KR20080006004A - 암 및 ｃ형 간염과 같은 바이러스 감염의 치료를 위한톨-유사 수용체 조절제인 2-아미도-6-아미노-8-옥소퓨린유도체 - Google Patents

암 및 ｃ형 간염과 같은 바이러스 감염의 치료를 위한톨-유사 수용체 조절제인 2-아미도-6-아미노-8-옥소퓨린유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 퓨린 유도체, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물의 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112007086870202-PCT00109
상기 식에서, R1, R2, R3, R9, R9a 및 Y는 명세서에 정의된 바와 같다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 톨-유사 수용체 (TLR)의 조절, 특히 아고니즘과 관련된 장애를 포함하는 다양한 바이러스 감염 및 면역 또는 염증 장애의 치료에서의 퓨린 유도체의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 감염성 질환, 예를 들어 간염 (예를 들어 HCV, HBV), 유전적으로 연관된 바이러스 감염, 염증 질환, 예를 들어 천식 및 관절염, 및 암의 치료에 유용하다.
톨-유사 수용체, 암, 바이러스 감염, 퓨린 유도체

Description

암 및 Ｃ형 간염과 같은 바이러스 감염의 치료를 위한 톨-유사 수용체 조절제인 2-아미도-6-아미노-8-옥소퓨린 유도체 {2-AMIDO-6-AMINO-8-OXOPURINE DERIVATIVES AS TOLL-LIKE RECEPTOR MODULATORS FOR THE TREATMENT OF CANCER AND VIRAL INFECTIONS, SUCH AS HEPATITIS C}
본 발명은 퓨린 유도체, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 톨-유사 수용체 (TLR)의 조절, 특히 아고니즘과 관련된 장애를 포함하는 다양한 바이러스 감염 및 면역 또는 염증 장애의 치료에서의 퓨린 유도체의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 감염성 질환, 예를 들어 간염 (예를 들어 HCV, HBV), 유전적으로 연관된 바이러스 감염, 염증 질환, 예를 들어 천식 및 관절염, 및 암의 치료에 유용하다.
톨-유사 수용체는 세포외 류신-풍부 도메인, 및 톨/IL-1 수용체 (TIR) 도메인으로 명명되는 보존 영역을 함유하는 세포질내 꼬리를 특징으로 하는 일차 막횡단 단백질이다. 이들은 선천 면역계에서 중요한 역할을 하는 면역 세포 (예를 들어 수지상 세포, T 림프구, 대식세포, 단핵구 및 자연 살해 세포)에서 주로 발현된다. 이들은 병원체-관련 분자 패턴에 결합하는 일군의 패턴 인식 수용체이다 (검 토를 위해서 예를 들어 [Ulevitch, R. J., Nature Reviews: Immunology, 4, 512-520, 2004] 및 [Akira, S., Takeda, K., and Kaisho, T., Annual Rev. Immunol., 21, 335-376, 2003] 참조). 이들의 명칭은 과실 파리(fruit fly)에서 진균 감염으로부터 파리를 보호하는 데에 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀진 드로소필라 멜라노가스터(Drosophila melanogaster) 유전자 톨(Toll)에 대한 서열 상동성에서 유래된다 [Hoffmann, J. A., Nature, 426, 33-38, 2003]. 포유동물계에서는 11개의 TLR가 존재함이 확인되었으며, 기타의 비포유동물 TLR이 다른 척추동물에서 확인되었다. 모든 TLR은 박테리아 세포 표면 지다당류, 지단백질, 박테리아 플라젤린, 박테리아 및 바이러스 둘 다로부터의 DNA 및 바이러스 RNA를 비롯하여 병원체성 유기물에 존재하는 특정 분자 결정자 또는 특정 분자 결정자의 세트를 인식함에 있어서 동종이합체 또는 이종이합체로서 기능하는 것으로 보인다. TLR 활성화에 대한 세포 반응은 하나 이상의 전사 인자의 활성화를 포함하며, 이는 병원체성 침습의 사멸 및 소멸에 공헌하는 사이토킨 및 보조자극 분자, 예를 들어 인터페론, TNF-α, 인터류킨, MIP-1 및 MCP-1의 생산 및 분비를 유발한다. TLR를 소분자 아고니스트로 활성화시킴으로써, 면역 세포를 유도하거나 자극하여 면역 반응을 시작시키는 것이 가능해야 한다.
퓨린 유도체는 EP-A-0 882 727, EP-A-1 035 123, EP-A-1 043 021, EP-A-1 386 923 및 WO 2004/029054에 개시되어 있다. WO 2004/087049 및 US 2005/054590은 TLR7 조절제를 개시한다.
TLR7 수용체 활성의 조절제, 특히 아고니스트, 바람직하게는 종래 기술의 화 합물보다 더욱 선택적이거나, 더욱 신속한 작용 개시를 보이거나, 더 강력하거나, 더욱 잘 흡수되거나, 더욱 안정하거나, 대사에 더욱 내성이거나, 감소된 "음식 효과"를 갖거나, 개선된 안전 프로파일을 갖거나 다른 더욱 바람직한 특성 (예를 들어 용해도 또는 흡습성 면에서)을 갖는 아고니스트가 추가로 요구된다.
본 발명에 이르러, C2-아미도 퓨린 유도체가 TLR7 수용체의 조절, 특히 아고니즘을 통해 선택적으로 작용하는 강력한 면역 반응 조절제임을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 제공한다:
Figure 112007086870202-PCT00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H; C1-6 알킬; C3-7 시클로알킬; 1 내지 3개의 C3-7 시클로알킬(들), 페닐, 나프틸 또는 헤테로시클로 치환된 C1-6 알킬; C1-6 알킬로 치환된 C3-7 시클로알킬; S(O)nR8; 또는 헤테로시클이거나; R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클을 형성하며; 각 경우에 상기 알킬, 시클로알킬, 페닐, 나프틸 및 헤테로시클은 옥소, 할로겐, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(O)nR4, S(O)nNR4R5, CONR4R5 및 NR4COR5로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있고;
R3은 C1-6 알킬; C3-7 시클로알킬; 페닐; 나프틸; 또는 헤테로시클이고; 상기 알킬, 시클로알킬, 페닐, 나프틸 및 헤테로시클은 옥소, 할로겐, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(O)nR4, S(O)nNR4R5, CONR4R5 및 NR4COR5로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H; C1-6 알킬; C3-7 시클로알킬; C2-6 알케닐; 또는 C2-6 알키닐이거나; R4 및 R5는 이들이 동일한 질소 원자에 결합된 경우 헤테로시클을 형성하고; 상기 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클은 페닐, OR6, NR6R7, S(O)nR6, S(O)nNR6R7 및 NR6COR7로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있고;
R6 및 R7은 독립적으로 H; C1-6 알킬; 또는 C3-7 시클로알킬로 치환된 C1-6 알킬이거나; R6 및 R7은 이들이 동일한 질소 원자에 결합된 경우 헤테로시클을 형성하고;
R8은 H; C1-6 알킬; C3-7 시클로알킬; 페닐; 나프틸; 또는 헤테로시클이고; 상기 알킬, 시클로알킬, 페닐, 나프틸 및 헤테로시클은 옥소, 할로겐, CF3, CN, 페닐, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(O)nR4, S(O)nNR4R5, CONR4R5 및 NR4COR5로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있고;
R9는 R10, COR10, CO2R10, 또는 CONR10R11이고, R9a는 존재하지 않거나;
R9a는 R10, COR10, CO2R10, 또는 CONR10R11이고, R9는 존재하지 않고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H; C1-6 알킬; C3-7 시클로알킬; 1 내지 3개의 C3-7 시클로알킬(들), 페닐, 나프틸 또는 헤테로시클로 치환된 C1-6 알킬; C1-6 알킬로 치환된 C3-7 시클로알킬; 페닐; 나프틸; 또는 헤테로시클이거나; R10 및 R11은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클을 형성하고; 여기서 각각의 경우에 상기 알킬, 시클로알킬, 페닐, 나프틸 및 헤테로시클은 옥소, 할로겐, CF3, CN, R12, OR12, NR12R13, COR12, CO2R12, S(O)pR12, S(O)pNR12R13, CONR12R13 및 NR12COR13으로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있고;
R12 및 R13은 독립적으로 H; C1-6 알킬; 또는 C3-7 시클로알킬로 치환된 C1-6 알킬이거나; R12 및 R13은 이들이 동일한 질소 원자에 결합된 경우 헤테로시클을 형성하고;
Y는 직접 결합 또는 C1-4 알킬렌이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이되;
단, Y가 메틸렌이고 R3이 페닐인 경우, R1 및 R2는 동시에 메틸은 아니다.
용어 "알킬"은 특정된 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소아밀, n-헥실이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 "알케닐"은 2개 이상의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 상기 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다.
용어 "알키닐"은 2개 이상의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 상기 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다.
용어 "시클로알킬"은 특정된 수의 탄소 원자를 함유하는 카르보시클릭 고리를 의미한다. 카르보시클릭 고리의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 포함된다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 "헤테로시클"은 (i) 1 내지 3개의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 치환된 4- 내지 12-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 기 (이 기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어 비시클릭 또는 트리시클릭)이고, 융합되거나, 브릿지되거나, 8모양으로 연결(spiranic)될 수 있음), 및 (ii) N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 12-원 방향족 헤테로시클릭 기 (이 기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어 비시클릭 또는 트리시클릭)이고, 융합되거나, 브릿지되거나, 8모양으로 연결될 수 있고, 모노시클릭인 경우에는 벤조융합될 수 있음)를 의미한다. 헤테로시클이 하나 이상의 질소 원자 를 함유하는 경우, N-옥시드는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 기의 예로는 아제티딘, 피롤리딘, 티아졸리딘, 테트라히드로푸란, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오피란, 디옥산, 디옥솔, 디아제핀, 디아제판, 아자비시클로헵탄, 디아조비시클로헵탄, 아자비시클로헵텐, 아자비시클로옥탄, 디아조비시클로옥탄, 옥사아자비시클로옥탄, 아자아다만탄, 디히드로이소인돌, 옥타히드로피롤로피라진, 옥타히드로피롤로피롤, 데카히드로피롤로피롤리진, 테트라히드로이속사졸로피리딘, 테트라히드로이속사졸로피리딘, 테트라히드로이미다조피리딘, 테트라히드로피라졸로피리딘이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
방향족 헤테로시클릭 기의 예로는 티오펜, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피라졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 티아디아진, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이소인돌, 피롤로피라진, 이속사졸로피리딘, 이미다조피리딘, 피라졸로피리딘이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
한 실시양태에서, R1은 H; C1-4 알킬; C4-6 시클로알킬; 1 내지 3개의 C3-7 시클로알킬(들), 페닐, 또는 헤테로시클로 치환된 C1-4 알킬; C1-4 알킬로 치환된 C4-6 시클로알킬; S(O)nR8; 또는 헤테로시클이고; 여기서 각각의 경우에 상기 알킬, 시클로알킬, 페닐, 및 헤테로시클은 옥소, 할로겐, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(O)nR4, CONR4R5 및 NR4COR5로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있다.
추가의 실시양태에서, R1은 H; C1-4 알킬; C4-6 시클로알킬; 1 내지 3개의 C3-7 시클로알킬(들)로 치환된 C1-3 알킬; 페닐로 치환된 C1-2 알킬; 헤테로시클로 치환된 C1-4 알킬; C1-4 알킬로 치환된 C4-6 시클로알킬; S(O)2R8; 또는 헤테로시클이고; 여기서 각각의 경우에 상기 알킬, 시클로알킬, 페닐, 및 헤테로시클은 옥소, 할로겐, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(O)nR4, CONR4R5 및 NR4COR5로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있다.
추가의 실시양태에서, R1은 H; C1-4 알킬; C4-6 시클로알킬; 1 내지 2개의 C3-5 시클로알킬(들)로 치환된 C1-2 알킬; 페닐로 치환된 C1 알킬; 헤테로시클로 치환된 C1-4 알킬; C1-3 알킬로 치환된 C4-6 시클로알킬; S(O)2R8; 또는 헤테로시클이고; 여기서 각각의 경우에 상기 알킬, 시클로알킬, 페닐, 및 헤테로시클은 옥소, 할로겐, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(O)nR4, CONR4R5 및 NR4COR5로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있고; 각각의 경우에 상기 헤테로시클은 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 디옥산, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸 및 티아졸로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은 H; C1-4 알킬; OR4 또는 C3-7 시클로알킬로 치환된 C1-4 알킬이다. 추가의 실시양태에서, R1은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 2-히드록시에틸, 2-메톡시프로필, 시클로프로필메틸이다.
한 실시양태에서, R1은 1 내지 2개의 C3-5 시클로알킬(들)로 치환된 C1-2 알킬; 페닐로 치환된 C1 알킬; SO2R8; 또는 헤테로시클이고; 여기서 각각의 경우에 상기 알킬, 시클로알킬, 페닐, 및 헤테로시클은 옥소, 할로겐, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(O)nR4, CONR4R5 및 NR4COR5로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있다.
추가의 실시양태에서, R1은 1 내지 2개의 C3-5 시클로알킬(들)로 치환된 C1-2 알킬이고; 여기서 상기 알킬 및 시클로알킬은 옥소, 할로겐, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(O)nR4, CONR4R5 및 NR4COR5로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있다. 추가의 실시양태에서, R1은 1 내지 2개의 C3-5 시클로알킬(들)로 치환된 C1-2 알킬이다.
추가의 실시양태에서, R1은 페닐로 치환된 C1 알킬이다.
추가의 실시양태에서, R1은 SO2R8이다.
추가의 실시양태에서, R1은 옥소, 할로겐, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(O)nR4, CONR4R5 및 NR4COR5로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환 될 수 있는 헤테로시클이다. 추가의 실시양태에서, R1은 옥소, 할로겐, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(O)nR4, CONR4R5 및 NR4COR5로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있는 헤테로시클이고; 여기서 상기 헤테로시클은 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 디옥산, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸 및 티아졸로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R2는 H이거나, OR4로 치환될 수 있는 C1-4 알킬이다. 추가의 실시양태에서, R2는 H 또는 C1-4 알킬이다. 추가의 실시양태에서, R2는 H이다.
