KR20080059634A - Ｈｉｖ 복제를 억제하기 위한 시약의 조성물 및 합성법 - Google Patents

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KR20080059634A
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Abstract

본 발명은 Vif를 억제하는 화합물 및 조성물 및 바이러스 감염증, 예를 들어, HIV 감염증을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

ＨＩＶ 복제를 억제하기 위한 시약의 조성물 및 합성법 {COMPOSITION AND SYNTHESIS OF NEW REAGENTS FOR INHIBITION OF HIV REPLICATION}
우선권 주장
본 출원은 2005년 10월 6일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 60/725,043을 35 USC §119(e)하에 우선권으로 주장하며, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 복제를 억제하는 화합물에 관한 것이다.
HIV-1 감염은 바이러스 엔코딩된 유전자인 비리온 감염 인자 (Vif)에 크게 좌우된다. Vif는 다양한 유형의 인간 세포가 Vif 결핍된 HIV-1에 대해 나타내는 여러가지 반응의 발견에 기초해 볼 때 HIV-1 감염에 관련되어 왔다. Vif 결핍된 HIV-1로 감염된 일부 세포 유형은 여전히 감염성 바이러스를 생성시키며, 이들은 증식허용성(permissive) 세포 유형으로 일컬어진다. 비-증식허용성(non-permissive)로 명명되는 다른 세포 유형의 경우, Vif를 엔코딩하는 HIV-1는 감염성 바이러스를 생성시킬 수 있지만 Vif가 결핍된 HIV-1는 감염성 바이러스를 생성시킬 수 없다.
세포가 Vif 결핍된 HIV-1에 면역성이 되게 할 수 있는 (즉, 세포가 비-증식허용성으로 되는) "아포리포단백질 B mRNA-편집 효소, 촉매 폴리펩티드 유사 3G" (apolipoprotein B mRNA-editing enzyme, catalytic polypeptide-like 3G, APOBEC3G) (과거에는 Cem15로 명명됨)로 일컬어지는 하나의 단백질이 발견되었다 (Madani and Kabat, J. Virol. 74:5982-5987(2000)). DNA 편집 효소로서, APOBEC3G는 HIV-1 역전사 동안 바이러스 RNA로부터 합성된 DNA인 신생 바이러스 cDNA를 심각하게 변이시킨다 (Gu and Sundquist, Nature 424:21-22(2003)). Vif가 없는 경우, APOBEC3G는 바이러스로 패키징되고, 이러한 바이러스가 또 다른 숙주 세포를 감염시킨 후에 효과를 발휘한다. 역전사 초기 동안 고도로 변이성인 바이러스 cDNA는 HIV-1 게놈의 파괴를 일으키고, HIV-1 게놈에 의해 엔코딩되는 유전자내에서 유해하게 높은 변이율을 초래한다 (Gu et al., supra). 따라서, APOBEC3G는 HIV-1 감염 동안 Vif의 존재에 의해 예방되는 HIV-1에 대한 손상 효과를 지닌다. 아포리포단백질 B mRNA 편집 효소, 촉매 폴리펩티드 유사 3F (APOBEC3F)는 APOBEC3G와 밀접하게 관련되어 있고, 또한 시험관내에서 항-레트로바이러스 활성을 지니는 것으로 밝혀졌다 (Cho et al., J Virol. 80(4):2069-2072 (2006).
개요
본 발명은 부분적으로 본원에 기재된 특정 화합물이 HIV 복제에 관여하는 비리온 감염 인자 (Vif)를 억제한다는 발견에 기초하고 있다. 또한, 이러한 단백질 기능의 억제제는 제 2 단백질의 세포 수준에 또한 영향을 미친다. 일부 구체예에서, 제 1 단백질은 Vif이고, 제 2 단백질은 아포리포단백질 B mRNA-편집 효소, 촉 매 폴리펩티드 유사 3G (APOBEC3G) 및/또는 APOBEC3F이다.
한 가지 일면에서, 본 발명은 본원에서 확인되고 설명된 소분자 (small molecule), 예를 들어 Vif 억제제, 및 하나 이상의 Vif의 소분자 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물로서, 억제제가 예를 들어 도 1 내지 10B (예를 들어, 도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B, 9C, 9D, 9E, 9F, 9G, 9H, 9I, 9J, 9K, 9L, 9M, 9N, 9O, 9P, 9Q, 9R, 9S, 9T, 9U, 9V, 9W, 9X, 9Y, 9Z, 9AA, 9BB, 9CC, 9DD, 9EE, 9FF, 9GG, 10A 및/또는 10B), 도 18 및/또는 도 19A 내지 D (예를 들어, 도 19A, 19B, 19C 및/또는 19D)에 도시된 화학식을 지니는 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염인 조성물, 및 약제학적 담체 및 본원에 기재된 치료적 유효량의 억제제를 포함하는 Vif를 억제하기 위한 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 본원에 기재된 Vif 억제제는 하기 활성 중 하나 이상을 지닐 수 있는 소분자 화합물이다: Vif 분해/턴오버(turnover)를 향상시키는 화합물; APOBEC3G 및/또는 APOBEC3F를 안정화시키는 화합물; Vif-APOBEC3G 및/또는 APOBEC3F 상호작용을 간섭하는 화합물; 및 APOBEC3G 및/또는 APOBEC3F의 세포 농도를 향상시키는 화합물. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물은 정제된다.
추가의 일면에서, 본 발명은 VIF를 함유하는 바이러스, 예를 들어 HIV로 감염된 피검체를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 치료적 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 조성물을 피검체에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 제 2의 치료제, 예를 들어 에파비렌즈(efavirenz) (SustivaTM), 네비라핀(nevirapine) (ViramuneTM) 및 델라비르딘(delavirdine) (RescriptorTM)과 같은 비-누클레오시드(non-nucleoside) 역전사효소 억제제 (NNRTI); AZT (지도부딘(zidovudine), RetrovirTM)/3TC (라미부딘(lamivudine), EpivirTM) 및 d4T (스타부딘(stavudine, ZeritTM)/3TC, 및 d-약물 (ddI [디다노신(didanosine), VidexTM/VidexECTM], ddC [잘시타빈(zalcitabine), HividTM], d4T)와 같은 누클레오시드 역전사효소 억제제 (NRTI); 테노포비르(tenofovir) (VireadTM)와 같은 누클레오티드 역전사효소 억제제; 및 엔푸비르티드(enfuvirtide)와 같은 융합 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물 또는 약제학적 조성물은 고도로 활성인 항-레트로바이러스 치료 (HAART) 방법의 일부로서 투여된다.
추가의 일면에서, 본 발명은 본원에 기재된 Vif 억제제의 합성 방법을 제공하며, 이러한 방법은 예를 들어 마이크로파 조사(irradiation)를 사용하여 할로아릴과 티오아릴을 구리-촉매 커플링시키는 것을 포함한다.
달리 규정되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 지닌다. 본 발명에 사용되는 방법 및 재료가 본원에 기술되지만, 당 분야에 공지된 그 밖의 적절한 방법 및 재료가 또한 사용될 수 있다. 재료, 방법 및 실시예는 단 비 예시를 위해 제공되는 것이며, 한정을 위한 것이 아니다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 엔트리(entry) 및 그밖의 참고문헌은 그 전체내용이 참조로 포함된다. 의미가 상충하는 경우, 정의를 포함하는 본원의 명세서가 우선한다.
본 발명의 그 밖의 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 도면, 및 청구의 범위로부터 명백해질 것이다.
도 1 내지 7은 본원에 기재된 스크리닝 방법을 사용하여 Vif 억제제로서 확인된 화합물의 목록을 도시한다. 화합물의 구조식 옆에는 Vif 억제값 백분율이 제공되어 있으며, 델타 Vif/APOBEC3G는 100%의 표준값을 지닌다.
도 8은 추가의 분석을 위해 스크리닝 방법에 의해 선택된 화합물의 목록을 도시한다. 화합물의 구조식 옆에는 Vif 억제값 백분율이 제공되어 있으며, 델타 Vif/APOBEC3G는 100%의 표준값을 지닌다.
도 9A 내지 9GG는 도 1 내지 8 및 10A 내지 10B에 도시된 Vif 억제제의 구조적 유사체인 화합물의 목록을 도시한다.
도 10A 내지 10B는 HIV 복제의 억제제인 것으로 본원에서 밝혀진 공지된 화합물의 목록을 도시한다.
도 11A는 지정된 비 (1의 값 = 130 fmole)에서 293T 세포내로 증가하는 몰비의 발현 벡터를 코트랜스펙션한 지 24시간 후의 시안(Cyan) 형광 단백질 (CFP)-APOBEC3G 및 옐로우(Yellow) 형광 단백질 (YFP)-Vif 융합 단백질의 단백질 수준의 웨스턴 블롯을 재현한 도면이다.
도 11B 내지 11D는 지정된 비 (1의 값 = 130 fmole)에서 발현 벡터를 293T 세포내로 코트랜스펙션한 지 24시간 후의 형광측정 분석의 결과를 도시하는 그래프이다. 도 11B는 증가하는 몰비의 YFP-Vif로 코트랜스펙션된 CFP-APOBEC3G를 도시하며; 도 11C는 증가하는 몰비의 NL4GFP-HIV 프로바이러스 DNA로 코트랜스펙션된 CFP-APOBEC3G를 도시한다. 비아러스 생산은 바이러스 유래된 그린(Green) 형광 단백질 (GFP)에 의해 측정되었다. 도 11D는 일정량의 pNL-A1Δvif 또는 pNL-A1 및 일정 범위의 pCFP-APO로 코트랜스펙션된 세포르 도시한다. 각각의 벡터의 몰비 (pHIV:pAPO)가 제시된다 (1 = 130 fmole)
도 12A는 1:4 몰비 (1 = 130 pmole)로 293T 세포내로 코트랜스펙션된 CFP-APOBEC3G 및 YFP-Vif의 웨스턴 블롯의 복합물을 도시한다. CFP-APO3G = CFP-APOBEC3G.
도 12B는 APOBEC3G (APO3G) 또는 Vif의 전체 코딩 영역을 증폭시키는 프라이머를 사용하여 올리고 d(T) 프라이밍된 cDNA에서 수행된 실시간 PCR의 결과를 도시하는 겔의 복합물이다.
도 13A는 YFP-Vif 및 CFP, CFP-APOBEC3G 또는 APOBEC3G-CFP를 발현하는 벡터로 코트랜스펙션된 세포로부터 단리된 단백질의 웨스턴 블롯을 도시하는데, 이는 모두 1:8 몰비 (1 = 130 pmole)에서 수행되며, 항-GFP 항체로 프로빙된다.
도 13B는 CFP 코딩 영역의 업스트림으로의 코작(Kozak) 서열 (CCACC) 및 개시 코돈의 첨가를 통해 동일한 mRNA 전사체 단독으로부터의 전장 APOBEC3G-CFP 및 CFP 둘 모두의 번역을 촉진시키도록 설계된 APOBEC3G-CFP 벡터를 개략적으로 도시하는 도면이다.
도 14는 본원에 기재된 고처리량 (high-trhoughput) 스크리닝 방법의 한 가지 구체예를 개략적으로 도시한 도면이다.
도 15A 내지 도 15C는 본원에 기재된 고처리량 스크리닝 방법의 한 가지 구체예를 개략적으로 도시한 도면이다. 도 15A는 단지 YFP-Vif를 발현하는 293T 세포를 도시한다. 도 15B는 표적 단백질인 APOBEC3G를 발현하는 293T 세포를 도시한다. 도 15C는 YFP-Vif, CFP-ABOBEC3G 또는 둘 모두를 발현하는 293T 세포를 도시하며, 이들은 96 웰 플레이트에서 배양된다. 각각의 세포 웰을 상이한 소분자로 처리한 후, 형광측정기를 사용하여 증가된 CFP 형광을 방출하는 세포에 대해 96-웰 플레이트를 스크리닝할 수 있다. 기호
Figure 112008032290356-PCT00001
는 소분자를 나타낸다.
도 16A 내지 16C는 YFP-Vif 및 CFP-APO 둘 모두를 함유하는 세포가 감소된 CFP 형광을 나타내는 것으로 예측되지만 소분자의 첨가 (16C)가 CFP 형광의 회복을 야기한다는 것을 도시하는 예시적 막대 그래프이다.
도 17은 96 웰 플레이트에서의 CFP-APOBEC3G/YFP-Vif 생물학적검정에서 CFP 형광을 도시하는 막대 그래프이다. 다시 한번, YFP-Vif 및 CFP-APO 둘 모두를 함유하는 세포는 감소된 CFP 형광을 나타낸다.
도 18은 도 1 내지 8 및 도 10A 내지 10B에 도시된 Vif 억제제의 구조적 유사체인 화합물의 목록을 도시한다.
도 19A 내지 19D는 도 1 내지 8 및 도 10A 내지 10B에 도시된 Vif 억제제의 구조적 유사체인 화합물의 목록을 도시한다.
도 20은 감염의 용량 의존성 감소를 도시하는 Vif 억제제 1에 대한 용량-반응 곡선이다.
도 21A는 3.125, 6.25, 12.5, 25, 50μM Vif 억제제 1 또는 DMSO 균등물 (0)로 처리된, pNL-Luc-E-R-, pVSV-G 및 15 fmole APOBEC3G-HA로 트랜스펙션된 293T 세포로부터의 용해물내의 APOBEC3G, Vif 및 사이클린 T1의 웨스턴 블롯의 세트를 도시한다.
도 21B는 DMSO (-) 또는 50μM Vif 억제제 1 (+)로 처리된, pNL-Luc-E-R-, pVSV-G, 및 3.75, 7.5 또는 15 fmole APOBEC3G-HA로 트랜스펙션된 293T 세포로부터의 용해물내의 APOBEC3G, Vif 및 사이클린 T1의 웨스턴 블롯의 세트를 도시한다.
도 21C-D는 21A(21C에서 도시된 결과) 및 21B(21D에서의 결과)에서 생산 세포로부터 생산되는 1 ng의 바이러스로 48 시간 동안 293T 세포를 감염시킴에 의해 결정되는 감염력을 보여주는 막대 그래프이다. APOBEC3G이 없이 생산되는 각 바이러스의 감염력은 100%로 표준화되고, 데이타는 세 개의 독립된 실험의 표본이다.
도 22A-B는 투약 의존 방식으로 APOBEC3G(22A) 및 APOBEC3F(23B)를 Vif 억제제 1가 증가시키는 것을 보여주는 웨스턴 블롯(Western blots)이다. 사이클린 T1은 내부 조절로서 사용되었다.
도 23A-B는 pNL4-3 Luc-E-R- 또는 △ Vif pNL43Luc-E-R-로 감염되거나 감염되지 않은(mock), 그 다음에 DMSO 또는 50 μM Vif 억제제 1(23A)로 처리되는 H9 세포, 및 pNL4-3 Luc-E-R-로 감염되고 그 다음에 DMSO, 12.5, 25, 또는 50 μM Vif 억제제 1(23B)로 처리되는 세포에서, 사이클린 T1, 내인성 APOBEC3G, p24, 및 Vif의 수준을 보여주는 웨스턴 블롯이고, 후자 두 개는 바이러스 감염의 지시자이다.
도 24A-B는 1 ug pNL4-3 Luc-E-R-(24A) 또는 △ Vif pNL4-3 Luc-E-R-(24B)의 바이러스 당량으로 스피노큘레이션(spinoculation) 과정을 사용하여 감염된 H9 및 MT4 세포에서, 사이클린 T1, 내인성 APOBEC3G, p24, 및 Vif의 수준을 보여주는 웨스턴 블롯이고, 후자 두 개는 바이러스 감염의 지시자이다.
도 25은 단지 APOBEC3G의 존재에서 pNLA1-YFP에서의 투약 의존 감소를 Vif 억제제 1가 증명하는 것을 보여주는 막대 그래프이다.
