CN102603585B - N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于化学医药技术领域，特别涉及N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物及其制备方法和用途。本发明所要解决的技术问题是提供一类新的化合物N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物，结构如式I所示，本发明式I所示N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物是以辅助蛋白Vif(病毒感染因子)为靶点，通过抑制Vif的功能来保护APOBEC3G的天然抗病毒能力，为抗HIV-1的治疗提供新的选择。

Description

N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于化学医药技术领域，特别涉及N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
艾滋病，即获得性免疫权限综合症（acquired immunodeficiency syndrome,ADIS）是由HIV病毒感染引起的以T细胞免疫功能缺陷为主的综合症。艾滋病起源于非洲，后由移民带入美国，自1981年6月首次确认艾滋病以来，艾滋病在全球范围内迅速蔓延，至今全世界已有超过5300万人感染HIV，并且已有2000多万人死亡。高感染率和发病率使受感染者寿命下降，给社会和经济带来重大的灾难。
HIV是一种RNA病毒，属于逆转录病毒，半径约为120纳米的球形。HIV分为两种亚型,HIV-1和HIV-2,世界上大部分艾滋病患者都是由HIV-1感染的它的基因组由约9200bp组成。基因主要编码3个结构蛋白Gag、Pol和Env，两种调节蛋白Tat和Rev，以及4种辅助蛋白Vif(virion infectivity factor)、Nef(negative regulator factor)、Vpr(viral protein R)和Vpu(viralprotein U)。
当前已上市的抗HIV抑制剂可分为6类：核苷酸逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、辅助受体抑制剂、融合抑制剂和整合酶抑制剂，但迄今尚未发现一种治疗艾滋病的特效药。美籍华裔科学家于1996年提出通过三种或三种以上的抗病毒药物联合使用来治疗艾滋病，即“鸡尾酒”疗法。该法将蛋白酶抑制剂与多种抗病毒药物混合使用，减少单一用药的产生耐药性的可能性，从而延缓病程，延长患者生命，提高生活质量。然而HIV自身变异性强，非常容易变异而产生耐药性毒株，因此开发基于新靶点的抗HIV药物迫在眉睫。辅助蛋白在HIV的生存及复制上也起重要的作用，而到目前为止，已上市的药物中尚无一个是针对HIV辅助蛋白为靶点的。Vif蛋白是最早发现与病毒的感染能力有关的辅助蛋白。APOBEC3G(apolipoprote in B mRNA-editing enzyme catalytic polypeptidelike3G;载脂蛋白B mRNA编辑酶催化多肽样蛋白3G)是胞嘧啶脱氨酶大家族的一员，具有天然的抗HIV活性，研究发现它可以使HIV-1逆转录形成的(-)cDNA的胞嘧啶脱氨为尿嘧啶，导致病毒转录产物的突变，从而达到抑制病毒复制的作用。但该活性被VIF拮抗。如果开发出能够抑制VIF的抗HIV药物，使APOBEC3G能够行使正常的功能，那么将为抗HIV-1的治疗提供新的选择。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一类新的化合物N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物，结构如式Ⅰ所示：
R1为带有1～6个取代基的苯基，取代基独立的为H、硝基、C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；
R2～R6独立的为H、F、Cl、Br、OH、NO2、NH2或C1～C8烷氧基；
R7～R10独立的为H、F、Cl、Br、OH、NH2、CF3、C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；且R7～R10中至少有一个取代基不为H；
n=0～2。
优选的，N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物结构如式Ⅰ所示，R1为带有1～6个取代基的苯基，取代基独立的为硝基、C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；
R2～R6独立的为H、F、Cl、Br、OH、NO2、NH2或C1～C8烷氧基；
R7～R10独立的为H、F、Cl、Br、OH、NH2、CF3、C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；且R7～R10中至少有一个取代基不为H；
n=0～2。
优选的，N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物结构如式Ⅰ所示，R1为带有1～6个取代基的苯基，取代基独立的为硝基、C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；
R2～R6独立的为H、F、Cl、Br、NO2或C1～C8烷氧基，且R2～R6中至少有一个取代基不为H；