한 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클을 형성하고; 여기서 상기 헤테로시클은 옥소, 할로겐, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, CONR4R5 및 NR4COR5로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있다. 추가의 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 옥소, 할로겐, CF3, CN, R4, OR4로 치환될 수 있는 헤테로시클을 형성한다.
추가의 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클을 형성하고; 여기서 상기 헤테로시클은 옥소, 할로겐, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, CONR4R5 및 NR4COR5로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클은 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 디아제판, 티아졸리딘, 디아조비시클로옥탄, 디아조비시클로헵탄, 옥타히드로피롤로피롤, 데카히드로피롤로피롤리진, 옥타히드로피롤로피라진, 및 테트라히드로이속사졸로피리딘으로부터 선택된다.
추가의 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-4 알킬 또는 C1-4알콕시C1-4알킬로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R3은 C1-4 알킬 또는 페닐이고; 여기서 상기 알킬 및 페닐은 옥소, 할로겐, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(O)nR4, S(O)nNR4R5, CONR4R5 및 NR4COR4로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있다. 추가의 실시양태에서, R3은 옥소, 할로겐, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(O)nR4, S(O)nNR4R5, CONR4R5 및 NR4COR4로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있는 페닐이다. 추가의 실시양태에서, R3은 할로겐 또는 CF3으로 치환될 수 있는 페닐이다. 추가의 실시양태에서, R3은 페닐이다. 추가의 실시양태에서, R3은 옥소, 할로겐, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(O)nR4, S(O)nNR4R5, CONR4R5 및 NR4COR4로 치환될 수 있는 C1-4 알킬이다. 추가의 실시양태에서, R3은 OR4로 치환될 수 있는 C1-3 알킬이다. 추가의 실시양태에서, R3은 메톡시메틸이다.
한 실시양태에서, R4는 H; C1-4 알킬; C3-6 시클로알킬; 또는 C2-4 알키닐이고; 여기서 상기 알킬 및 시클로알킬은 OR6, NR6R7, S(O)nR6, S(O)nNR6R7 및 NR6COR7로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있다. 추가의 실시양태에서, R4는 H; C1-4 알킬; C3-6 시클로알킬; 또는 C2-4 알키닐이고; 여기서 상기 알킬은 OR6으로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있다. 추가의 실시양태에서, R4는 H 또는 C1-4 알킬이다. 추가의 실시양태에서, R4는 H 또는 메틸이다.
한 실시양태에서, R5는 H 또는 C1-4 알킬이다.
한 실시양태에서, R4 및 R5는 이들이 동일한 질소 원자에 결합된 경우 헤테로시클을 형성하고; 여기서 상기 헤테로시클은 페닐, OR6, NR6R7, S(O)nR6, S(O)nNR6R7 및 NR6COR7로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있다. 추가의 실시양태에서, R4 및 R5는 이들이 동일한 질소 원자에 결합된 경우 피롤리딘 또는 피라졸을 형성하고; 여기서 상기 피롤리딘 또는 피라졸은 페닐, OR6, NR6R7, S(O)nR6, S(O)nNR6R7 및 NR6COR7로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R6은 H 또는 C1-4 알킬이다. 추가의 실시양태에서, R6은 H 또는 메틸이다.
한 실시양태에서, R7은 H 또는 C1-4 알킬이다. 추가의 실시양태에서, R7은 H이다.
한 실시양태에서, R8은 C1-6 알킬; C3-7 시클로알킬; 또는 페닐이고; 여기서 상기 알킬, 시클로알킬 및 페닐은 옥소, 할로겐, CF3, CN, 페닐, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(O)nR4, S(O)nNR4R5, CONR4R5 및 NR4COR5로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있다. 추가의 실시양태에서, R8은 C1-4 알킬; C4-6 시클로알킬; 또는 페닐이고; 여기서 상기 알킬, 시클로알킬 및 페닐은 할로겐, 페닐 또는 R4로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R9가 R10, COR10, CO2R10, 또는 CONR10R11이고 R9a가 존재하지 않는 화학식 (I)의 화합물을 제공하여 하기 화학식 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 제공한다:
Figure 112007086870202-PCT00002
상기 식에서,
R1, R2, R3, 및 Y는 모든 실시양태 및 그의 특정 실시양태의 조합을 포함하여 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R9a가 R10, COR10, CO2R10, 또는 CONR10R11이고 R9가 존재하지 않는 화학식 (I)의 화합물을 제공하여 하기 화학식 (IB)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 제공한다.
Figure 112007086870202-PCT00003
상기 식에서,
R1, R2, R3, 및 Y는 모든 실시양태 및 그의 특정 실시양태의 조합을 포함하여 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.
한 실시양태에서, R9는 H이다.
다른 실시양태에서, R9a는 H이다.
한 실시양태에서, R10은 C1-6 알킬; 페닐로 치환된 C1-3 알킬; 페닐; 또는 헤테로시클이고; 여기서 각각의 경우에 상기 알킬, 페닐 및 헤테로시클은 옥소, 할로겐, CF3, CN, R12, OR12, NR12R13, COR12, CO2R12, S(O)pR12, S(O)pNR12R13, CONR12R13 및 NR12COR13으로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있다.
추가의 실시양태에서, R10은 C1-4 알킬; 페닐로 치환된 C1 알킬; 페닐; 또는 헤테로시클이고; 여기서 각각의 경우에 상기 알킬, 페닐 및 헤테로시클은 옥소, R12 및 OR12로부터 선택된 1 내지 2개의 원자 또는 기로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R11은 H 또는 C1-4 알킬이다.
한 실시양태에서, R10 및 R11은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클을 형성하고; 여기서 상기 헤테로시클은 옥소, 할로겐, CF3, CN, R12, OR12, NR12R13, COR12, CO2R12, S(O)pR12, S(O)pNR12R13, CONR12R13 및 NR12COR13으로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R10 및 R11은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린을 형성하고; 여기서 상기 피롤리딘, 피페리딘 및 모르폴린은 옥소, 할로겐, CF3, CN, R12, OR12, NR12R13, COR12, CO2R12, S(O)pR12, S(O)pNR12R13, CONR12R13 및 NR12COR13으로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R12는 H 또는 C1-4 알킬이다. 추가의 실시양태에서, R12는 H 또는 메틸이다.
한 실시양태에서, R13은 H 또는 C1-4 알킬이다.
한 실시양태에서, Y는 C1-4 알킬렌이다. 추가의 실시양태에서, Y는 메틸렌이다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 정의에 합치되는 상기 기재한 바와 같은 본 발명의 특정 실시양태의 모든 조합을 포함하는 것으로 이해해야 한다
본 발명의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 호변이성질체 및 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 호변이성질체, 및 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 특히 화학식 (I)의 화합물이다.
화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염은 그의 산 부가염 및 염기염을 포함한다.
적합한 산 부가염은 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예로는 아세테이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 비설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 시클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로젠 포스페이트/디하이드로젠 포스페이트, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 타네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 크시노포에이트 염이 포함된다.
적합한 염기 염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예로는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염이 포함된다.
산 및 염기의 헤미염(hemisalt), 예를 들어 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염도 형성될 수 있다.
적합한 염의 검토를 위해서는 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 완전히 무정형인 것에서 완전히 결정질인 것까지 연속적인 고체 상태로 존재할 수 있다. 용어 '무정형'은 물질이 분자 수준에서 장거리 질서가 없고, 온도에 따라 고체 또는 액체의 물성을 나타낼 수 있는 상태를 의미한다. 전형적으로 이러한 물질은 차별적인 X-선 회절 패턴을 나타내지 않으며, 고체의 성질을 나타내면서도 공식적으로는 액체로서 묘사된다. 가열시, 고체 성질에서 액체 성질로의 변화가 일어나는데, 이는 상태 변화, 전형적으로는 2차 상태 변화 ('유리 전이')로 특징지어진다. 용어 '결정질'은 물질이 분자 수준에서 규칙적인 질서의 내부 구조를 갖고 뚜렷한 피크를 가진 차별적인 X-선 회절 패턴을 제공하는 고체상을 의미한다. 이러한 물질은 충분히 가열했을 때 액체의 성질도 나타낼 것이지만, 고체에서 액체로의 변화는 상 변화, 전형적으로는 1차 상 변화 ('융점')로 특징지어진다.
본 발명의 화합물은 또한 비용매화 및 용매화 형태로도 존재할 수 있다. 용 어 '용매화물'은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기재하기 위해 본원에서 사용된다. 용어 '수화물'은 상기 용매가 물인 경우 사용된다.
유기 수화물에 대한 현재 공인된 분류 시스템은 고립 부위 수화물, 채널 수화물, 또는 금속 이온 배위된 수화물을 정의하는 것이다 - 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Polymorphism in Pharmaceuticals Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)] 참조. 고립 부위 수화물은 중간에 개입된 유기 분자에 의해 물 분자가 서로간의 직접 접촉을 할 수 없게 된 것이다. 채널 수화물에서, 물 분자는 격자 채널에 위치하는데, 여기서 물 분자는 다른 물 분자 옆에 있다. 금속 이온 배위된 수화물에서, 물 분자는 금속 이온에 결합되어 있다.
용매 또는 물이 강하게 결합되어 있는 경우, 복합체는 습도에 의존하지 않는 잘 규정된 화학양론을 가질 것이다. 그러나, 용매 또는 물이 약하게 결합되어 있는 경우, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이, 물/용매 함량은 습도 및 건조 조건에 따라 달라질 것이다. 이러한 경우, 비화학양론이 표준일 것이다.
본 발명의 화합물은 약물과 1개 이상의 다른 성분이 화학양론적 또는 비화학양론적 양으로 존재하는 다성분 복합체 (염 및 용매화물이 아님)로 존재할 수도 있다. 상기 유형의 복합체로는 클래쓰레이트 (약물-호스트 포접 복합체) 및 공동-결정이 포함된다. 후자는 비공유 상호작용을 통해 함께 결합된 중성 분자 성분의 결정질 복합체라고 보통 정의되나, 중성 분자와 염의 복합체일 수도 있다. 공동-결정은 용융 결정화 또는 용매로부터의 재결정화에 의해서 또는 성분을 함께 물리적 으로 연마함으로써 제조할 수 있다 - 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Chem Commun, 17, 1889-1896, by O. Almarsson and M. J. Zaworotko (2004)] 참조. 다성분 복합체의 개괄적 검토를 위해, 본원에 참고로 포함되는 문헌 [J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, by Haleblian (August 1975)]을 참조한다.
또한, 본 발명의 화합물은 적합한 조건에 처했을 때 중간 상태 (메조상 또는 액정)로 존재할 수 있다. 중간 상태란 진정한 결정질 상태와 진정한 액체 상태 (용융 상태거나 용액) 사이의 중간체이다. 온도의 변화로 일어나는 중간형상은 '써모트로픽'이라고 기재하며, 제2 성분, 예를 들어 물 또는 다른 용매의 첨가로 유발되는 중간형상은 '라이오트로픽'이라고 기재한다. 라이오트로픽 중간상을 형성할 잠재성이 있는 화합물은 '암피필릭'으로 기재하며, 이는 이온성 (예를 들어 -COO-Na+, -COO-K+, 또는 -SO3 -Na+) 또는 비이온성 (예를 들어 -N-N+(CH3)3) 극성 헤드 기를 가진 분자로 이루어진다. 더 많은 정보에 대해서는 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Crystals and Polarizing Microscope by N. H. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970)]을 참조한다.
상기 기술한 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물의 소위 '프로드럭'도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 따라서, 스스로 약리 활성이 거의 없거나 전혀 없을 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 특정 유도체는 신체내로 또는 신체상에 투여했을 때, 예를 들면 가수분해 절단에 의해서 원하는 활성을 갖는 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체를 '프로드럭'이라 일컫는다. 프로드럭의 사용에 대 한 추가 정보는 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella)] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명에 따른 프로드럭은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물에 존재하는 적절한 관능기를 예를 들어 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같이 당업자에게 '전구-잔기'로서 공지된 특정 잔기로 치환함으로써 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 프로드럭의 몇몇 예로는
(i) 화학식 (I)의 화합물이 카르복실산 관능기를 함유하는 경우에는, 그의 에스테르, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 카르복실산 관능기의 수소를 (C1-C8)알킬로 치환한 화합물; 및
(ii) 화학식 (I)의 화합물이 1급 또는 2급 아미노 관능기를 함유하는 경우에는, 그의 아미드, 예를 들어 이런 경우가 가능하다면 화학식 (I)의 화합물의 아미노 관능기의 수소 중 하나 또는 둘 다를 (C1-C10)알카노일로 치환한 화합물
이 포함된다.
상기 예 및 다른 프로드럭 유형의 예에 따른 치환기의 추가 예는 상기 언급한 참고문헌에서 찾을 수 있다. 또한, 특정한 화학식 (I)의 화합물은 그들 자체가 다른 화학식 (I)의 화합물의 프로드럭으로서 작용할 수 있다.
구체적으로, R9가 H를 제외하고 본원에 정의된 바와 같고, R9a가 존재하지 않는 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 (즉 화학식 (IA)의 화합물)은 대사 작용 또는 가용매분해를 통해 R9가 H이고 R9a가 존재하지 않는 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다. 추가로, R9가 존재하지 않고 R9a가 H를 제외하고 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 (즉　화학식 (IB)의 화합물)은 대사 작용 또는 가용매분해를 통해 R9가 존재하지 않고 R9a가 H인 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 대사물질, 즉, 약물 투여시 생체내에서 형성되는 화합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명에 따른 대사물질의 몇몇 예로는
(i) 화학식 (I)의 화합물이 메틸기를 함유하는 경우에는, 그의 히드록시메틸 유도체 (-CH3 -> -CH2OH):
(ii) 화학식 (I)의 화합물이 알콕시기를 함유하는 경우에는, 그의 히드록시 유도체 (-OR -> -OH):
(iii) 화학식 (I)의 화합물이 3급 아미노기를 함유하는 경우에는, 그의 2급 아미노 유도체 (-NR1R2 -> -NHR1 또는 -NHR2);
(iv) 화학식 (I)의 화합물이 2급 아미노기를 함유하는 경우에는, 그의 1급 유도체 (-NHR1 -> -NH2);
(v) 화학식 (I)의 화합물이 페닐 잔기를 함유하는 경우에는, 그의 페놀 유도체 (-Ph -> -PhOH); 및
(vi) 화학식 (I)의 화합물이 아미드기를 함유하는 경우에는, 그의 카르복실산 유도체 (-CONH2 -> COOH)
가 포함된다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 2개 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌기를 함유하는 경우, 기하 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 구조 이성질체가 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 경우, 호변 이성질체화 ('토토머화')가 일어날 수 있다. 이는 예를 들어 이미노, 케토, 또는 옥심기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물에서의 양성자 토토머화 또는 방향족 잔기를 함유하는 화합물에서의 소위 원자가 토토머화의 형태일 수 있다. 이로써, 단일 화합물이 하나 이상의 종류의 이성질체현상을 나타낼 수 있다.
