JP5576853B2 - 置換（ピラゾリルカルボニル）イミダゾリジノンおよびその使用 - Google Patents

置換（ピラゾリルカルボニル）イミダゾリジノンおよびその使用 Download PDF

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Description

本発明は、新規の置換（ピラゾリルカルボニル）イミダゾリジノン、この化合物の製造方法、ヒトおよび／または動物の疾患、特にレトロウイルス疾患の治療および／または予防のための前記化合物の使用、ならびに前記疾患の治療薬および／または予防薬の製造のための前記化合物の使用に関する。
ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）は、慢性の持続性かつ進行性の感染症を引き起こす。この疾患は、無症候性感染期からＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）と呼ばれる病的状態に至るまで様々なステージを経て進行する。ＡＩＤＳは感染が引き起こす疾患の最終ステージである。ＨＩＶ／ＡＩＤＳ疾患は、持続性ウイルス血症を伴う臨床的潜伏期が長期にわたることが特徴であり、最終ステージでは免疫防御システムが破綻する。
抗ＨＩＶ剤併用療法の導入により、１９９０年代には、この疾患の進行を効果的に遅らせることが可能となり、これによって、ＨＩＶ感染患者の平均余命が大幅に延長された（Ｐａｌｅｌｌａら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９８，２３８，８５３−８６０）。
現在市販されている抗ＨＩＶ剤は、ウイルスに不可欠な酵素である、逆転写酵素（ＲＴ）、プロテアーゼまたはインテグラーゼを阻害するか、またはＨＩＶの標的細胞への侵入を阻害することによってＨＩＶの複製を阻害するものである（Ｆｌｅｘｎｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２００７，６，９５９−９６６：総説）。ＲＴ阻害剤は２種類に分類される。ヌクレオシド系およびヌクレオチド系ＲＴ阻害剤（ＮＲＴＩ）は、ＤＮＡ合成における競争阻害や伸長停止によって作用する。非ヌクレオシド系ＲＴ阻害剤（ＮＮＲＴＩ）は、ＲＴの活性中心近傍の疎水性ポケットにアロステリックに結合してＲＴの構造変化を引き起こす。現在市販されているプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）は、ウイルスのプロテアーゼの活性中心をブロックすることにより、新たに生成したウイルス粒子が感染性ビリオンに成熟するのを防ぐ。現在唯一認可されているインテグラーゼ阻害剤ラルテグラビル（Ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ）は、ＨＩＶインテグラーゼの活性中心に結合して、プロウイルスＤＮＡが宿主細胞のゲノムへ組み込まれるのを防ぐ。侵入阻害剤（融合阻害剤および共受容体アンタゴニスト）は、ＨＩＶ外被タンパク質と相互作用するか、または細胞の共受容体ＣＣＲ５またはＣＸＣＲ４をブロックすることによって、ＨＩＶが細胞に感染するのを防ぐ。
現在市販の抗ＨＩＶ剤による単独療法では、耐性ウイルスが選択されて短期間のうちに治療が失敗に終わるため、通常は、異なる薬効群から構成された複数の抗ＨＩＶ剤による併用療法を行う（ＨＡＡＲＴ＝高活性抗レトロウイルス療法；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら，Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．２０００，２８３，３８１−３９０）。
レトロウイルスに対する化学療法は進歩したものの、ＨＩＶの根絶、およびそれに伴うＨＩＶ感染症の治癒は、現在市販されている医薬品では望めないことが、最近の研究から明らかになっている。潜伏ウイルスは休止状態のリンパ球に残存しており、このようなリンパ球が、ウイルスが再活性化して新たに拡散するための貯蔵庫となっている（Ｆｉｎｚｉら，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．１９９９，５，５１２−５１７；Ｒａｍｒａｔｎａｍら，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．２０００，６，８２−８５）。従って、ＨＩＶ感染患者は生涯にわたって、有効な抗ウイルス治療に依存することになる。併用療法であっても、しばらくすると耐性ウイルスが選択される。それぞれの薬効群に特徴的な耐性変異は蓄積されるので、多くの場合、１つの治療法の失敗は１つの薬効群に含まれる薬剤全体の効力が失われることを意味する。このような交叉耐性の問題は、ＮＮＲＴＩにおいて最も顕著である。これは、ＮＮＲＴＩでは多くの場合、ＲＴに点突然変異が１つ生じるだけでも十分に、ＮＮＲＴＩ全体の効力を失わせてしまう恐れがあるためである（Ｋａｖｌｉｃｋ＆Ｍｉｔｓｕｙａ，Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ Ｅ．編集），２００１，ＡＳＭ Ｐｒｅｓｓ，２７９−３１２：総説）。
通常、耐性の獲得は、患者の服薬コンプライアンスの低さによって助長される。抗ＨＩＶ剤における服薬コンプライアンスの低さは、好ましくない副作用や複雑な投薬スケジュールが原因である。
従って、ＨＩＶ感染症を制御する新規の治療法が早急に求められている。そのために、ＨＩＶ治療に関する研究の緊急の課題は、増え続ける薬剤耐性ＨＩＶの臨床分離株に対して有効であって、かつ／またはＨＩＶの複製における新規ターゲットに焦点をあてた新規のリード化合物の化学構造を同定することである。
ピラゾール化合物は、ＵＳ５，６２４，９４１およびＥＰ５７６３５７では、カンナビノイド受容体アンタゴニストとして記載されており、ＥＰ４１８８４５、ＥＰ５５４８２９およびＷＯ０４／０５０６３２では、特に炎症性疾患および血栓症の治療用として記載されており、ＷＯ０３／０３７２７４では、疼痛治療のためのナトリウムイオンチャネル阻害剤として記載されており、ＷＯ０６／０１５８６０では、炎症性および閉塞性呼吸器疾患の治療のためのアデノシン受容体リガンドとして記載されており、ＥＰ１７６２５６８およびＥＰ１５９１４４３では、血小板凝集阻害剤として記載されており、ＷＯ０７／００２５５９では、核内受容体の活性調節因子として記載されており、ＷＯ０７／０２０３８８およびＷＯ０５／０８０３４３では、特に肥満、精神疾患および神経疾患の治療のためのカンナビノイド受容体の調節因子として記載されており、ＷＯ０７／００９７０１およびＥＰ１７４３６３７では、心血管危険因子の治療用として記載されており、ＷＯ２００５／００２５７６では、種々のキナーゼに対する阻害剤として記載されており、ＤＥ１０ ２００４ ０５４ ６６６では、有害植物の防除用または植物成長調節用として記載されている。
従って、本発明の目的は、従来と同程度または改善された抗ウイルス活性を有し、かつ上述した欠点を持たない、ヒトおよび動物のウイルス性感染症の治療のための新規化合物を提供することである。
驚くべきことに、本発明に記載の置換（ピラゾリルカルボニル）イミダゾリジノンが抗ウイルス活性を有することが見出された。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0005576853
 （式中、Ｒ１は、１〜３個の置換基を有するフェニル基を表し、前記置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基からなる群より選択され、前記（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基、アミノ基、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル基および４〜７員環ヘテロ環より選択される同一または異なる１〜３個の置換基を有していてもよく、前記（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル基および４〜７員環ヘテロ環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、オキソ基、アミノ基、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基より選択される同一または異なる３個以下の置換基を有していてもよく；
Ｒ２は、１〜３個の置換基を有するフェニル基を表し、前記置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基からなる群より選択され、前記（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基、アミノ基、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル基および４〜７員環ヘテロ環より選択される同一または異なる１〜３個の置換基を有していてもよく、前記（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル基および４〜７員環ヘテロ環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、オキソ基、アミノ基、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基より選択される同一または異なる３個以下の置換基を有していてもよい。）
の化合物およびその塩、ならびにそれらの溶媒和物に関する。
本発明の化合物とは、式（Ｉ）の化合物およびその塩、ならびにそれらの溶媒和物であり、さらに式（Ｉ）に包含され例示的な実施形態として以下に示される化合物およびその塩、ならびにそれらの溶媒和物でもある。ただし、式（Ｉ）に包含され以下に示される化合物とは、塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない。
本発明の化合物には、その構造によっては立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）が存在する場合がある。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマー、およびそれぞれの混合物も包含する。このようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、立体異性的に均一な化合物を公知の方法により単離することができる。
本発明の化合物において互変異性体が存在する場合は、すべての互変異性体が本発明に包含される。
本発明の目的に好適な塩は、本発明の化合物の生理学的に許容される塩である。ただし、医薬品としての適用には不適であっても本発明の化合物の単離、精製などに使用可能な塩は本発明に包含される。
本発明の化合物の生理学的に許容される塩としては、無機酸、カルボン酸またはスルホン酸が付加された酸付加塩が挙げられ、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸の塩が挙げられる。
また、本発明の化合物の生理学的に許容される塩としては、通常の塩基の塩が挙げられ、例として、好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩やカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩やマグネシウム塩）およびアンモニア由来のアンモニウム塩が挙げられる。また、炭素数１〜１６の有機アミンも包含され、例として、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンが挙げられる。
本発明の目的に適した溶媒和物とは、固体または液体状態にある本発明の化合物に溶媒分子が配位して錯体を形成している形態をいう。水和物とは、溶媒和物の特殊な形態であり、水が配位した溶媒和物である。
本発明における種々の置換基の定義は、特別の定めのない限り以下の通りである。
アルキル基、ならびにアルコキシ基およびアルコキシカルボニル基のアルキル部分とは、直鎖または分岐状のアルキル基を表し、例としては、特別の定めのない限り、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基が挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどの（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基が挙げられる。
本発明の目的に適したアルコキシ基とは、好ましくは直鎖または分岐状のアルコキシ基を表し、具体的には炭素数１〜６、炭素数１〜４または炭素数１〜３の直鎖または分岐状のアルコキシ基を表す。好ましくは、炭素数１〜３の直鎖または分岐状のアルコキシ基である。例として、好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシが挙げられる。
アルコキシカルボニル基の例として、好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルが挙げられる。
ヘテロ環とは、３個以下、好ましくは２個以下のヘテロ原子および／またはヘテロ基を有する４〜７員環、好ましくは５〜６員環の単環式ヘテロ環を表す。前記ヘテロ原子および／またはヘテロ基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され、窒素原子はＮ−オキシドを形成してもよい。前記ヘテロ環は、飽和環であっても、または部分的に不飽和であってもよい。好ましくは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される２個以下のヘテロ原子を有する５〜７員環の単環式飽和ヘテロ環であり、例として、好ましくは１，４−オキサゼパニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラニル、１，３−チアゾリジニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、チオピラニル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−２−イル、チオモルホリン−３−イル、チオモルホリン−４−イル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジン−１−イルおよびピペラジン−２−イルが挙げられる。
特別の定めがない限り、ハロゲンは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、好ましくはフッ素原子および塩素原子である。
本発明の目的に適したモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基とは、炭素数１〜４の直鎖または分岐状のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。例として、好ましくはメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノおよびｎ−ヘキシルアミノが挙げられる。
本発明の目的に適したジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基とは、炭素数１〜４の直鎖または分岐状の同一または異なるアルキル置換基を２個有するアミノ基を表す。例として、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノが挙げられる。
本発明の目的に適した（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル基とは、３〜７員環または３〜６員環の単環式飽和炭素環を表す。例として、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
上記した一般例または好適な例として示された基の定義は、式（Ｉ）の最終生成物、および該生成物の調製に必要な出発原料および中間体にも適応される。
それぞれの組み合わせまたは好適な組み合わせとして具体的に示された基の定義は、所望のものとして示された特定の組み合わせに関係なく、他の組み合わせとして示される基の定義に置き換えることができる。
また本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、１〜２個の置換基を有するフェニル基を表し、前記置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基からなる群より選択され；
Ｒ２は、１〜２個の置換基を有するフェニル基を表し、前記置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基からなる群より選択され、前記（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基、アミノ基、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル基および４〜７員環ヘテロ環より選択される同一または異なる１〜３個の置換基を有していてもよく、前記（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル基および４〜７員環ヘテロ環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、オキソ基、アミノ基、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基より選択される同一または異なる３個以下の置換基を有していてもよい）の化合物およびその塩、ならびにそれらの溶媒和物に関する。
また本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、１〜２個の置換基を有するフェニル基を表し、前記置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基およびメトキシ基からなる群より選択され；
Ｒ２は、１〜２個の置換基を有するフェニル基を表し、前記置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメトキシ基、メチル基および（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ基からなる群より選択され、前記（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ基は、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基、アミノ基、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基および４〜７員環ヘテロ環より選択される同一または異なる１〜３個の置換基を有していてもよく、前記４〜７員環ヘテロ環はそれぞれ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基で置換されていてもよい）の化合物およびその塩、ならびにそれらの溶媒和物に関する。
また本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、１〜２個の置換基を有するフェニル基を表し、前記置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基およびメトキシ基からなる群より選択され；
Ｒ２は、１〜２個の置換基を有するフェニル基を表し、前記置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメトキシ基、メチル基およびメトキシ基からなる群より選択される）の化合物およびその塩、ならびにそれらの溶媒和物に関する。
また本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、１〜２個の置換基を有するフェニル基を表し、前記置換基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびシアノ基からなる群より選択され；
Ｒ２は、１〜２個の置換基を有するフェニル基を表し、前記置換基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびシアノ基からなる群より選択される）の化合物およびその塩、ならびにそれらの溶媒和物に関する。
また本発明は、式（Ｉａ）：
Figure 0005576853
 （式中、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基を表し；
Ｒ４は、水素原子またはハロゲンを表し；
Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基を表し、前記（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基、アミノ基、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル基および４〜７員環ヘテロ環より選択される同一または異なる１〜３個の置換基を有していてもよく、前記（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル基および４〜７員環ヘテロ環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、オキソ基、アミノ基、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基より選択される同一または異なる３個以下の置換基を有していてもよく；
Ｒ６は、水素原子またはハロゲンを表す。）
の化合物およびその塩、ならびにそれらの溶媒和物に関する。
また本発明は、式（Ｉａ）（式中、Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基を表し；
Ｒ４は、水素原子またはハロゲンを表し；
Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基を表し、前記（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基、アミノ基、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル基および４〜７員環ヘテロ環より選択される同一または異なる１〜３個の置換基を有していてもよく、前記（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル基および４〜７員環ヘテロ環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、オキソ基、アミノ基、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基より選択される同一または異なる３個以下の置換基を有していてもよく；
Ｒ６は、水素原子またはハロゲンを表す）の化合物およびその塩、ならびにそれらの溶媒和物に関する。
また本発明は、式（Ｉａ）（式中、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基またはメトキシ基を表し；
Ｒ４は、水素原子またはハロゲンを表し；
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメトキシ基、メチル基または（Ｃ１−Ｃ3）−アルコキシ基を表し、前記（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ基は、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基、アミノ基、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基および４〜７員環ヘテロ環より選択される同一または異なる１〜３個の置換基を有していてもよく、前記４〜７員環ヘテロ環はそれぞれ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素原子またはハロゲンを表す）の化合物およびその塩、ならびにそれらの溶媒和物に関する。
また本発明は、式（Ｉａ）（式中、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基またはメトキシ基を表し；
Ｒ４は、水素原子、塩素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメトキシ基、メチル基またはメトキシ基を表し；
Ｒ６は、水素原子、塩素原子またはフッ素原子を表す）の化合物およびその塩、ならびにそれらの溶媒和物に関する。
また本発明は、式（Ｉａ）（式中、Ｒ３は、ハロゲンまたはシアノ基を表し；
Ｒ４は、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒ５は、ハロゲンまたはシアノ基を表し；
Ｒ６は、水素原子またはフッ素原子を表す）の化合物およびその塩、ならびにそれらの溶媒和物に関する。
また本発明は、式（Ｉａ）（式中、Ｒ３は、塩素原子またはシアノ基を表し；
Ｒ４は、フッ素原子を表し；
Ｒ５は、塩素原子またはシアノ基を表し；
Ｒ６は、フッ素原子を表す）の化合物およびその塩、ならびにそれらの溶媒和物に関する。
また本発明は、式（Ｉａ）（式中、Ｒ３は、塩素原子またはシアノ基を表し；
Ｒ４は、フッ素原子を表し；
Ｒ５は、塩素原子またはシアノ基を表し；
Ｒ６は、水素原子を表す）の化合物およびその塩、ならびにそれらの溶媒和物に関する。
また本発明は、式（Ｉａ）（式中、Ｒ３は、塩素原子またはシアノ基を表し；
Ｒ４は、水素原子を表し；
Ｒ５は、塩素原子またはシアノ基を表し；
Ｒ６は、水素原子を表す）の化合物およびその塩、ならびにそれらの溶媒和物に関する。
また本発明は、式（Ｉａ）（式中、Ｒ３は、塩素原子またはシアノ基を表し；
Ｒ４は、水素原子を表し；
Ｒ５は、塩素原子またはシアノ基を表し；
Ｒ６は、フッ素原子を表す）の化合物およびその塩、ならびにそれらの溶媒和物に関する。
また本発明は、式（Ｉａ）（式中、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基またはメトキシ基を表し；
Ｒ４は、水素原子またはハロゲンを表し；
Ｒ５は、トリフルオロメチル基を表し；
Ｒ６は、フッ素原子を表す）の化合物およびその塩、ならびにそれらの溶媒和物に関する。
また本発明は、式（Ｉａ）（式中、Ｒ３は、水素原子を表し；
Ｒ４は、フッ素原子または塩素原子を表し；
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメトキシ基、メチル基またはメトキシ基を表し；
Ｒ６は、水素原子またはハロゲンを表す）の化合物およびその塩、ならびにそれらの溶媒和物に関する。
また本発明は、式（II）：
Figure 0005576853
 （式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同一の意味を有する。）
の化合物をイミダゾリジン−４−オンまたはイミダゾリジン−４−オンの塩と反応させることを特徴とする式（Ｉ）および式（Ｉａ）の化合物の製造方法に関する。
上記の反応は、一般に、不活性溶媒中、脱水剤の存在下、必要であれば塩基の存在下、好ましくは温度範囲−３０〜５０℃の大気圧下で行う。
不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタンまたはトリクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼンまたはトルエンなどの炭化水素、ニトロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルが挙げられる。これらの溶媒の混合物を用いてもよい。特に好ましくは、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはトルエンである。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、またはトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
本発明における好適な脱水剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ-カルボジイミド）などのカルボジイミド；カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物；２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム３−硫酸塩、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウム過塩素酸塩などの１，２−オキサゾリウム化合物；２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物；プロパンホスホン酸無水物；クロロギ酸イソブチル；ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド；Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）；２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＴＰＴＵ）；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）；Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド；または上記化合物と塩基との混合物が挙げられる。
上記の縮合反応は、好ましくはＰｙＢＯＰもしくはＴＢＴＵを用いて、またはＨＯＢｔの存在下ＥＤＣを用いて行う。
別の製造方法としては、式（II）の化合物を、１段階目で塩化チオニルと反応させ、２段階目で、例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下、イミダゾリジン−４−オンまたはイミダゾリジン−４−オンの塩と反応させる。
上記した方法で製造された式（Ｉ）および式（Ｉａ）の化合物は保護基を有するが、この保護基は、式（Ｉ）および式（Ｉａ）で表されるさらなる化合物を得るために、必要に応じて当業者に公知の条件下で除去することが可能である。
式（II）の化合物は公知の化合物であるか、または式（III）：
Figure 0005576853
 （式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同一の意味を有する。）
の化合物におけるエステルの塩基加水分解により製造することが可能である。
エステルの塩基加水分解は、一般に、不活性溶媒中、好ましくは室温〜溶媒の還流温度の大気圧下で行う。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩が挙げられ、好ましくは、水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムである。
不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１，２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分などの炭化水素；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはピリジンなどの溶媒；水；またはこれらの溶媒の混合物が挙げられる。好適な溶媒は、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよび／またはメタノールである。水酸化リチウムのテトラヒドロフラン−水混合溶液、水酸化リチウムの１，４−ジオキサン−水混合溶液または水酸化カリウムのメタノール溶液が好ましく用いられる。
式（III）の化合物は、公知の化合物であるか、または式（IV）：
Figure 0005576853
 （式中、Ｒ２は上記と同一の意味を有する。）
の化合物を、１段階目で式（Ｖ）：Ｒ１−ＮＨ−ＮＨ２（式中、Ｒ１は上記と同一の意味を有する）で表される化合物またはその化合物の塩と反応させ、２段階目で、酢酸中で加熱することにより製造することが可能である。
１段階目の反応は、一般に、不活性溶媒中、好ましくは室温〜溶媒の還流温度の大気圧下で行う。
不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたは２−メトキシエタノールなどのアルコールが挙げられ、好ましくはエタノールである。
２段階目の酢酸中での反応は、一般に、室温〜酢酸の還流温度の大気圧下で行う。またこの反応は、メタノール、エタノールまたはジオキサンなどの溶媒中、室温〜溶媒の還流温度で行うことも可能である。メタノール、エタノールまたはジオキサンと酢酸からなる混合溶媒の好適な容積比は、０．５／９９．５〜９９．５／０．５の範囲である。また、上記の条件下で、メタノール、エタノール、ジオキサンまたは酢酸と酢酸以外の酸からなる混合溶媒を用いてもよく、酢酸以外の酸としては、例えば塩酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸またはトリフルオロ酢酸などが挙げられる。上記の反応は、酢酸中、還流下で行うのが好ましい。
あるいは、式（III）の化合物は、式（VI）：
Figure 0005576853
 （式中、Ｒ２は上記と同一の意味を有する。）
の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることによって製造することが可能である。
この反応は、一般に、不活性溶媒中、必要であれば酸の存在下、好ましくは室温〜溶媒の還流温度の大気圧下で行う。
不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたは２−メトキシエタノールなどのアルコール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドなどの溶媒が挙げられる。
上記の反応を酸の存在下で行う場合、反応開始時に、または反応開始１〜４時間後に、酸を反応溶液に加えることができる。反応開始後に酸を加える場合、必要であれば反応液を溶媒の還流温度に加熱する。
酸としては、例えば濃縮無機酸または濃縮カルボン酸が挙げられ、具体的には濃塩酸、濃硝酸、濃硫酸または濃酢酸などが挙げられる。
式（IV）、式（Ｖ）および式（VI）の化合物は公知の化合物であるか、またはそれぞれ対応する出発原料から公知の方法で合成できる。
本発明の化合物の製造は、以下の合成スキームを例に挙げて説明することができる。
合成スキーム：
Figure 0005576853
本発明の化合物は、薬理学的に有用な予想外の効果を示す。
従って、本発明の化合物は、ヒトおよび動物の疾患の治療薬および／または予防薬としての使用に適している。
本発明の化合物は、特に、有利な抗レトロウイルス効果を示す点で優れている。
また本発明は、レトロウイルス、特にＨＩＶによる疾患の治療および／または予防のための本発明の化合物の使用に関する。
また本発明は、疾患、特に上述した疾患の治療および／または予防のための本発明の化合物の使用に関する。
また本発明は、疾患、特に上述した疾患の治療薬および／または予防薬の製造のための本発明の化合物の使用に関する。
また本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物を用いる、疾患、特に上述した疾患の治療法および／または予防法に関する。
ヒト用医薬品としての適応領域を以下に例示する。
１）ヒトのレトロウイルス感染症の治療および予防
２）ＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウイルス；以前はＨＴＬＶ III／ＬＡＶと呼ばれていた）やＨＩＶ−２による感染症および疾患（ＡＩＤＳ）、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）やＬＡＳ（リンパ節腫大症候群）などのＨＩＶ関連ステージ、ならびに上記ウイルスによる免疫不全症や脳症の治療および予防
３）単剤、複数剤または多剤耐性ＨＩＶによるＨＩＶ感染症の治療
耐性ＨＩＶとは、例えば、ヌクレオシド系阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド系阻害剤（ＮＮＲＴＩ）またはプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）に対して耐性を持つウイルス、または他の作用機序を有するもの（例えば、Ｔ２０（融合阻害剤））に対して耐性を持つウイルスを意味する。
４）ＡＩＤＳキャリア状態の治療または予防
５）ＨＴＬＶ−ＩまたはＨＴＬＶ−II感染症の治療または予防
動物用医薬品としての適応領域を以下に例示する。
ａ）マエディ・ビスナ（Ｍａｅｄｉ−ｖｉｓｎａ）ウイルスによる感染症（ヒツジおよびヤギ）
ｂ）進行性肺炎ウイルス（ＰＰＶ）による感染症（ヒツジおよびヤギ）
ｃ）ヤギ関節炎脳炎ウイルスによる感染症（ヒツジおよびヤギ）
ｄ）ｚｗｏｅｇｅｒｚｉｅｋｔｅウイルスによる感染症（ヒツジ）
ｅ）伝染性貧血ウイルスによる感染症（ウマ）
ｆ）ネコ白血病ウイルスによる感染症
ｇ）ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）による感染症
ｈ）サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）による感染症
ヒト用医薬品としての適応領域においては、上記の２）、３）および４）が好ましい。
本発明の物質は、例えばエファビレンツまたはネビラピンなどの公知の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤に対して耐性を示すＨＩＶを制御するのに特に適している。
また本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物および少なくとも１種以上の他の活性成分を含む医薬品、具体的には上述した疾患の治療薬および／または予防薬に関する。
また本発明の化合物は、特に上記の２）、３）および４）において、当該適用領域で有効な他の化合物１種以上との併用療法の一部として有利に使用できる。本発明の化合物は、例えば下記の作用機序に基づく抗ウイルス活性を有する薬剤の有効量と組み合わせて使用することができる。
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤:例えば、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、チプラナビル、ダルナビルなどが挙げられる。
ヌクレオシド系、ヌクレオチド系および非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤:例えば、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、テノフォビル、アデフォビル、エムトリシタビン、アムドキソビル、アプリシタビン、ラシビル、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、ＵＫ−４５３，０６１などが挙げられる。
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤:例えば、ラルテグラビル、エルビテグラビルなどが挙げられる。
ＨＩＶ融合阻害剤:例えば、エンフビルチドなどが挙げられる。
ＣＸＣＲ４／ＣＣＲ５／ｇｐ１２０相互作用に対する阻害剤:例えば、マラビロック、ビクリビロック、ＩＮＣＢ００９４７１、ＡＭＤ−０７０などが挙げられる。
ポリ蛋白質の成熟阻害剤:例えば、ベビリマットなどが挙げられる。
本発明の化合物との可能な組み合わせを説明するために、いくつかの薬剤を選択したが、これらに限定されない。原則として、本発明の化合物と抗ウイルス活性を有する薬剤とのあらゆる組み合わせが本発明の範囲に包含される。
本発明の化合物は、全身および／または局所的に作用してもよく、このような目的に適した方法、例えば経口、非経口、経肺、経鼻、舌下、経舌（ｌｉｎｇｕａｌｌｙ）、経頬側、経腸、経皮（ｄｅｒｍａｌｌｙ，ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）、経結膜、経眼（ｏｔｉｃａｌｌｙ）などの投与経路で、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
本発明の化合物は、これらの投与経路に適した剤形にして投与することができる。
経口投与に適した剤形は、先行技術に従って機能し、本発明の化合物を速やかにかつ／または改変された方法で送達するものであって、本発明の化合物を結晶体および／または非晶体および／または溶解した状態で含有するものである。例えば、錠剤（例えば、非コーティング錠またはコーティング錠、コーティングとしては、胃液抵抗性、遅延溶解性または不溶性であって、本発明の化合物の放出を制御するものが挙げられる）、口腔で速やかに崩壊する錠剤またはフィルム／ウエハー、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ゼラチン製の硬カプセル剤や軟カプセル剤）、糖衣錠、粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁液剤、エアゾール剤、液剤などが挙げられる。
非経口投与は、吸収ステップを回避するように行ってもよく（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内、腰椎内投与）、吸収ステップを含むように行ってもよい（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮、腹腔内投与）。非経口投与に適した剤形は、とりわけ液剤、懸濁液剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌散剤などの注射用製剤および点滴用製剤である。
