CN111548313A - 预防和治疗慢性疼痛药物的胍类化合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及通式(Ⅰ)所示的涉及作为防治慢性疼痛疾病的胍类化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、Ar₁、Ar₂、p和q的定义同说明书中所述定义；本发明还涉及所述化合物的制备方法，含有所述化合物的药物组合物和药物制剂，以及所述化合物在用于预防或治疗哺乳动物治疗带状疱疹疼，三叉神经疼，偏头痛等神经病理性疼痛，胰腺炎，关节炎疼等在内的急慢性炎性疼痛等疼痛症状和疼痛引起的及其他因素引起的睡眠失调等疾病的药物中的应用。

Description

预防和治疗慢性疼痛药物的胍类化合物

技术领域

本发明涉及药物化学领域，涉及预防和治疗慢性疼痛药物的胍类化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体，本发明还涉及所述化合物的制备方法，含有所述化合物的药物组合物和药物制剂，以及所述化合物在用于制备预防和治疗慢性疼痛药物中的应用。

背景技术

迁延持续、反复顽固的慢性疼痛使患者饱受长期折磨，甚至产生焦虑、抑郁等恶性情绪反应。仅我国的慢性疼痛患者就已超过3亿人，且每年还以上千万人的速度增加。目前治疗疼痛的临床用药主要以阿片类镇痛药、非甾体类抗炎药和抗惊厥、抑郁药等药物为主。阿片类药物具有较好的镇痛效果，然而此类药物具有很强的毒副作用，带来很大危害，例如因其成瘾性带来的药物滥用所导致的死亡人数在美国已经超过了交通事故死亡人数。非甾体类抗炎药疗效较弱差，且具有较强胃肠道及心血管方面的副作用。抗惊厥类药物普瑞巴林是治疗神经病理性疼痛和带状疱疹的一线用药，然而治疗效果并不理想，仅一半用药病人得到部分缓解。此外，癌痛的有效治疗是癌症病人提高生活质量的关键因素，但是现有药物抗癌痛效果差，需要新的镇痛药物。探索抗疼痛的新靶标和新机制，从而开发具有较好镇痛效果且毒副作用小的新药是目前治疗疼痛的紧迫需求和大势所趋。

双孔钾离子通道(two-pore-domain potassium channel，K2P通道)，是近年发现的一类新型钾离子通道超家族，已发现15个成员。根据其编码基因序列和功能特性，15个成员又分为六个亚家族，分别是TWIK亚家族、TREK亚家族,TASK亚家族、TALK亚家族、THIK亚家族和TRESK亚家族。TREK-1、TRAAK和TASK-3等K2P通道的结构陆续被报道。普遍认为，K2P通道在神经元上高表达[17]，由于K2P通道可在静息电位处开放，介导背景钾离子漏电流，因此他们对神经元静息膜电位的稳定起关键作用。因在调节细胞兴奋性方面的关键作用，他们被认为在疼痛信号传导过程中扮演重要角色。现有基因敲除和敲减实验也支持TASK-3等K2P通道是潜在镇痛药物靶标。TASK-3通道在外周DRG中和中枢大脑皮质以及小脑的颗粒细胞层等区域高表达。前期研究中提示，全麻药物氟烷和异氟烷等可激动TASK-3通道，TASK-3基因敲除小鼠对***物敏感度降低，且TASK-3基因敲除鼠表现出睡眠与觉醒转换异常，这些特性使得TASK-3作为参与全麻机制和意识转换的重要分子作用靶点得到高度关注。在小脑颗粒细胞中，TASK-3维持细胞静息膜电位，进而调控其动作电位的高频发放。TASK-3通道对胞外pH改变高度敏感，酸性环境下TASK-3功能被显著抑制。大多疼痛病理情况下(包括关节炎，神经损伤和手术等)均伴随受损组织酸化和炎症反应，这使得损伤组织上TASK-3的生理功能必然受到显著抑制。文献提示：炎性痛下，TASK-3的mRNA表达量显著降低且表达量降低与自发疼痛行为相关联。此外，Langford等人开展的乳腺癌基因筛查结果发现了***痛与KCNK9基因(编码TASK-3通道)突变的关联。最近，Morenilla-Palao等人发现，冷感受器TRPM8通道阳性DRG神经元同时高表达TASK-3，TASK-3的抑制导致TRPM8阳性神经元对温度改变引起的细胞兴奋性阈值降低，提示TRPM8或与TASK-3协同作用，感受冷。更重要的是，该研究表明TASK-3敲除小鼠表现出冷痛敏。这些研究提示TASK-3参与外周组织的冷热感知。Linden等人发现，在小鼠热板实验中，外源性合成***素类镇痛药物-***素受体CB1/CB2激动剂WIN55212-2的镇痛作用在TASK-3敲除鼠上显著降低，强烈提示TASK-3参与***素镇痛。此外，TASK-3可作为改善睡眠失调的临床治疗靶点。有研究表明，TASK-3敲除小鼠与野生型小鼠相比，表现出夜间行为增加(Anni-Maija Linden，THE JOURNAL OF PHARMACOLOGYAND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS，2007)，清醒到睡眠状态转换的进程更缓慢，睡眠期中睡眠周期缩短以及REM theta震荡更碎片化(Daniel S.J.Pang，PNAS,2009，KensukeYoshidaa，PNAS,2018)。因此，激动TASK-3或可以作为改善睡眠的治疗策略。

综上，通过一系列的分子对接和筛选，发现了一类新的具有较好的TASK-3的激动活性的化合物用于治疗包括且不限于带状疱疹疼，三叉神经疼，偏头痛等神经病理性疼痛，胰腺炎，关节炎疼等在内的急慢性炎性疼痛等疼痛症状和疼痛引起的及其他因素引起的睡眠失调。

发明内容

为满足临床需求，本发明提供了一类具有较好的TASK-3的激动活性的胍类合物，具体技术方案如下：

通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体：

其中，X选自S、O或NH；

Ar₁选自苯环，萘环，苯并5-7元杂环基，苯并3-8元环烷基或3-14元杂环；

Ar₂选自选自苯环，萘环，苯并5-7元杂环基，苯并3-8元环烷基或3-14元杂环；

R₁，R₆选自H，被1-3个Q1取代或不取代的C_1-10烷基，被1-3个Q1取代或不取代的C_2-10链烯基，被1-3个Q1取代或不取代的C_2-10链炔基，卤素，-COOR′，-NR′R″，-OR′，-COR′，-CONR′R″，＝O，-SR′，-SO₃R′，-SO₂NR′R″，-SOR′，-SO₂R′，-NO₂，-OCF₃,-CF₃,-C₂F₅，-C₃F₇或-CN,被1-3个Q1取代或未取代的3-8元杂环烷基，1-3个Q1取代或不取代的苯环；

R₂，R₃，R₄，R₅选自H，被1-3个Q1取代或不取代的C_1-10烷基，被1-3个Q1取代或不取代的C_2-10链烯基，被1-3个Q1取代或不取代的C_2-10链炔基，卤素，-COOR′，-NR′R″，-OR′，-COR′，-CONR′R″，＝O，-SR′，-SO₃R′，-SO₂NR′R″，-SOR′，-SO₂R′，-NO₂，-OCF₃,-CF₃,-C₂F₅，-C₃F₇或-CN,被1-3个Q1取代或未取代的3-8元杂环烷基，1-3个Q1取代或不取代的苯环；

其中所述的取代基Q1选自C1-C8的直链或支链的烃基、卤素、C3-C6的环烷烃、C3-C6的环烷烃(C1-C6)烷基、C1-C8的直链或支链的烷氧基、-COOR′，-NR′R″，-OR′，-COR′，-CONR′R″，＝O，-SR′，C1-C4卤代烷基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、被1-3个Q2取代或未取代的：含一个至两个氧或者氮的芳香杂环、含一个至两个氧或者氮的杂芳基(C1-C6)烷基、含一个至两个氧或者氮的(C6-C12)稠合杂环基(C1-C6)烷基、C5-C12芳基(C1-C6)烷基、苯氧基、苄氧羰基，

其中所述的取代基Q2选自卤素、氧代、C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、被1-3个Q3取代或未取代的苯基或苯氧基，

其中所述的取代基Q3选自卤素、C1-C4卤代烷基、氨基、巯基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基，其中，R′，R″独立地选自：H，被1-3个Q4取代或不取代的苯基，被1-3个Q4取代或不取代的苄基，被1-3个Q4取代或不取代的C1-10烷基，被1-3个Q4取代或不取代的C2-10链烯基，被1-3个Q4取代或不取代的C2-10链炔基；或者，基团R′和R″连接在一起形成4-7元环，