특히, R9가 H인 화학식 (IA)의 화합물은 R9a가 H인 화학식 (IB)의 화합물의 호변이성질체이다:
Figure 112007086870202-PCT00004
한 종류 이상의 이성질체현상을 나타내는 화합물 및 그의 하나 이상의 혼합물을 비롯한 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체 (본원에 정의된 바와 같음)의 모든 입체이성질체, 기하이성질체 및 호변이성질체 형태가 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 반대이온이 광학적으로 활성인 산 부가염 또는 염기염, 예를 들어 d-락테이트 또는 l-리신 또는 라세미체, 예를 들어 dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌도 포함된다.
시스/트랜스 이성질체는 당업자에게 잘 공지된 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화로 분리할 수 있다.
개별 거울이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술로는 광학적으로 순수한 적합한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 이용하는 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할이 포함된다.
본 발명은 동일한 원자 번호를 갖지만 자연적으로 우세한 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 하나 이상의 원자를 대체한 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지된 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
대표적인 화학식 (I)의 화합물로는 실시예 1, 2, 4, 5, 6, 33, 132, 142, 222, 226, 227, 229, 244, 250의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체가 포함된다.
후술하는 일반적인 방법 및 반응식에서, AcOH는 아세트산; DCM은 디클로로메탄; THF는 테트라히드로푸란; DEAD는 디에틸아조디카르복실레이트; DIAD는 디이소 프로필아조디카르복실레이트, WSCDI는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드; DCC는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드; HOAT는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸; HOBt는 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트; HBTU는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; PyBrOP는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트; BOP는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트; CDI는 1,1'-카르보닐디이미다졸; T3P는 티미딘-3'-포스페이트이다.
화학식 (I)의 화합물은 유사한 화합물을 제조하기 위해 사용되는 임의의 모든 방법으로 제조할 수 있다.
R9가 H이고 R9a가 존재하지 않거나, R9a가 H이고 R9가 존재하지 않는 화학식 (I)의 화합물은 반응식 1에 도시된 바와 같이 제조할 수 있고, 여기서 R3이 페닐, 나프틸 또는 헤테로시클인 경우 Y가 단일 결합이 아닌 것을 제외하고는 R1 내지 R3 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
Figure 112007086870202-PCT00005
중간체 클로로퓨린 (VI)의 상기 합성 [단계 a) 내지 e)]은 본원에 참고로 포함되는 [BioOrg. Med. Chem. Letts., 2003, 11, 5501-5508]에 기재된 경로의 변경을 바탕으로 한다.
a) 시판되는 디클로로퓨린 (II)을 적절한 이탈기 (예를 들어 할로겐 또는 설포네이트 에스테르)를 보유하는 알킬기로 알킬화하여 대개 N7 및 N9 알킬화된 퓨린 (IIIa) 및 (IIIb)의 혼합물을 수득할 수 있다. 이는 에탄올 또는 메탄올과 같은 적합한 용매로부터의 재결정화 또는 실리카 겔 크로마토그래피로 분리할 수 있다. 다르게는, [Tetrahedron, 2000, 56, 7099-7108] 및 [Tetrahedron, 2002, 58, 9889- 9895] (모두 본원에 참고로 포함됨)의 방법을 이용하여 적합한 용매 (예를 들어 THF) 중에서 적합한 아조디카르복실레이트 (DEAD 또는 DIAD) 및 알킬 또는 아릴 포스핀 (예를 들어 PPh3 또는 PBu3)의 존재하에 (II)를 1차 또는 2차 알콜과 반응시켜 알킬화된 N9 퓨린 (IIIa)을 우세하게 수득할 것이다.
b) - c) 가압 강철 반응 용기에서 물 또는 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서 (IIIa)를 암모니아 기체로 처리하여 아미노퓨린 (IV)을 수득할 수 있고, 이를 AcOH, 사염화탄소 또는 DCM과 같은 적합한 용매 중에서 적합한 할로겐 공급원, 전형적으로는 Br2로 할로겐화하여 8-브로모퓨린 (V)을 수득할 수 있다.
d) 이어서, 브로모퓨린 (V)을 부탄올과 같은 적합한 용매 중에서 산성 또는 염기성 조건하에서, 전형적으로는 염산으로 가수분해하여 8-옥소 퓨린 (VI)을 수득할 수 있다.
e) 이어서, 8-옥소 퓨린 (VI)을 CO 분위기하에서, 전형적으로는 50-200 psi (345-1379 kPa)에서, 적합한 용매, 예를 들어 알콜 ZOH, 예를 들어 에탄올 중에서, PdCl2, Pd(PPh3)4 또는 Pd(dppf)2Cl2와 같은 적합한 팔라듐 촉매 및 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 카르보닐화하여 퓨린 에스테르 (VII)를 수득할 수 있다.
f) 에스테르 (VII)는 무용매로 또는 저급 알콜 (예를 들어 에탄올, 프로판올, 부탄올)과 같은 적합한 용매 중에서, 경우에 따라 가압 반응 용기에서 적절한 아민 HNR1R2와 함께 가열함으로써 아미드 (I)의 합성을 위한 출발 물질로서 사용한 다. 감압하에서 초과분의 아민 및/또는 용매를 증발시켜 아미드 (I)를 수득하고, 이를 경우에 따라 적합한 용매로부터의 재결정화 또는 크로마토그래피 정제에 의해 추가로 정제할 수 있다. 상기 단계에 사용되는 아민은 시판되거나 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
다르게는, R9가 H이고 R9a가 존재하지 않거나, R9a가 H이고 R9가 존재하지 않는 본 발명의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다.
Figure 112007086870202-PCT00006
g) 시판되는 2,6-디아미노-8-퓨리놀 (VIII)을 다양한 조건 (예를 들어 Hal=I인 경우 THF와 같은 적합한 용매 중에서 구리(I) 공급원의 존재하에 디요오도메탄 및 이소아밀니트라이트)하에서 할로겐화하여 할로겐화 퓨리놀 (IX)을 수득할 수 있다. 상기 변환을 수행하는 방법은 본원에 참고로 포함되는 문헌 [BioOrg. Med. Chem., 2001, 9, 2709-2726] 및 [BioOrg. Med. Chem., 2002, 10, 3555-3564]에 기재되어 있다.
h) - i) 이어서, 화합물 (IX)을 반응식 1, 단계 e)에 기재된 바와 같이 카르보닐화하여 (X)를 수득할 수 있고, 이어서 이를 반응식 1, 단계 a)에 기재된 바와 같이 알킬화하여 에스테르 (VII)를 수득할 수 있다. 다르게는, 상기 단계를 반대로 하여 (XII)를 수득한 후 (VII)를 수득할 수 있다.
j) 이어서, 에스테르 (VII)를 반응식 1, 단계 f)에 기재된 바와 같이 아미드 (I)로 전환한다.
(XII)의 다른 합성법을 하기 반응식 3에 제시한다.
Figure 112007086870202-PCT00007
k) (XIII) (본원에 참고로 포함되는 문헌 [J. Org. Chem., 1975, 40(21), 3141-3142]에 따라 제조함)를 무용매로 또는 저급 알콜 (예를 들어 에탄올, 프로판올, 부탄올)과 같은 적합한 용매 중에서, 경우에 따라 가압 반응 용기에서 적합한 아민 R3YNH2로 염소 치환시킨다. 감압하에서 초과분의 아민 및/또는 용매를 증발시켜 아민 (XIV)을 수득하고, 이를 경우에 따라 적합한 용매로부터의 재결정화 또는 크로마토그래피 정제에 의해 추가로 정제할 수 있다. 상기 변환을 수행하는 방법은 문헌 [BioOrg. Med. Chem., 2001, 9, 2709-2726]에 기재되어 있다.
l) - m) 이어서, (XIV)의 니트로기를 예를 들어 저급 알콜 (예를 들어 에탄올, 프로판올, 부탄올)과 같은 적합한 용매 중에서 수소 분위기, 전형적으로 50-200 psi (345-1379 kPa) 하에서 Ra-Ni를 이용하여 환원시켜 디아미노피리미딘 (XV)을 수득하고, 이어서 이를 활성화된 CO의 적합한 공급원, 예를 들어 카르보닐디이미다졸, 포스겐, 트리포스겐 또는 디에틸 카르보네이트를 이용하여 퓨리놀 (XVI)로 전환시킬 수 있다.
n) - p) (XVI)의 아세트아미드 관능기를 가수분해하여 2-아미노퓨리놀 (XVII)을 수득하고, 이어서 이를 반응식 2, 단계 g)에 기재된 바와 같이 할로겐화하고, 6-Cl 기를 반응식 1, 단계 b)에 기재된 바와 같은 암모니아로 치환하여 (XII)를 수득할 수 있다.
(XII)의 추가의 합성법을 하기 반응식 4에 제시한다.
Figure 112007086870202-PCT00008
q) 구아니딘과 같은 적합한 시약을 이용하여 (XIX) (본원에 참고로 포함되는 문헌 [Org. BioMol. Chem., 2003, 1, 1354-1365]에 따라 제조함)을 디아미노퓨리놀 (XX)로 전환시킨다.
r) 이어서, 반응식 2, 단계 g)에 기재된 방법을 이용하여 (XX)을 (XII)로 할로겐화한다.
다르게는, R9가 H이고 R9a가 존재하지 않거나, R9a가 H이고 R9가 존재하지 않 는 본 발명의 화합물은 하기 반응식 5에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112007086870202-PCT00009
s), t), u) (XXIV) (본원에 참고로 포함되는 문헌 [Org. BioMol. Chem., 2003, 1, 1354-1365]에 따라 제조함)는 말로노니트릴로부터 3 단계로 제조한다. 단계 t)에서, 소정 범위의 Y-R3을 도입시켜 화합물 (XXIII)을 수득하고, 이어서 이를 2 위치에서 예를 들어 브롬 공급원으로서 브롬수 또는 N-브로모숙신이미드를 사용하여 브롬화시켜 (XXIV)을 수득한다.
v) 이어서, (XXIV)를 적합한 시약과 반응시켜 C2-치환된 트리클로로메틸 퓨린 유도체 (XXV)을 제조한다. 적합한 시약으로는 트리클로로메틸아세트이미데이트, 트리클로로아세토니트릴 또는 트리클로로메틸아세트아미딘이 포함된다. 마스킹된 에스테르로서 트리클로로메틸 기를 사용하는 예에 대해서는 문헌 [Madding et al., J. Heterocyclic Chem., 1987, 581]을 참조한다.
w) 이어서, (XXV)을 승온에서 알콕시드로 처리하고, 동시에 트리클로로메틸기를 오르토에스테르 그리고 브롬 원자를 알콕시기로 전환시켜 (XXVI)를 수득한다. 적합한 알콕시드로는 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드가 포함된다.
x) 이어서, (XXVI)를 강산으로 처리하고, 동시에 오르토에스테르를 카르복실산 에스테르로 그리고 (XXVI)의 메톡시기를 히드록시로 전환시킨다. 생성물 (XXVII)의 에스테르기는 출발 물질 (XXVI)에 함유된 오르토에스테르기와 동일한 것이다. 적합한 산으로는 미네랄 산, HCl, HBr, H2SO4 및 HNO3이 포함된다.
y) 이어서, (XXVII)을 가수분해하여 카르복실산 (XXVIII)을 제조한다. 적합한 가수분해 조건으로는 강 알칼리 NaOH, KOH, LiOH 또는 당업자에게 공지된 임의의 다른 적합한 에스테르 가수분해 방법이 포함된다. 예를 들어, 본원에 참고로 포함되는 ['Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora W Green and Peter G M Wuts, third edition, (John Wiley and Sons, 1999)]에 기재된 것, 특히 상기 기의 가수분해 방법을 또한 기재하고 있는 7장, 494-653쪽 ("Protection for Amino Group")을 참조한다.
z) 이어서, XXVIII을 아미드 형성 조건하에서 아민 R1R2NH와 커플링하여 생성물 아미드 (I)을 수득한다. 적합한 아미드 형성 조건에는 아민 R1R2NH와 반응하여 생성물 아미드를 제공하는 활성화된 아실 관능기의 형성이 포함된다. 활성화된 아실 관능기는 산 (XXVIII)로부터 예를 들어 CDI, DCC, BOP, WSCDI, HBTU, T3P, PyBrOP, 또는 당업자에게 공지된 임의의 다른 활성화 시약을 이용하여 계내에서 직접 발생될 수 있다.
R9가 H이고 R9a가 존재하지 않거나, R9a가 H이고 R9가 존재하지 않는 다른 화학식 (I)의 화합물의 프로드럭인 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 하기 반응식 6에 제시한다.
Figure 112007086870202-PCT00010
적합한 염기의 존재하에 활성 모 화학식 (I)의 화합물을 적합한 이탈기에 부착된 R9 또는 R9a 기를 특징으로 하는 시약과 반응시켜 화학식 (I)의 전구약물 유도체를 제조한다. 적합한 시약에는 하기 나타내는 알킬 할라이드, 산 클로라이드, 클로로포르메이트 및 카르바모일 클로라이드가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
Figure 112007086870202-PCT00011
적합한 염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 및 n-부틸리튬이 포함된다. THF, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 및 디에틸 에테르를 포함하나 이에 제한되지 않는 소정 범위의 용매를 사용하여 상기 변형을 수행할 수도 있다. 용매 및 염기 모두의 구체적인 선택 은 알킬화/아실화 반응의 위치선택성, 즉 반응기가 O 원자 (R9a)에 달리는지 N 원자 (R9)에 달리는지에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, DCM 중 트리에틸아민의 존재하에 모 분자와 에틸 클로로포르메이트의 반응은 O 아실화를 우세하게 유발할 것이다.
