MX2008012006A - Compuestos de tetrahidropiridotienopirimidina y procedimientos de uso de los mismos. - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que las variables son como se describen en la memoria descriptiva, a composiciones farmacéuticas que las contienen, a procedimientos de preparación de los compuestos y composiciones farmacéuticas, y a procedimientos de uso de los compuestos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento o prevención de trastornos, de forma particular cáncer. (ver fórmula (I)).

Description

COMPUESTOS DE TETRAHIDROPIRIDOTIENOPIRIMIDINA Y PROCEDIMIENTOS DE USO DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos nuevos y a procedimientos para su preparación, a procedimientos de tratamiento de enfermedades, de forma particular cáncer, que comprenden la administración de los compuestos, y procedimientos para hacer composiciones farmacéuticas para el tratamiento o prevención de trastornos, de forma particular cáncer . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El cáncer es una enfermedad resultante de un crecimiento anormal de tejido. Ciertos cánceres tienen el potencial de invadir tejidos locales y también metastatizar órganos distantes. Esta enfermedad puede desarrollarse en una amplia variedad de diferentes órganos, tejidos y tipos de células. Por tanto, el término "cáncer" se refiere a un conjunto de más de un millar de enfermedades diferentes. Más de 4,4 millones de personas en todo el mundo fueron diagnosticadas con cáncer de mama, colon, ovarios, pulmón o próstata en 2002 y más de 2,5 millones de personas fallecieron de estas enfermedades devastantes (Globocan 2002 Report) . Sólo en los Estados Unidos se esperaban más de 1,25 millones de nuevos casos y más de 500.000 muertes de cáncer en 2005. La REF. : 196440 mayoría de estos nuevos casos serán cánceres de colon (aprox. 100.000), pulmón (aprox. 170.000) , mama (aprox. 210.000) y próstata (aprox. 230.000) . Se prevé que tanto la incidencia como la prevalencia de cáncer aumente en aproximadamente 15% en los próximos diez años, lo que refleja una tasa de crecimiento medio de 1,4% (American Cáncer Society, Cáncer Facts and Figures 2005) . Los tratamientos del cáncer son de dos tipos principales, bien curativos o paliativos. Las terapias curativas principales de cáncer son cirugía y radiación. Estas opciones son por lo general exitosas sólo si el cáncer se detecta en una fase localizada temprana. Una vez que la enfermedad ha progresado hasta cáncer localmente avanzado o cáncer metastático, estas terapias son menos efectivas y el objetivo de la terapia ayuda a paliar síntomas y mantener buena calidad de vida. Los protocolos de tratamiento de cáncer más relevantes en cualquier modo de tratamiento implican una combinación de cirugía, radioterapia y/o quimioterapia. Se usan fármacos citotóxicos (también conocidos como agentes citorreductores ) en el tratamiento de cáncer, bien como un tratamiento curativo o como ayuda de prolongación de la vida o alivio de síntomas. Se pueden combinar citotóxicos con radioterapia y/o cirugía, como tratamiento neoadyuvante (quimioterapia inicial enfocada a acotar el tumor, con la que la terapia local tal como cirugía y radiación se hace más efectiva) o como quimioterapia adyuvante (usada en conjunción 0 tras cirugía y/o terapia localizada) . Frecuentemente son más efectivas combinaciones de diferentes fármacos que fármacos únicos: estas pueden proporcionar una ventaja en ciertos tumores de respuesta mejorada, desarrollo reducido de resistencia al fármaco y/o mayor supervivencia. Es por estas razones que es muy común el uso de regímenes citotóxicos combinados en el tratamiento de muchos cánceres. Los agentes citotóxicos usan en la actualidad diferentes mecanismos para bloquear la proliferación e inducir la muerte celular. Estos pueden estar categori zados por lo general en los siguientes grupo basados en su mecanismo de acción: los moduladores de microtúbulos que interfieren con la polimerización o despolimerización de microtúbulos (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel, vinblastina, vinorelbina ) ; anti-metabolitos que incluyen análogos de nucleósido y otros inhibidores de vías metabólicas celulares clave (por ejemplo, capecitabina , gemcitabina, metotrexato) ; agentes que interactúan directamente con el ADN (por ejemplo, carboplatina , ciclofosfamida ) ; intercaladores de ADN de antraciclina que interfieren con ADN polimersasa y topoisomerasa II (por ejemplo, doxorrubicina , epirrubicina) ; y los inhibidores de actividad enzimática de topoisomerasa II y 1 distintos a antraciclina (por ejemplo, topotecano, irinotecano y etopósido) . Incluso a pesar de que diferentes fármacos citotóxicos actúan por diferentes mecanismos de acción, cada uno conduce por lo general al menos al acotamiento transitorio de tumores. Los agentes citotóxicos continúan representando un componente importante en un arsenal de armas de oncología para uso en la lucha contra cáncer. La mayoría de los fármacos sometidos en la actualidad a ensayos clínicos de fase II y fase III tardías están focalizados en mecanismos conocidos de acción (agentes de unión a tubulina, anti-metabolitos , procesamiento de ADN), y a mejoras increméntales en clases de fármacos conocidos (por ejemplo, los taxanos o las camptotecinas ) . Han surgido recientemente un pequeño número de fármacos citotóxicos basados en mecanismos nuevos. Modos de acción de estos citotóxicos incluyen inhibición de enzimas implicados en la modificación de ADN (por ejemplo, histona deacetilasa (HDAC) ) , inhibición de proteínas implicadas en movimiento de microtúbulo y progresión de ciclo celular (por ejemplo, quinesinas, aurora quinasa), y nuevos inductores de la vía apoptótica (por ejemplo, inhibidores de bcl-2) . Incluso a pesar de que los agentes citotóxicos permanecen en vanguardia para tratar pacientes con tumores sólidos avanzados, su eficacia limitada y estrechos índices terapéuticos dan lugar a efectos secundarios de importancia. Además la investigación básica en cáncer ha conducido a la investigación de terapias menos tóxicas basadas en los mecanismos específicos centrales de la progresión del tumor. Tales estudios pudieron conducir a terapia efectiva con mejora de la calidad de vida para pacientes de cáncer. Por tanto, ha surgido una nueva clase de agentes terapéuticos, denominada como citostáticos . Los citostáticos dirigen su acción a la estabilización del tumor y están asociados por lo general con un perfil de efectos secundarios más limitado y menos agravante. Su desarrollo ha resultado de la identificación de cambios genéticos específicos implicados en la progresión del cáncer y en el entendimiento de las proteínas activadas en cáncer tales como tirosina quinasas y serina/treonina quinasas . Además de la inhibición directa de dianas de células tumorales, los fármacos citostáticos se están desarrollando para bloquear el proceso de angiogénesis del tumor. Este proceso proporciona al tumor vasos sanguíneos existentes y otros nuevos para ayudar a continuar la alimentación y por tanto ayudar a promover el crecimiento del tumor. Se ha demostrado que receptores de tirosina quinasa clave incluyen receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR2, factor 1 del crecimiento del fibroblasto (FGFR1) y Tie2 regulan la angiogénesis y han surgido como dianas del fármaco altamente atractivas. Se han aprobado varios fármacos nuevos que se dirigen a diversas dianas moleculares durante los últimos cinco años para el tratamiento de cáncer. Imatinib es un inhibidor de la Abl tirosina quinasa y fue el primer inhibidor de tirosina quinasa de molécula pequeña en ser aprobado para el tratamiento de leucemia mieloide crónica (CML) . En base a la actividad adicional de imatinib contra el receptor tirosina quinasa activado en tumores estromales gastrointestinales (GIST) , c-KIT, fue aprobado subsiguientemente para el tratamiento de GIST avanzado. Erlotinib, un inhibidor de molécula pequeña de EGFR, fue aprobado a finales de 2004 para el tratamiento de carcinoma pulmonar de células no pequeñas (NSCLC) . Sorafenib, un inhibidor de quinasas múltiples que incluye c-Raf y VEGFR2 fue aprobado para el tratamiento de carcinoma de células renales avanzado (RCC) en Diciembre de 2005. Recientemente, en Enero de 2006, sunitinib, un inhibidor de multi-quinasa fue aprobado para el tratamiento de GIDT refractario o resistente y RCC avanzado. Estos inhibidores de molécula pequeña demuestran que los enfoques dirigidos son exitosos para el tratamiento de diferentes tipos de cánceres. SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que m es 0 , 1 ó 2 ; n es O, 1, 2 ó 3 ; q es O ó 1 ; R1 representa H, alquilo (Ci~C4) o halo; R1 se selecciona del grupo constituido por H, -CN, halo, alquilo (Ci-C4), -O-alquilo (Ci-C4), alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4); R3 se selecciona del grupo constituido por H, halo, -CN, alquilo (C1-C4) , etinilo, propargilo y *-0(CH2)pAr, en la que p es 0, 1 ó 2, y Ar representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tiofenilo o pirazinilo y en el que Ar porta de forma opcional 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo (Ci-C4) y halo; o R2 y R3 pueden estar unidos y tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo saturado o insaturado de cinco o seis miembros condensado, o forman un heterociclo condensado en el que los grupos R2 y R3 combinados están representados por la fórmula en las que Ar' y Ar' ' representan cada uno fenilo, piridilo, tiazolilo, tienilo o pirazinilo y en las que Ar' y Ar' ' portan cada uno de forma opcional 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo (Ci-C4) y halo; R4 se selecciona del grupo constituido por H, -CN, alquilo (Ci-C4) , -O-alquilo (C1-C4) , halo, alquenilo (C2-C4) , y alquinilo (C2-C4) ; R5 representa H o halo; donde n es 0, R7 es H; donde n es 1, 2 ó 3, R7 representa: H; hidroxilo; - NR12R13 en la que R12 representa H o alquilo (Ci-C6) que porta de forma opcional 1 ó 2 grupos hidroxilo o mono- o di- (alquil (C1-C4) ) -amino; y R13 representa H, alquilo (Ci~C6) , o cicloalquilo (C3-C6) , portando los grupos alquilo y cicloalquilo de forma opcional 1 ó 2 grupos hidroxilo o mono o di- (alquil ( C1-C4 )) -amino ; en la que R es hidroxilo, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , o mono- o di- (alquil (C1-C4) ) amino, portando cada sustituyente alquilo en cambio de forma opcional un sustituyente hidroxilo; que porta de forma opcional 1 ó 2 sustituyentes hidroxilo, alquilo Ci-C4) , alcoxi (C1-C4) , o mono- o di- (alquil (C1-C4 ) ) amino , portando cada sustituyente alquilo en cambio de forma opcional un sustituyente hidroxilo; y en la que r es 0, 1 ó 2 ; que porta de forma opcional 1 ó 2 sustituyentes alquilo (C1-C4) , portando cada sustituyente alquilo en cambio de forma opcional un sustituyente hidroxilo; y en la que X representa O, S(0)s, o NR15, en el que s es 0, 1 ó 2; y R representa alquilo (C1-C4) , —s o cuando n = 2, R7 y R9 pueden estar unidos, y tomarse con untamente con los átomos de carbono a los que están unidos y los átomos de carbono intervinientes , formando un anillo de estructura en la que R16 representa alquilo (C1-C4) , R8 representa halo, hidroxilo o alquilo (Ci R9 representa H, -CH2-Y, en la que Y es m< (alquil (C1-C4) ) amino, o R representa H; R9 y R10 pueden tomarse conjuntamente para formar un enlace, que da lugar a una unión acetilénica, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas realizaciones, m es 0. En ciertas realizaciones n es 1. En ciertas realizaciones q es 0. En ciertas realizaciones, R1 es hidrógeno o fluoro; R2 se selecciona del grupo constituido por H, -CN, halo, alquilo (C1-C4) , y alquinilo (C2-C4) ; R3 se selecciona del grupo constituido por H, halo, y *-0(CH2)pAr, en la que Ar es fenilo, piridilo o pirazinilo, y en la que Ar puede estar sustituido de forma opcional con 1 ó 2 halógenos, y en la que p es O ó 1; R4 se selecciona del grupo constituido por H, -CN y halo; R5 es hidrógeno y R7 es -NR12R13 en la que R12 representa H o alquilo (Ci-C6) , y R13 representa H o alquilo (Ci-C6) · En ciertas realizaciones R1 es H; R2 se selecciona del grupo constituido por H, halo, y etinilo; R3 se selecciona del grupo constituido por H, halo, -CN, metilo y *-0(CH2)pAr, en la que Ar es fenilo, piridilo, o pirazinilo, y en la que Ar puede estar sustituido de forma alternativa con 0, 1 ó 2 halógenos, y en la que p es 0 ó 1; R4 se selecciona del grupo constituido por H, halo, y alquilo (Ci~C4) ; R5 es hidrógeno; y R7 es un grupo mono- o di- (alquil (C1-C ) ) amino . En ciertas realizaciones, R2 es etinilo; R3 se selecciona del grupo constituido por H, halo, y *-0(CH2)pAr, en la que Ar es fenilo, piridilo o pirazinilo, y en la que Ar puede estar sustituido de forma alternativa con 0, 1 ó 2 halógenos, y en la que p es 0 ó 1; y R4 es hidrógeno. En ciertas realizaciones R2 es halo; y R3 se selecciona del grupo constituido por H, halo y *-0(CH2)pAr, en la que Ar es fenilo, piridilo, o pirazinilo, y en la que Ar puede estar sustituido de forma alternativa con 0, 1 ó 2 halógenos, y en la que p es 0 ó 1. En ciertas realizaciones R3 es halo. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto seleccionado del grupo constituido por: N- [ 3-cloro-4 - (piridin-2 -ilmetoxi) fenil] -7- [ (2E) -4- (diet i lamino) but-2-enoil] -5, 6,7,8- tetrahidropirido [4 ' , 3' : 4 , 5] tieno [2, 3-d] pirimidin-4-amina; N-[3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) fenil] -7- [ (2E) -4-(dimet i lamino) but-2-enoil] -5,6,7,8-tetrahidropirido [ 4 ' ,3' : 4 , 5 ] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina ; N-(3-cloro-4-fluorofenil) -7-[ (2E) -4- ( dimet i lamino ) but-2-enoil ] -5,6,7, 8-tetrahidropirido [ 4 ' , 3' : 4 , 5 ] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina; N- ( 3-cloro-4-fluorofeni 1 ) -7- [ (2E) -4- (diet i lamino) but-2-enoil] -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4' , 3' : 4, 5] tieno [2,3-d] pirimidin-4-amina ; 7- [ ( 2E) -4 - ( diet i lamino) but-2-enoil]-N- ( 3-etinilfenil)-5,6,7, 8-tetrahidropirido [ 4 ' ,3' : 4, 5] tieno [2, 3-d] pirimidin-4-amina; 7- [ (2E) -4- (dimet i lamino) but-2-enoil]-N-(3-etinil fenil) -5, 6,7, 8-tetrahidropirido [ 4 ' , 3' : , 5 ] tieno [ 2 , 3-d] pirimidin-4-amina; N- ( 3-cloro-4-fluorofenil ) -7- { (2E)-4- ( isopropil (met il ) amino ) but-2-enoil] -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [ 4 ' , 3' : 4 , 5 ] tieno [ 2 , 3-d] pirimidin-4-amina ; N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-{ (2E)-4-[etil (isopropil) amino) but-2-enoil}-5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4' ,3' :4,5]tieno[2,3-d] pirimidin-4-amina; N- ( 3 , -diclorofenil ) -7 - [ (2E)-4- ( dimeti lamino ) but-2-enoil] -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [ 4 ', 3 ' : 4 , 5 ] tieno [ 2 , 3-d] pirimidin-4-amina ; y N-(3, 4 -diclorofenil ) -7-{ (2E)-4- (isopropil (metil) amino) but-2-enoil}-5, 6,7, 8-tetrahidropirido [4' , 3' : 4, 5] tieno [2,3-d] pirimidin-4-amina . En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula ,1) , que comprende 'i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (7) en la que R1 a R5, R8, m y q tienen los significados indicados anteriormente, con un compuesto de fórmula (10) (10)> en la que R7, R9 y R10 y n tienen los significados indicados anteriormente, y X es hidroxi, cloro o bromo; o (ii) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (9) en la que R1 a R5, R8 a R10, m, n y q tienen los significados indicados anteriormente, y LG es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula R7-H, en la que R7 tiene el significado indicado anteriormente; o (iii) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (14): en la que R7 a R10, m y n tienen los significados indicados anteriormente, y LG es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (15) : en la que R1 a R5, n y q tienen los significados indicados anteriormente, y LG es un grupo saliente, en condiciones tales que se prepara tal compuesto de fórmula (I) . En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se definió anteriormente, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica se proporciona en una forma adecuada para administración por vía intravenosa. Aún en otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica. El procedimiento incluye la etapa de combinar al menos un compuesto como se definió anteriormente con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, y llevar la combinación resultante a una forma de administración adecuada. Aún en otro aspecto la invención proporciona uso de un compuesto como se definió anteriormente para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de un trastorno proliferativo celular. En ciertas realizaciones, el trastorno proliferativo celular es cáncer. Aún en otro aspecto la invención proporciona un compuesto de fórmula (7) en la que m es 0 , 1 ó 2 ; q es 0 ó 1 ; R1 representa H, alquilo (C1-C4) o halo; R2 se selecciona del grupo constituido por H, -CN, halo, alquilo (C1-C4) , -O-alquilo (C1-C4) , alquenilo (C2~C4) y alquinilo (C2-C4) ; R3 se selecciona del grupo constituido por H, halo, -CN, alquilo (C1-C4) , etinilo, propargilo y *-0(CH2)PAr, en la que p es 0, 1 ó 2, y Ar representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tiofeniio o pirazinilo y en el que Ar porta de forma opcional 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo (C1-C4) y halo; o R2 y R3 pueden estar unidos y tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo saturado o insaturado de cinco o seis miembros condensado, o forman un heterociclo condensado en el que los grupos R2 y R3 combinados están representados por la fórmula 2-Ar" en las que Ar' y Ar' ' representan cada uno fenilo, piridilo, tiazolilo, tienilo o pirazinilo y en las que Ar' y Ar' ' portan cada uno de forma opcional 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo (C1-C4) y halo; R4 se selecciona del grupo constituido por H, -CN, alquilo (C1-C4) , -O-alquilo (C1-C4) , halo, alquenilo (C2-C4) , y alquinilo (C2-C4) ; R5 representa H o halo; y R8 representa halo, hidroxilo o alquilo (C1-C4) . Aún en otro aspecto la invención proporciona un compuesto de fórmula (9) en la que m es 0 , 1 ó 2 ; n es O, 1, 2 ó 3 ; q es O ó 1 ; R1 representa H, alquilo (C1-C4) o halo; R2 se selecciona del grupo constituido por H, -CN, halo, alquilo (C1-C4) , -O-alquilo (C1-C4) , alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4) ; R3 se selecciona del grupo constituido por H, halo, -CN, alquilo (C1-C4) , etinilo, propargilo y *-0(CH2)pAr, en la que p es 0, 1 ó 2, y Ar representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tiofenilo o pirazinilo y en el que Ar porta de forma opcional 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo (C1-C4) y halo; o R2 y R3 pueden estar unidos y tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo saturado o insaturado de cinco o seis miembros condensado, o forman un heterociclo condensado en el que los grupos R2 y R3 combinados están representados por la fórmula en las que Ar' y Ar' ' representan cada uno fenilo, piridilo, tiazolilo, tienilo o pirazinilo y en las que Ar' y Ar' ' portan cada uno de forma opcional 1 ó 2 sust ituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo (C1-C4) y halo; R4 se selecciona del grupo constituido por H, -CN, alquilo (Ci-C4) , -O-alquilo (C1-C4) , halo, alquenilo (C2-C4) , y alquinilo (C2-C4) ; R5 representa H o halo; y R8 representa halo, hidroxilo o alquilo (C1-C4) . R9 representa H o -CH2-Y, en la que Y es mono- o di- (alquil (C1-C4 ) ) -amino, o R representa H; pueden tomarse con untamente para formar un enlace, dando lugar a una unión acetilénica LG es un grupo saliente. Aún en otro aspecto la invención proporciona un compuesto de fórmula (14) en la que m es 0 , 1 ó 2 ; n es O, 1, 2 ó 3 ; q es 0 ó 1 ; cuando n es 0, R7 es licuando n es 1, 2 ó 3, R7 representa: H; hidroxilo; -NR12R13 en la que: R12 representa H o alquilo (Ci-C6) que porta de forma opcional 1 ó 2 grupos hidroxilo o mono- o di- (alquil (C1-C4 ) ) amino ; y R13 representa H, alquilo (Ci-C6) o cicloalquilo (C3-C6) , portando los grupos alquilo y cicloalquilo de forma opcional 1 ó 2 grupos hidroxilo o mono- o di- (alquil (C1-C4) ) amino; en la que R14 es hidroxilo, alquilo (Ci-C4), alcoxi (Ci-C4) , o mono- o di- (alquil (C1-C4 ) ) amino, portando cada sustituyente alquilo en cambio de forma opcional un sustituyente hidroxilo; que porta de forma opcional 1 ó 2 sust ituyentes hidroxilo, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , o mono- o di- (alquil ( C1-C4 ) ) -amino , portando cada sustituyente alquilo en cambio de forma opcional un sustituyente hidroxilo; y en la que r es 0, 1 ó 2; \ / que porta de forma opcional 1 ó 2 sust ituyentes alquilo (C1-C4) , portando cada sustituyente alquilo en cambio de forma opcional un sustituyente hidroxilo; y en la que X representa O, S(0)s, o NR15, en la que s es 0, 1 ó 2; y R15 representa alquilo (C1-C4) ; o cuando n = 2, R7 y R9 pueden estar unidos y tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos y los átomos de carbono que intervienen, forman un anillo de estructura en la que R representa alquilo (C1-C4) ; R8 representa halo, hidroxilo, o alquilo (C1-C4) ; R9 representa H o -CH2-Y, en la que Y es mono- o di- (alquil (C1-C4) ) -amino, o R10 representa H; o R9 y R10 pueden tomarse conjuntamente para formar un enlace, dando lugar a una unión acetilénica y LG es un grupo saliente. En otra realización, la invención proporciona un procedimiento de tratamiento de un trastorno proliferativo celular en un paciente en necesidad de tal tratamiento, que comprende la administración al paciente de una cantidad efectiva de un compuesto como anteriormente. En ciertas realizaciones, el trastorno proliferativo celular es cáncer. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A menos que se indique de otra forma, las siguientes definiciones aplican a las expresiones técnicas usadas a lo largo de toda la memoria descriptiva y reivindicaciones: Sales para los fines de la invención son preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención. Por ejemplo, véase S.M. Berge, y col. "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. Sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxilicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.

Sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales de bases habituales, tales como por ejemplo y preferiblemente sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y de potasio, sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales de calcio y de magnesio) y sales de amonio derivadas de amoniaco o aminas orgánicas que tienen de 1 a 16 átomos de carbono, tales como ilustrativamente y preferiblemente etilamina, dietilamina, triet i lamina , etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina , trietanolamina , diciclohexilamina , dimet i laminoetanol , procaina, dibencilamina , N-metilmorfolina, dihidroabieti lamina , arginina, lisina, etilendiamina y met ilpiperidina . Alquilo representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene por lo general de 1 a 6, de 1 a 4 , o de 1 a 3 átomos de carbono, representando de forma ilustrativa metilo, etilo, ii-propilo, isopropilo, tere-butilo, n-pentilo y r¡-hexilo . Alquilamino representa un radical alquilamino que tiene uno o dos (seleccionados de forma independiente) sust i tuyentes alquilo, que representan de forma ilustrativa metilamino, etilamino, n-propilamino , isopropilamino, terc-but ilamino , n-pentilamino, n-hexilamino, N, N-dimetilamino, N, N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-t-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino y N-n-hexil-N-metilamino . El lenguaje "mono- o di- (alquil (Ci- C4))amino" se refiere a un radical alquilamino que tiene uno o dos (seleccionados independientemente) sustituyentes alquilo (Ci-C4) . Halo representa flúor, cloro, bromo o yodo. Un asterisco * próximo a un enlace denota el punto de unión en la molécula. El término "trastorno proliferativo celular" incluye trastornos que implican la proliferación no deseada o incontrolada de una célula. Se pueden usar compuestos para inhibir, bloquear, reducir, disminuir etc., la proliferación celular y/o división celular, y/o producir apoptosis. Este procedimiento comprende la administración a un sujetoque lo necesita, incluyendo un mamífero, incluyendo un ser humano, una cantidad de un compuesto de esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero, polimorfo, metabolito, hidrato, solvato o éster del mismo; etc. que es efectivo para tratar el trastorno. Los trastornos proliferativos celulares o hiper-proliferativos incluyen pero sin limitarse a estos, por ejemplo, psoriasis, queloides, y otras hiperplasias que afectan a al piel, hiperplasia de próstata benigna (BPH) , tumores sólidos, tales como cánceres de la mama, tracto respiratorio, cerebro, órganos reproductores, tracto digestivo, tracto urinario, ojo, hígado, piel, cabeza y cuello, tiroides, paratiroides y sus metástasis distante. Estos trastornos también incluyen linfomas, sarcomas y leucemias . Ejemplos de cáncer de mama incluyen, pero sin limitarse a estos, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ, y carcinoma lobular in situ. Ejemplos de cánceres del tracto respiratorio incluyen, pero sin limitarse a estos, carcinoma de pulmón de células pequeñas y células no pequeñas, asi como también adenoma bronquial y blastoma pleuropulmonar. Ejemplos de cánceres de cerebro incluyen, pero sin limitarse a estos, glioma de tronco encefálico e hipoftálico, astrocitoma del cerebelo y cerebral, meduloblastoma , ependimoma, asi como también tumor neuroectodérmico y pineal.

Tumores de los órganos reproductores masculinos incluyen, pero sin limitarse a estos, cáncer de próstata y de testículos. Tumores de los órganos reproductivos femeninos incluyen, pero sin limitarse a estos, cáncer del endometrio, cervical, ovarios, vaginal y vulvar, así como también sarcoma del útero. Tumores del tracto digestivo incluyen, pero sin limitarse a estos, cánceres de ano, colon, colorrectal, esófago, vesícula biliar, gástrico, pancreático, rectal, intestino delgado, y glándula salival. Tumores del tracto urinario incluyen, pero sin limitarse a estos, vejiga, pene, riñon, renal, pelvis, uréter, uretra y cánceres renal papilar humanos. Los cánceres de ojos incluyen, pero sin limitarse a estos, melanoma intraocular y retinoblastoma . Ejemplos de cánceres de hígado incluyen, pero sin limitarse a estos, carcinoma hepatocelular (carcinoma de células del hígado con o sin variante fibrolamelar ) , colangiocarcinoma (carcinoma del ducto bilial intrahepático) y colangiocarcinoma hepatocelular mixto. Cánceres de piel incluyen, pero sin limitarse a estos, carcinoma de célula escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer de células de Merkel de la piel y cáncer de piel distinto de melanoma. Cánceres de cabeza y cuello incluyen, pero sin limitarse a estos, cáncer de laringe, hipofaringe, nasofaringe, orofaringe, cáncer de cavidad de labio y cavidad oral y células escamosas. Linfomas incluyen, pero sin limitarse a estos, linfoma relacionado con SIDA, linfoma distinto de Hodgkin, linfoma de células T cutáneas, linfoma de Burkitt, enfermedad de Hodgkin, y linfoma del sistema nervioso central.

Sarcomas incluyen, pero sin limitarse a estos, sarcoma del tejido blando, osteosarcoma , histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma , y rabdomiosarcoma. Leucemias incluyen, pero sin limitarse a estas, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielogenosa crónica y leucemia celular del cabello. Estas enfermedades han sido bien caracterizadas en seres humanos, pero también existen con una etiología similar en otros animales, incluyendo mamíferos, y se pueden tratar mediante administración de composiciones farmacéuticas de la presente invención. El término "tratar" o "tratamiento" tal como se establece en todo este documento se usa de forma convencional, por ejemplo, para la gestión o cuidado de un sujeto para los fines de combatir, atenuar, reducir, aliviar, mejorar el estado de, etc., de una enfermedad o trastorno, tal como un carcinoma. El término "sujeto" o "paciente" incluye organismos que son capaces de sufrir un trastorno proliferativo celular o que podrían de otro modo beneficiarse de la administración de un compuesto de la invención, tal como animales humanos y no humanos. Seres humanos preferidos incluyen pacientes humanos que sufren de una tendencia a sufrir un trastorno proliferativo celular o estado asociado, como se describe en esta invención. El término "animales no humanos" incluye vertebrados, por ejemplo, mamíferos, por ejemplo, roedores, por ejemplo, ratones, y no mamíferos, tales como primates no humanos, por ejemplo, oveja, perro, vaca, pollos, anfibios, reptiles, etc. Con la finalidad de simplicidad se da preferencia a lo largo de todo este documento al uso de lenguaje singular frente a lenguaje plural, pero en general se entiende que se incluye el lenguaje plural sino se indica de otra forma. Por ejemplo, la expresión "un procedimiento de tratamiento de una enfermedad en un paciente, que comprende la administración a un paciente de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1" se entiende que incluye el tratamiento simultáneo de más de una enfermedad asi como también la administración de más de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. Dependiendo de su estructura, los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir en formas estereoisoméricas ( enantiómeros o diastereómeros ) . Por lo tanto la invención se refiere a los enantiómeros o diastereómeros y a sus respectivas mezclas. Tales mezclas de enantiómeros o diastereómeros se pueden separar en constituyentes unitarios estereoisoméricamente de una forma conocida. Además, algunos de los compuestos de esta invención tienen uno o varios enlaces dobles, o uno o más centros asimétricos. Tales compuestos puede existir como racematos, mezclas racémicas, enantiómeros simples, diastereómeros individuales, mezclas diastereoméricas , y formas isoméricas dobles cis- o trans- o E- o Z-. Tales formas isoméricas de estos compuestos están incluidos de forma expresa en la presente invención. En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que m es 0 , 1 ó 2 ; n es O, 1, 2 ó 3 ; q es O ó 1 ; R1 representa H, alquilo (Ci-C4) o halo; R2 se selecciona del grupo constituido por H, -CN, halo, alquilo (C1-C4) , -O-alquilo (Ci~C4), alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4) ; R3 se selecciona del grupo constituido por H, halo, - CN, alquilo (C1-C4) , etinilo, propargilo y *- 0(CH2)pAr, en la que p es 0, 1 ó 2, y Ar representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tiofenilo o pirazinilo y en el que Ar porta de forma opcional 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo (C1-C4) y halo; o R2 y R3 pueden estar unidos, y tomados con untamente con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo saturado o insaturado de cinco o seis miembros condensado, o forman un heterociclo condensado en el que los grupos R2 y R3 combinados están representados por la fórmula 2-Arw en las que Ar' y Ar' ' representan cada uno fenilo, piridilo, tiazolilo, tienilo o pirazinilo y en las que Ar' y Ar' ' portan cada uno de forma opcional 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo (Ci-C4) y halo; R4 se selecciona del grupo constituido por H, -CN, alquilo (C1-C4) , -O-alquilo (C1-C4) , halo, alquenilo (C2-C4) , y alquinilo (C2-C4) ; R5 representa H o halo; donde n es 0, R7 es H; donde n es 1, 2 ó 3, R7 representa: H; hidroxilo ; -NR12R13 en la que R12 representa H o alquilo (Ci-C6) que porta de forma opcional 1 ó 2 grupos hidroxilo o mono- o di- (alquil (C1-C4) ) -amino; y R13 representa H, alquilo (Ci-C6) , o cicloalquilo (C3-C6) , portando los grupos alquilo y cicloalquilo de forma opcional 1 ó 2 grupos hidroxilo o mono o di- (alquil (C1-C4) ) -amino; en la que R es hidroxilo, alquilo (C1-C4) , alcoxi (Ci-C4) , o mono- o di- (alquil (Ci~ C4) ) amino, portando cada sustituyente alquilo en cambio de forma opcional un sustituyente hidroxilo ; que porta de forma opcional 1 ó 2 sustituyentes hidroxilo, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , o mono- o di (alquil (C1-C4) ) amino, portando cada sustituyente alquilo en cambio de forma opcional un sustituyente hidroxilo; y en el que r es 0 , 1 ó 2 ; que porta de forma opcional 1 ó 2 sustituyentes alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , portando cada sustituyente alquilo en cambio de forma opcional un sustituyente hidroxilo; y en el que X representa O, S(0)s, o NR15, en el que s es 0 , 1 ó 2 ; y R representa alquilo (C1-C4) , o cuando n = 2, R7 y R9 pueden estar unidos, y tomarse con untamente con los átomos de carbono a los que están unidos y los átomos de carbono intervinientes , formando un anillo de estructura en la que R16 representa alquilo (C1-C4) , R8 representa halo, hidroxilo o alquilo (C1-C4) ; R9 representa H, -CH2-Y, en la que Y es mono- o di- (alquil (C1-C4) ) amino, o i / \ \ / ¦ R10 representa H; o R9 y R10 pueden tomarse conjuntamente para formar un enlace, que da lugar a una unión acetilénica, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas realizaciones de fórmula (I) , m es 0. En ciertas realizaciones n es 1. En ciertas realizaciones q es 0. En ciertas realizaciones de fórmula (I), R1 es hidrógeno o fluoro; R2 se selecciona del grupo constituido por H, -CN, halo, alquilo (C1-C4) , y alquinilo (C2-C4) ; R3 se selecciona del grupo constituido por H, halo, y *-0(CH2)pAr, en la que Ar es fenilo, piridilo o pirazinilo, y en la que Ar puede estar sustituido de forma opcional con 1 o 2 halógenos, y en la que p es 0 ó 1; R4 se selecciona del grupo constituido por H, -CN y halo; R5 es hidrógeno y R7 es -NR12R13 en la que R12 representa H o alquilo (Ci-C6) , y R13 representa H o alquilo (Ci-C6) . En ciertas realizaciones de fórmula (I) , R1 es H; R2 se selecciona del grupo constituido por H, halo, y etinilo; R3 se selecciona del grupo constituido por H, halo, -CN, metilo y *-0(CH2)pAr, en la que Ar es fenilo, piridilo, o pirazinilo, y en la que Ar puede estar sustituido de forma alternativa con 0, 1 ó 2 halógenos, y en la que p es 0 ó 1; R4 se selecciona del grupo constituido por H, halo, y alquilo (C1-C4) ; R5 es hidrógeno; y R7 es un grupo mono- o di- (alquil (C1-C4 ) ) amino . En ciertas realizaciones, R2 es etinilo; R3 se selecciona del grupo constituido por H, halo, y *-0(CH2)pAr, en la que Ar es fenilo, piridilo o pirazinilo, y en la que Ar puede estar sustituido de forma alternativa con 0, 1 ó 2 halógenos, y en la que p es O ó 1 ; y R4 es hidrógeno. En ciertas realizaciones de fórmula (I) R2 es halo; y R3 se selecciona del grupo constituido por H, halo y *-0(CH2)pAr, en la que Ar es fenilo, piridilo, o pirazinilo, y en la que Ar puede estar sustituido de forma alternativa con 0, 1 ó 2 halógenos, y en la que p es 0 ó 1. En ciertas realizaciones R3 es halo. En ciertas realizaciones, R9 y R10 no se toman conjuntamente para formar una unión acetilénica; en su lugar R9 representa H o -CH2-Y, en la que Y es mono- o di- (alquil (C1-C ) ) amino, o N O ; y R representa H En ciertas realizaciones, R9 y R10 no se te conjuntamente para formar un enlace, dando lugar a una ur acetilénica. En ciertas realizaciones, los compuestos de invención pueden estar representados por la fórmula (la) : en la que m, n, q, y R1 - R5, y R7 - R8 son como se definieron anteriormente para la fórmula (I), excepto que R7 no puede estar unido con R9 (en estas realizaciones, R9 y R10 de fórmula (I) se han unido, dando lugar a un enlace triple carbono-carbono, como se muestra en la fórmula (la)) . En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto seleccionado del grupo constituido por: N- [3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi ) fenil] -7- [ (2E) -4- (dieti lamino )but-2-enoil] -5, 6 , 7, 8-tetrahidropirido[4' ,3' :4,5]tieno[2,3-d] pi imidin-4 -amina ; N-[3-eloro- - (piridin-2-ilmetoxi) fenil]-7-[ (2E) -4-( dimet i lamino )but-2-enoil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4' ,3' : 4, 5] tieno [2, 3-d] pirimidin-4-amina; N-(3-cloro-4-fluorofenil) -7- [ (2E)-4- ( dimet i lamino) ut-2 -enoil ] -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4',3' :4,5]tieno[2,3-d] pirimidin-4-araina; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7- [ (2E) -4- (diet i lamino) but-2-enoil] -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4' ,3' : 4 , 5 ] t ieno [ 2 , 3-d] pirimidin-4 -amina; 7- [ (2E) -4- (diet i lamino) but-2-enoil] -N- ( 3-etinil fenil) -5,6,7, 8-tet ahidropirido [4' , 3' : 4, 5] tieno [2,3-d] pirimidin-4 -amina; 7— [ (2E) — 4— (dimetilamino) but—2 —enoil] —N— (3-etinil fenil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [ 4 ' ,3' : 4, 5] tieno [2, 3-d] pirimidin-4-amina; N- ( 3-cloro-4-f luorofenil ) -7 -{ ( 2E ) -4 - (isopropil (metil ) amino ) but-2-enoil] -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4' ,3' : 4, 5] tieno [2, 3-d] pi rimidin-4 -amina ; N-( 3-cloro-4-fluorofenil ) -7-{ (2E)-4-[etil (isopropil) amino) but-2-enoil}-5, 6,7, 8-tetrahidropirido [4' , 3' : 4, 5] tieno [2,3-d]pirimidin-4-amina; N- (3, 4-diclorofenil) -7- [ (2E) -4- (dimetilamíno ) but-2-enoil] -5, 6, 7 , 8-tetrahidropirido [ 4 ' , 3 ' : 4 , 5 ] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina ; y N-(3, 4-diclorofenil ) -7-{ (2E)-4- (isopropil (metil) amino) but-2-enoil } -5,6,7, 8-tetrahidropirido [ 4 ' , 3' : 4 , 5 ] tieno [2,3-d] pirimidin-4-amina . En otro aspecto la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), que comprende (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (7) en la que R5, R8, m y q tienen los significados indicados anteriormente , con un compuesto de fórmula (10) en la que 9 1 O R y R y n tienen los significados indicados anteriormente, y X es hidroxi, cloro o bromo; o hacer reaccionar un compuesto de fórmula en la que R1 a R5, R8 a R10, m, n y q tienen los significados indicados anteriormente, y LG es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula R -H, en la que R7 tiene el significado indicado anteriormente; o 111 hacer reaccionar un compuesto de fórmula (14) en la que R7 a R10, m y n tienen los significados indicados anteriormente, y LG es un grupo saliente con un compuesto de fórmula (15) : en la que R1 a R5, n y q tienen los significados indicados anteriormente, y LG es un grupo saliente en condiciones tales que se prepara un compuesto de fórmula ( I ) . Los compuestos (7) , (9) y (14) como se describieron anteriormente son intermedios útiles para preparar un compuesto de fórmula (I) . Por esta razón son también parte de la presente invención. Por tanto se entenderá también que se encuentran come c i a lme n t e disponibles materiales de partida o se preparan fácilmente mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica. Tales procedimientos incluyen, pero sin limitarse a estos, las transformaciones enumeradas en esta invención. Sino se menciona de otra forma, las reacciones se llevan a cabo normalmente en disolventes orgánicos inertes que no cambian en las condiciones de reacción. Estos incluyen éteres, tales como dietiléter, 1,4-dioxano o tetrahidrofurano, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano , t r i c 1 o rorne t a no , tetracloruro de carbono, 1 , 2 -d i c 1 o r oe t a n o , t r i c 1 o oe t ano o t e t r a c 1 o r oe t ano , hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de aceite mineral, alcoholes, tales como metanol, etanol o i s o -p r opa no 1 , nitrometano, dimetilformamida o a ce t on i t r i 1 o . También es posible usar mezclas de los disolventes . Las reacciones se llevan a cabo en general en un intervalo de temperatura de 0° C as 150° C, preferiblemente de 0° C a 70° C. Las reacciones se llevan a cabo a presión atmosférica, presión elevada o a presión reducida (por ejemplo de 50 a 500 kPa) . En general se llevan a cabo a presión atmosférica de aire o gas inerte, de forma típica nitrógeno. Los compuestos de la invención se pueden preparar con uso de reacciones químicas y procedimientos conocidos. Sin embargo se presentan los siguientes procedimientos preparativos generales para ayudar al lector en la síntesis de los compuestos, presentándose ejemplos particulares más detallados a continuación en la sección experimental que describe los ejemplos. La preparación de un compuesto de la presente invención se puede ilustrar mediante el siguiente esquema de reacción (I) : Los esquemas (I) y (II) ilustran la síntesis de ciertos compuestos de fórmula (I) .