R7～R10独立的为H、F、Cl、Br、OH、NH2、CF3、C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；且R7～R10中至少有一个取代基不为H；
n=0～2。
优选的，N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物结构如式Ⅰ所示，R1为带有1～6个取代基的苯基，取代基独立的为硝基、C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；
R2～R6独立的为H、F、Cl、Br、NO2或C1～C8烷氧基，且R2～R6中至少有一个取代基不为H；
R7～R10独立的为H、F、Cl或Br；且R7～R10中至少有一个取代基不为H；
n=0～2。
优选的，N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物结构如式Ⅰ所示，R1为带有1～6个取代基的苯基，取代基为硝基；
R2～R6独立的为H、F、Cl、Br、NO2或C1～C4烷氧基，且R2～R6中至少有一个取代基不为H；
R7～R10独立的为H、F、Cl或Br，且R7～R10中至少有一个取代基不为H；
n=0～2。
优选的，N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物结构如式Ⅰ所示，R1为对硝基苯基；
R2～R6独立的为H、F、Cl、Br、NO2或C1～C4烷氧基，且R2～R6中至少有一个取代基不为H；
R7～R10独立的为H、F或Cl，且R7～R10中至少有一个取代基不为H；
n=0～2。
优选的，N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物结构如式Ⅰ所示，R1为对硝基苯基；
R2～R6独立的为H或C1～C4烷氧基，且R2～R6中至少有一个取代基不为H；
R7～R10独立的为H、F或Cl，且R7～R10中至少有一个取代基不为H；
n=0～2。
最优的，N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物结构如式Ⅰ所示，R1为对硝基苯基；
R2～R6独立的为H或C1～C4烷氧基，且R2～R6中至少有一个取代基不为H；
R8为F或Cl，R7、R9和R10为H；
n=0～2。
进一步的，N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物的结构如式Ⅱ所示：
其中R2～R6独立的为H、F、Cl、Br、OH、NO2、NH2或C1～C8烷氧基；
R7～R10独立的为H、F、Cl、Br、OH、NH2、CF3、C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；且R7～R10中至少有一个取代基不为H；
R11～R15独立的为H、硝基、C1～C8烷基或C1～C8烷氧基。
优选的，N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物的结构如式Ⅱ所示，R2～R6独立的为H、F、Cl、Br、NO2或C1～C8烷氧基，且R2～R6中至少有一个取代基不为H；R7～R10独立的为H、F、Cl、Br、OH、NH2、CF3、C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；且R7～R10中至少有一个取代基不为H；R11～R15独立的为H、硝基、C1～C8烷基或C1～C8烷氧基。
优选的，N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物的结构如式Ⅱ所示，R2～R6独立的为H、F、Cl、Br、NO2或C1～C8烷氧基，且R2～R6中至少有一个取代基不为H；R7～R10独立的为H、F、Cl、Br、CF3、C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；且R7～R10中至少有一个取代基不为H；R11～R15独立的为H、硝基、C1～C8烷基或C1～C8烷氧基。
进一步优选的，N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物的结构如式Ⅱ所示，R2～R6独立的为H或C1～C8烷氧基；且R2～R6中至少有一个取代基不为H；
R7～R10独立的为H、F、Cl或Br，且R7～R10中至少有一个取代基不为H；
R11～R15独立的为H或硝基，且R11～R15中至少有一个取代基不为H。
最优的，N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物的结构如式Ⅱ所示，R2～R6独立的为H或甲氧基，且R2～R6中有1或2个取代基为甲氧基；
R8为F或Cl，R7、R9和R10为H；
R11～R15独立的为H或硝基，且R11～R15中至少有一个取代基不为H。
进一步的，N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物的结构如式Ⅲ所示：
其中R2～R6独立的为H、F、Cl、Br、OH、NO2、NH2或C1～C8烷氧基；
R7～R10独立的为H、F、Cl、Br、OH、NH2、CF3、C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；且R7～R10中至少有一个取代基不为H。
优选的，N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物的结构如式Ⅲ所示，R2～R6独立的为H、F、Cl、Br、NO2或C1～C8烷氧基，且R2～R6中至少有一个取代基不为H；