상세한 설명
본원에 기재되어 있는 화합물은 바이러스, 예를 들어 HIV, 복제와 관련된 Vif의 억제제로서 사용될 수 있다. 단백질 기능의 이 억제제들은 일반적으로 제 2 단백질의 세포 수준에 또한 영향을 미친다. 몇몇 구체예에서, 제 1 단백질은 Vif이고, 제 2 단백질은 APOBEC3G 및/또는 APOBEC3F이다.
비리온 감염력 인자(Virion Infectivity Factor: Vif) 억제제를 분별하는 방법
본원에 기재되어 있듯이, Vif는 세포에서의 합성되거나, 세포에 정상적으로 존재하는 APOBEC3G 및/또는 APOBEC3F 단백질의 양을 줄임에 의해 부분적으로 또는 전체적으로 APOBEC3G 및/또는 APOBEC3F의 항바이러스성 활동에 반대작용을 한다. 적게 APOBEC3G 및/또는 APOBEC3F 단백질이 만들어지거나 존재하면, 더 적은 APOBEC3G 및/또는 APOBEC3F 단백질이 새로운 바이러스에 포장되고, 더 적은 바이러 스가 감염의 다음 단계 중에 APOBEC3G 및/또는 APOBEC3F의 변이 활동에 의해 감염된다. 이러한 정보에 기초하여, 본 발명은 Vif를 억제하는 작은 분자와 같은 화합물을 차단하기 위한 스크린 방법에 관한 것이다. 이 방법을 사용하여, 본 발명자들은 Vif 기능을 차단하는 작은 분자들을 식별하였다. 이 분자들이 세포 내 단백질 합성의 정상 수준을 저장하면서 Vif 기능을 차단하고, APOBEC3G 및/또는 APOBEC3F 및 다른 잠재적 숙주 방어 단백질의 합성을 포함하며, 그 결과 바이러스 감염에 대한 숙주 반응을 저장하거나 높인다. 따라서, 하나의 측면에서, 본 발명은 Vif 기능의 억제제 예를 들어 작은 분자 억제제를 식별하는 방법 및 이에 의해 식별된 억제제를 제공한다.
스크린 방법의 하나의 구체예에서, 제 1 지시기(reporter group), 예를 들어 형광 단백질(예를 들어, 쉽게 탐지될 수 있는 단백질; 몇몇의 경우에, 이 단백질은 노란색-형광 단백질(Yellow-Fluorescent Protein: YFP)이다)에 연결되어 있는 Vif로 이뤄져 있는 Vif 융합 단백질을 발현하는 293T 세포가 관찰되고, APOBEC3G 및/또는 APOBEC3F에 연결되어 있는 제 2 형광 단백질(예를 들어, 또 다른 쉽게 탐지될 수 있는 단백질, 시안 형광(Cyan Fluorescent Protein: CFP))을 합성하는 세포와 같다. 추가로, YFP-Vif와 CFP-APOBEC3G 및/또는 CFP-APOBEC3F을 동시에 합성하는 몇몇 세포, 예를 들어, 지원 억제제의 존재 또는 부재시에, 관찰된다.
상기 제 1 및 제 2 융합 단백질이 스크린으로 합성되는 지에 대한 분석을 위해, YFP-Vif와 CFP-APOBEC3G 및/또는 CFP-APOBEC3F 형광을 플루오리메터(fluorimeter)를 사용하여 측정한다. YFP-Vif가 부족한 세포에서, CFP 형광의 높은 수준은 쉽게 감지될 수 있다. 그러나, YFP-Vif를 합성하는 세포에서, CFP 형광은 크게 감소되고, YFP-Vif가 음성적으로 CFP-연결된 APOBEC3G 및/또는 APOBEC3F의 합성에 영향을 미치는 것을 보여준다. 고속 처리 스크린(high-throughput screen: HTS)을 포함하는 하나의 구체예에서, 멀티웰, 예를 들어, 96 웰, 플레이트 포멧에서 성장된 세포는 시험 화합물, 예를 들어 합성 작은 분자 라이브러리의 어레이로 처리되고, 지속된 YFP 형광의 존재시에 CFP 형광의 저장에 대해 검사된다. YFP-Vif의 존재시에 CFP 형광의 저장을 이끄는 임의의 시험 화합물은 차단된 Vif 기능을 가지는 것이 기대된다. 이 화합물들은 그 다음에 "히트(hits)" (또는 "지원 화합물(candidate compounds)")로 간주되고, 그 다음에 항 바이러스제, 예를 들어, 항 HIV-1 약으로서 이의 가능성에 대해 추가로 평가될 수 있다.
본원에 기재되어 있는 "시험 화합물"은 임의의 화합물, 예를 들어, 거대 분자(예를 들어, 폴리펩티드, 단백질 컴플렉스, 글리코단백질, 또는 핵산) 또는 작은 분자(예를 들어, 아미노산, 뉴클레오티드, 유기 및 무기 화합물)일 수 있다. 시험 화합물은 1 몰당 약 100,000 그람 이상, 1 몰당 약 50,000 이상, 1 몰당 약 10,000 그람 이상, 1 몰당 약 5,000 그람 이상, 1 몰당 약 1,000 그람 이상, 또는 1 몰당 약 500 그람 이상의 화학식량을 가질 수 있다. 시험 화합물은 자연적으로 발생(예를 들어, 허브 또는 자연 생산물), 합성될 수 있거나, 자연적 및 합성적 성분을 포함할 수 있다. 시험 화합물의 예들은 단백질, 펩티드, 펩티도미메틱(peptidomimetics)(예를 들어, 펩토이드(peptoids)), 아미노산, 아미노산 유사체, 폴리뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드 유사체, 뉴클레오티드, 뉴클레오티드 유 사체, 및 유기 또는 무기 화합물, 예를 들어, 헤테로오가닉 또는 오가노메탈릭 화합물을 포함한다.
Vif 억제제는 예를 들어 작은 분자의 라이브러리로부터 본원 및 미국 특허 출원 제 10/984,946호(미국 특허 출원 공개 제 2005/0123906호로 공개됨) 및 [Wichroski et al., J. Biol. Chem. 2005, 280(9), 8387-8396]에 기재되어 있는 스크린 방법을 사용하여 식별될 수 있으며, 이들은 그대로 참조로서 본원에 통합되어 있다.
Vif 억제제
본 발명은 본원에 기재되어 있는 스크린 방법에 의해 식별되는 Vif 억제제를 포함한다.
몇몇 구체에에서, Vif 억제제는 화학식 I, 또는 에난티오머, 부분입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 가지며, 도 10A-B에 기재되어 있는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9를 제외한다:
Figure 112008032290356-PCT00002
상기 식에서:
R은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 시아노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa, -(C1-4 알킬)-ORa, SRa, -(C1-4 알킬)-SRa, C(O)Rb, -(C1-4 알킬)-C(O)Rb, C(O)NRcRd, -(C1-4 알킬)-C(O)NRcRd, C(O)ORa, -(C1-4 알킬)-C(O)ORa, OC(O)Rb, -(C1-4 알킬)-OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, -(C1-4 알킬)-OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, -(C1-4 알킬)-NRcCORb, NRcC(O)NRcRd, -(C1-4 알킬)-NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, -(C1-4 알킬)-NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, P(Rf)2, P(ORe)2, P(O)ReRf, P(O)OReORf, S(O)Rb, -(C1-4 알킬)-S(O)Rb, S(O)NRcRd, -(C1-4 알킬)-S(O)NRcRd, S(O)2Rb, -(C1-4 알킬)-S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, -(C1-4 알킬)-NRcS(O)2Rb, S(O)2NRcRd, 및 -(C1-4 알킬)-S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 및 Rf는 각각 독립적으로 H, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 및 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 상기 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 OH, 아미노, 할로, C1-6 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며;
Rg는 H, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알키닐이고;
R1, R2, 및 R3는 독립적으로 H, NO2, NH2, CF3, Br, Cl, F, 및 I로부터 선택되며;
Y는 C(O), NRgCO, SO2NRg, NRgSO2, NHC(O)NH, NgC(O)O, OC(O)Ng, 또는 CONRg이고;
Z는 없거나, O, S, NRg, CH2, SO2, C1-6 알킬-ORg, CO, C1-6 알킬-NRg이다.
몇몇 구체예에서, Rg는 H이다.
몇몇 구체예에서, R은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로 아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 시아노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa, -(C1-4 알킬)-ORa, SRa, -(C1-4 알킬)-SRa, C(O)Rb, -(C1-4 알킬)-C(O)Rb, C(O)NRcRd, -(C1-4 알킬)-C(O)NRcRd, 및 C(O)ORa로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
몇몇 구체예에서, R는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa, -(C1-4 알킬)-OR1, SRa, -(C1-4 알킬)-SRa, C(O)Rb, -(C1-4 알킬)-C(O)Rb, C(O)NRcRd, -(C1-4 알킬)-C(O)NRcRd, 및 C(O)ORa으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
몇몇 구체예에서, R은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, 및 C(O)ORa으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환체에 의해 선택되거나 선택되지 않는다.
몇몇 구체예에서, Vif 억제제는 화학식 I, 또는 에난티오머, 부분입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 가지며, 도 10A-B에 기재되어 있는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9를 제외하고, 여기서:
R은 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이며, 각각은 OH, 아미노, 할로, C1-6 알킬, O-C1-6 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R1, R2, 및 R3는 H, NO2, NH2, CF3, Br, Cl, F, 및 I로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 NHCO 또는 CONH이며;
Z는 O, S, 또는 NH이다.
몇몇 구체예에서, Vif 억제제는 화학식 I, 또는 에난티오머, 부분입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 가지며, 도 10A-B에 기재되어 있는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9를 제외하고, 이는 화학식 I의 화합물의 예이지만, Vif 억제제로서 이의 사용은 알려져 있지 않으며, 여기서:
R은 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고;
R1, R2, 및 R3는 H, NO2, NH2, CF3, Br, Cl, F, 및 I로부터 독립적으로 선택되며;
Y는 NHCO, 또는 CONH이고;
Z는 O, S, 또는 NH이다.
몇몇 구체예에서, Vif 억제제는 화학식 II 또는 에난티오머, 부분입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 가지며, 도 10A-B에 기재되어 있는 10, 11, 12를 제외하고, 여기서:
Figure 112008032290356-PCT00003
R은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 시아노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa, -(C1-4 알킬)-ORa, SRa, -(C1-4 알킬)-SRa, C(O)Rb, -(C1-4 알킬)-C(O)Rb, C(O)NRcRd, -(C1-4 알킬)-C(O)NRcRd, C(O)ORa, -(C1-4 알킬)-C(O)ORa, OC(O)Rb, -C1-4 알킬)-OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, -(C1-4 알킬)-OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, -(C1-4 알킬)-NRcCORb, NRcC(O)NRcRd, -(C1-4 알킬)-NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, -(C1-4 알킬)-NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, P(Rf)2, P(ORe)2, P(O)ReRf, P(O)OReORf, S(O)Rb, -(C1-4 알킬)-S(O)Rb, S(O)NRcRd, -(C1-4 알킬)- S(O)NRcRd, S(O)2Rb, -(C1-4 알킬)-S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, -(C1-4 알킬)-NRcS(O)2Rb, S(O)2NRcRd, 및 -C1-4 알킬)-S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 및 Rf는 각각 독립적으로 H, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 및 헤테로사이클로알킬알킬이며, 여기서 상기 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 OH, 아미노, 할로, C1-6 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
Rg는 H, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알키닐이며;
R1, R2, 및 R3는 H, NO2, NH2, CF3, Br, Cl, F, 및 I로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 C(O), NRgCO, SO2NRg, NRgSO2, NHC(O)NH, NHC(O)O, OC(O)NH, 또는 CONRg이 며;
Z는 없거나 O, S, NRg, CH2, SO2, C1-6 알킬-ORg, CO, C1-6 알킬-NRg이다.
몇몇 구체예에서, Rg은 H이다.
몇몇 구체예에서, R은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 시아노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa, -(C1-4 알킬)-ORa, SRa, -(C1-4 알킬)-SRa, C(O)Rb, -(C1-4 알킬)-C(O)Rb, C(O)NRcRd, -(C1-4 알킬)-C(O)NRcRd, C(O)ORa로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
몇몇 구체예에서, R은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa, -(C1-4 알킬)-ORa, SRa, -(C1-4 알킬)-SRa, C(O)Rb, -(C1-4 알킬)-C(O)Rb, C(O)NRcRd, -(C1-4 알킬)-C(O)NRcRd, C(O)ORa로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
몇몇 구체예에서, R은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
몇몇 구체예에서, Vif 억제제는 화학식 II 또는 에난티오머, 부분입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 가지며, 도 10A-B에 기재되어 있는 10, 11, 12를 제외하고, 여기서:
R은 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이며, 각각은 독립적으로 OH, 아미노, 할로, C1-6 알킬, O-C1-6 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며;
R1, R2, 및 R3은 독립적으로 H, NO2, NH2, CF3, Br, Cl, F, 및 I로부터 선택되고;
Y는 NHCO 또는 CONH이며;
Z는 O, S, 또는 NH이다.
몇몇 구체예에서, Vif 억제제는 화학식 II 또는 에난티오머, 부분입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 가지며, 도 10A-B에 기재되어 있는 10, 11, 12를 제외하고, 이들은 알려져 있는 화학식 II의 화학물의 예들이지만, Vif 억제제로서의 이의 사용은 알려져 있지 않으며, 여기서:
R는 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고;
R1, R2, 및 R3는 독립적으로 H, NO2, NH2, CF3, Br, Cl, F, 및 I로부터 선택되며;
Y는 NHCO 또는 CONH이고;
Z는 O, S, 또는 NH이다.
예를 들어, 몇몇 구체예에서, Vif 억제제는 화학식 III을 가진다:
Figure 112008032290356-PCT00004
상기 식에서:
X는 O 또는 NH이고;
R1은
Figure 112008032290356-PCT00005
R2는 F, Cl, CH3, OCH3, COOH, COOCH3, CN, OCH2CH3, 또는
Figure 112008032290356-PCT00006
이거나;
R1 및 R2가 함께
Figure 112008032290356-PCT00007
를 형성하고;
R3은 H 또는 COOH이며;
R4는 H, OCH3, Br, F, COOCH3,
Figure 112008032290356-PCT00008
이거나;
R3 및 R4가 함께
Figure 112008032290356-PCT00009
를 형성하며;
R5는 H, NO2, COOCH3, 벤조[d]티아졸-2-일, 및 SO2N(C2H5)2이고;
R6은 H이거나;
R5 및 R6가 함께
Figure 112008032290356-PCT00010
를 형성한다.
다른 실시예처럼, 일부 구체예에서, Vif 저해제는 아래의 화학식 IV를 가진다:
Figure 112008032290356-PCT00011
여기서:
X는 O 또는 NR7이고;
Y는 C=O, 또는 SO2이며;
R1은 H, CH3,
Figure 112008032290356-PCT00012
이거나;
R1 및 R7이 함께
Figure 112008032290356-PCT00013
를 형성하며;
R2는 H, Cl, I, 또는 S-(4-나이트로페닐)이고;
R3은 H, F, Cl, Br, I, OCH3, OCH2CH3이며;
R4는 H, CH3, OCH2CH3, NHC(O)CH3, 또는 S(O)2-피페리딘이거나;
R3 및 R4는 함께 OCH2O를 형성하고;
R5는 H 또는 Cl이며;
R6은 H이고;
R7은 H 또는 CH3이다.
