TW201509938A - Ｅ１活化酶之抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於抑制E1活化酶之化合物，包含該化合物之醫藥組合物，及使用該化合物之方法。該化合物可用於治療病症，特別是細胞增生病症，包括癌症、炎性與神經變性病症；以及與感染及惡病質有關聯之發炎。

Description

E1活化酶之抑制劑
本發明係關於化合物，組合物及用於治療各種病症之方法，特別是細胞增生之病症，包括癌症，與炎性病症。特定言之，本發明係提供會抑制E1類型活化酶活性之化合物。
蛋白質藉由似泛素分子(ubl)之轉譯後改質，係為細胞內之一種重要調節過程，在控制許多生物學過程中扮演重要角色，包括細胞***、細胞發出訊息及免疫回應。Ubl為小蛋白質，其係經由具有ubl之C-末端甘胺酸之同肽鏈結，以共價方式連接至標的蛋白質上之離胺酸。似泛素分子會改變標的蛋白質之分子表面，且可影響一些性質，譬如該標的之蛋白質-蛋白質交互作用、酵素活性、安定性及細胞定位。
泛素及其他ubl係被專一E1酵素活化，該酵素會催化具有ubl之C-末端甘胺酸之醯基腺嘌呤核苷酸中間物之形成。經活化之ubl分子係接著經過硫酯鍵中間物之形成，被轉移至E1酵素內之催化性半胱胺酸殘基。E1-ubl中間物與E2締合，造成硫酯交換，其中ubl係被轉移至E2之活性位置半胱胺酸。ubl係接著被共軛至標的蛋白質，無論是直接地或搭配E3連接酶，經過與標的蛋白質中之離胺酸側鏈之胺基之同肽鍵結形成。
ubl改質之生物學結果係依討論中之標的而定。泛素為最被特徵鑒定過之ubl，而藉由泛素化作用改質之結果，係為多泛素化蛋白質被26S 蛋白質降解體之降解。泛素係經過酵素階式反應，被共軛至其標的蛋白質，該階式反應係涉及其專一E1活化酶，Uba1(泛素活化酶，UAE)，來自E2族群之共軛酵素，及來自E3之無論是RING或HECT種類之泛素連接酶。參閱Huang等人，Oncogene.23：1958-71(2004)。標的專一性係藉由E2與E3蛋白質之特定組合所控制，其中>40種E2與>100種E3係為目前已知。除了泛素以外，有至少10種似泛素蛋白質，每一種咸認係被專一E1活化酶所活化，並經過類似但不同之下游共軛作用途徑所處理。E1活化酶已被確認之其他ubl，係包括Nedd8(APPBP1-Uba3)、ISG15(UBE1L)及SUMO族群(Aos1-Uba2)。
ubl Nedd8係被異種二聚體Nedd8-活化酶(APPBP1-Uba3)(NAE)活化，且係被轉移至單一E2(Ubc12)，最後造成連接至苦林(cullin)蛋白質。Nedd化作用之功能係為涉及泛素化作用之苦林(cullin)系泛素連接酶之活化作用，且因此是許多細胞循環與細胞發出訊息蛋白質包括p27與I-κB之轉換。參閱Pan等人，Oncogene.23：1985-97,(2004)。ubl SUMO係被異種二聚體蘇莫(Sumo)活化酶(Aos1-Uba2)(SAE)所活化，且係被轉移至單一E2(Ubc9)，接著為與多重E3連接酶之配位，最後造成標的蛋白質之Sumo化作用。Sumo改質可影響標的蛋白質之細胞定位，而被SUMO族群成員所改質之蛋白質係涉及核輸送、訊息轉導及壓力回應。參閱Seeler與Dejean,Nat Rev Mol Cell Biol.4：690-9,(2003)。Sumo化作用之功能係包括涉及轉錄調節之細胞發出訊息途徑(例如細胞活素、WNT、生長因子及類固醇激素發出訊息)；以及涉及控制基因組完整性之途徑(例如DNA複製、對DNA傷害之回應、重組及修復)之活化作用。參閱Muller等人，Oncogene.23：1998-2006,(2004)。有其他ubl(例如ISG15、FAT10、Apg12p)，關於其生物學功能仍然在研究中。
經由E1活化酶活性調節之一種具重要性之特定途徑，係為泛素-蛋白質降解體途徑(UPP)。正如上文所討論者，酵素UAE與NAE係在泛 素化作用階式反應中之兩個不同步驟下調節UPP。UAE係在階式反應之第一個步驟中活化泛素，然而經由Nedd8之活化作用之NAE，係負責苦林(cullin)系連接酶之活化作用，其依次係為泛素最後轉移至某些標的蛋白質所需要。功能性UPP途徑係為正常細胞維修所需要。UPP係在許多關鍵調節蛋白質之轉換中扮演一項中樞角色，該蛋白質係涉及轉錄、細胞循環進展及細胞凋零，其全部係在疾病狀態包括腫瘤細胞中為重要的。參閱，例如King等人，Science 274：1652-1659(1996)；Vorhees等人，Clin.Cancer Res.,9：6316-6325(2003)；及Adams等人，Nat.Rev.Cancer,4：349-360(2004)。增生細胞係對UPP之抑制特別敏感。參閱Drexler,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA 94：855-860(1977)。UPP途徑在腫瘤生成中之角色，已導致蛋白質降解體抑制作為有效抗癌療法之研究。例如，UPP途徑藉由VELCADE®(博替左米(bortezomib))抑制26S蛋白質降解體之調制作用，已証實在某些癌症上為一種有效治療法，且係被認可用於治療復發與反拗多發性骨髓瘤。