Esquema de reacción Como se muestra en el esquema I, se acopla piperidinona (1) con un éster cianoacético (ii) apropiado en presencia de azufre elemental y una base tal como morfolina, preferiblemente a temperatura ambiente, dando el éster de aminotiofeno de fórmula (2) de acuerdo con el procedimiento de Gewald, J. Heterocyclic Chem., 1999, 36, 333-345. El éster de aminotiofeno (2) se transforma luego en un compuesto de fórmula (3) mediante reacción con un reactivo que contiene formamida tal como formamida pura, o acetato de formamidina, en un disolvente polar tal como DMF, con calor, preferiblemente hasta 100° C o superior. El calentamiento del compuesto de fórmula (3) con un reactivo tal como oxicloruro de fósforo proporciona el compuesto (4) que puede hacerse reaccionar con una variedad de anilinas sustituidas (5), estando cada una de ellas fácilmente disponible o sintetizarse por medios bien conocidos en la técnica, en presencia de una cantidad catalítica de ácido concentrado, tal como HC1, y un disolvente prótico, tal como etanol, alcohol isopropílico da el compuesto (6) . La desprotección del grupo protector en condiciones ácidas da el compuesto de fórmula (7) que reacciona con el reactivo (10) en condiciones bien establecidas clásicas dando el compuesto de fórmula (I) en la que R7 es como se especificó anteriormente. De forma alternativa, el compuesto de fórmula (7) puede reaccionar con reactivo (8) que contiene el grupo saliente (LG) o grupo funcional transformable en LG dando el compuesto (9) . El desplazamiento del grupo saliente en la fórmula (9) con R7-H da el compuesto de fórmula (I) .

Esquema de reacción Como se muestra en el esquema II, se trató el compuesto (4) en condiciones ácidas para desproteger el grupo Boc y se acopló el intermedio resultante con el aminoácido (12) (preparado de acuerdo con el documento WO 2004066919) dando el compuesto (13) que se puede hacer reaccionar con una variedad de anilinas sustituidas (5) , cada una de ellas se encuentra fácilmente disponible o se puede sintetizar por medios bien conocidos en la técnica, en presencia de una cantidad catalítica de ácido concentrado, tal como HC1, y un disolvente prótico, tal como etanol, alcohol isopropílico dando el compuesto de fórmula (I). Composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento En otro aspecto la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones la composición farmacéutica se proporciona en una forma adecuada para administración por vía intravenosa. Aún en otro aspecto la invención proporciona un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica. El procedimiento incluye la etapa de combinar al menos un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, y llevar la combinación resultante a una forma de administración adecuada. En otra realización la invención proporciona un procedimiento de tratamiento de un trastorno proliferativo celular en un paciente en necesidad de tal tratamiento, que comprende la administración al paciente de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) como anteriormente. En ciertas realizaciones, el trastorno proliferativo celular es cáncer . Aún en otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de un trastorno proliferativo celular. En ciertas realizaciones, el trastorno proliferativo celular es cáncer. Cuando el (los) compuesto (s) de la invención se administran como compuestos farmacéuticos a seres humanos o animales, estos se pueden administrar tal cual o como una composición farmacéutica que contiene, por ejemplo, de 0,1 a 99,5% (más preferiblemente de 0,5 a 90%) de principio activo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Independientemente de la ruta de administración seleccionada, el compuesto de la (las) invención ( es ) , que se puede (n) usar en una forma hidratada adecuada, y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se formulan en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables mediante procedimientos convencionales conocidos por los especialistas en la técnica. Los niveles de dosificaciones actuales y curso de tiempo de administración de los principios activos en las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden variar de modo que se obtenga una cantidad del principio activo que sea efectiva para conseguir la respuesta terapéutica deseada para un paciente determinado, composición y modo de administración, sin que sea tóxica para el paciente. Un intervalo de dosis ejemplo es de 0,1 a 10 mg/kg al día o de 0,1 a 15 mg/kg al día. En ciertas realizaciones el compuesto de la invención se puede usar en terapia de combinación con quimioterapéut icos de cáncer convencionales. Los regímenes de tratamiento convencionales para leucemia y para otros tumores incluyen radiación, fármacos o una combinación de ambos. La determinación de una cantidad anti-proliferativa terapéuticamente efectiva o una cantidad anti-proliferativa profilácticamente efectiva del compuesto de la invención se puede hacer fácilmente por parte del facultativo o veterinario (el "facultativo responsable"), como un especialista en la técnica, con el uso de técnicas conocidas y observando los resultados obtenidos en circunstancias análogas. Las dosificaciones pueden variarse dependiendo de los requerimientos del paciente en la valoración del facultativo responsable, la gravedad de la afección que se trata y el compuesto particular que se use. En la determinación de la cantidad o dosis anti-proliferativa terapéuticamente efectiva, y la cantidad o dosis anti-proliferativa profilácticamente efectiva se consideran un número de factores por parte del facultativo responsable, incluyendo, pero sin limitarse a estas: el trastorno proli ferativo celular especifico implicado; características farmacodinámicas del agente particular y su modo y ruta de administración; el curso de tiempo deseado del tratamiento; la especie de mamífero; su tamaño, edad y salud general; la enfermedad específica implicada; el grado de o implicación o la gravedad de la enfermedad; la respuesta del paciente individual; el compuesto particular administrado; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; el tipo de tratamiento concurrente (es decir, la interacción del compuesto de la invención con otros agentes terapéuticos administrados conjuntamente) y otras circunstancias relevantes. El tratamiento se puede iniciar con dosis inferiores, que son menores que la dosis óptima del compuesto. Después de esto la dosis se puede aumentar en pequeños incrementos hasta que se consigue el efecto óptimo en las circunstancias. Por conveniencia se puede dividir la dosificación diaria total y administrarse en porciones durante el día si se desea. Se puede esperar que una cantidad terapéuticamente efectiva y una cantidad anti-proliferativa profilácticamente efectiva de un compuesto de la invención varíe de aproximadamente 0,1 miligramos por kilogramo de peso corporal al día (mg/kg(día) a aproximadamente 100 mg/kg/día. Una dosis preferida del compuesto de la invención para la presente invención es la máxima que puede tolerar un paciente sin desarrollar efectos secundarios serios. De forma ilustrativa, el compuesto de la invención de la presente invención se administra a una concentración de aproximadamente 1000 mg/kg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg o aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal. Se pretende que también sean parte de la invención intervalos intermedios a los valores citados anteriormente. A. Ejemplos Abreviaturas y acrónimos Cuando se usen las siguientes abreviaturas en toda descripción, estas tienen los siguientes significados: CDCI3-CÍ d-cloroformo CD2CI2-CÍ2 cloruro de metileno-d2 Celite® nombre comercial registrada de Celite Corp., marca de tierra de diatomeas CH3CN acetonitrilo CLEM cromatografía líquida / espectroscopia de masas DCM cloruro de metileno DIPEA diisopropiletilamina DMF N, N-dimetilformamida DMSO-d6 dimetilsulfóxido-d6 EM espectroscopia de masas EtOAc acetato de etilo equiv. equivalente ( s ) h hora(s) HC1 ácido clorhídrico Hex hexanos HPLC cromatografía líquida de alta resolución IPA alcohol isopropílico MeOH metanol min minuto ( s ) Na2C03 carbonato de sodio NaHC03 bicarbonato de sodio Na2S04 sulfato de sodio NMP N-metilpirrolidinona Rf factor de retención de TLC RMN lti resonancia magnética nuclear de protones rt temperatura ambiente RT tiempo de retención (HPLC) satd saturado FA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa fina Procedimientos analíticos generales Las estructuras de compuestos representativos de esta invención se confirmaron usando los siguientes procedimientos.

Se obtuvieron espectros de cromatografía líquida de alta resolución - espectroscopia de masas por electropulveri zación (CL-EM) usando uno de los tres sistemas CL/EM analíticos (BRLCQ1, 2 y 5) con las condiciones especificadas a continuación: (A) BRLCQ1 & 2: HPLC Hewlett-Packard 1100 equipado con una bomba cuaternaria, un equipo detector de longitud de onda variable a 254 nm, una columna C18 de Sunfire de Waters (2,1 x 30 mm, 3,5 uM) , un muestreador automático Gilson y un espectrómetro de masas de atrapamiento de iones LCQ de Finnigan con ionización por electropulverización . Se barrieron los espectros de 120-1200 amu usando un tiempo de ión variable de acuerdo con el número de iones en la fuente. Los eluyentes fueron A: 2% de acetonitrilo en agua con 0,02% de TFA y B: 2% de agua en acetonitrilo con 0,018% de TFA. Se usó gradiente de elución de 10% de B a 95% durante 3,5 minutos a un caudal de 1,0 ml/min con un tramo de inicio de 0,5 minutos y un tramo final a 95% de B de 0,5 minutos. El tiempo total fue de 6,5 minutos . (B) BRLCQ5 : se obtuvieron espectros de HPLC - espectromet ía de masas por electropulverización (HPLC EM-EP) usando un sistema de HPLC 1100 de Agilent. El sistema de HPLC 1100 de Agilent se equipó con un muestreador automático 1100 de Agilent, bomba cuaternaria, un equipo detector de longitud de onda variable a 254 nm. La columna de HPLC usada fue una Sunfire C18 de aters (2,1 x 30 mm, 3,5 µ?) . El eluyente de HPLC se acopló directamente sin discontinuidad a un espectrómetro de masas de atrapamiento de iones LCQ DECA de Finning con ionización por electropulverización. Se barrieron los espectros de 140 a 1200 amu usando un tiempo de ión variable acorde con el número de iones en la fuente. Los eluyentes fueron A: 2% de acetonitrilo en agua con 0,02% de TFA y B: 2% de agua en acetonitrilo con 0,02% de TFA. Se usó la elución con gradiente de 10% de B a 90% de B durante 3,0 minutos a un caudal de 1,0 ml/min con un tiempo de inicio de 1,0 minuto y un tiempo final a 95% de B de 1,0 minuto. El tiempo de experimento total fue de 7,0 minutos. Se lleva a cabo la espectroscopia de RMN en una dimensión rutinaria bien en espectómetro Mercury-plus de Varían® a 300 MHz o Mercury-plus de Varían© a 400 MHz. Se disolvieron las muestras en disolventes deuterados adquiridos en Cambridge Isotope Labs®, y se transfirieron a tubos de RMN ID Wilmad®. Se tomaron espectros a 293 K. Se registraron los desplazamientos químicos en la escala de ppm y se referenciaron a las señales de disolvente apropiadas, tales como 2,49 ppm para DMSO-d6, 1,93 ppm para CD3CN-d3, 3,30 ppm para CD3OD-d4, 5,32 ppm para CD2Cl2-d4 y 7,26 ppm para CDCl3-d para espectros de XH. Los espectros de RMN eran acordes con las estructuras químicas mostradas. A veces se purificaron los productos finales mediante HPLC usando las siguientes condiciones: Sistema de HPLC Gilson® equipado con dos bombas Gilson 333/334, un muestreador automático 215 de Gilson, un detector de dispositivo de diodo modelo 155 UV de Gilson® (longitud de onda dual), una columna de 5 micrómetros 75 x 30 mm de phenomenex Gemini . Los eluyentes fueron A: agua con 0,1% de NH4OH y B: acetonitrilo . La elución con gradiente fue de 10% de B a 90% de B durante 14 minutos a un caudal de 100 ml/min. Se valoró la colección con UV a 220 nm con sensibilidad 0,5.