당업자는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 중간체의 제조를 위한 반응식에 기재된 어떤 절차는 가능한 치환기 중 몇몇에는 이용가능하지 않을 수 있음을 인식할 것이다.
또한, 당업자는 원하는 화학식 (I)의 화합물을 제공하기 위하여 반응식에 기재된 변형을 기재된 것과 상이한 순서로 수행하거나 상기 변형 중 하나 이상을 조절하는 것이 필수적이거나 바람직할 수 있음을 인식할 것이다.
또한, 당업자는 화학식 (I)의 화합물의 합성의 어느 단계에서든 원치않는 부반응을 막기 위하여 분자 중 하나 이상의 민감성 기를 보호하는 것이 필수적이거나 바람직할 수 있음을 인식할 것이다. 특히, 아미노기를 보호하는 것이 필수적이거나 바람직할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 제조에 사용되는 보호기는 통상적인 방식으로 사용할 수 있다. 예를 들어, 본원에 참고로 포함되는 ['Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora W Green and Peter G M Wuts, third edition, (John Wiley and Sons, 1999)]에 기재된 것, 특히 상기 기의 제거 방법을 또한 기재하고 있는 7장, 494-653쪽 ("Protection for Amino Group")을 참조한다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 다형체는 인 간을 비롯한 동물에서 약리 활성을 갖기 때문에 유용하다. 더욱 특히, 이들 화합합물은 TLR7의 조절, 특히 아고니즘이 관련된 장애의 치료에 유용하다.
한 측면에서, 본 발명의 화합물은 아데노바이러스, 헤르페스바이러스 (예를 들어, HSV-I, HSV-II, CMV, 또는 VZV), 폭스바이러스 (예를 들어, 오르토폭스바이러스, 예컨대 마마 또는 우두 또는 전염성 연속종), 피코르나바이러스 (예를 들어, 리노바이러스 또는 엔테로바이러스), 오르토믹소바이러스 (예를 들어, 인플루엔자바이러스), 파라믹소바이러스 (예를 들어, 파라인플루엔자바이러스, 볼거리 바이러스, 풍진 바이러스, 또는 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV)), 코로나바이러스 (예를 들어, SARS), 파포바바이러스 (예를 들어, 파필로마바이러스, 예를 들어 생식기 사마귀, 통상적 사마귀 또는 족저 사마귀를 유발하는 것), 헤파드나바이러스 (예를 들어, B형 간염 바이러스), 플라비바이러스 (예를 들어, C형 간염 바이러스 또는 뎅기 바이러스), 레트로바이러스 (예를 들어, 렌티바이러스, 예컨대 HIV) 또는 필로바이러스 (예를 들어, 에볼라 바이러스 또는 마르버그 바이러스)로 유발되는 감염의 치료에 유용하다.
다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 암종, 육종 및 백혈병, 예를 들어 편평 세포 암종, 신세포(renal cell) 암종, 카포시 육종, 흑색종, 신세포 암종, 골수 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 다발 골수종, 비호지킨성 림프종을 포함하나 이에 제한되지 않는 종양 또는 암을 치료하는 데 유용하다.
또다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 에쉐리키아(Escherichia), 엔테로박터(Enterobacter), 살모넬라(Salmonella), 스타필로코커스(Staphylococcus), 클렙 시엘라(Klebsiella), 프로테우스(Proteus), 슈도모나스(Pseudomonas), 스트렙토코커스(Streptococcus), 클라미디아(Chlamydia) 속의 박테리아로 유발되는 감염; 또는, 예를 들어 칸디다증, 아스페르길루스증, 히스토플라스마증, 크립토코쿠스 뇌막염과 같은 진균성 감염을 포함하나 이에 제한되지 않는 박테리아성, 진균성, 및 원충성 감염을 치료하는 데 유용하다.
또다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 아토피성 질환, 예를 들어 아토피성 피부염 또는 습진, 호산구증가증, 천식, 알레르기, 알레르기성 비염을 포함하나 이에 제한되지 않는 Th2-매개 질환 (예를 들어 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Dabbagh et al., Curr Opin Infect Dis 2003, 16: 199-204] 참조)을 치료하는 데 유용하다.
또다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 자가면역 질환의 치료에 유용하다.
따라서 본 발명은 의약으로 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체를 제공한다.
또한, 본 발명은 TLR7 수용체의 조절과 관련된 장애의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체를 제공한다.
또한, 본 발명은 바이러스 감염, 종양 또는 암, 또는 Th2-매개 질환의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체를 제공한다.
또한, 본 발명은 TLR7 수용체의 조절과 관련된 장애의 치료용 의약의 제조에서의, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체 의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체를 TLR7 수용체의 조절과 관련된 장애 또는 질환의 치료가 필요한 대상체 (예를 들어, 인간을 비롯한 포유동물)에게 투여하는 것을 포함하는, TLR7 수용체의 조절과 관련된 장애 또는 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 결정질 또는 무정형 생성물로서 투여할 수 있다. 이는 침전, 결정화, 분말 건조, 분무 건조, 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 예를 들어 고체 플러그, 분말 또는 필름으로서 수득할 수 있다. 상기 목적을 위하여 마이크로파 또는 무선 주파수 건조를 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 본 발명의 화합물과 함께 또는 하나 이상의 다른 약물과 함께 (또는 그의 임의의 조합으로서) 투여할 수 있다. 일반적으로, 이는 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 제제로서 투여될 것이다. 용어 '부형제'는 화학식 (I)의 화합물 이외의 다른 성분을 기재하기 위해 본원에 사용된다. 부형제의 선택은 예를 들어 특정 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 투여형의 성질에 크게 의존할 것이다.
본 발명의 화합물의 전달에 적합한 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 당업자에게 쉽게 명백할 것이다. 이러한 조성물 및 그의 제조 방법은 예를 들어 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 투여할 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관으 로 들어가도록 삼키는 것 및/또는 화합물이 입으로부터 혈류로 직접 들어가는 협측, 설측 또는 설하 투여를 포함할 수 있다.
경구 투여에 적합한 제제로는 고체, 반고체 및 액체 시스템, 예를 들어 정제; 미립자 또는 나노미립자를 함유하는 경질 또는 연질 캡슐제, 액체 또는 산제; 로젠지제 (액체가 충전된 로젠지를 포함함); 츄잉제; 겔; 신속 붕해 투여형; 필름; 소포; 분무제 및 협측/점막부착성 패치가 포함된다.
액체 제제로는 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭서가 포함된다. 이러한 제제는 연질 또는 경질 캡슐제 (예를 들어 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스로 제조된 것) 중의 충전재로서 사용될 수 있고, 전형적으로 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스 또는 적합한 오일 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁화제를 포함한다. 또한, 액체 제제는 예를 들어 사세제로부터 고체를 재구성함으로써 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물을 신속-용해, 신속-붕해 투여형, 예를 들어 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, by Liang and Chen (2001)]에 기재된 것에 사용할 수 있다.
정제 투여형의 경우, 투여량에 따라서, 약물은 투여형의 1 중량% 내지 80 중량%, 더욱 전형적으로는 투여형의 5 중량% 내지 60 중량%를 구성할 수 있다. 약물 이외에, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예로는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 히드록시프로필 셀룰로스, 전분, 전젤라틴화된 전분 및 나트륨 알기네이트가 포함된다. 일반적으로, 붕해제는 투여형의 1 중량% 내지 25 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 20 중량%를 구성할 것이다.
결합제는 일반적으로, 정제 제제에 응집성을 부여하기 위해서 사용된다. 적합한 결합제에는 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 당류, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 고무, 폴리비닐피롤리돈, 전젤라틴화된 전분, 히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스가 포함된다. 정제는 또한 락토스 (일수화물, 분무건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분 및 이염기성 인산칼슘 디하이드레이트와 같은 희석제를 함유할 수 있다.
정제는 또한, 임의로 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리소르베이트 80과 같은 표면활성제, 및 이산화규소 및 탈크와 같은 활택제를 포함할 수도 있다. 존재하는 경우에, 표면활성제는 정제의 0.2 중량% 내지 5 중량%를 구성할 수 있으며, 활택제는 정제의 0.2 중량% 내지 1 중량%를 구성할 수 있다.
정제는 또한, 일반적으로 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물과 같은 윤활제를 함유할 수도 있다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 3 중량%를 구성할 수 있다.
그 밖의 다른 이용가능한 성분들에는 항산화제, 착색제, 방향제, 보존제, 미 각-차폐제가 포함된다.
정제의 예는 약 80% 이하의 약물, 약 10 중량% 내지 약 90 중량%의 결합제, 약 0 중량% 내지 약 85 중량%의 희석제, 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 붕해제, 및 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량%의 윤활제를 함유한다.
정제 블렌드를 직접적으로, 또는 롤러에 의해서 압착하여 정제를 형성시킬 수 있다. 다르게는, 정제 블렌드 또는 정제의 일부분을 정제화하기 전에 습식-, 건식- 또는 용융-과립화, 용융 응결, 또는 압출시킬 수 있다. 최종 제제는 하나 이상의 층을 포함할 수 있고, 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있으며, 이것은 캡슐화될 수도 있다.
정제의 제제화는 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980)]에 언급되어 있다.
인체 및 수의과 용도를 위한 소모성 경구용 필름은 일반적으로, 빠르게 용해하거나 점막접착성일 수 있으며, 일반적으로 화학식 (I)의 화합물, 필름-형성 중합체, 결합제, 용매, 습윤제, 가소제, 안정화제 또는 유화제, 점도-변형제 및 용매를 포함하는 유연한 수용성 또는 수팽윤성 박막 투여형이다. 제제의 일부 성분은 한가지 이상의 기능을 수행할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 수용성이거나 수불용성일 수 있다. 수용성 화합물은 일반적으로 용질의 1 중량% 내지 80 중량%, 더욱 일반적으로는 20 중량% 내지 50 중량%를 구성한다. 덜 가용성인 화합물은 조성물의 더 큰 비율, 일반적으로 용질 의 88 중량% 이하를 구성할 수 있다. 다르게는, 화학식 (I)의 화합물은 멀티-미립자 비드의 형태일 수 있다.
필름-형성 중합체는 천연 다당류, 단백질 또는 합성 히드로콜로이드로부터 선택될 수 있으며, 일반적으로 0.01 내지 99 중량% 범위, 더욱 일반적으로는 30 내지 80 중량% 범위로 존재한다.
그 밖의 다른 이용가능한 성분에는 항산화제, 착색제, 방향제 및 향미 증진제, 보존제, 타액 자극제, 냉각제, 공용매 (오일을 포함), 연화제, 벌크화제, 소포제, 계면활성제 및 미각-차폐제가 포함된다.
본 발명에 따르는 필름은 일반적으로, 박리가능한 배면 지지체 또는 종이 상에 코팅된 얇은 수성 필름을 증발 건조시킴으로써 제조된다. 이것은 건조 오븐 또는 터널, 일반적으로 결합된 코팅-건조 복합기에서, 또는 동결-건조시키거나 진공화함으로써 수행될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제는 즉시 및/또는 변형 방출성으로 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제에는 지연, 지속, 펄스식, 제어, 표적화 및 프로그램 방출이 포함된다.
본 발명의 목적에 따르는 적합한 변형 방출 제제는 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제 6,106,864 호에 기술되어 있다. 고에너지 분산액 및 삼투성 및 코팅된 입자와 같은 그 밖의 다른 적합한 방출 기술에 대한 상세한 사항은 본원에 참고로 포함되는 문헌 (Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, by Verma et al (2001))에 제시되어 있다. 제어 방출을 달성하기 위한 츄잉검의 사용은 본원에 참고로 포함되는 WO 00/35298에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 혈류에, 근육에 또는 내부 기관 내에 직접적으로 투여될 수도 있다. 비경구적 투여를 위한 적합한 방법에는 정맥내, 동맥내. 복강내, 경막내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 활액낭내, 및 피하 전달이 포함된다. 비경구 투여에 적합한 장치에는 니들 (마이크로니들 포함) 주사기, 니들-부재 주사기 및 주입 기술이 포함된다.
비경구용 제제는 일반적으로, 염, 탄수화물 및 완충제 (바람직하게는 3 내지 9의 pH인 것)와 같은 부형제를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 적용예의 경우에 이들은 더욱 적합하게는 멸균 비수용액으로, 또는 발열성물질-부재 멸균수와 같은 적합한 비히클과 함께 사용될 건조된 형태로 제제화될 수 있다.
멸균 조건 하에서, 예를 들어 동결건조에 의한 비경구용 제제의 제조는 당업자에게 잘 알려져 있는 표준 약제학적 기술을 사용하여 용이하게 수행될 수 있다.
비경구용 용액의 제조에 사용된 화학식 (I)의 화합물의 용해도는 용해도-증진제의 혼입과 같은 적절한 제제화 기술을 사용함으로써 증가시킬 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출성으로 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제에는 지연, 지속, 펄스식, 제어, 표적화 및 프로그램 방출이 포함된다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 활성 화합물의 변형 방출을 제공하는 이식 데포제로 투여하기 위한 고체, 반-고체, 또는 요변성 액체로 제제화될 수 있다. 이러한 제제의 예로는 약물-코팅된 스텐트(stent), 및 폴리(디-락트-코글리콜)산 (PGLA) 마이크로스피어가 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한, 피부 또는 점막에 국소적으로, 피부(내)로 또는 경피적으로 투여될 수도 있다. 이러한 목적을 위한 대표적인 제제에는 겔, 히드로겔, 로숀, 용액, 크림, 연고, 더스팅 파우더(dusting powder), 드레싱, 발포체, 필름, 피부 패치, 웨이퍼(wafer), 이식물, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼이 포함된다. 리포좀이 또한 사용될 수도 있다. 대표적인 담체에는 알콜, 물, 광유, 유동 파라핀, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜이 포함된다. 침투 증진제가 혼입될 수도 있다 (예를 들어 본원에 참고로 포함되는 [J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999)] 참조).
