，2H)，2·60(ηι，4H)，2·40(ιη，4H)，L62(m，4H)， 1.45(m，2H); LCMS RT 二 2·37 分鐘；[Μ+Η]+ 二 587·1· HPLC分離條件如下：管柱—Phenomenex Gemini 75 x 30 公釐，5 micron 5 樣品溶於1.5毫升甲醇中流動相：水/乙腈/0.1%氫氧化銨@30毫升/分鐘；濃度梯度10 — 90超過20分鐘靈敏度：0.25 利用上述的方法配合上適當的起始物，則實例133 — ίο 142可以被製備出來，並列於表1，同時也附上其分析數據和IUPAC名稱。實例143 製備N-f3-氮-4-(吡啶-2-基曱氣基）苯基1-7-(2-ίΤ二乙基胺基) 15 甲基1丙烯醯基丨-5,6,7,8-四氫吡啶并「4’，3’:4,51噻吩并「2,341 口密咬-4-胺

h3c-h3c- 20 將[3-氣-4-(〇比咬-2-基曱乳基）苯基]-(5,6,7,8 -四氮-9-硫雜-1，3,7-三氮雜-第-4-基)胺（ 0.053克，0.00034莫耳）、2-二乙基胺基曱基-丙烯醯酸（〇·12克，0.00028莫耳）以及 0-(苯并***-1-基)-Ν，Ν，Ν’，Ν’-四曱基脲六氟硼酸鹽（0.109 59 25 200804397 一氯曱烷/四氫呋喃（1.2/1.2亳升）之

升甲酵溶液中’過濾、後以逆相HPLC 克，0·00033莫耳）以一 & 天叩；Μ—虱曱混合溶液溶Γ (〇·148毫升 18個小時。疋否結束。接著利用減壓止，接者溶於1.5臺并田, 純化可得所要的產物（〇〇173克，11〇%)。1h_NMr(cD2C12) 占 8.60(d，1H)，8.45(s，1H)，7.80(m，2H)，7.63(d，1H)，7.41(m， 1H)，7·28(ηι，1H)，7.04(m，2H)，5.38(d，2H)，5.25(s，2H)， 10 4.85(s，2H)，4·05(πι，2H)，3.20(m，4H)，2.52(br，d，4H)，〇.98(br，d，6H); LCMS RT = 2·32 分鐘；[M+H]+ 二 563·1· HPLC 分離條件如下：管柱一Phenomenex Gemini 75 x 3〇公釐，5微米樣品溶於1.5毫升甲醇中。流動相：水/ 乙腈/0.1%氫氧化銨@ 30毫升/分鐘；濃度梯度20 — 80超 15 過20分鐘。靈敏度：0.1。利用上述的方法配合上適當的起始物，則實例144 一 149可以被製備出來，並列於表1，同時也附上其分析數據和IUPAC名稱。 20 實例150 1備 1-{4-「3-象-4-(吼啶-2-基甲氣基')笨胺基1-5.8-二1?| 硫雜_1·3·7-三氮雜-萬-7-基丨-4-嗎淋-4-某-丁-2-焊一 60 200804397

5 步趨J·製備2-: 丁 -3-缚基惠氫^比喃

10 15 20 在一個1000毫升之圓底燒瓶中置入3_ 丁婦_丨·醇 (7.21 克 ’ 100.00 毫莫耳）、3,4-二氫-2H』比喃（12.62 克， 150.00毫莫耳）以及對甲苯續酸吼^定鹽（2 ^1克，10 QQ毫莫耳）後加入350毫升無水二氯甲烷。將反應於室溫下攪拌4小時。之後將混合物濃縮，剩餘物以管柱層析法純化，使用正己烧/乙酸乙酯=100/5之混合溶液沖提可得ΐ3·9〇克油狀產物（89·0%)。^-NMR (DMSO^〇5 5.851-5.742(m， 1H)，5.103-5.011(d，1H)，4.997-4·985((1，1H)，4.555-4.537(t， 1H)? 3.745-3.611(m5 2H), 3.433-3.347(m? 2H), 2.290-2.236(m? 2H), 1.698-1.675(m5 2H)? 1.611-1.566(m? 4H). 步驟2·製備5-(四氤吡嘀-2-基氧V丁-2-烯酸 H。叉在一個500毫升圓底燒瓶中置入丙烯酸（acrylic acid ) (2·85克，39·6毫莫耳）以及Grubbs催化劑（1·68克， 1.98毫莫耳）後加入200毫升無水二氯甲烷溶劑。之後加 61 25 200804397 入2-丁冬烯基氧，氳吼喃（7·73克，49.50毫莫耳），接著加熱至迴流狀態維持12小時。之後將溶劑移除，而剩餘物利用管柱層析法純化，以正己烷/乙酸乙酯=1〇〇/5沖提移除掉未反應的2-丁-3-稀基氧-四氫吼喃。接著沖提液改以乙酸乙酯/甲醇= 100/1的溶液沖提，可得6·66克黑色油狀物質（84% )。tNMR (DMSO〇 ά 12.190(8, 1Η), 6·845-6·771(ιη，1H)，5.846-5.800(d，1Η)，4·565-4·548α，1H)， 3.739-3.674(m，2H)，3·468-3·398(πι，2H)，2.481-2.395(m，2H)， 1.689-L609(m, 2H)5 1.501-1.259(m, 4H). 步輝3·製_僮_丄-{4-[^氯-4-(n比n定基曱氧^基）笨胺某二 1^1?-9-|雜.:1.，3,7二三氮雜-蒸-7-基丨-5-(^氫吼喃-2-某氫）-丁-2-烯-1-酮

在一個100毫升圓底燒瓶中於〇它下置入[3-氣 (吡啶-2-基曱氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氳_9-硫雜-1，3,7-三氮雜-第冰基)胺（2.0晕升，4·71毫莫耳）、5_(四氫α比喃_2-基氧)-丁-2-烯酸（0.94克，4.71毫莫耳）以及〇-(苯并***-i-基)-Ν，Ν,Ν’，Ν’-四氟硼酸鹽（ΐ·81克，5·66毫莫耳）於無水二氯甲烷/四氫呋喃（15毫升/15毫升）之混合溶液。接著於15分鐘内緩慢的將二異丙基乙胺（1.83克，14.15毫莫 62 25 200804397 耳’ 2·5毫升）加入這冰冷的溶液中。接著讓反應回溫至室溫’並於室溫下攪拌12小時。接著將此混合物於室溫下進行濃縮以移除二氯甲烷（不可以加熱！）將剩餘物加入水，將灰白色的懸浮物過濾，再以水清洗。將此灰白色固體以額 5 外的曱醇溶解懸浮、超音波震盪、過濾，以及乾燥，可得 2.26克灰白色固體（8〇〇%)。之後直接用於下一個反應步驟而不需經過進一步的純化。ih_NMR (DMSO〇 5 8·593-8·575(πι，1H)，8.391(s，1H)，8」91(s，1H)，7·872-7·868 (m，1H)，7.769(s，1H)，7·571-7·498(ιη，2H)，7·369-7·329(πι， ίο 1H)，7.236-7.214(d，1H)，6·779-6·607(ιη，2H)，5.274(s，2H)， 4.946-4.835(d, 2H)? 4.572(s? 1H)，3·928- 3·730(ιη，2H)， 3·504-3·402(ιη，2H)，3·313·3·204(ιη，4H)，1.673-L434(m，8H)· MS m/e 605·9 (Μ+Η)，RT = 3.02 min 15 步驟4·製備Μ443-氣-4-(吡啶-2-基甲氣基苯胺基1-5,8- 二氮-6H-9-硫雜-1,3,7-三氤雜-茜-7-基丨-5-羥基-丁-2-烯-1-酮

於一個250毫升之圓底燒瓶内置入1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基曱氧基)-苯胺基]-5,8-二氫-6H-9-硫雜-1，3,7-三氮雜-苐-7-基卜5-(四氫吼喃_2_基氧)-丁-2-烯-1·酮（2.26克，3·73 毫莫耳）以及對曱苯磺酸吼啶鹽（〇·18克，0·74毫莫耳）於1〇〇毫升乙醇溶劑中。將混合物於80°C下攪拌12小 63 25 200804397 時。利用濃縮法將乙醇除去，之後將剩餘物加入甲醇、超音波震盪，將白色固體過濾出來，再以甲醇清洗數次後乾燥，可得1 ·72克白色固體（88.40% )。h-NMR (DMSO〇占 8,587-8.578(m，1H)，8.396(s，1H)，8」82(s，1H)，7.887-7.849(t， 5 1H)，7.769(s，1H)，7.570-7.501(m，2H)，7.368-7.356(t，1Η)， 7.231-7.209(d，1H)，6·779-6·607(πι，2H)，5.271(s，2H)， 4.944(s，1H)，4.834(s，1H)，4.661(s，1H)，3.925-3.848(d，2H)， 3.519(m，2H)，3·245-3·206(πι，2H)，2.360(m，2H)· MS m/e 522.0 (M+H)，RT 二 2.54 min· 10 步:U:..製備5_{4:I3-氯.-4个l咬-2-某甲氫基)-笨胺基1-5,8-二JLz紐:.9-硫雜Ί7-三氮雜i-7-臬i-5-氣-丁-3-烯基甲磺酸酯

15

>--N . 於一個250毫升之圓底燒瓶中置入^{^[^氯4十比咬 2〇 _2-基甲氧基）_苯胺基]-5,8_二氫-6H-9-硫雜-1，3,7-三氮雜-第 _7-基}-5-羥基-丁-2-烯-1-酮（1.00克，191毫莫耳）於四氫呋喃（80毫升）中。接著於下將三乙胺（〇·58克，5·74 笔莫耳）（0.80耄升）加入後再加入曱磺酸醯氯（〇·54克， 4.79笔莫耳）。將反應於室溫下攪拌至隔夜。將THF抽除 25 後的剩餘物加入水以及少量的甲醇並超音波震盪。將白色固 200804397 體懸浮物過濾出來，以曱醇清洗後烘乾可得0.63克白色固體物（55°/〇)。^-NMR (DMSO-A)<5 8.601l585(m，1Η)， 8,394(s，1H)，8」96(s，1H)，7.906-7.864(m，1H)，7.769(s，1H)， 7.584-7.564(d，1H)，7.523-7.501(d，1H)，7.388-7.357(m，1H)， 5 7.239-7.216(d? 1H)，6.765-6.703(m9 2H)，5.280(s，2H)， 4.957(s? 1H)， 4.843(s? 1H)， 4.366-4.337(m, 2H)， 3.940-3.860(m9 2H)? 3.255-3.189(m? 6H), 2.655-2.626(m5 2H). MS m/e 600·0 (M+H)，RT 二 2·78 min 10 步驟6·製備_ l-{4-「3-氣-4-(吡啶_2-某甲氣某V笑胺基卜Ί 二氫-6H-9-硫雜-1，3,7·三氤雜萬-7-基丨-5-二甲篡胺基-丁-2- 少布_ 1 -嗣

