JP5639762B2 - ウイルス阻害剤 - Google Patents
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Description
本発明は一連の新規ピロロ[2,3−c]ピリジンおよびピロロ[3,2−c]ピリジン、これらを調製するためのプロセス、ウイルス感染症、特にフラビウイルス科に属するウイルス感染症、さらに好ましくはC型肝炎ウイルス(HCV)感染症を治療または予防するためのこれらの使用およびウイルス感染症を治療または予防するための医薬を製造するためのこれらの使用に関する。
世界保健機構は全世界で1億7千万人の人々(世界人口の3%)がHCVに慢性的に感染していると推定している。これらの慢性保菌者は肝硬変および/または肝臓癌を発症する恐れがある。10から20年の追跡研究では、患者の20〜30%で肝硬変を発症し、その1〜5%は今後10年間に肝臓癌を発症する可能性がある。今日利用可能な唯一の治療選択肢はインターフェロンα−2(またはそのペグ化形)を単独またはリバビリンと組み合わせて使用することである。しかし、持続的な反応は患者の約40%でしか観察されず、治療は重篤な副作用を伴う。したがってHCV感染症を治療するためにHCVの複製の有効かつ選択的阻害剤が緊急に必要とされている。さらに、HCV複製の特異的阻害剤の研究は、細胞培養物においてHCVを(効率よく)繁殖させることは不可能であるという事実により阻まれている。HCVおよびペスチウイルスは同じウイルス科に属し、多くの共通点(ゲノムの構成、類似の遺伝子産物および複製サイクル)があるので、ペスチウイルスはHCVのモデルおよび代わりとして採用されてきた。例えば、BVDVはC型肝炎ウイルス(HCV)と密接に関連し、HCV感染症の医薬開発において代理ウイルスとして用いられる。
点線は少なくとも3個、場合によっては4個の二重結合を表すが、2個の二重結合は互いに隣接しないとする;
Aは−N=またはCR26であるが、1つのAはCR26である;
R1は水素、アリール、ヘテロ環、C1−C10アルコキシ、C1−C10チオアルキル、C1−C10アルキル−アミノ、C1−C10ジアルキル−アミノ、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、およびC4−10シクロアルキニルから選択され、それぞれは場合によっては1〜3個のR6で置換されている;
Yは単結合、O、S(O)m、NR11、C1−10アルキレン、C2−10アルケニレン、またはC2−10アルキニレンから選択され、ここで各アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの1〜3個の−C(H)=、−C(≡)または−CH2−基は場合によっては、−O−、=O、−OR27、−S−、=S、−SR27、−NR27、−N(R27)2(ここでR27は独立して水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、またはC2−18アルキニルである)から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基で独立して置換されている;
ただし、YR1は水素またはC1−6アルキルではないとする;
R2およびR4は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1−18ヒドロキシアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキルオキシ、C3−10シクロアルキルチオ、C3−10シクロアルケニル、C3−10シクロアルキニル、またはヘテロ環から独立して選択される;
Xは存在しないか、または水素、C1−C10アルキレン、C2−10アルケニレンもしくはC2−10アルキニレンから選択され、ここで各アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの1〜3個の−C(H)=、−C(≡)または−CH2−基は場合によって−O−、=O、−OR27、−S−、=S、−SR27、−NR27、−N(R27)2(ここでR27は独立して水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、またはC2−18アルキニルであるが、このようなヘテロ原子はピリジン環中のNと隣接しないとする)から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基で独立して置換されている;
mは0〜2の任意の整数である;
R3は存在しないか、または水素、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール−N(R10)−、もしくは芳香族ヘテロ環から選択され、ここでそれぞれの前記置換基は場合によって1個以上のR17で置換されているが、シクロアルケニルについて、二重結合は窒素と隣接しないとする;