Preparación de materiales de partida Preparación de bromuro de 4-bromo-but-2-enoílo Se añadió a una solución de ácido 4-bromo-crotónico (700 mg, 4,24 mmol) en DCM (10 mi ) /DMF (1 gota), bromuro de oxalilo (2 M en DCM, 2,33 mi, 4,67 mmol, 1,1 equiv.). Se calentó la mezcla de reacción a 40° C durante 6 horas. Se dejó enfriar la reacción hasta temperatura ambiente luego se concentró a vacio. Se usó el material bruto en la siguiente etapa de reacción sin más purificación. RMN 1H (CD2Cl2-d2) d 7,22 (m, 1H) , 6,28 (d, J = 14,6 Hz, 1H) , 4,10 (dd, J = 1,3, 7,2 Hz, 2H) . Preparación de 3-cloro-4- ( 3-fluoro-benciloxi ) -fenilamina Se añadió a 90 mi de CH3CN 2-cloro-4-nitrofenol (15 g, 86,4 mmol) seguido de carbonato de potasio (17,9 g, 129,6 mmol) . Se añadió a la suspensión en agitación mediante embudo de goteo una solución en CH3CN de 10 mi de bromuro de 3-fluoro-bencilo (16,3 g, 86,4 mmol). Se agitaron los contenidos y se calentaron a 70° C durante 18 horas, después de este tiempo se dejó enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla amarilla brillante. Se vertieron los contenidos amarillos sobre agua (200 mi) y se agitaron, tras lo cual tiene lugar la formación de sólido. Se filtró el sólido y se lavó la torta del filtro con más agua (50 mi) . Se secó a vacio el sólido recogido, dando 2-cloro-l- ( 3-fluoro-benciloxi ) -4-nitro-benceno (33 g, 94%) como un sólido blanco. Se suspendió 2-cloro-l- ( 3-f luoro-benciloxi ) -4 -nitrobenceno (10 g, 35,5 mmol) en 50 mi de ácido acético y 150 mi de EtOAc en un matraz de 500 mi. Se añadió a esta suspensión hierro (9,9 g, 177,5 mmol) , y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho delgado de Celite®. Se concentró el filtrado a vacio y se neutralizó con solución acuosa de Na2C03 saturada, seguido de extracción con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre Na2C03 y se concentró a vacio. Se purificó el material bruto resultante mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc/hexanos al 15% dando 3-cloro-4- ( 3-fluoro-benciloxi ) -fenilamina como un sólido pardo [8,5 g, 95%, TLC, Rf = 0,4, 30% de EtOAc/Hex. (3:7)] . RMN XH (DMSO-d6) d 4,94 (s, 2H) , 5,00 (s, 2H) , 6,40 (dd, 1H) , 6,60 (s, 1H) , 6,87 (d, 1H) , 7,10-7,18 (m, 1H) , 7,20-7,28 (m, 2H), 7, 37-7, 44 (m, 1H) .

Preparación de 3-cloro-4-piridin-2-ilmetoxi ) -fenilamina Se suspendieron 2-cloro- -nitrofenol (10 g, 57,6 mmol, 1 equiv.), clorhidrato de 2-picolilo (9,45 g, 57,6 mmol, 1 equiv.), 41,3 de carbonato de cesio (126,8 mmol, 2,2 equiv.) y yoduro de sodio (8,64 g, 57,6 mmol, 1 equiv.) en 200 mi de acetonitrilo . Se agitó la mezcla de reacción a 60° C durante 5 horas. Se filtró la suspensión resultante y se lavó con agua (400 mi), dando 2- (2-cloro-4-nitro-fenoximetil ) -piridina (8 g, 52%) como un sólido rojo. Se mezclaron 2- ( 2-cloro-4-nitro-fenoximetil ) -piridina (8 g, 30,2 mmol, 1 equiv.) y hierro (8,44 g, 151,1 mmol, 5 equiv.) en ácido acético (100 mi) y EtOAc (50 mi) y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite®. Se concentró el filtrado a vacio y se neutralizó con solución de Na2C03 saturada. Se extrajo la solución con EtOAc y se lavó la capa orgánica con salmuera y se concentró a vacio. Se purificó el material bruto resultante mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc/hexano (3:7) dando 3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi ) -fenilamina (3,2 g, 52%) como un sólido blanco. RMN XH (CDCl3-d) d 5,18 (s, 2H) , 6,50 (dd, 1H) , 6,76 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,22 (m, 1H) , 7,64 (d, 1H) , 7,33 (td, 1H), 8,55 (m, 1H) ; CLEM RT = 0,89 min, [M+H]+ = 235,1. Preparación de 5-amino-l-N- ( 3-fluorobencil ) indazol Se suspendieron 5-nitroindazol (15 g, 92 nunol, 1 eq.), bromuro de 3-fluorobencilo (14,7 mi, 119,5 mmol, 1,3 eq.) y 25,4 g de carbonato de potasio (184 mmol, 2 equiv.) en 150 mi de acetonitrilo . Se suspendió la mezcla de reacción a 70° C durante 12 horas, y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se filtró el sólido resultante y se lavó con CH2C12 y se concentró el filtrado a vacio. Se purificó la mezcla bruta de productos regioisoméricos por cromatografía en columna (hex/EtOAc 5:1 a 4:1), dando 5-nitro-l-N ( 3-fluorobencil ) indazol (7,9 g, 32%) y 5-nit ro-2-?- ( 3-fluorobencil ) indazol (9,2 g, 37%) como sólidos amarillos. Se mezclaron 5-nitro-l-N- ( 3-fluorobencil ) indazol (7,9 g, 29,1 mmol, 1 equiv.) y hierro (8,13 g, 145,6 mmol, 5 equiv.) en 200 mi de ácido acético y 50 mi de EtOAc, y se agitaron a temperatura ambiente durante 36 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite®. Se concentró a vacío el filtrado hasta 10 mi de volumen. Se diluyeron los contenidos con agua (10 mi) y se neutralizaron con solución de Na2C03 saturada. Se extrajo la solución con EtOAc (3 veces con 500 mi), se secaron las capas orgánicas reunidas sobre MgS04, se filtró y se concentró a vacio. Se purificó el material bruto resultante mediante cromatografía en columna eluyendo con hexanos/EtOAc (4:1 a 3:1) dando 5-amino-l-N- ( 3-f luorobencil ) indazol (5,32 g, 76%) como un sólido pardo claro. RMN 2H (DMSO-d6) 7,72 (s, 1H), 7, 22-7, 36 (m, 2H) , 6,87-7,05 (m, 3H) , 6, 70-6, 77 (m, 2H) , 5,48 (s, 2H) , 4,78 (sa, 2H) ; CLEM RT = 1,66 min; [M+H]+ = 242,2. ' Se preparó l-piridin-2-ilmetil-lH-indazol-5-ilamina usando el mismo procedimiento descrito anteriormente y los reactivos apropiados, CL/EM RT = 1,03 min; [M+H]+ = 225,2 Preparación de 3-cloro-4- [ ( 6-met ilpiridin-2-il ) metoxi ] anilina Se añadió a 35 mi de CH3CN ( 6-raetil-piridin-2-il ) -metanol (3,5 g, 28,4 mmol) , seguido de carbonato de potasio (17,9 g, 129,6 mmol) , y 2-cloro-l-fluoro-4-nitrobenceno (6,48 g, 36,9 mmol) . Se agitó la suspensión y se calentó a 70° C durante 30 horas, tras este tiempo se dejó enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla amarilla brillante. Se enfriaron los contenidos hasta temperatura ambiente, se filtraron y se lavaron con CH2C12. Se concentró el filtrado a vacío hasta un sólido amarillo claro que se trituró con Hex/EtOAc (5:1), dando 2- [ (2-cloro-4-nitrofenoxi)metil] -6-metilpiridina (4,87 g, 61%) como un sólido blanco. Se mezclaron 2- [ (2-cloro-4-nitrofenoxi)metil] -6-metilpiridina (4,87 g, 17,5 mmol) y polvo de hierro (4,87 g, 87,4 mmol) en 150 mi de ácido acético, y se agitaron a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite®, y se lavó con EtOAc. Se concentró a vacío el filtrado y se neutralizó con solución de Na2C(¾ saturada. Se extrajeron los contenidos con EtOAc (5 veces con 500 mi) . Se lavaron las capas orgánicas reunidas con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a vacío. Se trituró el material bruto resultante con Hex/EtOAc (2:1) dando 3-cloro-4- [ (6-metilpiridin-2-il)metoxi] anilina (3,84 g, 88%) como un sólido blanco. RMN XH (D SO) d 7,70 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H) , 7,17 (d, 1H) , 6,88 (d, 1H) , 6,65 (d, 1H) , 6,44 (dd, 1H), 5,01 (s, 2H) , 4,93 (s, 2H) , 2,46 (s, 3H) ; CLEM RT = 0,25 min; [M+H]+ = 249,2. Ejemplo 1 Preparación de 1- { 4- [ 3-cloro-4 - (piridin-2-ilmetoxi ) -feni lamino] -5,8-dihidro-6H-9-tia-l,3,7-triaza-fluoren-7-il}-4 morfolin-4-il-but-2-en-l-ona Etapa 1. Preparación de éster 3-etílico de éster 6-terc-butílico de ácido 2-amino-4 , 7-dihidro-5H-tieno [ 2 , 3-c] piridin-3, 6-dicarboxilico Se añadieron a una solución de l-boc-4-piperidona (25,0 g, 123 mmol) en etanol (100 mi), cianoacetato de etilo (14,2 g, 123 mmol, 1 equiv.), dietilamina (12,72 mi, 123 mmol, 1 equiv.), y azufre (4,14 g, 129 mmol, 1,05 equiv.). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas luego se filtró y se lavó con etanol (25 mi) para obtener un sólido blanco (33,11 g, 102 mmol, 83%). RMN 1H (DMSO-d<j) d 7,31 (s ancho, 2H) , 4,22 (s, 2H) , 4,13 (c, 2H) , 3,49 (t, 2H) , 2,63 (t, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,23 (t, 3H) ; CLEM RT = 3,49 min; [M+H]+ = 326, 7. Etapa 2. Preparación de éster terc-butí lico del ácido 4-oxo-3,5,6,8-tetrahidro-4H-9-tia-l,3, 7-triaza-fluoren-7-carboxí lico Se añadió a una solución de éster 3-etílico de éster 6 terc-butí lico del ácido 2-amino-4 , 7-dihidro-5H-tieno [ 2 , 3 c] piridin-3, 6-dicarboxílico (5,0 g, 15 mmol) en DMF (50 mi) acetato de formamidina (2,39 g, 23 mmol, 1,5 equiv.) . Se calentó la mezcla a 100° C en un baño de aceite durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y luego se concentró a vacio. Se añadió acetato de etilo (50 mi) a la mezcla sólida de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se filtró luego la mezcla, se lavó con acetato de etilo (25 mi) . Se dispuso el sólido en una estufa a vacio y se secó durante la noche dando un sólido blanco (4,17 g, 90,6%) . RMN 1H (CD3OD-d4) d 8,05 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,61 (t, 2H) , 2,92 (t, 2H) , 1,42 (s, 9H) ; CLEM RT = 2,78 min; [M+H]+ = 308,0. Etapa 3. Preparación de éster terc-but ilico del ácido 4-cloro-5, 8-dihidro-6H-9-tia-l , 3, 7-triaza-fluoren-7-carboxilico Se añadió a una solución de oxicloruro de fósforo (30 mi) trietilamina (30 mi) durante 15 minutos a 0o C en argón. Se añadió luego al matraz éster terc-butilico del ácido 4-oxo-3,5,6, 8-tetrahidro-4H-9-t ia-1 , 3 , 7-tr iaza-f luoren- -carboxi lico (4,20 g, 14 mmol) . Se agitó la mezcla de reacción a 0° C durante 30 minutos, luego se calentó a 65° C durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente antes de concentrarse a vacio. Se co-evaporó el residuo con tolueno (2 veces con 200 mi) . Se añadió DCM (50 mi) al residuo sólido y se desactivó la mezcla de reacción con hielo/NaHC03 acuoso saturado. Se extrajo la mezcla resultante con DCM (3 veces con 100 mi) . Se secaron las capas orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacio dando 4,08 g (12,5 mmol, 89%) de un sólido amarillo claro. RMN XH (CD2Cl2-d2) d 8,74 (s, 1H) , 7,74 (s, 2H) , 3,78 (t, 2H) , 3,19 (t, 2H), 1,49 (s, 9H) ; CLEM RT = 3,53 min, [M+H]+ = 326,0. Etapa 4. Preparación de éster terc-butilico del ácido 4- [3- cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi ) -fenilamino] -5, 8-dihidro-6H-9-tia- 1,3, 7-triaza-fluoren-7-carboxí lico Se añadió a una solución de éster terc-butilico del ácido 4-cloro-5, 8-dihidro-6H-9-tia-l , 3, 7-triaza-fluoren-7- carboxilico (3,08 g, 9,40 mmol, 1,05 equiv.) en 40 mi de solución de alcohol isopropilico, 3-cloro-4- (piridin-2- ilmetoxi) fenilamina (2,10 g, 9,0 mmol, 1 equiv.) a temperatura ambiente. Se añadió HC1 4 N en dioxano (0,1 mi) a la mezcla de reacción para acelerar la reacción. Se calentó la mezcla de reacción a 80° C durante 16 horas. Se dejó enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, luego se filtró y se lavó con IPA (50 mi). Se añadieron DCM (100 mi) y bicarbonato de sodio saturado (100 mi) al sólido. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora antes de separar las capas. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacio dando 4,50 g de material bruto. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna (THF al 50%/DCM) dando un amarillo claro (3,60 g, 6,87 mmol, 76%) como producto. RMN 1ti (DMSO-d6) d 9,32 (s ancho, 1H), 8,67 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,27 (s, 1H) , 8,05 (t, 1H) , 7,79 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,53 (t, 1H), 7,24 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 5,35 (s, 2H) , 4,66 (s, 2H) , 3,66 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 1,43 (s, 9H) ; CLEM RT = 3,39 min, [M+H]+ = 524, 0. Etapa 5. Preparación de [ 3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi ) -fenil]-(5,6,7, 8-tetrahidro-9-tia-l , 3,7-triaza-fluoren-4-il) -amina Se añadió a una solución de éster terc-but i lico del ácido 4- [3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi ) -fenilamino] -5, 8-dihidro-6H-9-tia-l, 3, 7-triaza-fluoren-7-carboxí lico (3,6 g, 6,87 mmol) en DCM (45 mi) , TFA (5,2 mi, 68,7 mmol, 10 equiv.) . Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 8 horas. Se concentró a vacío la mezcla en solución. Se añadió al residuo solución de NaHCC>3 saturada y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se filtró luego la mezcla y se lavó con agua. Se dispuso el sólido mojado en una estufa de vacío y se secó durante la noche dando un sólido amarillo (2,0 g, 67%) . RMN 1ti (DMSO-d6) d 9,41 (s ancho, 2H) , 8,71 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,11 (t, 1H), 7,75 (m, 2H) , 7,57 (m, 1H), 7,53 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H) , 7,25 (d, J = 9,4 Hz, 1H) , 5,35 (s, 2H), 4,48 (m, 2H) , 3,49 (m, 2H) , 3,41 (m, 2H) ; CLEM RT = 2,11 min, [ +Na]+ = 446,1. Etapa 6. Preparación de 3-bromo-l- { 4- [ 3-cloro-4 - (piridin-2-ilmetoxi ) -feni lamíno } -5 , 8-dihidro-6H-9-tia-l, 3, 7-triaza-fluoren-7-il} -propanona Se añadió DIPEA (0,13 mi, 0,75 mmol, 1,2 equiv.) a una solución de [ 3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi ) -fenil ] - ( 5, 6, 7 , 8-tet rahidro-9-t ia-1 , 3 , 7-triaza-fluoren-4-il ) -amina (266, 0,63 mmol) en THF (4 ml)/NMP (0,8 mi) y se enfrió la solución a 0o C. Se añadió gota a gota a la mezcla de reacción bromuro de 4-bromo-but-2-enoilo (217 mg, 0,75 mmol, 1,2 equiv.) en solución de THF (2 mi) . Se agitó la mezcla a 0o C durante 2 horas. Se repartió la mezcla de reacción entre NaHC03 saturada (25 mi) y EtOAc (50 mi) . Se lavó la capa orgánica con agua (25 mi) y salmuera (25 mi) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró a vacio. Se usó el material bruto para la siguiente etapa de reacción sin más purificación. CLEM RT = 2,89 min, [M+H] + = 517, 8. Etapa 7. Preparación de 1- { 4- [ 3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi ) -feni lamino] -5, 8-dihidro-6H-9-tia-l, 3, 7-triaza-fluoren-7-il}-4-morfolin-4-il-but-2-en-l-ona Se añadieron a una solución de 3-bromo-l- { 4- [ 3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi ) -fenilamino] -5, 8-dihidro-6H-9-tia-l , 3, 7-triaza-fluoren-7-il } -propenona (50 mg, 0,09 mmol, 1 equiv.) en DMF (0,5 mi), yoduro de sodio (14 mg, 0,09 mmol, 1 equiv.) , morfolina (76 mg, 0,9 mmol, 10 equiv.) . Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 días. Se concentró la mezcla de reacción a vacio, luego se resuspendió en DCM (10 mi) y se trató con NaHC03 saturada (10 mi) para generar dos fases claras. Se extrajo la capa acuosa con DCM (2 veces con mi) . Se secaron las capas orgánicas reunidas con sulfato de sodio, se filtró, se concentró a vacio. Se purificó el material bruto resultante mediante TLC preparativa (10% de metanol/DCM) dando un sólido amarillo (12,4 mg, 0,02 mmol, 24%). RMN XH (CD2Cl2-d2) d 8,50 (D, J = 4,8 Hz, 1H) , 8,35 (s, 1H), 7,74 (m, 1H) , 7,69 (t, 1H) , 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 (s ancho, 1H) , 7,18 (m, 1H) , 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 6,78 (m, 2H), 6,43 (m, 1H) , 5,18 (s, 2H) , 4,78 (m, 2H) , 3,90 (m, 2H), 3,60 (m, 4H) , 3,08 (m, 4H) , 2,37 (m, 4H) ; CLEM RT = 2,18 min, [M+H] + = 577, 2. Ejemplo 7 Preparación de N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7- [ (2E) -4- ( dimetilamino )but-2-enoil] -5, 6, 7, 8- tetrahidropirido [4' ,3' : 4, 5] tieno [2, 3-d] pirimidin-4 -amina Etapa 1. Preparación de ( 3-cloro-4-fluoro-fenil ) - ( 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-9-tia-l , 3, 7-triaza-fluoren-4-il) -amina Se añadió a una mezcla de éster terc-butí lico del ácido 4-cloro-5, 8-dihidro-6H-9-tia-l , 3, 7-triaza-fluoren-7-carboxilico (6,86 g, 0,021 mol) y 3-cloro-4-fluoroanilina (3,2 g, 0,022 mol) en 2-propanol (96 mi), HC1 4 N en dioxano (0,27) y se calentó la mezcla hasta 80-85° C durante la noche. CLEM y TLC (MeOH al 5%/DCM) indicó que no había presencia de SM (SM protegido con Boc) . Se añadió HC1 4 N en dioxano (10,5 mi, 0,042 mol) y se continuó calentando hasta que CLEM indicó que no había presencia de Boc. Se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad. Se suspendió luego la mezcla en diclorometano (200 mi) y se agitó con NaOH 1 N (200 mi) durante 30 minutos. Se obtuvieron capas bifásicas claras. Se separaron las capas y se lavaron las acuosas con diclorometano (100 mi) . Se lavaron las capas orgánicas reunidas con agua (2 veces con 100 mi), luego con salmuera (100 mi) . Se secó la capa orgánica con sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta sequedad. Se secó a vacío hasta dar 6,61 g (94%) del producto según indicaba CLEM y RMN H. RMN XH (DMSO-d6) d 8,41 (s, 1H) , 8,24 (s, 1H) , 7,92 (m, 1H) , 7,64 (m, 1H), 7,39 (t, J = 9,4 Hz, 1H) , 3,94 (s ancho, 1H) , 3,32 (m, 2H) , 3,05 (m, 2H) , 3,01 (m, 2H) ; CLEM RT = 2,13 min, [M+H]+ = 335.