R7～R10独立的为H、F、Cl、Br、OH、NH2、CF3、C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；且R7～R10中至少有一个取代基不为H。
优选的，N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物的结构如式Ⅲ所示，R2～R6独立的为H、F、Cl、Br、NO2或C1～C8烷氧基，且R2～R6中至少有一个取代基不为H；
R7～R10独立的为H、F、Cl、Br、CF3、C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；且R7～R10中至少有一个取代基不为H。
进一步优选的，N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物的结构如式Ⅲ所示，R2～R6独立的为H或C1～C8烷氧基；且R2～R6中至少有一个取代基不为H；
R7～R10独立的为H、F、Cl或Br，且R7～R10中至少有一个取代基不为H。
更进一步优选的，N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物的结构如式Ⅲ所示，R2～R6独立的为H或C1～C4烷氧基，且R2～R6中至少有一个取代基不为H；
R7～R10独立的为H、F、Cl或Br，且R7～R10中至少有一个取代基不为H。
最优的，N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物的结构如式Ⅲ所示，R2～R6独立的为H或甲氧基，且R2～R6中有1或2个取代基为甲氧基；
R8为F或Cl，R7、R9和R10为H。
本发明所要解决的第二个技术问题是提供式Ⅰ所示N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物的制备方法，
R1为带有1～6个取代基的苯基，取代基独立的为H、硝基、C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；
R2～R6独立的为H、F、Cl、Br、OH、NO2、NH2或C1～C8烷氧基；
R7～R10独立的为H、F、Cl、Br、OH、NH2、CF3、C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；且R7～R10中至少有一个取代基不为H；
Y为Br时，Z为SH；Y为SH时，Z为Br；n=0～2。
1）将化合物A和化合物B溶于DMF，以无水K2CO3和铜粉为催化剂，于50～60℃反应，用乙酸乙酯萃取反应液，萃取的有机层浓缩得粗品，粗品分离纯化即得化合物C；
2）将化合物C溶于SOCl2、DMF中，回流反应，蒸干溶剂后加无水THF搅匀，再加化合物D和二异丙基乙胺反应，蒸干溶剂后用乙酸乙酯萃取，萃取的有机层浓缩得粗品，粗品分离纯化即得产物。
步骤1）、2）所述分离纯化方法均为柱层析色谱。
步骤1）反应时间为6～10小时。萃取的有机层浓缩前用水洗涤后干燥。
步骤2）回流反应时间为1～5小时。萃取的有机层浓缩前用饱和食盐水洗涤后干燥。
式Ⅱ所示N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物的制备方法与上述式Ⅰ所示N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物的制备方法相同，只是化合物B的结构为化合物C的结构为
式Ⅲ所示N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物的制备方法与上述式Ⅰ所示N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物的制备方法相同，只是化合物B的结构为化合物C的结构为
本发明所要解决的第三个技术问题是提供式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物的用途，体外HIV病毒株试验结果证明式Ⅰ所示N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物具有较强的抗HIV效果，且毒性低，其TI(therapeutic index，治疗指数)大于200。
药物组合物，它是以式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物为活性成分，添加常规辅料组成。
本发明所要解决的第四个技术问题是提供式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物制备时所用的中间体，结构如式Ⅳ所示：
其中，R1为带有1～6个取代基的苯基，取代基独立的为H、硝基、C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；
R7～R10独立的为H、F、Cl、Br、OH、NH2、CF3、C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；且R7～R10中至少有一个取代基不为H；
n=0～2。
本发明式Ⅰ所示N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物是以辅助蛋白Vif(病毒感染因子)为靶点，通过抑制Vif的功能来保护APOBEC3G的天然抗病毒能力，为抗HIV-1的治疗提供新的选择。
具体实施方式
实施例1 N-(2-甲氧基苯基)-2-(4-硝基苯硫基)苯甲酰胺衍生物的制备
以化合物Ⅰa：5-氯-N-(2-甲氧基苯基)-2-(4-硝基苯硫基)苯甲酰胺为例，合成路线如下所示：
1、5-氯-2-(4-硝基苯硫基)苯甲酸的制备：