於一個25毫升圓底燒瓶中加入5-{4-[3·氯-4-(处啶-2-基甲氧基)-苯胺基]-5,8_二氳-6Η-9-硫雜-1，3,7-三氮雜-第-7_ 15 基}-5-氧-丁-3-烯基甲項酸醋（〇·ΐ5克，〇·25毫莫耳）以及 DMF (5·0毫升）。接著加入碳酸铯（〇·ΐ6克，〇·5毫莫耳）以及二甲基胺基（〇·5毫升之2MTHF溶液），並加熱至50 °C攪拌至隔夜。將黃色溶液以HPLC純化兩次後可得27.5 毫克亮棕色固體（20.2% )。iH-NMR (DMSO〇 5 8.592-8.574(m，1H)，8,378(s，1H)，8.181(s，1H), 7.890- 65 20 200804397 7.847(m，1H)，7·781-7·752(ιη，1H)，7.572-7.552(d，1H)， 7·514_7·492(ιη，1H)，7·372-7·341(ιη，1H)，7·237-7·207(ηι，1H)， 5.271(s，2H)，4.942-4.761(m，2H)，3.922-3.781(m? 2H)， 3.282-3.169(m? 4H)5 2.343(m5 2H), 2.127-L977(m5 8H). MS 5 m/e 549·1 (M+H)，RT 二 2.26 min。利用上述的方法配合上適當的起始物，則實例151~ 159可以被製備出來，並列於表1，同時也附上其分析數據和IUPAC名稱。 10 實例165 製備N-(3,4-二氣苯基)-7- {(2EV4-「異丙基（曱基）胺基烯醯基 ^5,6,7,8-四氫吡啶并|~4’.3’:4,51噻吩#「2,3-(!1嘧^£：：篮

XI

步_驟 1·製備4-氯-5,6,7,8-四氤吡啶#「4，.3，:4,51禮^^ 15 「2,3-d"l·密啶

將4-氣-5,8-二氫吼咬并[4’，3’:4,5]嗓吩并[2,3-(1]喷12定 -7(6H)-羧酸第三丁基酯（ 3500毫克，10.7毫莫耳）溶於1〇〇 2〇毫升四氫呋喃中。接著加入4N鹽酸之1，4-二呤烷（4N，6 毫升）溶液。將反應於室溫下攪拌24小時。收集所有的白 200804397 色沈澱物後於減壓下進行乾燥，可得2000毫克產物 (82%)。LCMS RT 二〇·21 min，[M+l]+ = 226· 盘靂 j·製備（2£)-土0-氯_5,8_二氫吡啶

嘧啶-7(6Η)-基上过二甲基-4-氣丁-2-嫌土A

將4-氯-5,6,7,8-四氫吡啶并[4，，3，:4,5]噻吩并[2,3_外密啶（1000毫克，4.0毫莫耳，9〇%純度）溶於20毫升四氫吱喃^ ’之後加入(2E)冰(二甲基胺基）丁冬烯酸鹽酸鹽（73〇耄克，4·4毫莫耳）、EDCI ( 840毫克，4.4毫莫耳），DMAP (97毫克，〇·8毫莫耳）以及二異丙基乙胺（12〇毫克，8 〇耳）。將反應於室溫下攪拌16小時。接著將混合物減壓濃縮至乾燥狀態。將剩餘物以ISCQ純化，以2G%乙酸乙醋於甲醇中的沖提液沖提，可得u⑽毫克產物（82%)。 LCMS RT = 1.51 min9 [M+l]+ = 337. 20 比啶并『4’,3’:4 51嫂吟乜，3 di 嘧咬冰胺

N

67 25 200804397 將(2E)-4_(4'氯-5,8-二氫吼啶[4’，3’:4,5]噻吩并[2,3-(1]嘧啶-7(6H>基)-Ν，Ν·二曱基-4-氧丁-2-烯-1-胺（50 毫克，0.15 毫莫耳）溶於2毫升乙醇中，之後加入4Ν鹽酸之1，4-二口等烷（4Ν，0·02毫升）溶液以及3-溴苯胺（26毫克，0.16毫 5 莫耳）。將混合物加熱至80°C下攪拌4小時後冷卻回室溫。將混合物以乙酸乙酯（2毫升）萃取，利用減壓濃縮將抽乾溶劑。將剩餘物以曱醇及乙腈之混合溶液溶解，並經由 HPLC純化，利用70%乙腈/水溶液沖提可得9毫克產物 (13%)。i-NMR (CD3OD〇5 8.42(s，1H)，7.99(m，1H)， ίο 7.57(m，1H)，7.46(m，1H)，6.80(m，1H)，4·93(πι，2H)，4.04(t， 2H)，3.20(m，4H)，2.31(s，3H)，2.29(s，3H); LCMS RT = 2.60 min，[M+l]+ = 462.3. 利用上述的方法配合上適當的起始物，則實例161 — 164以及166 — 185可以被製備出來，並列於表1，同時 15 也附上其分析數據和IUPAC名稱。實例187 製備N-(3,4-二氮茉基V7-K2EV4-[•異丙基（曱基）胺1丁 -2-烯醯基}·5,6,7,8_四氢吡啶并『4’，3’:4,51噻吩并「2,3-(11嘧啶-4-胺

步驟 1 · 製備 (3,4-.—鼠本基）_(5,6,7,8_四乳画9-石荒洋隹-1,3，7- 25 二氣雜-笫_4_基）-月安 68 200804397

^根據實例7中的相同步驟，第一步驟使用4-氯-5,8-二氫-6ΗΘ-硫雜三氮雜·第_7_羧酸第三丁基酯（3 5克，〇·011莫耳）、3,4_二氣苯胺（1·9克，0.012莫耳）、4N鹽酸之丨，4·二号烷（1·3毫升）溶液以及異丙醇（72毫升）一起反應可得產物（3·〇克，72%)。LCMS RT 二 2·77 min，[M+l]+ =351.8. 二氣茉暮V7-{(2EV4-「！丙某（甲某）歷lX^Slj^}-5,6,7,8-四氫吡啶并[~4，,3，:4·51噻哈并「2>d"| 口密唆-4-胳

將4-溴-丁-2-烯酸（ 638毫克，3·87毫莫耳）溶於二氯甲烷中，之後加入異丙基甲胺（1.1毫升，1〇·3毫莫耳）， 20 將此混合物擾2小時後，依序加入（3,4-二氯苯基)-(5,6,7,8_ 四鼠-9-硫雜-1，3,7-二氣雜-第-4·基）胺（1.0克，2.57毫莫耳）、EDCI(493 毫克，2·58 毫莫耳）、DIPEA(1.8 毫升， 10.3毫莫耳）。所生成之混合物於室溫下擾摔至隔夜。將溶劑移除後剩餘物以HPLC純化可得產物（500毫克， 25 13%)。h-NMR (DMSO-A)5 8.46(m， 1H)， 8.39(s， 1H)， 69 200804397 7.88(m，1H)，7.62(m，1H)，7.42(t，1Η)，6·67(ηι，1Η)，3·94(πι， 2H)，3·87(πι，4H)，2·75(ιη，2H)，2.11(s，3H)，0.96(d，6H); LCMS RT 二 2·72 min，[M+l]+ = 490.3. 5 M挑選的實例之分析數棱下列分析數據來自實例： f例2: N-『3-氦-4-(吡啶-2-基曱氣某）茉基[7-「(2E)_4-(二乙基胺基）丁-2-烯醯基1-5,6.7,8-四氤吡啶#『4’，3’:4,51噻吩# I2,3-dl 嘧啶 _4_ 胳 10 h-NMR (CD2C12-A) (5 8·50 (d，J =4·50 Hz，1H)，8·36 (s，1H)， 7.74 (s，1H)，7.68 (td，>7·63, 1·37 Hz，1H)，7·54 (d，J二7·83 Hz，1H)，7·33 (broad s，1H)，7·19 (m，1H)，6·95 (d，J二9·0 Hz, 1H)，6.79 (m，2H)，6·42 (m，1H)，5·18 (s，2H)，4·81 (m，2H)， 3.88 (m，2H)，3.19 (m，2H)，3.12 (m，2H)，2·49 (m，4H)，0·97 15 (m，6H); LCMS RT = 2·37分鐘，[M+H]+ = 563.2. 實例3: N-「3-氣-4-(吡啶-2-基甲氫某）苯基l-7-「(2EV4_(二甲基胺基）丁-2-烯醯基1-5、6,7,8-四氤吡啶并「4\3’:4,51噻吩# f2,3-dl 嘧啶-4-胺 20 ]H -NMR (CO2C\2-d2) δ 8.50 (d, /-4.70 Hz, 1H)? 8.36 (s5 1 H), 7.75 (s，1H)，7·69 (td，/二7·68, 1.27 Hz，IH)，7·54 (d，/二7·83 Hz，IH)，7·32 (s，1H)，7.18(m，1H)，6·96 (d，J二8·80 Hz, 1H)， 6·79 (m 2H)，6.43 (m，1H)，5·19 (s，2H)，4.82 (m，2H)，3.90 (m， 2H)，3·10 (m，4H)，2·24 (s，3 H)，2·17 (s，3 H); LCMS RT 二 70 200804397 2·31 分鐘，[M+H]+二 536·2· AJM.4: Ν-『3-氯二企卜比啶-2_基甲氣某）茉某六氡吡宜_:1-基丁 -2-稀酿基ΐ_5'6·7·8-四氢吼咬并「4’，3’:4,51嗓吩并 5 『2,3-dl嘧啶-4-脍 NMR (CD2Cl2-i/2) 5 8.50 (d? J=4.70 Hz, 1H)5 8.36 (s, 1H)? 7.75 (d，J二 1·76 Hz，1H)，7·69 (td，J =7·68, 1·66 Hz，1 H)，7·54 (d，J =7·83 Hz，1 H)，7·35 (s，1 H)，7·18 (m，1 H)，6·96 (d，/ 二8·80 Hz，1H)，6.82 (s，1H)，6·75 (s，1H)，6·42 (m，1H)，5.19 ίο (s，2H)，4·81 (m，2H)，3.91(m，2H)，3.11 (m，4H)，2.39 (m， 4H)，1·56 (m，4H)，1·37 (m，2H); LCMS RT = 2.39分鐘， [M+H]+ - 575.2. f例5: N-『3-氣-4J吡啶-2-基甲氣基）茉基l_7-f(2EV4-(4-曱 15 基六氫吡畊-1-基）丁-2-嬌醯基1·5,6又8-四氫吡啶并「4’，3f:4,51 噻吩#f2,3-dl嘧啶-4-胺 ]H- NMR (CD3OD^5) 5 8.55 (d5 J =4.50 Hz? 1H), 8.32 (s? 1H)? 7·91 (t，1H)，7·78 (m，1H)，7.70 (d，/=7·83 Hz，1H)，7·41 (m， 2H)，7·10 (d，/ 二9·00 Hz，1H)，6·82 (m，1H)，6·43 (m，1H)， 20 5·23 (s，2 H)，5.00 (m，4 H)，4·02 (t，2H)，3·24 (m，4H)，2.75 (m，2H)，2·29 (m，4H)，2·04 (s，3H); LCMS RT 二 2.32分鐘， [M+H]+ = 590·2·