R5は水素;C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=O)OR9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1−18ヒドロキシアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキルオキシ、C3−10シクロアルキルチオ、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、またはヘテロ環から選択される;
R6は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、C1−18アルキルスルホキシド、C1−18アルキルスルホン、C1−18ハロ−アルキル、C2−18ハロ−アルケニル、C2−18ハロ−アルキニル、C1−18ハロ−アルコキシ、C1−18ハロ−アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、ハロゲン、OH、CN、シアノアルキル、−CO2R18、NO2、−NR7R8、C1−18ハロアルキル、C(=O)R18、C(=S)R18、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリール(C1−18)アルキル、アリール(C1−18)アルキルオキシ、アリール(C1−18)アルキルチオ、ヘテロ環およびC1−18ヒドロキシアルキルから選択され、ここでそれぞれは場合によって1〜3個のR19で置換されている;
R7およびR8は水素、C1−18アルキル、C1−18アルケニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、ヘテロ環、−C(=O)R12;−C(=S)R12、そのカルボキシル基により結合したアミノ酸残基から独立して選択されるか、またはR7およびR8は窒素と一緒になってヘテロ環を形成する;
R9およびR18は水素、OH、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、C1−18アルコキシ、−NR15R16、アリール、アミノ酸のアミノ基により結合したアミノ酸残基、CH2OCH(=O)R9a、またはCH2OC(=O)OR9a(ここでR9aはC1−C12アルキル、C6−C20アリール、C6−C20アルキルアリールまたはC6−C20アルアルキルである)から独立して選択される;
R10およびR11は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、アリール、−C(=O)R12、ヘテロ環、またはアミノ酸残基からなる群から独立して選択される;
R12は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、またはアミノ酸残基からなる群から選択される;
R15およびR16は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、またはアミノ酸残基からなる群から独立して選択される;
R17は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、C1−18アルキルスルホキシド、C1−18アルキルスルホン、C1−18ハロゲン化アルキル、C2−18ハロゲン化アルケニル、C2−18ハロゲン化アルキニル、C1−18ハロゲン化アルコキシ、C1−18ハロゲン化アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、ハロゲン、OH、CN、CO2H、CO2R18、NO2、NR7R8、ハロアルキル、C(=O)R18、C(=S)R18、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、ヘテロ環、C1−18ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され、ここで前記アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、ヘテロ環、またはC1−18ヒドロキシアルキルのそれぞれは、場合によって1つ以上のR19で置換されている;