他の投与経路に適した剤形は、例えば吸入用の剤形（とりわけ粉末吸入器、ネブライザー）、点鼻剤、液剤、噴霧剤、経舌（ｌｉｎｇｕａｌ）投与、舌下投与または頬側投与に適した剤形（例えば錠剤、フィルム／ウエハーまたはカプセル剤）、坐剤、耳用または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁液剤（ローション剤、振とう合剤）、親油性懸濁液剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮吸収治療システム（例えば貼付剤など）、乳液剤、ペースト剤、フォーム剤、散布剤、インプラント、ステントなどが挙げられる。
本発明の化合物は、上述した剤形に製剤化することが可能であり、不活性かつ無毒の薬学的に許容される賦形剤と混合することによって、自体公知の方法で製剤化できる。賦形剤としては、特に、担体（例えば結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液状ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば硫酸ドデシルナトリウム、ポリオキシソルビタンオレアート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成または天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸などの酸化防止剤）、着色料（例えば酸化鉄などの無機色素）および矯味剤および／または矯臭剤などが挙げられる。
また本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物を、通常、１種以上の不活性かつ無毒の薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬品、および上述した目的のためのその使用に関する。
本発明の活性成分を合計０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、２４時間ごとに投与することはヒト用および動物用医薬品のいずれにおいても有利であることが一般に証明されており、所望の成果を達成するために、必要であれば数回に分けて投与する。体重１ｋｇあたりの単回用量は、１〜８０ｍｇ、特に１〜３０ｍｇの活性成分を含むのが好ましい。
ただし、必要に応じて、具体的には体重、投与経路、活性成分に対する個人の反応、製剤の種類および投与時間または間隔に応じて、上記の用量を変更する必要があるだろう。従って、上述した最低用量未満で十分な場合もあり、上述した最大用量を超える量が必要となる場合もある。高用量の投与を行う場合、１日に数回に分けて投与することが望ましい場合もある。
以下の試験および実施例において、特別の定めがない限り、パーセントは重量パーセントであり、部は重量部である。液体と液体からなる溶液における、溶媒の割合、希釈率および濃度は、いずれも容積を基準とする。「ｗ／ｖ」は「重量／容積」を意味する。従って、例えば、「１０％ｗ／ｖ」は、溶液または懸濁液１００ｍｌが物質１０ｇを含有することを意味する。
Ａ） 実施例
略語：
ａｑ． 水性、水溶液
ｃｏｎｃ． 濃縮
ＤＣＩ 直接化学イオン化法（ＭＳ）
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド
× ＨＣｌ
ｅｑ． 当量
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化法（ＭＳ）
ｈ 時間
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’
−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＰＬＣ 高圧、高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析法
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分析法
ＮＭＲ 核磁気共鳴法
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）
ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
Ｒｔ 保持時間（ＨＰＬＣ）
ＲＴ 室温
ＴＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’
−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＯＦ オルトギ酸トリメチル
ＬＣ−ＭＳ／ＧＣ−ＭＳ分析方法：
分析方法１：
ＭＳ機種：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ；ＨＰＬＣ機種：ＨＰ １１００シリーズ；ＵＶ ＤＡＤ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ３μ ３０ｍｍ×３．００ｍｍ；溶離液Ａ：水１Ｌ＋５０％ギ酸０．５ｍｌ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１Ｌ＋５０％ギ酸０．５ｍｌ；勾配：０．０ｍｉｎ ９０％Ａ→２．５ｍｉｎ ３０％Ａ→３．０ｍｉｎ ５％Ａ→４．５ｍｉｎ ５％Ａ；流速：０．０ｍｉｎ １ｍｌ／ｍｉｎ、２．５ｍｉｎ／３．０ｍｉｎ／４．５ｍｉｎ ２ｍｌ／ｍｉｎ；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
分析方法２：
機器：ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズを備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ ＬＣＺ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ２μ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ Ｍｅｒｃｕｒｙ ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離液Ａ：水１Ｌ＋５０％ギ酸０．５ｍｌ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１Ｌ＋５０％ギ酸０．５ｍｌ；勾配：０．０ｍｉｎ ９０％Ａ→２．５ｍｉｎ ３０％Ａ→３．０ｍｉｎ ５％Ａ→４．５ｍｉｎ ５％Ａ；流速：０．０ｍｉｎ １ｍｌ／ｍｉｎ→２．５ｍｉｎ／３．０ｍｉｎ／４．５ｍｉｎ ２ｍｌ／ｍｉｎ；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８〜４００ｎｍ
分析方法３：
ＭＳ機種：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ；ＨＰＬＣ機種：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ２μ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ Ｍｅｒｃｕｒｙ ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離液Ａ：水１Ｌ＋５０％ギ酸０．５ｍｌ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１Ｌ＋５０％ギ酸０．５ｍｌ；勾配：０．０ｍｉｎ ９０％Ａ→２．５ｍｉｎ ３０％Ａ→３．０ｍｉｎ ５％Ａ→４．５ｍｉｎ ５％Ａ；流速：０．０ｍｉｎ １ｍｌ／ｍｉｎ→２．５ｍｉｎ／３．０ｍｉｎ／４．５ｍｉｎ ２ｍｌ／ｍｉｎ；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
分析方法４：
機器：ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズを備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ ＬＣＺ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｏｎｙｘ Ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ Ｃ１８、１００ｍｍ×３ｍｍ；溶離液Ａ：水１Ｌ＋５０％ギ酸０．５ｍｌ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１Ｌ＋５０％ギ酸０．５ｍｌ；勾配：０．０ｍｉｎ ９０％Ａ→２ｍｉｎ ６５％Ａ→４．５ｍｉｎ ５％Ａ→６ｍｉｎ ５％Ａ；流速：２ｍｌ／ｍｉｎ；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８〜４００ｎｍ
分析方法５：
機器：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙを備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＱｕａｔｔｒｏＰｒｅｍｉｅｒ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＧＯＬＤ １．９μ ５０ｍｍ×１ｍｍ；溶離液Ａ：水１Ｌ＋５０％ギ酸０．５ｍｌ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１Ｌ＋５０％ギ酸０．５ｍｌ；勾配：０．０ｍｉｎ ９０％Ａ→０．１ｍｉｎ ９０％Ａ→１．５ｍｉｎ １０％Ａ→２．２ｍｉｎ １０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０．３３ｍｌ／ｍｉｎ；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
分析方法６：
ＭＳ機種：Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ；ＨＰＬＣ機種：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｏｎｙｘ Ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ Ｃ１８、１００ｍｍ×３ｍｍ；溶離液Ａ：水１Ｌ＋５０％ギ酸０．５ｍｌ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１Ｌ＋５０％ギ酸０．５ｍｌ；勾配：０．０ｍｉｎ ９０％Ａ→２ｍｉｎ ６５％Ａ→４．５ｍｉｎ ５％Ａ→６ｍｉｎ ５％Ａ；流速：２ｍｌ／ｍｉｎ；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
分析方法７：
ＭＳ機種：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ；ＨＰＬＣ機種：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ２．５μ ＭＡＸ−ＲＰ １００Ａ Ｍｅｒｃｕｒｙ ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離液Ａ：水１Ｌ＋５０％ギ酸０．５ｍｌ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１Ｌ＋５０％ギ酸０．５ｍｌ；勾配：０．０ｍｉｎ ９０％Ａ→０．１ｍｉｎ ９０％Ａ→３．０ｍｉｎ ５％Ａ→４．０ｍｉｎ ５％Ａ→４．０１ｍｉｎ ９０％Ａ；流速：２ｍｌ／ｍｉｎ；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
分析方法８：
機器：ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズを備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ ＬＣＺ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ３μ ３０ｍｍ×３．００ｍｍ；溶離液Ａ：水１Ｌ＋５０％ギ酸０．５ｍｌ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１Ｌ＋５０％ギ酸０．５ｍｌ；勾配：０．０ｍｉｎ ９０％Ａ→２．５ｍｉｎ ３０％Ａ→３．０ｍｉｎ ５％Ａ→４．５ｍｉｎ ５％Ａ；流速：０．０ｍｉｎ １ｍｌ／ｍｉｎ、２．５ｍｉｎ／３．０ｍｉｎ／４．５ｍｉｎ ２ｍｌ／ｍｉｎ；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８〜４００ｎｍ
分析方法９：
機器：ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズを備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ ＬＣＺ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ２．５μ ＭＡＸ−ＲＰ １００Ａ Ｍｅｒｃｕｒｙ ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離液Ａ：水１Ｌ＋５０％ギ酸０．５ｍｌ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１Ｌ＋５０％ギ酸０．５ｍｌ；勾配：０．０ｍｉｎ ９０％Ａ→０．１ｍｉｎ ９０％Ａ→３．０ｍｉｎ ５％Ａ→４．０ｍｉｎ ５％Ａ→４．１ｍｉｎ ９０％Ａ；流速：２ｍｌ／ｍｉｎ；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８〜４００ｎｍ
分析方法１０：
ＭＳ機種：Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ） Ｑｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ；ＨＰＬＣ機種：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＧＯＬＤ ３μ ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離液Ａ：水１Ｌ＋５０％ギ酸０．５ｍｌ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１Ｌ＋５０％ギ酸０．５ｍｌ；勾配：０．０ｍｉｎ １００％Ａ→３．０ｍｉｎ １０％Ａ→４．０ｍｉｎ １０％Ａ→４．０１ｍｉｎ １００％Ａ（流速２．５ｍｌ／ｍｉｎ）→５．００ｍｉｎ １００％Ａ；オーブン：５０℃；流速：２ｍｌ／ｍｉｎ；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
分析方法１１：
機器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＧＣＴ， ＧＣ６８９０；カラム：Ｒｅｓｔｅｋ ＲＴＸ−３５、１５ｍ×２００μｍ×０．３３μｍ；ヘリウム定流速：０．８８ｍｌ／ｍｉｎ；オーブン：７０℃；注入口：２５０℃；勾配：７０℃、３０℃／ｍｉｎ→３１０℃（３ｍｉｎ保持）
分析方法１２：
機器：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱＤ ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μ ５０×１ｍｍ；溶離液Ａ：水１Ｌ＋９９％ギ酸０．２５ｍｌ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１Ｌ＋９９％ギ酸０．２５ｍｌ；勾配：０．０ｍｉｎ ９０％Ａ→１．２ｍｉｎ ５％Ａ→２．０ｍｉｎ ５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０．４０ｍｌ／ｍｉｎ；ＵＶ検出：２１０〜４００ｎｍ
出発化合物および中間体：
（実施例１Ａ）
リチウム＝１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−エトキシ−３，４−ジオキソブタ−１−エン−１−オラート
Figure 0005576853
 リチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｎテトラヒドロフラン溶液）７８ｍｌ（７８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６０ｍｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下−７８℃にて調製し、１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エタノン１２．５ｇ（７２．４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１９０ｍｌ）溶液を加える。−７８℃で４５分間経過した後、ジエチルオキサラート１１．６ｇ（７９．７ｍｍｏｌ）を滴下して、室温で一晩撹拌する。反応液を濃縮し、純度７１％の表題化合物２８．６ｇ（理論収量の１００％）を得る。この化合物はさらに精製することなく次の反応に用いられる。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．６３（ｔ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．６５ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ］＋
（実施例２Ａ）
リチウム＝１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−３，４−ジオキソブタ−１−エン−１−オラート
Figure 0005576853
 １−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノンおよびジエチルオキサラートから、実施例１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物５．４３ｇ（理論収量の６５％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．４５（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法３）：Ｒｔ＝２．４３ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ］＋
（実施例３Ａ）
リチウム＝１−（３−クロロフェニル）−４−エトキシ−３，４−ジオキソブタ−１−エン−１−オラート
Figure 0005576853
 １−（３−クロロフェニル）エタノンおよびジエチルオキサラートから、実施例１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物４０．４ｇ（理論収量の９２％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法４）：Ｒｔ＝３．９１ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５５［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ］＋
（実施例４Ａ）
リチウム＝１−（３−シアノフェニル）−４−エトキシ−３，４−ジオキソブタ−１−エン−１−オラート
Figure 0005576853
 ３−アセチルベンゼンカルボニトリルおよびジエチルオキサラートから、実施例１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、純度６２％の表題化合物０．５３ｇ（理論収量の７６％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法５）：Ｒｔ＝１．１１ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４６［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ］＋
（実施例５Ａ）
リチウム＝１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−エトキシ−３，４−ジオキソブタ−１−エン−１−オラート
Figure 0005576853
 １−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エタノンおよびジエチルオキサラートから、実施例１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、純度６６％の表題化合物９．７ｇ（理論収量の７９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．６９ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ］＋
（実施例６Ａ）
リチウム＝４−エトキシ−３，４−ジオキソ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ブタ−１−エン−１−オラート
Figure 0005576853
 １−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノンおよびジエチルオキサラートから、実施例１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、純度６５％の表題化合物７．７ｇ（理論収量の８０％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．８４（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法５）：Ｒｔ＝１．３９ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ］＋
（実施例７Ａ）
リチウム＝４−エトキシ−１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジオキソブタ−１−エン−１−オラート
Figure 0005576853
 １−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノンおよびジエチルオキサラートから、実施例１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、純度７８％の表題化合物８．７ｇ（理論収量の９０％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法３）：Ｒｔ＝２．６４ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ］＋
（実施例８Ａ）
リチウム＝４−エトキシ−１−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジオキソブタ−１−エン−１−オラート
Figure 0005576853
 １−（３−フルオロフェニル）エタノンおよびジエチルオキサラートから、実施例１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物９．４ｇ（理論収量の９８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法５）：Ｒｔ＝１．２２ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ］＋
（実施例９Ａ）
リチウム＝４−エトキシ−３，４−ジオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタ−１−エン−１−オラート
Figure 0005576853
 １−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノンおよびジエチルオキサラートから、実施例１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、純度６２％の表題化合物４４．２ｇ（理論収量の７０％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．１２（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法３）：Ｒｔ＝２．５４ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ］＋
（実施例１０Ａ）
リチウム＝４−エトキシ−１−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジオキソブタ−１−エン−１−オラート
Figure 0005576853
 １−（３−メトキシフェニル）エタノンおよびジエチルオキサラートから、実施例１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、純度６４％の表題化合物０．６２ｇ（理論収量の９３％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法５）：Ｒｔ＝１．２２ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５１［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ］＋
（実施例１１Ａ）
リチウム＝１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−３，４−ジオキソブタ−１−エン−１−オラート
Figure 0005576853
 １−（３，４−ジフルオロフェニル）エタノンおよびジエチルオキサラートから、実施例１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物８．４７ｇ（理論収量の１００％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．７９（ｄｄｄ，１Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｑ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法３）：Ｒｔ＝２．４０ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ］＋
（実施例１２Ａ）
リチウム＝１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−エトキシ−３，４−ジオキソブタ−１−エン−１−オラート
Figure 0005576853
 １−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）エタノンおよびジエチルオキサラートから、実施例１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、純度７５％の表題化合物７．８ｇ（理論収量の７９％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法３）：Ｒｔ＝２．５９ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１８［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ］＋
（実施例１３Ａ）
リチウム＝４−エトキシ−１−（２−フルオロフェニル）−３，４−ジオキソブタ−１−エン−１−オラート
Figure 0005576853
 １−（２−フルオロフェニル）エタノンおよびジエチルオキサラートから、実施例１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物４．５ｇ（理論収量の８２％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．６７（ｄｔ，１Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法３）：Ｒｔ＝２．３６ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ］＋
（実施例１４Ａ）
リチウム＝１−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−３，４−ジオキソブタ−１−エン−１−オラート
Figure 0005576853
 １−（２，３−ジフルオロフェニル）エタノンおよびジエチルオキサラートから、実施例１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、純度２６％の表題化合物１．７ｇ（理論収量の４８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法３）：Ｒｔ＝２．３３ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ］＋
（実施例１５Ａ）
リチウム＝４−エトキシ−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３，４−ジオキソブタ−１−エン−１−オラート
Figure 0005576853
 ３−フルオロ−５−メトキシ安息香酸５．００ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）をトルエン５１ｍｌに溶解し、塩化チオニル６．４ｍｌ（８８．２ｍｍｏｌ）を加えて２時間加熱還流する。次いで反応液を濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解する。これに、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩３．７３ｇ（３８．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃にてトリエチルアミン１０．７ｍｌ（７６．４ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌する。水を加えて分液し、ジクロロメタンで抽出した後、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮する。残渣をジエチルエーテル１０５ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下、室温にて３Ｍメチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液９．６ｍｌ（２８．６ｍｍｏｌ）に加え、２時間加熱還流する。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出した後、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮する。１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）エタノンの粗生成物を、実施例１Ａの化合物の合成方法と同様にしてジエチルオキサラートと反応させ、純度６１％の表題化合物４．０２ｇ（理論収量の３０％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法５）：Ｒｔ＝１．２６ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ］＋
（実施例１６Ａ）
リチウム＝１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−エトキシ−３，４−ジオキソブタ−１−エン−１−オラート
Figure 0005576853
 １−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］エタノンおよびジエチルオキサラートから、実施例１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、純度７４％の表題化合物８．１ｇ（理論収量の８２％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．４９−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法２）：Ｒｔ＝２．９６ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ］＋
（実施例１７Ａ）
リチウム＝４−エトキシ−１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３，４−ジオキソブタ−１−エン−１−オラート
Figure 0005576853
 １−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノンおよびジエチルオキサラートから、実施例１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、純度６２％の表題化合物１．５ｇ（理論収量の６２％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法５）：Ｒｔ＝１．３７ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ］＋
（実施例１８Ａ）
リチウム＝１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４−エトキシ−３，４−ジオキソブタ−１−エン−１−オラート
Figure 0005576853
 １−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノン（ＵＳ２００３／２２９０９６Ａ１に記載）およびジエチルオキサラートから、実施例１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、純度６２％の表題化合物４．７ｇ（理論収量の７４％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝２．２９ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ］＋
（実施例１９Ａ）
リチウム＝１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−エトキシ−３，４−ジオキソブタ−１−エン−１−オラート
Figure 0005576853
 １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノンおよびジエチルオキサラートから、実施例１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物６．１ｇ（理論収量の８６％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．３６（ｓ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法３）：Ｒｔ＝２．８８ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ−Ｌｉ］−
（実施例２０Ａ）
リチウム＝４−エトキシ−１−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３，４−ジオキソブタ−１−エン−１−オラート
Figure 0005576853
 １−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）エタノンおよびジエチルオキサラートから、実施例１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、純度６６％の表題化合物８．８８ｇ（理論収量の７０％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．６７ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５３［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ］＋
（実施例２１Ａ）
エチル＝１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 純度７１％の実施例１Ａの化合物２８．６ｇ（７２．９ｍｍｏｌ）をエタノール３５０ｍｌに溶解し、３−クロロ−４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩１５．８ｇ（８０．２ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌する。反応液を濃縮して得られた残渣を濃酢酸３５０ｍｌに溶解し、２時間加熱還流する。反応液を酢酸エチルに加えて、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を濃縮してフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル＝２０：１）で精製し、表題化合物２２．６ｇ（理論収量の７６％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｔ，１Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法５）：Ｒｔ＝１．５２ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例２２Ａ）
エチル＝５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例１Ａの化合物および３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩から、実施例２１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物５．８２ｇを得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．６１−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｔ，１Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法５）：Ｒｔ＝１．５１ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例２３Ａ）
エチル＝１−（３−クロロフェニル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例２Ａの化合物および３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩から、実施例２１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル＝３：１）で精製して表題化合物２．５８ｇ（理論収量の６８％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．６０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法３）：Ｒｔ＝２．７４ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例２４Ａ）
エチル＝１，５−ビス（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例３Ａの化合物１１２ｇ（４１３ｍｍｏｌ）をエタノール１１２０ｍｌに溶解し、３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩１０１ｇ（５６１ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌する。反応液を濃縮して得られた残渣を濃酢酸１１２０ｍｌに溶解し、２時間加熱還流する。反応液を室温で一晩静置した後、得られた沈殿物を吸引濾過により回収し、シクロヘキサンに加えて撹拌する。再び、沈殿物を吸引濾過により回収してシクロヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させて表題化合物１２６ｇ（理論収量の８０％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法２）：Ｒｔ＝３．００ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例２５Ａ）
エチル＝１，５−ビス（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例５Ａの化合物から、実施例２１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物５．７８ｇを得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄｄ，１Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法５）：Ｒｔ＝１．５１ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例２６Ａ）
エチル＝１−（３−クロロフェニル）−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例６Ａの化合物および３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩から、実施例２１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物４．５６ｇ（理論収量の９５％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５９−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法３）：Ｒｔ＝２．９２ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例２７Ａ）