其中所述的取代基Q4选自卤素，-COOR′，-NR′R″，-OR′，-COR′，-CONR′R″，＝O，-SR′，-SO₃R′，-SO₂NR′R″，-SOR′，-SO₂R′，-NO₂，-OCF₃,-CF₃,-C₂F₅，-C₃F₇或-CN，

m为0、1或2；n为0、1或2，且m+n≥1；

p选自0,1,2,3,4或5，当p为2,3,4或5时，R₁可相同或不同；

q选自0,1,2,3,4或5，当q为2,3,4或5时，R₆可相同或不同。

通式(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体：

其中，R₁，R₆，Ar₁，Ar₂，X，p，q，m，n如权利要求1所述定义。

通式(III)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体：

其中，R₁，R₆，Ar₁，Ar₂，p，q，m，n如权利要求1所述定义。

通式(IV)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体：

其中，R₄’，R₅’选自H，被1-3个Q1取代或不取代的C_1-10烷基，被1-3个Q1取代或不取代的C_2-10链烯基，被1-3个Q1取代或不取代的C_2-10链炔基，卤素，-COOR′，-NR′R″，-OR′，-COR′，-CONR′R″，＝O，-SR′，-SO₃R′，-SO₂NR′R″，-SOR′，-SO₂R′，-NO₂，-OCF₃,-CF₃,-C₂F₅，-C₃F₇或-CN,被1-3个Q1取代或未取代的3-8元杂环烷基；

R₁，R₆，Ar₁，Ar₂，Q1，p，q，m，n如权利要求1所述定义。

如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体，具有下列通式(Ⅴ)所示的结构：

R7，R8选自H，被1-3个Q1取代或不取代的C1-10烷基，被1-3个Q1取代或不取代的C2-10链烯基，被1-3个Q1取代或不取代的C2-10链炔基，卤素，-COOR′，-NR′R″，-OR′，-COR′，-CONR′R″，＝O，-SR′，-SO3R′，-SO2NR′R″，-SOR′，-SO2R′，-NO2，-OCF3,-CF3,-C2F5，-C3F7或-CN,被1-3个Q1取代或未取代的3-8元杂环烷基，1-3个Q1取代或不取代的苯环；

如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体，具有下列通式(VI)所示的结构：

R9，R10选自H，被1-3个Q1取代或不取代的C1-10烷基，被1-3个Q1取代或不取代的C2-10链烯基，被1-3个Q1取代或不取代的C2-10链炔基，卤素，-COOR′，-NR′R″，-OR′，-COR′，-CONR′R″，＝O，-SR′，-SO3R′，-SO2NR′R″，-SOR′，-SO2R′，-NO2，-OCF3,-CF3,-C2F5，-C3F7或-CN,被1-3个Q1取代或未取代的3-8元杂环烷基，1-3个Q1取代或不取代的苯环；

本发明的目的在于提供一类新的胍类化合物；

本发明还涉及所述化合物在制备预防和治疗慢性疼痛药物中的用途，以及含有所述化合物的组合物；

本发明的另一目的在于提供包含所述胍类化合物的药物组合物、保健品组合物或食品组合物。

本发明的另一目的在于提供胍类化合物的制备方法。

本发明的另一目的在于提供预防或治疗慢性疼痛疾病的方法。

发明详述

本发明所述“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。优选氟原子和氯原子。

本发明所述“卤代”是指所述基团中任意一个能被取代的原子被卤素所取代，可全卤代，即卤素原子取代基团中所有能被取代的位置。

本发明所述“C_1-10烷基”表示直链或支链的含有1-10个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。优选C_1-7烷基、C_1-3烷基。本发明所述“C_1-3烷基”指含有1-3个碳原子上述实施例。

本发明所述“C_2-6烯基”是指含有双键的碳原子数为2-6的直链或支链或环状的烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、2,4-戊二烯基、1,4-己二烯基、2,4-己二烯基、环戊烯基、1,3-环戊二烯基、环己烯基和1,4-环己二烯基等。双键可任选地为顺式和反式。

本发明所述“C_2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为2-6的直链或支链的炔基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等。

本发明所述“C_1-6烷氧基”指“C_1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基。术语“C_1-3烷氧基”指上述实例中的含有1-3个碳原子的具体实例。

本发明所述“C_1-6烷基羰基”指术语“C_1-6烷基”通过羰基与其他结构相连接的基团，如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、仲丁基羰基、戊基羰基、新戊基羰基、己基羰基等。

本发明所述“C_1-6烷氧羰基”为术语“C_1-6烷氧基”通过羰基与其他结构相连接的基团，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、仲丁氧羰基、戊氧羰基、新戊氧羰基、己氧羰基等。

本发明所述的“3-14元环烷基”是指3-14个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基，包括3-8元单环环烷基、6-14元并环环烷基、7-12元桥环基和7-12元螺环基。优选C_3-8环烷基、C_3-6环烷基和C_5-6环烷基。术语“C_3-8环烷基”、“C_3-6环烷基”、“C_5-6环烷基”分别为下述实例中含有3-8个、3-6个、5-6个碳原子的具体实例。

3-8元单环环烷基，包括3-8元饱和单环环烷基和3-8元部分饱和单环环烷基。3-8元饱和单环环烷基，是指该单环为全部饱和的碳环，其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、甲基环丙烷基、二甲基环丙烷基、甲基环丁烷基、二甲基环丁烷基、甲基环戊烷基、二甲基环戊烷基、甲基环己烷基、二甲基环己烷基等。3-8元部分饱和单环环烷基，是指该单环为部分饱和的碳环，其实例包括但不仅限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、1,4-环庚二烯基、环辛烯基、1,5-环辛二烯基等；

本发明所述的“C_3-8环烷氧基”是指术语“C_3-8环烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如环丙氧基、环丁氧基、1-甲基环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基等。

本发明所述的“6-14元芳基”是指环原子为6-14元碳原子的环状芳香基团，包括6-8元单环芳基和8-14元稠环芳基。6-8元单环芳基是指全部不饱和的芳基，例如苯基、环辛四烯基等。8-14元稠环芳基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的，至少有一个环为全部不饱和的芳香环的环状基团，包括8-14元全部不饱和稠环芳基，萘基、蒽基和菲基等，还包括8-14元部分饱和稠环芳基，例如苯并3-8元饱和单环环烷基、苯并3-8元部分饱和单环环烷基，具体实例如2,3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。优选6-10元芳基，进一步优选苯或苯并3-8元饱和单环环烷基、苯并3-8元部分饱和单环环烷基。术语“6-10元芳基”之指上述“芳基”中环原子数为6-10的具体实例。

所述的“5-14元杂芳基”，其环原子除了碳原子外，还包括一个或多个杂原子，所述“杂原子”包括但不限于氧原子、氮原子和硫原子。杂芳基可通过碳或杂环原子键合。包括5-8元单环杂芳基和8-14元稠杂环芳基。5-8元单环杂芳基包括但不限于吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、四唑基、噁***基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、2H-1,3-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、2H-1,4-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、异噁嗪基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基等；8-14元稠杂环芳基包括但不限于苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲嗪基、吲唑基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并异噁唑基、苯并噁嗪基、苯并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、嘌呤基、吖啶基和呫吨基等。

本发明所述“3-14元杂环基”是指含有一至多个杂原子的3-14元环状基团，所述“杂原子”是指N、S、O、SO和/或SO₂等。包括饱和、部分饱和、不饱和的具有1-4个选自N、S、O、SO和/或SO₂的杂原子的3-8元单杂环基和饱和、部分饱和、不饱和的5-14元双杂环基。还包括上面提及的杂芳基及其二氢化及四氢化类似物。5-14元双杂环基包括饱和、部分饱和、不饱和的具有1-4个选自N、S、O、SO和/或SO₂的杂原子的并环、螺环、桥环。优选3-8元杂环基，进一步优选饱和、部分饱和、不饱和的3-8元单杂环基。更优选5-8元、5-7元、5-6元杂环基，进一步优选饱和、部分饱和、不饱和的5-8元、5-7元、5-6元单杂环基。