예를 들어, 일부 구체예에서, Vif 저해제는 아래의 화학식 V를 가진다:
Figure 112008032290356-PCT00014
여기서:
X는 S 또는 O이고;
R1은 H, CH3, OCH3, CH2CH=CH2, C4H9, CH2C(O)NHCH2CH2OH, CH2CH2NHCH2CH=CH2, CH2CH2(N-몰포린),
Figure 112008032290356-PCT00015
이며;
R2는 H, CH3, Cl, OCH3, CH(페닐)CH2COOH, 또는 CH(CH3)CH2CH3이거나;
R1 및 R2가 함께
Figure 112008032290356-PCT00016
를 형성하고;
R3은 H이며;
R4는 H, Br, Cl, CH3, CH(OH)CH2CH3,
Figure 112008032290356-PCT00017
이고;
R5는 H 이며;
R6은 H 또는 CH2CH=CH2이다.
일부 구체예에서, Vif 저해제, 또는 이들의 거울상 이성질체, 기하이성질체 또는 약제학적으로 수용 가능한 염은 아래의 화학식 VI을 가진다:
Figure 112008032290356-PCT00018
여기서:
R1은 H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, Cya1, SO2NRc1Rd1, NHSO2-C1-6 알킬, C1-6 시아노알킬, CN, NO2, 0Ra1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(0)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRi)NRc1Rd1, NRc1C(=NRi)NRc1Rd1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2NRc1Rd1, Cya1, 또는 Cya1-(C1-6 알킬)-이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 또는 C2-6 알킨일은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 시아노 알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, 0C(0)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(0)ORa1, C(=NRi1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRi1)NRc1Rd1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rb1, S(0)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(0)2Rb1, 및 S(0)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
Z는 부재이며, O, S, NRg1, CH2, SO2, CH(0Rg1), CO, CH(NRg1), C1-6 알킬-O, C2-6 알켄일-O, C2-6 알킨일-O, C1-6 알킬-S, C2-6 알켄일-S, C2-6 알킨일-S, C1-6 알킬-NRg1, C2-6 알켄일-NRg1, C2-6 알킨일-NRg1, C1-6 알킬-SO2, C2-6 알켄일-SO2, C2-6 알킨일-SO2, SO2NRg1이며;
Y는 C(O), NRg2C0, SO2NRg2, NRg2SO2, NHC(O)NH, NHC(O)O, OC(O)NH, 또는 CONRg2이고;
R2는 H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, Cya2, SO2-NRc2Rd2, NHSO2-C1-6 알킬, C1-6 시아노알킬, CN, NO2, 0Ra2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(0)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NRi1)NRc2Rd2, NRc2C(=NRi1)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, Cya1또는 Cya1-(C1-6 알킬)-이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 또는 C2-6 알킨일은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 시아노알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, 0C(0)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(0)ORa2, C(=NRi2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRi2)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(0)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(0)2Rb2, 및 S(0)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
Cy1은 아릴, 헤테로아릴, 싸이클로알킬, 또는 헤테로싸이클로알킬이며, 각각은 할로, C1-4 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, 0C(0)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(0)ORa3, C(=NRi3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRi3)NRc3Rd3, P(Rf3)2, P(ORe3)2, P(O)Re3Rf3, P(O)ORe3ORf3, S(O)Rb3, S(0)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(0)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며;
Cy2는 아릴, 헤테로아릴, 싸이클로알킬, 또는 헤테로싸이클로알킬이며, 각각은 할로, C1-4 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, 0C(0)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(0)ORa4, C(=NRi4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRi4)NRc4Rd4, P(Rf4)2, P(ORe4)2, P(O)Re4Rf4, P(O)ORe4ORf4, S(O)Rb4, S(0)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(0)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
Cy3은 아릴, 헤테로아릴, 싸이클로알킬, 또는 헤테로싸이클로알킬이며, 각각은 할로, C1-4 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, 0C(0)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(0)ORa5, C(=NRi5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRi5)NRc5Rd5, P(Rf5)2, P(ORe5)2, P(O)Re5Rf5, P(O)ORe5ORf5, S(O)Rb5, S(0)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(0)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며;
Cyal, Cya2는 아릴, 헤테로아릴, 싸이클로알킬, 및 헤테로싸이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 CN, NO2, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, 0C(0)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(0)ORa6, C(=NRi6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRi6)NRc6Rd6, P(Rf6)2, P(ORe6)2, P(O)Re6Rf6, P(O)ORe6ORf6, S(O)Rb6, S(0)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, 및 S(0)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며;
Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, Ra5, Ra6, Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, Rb5, Rb6, Rc1, Rc2, Rc3, Rc4, Rc5, Rc6, Rd1, Rd2, Rd3, Rd4, Rd5, Rd6, Re1, Re2, Re3, Re4, Re5, Re6, Rf1, Rf2, Rf3, Rf4, Rf5 및 Rf6는 H, C1-10 알킬, C1-1O 할로알킬, C2-10 알켄일, C2-10 알킨일, 아릴, 싸이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로싸이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 싸이클로알킬알킬, 및 헤테로싸이클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-10 알킬, C1-1O 할로알킬, C2-10 알켄일, C2-10 알킨일, 아릴, 싸이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로싸이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 싸이클로알킬알킬 또는 헤테로싸이클로알킬알킬은 OH, 아미노, 할로, C1-6 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 싸이클로알킬, 및 헤테로싸이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
Rg1 및 Rg2는 H, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C2-10 알켄일, 및 C2-10 알킨일로부터 독립적으로 선택되며;
Ri는 H, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C2-10 알켄일, 또는 C2-10 알킨일이다(다만, 도 10A-B에 도시된 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12를 제외한다).
일부 구체예에서, 하나 이상의 Cy1, Cy2, 및 Cy3은 페닐이다.
일부 구체예에서, Cy1 및 Cy2, 또는 Cy2 및 Cy3, 또는 Cy1 및 Cy3은 페닐이다.
일부 구체예에서, Cy1은 아릴, 헤테로아릴, 싸이클로알킬, 또는 헤테로싸이클로알킬이며, 각각은 할로, C1-4 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, 0C(0)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, 및 NRc3C(0)ORa3로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다.
일부 구체예에서, Cy1은 아릴, 헤테로아릴, 싸이클로알킬, 또는 헤테로싸이클로알킬이며, 각각은 할로, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, 0C(0)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, 및 NRc3C(0)ORa3로부터 독립적으로 선택 되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다.
일부 구체예에서, Cy1은 아릴, 헤테로아릴, 싸이클로알킬, 또는 헤테로싸이클로알킬이며, 각각은 할로, CN, NO2, ORa3, SRa3, 및 NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다.
Cy2는 아릴, 헤테로아릴, 싸이클로알킬, 또는 헤테로싸이클로알킬이며, 각각은 할로, C1-4 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, 0C(0)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, 및 NRc4C(0)ORa4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다.
몇몇 구체예에서, Cy2는 할로, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4 및 NRc4C(O)ORa4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 각각 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다.
몇몇 구체예에서, Cy2는 할로, CN, NO2, ORa4, SRa4 및 NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 각각 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다.
몇몇 구체예에서, Cy3는 할로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5 및 NRc5C(O)ORa5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 각각 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다.
몇몇 구체예에서, Cy3는 할로, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5 및 NRc5C(O)ORa5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 각각 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다.
몇몇 구체예에서, Cy3는 할로, CN, NO2, ORa5, SRa5 및 NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 각각 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다.
몇몇 구체예에서, Cy1은 할로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRi3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRi3)NRc3Rd3, P(Rf3)2, P(ORe3)2, P(O)Re3Rf3, P(O)ORe3ORf3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 각각 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이다.
몇몇 구체예에서, Cy1은 할로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRi3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRi3)NRc3Rd3, P(Rf3)2, P(ORe3)2, P(O)Re3Rf3, P(O)ORe3ORf3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 각각 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
몇몇 구체예에서, Cy1은 할로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로 알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRi3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRi3)NRc3Rd3, P(Rf3)2, P(ORe3)2, P(O)Re3Rf3, P(O)ORe3ORf3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 각각 치환되거나 비치환된 아릴 또는 시클로알킬이다.
몇몇 구체예에서, Cy1은 할로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRi3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRi3)NRc3Rd3, P(Rf3)2, P(ORe3)2, P(O)Re3Rf3, P(O)ORe3ORf3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되거나 비치환된 아릴이다.
몇몇 구체예에서, Cy2는 할로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRi4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRi4)NRc4Rd4, P(Rf4)2, P(ORe4)2, P(O)Re4Rf4, P(O)ORe4ORf4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 각각 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이다.
몇몇 구체예에서, Cy2는 할로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRi4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRi4)NRc4Rd4, P(Rf4)2, P(ORe4)2, P(O)Re4Rf4, P(O)ORe4ORf4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 각각 치환되거나 비치환된 아릴 또는 시클로알킬이다.
몇몇 구체예에서, Cy2는 할로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRi4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRi4)NRc4Rd4, P(Rf4)2, P(ORe4)2, P(O)Re4Rf4, P(O)ORe4ORf4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되거나 비치환된 아릴이다.
몇몇 구체예에서, Cy3는 할로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRi5)NRc5Rd5, NRc3C(=NRi5)NRc5Rd5, P(Rf5)2, P(ORe5)2, P(O)Re5Rf5, P(O)ORe5ORf5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 각각 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이다.
몇몇 구체예에서, Cy3는 할로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRi5)NRc5Rd5, NRc3C(=NRi5)NRc5Rd5, P(Rf5)2, P(ORe5)2, P(O)Re5Rf5, P(O)ORe5ORf5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 각각 치환되거나 비치환된 아릴 또는 시클로알킬이다.
몇몇 구체예에서, Cy3는 할로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRi5)NRc5Rd5, NRc3C(=NRi5)NRc5Rd5, P(Rf5)2, P(ORe5)2, P(O)Re5Rf5, P(O)ORe5ORf5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되거나 비치환된 아릴이다.
Cya1, Cya2는 할로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRi6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRi6)NRc6Rd6, P(Rf6)2, P(ORe6)2, P(O)Re6Rf6, P(O)ORe6ORf6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 각각 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 구체예에서, Z는 CHNRg1이다.
몇몇 구체예에서, Z는 CHORg1이다.
몇몇 구체예에서, Z는 존재하지 않거나, O, S, NRg1, CH2, SO2, CH(ORg1), CO, CH(NRg1) 또는 C1-6 알킬-O이다.
몇몇 구체예에서, Z는 S이다.
몇몇 구체예에서, Y는 C(O), NRg2CO, SO2NRg2, NRg2SO2, NHC(O)NH, NHC(O)O, OC(O)NH 또는 CONRg2이다.
몇몇 구체예에서, Y는 C(O)NH이다.
몇몇 구체예에서, R1은 H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, Cya1, SO2NRc1Rd1, NHSO2-C1-6 알킬, C1-6 시아노알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRclC(O)ORa1, Cya1 또는 Cya1-(C1-6 알킬)-이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 시아노알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1 및 NRC1C(O)ORa1으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
몇몇 구체예에서, R1은 H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, SO2NRc1Rd1, NHSO2-C1-6 알킬, C1-6 시아노알킬, CN, NO2, ORa1 또는 SRa1이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 시아노알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1 및 NRc1C(O)ORa1으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
몇몇 구체예에서, R1은 H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, SO2NRc1Rd1, NHSO2-C1-6 알킬, C1-6 시아노알킬, CN, NO2, ORa1 또는 SRa1이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 시아노알킬, CN, NO2, ORa1 및 SRa1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
몇몇 구체예에서, R1은 H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, NO2, ORa7 또는 SRa7이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, NO2, ORa1 및 SRa1으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
몇몇 구체예에서, R1은 NO2이다.
몇몇 구체예에서, R2는 H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, Cya2, SO2NRc2Rd2, NHSO2-C1-6 알킬, C1-6 시아노알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2 또는 NRc2C(O)ORa2이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 시아노알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2 및 NRc2C(O)ORa2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
몇몇 구체예에서, R2는 H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, Cya2, SO2NRc2Rd2, NHSO2-C1-6 알킬, C1-6 시아노알킬, CN, NO2, ORa2 또는 SRa2이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 시아노알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2 및 NRc2C(O)ORa2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
몇몇 구체예에서, R2는 H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, Cya2, SO2NRc2Rd2, NHSO2-C1-6 알킬, C1-6 시아노알킬, CN, NO2, ORa7 또는 SRa7이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 시아노알킬, CN, NO2, ORa2 및 SRa2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
몇몇 구체예에서, R2는 H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, NO2, ORa7 또는 SRa7이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, NO2, ORa2 및 SRa2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
몇몇 구체예에서, R2는 C(O)CH3이다.
몇몇 구체예에서, R2는 NH2이다.
몇몇 구체예에서, R2는 OCH3이다.
몇몇 구체예에서, Rg1 및 Rg2는 H이다.
몇몇 구체예에서, Cya1 및 Cya2는 할로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6 및 NRc6C(O)ORa6으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 각각 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 구체예에서, Cya1 및 Cya2는 할로, CN, NO2, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6 및 NRc6C(O)ORa6으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 각각 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 구체예에서, Cya1 및 Cya2는 할로, CN, NO2, ORa6, SRa6 및 NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 각각 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 구체예에서, Rc1, Rc2, Rc3, Rc4, Rc5 및 Rc6은 H, C1-1O 알킬, C1-10 할로알킬, C2-10 알케닐, C2-1O 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-1O 알킬, C1-1O 할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 OH, 아미노, 할로, C1-6 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
몇몇 구체예에서, Rc1, Rc2, Rc3, Rc4, Rc5 및 Rc6은 H, C1-1O 알킬, C1-1O 할로알 킬, C2-1O 알케닐 또는 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C2-10 알케닐 또는 C2-10 알키닐은 OH, 아미노, 할로, C1-6 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
몇몇 구체예에서, Rc1, Rc2, Rc3, Rc4, Rc5 및 Rc6는 H, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C2-10 알케닐 또는 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 구체예에서, Rc1, Rc2, Rc3, Rc4, Rc5 및 Rc6은 H이다.
몇몇 구체예에서, Rd1, Rd2, Rd3, Rd4, Rd5 및 Rd6은 H, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 OH, 아미노, 할로, C1-6 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
몇몇 구체예에서, Rd1, Rd2, Rd3, Rd4, Rd5 및 Rd6은 H, C1-10 알킬, C1-10 할로알 킬, C2-10 알케닐 또는 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C2-10 알케닐 또는 C2-10 알키닐은 OH, 아미노, 할로, C1-6 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
몇몇 구체예에서, Rd1, Rd2, Rd3, Rd4, Rd5 및 Rd6은 H, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C2-10 알케닐 또는 C2-10 알키닐로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 구체예에서, Rd1, Rd2, Rd3, Rd4, Rd5 및 Rd6은 H이다.
