JP7300177B2 - 抗hiv医薬組成物 - Google Patents
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Description
[1]下記式(I):
[2]下記式(II):
[3]上記式(II)において、R1及びR4はヒドロキシを表す、上記[2]に記載の医薬組成物。
[4]上記式(II)において、R6はハロゲン(好ましくは、フッ素)、R8はフッ素である、上記[3]に記載の医薬組成物。
[5]上記式(II)において、R1及びR6はハロゲンである、上記[2]に記載の医薬組成物。
[6]下記式(III):
[7]上記式(III)において、R3はメチルを表し、R6は、Br又はIを表す、上記[6]に記載の医薬組成物。
[8]以下の化合物:
[10]他の抗HIV薬と併用されることを特徴とする上記[1]から[9]のいずれか一つに記載の医薬組成物。
[11]有効成分として、さらに他の抗HIV薬を含む上記[1]から[9]のいずれか一つに記載の医薬組成物。
[12]前記他の抗HIV薬が、化学療法剤、抗レトロウイルス阻害剤、サイトカイン、ヒドロキシウレア、Gagタンパク質に結合するモノクローナル抗体、又は他のレトロウイルス複製の阻害剤である、上記[10]又は[11]に記載の医薬組成物。
[13]HIVの治療又は予防が必要とされている患者に、治療有効量の下記式(I):
[14]前記化合物又はその薬理学的に許容される塩が、下記式(II):
[15]前記化合物又はその薬理学的に許容される塩が、記式(III):
[16]さらに治療有効量の他の抗HIV薬を投与することを特徴とする上記[13]から[15]のいずれか一つに記載の方法。
[17]抗HIV活性を有する物質をスクリーニングする方法であって、以下の工程:
(a)HIV-1の野生型キャプシドを発現する細胞からの調製したキャプシドとともに候補物質を緩衝液中で37±2℃の温度にてインキュベートする工程、ここで、該細胞は、HIV-1の野生型キャプシドの発現プラスミドを用いて形質転換した細胞であり、キャプシド以外のHIV-1由来の成分を発現しない細胞である、及び
(b)キャプシドの崩壊を検出する工程、
を含むスクリーニング方法。
[18]前記工程(b)は、無傷の(intact)キャプシドの抗原量を、抗キャプシド抗体を用いて測定する工程である、上記[17]に記載のスクリーニング方法。
次いで、購入可能な800万個超の化合物の構造データを、学術・商用の化合物データベースより入手し、実際に生体に投与された場合に各化合物の生体内でのADMEに影響を及ぼす要素を考慮した上で 薬剤となりうる分子特性を有する化合物約700万個を抽出、各化合物データについてエネルギー極小化計算を行い、溶媒中における各化合物の構造を最適化した上で、in silico ドッキングシミュレーション の手法により各化合物のCA上の標的cavityとの結合スコアを計算し、スコアの良い化合物に関しては実際に購入し、MT2 細胞を用いたMTT assay により野生株であるHIV-1LAI に対する抗ウイルス活性を評価した。その結果、本発明の、HIV-1のCAの崩壊を誘導する化合物を同定した。
本発明のHIV-1キャプシド崩壊誘導化合物は、下記の構造式(I)により表される化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
上記各置換基におけるハロゲンは、同じであっても異なってもよく、これに限定されないが、例えば、F,Br,Cl,又はIをあげることができる。
上記式中、R5は、水素、ハロゲン化メチル、又はアセチルを表し、好ましくは、水素である。R6は、水素又はハロゲンを表し、好ましくは、ハロゲンである。R7は、水素又はハロゲン化メチルを表し、好ましくは水素である。R8は、水素又はフッ素を表し、好ましくはフッ素である。但し、R5及びR7が水素の場合、R6,R8のいずれか一つはハロゲン又はフッ素である。R5、R6、R7、及びR8、の組合せは、特に限定されないが、好ましくは、R5が水素、R6がハロゲン、R7が水素、R8がフッ素、又は、R5がアセチル、R6、R7、R8が水素、又はR6、R8が水素、R5、R7がハロゲン化メチル、をあげることができる。
上記各置換基におけるハロゲンは、同じであっても異なってもよく、これに限定されないが、例えば、F,Br,Cl,又はIをあげることができ、好ましくはFである。
上記式(II)で表される化合物又はその塩においてより好ましい化合物又はその塩は、以下の式で表される化合物から選ばれる少なくとも一つの化合物又はその塩である。