本发明所述的“3-8元单杂环基”，是指含有3-8个环原子(其中至少含有一个杂原子，选自N、S、O、SO和/或SO₂)的单环杂环基，包括3-8元不饱和单杂环基、3-8元部分饱和单杂环基和3-8元饱和单杂环基。3-8元不饱和单杂环基和3-8元部分饱和单杂环基，指环中存在不饱和键的3-8元杂环基团，优选5-7元不饱和单杂环基和5-7元部分饱和单杂环基，具体实例包括但不仅限于包括，但不限于，例如下列基团：氮杂环丁二烯、1,2-二氮杂环丁烯、吡咯、4,5-二氢吡咯、2,5-二氢吡咯、咪唑、4,5-二氢咪唑、吡唑、4,5-二氢吡唑、1,2,3-***、1,2,4-***、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1,2,3-三嗪、1,2,4-三嗪、氮杂环庚三烯、1,2-二氮杂环庚三烯、1,3-二氮杂环庚三烯、1,4-二氮杂环庚三烯、氮杂环辛四烯、1,4-二氢-1,4-二氮杂环辛三烯，1,2-二硫杂环丁烯、呋喃、4,5-二氢呋喃、2,5-二氢呋喃、噻吩、2,5-二氢噻吩、4,5-二氢噻吩、1,2-二硫杂环戊烯、1,3-二硫杂环戊烯、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2H-吡喃、4H-吡喃、4H-吡喃-4-酮、1,4-二氧杂环己二烯、1,4-二硫杂环己二烯、1,4-氧硫杂环己二烯、氧杂环庚三烯、硫杂环庚三烯、1,4-二氧杂环辛三烯，噁唑、4,5-二氢噁唑、2,3-二氢噁唑、异噁唑、4,5-二氢异噁唑、2,3-二氢异噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噻唑、4,5-二氢噻唑、2,3-二氢噻唑、异噻唑、1,2,3-噻二唑、2H-1,2-噁嗪、4H-1,2-噁嗪、6H-1,2-噁嗪、2H-1,3-噁嗪、4H-1,3-噁嗪、5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪、6H-1,3-噁嗪、2H-1,4-噁嗪、4H-1,4-噁嗪、2H-1,3-噻嗪、4H-1,3-噻嗪、5,6-二氢-4H-1,3-噻嗪、6H-1,3-噻嗪、2H-1,4-噻嗪、4H-1,4-噻嗪基团等。其中优选氮杂环丁二烯、1,2-二氮杂环丁烯、吡咯、二氢吡咯、咪唑、4,5-二氢咪唑、吡唑、4,5-二氢吡唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哒嗪、嘧啶、吡嗪、氮杂环庚三烯、1,2-二硫杂环丁烯、呋喃、噻吩、2,5-二氢噻吩、1,2-二硫杂环戊烯、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2H-吡喃、4H-吡喃、4H-吡喃-4-酮、1,4-二氧杂环己二烯、1,4-二硫杂环己二烯、1,4-氧硫杂环己二烯、氧杂环庚三烯、1,4-二氧杂环辛三烯、噁唑、4,5-二氢噁唑、异噁唑、4,5-二氢异噁唑、2,3-二氢异噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噻唑、4,5-二氢噻唑、异噻唑、1,2,3-噻二唑、2H-1,2-噁嗪、4H-1,2-噁嗪、6H-1,2-噁嗪、2H-1,3-噁嗪、4H-1,3-噁嗪、5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪、6H-1,3-噁嗪、2H-1,4-噁嗪、4H-1,4-噁嗪、2H-1,3-噻嗪、4H-1,3-噻嗪、5,6-二氢-4H-1,3-噻嗪、6H-1,3-噻嗪、2H-1,4-噻嗪、4H-1,4-噻嗪、吗啉、1,3,4-噻二唑基团。更优选吡咯、二氢吡咯、咪唑、4,5-二氢咪唑、吡唑、4,5-二氢吡唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、呋喃、噻吩、2,5-二氢噻吩、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2H-吡喃、4H-吡喃、4H-吡喃-4-酮、1,4-二氧杂环己二烯、1,4-二硫杂环己二烯、1,4-氧硫杂环己二烯、噁唑、4,5-二氢噁唑、异噁唑、4,5-二氢异噁唑、2,3-二氢异噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噻唑、4,5-二氢噻唑、异噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑基团等；3-8元饱和单杂环基，是指全部为饱和键的含有杂原子的环状基团，优选5-7元饱和单杂环基，具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、1,2-二氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、氢化吡啶酮、哌啶、哌嗪、环氧乙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、1,2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊烷、四氢吡喃、1,4-二氧杂环己烷、1,3-二氧杂环己烷、1,3-氧硫杂环己烷、噁唑烷、吗啉基团等；其中，优选氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、氢化吡啶酮、哌啶、哌嗪、环氧乙烷、四氢呋喃、四氢噻吩、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊烷、四氢吡喃、1,4-二氧杂环己烷、1,3-二氧杂环己烷、1,3-氧硫杂环己烷、噁唑烷、吗啉基团等。

术语3-8元杂环基、5-7元杂环基、5-6元杂环基指上述“3-14元杂环基”中环原子数为3-8元、5-8元、5-7元、5-6元的具体实例。

本发明所述的“3-8元”是指3,4,5,6,7,8元，优选5-8元。进一步优选5-7元。更进一步优选5-6元。所述的“5-8元”是指,5,6,7,8元，“5-7元”是指,5,6,7元。

本发明所述的“5-7元的杂环基”包括，但不限于，例如氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、1,2-二氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、氢化吡啶酮、哌啶、哌嗪、环氧乙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、1,2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊烷、四氢吡喃、1,4-二氧杂环己烷、1,3-二氧杂环己烷、1,3-氧硫杂环己烷、噁唑烷、吗啉基团等；其中，优选氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、氢化吡啶酮、哌啶、哌嗪、环氧乙烷、四氢呋喃、四氢噻吩、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊烷、四氢吡喃、1,4-二氧杂环己烷、1,3-二氧杂环己烷、1,3-氧硫杂环己烷、噁唑烷、吗啉基团等；

术语“卤代(C_1-6烷基)基团”指被相同或不同的1-6个上述卤原子取代的上述C_1-6烷基，例如三氟甲基、五氟乙基、或类似基团。

术语“C_1-4酰基”指具有1-4个碳原子的直链或支链酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、或类似基团。

术语“芳基”指单环至三环的芳族烃基，例如苯基、萘基、或类似基团。

术语“芳烷基”指被上述芳基取代的C_1-6烷基。

术语“含一个至两个氧或者氮的芳香杂环”指呋喃环、吡啶环、嘧啶环、吡咯环、吡嗪环、哒嗪环、三嗪环、或类似的基团。

术语“C₃-C₆杂环烷基”指吡咯环、哌啶环、吗啉环、哌嗪环、或类似的基团。

术语“C₅-C₁₂芳基”指苄基、苯乙基、萘基亚甲基、或类似的基团

特别优选的化合物包括：

本发明还提供治疗或预防镇痛疾病的药物组合物，其包含：(a)预防或治疗有效量的式(I)所示的本发明的活性成分；以及(b)药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂。

本发明中，术语“含有”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中。

本发明中，“药学上可接受的”成分是适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和***反应)即有合理的效益/风险比的物质。

本发明中，“药学上可接受的载体”是用于将本发明的活性物质或其生理上可接受的盐传送给动物或人的药学上可接受的溶剂、悬浮剂或赋形剂。载体可以是液体或固体。

在本发明中，所述的药物组合物含有安全有效量(如0.001-99.9重量份，更佳地，0.01-99重量份，更优选0.1-90重量份)的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体或赋形剂，其中组合物的总重量为100重量份。

或者，本发明所述的药物组合物含有0.001-99.9wt％，更佳地，0.01-99重量％，更优选占总重量0.1-90重量％的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体或赋形剂，其中组合物的总重量为100重量％。

在另一优选例中，式(I)化合物与药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂的优选比例是，式(I)作为活性成分占总重量比65％以上，其余部分占总重量比0.5-40％，或更好为1-20％，或最好为1-10％。

本发明药物组合物的各种制剂形式，其单位剂量每剂包含0.05mg-500mg，优选0.5mg-200mg，更优选0.1mg-100mg所述的式(I)化合物、对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物。

当所述的药物组合物中含有额外的治疗或预防慢性疼痛类疾病的药物活性成分时，该活性成分的用量通常可以是现有技术中的常规用量或更低。

本发明的药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉末、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，其中式(I)化合物可以存在于适宜的固体或液体载体或稀释液中。本发明的药物组合物也可以储存在适宜的注射或滴注的消毒器具中。该药物组合物中还可包含气味剂、香味剂等。

本发明的式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物可通过口、鼻、皮肤、肺或胃肠道等给药途径对哺乳动物(包括人)临床使用。优选的给药途径为口服。优选的每日剂量为0.5mg-200mg/kg体重，一次或分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应根据具体治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最合适的剂量。

所用的活性成分的有效剂量可随所用的化合物、给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。然而，通常当本发明的化合物每天以约1-300mg/kg动物体重的剂量给予时，能得到令人满意的效果，较佳地每天以1-3次分开的剂量给予，或以缓释形式给药。对大部分大型哺乳动物而言，每天的总剂量约为5-1000mg，较佳地约为10-500mg。适用于内服的剂量形式，包含与固态或液态药学上可接受的载体密切混合的约1-200mg的活性化合物。可调节此剂量方案以提供最佳治疗应答。例如，由治疗状况的迫切要求，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。

所述化合物或其药学上可接受的盐及其组合物可通过口服以及静脉内、肌内或皮下等途径给药。从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊。药物组合物的口服给药是优选的。

固态载体包括：淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和白陶土，而液态载体包括：无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要适合活性成分的特性和所需的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括，例如调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。

所述活性化合物或其药学上可接受的盐及其组合物也可肠胃外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中制备这些活性化合物(作为游离碱或药学上可接受的盐)的溶液或悬浮液。还可在甘油、液体、聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散液。在常规储存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物的生长。