국소 투여의 다른 수단에는 전기천공, 이온도입, 음파영동, 초음파처리 및 마이크로니들 또는 니들-부재 (예를 들어, 파우더젝트 (Powderject™), 바이오젝트 (Bioject™) 등) 주사에 의한 송달이 포함된다.
국소 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출성으로 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제에는 지연, 지속, 펄스식, 제어, 표적화 및 프로그램 방출이 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한, 비내로, 또는 건조 분말 흡입기로부터 일반적으로 건조 분말의 형태로 (혼합물로, 예를 들어, 락토스와의 건식 블렌드로 단독으로, 또는 예를 들어, 포스파티딜콜린과 같은 포스포리피드와 혼합된 혼합 성분 입자로) 흡입에 의해서, 또는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판과 같은 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 (바람직하게는, 전기유체역학을 사용하여 미세한 미스트를 생성시 키는 분무기) 또는 네불라이저로부터의 에어로졸 스프레이로 투여될 수도 있다. 비내 사용을 위해서, 분말은 생체접착제, 예를 들어 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수도 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기, 또는 네불라이저는 예를 들어, 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성성분을 분산시키거나, 가용화시키거나, 방출을 연장하는 데 적합한 대체제, 용매인 추진제(들), 및 소르비탄 트리올리에이트, 올레산 또는 올리고락트산과 같은 임의의 계면활성제를 포함하는 본 발명의 화합물(들)의 용액 또는 현탁액을 함유한다.
건조 분말 또는 현탁액 제제로 사용하기 전에, 약물 생성물은 흡입에 의해서 송달하기에 적합한 크기 (일반적으로 5 미크론 미만)로 미분화된다. 이것은 나선형 젯트 밀링, 유동상 젯트 밀링, 나노입자를 형성시키는 초임계 유체 공정, 고압 균질화, 또는 분무 건조와 같은 어떤 적절한 분쇄방법에 의해서도 달성될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스로부터 제조됨), 블리스터(blister) 및 카트리지는 화학식 (I)의 화합물, 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제 및 l-류신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 성능 변형제의 분말 믹스(mix)를 함유하도록 제제화될 수 있다. 락토스는 무수물이거나 일수화물의 형태일 수 있으며, 후자가 바람직하다. 그 밖의 다른 적합한 부형제에는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 프럭토스, 수크로스 및 트레할로스가 포함된다.
전기유체역학을 사용하여 미세한 미스트를 생성시키는 분무기에서 사용하기 에 적합한 용액 제제는 발동작용(actuation) 당 1 ㎍ 내지 20 ㎎의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있으며, 발동 용량은 1 ㎕ 내지 100 ㎕로 변화할 수 있다. 대표적인 제제는 화학식 (I)의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신에 사용될 수 있는 대체 용매에는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
메탄올 및 레보메탄올과 같은 적합한 방향제, 또는 사카린 또는 사카린 나트륨과 같은 감미제가 흡입/비내 투여를 목적으로 하는 본 발명의 제제에 첨가될 수 있다.
흡입/비내 투여를 위한 제제는 예를 들어, PGLA를 사용하여 즉시 및/또는 변형 방출성으로 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제에는 지연, 지속, 펄스식, 제어, 표적화 및 프로그램 방출이 포함된다.
건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우에, 투여량 단위는 계량된 양을 송달하는 밸브를 사용하여 결정된다. 본 발명에 따른 단위는 일반적으로 계량된 용량 또는 본 발명의 화합물 1 ㎍ 내지 10 mg을 함유하는 "퍼프(puff)"를 투여하도록 배열된다. 1일 총 투여량은 전형적으로 1 ㎍ 내지 200 mg일 것이며, 이는 단일 용량으로 또는 더욱 통상적으로는 하루에 걸쳐 분할된 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들어, 좌제, 페사리(pessary) 또는 관장제의 형태로 직장으로 또는 질내로 투여될 수 있다. 코코아 버터는 전통적인 좌제 기제이지만, 다양한 대용물이 필요에 따라서 사용될 수 있다.
직장/질내 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출성으로 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제에는 지연, 지속, 펄스식, 제어, 표적화 및 프로그램 방출이 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한, 전형적으로는 pH-조정된 등장 멸균 식염수 중의 미분화된 현탁액 또는 용액의 점적제 형태로, 눈 또는 귀에 직접적으로 투여될 수도 있다. 눈 및 귀에 투여하기에 적합한 그 밖의 다른 제제에는 연고, 겔, 생물분해성 (예를 들어, 흡수가능한 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비생물분해성 (예를 들어, 실리콘) 이식물, 웨이퍼, 렌즈 및 미립상 또는 소포상 시스템, 예를 들어, 니오좀(niosome) 또는 리포좀이 포함된다. 교차-결합된 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 히알루론산, 셀룰로스성 중합체, 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 또는 메틸 셀룰로스, 또는 헤테로다당류 중합체, 예를 들어, 겔란 고무(gelan gum)와 같은 중합체가 벤잘코늄 클로라이드와 같은 보존제와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제제는 또한, 이온도입에 의해서 송달될 수도 있다.
눈/귀에 투여하기 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출성으로 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제에는 지연, 지속, 펄스식, 제어, 표적화 및 프로그램 방출이 포함된다.
본 발명의 화합물은 전술한 투여 방식 중의 어떤 것에서나 사용하기 위해서 그의 용해도, 용해속도, 미각-차폐, 생체이용률 및/또는 안정성을 개선시키기 위하여 사이클로덱스트린 및 그의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 같은 가용성 고분자 물질과 배합될 수 있다.
약물-사이클로덱스트린 복합체는 예를 들어, 대부분의 투여형 및 투여 경로 에 대해서 일반적으로 유용한 것으로 나타났다. 봉입 및 비봉입 복합체 둘 다가 사용될 수 있다. 약물과의 직접적인 복합체화에 대한 대용으로서, 사이클로덱스트린이 보조적 첨가제로서, 즉 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. 이들 목적으로 가장 통상적으로 사용되는 것은 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이며, 그의 예는 본원에 참고로 포함되는 국제특허출원 제 WO 91/11172, WO 94/02518 및 WO 98/55148 호에서 볼 수 있다.
예를 들어 특정 질환 또는 질병을 치료하기 위한 목적상 다른 치료제와 함께 투여하는 것이 바람직할 수 있으므로, 2개 이상의 제약 조성물 (이들 중의 적어도 하나는 본 발명의 화합물을 함유함)이 편리하게는 조성물의 공동-투여에 적합한 키트의 형태로 배합될 수 있는 것은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
따라서, 본 발명의 키트는 2개 이상의 별개의 제약 조성물 (이들 중의 적어도 하나는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체를 함유함), 용기, 분할된 병 또는 분할된 포일 패킷(foil packet)과 같이 상기 조성물을 별도로 보유하기 위한 수단을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐제 등의 포장을 위해서 사용되는 통상적인 블리스터 팩(blister pack)이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여형, 예를 들어, 경구 및 비경구 투여형을 투여하거나, 별개의 조성물을 상이한 투약 간격으로 투여하거나, 별개의 조성물을 서로에 대해서 적정하는 데 특히 적합하다. 순응성을 도와주기 위해서, 키트는 일반적으로 투여를 위한 지침을 포함하며, 소위 기억 보조장치가 제공될 수 있다.
체중이 약 65 내지 70kg인 인간 환자에게 투여하기 위하여, 본 발명의 화합 물의 1일 총 투여량은 물론 투여 방식, 환자의 연령, 상태 및 체중에 따라 전형적으로 1 내지 10,000 mg, 예를 들어 10 내지 1,000 mg, 예컨대 25 내지 500 mg 범위이고, 어느 경우에서나 이는 궁극적으로는 의사의 판단일 것이다. 1일 총 투여량은 단일 용량 또는 분할 용량으로 투여될 수 있다.
따라서 다른 측면에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 유리한 약동학은 CACO-2 시험을 이용하여 입증할 수 있다. CACO-2 분석은 주어진 분자의 GI관을 가로지르는 능력을 예측하기 위해 널리 인정되는 모델이다.
시험은 하기 기재한 바와 같이 수행한다:
세포 배양
CACO-2 세포를 24-웰 팔콘(Falcon) 멀티웰® 플레이트에 4.0 x 104 세포/웰로 시딩한다. 20% 소 태아 혈청, 1% 비필수 아미노산, 2 mM L-글루타민 및 2mM 피루브산나트륨이 보충된 최소 필수 배지 (깁코 21090-022)로 이루어진 배양 매질에서 세포를 성장시킨다. 배양 매질을 매주 3회 교체하고, 세포를 5% CO2 및 90% 상대 습도에서 37℃에서 유지한다. 단일층이 형성된 지 15 내지 18일일 때 투과성 연구를 수행한다. 세포를 계대수(passage) 23과 40 사이일 때 사용하였다.
투과성 연구
각각의 시험 화합물을 10 mM DMSO 용액으로 제조한 후, 상기 용액 62.5 ㎕를 수송 완충액 25 mL에 첨가한다. 나돌롤 (25 μM)을 막 온전성의 마커로서 모든 웰에 첨가한다. 이어서, 상기 용액과 수송 완충액을 37℃로 가온한다. 수송 완충액은 pH 7.4 또는 pH 6.5인 HBSS (행크 밸런스 염 용액)이다. 각 연구를 수행하기 전에, 각 단일층을 HBSS로 3회 세척한다. 화합물이 첨가되지 않은 수송 완충액을 첨단측에서 250 ㎕ 및 기저 웰로 1mL 각 수용자 웰에 놓는다. 약물 용액을 각 공여기 웰에, 첨단 웰로 250 ㎕ 및 기저 웰로 1mL 첨가하여 연구를 수행한다. 37℃에서 2시간 인큐베이션 후, LC-MS-MS 분석을 위해 샘플을 모든 웰에서 꺼낸다.
본 발명의 화합물은 고도로 선택적인 것이 바람직하다. 특히 본 발명의 TL7 조절제는 키나제에 대해 선택적인 것이 바람직하다. 키나제는 대부분의 세포적 과정의 중요한 매개자이며, 다수의 질환 상태에서 키나제의 비정상적 활성화가 검출된다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 다형체는 단독으로 투여되거나 조합 치료법의 일부로서 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 이외에 1종 이상의 추가의 치료제의 공동투여 및 이를 함유하는 조성물을 포함하는 실시양태가 본 발명의 범위에 포함된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조합은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체 및 항-HCV 활성을 갖는 1종 이상의 추가의 약 제, 즉, HCV NS5A 단백질, HCV NS4B 단백질, HCV 폴리머라제, HCV 메탈로프로테아제, HCV 세린 프로테아제, HCV 헬리카제, p7 단백질과 같은 (그러나 이에 제한되지 않음) 표적을 억제할 수 있는 약제로의 처리를 포함한다. 이러한 약제의 예로는 인터페론, 페길화 인터페론 (예를 들어 페그인터페론 알파-2a 및 페그인터페론 알파-2b), 장기작용 인터페론 (예를 들어 알부민-인터페론 알파), 라미부딘, 리바바린, 엠트리시타빈, 비라미딘, 셀고시버, 발로피시타빈, HCV-086, HCV-796, EMZ702, BILN2061, IDN6566, NM283, SCH 6 및 VX-950이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
추가의 실시양태에서, 본 발명의 조합은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체 및 1종 이상의 TLR 아고니스트, 예를 들어 TLR7, TLR8 또는 TLR9 수용체에 대한 아고니스트로의 처리를 포함한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명의 조합은 HCV-HIV 공동감염을 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체, 및 HIV 프로테아제 억제제 (PI), 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (NNRTI), 뉴클레오시드/뉴클레오티드 역전사효소 억제제 (NRTI), CCR5 길항제, gp120과 CD4의 상호작용 억제제, 표적 세포로의 HIV 진입 억제제, 인테그라제 억제제, 프레닐화 억제제 및 RNaseH 억제제로부터 선택되는 1종 이상의 추가의 항바이러스제로 처리하는 것을 포함한다.