Etapa 2_. 4-Bromo-l- [4- ( 3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -5, 8-dihidro-6H-9-tia-l , 3, 7-triaza-fluoren-7-il ] -but-2-en-l-ona Se añadió a una solución de ácido 4-bromocrotónico (2,07 g, 0,012 mol) en diclorometano (48 mi) a 0-5° C cloroformato de isobutilo (1,70 mi, 0,013 mol) seguido de 4-metilmorfolina (1,40 mi, 0,013 mol) en nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a esta temperatura durante una hora. Se añadió la suspensión resultante a una solución enfriada de (3-cloro-4-fluoro-fenil) - (5, 6, 7, 8-tetrahidro-9-tia-l, 3, 7-triaza-fluoren-4-il) -amina (4,0 g, 0,012 mol) en diclorometano (200 mi) durante un periodo de 10 minutos. Se agitó esta mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas. TLC ( eOH al 10%/DC ) no muestra presencia de material de partida. Se usó la mezcla como tal en la siguiente reacción. CLEM RT = 3,35 min, [M+H]+ = 483,04. Etapa 3. N- ( 3-cloro-4-fluorofenil ) -7- [ (2E) -4-dimetilamino) but- 2-enoil]-5,6,7, 8-tetrahidropirido [ 4 ' , 3 ' :4,5]tieno[2,3-d] pirimidin-4 -amina Se añadió a una solución enfriada con un baño de hielo de 4 -b r orno - 1 - [ 4 - ( 3 - c 1 o r o - 4 - f 1 uo r o- f e n i 1 amino ) -5, 8-dihidro-6H-9-tia-l, 3, 7-triaza-fluoren-7-il] -but-2-en-l-ona (0,125 g, 0,00026 mol) en diclorometano (1,25 mi) , dimetilamina (solución 2,0 M en THF) (0,65 mi, 0,001) durante 1 a 2 minutos. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. TLC (MeOH al 10 % / d i c 1 o r orne t a no ) indica la no presencia de SM, que se visualizaría como nuevas motas polarizadas. Se concentró la mezcla de reacción a vacío hasta sequedad a 30° C. Se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (sistema ISCO) usando un gradiente de diclorometano - metanol al 30%/diclorometano. Se reunieron las fracciones, se concentró hasta sequedad y se disolvió el residuo en MeOH al 10%/DCM, se filtró a través de un papel de filtro. Se concentró el filtrado hasta sequedad y se secó a vacío a temperatura ambiente O/N dando 0,03 g (23%) del producto deseado. RMN XH (CD3OD-c ) d 8,46 (m, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 7,88 (m, 1H) , 7,62 (m, 1H) , 7,42 (t, 1H) , 6,67 (m, 1H) , 3,94 (m, 2H) , 3,87 (m, 4H) , 2,75 (m, 2H), 2,56 (s, 6H) ; CLEM RT = 2,38 min, [M+H]+ = 446,0.

Ejemplo 36 Preparación de N- ( 3-cloro-4-fluorofenil ) -7- { [ 2E ) -4- [ isopropil (metil) amino]but-2-enoil}-5, 6 , 7, 8- tetrahidropirido [4' , 3' : 4, 5] tieno [2, 3-d] pirimidin-4-amina Se añadió a una solución enfriada con baño de hielo de 4-bromo-1- [4- ( 3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -5, 8-dihidro-6H-9-tia-1 , 3 , 7-triaza-fluoren-7-il ] but-2-en-l-ona (0,14 g, 0,291 mmol) en diclorometano (4,0 mi), isopropilmetilamina (0,121 mi, 1,16 mmol) seguido de la adición de DIEA (0, 056 mi, 0,32 mmol). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. TLC ( eOH al 10% /diclorometano ) indicó que no había material de partida presente. Se sometió a rotavapor la mezcla bruta hasta sequedad, se disolvió en DMF y se sometió a condiciones de HPLC [H20 (que contiene 0,1% de NH4OH ) -MeCN ] dando el producto deseado (26 mg, 19%) . RMN 1H (DMSO-d6) d 8,46 (m, 1H), 8,39 (s, 1H) , 7,88 (m, 1H) , 7,62 (m, 1H), 7,42 (t, 1H), 6,67 (m, 1H) , 3,94 (m, 2H) , 3,87 (m, 4H) , 2,75 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 0,96 (d, 6H) ; CLEM RT = 2,53 min, [ +H]+ = 474,1. Usando los procedimientos descritos anteriormente y los materiales de partida apropiados se prepararon de forma similar los ejemplos 2-131, 186 y 188-210 y se enumeran en la tabla 1, junto con sus datos analíticos y nombres IUPAC. Ejemplo 132 Preparación de N- [ 3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi ) fenil ] -7- ( 5- piperidin-l-ilpent-2-inoil ) -5, 6,7,8- tetrahidropirido[ , ,3' :4,5]tieno[2,3-d] pirimidin-4 -amina Se añadió diisopropiletilamina (0,123 mi, 0,001 mol) lentamente durante 15 minutos a una suspensión de [3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi ) -fenil] -(5,6,7, 8-tetrahidro-9-tia-l , 3,7-triaza-fluoren-4-il) amina (0,051 g, 0,00028 mol), ácido 5-piperidin-l-il-pent-2-inoico (0,100 g, 0,00023 mol), tetraf luoroborato de O- (benzotria zol- l-il )-?,?,?' , N ' -tetrametiluronio (0,091 g, 0,00028 mol) en mezcla de diclorometano/tetrahidrofurano (1,2/1,2 mi), . Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se juzgó la reacción completa mediante TLC (eluyente: MeOH al 10%/DCM) . Se concentró la mezcla de reacción hasta sequedad a vacío, se disolvió en MeOH (1,5 mi), se filtró y se sometió a purificación por HPLC de fase inversa dando el producto deseado (0, 087 g, 62,81%) . RMN 1H (CD2C12) d 8,60 (d, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 7,80 (m, 2H) , 7,63 (d, 1H) , 7,41 (m, 1H) , 7,28 (m, 1H) , 7,04 (m, 2H), 5,25 (s, 2H) , 4,98 (d, 2H) , 4,05 (dd, 2H), 3,10 (d, 2H), 2,60 (m, 4H) , 2,40 (m, 4H) , 1,62 (ra, 4H) , 1,45 (m, 2H) ; CLEM RT = 2,37 min, [M+H]+ = 587,1. Condiciones de separación por HPLC: Columna - Phenomenex gemini 75 x 30 mm, 5 micrómetros Muestra disuelta en 1,5 mi de metanol Eluyente - agua/acetonitrilo/0 , 1% de hidróxido de amonio @ 30 ml/minuto; gradiente 10-90 durante 20 minutos. Sensibilidad 0,25 Usando el procedimiento descrito anteriormente y los materiales de partida apropiados se prepararon de forma similar los ejemplos 133 a 142 y se enumeran en la tabla 1, junto con sus datos analíticos y nombres IUPAC. Ejemplo 143 Preparación de N- [ 3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi ) fenil ] -7- { 2- [ (diet i lamino) metil]acriloil}-5,6,7,8- tetrahidropirido [4',3' :4,5]tieno[2,3-d] pirimidin- -amina Se añadió diisopropiletilamina (0,148 mi, 0,001 mol) lentamente durante 15 minutos a una suspensión de [3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi )-fenil]-(5,6,7, 8-tetrahidro-9-tia-l , 3,7-triaza-fluoren-4-il ) amina (0,053 g, 0,00034 mol), ácido 2-dietilaminometil-acrí lico (0,12 g, 0,00028 mol), tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (0,109 g, 0,00033 mol) en mezcla de diclorometano/tetrahidrofurano (1,2/1,2 mi) . Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 a 18 horas. Se juzgó la reacción completa mediante TLC (eluyente: MeOH al 10%/DCM) . Se concentró la mezcla de reacción hasta sequedad a vacio, se disolvió en MeOH (1,5 mi) , se filtró y se sometió a purificación por HPLC de fase inversa dando el producto deseado (0,0173 g, 11,0%) . RMN 1H (CD2C12) d 8,60 (d, 1H) , 8,45 (s, 1H), 7,80 (m, 2H) , 7,63 (d, 1H) , 7,41 (m, 1H) , 7,28 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 5,38 (d, 2H) , 5,25 (s, 2H) , 4,85 (s, 2H), 4, 05 (m, 2H), 3,20 (m, 4H) , 2,52 (d a, 4H) , 0,98 (d a, 6H) ; CLEM RT = 2,32 min, [M+H]+ = 563,1. Condiciones de separación por HPLC: columna - Phenomenex gemini 75 x 30 mm, 5 micrómetros Muestra disuelta en 1,5 mi de metanol. Eluyente agua/acetonitrilo/0 , 1% de hidróxido de amonio @ 30 ml/minuto; gradiente 20-80 durante 20 minutos. Sensibilidad 0,1. Usando el procedimiento descrito anteriormente y los materiales de partida apropiados se prepararon de forma similar los ejemplos 144 a 149 y se enumeran en la tabla 1, junto con sus datos analíticos y nombres IUPAC.

Ejemplo 150 Preparación de 1- { 4- [ 3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi ) -fenilamino] -5, 8-dihidro-6H-9-tia-l , 3, -triaza-fluoren-7-il } -4- morfolin-4-il-but-2-en-l-ona Etapa 1: síntesis de 2-but-3-eniloxi-tetrahidro-pirano Se dispusieron en un matraz rb de 1000 mi 3-buten-l-ol (7,21 g, 100,00 mmol), 3, -dihidro-2H-pirano (12,62 g, 150,00 mmol) y p-toluenosul fonato de piridinio (2,51 g, 10,00 mmol) en 350 mi de diclorometano anhidro. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Luego se concentró la mezcla de reacción y se purificó el residuo mediante columna con hexano / acetato de etilo = 100/5 dando 13,90 g del producto deseado como un aceite (89,0%) . RMN 1H (DMSO-d6) 5, 851-5, 742 (m, 1H) , 5,103-5,011 (d, 1H) , 4,997-4,985 (d, 1H), 4,555-4,537 (t, 1H) , 3,745-3,611 (m, 2H) , 3, 433-3, 347 (m, 2H) , 2,290-2,236 (m, 2H) , 1, 698-1, 675 (m, 2H) , 1, 611-1, 566 (m, 4H) .