适应于注射的药物形式包括：无菌水溶液或分散液和无菌粉(用于临时制备无菌注射溶液或分散液)。在所有情况中，这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器排出流体。在制造和储存条件下必须是稳定的，且必须能防止微生物(如细菌和真菌)的污染影响。载体可以是溶剂或分散介质，其中含有如水、醇(如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、它们的适当混合物和植物油。

式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐及其组合物还可与其它治疗或预防慢性疼痛类疾病的活性成分或药物联合给药。当两种或两种以上的药物联合给药时，一般具有优于两种药物分别单独给药的效果。

本发明上述任一化合物药学上可接受的盐是指由药学上可接受的盐，所述的盐为包括(但不限于)：(1)与如下无机酸形成的盐：如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸；(2)与如下有机酸形成的盐，如乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、马来酸、或精氨酸。其它的盐包括与碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁)形成的盐，以酯、氨基甲酸酯，或其它常规的“前体药物”的形式。

可将游离形式的本发明化合物转化成盐形式的相应化合物，反之亦然。可将游离形式或盐形式和/或溶剂化物形式的本发明化合物转化成非溶剂化物形式的游离形式或盐形式的相应化合物；反之亦然。

所述的“溶剂化物”在本文中用以描述包含本发明的化合物和化学计量(stoichiometric amount)的一种或多种可药用溶剂分子的分子配合物，所述溶剂有，例如乙醇。当所述溶剂为水时，使用术语“水合物”。

本发明涉及的化合物的前药，如酯等也是本发明的一部分。“前药”的含义是可在体内通过代谢方式(例如，通过水解、还原或氧化)转化为式(I)的化合物。例如式(I)化合物的酯前药可通过水解在体内转化为母体分子。酯前药的实例有F.J.Leinweber，DrugMetab.Res.，1987，18，379中记载的那些。如本文使用的，提及式(I)化合物的含义还包括前药形式。

本发明涉及式(I)化合物的“立体异构体”，本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物有不对称中心，这类不对称中心各自会独立的产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明包括这些化合物的所有立体异构形式。本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐由于存在不对称碳原子，可以以一种旋光异构体形式存在，因此，本发明还包括这些旋光异构体及其混合物。本文描述的结构也拟包括所述结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如，关于每一不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体)的混合物都在本发明的范围内。除非另作规定，否则本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围内。

本发明涉及式(I)化合物的“氘代物”，本发明化合物的结构也包括不同之处仅在于存在一个或一个以上同位素富集的原子的化合物。举例来说，具有本发明的结构但包括氢经氘或氚置换或碳经富集或的碳置换的化合物在本发明的范围内。此类化合物可用作例如分析工具、生物分析中的探针或本发明的治疗剂。在一些实施例中，式(I)中的包含一个或一个以上氘原子。

本发明的酰胺类化合物有1个或者更多的手性中心。合成得到的是消旋体，所需要的对映体纯的化合物可以通过手性拆分的方法得到：可以通过具有手性固定相的色谱法(像高压制备液相、超临界流体色谱)。手性填料包括但不限于：Chiralcel OJ-H,ChiralpakAD-H,Chiralpak IA,Chiralpak AS-H。

本发明所述的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体用于通过TASK-3作用预防或治疗哺乳动物治疗慢性疼痛等疾病的药物中的应用。

本发明进一步要求保护含有上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体的药物组合物，所述的组合物中还含有选自以下的一种或多种的药物：包括水杨酸类(阿司匹林)、苯胺类(对乙酰氨基酚)、吡唑酮类、吲哚乙酸类、灭酸类、丙酸类及昔康类等。

本发明化合物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：

(1)本发明胍类化合物具有较好的TASK-3的激动活性；

(2)本发明胍类化合物口服安全有效。

(3)本发明化合物毒性和副作用较低，安全窗口大；

(4)本发明化合物制备工艺简单，理化性质好，质量稳定，易于进行大规模工业生产。

4、具体实施方式

以下将以实施例进一步说明本发明。这些实施例仅用于举例说明本发明，但不以任何方式限制本发明。实施例中的所有参数及其余说明，除另外说明之外，都是以质量为依据的。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。

实例1(E)-2-(4-羟基-6-((对-苯甲基硫代)甲基)嘧啶-2-基)-1-(萘-1-基)胍

步骤1：

将4-甲基硫酚(4.26g，34.3mmol)溶于丙酮(50mL)，室温加入K₂CO₃(12.0g，86.8mmol)和4-chloro-3-oxobutanoate(4.70g,28.6mmol)，室温搅拌3小时。TLC点板检测至反应完毕。将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干过柱，得到黄色油状目标产物(6.52g,yield 90％)。

步骤2：

将1-氨基萘(1.43g,10mmol)，双氰胺(0.84g,10mmol)，37％的浓盐酸(1mL)溶于二氧六环(20mL)，回流16h，TLC检测反应完毕，冷却到室温，析出固体，过滤收集固体。将固体重新溶于饱和碳酸氢钠溶液，过滤收集固体，滤饼用水洗三遍，干燥得到黄色固体目标产物(1.86g,yield 82％).。

步骤3：

将步骤1的产物(1.60g,6.34mmol)和步骤2的产物(1.00g,4.40mmol)溶于无水乙醇(10mL)，回流过夜。趁热过滤析出的固体，乙醇洗固体3遍，干燥得到目标产物(820mg,yield 45％).

LCMS:416.2[M+1]⁺；

¹HNMR:(DMSOd6,400MHz):2.20(s,3H),3.89(s,2H),5.65(s,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),7.49-7.59(m,3H),7.74(br,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.95-7.97(m,1H),8.03-8.05(m,1H),10.03(br,1H),11.14(br,1H).

实例2(E)-1-(4-叔丁基苯基)-2-(4-羟基-6-((对-苯甲基硫代)甲基)嘧啶-2-基) 胍

步骤1：

将4-叔丁基苯胺(3.00g,20.1mmol)，双氰胺(1.68g,20mmol)，37％的浓盐酸(2mL)溶于二氧六环(20mL)，回流10h，TLC检测反应完毕，浓缩收集固体，粗产物(3.12g,)无需纯化直接用于下一步。

步骤2：

将步骤1的粗产物(1.10g),ethyl 3-oxo-4-(p-tolylthio)butanoate(1.00g,4.0mmol),碳酸氢钠(200mg,2.38mmol)溶于无水乙醇(30mL)，回流过夜，冷却，过滤收集固体，固体用制备液相纯化得到目标产物(416mg,25％).

LCMS:422.2[M+1]⁺；

¹HNMR(400MHz,DMSO_d6)(s,1H),9.06(s,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.27(t,J＝8.0Hz,4H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),5.67(s,1H),3.93(s,2H),2.26(s,3H),1.27(s,9H).

实例3-13：下面化合物按照实例1合成

实施例14：(E)-1-(2,3-二羟基苯并[b][1,4]-二氧基-6-基)-2-(4-羟基-6-((4- 丙基苯基硫代)甲基)嘧啶-2-基)胍

合成路线：

步骤1：

氮气保护下，丙基苯(10.0g，83.20mmol)溶于DCM(100ml)中，冰浴降温，0℃滴加氯磺酸(27.7ml，416.7mmol)的DCM(30ml)溶液，滴完0℃反应2.0h，TLC监测(原料反应完，有新点产生)。反应液倒入冰水中淬灭，DCM萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析得到无色油(19.0g，粗品)，直接用于下一步。

步骤2：

浓硫酸(28.7ml)滴加入冰水(160ml)中，加完，冰浴冷却至0℃，滴加B003-1(16.0g，粗品)，滴完分批加入锌粉(26.2g，400.7mmol)，加完0℃反应1.0h，慢慢升温至室温反应过夜，TLC显示反应完成。反应液过滤，滤液用MTBE萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色油B003-2(4.0g，粗品)直接用于下一步。

步骤3-4：按照实施例2操作步骤1和3方法，合成化合物14。

LCMS:452.2[M+1]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ11.26(br,1H),9.37(br,1H),7.26–6.95(m,7H),6.75(d,J＝8.4HZ，1H),5.66(s,1H),4.21(br,4H),3.90(br,2H),1.54(br,2H),0.86(br.3H).

实例15-16：下面化合物按照实例5操作步骤

实施例17：(E)-1-(2,3-二羟基苯并[b][1,4]-二氧基-6-基)-2-(4-羟基-6-((3- 甲基苄基硫代)甲基)嘧啶-2-基)胍

合成路线：

步骤1：

3－甲基苄溴(5.0g，27.02mmol)和CH3COSK(3.7g，32.40mmol)溶于CH3CN(60ml)中，室温搅拌过夜，TLC显示反应完全。反应液加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到(6.5g，粗品)，直接用于下一步。

步骤2：

B004-1(6.5g，粗品)溶于EtOH(100ML)和H2O(10ML)的混合溶剂中，冰浴冷却，分批加入NaOH固体(5.77g，144.3mmol),加完慢慢升至室温，搅拌2小时，TLC显示反应完全。反应液加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析纯化得到(2.5g，两步收率67％)。

步骤3-4：按照实施例2操作步骤1和3方法，合成化合物17。

LCMS:438.2[M+1]+；

¹HNMR(400MHz,DMSO_d6)δ11.20(br,1H)，9.27(br,1H),7.19(t,J＝7.2Hz,1H),7.10-6.99(m,5H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),5.66(s,1H),4.22-4.21(m,4H),3.69(s,2H),3.38(s,2H),2.28(s,3H).