一些蛋白質，其含量係被苦林(cullin)系泛素連接酶所控制，該連接酶係為NAE與UAE活性之下游，其實例包括CDK抑制劑p27Kip1，與NFκB、IκB之抑制劑。參閱Podust等人，Proc.Natl.Acad.Sci.,97：4579-4584,(2000)，與Read等人，Mol.Cell Biol.,20：2326-2333,(2000)。預期p27降解之抑制會阻斷細胞經過細胞循環之G1與S期之進展。干擾IκB之降解應會防止NF-κB之核定位，與惡性表現型有關聯之各種NF-κB依賴性基因之轉錄，及對標準細胞毒性療法之抵抗性。此外，NF-κB係在許多預發炎介體之表現上扮演一項關鍵角色，暗示關於此種抑制劑在炎性疾病上之一項角色。再者，UPP之抑制已被牽連為供其他治療劑用之有用標的，譬如炎性病症，包括例如風濕性關節炎、氣喘、多發性硬化、牛皮癬及再灌注損傷；神經變性病症，包括例如巴金生氏病、阿耳滋海默氏疾病、三聯體重複病症；神經病原性疼痛；絕血性病症，例如中 風、梗塞形成、腎臟病症；及惡病質。參閱，例如Elliott與Ross,Am J.Clin Pathol.116：637-46(2001)；Elliott等人，J Mol Med.81：235-45(2003)；Tarlac與Storey,J.Neurosci.Res.74：406-416(2003)；Mori等人，Neuropath.Appl.Neurobiol.,31：53-61(2005)；Manning,Curr Pain Headache Rep.8：192-8(2004)；Dawson與Dawson,Science 302：819-822(2003)；Kukan,J Physiol Pharmacol.55：3-15(2004)；Wojcik與DiNapoli,Stroke,35：1506-18(2004)；Lazarus等人，Am J Physiol.27：E332-41(1999)。
以E1活化酶為標的係提供獨特機會，以干擾多種對於保持細胞***與細胞發出訊息之完整性很重要之生物化學途徑。E1活化酶係在ubl共軛作用途徑之第一個步驟上起作用；因此，E1活化酶之抑制將專一性地調制ubl改質之下游生物學結果。因此，此等活化酶之抑制，及所造成之抑制ubl-共軛之下游作用，係表示一種干擾細胞***、細胞發出訊息之完整性及對疾病機制重要之數種細胞生理學方面之方法。因此，E1酵素，譬如UAE、NAE及SAE，作為各種不同細胞功能之調節劑，係為潛在地重要之治療標的，用於確認疾病與病症治療之新穎途徑。
本發明係提供化合物，其係為E1活化酶，特別是NAE之有效抑制劑。此等化合物可在活體外與活體內用於抑制E1活性，且可用於治療細胞增生之病症，特別是癌症，及其他與E1活性有關聯之病症。本發明化合物係具有通式( I )：
或其藥學上可接受之鹽，其中：於加星號位置上所描繪之立體化學組態係指示相對立體化學；環A係選自包括： 其中在環A中之一個環氮原子係視情況被氧化；X為-C(Rf1)2、-N(Rf2)-或-O-；Y為-O-、-S-或-C(Rm)(Rn)-；Ra係選自包括氫、氟基、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6，或C1-4脂族或C1-4氟基脂族，視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自包括-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)；或Ra與Rb一起形成=O；或Ra與Rc一起形成一個鍵結；Rb係選自包括氫、氟基、C1-4脂族及C1-4氟基脂族；或Rb與Ra一起形成=O；或Rb與Rd和***之碳原子一起採用，形成經稠合之環丙烷環，其係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氟基或C1-4脂族；或Rb與Re和***之碳原子一起採用，形成經稠合之環丙烷環，其係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氟基或C1-4脂族；Rc係選自包括氫、氟基、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6，或C1-4脂族或C1-4氟基脂族，視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自包括-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或 -C(O)N(R4x)(R4y)；或Rc與Ra一起形成一個鍵結；或Rc與Rd一起形成=O；Rd係選自包括氫、氟基、C1-4脂族及C1-4氟基脂族；或Rd與Rc一起形成=O；或Rd與Rb和***之碳原子一起採用，形成經稠合之環丙烷環，其係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氟基或C1-4脂族；或Rd與Re’和***之碳原子一起採用，形成經稠合之環丙烷環，其係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氟基或C1-4脂族；Re為氫或C1-4脂族；或Re與一個Rf和***之碳原子一起採用，形成3-至6-員螺環狀環，其係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氟基或C1-4脂族；或Re與Rm和***之碳原子一起採用，形成經稠合之環丙烷環，其係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氟基或C1-4脂族；或Re與Rb和***之碳原子一起採用，形成經稠合之環丙烷環，其係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氟基或C1-4脂族；Re’為氫或C1-4脂族；或Re’與Rm和***之碳原子一起採用，形成經稠合之環丙烷環，其係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氟基或C1-4脂族；或Re’與Rd和***之碳原子一起採用，形成經稠合之環丙烷環，其係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氟基或C1-4脂族；各Rf係獨立為氫、氟基、C1-4脂族或C1-4氟基脂族，其條件是，若X為-O-或-NH-，則Rf不為氟基；或兩個Rf一起採用而形成=O；或兩個Rf和彼等所連接之碳原子一起採用，形成3-至6-員碳環；或一個Rf與Re和***之碳原子一起採用，形成3-至6-員螺環狀環，其係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氟基或C1-4脂族；或一個Rf與相鄰Rf1和***之碳原子一起採用，形成環丙基環，其係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氟基或C1-4脂族；或一個Rf與一個Rf1一起形成雙鍵； 各Rf1係獨立為氫或氟基；或一個Rf1與相鄰Rf和***之碳原子一起採用，形成環丙基環，其係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氟基或C1-4脂族；或一個Rf1與一個Rf一起形成雙鍵；Rf2為氫、C1-4脂族及C1-4氟基脂族；Rg為氫、鹵基、-NO2、-CN、-C(R5)=C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(=NR4)-N(R4)2、-C(=NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)-OR5、-C(=NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)=N-OR5，或視情況經取代之脂族、芳基、雜芳基或雜環基；各Rh係獨立為氫、鹵基、-CN-、-OR5、-N(R4)2、-SR6或視情況經取代之C1-4脂族基團；Rj為氫、-OR5、-SR6、-N(R4)2，或視情況經取代之脂族、芳基或雜芳基；Rk為氫、鹵基、-OR5、-SR6、-N(R4)2或視情況經取代之C1-4脂族基團；Rm為氫、氟基、-N(R4)2或視情況經取代之C1-4脂族基團；或Rm與Rn一起形成=O或=C(R5)2；或Rm與Re和***之碳原子一起採用，形成經稠合之環丙烷環，其係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氟基或C1-4脂族；或Rm與Re’和***之碳原子一起採用，形成經稠合之環丙烷環，其係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氟基或C1-4脂族；Rn為氫、氟基或視情況經取代之C1-4脂族基團；或Rm與Rn一起形成=O或=C(R5)2； 各R4係獨立為氫或視情況經取代之脂族、芳基、雜芳基或雜環基；或在相同氮原子上之兩個R4和氮原子一起採用，形成視情況經取代之4-至8-員雜環基環，除了氮原子以外，具有0-2個環雜原子，獨立選自N、O及S；R4x為氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部份可視情況經取代；R4y為氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部份可視情況經取代，或視情況經取代之5-或6-員芳基、雜芳基或雜環基環；或R4x與R4y和彼等所連接之氮原子一起採用，形成視情況經取代之4-至8-員雜環基環，除了氮原子以外，具有0-2個環雜原子，獨立選自N、O及S；且各R5係獨立為氫或視情況經取代之脂族、芳基、雜芳基或雜環基；各R5x係獨立為氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或視情況經取代之C6-10芳基或C6-10芳(C1-4)烷基；各R6係獨立為視情況經取代之脂族、芳基或雜芳基；且m為0,1,2或3，其條件是當m為0時，Y為-C(Rm)(Rn)-。
在一些具體實施例中，本發明係關於式( I )化合物，其特徵為式( I-A )：