Etapa 2: síntesis de ácido 5- ( tetrahidro-piran-2-iloxi ) -pent- 2-enoico Se dispusieron en un matraz rb de 500 mi ácido acrílico (2,85 g, 39,6 mmol) y catalizador de Grubbs (1,68, 1,98 mmol) en diclorometano anhidro (200 mi) . Se añadió a esta solución 2-but-3-eniloxi-tetrahidro-pirano (7,73 g, 49,50 mmol) y se calentó a reflujo durante 12 horas. Se eliminó el disolvente y se purificó el residuo en la columna con hexano/acetato de etilo = 100/5 eliminando el 2-but-3-eniloxi-tetrahidro-pirano no transformado. Luego se eluyó la columna con acetato de etilo / metanol = 100/1 dando 6,66 g de un aceite negro (84%) . RMN XH (D SO-dg) d 12,190 (s, 1H) , 6,845-6,771 (m, 1H) , 5,846-5,800 (d, 1H) , 4,565-4,548 (t, 1H) , 3,739-3, 674 (m, 2H) , 3,468-3,398 (m, 2H) , 2,481-2,395 (m, 2H), 1,689-1,609 (m, 2H) , 1,501-1,259 (m, 4H) . Etapa 3: síntesis de 1- [4- [3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi ) -fenilamino] -5, 8-dihidro-6H-9-tia-l , 3,7-triaza-fluoren-7-il}-5-( tetrahidro-piran-2-iloxi ) -pent-2-en-l-ona Se dispusieron en un matraz rb de 100 mi [3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi ) -fenil] -5, 6 , 7, 8-tetrahidro-9-tia-l, 3, 7-triaza-fluoren-4-il ) -amina (2,0, 4,71 mmol), ácido 5-( tetrahidro-piran-2-iloxi ) -pent-2-enoico (0,94 g, 4,71 mmol) y O-(benzotriazol-l-il) -?,?, N ' , N ' -tetrafluorobonato (1,81 g, 5, 66 mmol) en dicloromet ano anhidro/THF (15 ml/15 mi) y se enfrió a 0o C. Se añadió lentamente a esta suspensión enfriada di i s opr op i 1 e t i 1 ami na (1, 83 g, 14, 15 mmol) (2,5 mi) durante 15 minutos. Luego se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se concentró la mezcla de reacción a temperatura ambiente (sin calentamiento) para eliminar el dicloromet ano . Se añadió al residuo agua y se filtró el sólido blanco grisáceo precipitado y se lavó con agua. Se suspendió adicionalmente el sólido blanco grisáceo en alcohol metílico, se sometió a ultrasonidos, se filtró y se secó dando 2,26 g de sólido blanco grisáceo (80,0%) . Se llevará a la siguiente etapa de reacción sin purificación alguna. RMN XH (DMSO-d6) d 8,593-8, 575 (m, 1H) , 8, 391 (s, 1H) , 8, 191 (s, 1H) , 7 , 872-7 , 868 (m, 1H) , 7 , 769 (s, 1H) , 7, 571-7,498 (m, 2H) , 7, 369-7, 329 (m, 1H) , 7,236-7,214 (d, 1H) , 6 , 779-6 , 607 (m, 2H) , 5 , 274 (s, 2H) , 4, 946-4 , 835 (d, 2H) , 4 , 572 (s, 1H) , 3 , 928-3 , 730 (m, 2H) , 3, 504-3, 402 (m, 2H) , 3, 313-3,204 (m, 4H) , 1, 673-1,434 (m, 8H) . EM m/e 605 , 9 (M + H) , RT = 3,02 minutos. Etapa 4: síntesis de 1- [ 4- [ 3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenilamino ] -5, 8-dihidro-6H-9-tia-l, 3, 7-triaza-fluoren-7-il}-5-hidroxi-pent-2-en-l-ona En un matraz rb de 250 mi se dispusieron 1- [4- [3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi ) -feni lamino ] -5 , 8-dihidro-6H-9-tia-l, 3, 7-triaza-fluoren-7-il}-5-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-pent-2-en-l-ona (2,26 g, 3,73 mraol) y p-toluenosulfonato de piridinio (0,18 g, 0,74 mmol) en alcohol etanol (100 mi) . Se calentó la mezcla de reacción a 80° C durante 12 horas. Se evaporó el alcohol etílico y se añadió al residuo alcohol metílico, se sometió a ultrasonidos y se filtró el sólido blanquecino y se lavó con alcohol metílico, se secó dando 1,72 g de sólido blanquecino (88, 40%). RMN ln (DMSO-d6) d 8, 587-8, 578 (m, 1H) , 8, 396 (s, 1H), 8,182 (s, 1H) , 7, 887-7, 849 (t, 1H) , 7, 769 (s, 1H), 7,570-7,501 (m, 2H) , 7,368-7,356 (t, 1H) , 7,231-7,209 (d, 1H) , 6, 779-6, 607 (m, 2H) , 5,271 (s, 2H) , 4, 944 (s, 1H) , 4,834 (s, 1H), 4,661 (s, 1H), 3, 925-3, 848 (d, 2H) , 3,519 (m, 2H), 3,245-3,206 (m, 2H) , 2,360 (m, 2H) . EM m/e 522,0 (M+H), RT = 2,54 minutos . Etapa 5: Síntesis de éster 5- { 4- [ 3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi ) -feni lamino] -5 , 8-dihidro-6H-9-tia-l , 3,7-triaza-fluoren-7-il } -5-oxo-pent-3-ení lico del ácido metanosulfónico Se dispusieron en un matraz rb de 250 mi 1- [4- [ 3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi ) -feni lamino] -5, 8-dihidro-6H-9-tia-l, 3, 7-triaza-fluoren-7-il } -5-hidroxi-pent-2-en-l-ona (1,00 g, 1,91 mmol) en THF (80 mi) y se añadió a la solución trietilamina (0,58 g, 5,74 mmol) (0,80 mi) seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,54 g, 4,79 mmol) a 0o C. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó THF y se añadió al residuo agua y una pequeña cantidad de alcohol metílico, se sometió a ultrasonidos. Se filtró el sólido blanquecino precipitado, se lavó con alcohol metílico y se secó dando 0,63 g de sólido blanquecino (55%) . RMN ?? (DMSO-d6) d 8, 601-8, 585 (m, 1H) , 8, 394 (s, 1H) , 8,196 (s, 1H) , 7,906-7,864 (m, 1H) , 7,769 (s, 1H) , 7,584-7,564 (d, 1H) , 7,523-7,501 (d, 1H) , 7,388-7,357 (m, 1H) , 7,239-7,216 (d, 1H) , 6,765-6, 703 (m, 2H) , 5, 280 (s, 2H) , 4, 957 (s, 1H) , 4 , 843 (s, 1H), 4,366-4,337 (m, 2H) , 3,940-3,860 (m, 2H) , 3,255-3,189 (m, 6H), 2,655-2,626 (m, 2H) . EM m/e 600,0 (M+H) , RT = 2,78 minutos . Etapa 6: Síntesis de 1- [ 4- [ 3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi ) -feni lamino] -5, 8-dihidro-6H-9-tia-l, 3, 7-triaza-fluoren-7-il}-5-dimet ilamino-pent-2-en-l-ona Se dispusieron en un matraz rb de 25 mi éster 5-{4-[3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi ) -fenilamino] -5, 8-dihidro-6H-9-tia-1 , 3 , 7-triaza-fluoren-7-il } -5-oxo-pent-3-ení lico del ácido metanosulfónico (0,15 g, 0,25 mmol) en DMF (5,0 mi) y se añadió a la solución carbonato de cesio (0,16 g, 0,5 mmol) seguido de dimetilamina (0,5 mi de solución 2 M en THF) y se calentó a 50° C durante la noche. Se purificó la solución amarilla mediante HPLC dos veces dando 27,5 mg de sólido pardo claro (20,0%) . R N 1ti (DMSO-d6) d 8, 592-8,574 (m, 1H), 8,378 (s, 1H), 8,181 (s, 1H), 7,890-7,847 (m, 1H) , 7,781-7,752 (m, 1H), 7,572-7,552 (d, 1H) , 7,514-7,492 (m, 1H) , 7,372-7,341 (m, 1H), 7, 237-7, 207 (m, 1H) , 5,271 (s, 2H) , 4, 942-4, 761 (m, 2H) , 3, 922-3, 781 (m, 2H) , 3, 282-3, 169 (m, 4H) , 2, 343 (m, 2H) , 2,127-1,977 (m, 8H) . EM m/e 549,1 (M+H) , RT = 2,26 minutos. Usando el procedimiento descrito anteriormente y los materiales de partida apropiados se prepararon de forma similar los ejemplos 151 a 159 y se enumeran en la tabla 1, junto con sus datos analíticos y nombres IUPAC. Ejemplo 165 Preparación de N- ( 3 , 4 -diclorofenil ) -7- { [ 2E ) -4- [ isopropil (metil ) amino] but-2-enoil } -5, 6, 7 , 8- tetrahidropirido[4' , 3 ' :4,5]tieno[2,3-d] pirimidin-4-amina Etapa lj Preparación de 4-cloro-5, 6,7,8-tetrahidropirido[4' ,3' :4,5]tieno[2,3-d] pirimidina Se añadió a una solución de 4-cloro-5,8-dihidropirido [4' ,3' : 4 , 5] tieno [2, 3-d] pirimidin-7 (6H) -carboxilato de tere-butilo (3500 mg, 10,7 mmol) en THF (100 mi), HC1 4 N en 1,4-dioxano (4 N, 6 mi) . Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. Se recogió el precipitado blanco y se secó a presión reducida y se añadieron 2000 mg (82%) del producto deseado. CLEM RT = 0,21 min, [M+l]+= 226. Etapa 2j Preparación de (2E) - 4- (4-cloro-5, 8-dihidropirido [4 ' ,3' : 4 , 5] tieno [2, 3-d] pirimidin-7 ( 6H ) - i 1 ) -N , -dimet il-4-oxobut-2-en-l-amina Se 4-cloro-5, 6,7, 8-tetrahidropirido [4' , 3' :4, 5] tieno[2, 3-d]pirimidina (1000 mg, 4,0 mmol, 90% puro) en THF (20 mi) de clorhidrato del ácido (2E)-4-(dimetilamino) but-2-enoico (730 mg, 4,4 mmol) , EDCI (840 mg, 4,4 mmol) , DMAP (97 mmol, 0,8 mmol) y diisopropiletilamina (120 mg, 8,0 mmol) . Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró luego la mezcla hasta sequedad a presión reducida. Se purificó el residuo mediante ISCO usando un acetato de etilo al 20% en metanol dando 1100 mg (82%) del producto deseado. CLEM RT = 1,51 minutos, [M+l]+ = 337. Etapa 3: Preparación de N- ( 3 , 4 -dicloro enil ) -7- { (2E)-4- [ isopropil (metil ) amino] but-2-enoil}-5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[4, ,3' :4,5]tieno[2,3-d] pi imidin- -amina Se añadieron a una solución de (2E) -4- (4-cloro-5, 8-dihidropirido [4' , 3' : 4, 5] tieno [2, 3-d] pirimidin-7 (6H) -il) -N, N-dimetil-4-oxobut-2-en-l-amina (50 mg, 0,15 mmol) en etanol (2 mi) HC1 en 1,4-dioxano (4 N, 0,02 mi) y 3-bromoanilina (26 mg, 0,16 mmol). Se calentó la reacción (80° C) durante 4 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2 mi) y se concentró el extracto hasta sequedad a presión reducida. Se disolvió el residuo en una mezcla de metanol y acetonitrilo y se purificó mediante HPLC usando acetonitrilo al % en agua dando 9 mg (13%) del producto deseado. RMN XH (CD3OD-c¼) d 8,42 (s, 1H) , 7,99 (m, 1H) , 7,57 (m, 1H) , 7,46 (m, 1H), 6,80 (m, 1H) , 4,93 (m, 2H) , 4,04 (t, 2H) , 3,20 (m, 4H) , 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H) ; CLE RT = 2,60 minutos, [M+l]+ = 462,3. Usando el procedimiento descrito anteriormente y los materiales de partida apropiados se prepararon de forma similar los ejemplos 161 a 164 y se enumeran en la tabla 1, junto con sus datos analíticos y nombres IUPAC. Ejemplo 187 Preparación de N- (3, 4-diclorofenil) -7- { (2E)-4- [ isopropil (metil ) amino] but-2-enoil}-5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4f,3 :4,5]tieno[2,3-d] pirimidin-4 -amina Etapa 1: Preparación de (3, -dicloro-fenil) -(5,6,7,8 tetrahidro-9-tia-l , 3, 7-triaza-fluoren-4-il ) -amina Siguiendo el mismo procedimiento que se describió en el ejemplo 7, etapa 1 usando éster terc-butilico del ácido 4-cloro-5, 8-dihidro-6H-9-tia-1 , 3, 7-triaza-fluoren-7-carboxílico (3,5 g, 0,011 mol), 3 , 4-dicloroanilina (1,9 g, 0,012 mol), HC1 4 N en dioxano (1,3 mi) en 2-propanol (72 mi) se obtuvo el producto deseado (3,0 g, 72%). CLEM RT = 2,77 minutos, [M+H] + = 351, 8. Etapa 2: Preparación de N- ( 3 , 4-diclorofenil ) -7- { (2E)-4-[ isopropil (metil ) amino] but-2-enoil}-5, 6 , 7, 8-tetrahidropirido [ 4 ' , 3 ' : 3 , 4 ] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina Se añadió a ácido 4-bromo-but-2-enoico (638 mg, 3,87 mmol) en CH2CI2 isopropilmetilamina (1,1 mi, 10,3 mmol), se agitó la mezcla durante 2 horas seguido de la adición de (3,4-dicloro-fenil ) -(5,6,7, 8-tetrahidro-9-tia-l , 3, 7-triaza-fluoren- 4-il) -amina (1,0 g, 2,57 mmol), EDCI (493 mg, 2,58 mmol), DIPEA (1,8 ml, 10,3 mmol). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminaron los disolventes y se purificó el residuo mediante HPLC dando el compuesto deseado (500 mg, 13%). RMN t? (DMSO-cfe) d 8,46 (m, 1H), 8,39 (s, 1H) , 7,88 (m, 1H) , 7,62 (m, 1H) , 7,42 (t, 1H) , 6,67 (m, 1H) , 3,94 (m, 2H) , 3,87 (m, 4H) , 2,75 (m, 2H), 2,11 (s, 3H) , 0,96 (d, 6H) ; CLEM RT = 2,72 minutos, [M+l]+ = 490,3. Datos analíticos para ejemplos seleccionados Se encontraron los siguientes datos analíticos para los ej emplos : Ejemplo 2: N- [3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi ) fenil] -7- [ (2E) -4- (dietilamino) but-2-enoil ] -5,6,7,8-tetrahidropirido [4',3' :4,5]tieno[2,3-d] pirimidin-4-amina RMN 1ti (CD2CI2- Í2) d 8,50 (d, J = 4,50 Hz, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7,68 (td, J = 7, 63, 1, 37 Hz, 1H) , 7,54 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,33 (s ancho, 1H) , 7,19 (m, 1H) , 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 6,79 (m, 2H) , 6,42 (m, 1H) , 5,18 (s, 2H) , 4,81 (m, 2H), 3,88 (m, 2H) , 3,19 (m, 2H) , 3,12 (m, 2H) , 2,49 (m, 4H) , 0,97 (m, 6H) ; CLEM RT = 2,37 minutos, [M+H]+ = 563,2. Ejemplo 3: N- [ 3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi ) fenil ] -7- [ ( 2E) -4- (dimetilamino ) but-2-enoil] -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[4' , 3 ' :4,5]tieno[2,3-d] pirimidin-4-amina RMN 1H (CD2Cl2-d2) d 8,50 (d, J = 4,70 Hz, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H), 7,69 (td, J = 7,68, 1,27 Hz, 1H) , 7,54 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,32 (s ancho, 1H) , 7,18 (m, 1H) , 6,96 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 6,79 (m, 2H) , 6,43 (m, 1H) , 5,19 (s, 2H) , 4,82 (m, 2H) , 3,90 (m, 2H), 3,10 (m, 4H), 2,24 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H) ; CLEM RT = 2,31 minutos, [ +H]+ = 536,2. Ejemplo 4 : N- [3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) fenil] -7- [ (2E) -4-piperidin-l-ilbut-2-enoil] -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 ' , 3' : 4 , 5] tieno [2,3-d] pirimidin-4-amina RM ¾ (CD2Cl2-d2) d 8,50 (d, J = 4,70 Hz, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 7,75 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,69 (td, J = 7, 68, 1, 66 Hz, 1H) , 7,54 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,18 (m, 1H) , 6,96 (d, J = 8,80 Hz, 1H) , 6,82 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,42 (m, 1H) , 5,19 (s, 2H) , 4,81 (m, 2H) , 3,91 (m, 2H), 3,11 (m, 4H), 2,39 (m, 4H) , 1,56 (m, 4H) , 1,37 (m, 2H) ; CLEM RT = 2,39 minutos, [M+H]+ = 575,2. Ejemplo 5: N- [ 3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi ) fenil ] -7- [ ( 2E) -4-( 4 -met ilpiperazin-l-il )but-2-enoil] -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [ 4 ' , 3 ' : 4 , 5 ] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 -amina RMN XH (CD3OD-d3) d 8,55 (d, J = 4,50 Hz, 1H) , 8,32 (s, 1H) , 7,91 (t, 1H), 7,78 (m, 1H) , 7,70 (d, J = 7,83 Hz, 1H) , 7,41 (m, 2H) , 7,10 (d, J = 9,00 Hz, 1H) , 6,82 (m, 1H) , 6,43 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,00 (m, 4H) , 4,02 (t, 2H), 3,24 (m, 4H) , 2,75 (m, 2H), 2,29 (m, 4H) , 2,04 (s, 3H) ; CLEM RT = 2,32 minutos, [M+H]+ = 590,2. Ejemplo 6: N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7- [ (2E) -4-morfolin-4-ilbut-2-enoil] -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4' , 3' : 4, 5] tieno [2, 3-d] pirimidin-4-amina RMN XH (CD2CI2-GÍ2) d 8,49 (s, 1H) , 7,93 (m, 1H) , 7,46 (m, 1H) , 7,18 (t, 1H), 6,84 (m, 1H) , 6,65 (m, 2H) , 4,89 (m, 2H) , 4,00 (m, 2H) , 3,68 (m, 4H), 3,17 (m, 4H) , 2,46 (m, 4H) ; CLEM RT = 2,40 minutos, [M+H]+ = 488,1.

Ejemplo 8_ N- (3-cloro-4-fluorofenil) - 7- [ (2E) -4- (4-metilpiperazin-l-il)but-2-enoil] -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[4' ,3' :4,5]tieno[2,3-d] pirimidin-4 -amina RMN 1H (CD3OD-d ) d 8,36 (s, 1H) , 7,87 (m, 1H) , 7,54 (m, 1H) , 7,22 (t, 1H), 6,82 (s, 1H) , 6,78 (m, 1H), 4,02 (t, 2H), 3,27 (m, 4H) , 3,22 (m, 2H) , 2,75 (m, 4H) , 2,64 (m, 4H) , 2,47 (s, 3H) ; CLEM RT = 2,32 minutos, [M+H]+ = 501,1. Ejemplo 9: N- ( 3-cloro-4-fluorofenil ) -7- [ (2E) -4- ( dieti lamino) but-2-enoil] -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[4, ,3' :4,5]tieno[2,3-d] pirimidin- -amina RMN XH (CD3OD-d ) d 8,39 (s, 1H) , 7,87 (m, 1H), 7,54 (m, 1H) , 7,24 (t, 1H), 7,13 (dd, J = 15,0, 37,0 Hz, 1H) , 6,80 (m, 1H) , 4,06 (t, 2H), 3,93 (t, 2H) , 3,30 (m, 4H) , 3,16 (m, 4H), 1,31 (t, 6H) ; CLEM RT = 2,52 minutos, [M+H]+ = 474,1. Ejemplo 10: N- { 3-cloro-4- [( 3-fluorobencil ) oxi ] fenil } -7- [ ( 2E ) -4-morfolin-4-ilbut-2-enoil ] -5,6,7,8-tetrahidropirido[4' ,3' :4,5]tieno[2,3-d] pirimidin-4 -amina RMN XH (CD2Cl2-d2) d 8,45 (s, 1H) , 7,81 (m, 1H) , 7,40 (m, 2H) , 7,26 (ra, 2H), 7,06 (td, J = 8,48, 2,34 Hz, 1H) , 7,00 (d, J =8,77 Hz, 1H), 6,84 (ra, 2H) , 6,55 (m, 1H) , 5,17 (s, 2H) , 4,88 (m, 2H) , 4,03 (m, 2H), 3,69 (m, 4H) , 3,17 (m, 4H) , 2,46 (ra, 4H) ; CLEM RT = 2,86 minutos, [M+H]+ = 594,3.