R19は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C2−18アルケニルオキシ、C2−18アルキニルオキシ、C1−18アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、C4−10シクロアルキニル、ハロゲン、−OH、−CN、シアノアルキル、−NO2、−NR20R21、C1−18ハロアルキル、C1−18ハロアルキルオキシ、−C(=O)R18、−C(=O)OR18、−OアルケニルC(=O)OR18、−OアルキルC(=O)NR20R21、−OアルキルOC(=O)R18、−C(=S)R18、SH、−C(=O)N(C1−6アルキル)、−N(H)S(O)(O)(C1−6アルキル)、アリール、ヘテロ環、C1−18アルキルスルホン、アリールスルホキシド、アリールスルホンアミド、アリール(C1−18)アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール(C1−18アルキル)オキシ、アリールチオ、アリール(C1−18)アルキルチオ、またはアリール(C1−18)アルキルから選択され、ここで、それぞれは場合によって1〜3個の=O、NR20R21、CN、C1−18アルコキシ、ヘテロ環、C1−18ハロアルキル、ヘテロ環アルキル、アルキルによりR17に結合したヘテロ環、アルコキシアルコキシまたはハロゲンで置換されている;
R20およびR21は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、−C(=O)R12、または−C(=S)R12から独立して選択される;
R26は水素、C1−18アルキル、C3−10シクロアルキル、アリール、ヘテロ環から独立して選択され、ここで、それぞれは場合によって1〜3個のC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、CH2OH、ベンジルオキシ、およびOHで独立して置換されている)
ならびにこれらの塩、互変異性体、立体異性体、および溶媒和物に対応する。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
(項目1)
一般式(A):
(式中:
点線は少なくとも3個、場合によっては4個の二重結合を表すが、2個の二重結合は互いに隣接しないとする;
Aは−N=またはCR 26 であるが、1つのAはCR 26 である;
R 1 は水素、アリール、ヘテロ環、C 1 −C 10 アルコキシ、C 1 −C 10 チオアルキル、C 1 −C 10 アルキル−アミノ、C 1 −C 10 ジアルキル−アミノ、C 3−10 シクロアルキル、C 4−10 シクロアルケニル、およびC 4−10 シクロアルキニルから選択され、それぞれは場合によって1個以上のR 6 で置換されている;
Yは単結合、O、S(O) m 、NR 11 、C 1−10 アルキレン、C 2−10 アルケニレン、またはC 2−10 アルキニレンから選択され、ここで各アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの1〜3個の−C(H)=、−C(≡)または−CH 2 −基は場合によっては−O−、=O、−OR 27 、−S−、=S、−SR 27 、−NR 27 、−N(R 27 ) 2 (ここでR 27 は独立して水素、C 1−18 アルキル、C 2−18 アルケニル、またはC 2−18 アルキニルである)から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基で独立して置換されている;
ただし、YR 1 は水素またはC 1−6 アルキルではないとする;
R 2 およびR 4 は水素、C 1−18 アルキル、C 2−18 アルケニル、C 2−18 アルキニル、C 1−18 アルコキシ、C 1−18 アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO 2 、−NR 7 R 8 、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R 9 、−C(=S)R 9 、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C 1−18 ヒドロキシアルキル、C 3−10 シクロアルキル、C 3−10 シクロアルキルオキシ、C 3−10 シクロアルキルチオ、C 3−10 シクロアルケニル、C 3−10 シクロアルキニル、またはヘテロ環から独立して選択される;
Xは存在しないか、または水素、C 1 −C 10 アルキレン、C 2−10 アルケニレンもしくはC 2−10 アルキニレンから選択され、ここで各アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの1〜3個の−C(H)=、−C(≡)または−CH 2 −基は場合によって−O−、=O、−OR 27 、−S−、=S、−SR 27 、−NR 27 、−N(R 27 ) 2 (ここでR 27 は独立して水素、C 1−18 アルキル、C 2−18 アルケニル、またはC 2−18 アルキニルである)から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基で独立して置換されている;