エチル＝１−（３−クロロフェニル）−５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例７Ａの化合物および３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩から、実施例２１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物３．６０ｇを得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．７６（ｄ，１Ｈ），７．６１−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝３．０５ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例２８Ａ）
エチル＝１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例６Ａの化合物から、実施例２１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物３．５０ｇ（理論収量の６６％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．７４（ｄｄ，１Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝３．０４ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例２９Ａ）
エチル＝５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例５Ａの化合物および３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩から、実施例２１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物５．６７ｇを得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法５）：Ｒｔ＝１．５０ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例３０Ａ）
エチル＝５−（３−フルオロフェニル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例８Ａの化合物および３−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩から、実施例２１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物３０．４ｇ（理論収量の６２％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．４４−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｔ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．７８ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例３１Ａ）
エチル＝１−（３−クロロフェニル）−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例１０Ａの化合物および３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩から、実施例２１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水勾配）で精製して表題化合物１．６０ｇを得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法３）：Ｒｔ＝２．６８ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例３２Ａ）
エチル＝５−（３−クロロフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例３Ａの化合物および３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン塩酸塩から、実施例２１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水勾配）で精製して表題化合物２．００ｇ（理論収量の４２％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．８５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝３．０９ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例３３Ａ）
エチル＝１−（３−クロロフェニル）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例１１Ａの化合物および３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩から、実施例２１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物２．８３ｇ（理論収量の４９％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５８−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法３）：Ｒｔ＝２．７２ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例３４Ａ）
エチル＝５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例１２Ａの化合物および３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩から、実施例２１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物３．６８ｇを得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．７４（ｄｄ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝３．０３ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例３５Ａ）
エチル＝５−（３−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例３Ａの化合物４５．０ｇ（１５５ｍｍｏｌ）をエタノール４００ｍｌに溶解し、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩３４．４ｇ（２１１ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌する。反応液を濃縮して得られた残渣を濃酢酸４００ｍｌに溶解し、２時間加熱還流する。さらに反応液を濃縮して、得られた残渣をジクロロメタンに溶解する。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣にジエチルエーテルを加えて還流下で撹拌し、得られた沈殿物を吸引濾過により回収する。分離した母液を濃縮し、得られた残渣にシクロヘキサンを加えて撹拌し、沈殿物を吸引濾過により回収する。全量で、表題化合物２３ｇ（理論収量の４３％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．４７−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｔ，１Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．８９ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例３６Ａ）
エチル＝１−（３−クロロフェニル）−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例１３Ａの化合物および３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩から、実施例２１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物２．３４ｇ（理論収量の７３％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５６−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．３３−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．８５ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例３７Ａ）
エチル＝１−（４−フルオロフェニル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例９Ａの化合物および４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩から、実施例２１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物４．６３ｇ（理論収量の９９％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．７４（ｄ，１Ｈ），７．６４−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法４）：Ｒｔ＝４．１０ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例３８Ａ）
エチル＝１−（３−クロロフェニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例１４Ａの化合物および３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩から、実施例２１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物２４０ｍｇ（理論収量の３７％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４６（ｔ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．００−６．９４（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｑ，２Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．９１ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例３９Ａ）
エチル＝５−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例３Ａの化合物および４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩から、実施例２１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製する。さらに精製を行うために、生成物をメタノール中で撹拌した後、沈殿物を吸引濾過により回収し、高真空下で乾燥させる。これにより、表題化合物２６．８ｇ（理論収量の５７％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝３．０７ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例４０Ａ）
エチル＝５−（３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例８Ａの化合物および４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩から、実施例２１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物２３．０ｇ（理論収量の４４％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．４６−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．７６ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例４１Ａ）
エチル＝１−（３−クロロフェニル）−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例１５Ａの化合物および３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩から、実施例２１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、純度６８％の表題化合物２．２０ｇを得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５９−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄｔ，１Ｈ），６．７４−６．６９（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．８０ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例４２Ａ）
エチル＝１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例１５Ａの化合物および３−クロロ−４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩から、実施例２１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、純度８２％の表題化合物２．３６ｇを得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．７７（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄｔ，１Ｈ），６．７５−６．７０（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．８２ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例４３Ａ）
エチル＝５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例１６Ａの化合物および３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩から、実施例２１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物１４．１ｇを得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５６−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．２４（ｍ，７Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），７．０１−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法３）：Ｒｔ＝３．０３ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例４４Ａ）
エチル＝１−（３−クロロフェニル）−５−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例４３Ａの化合物１９．１ｇ（４４．１ｍｍｏｌ）を濃酢酸３６７ｍｌに溶解し、５％パラジウム炭素２３．５ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）を加えて水素雰囲気下室温で一晩撹拌する。次いで反応液を濾過して、濾液を濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解する。この溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。このようにして、純度６３％の表題化合物１２．７ｇ（理論収量の５３％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．４１ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例４５Ａ）
エチル＝１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例４Ａの化合物から、実施例２１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物０．５０ｇ（理論収量の８０％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．９４−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄｔ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ），７．６１−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．６１ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例４６Ａ）
エチル＝１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例８Ａの化合物から、実施例２１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物０．６０ｇ（理論収量の９３％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．７７ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例４７Ａ）
エチル＝１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例９Ａの化合物から、実施例２１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物５．１０ｇ（理論収量の１００％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．８０−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｄｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法３）：Ｒｔ＝２．８７ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例４８Ａ）
エチル＝１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例１７Ａの化合物から、実施例２１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、純度３６％の表題化合物２．４３ｇを得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．９５ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例４９Ａ）
エチル＝１−（３−クロロフェニル）−５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例１７Ａの化合物および３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩から、実施例２１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物２．０８ｇを得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法５）：Ｒｔ＝１．５２ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例５０Ａ）
エチル＝１−（３−ブロモフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例３Ａの化合物および３−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩から、実施例２１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、純度７０％の表題化合物２．５０ｇ（理論収量の６７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．９３ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例５１Ａ）
エチル＝１−（３−ブロモフェニル）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例１Ａの化合物および３−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩から、実施例２１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、純度７６％の表題化合物６８９ｍｇ（理論収量の７７％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．７３−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄｔ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｔ，１Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝２．５５ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例５２Ａ）
エチル＝５−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例１８Ａの化合物から、実施例２１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物３．８７ｇ（理論収量の８９％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｄｔ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．９８ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例５３Ａ）
エチル＝１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例１０Ａの化合物から、実施例２１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物０．６０ｇ（理論収量の９７％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．７４（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），６．９１（ｔ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．７７ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例５４Ａ）
エチル＝５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例１９Ａの化合物および３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩から、実施例２１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物２．４２ｇ（理論収量の６２％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），４．３６（ｑ，２Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝３．１６ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例５５Ａ）
エチル＝１−（４−クロロフェニル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例９Ａの化合物および４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩から、実施例２１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物４．７８ｇ（理論収量の９８％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．７６（ｄ，１Ｈ），７．６７−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法６）：Ｒｔ＝４．１１ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例５６Ａ）
エチル＝１−（４−クロロフェニル）−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例８Ａの化合物および４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩から、実施例２１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物４３．４ｇ（理論収量の８７％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法６）：Ｒｔ＝３．９３ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例５７Ａ）
エチル＝１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例２０Ａの化合物から、実施例２１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、純度７８％の表題化合物２．７９ｇを得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｄｄｄ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．９８ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例５８Ａ）
エチル＝１−（３−クロロフェニル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例２０Ａの化合物および３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩から、実施例２１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物１．７５ｇを得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．８６（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．９７ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例５９Ａ）
エチル＝５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例５１Ａの化合物１００ｍｇ（０．２３６ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリドン１ｍｌに溶解し、シアン化亜鉛５５．４ｍｇ（０．４７２ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２７．３ｍｇ（０．０２４ｍｍｏｌ）とを加え、密閉したガラス容器中でマイクロ波を照射しながら２００℃で３０分間加熱する。次いで、反応液を珪藻土を用いて濾過し、メタノールで溶出する。１Ｎ塩酸を用いて濾液を弱酸性にした後、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水勾配）で精製して表題化合物３３ｍｇ（理論収量の３４％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．７２ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例６０Ａ）
エチル＝５−（３−クロロフェニル）−１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例３Ａの化合物および３−シアノ−４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩から、実施例２１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、純度４６％の表題化合物０．７６ｇ（理論収量の２３％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝２．２９ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例６１Ａ）
エチル＝５−（３−クロロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例３Ａの化合物および３−シアノフェニルヒドラジン塩酸塩から、実施例２１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、純度６９％の表題化合物５４０ｍｇ（理論収量の２５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝２．２４ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例６２Ａ）
エチル＝１，５−ビス（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例４Ａの化合物および３−シアノフェニルヒドラジン塩酸塩から、実施例２１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、純度２６％の表題化合物４４０ｍｇを得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝１．９５ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例６３Ａ）
エチル＝１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例４Ａの化合物および３−シアノ−４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩から、実施例２１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、純度２７％の表題化合物５１０ｍｇを得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝２．００ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例６４Ａ）
エチル＝５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例１Ａの化合物および３−シアノフェニルヒドラジン塩酸塩から、実施例２１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、純度５５％の表題化合物１．９６ｇ（理論収量の８６％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．７１ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例６５Ａ）
エチル＝５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例１Ａの化合物および３−シアノ−４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩から、実施例２１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、純度４９％の表題化合物２．６６ｇ（理論収量の１００％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．７５ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例６６Ａ）
エチル＝１−（３−クロロフェニル）−５−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例４４Ａの化合物１００ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を乾燥アセトン２ｍｌに溶解し、炭酸カリウム４４．４ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）と２−ブロモエタノール３６．５ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）とを加えて一晩加熱還流する。次いで、反応液を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：０．１％ギ酸含有アセトニトリル／水勾配）で精製して表題化合物１３．１ｍｇを得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５６−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），６．９１−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），４．８５（ｔ，１Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），３．９１（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｑ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．３５ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例６７Ａ）
エチル＝５−｛３−［３−（アセチルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例４４Ａの化合物１００ｍｇ（０．２９２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ１ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２４２ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）と１−アセトキシ−３−ブロモプロパン１５８ｍｇ（０．８７５ｍｍｏｌ）とを加えて９０℃で４時間撹拌する。次いで、反応液を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：０．１％ギ酸含有アセトニトリル／水勾配）で精製して表題化合物１０９ｍｇ（理論収量の８４％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．７９ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例６８Ａ）
エチル＝１−（３−クロロフェニル）−５−［３−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例４４Ａの化合物１００ｍｇ（０．２９２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ３ｍｌに溶解し、炭酸カリウム７６．６ｍｇ（０．５５４ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−３−クロロプロパン１３３ｍｇ（０．８４６ｍｍｏｌ）とを加えて４時間加熱還流する。次いで、反応液を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：０．１％ギ酸含有アセトニトリル／水勾配）で精製して純度４９％の表題化合物４２ｍｇ（理論収量の１７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝２．５３ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例６９Ａ）
エチル＝１−（３−クロロフェニル）−５−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例４４Ａの化合物１００ｍｇ（０．２９２ｍｍｏｌ）を乾燥アセトン２ｍｌに溶解し、炭酸カリウム４４．４ｍｇ（０．３２１ｍｍｏｌ）と２−ブロモエチルメチルエーテル４０．６ｍｇ（０．２９２ｍｍｏｌ）とを加えて一晩加熱還流する。次いで、反応液を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：０．１％ギ酸含有アセトニトリル／水勾配）で精製して表題化合物４８ｍｇ（理論収量の４１％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５６−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），６．９３−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），４．０５−４．００（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．６８ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例７０Ａ）
エチル＝１−（３−クロロフェニル）−５−［３−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 実施例６８Ａの化合物４１．５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）と、ピロリジン８３μｌ（０．９９ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）溶液とを８０℃で一晩撹拌する。次いで、反応液を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水勾配）で精製して表題化合物１８．３ｍｇを得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝１．５１ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例７１Ａ）
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例２１Ａの化合物５．１１ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１４２ｍｌに溶解し、室温にて、水酸化リチウム３．０８ｇ（１２９ｍｍｏｌ）と水４７ｍｌとを加えて室温で一晩撹拌する。次いで、ｐＨが酸性になるまで１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮する。このようにして、表題化合物４．５１ｇ（理論収量の９０％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．５８−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．５２ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例７２Ａ）
５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例２２Ａの化合物から、実施例７１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物４．１８ｇ（理論収量の７８％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．１（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．４９ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例７３Ａ）