Ejemplo 11: N-{ 3-cloro-4- [ (3-fluorobencil) oxi] fenil}-7- [ (2E) -4- (dimetilamino)but-2-enoil] -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4' , 3' : 4, 5] tieno [2, 3-d] pirimidin-4-amina RMN XH (D SO-d6) d 8,38 (s, 1H) , 8,19 (m, 1H) , 7,76 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,96 Hz, 1H) , 7,45 (m, 1H) , 7,32-7,15 (m, 5H) , 6,77 (m, 1H), 5,23 (s, 2H) , 3,90 (m, 2H) , 3,57 (m, 2H) , 3,32 (m, 4H) , 2,51 (m, 6H); CLEM RT = 2,83 minutos, [M+H]+ = 552,2. Ejemplo 12: N-{3-cloro-4-fluorofenil) -7- [ (2E) -4-piperidin-l-ilbut-2-enoil] -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4' ,3' : 4, 5] tieno [2, 3-d] pirimidin-4-amina RMN XH (DMSO-cfc) d 8,42 (s, 1H) , 8,34 (m, 1H) , 7,86 (m, 1H) , 7,60 (m, 1H), 7,39 (t, 2H), 6,69 (m, 2H) , 4,49 (s, 1H) , 4,83 (s, 1H) , 3,87 (m, 2H), 3,23 (m, 2H) , 3,06 (m, 2H) , 2,31 (m, 4H) , 1,47 (m, 4H) , 1,36 (m, 2H); CLEM RT = 2,55 minutos, [M+H]+ = 486,2. Ejemplo 13: N- { 3-cloro-4- [ ( 3-fluorobencil ) oxi] fenil } -7- [ (2E) -4-(dietilamino) but-2-enoil] -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4' , 3' : 4, 5] tieno [2,3-d] pirimidin- -amina RMN XH (DMSO-cfc) d 8,40 (s, 1H) , 8,20 (m, 1H) , 7,74 (m, 1H) , 7,46 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H) , 7,30 (m, 2H) , 7,21 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,16 (t, 1H), 6,72 (m, 2H) , 5,24 (s, 2H) , 4,96 (s, 1H) , 4,86 (s, 1H) , 3,88 (m, 2H) , 3,28 (m, 8H) , 0,97 (m, 6H) ; CLEM RT = 2,89 minutos, [M+H]+ = 580,2. Ejemplo 14: N-{3-cloro-4- [ (3-fluorobencil) oxi] fenil } -7- [ (2E)-4- (metilpiperazin-l-il) but-2-enoil] -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4' , 3' : 4, 5] tieno [2, 3-d] pirimidin- -amina RMN XH (DMSO-cfe) d 8,40 (s, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 7,78 (m, 1H) , 7,54 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H) , 7,34 (m, 2H) , 7,24 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,20 (t, 1H), 6,73 (m, 2H) , 5,27 (s, 2H) , 4,97 (s, 1H) , 4,87 (s, 1H) , 3,94 (m, 2H), 3,38 (s, 3H) , 3,26 (m, 2H) , 3,14(m, 2H) , 2,37 (m, 8H) ; CLEM RT = 3,00 minutos, [M+H]+ = 607,3. Ejemplo 15: N- ( 3-etinilfenil ) -7- [ (2E) -4-morfolin-4-ilbut-2-enoil] -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4' , 3' : 4, 5] tieno [2, 3-d] pirimidin-4-amina RMN XH (CD2Cl2-c¼) d 8,50 (s, 1H) , 7,87 (m, 1H) , 7,69 (m, 1H) , 7,36 (t, 1H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 38,9 Hz, 1H) , 6,86 (m, 1H) , 6,55 (m, 1H), 4,89 (m, 2H) , 4,00 (m, 2H) , 3,70 (m, 4H) , 3,21 (s, 1H) , 3,18 (m, 4H) , 2,47 (m, 4H) ; CLEM RT = 2,29 minutos, [M+H]+ = 460,2. Ejemplo 16: 7- [ (2E) -4- (dietilamino) but-2-enoil] -N- (3-etinilfenil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4' ,3' : 4, 5] tieno [2, 3-d] pirimidin-4-amina RMN *H (CI¾Cl2-d2) d 8,49 (s, 1H) , 7,87 (m, 1H) , 7,69 (m, 1H) , 7,36 (t, 1H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 38,9 Hz, 1H) , 6,90 (m, 1H) , 6,56 (m, 1H) , 4,89 (m, 2H) , 4,00 (m, 2H) , 3,23 (m, 4H) , 3,21 (s, 1H) , 2,55 (m, 4H) , 1,05 (m, 6H) ; CLEM RT = 2,32 minutos, [M+H]+ = 446,1. Ejemplo 17: 7-[ (2E) -4- (dimetilamino) but-2-enoil] -N- (3-etinilfenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4' , 3 ' : 4, 5] tieno [2, 3-d] pirimidin-4-amina RMN XH (CD3OD-dj) d 8,37 (s, 1H) , 7,81 (m, 1H) , 7,62 (m, 1H) , 7,32 (t, 1H) , 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,89-6,70 (m, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 3,52 (s, 1H), 3,27 (m, 2H) , 3,20 (m, 4H) , 2,29 (s, 6H) ; CLEM RT = 2,27 minutos, [M+H]+ = 418, 1.

Tabla 1 2,23 473, 2 N- ( 3-etinilfenil ) -7- [ (2E) -4- (4- metilpiperazin-l-il ) but-2-enoil ] - 5,6,7,8- tetrahidropirido [4 ' , 3 ' : 4 , 5] ieno [2 , 3- d] pirimidin-4-amina 2,29 592, 2 N- (3-cloro-4- [ (fluorobencil) oxi] fenil}-7- [ (2E) -4- piperidin-l-ilbut-2-enoil] -5,6,7,8- tetrahidropirido [4 ' , 3 ' : 4 , 5] ieno [2 , 3- d] irimidin-4-amina CH 2, 45 458, 2 N- (3-etinilfenil) -7- [ (2E) -4- piperidin-l-ilbut-2-enoil ] -5,6,7,8- tetrahidropirido [4 ' , 3 ' : 4 , 5] tieno [2,3- d] pirimidin-4-amina 40 H^ 0 jfl 2,38 460, 3 N- ( 3-cloro-4-fluorofeni 1 ) -7- { (2E) -4- [etil (rnetil) amino] but-2-enoil } - 5,6,7,8- tetrahidropirido [4 ' , 3 ' : , 5] tieno [2,3- d] irimidin-4-amina 41 2,46 516,3 N- ( 3-cloro-4-fluorofenil ) -7- { (2E) -4- [2 , 6-dimetilmorfolin-4-il ) but-2- enoil}-5, 6,7,8- tetrahidropirido [4 ' , 3 ' : 4 , 5 ] tieno [2 , 3- d] pirimidin-4-amina 42 2, 46 504, 2 N- ( 3 -cloro-4-f luorofenil ) -7-{ (2E) -4- iomorfolin-4-i lbut-2-enoil } -5 ,6,7,8- tetrahidropirido [ 4 ' , 3 ' : , 5 ] ieno [2,3- d] irimidin-4-amina 43 OH a 2, 53 595, 2 2,2'-({ (2E)-4-[4-{ [3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi ) fenil ] amino } -5 , 8- dihidropirido [4 ' , ' : 4 , 5] tieno [2 , 3- d] pirimidin-7 ( 6H) -il } -4-oxobut-2-en- 1-il} imino}dietanol 1 1 91 2 , 07 563,3 N- [3-cloro-4- (piridin-3- ilmetoxi ) fenil] -7-{ (2E) -4- [ isopro il (metil ) amino] but-2 -enoil } - 5,6,7,8- tetrahidropirido [4 ' , 3 ' : 4 , 5] tieno [2,3- d] irimidin-4-amina 92 2, 86 542, 2 7- [ ( 2E) -4- (dimetilamino ) but-2-enoi 1 ] - N- [1- (3-fluorobencil) -lH-indazol-5- il]-5,6,7,8- tetrahidropirido [4 ' , 3 ' : 4 , 5 ] ieno [2,3- d] pi imidin-4-amina 93 2,6 523 , 2 N- (l-bencil-lH-indol-5-il)-7-{ (2E) -4- ( dimetilamino ) but-2-enoil ] -5,6,7,8- tetrahidropirido [ 4 ' , 3 ' : 4 , 5 ] ieno [2,3- d] pirimidin-4-amina H.C S"V 94 2, 63 551, 2 N- (l-bencil-lH-indol-5-il) -7-{ (2E) -4- (dietilamino)but-2-enoil] -5,6,7,8- tetrahidropirido [4 ' , 3 ' : 4 , 5 ] tieno [2 , 3- d] pirimidin-4-amina 95 2, 52 552 , 2 N- ( l-bencil-lH-indazol-5-il ) -7- [ (2E) - 4- (dietilamino) but-2-enoil ] -5,6,7,8- tetrahidropirido [4 ' , 3 ' : 4 , 5 ] ieno [2,3- d] pirimidin-4-amina 96 2, 64 563 , 2 N- ( l-bencil-lH-indol-5-il ) -7- { (2E) -4- piperidin-l-ilbut-2-enoil ] -5 , 6 , 7 , 8- tetrahidropirido [4 ' , 3 ' : 4 , 5] tieno [2,3- d] irimidin-4-amina 103 2, 87 566,3 N- (l-bencil-lH-indazol-5-il) -7- [ (2E) - 4-morfolin-4-ilbut-2-enoil] -5,6,7,8- tetrahidropirido [ 4 ' , 3 ' : 4 , 5 ] tieno [2,3- 104 2, 94 564, 3 N- (l-bencil-lH-indazol-5-il) -7- [ (2E) - 4-piperidin-l-ilbut-2-enoil] -5,6,7,8- tetrahidropirido [4 ' , 3 ' : 4 , 5 ] tieno [2,3- d] pirimidin-4-amina 105 2, 85 565,3 N- (l-bencil-lH-indol-5-il) -7- [ (2E) -4- morfolin-4-ilbut-2-enoil ] -5,6,7,8- tetrahidropirido [4 ' , 3 ' : 4 , 5 ] tieno [2,3- d] pirimidin-4-amina 1 1 188 2, 77 490, 3 N- (3 , 4-diclorofenil) -7- [ (2E) -4- ( die i lamino ) but-2 -enoil] -5,6,7,8- tetrahidropirido [4 ' , 3 ' : 4 , 5 ] tieno [2,3- d] pirimidin-4-amina 189 2, 61 500, 3 N- (3-bromofenil) -7- [ (2E) -4- [ isopropil (me il ) amino] but-2 -enoi 1 ] - 5,6,7,8- tetrahidropirido [4 ' , 3 ' : 4 , 5] tieno [2,3- d] pirimidin-4-amina 190 2, 65 476, 1 N- ( 3 , 4-diclorofenil ) -7- [ (2E)-4- ( etil (metil ) amino ) but-2 -enoi 1 ] - 5,6,7,8- tetrahidropirido [4 ' , 3 ' : 4 , 5 ] tieno [2,3- d] irimidin-4-amina 191 2,7 504, 3 N- ( , 4-diclorofenil) -7- [ (2E) -4- morfolin-4-ilbut-2-enoil] -5,6,7,8- tetrahidropirido [4 ' , 3 ' : 4 , 5] ieno [2,3- d] irimidin-4-amina 192 2, 73 488, 3 N- (3 , 4-diclorof enil) -7- [ (2E) -4- pirrolodin-l-ilbut-2-enoil ] -5,6,7,8- tetrahidropirido [ 4 ' , 3 ' : 4 , 5 ] tieno [2,3- d] irimidin-4-amina 193 2, 56 514, 3 N- (3-bromofenil) -7- [ (2E) -4-morfolin- 4-ilbut-2-enoil] -5, 6,7,8- tetrahidropirido [4 ' , 3 ' : 4 , 5 ] ieno [2,3- d] irimidin-4-amina 194 2 , 85 489, 2 N- (3-bromofenil ) -7- [ (2E) -4- pirrolidin-l-ilbut-2-enoil [-5,6,7,8- tetrahidropirido [ ' , 3 ' : 4 , 51 tieno [2,3- ? N d] pirimidin-4-amina 195 JX 3, 05 502, 2 N- (3 , 4-diclorofenil) -7- [ (2E) -4- piperidin-l-ilbut-2-enoil] -5,6,7,8- tetrahidropirido [4 ' , 3 ' : 4 , 5] tieno [2,3- d] pirimidin-4-amina 196 2, 92 512, 2 N- (3-bromofenil) -7- [ (2E) -4-piperidin- l-ilbut-2-enoil] -5, 6,7,8- tetrahidropirido [4 ' , 3 ' : 4, 5] tieno [2,3— d] pirimidin-4-amina 197 2, 51 500, 1 N- (3-bromofenil) -7- [ (2E) -4- (dietilamino) but-2-enoil] -5,6,7,8- tetrahidropirido [4 ' , 3 ' : 4, 5] ieno [2,3- d] pirimidin-4-amina 198 JCX 2, 55 513 , 9 N- (3-bromofenil) -7- [ (2E) -4- [terc- butil (metil ) amino ] but-2-enoil ] - 5,6,7,8- tetrahidropirido [ 4 ' , 3 ' : , 5 ] tieno [2,3- d] pirimidin-4-amina N- (3 , 4-diclorofenil) -7- [ (2E) -4- (2- metilpiperidin-l-il ) but-2-enoil] - 5,6,7,8- tetrahidropirido [4 ' , 3 ' : 4, 5] tieno [2 , 3 d] pirimidin-4-amina B . Actividad fisiológica La utilidad de los compuestos de la presente invención se puede ilustrar, por ejemplo, mediante su actividad in vítro en el ensayo de proliferación de células tumorales in vitro descrito a continuación. La relación entre actividad en ensayos de proliferación de células tumorales in vitro y actividad anti-tumoral en el ámbito clínico se encuentra bien establecida en la técnica. Por ejemplo, se demostró la utilidad terapéutica de taxol (Silvestrini y col. Stem Cells 1993, 11(6), 528-35), taxotere (Bissery y col. Anti Cáncer Drugs 1995, 6(3), 339), e inhibidores de topoisomerasa (Edelman y col., Cáncer Chemother. Pharmacol. 1996, 37(5), 385-93) con el uso de ensayos de proliferación de tumor in vitro. Muchos de los compuestos y composiciones descritos en esta invención muestran actividad anti-proliferativa con CI5o = 50 µ? en cualquiera de las líneas celulares especificadas a continuación y son por tanto útiles para prevenir o tratar los trastornos asociados con hiper-proliferación . El siguiente ensayo es uno de los procedimientos con lo que se puede determinar la actividad del compuesto en relación al tratamiento de los trastornos identificados en esta invención.

El ensayo de proliferación de células tumorales usado para ensayar los compuestos de la presente invención implica una lectura de salida denominada ensayo luminiscente de viabilidad de células Cell Titer-Glow® desarrollado por Promega® (Cunningham, BA "A Growing Issue: Cell Proliferation Assays, Modern kits ease quantification of cell growth" The Scientist 2001, 15(13), 26, y Crouch, SP y col., "The use of ATP bioluminescense as a measure of cell proliferation and cytotoxicity" Journal of Immunological Methods 1993, 160, 81-88), que mide la inhibición de proliferación celular. La generación de una señal luminiscente corresponde a la cantidad de ATP presente, que es directamente proporcional al número de células metabólicamente activas (proliferativas ) . Ensayo de proliferación de células tumorales in vitro en lineas celulares A431 y BT474 Se dispusieron en placas células A431 [carcinoma epidermoide humano, ATCC n° HTB-20, que sobreexpresan HERI (EGFR, ErbBl)] y N87 [carcinoma gástrico humano, ATCC n° CRL-1555, que sobreexpresan HER2 (ErbB2) y HERI (EGFR, ErbBl)] con una densidad de 2,5 x 103 células /pocilio en placas de cultivo de fondo negro-claro de 96 pocilios en medio RPMI con 10% de suero bovino fetal y se incubaron a 37° C. Veinticuatro horas después se añadieron los compuestos de ensayo a un intervalo de concentración final de 100 µ?? como máximo hasta 64 pM como mínimo dependiendo de las actividades de los compuestos ensayados en diluciones en serie a una concentración de D SO final de 0,1%. Se incubaron las células durante 72 horas a 37° C en medio de crecimiento completo tras adición del compuesto de ensayo. Después de 72 horas de exposición al fármaco se equilibraron las placas a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. Luego se añadió a cada pocilio, usando un kit de ensayo Promega Cell Titer Glo Luminiscent®, tampón de lisis que contiene 100 microlitros del enzima luciferasa y su sustrato, mezcla de luciferina. Se mezclaron las placas durante 2 minutos en un agitador orbital para asegurar la lisis celular y se incubaron durante 10 minutos a temperatura ambiente para estabilizar la señal de luminiscencia. Se leyeron las muestras en VICTOR 2 usando protocolo Luminiescence, y se analizaron con software Analyze5 para generar valores de CI50. Compuestos representativos de esta invención mostraron inhibición de proliferación de células tumorales en este ensayo. Actividades en lineas celulares A431: ejemplos 1-7, 9-22, 26, 59, 92, 105-108, 110, 114, 115, 118, 123, 124, 126, 150, 157-158, 160, 194-199, 205, y 206 tienen CI50 por debajo de 200 nM; ejemplos 8, 24, 25, 36, 40, 41, 46, 47, 49, 51, 54, 56, 60-69, 85, 87, 93-95, 97-104, 109, 111-113, 116, 117, 119-122, 125 y 125-129, 132-135, 138-143, 147, 149, 159, 161-165, 170, 172, 176, 180, 182-192, 200-204, y 207-209 tienen CI50 en el intervalo de 200-1000 nM; 23, 27-39, 42-45, 48, 50, 52, 53, 57, 58, 70, 72-84, 86, 88, 89, 90, 91, 96, 136, 137, 144-146, 148, 151-155, 166-169, 171, 173-175, 177-179, 181 y 193 tienen CI50 en el intervalo de 1 µ? a 10 µ?.