본원에 기술된 Vif 억제제는 또한 도 1-10, 도 18 또는 도 19A-D에 기술된 화합물, 및 이러한 화합물의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 공지된 화합물인 화학식 Ⅲ-Ⅴ의 화합물의 예인 도 1-8에 나타낸 화합물의 이들의 Vif 억제제로서의 용도는 공지되어 있지 않다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄이거나 분지된 포화 탄화수소기를 의미한다. 예시적 알킬기는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(예를들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸(예를들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 펜틸(예를들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등을 포함한다. 알킬기는 1 내지 약 20개, 2 내지 약 20개, 1 내지 약 10개, 1 내지 약 8개, 1 내지 약 6개, 1 내지 약 4개, 또는 1 내지 약 3개의 탄소 원자를 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 지 니는 알킬기를 의미한다. 예시적 알케닐기는 에테닐, 프로페닐 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 지니는 알킬기를 의미한다. 예시적 알키닐기는 에티닐, 프로피닐 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 치환기를 지니는 알킬기를 의미한다. 예시적 할로알킬기는 CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 모노시클릭 또는 폴리시클릭(예를들어, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리를 지님) 방향족 탄화수소, 예를들어 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 인다닐, 인데닐 등을 의미한다. 몇몇 구체예에서, 아릴기는 6 내지 약 20개의 탄소 원자를 지닌다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 고리화된 알킬, 알케닐 및 알키닐기를 포함하는 비-방향족 카보사이클(carbocycle)을 의미한다. 시클로알킬기는 스피로사이클(spirocycle)을 포함하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭(예를들어, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리를 지님) 고리 시스템일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 시클로알킬기는 3 내지 약 20개의 탄소 원자, 3 내지 약 14개의 탄소 원자, 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 또는 3 내지 7개의 탄소 원자를 지닐 수 있다. 시클로알킬기는 0, 1, 2 또는 3개의 이중 결합 및/또는 0, 1 또는 2개의 삼중 결합을 추가로 지닐 수 있다. 시클로알킬의 정의에는 시클로알킬고리에 융합(즉, 시클로알킬고리와 공유하는 결합을 지님)된 하나 이상의 방향족 고리, 예를들어 펜탄, 펜텐, 헥산 등의 벤조 유도체를 지니는 부분이 또한 포함된다. 하나 이상의 융합된 방향족 고리를 지니는 시클로알킬기는 방향족 또는 비-방향족 부분을 통해 부착될 수 있다. 시클로알킬기의 하나 이상의 고리-형성 탄소 원자는 산화될 수 있고, 예를들어 옥소 또는 술피도 치환기를 지닌다. 예시적 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카닐, 아다만틸 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"기는 하나 이상의 헤테로원자 고리 일원, 예를들어 황, 산소 또는 질소를 지니는 방향족 헤테로사이클을 의미한다. 헤테로아릴기는 모노시클릭 및 폴리시클릭(예를들어, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리를 지님) 시스템을 포함한다. 헤테로아릴기 중의 임의의 고리-형성 N 원자는 또한 산화되어 N-옥소 부분을 형성할 수 있다. 헤테로아릴기의 예는 피리딜, N-옥소피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 푸리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 몇몇 구체예에서, 헤테로아릴기는 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 지니고, 추가 구체예에서 약 3 내지 약 20개의 탄소 원자를 지닌다. 몇몇 구체예에서, 헤테로아릴기는 3 내지 약 14개, 3 내지 약 7개, 또는 5 내지 6개의 고리-형성 원자를 함유한다. 몇몇 구체예에서, 헤테로 아릴기는 1 내지 약 4개, 1 내지 약 3개, 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 지닌다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로시클로알킬"은 하나 이상의 고리-형성 원자가 O, N 또는 S 원자와 같은 헤테로원자인 비-방향족 헤테로사이클을 의미한다. 헤테로시클로알킬기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭(예를들어, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리를 지닌) 고리 시스템 뿐만 아니라 스피로사이클을 포함할 수 있다. 예시적인 "헤테로시클로알킬"기는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 2,3-디히드로벤조푸릴, 1,3-벤조디옥솔, 벤조-1,4-디옥산, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐 등을 포함한다. 헤테로시클로알킬의 정의에는 비방향족 헤테로시클릭 고리에 융합된(즉, 헤테로시클릭 고리와 함께 결합을 지님) 하나 이상의 방향족 고리, 예를들어 프탈리미딜, 나프탈리미딜, 및 헤테로사이클의 벤조 유도체, 예를들어 인돌렌 및 이소인돌렌기를 지니는 부분이 또한 포함된다. 하나 이상의 융합된 방향족 고리를 지니는 헤테로시클로알킬기는 또한 방향족 또는 비-방향족 부분을 통해 부착될 수 있다. 헤테로시클로알킬기의 정의에는 임의의 고리-형성 C, N 또는 S원자가 하나 또는 두개의 옥소 치환기를 지니는 부분이 또한 포함된다. 몇몇 구체예에서, 헤테로시클로알킬기는 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 지니고, 추가 구체예에서는 약 3 내지 약 20개의 탄소 원자를 지닌다. 몇몇 구체예에서, 헤테로시클로알킬기는 3 내지 약 20개, 3 내지 약 14개, 3 내지 약 7개, 또는 5 내지 6개의 고리-형성 원자를 함유한다. 몇몇 구체예에서, 헤테로시클로알킬기는 1 내지 약 4개, 1 내지 약 3개, 또는 1 내지 2개의 헤 테로원자를 지닌다. 몇몇 구체예에서, 헤테로시클로알킬기는 0 내지 3개의 이중결합을 함유한다. 몇몇 구체예에서, 헤테로시클로알킬기는 0 내지 2개의 삼중결합을 함유한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "히드록시알킬"은 히드록실기로 치환된 알킬기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "시아노알킬"은 시아노기로 치환된 알킬기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 -O-알킬기를 의미한다. 예시적 알콕시기는 메톡시, 에톡시 프로폭시(예를들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴알킬"은 아릴로 치환된 알킬을 의미하고, "시클로알킬알킬"은 시클로알킬로 치환된 알킬을 의미한다. 예시적 아릴알킬기는 벤질이다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴로 치환된 알킬을 의미하고, "헤테로시클로알킬알킬"은 헤테로시클로알킬로 치환된 알킬을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노"는 NH2를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬아미노"는 알킬기로 치환된 아미노기를 의미한 다.
본원에서 사용되는 용어 "디알킬아미노"는 두개의 알킬기로 치환된 아미노기를 의미한다.
본원에 기술된 화합물은 비대칭(예를들어, 하나 이상의 입체중심을 지님)일 수 있다. 모든 입체이성질체, 예를들어 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체는 달리 나타내지 않는다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학적 활성 형태 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 광학적으로 활성인 출발 물질로부터 광학적으로 활성인 형태를 제조하는 방법은 당 분야에 공지되어 있고, 이는 라세미 혼합물의 분해, 또는 입체선택적 합성이 있다. 올레핀, C=N 이중결합 등의 다수의 기하학적 이성질체가 또한 본원에 기술된 화합물에 존재할 수 있고, 모든 이러한 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 cis 및 trans 기하학적 이성질체가 기술되어 있고, 이는 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로 분리될 수 있다.
Vif 억제제를 함유하는 약제학적 제조물
본 발명은 약제학적 담체 및 치료적 유효량의 본원에 기술된 하나 이상의 화합물, 예를들어 화학식 Ⅰ-Ⅴ의 화합물 및/또는 도 1-10, 도 18 또는 도 19A-D에 나열된 화합물을 함유하는, Vif를 억제하기 위한 약제학적 조성물을 포함한다.
약제 조성물을 제형화하는 방법은 당업계에 공지되어 있다[예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed. (Baltimore,. MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2000)]. 약제 조성물은 통상적으로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본원에서 사용되는 언어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 약리학적 투여와 양립가능한, 염수, 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수지연제 등을 포함한다. 추가적 활성 화합물은 또한 조성물에 도입될 수 있다.
약제 조성물은 통상적으로 이들의 의도된 투여 경로와 양립가능하도록 제형화된다. 투여 경로의 예로는 비경구, 예를 들어 정맥내, 피부내, 또는 피하 주사; 또는 점막(예를 들어 경구 섭취, 흡입, 또는 직장 또는 질내 투여) 투여를 포함한다. 비경구 투여를 위해 의도된 조성물은 하기 성분들을 포함할 수 있다: 멸균 희석액, 예를 들어 주사용 물, 염수 용액, 고정된 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항균제, 예를 들어 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤스; 항산화제, 예를 들어 아스코르브산 또는 나트륨 비술피트; 킬레이트제, 예를 들어 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충액, 예를 들어 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 등장성 보조용 제제, 예를 들어 나트륨 클로라이드 또는 덱스트로즈. pH는 적절한 경우 산 또는 염기, 예를 들어 염산 또는 나트륨 히드록사이드로 조절될 수 있다. 비경구 제조물은 유리 또는 플라스틱으로 이루어진 앰플, 1회용 시린지 또는 다중투약 바이알에 캡슐화될 수 있다.
주사가능한 용도를 위해 적합한 약제 조성물은 멸균 수용액(여기서 수용성임) 또는 분산액 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 임시 제조물용 분말을 포함할 수 있다. 예를 들어, 정맥내 투여를 위해, 적합한 담체는 생리학적 염수, 정균수, 크레모포어 EL(Cremophor EL™; BASF, Parsippany, NJ), 또는 포스페이트 완 충 염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에서, 이러한 조성물은 멸균되어야 하고 용이한 시린지처리능력을 나타내는 범위로 유동될 수 있다. 이는 제조 및 저장 조건하에서 안정해야 하며, 박테리아 및 진균류와 같은 미생물의 오염화 작용에 대해 보존되어야 한다. 이러한 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리콜, 프로필렌 글리콜, 및 액상 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요망되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용 방해는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤스, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 수많은 경우에서, 조성물 중에 등장제, 예를 들어 당, 폴리알코올, 예를 들어 만니톨, 소르비톨, 나트륨 클로라이드가 포함되는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 지연된 흡수는 조성물 중에 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함하므로써 이루어질 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 요망되는 경우 하나의 상술된 성분 또는 이들의 조합을 지닌 적절한 용매 중에 활성 화합물을 요망되는 양으로 도입한 후, 여과 멸균시켜 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 멸균 비히클에 활성 화합물을 도입하므로써 제조되며, 이는 상술된 것과 다른 요망되는 성분 및 기본적인(basic) 분산 매질을 함유한다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에서, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결-건조법으로서, 이는 활성 성분의 분말과 종래 이의 멸균-여과된 용액으로부터의 임의의 부가적인 요망되는 성분의 합을 수득한다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석액 또는 식용 담체를 포함한다. 경구 치료학적 투여의 목적을 위하여, 활성 화합물은 부형제와 함께 도입될 수 있으며, 이는 정제, 트로치(troche), 또는 캡슐, 예를 들어 젤라틴 캡슐의 형태로 사용된다. 경구 조성물은 또한 구강세척액으로서 사용하기 위하여 유동성 담체를 사용하여 제조될 수 있다. 약제학적으로 양립가능한 결합제, 및/또는 보조 물질은 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐제, 트로치 등은 임의의 하기 성분, 또는 유사한 특성의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 예를 들어 미세결정 셀룰로즈, 검 트래거캔스 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어 전분 또는 락토즈, 붕해제, 예를 들어 알긴산, 프리모젤(Primogel), 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스(Sterotes); 유동화제, 예를 들어 콜로이드성 실리콘 디옥사이드; 감미제, 예를 들어 수크로즈 또는 사카린; 또는 착향제, 예를 들어 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 착향제.
흡입에 의한 투여를 위하여, 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어 이산화탄소와 같은 가스를 함유한 가압된 용기 또는 분배기, 또는 내불라이저(nebulizer)로부터 에어로졸 분무의 형태로 전달될 수 있다. 이러한 방법들은 미국특허번호 제6,468,798호에 기술된 방법들을 포함한다.
본원에 기술된 치료학적 화합물의 전신 투여는 또한 전막내 또는 피부내 수단에 의해 이루어질 수 있다. 전막내 또는 피부내 투여를 위하여, 배리 어(barrier)로 투과시키기 위한 적절한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 전막내 투여를 위해 세정제, 담즙염, 및 후시딘산(fusidic acid) 유도체를 포함한다. 전막내 투여는 비강 분무 또는 좌약의 사용을 통해 수행될 수 있다. 피부내 투여를 위하여, 활성 화합물들은 일반적으로 당업계에서 공지된 연고, 고약, 젤, 또는 크림으로 제형화된다. 약제 조성물은 또한 직장 전달을 위해 좌약(예를 들어, 코코아 버터 및 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌제 베이스를 지님) 또는 보유 관장제의 형태로 제조될 수 있다.
특정 구체예에서, 치료학적 화합물은 임플란트 및 미세캡슐화 전달 시스템을 포함하는 제어된 방출 제형과 같이, 치료학적 화합물들을 신체로부터의 빠른 제거에 대해 방어하는 담체와 함께 제조된다. 생분해성, 생체적합성 폴리머, 예를 들어 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리언하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제형은 표준 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 물질들은 또한 알자 코포레이션(Alza Corporation) 및 노바 파마슈티컬스 인크(Nava Pharmaceuticals, Inc.)로부터 상업적으로 입수될 수 있다. 리포좀 현탁액(바이러스 항원에 대한 모노클론 항체를 지닌 감염된 세포에 타겟화된 리포좀을 포함)은 또한 약제학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있다. 이들은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 미국특허번호 제4,522,811호에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
약제 조성물은 투여를 위한 설명서와 함께 용기, 팩 또는 분배기에 포함될 수 있다.
이러한 조성물들은 공지된 HIV 복제의 억제제 및 공지된 HIV 프로테아제 억제제에 대해 사용되는 것과 유사한 투여 경로 및 투여량을 사용하여 투여될 수 있다.
고려되는 억제제가 동정되자 마자, 의학 화학의 표준 원리는 화합물의 유도체를 생성시키기 위해 사용될 수 있다. 유도체는 개선된 약리학적 성질, 예를 들어 효능, 약물-동력학, 안정성, 가용성 및 제거를 위해 스크리닝될 수 있다. 상술된 검정에서 화합물의 활성의 원인이 되는 부분은 통상적으로 당업계에서 수행되는 구조-활성 관계식(SAR)의 시험에 의해 기술될 수 있다. 약제 화학에서의 당업자는 후보 화합물 또는 제제 상의 부분을 개질시킬 수 있고 이에 따라 증가된 효능을 갖는 유도체를 형성시키기 위한 화합물 또는 제제의 효능에 대한 개질의 효과를 측정할 수 있다[Nagarajan et al. (1988) J. Antibiot. 41: 1430-8]. 더욱이, 화합물(또는 제제)의 생화학적 타겟이 공지되거나 결정되는 경우, 타겟 및 화합물의 구조는 유도체의 디자인 및 최적화를 알려줄 수 있다. 분자 모델 소프트웨어는 이러한 목적을 위하여 상업적으로 입수가능하다(예를 들어, Molecular Simulations, Inc.).
Vif 억제제의 제조
30,000개의 소분자의 다양한 라이브러리(library)는 캠브리지 코포레이션(Chembridge Corporation (16981 Via Tazon, Suite G, San Diego, CA 92127))으로부터 구입되었다. 도 1 내지 8에 기술된 Vif 억제제는 본원에 기술되고 출원번호 제10/984,946호 및 문헌[Wichroski, M. J,; Ichiyama, I.; and Rana, T. M. J. Biol. Chem. 2005, 280(9), 8387-8396]에 기술된 스크리닝 방법을 사용하여 이러한 라이브러리로부터 동정되었다. 화학식 (III) 내지 (V)의 특정 Vif 억제제는 상업적으로 구입할 수 있다. 다른 화합물은 본원에 기술된 합성식을 사용하여 또는 당업자에게 공지된 합성 유기화학을 사용하여 이러한 식의 연장에 의해 합성될 수 있다.
도 9 및 10에 도시된 Vif 억제제의 합성
도 9 및 10에 도시된 Vif 억제제는 반응식 1에 개략된 바와 같이 통상적인 중간체, 2-(4-니트로페닐티오)벤조산(4)으로부터 합성될 수 있다. 산(4)은 4-요오도-니트로벤젠(1)과 메틸 2-메르캅토벤조에이트(2)의 구리 촉매화된 커플링 반응에 의해 수득될 수 있다. 산을 SOCl2로 활성화시킨 후에, 얻어진 아실클로라이드(5)는 아릴, 헤테로아릴 및 알킬 아민(6)과 반응되어 도 9 및 10에 도시된 다수의 Vif 억제제를 제공할 수 있다.
Figure 112008032290356-PCT00019
술폰아미드 연결을 지닌 도 9 및 10에 도시된 Vif 억제제의 합성
술폰아미드 연결을 지닌 도 9 및 10에 도시된 Vif 억제제는 반응식 2에 개략된 바와 같이 B와 C 고리 사이의 아미드 연결을 술폰아미드 연결로 대체하므로써 합성될 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 아민(8)과 2-요오도벤젠술포닐 클로라이드(9)와의 반응은 도 9 및 10에 도시된 요망되는 Vif 억제제를 제공하기 위해 4-니트로티오페놀(11) 및 술폰아미드 연결(12)과 커플링될 수 있는 중간체 술폰아미드(10)를 제공할 수 있다.