将5-氯-2-溴苯甲酸(0.235g，1mmol)和对硝基苯硫酚(0.202g，1mmol)混合后，加入到10ml DMF中，再加无水K2CO3(0.069g，0.5mmol)和铜粉(0.032g，0.5mmol)，加热反应液到55℃，搅拌8小时，冷却至室温。用乙酸乙酯萃取3次，有机层用水洗7次，无水MgSO4干燥，浓缩，粗品用柱层析分离纯化即得产物(0.177g)，产率57%。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.052(d，J=8.4，1H)，7.351(m，1H)，7.576(d，J=8.8，2H)，7.671(s，1H)，7.968(d，J=2.4，1H)，8.208(d，J=8.4，1H)，13.104(br，1H)。
2、5-氯-N-(2-甲氧基苯基)-2-(4-硝基苯硫基)苯甲酰胺的制备：
将5-氯-2-(4-硝基苯硫基)苯甲酸(0.54g，1.8mmol)溶于10ml SOCl2中，加热到77℃回流3小时，冷却至室温，旋干SOCl2，加15ml无水THF室温搅拌，再加邻甲氧基苯胺(0.123g，1mmol)和二异丙基乙胺(0.903g，7mmol)，反应3小时候旋干THF，用乙酸乙酯萃取3次，有机层用饱和食盐水水洗1次，无水MgSO4干燥，浓缩，粗品用柱层析分离纯化即得产物(0.298g)，产率72%。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.799(S，3H)，6.870(d，J=8，1H)，6.669(m，1H)，7.084(m，1H)，7.278(m，2H)，7.492(m，2H)，7.772(s，1H)，8.073(d，J=8.8，2H)，8.360(s，1H)，8.376(s，1H)。ESI-MS:[M+H]+m/z 415.
Ⅰb的合成方法参照Ⅰa的合成路线。制得的5-氟-2-(4-硝基苯硫基)苯甲酸的1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：7.372(m，1H)，7.433(m，1H)，7.494(d，J=8.8，1H)，7.718(m，1H)，7.821(d，J=4.4，1H)，8.196(d，J=8.8，1H)，8.248(d，J=8.8，1H)，13.664(br，1H)
制得的5-氟-N-(2-甲氧基苯基)-2-(4-硝基苯硫基)苯甲酰胺的1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.771(S，3H)，6.859(d，J=8，1H)，6.965(m，1H)，7.078(m，1H)，7.246(m，3H)，7.552(m，1H)，7.618(m，1H)，8.061(d，J=8.8，2H)，8.369(d，J=7.2，1H)，8.451(S，1H)。ESI-MS:[M+H]+m/z 399.
活性实验：
根据SFDA“抗HIV药物非临床药效学研究技术指导原则（2006）”采用国际通用实验方法对药物的抗HIV-1活性进行检测。活性结果如表1所示，其中CC50和EC50分别做了两次测定。
表1
从表1可以看出，化合物Ia、Ib都具有体外抑制HIV-1活性的能力，特别是化合物Ia体外抑制HIV-1活性的能力较强，同时其毒性低，具有高的治疗指数，因而能够用于制备新的作用于HIV-1辅助蛋白VIF的抗HIV病毒小分子抑制剂。

Claims (5)

1.式Ⅲ所示的N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物，其特征在于：
其中，R2～R6独立的为H或甲氧基，且R2～R6中有1或2个取代基为甲氧基；R8为Cl，R7、R9和R10为H。
2.权利要求1所示N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物的制备方法，
R1为对硝基苯基；R2～R6独立的为H或甲氧基，且R2～R6中有1或2个取代基为甲氧基；R8为Cl，R7、R9、R10为H；
Y为Br时，Z为SH；Y为SH时，Z为Br；n＝0；
1)将化合物A和化合物B溶于DMF，以无水K2CO3和铜粉为催化剂，于50～60℃反应，用乙酸乙酯萃取反应液，萃取的有机层浓缩得粗品，粗品分离纯化即得化合物C；
2)将化合物C溶于SOCl2、DMF中，回流反应，蒸干溶剂后加无水THF搅匀，再加化合物D和二异丙基乙胺反应，蒸干溶剂后用乙酸乙酯萃取，萃取的有机层浓缩得粗品，粗品分离纯化即得产物。
3.权利要求1所示N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物在制备抗艾滋病药物中的用途。
4.药物组合物，它是以权利要求1所示N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物为活性成分，添加常规辅料组成。
5.制备权利要求1所示N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物时所用的中间体，结构如式Ⅳ所示：
R1为对硝基苯基；R2～R6独立的为H或甲氧基，且R2～R6中有1或2个取代基为甲氧基；R8为Cl，R7、R9、R10为H；
n＝0。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103183625B (zh) * 2011-12-28 2015-07-08 四川大学 抗hiv的化合物及其制备方法和用途
EP2924021B1 (en) * 2012-11-26 2019-08-28 Sichuan University Anti-hiv compound and preparation method and use thereof