mは0〜2の任意の整数である;
R 3 は存在しないか、または水素、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール−N(R 10 )−、もしくは芳香族ヘテロ環から選択され、ここでそれぞれの該置換基は場合によって1個以上のR 17 で置換されているが、シクロアルケニルについて、二重結合は窒素と隣接しないとする;
R 5 は水素;C 1−18 アルキル、C 2−18 アルケニル、C 2−18 アルキニル、C 1−18 アルコキシ、C 1−18 アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO 2 、−NR 7 R 8 、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R 9 、−C(=O)OR 9 、−C(=S)R 9 、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C 1−18 ヒドロキシアルキル、C 3−10 シクロアルキル、C 3−10 シクロアルキルオキシ、C 3−10 シクロアルキルチオ、C 3−10 シクロアルケニル、C 7−10 シクロアルキニル、またはヘテロ環から選択される;
R 6 は水素、C 1−18 アルキル、C 2−18 アルケニル、C 2−18 アルキニル、C 1−18 アルコキシ、C 1−18 アルキルチオ、C 1−18 アルキルスルホキシド、C 1−18 アルキルスルホン、C 1−18 ハロ−アルキル、C 2−18 ハロ−アルケニル、C 2−18 ハロ−アルキニル、C 1−18 ハロ−アルコキシ、C 1−18 ハロ−アルキルチオ、C 3−10 シクロアルキル、C 3−10 シクロアルケニル、C 7−10 シクロアルキニル、ハロゲン、OH、CN、シアノアルキル、−CO 2 R 18 、NO 2 、−NR 7 R 8 、C 1−18 ハロアルキル、C(=O)R 18 、C(=S)R 18 、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリール(C 1−18 )アルキル、アリール(C 1−18 )アルキルオキシ、アリール(C 1−18 )アルキルチオ、ヘテロ環およびC 1−18 ヒドロキシアルキルから選択され、ここでそれぞれは場合によって1〜3個のR 19 で置換されている;
R 7 およびR 8 は水素、C 1−18 アルキル、C 1−18 アルケニル、アリール、C 3−10 シクロアルキル、C 4−10 シクロアルケニル、ヘテロ環、−C(=O)R 12 ;−C(=S)R 12 、そのカルボキシル基により結合したアミノ酸残基から独立して選択されるか、またはR 7 およびR 8 は窒素と一緒になってヘテロ環を形成する;
R 9 およびR 18 は水素、OH、C 1−18 アルキル、C 2−18 アルケニル、C 3−10 シクロアルキル、C 4−10 シクロアルケニル、C 1−18 アルコキシ、−NR 15 R 16 、アリール、アミノ酸のアミノ基により結合したアミノ酸残基、CH 2 OCH(=O)R 9a 、またはCH 2 OC(=O)OR 9a (ここでR 9a はC 1 −C 12 アルキル、C 6 −C 20 アリール、C 6 −C 20 アルキルアリールまたはC 6 −C 20 アルアルキルである)から独立して選択される;
R 10 およびR 11 は水素、C 1−18 アルキル、C 2−18 アルケニル、C 3−10 シクロアルキル、C 4−10 シクロアルケニル、アリール、−C(=O)R 12 、ヘテロ環、またはアミノ酸残基からなる群から独立して選択される;
R 12 は水素、C 1−18 アルキル、C 2−18 アルケニル、アリール、C 3−10 シクロアルキル、C 4−10 シクロアルケニル、またはアミノ酸残基からなる群から選択される;
R 15 およびR 16 は水素、C 1−18 アルキル、C 2−18 アルケニル、C 2−18 アルキニル、アリール、C 3−10 シクロアルキル、C 4−10 シクロアルケニル、またはアミノ酸残基から独立して選択される;
R 17 は水素、C 1−18 アルキル、C 2−18 アルケニル、C 2−18 アルキニル、C 1−18 アルコキシ、C 1−18 アルキルチオ、C 1−18 アルキルスルホキシド、C 1−18 アルキルスルホン、C 1−18 ハロゲン化アルキル、C 2−18 ハロゲン化アルケニル、C 2−18 ハロゲン化アルキニル、C 1−18 ハロゲン化アルコキシ、C 1−18 ハロゲン化アルキルチオ、C 3−10 シクロアルキル、C 3−10 シクロアルケニル、C 7−10 シクロアルキニル、ハロゲン、OH、CN、CO 2 H、CO 2 R 18 、NO 2 、NR 7 R 8 、ハロアルキル、C(=O)R 18 、C(=S)R 18 、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、ヘテロ環、C 1−18 ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され、ここで該アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、ヘテロ環、またはC 1−18 ヒドロキシアルキルのそれぞれは、場合によって1個以上のR 19 で置換されている;