實例6: N-(3-氮-4-氟茉某V7-「(2E)-4-嗎啉-4-某丁-2-烯醯基"I 71 200804397 -5,6,7,8-四氫吡啶并|~4\3’:4,51噻吩并f2,3-dl嘧啶-4-胺 NMR (CD2Cl2-i/2)5 8·49 (s, 1H)，7.93 (m，1H)，7·46 (m， 1Η)，7.18 (t，1Η)，6·84 (m，1Η)，6·65 (m，2Η)，4·89 (m，2Η)， 4.00 (m，2H)，3·68 (m，4H)，3·17 (m，4H)，2·46 (m，4H); 5 LCMS RT 二 2·40分鐘，[M+Hf 二 488·1· 實例8: Ν-(3-氯-4-氟笨基V74(2EV4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）丁-2-烯醯基1-5,6,7,8-四氫吡啶并「4\3’:4,51噻吩并「2,3-〇1~|嘧啶-4-胺 10 NMR (CD3OD-A)5 8·36 (s，1H)，7.87 (m，1H)，7.54 (m， 1H)，7·22 (t，1H)，6·82 (s，1Η)，6·78 (m，1H)，4·02 (t，2H)，3·27 (m，4H)，3·22 (m，2H)，2·75 (m，4H)，2·64 (m，4H)，2.47 (s， 3H); LCMS RT = 2·32分鐘，[M+H]+ = 501·1· 15 實例9: N-(3-氣-4-氟茉基V7-「(2EV4-(二乙基胺基）丁-2-烯醯基1-5,6,7,8-四氫吡啶并「4\3’:4,51噻吩并「2,341嘧啶-4-胺 ]H - NMR (CD3OD-i/5)(5 8.39 (s5 1H)9 7.87 (m5 1H), 7.54 (m? 1H)，7.24 (t，1H)，7.13 (dd，J二/5.0, 37.0 Hz，1H)，6.80 (m，1H)， 4·06 (t，2H)，3.93 (t，2H)，3.30 (m，4H)，3.16(m，4H)，1·31 (t， 2〇 6H); LCMS RT = 2·52分鐘，[M+H] + 二 474·1· 實例10: N_(3-氣氟苄基）氣1苯基丨-7-「(2E)-4-嗎啉-4-基丁-2-烯醯基1-5,6,7,8-四氫吡啶并「4’，3’:4,51噻吩并f2,3-dl 嘧啶-4-胺 72 200804397 - NMR (CD2C12-A)(5 8.45 (s，1Η)，7·81 (m，1Η)，7·40 (m， 2H)，7·26 (m，2H)，7.06 (td，J二8·48, 2·34 Hz，1H)，7·00 (d，J =8.77 Hz，1H)，6·84 (m，2H)，6·55 (m，1H)，5.17 (s，2H)，4.88 (m，2H)，4·03 (m，2H)，3.69 (m，4H)，3.17 (m，4H)，2·46 (m， 5 4H); LCMS RT 二 2·86 分鐘，[M+H]+ = 594·3. 實例11: N-{3-氣-44Π-氟苄基）氣1苯基}-7-「(2EV4-(二甲基胺基）丁-2-烯醯基1-5,6,7,8-四氫吡啶并「4’，3’:4,51噻吩#「2,341 嘧啶-4-胺

10 NMR (DMSO-^)^ 8.38 (s5 1H), 8.19 (m9 1H)? 7.76 (d? J =7·60 Hz, 1H)，7·51 (d, J =8.96 Hz, 1H), 7.45 (m，1H), 7.32-7.15 (m，5H)，6.77 (m, 1H)，5·23 (s，2H)，3·90 (m，2H)， 3·57 (m，2H)，3·32 (m，4H)，2·51 (s，6H); LCMS RT 二 2.83分鐘， [M+H]+ - 552.2. 15 實例12: N-(3-氮-4-氟茉基V7-IY2E)-4-六氫吡啶-1-基丁-2-烯醯基1-5,6,7,8-四氫吡啶并|~4’，3’:4,51噻吩并『2,3-(11嘧啶_4-胺 NMR (DMSO-A)5 8.42 (s，1H)，8·34 (m，1H)，7·86 (m， 1Η)，7.60 (m，1Η)，7.39 (t，1Η)，6·69 (m，2Η)，4·94 (s，1Η)， 2〇 4.83 (s，1H)，3.87 (m，2H)，3·23 (m，2H)，3·06 (m，2H)，2.31 (m， 4H)，1·47 (m，4H)，1.36 (m，2H); LCMS RT 2·55分鐘，[M+H]+ =486.2. 實例13: Ν-Π-氣氟苄基）氣1笨基丨-7-『(2EV4-(二乙基 73 200804397 胺基）丁 -2-烯醯基1 -5,6,7,8-四氫吡啶并|~4’，3\4,51噻吩# f2,3-dl 嘧啶-4-胺 NMR (DMSO-^)^ 8.40 (s, 1 Η), 8.20 (m5 1H)? 7.74 (m9 1H)，7·46 (d，/=7.83 Hz，1H)，7·43 (m，1H)，7·30 (m，2H)，7·21 5 (d，/=9·2 Hz，1H)，7·16 (t，1H)，6·72 (m，2H)，5·24 (s，2H)，4·96 (s，1 H)，4·86 (s，I H)，3·88 (m，2H)，3·28 (m，8H)，0·97 (m，6H); LCMS RT = 2·89分鐘，[M+Hf = 580·2· 實例14: N-丨3-氯-4-旧-氟苄基）氣1苯基丨-7- [Y2EV4-(4-甲基六 ίο 氫吡畊-1-基）丁-2-烯醯基1 -5,6,7,8-四氫吡啶并「4’，3’:4,51噻吩并「2,3-dl嘧啶-4-胺 ’H - NMR (DMSO-A) ά 8·40 (s，1H)，8.22 (s，1H)，7.78 (m，1H)， 7.54 (d，J 二8.61 Hz，1H)，7.49 (m，1H)，7·34 (m，2H)，7·24 (d， J二9·2 Hz，1H), 7.20 (t，1H)，6.73 (m，2H)，5·27 (s，2H)，4·97 (s， 15 1H)，4.87 (s，1H)，3.94 (m, 2H)，3.38 (s，3H)，3·26 (m，2H)， 3.14 (m，2H)，2.37 (m，8H); LCMS RT = 3.00分鐘，[M十H]+ 二 607.3. 實例15: N-(3-乙炔基笨基)-7-「(2EV4-嗎啉-4-基丁 -2-烯醯基1 20 -5,6,7,8-四氤吡啶并「4’，3’义51噻吩并「2,3-dl嘧啶-4-胺

NMR (CD2Cl2d2)5 8J0 (s，1H)，7.87 (m，1H)，7·69 (m， 1Η)，7·36 (t，1Η)，7·27 (d，J二7.6 Ηζ，1Η)，7·05 (d，/=38.9 Ηζ， 1H)，6·86 (m，1H)，6·55 (m，1 H)，4·89 (m，2H)，4·00 (m，2H)， 3.70 (m，4H)，3·21 (s，1H)，3·18 (m，4H)，2.47 (m，4H); LCMS 74 200804397 RT 二 2·29分鐘，[M+H]+ 二 460·2. 實例16: 7-f(2EV4-(二乙基胺基）丁-2-烯醯基乙炔基茉基）四氪吡啶并「4\3’:4,51噻吩并「2,341嘧啶-4-胺 5 NMR (CD2C12-A)5 8·49 (s，1H)，7.87 (m，1H)，7·69 (m， 1H)，7·36 (t，1H)，7·27 (d，/ =7·6 Hz，1H)，7.05 (d，/ =38.9 Hz， 1H)，6·90 (m，1H)，6·56 (m，1H)，4·89 (m，2H)，4.00 (m，2H)， 3·23 (m，4H)，3.21 (s，1 H)，2·55 (m，4H)，1.05 (m，6H); LCMS RT = 2·32 分鐘，[M+H]+ 二 446.1· ίο 實例17: 7-IT2EV4-(二甲基胺基）丁-2-烯醯基1-N-O-乙炔基苯基5,618-四氤吡啶并「4\3\·4,51噻吩并f2,3-dl嘧啶-4-胺 NMR (CD3OD-^)5 8.37 (s9 1H)? 7.81 (m? 1H)5 7.62 (m, 1H)，7.32 (t，1H)，7·22 (d，J =7.6 Hz，1H)，6·89-6·70 (m，2H)， 15 4.02 (t，2H)，3.52 (s，1H)，3·27 (m，2H)，3.20 (m，4H)，2.29 (s， 6H); LCMS RT 二 2.27分鐘，[M-I-H]+= 418.1. 本發明範例化合物之命名，結構和某些數據特徵，表示於下面表1。 75 20 200804397