Figure 112008032290356-PCT00020
에테르/아민 연결을 지닌 도 9 및 10에 도시된 Vif 억제제의 합성
이러한 억제제는 반응식 1에 기술된 과정과 유사한, 반응식 3에 개략된 경로를 사용하여 합성될 수 있다.
Figure 112008032290356-PCT00021
니트로기의 환원
도 9 및 10에 도시된 Vif 억제제의 세포 섭취 및 가용성을 개선시키기 위하여, 고리 A의 니트로기는 아미노기로 환원될 수 있다.
Figure 112008032290356-PCT00022
술폰아미드 합성
Figure 112008032290356-PCT00023
고리 유사체를 지닌 도 9 및 10에 도시된 Vif 억제제의 합성
상업적으로 입수가능한 2-클로로-1-요오도-4-니트로벤젠(21)으로부터, 타입(23)의 억제제는 반응식 1과 유사한 반응식 6을 이용하여 합성될 수 있다.
Figure 112008032290356-PCT00024
1,3-위치 연결을 지닌 도 9 및 10에 도시된 Vif 억제제의 합성
타입 (29)의 억제제는 커플링 단계에서 3-치환된 벤조에이트(24)를 사용하여 합성될 수 있다. 이러한 유사체를 위한 합성 경로는 반응식 7에 기술되어 있다.
Figure 112008032290356-PCT00025
도 9 및 10에 도시된 Vif 억제제의 역-합성
Figure 112008032290356-PCT00026
도 18에 도시된 Vif 억제제 (1) 유사체의 합성: 일반적인 반응식
Vif 억제제 (1)(화합물 1, 도 10A)의 유사체는 일반적인 반응식 11 내지 14를 사용하여 합성될 수 있다.
Figure 112008032290356-PCT00027
치료 방법
본원에 기술된 Vif 억제제는 치료학적으로 APOBEC3G 및/또는 APOBEC3F 및 다른 인간숙주 방어 단백질에 의해 세포에 제공된 선천적 HIV-1 면역성을 회복시켜, 이에 따라 바이러스, 예를 들어 HIV-1 감염증을 갖는 피검체를 치료하기 위해 치료 학적으로 사용될 수 있다.
이러한 Vif 억제 화합물의 투여량, 독성 및 치료학적 효능은 세포 배양물 또는 실험 동물에서 예를 들어 LD50(집단 중 50%에 대한 치사량) 및 ED50(집단 중 50%에서 치료학적 유효량)을 결정하기 위한, 표준 약리학적 과정에 의해 결정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이고, 이는 LD50/ED50의 비로서 표시될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 화합물이 사용될 수 있는 한, 감염되지 않은 세포에 대한 잠재적 손상을 최소화하고, 이에 따라 부작용을 감소시키기 위하여, 영향을 받는 조직의 사이트에 이러한 화합물을 타겟화하는 전달 시스템을 디자인하는 것이 필요할 것이다.
세포 배양 검정법 및 동물 연구로부터 얻어진 데이타는 인간에게서 사용하기 위한 투여량의 범위를 포뮬레이션화하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 통상적으로 매우 낮은 또는 전혀 독성을 가지지 않는 ED50을 포함하는 농도를 전달하는 범위내에 있다. 투여량은 사용되는 투여 형태 및 사용되는 투여 경로에 따라 이러한 범위내에서 변경될 수 있다. 본원에 기술된 방법에서 사용되는 임의의 화합물에 대해, 치료학적 유효량은 세포 배양 검정법으로부터 초기에 추정될 수 있다. 용량은 세포 배양물에서 결정된 바와 같이 IC50(즉, 증상의 1/2-최대 억제를 달성하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하기 위해 동물 모델에서 포뮬레이션화될 수 있다. 이러한 정보는 인간에서의 유용한 용량을 보다 정확하게 결정하기 위해 사용될 수 있다. 혈장 중의 수준은 예를 들어 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
약제 조성물은 투여를 위해 설명서와 함께 용기, 팩, 또는 분배기에 포함될 수 있다.
Vif 억제제를 포함하는 약제 조성물은 Vif를 포함하는 바이러스, 예를 들어, 렌티바이러스(lentivirus), 예를 들어 HIV로 감염된 피검체를 치료하는 방법에서 사용될 수 있다. 이러한 방법은 피검체의 바이러스 로드(load)가 감소되도록 피검체에 치료학적 유효량의 본원에 기술된 Vif 억제제 조성물을 투여함을 포함한다. 본원에서 정의된 바와 같이, 치료학적 유효량의 Vif 억제제는 HIV로 감염된 피검체 중의 HIV 바이러스 로드를 감소시키에 충분한 양이다. 피검체의 바이러스 로드를 결정하기 위한 방법은 당업계에 공지되어 있다.
조성물은 매일 1회 이상, 격일에 1회를 포함한 매주 1회 이상 투여될 수 있다. 당업자는 질환 또는 질병의 중증도, 이전 치료법, 일반적인 건강 및/또는 피검체의 나이, 및 존재하는 다른 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 특정 인자가 피검체를 효과적으로 치료하기 위해 요구되는 투여량 및 시간간격에 영향을 미칠 수 있는 것으로 인식될 것이다. 더욱이, 치료학적 유효량의 본 발명의 Vif 억제제로의 피검체의 치료는 단일 치료법을 포함할 수 있거나 일련의 치료법들을 포함할 수 있다. 본원에 기술된 방법은 예를 들어 임상 실험에서 또는 일반적인 임상적 셋팅에서, 예를 들어 Vif 억제제가 피검체의 바이러스 로드에 대해 효과를 갖는지의 여부를 평가하므로써 본원에 기술된 바와 같이 Vif 억제제의 임상적 효능의 평가를 포함할 수 있다.
본 발명을 하기 실시예에서 추가로 설명하나, 이는 청구범위에 기재된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예 1: APOBEC3G의 손실을 야기하는 Vif 및 APOBEC3G의 공동 발현
Vif와 APOBEC3G의 상호작용을 보여주도록 고유하게 설계된 실험에서, APOBEC3G의 총 세포 수준은 Vif의 존재하에서 급격하게 감소됨이 확인되었다.
HXB2 균주 Vif를 함유하는 HIV-1 아유전체 (subgenomic) 프로바이러스 벡터 pNL-A1, 상응하는 pNL-Alㅿvif 벡터, 및 VifC114S 돌연변이를 함유하는 pNL-AlC1은 문헌에 기재되어 있다 [참조: Kao et al., (2003) J. Virol. 77:11398-11407]. 단일 사이클의 HIV-1 루시퍼라아제 리포터 바이러스 pNL-Luc-E-R-는 NL4-3 균주 Vif에 대한 공급원으로 사용되었다. 일련의 HIV-1 NL4-3 균주 Vif 결손 돌연변이, ㅿ2 (ㅿ12-23), ㅿ5(ㅿ43-59), ㅿ6(ㅿ58-74), ㅿ7(ㅿ73-87), ㅿ9(ㅿ97-112), ㅿ10(ㅿ111-128), 및 ㅿ12(ㅿ140-148)가 사용되었고 이들은 문헌에 기재되어 있다 [참조: Simon et al., (1999) J. Virol. 73:2675-2681]. 모든 화학물질들은 다르게 언급되지 않는 한 시그마 (미주리 세인트 루이스에 소재함)로부터 구입하였다.
황색 형광 단백질 (YFP)-에피토프 태그된 버전의 Vif 또는 Vif 돌연변이를 형성시키기 위해서, Vif 코딩 영역을 PCR 증폭시키고 pEYFP-C1 (캘리포니아 팔로알토에 소재한 BD 바이오사이언시즈)의 EcoR1 및 BamH1 부위로 클로닝하였다. APOBEC3G 코딩 영역을, 동결시킨 사람 말초 혈액 단핵 세포로부터 유래한 cDNA로부 터 증폭시켰다. pCyan 형광 단백질 (CFP)-APO를 형성시키기 위해, APOBEC3G 코딩 서열을 pECFP-C1 (BD 바이오사이언시즈)의 HindIII 및 SacII 부위로 클로닝하였다. C 말단의 에피토프 태그를 지닌 APOBEC3G를 발현시키기 위해, 코작 (Kozak) 리보솜 인지 서열 (ccacc)을 PCR 증폭 동안에 APOBEC3G 출발 코돈의 상류에 직접 위치시켰다. C 말단의 3X 헤마글루티닌 (HA) 태그 (pAPO-HA) 및 pAPO-CFP를 지닌 APOBEC3G을, APOBEC3G을 각각 pIRES-hrGFP-2a (캘리포니아 라 졸라에 소재한 스트라타진)의 EcoR1 및 XhoI 부위, 및 pECFP-N1 (BD 바이오사이언시즈)의 HindIII 및 SacII 부위로 클로닝함으로써 조작하였다 (engineered). HIV-1 Tat를 pDsRED-N1 (BD 바이오사이언시즈)의 HindIII 및 BamHI 부위로 클로닝함으로써 태트-레드 (Tat-Red) 형광 단백질 (RFP)를 형성시켰다.
VifC114S 코딩 서열 내에서 무작위적인 돌연변이를 유도하기 위해서, pNL-A1VifC114S를 낮은 충실도의 PCR을 위한 주형으로 사용하였고, 생성되는 생성물을 상기 기술된 바와 같이 pEYFP-C1로 클로닝하였다. 무작위적인 콜로니로부터 DNA를 준비하고 (와이오밍 매디슨에 소재한 프로메가), 이것을 293T 세포를 형질감염시키는데 사용하였다.
형질감염된 상기 293T 세포를, 10% 소 태아 혈청 (FCS), 100 단위체/ml 페니실린 및 100 ㎍/ml 스트렙토마이신 (P/S) (인비트로젠)이 공급된 둘베코의 개질된 이글스 배지 (DMEM; 인비트로젠) 중의 37℃에서 가습된 인큐베이터 (5% CO2) 중에서 유지하였다. 퀴아젠-정제된 플라스미드 DNA (캘리포니아 발렌시아에 소재한 퀴아 젠)를 리포펙타민 (Lipofectamine)TM 2000 리포펙션제 (인비트로젠)를 사용하여 293T 세포로 형질감염시켰다. 웨스턴 블롯 및 면역침강 실험을 위해, 293T 세포를 세포가 약 60% 융합되었을 때 6 또는 12웰 플레이트 중에서 형질감염시켰다. 사용된 벡터의 양 및 공동-형질감염 실험을 위한 벡터의 몰비가 결과 및 도면 설명에 기술되어 있다. 필요한 경우, 최종 DNA 양은 pGEM (프로메가)의 첨가에 의해 동등해졌다. 라이브 영상화 및 면역-국소화를 위해, 293T 세포를 폴리-d-라이신 코팅된 35 mm 유리 바닥 배양 접시로 씨딩하고, 세포가 약 50% 융합되었을 때 형질감염시켰다. 프로테아좀 억제 연구를 위해, 100 μM의 N-아세틸-Leu-Leu-Nle-CHO (ALLN, 캘리포니아 라 졸라에 소재한 칼바이오켐) 또는 등가 부피의 DMSO를 함유하는 배지를 수확 또는 영상화 12시간 전, 즉 형질감염후 36시간 째에 세포에 첨가하였다.
293T 세포를 YFP-Vif, 및 CFP-APOBEC3G, APOBEC3G-HA 또는 HIV NL4 프로바이러스 DNA (Vif 또는 Vif-결손 균주를 포함하는 야생형) 중 어느 하나로 표준 리포펙션법을 이용하여 등가 몰비 (각 벡터의 130 fmole)로 형질감염시켰다. 0 내지 24시간 후에, 단백질을 단리하고 여기에 웨스턴 블롯 검정을 실시하였다. 이후, 블롯들을 표준 형광측정법을 이용하여 검정하였다.
등가 몰비 (각 벡터의 130 fmoles)의 CFP-APOBEC3G 또는 APOBEC3G-HA를 사용한 YFP-Vif의 공동 발현은 둘 모두의 APOBEC3G 융합 단백질의 발현 수준을 감소시켰다. 또한, APOBEC3G의 발현은 YFP-Vif 벡터의 양이 증가함에 따라 검출가능한 수준 아래로 감소되었는데 (웨스턴 검정 및 형광측정 검정 모두에 의해), 이는 이 효과가 용량 의존적임을 보여준다 (도 11A 내지 11B). 이 효과는, YFP-Vif를 사용하여 공동발현되는 경우에 내인성 CycT1의 전체 세포 수준이 변화되지 않은 채로 남아있고 CFP 수준이 변화되지 않은 채로 남아있었기 때문에, APOBEC3G에 대해서 특이적이었다 (도 11A). CFP-APOBEC3G의 수준은 또한 HIV NL4 야생형 프로바이러스 DNA를 사용하여 공동발현되는 경우에 감소되었으나 상응하는 Vif 결손 균주를 사용하여 공동발현되는 경우에는 감소되지 않았는데, 이는 Vif가 참으로 이 효과에 대해 관련되어 있음을 나타내는 것이다 (도 11C). 유사한 결과가 HUT78 및 HeLa 세포에서 확인되었다.
APOBEC3G의 Vif-매개된 결손의 수준은 1:1 내지 1:0.0625 범위 내의 광범위한 Vif (pNL-A1):APOBEC3G (pCFP-APO) 벡터 비에 걸쳐 추가로 측정되었으며, 여기서 1은 130 fmoles의 벡터를 의미한다. 결손 수준은, Vif를 사용하여 공동 발현되는 경우의 CFP-APO의 정상 상태 수준을 등가 ㅿvif 대조 (pNL-A1ㅿvif)와 비교함으로써 측정되었다. Vif에 의한 CFP-APO 결손은 1:0.25 내지 1:0.0625 비 사이에서 가장 현저하였다 (도 11D). 프로테아좀 억제 (ALLN)에 의한 CFP-APO 수준의 회복은 1:0.25 비에서 가장 현저하였다 (도 11D). Vif에 의한 상당량의 결손에도 불구하고, CFP-APO의 단지 적절한 정도의 회복은 1:0.125 내지 1:0.0625 비에서 확인되었는데, 이후 프로테아좀 억제가 뒤따른다 (도 11D). Vif가 부재하는 경우에, CFP-APO 수준은 pCFP-APO 입력치의 최저 수준 (1: 0.0625 비)에서를 제외하고는 프로테아좀 억제에 의해 크게 영향받지 않았는데, 상기 최저 수준 동안에 최적 수준 의 발현 감소가 확인되었다 (도 11D). 동일한 발현 프로파일이 또한 Vif의 존재 및 Vif의 부재 (도시된 데이터 없음) 하에서 pAPO-CFP 또는 pAPO-HA를 사용하여 확인되었다. CFP-APO의 존재 (도 11D) 또는 부재 하에서, 프로테아좀 억제는 Vif의 정상 상태 수준을 상승시켰고, 이로부터 더욱 고분자량의 종이 나타나게 되었다 (도 11D, 화살표). 1:0.25의 pNL-A1: pCFP-APO 비는 또한 동일 초점의 현미경에 의해 명시화되었다. Vif를 발현하는 세포에서, CFP-APO는 확인되지 않았거나 ㅿvif 대조에 대해 상당히 감소된 수준에서 검출되었다. 면역-블록 검정에서와 마찬가지로, CFP-APO 수준은 프로테아좀 억제에 의해 상승되었고, 2개의 단백질을 두드러지게 공동 발현하는 세포의 수가 증가하였다.