上記式(III)で表される化合物又はその塩においてより好ましい化合物又はその塩は、以下の式で表される化合物から選ばれる化合物又はその塩である。
本発明に従って、治療上有効量の上記式(I)~(III)のいずれかで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を含むHIV感染の治療又は予防のための医薬組成物が提供される。
プロドラッグは、インビボで、例えば血中での加水分解により、上記式(I)~(III)のいずれかで表される親化合物に直ちに変換される化合物をいう。
本発明はまた、抗HIV活性を有する物質をスクリーニングする方法を含む。
本発明の方法においては、HIV-1のキャプシドそのものを用いて、キャプシドの崩壊を誘導する物質をスクリーニングすることを特徴とする。HIV-1のキャプシドは、培養細胞にHIV-1キャプシドの遺伝子を含むプラスミドを導入して発現させたキャプシドを用いても、HIV-1ウイルスからキャプシドを単離又は精製したものを用いてもよいが、好ましくは、細胞に発現させたHIV-1キャプシドが用いられる。
発現プラスミドの作成
これに限定されないが、例えば、以下のようにして発現プラスミドを作成する。
pCMV-Mycベクター(#631604,タカラバイオ社)を用いて野生型CA単独発現plasmidを作成する。制限酵素によりMycエピトープを含む領域を削除してベクターを線状化した。HIV-1NL4-3を鋳型としてPCRでキャプシドをコードする遺伝子領域を増幅した後、上記方法で作成した線状化ベクターに導入する。
CAタンパクの発現
作成したキャプシド発現プラスミドを細胞にトランスフェクトし、細胞にキャプシドタンパクを発現させる。細胞は、特に制限されないが、例えば、COS-7細胞を用いることができる。本発明のスクリーニング方法においては、発現させたキャプシドタンパクは、細胞溶解物の状態、粗精製の状態、精製した状態のいずれでも用いることができる。発現したキャプシドの粗精製、精製は、公知の方法を参考にして行うことができる。
HIV-1のGag構造(マトリックス(p17)領域及びキャプシド(p24)領域)に挿入変異を導入した変異株を以下のようにして作成した。
実験室野生株HIV-1株であるHIV-1NL4-3に、Tn5トランスポゾン・システム(EZ-Tn5TM In-Frame Linker Insertion Kit, #EZI04KN, Epicentre社)を用いることでGag領域に19アミノ酸挿入変異を導入した。具体的には、野生型HIV-1の遺伝子を鋳型として増幅したGag遺伝子領域をベクターに導入後、カナマイシン耐性遺伝子を持ったトランスポゾン配列をトランスポザーゼの作用によりGag領域のランダムな位置に挿入、カナマイシンによりクローンを選択した後に挿入変異を有するGag遺伝子断片を切り出してHIV-1NL4-3に組み込んだ後、制限酵素処理によってカナマイシン耐性遺伝子を除去した。得られた各クローンにおける挿入変異の位置を塩基配列解析によって確認した。その結果、マトリックス領域に変異を有する変異株を5株、キャプシド領域に変異を有する変異株を8株(N末領域に変異を有するもの5株、C末領域に変異を有するもの3株)を取得した。変異を導入した箇所を図1に示す。M1~M5が、マトリックス領域に挿入された変異、C1~C8が、キャプシド領域に挿入された変異である。
野生HIV-1プラスミドもしくは各挿入変異HIV-1プラスミドをCOS-7細胞に強制発現させた後、細胞溶解物及びビリオン溶解物を得た。ビリオン溶解物は、強制発現後のウイルス上清を回収し、孔径0.22μmのフィルターに通した後に超遠心を行い、上清を全て取り除いた後、virion pelletより作成した。得られた細胞溶解物及びビリオン溶解物を用いて HIV-1 p24(キャプシド)抗体による ウエスタンブロットを行った。その結果、キャプシド領域への挿入変異、特にN末端領域への変異導入により、顕著なキャプシドの自己崩壊が確認された。
次いで、野生型キャプシド(pCANL4-3(WT))及び挿入変異を導入した4つの変異キャプシド(キャプシドのN末端領域であるC1およびC2に変異が挿入された変異株、C末端領域であるC6、C7に変異が挿入された変異株)を単独発現させた細胞の細胞溶解物を用いて、キャプシドの経時的自己崩壊を以下のようにして確認した。