１−（３−クロロフェニル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例２３Ａの化合物２．５０ｇ（６．８９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサンと水（２：１）の混合溶媒６２ｍｌに溶解し、２Ｎ水酸化リチウム水溶液３５ｍｌ（７０ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌する。反応液を濃縮して得られた残渣に、ｐＨが酸性になるまで２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮する。このようにして、表題化合物２．２８ｇ（理論収量の９９％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．２（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔｔ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．０２（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法３）：Ｒｔ＝２．２１ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例７４Ａ）
１，５−ビス（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例２４Ａの化合物から、実施例７１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物５．９７ｇ（理論収量の９４％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．１（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．３７（ｍ，６Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法３）：Ｒｔ＝２．２８ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例７５Ａ）
１，５−ビス（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例２５Ａの化合物から、実施例７１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物５．１５ｇ（理論収量の９６％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｄｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．４９ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例７６Ａ）
１−（３−クロロフェニル）−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例２６Ａの化合物１０．８ｇ（２６．２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２３６ｍｌに溶解し、２Ｎ水酸化リチウム水溶液２３６ｍｌ（４７２ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で２時間撹拌する。反応液を濃縮して得られた残渣に、ｐＨが酸性になるまで２Ｎ塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮する。このようにして、表題化合物９．９０ｇ（理論収量の９９％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．１（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．７７ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例７７Ａ）
１−（３−クロロフェニル）−５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例２７Ａの化合物３．６０ｇ（８．７２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン５０ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化リチウム水溶液５０ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）を加えて１時間加熱還流する。反応液を濃縮して得られた残渣を水で希釈し、ｐＨが酸性になるまで濃塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮する。このようにして、表題化合物３．３０ｇ（理論収量の９８％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法３）：Ｒｔ＝２．４１ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例７８Ａ）
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例２８Ａの化合物から、実施例７１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物３．１４ｇ（理論収量の９６％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．５６ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例７９Ａ）
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例２９Ａの化合物から、実施例７１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物５．３０ｇ（理論収量の１００％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．４６ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例８０Ａ）
５−（３−フルオロフェニル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例３０Ａの化合物３４．０ｇ（９９．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン１５０ｍｌに溶解し、２Ｎ水酸化リチウム水溶液１５０ｍｌ（３００ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で１時間撹拌する。反応液を濃縮して得られた残渣に、ｐＨが酸性になるまで濃塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮する。残渣をジエチルエーテルより再結晶させて、表題化合物２６．１ｇ（理論収量の８４％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．０（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．３３ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例８１Ａ）
１−（３−クロロフェニル）−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例３１Ａの化合物１．５０ｇ（４．２０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２０ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化リチウム水溶液２０ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で１時間撹拌する。反応液を濃縮して得られた残渣に、ｐＨが酸性になるまで１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮する。このようにして、表題化合物１．３２ｇ（理論収量の９２％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．１（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法３）：Ｒｔ＝２．１４ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例８２Ａ）
５−（３−クロロフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例３２Ａの化合物２．００ｇ（５．０７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン３７ｍｌに溶解し、水酸化リチウム１．０７ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）の水（３７ｍｌ）溶液を加えて室温で一晩撹拌する。反応液を濃縮して得られた残渣に、ｐＨが酸性になるまで１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮する。このようにして、表題化合物０．７４ｇ（理論収量の４０％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．７５（ｄ，１Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．６５ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例８３Ａ）
１−（３−クロロフェニル）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例３３Ａの化合物から、実施例７３Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物２．４９ｇ（理論収量の９６％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．１（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．０６（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法３）：Ｒｔ＝２．２１ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例８４Ａ）
５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例３４Ａの化合物から、実施例７７Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物３．３０ｇ（理論収量の９８％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法３）：Ｒｔ＝２．３４ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例８５Ａ）
５−（３−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例３５Ａの化合物２３．０ｇ（６６．７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン１００ｍｌに溶解し、２Ｎ水酸化リチウム水溶液１００ｍｌ（２００ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で２時間撹拌する。反応液を濃縮し、ｐＨが酸性になるまで濃塩酸を加えてジクロロメタンで抽出した後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮する。残渣に少量のジエチルエーテルを加えて撹拌し、沈殿物を濾取して高真空下で乾燥させ、表題化合物１７．８ｇ（理論収量の８４％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．１（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．２９（ｍ，７Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法４）：Ｒｔ＝３．４６ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例８６Ａ）
１−（３−クロロフェニル）−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例３６Ａの化合物２．３０ｇ（６．６７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサンと水（２：１）の混合溶媒３２ｍｌに溶解し、２Ｎ水酸化リチウム水溶液１７ｍｌ（３３．４ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で２時間撹拌する。反応液を濃縮して得られた残渣に、ｐＨが酸性になるまで２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮する。残渣に、石油エーテルとジエチルエーテルからなる少量の混合溶媒を加えて撹拌し、沈殿物を濾取して高真空下で乾燥させ、表題化合物１．５８ｇ（理論収量の７５％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．１（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．３４−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．３５ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例８７Ａ）
１−（４−フルオロフェニル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例３７Ａの化合物４．５０ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン１０７ｍｌに溶解し、２Ｎ水酸化リチウム水溶液１０７ｍｌ（２１４ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で２時間撹拌する。反応液を濃縮して得られた残渣に、ｐＨが酸性になるまで２Ｎ塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮する。このようにして、表題化合物４．１１ｇ（理論収量の９９％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６４−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法４）：Ｒｔ＝３．５３ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例８８Ａ）
１−（３−クロロフェニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例３８Ａの化合物０．２１ｇ（０．５２６ｍｍｏｌ）をメタノール３．５ｍｌに溶解し、室温にて、水酸化カリウム２９５ｍｇ（５．２６ｍｍｏｌ）を加えて５分間加熱還流する。次いでｐＨが５になるまで１Ｎ塩酸を加え、得られた沈殿物を吸引濾過により回収してジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて表題化合物１４５ｍｇ（理論収量の８２％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．２（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法２）：Ｒｔ＝２．３２ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例８９Ａ）
５−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例３９Ａの化合物２６．８ｇ（７４．２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン３００ｍｌに溶解し、２Ｎ水酸化リチウム水溶液５６ｍｌ（１１１ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で２時間撹拌する。反応液を濃縮して得られた残渣に、ｐＨが酸性になるまで１Ｎ塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した後、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮する。このようにして、表題化合物２４．５ｇ（理論収量の９９％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．１（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法６）：Ｒｔ＝３．５１ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例９０Ａ）
５−（３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例４０Ａの化合物２３．９ｇ（７２．８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン１００ｍｌに溶解し、２Ｎ水酸化リチウム水溶液１００ｍｌ（２００ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で１時間撹拌する。反応液を濃縮して得られた残渣を水で希釈し、ｐＨが酸性になるまで濃塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮する。残渣に少量のジエチルエーテルを加えて撹拌し、沈殿物を濾取して高真空下で乾燥させ、表題化合物２２．０ｇ（理論収量の１００％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．４４−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｔ，１Ｈ），７．１６（ｄｔ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．３２ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例９１Ａ）
１−（３−クロロフェニル）−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例４１Ａの化合物から、実施例７１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物１．３１ｇを得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．１（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｔ，１Ｈ），６．７３−６．６９（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．３７ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例９２Ａ）
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例４２Ａの化合物から、撹拌時間を６時間にする以外は実施例７１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物１．３８ｇを得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄｔ，１Ｈ），６．７４−６．６９（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝１．９５ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例９３Ａ）
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例４５Ａの化合物から、実施例７１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物３４８ｍｇ（理論収量の６８％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｔ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．６１−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．２１ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例９４Ａ）
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例４６Ａの化合物から、実施例７１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物５５０ｍｇ（理論収量の９９％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｔ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．３６ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例９５Ａ）
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例４７Ａの化合物から、実施例７１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物３４４ｍｇ（理論収量の９７％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．１（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．５３ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例９６Ａ）
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例４８Ａの化合物から、実施例７１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、純度５１％の表題化合物８５１ｍｇを得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．５８ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例９７Ａ）
１−（３−クロロフェニル）−５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例４９Ａの化合物から、実施例７１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物１．８２ｇ（理論収量の８５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．５５ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例９８Ａ）
１−（３−ブロモフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例５１Ａの化合物から、実施例７１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物１．７４ｇを得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．４７ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例９９Ａ）
１−（３−ブロモフェニル）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 純度７６％の実施例５１Ａの化合物６８８ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２９ｍｌに溶解し、室温にて、水酸化リチウム３８９ｍｇ（１６．２ｍｍｏｌ）と水１０ｍｌとを加えて室温で５時間撹拌する。次いで、ｐＨが酸性になるまで１Ｎ塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮する。残渣に少量のシクロヘキサンを加えて撹拌し、沈殿物を吸引濾過により回収して表題化合物４１３ｍｇ（理論収量の８３％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．１（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄｔ，１Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｔ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．５３ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１００Ａ）
５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例４３Ａの化合物から、実施例７１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物６０．０ｇ（理論収量の８５％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．１（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．２２（ｍ，７Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），７．００−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法９）：Ｒｔ＝２．４０ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１０１Ａ）
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 アルゴン雰囲気下、実施例５２Ａの化合物２００ｍｇ（０．４５３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン１．５ｍｌと脱気水０．９ｍｌとの混合溶媒に溶解し、水酸化カリウム１５２ｍｇ（２．７２ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル２３．１ｍｇ（０．０５４ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）１６．６ｍｇ（０．０１８ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で一晩加熱する。次いで、ｐＨが酸性になるまで１Ｎ塩酸を加えた後、反応液を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水勾配）で精製して表題化合物１００ｍｇ（理論収量の６３％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．１（ｓ，１Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄｔ，１Ｈ），６．５９（ｄｔ，１Ｈ），６．４４（ｔ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．１４ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１０２Ａ）
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例５３Ａの化合物から、実施例７１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物５１５ｍｇ（理論収量の９３％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．３５−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．３４ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１０３Ａ）
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例５４Ａの化合物から、実施例８６Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物１．７８ｇ（理論収量の７９％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．８０ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１０４Ａ）
１−（４−クロロフェニル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例５５Ａの化合物４．７５ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン１０８ｍｌに溶解し、２Ｎ水酸化リチウム水溶液１０８ｍｌ（２１６ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で２時間撹拌する。反応液を濃縮して得られた残渣に、ｐＨが酸性になるまで濃塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮する。このようにして、表題化合物４．４０ｇ（理論収量の１００％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．５２（ｍ，５Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法４）：Ｒｔ＝３．７１ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１０５Ａ）
１−（４−クロロフェニル）−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例５６Ａの化合物４３．０ｇ（１２５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン５０４ｍｌに溶解し、２Ｎ水酸化リチウム水溶液９４ｍｌ（１８８ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で２時間撹拌する。反応液を濃縮して得られた残渣に、ｐＨが酸性になるまで濃塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮する。このようにして、表題化合物３９．５ｇ（理論収量の１００％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５６−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．４９ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１０６Ａ）
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例５７Ａの化合物から、撹拌時間を６時間にする以外は実施例７１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、純度７９％の表題化合物２．３４ｇを得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｄｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９４−６．８９（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．５２ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１０７Ａ）
１−（３−クロロフェニル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例５８Ａの化合物から、撹拌時間を６時間にする以外は実施例７１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物１．６４ｇ（理論収量の１００％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．１（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．４９ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１０８Ａ）
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例５９Ａの化合物から、実施例７１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、純度８３％の表題化合物２１ｍｇ（理論収量の６４％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．２（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄｔ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝１．７８ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１０９Ａ）
５−（３−クロロフェニル）−１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例６０Ａの化合物から、撹拌時間を６時間にする以外は実施例７１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、純度６１％の表題化合物６７２ｍｇを得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝１．８６ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１１０Ａ）
５−（３−クロロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例６１Ａの化合物から、撹拌時間を６時間にする以外は実施例７１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、純度７７％の表題化合物４７０ｍｇを得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝１．７６ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１１１Ａ）
１，５−ビス（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例６２Ａの化合物から、撹拌時間を６時間にする以外は実施例７１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、純度３６％の表題化合物３９７ｍｇを得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝１．４８ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１１２Ａ）
１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例６３Ａの化合物から、撹拌時間を６時間にする以外は実施例７１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、純度４３％の表題化合物４３０ｍｇを得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝１．５８ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１１３Ａ）
５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例６４Ａの化合物から、撹拌時間を６時間にする以外は実施例７１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、純度５３％の表題化合物１．２１ｇを得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝１．８３ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１１４Ａ）
５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例６５Ａの化合物から、撹拌時間を６時間にする以外は実施例７１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、純度６４％の表題化合物１．８８ｇを得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝１．９１ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１１５Ａ）
１−（３−クロロフェニル）−５−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例６６Ａの化合物から、実施例７１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物１１ｍｇ（理論収量の８２％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝１．９４ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１１６Ａ）
１−（３−クロロフェニル）−５−［３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例６７Ａの化合物から、実施例７１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、純度６５％の表題化合物９９ｍｇ（理論収量の７０％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．０（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ），６．９０−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｔ，１Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），３．５０（ｑ，２Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．０４ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１１７Ａ）
１−（３−クロロフェニル）−５−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例６９Ａの化合物から、実施例７１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：０．１％ギ酸含有アセトニトリル／水勾配）で精製して表題化合物４６ｍｇ（理論収量の１００％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．０（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），６．９１−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），４．０５−４．００（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．２３ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１１８Ａ）
１−（３−クロロフェニル）−５−［３−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 実施例７０Ａの化合物から、実施例７１Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、純度７９％の表題化合物１０ｍｇ（理論収量の４４％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝１．４４ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１１９Ａ）