R 19 は水素、C 1−18 アルキル、C 2−18 アルケニル、C 2−18 アルキニル、C 1−18 アルコキシ、C 2−18 アルケニルオキシ、C 2−18 アルキニルオキシ、C 1−18 アルキルチオ、C 3−10 シクロアルキル、C 4−10 シクロアルケニル、C 4−10 シクロアルキニル、ハロゲン、−OH、−CN、シアノアルキル、−NO 2 、−NR 20 R 21 、C 1−18 ハロアルキル、C 1−18 ハロアルキルオキシ、−C(=O)R 18 、−C(=O)OR 18 、−OアルケニルC(=O)OR 18 、−OアルキルC(=O)NR 20 R 21 、−OアルキルOC(=O)R 18 、−C(=S)R 18 、SH、−C(=O)N(C 1−6 アルキル)、−N(H)S(O)(O)(C 1−6 アルキル)、アリール、ヘテロ環、C 1−18 アルキルスルホン、アリールスルホキシド、アリールスルホンアミド、アリール(C 1−18 )アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール(C 1−18 アルキル)オキシ、アリールチオ、アリール(C 1−18 )アルキルチオ、またはアリール(C 1−18 )アルキルから選択され、ここで、それぞれは場合によって1〜3個の=O、NR 20 R 21 、CN、C 1−18 アルコキシ、ヘテロ環、C 1−18 ハロアルキル、ヘテロ環アルキル、アルキルによりR 17 に結合したヘテロ環、アルコキシアルコキシまたはハロゲンで置換されている;
R 20 およびR 21 は水素、C 1−18 アルキル、C 2−18 アルケニル、C 2−18 アルキニル、アリール、C 3−10 シクロアルキル、C 4−10 シクロアルケニル、−C(=O)R 12 、または−C(=S)R 12 から独立して選択される;
R 26 は水素、C 1−18 アルキル、C 3−10 シクロアルキル、アリール、ヘテロ環から独立して選択され、ここでそれぞれは場合によって1〜3個のC 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、ハロ、CH 2 OH、ベンジルオキシ、およびOHで独立して置換されている)
を有するピロロ[2,3−c]ピリジンまたはピロロ[3,2−c]ピリジン化合物ならびにこれらの塩、互変異性体、立体異性体、および溶媒和物。
(項目2)
ウイルス感染症の治療または予防用医薬を調製するための、項目1に記載のピロロ[2,3−c]ピリジンまたはピロロ[3,2−c]ピリジン化合物の使用。
(項目3)
前記ウイルス感染症が、フラビウイルス科に属するウイルスの感染症である、項目2に記載の使用。
(項目4)
前記ウイルス感染症がC型肝炎ウイルスの感染症である、項目2に記載の使用。
(項目5)
R 26 が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目6)
Yが単結合であり、R 1 が1〜3個のR 6 で置換されたフェニルである、項目1に記載の化合物。
(項目7)
XがC1−C3アルキルであり、R 3 が1または2個のR 17 で独立して置換されたヘテロ環である、項目1に記載の化合物。
(項目8)
R 17 が1または2個のR 19 で独立して置換されている、項目7に記載の化合物。
(項目9)
Yが結合である、項目8に記載の化合物。
(項目10)
R 1 が1または2個のR 6 で独立して置換されたアリールである、項目8に記載の化合物。
(項目11)
R 2 、R 4 、およびR 5 が水素である、項目8に記載の化合物。
(項目12)
Xがメチレンである、項目8に記載の化合物。
(項目13)
R 3 が1〜3個のN、Oおよび/またはS環原子を含む5員ヘテロアリールである、項目8に記載の化合物。
(項目14)
R 3 がイソキサゾリルまたはピリジジニルである、項目8に記載の化合物。
(項目15)
R 19 が独立してアリールである、項目8に記載の化合物。
(項目16)
アリールがフェニルである、項目15に記載の化合物。
(項目17)
R 19 が1または2個のR 6 で独立して置換されている、項目8に記載の化合物。
(項目18)
R 6 が独立してハロまたはC1−C6ハロアルキルである、項目17に記載の化合物。
(項目19)
R 19 が2個のR 6 で置換されている、項目17に記載の化合物。