IUPAC命名 N-[3_氣-4十比啶-2_基曱氧基）苯基]_7-[(2E)-4-嗎啉-4-基丁 -2-烯醯 . 基]-5,6,7,8-四氫口比唆并[4，，3’:4,5] 噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 Ν-[3-氯-4十比啶-2-基曱氧基）苯基]-7-[(2Ε)_4-(二乙基胺基）丁 _2_ 炸酉藍基]-5,6,7,8 -四鼠°比ϋ定弁 [4’，3’:4,5]噻吩并[2,3^]嘧啶-4-胺 | 1 | _1 LCMS Ion [M+H] + 577,2 1 1 563.2 LCMS RT (Min) 2.18 I I 1 ! ! ! 2.37 .'Λ /V’ 〇…Λ :: Ζ ，ζ ο ο.',.’. /…………4 》 . ^ r ; \ 、j ^ :、心.·· 丄 .......-·：.："、.气 : .二〇實例 1 < (N 76 200804397 Ν-[3·氯-4-(吼啶-2-基曱氧基）苯基]*"7-[(2£)-4-(二甲基胺基)丁-2-婦醯基]_5,6,7,8_四氩吼啶并[4’，3’:4,5] 噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 i N-[3-氯-4十比啶-2_基曱氧基）苯基]_7-[(2E)_4-六氫吼啶-1-基丁-2-烯醯基]-5,6,7,8-四氩吼口定并[4，，3’:4,5] 噻吩并[2,3-d]嘧啶-4_胺 536.2 575.2 2.31 2.39 、 r 彳-:·:，： ·>^·χ V、:' m 寸 77 200804397 N_[3-氯-4十比啶-2-基甲氧基）苯基]-7_[(2E)-4-(4_曱基六氩吼畊-1-基）丁-2-烯醯基]_5,6,7,8-四氫吡啶并 [4’，3’:4,5]噻吩并[2,3-(1]嘧啶-4-胺 N-(3-氣-4-氣苯基)-7_[(2E)-4-嗎琳-4_ 基丁-2-烯醯基]-5,6,7,8_四氫吼啶并 [4’，3’:4,5]噻吩并[2,3-(1]嘧啶-4-胺 1 590.2 488,1 ! 2.32 1 1 寸 (N ί· ΐ ……：：. ：............. ' /} <. ^ j u J: LL· 〇 ….4 2、: Z .1 \ / ; 、 iC lx. f'·、 Η ^T) Ό 78 200804397 N-(3-氯-4-氟苯基)-7-[(2E)-4-(二曱基胺基）丁-2-細酿基]_5,6,7,8-四氣0比口定并[4’，3’:4,5]噻吩并[2,3-(1]嘧啶_4-胺 j 1 N-(3-氯-4-氟苯基)-7-[(2E)-4-(4-甲基六氫吼畊-1-基）丁-2-烯醯基]-5,6,7,8-四氫吼啶并[4’，3’:4,5]噻吩并[2,3_(1] 嘧啶-4-胺 446 r—I T · ·· i 〇 2.38 2.32 (….:Η Μ /-'-Ν /^：；： k 下 ..J i,, 1 ;：· 'i ；. ： "l;；N " N LL. ' z :、 z…、 ' ζ :ι 1 f CO .·-···..次；r · ·*:·.、、、 X 卜 oo 79 200804397 N-(3_氣-4-氣苯基)-7-[(2E)-4-(二乙基胺基）丁-2-烯醯基]-5,6,7,8_四氫吡啶并 [4’，3’:4,5]噻吩并[2,3-(1]嘧啶-4_胺 N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基}-7-[(2E)-4-嗎啉-4-基丁-2-烯醯基]-5,6,7,8-四氫吡啶并[4’，3’:4,5]噻吩并[2,3-(1]嘧啶-4- 胺 !1^{3-氣-4-[(3-氟苄基)氧]苯基}-7-[(2Ε)-4-(二曱基胺基）丁-2-稀酿基]-5,6,7,8-四氫处啶并[4’，3’:4,5]噻吩并 [2,3-d]嘧啶-4-胺 474.1 594.3 | 1 552.2 2.52 2.86 2.83 :..L Ο....'.、,' LL· /............，-) ；/ ........(::· .> /、、 ('J 〇\ 〇 Η 80 200804397 N-(3-氣-4-氣苯基)-7-[(2E)_4_六氮吼口定 -1-基丁-2-烯醯基]_5,6,7,8_四氫吡啶并 [4’，3’:4,5]噻吩并[2,3-(1]嘧啶-4-胺 N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基卜7-[(2E)-4-(二乙基胺基）丁 -2-烯醯基] -5,6,7,8_四氫口比咬并[4’,3，:4,5]嗟吩并 P，3-d]嘧啶-4-胺 486.2 I 丨 580.2 2.56 1 1 2.89 i：.L 、〕、 ' ’ '、丄： ...L :: Ϊ ' '、0 ! 1 二. 7) (N m 200804397 N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基}-7-[(2E)-4-(4-曱基六氫吼口井-1-基）丁-2-烯醯基]_5,6,7,8_四氫吼啶并[4’，3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 N-(3-乙炔基苯基)-7-[(2E)-4-嗎啉-4-基丁-2_烯醯基]-5,6,7,8-四氫°比咬并 [4’，3\4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 607.3 1 460,2 3.00 2.29 lx.. Ο 、 Ο r 士 X •X 、 IJ •·......· '» ·：. .^Λ..ν + 、..L .. ： > - 82 200804397 7-[(2E)-4-(二乙基胺基）丁 _2_ 烯醯基]-N-(3-乙炔基苯基)-5,6,7,8-四氫吼啶并[4’，3’:4,5] 噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 l7-[(2E)_4-(二甲基胺基）丁-2-烯醯基]_Ν-(3-乙炔基苯基)-5,6,7,8-四氳吼啶并[4’，3’:4,5] 噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 Ν_(3·乙炔基苯基Κ7-[(2Ε)-4-(4-曱基六氫口比啡-1-基）丁-2-烯醯基]-5,6,7,8-四氳吼啶并[4’，3’:4,5]噻吩并[2,3-幻嘧啶_4-胺 446.1 418.1 473.2 2.32 2.27 j i 1 2.23 :乂… ,χ-：... 广；........ \ V < 3 > ί I γ ........ ：J _ .々：ϊ： 'Ο 卜 oc 200804397 N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基卜7-[(2E)-4-六氣吼11定-1-基丁-2-細酿基] -5,6,7,8-四氫口比咬并[4’，3’:4,5]嗟吩并 [2,3-d]嘧啶-4-胺 \ \ Ν·(3_乙炔基苯基)-7-[(2E)-4_六氫吼啶-1_ 基丁-2-烯醯基]-5,6,7,8-四氳吼啶并 [4’，3’:4,5]噻吩并[2,3-(1]嘧啶_4-胺 I 1 ^- Ν-(3_氯-4-氟苯基)_7_[(2E)-4_u比咯烷-1-基丁-2-烯醯基]-5,6,7,8-四氫°比咬并 [4’，3’:4,5]噻吩并[2,3^]嘧啶-4_胺 592.2 458.2 472.2 2.92 2.45 ! 2.52 IL· ]二、、一::穽 Τ' ,·:...... ..-r *·ν. *:.ν 丁 ' ......... .:..n J 〇\ 200804397 0 , 1 ^ oo ^ ^ cA 4 φ » 饍味 V?眷, 一碱τ ^ f* 1 1~' t ^ ^ 二· 1 ro m _ ^ 一寸 i 1_1 芩味 Ξ ^ ϊ Ϊ寧 * ;警 W' rA Cl ^ ^ 丨· '~1 -^ f Z ^ 5 ! 5 ^ h ^ ^ ^ ^ ^ 7 ^ ^ ^ Ψ ^ ^ f ^ 1 A | 银 ^ pq °°. A 1 (N r- ^ 2 匕 rA 1 1 CN C\ 々卜 (Ν 1 1 1-1 m 〇\ 〇〇 m ΓΛ m 〇寸 (Ν 卜 (N m 〇〇 m cn m <N (N IL· \ 'λ , 'r, .:. y . :::.、 ^L·. ν V 尤 / γ·> :.、；。 }lL· Λ: \ 0.-...4 Λ χ: _ / ^ '…、 .甙·… '. \ ·\ ....‘.' X 、. < ，一％:，:0 f / Γ Z Γ) •c 二、 ?、 :， ;/—Z 〇 (Ν (Ν m (Ν 200804397

N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基}-7- -5,6,7,8-四氬口比咬并[4’，3\·4,5]嗟吩并 [2,3-d]嘧啶-4-胺 Ν-(3·乙炔基苯基)-7_[(2E)-4_u比咯烷-1-基丁-2-卸酿基]^々，了^-四氮^比唆弁 [4’，3’:4,5]噻吩并[2,34]嘧啶-4_胺 . r\ 1 1 i 1 ^ (N t Φ 1 f ^ ，碱t 578.3 1 444.2 36L2 2.78 2.33 3.18 、、· > ，. \ 二 Ζ……. ：:Γ Τ G · 〇 - / / ^ Z ：： .·-.............ϊ /] .... — V ) Ϊ .1： '、 L).、、;< Z . 〔· ' : (N (N 200804397