野生型および挿入変異キャプシド単独発現プラスミドを細胞に強制発現させた後、得られた細胞溶解物を等量ずつ分注し、任意の時間37℃で定温静置後、HIV-1 p24(キャプシド)ポリクローナル抗体によるELISAおよびウエスタンブロットを行った。その結果、各変異キャプシドにおいて、挿入変異したキャプシドの自己崩壊が経時的に著しく進行していることが確認された。特にN末端領域(C1、C2)に挿入変異を有するキャプシドにおいて、顕著な自己崩壊現象およびその著しい経時的進行を認めた(37℃で定温静置を開始して24時間後には、挿入変異キャプシドは自己崩壊しほぼ完全に消失していた)。
実施例1で取得したHIV-1キャプシド変異株の感染性を以下のようにして確認した。
HIV-1 LTR と大腸菌 lacZ 遺伝子の融合遺伝子を組み込んだ U373-MagiCD4+CXCR4+ 細胞を用いて、野生HIV-1(HIV-1WT)及び挿入変異HIV-1の感染性をそれぞれ評価した。この実験系においては、感染した細胞において組み込まれたHIV-1 LTRがHIV-1の転写調節因子であるTatにより促進され、その下流のlacZ遺伝子によりβ-gal活性が上昇する事でX-gal反応後の青染した感染細胞数を測定でき、感染性の評価が可能である。COS-7細胞にウイルスを強制発現させ、同量のp24抗原量を含むHIV-1WT及び挿入変異HIV-1のウイルス上清をU373-MagiCD4+CXCR4+ 細胞に感染させた上で、感染細胞数を顕微鏡下で測定しウイルスの感染性を評価した。その結果、キャプシド領域に挿入変異を有する変異株、特にキャプシドN末端側に挿入変異を有する変異株(C1~C5に変異を有する変異株)において顕著な感染性の低下を認めた。
実施例1で取得したHIV-1キャプシド変異株の複製能を以下のようにして確認した。
COS-7細胞に強制発現させたHIV-1WT及び挿入変異HIV-1をMT-4細胞に感染させたのちに細胞を培地で洗浄し、新しい培地と共に細胞培養を続け、経時的に上清中のp24濃度を測定した。その結果、キャプシド領域に挿入変異を有しキャプシド自己崩壊を示す変異株(C1~C8に変異を有する変異株)では全くウイルスの増殖が認められなかった。
キャプシドの表面上の構造において、化合物が結合可能な大きさを有する疎水性キャビティ(cavity)を以下のようにして同定した。
プロテインデータバンクに登録された、HIV-1キャプシドの結晶構造データを基にした野生型HIV-1キャプシド単量体の表面構造を解析することにより、挿入変異が導入される事でキャプシドの自己崩壊を顕著に引き起こし、変異株の感染性や複製能が著しく障害される部位の近傍に対して、化合物が結合可能な大きさを有する疎水性キャビティの検索を行った。その結果、738.9Å2の表面積、及び、252.8Å3の容積を有するキャビティがキャプシドのN末端側に同定された。このキャビティは、キャプシド六量体の中央に存在する。キャビティの位置を図2に示す。
購入可能な約800万個超の化合物の構造データを、学術・商用の化合物データベースより入手し、実際に生体に投与された場合に各化合物の生体内でのADMEに影響を及ぼす要素を考慮した上で、薬剤となりうる分子特性を有する化合物約700万個を抽出した。選択した約700万個の化合物について、MMFF94(Merck Molecular Force Field 94)を用いて、3次元構造変換及びエネルギー極小化計算を行い、溶媒中における各化合物の構造を最適化した上で、バーチャルドッキングシミュレーション(in silico ドッキングシミュレーション)の手法により各化合物のキャプシド上の標的キャビティ(cavity)との結合スコアを計算し、結合スコアのよい化合物を選定した。
実施例6で選定した化合物について、HIV-1のキャプシドの自己崩壊誘導活性を評価した。
(1)野生型キャプシド発現プラスミドの作成
野生型キャプシド発現プラスミドを以下のようにして作成した。
pCMV-Mycベクター(#631604,タカラバイオ社)を用いて野生型CA単独発現plasmidを作成した。制限酵素によりMycエピトープを含む領域を削除してベクターを線状化した。HIV-1NL4-3を鋳型としてPCRでキャプシドをコードする遺伝子領域を増幅した後、上記の線状化ベクターに導入した。
(2)野生型キャプシド発現細胞を用いた崩壊誘導活性測定