实施例18：(E)-1-(2,3-二羟基苯并[b][1,4]-二氧基-6-基)-2-(4-(((4-乙氧基 甲基)苯基)硫代)甲基)-6-羟基嘧啶-2-基)胍

合成路线：

步骤1：

1-溴-4-(乙氧基甲基)苯(2.6g，12.1mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中,降温到零下60℃，滴加正丁基锂(2.5M/L,5.8mL,14.5mmol)，滴完零下60℃下搅拌1小时，滴加磺酰氯(3.4g，25.2mmol)，滴完零下60℃下搅拌2小时，取样分析反应完全。反应液先加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析得(1.1g，收率39％)。

步骤2：

上述中间体(1.1g，4.7mmol)溶于甲苯(40mL)中，室温下加入三苯基膦(3.6g，13.7mmol)，升温至110℃反应8小时，取样分析反应完全。反应液浓缩，粗品硅胶柱层析(690mg，收率87％)。

步骤3-4：按照实施例2操作步骤1和3方法，合成化合物18。

LCMS:468.2[M+1]⁺

¹HNMR(400MHz,DMSO_d6)δ7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.01-6.94(m,2H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),5.66(s,1H),4.38(s,2H),4.23-4.18(m,4H),3.93(s,2H),3.44(q,J＝7.2Hz,2H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H).

实施例19：(E)-1-(2,3-二羟基苯并[b][1,4]-二氧基-6-基)-2-(4-羟基-6-((对 甲苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)胍

合成路线：

步骤1：

氢氧化钾固体(2.1g，37.4mmol)溶于DMSO(30ml)中，加入对甲酚(2.0g，18.5mmol)，室温搅拌15分钟，滴加4-氯乙酰乙酸甲酯(2.8g，18.6mmol)，室温反应过夜，TLC检测原料与产物分离不明显。反应液用2M稀盐酸淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析析纯化得到(1.1g，粗品)，HNMR显示产物纯度50％。

步骤2：

将上一步的(1.1g，50％纯度粗品)和双胍基中间体(500mg，2.12mmol)溶于无水乙醇(20ml)中，升温至90度反应8小时，趁热将反应液中析出固体过滤，洗涤干燥得到粗品(纯度90％)，pre-TLC纯化得到产物(13mg，收率2％)。

LCMS:408.1[M+1]⁺

¹H NMR(400HZ,DMSO_d6)δ11.20(br,1H),9.08(br,1H),7.09-6.84(m,7H),5.70(s,1H),4.78(s,2H),4.20(s,4H),2.21(s,3H)

实施例20：(E)-2-(4-氨基-6-((对-苯甲基硫代)甲基)嘧啶-2-基)-1-(2,3-二羟 基苯并[b][1,4]-二氧基-6-基)胍

合成路线：

步骤1：

上述中间体(600mg，1.41mmol)溶于POCl₃(6ml)中，加热回流，TLC跟踪反应至完全。反应液浓缩去除溶剂，饱和碳酸氢钠水溶液调pH至中性，有固体析出，过滤，滤饼洗涤干燥得(570mg，粗品)，直接用于下一步。

MS:441.2[M+1]⁺

步骤2：

上述中间体(570mg，粗品)溶于DMF(10ml)中，室温下加入碳酸钾(469mg，3.39mmol)和对甲氧基苄胺(310mg，2.26mmol)，加热至90度反应2小时，LCMS显示反应完全。反应液冷却至室温，加水，有固体析出，过滤，滤饼洗涤干燥得产物(580mg，粗品)，直接用于下一步。

LCMS:543.2[M+1]⁺

步骤3：

上述中间体(580mg,粗品)溶于TFA(5ml)中，加热回流反应过夜，LCMS显示反应一半，补加TFA(5ml)，回流过夜，LCMS显示基本反应完全。反应液浓缩去除TFA，加入适量甲醇溶解，加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至中性，析出固体，过滤得到粗品，pre-HPLC纯化得产物(105mg)。

LCMS:423.1[M+1]⁺.

¹H NMR(400HZ,DMSO_d6)δ7.25(d,J＝8.1Hz,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),6.96-6.93(m,2H),6.82(dd,J＝2.8，8.4Hz,1H),6.12(br,1H),4.27(s,4H),4.04(s,2H),2.25(s,3H).

实施例21：(E)-2-(4-羟基-6-((对-苯甲基硫代)甲基)嘧啶-2-基)-1-(8-甲氧基 萘-1-基)胍

合成路线：

步骤1：

1,8-二氨基萘(8.0g，50.57mmol)溶于乙醇(30ml)中，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液(50ml)，升温回流过夜；反应液冷却至室温，加入6M氢氧化钾水溶液(50ml)，升温回流2小时。反应液冷却至室温，4N HCl调节pH至5-6，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到(7.90g，粗品)，直接投下一步。

步骤2：

上述中间体(7.90g，粗品)溶于乙醇(60ml)中，加入(Boc)₂(11.0g，50.40mmol)，室温反应过夜，TLC检测反应完全。反应液加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析纯化得到目标产物(5.20g，两步收率40％)。

步骤3：

上述中间体(5.20g，20.05mmol)和碳酸钾(5.50g，39.79mmol)溶于乙腈(50ml)中，室温下加入碘甲烷(2.5ml，40.16mmol)，升温至60度反应过夜，TLC检测反应完全。反应液冷却至室温，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到目标产物(5.08g，粗品)。

步骤4：

上述中间体(5.08g，粗品)溶于二氯甲烷(20ml)中，加入TFA(7ml)，室温反应2小时，TLC检测反应完全。反应液加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析纯化得到目测产物为(1.90g，两步产率55％)。

步骤5-6：按照实施例2操作步骤1和3方法，合成化合物21。

LCMS：446.1[M+1]⁺

¹HNMR(400MHz,DMSO_d6)δ11.17(br,1H),10.50(br,1H),8.18(br,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(q,J＝8.0Hz,2H),7.23(d,J＝7.6Hz,2H),7.07(d,J＝7.6Hz,2H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),5.68(s,1H),3.96(s,3H),3.92(s,2H),2.23(s,3H)

实施例22：(E)-1-(3,4-二羟基-2氢-苯并[b][1,4]-恶嗪-6-基)-2-(4-羟基-6- ((对苯甲基硫代)甲基)嘧啶-2-基)胍

合成路线：

步骤1：

氮气保护下，苯并吗啉(10.0g，74.0mmol)溶于醋酸酐(100ml)中，冰浴降温，滴加65％HNO₃(17.6g，181.6mmol，0℃将硝酸滴入40ml醋酸酐中)，滴完，0℃反应0.5h，TLC显示反应完全。反应液加饱和碳酸钠水溶液调成碱性，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得黄色固体(13.5g，粗品)为二个不同位置的硝基取代的混合物。

步骤2：

上述中间体(13.5g，粗品)溶于乙醇(100ml)中，室温下加入浓盐酸(100ml)，升温至60℃反应4.0h，TLC显示(原料反应完，产生两个新点)。反应液加饱和碳酸钠水溶液调成碱性，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，TLC纯化得到黄色固体(1.85g,14％,2步产率)，黄色副产物(5.21g,39％)。

步骤3：

上述中间体(2.39g，13.26mmol)和吡啶(1.15g，14.54mmol)溶于DCM(30ml)中，冰浴降温，0℃滴加TFAA(3.06g，14.57mmol，2.0ml DCM稀释)，滴完室温反应2.0h，TLC显示(原料反应完，产生新点)。反应液加水，DCM萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色固体(3.57g，粗品)。

步骤4：

上述中间体(2.0g，粗品)溶于EA(20ml)中，加入10％Pd-C(200mg)，氢气置换3次，室温反应过夜，TLC显示反应完全。反应液垫硅藻土过滤，滤液浓缩得产物(1.51g，粗品)。

步骤5：

双氰胺(840mg，9.99mmol)和上述中间体(2.33g，粗品)溶于无水乙醇(20ml)中，室温下加入甲醇钠(1.0g，18.51mmol)，加热回流反应过夜。反应液冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼洗涤干燥得目标产物2.0g，粗品)

步骤6：

上述中间体1(492mg,2.0mmol)和上述中间体2(544mg,2.0mmol)溶于Dioxane(10ml)中，室温下加入4M LHCl/Dioxane溶液(0.5ml),升温至105度反应过夜。反应液析出固体，热过滤，洗涤，干燥得产物(812mg，粗品)。

步骤7：

上述中间体(812mg,粗品)溶于乙醇(5ml)和水(5ml)中，加入碳酸钾(1.0g,7.23mmol),室温搅拌反应过夜。反应液析出固体，过滤，洗涤，干燥得目标产物(300mg，两步收率36％)。

LCMS:423.2[M+1]⁺.