7-丙烯醯-N-[3-氯-4十比啶-2-基曱氧基）苯基]-5,6,7,8-四氫吼啶并[4f，3’:4,5]噻吩并[2,3 -d]嘴咬-4-胺 N-(3-氣-4-鼠苯基)-7-[(l-曱基-1，2,5,6_ 四氫ϋ比咬并-3-基）幾基]_5,6,7,8-四氫口比啶并[4’，3’:4,5]噻吩并[2,3-引嘧啶-4-胺 ! N_[3-氣-4十比啶-2-基曱氧基）苯基] -7-[(l-甲基-1，2,5,6-四氮1[7比口定弁-3-基）羰基]-5,6,7,8-四氫吼啶并[4f，3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 478.1 -1 458.3 1 ；- 547.3 2.84 1 2.37 1 I J 2.18 ，…:、… ί 卜 ''·ν·ί η η f..L. Z ' ' .：： ''P ./ I > 卜:二γ 广： Ζ" 〇〇 (N (N 200804397 N-(3-乙炔基苯基)-7-[(l-甲基-1，2,5,6-四氫σ比咬并-3·基）幾基]_5,6,7,8_四氫口比啶并[4’，3’:4,5]噻吩并[2,3-引嘧啶-4-胺 2,2’-{[(2E)-4_{4-[(3-氯-4-氟苯基)胺] -5,8-二氫吼啶[4’，3’:4,5]噻吩并[2,3-(1]嘧啶-7(6H)-基卜4-氧丁-2-烯-1-基]亞胺} 二乙醇 ! 430.1 506.1 2.43 ! 2.87 ,£ 1 - U.... 〇 - ' J “ f\ 〇 ...L. (N m 200804397 2-{4-[(2Ε)-4-{4-[(3-氣-4-氟苯基)胺基] -5,8-二氩咕啶[4’，3\4,5]噻吩并[2,3-(1]嘧啶-7(6H)-基卜4-氧丁-2_烯-1-基]六氫 σ比口井-l-基}乙醇 Γ- Ν-(3-氯-4-氟苯基)-7-[(2Ε)-4-(1Η-咪唑 _1-基）丁- 2-細酿基]-5,6,7,8 -四氯°比σ定弁 [4’，3’:4,5]噻吩并[2,3-(1]嘧啶-4-胺 531.1 ! — | 469.1 寸 (Ν 2.93 C3 ' ；：：、、 06., ' Ϊ yf) ... U.· :：) :：Τ …Z ϊ m ro 200804397 N-(3-氯-4-氟苯基)-7_[(2Ε)_4·(1,3-四氫噻唑-3-基）丁-2-烯醯基]_5,6,7,8_四氫吡啶并 [4’，3’:4,5]噻吩并[2,3-(1]嘧啶-4-胺 N-(3-氯-4-氟苯基)-7-[(2E)-4-(異丙基（曱基)胺基）丁 _2_烯醯基]_5,6,7,8_四氫吼啶并 [4’，3’:4,5]噻吩并[2,34]嘧啶-4-胺 N_(3_氣-4_氣苯基)_7_[(2E)-4_(乙基（異丙基）胺基）丁_2_烯醯基]-5,6,7,8-四氫吼啶并 [4’，3’:4,5]噻吩并[2,3_(1]嘧啶-4-胺 490 474.1 1 1 488.1 2.64 _i 2.53 2.56 '>：；；；；：；：：；：；；；；；< % Λ ::、土 CJ \ ^ 、>· ' 亡 \ >- ? / i ' ϊ ->··-#· ···· 〇 - < ..........V-. ，必···.· 一. μ > ' Γΐ· T m m 200804397

N-(3-氯-4-氟苯基)-7-[(2E)-4-(2,3-二氳 _1H-吲哚 _1-基）丁-2-烯醯基]_5,6,7,8-四氫啦啶并[4’，3’:4,5]噻吩并[；2,3-d]嘧啶-4-胺 f ^ 々續 |~> OO 4 ^ | ,一 |-1 A 您Μ 寸飞3 1 _ 1 (Ν ¥ S ^ S珠尼 ^ Φ Λ ? ^ ϊ Lfd W ‘弭 CN Λ ? 匕？Ο _ 一寸 — — 1~11 N-(3-氯-4-氟苯基)_7_{[(2E)-4-(乙基（曱基)胺基]丁-2- 烯醯基}_5,6,7,8_四氫吼啶并[4’,3，:4,5]噻吩并[2,34] ' ϋ密咬-4-胺 1 Ν_(3-氯-4_氟苯基)-7_[(2Ε)-4-(2,6_二曱基嗎啉-4-基）丁-2-烯醯基卜5,6,7,8-四氫吡啶并[4’，3’:4,5]噻吩并 [2,3-d]嘧啶-4-胺 520.2 534.3 1 1460.3 | ! 516.3 3.76 1 2.39 2.38 2.46 u. U :丄、 C.) .............’z: 一. '. ，‘ ϊ .'.. X • ' f 1 / > X 妥……f ’ +'、ζ %;··.—: i / \ c,o 1：心:、 I 〇〇〇\ cn ο r—H 91 200804397 N-(3_氣-4-氟苯基)-7-[(2E)-4_硫代嗎淋-2-基曱氧基）苯基]胺基}·5,8_二氫吼啶[4’，3’:4,5]噻吩并[2,34]嘧啶-7(6Η)-基]-4-氧丁-2-烯-l-基}亞胺）二乙醇 2,2，-{[(2E)_4-[4_{[(3-氯_4十比啶-2_基甲氧基）苯基] 胺卜5,8-二氫吡啶[4’，3’:4,5]噻吩并[2,3-(1]嘧啶-7(611)-基}-4-氧丁-2-卸-1-基]亞胺}二乙鮮 1 Ν_[3-氣-4十比啶-2-基曱氧基）苯基] -7·[(2Ε)-4-(2,3_二鼠 °比 °定-111-0引 σ朵· 1 _基）丁 _2_稀酿基}-5,6,7,8-四氫吼啶并[4’，3’:4,5]噻吩并[2,3-(1]嘧啶 -4-胺 504.2 595.2 609.2 2.46 1 2.53 3.37 ϋ <3 z / / * Ο 〇: r 、、 :,r W .V. -> 3 92 200804397 7-[(2Ε)_4-(1，4’-雙六氫吼啶基）丁-2-烯醯基] _Ν-(3-氯-4-氟苯基)-5,6,7,8_ 四氫吼啶并[4’，3’:4,5] 噻吩并[2，3 - d]嘧啶-4 _胺 N-[3-氯-4十比啶-2_基甲氧基）苯基] -7-[(2E)-4-(3,5-二曱基六氮ϋ比σ定-1_基）丁-2-婦酿基]-5,6,7,8_四氫口比咬并[4，,3’:4,5]嗟吩并[2,3_(1]口密 ! 啶-4-胺 (1_{[(2Ε)_4-[4_{[(3-氯-4十比啶-2-基甲氧基）苯基] 胺}-5,8-二氫吼啶[4’，3’:4,5]噻吩并[2,3-(1]嘧啶 -7(6H)_S}-4-乳丁-2-細-1-基]六氮°比°定-3-基）甲醇 569. 1 603. 1 J 605. 1 (Ν ΟΟ 寸· (N (N (N 'C... ;：J 二.·:·，. : I. 〆 X； s' 〇….<:' ::) ………:ΐ: Z： '' i/:i 200804397 N-[3-鼠-4_(ϋ比咬-2-基曱氧基）苯基] -7-[(2Ε)-4-(2,5-二甲基口比咯烷-1-基）丁-2-烯醯基]-5,6,7,8-四氫吼啶并[4’，3’:4,5]噻吩并[2,3-(1] 嘧啶-4-胺 N-[3-氯-4十比啶-2-基曱氧基）苯基]-7-[(2Ε)_4·[乙基（曱基)胺基]丁-2-烯醯基]_5,6,7,8_四氫口比啶并 [4’，3’:4,5]噻吩并[2,3^]嘧啶-4-胺 2-(1_{(2Ε)_4-[4-{[(3_氯_4·(口比啶_2·基曱氧基）苯基]胺}-5,8_二氫吡啶[4、3’:4,5]噻吩并[2,3-(1]嘧啶 -7(611)-基}-4-氧丁-2_沐-1-基}六氮°比。定-2-基）乙醇 589.1 549.1 1 619.2 2.34 2.27 ί I 2.63 / 、、、； : :，..............V>. …….\\ " ..........··< .........、 L :i .1：及ζ·......... ^ ' '> 、ί ‘、〇〇 Os 200804397 N-[3-氯-4十比啶-2-基曱氧基）苯基]-7-[(2Ε)-4_(1Η_ 咪唑 _1_基）丁-2-烯醯基] -5,6,7,8_四氫。比啶并[4，，3\4,5]噻吩并[2,3-〇1] 嘲咬-4-胺 1，Γ_({[(2Ε)_4-[4_{[(3_ 氯 _4·(口比啶]-2-基曱氧基）苯基]胺基}-5,8-二氫吼啶[4f，3，:4,5]噻吩并 [2,3-d]嘧啶_7(6印-基}_4-氧丁 _2_烯-1-基}亞胺）二丙基_2-醇 Ν-[3-氯-4十比啶-2-基甲氧基）苯基]，7_[(2Ε)_4-(2,6-二甲基嗎啉-4-基）丁_2_烯醯基}-5,6,7,8-四氫吡啶并[4’，3’:4,5]噻吩并 P，3-d]嘧啶-4-胺 558.1 623.6 605.5 2.61 2.24 1_ r 2.29 c,—\........〆〇 V.. ... .厂- Γ")... ...、’ η 7 ........ζ.'；；, 7 - ΐ,. ， 2 〇 — 一 r > 'ΐ ' Λ O …… ./ \ {^·%^ / .......\ .Zl··....'、、—a 、一 ^：·>χ ：·. ^.L. \ 上： ^ Ί (Ν m 95 200804397 N-(3_氯_4_氟苯基)_7-{[(2E)_4_[環己基（曱基)胺基]-丁-2-烯醯基}_5,6,7,8_四氫啦啶并[4’，3’:4,5] 噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 — ί 7-{[(2Ε)-4-[第三丁基（甲基)胺基]-丁-2-烯醯基} -Ν-(3_氣_4_氣苯基)_5,6,7,8_四氮0比°定弁 [4’，3’:4,5]噻吩并[2,3-(1]嘧啶_4-胺 | I.............. ............ -......... ... Ν-(3-氯-4-氟苯基)-7-{[(2Ε)-4-(2-曱基六氫吼啶 -1-基）丁-2-烯醯基卜5,6,7,8-四氫吡啶并 [4’，3’:4,5]噻吩并[2,3-引嘧啶_4-胺 2_{1-[(2扮_4_[4-[(3_氯-4-氟苯基)胺基}_5,8_ 二氫口比啶[4’，3’:4,5]噻吩并[2,3-〇1]嘧啶-7(611)-基}-4-氧丁 -2-細-1-基]吼咬-斗-基}乙醇 514.1 488.1 1 500.2 530.1 2.69 1 ! 2.96 1 ί 2.99 2.48 、.一>· 、-........…·，........ f、' / 上 ^ C：· .\ ：：4,- 〇十 … .：Γ ' ^ Γ> ^ ......., ----- ^Τ) in 200804397