上記のようにして作成した野生型キャプシド発現プラスミドを細胞(COS-7細胞)に、プラスミド 1 μg/well(12 well plate)の割合にて混合することにより、トランスフェクトさせ、48時間後に細胞を回収した。トランスフェクトの1日前の細胞数で細胞(5 × 104 cells/day-1)当たり、100μMの濃度となるように評価化合物を溶解した溶解液(M-PER Mammalian Protein Extraction Reagent (#78501, Thermo Fisher Scientific社))200μlを加えて、細胞を溶解して、細胞溶解物を作成した。
作成した細胞溶解物を等量ずつ4本のチューブに分注し、37℃で、異なった時間(0~72時間)、定温静置した。
各細胞溶解物中の、キャプシド抗原量を、キャプシドに対するモノクローナル抗体(カタログ番号#2503、Novus Biologicals社より購入)を用いて、ELISAにより測定し、安定したキャプシドの割合を以下の式から求めた。
(各サンプルのp24抗原量/インキュベートしていないサンプルのp24抗原量)X100
評価化合物として、以下の2つの化合物を用い、DMSOのみを添加したものを対照とした。
化合物-A:
実施例6で選定した化合物について、以下のようにしてMTTアッセイ法により抗HIV-1活性を評価した。
化合物の抗HIV-1活性の評価として、MT-2細胞と実験室野生株であるHIV-1LAI によるMTTアッセイを用いた。96 well plate 上で各化合物を段階希釈し、100 TCID50 の濃度となるウイルスとMT-2細胞の混和溶液をwellに加え、対照として、MT-2細胞のみを加えたwellを作成し7日間培養後、各wellに MTT試薬を加え培養し、呈色反応を行った。各wellにMTT可溶化溶液を加えホルマザン結晶(生細胞において合成される)を溶かした後、各wellの吸光度を測定、細胞のみを培養したwellでの吸光度と比較する事で、抗HIV-1活性があった場合には、HIV-1感染による細胞障害を50%阻害する濃度であるEC50 値として算定した。
野生型キャプシド発現細胞の代わりに、HIV-1(野生株であるHIV-1LA1)を感染させた細胞を用いて、同様にして、細胞溶解物を用いて、上記2つの化合物の抗HIV-1活性を評価した。ELISAの結果を図4Aに示す。また、各サンプルを電気泳動した後、ウエスタンブロットを行い、抗キャプシドポリクローナル抗体を用いて安定なキャプシドを検出した。結果を図4Bに示す。HIV-1発現細胞を用いた実験においても、いずれの化合物も顕著なキャプシドの自己崩壊を誘導した。
実施例7と同様にして、野生型キャプシド発現細胞の細胞溶解物を用いて、実施例6で選定した他の化合物のキャプシド自己崩壊誘導活性を測定した。その結果、以下の表2に示す化合物において顕著なキャプシド自己崩壊誘導活性が認められた。それぞれの化合物の構造及びEC50を表に示す。なお、上記2つの化合物も表中に記載する。
Claims (11)
- 上記式(II)において、R1及びR4はヒドロキシを表す、請求項1に記載の医薬組成物。
- 上記式(II)において、R6はハロゲン、R8はフッ素である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 上記式(II)において、R1及びR6はハロゲンである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 上記式(III)において、R3はメチルを表し、R6は、Br又はIを表す、請求項5に記載の医薬組成物。
- 他の抗HIV薬と併用されることを特徴とする請求項1~8のいずれか一つに記載の医薬組成物。
- 有効成分として、さらに他の抗HIV薬を含む請求項1~8のいずれか一つに記載の医薬組成物。
- 前記他の抗HIV薬が、化学療法剤、抗レトロウイルス阻害剤、サイトカイン、ヒドロキシウレア、Gagタンパク質に結合するモノクローナル抗体、又は他のレトロウイルス複製の阻害剤である、請求項9又は10に記載の医薬組成物。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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WO2015171995A1 (en) | 2014-05-08 | 2015-11-12 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Small molecule inhibitors of hiv-1 entry and methods of use thereof |
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