１−（｛５−［３−（２−クロロエトキシ）−５−フルオロフェニル］−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例１０１Ａの化合物１．６６ｇ（４．７３ｍｍｏｌ）、実施例１２５Ａの化合物１．０４ｇ（５．２１ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ３．６９ｇ（７．１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン８０ｍｌに溶解し、室温にて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．７３ｍｌ（９．９４ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌する。水を加えた後、テトラヒドロフランを減圧留去し、酢酸エチルで抽出を行う。有機相を濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／メタノール＝２００／１）で精製して、１−｛［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン１．２４ｇ（理論収量の６３％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝１．５９ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］＋
１−｛［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン２００ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２．２ｍｌに溶解し、室温にて、２−クロロエタノール４８μｌ（０．７２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン１８８ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート１４５ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌する。次いで、反応液を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水勾配）で精製して表題化合物２４ｍｇ（理論収量の１０％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７２（ｓ，０．６Ｈ），８．６２（ｓ，０．４Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，１Ｈ），７．３７（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄｔ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７７−６．７１（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，０．８Ｈ），４．９０（ｓ，１．２），４．４４（ｓ，１．２Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），３．９８（ｓ，０．８Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．４０ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１２０Ａ）
３−（３−｛１−（３−クロロフェニル）−３−［（４−オキソイミダゾリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェノキシ）プロピル＝メタンスルホナート
Figure 0005576853
 実施例２４の化合物３．６３ｇ（８．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２４ｍｌに溶解し、室温にて、２，６−ジメチルピリジン２．２ｍｌ（１９．３ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル０．７５ｍｌ（９．６３ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌する。この反応液をジクロロメタンで希釈して、水および炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。このようにして、純度５５％の表題化合物４．３３ｇ（理論収量の５６％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．１５ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１２１Ａ）
２−（３−｛１−（３−クロロフェニル）−３−［（４−オキソイミダゾリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェノキシ）エチル＝メタンスルホナート
Figure 0005576853
 実施例２３の化合物から、実施例１２０Ａの化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、純度５１％の表題化合物６．１４ｇ（理論収量の５７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．０８ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１２２Ａ）
Ｎ２−ベンジルグリシンアミド
Figure 0005576853
 アルゴン雰囲気下、室温にて、グリシンアミド塩酸塩４４．２ｇ（０．４０ｍｏｌ）をジクロロメタン２．２Ｌに溶解し、トリエチルアミン１１２ｍｌ（０．８０ｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌する。次いで、ベンズアルデヒド４２．５ｇ（０．４０ｍｏｌ）を加え、ウォータートラップを用いて一晩加熱還流する。反応液を濃縮して得られた残渣をテトラヒドロフラン／メタノール（１：１）４００ｍｌに溶解し、これに０℃にて水素化ホウ素ナトリウム１６．７ｇ（０．４４ｍｏｌ）を数回に分けて加えて室温で２日間撹拌する。この懸濁液を吸引濾過し、得られた濾液を濃縮して高真空下で乾燥させる。残渣に酢酸エチルを加えて撹拌し、沈殿物を濾去した後、濾液を濃縮して、得られた残渣にトルエンを加えて一晩撹拌する。固形物を濾取して高真空下で乾燥し、表題化合物５６．５ｇ（理論収量の８４％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．３６−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．００（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１０）：Ｒｔ＝０．４０ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１６５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１２３Ａ）
１−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例１２２Ａの化合物５６．５ｇ（０．３４ｍｏｌ）に３７％ホルムアルデヒド溶液１７２ｍｌ（６．２０ｍｏｌ）を加えて３０分間加熱還流する。ジクロロメタンで抽出した後、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮する。このようにして、表題化合物７４．５ｇ（理論収量の１００％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法５）：Ｒｔ＝０．５１ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０７［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１２４Ａ）
１−ベンジルイミダゾリジン−４−オン＝トリフルオロアセタート
Figure 0005576853
 実施例１２３Ａの化合物７４．５ｇ（０．３６ｍｏｌ）を高真空下１５０℃で６時間加熱し、同時に揮発性の反応生成物を留去する。残渣をＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ５μ、２５０×２０ｍｍ；溶離液：０．２％トリフルオロ酢酸／水−アセトニトリル勾配）で精製して、表題化合物２８．４ｇ（理論収量の２７％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７５（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，５Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１０）：Ｒｔ＝０．９４ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７７［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋
（実施例１２５Ａ）
イミダゾリジン−４−オン＝トリフルオロアセタート
Figure 0005576853
 実施例１２４Ａの化合物２８．４ｇ（９７．９ｍｍｏｌ）をエタノール７５０ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下、５％パラジウム炭素４．５ｇ（４２．３ｍｍｏｌ）を加えて、水素雰囲気下室温で２４時間撹拌する。この懸濁液をセライトを用いて濾過し、濾液を濃縮して高真空下で乾燥させる。このようにして、表題化合物１９．２ｇ（理論収量の９８％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．１（ｓ，２Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ）
ＧＣ−ＭＳ（分析方法１１）：Ｒｔ＝３．９２ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８６［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ］＋
（実施例１２６Ａ）
３−アセチル−５−フルオロベンゼンカルボニトリル
Figure 0005576853
 アルゴン雰囲気下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム８２４ｍｇ（０．９００ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）１．２３ｇ（１．９８ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−５−フルオロベンゼンカルボニトリル９．００ｇ（４５．０ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍｌ）溶液に加える。これに、（１−エトキシビニル）トリブチルスタンナン１９．５ｇ（５４．０ｍｍｏｌ）を加えて還流下で一晩撹拌する。次いで反応液を濃縮し、得られた残渣をＴＨＦ３００ｍｌに溶解する。これに、２Ｎ塩酸１００ｍｌを加えて室温で２時間撹拌する。次いで、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮する。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル＝９：１）で精製して、表題化合物７．１１ｇ（理論収量の９７％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．２８（ｔ，１Ｈ），８．１８−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．０４（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）
ＧＣ−ＭＳ（分析方法１１）：Ｒｔ＝３．９７ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１６３［Ｍ］＋
（実施例１２７Ａ）
エチル＝４−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソブチレート
Figure 0005576853
 アルゴン雰囲気下−７８℃で、実施例１２６Ａのアセトフェノン５．００ｇ（３０．６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍｌ）溶液を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド４２．９ｍｌ（４２．９ｍｍｏｌ、１Ｍヘキサン溶液）のジエチルエーテル（１３０ｍｌ）溶液に加え、−７８℃で１時間撹拌する。次いで、これにジエチルオキサラート５．００ｍｌ（３６．８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下する。反応液を室温まで徐々に加温して一晩撹拌する。この懸濁液に１Ｎ塩酸をゆっくり加えた後、水で希釈してジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮する。得られた粗生成物をジエチルエーテルに懸濁して３０分間撹拌する。これを濾過し、濾取したものを高真空下で乾燥して、ケト／エノール（約９：１）混合物として表題化合物６．５０ｇ（理論収量の８１％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１２）：Ｒｔ＝０．７３および１．０４ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝２６２［Ｍ−Ｈ］−
（実施例１２８Ａ）
エチル＝１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 ３−クロロ−４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩８９８ｍｇ（４．５６ｍｍｏｌ）を、実施例１２７Ａの１，３−ジケト化合物１．００ｇ（３．８０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍｌ）溶液に加え、さらに１０Ｎ塩酸０．１９０ｍｌを加えて室温で２４時間撹拌する。この反応液を直接、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水勾配）で精製して、表題化合物１．２２ｇ（理論収量の８３％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．９３（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法５）：Ｒｔ＝１．３７ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１２９Ａ）
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 水１２．０ｍｌおよび水酸化リチウム７４１ｍｇ（３０．１ｍｍｏｌ）を、実施例１２８Ａのカルボン酸エステル１．２０ｇ（３．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６．０ｍｌ）溶液に加えて、室温で６時間撹拌する。これに１Ｎ塩酸を加えて、ジクロロメタンで抽出した後、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮する。このようにして、表題化合物１．１０ｇ（理論収量の９５％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．２（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法５）：Ｒｔ＝１．１５ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１３０Ａ）
エチル＝１−（３−クロロフェニル）−５−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 純度６０％の３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩１．８７ｇ（６．２８ｍｍｏｌ）を、実施例１２７Ａの１，３−ジケト化合物１．３０ｇ（４．８３ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に加えて室温で２時間撹拌する。次いで、濃酢酸４０ｍｌを加えて、室温で２時間、次いで６０℃で１時間撹拌する。反応液に１Ｎ塩酸を加えてジクロロメタンで抽出した後、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル＝２０：１→１：１）で精製して、表題化合物１．１６ｇ（理論収量の６５％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．９３（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１０）：Ｒｔ＝２．５１ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１３１Ａ）
１−（３−クロロフェニル）−５−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 水２０．０ｍｌおよび水酸化リチウム４５３ｍｇ（１８．９ｍｍｏｌ）を、実施例１３０Ａのカルボン酸エステル７００ｍｇ（１．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０．０ｍｌ）溶液に加えて、室温で一晩撹拌する。これに１Ｎ塩酸を加えて、ジクロロメタンで抽出した後、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮する。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水勾配）で精製して、純度８１％の表題化合物７１２ｍｇ（理論収量の８９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１０）：Ｒｔ＝２．１１ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１３２Ａ）
エチル＝１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 純度３５％の２−フルオロ−５−ヒドラジニルベンゼンカルボニトリル１．９６ｇ（３．６５ｍｍｏｌ）を、実施例１２７Ａの１，３−ジケト化合物８００ｍｇ（３．０４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２ｍｌ）溶液に加え、さらに１０Ｎ塩酸０．１５２ｍｌを加えて室温で２０時間撹拌する。この反応液を直接、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水勾配）で精製して、純度７５％の表題化合物９３１ｍｇ（理論収量の６１％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法５）：Ｒｔ＝１．２５ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１３３Ａ）
１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 水１０．０ｍｌおよび水酸化リチウム５７０ｍｇ（２３．８ｍｍｏｌ）を、純度７５％の実施例１３２Ａのカルボン酸エステル９００ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．０ｍｌ）溶液に加えて、室温で５時間撹拌する。これに１Ｎ塩酸を加えて、ジクロロメタンで抽出した後、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮する。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水勾配）で精製して、表題化合物５２７ｍｇ（理論収量の８６％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．８１−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法５）：Ｒｔ＝１．０３ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１３４Ａ）
エチル＝５−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0005576853
 純度７９％の３−ヒドラジニルベンゾニトリル９８５ｍｇ（４．５６ｍｍｏｌ）を、実施例１２７Ａの１，３−ジケト化合物１．００ｇ（３．８０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）溶液に加え、さらに１０Ｎ塩酸０．１９０ｍｌを加えて室温で２０時間撹拌する。この反応液を直接、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水勾配）で精製して、純度９０％の表題化合物１．２２ｇ（理論収量の８０％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝２．０４ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１３５Ａ）
５−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 0005576853
 水１５．０ｍｌおよび水酸化リチウム７９７ｍｇ（３３．３ｍｍｏｌ）を、純度９０％の実施例１３４Ａのカルボン酸エステル１．２０ｇ（３．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５．０ｍｌ）溶液に加えて、室温で５時間撹拌する。これに１Ｎ塩酸を加えて、ジクロロメタンで抽出した後、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮する。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水勾配）で精製して、表題化合物８２１ｍｇ（理論収量の８２％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０１−７．８８（ｍ，３Ｈ），７．７３−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝１．５７ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋
例示的な実施形態：
（実施例１）
１−｛［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例７１Ａの化合物５０．０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、イミダゾリジン−４−オン１２．８ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ１０６ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２．５ｍｌに溶解し、室温にて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５０μｌ（０．２８ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌する。次いで、反応液を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水勾配）で精製して表題化合物４９．０ｍｇ（理論収量の８３％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７３（ｓ，０．６Ｈ），８．６３（ｓ，０．４Ｈ），７．８５−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，０．８Ｈ），４．９０（ｓ，１．２Ｈ），４．４３（ｓ，１．２Ｈ），３．９８（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝１．９４ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例２）
１−｛［５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例７２Ａの化合物から、実施例１の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物５０ｍｇ（理論収量の８４％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７３（ｓ，０．６Ｈ），８．６３（ｓ，０．４Ｈ），７．６３−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，０．８Ｈ），４．９０（ｓ，１．２Ｈ），４．４４（ｓ，１．２Ｈ），３．９８（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝１．９０ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例３）
１−｛［１−（３−クロロフェニル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例７３Ａの化合物から、実施例１の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物２８ｍｇ（理論収量の７３％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７３（ｓ，０．６Ｈ），８．６２（ｓ，０．４Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｓ，０．８Ｈ），４．９０（ｓ，１．２Ｈ），４．４４（ｓ，１．２Ｈ），３．９８（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法５）：Ｒｔ＝１．１５ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例４）
１−｛［１，５−ビス（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例７４Ａの化合物から、実施例１の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物１１０ｍｇ（理論収量の９１％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７２（ｓ，０．６Ｈ），８．６２（ｓ，０．４Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｓ，０．８Ｈ），４．９１（ｓ，１．２Ｈ），４．４５（ｓ，１．２Ｈ），３．９８（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法９）：Ｒｔ＝２．０３ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例５）
１−｛［１，５−ビス（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例７５Ａの化合物から、実施例１の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物２３ｍｇ（理論収量の３９％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７３（ｓ，０．６Ｈ），８．６３（ｓ，０．４Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｔ，１Ｈ），７．５３（ｄｔ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｓ，０．８Ｈ），４．９０（ｓ，１．２Ｈ），４．４４（ｓ，１．２Ｈ），３．９８（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝１．９３ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例６）
１−（｛１−（３−クロロフェニル）−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例７６Ａの化合物から、実施例１の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物２４ｍｇ（理論収量の６４％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７２（ｓ，０．６Ｈ），８．６３（ｓ，０．４Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，０．８Ｈ），４．９１（ｓ，１．２Ｈ），４．４５（ｓ，１．２Ｈ），３．９９（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝１．９７ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例７）
１−（｛１−（３−クロロフェニル）−５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例７７Ａの化合物から、実施例１の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物２８ｍｇ（理論収量の７４％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７３（ｓ，０．６Ｈ），８．６３（ｓ，０．４Ｈ），７．７７（ｄｄｄ，１Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，０．８Ｈ），４．９１（ｓ，１．２Ｈ），４．４５（ｓ，１．２Ｈ），３．９９（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法５）：Ｒｔ＝１．２５ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例８）
１−（｛１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例７８Ａの化合物から、実施例１の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物５３ｍｇ（理論収量の９１％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７３（ｓ，０．６Ｈ），８．６３（ｓ，０．４Ｈ），７．７８−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｓ，０．８Ｈ），４．９１（ｓ，１．２Ｈ），４．４４（ｓ，１．２Ｈ），３．９９（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝２．０２ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例９）
１−｛［５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例７９Ａの化合物から、実施例１の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物５２ｍｇ（理論収量の８７％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７３（ｓ，０．６Ｈ），８．６２（ｓ，０．４Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１９（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，０．８Ｈ），４．９１（ｓ，１．２Ｈ），４．４５（ｓ，１．２Ｈ），３．９８（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝１．８９ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１０）
１−｛［５−（３−フルオロフェニル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例８０Ａの化合物から、実施例１の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物２７ｍｇ（理論収量の７０％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７１（ｓ，０．６Ｈ），８．６２（ｓ，０．４Ｈ），７．４５−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８６（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，０．８Ｈ），４．９０（ｓ，１．２Ｈ），４．４４（ｓ，１．２Ｈ），３．９８（ｓ，０．８Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝１．６３ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１１）
１−｛［１−（３−クロロフェニル）−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例８１Ａの化合物から、実施例１の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物３１ｍｇ（理論収量の８４％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７２（ｓ，０．６Ｈ），８．６２（ｓ，０．４Ｈ），７．５７−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．７８（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，０．８Ｈ），４．９０（ｓ，１．２Ｈ），４．４６（ｓ，１．２Ｈ），３．９８（ｓ，０．８Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝１．７３ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１２）
１−（｛５−（３−クロロフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例８２Ａの化合物から、実施例１の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物２２ｍｇ（理論収量の５８％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７３（ｓ，０．６Ｈ），８．６４（ｓ，０．４Ｈ），７．８６−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｓ，０．８Ｈ），４．９１（ｓ，１．２Ｈ），４．４６（ｓ，１．２Ｈ），３．９９（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法５）：Ｒｔ＝１．２３ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１３）
１−｛［１−（３−クロロフェニル）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例８３Ａの化合物から、実施例１の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物１６ｍｇ（理論収量の４１％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７２（ｓ，０．６Ｈ），８．６２（ｓ，０．４Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．５６−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０６（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，０．８Ｈ），４．９０（ｓ，１．２Ｈ），４．４５（ｓ，１．２Ｈ），３．９８（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法５）：Ｒｔ＝１．１６ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１４）
１−｛［５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例８４Ａの化合物から、実施例１の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物２６ｍｇ（理論収量の７０％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７２（ｓ，０．６Ｈ），８．６２（ｓ，０．４Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１９（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，０．８Ｈ），４．９０（ｓ，１．２Ｈ），４．４４（ｓ，１．２Ｈ），３．９８（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝１．９２ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１５）
１−｛［５−（３−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例８５Ａの化合物から、実施例１の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物５３ｍｇ（理論収量の４２％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７１（ｓ，０．６Ｈ），８．６３（ｓ，０．４Ｈ），７．４８−７．３１（ｍ，７Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｓ，０．８Ｈ），４．９０（ｓ，１．２Ｈ），４．４３（ｓ，１．２Ｈ），３．９８（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝１．７７ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１６）
１−｛［１−（３−クロロフェニル）−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例８６Ａの化合物から、実施例１の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物３４ｍｇ（理論収量の８８％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７３（ｓ，０．６Ｈ），８．６４（ｓ，０．４Ｈ），７．５７−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．３５−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，０．８Ｈ），４．９１（ｓ，１．２Ｈ），４．４９（ｓ，１．２Ｈ），３．９９（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法５）：Ｒｔ＝１．１０ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１７）
１−（｛１−（４−フルオロフェニル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例８７Ａの化合物から、実施例１の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物２８ｍｇ（理論収量の７４％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７２（ｓ，０．６Ｈ），８．６３（ｓ，０．４Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，０．８Ｈ），４．９１（ｓ，１．２Ｈ），４．４４（ｓ，１．２Ｈ），３．９９（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法５）：Ｒｔ＝１．１７ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１８）
１−｛［１−（３−クロロフェニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例８８Ａの化合物から、実施例１の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物８ｍｇ（理論収量の１００％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７３（ｓ，０．６Ｈ），８．６４（ｓ，０．４Ｈ），７．６１−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．１９（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，０．８Ｈ），４．９１（ｓ，１．２Ｈ），４．４９（ｓ，１．２Ｈ），３．９９（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法５）：Ｒｔ＝１．１２ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１９）