PI의 예로는 인디나버, 리토나버, 사퀴나버, 넬피나버, 로피나버, 암프레나버, 아타자나버, 티프라나버, AG1859 및 TMC 114가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
NNRTI의 예로는 네비라핀, 델라비르딘, 카프라비린, 에파비렌즈, 릴피비린, 5-{[3,5-디에틸-1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]옥시}이소프탈로니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체, 5-{[3-시클로프로필-1-(2-히드록시에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]옥시}이소프탈로니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체, GW-8248, GW-5634 및 TMC125가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
NRTI의 예로는 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 라미부딘, 아바카버, 아데포버 디피복실, 테노포버, 엠트리시타빈 및 알로부딘이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
CCR5 길항제의 예로는 마라비록, 메틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-(아세틸아미노)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]oct-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체, 메틸 3-엔도-{8-[(3S)-3-(아세틸아미노)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체, N-{(1S)-3-[3-엔도-(5-이소부티릴-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-8-아자비시클로[3.2.1]oct-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필}아세트아미드 또는 그의 유도체, SCH D, ONO4128, GW873140, AMD-887 및 CMPD-167이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
gp120과 CD4의 상호작용 억제제의 예로는 BMS806, BMS-488043, 5-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-4-메톡시-피리딘-2- 카르복실산 메틸아미드 및 4-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-3-메톡시-N-메틸-벤즈아미드가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
표적 세포로의 HIV 진입 억제제의 예로는 엔푸비리티드, T1249, PRO 542 및 PRO　140가 포함되나 이에 제한되지 않으며; 인테그라제 억제제의 예는 L-870,810이고; 프레닐화 억제제의 예로는 HMG CoA 리덕타제 억제제, 예컨대 스타틴 (예를 들어 아토르바스타틴)이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
추가의 실시양태에서, 본 발명의 조합은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체, 및 항진균제, 예를 들어 플루코나졸, 포스플루코나졸, 이트라코나졸 또는 보리코나졸; 항균제, 예를 들어 아지트로마이신 또는 클라리트로마이신; AIDS 관련 카포시 육종의 치료를 위한 인터페론, 다우노루비신, 독소루비신 및 파클리탁셀; 및 사이토메갈로바이러스 (CMV) 망막염의 치료를 위한 시도포버, 포미비르센, 포스카르네트, 간시클로버 및 발사이트와 같은 (그러나 이에 제한되지 않음) 1종 이상의 추가 약제로의 처리를 포함한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명의 조합은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체, 및 저용량 시클로포스파미드, 흉선자극체(thymostimulin), 비타민 및 영양 보충제 (예를 들어 비타민 A, C, E, 베타-카로틴, 아연, 셀레늄, 글루타티온, 코엔자임 Q-10 및 에키나세아를 비롯한 항산화제), 및 백신, 예를 들어 항원 및 아주반트의 다합체성 5 제시를 조합한 백신 제제를 포함하는 면역자극 복합체 (ISCOM)를 비롯하여 신체 면역계를 향상시키는 1종 이상의 추가의 치료제로의 처리를 포함한다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 추가의 조합에는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체와 CCR1 길항제, 예를 들어 BX-471; 베타 아드레날린수용체 아고니스트, 예를 들어 살메테롤; 코티코스테로이드 아고니스트, 예를 들어 플루티카손 프로피오네이트; LTD4 길항제, 예를 들어 몬텔루카스트; 무스카린성 길항제, 예를 들어 티오트로피움 브로마이드; PDE4 억제제, 예를 들어 실로밀라스트 또는 로플루밀라스트; COX-2 억제제, 예를 들어 셀레콕시브, 발데콕시브 또는 로페콕시브; 알파-2-델타 리간드, 예를 들어 가바펜틴 또는 프레가발린; TNF 수용체 조절제, 예를 들어 TNF-알파 억제제 (예를 들어 아달리무마브); 또는 면역억제제, 예를 들어 사이클로스포린 또는 마크롤라이드, 예를 들어 타크롤리무스와의 조합이 포함된다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체와 본 발명의 화합물의 대사 속도를 늦춤으로써 환자에서 노출 증가를 야기시키는 1종 이상의 추가의 치료제의 조합도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이러한 방식으로 노출이 증가되는 것은 부스팅이라 공지되어 있다. 이는 본 발명의 화합물의 효능 증가 또는 부스팅되지 않은 투여량과 동일한 효능을 달성하기 위해 요구되는 투여량 감소라는 장점을 갖는다. 본 발명의 화합물의 대사는 P450 (CYP450) 효소, 특히 CYP 3A4에 의해 수행되는 산화 과정 및 UDP 글루쿠로노실 트랜스퍼라제 및 황산화 효소에 의한 컨쥬게이션을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물에 대한 환자의 노출을 증가시키기 위해 사용될 수 있는 약제 중에는 시토크롬 P450 (CYP450) 효소의 하나 이상의 이소형의 억제제로서 작용할 수 있는 약제가 있다. 유리하게 억제될 수 있는 CYP450의 이소형에는 CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 및 CYP3A4가 포함되나 이에 제한되지 않는다. CYP 3A4를 억제하기 위해 사용할 수 있는 적합한 약제로는 리토나버, 사퀴나버 또는 케토코나졸이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
상기 기재된 조합에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체 및 다른 치료제(들)은 투여형 면에서는 별도로 또는 서로 함께; 그리고 투여 시점 면에서는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 한 성분 약제의 투여는 다른 성분 약제(들)의 투여 전에, 투여와 동시에 또는 투여 후에 수행될 수 있다.
따라서, 추가의 측면에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체 및 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본원에서 치료에 대한 모든 언급은 치료적, 완화적 및 예방적 치료를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명은 하기 실시예 및 제조예로 예시되며, 여기서 다음의 추가 약어들을 사용할 수 있다:
nBuOH = 1-부탄올
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸설폭시드
EtOH = 에탄올
EtOAc = 에틸 아세테이트
MeOH = 메탄올
Me = 메틸
Ph = 페닐
Bn = 벤질
c-Hx = 시클로헥실
p- = 파라
0.88NH3 = 농축 수산화암모늄 용액, 0.88SG
dppf = 디페닐포스피노페로세닐
NMR = 핵 자기 공명
HRMS = 고해상도 질량 분광계
LRMS = 저해상도 질량 분광계
ES = 전기분무
ESI = 전기분무 이온화
LCMS = 액체 크로마토그래피 질량 분광계
rt = 실온
h = 시간
*는 질소가 결합된 탄소 원자를 나타냄
실시예 1, 방법 A: 6-아미노-9-벤질-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-카르복실산 시클로프로필메틸-아미드
Figure 112007086870202-PCT00012
제조예 5의 화합물 (40mg, 0.13mmol)을 5mL 리액트바이알® (피셔 사이언티픽) 중의 EtOH (2mL) 및 시클로프로필메틸아민 (335㎕, 3.8mmol)에 용해시키고, 60℃에서 70시간 동안 가열하였다. 이어서, 시클로프로필메틸아민 추가의 335㎕를 상기 바이알에 첨가하고, 추가의 48시간 동안 계속 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 감압하에서 건조물로 증발시켰다. 생성된 잔류물을 물 (2mL)로 슬러리화한 후, 여과하였다. 수집된 백색 분말은 >90% 순수한 생성물임이 밝혀졌고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다 (32mg, 74%). 용출액으로 DCM 중의 2%, 이어서 5%, 이어서 10% MeOH를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 분석학적으로 순수한 샘플을 수득하여 표제 화합물을 백색 분말로 제공하였다.
Figure 112007086870202-PCT00013
실시예 1, 방법 B: 6-아미노-9-벤질-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-카르복실산 시클로프로필메틸-아미드
Figure 112007086870202-PCT00014
O-벤조트리아졸-1-일-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (48.1g, 126.8mmol)를 디메틸아세트아미드 (250ml) 중 제조예 12의 생성물인 6-아미노-9-벤질-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-카르복실산 (32.88g, 115.3mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (40.2ml, 230.6mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 아미노메틸시클로프로판 (12.5ml, 144.1mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가의 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에 농축하고, 물을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 톨루엔으로 공비증류하고, 메탄올로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2-11
하기 화합물은 상응하는 아민을 사용하여 상기 실시예 1, 방법 A에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
Figure 112007086870202-PCT00015
Figure 112007086870202-PCT00016
실시예 12-32
하기 화합물은 상응하는 아민을 사용하여 상기 실시예 1, 방법 A에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
Figure 112007086870202-PCT00017
Figure 112007086870202-PCT00018
Figure 112007086870202-PCT00019
Figure 112007086870202-PCT00020
실시예 33-39
하기 화합물은 제조예 13의 생성물 및 상응하는 아민을 사용하여 상기 실시예 1, 방법 A에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
Figure 112007086870202-PCT00021
Figure 112007086870202-PCT00022
Figure 112007086870202-PCT00023
실시예 40-220
Figure 112007086870202-PCT00024
O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (55μmol, 1.1 당량)를 디메틸아세트아미드 중 제조예 13의 생성물 (50μmol, 1 당량)의 용액 (0.2M)에 첨가한 후, 디이소프로필에틸아민 (115μmol, 2.3 당량) 및 적절한 아민 (100μmol, 2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 진탕하였다. 용매를 진공 원심분리로 증발시키고, 잔류물을 디메틸설폭시드/물 (3:1) 중에 용해시켜 조 생성물을 수득하였다. 상기 물질을 이동상으로 아세토니트릴/0.05% 수성 디에틸아민을 이용하고 유속이 2.5 ml/분인 피노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18, 5㎛, 30 x 4.6 mm id 컬럼상의 HPLC로 정제하였다. 용매 A = 0.05% 디에틸아민 및 5% 아세토니트릴의 수용액 및 B = 아세토니트릴인 LC 펌프 구배 시간표를 하기 나타낸다.
Figure 112007086870202-PCT00025
체류 시간은 75℃ 및 1.2 bar 기체 흐름에서 폴리머랩스(Polymerlabs) ELSD 검출 키트를 통해 수행된 ELSD 검출에 대해 예시하였다. 길슨(Gilson) 쿼드(Quad) Z 자가샘플러를 통해 5㎕ 주사 부피를 이용하여 자가샘플링을 수행하였다. 워터스(Waters) ZQ 2000 4 웨이 MUX 기구를 통해 스캔 범위 160-1000Da로 MS 분석을 수행하였다.
Figure 112007086870202-PCT00026
Figure 112007086870202-PCT00027
Figure 112007086870202-PCT00028
Figure 112007086870202-PCT00029
Figure 112007086870202-PCT00030
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Figure 112007086870202-PCT00032
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Figure 112007086870202-PCT00036
Figure 112007086870202-PCT00037
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Figure 112007086870202-PCT00040
Figure 112007086870202-PCT00041
Figure 112007086870202-PCT00042
Figure 112007086870202-PCT00043
Figure 112007086870202-PCT00044
‡ 실시예 142는 2개의 거울이성질체로서 존재하였다. 라세미체 이외에, 두 개의 거울이성질체 또한 모두 상응하는 광학적으로 순수한 아민; R 거울이성질체 (실시예 142A) 및 S 거울이성질체 (실시예 142B)를 이용하여 제조하였다.
실시예 221: 6-아미노-9-벤질-N-(톨루일설포닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-카르복스아미드
Figure 112007086870202-PCT00045
WSCDI (134mg, 0.70mmol)를 질소 분위기하에서 디메틸아세트아미드 (3ml) 중 제조예 13의 생성물 (100mg, 0.35mmol), DMAP (86mg, 0.70mmol) 및 톨루일설폰아미드 (120mg, 0.70mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (10ml)으로 희석하고, 2N HCl (5ml)로 세척하고, 유기층을 분리하고, MgSO4상에서 건조하고, 감압하에서 증발시켜 고무질(gum)을 수득하고, 이를 5ml EtOAc로 희석하고 초음파처리하여 미세한 회백색 고체를 수득하였다. 이를 여과해 내어 조 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 이를 정제용 역상 HPLC로 추가 정제하여 표제 화합물을 순백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007086870202-PCT00046
실시예 222-228
하기 화합물은 상응하는 설폰아미드를 사용하여 상기 실시예 221에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
Figure 112007086870202-PCT00047
Figure 112007086870202-PCT00048
실시예 1의 프로드럭
본 출원 내에 개시된 임의의 화합물로부터, 용해도 및/또는 투과성 및 그로 인한 경구 흡수도를 증가시키는 잠재성을 가진 유도체를 제조할 수 있다. 대표적인 예의 제조를 하기에 나타낸다.
실시예 229: 6-아미노-9-벤질-N-(시클로프로필메틸)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-카르복스아미드 에틸 카르보네이트
Figure 112007086870202-PCT00049
6-아미노-9-벤질-N-(시클로프로필메틸)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-카르복스아미드 (실시예 1, 50mg, 0.15mmol)를 질소 분위기 하의 실온에서 2 ml DCM에 용해시키고, 먼저 트리에틸아민 (62㎕, 0.44mmol) 및 이어서 에틸 클로로포르메이트 (28㎕, 0.30mmol)를 각각 한번에 첨가하고, 모두 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (5ml)에 붓고, DCM (3x2ml)으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 진공중에 황색 잔류물로 농축하고, 이를 용출액으로 1:1 DCM:EtOAc -> EtOAc 구배를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 합하고, 적절한 분획을 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (20mg)로서 수득하였다.
Figure 112007086870202-PCT00050
실시예 230-235
하기 화합물은 상응하는 클로로포르메이트를 사용하여 상기 실시예 229에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
Figure 112007086870202-PCT00051
Figure 112007086870202-PCT00052
Figure 112007086870202-PCT00053
실시예 236: 6-아미노-9-벤질-N-(시클로프로필메틸)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-카르복스아미드 프로피오네이트 에스테르
Figure 112007086870202-PCT00054
6-아미노-9-벤질-N-(시클로프로필메틸)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-카르복스아미드 (실시예 1)를 질소 분위기하에 실온에서 3 ml DCM에 용해시키고, 먼저 트리에틸아민 (62㎕, 0.44mmol) 및 이어서 프로피오닐 클로라이드 (26㎕, 0.30mmol)를 각각 한번에 첨가하고, 모두 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (5ml)에 붓고 DCM (3x2ml)으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 진공중에 황색 잔류물로 농축하고, 이를 용출액으로 1:1 DCM:EtOAc -> EtOAc 구배를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 합하고, 적절한 분획을 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (26mg)로서 수득하였다.
Figure 112007086870202-PCT00055
실시예 237-238
하기 화합물은 상응하는 산 클로라이드를 사용하여 상기 실시예 236에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
Figure 112007086870202-PCT00056
Figure 112007086870202-PCT00057
실시예 239: 6-아미노-9-벤질-N-(시클로프로필메틸)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-카르복스아미드 에틸 카르바메이트
Figure 112007086870202-PCT00058
6-아미노-9-벤질-N-(시클로프로필메틸)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-카르복스아미드 (실시예 1, 50mg, 0.15mmol)를 질소 분위기하에 실온에서 2 ml DCM에 용해시키고, 먼저 트리에틸아민 (103㎕, 0.74mmol) 및 이어서 N-에틸 이소시아네이트 (47㎕, 0.59mmol)를 각각 한번에 첨가하고, 모두 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (5ml)에 붓고 DCM (3x2ml)으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 진공중에 황색 잔류물로 농축하고, 이를 용출액으로 1:1 DCM:EtOAc -> EtOAc 구배를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 합하고, 적절한 분획을 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (16mg)로서 수득하였다.
Figure 112007086870202-PCT00059
실시예 240-244
하기 화합물은 이소시아네이트 성분을 변화시키거나, 이소시아네이트를 적절한 카르바모일 클로라이드로 대체함으로써 상기 실시예 239에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
Figure 112007086870202-PCT00060
Figure 112007086870202-PCT00061
실시예 244
Figure 112007086870202-PCT00062
실시예 245: 메틸-6-아미노-9-벤질-8-메톡시-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-카르복실레이트
Figure 112007086870202-PCT00063
9-벤질-8-메톡시-2-(트리메톡시메틸)-9H-퓨린-6-아민 (제조예 10) (500mg, 1.39mmol)을 2N 염산 (5ml)에 현탁시키고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였고, 이 시간 동안 백색 고체가 반응 혼합물로부터 침전되었다. 이를 여과로 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (390mg, 90%)로서 수득하였다.