1 -[(2Ε)·4- {4-[(3_ 氣-4 -氣苯基）胺基]-5,8_ 二風口比啶[4’，3’:4,5]噻吩并[2,3-(1]嘧啶-7(611)-基}-4-氧丁 -2-細-1-基]六鼠ϋ比σ定_4_酉竽 N-(3-氯_4_氟苯基)-7-[(2E)-4-(2•曱基吼咯烷-1-基）丁-2-烯醯基]-5,6,7,8_四氫吼啶并[4’，3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 1 N_(3-氯_4_氟苯基)-7-[(2E)-4-(2,6_二曱基六氫吼啶-1-基）丁 _2_烯醯基]_5,6,7,8_四氫吡啶并 [4’，3’:4,5]噻吩并[2,3-〇1]嘧啶-4-胺 Ν_(3-氯·4_氟苯基)_7_{(2Ε)-4·[環己基（乙基)胺基]-丁-2_烯醯基卜5,6,7,8_四氫咐啶并[4’，3’:4,5] 1 噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 502.1 486,2 j ! 1 ! 1 514.1 528.1 2.46 1 1 2.98 1 ! J j 2.61 2.71 Ϊ <、JI rl 、:一H Z . 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Λ ,， Ό Ό 200804397 7-[(2E)-4-氮啐-1-基丁-2-烯醢基]-N-[3_氯 -4-(11比口定_2-基曱氧基）苯基]_5,6,7,8-四氮口比口定并[4’，3’:4,5]噻吩并[2,3^]嘧啶-4-胺 {1-[(2£)-4-{4-[(3-氣_4-氟苯基)胺]-5,8-二氮吡啶[4’，3’:4,5]噻吩并[2,3-引嘧啶_7(611)-基}_4_氧丁-2-細-1-基]六氣吼咬^-基}甲酵 1 1 Ν-[3-氯-4十比啶-2-基曱氧基）苯基]-7-{[(2Ε)-4-[乙基（異丙基)胺基]丁-2-烯醯基}-5,6,7,8-四氫吼啶并[4’，3’:4,5]噻吩并 |；2,3-d]嘧啶-4-胺 589.1 516.1 577.2 寸 ^Τ) (Ν 2,77 、> ^ V. .... .；" ：、 :‘ …··：：··'·. 〜........> 、·.··>··. 乂..·、 ·. .·‘·· 〇〇〇 100 200804397 N_(3-氯_4_氟苯基)-7-[(2E)_4-(3-曱基六氫吼啶 -1-基）丁-2-烯醯基]-5,6,7,8-四氫吼啶并 [4’，3’:4,5]噻吩并[2,3-〇1]嘧啶-4-胺 | t j _ — — . _ ί N_[3-氯-4十比畊_2-基曱氧基）苯基]-7- ： [(2E)-4_(二乙基胺基）丁 -2-細酿基]-5,6,7,8-四氫吼啶并[4’，3’:4,5]噻吩并[2,3-(1]嘧啶-4-胺 Ν-{3_氣-4-[(6_曱基吼17定-2_基）甲氧基）苯 *}_7_[(2Ε)_4_(二乙基胺基）丁-2-烯醯基] -5,6,7,8-四氫吼啶并[4’，3’:4,5]噻吩并[2,3〇嘧啶-4-胺 500.1 564.2 1 577,4 2.64 2.46 1 1 (Ν (Ν u.. r ).. 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Z' ； Z 一 Γ s 、、、:）、 Ο 〇 ..... ') '.、一…\ …'：·., ......./ >· …W - L : Ϊ ΐ Λ 妄 ^ ΐ .i ϊ 197 1 i 198 199 200 142 200804397 N-(3-溴苯基)-7_{(2E)-4-[環己基（乙基)胺基]-丁-2-烯醯基}_5,6,7,8-四氫吼啶并 [4’，3’:4,5]噻吩并[2,3-(1]嘧啶-4_胺 N_(3-溴苯基)-7-{[(2E)-4-[環己基（曱基）胺]-丁 _2_烯醯基}-5,6,7,8-四氫吡啶并 [4’，3’:4,5]噻吩并[2,3<]嘧啶-4-胺 ! 7-{(2Ε)-4-[環己基（曱基)胺基]-丁-2-烯醯基卜Ν-(3,4-二氣苯基)-5,6,7,8-四氫吼啶并 [4’，3’:4,5]噻吩并[2,3-引嘧啶-4-胺 554.3 540.3 1 ! ! 530,3 3.08 1 ί 1 ! 2,59 1 2.73 ......./ ...... i： .3 / ν·.ύ 丨丄 ,· \ ϊ 0 0 ί ·.·.‘..··· 丄' 1 r 201 1 202 203 143 200804397 N-(3-溴苯基)-7-{[(2E)-4-[乙基（異丙基)胺基]丁 -2-烯醢基}_5,6,7,8四氫吼啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 Ν_(3,4-二氯苯基)-7_{[(2Ε)-4-[乙基(異丙基)胺基]丁-2-烯醯基}-5,6,7,8-四氫吼啶并[4’，3’:4,5] 噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 Ν_(3,4-二氯苯基)-7-[(2Ε)-4-(2-甲基吡咯烷_1-基）丁冬烯醯基]_5,6,7,8-四氫呢啶并[4’，3’:4,5] 噻吩并[2,3-d].嘧啶-4-胺 ! N-(3->臭苯基)-7_[(2E)-4-(2-甲基ϋ比咯烧-1-基）丁烯醯基]_5,6,7,8_四氫吡啶并[4’，3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺 514.3 504.3 __ ________ 502.3 512.3 2.53 2.67 2.65 J5 、' ' 二丄、、 ί * 5 Γ i .··<. -5 ' η >·Λν r' :: 3 >—… 〆 I V.<:Γ、 X f ,. CO z ί Ο ϊ :: Ο 〇 \.../ \\ \ / 、 —\ Ί ' \\ f \ / 'Γ// : 、''少.- 九 rv..——、、 ,L ， '1 ' i .¾ ώ :、:，> 1' | i ί ) ’ ' ;ί 1； c' / i > 204 205 206 207 144 200804397 N-(3-溴苯基)-7-[(2Ε)-4-(二異丙胺基）丁-2-烯醯基]-5,6,7,8-四氩吼啶并[4’，3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4_胺 Ν-(3,4_二氯苯基)-7-[(2Ε)-4-(二異丙胺基）丁-2-細酿基]-5,6,7,8_四鼠吼13定弁 [4’，3’:4,5]噻吩并[2,3-幻嘧啶-4-胺 N-(3,4_二氯苯基)_7-[(2E)-4-(2-曱基六氫口比咬_1，基）-5,6,7,8,四氫吼咬并[4，，3’:4,5]嗟吩并[2,3-d]嘧啶-4_胺 i i ί —.......—师__ ' - - ........., .,. __-——_ . .............. ..-..... ——- - —--- __.i 528.3 518.3 I 516.4 2.56 -1 2.72 2.69 dS z ''' ^ L - Ϊ : G V T： - J Η - *Λ .X 丁厂3 :3 X ' ;^ \ { 1 ^ 1 i 'V. 丄 -Ο ί ί >； w X i3 u 、. 〜 ' 、一 ./·.·...... /.··' 一 ·*·*·^ν .:. ...... »'' ：-: ΐ. .? ··广) ·ϊ- 208 209 1 210 145 200804397 Β·生理活性此發明的化合物的效用在此進行說明，舉例來說，利用體外測試活性分析進行體外腫瘤細胞增生試驗並描述於下。體外測試活性分析腫瘤細胞增生與已建立良好試驗 5 平台之臨床抑癌活性試驗為相互連結。例如，紫杉醇(tax〇l) 治療效用（Silvestrini et al•&⑽ Cells 1993, 11(6), 528_35)、泰素帝（taxotere) (Bissery et al OmcerDri/炉 1995，6(3)，339)以及拓樸異構酶抑制劑（Edelman et al. Cancer Chemother. Pharmacol· 1996，37(5)，385-93)等已被 l〇證明用於體外測試腫瘤增生分析。多種化合物與組成物在此描述說明，使用特定之細胞株去阻斷或治療異常之高度增生顯示其對抗增生活性為 IC5〇 S 50 // Μ。下列分析法是確認與決定化合物活性與治療異常症候相關的方法之一。

在過去常使用於測試新發明合成之化合物的腫瘤細胞增生分析法，包含可利用電腦換算分析冷光的分析法，此分析法由 Promega® (Cunningham, BA ?fA Growing Issue: Cell Proliferation Assays, Modern kits ease quantification of cell growth” 77^ ⑹ 2001，75(73)，26, and Crouch，SP 2〇 et aL, MThe use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity” Journal of Immunological MeAo心 1993, 7仰，81-88)開發出名為Cell Titer-Glow®的檢驗套組，此分析法可測量出在抑制細胞增生的世代過程中的冷光訊號而換算出相當於ATP的總量，此與細胞新陳 146 200804397 代謝（增生）活躍程度成正比關係。使用細胞株A43I與BT474進行體外腫瘤細臉禮生試驗分；{:斤細胞株A43I (為人類表皮樣癌，ATCC#HTB-20，大 5 量表現HER1 (EGFR，ErbB I))，細胞株N87 (為人類胃癌， ATCC # CRL-1555,大量表現HER2 (ErbB2)及HER1 (EGFR，