１−｛［５−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例８９Ａの化合物から、実施例１の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物３１ｍｇ（理論収量の８０％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７２（ｓ，０．６Ｈ），８．６５（ｓ，０．４Ｈ），７．５８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｓ，０．８Ｈ），４．９０（ｓ，１．２Ｈ），４．４３（ｓ，１．２Ｈ），３．９８（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法５）：Ｒｔ＝１．２２ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例２０）
１−｛［５−（３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例９０Ａの化合物から、実施例１の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物１８ｍｇ（理論収量の４７％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７２（ｓ，０．６Ｈ），８．６３（ｓ，０．４Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，０．８Ｈ），４．９０（ｓ，１．２Ｈ），４．４３（ｓ，１．２Ｈ），３．９８（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝１．６４ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例２１）
１−｛［１−（３−クロロフェニル）−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例９１Ａの化合物８００ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン１９ｍｌに溶解し、室温にて、塩化チオニル０．４８ｍｌ（６．５８ｍｍｏｌ）を加えて２．５時間加熱還流する。冷却後、残渣をジクロロメタン６ｍｌに溶解し、この溶液の１／８を、０℃にて、トリエチルアミン０．１３ｍｌ（０．９２ｍｍｏｌ）および実施例１２５Ａの化合物９２．３ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）と混合し、室温で一晩撹拌する。反応液を濃縮して得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水勾配）および分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル；移動相：酢酸エチル）で精製して、表題化合物１１ｍｇ（理論収量の９％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７２（ｓ，０．６Ｈ），８．６１（ｓ，０．４Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄｔ，１Ｈ），６．７４−６．６９（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｓ，０．８Ｈ），４．９０（ｓ，１．２Ｈ），４．４４（ｓ，１．２Ｈ），３．９８（ｓ，０．８Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．２３ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例２２）
１−｛［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例９２Ａの化合物から、実施例２１の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物２９ｍｇ（理論収量の２４％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７２（ｓ，０．６Ｈ），８．６２（ｓ，０．４Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄｔ，１Ｈ），６．７５−６．７０（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｓ，０．８Ｈ），４．９０（ｓ，１．２Ｈ），４．４４（ｓ，１．２Ｈ），３．９８（ｓ，０．８Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．２７ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例２３）
１−（｛１−（３−クロロフェニル）−５−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例１１５Ａの化合物１１．１ｍｇ（０．０３１ｍｍｏｌ）、実施例１２５Ａの化合物６．８ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ２４．２ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン０．６ｍｌに溶解し、室温にて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１１μｌ（０．０６５ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌する。次いで、反応液を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水勾配）で精製して表題化合物３．５ｍｇ（理論収量の２７％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７２（ｓ，０．６Ｈ），８．６２（ｓ，０．４Ｈ），７．５７−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），５．３５（ｓ，０．８Ｈ），４．９０（ｓ，１．２Ｈ），４．８５（ｔ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１．２Ｈ），３．９８（ｓ，０．８Ｈ），３．９２（ｔ，２Ｈ），３．６７（ｑ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝１．３８ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例２４）
１−（｛１−（３−クロロフェニル）−５−［３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例１１６Ａの化合物から、実施例２３の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物５４ｍｇ（理論収量の６９％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７２（ｓ，０．６Ｈ），８．６２（ｓ，０．４Ｈ），７．５６−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７６（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，０．８Ｈ），４．９０（ｓ，１．２Ｈ），４．５２（ｔ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１．２Ｈ），４．０１−３．９５（ｍ，２．８Ｈ），３．５１（ｑ，２Ｈ），１．８３−１．７５（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝１．９５ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例２５）
３−｛１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−［（４−オキソイミダゾリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ベンゼンカルボニトリル
Figure 0005576853
 実施例９３Ａの化合物から、実施例２３の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、さらに分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル；移動相：酢酸エチル）で精製して、表題化合物８ｍｇ（理論収量の１６％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７３（ｓ，０．６Ｈ），８．６３（ｓ，０．４Ｈ），７．９５−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄｔ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，０．８Ｈ），４．９１（ｓ，１．２Ｈ），４．４５（ｓ，１．２Ｈ），３．９９（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝１．６４ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例２６）
１−｛［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例９４Ａの化合物から、実施例２３の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、さらに分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル；移動相：酢酸エチル）で精製して、表題化合物１０ｍｇ（理論収量の１６％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７２（ｓ，０．６Ｈ），８．６３（ｓ，０．４Ｈ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄｔ，１Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，０．８Ｈ），４．９０（ｓ，１．２Ｈ），４．４５（ｓ，１．２Ｈ），３．９８（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝１．７８ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例２７）
１−（｛１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例９５Ａの化合物から、実施例２３の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、さらに分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル；移動相：酢酸エチル）で精製して、表題化合物１７ｍｇ（理論収量の２９％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７３（ｓ，０．６Ｈ），８．６３（ｓ，０．４Ｈ），７．８３−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｄ，１Ｈ），５．３４（ｓ，０．８Ｈ），４．９１（ｓ，１．２Ｈ），４．４５（ｓ，１．２Ｈ），３．９９（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝１．９５ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例２８）
１−（｛１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例９６Ａの化合物から、実施例２３の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物１７ｍｇ（理論収量の２７％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７３（ｓ，０．６Ｈ），８．６３（ｓ，０．４Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄｔ，１Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３５（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，０．８Ｈ），４．９１（ｓ，１．２Ｈ），４．４４（ｓ，１．２Ｈ），３．９９（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝２．０１ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例２９）
１−｛［１−（３−クロロフェニル）−５−｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン＝ホルマート
Figure 0005576853
 実施例１２０Ａの化合物４９．６ｍｇ（０．０９６ｍｍｏｌ）、および２Ｍジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液０．４８ｍｌ（０．９６ｍｍｏｌ）をエタノール３ｍｌに加え、８０℃で一晩撹拌する。次いで、反応液を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：０．１％ギ酸含有アセトニトリル／水勾配）で精製して表題化合物６．２ｍｇ（理論収量の２３％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７２（ｓ，０．６Ｈ），８．６２（ｓ，０．４Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），５．３４（ｓ，０．８Ｈ），４．９０（ｓ，１．２Ｈ），４．４６（ｓ，１．２Ｈ），３．９８（ｓ，０．８Ｈ），３．９２（ｔ，２Ｈ），２．３３（ｔ，２Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法５）：Ｒｔ＝０．８３ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６８［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例３０）
１−（｛１−（３−クロロフェニル）−５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例９７Ａの化合物から、分取ＨＰＬＣの移動相に０．１％ギ酸を加える以外は実施例２３の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物６０ｍｇ（理論収量の５１％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７３（ｓ，０．６Ｈ），８．６３（ｓ，０．４Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．６４−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｓ，０．８Ｈ），４．９１（ｓ，１．２Ｈ），４．４５（ｓ，１．２Ｈ），３．９９（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．３８ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例３１）
１−（｛１−（３−クロロフェニル）−５−［３−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン＝ホルマート
Figure 0005576853
 実施例１１８Ａの化合物から、実施例２３の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物３．２ｍｇ（理論収量の３３％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７１（ｓ，０．６Ｈ），８．６１（ｓ，０．４Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７８（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，０．８Ｈ），４．９０（ｓ，１．２Ｈ），４．４５（ｓ，１．２Ｈ），３．９８（ｓ，０．８Ｈ），３．９４（ｔ，２Ｈ），２．４９−２．４３（ｍ，６Ｈ），１．８６−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６６（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法５）：Ｒｔ＝０．８６ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例３２）
１−｛［１−（３−ブロモフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例９８Ａの化合物から、実施例２３の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物１２２ｍｇ（理論収量の５２％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７２（ｓ，０．６Ｈ），８．６２（ｓ，０．４Ｈ），７．７１−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｓ，０．８Ｈ），４．９０（ｓ，１．２Ｈ），４．４５（ｓ，１．２Ｈ），３．９８（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法５）：Ｒｔ＝１．１９ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例３３）
１−｛［１−（３−ブロモフェニル）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例９９Ａの化合物から、実施例２３の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物１８６ｍｇ（理論収量の７９％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７２（ｓ，０．６Ｈ），８．６２（ｓ，０．４Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄｔ，１Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，０．８Ｈ），４．９０（ｓ，１．２Ｈ），４．４４（ｓ，１．２Ｈ），３．９８（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝１．９３ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例３４）
１−｛［１−（３−クロロフェニル）−５−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例１００Ａの化合物１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、イミダゾリジン−４−オン２５．５ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ１４１ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、室温にて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４７μｌ（０．２７ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌する。次いで、反応液を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水勾配）で精製して、１−（｛５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン８３．５ｍｇ（理論収量の７２％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７２（ｓ，０．６Ｈ），８．６２（ｓ，０．４Ｈ），７．５６−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．２４（ｍ，７Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），５．３４（ｓ，０．８Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｓ，１．２Ｈ），４．４６（ｓ，１．２Ｈ），３．９８（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法９）：Ｒｔ＝２．２５ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（｛５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン３１７ｍｇ（０．６７１ｍｍｏｌ）を濃酢酸５．６ｍｌに溶解し、５％パラジウム炭素３５７ｍｇ（０．１６８ｍｍｏｌ）を加えて水素雰囲気下室温で一晩撹拌する。次いで反応液を濾過して、濾液を濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水勾配）で精製して、表題化合物１１９ｍｇ（理論収量の４６％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．６７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，０．６Ｈ），８．６２（ｓ，０．４Ｈ），７．５５−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．６５（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｓ，０．８Ｈ），４．９０（ｓ，１．２Ｈ），４．４６（ｓ，１．２Ｈ），３．９８（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝１．９０ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例３５）
１−（｛１−（３−クロロフェニル）−５−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例１１７Ａの化合物から、実施例２３の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製する。１，１’，１’’−ホスホリルトリピロリジンを除去するため、生成物を少量のテトラヒドロフランに溶解し、沈殿物が形成されるまで水を加える。次いで、テトラヒドロフランを減圧留去し、得られた沈殿物を吸引濾過で回収して高真空下で乾燥させる。このようにして、表題化合物１０ｍｇ（理論収量の１９％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７２（ｓ，０．６Ｈ），８．６２（ｓ，０．４Ｈ），７．５６−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），５．３４（ｓ，０．８Ｈ），４．９０（ｓ，１．２Ｈ），４．４６（ｓ，１．２Ｈ），４．０３（ｔ，２Ｈ），３．９８（ｓ，０．８Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．１３ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例３６）
１−（｛１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例１０１Ａの化合物１．６６ｇ（４．７３ｍｍｏｌ）、実施例１２５Ａの化合物１．０４ｇ（５．２１ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ３．６９ｇ（７．１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン８０ｍｌに溶解し、室温にて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．７３ｍｌ（９．９４ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌する。水を加えた後、テトラヒドロフランを減圧留去し、酢酸エチルで抽出を行う。有機相を濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／メタノール＝２００／１）で精製して、１−｛［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン１．２４ｇ（理論収量の６３％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝１．５９ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］＋
１−｛［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン１００ｍｇ（０．２３９ｍｍｏｌ）を乾燥アセトン２．５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム３６．３ｍｇ（０．２６３ｍｍｏｌ）および２−ブロモエタノール１４９ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）を加えて一晩加熱還流する。次いで、反応液を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水勾配）で精製して表題化合物３０ｍｇ（理論収量の２６％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７２（ｓ，０．６Ｈ），８．６２（ｓ，０．４Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｄｔ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄｔ，１Ｈ），６．７５−６．６８（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｓ，０．８Ｈ），４．９２−４．８５（ｍ，２．２Ｈ），４．４４（ｓ，１．２Ｈ），４．０１−３．９２（ｍ，２．８Ｈ），３．６５（ｑ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝１．５３ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例３７）
１−（｛１−（３−クロロフェニル）−５−［３−（３−モルホリン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例１２０Ａの化合物およびモルホリンから、テトラヒドロフランを加えないこと以外は実施例２９の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物４０ｍｇ（理論収量の３６％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７２（ｓ，０．６Ｈ），８．６２（ｓ，０．４Ｈ），７．５６−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），６．８８−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），５．３４（ｓ，０．８Ｈ），４．９０（ｓ，１．２Ｈ），４．４６（ｓ，１．２Ｈ），３．９８（ｓ，０．８Ｈ），３．９３（ｔ，２Ｈ），３．５６（ｔ，４Ｈ），２．３９−２．３０（ｍ，６Ｈ），１．８４−１．７５（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝１．６２ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例３８）
１−｛［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例１０２Ａの化合物から、実施例２３の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物７ｍｇ（理論収量の１２％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７２（ｓ，０．６Ｈ），８．６２（ｓ，０．４Ｈ），７．７９−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｔ，１Ｈ），７．３８−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），５．３４（ｓ，０．８Ｈ），４．９０（ｓ，１．２Ｈ），４．４５（ｓ，１．２Ｈ），３．９８（ｓ，０．８Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝１．７７ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例３９）
１−（｛１−（３−クロロフェニル）−５−［３−（３−（メチルアミノ）プロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン＝ホルマート
Figure 0005576853
 実施例１２０Ａの化合物およびメチルアミンから、テトラヒドロフランを加えないこと以外は実施例２９の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物４６ｍｇ（理論収量の４４％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７３（ｓ，０．６Ｈ），８．６３（ｓ，０．４Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），６．８１−６．７５（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，０．８Ｈ），４．９０（ｓ，１．２Ｈ），４．４６（ｓ，１．２Ｈ），４．０２−３．９６（ｍ，２．８Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．８５（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝１．６２ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例４０）
１−（｛１−（３−クロロフェニル）−５−［３−（３−（エチルアミノ）プロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン＝ホルマート
Figure 0005576853
 実施例１２０Ａの化合物およびエチルアミンから、テトラヒドロフランを加えないこと以外は実施例２９の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物２３ｍｇ（理論収量の２１％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７２（ｓ，０．６Ｈ），８．６３（ｓ，０．４Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１１（ｄ，１Ｈ），６．９９−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），６．８１−６．７６（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，０．８Ｈ），４．９０（ｓ，１．２Ｈ），４．４６（ｓ，１．２Ｈ），４．０１−３．９６（ｍ，２．８Ｈ），２．７８−２．６４（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝１．１８ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６８［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例４１）
１−（｛５−［３−（３−アゼチジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン＝ホルマート
Figure 0005576853
 実施例１２０Ａの化合物およびアゼチジンから、テトラヒドロフランを加えないこと以外は実施例２９の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物１３ｍｇ（理論収量の１１％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７２（ｓ，０．６Ｈ），８．６２（ｓ，０．４Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７８（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，０．８Ｈ），４．９０（ｓ，１．２Ｈ），４．４６（ｓ，１．２Ｈ），３．９８（ｓ，０．８Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ），３．１２（ｔ，４Ｈ），２．４８−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝１．４４ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例４２）
１−｛［１−（３−クロロフェニル）−５−｛３−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン＝ホルマート
Figure 0005576853
 実施例１２１Ａの化合物およびメチルアミンから、テトラヒドロフランを加えないこと以外は実施例２９の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物２６ｍｇ（理論収量の２６％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７３（ｓ，０．６Ｈ），８．６３（ｓ，０．４Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．７８（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，０．８Ｈ），４．９１（ｓ，１．２Ｈ），４．４６（ｓ，１．２Ｈ），４．０２（ｔ，２Ｈ），３．９８（ｓ，０．８Ｈ），３．１９−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝１．５２ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例４３）
１−｛［１−（３−クロロフェニル）−５−｛３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン＝ホルマート
Figure 0005576853
 実施例１２０Ａの化合物および１−メチルピペラジンから、テトラヒドロフランを加えないこと以外は実施例２９の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物４５ｍｇ（理論収量の３８％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７２（ｓ，０．６Ｈ），８．６２（ｓ，０．４Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），５．３４（ｓ，０．８Ｈ），４．９０（ｓ，１．２Ｈ），４．４５（ｓ，１．２Ｈ），３．９８（ｓ，０．８Ｈ），３．９２（ｔ，２Ｈ），２．３９−２．３０（ｍ，１０Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝１．４０ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例４４）
１−｛［１−（３−クロロフェニル）−５−｛３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン＝ジホルマート
Figure 0005576853
 実施例１２１Ａの化合物および１−メチルピペラジンから、テトラヒドロフランを加えないこと以外は実施例２９の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物４６ｍｇ（理論収量の３８％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７２（ｓ，０．６Ｈ），８．６２（ｓ，０．４Ｈ），８．１５（ｓ，２Ｈ），７．５６−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１２（ｄ，１Ｈ），６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．７９（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，０．８Ｈ），４．９０（ｓ，１．２Ｈ），４．４６（ｓ，１．２Ｈ），４．０２−３．９７（ｍ，２．８Ｈ），２．６３−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３０（ｍ，８Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝１．３９ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例４５）
１−（｛１−（３−クロロフェニル）−５−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン＝ホルマート
Figure 0005576853
 実施例１２１Ａの化合物およびモルホリンから、テトラヒドロフランを加えないこと以外は実施例２９の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物４７ｍｇ（理論収量の４３％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７２（ｓ，０．６Ｈ），８．６２（ｓ，０．４Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），５．３４（ｓ，０．８Ｈ），４．９０（ｓ，１．２Ｈ），４．４６（ｓ，１．２Ｈ），４．０１（ｔ，２Ｈ），３．９８（ｓ，０．８Ｈ），３．５６（ｔ，４Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），２．４２（ｔ，４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝１．５８ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例４６）
１−｛［１−（３−クロロフェニル）−５−（３−｛２−［（１−メチルエチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン＝ホルマート
Figure 0005576853
 実施例１２１Ａの化合物およびイソプロピルアミンから、テトラヒドロフランを加えないこと以外は実施例２９の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物２９ｍｇ（理論収量の２８％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７２（ｓ，０．６Ｈ），８．６３（ｓ，０．４Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．７８（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，０．８Ｈ），４．９０（ｓ，１．２Ｈ），４．４６（ｓ，１．２Ｈ），４．０３−３．９７（ｍ，２．８Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｄ，６Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝１．４２ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６８［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例４７）
１−（｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例１０３Ａの化合物から、実施例１の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物２６ｍｇ（理論収量の７２％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７３（ｓ，０．６Ｈ），８．６３（ｓ，０．４Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），７．６６−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，０．８Ｈ），４．９２（ｓ，１．２Ｈ），４．４６（ｓ，１．２Ｈ），４．００（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝２．１４ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例４８）