Figure 112007086870202-PCT00064
실시예 246: 6-아미노-9-벤질-8-메톡시-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-카르복실산
Figure 112007086870202-PCT00065
2N 수소화나트륨 (500㎕, 1mmol)을 메탄올 (3ml) 중 메틸-6-아미노-9-벤질-8-메톡시-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-카르복실레이트 (실시예 245) (100mg, 0.32mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 2N 염산으로 pH 2로 산성화하고, 생성된 침전물을 여과로 수집하고 물로 세척하였다. 고체를 톨루엔 및 에테르로 공비증류한 후, 진공중에 건조하여 표제 화합물 (64mg, 0.214mmol)을 수득하였다.
Figure 112007086870202-PCT00066
실시예 247: 6-아미노-9-벤질-N-(시클로프로필메틸)-8-메톡시-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-카르복스아미드
Figure 112007086870202-PCT00067
O-벤조트리아졸-1-일-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (89mg, 0.235mmol)를 디메틸아세트아미드 (0.5ml) 중 6-아미노-9-벤질-8-메톡시-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-카르복실산 (실시예 246) (64mg, 0.214mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (75㎕, 0.428mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 아미노메틸시클로프로판 (28㎕, 0.321mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가의 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에 농축하고 물을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 톨루엔으로 공비증류하고, 메탄올로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007086870202-PCT00068
실시예 248: 6-아미노-9-벤질-N-(시클로프로필메틸)-8-파라-메톡시벤질-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-카르복스아미드
Figure 112007086870202-PCT00069
6-아미노-9-벤질-N-(시클로프로필메틸)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-카르복스아미드 (실시예 1, 50mg, 0.15mmol)를 3 ml DMA에 용해시키고, 먼저 트리에틸아민 (27㎕, 0.18mmol) 및 이어서 파라-메톡시벤질 클로라이드 (26㎕, 0.18mmol)를 각각 한번에 첨가하고, 모두 55℃에서 16시간 동안 교반하며 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 ml)로 희석하고, 물 (2 x 3 ml)로 세척하였다. 합한 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 진공중에 황색 잔류물로 농축하고, 이를 용출액으로 100% DCM -> 98:2 DCM:MeOH 구배를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 합하고, 적절한 분획을 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (19mg)로서 수득하였다.
Figure 112007086870202-PCT00070
실시예 249-250
하기 화합물은 알킬화제를 변화시킴으로써 상기 실시예 248에 기재된 절차에 따라 수득하였다.
Figure 112007086870202-PCT00071
Figure 112007086870202-PCT00072
실시예 250
Figure 112007086870202-PCT00073
제조예 1: 9-벤질-2,6-디클로로-9H-퓨린
Figure 112007086870202-PCT00074
2,6-디클로로-9H-퓨린 (10.9g, 60mmol; 알드리치 케미칼 캄파니에서 구입함)을 DMF (200mL)에 용해시키고 탄산칼륨 (31.9g, 230mmol)을 첨가하였다. 벤질 브로마이드 (13.7mL, 120mmol)를 조금씩 첨가하고, 모두 질소하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아르보셀(Arbocel)®의 짧은 플러그를 통해 여과하고, 여액을 진공중에 증발시켜 N7- (더 극성) 및 N9-벤질 (덜 극성) 퓨린의 황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 용출액으로 1:2:10 EtOAc:아세톤:헥산을 이용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (9.1g, 57%)로 수득하였다.
Figure 112007086870202-PCT00075
제조예 2: 9-벤질-2-클로로-9H-퓨린-6-일아민
Figure 112007086870202-PCT00076
제조예 1의 생성물 (10g, 40mmol)을 EtOH (60 mL)에 현탁시키고, 0.88NH3 용액 (70 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃의 강철 압력 용기에서 6시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 회백색 고체를 수득하고, 이를 물 (15 mL) 및 EtOH (15 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (8.7g, 94%)로서 수득하였다.
Figure 112007086870202-PCT00077
제조예 3: 9-벤질-8-브로모-2-클로로-9H-퓨린-6-일아민
Figure 112007086870202-PCT00078
제조예 2의 생성물 (3g, 11.6mmol)을 AcOH (50mL) 및 아세트산나트륨 (1.4g, 17.3mmol)에 현탁시키고, 브롬 (3.6mL, 69.3mmol)을 적가하면서 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 70℃에서 질소 분위기하에 5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 10% 수성 Na2S2O3 용액 50mL에 붓고, 전체를 진공중에 대략 10mL로 감소시킨 후, 2N NaOH 용액으로 중화시켰다. 유기물을 DCM (3x150mL)으로 추출하고, 물 (100mL) 및 염수 (100mL)로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4) 황색 고체로 증발시켰다. 고체를 에테르로 연화처리하고 여과하여 표제 화합물의 회백색 고체 (3.3g, 85%)를 수득하였고, 이는 추가의 정제 없이 사용하기에 충분히 순수한 것으로 밝혀졌다.
Figure 112007086870202-PCT00079
제조예 4: 6-아미노-9-벤질-2-클로로-7,9-디히드로-퓨린-8-온
Figure 112007086870202-PCT00080
제조예 3의 생성물 (2g, 5.9mmol)을 12N HCl (35mL) 및 nBuOH (35mL)에 현탁시키고, 혼합물을 100℃에서 7시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공중에 건조물로 증발시킨 후, 2N NaOH (50mL)와 DCM (50mL) 사이에서 분배하였다. 일부의 미반응 출발 물질만을 함유하는 것으로 밝혀진 유기층을 분리하여 폐기한 반면, 수층은 농축 HCl로 중화시키고, 생성된 침전물을 여과로 수집하고, EtOAc로 세척하여 표제 화합물을 회백색 고체 (1.5g, 94%)로서 수득하였고, 이는 >90% 순도를 갖는 것으로 밝혀졌고 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112007086870202-PCT00081
제조예 5: 6-아미노-9-벤질-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112007086870202-PCT00082
제조예 4의 생성물을 강철 압력 용기에서 EtOH (10mL) 및 Na2CO3의 혼합물에 현탁시켰다. Pd(dppf)2Cl2.DCM (30mg, 0.04mmol)을 첨가하고, 혼합물을 일산화탄소의 120psi (827kPa) 압력하에서 110℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 감압하에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 용출액으로서 DCM 중의 2%, 이어서 5% MeOH를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 회백색 고체 (74mg, 33%)로서 수득하였다.
Figure 112007086870202-PCT00083
제조예 6: 에틸 [(Z)-2-아미노-1,2-디시아노비닐]이미도포르메이트
Figure 112007086870202-PCT00084
디아미노말레오니트릴 (6.0g, 55.5mmol) 및 트리에틸오르토포르메이트 (9.2ml, 55.5mmol)를 1,4-디옥산 (95ml) 중에서 합하고, 1,4-디옥산/에탄올 65ml이 수집될 때까지 증류 조건하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 잔류물을 0-20% 에틸 아세테이트:펜탄으로 용출시키는 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고체 (4.18g, 25.4mmol, 46%)로서 수득하였다.
Figure 112007086870202-PCT00085
제조예 7: 5-아미노-1-벤질-1H-이미다졸-4-카르보니트릴
Figure 112007086870202-PCT00086
10℃에서 교반하면서 벤질아민 (2.86ml, 26.3mmol)을 에탄올 (80ml) 중 에틸 [(Z)-2-아미노-1,2-디시아노비닐]이미도포르메이트 (4.1g, 25.0mmol) 및 아닐린 히드로클로라이드 (50mg)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 10℃에서 교반하면서 반응 혼합물을 1M 수소화나트륨 (50ml)에 적가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 진공중에 건조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체 (3.6g, 18.2mmol, 73%)로서 수득하였다.
Figure 112007086870202-PCT00087
제조예 8: 5-아미노-1-벤질-2-브로모-1H-이미다졸-4-카르보니트릴
Figure 112007086870202-PCT00088
N-브로모숙신이미드 (3.55g, 19.9mmol)를 테트라히드로푸란 (50ml) 중 5-아미노-1-벤질-1H-이미다졸-4-카르보니트릴 (3.59g, 18.1mmol)의 현탁액에 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 용매를 진공중에 증발시키고, 잔류물을 탄산수소나트륨 포화 수용액 (50ml)으로부터 에틸 아세테이트 (300ml)로 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고 진공중에 증발시켰다. 조 물질을 2-3% 디클로로메탄: 메탄올로 용출시키는 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 물질을 에틸 아세테이트로부터 재결정화한 후, 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 분홍색 고체 (2.7g, 9.7mmol, 53%)로서 수득하였다.
Figure 112007086870202-PCT00089
제조예 9: 9-벤질-8-브로모-2-(트리클로로메틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112007086870202-PCT00090
트리클로로아세토니트릴 (18.36ml, 183.2mmol)을 톨루엔 (500ml) 중 5-아미노-1-벤질-2-브로모-1H-이미다졸-4-카르보니트릴 (42.3g, 152.7mmol) 및 탄산세슘 (99.5g, 305.5mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (1000ml)에 붓고 에틸 아세테이트 (1x400ml, 3x300ml)로 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하고 진공중에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (250ml)에 현탁시키고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하여 표제 화합물을 회백색 고체 (54.6g, 129.7mmol, 85%)로서 수득하였다.
Figure 112007086870202-PCT00091
제조예 10: 9-벤질-8-메톡시-2-(트리메톡시메틸)-9H-퓨린-6-아민
Figure 112007086870202-PCT00092
나트륨 메톡시드 (6.92g, 128.1mmol)를 메탄올 (200ml) 중 9-벤질-8-브로모-2-(트리클로로메틸)-9H-퓨린-6-아민 (10.8g, 25.6mmol)의 현탁액에 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 얼음상에서 냉각시키고, 물 (100ml)로 켄칭하였다. 메탄올을 진공중에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (450ml)로 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고 진공중에 증발시켰다. 표제 화합물을 적색 오일 (9.9g, 27.5mmol, 100%)로서 수득하였다.
Figure 112007086870202-PCT00093
제조예 11: 메틸 6-아미노-9-벤질-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-카르복실레이트
Figure 112007086870202-PCT00094
9-벤질-8-메톡시-2-(트리메톡시메틸)-9H-퓨린-6-아민 (9.2g, 25.6mmol)을 6N 염산 (150ml)에 현탁시키고, 반응 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0.880 암모니아로 중화시키고, 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하였다. 표제 화합물을 분홍색 고체 (7.66g, 25.6mmol, 100%)로서 수득하였다.
Figure 112007086870202-PCT00095
제조예 12: 6-아미노-9-벤질-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-카르복실산
Figure 112007086870202-PCT00096
2N 수소화나트륨 (64ml, 128mmol)을 메탄올 (100ml) 중 메틸 6-아미노-9-벤질-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-카르복실레이트 (7.66g, 25.6mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 2N 염산으로 pH 2로 산성화하고, 생성된 침전물을 여과로 수집하고 물로 세척하였다. 고체를 톨루엔 및 에테르로 공비증류한 후, 진공중에 건조하여 표제 화합물 (7.3g, 25.6mmol, 100%)을 수득하였다.
Figure 112007086870202-PCT00097
제조예 13: 6-아미노-9-(2-메톡시에틸)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-카르복실산
Figure 112007086870202-PCT00098
벤질아민 대신에 2-메톡시에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 제조예 12의 생성물과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112007086870202-PCT00099
생물학적 데이타
TLR7 수용체 활성을 조절하는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 다형체의 능력은 하기 상술하는 PBL/HCV 레플리콘 생물학적 분석으로 증명하였으며, 여기서 하기 약어를 사용할 수 있다:
EMCV: 뇌심근염 바이러스
IRES: 내부 리보솜 진입 부위
Huh: Huh-7 인간 간세포 세포주 7 (HCV 레플리콘 세포주를 발생시키기 위해 사용된 모 세포)
luc : 루시퍼라제
ubi : 유비퀴틴
neo: 네오마이신
ET: 글루탐산, 트레오닌 (분석에 사용된 레플리콘에서의 세포 배양 적응적 돌연변이)
RPMI-FCS: 로스웰 파크 기념 협회 (PBL에 대한 세포 배양 배지) - 소 태아 혈청
PBL: 말초 혈액 림프구
PBL은 부분집단으로서 감염시 천연 인터페론 생산 세포이며 그에 따라 인터페론 유도자를 프로파일하기에 우수한 모델인 형질세포모양(plasmacytoid) 수지상 세포를 함유한다. 극히 민감한 항바이러스 생검정으로서, PBL로부터 얻은 상청액을 HCV 레플리콘 시스템에서 항바이러스 활성에 대해 분석하였다. 항바이러스 EC50 값은, 정해진 양의 PBL 배양 배지의 HCV 레플리콘 함유 세포주로의 전이시 HCV 레플리콘 수치의 50% 감소를 야기하는 PBL에 적용된 시험 화합물의 농도라고 정의된다. HCV 레플리콘 함유 세포는 PBL 조건의 배지에 완전히 반응성이지만, 공지된 TLR 아고니스트, 예를 들어 레스퀴모드(Resiquimod) 및 이미퀴모드(Imiquimod)에 직접 반응하지는 않는다.
HCV 레플리콘 (Huh-5-2[I389luc-ubi-neo-NS3-3'/ET])은 루시퍼라제 보고자가 HCV 서열로 혼입되어 인간 간세포 세포주 Huh-7에서 안정적으로 유지되는 HCV 복제의 시험관내 모델이다. 반딧불이 루시퍼라제 보고자는 호스트 프로테아제에 의해 절단되어 루시퍼라제를 방출시키는 루시퍼라제-유비퀴틴-네오마이신 포스포트랜스퍼라제 융합 단백질로서 발현된다. 레플리콘은 또한 세포 배양 적응된 돌연변이를 가져 높은 클로닝 효율을 허용하는 HCV NS3-5B 다단백질의 번역을 유도하는 내부 EMCV IRES를 함유한다. 루시퍼라제 산출량은 호스트 세포에 존재하는 HCV RNA의 수준에 직접적으로 비례하는 것으로 나타났다. 반딧불이 루시퍼라제 활성은 프로메가(Promega)에서 제조된 브라이트-글로(Bright-Glo)TM 루시퍼라제 분석 시스템을 사용하여 검출하였다.