(項目20)
Xがメチルであり、R 3 が1個のR 17 で置換されたイソキサゾールである、項目1に記載の化合物。
(項目21)
R 17 が1個のR 19 で置換されている、項目20に記載の化合物。
(項目22)
R 19 が1または2個のR 6 で置換されている、項目21に記載の化合物。
(項目23)
R 26 がC3−C6シクロアルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目24)
項目1に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤または担体。
「アミノ酸」は化学式H2N−CHR28−COOH(式中、R28は天然に存在するかまたは既知合成アミノ酸の側基である)を有する分子由来のラジカルである。アミノ酸は場合によって、1つ以上のカルボキシル基またはアミノ基で(これらの基が側鎖上にあるか、または本発明の化合物の残りにアミノ酸を結合させた後の末端基であるかどうかに関わらず)典型的には1〜8個の炭素原子を有する炭化水素により置換されている。
R1は一般的に1、2、または3個のR6で置換されたアリールまたは芳香族ヘテロ環であり、ここでR6は一般的にハロゲン、C1−18アルコキシ、またはC1−18ハロアルキルである。R1において用いられるヘテロ環または本明細書における任意の他の置換基は環中に5または6個の環原子および1、2および/または3個のN、OまたはS原子、典型的には1、2、もしくは3個のN、1個のNおよび1個のO、または1もしくは2個のNおよび1個のS原子を有する。通常、R1は1または2個のハロゲン、通常はフッ素で置換されたフェニルである。
一般的に、YR1はH、非置換C3−10シクロアルキルまたはC1−C6アルキルのうちのいずれか1つでない。典型的にはYR1はハロまたはハロメチル置換(典型的にはトリハロメチル)フェニルである。これらの置換基は通常オルトまたはメタ位にあり、通常、これらのうちの1または2つが存在する。
本発明におけるある化合物は、適切に選択された官能基で置換された場合にプロドラッグとして作用できる。これらは代謝中に、全身的に、細胞の内部で、加水分解によるか、酵素的切断、または他のプロセスにより活性な阻害化合物から分離される不安定な官能基である(Bundgaard,Hans,“Design and Application of Prodrugs” in Textbook of Drug Design and Development(1991),P.Krogsgaard−Larsen and H.Bundgaard,Eds.Harwood Academic Publishers,pp.113−191)。これらのプロドラッグ部分は溶解度、吸収および親油性を向上させて、薬剤送達、バイオアベイラビリティーおよび有効性を最適化する働きをすることができる。「プロドラッグ」はこのように治療上活性な化合物の共有結合的に修飾された類似体である。プロドラッグ部分はもちろんそれ自体で治療上活性であり得る。
本発明の化合物、またはこれらの化合物からin vivoで産生される代謝物は多くの用途を有する。これらはその他の分野のうちで免疫学、クロマトグラフィー、診断および治療において有用である。
本明細書において用いられる「薬学的に許容される塩」という用語は、式(A)の化合物により形成される治療上活性な非毒性塩を意味する。このような塩は、適切なカチオン、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属イオンまたはアンモニウムおよび第四アミノイオンと酸アニオン部分、典型的にはカルボン酸との組み合わせにより誘導されるものを包含する。
本明細書において用いられる「異性体」という用語は、式(A)の化合物が有し得る互変異性体および立体異性体を含むが、位置異性体を含まないすべての可能な異性体を意味する。典型的には、本明細書において示す構造は化合物の1つの互変異性または共鳴形態のみを例示するが、対応する別の構造も想定される。特に別の定めがない限り、化合物の化学的表示はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示し、前記混合物はすべてのジアステレオマーおよびエナンチオマー(式(A)の化合物は1つ以上のキラル中心を有し得るので)、ならびに立体化学的に純粋または濃縮された異性体を含む。さらに詳細には、不斉中心はR構造またはS構造のいずれかを有し、二重結合または三重結合は場合によってはシス構造またはトランス構造のいずれかである。