１−（｛１−（４−クロロフェニル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例１０４Ａの化合物から、実施例１の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物３４ｍｇ（理論収量の９２％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７２（ｓ，０．６Ｈ），８．６５（ｓ，０．４Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，０．８Ｈ），４．９１（ｓ，１．２Ｈ），４．４４（ｓ，１．２Ｈ），３．９９（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝１．９５ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例４９）
１−｛［１−（４−クロロフェニル）−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例１０５Ａの化合物から、実施例１の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物１５ｍｇ（理論収量の３９％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７１（ｓ，０．６Ｈ），８．６４（ｓ，０．４Ｈ），７．５８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），５．３３（ｓ，０．８Ｈ），４．９０（ｓ，１．２Ｈ），４．４４（ｓ，１．２Ｈ），３．９８（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法５）：Ｒｔ＝１．１４ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例５０）
１−｛［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例１０６Ａの化合物から、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの使用量を３．２当量とすることと、分取ＨＰＬＣの移動相に０．１％ギ酸を加えること以外は実施例２３の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物５ｍｇ（理論収量の６％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７２（ｓ，０．６Ｈ），８．６２（ｓ，０．４Ｈ），７．８１−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９０（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，０．８Ｈ），４．９０（ｓ，１．２Ｈ），４．４４（ｓ，１．２Ｈ），３．９８（ｓ，０．８Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．３６ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例５１）
１−｛［１−（３−クロロフェニル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例１０７Ａの化合物から、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの使用量を３．２当量とすることと、分取ＨＰＬＣの移動相に０．１％ギ酸を加えること以外は実施例２３の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物２４ｍｇ（理論収量の１９％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７２（ｓ，０．６Ｈ），８．６２（ｓ，０．４Ｈ），７．５９−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．８７（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，０．８Ｈ），４．９０（ｓ，１．２Ｈ），４．４５（ｓ，１．２Ｈ），３．９８（ｓ，０．８Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法７）：Ｒｔ＝１．８７ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例５２）
１−｛［５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例１０８Ａの化合物から、分取ＨＰＬＣの移動相に０．１％ギ酸を加える以外は実施例２３の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物８ｍｇ（理論収量の３５％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７２（ｓ，０．６Ｈ），８．６４（ｓ，０．４Ｈ），８．０８−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９８−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄｔ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，０．８Ｈ），４．９１（ｓ，１．２Ｈ），４．４６（ｓ，１．２Ｈ），３．９９（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．１４ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例５３）
１−｛［５−（３−クロロフェニル）−１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例１０９Ａの化合物から、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの使用量を３．２当量とすることと、分取ＨＰＬＣの移動相に０．１％ギ酸を加えること以外は実施例２３の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物４５ｍｇ（理論収量の７７％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７２（ｓ，０．６Ｈ），８．６５（ｓ，０．４Ｈ），８．２２−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），５．３４（ｓ，０．８Ｈ），４．９１（ｓ，１．２Ｈ），４．４６（ｓ，１．２Ｈ），３．９９（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．１６ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例５４）
１−（｛１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−［３−フルオロ−５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
Figure 0005576853
 実施例１１９Ａの化合物およびピロリジンから、分取ＨＰＬＣの移動相に０．１％ギ酸を加えない以外は実施例２９の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物２．５ｍｇ（理論収量の５％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７４（ｓ，０．６Ｈ），８．６５（ｓ，０．４Ｈ），７．８４−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，０．８Ｈ），４．９０（ｓ，１．２Ｈ），４．４４（ｓ，１．２Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，２．８Ｈ），２．７１−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，４Ｈ），１．６６（ｓ，４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝１．５２ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例５５）
１−（｛５−［３−（３−アミノプロポキシ）フェニル］−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン＝ホルマート
Figure 0005576853
 実施例１２０Ａの化合物、および７Ｎアンモニアのメタノール溶液から、分取ＨＰＬＣの移動相に０．１％ギ酸を加える以外は実施例２９の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物１０ｍｇ（理論収量の１０％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７２（ｓ，０．６Ｈ），８．６３（ｓ，０．４Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．７５（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，０．８Ｈ），４．９０（ｓ，１．２Ｈ），４．４６（ｓ，１．２Ｈ），４．０４−３．９７（ｍ，２．８Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝１．４１ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例５６）
３−｛５−（３−クロロフェニル）−３−［（４−オキソイミダゾリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンゼンカルボニトリル
Figure 0005576853
 実施例１１０Ａの化合物から、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの使用量を３．２当量とすることと、分取ＨＰＬＣの移動相に０．１％ギ酸を加えること以外は実施例２３の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、１，１’，１’’−ホスホリルトリピロリジンを除去するため、生成物を少量のテトラヒドロフランに溶解し、沈殿物が形成されるまで水を加える。次いで、テトラヒドロフランを減圧留去し、得られた沈殿物を吸引濾過で回収して高真空下で乾燥させる。このようにして、表題化合物４２ｍｇ（理論収量の６５％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７２（ｓ，０．６Ｈ），８．６４（ｓ，０．４Ｈ），８．０５−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｔ，１Ｈ），５．３５（ｓ，０．８Ｈ），４．９１（ｓ，１．２Ｈ），４．４７（ｓ，１．２Ｈ），３．９９（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．１０ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９２［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例５７）
３，３’−｛３−［（４−オキソイミダゾリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１，５−ジイル｝ジベンゼンカルボニトリル
Figure 0005576853
 実施例１１１Ａの化合物から、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの使用量を３．２当量とすることと、分取ＨＰＬＣの移動相に０．１％ギ酸を加えること以外は実施例２３の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物１６ｍｇ（理論収量の２９％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７３（ｓ，０．６Ｈ），８．６５（ｓ，０．４Ｈ），８．０６−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９７−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｄｔ，１Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｓ，０．８Ｈ），４．９１（ｓ，１．２Ｈ），４．４７（ｓ，１．２Ｈ），３．９９（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法５）：Ｒｔ＝０．９１ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例５８）
５−｛５−（３−シアノフェニル）−３−［（４−オキソイミダゾリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−フルオロベンゼンカルボニトリル
Figure 0005576853
 実施例１１２Ａの化合物から、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの使用量を３．２当量とすることと、分取ＨＰＬＣの移動相に０．１％ギ酸を加えること以外は実施例２３の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、１，１’，１’’−ホスホリルトリピロリジンを除去するため、生成物を少量のテトラヒドロフランに溶解し、沈殿物が形成されるまで水を加える。次いで、テトラヒドロフランを減圧留去し、得られた沈殿物を吸引濾過で回収して高真空下で乾燥させる。このようにして、表題化合物２５ｍｇ（理論収量の４８％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７３（ｓ，０．６Ｈ），８．６６（ｓ，０．４Ｈ），８．２３−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．９７−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄｔ，１Ｈ），７．７６−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，０．８Ｈ），４．９１（ｓ，１．２Ｈ），４．４６（ｓ，１．２Ｈ），３．９９（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝１．９３ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例５９）
３−｛５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−［（４−オキソイミダゾリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンゼンカルボニトリル
Figure 0005576853
 実施例１１３Ａの化合物から、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの使用量を３．２当量とすることと、分取ＨＰＬＣの移動相に０．１％ギ酸を加えること以外は実施例２３の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物５８ｍｇ（理論収量の７７％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７２（ｓ，０．６Ｈ），８．６４（ｓ，０．４Ｈ），８．０８−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９８−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄｔ，１Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，０．８Ｈ），４．９１（ｓ，１．２Ｈ），４．４６（ｓ，１．２Ｈ），３．９９（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法５）：Ｒｔ＝１．１０ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例６０）
５−｛５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−［（４−オキソイミダゾリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−フルオロベンゼンカルボニトリル
Figure 0005576853
 実施例１１４Ａの化合物から、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの使用量を３．２当量とすることと、分取ＨＰＬＣの移動相に０．１％ギ酸を加えること以外は実施例２３の化合物の合成方法と同様にして表題化合物を調製し、表題化合物４４ｍｇ（理論収量の４８％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７３（ｓ，０．６Ｈ），８．６５（ｓ，０．４Ｈ），８．２４−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，０．８Ｈ），４．９１（ｓ，１．２Ｈ），４．４５（ｓ，１．２Ｈ），３．９９（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法５）：Ｒｔ＝１．１４ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例６１）
３−｛１−（３−クロロフェニル）−３−［（４−オキソイミダゾリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−５−フルオロベンゼンカルボニトリル
Figure 0005576853
 純度８１％の実施例１３１Ａの化合物８０．０ｍｇ（０．１９０ｍｍｏｌ）、実施例１２５Ａの化合物４９．５ｍｇ（０．２４７ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ１７５ｍｇ（０．３３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３．０ｍｌに溶解し、室温にて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１２５μｌ（０．１７９ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌する。この反応液をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮した後、得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水勾配）で精製する。このようにして、表題化合物５６．０ｍｇ（理論収量の７２％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７３（ｂｒ．ｓ．，０．６Ｈ），８．６２（ｓ，０．４Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６６−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３７−７．２３（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｓ，０．８Ｈ），４．９１（ｓ，１．２Ｈ），４．４５（ｓ，１．２Ｈ），３．９９（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法５）：Ｒｔ＝１．０９ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例６２）
３−｛１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−［（４−オキソイミダゾリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−５−フルオロベンゼンカルボニトリル
Figure 0005576853
 実施例１２９Ａの化合物１００ｍｇ（０．２６３ｍｍｏｌ）、実施例１２５Ａの化合物５７．８ｍｇ（０．２８９ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ２０５ｍｇ（０．３９４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５．０ｍｌに溶解し、室温にて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１４６μｌ（０．８４１ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌する。この反応液をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮した後、得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水勾配）で精製する。このようにして、表題化合物７８．０ｍｇ（理論収量の６６％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７３（ｓ，０．６Ｈ），８．６３（ｓ，０．４Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６１−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．２５（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｓ，０．８Ｈ），４．９１（ｓ，１．２Ｈ），４．４４（ｓ，１．２Ｈ），３．９９（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法１）：Ｒｔ＝２．０９ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例６３）
５−｛５−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−３−［（４−オキソイミダゾリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−フルオロベンゼンカルボニトリル
Figure 0005576853
 実施例１３３Ａの化合物８０．０ｍｇ（０．２２８ｍｍｏｌ）、実施例１２５Ａの化合物５０．３ｍｇ（０．２５１ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ１７８ｍｇ（０．３９４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５．０ｍｌに溶解し、室温にて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１２７μｌ（０．７３１ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌する。この反応液をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮した後、得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水勾配）で精製する。得られた固形物をアセトニトリル／ジエチルエーテルに懸濁し、３０分間撹拌した後濾過する。このようにして、表題化合物２０．０ｍｇ（理論収量の２１％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７３（ｓ，０．６Ｈ），８．６５（ｓ，０．４Ｈ），８．２７−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．６８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，０．８Ｈ），４．９１（ｓ，１．２Ｈ），４．４６（ｓ，１．２Ｈ），３．９９（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法５）：Ｒｔ＝１．００ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例６４）
３−｛１−（３−シアノフェニル）−３−［（４−オキソイミダゾリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−５−フルオロベンゼンカルボニトリル
Figure 0005576853
 実施例１３５Ａの化合物１００ｍｇ（０．３０１ｍｍｏｌ）、実施例１２５Ａの化合物６６．２ｍｇ（０．３３１ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ２３５ｍｇ（０．４５１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５．０ｍｌに溶解し、室温にて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１６８μｌ（０．９３６ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌する。この反応液をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮した後、得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水勾配）で精製する。得られた固形物をアセトニトリル／ジエチルエーテルに懸濁し、３０分間撹拌した後濾過する。このようにして、表題化合物１８．０ｍｇ（理論収量の１５％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７３（ｓ，０．６Ｈ），８．６４（ｓ，０．４Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．００−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，０．８Ｈ），４．９１（ｓ，１．２Ｈ），４．４６（ｓ，１．２Ｈ），３．９９（ｓ，０．８Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（分析方法５）：Ｒｔ＝０．９７ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｂ）生理活性評価
略語：
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＦＣＳ ウシ胎児血清（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ ＡＧ、ベルリン、ドイツ）
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
ＭＴＰ マイクロタイタープレート
ＥＬＩＳＡ 酵素結合免疫吸着法
以下の評価系により、本発明の化合物がレトロウイルス疾患の治療に適していることを示す。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ評価系
生化学的逆転写酵素アッセイ
「リバーストランスクリプターゼアッセイ、発色」（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社、マンハイム、ドイツ）を、メーカーが提供する情報に従って使用する。供試物質をＤＭＳＯに溶解し、５倍段階希釈系列を作製して試験に用いる（ＤＭＳＯ終濃度１％）。光度測定（４０５／４９２ｎｍ）で得られた値は、ネガティブコントロール（逆転写酵素を含まない反応液）では０．１未満、ポジティブコントロール（供試物質を含まない反応液）では約１．５である。測定した吸光度がポジティブコントロールの数値の５０％になる供試物質希釈液の濃度として供試物質のＩＣ５０値を求める。
本発明の化合物は逆転写酵素活性を阻害することが分かる。実験データを表１にまとめた。
野生型および阻害剤耐性型ＨＩＶレポーターウイルスを用いた光学アッセイ
このアッセイでは、ｎｅｆ遺伝子の代わりにｌｕ１６４遺伝子（ルシフェラーゼ１６４）を有するＨＩＶ−１ＮＬ４−３レポーターウイルスを使用する。このウイルスは、対応するプロウイルスであるｐＮＬ４−３プラスミド（リポフェクトアミン試薬、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カールスルーエ、ドイツ）を２９３Ｔ細胞にトランスフェクションすることにより作製される。「ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ II ＸＬ部位特異的突然変異導入キット」（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ社、シダークリーク、テキサス、米国）を用いて、プロウイルスのプラスミドＤＮＡから、逆転写酵素遺伝子に所定の耐性突然変異が導入されたウイルスを作製する。特に、以下の変異を作製する：Ａ９８Ｇ、Ａ９８Ｇ−Ｋ１０３Ｎ−Ｖ１０８Ｉ、Ａ９８Ｓ、Ｆ２２７Ｃ、Ｆ２２７Ｌ、Ｇ１９０Ａ、Ｇ１９０Ｓ、Ｋ１０１Ｅ、Ｋ１０１Ｑ−Ｋ１０３Ｎ、Ｋ１０３Ｎ、Ｋ１０３Ｎ−Ｆ２２７Ｌ、Ｋ１０３Ｎ−Ｇ１９０Ａ、Ｋ１０３Ｎ−Ｇ１９０Ｓ、Ｋ１０３Ｎ−Ｍ２３０Ｌ、Ｋ１０３Ｎ−Ｎ３４８Ｉ、Ｋ１０３Ｎ−Ｐ２２５Ｈ、Ｋ１０３Ｎ−Ｖ１０８Ｉ、Ｋ１０３Ｎ−Ｖ１０８Ｉ−Ｐ２２５Ｈ、Ｋ１０３Ｎ−Ｖ１７９Ｆ−Ｙ１８１Ｃ、Ｋ１０３Ｎ−Ｙ１８１Ｃ、Ｋ１０３Ｎ−Ｙ１８１Ｃ−Ｇ１９０Ａ、Ｌ１００Ｉ、Ｌ１００Ｉ−Ｋ１０３Ｎ、Ｌ１００Ｉ−Ｋ１０３Ｎ−Ｖ１７９Ｉ−Ｙ１８１Ｃ、Ｌ１００Ｉ−Ｋ１０３Ｎ−Ｙ１８１Ｃ、Ｌ２３４Ｉ、Ｎ３４８Ｉ、Ｐ２２５Ｈ、Ｐ２３６Ｌ、Ｖ１０６Ａ、Ｖ１０６Ａ−Ｅ１３８Ｋ、Ｖ１０６Ａ−Ｆ２２７Ｃ、Ｖ１０６Ａ−Ｆ２２７Ｌ、Ｖ１０６Ｉ、Ｖ１０６Ｉ−Ｙ１８８Ｌ、Ｖ１０６Ｍ、Ｖ１０８Ｉ、Ｖ１７９Ｆ−Ｙ１８１Ｃ、Ｖ１７９Ｉ、Ｖ１７９Ｉ−Ｙ１８１Ｃ、Ｙ１８１Ｃ、Ｙ１８１Ｃ−Ｇ１９０Ａ、Ｙ１８１Ｃ−Ｍ２３０Ｌ、Ｙ１８１Ｉ、Ｙ１８８Ｌ。これらのレポーターウイルスで感染させたＭＴ４ ７Ｆ２細胞は、ルシフェラーゼを培地中に分泌するので、発光測定によりウイルス複製を定量化することができる。
９６ウェルマイクロタイタープレートの反応液を用意するために、３００万個のＭＴ４ ７Ｆ２細胞をペレットにした後、１０％ＦＣＳおよび１０％ＡＩＭ−Ｖ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カールスルーエ、ドイツ）を含むフェノールレッド非含有ＲＰＭＩ １６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カールスルーエ、ドイツ）１ｍｌに懸濁して、適量の対応するＨＩＶ−１ＮＬ４−３レポーターウイルスと共に３７℃で２時間インキュベートする（ペレット感染）。次いで、吸着されなかったウイルスをＰＢＳで洗浄して除去した後、感染細胞を再びペレットにして、２％または１０％ＦＣＳおよび１０％ＡＩＭ−Ｖを含むフェノールレッド非含有ＲＰＭＩ １６４０培地８ｍｌに懸濁する。この懸濁液を８０μｌずつピペットで取り、適切に希釈された供試物質が２０μｌずつ入った白色９６ウェルマイクロタイタープレートのウェルに移す。エッジ効果を回避するために、マイクロタイタープレートの端のウェルには供試物質の希釈液を加えない。マイクロタイタープレートの縦の第２列には、感染細胞（ウイルスコントロール）のみ、縦の第１１列には、非感染細胞（細胞コントロール）のみを入れる。いずれの列も、２％または１０％ＦＣＳおよび１０％ＡＩＭ−Ｖを含むフェノールレッド非含有ＲＰＭＩ １６４０培地を含む。マイクロタイタープレートの他のウェルには、種々の濃度の本発明の化合物が入っており、供試物質は縦の第３列から３倍ずつ段階希釈され、縦の第１０列では３７倍に希釈されている。供試物質はＤＭＳＯに溶解し、反応液中のＤＭＳＯ終濃度は１％となるようにする。反応液を３７℃、５％ＣＯ２存在下で５日間インキュベートした後、Ｌｕ１６４基質液（５ｍｇ／ｍｌセレンテラジン（３０μＭグルタチオン／ＤＭＳＯ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１Ｍ ＭＥＳ、１００ｍＭグルタチオンに溶解））１５μｌを添加し、発光測定を行う。測定値は、ウイルスコントロール用のウェルでは、約１,０００,０００ＲＬＵ（相対発光量）、細胞コントロール用のウェルでは約３００〜４００ＲＬＵである。ＲＬＵ値として示されるウイルス複製量が非処理の感染細胞の数値の５０％になる濃度として供試物質のＥＣ５０値を求める。
本発明の化合物はＨＩＶ複製を阻害することが分かる。実験データを表１にまとめた。
野生型ＨＩＶ−１を用いたＰＢＬおよびＨ９アッセイ
フィコールパックＬｅｕｃｏｓｅｐチューブ（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ社、フリッケンハウゼン、ドイツ）を用いて血液から単離して準備した初代ヒト血液リンパ球（ＰＢＬ）を、１０％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ １６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カールスルーエ、ドイツ）中、フィトヘマグルチニン（９０μｇ／ｍｌ）およびインターロイキン２（４０Ｕ／ｍｌ）で３日間刺激する。
９６ウェルマイクロタイタープレートの反応液を用意するために、３００万個のＰＢＬ細胞をペレットにした後、１０％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ １６４０培地１ｍｌに懸濁して、適量のＨＩＶ−１ＬＡＩ（ＮＩＨ ＡＩＤＳ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｐｒｏｇｒａｍ、ジャーマンタウン、米国）と共に３７℃で２時間インキュベートする（ペレット感染）。次いで、吸着されなかったウイルスをＰＢＳで洗浄して除去した後、感染細胞を再びペレットにして、１０％ＦＣＳおよびインターロイキン２（４０Ｕ／ｍｌ）を含むＲＰＭＩ １６４０培地１８ｍｌに懸濁する。この懸濁液を１８０μｌずつピペットで取り、適切に希釈された供試物質が２０μｌずつ入った白色９６ウェルマイクロタイタープレートのウェルに移す。あるいは、供試物質の希釈液が準備されているマイクロタイタープレートに、ＨＩＶと細胞をピペットで取って添加し、洗浄によるウイルスの除去を行わない（上清感染）。エッジ効果を回避するために、マイクロタイタープレートの端のウェルには供試物質の希釈液を加えない。マイクロタイタープレートの縦の第２列には、感染細胞（ウイルスコントロール）のみ、縦の第１１列には、非感染細胞（細胞コントロール）のみを入れる。いずれの列も、１０％ＦＣＳおよびインターロイキン２（４０Ｕ／ｍｌ）含有ＲＰＭＩ １６４０培地を含む。マイクロタイタープレートの他のウェルには、種々の濃度の本発明の化合物が入っており、供試物質は縦の第３列から３倍ずつ段階希釈され、縦の第１０列では３７倍に希釈されている。供試物質はＤＭＳＯに溶解し、反応液中のＤＭＳＯ終濃度は１％となるようにする。反応液を３７℃、５％ＣＯ２存在下でインキュベートする。５日後と７日後に、各ウェルから細胞を含まない上清を５０μｌ取り、上清中のｐ２４量をｐ２４ ＥＬＩＳＡ（ＨＩＶ−１ ｐ２４ＣＡ抗原キャプチャーアッセイキット、ＮＣＩ−フレデリックがん研究開発センター、フレデリック、米国）を用いて測定する。光度測定（４５０／６２０ｎｍ）で得られた値から、ｐ２４量が非処理の感染細胞の数値の５０％になる濃度として供試物質のＥＣ５０値を求める。
あるいは、ＰＢＬの代わりにＨ９細胞（ＡＴＣＣ、ヴェーゼル、ドイツ）を用いて供試物質の評価を行う。Ｈ９細胞を、上記と同様にして、ＨＩＶ−１ＬＡＩを用いて上清感染させる。具体的には、Ｈ９細胞を２％または１０％ＦＣＳを含むＲＰＭＩ １６４０培地（１ウェルあたり供試物質希釈液２０μｌおよび細胞／ウイルス液８０μｌを含む）中、３７℃、５％ＣＯ２存在下で５日間インキュベートする。次いで、各ウェルにアラマーブルー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カールスルーエ、ドイツ）１０μｌを加え、マイクロタイタープレートを３７℃で３時間インキュベートした後、蛍光測定（５４４／５９０ｎｍ）を行う。測定値は、非処理の非感染細胞用のウェルでは約４０,０００、非処理の感染細胞用のウェルでは約７,０００である。低濃度領域では、蛍光量が非処理の非感染細胞の数値の５０％になる濃度として供試物質のＥＣ５０値を求める（それぞれ、非処理の感染細胞の測定値を引き算して求める）。さらに、高濃度領域では、蛍光量が非処理の非感染細胞の数値の５０％となる濃度として供試物質のＣＣ５０値を求める（それぞれ、非処理の感染細胞の測定値を引き算して求める）。
本発明の化合物はＨＩＶ複製を阻害することが分かる。実験データを表１にまとめた。
供試物質の細胞毒性の有無を判定するアッセイ
非感染細胞における供試物質の細胞毒性の有無を判定するために、適切な濃度の供試物質を、透明な９６ウェルマイクロタイタープレートにピペットで加え、上記のアッセイと同様にして非感染細胞（例えばＨ９、ＰＢＬ、ＴＨＰ−１、ＭＴ４ ７Ｆ２、ＣＥＭ、Ｊｕｒｋａｔ）と共にインキュベートする。５日後、各ウェルの反応液に、反応液の１／１０量に相当するアラマーブルーを加えて、マイクロタイタープレートを３７℃で３時間インキュベートする。その後、蛍光測定（５４４／５９０ｎｍ）を行う。非処理の細胞用のウェルの測定値は、細胞の種類によって異なり、２０,０００〜４０,０００である。蛍光量が非処理の細胞の数値の５０％となる濃度として供試物質のＣＣ５０値を求める。作用濃度域の細胞毒性を示した供試物質については、抗ウイルス活性の評価は行わない。
Figure 0005576853
ｉｎ ｖｉｖｏ評価系
動物モデル：
ＮＯＤ Ｓｃｉｄマウス（通常５〜６週齢）を商業ブリーダー（例えばＴａｃｏｎｉｃまたはＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）から購入し、無菌条件（敷きわらおよび飼料を含む）下、アイソレータで飼育する。
一定量の細胞（例えば５×１０６個のＴ細胞（例えばＣ８１６６））を、適切な感染多重度（ｍ．ｏ．ｉ．）（例えば０．０１ ＴＣＩＤ５０）のＨＩＶで感染させる。この感染細胞をコラーゲンスポンジに浸潤させ、そのスポンジをマウスの背側の皮膚下に移植する。これらのマウスに、化合物を１日１回または数回、経口、腹腔内、皮下または静脈内投与する。最初の投与は移植前に行ってもよい。投与群は通常、１０匹のマウスから構成される。群構成は、プラセボ投与群と公知の活性物質を投与する群（＝ポジティブコントロール）がそれぞれ少なくとも１群ずつで、本発明の物質を投与する群は通常複数群である。本発明の物質の一日用量は、体重１ｋｇ当たり０．０１〜１００ｍｇである。本発明の物質は、２％ＤＭＳＯ／０．５％メチルセルロースのＰＢＳ溶液、または物質の溶解を補助する他の適切な混合物と共に処方される。投与期間は通常４．５日である。最終投与が終了した後、マウスを屠殺してスポンジを摘出する。ウイルス感染細胞はコラゲナーゼ消化によりスポンジから回収する。
感染細胞から全ＲＮＡを回収し、定量的ＰＣＲによりウイルスＲＮＡ量を求める。ウイルスＲＮＡ量は、ハウスキーピング遺伝子（例えばＧＡＰＤＨ）のＲＮＡ量を基準として標準化する。プラセボを投与した対照群に対する本発明の物質を投与した群のＨＩＶ ＲＮＡ量を求める。ルシフェラーゼを有するＨＩＶを使用した場合、ＲＮＡ量の測定に加えて、またはその代わりにルシフェラーゼ測定を行ってもよい。この場合、ルシフェラーゼ測定のシグナル値がウイルス複製の指標となるので、ルシフェラーゼ測定のシグナル値からＨＩＶ量が求められる。統計分析は、例えばＧｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍなどの適切なコンピュータプログラムを用いて行う。
Ｂ）薬物動態学的特性の評価
ｉｎ ｖｉｖｏ試験
ｉｎ ｖｉｖｏにおける薬物動態を調べるために、マウス、ラットおよびイヌに供試物質を静脈内投与および経口投与する。薬物動態学的特性を調べるための静脈内投与の試験で選択された供試物質の投与量は、すべての動物において０．５ｍｇ／ｋｇである。経口投与の場合の投与量は、げっ歯類では３ｍｇ／ｋｇ、イヌでは１ｍｇ／ｋｇである。げっ歯類に対しては、静脈内投与用に供試物質を９９％血漿および１％ＤＭＳＯからなる溶媒で処方し、経口投与用にはＰＥＧ ４００、エタノールおよび水をそれぞれ異なる割合で含む溶媒で処方する。イヌに対しては、いずれの投与経路においても、上記後者の溶媒を使用する。
供試物質の投与前に、雄性Ｗｉｓｔａｒラットの適所または大静脈にカテーテルを挿入し、２分〜２６時間毎に繰り返し採血できるようにする。
雌性ＢａｌｂＣマウスには、供試物質を静脈内にボーラス投与する。この場合、採血は大静脈からのみ行い、２分〜２６時間毎に採血する。雌性ビーグル犬への投与は、１５分間の点滴注入のみを行う。採血は、１０分〜２６時間毎に上腕静脈または頚静脈から行う。