전형적으로, 시험 화합물 1 내지 3 mg을 보통 1, 4 또는 10 mM의 최종 농도로 또는 분석에서 요구되는 출발 농도에 따라 더 높은 최종 농도로 100%(v/v) DMSO에 용해시켰다. 100% DMSO 중 화합물의 초기 3배 연속 희석 시리즈를 원액으로부터 제조하였다. 이어서, 희석 시리즈를 완전한 RPMI - FCS로 추가로 100배 희석시켰다. 따라서, 분석에서의 DMSO의 최종 농도는 0.1%이었고, 시험 화합물의 최종 농도는 100% DMSO 희석 시리즈에서 1/1000이었다.
PBL을 이전에 제조된 화합물을 함유하는 분석 플레이트 (96웰 투명 바닥 TC 등급)에 5x105/웰/90㎕로 시딩하고, 24시간 동안 인큐베이션하였다.
LucUbiNeo HCV 레플리콘 세포를 104/웰/90㎕로 시딩하였다. 이를 24시간 동안 인큐베이션하였다. 24시간 후, 매질 10㎕를 PBL 분석 플레이트에서 HCV 레플리콘 플레이트로 옮기고 48시간 동안 더 인큐베이션하였다.
상기 분석에 따르면, 실시예 1, 2, 4, 5 및 6의 화합물은 각각 30nM, 5nM, 72nM, 42nM 및 17nM의 EC50 값을 가졌다. 실시예 1 내지 228은 모두 10μM에서 50% 초과의 억제를 나타내었다.

Claims (51)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체:
    <화학식 I>
    Figure 112007086870202-PCT00100
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H; C1-6 알킬; C3-7 시클로알킬; 1 내지 3개의 C3-7 시클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 헤테로시클로 치환된 C1-6 알킬; C1-6 알킬로 치환된 C3-7 시클로알킬; S(O)nR8; 또는 헤테로시클이거나; R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클을 형성하며; 각 경우에 상기 알킬, 시클로알킬, 페닐, 나프틸 및 헤테로시클은 옥소, 할로겐, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(O)nR4, S(O)nNR4R5, CONR4R5 및 NR4COR5로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있고;
    R3은 C1-6 알킬; C3-7 시클로알킬; 페닐; 나프틸; 또는 헤테로시클이고; 상기 알킬, 시클로알킬, 페닐, 나프틸 및 헤테로시클은 옥소, 할로겐, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(O)nR4, S(O)nNR4R5, CONR4R5 및 NR4COR5로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H; C1-6 알킬; C3-7 시클로알킬; C2-6 알케닐; 또는 C2-6 알키닐이거나; R4 및 R5는 이들이 동일한 질소 원자에 결합된 경우 헤테로시클을 형성하고; 상기 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클은 페닐, OR6, NR6R7, S(O)nR6, S(O)nNR6R7 및 NR6COR7로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있고;
    R6 및 R7은 독립적으로 H; C1-6 알킬; 또는 C3-7 시클로알킬로 치환된 C1-6 알킬이거나; R6 및 R7은 이들이 동일한 질소 원자에 결합된 경우 헤테로시클을 형성하고;
    R8은 H; C1-6 알킬; C3-7 시클로알킬; 페닐; 나프틸; 또는 헤테로시클이고; 상기 알킬, 시클로알킬, 페닐, 나프틸 및 헤테로시클은 옥소, 할로겐, CF3, CN, 페닐, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(O)nR4, S(O)nNR4R5, CONR4R5 및 NR4COR5로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있고;
    R9는 R10, COR10, CO2R10, 또는 CONR10R11이고, R9a는 존재하지 않거나;
    R9a는 R10, COR10, CO2R10, 또는 CONR10R11이고, R9는 존재하지 않고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 H; C1-6 알킬; C3-7 시클로알킬; 1 내지 3개의 C3-7 시클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 헤테로시클로 치환된 C1-6 알킬; C1-6 알킬로 치환된 C3-7 시클로알킬; 페닐; 나프틸; 또는 헤테로시클이거나; R10 및 R11은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클을 형성하고; 여기서 각각의 경우에 상기 알킬, 시클로알킬, 페닐, 나프틸 및 헤테로시클은 옥소, 할로겐, CF3, CN, R12, OR12, NR12R13, COR12, CO2R12, S(O)pR12, S(O)pNR12R13, CONR12R13 및 NR12COR13으로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있고;
    R12 및 R13은 독립적으로 H; C1-6 알킬; 또는 C3-7 시클로알킬로 치환된 C1-6 알킬이거나; R12 및 R13은 이들이 동일한 질소 원자에 결합된 경우 헤테로시클을 형성하고;
    Y는 직접 결합 또는 C1-4 알킬렌이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0, 1 또는 2이되;
    단, Y가 메틸렌이고 R3이 페닐인 경우, R1 및 R2는 동시에 메틸은 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 1 또는 2개의 C3-5 시클로알킬로 치환된 C1-2 알킬; 페닐로 치환된 C1 알킬; SO2R8; 또는 헤테로시클이고; 여기서 각각의 경우에 상기 알킬, 시클로알킬, 페닐, 및 헤테로시클이 옥소, 할로겐, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(O)nR4, CONR4R5 및 NR4COR5로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 1 또는 2개의 C3-5 시클로알킬로 치환된 C1-2 알킬이고; 여기서 상기 알킬 및 시클로알킬이 옥소, 할로겐, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(O)nR4, CONR4R5 및 NR4COR5로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 1 또는 2개의 C3-5 시클로알킬로 치환된 C1-2 알킬인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, R1이 페닐로 치환된 C1 알킬인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, R1이 SO2R8인 화합물.
  7. 제2항에 있어서, R1이 옥소, 할로겐, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(O)nR4, CONR4R5 및 NR4COR5로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있는 헤테로시클인 화합물.
  8. 제2항 또는 제7항에 있어서, 상기 헤테로시클이 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 디옥산, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸 및 티아졸로부터 선택된 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H이거나, 또는 OR4로 치환될 수 있는 C1-4 알킬인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H 또는 C1-4 알킬인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 C1-4 알킬 또는 페닐이고; 여기서 상기 알킬 및 페닐이 옥소, 할로겐, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(O)nR4, S(O)nNR4R5, CONR4R5 및 NR4COR4로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있는 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R3이 옥소, 할로겐, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(O)nR4, S(O)nNR4R5, CONR4R5 및 NR4COR4로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있는 페닐인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R3이 페닐인 화합물.
  15. 제12항에 있어서, R3이 OR4로 치환될 수 있는 C1-3 알킬인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H; C1-4 알킬; C3-6 시클로알킬; 또는 C2-4 알키닐이고; 여기서 상기 알킬 및 시클로알킬이 OR6, NR6R7, S(O)nR6, S(O)nNR6R7 및 NR6COR7로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있는 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R4가 H; C1-4 알킬; C3-6 시클로알킬; 또는 C2-4 알키닐이고; 여기서 상기 알킬이 OR6으로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있는 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R4가 H 또는 C1-4 알킬인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R4가 H 또는 메틸인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H 또는 C1-4 알킬인 화합물.
  21. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 이들이 동일한 질소 원자에 결합된 경우 헤테로시클을 형성하고; 여기서 상기 헤테로시클이 페닐, OR6, NR6R7, S(O)nR6, S(O)nNR6R7 및 NR6COR7로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있는 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7이 H 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 C1-6 알킬; C3-7 시클로알킬; 또는 페닐이고; 여기서 상기 알킬, 시클로알킬 및 페닐이 옥소, 할로겐, CF3, CN, 페닐, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(O)nR4, S(O)nNR4R5, CONR4R5 및 NR4COR5로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있는 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R8이 C1-4 알킬; C4-6 시클로알킬; 또는 페닐이고; 여기서 상기 알킬, 시클로알킬 및 페닐이 할로겐, 페닐 또는 R4로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있는 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체:
    <화학식 IA>
    Figure 112007086870202-PCT00101
    상기 식에서, R1, R2, R3, R9 및 Y는 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 정의한 바와 같다.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (IB)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체:
    <화학식 IB>
    Figure 112007086870202-PCT00102
    상기 식에서, R1, R2, R3, R9a 및 Y는 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 정의한 바와 같다.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 H인 화합물.
  28. 제1항 내지 제24항 및 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R9a가 H인 화합물.
  29. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 C1-6 알킬; 페닐로 치환된 C1-3 알킬; 페닐; 또는 헤테로시클이고; 여기서 각각의 경우에 상기 알킬, 페닐 및 헤테로시클이 옥소, 할로겐, CF3, CN, R12, OR12, NR12R13, COR12, CO2R12, S(O)pR12, S(O)pNR12R13, CONR12R13 및 NR12COR13으로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있는 화합물.
  30. 제29항에 있어서, R10이 C1-4 알킬; 페닐로 치환된 C1 알킬; 페닐; 또는 헤테 로시클이고; 여기서 각각의 경우에 상기 알킬, 페닐 및 헤테로시클이 옥소, R12 및 및 OR12로부터 선택된 1 또는 2개의 원자 또는 기로 치환될 수 있는 화합물.
  31. 제1항 내지 제26항, 제29항 및 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 H 또는 C1-4 알킬인 화합물.
  32. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R10 및 R11이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클을 형성하고; 여기서 상기 헤테로시클이 옥소, 할로겐, CF3, CN, R12, OR12, NR12R13, COR12, CO2R12, S(O)pR12, S(O)pNR12R13, CONR12R13 및 NR12COR13으로부터 선택된 1 내지 3개의 원자 또는 기로 치환될 수 있는 화합물.
  33. 제1항 내지 제26항 및 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R12 및 R13이 각각 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬인 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 C1-4 알킬렌인 화합물.
  35. 제34항에 있어서, Y가 메틸렌인 화합물.
  36. 제1항에 있어서,
    6-아미노-9-벤질-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-카르복실산 시클로프로필메틸-아미드;
    6-아미노-9-벤질-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-카르복실산 (2-메톡시에틸)-아미드;
    6-아미노-2-(아제티딘-1-카르보닐)-9-벤질-7,9-디히드로-퓨린-8-온;
    6-아미노-9-벤질-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-카르복실산 메틸아미드;
    6-아미노-9-벤질-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-카르복실산 에틸아미드;
    6-아미노-9-(2-메톡시에틸)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-카르복실산 벤질아미드;
    6-아미노-9-벤질-2-(티오모르폴린-4-카르보닐)-7,9-디히드로-퓨린-8-온;
    6-아미노-9-벤질-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-카르복실산 (테트라히드로푸란-2-일메틸)-아미드;
    N-(6-아미노-9-벤질-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-카르보닐)-벤젠설폰아미드;
    부탄-1-설폰산 (6-아미노-9-벤질-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-카르보닐)-아미드;
    시클로헥산설폰산 (6-아미노-9-벤질-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-카르보닐)-아미드;
    6-아미노-9-벤질-N-(시클로프로필메틸)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-카르복스아미드 에틸 카르보네이트;
    모르폴린-4-카르복실산-6-아미노-9-벤질-2-(시클로프로필메틸-카르바모일)-9H-퓨린-8-일 에스테르;
    6-아미노-9-벤질-7-(5-메틸-2-옥소[1,3]디옥솔-4-일메틸)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-카르복실산 시클로프로필메틸 아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 및 호변이성질체의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하는 제약 조성물.
  39. 의약으로 사용하기 위한, 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체 또는 제37항 또는 제38항의 제약 조성물.
  40. TLR7 수용체의 조절과 관련된 장애의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제 36항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체 또는 제37항 또는 제38항의 제약 조성물.
  41. 바이러스 감염, 종양 또는 암, 또는 Th2-매개 질환의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체 또는 제37항 또는 제38항의 제약 조성물.
  42. TLR7 수용체의 조절과 관련된 장애의 치료용 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체 또는 제37항 또는 제38항의 제약 조성물의 용도.
  43. 제42항에 있어서, 장애가 바이러스 감염, 종양 또는 암, 또는 Th2-매개 질환인 용도.
  44. 제43항에 있어서, 바이러스 감염이 C형 간염인 용도.
  45. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체 또는 제37항 또는 제38항의 제약 조성물의 치료 유효량을 TLR7 수용체의 조절과 관련된 장애의 치료가 필요한 대상체에 투여하는 것을 포함하는, TLR7 수용체의 조절과 관련된 장애의 치료 방법.
  46. 제45항에 있어서, 장애가 바이러스 감염, 종양 또는 암, 또는 Th2-매개 질환인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 바이러스 감염이 C형 간염인 방법.
  48. 하기 화학식 (VII)의 에스테르를 화학식 HNR1R2의 아민과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 VII>
    Figure 112007086870202-PCT00103
    상기 식에서, Y 및 R3은 제1항에 정의된 바와 같고, Z는 알킬, 페닐 또는 나프틸이다.
  49. 제48항에 기재된 바와 같은 화학식 (VII)의 화합물.
  50. 활성화제의 존재하에 하기 화학식 (XXVIII)의 산을 화학식 HNR1R2의 아민과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 XXVIII>
    Figure 112007086870202-PCT00104
    상기 식에서, Y 및 R3은 제1항에 정의된 바와 같다.
  51. 하기 화학식 (XXV), (XXVI), (XXVII) 또는 (XXVIII)의 화합물.
    <화학식 XXV>
    Figure 112007086870202-PCT00105
    <화학식 XXVI>
    Figure 112007086870202-PCT00106
    <화학식 XXVII>
    Figure 112007086870202-PCT00107
    <화학식 XXVIII>
    Figure 112007086870202-PCT00108
    상기 식에서, Y 및 R3은 제1항에 정의된 바와 같다.
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