Actividades en lineas celulares N87: ejemplos 1-22, 24-28, 32, 33, 36, 37, 39-51, 53-70, 72-129, 131-144, 146-150, 152-165, y 167-210 tienen CI50 por debajo de 200 nM; ejemplos 23, 29, 30, 31, 35, 38, 52, 145, 151, y 166 tienen CI50 en el intervalo de 200-5000 nM. Ensayo de proliferación de células tumorales in vitro en células H1975 Se dispusieron en placas células H1975 [carcinoma de células no pequeñas del pulmón humanas, ATCC n° CRL-5908, que expresan HERI mutante [ (EGFR, ErbBl) (L858R, T790M] con una densidad de 3 x 103 células/pocilio en placas de cultivo de tejidos de fondo negro-claro de 96 pocilios en medio RPMI con 10% de suero bovino fetal y se incubaron a 37° C. Veinticuatro horas después de añadieron los compuestos de ensayo a un intervalo de concentración final de 10 µ? como máximo a 64 pM como mínimo dependiendo de las actividades de los compuestos ensayados en diluciones en serie a una concentración de DMSO final de 0,1%. Se incubaron las células durante 72 horas a 37° C en medio de crecimiento completo tras adición del compuesto de ensayo. Después de 72 horas de exposición al fármaco se equilibraron las placas a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. Luego se añadió a cada pocilio, usando un kit de ensayo Promega Cell Titer Glo Luminiscent®, tampón de lisis que contiene 100 microlitros del enzima luciferasa y su sustrato, mezcla de luciferina. Se mezclaron las placas durante 2 minutos en un agitador orbital para asegurar la lisis celular y se incubaron durante 10 minutos a temperatura ambiente para estabilizar la señal de luminiscencia. Se leyeron las muestras en VICTOR 2 usando protocolo Luminiescence , y se analizaron con software Analyze5 para generar valores de CI50. Compuestos representativos de esta invención mostraron inhibición de proliferación de células tumorales en este ensayo. Actividades en lineas celulares H 1975: ejemplos 21, 24, 26, 28, 36, 59, 65, 70, 92, 93, 98, 107, 110, 1114, 115, 117, 118, 122-124, 126, 129, 135, 150, 160, 165, 183, 187, 194, 195, 199, 205 y 206 tienen CI50 por debajo de 200 nM; ejemplos 1, 3, 4, 7, 12, 16, 17, 20, 22, 25, 27, 40, 45-47, 49, 50, 54-57, 60-64, 66-69, 72, 75, 77, 79, 81-83, 85-91, 94-97, 99-101, 104-106, 108, 109, 111-113, 116, 119, 121, 125, 127, 128, 132-134, 139-143, 149, 157-159, 161, 163, 164, 172, 176, 186, 188-190, 192, 196-198, 200-202, 204, 207, 208 y 209 tienen CI50 en el intervalo de 200-1000 nM; ejemplos 2, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 13-15, 19, 23, 29, 30-35, 37-39, 41-44, 48, 51-53, 58, 73, 74, 76, 78, 80, 84, 102, 103, 136-136, 144-148, 151-156, 162, 166-171, 173-175, 177-182, 184. 185, 191, 193, y 203 tienen CI50 en el intervalo de 1 µ? a 10 µ?. Las descripciones de todas y cada una de las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas en esta invención se incorporan a la misma a modo de referencia en su totalidad . Si bien se ha descrito la invención en referencia a realizaciones especificas es evidente que se pueden derivar otras realizaciones y variaciones de la invención por otros especialistas en la técnica sin apartarse del verdadero espíritu y alcance de la invención. Se pretende construir las reivindicaciones para incluir todas estas realizaciones y variaciones equi alentes. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (21)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la inveción como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de fórmula (I) caracterizado porque m es 0 , 1 ó 2 ; n es 0, 1, 2 ó 3; q es 0 ó 1 ; R1 representa H, alquilo (Ci-C ) o halo; R1 se selecciona del grupo constituido por H, -CN, halo, alquilo (C1-C4) , -O-alquilo (C1-C4) , alquenilo (C2- C4) y alquinilo (C2-C4) ; R3 se selecciona del grupo constituido por H, halo, -CN, alquilo (Ci~C4) , etinilo, propargilo y *-0(CH2)pAr, en la que p es 0, 1 ó 2, y Ar representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tiofenilo o pirazinilo y en el que Ar porta de forma opcional 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo (Ci~
2. C4) y halo; o R2 y R3 pueden estar unidos y tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo saturado o insaturado de cinco o seis miembros condensado, o forman un heterociclo condensado en el que los grupos R2 y R3 combinados están representados por la fórmula en las que Ar' y Ar' ' representan cada uno fenilo, piridilo, tiazolilo, tienilo o pirazinilo y en las que Ar' y Ar' ' portan cada uno de forma opcional 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo (Ci-C ) y halo; R4 se selecciona del grupo constituido por H, -CN, alquilo (Ci-C4), -O-alquilo (Ci-C4), halo, alquenilo (C2-C4) , y alquinilo (C2-C4) ; R5 representa H o halo; donde n es 0, R7 es H; donde n es 1, 2 ó 3, R7 representa: H; hidroxilo ; -NR12R13 en la que R12 representa H o alquilo (??-??) que porta de forma opcional 1 ó 2 grupos hidroxilo o mono- o di- (alquil (C1-C4) ) -amino; y representa H, alquilo (C1-C6) , o cicloalquilo (C3-C6) , portando los grupos alquilo y cicloalquilo de forma opcional 1 ó 2 grupos hidroxilo o mono o di- (alquil (C1-C4) ) -amino; en la que R es hidroxilo, alquilo (Ci~ C4) , alcoxi (C1-C4) , o mono- o di- (alquil (Ci~ C4) ) amino, portando cada sustituyente alquilo a su vez de forma opcional un sustituyente hidroxilo; que porta de forma opcional 1 ó 2 sustituyentes hidroxilo, alquilo C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , o mono- o di- (alquil (C1-C4 ) ) amino, portando cada sustituyente alquilo a su vez de forma opcional un sustituyente hidroxilo; y en la que r es 0, 1 ó 2; 25 K que porta de forma opcional 1 ó 2 sust ituyentes alquilo (C1-C4) , portando cada sustituyente alquilo a su vez de forma opcional un sustituyente hidroxilo; y en la que X representa 0, S(0)s, o NR15, en el que s es 0 , 1 ó 2 ; y R15 representa alquilo (C1-C4) , o cuando n = 2, R7 y R9 pueden estar unidos, y tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos y los átomos de carbono intervinientes , forman un anillo de estructura en la que R16 representa alquilo (C1-C4) , R8 representa halo, hidroxilo o alquilo (C1-C4) , R9 representa H o -CH2-Y, en la que Y es mono- o di- (alquil (C1-C4) ) amino, o
3. R representa H;
4. R9 y R10 pueden tomarse conjuntamente para formar un enlace, que da lugar a una unión acetilénica, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es 0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque n es 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque q es 0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidrógeno o fluoro; R2 se selecciona del grupo constituido por H, -CN, halo, alquilo (Ci-C4) , y alquinilo (C2-C4) ; R3 se selecciona del grupo constituido por H, halo, y *- 0(CH2)pAr, en la que Ar es fenilo, piridilo o pirazinilo, y en la que Ar puede estar sustituido de forma opcional con 1 o 2 halógenos, y en la que p es 0 ó 1 ; R4 se selecciona del grupo constituido por H, -CN y halo; R5 es hidrógeno; R7 es -NR12R13 en la que R12 representa H o alquilo ( i~ e) ; y R13 representa H o alquilo (Ci-C6) ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. 6. El compuesto de conformidad con la rei indicación 1, caracterizado porque R1 es H; R2 se selecciona del grupo constituido por H, halo, y etinilo ; R3 se selecciona del grupo constituido por H, halo, -CN, metilo y *-0(CH2)pAr, en la que Ar es fenilo, piridilo, o pirazinilo, y en la que Ar puede estar sustituido de forma alternativa con 0, 1 ó 2 halógenos, y en la que p es 0 ó 1; R4 se selecciona del grupo constituido por H, halo, y alquilo ( C1-C4 ) ; R5 es hidrógeno; y R7 es un grupo mono- o di- (alquil (C1-C4 ) ) amino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R2 es etinilo; R3 se selecciona del grupo constituido por H, halo, y *- 0(CH2)pAr, en la que Ar es fenilo, piridilo o pirazinilo, y en la que Ar puede estar sustituido de forma alternativa con 0, 1 ó 2 halógenos, y en la que p es 0 ó 1; y R4 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es halo; y R3 se selecciona del grupo constituido por H, halo y *-0(CH2)pAr, en la que Ar es fenilo, piridilo, o pirazinilo, y en la que Ar puede estar sustituido de forma alternativa con 0, 1 ó 2 halógeno, y en la que p es 0 ó 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R3 es halo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. 10. Un compuesto seleccionado del grupo caracterizado porque está constituido por: N- [3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi ) fenil] -7- [ (2E) -4- ( diet ilamíno ) but-2-enoil ] -5,6,7,8-tetrahidropirido[4' ,3' :4,5]tieno[2,3-d] pirimidin- -amina ; N- [3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi ) fenil] -7- [ (2E) -4- (dimet i lamino ) but-2-enoil ] -5,6,7,8-tetrahidropirido[4' ,3' :4,5]tieno[2,3-d] pirimidin-4 -amina ; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7- [ (2E) -4- (dimetilamino) but-2- enoil] -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4' , 3' : 4, 5] tieno [2,3-d] pirimidin-4-amina; ?- (3-cloro-4-fluorofenil) -7- [ (2E) -4- ( dieti lamino ) but-2-enoil] -5,6,7, 8-tetrahidropirido [ 4 ' ,3' : 4 , 5] tieno [2,3-d] pirimidin-4-amina ; 7- [ (2E) -4- ( dieti lamino ) but-2 -enoil ] -N- (3-etinilfenil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [ 4 ' , 3' : 4 , 5 ] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina ; 7- [ (2E) -4- ( dimetilamino ) but-2-enoil] -N- ( 3-etinilfenil ) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4' ,3' : 4, 5] tieno [2, 3-d] pirimidin-4-amina ; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7- { (2E) -4-( isopropil (metil ) amino) but-2-enoil}-5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [ 4 ' ,3' : 4 , 5 ] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-amina ; N- ( 3-cloro-4 -fluorofenil) -7- { (2E) -4-[etil (isopropil) amino )but-2-enoil}-5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4',3' :4,5]tieno[2,3-d] pirimidin-4 -amina ; N- (3, -diclorofenil) -7- [ (2E) -4- ( dimetilamino ) but-2-enoil] -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4' , 3' : 4, 5] tieno [2, 3-d] pirimidin-4-amina; y N- (3, -diclorofenil) -7-{ (2E)-4-[ isopropil (metil ) amino] but-2-enoil } -5 , 6, 7 , 8-tetrahidropirido [ ' , 3 ' : 4 , 5 ] tieno [2 , 3-d] pirimidin- -amina .
11. 11. Un procedimiento de preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula en la que R1 a R5, R8, m y q tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (10) en la que R7, R9 y R10 y n tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y X es hidroxi, cloro o bromo; o (ii) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (9) en la que R1 a R5, R8 a R10, m, n y q tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y LG es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula R -H, en la que R7 tiene el significado indicado en la reivindicación 1; o (iii) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (14): en la que R7 - R10, m y n tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y LG es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (15) : en la que R1 a R5, n y q tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y LG es un grupo saliente, en condiciones tales que se prepara un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
12. 12. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. 13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, en una forma adecuada caracterizada porque es para administración por vía intravenosa.
14. 14. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica, caracterizado porque comprende combinar al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, y llevar la combinación resultante a una forma de administración adecuada.
15. 15. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de un trastorno proliferativo celular.
16. 16. El uso de conformidad con la reivindicación 15, en el que el trastorno proliferativo celular es cáncer.
17. 17. Un compuesto de fórmula (7) caracterizado porque m es 0 , 1 ó 2 ; q es 0 ó 1 ; R representa H, alquilo (C1-C4) o halo; R2 se selecciona del grupo constituido por H, -CN, halo, alquilo (C1-C4) , -O-alquilo (C1-C4) , alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C -C4) ; R3 se selecciona del grupo constituido por H, halo, -CN, alquilo (C1-C4) , etinilo, propargilo y *-0(CH2)pAr, en la que p es 0, 1 ó 2, y Ar representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tiofenilo o pirazinilo y en el que Ar porta de forma opcional 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo (C1-C4) y halo; o R2 y R3 pueden estar unidos y tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo saturado o insaturado de cinco o seis miembros condensado, o forman un heterociclo condensado en el que los grupos R2 y R3 combinados están representados por la fórmula en las que Ar' y Ar' ' representan cada uno fenilo, piridilo, tiazolilo, tienilo o pirazinilo y en las que Ar' y Ar' ' portan cada uno de forma opcional 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo (C1-C4 ) y halo; R4 se selecciona del grupo constituido por H, -CN, alquilo (C1-C4) , -O-alquilo (C1-C4) , halo, alquenilo (C2-C4) , y alquinilo (C2-C4) ; R5 representa H o halo; y R8 representa halo, hidroxilo o alquilo (C1-C4) .
18. 18. Un compuesto de fórmula (9) caracterizado porque m es 0 , 1 ó 2 ; n es O, 1, 2 ó 3 ; q es 0 ó 1 ; R1 representa H, alquilo (C1-C4) o halo; R2 se selecciona del grupo constituido por H, -CN, halo, alquilo (C1-C4) , -0-alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4) ; R3 se selecciona del grupo constituido por H, halo, -CN, alquilo (C1-C4), etinilo, propargilo y *-0(CH2)pAr, en la que p es 0, 1 ó 2, y Ar representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tiofenilo o pirazinilo y en el que Ar porta de forma opcional 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo (C1-C4) y halo; o R2 y R3 pueden estar unidos y tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo saturado o insaturado de cinco o seis miembros condensado, o forman un heterociclo condensado en el que los grupos R2 y R3 combinados están representados por la fórmula rAr en las que Ar' y Ar' ' representan cada uno fenilo, piridilo, tiazolilo, tienilo o pirazinilo y en las que Ar' y Ar' ' portan cada uno de forma opcional 1 ó 2 sust ituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo ( C1-C4 ) y halo; R4 se selecciona del grupo constituido por H, -CN, alquilo (C1-C4) , -O-alquilo (C1-C4) , halo, alquenilo (C2-C4) , y alquinilo (C2-C4); R5 representa H o halo; y R8 representa halo, hidroxilo o alquilo (C1-C4) . R9 representa H o -CH2-Y, en la que Y es mono- o di- (alquil (C1-C4 ) ) -amino, o y ^ |-N O R10 representa H; o R9 y R10 pueden tomarse conjuntamente para formar un enlace, dando lugar a una unión acetilénica y LG es un grupo saliente.
19. 19. Un compuesto de fórmula (14) caracterizado porque m es 0 , 1 ó 2 ; n es 0 , 1 , 2 ó 3 ; q es 0 ó 1 ; cuando n es 0 , R7 es licuando n es 1 , 2 ó 3, R7 representa: H; hidroxilo ; -NR12R13 en la que: R12 representa H o alquilo (Ci-C6) que porta de forma opcional 1 ó 2 grupos hidroxilo o grupos mono- o di- (alquil (C1-C ) ) amino ; y R13 representa H, alquilo (Ci-C6) o cicloalquilo (C3-C6) , portando los grupos alquilo y cicloalquilo de forma opcional 1 ó 2 grupos hidroxilo o grupos mono- o di- (alquil (Ci-C4 ) ) amino ; que R es hidroxilo, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , o mono- o di- (alquil (C1-C4) ) amino, portando cada sustituyente alquilo a su vez de forma opcional un sustituyente hidroxilo; que porta de forma opcional 1 ó 2 sust ituyentes hidroxilo, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , o mono- o di-(alquil (C1-C4 )) -amino, portando cada sustituyente alquilo a su vez forma opcional un sustituyente hidroxilo; y en la que r es 0 , 1 ó 2 ; que porta de forma opcional 1 ó 2 sustituyentes alquilo (C1-C4) , portando cada sustituyente alquilo a su vez de forma opcional un sustituyente hidroxilo; y en la que X representa 0, S(0)s, o NR15, en la que s es 0, 1 ó 2; y R15 representa alquilo (C1-C4) ; o cuando n = 2, R7 y R9 pueden estar unidos y tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos y los átomos de carbono que intervienen forman un anillo de estructura en la que R16 representa alquilo (C1-C4) ; R8 representa halo, hidroxilo, o alquilo (C1-C4) ; R9 representa H o -CH2-Y, en la que Y es mono- o di- (alquil (C1-C4 ) ) -amino, o R10 representa H; o R9 y R10 pueden tomarse conjuntamente para formar un enlace, dando lugar a una unión acetilénica y LG es un grupo saliente.
20. 20. Un procedimiento de tratamiento de un trastorno proliferativo celular en un paciente en necesidad de tal tratamiento, caracterizado porque comprende la administración al paciente de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
21. 21. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el trastorno proliferativo celular es cáncer.