本発明はさらに、本明細書において記載される化合物のin vivo代謝産物も、かかる産物が新規であり、従来技術により自明でない限り提供する。かかる産物は、例えば主に酵素プロセスにより、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などの結果得ることができる。したがって、本発明は、本発明の化合物を哺乳動物と、その代謝産物を得るために十分な時間接触させることを含むプロセスにより産生される新規かつ自明でない化合物を包含する。かかる産物は典型的には、放射標識された(例えばC14またはH3)本発明の化合物を調製し、これを検出可能な用量(例えば約0.5mg/kg以上)で動物、例えばラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトに非経口投与し、代謝が起こるために十分な時間(典型的には約30秒から30時間)をとり、その変換生成物を尿、血液または他の生物試料から単離することにより同定される。これらの産物は標識されているので容易に単離される(他のものは代謝物中で生存するエピトープを結合できる抗体の使用により単離される)。代謝物構造は従来の方法で、例えばMSまたはNMR分析により決定される。一般的に、代謝物の分析は、当業者に周知の慣例的な薬物代謝研究と同じ方法で行われる。変換産物は、これらが他の方法ではin vivoで見いだされない限り、それ自体の抗ウイルス活性を有していなくても、本発明の化合物の治療投薬について診断分析において有用である。
本発明の化合物は、場合により通常の医薬担体および賦形剤と配合され、これらは通常の実務にしたがって選択される。錠剤は賦形剤、流動促進剤、フィラー、結合剤などを含む。水性配合物は、滅菌形態で調製され、経口投与以外の送達を対象とする場合は等張である。配合物は場合によって賦形剤、例えば“Handbook of Pharmaceutical Excipients”(1986)に記載され、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、キレート剤、例えばEDTA、炭水化物、例えばデキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などを含むものを含む。
2−(2−フルオロ−フェニル)−6−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−6H−ピロロ[2,3−c]ピリジンの調製
2−(2−フルオロ−フェニル)−6−[3−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−イソキサゾール−5−イルメチル]−6H−ピロロ[2,3−c]ピリジントリフルオロアセテートの調製
抗ウイルスおよび細胞増殖抑制作用の決定法
抗HCVアッセイ/レプリコンアッセイ
Huh−5−2細胞[持続性HCVレプリコンI389luc−ubi−neo/NS3−3’/5.1;つまりホタルルシフェラーゼ−ユビキチン−ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合タンパク質およびEMCV−IRE性NS3−5BHCVポリプロテインを有するレプリコンを有する細胞系]を、10%ウシ胎仔血清、2mMのL−グルタミン(Life Technologies)、1×非必須アミノ酸(Life Technologies);100IU/mlのペニシリンおよび100ug/mlのストレプトマイシンおよび250ug/mgのG418(Geneticin,Life Technologies)を添加したRPMI培地(Gibco)中で培養した。細胞を、G418以外は上記と同じ成分を含む培地中、96穴View Plate(登録商標)(Packard)中、各穴あたり7000細胞の密度で播種した。細胞を24時間付着させ、増殖させた。この時点で、培地を除去し、試験化合物の連続希釈を、G418が欠失した培地中に添加した。インターフェロンアルファ2a(500IU)を正の対照として含めた。プレートをさらに37℃、5%CO2で72時間インキュベートした。Huh−5細胞中でのHCVレプリコンの複製の結果、細胞中でルシフェラーゼ活性が得られる。50μlの1×Glo溶解緩衝液(Promega)を15分間添加し、続いて50μlのSteady−Glo Luciferase分析試薬(Promega)を添加することによりルシフェラーゼ活性を測定する。照度計を用いてルシフェラーゼ活性を測定し、各穴中のシグナルを未処理培養物のパーセンテージとして表す。古典的な96穴細胞培養プレート(Becton−Dickinson)の穴あたり7000細胞の密度で播種されたHuh−5−2細胞の平行培養物を、Glo溶解緩衝液またはSteady−Glo Luciferase試薬を添加しない以外は同じ方法で処理する。そのかわりに、培養物の密度をMTS法(Promega)により測定する。