¹H NMR(400HZ,DMSO_d6):δ10.87(br,1H),9.20(br,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,2H),7.01(br,1H),6.53(d,J＝7.6Hz,1H),6.40(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),5.64(s,2H),4.08(t,J＝4.4Hz,2H),3.55(s,2H),3.27(br,2H),2.24(s,3H).

实施例23：(E)-1-(3,4-二羟基-2氢-苯并[b][1,4]-恶嗪-7-基)-2-(4-羟基-6- ((对苯甲基硫代)甲基)嘧啶-2-基)胍

合成路线：

步骤1-4操作步骤参考实施例22

¹H NMR(400HZ,DMSO_d6)δ11.10(br,1H),9.60(br,1H),7.92(br,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,2H),6.69-6.60(m,2H),6.47(d,J＝8.4Hz,1H),5.65(s,1H),5.58(s,1H),4.06(t,J＝4.4Hz,2H),3.83(s,2H),3.20(br,2H),2.19(s,3H).

LCMS：423.1[M+1]⁺

实施例24：(E)-2-(4-羟基-6-((对苯甲基硫代)甲基)嘧啶-2-基)-1-(4-甲基-3, 4-二羟基-2氢-苯并[b][1,4]-恶嗪-6-基)-胍

合成路线：

步骤1：

氮气保护下，上述中间体(1.3g，7.22mmol)溶于DMF(15ml)中，冰浴降温至0℃，分批加入60％NaH(320mg，8.00mmol)，加完0℃反应20min，滴加碘甲烷(1.13g，7.96mmol,1.0ml DMF稀释)，滴完0℃反应0.5h，TLC显示(原料反应完，产生新点)。反应液加水淬灭，有固体析出，搅拌20min，过滤，滤饼洗涤干燥得到黄色固体(1.20g，粗品)，直接用于下一步。

步骤2：

上述中间体(1.20g，粗品)溶于EA(30ml)中，加入Pd/C(400mg)，氢气置换3次，室温反应3.0h，TLC显示(原料反应完)。反应液垫硅藻土过滤，滤液浓缩得到棕色油(1.05g，粗品)，直接用于下一步。

步骤3：

上述中间体1(544mg，2.0mmol)和上述中间体2(328mg,粗品)溶于4-二氧六环(10ml)中，室温下缓慢加入4M/L的盐酸，4-二氧六环溶液(0.5ml)，加热至105度反应过夜，LCMS显示反应完全。反应液析出固体，热过滤，洗涤，干燥得目测产物482mg，收率55％)。

¹H NMR(400HZ,DMSO_d6)δ10.86(br,1H),9.60(br,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),6.69-6.56(m,3H),5.61(s,1H),4.18(t,J＝4.0Hz,2H),3.87(s,2H),3.21(t,J＝4.0Hz,2H),2.81(s,3H),2.23(s,3H).

LCMS:437.2[M+1]⁺.

实施例25：(E)-2-(4-羟基-6-((对-苯甲基硫代)甲基)嘧啶-2-基)-1-(4-甲基-3, 4-二羟基-2氢-苯并[b][1,4]-恶嗪-7-基)-胍

合成路线：

步骤1-3操作步骤参考实施例24

¹H NMR(400HZ,DMSO_d6)δ11.17(br,1H),9.70(br,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,2H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(br,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),5.65(s,1H),4.23(t,J＝4.4Hz,2H),3.89(s,2H),3.20(t,J＝4.0Hz,2H),2.81(s,3H),2.24(s,3H).

LCMS:437.2[M+1]⁺.

实施例26(E)-2-(4-羟基-6-((对-苯甲基硫代)甲基)嘧啶-2-基)-1-(萘-2-基)胍

合成路线：

步骤一：1-(二氨基亚乙基)-2-(萘-2-基)胍盐酸盐的合成

2-萘胺(1.0g，6.99mmol)分散在1,4-二氧六环(25mL)中，室温下加入双氰胺(560mg，6.67mmol)和盐酸(12M，0.55mL，6.60mmo)，氮气置换，升温至100℃搅拌过夜，反应完全。反应液冷却至室温，过滤，滤饼二氧六环洗，浓缩得粗产品，加入20mL乙醇中，升温至60℃搅拌30分钟，过滤，滤饼乙醇洗，干燥得到灰白色固体(1.0g，粗品)，直接用于下一步。

步骤二：(E)-2-(4-羟基-6-((对甲苯基硫)甲基)嘧啶-2-基)-1-(萘-2-基)胍的合成

上步中间体(500mg，粗品，按理论计1.20mmol)分散在乙醇(15mL)中，室温下加入

(550mg，2.31mmol)和碳酸氢钠(370mg，4.40mmol)。加毕，升温至100℃搅拌过夜。反应液趁热过滤，滤饼水洗，甲醇洗，再溶解至甲醇中，升温至60℃搅拌30分钟，趁热过滤，滤饼用稀盐酸(1M，2.4mL，2.4mmol)成盐后，pre-HPLC纯化得白色固体SYY-B019(129mg，两步收率9％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.15(brs,1H),10.61(brs,1H),7.96-7.92(m,4H),7.56-7.47(m,3H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),7.13(d,J＝7.6Hz,2H),5.82(brs,2H),4.01(s,2H),2.26(s,3H).LCMS:m/z＝416.37[M+H]⁺

实施例27-45：下面化合物按照实例26操作步骤

实施例46(E)-2-(4-羟基-6-((对甲苯基硫)甲基)嘧啶-2-基)-1-(喹啉-7-基)胍

合成路线：

步骤一：1-(二氨基甲基)-2-(喹啉-7-基)胍盐酸盐的合成

7-氨基喹啉(1.0g，6.94mmol)分散在1,4-二氧六环(25mL)中，室温下加入双氰胺(555mg，6.60mmol)和浓盐酸(0.55mL，6.6mmol)，氮气置换，升温至100℃搅拌过夜。反应液趁热过滤，滤饼用1,4-二氧六环洗涤多次再浓缩得粗品，加入20mL乙醇中，升温至60℃搅拌30分钟，过滤，滤饼用乙醇洗涤，浓缩得到棕色固体(850mg，粗品)，直接用于下一步。步骤二：(E)-2-(4-羟基-6-((对甲苯基硫)甲基)嘧啶-2-基)-1-(喹啉-7-基)胍的合成

将上步中间体(850mg，粗品)分散在无水乙醇(15mL)中，室温下加入

(935mg，3.9mmol)和碳酸氢钠(630mg，7.5mmol)，升温至100℃搅拌过夜。反应液趁热过滤，滤饼水洗，甲醇洗，然后再溶解至甲醇中，升温至60℃搅拌30分钟，趁热过滤，滤饼用DMSO和甲醇溶解，pre-HPLC纯化得黄色色固体SYY-B028(121mg，两步收率4％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.50(s,1H),9.08(d,J＝5.2Hz,1H),8.86(s,2H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(d,J＝9.2Hz,1H),7.97(brs,1H),7.79-7.75(m,1H),7.65(brs,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.14-7.07(m,2H),5.38(s,1H),4.15(s,1H),3.89(s,1H),3.78(s,2H),2.25(s,3H).LCMS:m/z＝415.1[M-H]^-

实施例47-50：下面化合物按照实例46操作步骤

实施例51(E)-2-(4-羟基-6-((对甲苯基硫)甲基)嘧啶-2-基)-1-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)胍

合成路线：

步骤1：1-(二氨基甲基)-2-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)胍盐酸盐的合成

N₂保护下，将5,6,7,8-四氢萘-1-胺(500mg，3.40mmol)，双氰胺(272mg，3.24mmol)和盐酸(0.29mL,3.48mmol，12N)分散至1,4-二氧六环(10mL)中，升温至95℃搅拌12小时，TLC显示原料基本反应完全。反应液冷却至室温，过滤，滤饼1,4-二氧六环洗，干燥得灰色固体(800mg，粗品)，直接用于下一步。

步骤2：(E)-2-(4-羟基-6-((对甲苯基硫)甲基)嘧啶-2-基)-1-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)胍的合成

氮气保护下，将上述中间体(500mg，粗品)，

(467mg，1.96mmol)和NaHCO₃(314mg，3.74mmol)分散至无水乙醇(10mL)中，升温至85℃搅拌12小时，TLC显示原料基本反应完全。反应液冷却至室温，过滤，滤饼分别用适量水和甲醇洗，干燥得灰色固体(300mg，两步收率36％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.19(s,1H),9.07(s,1H),7.28-7.24(m,3H),7.21-7.19(m,1H),7.14-7.10(m,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),5.66(s,1H),3.90(s,2H),2.68(d,J＝26.8Hz,4H),2.25(s,3H),1.72-1.69(m,4H).LC-MS:m/z＝420.2[M+H]⁺