이러한 결과로부터, 일과성 발현 시스템이 Vif와 APOBEC3G 사이의 관련성을 효과적으로 연구하는데 사용될 수 있다. 적절한 발현 수준을 확립하는 것이 가능하며, 이러한 발현 수준의 확립은 APOBEC3G에 대한 Vif의 작용의 효과를 연구하는데 있어 결정적일 수 있다.
실시예 2: Vif 및 APOBEC3G의 아세포적인 국소화
살아있는 293T 세포에서 독립적으로 또는 함께 발현된 Vif 및 APOBEC3G의 아세포적인 국소화를 레이저 주사 동일초점 현미경으로 확인하였다. YFP-Vif는 살아있는 293T 세포의 핵으로 우세하게 국소화되었다. YFP-Vif는 핵을 통해 균일하게 분포되었으나, 핵소체로부터는 배제되었다. YFP-Vif에 대해서 또한 덜한 강도의 세포질 국소화가 확인되었는데, 이는 Vif가 우세하게 핵으로 표적화되기는 하지만, 이 Vif가 293T 세포 내의 양 구획으로 표적화됨을 제안한다. 형질감염된 YFP-Vif 벡터의 양을 적정함으로써, 먼저 핵 내에서 국소화가 확인된 후에, 발현 증가와 함께 더욱 강력한 세포질 염색이 뒤따랐다. 이러한 국소화 패턴은 또한 C-말단의 표지된 Vif를 사용하여서도 확인되었다. 또한, 비-증식허용성 HUT78 세포주에서 발현된 YFP-Vif는 핵 및 세포질 국소화 모두를 나타냈다. CFP-APOBEC3G는 살아있는 293T 세포에서 세포질로 예외적으로 국소화되었다. 확인된 세포의 대부분에서, CFP-APOBEC3G는 세포질을 통해 균일하게 분포하는 것으로 나타났으나; 점이 있으며 종종 핵주위의 국소화 패턴이 또한 확인되었다.
이러한 패턴은 분비 경로의 성분이 함께 국소화됨을 제안하는 것이며, 이에 따라 비리온 패키징 (virion packaging)과 관련되어 있을 수 있다. N-말단 또는 C-말단의 표지화된 APOBEC3G의 국소화 패턴은 구별불가능하였고, 동일한 국소화 패턴이 HUT78 세포에서 확인되었다. 도 11A 내지 11C에서 확인되듯이, CFP-APOBEC3G의 전체 세포 수준은 YFP-Vif를 사용하여 공동 발현되는 경우 감소되었고, 이 효과는 8배 이상의 YFP-Vif 벡터를 사용하여 공동 발현되는 경우에는 어떠한 CFP-APOBEC3G도 검출불가능하다는 사실로부터 용량 의존적인 것으로 나타났다. 흥미롭게도, YFP-Vif는 CFP-APOBEC3G를 사용하여 공동 발현되는 경우에 우세한 세포질 국재화를 나타내었는데, 이는 Vif가 APOBEC3G의 발현 수준을 변경시키는 메커니즘이 세포질 내에서 일어남을 시사하는 것이다. 이 결과는, 단백질의 상당한 공동-국재화가 세포질에서 확인되었기 때문에 단백질 수준에서 Vif와 APOBEC3G 사이의 기능적인 상호작용을 제안하는 것이다.
실시예 3: 프로테아좀 분해에 대해 APOBEC3G를 표적화하는 Vif
실시예 2에 기재된 결과는 단백질 수준에서의 기능적 상호작용, 및 이에 따라 프로테아좀 분해에 대한 APOBEC3G의 가능한 표적화를 제안한다. YFP-Vif 및 CFP-APOBEC3G를 293T 세포 중의 4:1의 벡터 몰비 (1 = 130 fmoles)에서 공동 발현시키고, 이것을 형질감염후 24시간 째에 프로테아좀 억제제 락타시스틴 (10 μM), ALLN (150 μM), 또는 MG-132 (10 μM)로 처리하였다.
전체 단백질 용해물을 준비하기 위해, 6-웰 또는 12-웰 플레이트의 각 웰을 포스페이트 완충된 식염수 (PBS, 인비트로젠) 중에서 1회 세척한 다음, 0.5% (v/v) 트리톤-X 100 (피어스), 150 mM의 NaCl, 5 mM의 EDTA 및 포유동물 조직에 대한 프로테아제 억제제 칵테일의 1/100 (v/v) 희석물이 공급된, 각각 400 또는 200 ㎕의 포유동물 단백질 추출 시약 (M-PER, 일리노이 록포드에 소재한 피어스) 중에서 완만하게 회전시키면서 4℃에서 30분 동안 용해시켰다. 용해물을 웰로부터 수확하고, 불용성 물질을 마이크로원심분리기에서 충분한 속도로 5분 동안 원심분리에 의해 제거하였다. 단백질 농도를 Dc 단백질 검정 (캘리포니아 허큘스에 소재한 바이오-래드)으로 측정하였다.
면역침강법을 실시하기 위해, 0.5 mg의 용해물을 1 ml의 용해물 완충액 중에서 0.5 mg/ml로 희석하였다. APO-HA를 아가로스-공역화된 토끼 α-HA (20 ㎍ IgG; 캘리포니아 산타 크루즈에 소재한 산타 크루즈 바이오테크놀로지, 인코포레이티드)와 함께 인큐베이션시킴에 의해 침강시켰다. CFP-APO를 면역침강시키기 위해, 용해물을 4℃에서 1시간 동안 먼저 50 ㎕의 층 부피의 단백질 G 세파로즈 (뉴저지 피 스카타웨이에 소재한 아머샴 파마슈티컬스 바이오테크)를 사용하여 사전 투명하게 하였다. 이후, CFP-APO를 5 ㎍의 α-GFP 토끼 다클론 (BD 바이오사이언시즈)와 함께 4℃에서 3시간 동안 인큐베이션시킴으로써 사전 투명화된 용해물로부터 침강시켰다. 항체를, 4℃에서 1시간 동안 50 ㎕ 층 부피의 단백질 G 세파로즈와 함께 인큐베이션시킴으로써 포획하고, 이후 매회 10분 동안 1 ml의 용해물 완충액으로 4회 세척하였다. 샘플 완충액 [50 mM 트리스-HCl, pH 6.8, 100 mM 디티오트레이톨, 2% (w/v) SDS, 0.1% (w/v) 브로모페놀 블루, 10% (v/v) 글리세롤] 중에서 100℃에서 5분 동안 비등시킴으로써 단백질을 용출시켰다.
단백질 용해물의 SDS-PAGE를 위해, 샘플들을 변성시키고, 4X SDS-PAGE 샘플 완충액을 첨가하고 100℃에서 5분 동안 비등시킴에 의해 샘플들을 환원시켰다. 단백질을 12%의 SDS-PAGE로 용해시키고, 이것을 반-건조 전기블로터(semi-dry electroblotter; 바이오-래드)를 이용하여 폴리비닐리덴 디플루오라이드 멤브레인 (PVDF, 캘리포니아 허큘스에 소재한 바이오-래드 라보라토리즈, 인코포레이티드) 상으로 옮겼다. 이동 후에, 멤브레인을 TBS-T [20 mM 트리스, pH 7.4, 150 mM NaCl, 0.1% (v/v) 트윈 20] 중의 5% (w/v) 탈지 분유 중에서 밤새 블로킹시키고, 항체의 첨가 전 후에 TBS-T 중에서 각각 10분 동안 3회 세척하였다. 모든 항체를 TBS-T 중에서 2.5% (w/v) 탈지 분유 중에서 희석하였다. CFP, YFP 및 GFP는 1 ㎍/ml로 희석된 GFP (BD 바이오사이언시즈)에 대한 마우스 단클론 항체 (MAb)를 이용하여 검출되었다. RFP는 0.1 ㎍/ml로 희석된 토끼 다클론 (BD 바이오사이언시즈)을 사용하여 검출되었다. 사람 CycT1은 0.1 ㎍/ml로 희석된 염소 항-CycT1 다클론 항체 (산타 크루즈 바이오테크놀로지)을 사용하여 검출되었다. HA는 0.02 ㎍/ml로 희석된 토끼 다클론 항체 (산타 크루즈 바이오테크놀로지, 인코포레이티드)를 사용하여 검출되었다. Vif 및 Vif 돌연변이는, 1/5000 희석된 Vif MAb (이 시약은 에이즈 리서치 앤드 레퍼런스 리전트 프로그램의 AIDS, NIAID, NIH:HIV-1 Vif 단클론 항체 (#319) 디비젼을 통해 마이클 H. 말림 박사로부터 입수되었다)를 사용하여 검출되었다 [참조: Simon et al., (1995) J. Virol. 69: 4166-4172; Simon et al., (1997) J. Virol. 71: 5259-5267; and Fouchier et al., (1996) J. Virol. 70: 8263-8269]. 서양고추냉이 퍼옥시다아제-공역화된 모든 2차 항체를 0.05 ㎍/ml의 희석율로 희석하여 사용하였다 (산타 크루즈 바이오테크놀로지, 인코포레이티드). BM 화학발광성 블로팅 키트 (인디애나 인디애나폴리스에 소재한 로세 몰리큘러 바이오케미컬스)를 사용하여 블롯을 전개시키고, 이것을 코닥 바이오맥스 MR X선 필름 (뉴저지 로체스터에 소재한 이스트맨 코닥 컴퍼니)에 노출시켰다.
억제제의 첨가는 시점 0을 나타내며, 모든 세포 용해물을 프로테아좀 억제제의 첨가 후 4시간 째에 시작되고 상기 첨가 후 12시간 째에 종료되나, 2시간 간격으로 제조하였다. 프로테아좀 억제에 대한 양성 대조로서, 사이클린 의존성 키나아제 억제제, p27, 프로테아제 분해에 대해 표적화되는 것으로 공지된 단백질의 내인성 수준을 억제제를 사용한 12시간 코스 전 (TP 0) 및 후 (TP 12)에 확인하였다. 레인 당 로딩된 전체 세포 단백질 수준에서, p27은 거의 검출 불가능했다; 그러나, 단백질 수준은 3가지 모든 프로테아좀 억제제를 사용하여 12시간 동안 인큐베이션시킨 후에 급격하게 증가되었다. 단백질 로딩에 대한 대조로서, CycT1의 내인성 수준이 동일한 블롯 상에서 확인되었다. 그 결과가 도 12A에 도시되어 있다. 예상대로, CFP-APOBEC3G (CFP-APO3G)의 수준은 Vif의 존재 하에서는 감소되었다; 그러나, 3가지 모든 억제제에 의한 프로테아좀의 억제는 CFP-APOBEC3G 발현에 대해서는 어떠한 명백한 효과도 나타내지 않았다. 역으로, YFP-Vif의 수준은 프로테아좀 억제와 함께 증가되는 것으로 나타났는데, 이는 YFP-Vif의 서브셋이 프로테아좀을 통해 분해될 수 있음을 제안한다. 이는, 도 11A가 Vif의 수준이 안정적임을 보여주고 있기 때문에 전혀 놀랍지 않을 수 있다. 이러한 결과는 Vif가 프로테아좀-독립적인 경로를 통해 APOBEC3G의 분해를 매개하는 가능성을 배제하지 않는다.
실시예 4: APOBEC3G mRNA 분해에 대한 Vif의 효과
Vif가 APOBEC3G mRNA의 분해를 매개하는 지를 측정하기 위해, 메세지의 전체 세포 수준을 실시간 PCR에 의해 확인하였다. YFP-Vif 단독으로, CFP-APOBEC3G 단독으로, 또는 각각의 형질감염된 벡터의 8:1 몰비 (1 = 130 fmoles)에서 상기한 둘 모두를 발현하는 세포로부터 표준 방법을 이용하여 전체 세포 RNA를 단리시키고, mRNA를 구체적으로 검출하기 위해 올리고 d(T) 프라이머를 이용하여 역 전사시켰다. 공동 발현되는 경우 YFP-Vif 또는 CFP-APOBEC3G (APO3G) mRNA의 전체 세포 수준에서 어떠한 명백한 차이도 확인되지 않았다 (도 12B). 이러한 실험은 전사 또는 mRNA 프로세싱 수준에 대한 Vif의 작용은 배제하고 있으며, 이로부터 Vif가 mRNA 분해 또는 전환 수준에서 작용하지 않음이 제안된다. 더욱이, 이는, 양자의 발현 벡터가 성공적으로 공동-형질전환되었음을 확증하였고, 이로부터 CFP-APOBEC3G 발현에서의 감소가 공동-형질감염과 관련된 현상에 기인하지 않았음이 증 명되었다.
실시예 5: APOBEC3G mRNA 번역을 억제하는 Vif
CFP-APOBEC3G가 프로테아좀 경로를 통해 분해되지 않았고 APOBEC3G의 전체 mRNA 수준이 YFP-Vif의 존재 하에서는 변경되지 않은 것으로 나타났다는 점을 고려하여, 본 발명자들은 Vif가 mRNA 엑스포트 (export) 또는 번역 억제 수준에서 작용할 수 있음을 가정하였다. CFP-APOBEC3G의 발현이 세포질에 대한 YFP-Vif의 국소화를 증가시켰기 때문에, 후자의 억제 메커니즘이 가장 가능한 것으로 보인다. 이를 시험하기 위해, 번역 개시를 촉진하기 위해 코작 서열을 지닌 다수개의 출발 코돈을 사용하여 동일한 전사체로부터 독립적인 단백질을 발현시키도록 발현 벡터를 조작하였다. APOBEC3G를, 번역 개시를 촉진하기 위해 코작 서열 (CCACC) 및 고유의 출발 코돈을 이미 함유하고 있는 CFP의 상류에 직접 클로닝하였다. 추가의 코작 서열을 APOBEC3G 출발 코돈의 상류에 직접 위치시켰는데 (도 13B), 이는 293T 세포에서 24시간 후에 이 세포로부터의 발현이 APOBEC3G-CFP 둘 모두 및 CFP 단독에서의 번역을 야기시켰다는, 전체 세포 용해물에 대한 웨스턴 블롯 검정에 의해 확인되었다 (도 13A). TFP-Vif를 사용하여 공동 발현되는 경우에, APOBEC3G-CFP 둘 모두 및 CFP의 발현은 감소되었다.
이러한 결과로부터, YFP-Vif가 동일한 APOBEC3G-CFP 전사체로부터 APOBEC3G-CFP 둘모두 및 CFP의 번역에 영향을 미쳤으며, YFP-Vif가 번역 개시 부위와는 무관하게 APOBEC3G-CFP mRNA의 번역을 특이적으로 억제하였음을 알 수 있었다. 따라서, 일괄적으로, 상기한 분석으로부터, Vif가 번역을 억제함에 의해 APOBEC3G 발현 을 변경시키도록 특이적으로 작용하며, 이러한 억제를 위해 필요한 요소들은 APOBEC3G를 엔코딩하는 mRNA 서열 내에 존재한다는 사실이 강력하게 제안되었다. YFP-Vif를 사용하여 공동 발현되는 경우에, APOBEC3G-CFP 둘 모두 및 CFP의 발현은 감소되었는데, 이는 Vif가 번역을 억제함으로써 작용함을 나타낸다. 상기한 결과들을 근거로, 본 발명자들은, Vif가 APOBEC3G mRNA 엔코딩 서열 내의 영역(들)에 결합함에 따라 번역 연장 또는 리보좀 결합을 억제하는 모델을 제안한다 (도 13B). 이 사건이 핵의 내부에서 개시된 후에 Vif가 APOBEC3G mRNA와 함께 핵 밖으로 이동하는지, 또는 세포질 합성된 Vif가 핵으로의 정상적인 Vif의 국소화를 억제하는 세포질 mRNA에 결합하는 지에 대해서는 명확하지 않다.