レプリコン細胞を96穴プレート中、穴あたり7.5×103細胞、37℃、5%CO2で、10%ウシ胎仔血清、1%非必須アミノ酸および1mg/mlのGeneticinを含むDulbeccoの修飾必須培地中にプレートした。24時間細胞を接着させた後、異なる希釈度の化合物を培養物に添加した。プレートを5日間インキュベートし、この時点でQiamp Rneazyi Kit(Qiagen,Hilden,Germany)を用いてRNAを抽出した。50μLのPCR反応はTaqMan EZ緩衝液(50ミリモル/LのBicine、115ミリモル/Lの酢酸カリウム、0.01ミリモル/LのEDTA、60ナノモル/Lの6−カルボキシ−X−ローダミン、および8%グリセロール、pH8.2;Perkin Elmer Corp./Applied Biosystems)、300マイクロモル/Lのデオキシアデノシン三リン酸、300マイクロモル/Lのデオキシグアノシン三リン酸、300マイクロモル/Lのデオキシシチジン三リン酸、600マイクロモル/Lのデオキシウリジン三リン酸、200マイクロモル/Lの順プライマー[5’−ccg gcT Acc Tgc ccA TTc]、200マイクロモル/Lの逆プライマー[ccA GaT cAT ccT gAT cgA cAA G]、100マイクロモル/LのTaqManプローブ[6−FAM−AcA Tcg cAT cgA gcg Agc Acg TAc−TAMRA]、3ミリモル/Lの酢酸マンガン、0.5UのAmpEraseウラシル−N−グリコシラーゼ、7.5UのrTth DNAポリメラーゼ、および10μlのRNA溶出液を含んでいた。50℃で2分間のウラシル−N−グリコシラーゼの初期活性化後、RTを60℃で30分間行い、続いてウラシル−N−グリコシラーゼを95℃で5分間不活性化した。その後のPCR増幅は、94℃で20秒間変性、アニール、62℃で1分間、ABI7700配列検出器中で伸張の40サイクルからなっていた。各PCRを行うために、負の鋳型および正の鋳型試料を使用した。サイクル閾値(Ct値)を、シグナルがベースラインを超えるPCRサイクルの数と定義し、これは正の値を規定する。Ct値が<50ならば試料は陽性と見なした。結果をゲノム当量(GE)として表す。
選択された化合物の生物活性
本発明の代表的な化合物を表1に示す。示された化合物は活性であり、HCVレプリコンEC50値は100uMよりも低かった。
Claims (9)
- 一般式(A):
1つのAは−N=であり、他のAはCR26である;
R1は1〜3個のR6で置換されているフェニルである;
Yは単結合である;
R2およびR4は水素である;
XはC1−C 3 アルキレンである;
R3は1個または2個のR 17 で置換されている芳香族ヘテロ環である;
R5は水素である;
R6は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18ハロ−アルキル、C2−18ハロ−アルケニル、C2−18ハロ−アルキニル、C1−18ハロ−アルコキシ、およびハロゲンから選択される;
R17 はC1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18ハロゲン化アルキル、C2−18ハロゲン化アルケニル、C2−18ハロゲン化アルキニル、C1−18ハロゲン化アルコキシ、ハロゲン、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、およびアリールアルキルオキシからなる群から独立して選択され、ここで該アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、またはアリールアルキルオキシのそれぞれは、場合によって1個以上のR19で置換されている;
R19 はC1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C2−18アルケニルオキシ、C2−18アルキニルオキシ、ハロゲン、C1−18ハロアルキル、およびC1−18ハロアルキルオキシから選択される;
R26は水素、C1−18アルキル、およびC3−10シクロアルキルから独立して選択される)
を有する化合物あるいはこれらの塩、互変異性体、立体異性体、または溶媒和物。 - R26が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R17が1または2個のR19で独立して置換されている、請求項1に記載の化合物。
- Xがメチレンである、請求項3に記載の化合物。
- R3が1〜3個のN、Oおよび/またはS環原子を含む5員ヘテロアリールである、請求項3に記載の化合物。
- R3がイソキサゾリルまたはピリジジニルである、請求項3に記載の化合物。
- Xがメチレンであり、R3が1個のR17で置換されたイソキサゾールである、請求項1に記載の化合物。
- R17が1個のR19で置換されている、請求項7に記載の化合物。
- R26がC3−C6シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
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