实施例52-60：下面化合物按照实例51

实施例61(E)-1(-色满酮-6-基)-2-(4-羟基-6-((对甲苯基硫)甲基)嘧啶-2-基)胍

合成路线：

步骤一：3,4-二氢-1H-苯并吡喃的合成

氮气保护下，将2,3-二氢苯并吡喃-4-酮(10.0g,67.49mmol)溶于无水四氢呋喃(120mL)中，冰浴冷却下，慢慢分批加入无水三氯化铝(31.5g,236.2mmol)和四氢铝锂(4.35g,114.6mmol)，加毕，冰浴下继续搅拌0.5h，升温至40℃搅拌2h。反应液冷却至室温，慢慢加水(4.5mL)淬灭反应，继续加入饱和氯化铵水溶液(20mL)、水(50mL)和无水硫酸钠(20g)搅拌0.5h，过滤，滤饼乙酸乙酯洗，合并有机相，饱和食盐水洗(50mL*2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析得到无色油状物

(7.5g,收率83％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.03-7.01(m,2H),6.77-6.89(m,2H),4.18-4.21(t,J＝4.8Hz,2H),2.78-2.82(t,J＝6.4Hz,2H),1.99-2.06(m,2H)

步骤二：6-硝基-3,4-二氢-1H-苯并吡喃的合成

冰盐浴冷却下，将

(7.50g,55.90mmol)慢慢加入到HNO₃(63％，13mL)中。加完，在-10℃搅拌1h。反应液慢慢倒入冰水(20mL)中，氢氧化钠水溶液(1N)调成弱碱性，DCM萃取(50mL*2)，合并有机相，饱和食盐水洗(40mL*2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析得到黄色固体

(2.1g，收率21％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.96-7.99(m,2H),6.83-6.85(m,2H),4.27-4.30(t,J＝5.2Hz,2H),2.84-2.87(t,J＝6.4Hz,2H),2.02-2.08(m,2H).

步骤三：6-氨基-3,4-二氢-1H-苯并吡喃的合成

(2.0g,11.2mmol)，还原铁粉(3.1g,55.5mmol)和氯化铵(3.0g,56.1mmol)依次加入到乙醇/水(40mL/20mL)中，加热至80℃搅拌6欧式，TLC显示原料反应完全。反应液趁热过滤，滤饼用乙酸乙酯洗，滤液分层，萃取分液，合并有机相，饱和食盐水(40mL*2)洗，水(40mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色固体

(1.5g，粗品)。LC-MS：m/z＝150.2[M+H]⁺

步骤四：1-(二氨基甲基)-2-(二氢苯并吡喃-6-基)胍盐酸盐的合成

氮气保护下，将

(400mg,粗品)，双氰胺(187mg,2.23mmol)和浓盐酸(12N,0.23mL,2.76mmol)分散至1,4-二氧六环(10mL)中，加热至95℃搅拌16小时。反应液冷却至室温，过滤，滤饼用1,4-二氧六环洗涤，收集，干燥得深灰色固体

(680mg，粗品)。LC-MS：m/z＝234.2[M+H]⁺

步骤五：氮气保护下，将

(680mg，粗品)，

(631mg,2.65mmol)和碳酸氢钠(423mg，5.04mmol)依次加入到无水乙醇(10mL)中，加热至85℃搅拌过夜，TLC显示原料反应完全。反应液冷却至室温，浓缩除去溶剂，加水(40mL)稀释，乙酸乙酯萃取(20mL*2)，合并有机相，水洗(20mL*2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用(PE/EA＝5：1，20mL)打浆，过滤，滤饼洗涤干燥，pre-HPLC纯化得100mg类白色固体(HPLC为90％)，进一步pre-HPLC纯化得淡黄色固体(60mg，三步收率4.8％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ1.96(brs,1H),10.72(brs,1H),10.05(brs,1H),8.31(brs,2H),7.27-7.12(m,7H),6.81(s,1H),4.14(s,4H),2.76-2.74(m,2H),2.26(s,3H),1.93-1.90(m,2H).LC-MS:m/z＝422.2[M+H]⁺

实施例62参照实施例61的方法合成

实施例63(E)-1-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧肾上腺素-7-基)-2-(4-羟基-6-((对甲苯基硫代)甲基)嘧啶-2-基)胍

合成路线：

步骤一：7-硝基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂环庚烷的合成

对硝基邻苯二酚(3.00g，19.34mmol)，1，3-二溴丙烷(5.86g，29.03mmol)和碳酸钾(13.36g，96.66mmol)依次加入到DMF(50mL)中，反应升温至110℃搅拌4小时，TLC(PE:EA＝10:1)显示原料反应完。反应液降至室温，加水(100mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)纯化，得到淡黄色固体

(2.86g，产率76％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.83(d,J＝2.4Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),4.38(t,J＝6.0Hz,2H),4.32(t,J＝6.0Hz,2H),2.24-2.32(m,2H).

步骤二：7-氨基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂环庚烷的合成

(1.00g，5.12mmol)，还原铁粉(1.10g，19.69mmol)，氯化铵(2.20g，41.12mmol)依次加入到乙醇(20mL)和水(20mL)中，加热回流搅拌4小时，TLC(PE:EA＝10:1)显示反应完全。反应液趁热过滤，乙醇洗涤，浓缩，加水(20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品硅胶柱层析(PE:EA＝10:1～5：1)纯化，得到浅棕色固体

(0.52g，产率61％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.35(d,J＝2.8Hz,1H),6.27(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),4.14(t,J＝5.6Hz,2H),4.08(t,J＝5.6Hz,2H),3.30(brs,2H),2.10-2.16(m,2H).

步骤三：1-(二氨基甲基)-2-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧肾上腺素-7-基)胍盐酸盐的合成

(520mg，3.15mmol)，双氰胺(265mg，3.15mmol)，浓盐酸(12N，0.26mL，3.12mmol)，依次加入到1,4-二氧六环(10mL)中，加热回流搅拌过夜。反应液降至室温，过滤，滤饼1,4-二氧六环洗涤，干燥得到红褐色固体

(800mg，粗品)，直接用于下一步。LCMS:m/z＝250.31[M+H]⁺

步骤四：(E)-1-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧肾上腺素-7-基)-2-(4-羟基-6-((对甲苯基硫代)甲基)嘧啶-2-基)胍的合成

(800mg，粗品)，

(666mg，2.79mmol)，碳酸氢钠(470mg，5.59mmol)，依次加入到无水乙醇(10mL)中，加热回流搅拌过夜。反应液趁热过滤，滤饼水洗，甲醇洗，干燥，得到白色固体(530mg，纯度93％)，取200mg粗品pre-HPLC纯化，得到浅棕色固体SYY-B027(130mg，两步收率9％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.39(brs,2H),8.04(brs,2H),7.26–6.94(m,7H),5.72(brs,2H),4.13-3.96(m,6H),2.27(s,3H),2.10(s,2H).LCMS:m/z＝438.2[M+H]⁺.

实施例64

合成路线：

步骤一：2-硝基二苯并-对-二恶英的合成

二苯并-对-二恶英(800mg，4.34mmol)分散在醋酸(20mL)中，室温下慢慢滴加发烟硝酸(328mg，5.21mmol)，滴毕，室温搅拌2小时。反应液倒入剧烈搅拌的水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(纯PE)纯化得到黄色固体

(500mg，收率50％)。

步骤二：2-氨基二苯并-对-二恶英的合成

(500mg，2.18mmol)分散在乙醇(10mL)和水(5mL)中，加入氯化铵(584mg，10.92mmol)和还原铁粉(611mg，10.94mmol)，升温至80℃搅拌30分钟，TLC显示原料转化完全。反应液趁热过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩除去乙醇，加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得深黄色固体

(430mg，粗品)，直接用于下一步。

步骤三：1-(二氨基甲基)-2-(二苯并[b，e][1,4]二恶英-2-基)胍盐酸盐的合成

(420mg，2.11mmol)分散在1,4-二氧六环(10mL)中，室温下加入双氰胺(170mg，2.02mmol)和盐酸(12M，0.17mL，2.04mmol)，氮气置换，升温至100℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，过滤，滤饼用1,4-二氧六环洗涤多次，干燥得粗品，加入20mL乙醇中，升温至60℃搅拌30分钟，过滤，滤饼乙醇洗涤，干燥得类白色固体

(500mg，粗品)，直接用于下一步。

步骤四：(e)-1(二苯并[b，e][1,4]二氧基-2-基)-2-(4-羟基-6-((对甲苯基)甲基)嘧啶-2-基)胍的合成

(500mg，粗品)分散在无水乙醇(15mL)中，室温下加入

(450mg，1.89mmol)和碳酸氢钠(300mg，3.57mmol)，升温至100℃搅拌过夜。反应液趁热过滤，滤饼水洗后用乙醇洗多次，滤饼用稀盐酸(1N，3.5mL，3.5mmol)成盐后，pre-HPLC纯化得到白色固体(66mg，三步收率10％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.01(brs，1H),10.21(brs,1H),8.21(brs,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),7.19-7.12(m,3H),6.99(s,6H),5.76(brs,1H),3.98(s,2H),2.26(s,3H).LC-MS:m/z＝472.2[M+H]⁺