실시예 6: 소 분자 라이브러리의 초고속 스크리닝 (High Throughout Screening)
소 분자 라이브러리 중의 화합물을 APOBEC3G 단백질 수준에서의 Vif-매개된 감소에 영향을 미치는 능력에 대해 스크리닝하였다. 프로토콜은 도 14에 예시되어 있다. 간단히, 6웰 플레이트의 각 웰 중의 1 ×106개 293T 세포를 리포펙타민 2000TM 형질감염 시약을 사용하여 8:1 몰비의 YFP-Vif 및 CFP-APOBEC3G 엔코딩 플라스미드로 형질감염시켰다. 세포들을 12 내지 16시간 동안 배양한 다음, 1 ml의 트립신을 세포에 첨가하여 세포를 수확하였다. 세포를 페니실린/스트렙토마이신을 함유하지 않는 5 ml의 DMEM 10% FCS 중에 재현탁시켰다. 이후, 세포들을 96웰 플레이트의 웰 중에서 소분자 라이브러리를 함유하는 배지로 1% DMSO의 최종 농도로 씨딩하였다. 24시간 동안 배양시킨 후에, 배지를 제거하고, 1% SDS 용해물 완충액을 함유하는 M-PER을 모든 웰에 첨가하였다. 플레이트 판독기 (스위스 마에넨도르프에 소재한 테칸)를 사용하여 형광 방출을 하기와 같이 판독하였다: CFP 방출 (475 nM); YFP 방출 (525 nM). CFP-APOBEC3G 단독으로 (0.5 ㎍); YFP-Vif 단독으로 (3.5 ㎍); 또는 빈 pGEM (4.0 ㎍)으로 형질감염된 세포들을 대조로 사용하였다. 도 15A 내지 15C는 초고속 스크리닝 방법을 예시하고 있다. 도 15A는 단지 YFP-Vif만을 발현하는 293T 세포를 예시한다. 도 15B는 표적 단백질인 APOBEC3G를 발현하는 293T 세포를 예시한다. 도 15C는 96웰 플레이트 중에서 배양된 YFP-Vif, CFP-APOBEC3G 또는 둘 모두를 발현하는 293T 세포를 예시한다. 각 웰의 세포를 다양한 소분자
Figure 112008032290356-PCT00028
로 처리한 후에, 증가된 CFP 형광을 방출하는 세포에 대해 96웰 플레이트를 스크리닝하는데 형광측정기를 사용하였다. 형광 신호를 보여주는 예시적인 막대 그래프가 도 16A 내지 16C에 도시되어 있다. 예를 들어, 도 16C를 참조하면, YFP-Vif 및 CFP-APO 둘 모두를 함유하는 세포들은 감소된 CFP 형광을 나타내는 것으로 예상되나, 소분자의 첨가가 CFP 형광의 회복을 야기할 수 있다.
그 결과가 도 17에 도시되어 있는데, 이 도 17은 pGEM, CFP-APOBEC3G, YFP-Vif 또는 CFP-APOBEC3G 및 YFP-Vif로 형질감염된 세포들을 함유하는 웰에서 측정된 CFP 형광을 나타낸다. 예상대로, pGEM 또는 Vif-YFP의 발현은 475 nm에서 무시할정도의 형광을 나타내었다. CFP-APOBEC3G의 발현은 475 nm에서 상당한 정도의 형광을 나타내었으며, 이러한 형광은 YFP-Vif의 공동 발현에 의해 실질적으로 감소되었다.
이러한 시스템을 이용하여, 조합 라이브러리, 즉 30,000개 소분자의 다양한 라이브러리를 켐브리지 (Chembridge)로부터 구입하였으며, Vif-억제 활성에 대해 스크리닝하였다. Vif의 존재하에 APOBEC3G 발현을 보호하는 능력을 갖는 것으로 입증된 많은 화합물이 확인되었다; 이들 화합물은 도 1-8에 도시되어 있다.
실시예 7: 도 10A에 도시된 Vif 억제제 (1)의 합성
방법 A:
2-(4-니트로페닐티오)-N-(2-메톡시페닐)벤즈아미드 (1)의 합성:
Vif 억제제 (1)를 반응식 9에 요약된 공정으로 합성하였다. 본 반응식에서의 주요 단계는 마이크로파 조사에 의한 2-요오도-N-(2-메톡시페닐)벤즈아미드 3과 4-니트로티오페놀 4의 구리 촉매된 결합 반응이다. 2-메톡시아닐린 5과 2-요오도벤조일 클로라이드 2를 반응시켜 탁월한 수득량의 중간체 화합물 3을 수득하였다.
Figure 112008032290356-PCT00029
반응식 9: (a) Et3N, CH2Cl2, 0℃ 내지 실온, 하룻밤, 98%; (b) K2CO3, Cu(I)I (촉매), HOCH2CH2OH, 2-프로판올, 마이크로파-150W, 80℃, 30분 (2 x), 63%.
2-요오도-N-(2-메톡시페닐)벤즈아미드 3:
무수 CH2Cl2 (50mL)중의 2-메톡시아닐린 5 (2.46g, 20mmol) 용액에 0℃ 및 무수 N2 대기하에 Et3N (6.14mL, 44mmol)을 첨가하였다. 0℃로 유지시키면서 무수 CH2Cl2 (25mL)중의 2-요오도벤조일 클로라이드 2 (5.33g, 20mmol) 용액을 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (100mL)로 희석하고, H2O (40mL) 및 포화된 NaCl 수용액 (40mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 연분홍색 고형물을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산 (1:3)으로부터 재결정화시켜 백색 니들로서의 화합물 3 (5.7g)을 수득하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 헥산중의 15% 에틸 아세테이트 (EtOAc)로 용출시킨 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 추가적인 순수한 생성물 (1.25g)을 수득하였다. 전체 수득량: 6.95g, 98%;
Figure 112008032290356-PCT00030
2-(4-니트로페닐티오)-N-(2-메톡시페닐)벤즈아미드 (1):
2-요오도-N-(2-메톡시페닐)벤즈아미드 3 (0.355g, 1.0mmol), Cu(I) 요오다이드 (20mg, 0.1mmol), K2CO3 (0.276g, 2.0mmol) 및 4-니트로티오페놀 (0.155g, 1mmol)을 테플론-라이닝된 셉텀이 구비된 10mL 반응 용기에 첨가하였다. 튜브를 비우고, 무수 N2로 재충전시켰다 (3회). 에틸렌 글리콜 (0.1ml, 2.0mmol) 및 2-프로판올 (1mL)을 실온에서 주사기에 의해 첨가하였다. 반응 용기를 마이크로파 반응기 (CEM, Explorer)중에서 80℃ 및 150W 전력하에 30분 동안 가열시켰다 (2 x). 그 후, 반응 혼합물을 실온에 도달되게 하였다. 에틸 아세테이트 (약 10mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산중에 20% EtOAc로 용출시킨 실리카상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이러한 공정에 의해 연황색 결정 고형물로서 2-(4-니트로페닐티오)-N-(2-메톡시페닐)벤즈아미드 1 (0.24g, 63%)을 수득하였다:
Figure 112008032290356-PCT00031
방법 B:
2-(4-니트로페닐티오)-N-(2-메톡시페닐)벤즈아미드 (1)의 합성:
Vif 억제제 1 및 Vif 억제제 1-유사체를 반응식 10에 요약된 공정에 따라 합성하였다. 본 반응식에서 주요 단계는 치환된 요오도벤젠 6과 메틸 티오살리실레 이트 7의 마이크로파 조사하의 구리 촉매된 결합 반응이다. 생성된 에스테르 8를 가수분해하여 탁월한 수득량의 산 9을 수득하였다. 산 9을 옥살릴 클로라이드로 처리하고, 생성된 산 클로라이드를 o-아니시딘 11과 반응시켜 2-(4-니트로페닐티오)-N-(2-메톡시페닐)벤즈아미드 1 및 2-(2-클로로-4-니트로페닐티오)-N-(2-메톡시페닐)벤즈아미드 12b를 수득하였다. 산 클로라이드 9와 다양한 기타 아민과 반응시켜 Vif 억제제 1의 유사체를 수득할 수 있었다.
Figure 112008032290356-PCT00032
반응식 10: (a) K2CO3, Cu(I)I (촉매), 1,2-DME, 마이크로파 (150Wt 전력), 80℃, 30분 (2 x); (b) Ba(OH)28H2O, MeOH, 80℃, 2h; (c) (OCOCl)2, CH2Cl2, 실온, 4h; (d) Et3N, CH2Cl2, 0℃ 내지 실온, 하룻밤.
결합 반응을 위한 일반적 공정:
치환된 요오도벤젠 6 (1.0mmol), Cu(I) 요오다이드 (20mg, 0.1mmol) 및 K2CO3 (0.276g, 2.0mmol)을 테플론-라이닝된 셉텀이 구비된 10mL 반응 용기에 첨가 하였다. 튜브를 비우고, 무수 N2로 재충전시켰다 (3회). 1,2-디메톡시에탄 (1mL)을 실온하에 주사기로 첨가한 후, 메틸 티오살리실레이트 7 (1mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 마이크로파 반응기 (CEM, Explorer)중에서 80℃ 및 150W 전력하에 30분 동안 가열시켰다 (2 x). 그 후, 반응 혼합물을 실온에 도달되게 하였다. 에틸 아세테이트 (약 10mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산중에 15% EtOAc로 용출시킨 실리카상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
메틸 2-(4-니트로페닐티오)벤조에이트 8a:
상기 일반적 공정에 의해 연황색 결정성 고형물로서 메틸 2-(4-니트로페닐티오)벤조에이트 8a를 75% 수율로 수득하였다:
Figure 112008032290356-PCT00033
메틸 2-(2-클로로-4-니트로페닐티오)벤조에이트 8b:
상기 일반적 공정에 의해 황색 결정성 고형물로서 메틸 2-(2-클로로-4-니트로페닐티오)벤조에이트 8b를 70% 수율로 수득하였다:
Figure 112008032290356-PCT00034
에스테르 8의 가수분해를 위한 일반적 공정:
MeOH (10ml)중의 에스테르 8 (1mmol) 용액을 Ba(OH)2.8H2O (1.5mmol)로 처리하고, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 Et2O (15mL)중의 1M HCl 용액으로 처리하고, Et2O (20mL)로 희석시키고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시켰다. 여과물을 농축시켜 황색 고형물로서의 산 9을 제공하였다. 산을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
아미드 결합을 위한 일반적 공정:
무수 CH2Cl2 (10mL)중의 벤조산 9 (1mmol) 용액에 옥살릴 클로라이드 (5mmol)를 첨가하고, 한 방울의 디메틸포름아미드를 첨가하였다. 혼합물을 실온하에 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 고 진공하에 건조시켜 산 클로라이드 10를 황색 고형물로서 수득하였다. 질소 대기하의 무수 CH2Cl2 (5mL)중의 아민 (1mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고, Et3N (2.2mmol)을 첨가하고, CH2Cl2 (5mL)중의 상기 산 클로라이드 용액을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온 으로 가온시키고 밤새 교반시켰다. CH2Cl2 (20mL)로 희석하고, H2O 및 포화된 NaCl 수용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 황색 고형물을 수득하였다. 생성물을 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
2-(4-니트로페닐티오)-N-(2-메톡시페닐)벤즈아미드 1b:
상기 일반적 공정에 의해 연황색 결정 고형물로서 2-(4-니트로페닐티오)-N-(2-메톡시페닐)벤즈아미드 1을 90% 수율로 수득하였다. 분석 데이타는 방법 A에 따라 제조된 화합물 1의 분석 데이타와 동일하였다.
2-(2-클로로-4-니트로페닐티오)-N-(2-메톡시페닐)벤즈아미드 12b:
상기 일반적 공정에 의해 황색 고형물로서 2-(2-클로로-4-니트로페닐티오)-N-(2-메톡시페닐)벤즈아미드 12b을 90% 수율로 수득하였다;
Figure 112008032290356-PCT00035
실시예 8: Vif-억제제 1은 RT 활성의 용량 의존적 저하를 나타낸다
RT 활성에 대한 Vif 억제제 1의 효율을 평가하기 위해, 용량-반응 실험을 감염된 H9 세포에서 수행하였다.
간단하게는, 24 웰 플레이트중의 웰당 2 x 105으로 플레이팅된 H9 세포를 밤새 DMSO 및 0, 1, 5, 10, 25 또는 50μM Vif 억제제 1 (모두 0.5% DMSO)로 처리하고, 웰당 2 x 105 cpm RT의 HIV-1 (X4-자극성 HIV-1 변이체 (HIV-1LAI))로 감염시켰다. 모든 세포를 DMSO 또는 Vif 억제제 1의 존재하에 14-21일 동안 유지시키고, 매 2일 마다 배양 상청액중의 역전사효소 활성을 측정하여 바이러스 복제를 모니터링하였다. 7일째에 관련 감염율 %의 계산치를 측정하였으며, 이는 바이러스 감염도 피크로서 사전에 결정되었다. 보정치는 cpm 데이타를 2 변수 방정식에 도입시키는 것을 포함하며, 여기서 하한값은 0이며, 즉 배경 보정치이며, 상한값은 100이다. 즉, 데이타는 범위 조정된다. 그라핏 (Grafit) 소프트웨어를 곡선접합 및 I.C. 50값의 계산에 사용하였다.
도 20에 도시된 바와 같은 결과는 Vif 억제제 1이 용량 의존적 방식으로 RT 활성을 억제한다는 것을 입증해주며, I.C. 50은 약 6.4μM이다.
실시예 9: Vif-억제제 1은 Vif 발현을 저하시키고, APOBEC3G 발현을 증가시켰다.
Vif 및 APOBC3G의 발현에 대한 Vif 억제제 1의 효과를 측정하기 위해, 293T 세포를 pNL-Luc-E-R, pVSV-G 및 15 fmol의 APOBEC3G-HA로 트랜스펙션시켰다. 트랜스펙션 4시간 후, 세포를 3.125, 6.25, 12.5, 25, 50μM의 Vif 억제제 1 또는 대조군으로서의 DMSO 당량으로 처리하였다. 약물 첨가 24시간 후, 293T 전체 세포 용해물 (15ug)을 준비하고, 단백질 용해물을 APOBEC3G, Vif 및 시클린 T1에 대해 시 험하였다. 도 21A에 나타난 결과는 Vif 억제제 1이 Vif 발현을 저하시키고, APOBEC3G 발현을 증가시킨다는 것을 나타낸다.
도 21B에 도시된 바와 같이, 유사한 결과가 pNL-Luc-E-R-, pVSV-G 및 증가하는 농도의 APOBEC3G-HA (3.75, 7.5 또는 15fmol)로 트랜스펙션되고, DMSO (-) 또는 50μM Vif 억제제 1(+)로 처리된 293T 세포에서 수득되었다.
감염도를 도 21A에 도시된 바와 같은 실험에서 유도체 세포로부터 생성된 1ng 바이러스로 48시간 동안 293T 세포를 감염시킴으로써 측정하였다. APOBEC3G 없이 생성된 바이러스 샘플의 감염도를 100%로 표준화시켰으며, 데이타는 3개의 독립적인 실험의 대표값이다. 결과는 도 21C에 도시되어 있으며, Vif 억제제 1의 농도를 증가시키면 용량 의존적 방식으로 감염도를 저하시킨다는 것이 입증되었다. 감염도를 또한, 도 21B에 도시된 실험에서 유도체 세포로부터의 바이러스에 대해 동일한 방식으로 측정하였다. 도 21D에 도시된 결과는 Vif 억제제 1이 Vif 발현을 저하시키고, 293T 세포에서 APOBEC3G 발현을 증가시킨다는 것을 입증해준다.