各動物より採取した血漿と、血漿を用いて調製した校正用サンプルから供試物質を定量する。血漿タンパク質はアセトニトリル（ＡＣＮ）を加えて沈殿させて除去する。次いで、種々のカラム（例えばＬｕｎａ Ｃ８、ＬｉｃｈｒｏＣａｒｔ Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ Ｓｔａｒ ＲＰ１８ｅ）を用いてＨＰＬＣによりサンプルを分画するが、これにはＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＬＣシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ社、サンタクララ、カリフォルニア、米国）を使用する。このＨＰＬＣシステムは、Ｔｕｒｂｏ Ｉｏｎ Ｓｐｒａｙインターフェースを介してＡＰＩ ３０００トリプル四重極質量分析計（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社、ダルムシュタット、ドイツ）に連結している。各供試物質の血漿濃度の経時変化を、内標準と有効性が確認されている動態解析プログラムを用いて求める。
供試物質に関しては、ｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態学的パラメーターの測定試験に加えて、液剤に対する懸濁剤（製剤：チロース懸濁剤）の相対的生物学的利用率をラットを用いて測定し、また、効能および毒性試験の予備試験としての高用量試験をマウス、ラットおよびイヌを用いて行う。
血漿安定性
種々の動物（ＢａｌｂＣマウス、Ｗｉｓｔａｒラット、ビーグル犬およびヒト）の血漿は、Ｌｉ−ヘパリンでコーティングされたｍｏｎｏｖｅｔｔｅに採血して遠心分離することにより新鮮な状態で得られる。各供試物質の血漿安定性を調べるために、５００ｎｇ／ｍｌの濃度の供試物質を含む血漿２ｍｌを３７℃でインキュベートする。３時間以内のサンプリング間隔で、インキュベーション容器から繰り返しサンプリングを行う。反応の停止と血漿タンパク質の除去を目的として、得られたサンプルにＡＣＮを加えて沈殿を形成させる。上述したｉｎ ｖｉｖｏ試験と同様にしてサンプル分析を行う。
ミクロソームおよび肝細胞とのインキュベーション
種々の動物（ＢａｌｂＣマウス、Ｗｉｓｔａｒラット、ビーグル犬、ヒト）の肝ミクロソームとのインキュベーションは、Ｍｕｌｔｉｐｒｏｂｅ II（登録商標）ロボットシステム（Ｃａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ社）またはＪａｎｕｓ（登録商標）ロボットシステム（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社）に準じたシステムを用いて、３７℃で行い、インキュベーション液は全量で１．５ｍｌである。
インキュベーション液は、それぞれ０．５μｇ／ｍｌの供試物質と０．２〜０．５ｍｇ／ｍｌのミクロソームタンパク質とを含む。さらに、０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．４）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭグルコース−６−リン酸およびリューコノストック属メセンテロイデス（Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ Ｍｅｓｅｎｔｅｒｏｉｄｅｓ）由来の１．５Ｕ／ｍｌグルコース−６−リン酸脱水素酵素を加える。ＮＡＤＰ＋（終濃度：１ｍＭ）を添加すると、ミクロソームとのインキュベーションが開始される。
新鮮な状態で単離して培養した、ラット、イヌおよびヒトの肝細胞における供試物質の代謝安定性を調べるために、いずれの場合も１００万個／ｍｌの肝細胞を使用する。ミクロソームアッセイに同様に、各供試物質を０．５μｇ／ｍｌの濃度で肝細胞に添加する。
反応開始から２、５、１０、２０、３０、４５および６０分後に、より安定した化合物の場合は２、１０、２０、３０、５０、７０および９０分後に、それぞれのインキュベーション液から１２５μｌを取り、ＡＣＮを加えて酵素反応を停止させる。サンプルを遠心分離した後、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（ＡＰＩ ２０００または３０００、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）で分析する。「ｗｅｌｌ−ｓｔｉｒｒｅｄモデルにおける血中クリアランス（ＣＬｂｌｏｏｄ ｗｅｌｌ−ｓｔｉｒｒｅｄ）」および「ｗｅｌｌ−ｓｔｉｒｒｅｄモデルにおけるＦｍａｘ（Ｆｍａｘ ｗｅｌｌ−ｓｔｉｒｒｅｄ）」は、ミクロソームを含むインキュベーション液中の各化合物の半減期から算出する。基質の分解は以下の式で表される（Ｈｏｕｓｔｏｎ ＪＢ， Ｕｔｉｌｉｔｙ ｏｆ ｉｎ−ｖｉｔｒｏ ｄｒｕｇ−ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｄａｔａ ｉｎ ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ｉｎ−ｖｉｖｏ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ−ｃｌｅａｒａｎｃｅ，Ｂｉｏｃｈ．Ｐｈａｒｍ．４７（９）１４６９−１４７９（１９９４）；Ｏｂａｃｈ ＲＳ；Ｂａｘｔｅｒ ＪＧ；Ｌｉｓｔｏｎ ＴＥ；Ｓｉｌｂｅｒ ＢＭ；Ｊｏｎｅｓ ＢＣ；ＭａｃＩｎｔｙｒｅ Ｆ；Ｒａｎｃｅ ＤＪ；Ｗａｓｔａｌｌ Ｐ，Ｔｈｅ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｆｒｏｍ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｄａｔａ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８３（１）４６−５８（１９９７））。

ＣＬ’ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ［ｍｌ／（ｍｉｎ・ｋｇ）］＝（０．６９３／ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｔ１／２［ｍｉｎ］）×（肝重量［ｇ肝臓／ｋｇ体重］）×（ミクロソームタンパク質［ｍｇ］／肝重量［ｇ］）／（ミクロソームタンパク質［ｍｇ］／インキュベーション液量［ｍｌ］）

血中クリアランス（ＣＬｂｌｏｏｄ）は、タンパク結合を無視したｗｅｌｌ−ｓｔｉｒｒｅｄモデルで表される（Ｐａｎｇ ＫＳ；Ｒｏｗｌａｎｄ Ｍ，Ｈｅｐａｔｉｃ ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｏｆ ｄｒｕｇｓ．Ｉ．Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ａ “ｗｅｌｌ−ｓｔｉｒｒｅｄ” ｍｏｄｅｌ ａｎｄ ａ “ｐａｒａｌｌｅｌ ｔｕｂｅ” ｍｏｄｅｌ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｃ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ，ｐｌａｓｍａ ａｎｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ ｂｉｎｄｉｎｇ，ａｎｄ ｔｈｅ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｎ ｈｅｐａｔｉｃ ｄｒｕｇ ｃｌｅａｒａｎｃｅ，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ Ｂｉｏｐｈａｒｍ ５（６）：６２５−５３（１９７７））。

ＣＬｂｌｏｏｄ ｗｅｌｌ−ｓｔｉｒｒｅｄ［ｌ／（ｈ・ｋｇ）］＝（ＱＨ［ｌ／（ｈ・ｋｇ）］×ＣＬ’ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ［ｌ／（ｈ・ｋｇ）］）／（ＱＨ［ｌ／（ｈ・ｋｇ）］＋ＣＬ’ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ［ｌ／（ｈ・ｋｇ）］）
ラットの場合、具体的には、肝重量は体重１ｋｇあたり３２ｇで、肝血流量は４．２ｌ／（ｈ・ｋｇ）である。ラット肝臓のミクロソームタンパク質含有量は肝臓１ｇあたり４０ｍｇと推定される。他の動物の具体的な外挿係数を以下の表に示す。一部は文献データに、一部は発明者らの測定に基づく。肝細胞とのインキュベーションの場合は、すべての動物において、肝細胞数として肝臓１ｇあたり１億１０００万個を計算に使用する。
Figure 0005576853
Ｃ）医薬組成物としての例示的な実施形態
本発明の化合物は以下の方法で医薬製剤とすることができる。
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、コーンスターチ（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ＢＡＳＦ、ルートウィックスハーフェン、ドイツ）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびコーンスターチからなる混合物を、５％ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）と混和して顆粒状にする。この顆粒を乾燥して、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。得られた混合物を慣用のタブレット成形機を用いて圧縮成形する（錠剤の形態に関しては上記参照）。圧縮する際の圧縮力は、指針によれば１５ｋＮである。
経口投与用液剤：
組成：
実施例１の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２．５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。２０ｇの経口液剤は、本発明の化合物に換算すると単回用量で１００ｍｇに相当する。
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールとポリソルベートとの混合溶媒に加えて、撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで、撹拌を続ける。
静脈内投与用液剤：
本発明の化合物を、飽和溶解度以下の濃度になるように、生理学的に許容される溶媒（例えば等張生理食塩水、５％グルコース溶液、３０％ＰＥＧ ４００溶液など）に溶解する。この溶液を濾過滅菌して、発熱性物質を含まない滅菌済みの注射容器に分注する。

Claims (26)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0005576853
     （式中、Ｒ１は、１〜３個の置換基を有するフェニル基を表し、前記置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基からなる群より選択され、前記（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基、アミノ基、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル基および４〜７員環ヘテロ環より選択される同一または異なる１〜３個の置換基を有していてもよく、前記（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル基および４〜７員環ヘテロ環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、オキソ基、アミノ基、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基より選択される同一または異なる３個以下の置換基を有していてもよく；
    Ｒ２は、１〜３個の置換基を有するフェニル基を表し、前記置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基からなる群より選択され、前記（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基、アミノ基、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル基および４〜７員環ヘテロ環より選択される同一または異なる１〜３個の置換基を有していてもよく、前記（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル基および４〜７員環ヘテロ環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、オキソ基、アミノ基、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基より選択される同一または異なる３個以下の置換基を有していてもよい。）
    の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物。
  2. Ｒ１が、１〜２個の置換基を有するフェニル基を表し、前記置換基が、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基からなる群より選択され；
    Ｒ２が、１〜２個の置換基を有するフェニル基を表し、前記置換基が、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基からなる群より選択され、前記（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基が、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基、アミノ基、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル基および４〜７員環ヘテロ環より選択される同一または異なる１〜３個の置換基を有していてもよく、前記（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル基および４〜７員環ヘテロ環がそれぞれ、ハロゲン、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、オキソ基、アミノ基、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基より選択される同一または異なる３個以下の置換基を有していてもよいことを特徴とする請求項１に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物。
  3. Ｒ１が、１〜２個の置換基を有するフェニル基を表し、前記置換基が、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基およびメトキシ基からなる群より選択され；
    Ｒ２が、１〜２個の置換基を有するフェニル基を表し、前記置換基が、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメトキシ基、メチル基および（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ基からなる群より選択され、前記（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ基が、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基、アミノ基、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基および４〜７員環ヘテロ環より選択される同一または異なる１〜３個の置換基を有していてもよく、前記４〜７員環ヘテロ環がそれぞれ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基で置換されていてもよいことを特徴とする請求項１または２に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物。
  4. Ｒ１が、１〜２個の置換基を有するフェニル基を表し、前記置換基が、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基およびメトキシ基からなる群より選択され；
    Ｒ２が、１〜２個の置換基を有するフェニル基を表し、前記置換基が、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメトキシ基、メチル基およびメトキシ基からなる群より選択されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物。
  5. Ｒ１が、１〜２個の置換基を有するフェニル基を表し、前記置換基が、それぞれ独立して、ハロゲンおよびシアノ基からなる群より選択され；
    Ｒ２が、１〜２個の置換基を有するフェニル基を表し、前記置換基が、それぞれ独立して、ハロゲンおよびシアノ基からなる群より選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物。
  6. 式（Ｉａ）：
    Figure 0005576853
     （式中、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基を表し；
    Ｒ４は、水素原子またはハロゲンを表し；
    Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基を表し、前記（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基、アミノ基、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル基および４〜７員環ヘテロ環より選択される同一または異なる１〜３個の置換基を有していてもよく、前記（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル基および４〜７員環ヘテロ環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、オキソ基、アミノ基、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基より選択される同一または異なる３個以下の置換基を有していてもよく；
    Ｒ６は、水素原子またはハロゲンを表す。）
    で表されることを特徴とする請求項１に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物。
  7. Ｒ３が、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基を表し；
    Ｒ４が、水素原子またはハロゲンを表し；
    Ｒ５が、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基を表し、前記（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基が、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基、アミノ基、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル基および４〜７員環ヘテロ環より選択される同一または異なる１〜３個の置換基を有していてもよく、前記（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル基および４〜７員環ヘテロ環がそれぞれ、ハロゲン、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、オキソ基、アミノ基、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基より選択される同一または異なる３個以下の置換基を有していてもよく；
    Ｒ６が、水素原子またはハロゲンを表すことを特徴とする請求項６に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物。
  8. Ｒ３が、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基またはメトキシ基を表し；
    Ｒ４が、水素原子またはハロゲンを表し；
    Ｒ５が、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメトキシ基、メチル基または（Ｃ１−Ｃ3）−アルコキシ基を表し、前記（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ基が、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ基、アミノ基、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ基および４〜７員環ヘテロ環より選択される同一または異なる１〜３個の置換基を有していてもよく、前記４〜７員環ヘテロ環がそれぞれ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基で置換されていてもよく；
    Ｒ６が、水素原子またはハロゲンを表すことを特徴とする請求項６または７に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物。
  9. Ｒ３が、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基またはメトキシ基を表し；
    Ｒ４が、水素原子、塩素原子またはフッ素原子を表し；
    Ｒ５が、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメトキシ基、メチル基またはメトキシ基を表し；
    Ｒ６が、水素原子、塩素原子またはフッ素原子を表すことを特徴とする請求項６〜８のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物。
  10. Ｒ３が、ハロゲンまたはシアノ基を表し；
    Ｒ４が、水素原子またはフッ素原子を表し；
    Ｒ５が、ハロゲンまたはシアノ基を表し；
    Ｒ６が、水素原子またはフッ素原子を表すことを特徴とする請求項６〜９のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物。
  11. Ｒ３が、塩素原子またはシアノ基を表し；
    Ｒ４が、フッ素原子を表し；
    Ｒ５が、塩素原子またはシアノ基を表し；
    Ｒ６が、フッ素原子を表すことを特徴とする請求項６〜１０のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物。
  12. Ｒ３が、塩素原子またはシアノ基を表し；
    Ｒ４が、フッ素原子を表し；
    Ｒ５が、塩素原子またはシアノ基を表し；
    Ｒ６が、水素原子を表すことを特徴とする請求項６〜１０のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物。
  13. Ｒ３が、塩素原子またはシアノ基を表し；
    Ｒ４が、水素原子を表し；
    Ｒ５が、塩素原子またはシアノ基を表し；
    Ｒ６が、水素原子を表すことを特徴とする請求項６〜１０のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物。
  14. Ｒ３が、塩素原子またはシアノ基を表し；
    Ｒ４が、水素原子を表し；
    Ｒ５が、塩素原子またはシアノ基を表し；
    Ｒ６が、フッ素原子を表すことを特徴とする請求項６〜１０のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物。
  15. Ｒ３が、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基またはメトキシ基を表し；
    Ｒ４が、水素原子またはハロゲンを表し；
    Ｒ５が、トリフルオロメチル基を表し；
    Ｒ６が、フッ素原子を表すことを特徴とする請求項６に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物。
  16. Ｒ３が、水素原子を表し；
    Ｒ４が、フッ素原子または塩素原子を表し；
    Ｒ５が、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメトキシ基、メチル基またはメトキシ基を表し；
    Ｒ６が、水素原子またはハロゲンを表すことを特徴とする請求項６に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物。
  17. 式（II）：
    Figure 0005576853
     （式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１に記載の通りである。）
    の化合物をイミダゾリジン−４−オンまたはイミダゾリジン−４−オンの塩と反応させることを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
  18. 疾患の治療および／または予防のための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  19. 疾患の治療薬および／または予防薬の製造のための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  20. レトロウイルス疾患の治療薬および／または予防薬の製造のための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  21. 前記レトロウイルス疾患がＨＩＶ感染症であることを特徴とする請求項２０に記載の使用。
  22. 少なくとも１種の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を、少なくとも１種の他の活性成分と共に含む医薬品。
  23. 少なくとも１種の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を、少なくとも１種の不活性かつ無毒の薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬品。
  24. レトロウイルス疾患の治療および／または予防のための請求項２２または２３に記載の医薬品。
  25. 前記レトロウイルス疾患がＨＩＶ感染症であることを特徴とする請求項２４に記載の医薬品。
  26. ウイルスに対して有効な量投与することによって、ヒトおよび動物のウイルス疾患を制御する医薬品を製造するための、少なくとも１種の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、または請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の医薬品の使用。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102008015032A1 (de) * 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Pyrazolamide und ihre Verwendung
DE102008015033A1 (de) 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Pyrazolyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
DE102008062863A1 (de) * 2008-12-17 2010-06-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Thiophenyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
DE102008062878A1 (de) 2008-12-17 2010-06-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Furancarboxamide und ihre Verwendung
EP2295038B1 (en) * 2009-09-11 2013-05-29 AiCuris GmbH & Co. KG Solid dispersion comprising an anti-HIV agent
DE102011055815A1 (de) * 2011-11-29 2013-05-29 Aicuris Gmbh & Co. Kg Carboxamid-substituierte Heteroaryl-Pyrazole und ihre Verwendung
DE102012016908A1 (de) 2012-08-17 2014-02-20 Aicuris Gmbh & Co. Kg Tris-(Hetero)Aryl-Pyrazole und ihre Verwendung

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB453061A (en) 1935-03-23 1936-09-04 Charles Howard Twigg Improvements in and relating to gas heated geysers and water heaters
US3806506A (en) * 1971-08-05 1974-04-23 Uniroyal Inc Furan derivatives,compositions thereof and methods for using same
DE3119796A1 (de) 1981-05-19 1982-12-23 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Substituierte tryptaminderivate von thienyloxpropanolaminen, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen sowie ihre verwendung
FR2538388B1 (fr) 1982-12-24 1985-06-21 Pharmuka Lab Nouveaux derives de naphtalene- ou azanaphtalenecarboxamide, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicaments
US5591761A (en) 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
PH27357A (en) 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
US5571810A (en) * 1990-06-11 1996-11-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiophene derivatives
GB9012936D0 (en) 1990-06-11 1990-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiophene derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
IL104311A (en) 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
JPH084281B2 (ja) * 1992-09-30 1996-01-17 橋本コーポレイション株式会社 オンフック後相手の声を拡声する電話装置
FR2728571B1 (fr) * 1994-12-22 1997-01-31 Adir Nouveaux ethers d'oximes tricycliques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5696151A (en) 1995-11-30 1997-12-09 Uniroyal Chemical Company, Inc. Compounds useful for the inhibition of the replication of HIV-1 and HIV-1 mutants
US6143780A (en) * 1999-09-17 2000-11-07 Uniroyal Chemical Company, Inc. N-arylmethylthioanilide compounds useful for the inhibition of the replication of HIV
HUP0301236A2 (hu) 2000-06-28 2003-10-28 Astrazeneca Ab, Szubsztituált kinazolinszármazékok és felhasználásuk inhibitorokként
GB0113524D0 (en) * 2001-06-04 2001-07-25 Hoffmann La Roche Pyrazole derivatives
ATE315559T1 (de) 2001-08-01 2006-02-15 Basell Polyolefine Gmbh Verfahren zur herstellung von heterocyclischen pentalen derivaten
CA2465207C (en) 2001-11-01 2011-01-04 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and -sulfonamides
US7005432B2 (en) 2002-05-16 2006-02-28 Hoffman-La Roche Inc. Substituted imidazol-pyridazine derivatives
US7166619B2 (en) * 2002-08-14 2007-01-23 Ppd Discovery , Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
GB0221477D0 (en) * 2002-09-16 2002-10-23 Pfizer Ltd Chemical compounds
GB0223232D0 (en) * 2002-10-07 2002-11-13 Pfizer Ltd Chemical compounds
MXPA05005742A (es) 2002-12-02 2005-08-16 Astellas Pharma Inc Derivados de pirazol utiles como inhibidores de cox-i.
PL377848A1 (pl) * 2003-02-07 2006-02-20 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pochodne pirazoli
TW200423930A (en) * 2003-02-18 2004-11-16 Hoffmann La Roche Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US7678788B2 (en) 2003-02-27 2010-03-16 Neurosearch A/S Diazabicyclic aryl derivatives
FR2856683A1 (fr) 2003-06-25 2004-12-31 Sanofi Synthelabo Derives de 4-cyanopyrazole-3-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
TWI452035B (zh) * 2003-06-26 2014-09-11 Novartis Ag 以５員雜環為主之ｐ３８激酶抑制劑
GB0315657D0 (en) * 2003-07-03 2003-08-13 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
WO2005007625A2 (en) 2003-07-14 2005-01-27 The University Of Tennessee Research Foundation Heterocyclic amides with anti-tuberculosis activity
US7220772B2 (en) * 2003-09-05 2007-05-22 Pfizer, Inc. Pyrazole derivatives
FR2860792B1 (fr) 2003-10-10 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derives de thiophene-2-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2555331C (en) 2004-02-20 2011-01-04 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
AU2005258397A1 (en) 2004-07-01 2006-01-12 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives
GB0417910D0 (en) 2004-08-11 2004-09-15 Novartis Ag Organic compounds
ES2534605T3 (es) 2004-08-23 2015-04-24 Eli Lilly And Company Agentes receptores de la histamina H3, preparación y usos terapéuticos
DE102004054666A1 (de) 2004-11-12 2006-05-18 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte Pyrazol-3-carboxamide, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
JP2008523072A (ja) 2004-12-07 2008-07-03 ルーカス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド タンパク質キナーゼの阻害剤
JP2008523071A (ja) 2004-12-07 2008-07-03 ルーカス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｍａｐキナーゼの尿素インヒビター
JP2008524208A (ja) 2004-12-15 2008-07-10 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ニコチン性アセチルコリン受容体リガンド
WO2006099231A1 (en) 2005-03-10 2006-09-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders
CA2613522A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Exelixis, Inc. Imidazole based lxr modulators
ES2326723B1 (es) 2005-07-15 2010-05-11 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Uso de compuestos de pirazol sustituidos y combinaciones de los mismos para el tratamiento del sindrome metabolico.
EP1743637A1 (en) 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazole compounds and combinations thereof for the treatment of the metabolic syndrome
GB0516661D0 (en) 2005-08-13 2005-09-21 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2008043775A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyrazinone derivatives for use as a medicine
WO2008080056A2 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Pyridazinones and furan-containing compounds
GB0701426D0 (en) 2007-01-25 2007-03-07 Univ Sheffield Compounds and their use
DE102008015033A1 (de) 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Pyrazolyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
DE102008015032A1 (de) 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Pyrazolamide und ihre Verwendung

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