ErbBl))，將2·5χ1〇3細胞/每孔細胞培養在表面黑色底部透明的96孔盤並以添加1〇%之胎牛血清的RPMu^養液於 37°C培養箱培養。 10 24小時後添加待測試之化合物，利用最後濃度為〇1 %之DMSO進彳于連績稀釋並取決於測試化合物之活性定其最後測試濃度最咼為1〇〇最低為64pM。添加待測試之化合物後將細胞置於37〇c並添加足夠量之培養液培養72 小時。經過72小時藥物處理後取出培養盤至室溫回溫時間 15 約 30 分鐘。然後使用 Promega Cell Titer Glo Luminescent® 的冷光測試套組測試，取1〇〇微升溶解緩衝液放入％孔盤中將細胞溶解，此溶解緩衝液包含冷光酵素、基質與冷光混合物。加入後將培養盤置於震盪器上均勻搖動2分鐘以確認細胞溶解，同時室溫培養1〇分鐘以穩定冷光訊 2〇將檢體按照冷光分析操作程序使用victor 2讀取訊號，並利用Analyzes軟體計算出IC5〇之濃度。在此發明之代表性化合物湘此職結果顯示出會抑制腫瘤細胞增生。其活性在A431細胞株中：實例^?, 9_22, %, 59, ％ 147 200804397 105-108, 110, 114, 115, 118, 123, 124, 126, 150, 157-158, 160，194_199,205，與206 其1(：5〇低於20〇11]\/1;實例8,24, 25, 36, 40, 41，46, 47, 49, 51, 54, 56, 60-69, 85, 87, 93-95, 97-104, 109, 11M13, 116, 117, 119-122, 125，和 125-129, 5 132-135, 138-143，147, 149, 159, 161-165, 170, 172, 176, 180，182-192，200-204，與 207-209 其 IC5〇範圍為 200-1000 nM ; 23, 27-39, 42-45, 48, 50, 52, 53, 57, 58, 70, 72-84，86，88，89，90，91，96，136，137，144-146，148, 151 -155，166-169，171，173-175，177-179，181，與 193其 ίο IC50範圍為 1 // M，10 // Μ。其活性在Ν87細胞株中：實例1-22, 24-28, 32, 33, 36, 37, 39-51，53-70, 72129, 131-144, 146-150, 152-165,與 167-210 其 IC5〇低於200 ηΜ;實例23, 29, 30, 31，35, 38, 52，145, 151，與 166其 IC50範圍為 200-5000 ηΜ。 15 Η1975腫瘤細胞株之體外細胞增生測試 Η1975細胞株（人類非小細胞肺癌，ATCC # CRL-5908 ’ 表現突變之 HER I [(egFR，ErbBl) (L858R，T790M)將3xl03細胞/每孔細胞培養在表面黑色 20 底部透明的96孔盤並以添加10%之胎牛血清的rpmi培養液於37 C培養箱培養。24小時後添加待測試之化合物，利用最後濃度為〇·1%之DMSO進行連續稀釋並取決於測試化合物之活性定其最後測試濃度最高為1Q"M最低為 64PM。添加待測試之化合物後將細胞置於3rc並添加足 148 200804397 夠量之培養液培養72小時。經過72小時藥物處理後取出培養盤至室溫回溫時間約30分鐘。然後使用 Promega Cell Titer Glo Luminescent⑧的冷光測試套組測試，取100微升溶解緩衝液放入96孔盤中將 5 細胞浴解，此溶解緩衝液包含冷光酵素、基質與冷光混合物。加入後將培養盤置於震盪器上均勻搖動2分鐘以確認細胞溶解，同時室溫培養1〇分鐘以穩定冷光訊號。將檢體按照冷光分析操作程序使用VICTOR 2讀取訊號，並利用Analyze5軟體計算出IC50之濃度。在此發明之代表性化 10 合物利用此測試結果顯示出會抑制腫瘤細胞增生。在細胞珠H1975的活性方面：例如21，24, 26, 28, 36, 59, 65, 70, 92, 93, 98, 107, 110，114, 115, 117, 118, 122-124, 126, 129, 135, 150, 160, 165, 183, 187, 194, 195, 199, 205, and 206 的 IC5〇之濃度小於 200nM;例如 1，3, 4, 7, 12, 16, 15 17, 20, 22, 25, 27, 40, 45-47, 49, 50, 54-57, 60-64, 66-69, 72, 75, 77, 79, 81-83, 85-91，94-97, 99-101，104-106, 108, 109, 111-113，116，119，121，125，127，128，132-134，139-143, 149, 157-159, 161，163, 164, 172, 176, 186, 188-190, 192, 196-198, 200-202, 204, 207, 208，和 209 的 IC5〇之濃度介 2〇於 20(M000nM 的範圍；例如 2, 5, 6, 8, 9, 10, 11，13-15, 19, 23, 29, 30-35, 37-39, 41-44, 48, 5153, 58, 73, 74, 76, 78, 80, 84，102，103，136-136，144-148，151-156，162，166-171， 173-175, 177-182, 184, 185, 191，193 和 203 的 IC5〇之濃度介於1//M-10//M的範圍。 149 200804397 於此揭露之每一專利、專利申請案及公開文獻均全部併入此處作為參考。雖然本發明已揭露特定具體例作為參考，然悉該項技藝人士明顯地可於不背離本發明之真正精神及範圍下推 5 衍出本發明之其他具體例及變化。本案申請專利範圍係被解釋為包含所有此類具體例及均等之變化。 150

Claims

200804397 十、申請專利範圍： 1 · 一種式I的化合物 R2

其中 10 15 20 m是0、1或2 ; η 是 0、1、2 或 3 ; q是0或1 ; R1代表氫、（crc4)烷基或鹵素； R2係由下列官能基組成的群組中選出：H、_CN、鹵素、（Ci_C4) 烧基、-0(CrC4)烧基、（C2-C4)烯基及(c2_c4)炔基； R係由下列官能基組成的群組中選出：H、鹵素、_CN、（crc4) 烷基、乙炔基（ethynyl)、炔丙基（pr〇pargyl)和 *-〇(CH2)pAr，其中p是〇、i或2，Ar表示苯基”比啶 ί下Γι基=伽併基，其中Ar視情況可以被選 =二；取代基所組成群組之取代基所取代: 或者飽和或不飽和㈣鍵結的碳原子形成5或6員、結合R2和：R3基圈&形』/者形成祠合雜環，其中該雜環是刀t式表示 151 200804397

其中Ar’和Ar”表示苯基、吼咬基、嗟唾基、嗟吩基或。比畊基，且其中Ar，和Ar”視情況可以被選自下列1或2個取代基所組成群組之取代基所取代：（CrC4)烷基和鹵素； 5 R4係由下列官能基組成的群組中選出：Η、-CN、（CrC4)烷基、-o(crc4)烷基、鹵素、（C2-C4)烯基和（C2-C4)炔基； R5表示Η或鹵素；當η是0，R7是Η ; 當η是1、2或3, R7表示： ίο Η ；羥基； -NR12R13 其中 R12表示Η或視情況可以被1或2個羥基或單-或二-((CrC4) 烷基）胺基取代之(CrC6)烷基；以及 15 R13表示為H、（CrC6)烷基或(C3-C6)環烷基，該烷基和環烷基視情況可以被1或2個羥基或單-或二-((CrC4)烷基) 胺基取代；

其中R14是羥基、（CrC4)烷基、（CrC4)烷氧基或單-或二-((CrC4)烷基)胺基，每一個烷基取代基依次選擇性地 152 20 200804397 被羥基取代； ,/ ~\ 卜 H (CH2)r \……./ 其視情況可以被1或2個羥基、（CrC4)烷基、（CrC4) 烧氧基或早-或二-((C1-C4)炫基)胺基取代；且其中r是 0、1 或 2 ; ,f——.\ 卜V/ 10 其視情況可以被1或2個（CrC4)烷基取代，每一個烷基取代基依次選擇性地被經基取代；以及其中 X表示Ο、S(0)s或NR15，其中S是0、1或2;以及 R15表示（CrC4)烷基； 15

或者 20 當n=2，R7和R9可相接在一起，和它們鍵結的碳原子以及介於中間的碳原子，形成環形結構

25 其中 153 200804397 R16表示（crc4)烷基； r8表示鹵素、羥基或(crc4)烷基； R表示Η或-CHrY，其中γ是單-或二-((Ci_C4)烷基)胺基，或