实施例65-66参照实施例64的方法合成

实施例67(E)-2-(4-羟基-6-((对甲苯基硫)甲基)嘧啶-2-基)-1-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)胍盐酸盐

将实施例51为1mmol原料溶于乙酸乙酯中，逐步滴加1mL的1mol/L的盐酸的乙酸乙酯溶液，逐步析出固体，过滤收集固体，得到相应的盐酸盐。

实施例68-70按照实施例67的方法合成

以下通过活性实验进一步阐述本发明化合物有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。

实施例26：化合物在TASK-3通道的活性测试方法

供试品：

本发明化合物，其化学名称和制备方法见各化合物的制备实施例。

实验方法：

化合物的对TASK-3通道活性的电生理检测方法人源TASK-3基因序列克隆于pCDNA3载体中，HEK293细胞接种于35mM培养皿中培养，待细胞密度达30％使用Polyjet进行转染，将0.3-3μg质粒与0.1μg EGFP荧光蛋白共转染于HEK-293细胞。转染6至24h后将细胞用0.25％胰酶消化并铺于含有完全血清培养基的35mM培养皿中，在细胞培养箱中培养以进行膜片钳记录。在23-25℃下，采用HEKA EPC10膜片钳放大器进行全细胞膜片钳记录,记录用玻璃电极需要预先由硼硅酸盐玻璃管进行拉制，其电流阻抗为3～7MΩ可用。标准的电极内液为:140KCl,2MgCl2,10EGTA,1CaCl2,10HEPES(mM)，用KOH调至pH值为7.3，细胞外液包括：150NaCl,5KCl,0.5CaCl2,1.2MgCl2,10HEPES(mM)，用NaOH调至pH值为7.3，电流信号滤波为2kHz，采样频率设定为10kHz。EC50值越低，说明活性越好。

EC50(1μM-100μM)定性为A,EC50(0.01μM-1μM)定性为B

实验结果表明，本发明供试化合物对TASK-3都有较好的激动活性。本发明化合物在与TASK-3相关的治疗领域具有较好的临床应用潜力。

Claims (12)

1.通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体：

其中，X选自S、O或NH；

Ar₁选自苯环，萘环，苯并5-7元杂环基，苯并3-8元环烷基或3-14元杂环；

Ar₂选自选自苯环，萘环，苯并5-7元杂环基，苯并3-8元环烷基或3-14元杂环；

R1，R6选自H，被1-3个Q1取代或不取代的C1-10烷基，被1-3个Q1取代或不取代的C2-10链烯基，被1-3个Q1取代或不取代的C2-10链炔基，卤素，-COOR′，-NR′R″，-OR′，-COR′，-CONR′R″，＝O，-SR′，-SO3R′，-SO2NR′R″，-SOR′，-SO2R′，-NO2，-OCF3,-CF3,-C2F5，-C3F7或-CN,被1-3个Q1取代或未取代的3-8元杂环烷基，1-3个Q1取代或不取代的苯环；

R₂，R₃，R₄，R₅选自H，被1-3个Q1取代或不取代的C_1-10烷基，被1-3个Q1取代或不取代的C_2-10链烯基，被1-3个Q1取代或不取代的C_2-10链炔基，卤素，-COOR′，-NR′R″，-OR′，-COR′，-CONR′R″，＝O，-SR′，-SO₃R′，-SO₂NR′R″，-SOR′，-SO₂R′，-NO₂，-OCF₃,-CF₃,-C₂F₅，-C₃F₇或-CN,被1-3个Q1取代或未取代的3-8元杂环烷基，1-3个Q1取代或不取代的苯环；

其中所述的取代基Q1选自C1-C8的直链或支链的烃基、卤素、C3-C6的环烷烃、C3-C6的环烷烃(C1-C6)烷基、C1-C8的直链或支链的烷氧基、-COOR′，-NR′R″，-OR′，-COR′，-CONR′R″，＝O，-SR′，C1-C4卤代烷基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、被1-3个Q2取代或未取代的：含一个至两个氧或者氮的芳香杂环、含一个至两个氧或者氮的杂芳基(C1-C6)烷基、含一个至两个氧或者氮的(C6-C12)稠合杂环基(C1-C6)烷基、C5-C12芳基(C1-C6)烷基、苯氧基、苄氧羰基，

其中所述的取代基Q2选自卤素、氧代、C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、被1-3个Q3取代或未取代的苯基或苯氧基，

其中所述的取代基Q3选自卤素、C1-C4卤代烷基、氨基、巯基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基，其中，R′，R″独立地选自：H，被1-3个Q4取代或不取代的苯基，被1-3个Q4取代或不取代的苄基，被1-3个Q4取代或不取代的C1-10烷基，被1-3个Q4取代或不取代的C2-10链烯基，被1-3个Q4取代或不取代的C2-10链炔基；或者，基团R′和R″连接在一起形成4-7元环，

其中所述的取代基Q4选自卤素，-COOR′，-NR′R″，-OR′，-COR′，-CONR′R″，＝O，-SR′，-SO₃R′，-SO₂NR′R″，-SOR′，-SO₂R′，-NO₂，-OCF₃,-CF₃,-C₂F₅，-C₃F₇或-CN，

m为0、1或2；n为0、1或2，且m+n≥1；

p选自0,1,2,3,4或5，当p为2,3,4或5时，R₁可相同或不同；

q选自0,1,2,3,4或5，当q为2,3,4或5时，R₆可相同或不同。

2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体，具有下列通式(II)所示的结构：

其中，R₁，R₆，Ar₁，Ar₂，X，p，q，m，n如权利要求1所述定义。

3.如权利要求1或权利要求2任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体，具有下列通式(III)所示的结构：

其中，R₁，R₆，Ar₁，Ar₂，p，q，m，n如权利要求1所述定义。

4.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体，具有下列通式(IV)所示的结构：

其中，R₄’，R₅’选自H，被1-3个Q1取代或不取代的C_1-10烷基，被1-3个Q1取代或不取代的C_2-10链烯基，被1-3个Q1取代或不取代的C_2-10链炔基，卤素，-COOR′，-NR′R″，-OR′，-COR′，-CONR′R″，＝O，-SR′，-SO₃R′，-SO₂NR′R″，-SOR′，-SO₂R′，-NO₂，-OCF₃,-CF₃,-C₂F₅，-C₃F₇或-CN,被1-3个Q1取代或未取代的3-8元杂环烷基；

R₁，R₆，Ar₁，Ar₂，Q1，p，q，m，n如权利要求1所述定义。

5.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体，具有下列通式(Ⅴ)所示的结构：

R7，R8选自H，被1-3个Q1取代或不取代的C1-10烷基，被1-3个Q1取代或不取代的C2-10链烯基，被1-3个Q1取代或不取代的C2-10链炔基，卤素，-COOR′，-NR′R″，-OR′，-COR′，-CONR′R″，＝O，-SR′，-SO3R′，-SO2NR′R″，-SOR′，-SO2R′，-NO2，-OCF3,-CF3,-C2F5，-C3F7或-CN,被1-3个Q1取代或未取代的3-8元杂环烷基，1-3个Q1取代或不取代的苯环。

6.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体，具有下列通式(VI)所示的结构：

R9，R10选自H，被1-3个Q1取代或不取代的C1-10烷基，被1-3个Q1取代或不取代的C2-10链烯基，被1-3个Q1取代或不取代的C2-10链炔基，卤素，-COOR′，-NR′R″，-OR′，-COR′，-CONR′R″，＝O，-SR′，-SO3R′，-SO2NR′R″，-SOR′，-SO2R′，-NO2，-OCF3,-CF3,-C2F5，-C3F7或-CN,被1-3个Q1取代或未取代的3-8元杂环烷基，1-3个Q1取代或不取代的苯环。

7.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体：

8.根据权利要求1-5任一项所述的胺类衍生物，所述的盐选自(1)与无机酸形成的盐：无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸；(2)与有机酸形成的盐，有机酸选自乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、马来酸或精氨酸，三氟甲酸；(3)其它的盐选自与碱金属或碱土金属形成的盐。

9.药物组合物，含有权利要求1-5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体，还包含其它药物活性成分。

10.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述的组合物中还含有选自选自以下的一种或多种的药物：水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类、吲哚乙酸类、灭酸类、丙酸类及昔康类。

11.含有权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体和一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物制剂，为药学上可接受的任一剂型。

12.如权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体用于通过TASK-3作用预防和/或治疗包括且不限于带状疱疹疼，三叉神经疼，偏头痛等神经病理性疼痛，胰腺炎，关节炎疼等在内的急慢性炎性疼痛等疼痛症状和疼痛引起的及其他因素引起的睡眠失调。