실시예 10: APOBEC3G 및 APOBEC3F에 대한 Vif 억제제 1의 효과
APOBEC3G 및 APOBEC3F 단백질 수준에 대한 Vif 억제제 1의 효과를 평가하기 위해, 용량 의존적 실험을 수행하였다. pNL4-3-LucE-R-를 Vif 억제제 1의 부재 (DMSO) 또는 존재 (50uM)하에 3.75, 7.5, 15 또는 30 fmol의 APOBEC3G-HA (또는 APOBEC3F-HA)와 공동발현시켰다. DMSO의 존재하에 동일한 용량의 APOBEC3G 또는 F를 갖는 pNL4-3-LucE-R- △ Vif를 대조군으로서 사용하였다. APOBEC3G 또는 APOBEC3F 발현을 αHA 항체를 사용하여 웨스턴 블롯에 의해 확인하고, 시클린 T1을 내부 대조군으로서 사용하였다.
도 22A-B에 도시된 바와 같은 결과는 Vif 억제제 1이 용량 의존적 방식으로 APOBEC3G (22A) 및 APOBEC3F (22B)를 증가시킨다는 것을 나타낸다. 이는 APOBEC3F가 Vif의 표적이라는 것을 나타내기 때문에 특히 흥미롭다.
실시예 11: H9 세포에서 Vif 단백질 수준에 대한 Vif 억제제 1의 효과
Vif 단백질 수준에 대한 Vif 억제제 1의 효과를 평가하기 위해, H9 세포를 바이러스 당량의 1㎍의 pNL4-3 Luc-E-R- 또는 △Vif pNL4-3 Luc-E-R- (p24 ELISA를 사용하여 측정된 바와 같음)로의 스피노쿨레이션 (spinoculation) 공정을 이용하여 pNL4-3 Luc-E-R-로 감염시켰다. 감염 직 후, H9 세포를 세척하고, 10% FCS 함유 DMSO (0.5%) 또는 50μM Vif 억제제 1 (또한, 0.5% DMSO)를 갖는 완전 RPMI 배지중에서 48시간 동안 인큐베이션시켰다. 그 후, H9 전체 세포 용해물을 준비하고, 20㎍의 용해물을 시클린 T1, 내인성 APOBEC3G, p24 및 Vif의 존재에 대해 시험하였으며, 마지막 두개는 바이러스 감염의 지표이다.
도 23A는 감염시키지 않거나 (모의) pNL4-3 Luc-E-R- 또는 △ Vif pNL43Luc-E-R-로 감염시키고, DMSO 또는 50μM Vif 억제제 1로 처리한 H9 세포의 결과를 나타낸다. 도 23B는 pNL4-3 Luc-E-R-로 감염시키고, DMSO, 12.5, 25 또는 50μM의 Vif 억제제 1로 처리한 H9 세포에서의 결과를 나타낸다.
이들 결과는 Vif 억제제 1이 pNL4-3Luc-E-R-로 감염시킨 H9 세포에서 Vif 단백질 수준을 현저하게 감소시킨다는 것을 입증해준다.
실시예 12: H9 세포 대 MT4 세포에서 Vif 단백질 수준에 대한 Vif 억제제 1 의 효과
복제허용성 대 복제비허용성 세포에서 Vif 단백질 수준에 대한 Vif 억제제 1의 효과가 차이가 있는지의 여부를 측정하기 위해, H9 및 MT4 세포를 바이러스 당량의 1㎍ pNL4-3 Luc-E-R- 또는 △ Vif pNL4-3 Luc-E-R- (p24 ELISA를 사용하여 측정된 바와 같음)로의 스피노쿨레이션 공정을 이용하여 감염시켰다. 감염 직 후, H9 또는 MT4 세포를 세척하고, 10% FCS 함유 DMSO (0.5%) 또는 50μM Vif 억제제 1 (또한, 0.5% DMSO)를 갖는 완전 RPMI 배지중에서 48시간 동안 인큐베이션시켰다. H9 또는 MT4 총 세포 용해물을 준비하고, 20㎍의 용해물을 시클린 T1, 내인성 APOBEC3G, p24 및 Vif의 존재에 대해 시험하고, 마지막 두개는 바이러스 감염의 지표이다.
도 24A-B에 도시된 바와 같이, Vif 억제제 1은 pNL4-3Luc-E-R-로 감염시킨 복제허용성 MT4 세포와 비교하여 복제비허용성 H9 세포에서의 Vif 단백질 수준을 현저하게 감소시킨다.
실시예 13: Vif 단백질의 반감기에 대한 Vif 억제제 1의 효과
Vif 및 APOBEC3G 단백질의 반감기에 대한 Vif 억제제 1의 효과를 측정하였다.
반감기를 문헌 [Chu, C, and Rana, T.M. (2006) Translation repression in Human Cells by Micro RNA-induced Gene silencing Requires RCK/p54. PLos Biology, 4, e210, DOI: 10.1371/journal.pbio.0040210]에 기술된 바와 같이 Vif 또는 APOBEC3G 단백질의 진동-추적 라벨링 및 면역침전에 대해 계산하였다. pNL4- 3 (Vif)를 50fmol로 사용하고, APOBEC3G는 15fmol로 사용하였다. APOBEC3G 반감기를 시험하는 실험에 있어서, pNL4-3△ Vif (luc)를 pNL4-3에 대해 치환하였다 (또한, 50fmol). DMSO 및 Vif 억제제 1을 0.5% 최종 농도로 사용하였다.
표 1에 도시된 결과는 Vif 억제제 1이 APOBEC3G의 존재하에 Vif의 반감기를 저하시킨다는 것을 나타낸다.
표 1: Vif 및 APOBEC3G의 반감기에 대한 Vif 억제제 1의 효과
Vif 반감기 분
DMSO: 46.2
50μM Vif 억제제 1: 45.7
DMSO와 APOBEC3G: 57.6
50μM Vif 억제제 1과 APOBEC3G: 31.0
APOBEC3G 반감기 분
DMSO: 29.5
DMSO와 Vif 17.8
50μM Vif 억제제 1과 Vif 17.8
실시예 14: pNLA1-YFP에 대한 Vif 억제제 1의 효과
15fmol pAPOBEC3G-HA와 50fmol pNLA1-YFP 또는 pNLA1-YFP로 트랜스펙션시킨 293T 세포를 3.125, 6.25, 12.5, 25, 50μM Vif 억제제 1 또는 DMSO 당량 (0)으로 트랜스펙션 4시간 후에 처리하였다. 약물 첨가 24시간 후, 293T 전체 세포 용해물을 준비하고, YFP 형광물에 대해 모니터링하기 전에 3회분의 동일량의 단백질로 표준화시켰다. Vif 억제제 1의 전체 용량 반응에 대한 곡선접합은 도시하고, 화합물 Vif 억제제 1의 농도에 대한 "Vif 활성 %"의 계산치를 그라핏 소프트웨어를 사용하여 결정하였다.
도 25의 결과는 Vif 억제제 1이 APOBEC3G의 존재하에서만 pNLA1-YFP를 용량 의존적으로 저하시킨다는 것을 입증한다.
기타 구체예
본 발명은 이의 상세한 설명과 함께 기술되었으나, 상기 기술은 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 첨부된 청구범위의 범위로 한정되는 본 발명의 사상을 제한하고자 하는 것은 아님이 이해될 것이다. 기타 양태, 이점 및 변형은 하기 청구범위내에 포함된다.

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112008032290356-PCT00036
    상기 식에서,
    R은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서, 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬은 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, C1 -6 히드록시알킬, C1 -6 시아노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, CN, NO2, ORa, -(C1 -4 알킬)-ORa, SRa, -(C1 -4 알킬)-SRa, C(O)Rb, -(C1-4 알킬)-C(O)Rb, C(O)NRcRd, -(C1 -4 알킬)-C(O)NRcRd, C(O)ORa, -(C1 -4 알킬)-C(O)ORa, OC(O)Rb, -(C1 -4 알킬)-OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, -(C1 -4 알킬)-OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, -(C1 -4 알킬)-NRcCORb, NRcC(O)NRcRd, -(C1 -4 알킬)-NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, -(C1 -4 알킬)-NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, P(Rf)2, P(ORe)2, P(O)ReRf, P(O)OReORf, S(O)Rb, -(C1 -4 알킬)-S(O)Rb, S(O)NRcRd, -(C1 -4 알킬)-S(O)NRcRd, S(O)2Rb, -(C1 -4 알킬)-S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, -(C1 -4 알킬)-NRcS(O)2Rb, S(O)2NRcRd, 및 -(C1 -4 알킬)-S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체에 의해서 치환되거나 치환되지 않으며;
    Ra, Rb, Rc, Rd, Rd, Re, 및 Rf은 각각 독립적으로 H, C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며;
    Rg는 H, C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, C2 -10 알케닐, 또는 C2 -10 알키닐이고;
    R1, R2, 및 R3는 독립적으로 H, NO2, NH2, CF3, Br, Cl, F, 및 I로부터 선택되고;
    Y는 C(O), NRgCO, SO2NRg, NRgSO2, NHC(O)NH, NHC(O)O, OC(O)NH, 또는 CONRg이고;
    Z는 부재하거나, O, S, NRg, CH2, SO2, C1 -6 알킬-ORg, CO, C1 -6 알킬-NRg이고;
    단, 도 10A 내지도 10B에 도시된 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 및 9는 배제된다.
  2. 제 1항에 있어서, R이 OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, O-C1 -6 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이고;
    R1, R2, 및 R3이 독립적으로 H, NO2, NH2, CF3, Br, Cl, F, 및 I로부터 선택되고;
    Y가 NHCO 또는 CONH이고;
    Z가 O, S, 또는 NH이고;
    단, 도 10A 내지 도 10B에 도시된 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 및 9는 배제되는 화합물 또는 이의 거울상이성체, 부분입체이성체, 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112008032290356-PCT00037
    상기 식에서,
    R은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서, 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬은 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, C1 -6 히드록시알킬, C1 -6 시아노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알 킬, CN, NO2, ORa, -(C1 -4 알킬)-ORa, SRa, -(C1 -4 알킬)-SRa, C(O)Rb, -(C1 -4 알킬)-C(O)Rb, C(O)NRcRd, -(C1 -4 알킬)-C(O)NRcRd, C(O)ORa, -(C1 -4 알킬)-C(O)ORa, OC(O)Rb, -(C1-4 알킬)-OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, -(C1 -4 알킬)-OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, -(C1 -4 알킬)-NRcCORb, NRcC(O)NRcRd, -(C1 -4 알킬)-NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, -(C1 -4 알킬)-NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, P(Rf)2, P(ORe)2, P(O)ReRf, P(O)OReORf, S(O)Rb, -(C1 -4 알킬)-S(O)Rb, S(O)NRcRd, -(C1 -4 알킬)-S(O)NRcRd, S(O)2Rb, -(C1 -4 알킬)-S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, -(C1 -4 알킬)-NRcS(O)2Rb, S(O)2NRcRd, 및 -(C1 -4 알킬)-S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체에 의해서 치환되거나 치환되지 않으며;
    Ra, Rb, Rc, Rd, Rd, Re, 및 Rf은 각각 독립적으로 H, C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 아릴, 시 클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며;
    Rg는 H, C1 -10 알킬, C1 -10 할로알킬, C2 -10 알케닐, 또는 C2 -10 알키닐이고;
    R1, R2, 및 R3는 독립적으로 H, NO2, NH2, CF3, Br, Cl, F, 및 I로부터 선택되고;
    Y는 C(O), NRgCO, SO2NRg, NRgSO2, NHC(O)NH, NHC(O)O, OC(O)NH, 또는 CONRg이고;
    Z는 부재하거나, O, S, NRg, CH2, SO2, C1 -6 알킬-ORg, CO, C1 -6 알킬-NRg이고;
    단, 도 10A 내지 도 10B에 도시된 화합물 10, 11, 및 12는 배제된다.
  4. 제 3항에 있어서, R이 OH, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, O-C1 -6 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이고;
    R1, R2, 및 R3이 독립적으로 H, NO2, NH2, CF3, Br, Cl, F, 및 I로부터 선택되고;
    Y가 NHCO 또는 CONH이고;
    Z가 O, S, 또는 NH이고;
    단, 도 10A 내지 도 10B에 도시된 화합물 10, 11, 및 12는 배제되는 화합물 또는 이의 거울상이성체, 부분입체이성체, 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 도 9A 내지 도 9GG, 도 18, 도 19A, 도 19B, 도 19C, 또는 도 19D에 도시된 화학식의 화합물 또는 이의 거울상이성체, 부분입체이성체, 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 화학식 (III)의 화합물:
    Figure 112008032290356-PCT00038
    상기 식에서,
    X는 O 또는 NH이고;
    R1은
    Figure 112008032290356-PCT00039
    이고;
    R2는 is F, Cl, CH3, OCH3, COOH, COOCH3, CN, OCH2CH3, 또는
    Figure 112008032290356-PCT00040
    이거나;
    R1과 R2는 함께
    Figure 112008032290356-PCT00041
    를 형성하고;
    R3은 H 또는 COOH이고;
    R4는 H, OCH3, Br, F, COOCH3,
    Figure 112008032290356-PCT00042
    이거나;
    R3과 R4는 함께
    Figure 112008032290356-PCT00043
    를 형성하고;
    R5는 H, NO2, COOCH3, 벤조[d]티아졸-2-일, 또는 SO2N(C2H5)2이고;
    R6은 H이거나;
    R5와 R6은 함께
    Figure 112008032290356-PCT00044
    를 형성한다.
  7. 화학식 (IV)의 화합물:
    Figure 112008032290356-PCT00045
    상기 식에서,
    X는 O 또는 NR7이고;
    Y는 C=O, 또는 SO2이고;
    R2는 is H, CH3,
    Figure 112008032290356-PCT00046
    이거나;
    R1과 R7은 함께
    Figure 112008032290356-PCT00047
    형성하고;
    R2는 H, Cl, I, 또는 S-(4-니트로페닐)이고;
    R3은 H, F, Cl, Br, I, OCH3, OCH2CH3이고;
    R4는 H, CH3, OCH2CH3, NHC(O)CH3, 또는 S(O)2-피페리딘이거나;
    R3과 R4는 함께 OCH2O를 형성하고;
    R5는 H 또는 Cl이고;
    R6은 H이고;
    R7은 H 또는 CH3이다.
  8. 화학식 (V)의 화합물:
    Figure 112008032290356-PCT00048
    상기 식에서,
    X는 S 또는 O이고;
    R1은 H, CH3, OCH3, CH2CH=CH2, C4H9, CH2C(O)NHCH2CH2OH, CH2CH2NHCH2CH=CH2, CH2CH2(N-모르폴린),
    Figure 112008032290356-PCT00049
    이고;
    R2는 H, CH3, Cl, OCH3, CH(페닐)CH2COOH, 또는 CH(CH3)CH2CH3이거나;
    R1과 R2는 함께
    Figure 112008032290356-PCT00050
    를 형성하고;
    R3은 H이고;
    R4는 H, Br, Cl, CH3, CH(OH)CH2CH3,
    Figure 112008032290356-PCT00051
    이고;
    R5는 H이고;
    R6은 H 또는 CH2CH=CH2이다.
  9. 치료 유효량의 도 1 내지 도 10B, 도 18, 또는 도 19A 내지 도 19D의 화합물 및 약제학적 담체를 포함하는 비리온 감염 인자(Vif)를 억제하는 약제학적 조성물.
  10. 치료 유효량의 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적 담체를 포함하는 비리온 감염 인자(Vif)를 억제하는 약제학적 조성물.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 인간면역결핍바이러스 (HIV) 감염증을 치료하기 위한 화합물 또는 조성물.
  12. 인간면역결핍 바이러스(HIV)의 치료학적 처리를 위한 약물의 제조에서의 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물의 용도.
  13. 치료학적 유효량의 제 11항 내지 제 10항의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여 대상자에게서 HIV를 치료하는 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 제 2 치료제를 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 제 2 치료제가 비-누클레오시드 역전사효소 억제제(NNRTI); 누클레오시드 역전사효소 억제제(NRTI); 누클레오티드 역전사효소 억제제; 및 융합 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
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