R1G表示Η ; 或者 R和r1g可形成鍵結，造成炔鍵結；或疋其醫藥上可接受的鹽。根據申明專利範圍弟1項所述的化合物，其中㈤是〇，或其醫藥上可接受的鹽類。 3·根據申請專利範圍第2項所述的化合物，其中4卜或其醫樂上可接受的鹽類。 15《根據申請專利範圍第3項所述的化合物，其中q是或其醫藥上可接受的鹽類。 5·根據申請專利範圍第^頁所述的化合物，其中 Rl是氫或氟； 2〇 R係由下列官能基組成的群組中選出：H、-CN、鹵素、（crc4) ° 烷基和（C2-C4)炔基； R3係由下列官能基組成的群組中選出：H、齒素和〇(CH2)pAr ’其中Ar表示苯基、d比啶基或处畊基，且其 154 200804397 中Ar視|月 >兄可以被1或2個齒素取代’且其中p是〇气$ R4係由下列官能基組成的群組中選出：Η、Ή和自素； R是鼠； / ~ R7 是-nr12r13，其中 R12表示Η或(cvc6)烷基； R13表示η或(crc6)烷基；或其醫藥上可接受的鹽類。 6·根據申請專利範圍第1項所述的化合物，其中 R1是氫； 10 \係由下列官能基組成的群組中選出：Η、鹵素和乙炔基· r3係由下列官能基組成的群組中選出：η、鹵素、七Ν 和*部H2)pAr，其中^表示苯基、㈣基或^比啡基甲而基其中Ar可以任選地被〇、！或2個鹵素取代，且复〇或1，· ”肀P是 15 & 由下射能基㈣料財選U、自素和(c 基；R5是氫；，、、心4)烷 R7是單-或二((Cl_c4)烷基)胺基，· 或其醫藥上可接受的鹽類。 7·根據申請專利範圍第6項所述的化合物，其中 20 r2是乙块基； R3係由下列官能基組成的群組中 ® · 11、i素和 155 200804397 (〇(CH2)pAr ’其巾Ar表示苯基、吼淀基或〇比啡基，而其中ΑΓ可以任選地被〇、1或2個齒素取代，且其中p是〇或1 ; R4是氫；或其醫藥上可接受的鹽類。 8. 根據申請專利範J5第1項所述的化合物，其中 R2是鹵素； R係由下列官能基組成的群組中選出：H、鹵素和*七(ch& Ar ’其中Ar表示苯基、u比唆基或0比畊基，而其中&可以任選地被〇、1或2個鹵素取代，且其中p是〇或工；或其醫藥上可接受的鹽類。 9. 根據申請專利範圍第8項所述的化合物，其中R3是鹵素；或其醫藥上可接受的鹽類。 10· —種選自於下列群組之化合物：队[3_氯_4十比啶_2_基甲氧基）苯基】冬[(2办4_(二乙基胺基）丁-2-稀酿基】·5,6,7,8-四氫π比唆并[4’，3’:4,5】嗟吩并[2,3-d】口密啶-4-胺；队[3-氯-4七比啶-2-基甲氧基）苯基】-7-[(2E)-4-(二甲基胺基）丁 -2-烯醯基卜5,6,7,8-四氫啦啶并[4，，3，:4,5】噻吩并[2,3-dp密啶_4_胺； N_(3-氯-4-氟苯基）-7-[(2E)-4_(二甲基胺基）丁 _2_烯醯基卜5,6,7,8-四氫吡啶并[4，，3，:4,5】噻吩并[2,34】嘧啶-4-胺； 156 200804397 10 15 N-(3-氯-4-氟苯基）-7-[(2E)_4-(二乙基胺基）丁 _2-婦醯基卜5,6,7,8_四氫吡啶并[4，，3，:4,5]噻吩并[2,3-(1]嘧啶_4_胺； 7-[(2E)-4-(二乙基胺基）丁 -2-稀基卜N_(3-乙炔基笨基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4，，3，:4,5】噻吩并[2,3-(1】嘧啶-4-胺； 7-[(2E)-4-(二曱基胺基）丁 -2-烯醯基卜N-(3-乙炔基笨基)-5,6,7,8_四氫吡啶并[4，，3，:4,5】噻吩并[2,3-引嘧啶-4-胺； N-(3-氯冰氟苯基)-7-{(2E)-4-[異丙基（曱基）胺基]丁 _2-烯醯基卜5,6,7,8-四氫吼啶并[4’，3，:4,5】噻吩并[2,3-幻嘧啶-4-胺； N-(3-氯-4-氟苯基)-7-{(2E)冰[乙基（異丙基）胺基】丁 _2-烯醯基}- 5,6,7,8-四氫吼啶并[^。’:“丨噻吩并卩义⑴嘧啶冰胺； N-(3,4-二氯苯基）-7-[(2E)-4-(二曱基胺基）丁 -2-稀醯基】-5,6,7,8-四氫吡啶并[4’，3丨:4,5】噻吩并[2,3-(1]嘧啶-4-胺； N_(3,4-二氣苯基）-7-{(2E)-4-[異丙基（甲基）胺基】丁 _2_烯酿基}- 5,6,7,8-四氫吼啶并[4’，3’:4,5】噻吩并[2,3-引嘧啶-4-胺。 11 · 一種製備如申請專利範圍第1項所述的化合物之方法，其包含 (i)式（7)化合物和式（10)化合物進行反應 20 Λ HhT R2/S 人 R4 以CH2)q # rN 、S， HN ⑺，其中R1到R5，R8，m和q如申請專利範圍第i項所定義， 157 25 V _，200804397 Ο 10 R 1 中 R7 r>9 θ、v<，R，R10和n如申請專利範圍第1項所定義，疋羥基、氣或溴；或者 ⑴）式(9)化合物和式r7_h化合物進行反應： R2 rI , r3 II R10、 LG—(CH2)}f O f)m HN^(0H2)q XR4 /r V 、s，、、，N °N ⑼， 15 ΐ二'“到以’…和…請專利範圍工、所定義，LG是離去基，R7如申請專利範項所定義；乐或者 (iii)式（14)化合物和式（15)化合物進行反應 20 (R8)m LG R ίο N > 'N R9 、S〆. Ή (I4h 其中R/-R1U，m和n如申請專利範圍第i項所定義， LG是離去基； 158 25 200804397

H2N η和q如申請專利範圍第1項所定義，其中R1到R5，n和α，項的化合物。 12· —種醫藥組合物，j LG疋離去基’在反應條件下來製射請專利範圍第1 其包含如申請專利範圍第1項所定義之化合物及一醫藥上可接受的載劑。女申π專利範圍弟12項所述的醫樂組合物，其係以適合靜脈投與之形式存在。 4 · 種衣備酉樂組合物之方法，其包含結合至少一個如申請專利範圍弟1項所述的化合物和至少一個醫藥上可接受的載劑，以及產生適合投與的形式。 15· —種如申請專利範圍第1項所述的化合物之用途，其係用於製備治療或預防細胞增殖性疾病之醫藥組合物。 16·如申請專利範圍第15項所述之用途，其中該細胞增殖性疾病是癌症。 17· —種式(7)的化合物

(7)， 159 200804397 其中 m是0、1或2 ; q是0或1 ; R1表示為、（CrC4)烷基或鹵素； 5 R2係由下列官能基組成的群組中選出：H、-CN、鹵素、（CrC4) 烷基、-0(CrC4)烷基、（C2-C4)烯基、（C2-C4)炔基； R3係由下列官能基組成的群組中選出：H、鹵素、-CN、（CrC4) 烷基、乙炔基、炔丙基和*-〇(CH2)pAr，其中p是0、1 或2，Ar表示苯基、0比σ定基、π塞嗤基、硫苯基或°比η井基， 1〇其中Ar視情況可以被下列1或2個取代基所取代：（CrC4) 炫基和鹵素；或者 R2和R3可相接在一起，和它們鍵結的碳原子形成稠合之5 或6員、飽和或不飽和碳環，或者形成稠合雜環，其中 15 該雜環是結合R2和R3基團，分子式表示尸_ 严， VN\ VN^ /、/ 或 /', 其中Ar’和Ar”各表示為苯基、吼啶基、噻唑基、噻吩基 20 或吡畊基，其中Ar，和Ar”視情況可以被下列1或2個取代基所取代：（CrC4)烷基和鹵素； R4係由下列官能基組成的群組中選出：Η、-CN、（CrC4)烷基、-0(CrC4)烷基、鹵素、（C2-C4)烯基、（C2-C4)炔基； R5表示Η或鹵素；以及 160 200804397 R8表示鹵素、羥基或(CrC4)烷基。 18· —種式(9)的化合物

其中 m是0、1或2 ; ίο η是 0、1、2 或 3; q是0或1 ; R1表示氫、（CrC4)烷基或鹵素； R2係由下列官能基組成的群組中選出：H、-CN、鹵素、（CVCO 烷基、-o(crc4)烷基、（C2-C4)烯基、（C2-C4)炔基； 15 R3係由下列官能基組成的群組中選出：H、鹵素、-CN、（CrC4) 烷基、乙炔基、炔丙基和*-0(CH2)pAr，其中p是0、1 或2，Ar表示苯基、σ比唆基、嗟嗤基、硫苯基或咐u井基，其中Ar視情況可以被下列1或2個取代基所取代：（Q-C4) 烧基和鹵素； 20 或者 R2和R3可能會相接在一起，和它們鍵結的碳原子稠合形成 5或6員、飽和或不飽和碳環，或者形成稠合雜環，其中該雜環是結合R2和R3基團，分子式表示

161 25 200804397 其中Ar’和Ar”表示苯基、ϋ比咬基、嗟嗤基、嗟吩基或吨畊基，其中Ar’和Ar”視情況可以被下列1或2個取代基所取代：（CrC4)烷基和鹵素； R4係由下列官能基組成的群組中選出：Η、-CN、（CrC4)烷 5 基、-〇(CrC4)烷基、i 素、（C2-C4)烯基、（C2-C4)炔基； R5表示Η或鹵素； R8表示鹵素、羥基或(CrC4)烷基。 R9表示Η或-CH2-Y，其中Y是單-或二-((CrC4)烷基)胺基或
10 -N b ，\…/ R1G表示Η ; 或者 R9和R1()可形成鍵結，造成乙炔鍵結； 15 以及 LG是離去基。 19. 一種式（14)的化合物 (R8)m 0 厂卜、 LG 20 R7—(CH2)〆 \r9 （14乂其中 m是0、1或2 ; η是0、1、2或3;q是0或1; 25 當η是0，R7是Η ; 162 200804397 當n是丨、2或3，R7表示： Η ; 羥基；一NR12r13 其令 5 J^12 ^ 、示Η或（crC6)烧基’（Ci-Cg)烧基視情況可以被1或2 Rl3個經基或單-或二_((crC4)烷基)胺基取代；、矛H、（Ci-C6)烧基或（C3-C6)環烧基，該烧基和環烧基视情死可以被1或2個羥基或單-或二-((€1-(：4)烷基)胺 10 基取代； 00"R14 VN R14 曰、，' ， <趣基、（CrC4)烷基、（CrC4)烷氧基或單-或二-((CrC4) 元基）胺基，每一個烧基取代基依次選擇性地被經基取 15 代； f^N^CH2)r 其視情况可以被1或2個羥基、（CrC4)烷基、（Crc4)烷乳基或單_戒二-((C1-C4)烧基)胺基取代；其中Γ是0、1 2〇或 2 ; 1 /.、、、. 卜Μ '、 Ό 其視情况矸以被1或2個（CrC4)烧基取代，每一個烧基取代基依丈選擇性地被羥基取代； 1 '^中 25 T 表禾0、S(0)s或NRl5，其中^0、1或2;以及 163 200804397 R15表示（Crc4)烷基 i-N S 5-Ν >~Ν 或者 10 R Ν— / 16 15 其中 R16表示（CVC0烷基； R8表示鹵素、羥基或(Cl_Cj烷基； R9表示Η或ΤΗ〆，其中γ是單_或二_((Ci_C4)烷基)胺基或 Ο 2〇 R1G 表示 Η ; 或者 R和R可形成鍵結，造成乙块鍵結，· 以及 LG疋離去基。 25 20· —種用於治療細胞增殖性疾病的醫藥組合物，其包含一治療 164 200804397 有效量如申請專利範圍第1項所定義之化合物。 21.如申請專利範圍第20項所述的醫藥組合物，其中該細胞增殖性疾病是癌症。 165 200804397 七、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之員件符號簡單說明： 10 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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