WO2024028169A1 (en) * 2022-08-01 2024-02-08 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Novel specifically substituted thiophenolic compounds

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1583764A (zh) * 2004-05-28 2005-02-23 江苏省原子医学研究所 一种5－三正丁基锡－2－[2－(二甲基氨基甲基苯基巯基)]苯胺合成方法的改进
US20070099919A1 (en) * 2005-10-06 2007-05-03 Rana Tariq M Composition and synthesis of new reagents for inhibition of HIV replication
CN101362718A (zh) * 2008-09-28 2009-02-11 四川大学 4-(4-苯甲酰氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08176113A (ja) * 1993-11-12 1996-07-09 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−スルフィニルニコチンアミド誘導体及びその中間体並びにそれを有効成分とする消化性潰瘍治療薬
RU2266286C1 (ru) * 2004-07-20 2005-12-20 Ярославский государственный технический университет Гетероциклические о-дикарбонитрилы

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1583764A (zh) * 2004-05-28 2005-02-23 江苏省原子医学研究所 一种5－三正丁基锡－2－[2－(二甲基氨基甲基苯基巯基)]苯胺合成方法的改进
US20070099919A1 (en) * 2005-10-06 2007-05-03 Rana Tariq M Composition and synthesis of new reagents for inhibition of HIV replication
CN101362718A (zh) * 2008-09-28 2009-02-11 四川大学 4-(4-苯甲酰氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
2-苄硫基烟酰胺类衍生物的合成及生物活性;朱宇春等;《农药学学报》;20081231;第10卷(第3期);第287-291页 *
A New Paradigm for Carbon-Carbon Bond Formation: Aerobic, Copper-Templated Cross-Coupling;VILLALOBOS, J. M. ET AL.;《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY 》;20071226;第129卷(第51期);第15734-15735页 *
Phenyliodine (III) bis (trifluoroacetate) Mediated Synthesis of 2-Aryl-1,2-benzisothiazol-3(2H)-ones in Ionic Liquid;WANG, H. M. ET AL.;《JOURNAL OF THE CHINESE CHEMICAL SOCIETY》;20071231;第54卷(第1期);第127-130页 *
Small-molecule inhibition of HIV Vif;NATHANS, R. ET AL.;《NATURE BIOTECHNOLOGY》;20081031;第26卷(第10期);第1187-1192页 *
Some derivatives of phenothiazine. II;BURGER, A. ET AL.;《JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》;19541231;第19卷;第1845页表1 *
Thioimides: New Reagents for Effective Synthesis of Thiolesters from Carboxylic Acids;HENKE,A. ET AL.;《JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》;20081231;第73卷(第19期);第7783-7784页 *
ZLOTIN S. G. ET AL..Synthetic Utilization of Polynitroaromatic Compounds. 2. Synthesis of 4,6-Dinitro-l,2-benzisothiazot-3-ones and 4,6-Dinitro-l,2-benzisothiazotes from 2-Benzylthio-4,6-dinitrobenzamides.《 J. ORG. CHEM. 》.2000,第65卷(第25期),第8439-8443页. *

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