或其藥學上可接受之鹽，其中：於加星號位置上所描繪之立體化學組態係指示相對立體化學；環A係選自包括： 其中在環A中之一個環氮原子係視情況被氧化；X為-CH2-、-CHF-、-CF2-、-NH-或-O-；Y為-O-、-S-或-C(Rm)(Rn)-；Ra係選自包括氫、氟基、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6、C1-4氟基脂族或C1-4脂族，視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自包括-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)；Rb係選自包括氫、氟基、C1-4脂族及C1-4氟基脂族；Rc係選自包括氫、氟基、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6、C1-4氟基脂族或C1-4脂族，視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自包括-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)；Rd係選自包括氫、氟基、C1-4脂族及C1-4氟基脂族；Re為氫或C1-4脂族；或Re與一個Rf和***之碳原子一起採用，形成3-至6-員螺環狀環；Re’為氫或C1-4脂族；各Rf係獨立為氫、氟基、C1-4脂族或C1-4氟基脂族，其條件是，若X為-O-或-NH-，則Rf不為氟基；或兩個Rf一起採用而形成=O；或兩個Rf和彼等所連接之碳原子一起採用，形成3-至6-員碳環；或一個Rf與Re和***之碳原子一起採用，形成3-至6-員螺環狀環； Rg為氫、鹵基、-NO2、-CN、-C(R5)=C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(=NR4)-N(R4)2、-C(=NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)-OR5、-C(=NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)=N-OR5，或視情況經取代之脂族、芳基、雜芳基或雜環基；各Rh係獨立為氫、鹵基、-CN-、-OR5、-N(R4)2、-SR6或視情況經取代之C1-4脂族基團；Rj為氫、-OR5、-SR6、-N(R4)2，或視情況經取代之脂族、芳基或雜芳基；Rk為氫、鹵基、-OR5、-SR6、-N(R4)2或視情況經取代之C1-4脂族基團；Rm為氫、氟基、-N(R4)2或視情況經取代之C1-4脂族基團；且Rn為氫、氟基或視情況經取代之C1-4脂族基團；或Rm與Rn一起形成=O或=C(R5)2；各R4係獨立為氫或視情況經取代之脂族、芳基、雜芳基或雜環基；或在相同氮原子上之兩個R4和氮原子一起採用，形成視情況經取代之4-至8-員雜環基環，除了氮原子以外，具有0-2個環雜原子，獨立選自N、O及S；R4x為氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部份可視情況經取代；R4y為氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部份可視情況經取代，或視情況經取代之5-或6-員芳基、雜芳基或雜環基環；或 R4x與R4y和彼等所連接之氮原子一起採用，形成視情況經取代之4-至8-員雜環基環，除了氮原子以外，具有0-2個環雜原子，獨立選自N、O及S；且各R5係獨立為氫或視情況經取代之脂族、芳基、雜芳基或雜環基；各R5x係獨立為氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或視情況經取代之C6-10芳基或C6-10芳(C1-4)烷基；各R6係獨立為視情況經取代之脂族、芳基或雜芳基；且m為1,2或3。
本發明化合物係包括一般性地於上文所述者，且藉由本文詳細說明與實例進一步定義與說明。
於本文中所使用"E1"、"E1酵素"或"E1活化酶"術語係指涉及活化或促進泛素或似泛素(總稱為"ubl")共軛至標的分子之相關ATP依賴性活化酶族群之任一種。E1活化酶係經過腺苷基化作用/硫酯中間物形成而發揮功能，經過轉硫醇反應，以轉移適當ubl至個別E2共軛酵素。所形成之經活化ubl-E2會促進ubl之最後共軛至標的蛋白質。在細胞發出訊息、細胞循環及蛋白質轉換上扮演一項角色之多種細胞蛋白質，係為供ubl共軛之受質，該共軛係經過E1活化酶(例如NAE、UAE、SAE)所調節。除非另外藉由內文指出，否則"E1酵素"一詞係意欲指稱任何E1活化酶蛋白質，包括但不限於nedd8活化酶(NAE(APPBP1/Uba3))、泛素活化酶(UAE(Uba1))、sumo活化酶(SAE(Aos1/Uba2))或ISG15活化酶(Ube1L)，較佳為人類NAE、SAE或UAE，而更佳為NAE。
"E1酵素抑制劑"或"E1酵素之抑制劑"術語係用以表示具有如本文所定義結構之化合物，其係能夠與E1酵素交互作用，且抑制其酵素活性。抑制E1酵素活性係意謂降低E1酵素活化似泛素(ubl)共軛至受質肽或蛋白質之能力(例如泛素化作用、Nedd化作用、Sumo化作用)。在不同具體實施例中，E1酵素活性之此種降低係為至少約50%，至少約 75%，至少約90%，至少約95%或至少約99%。在不同具體實施例中，為降低E1酵素活性所需要之E1酵素抑制劑之濃度係低於約1μM，低於約500nM，低於約100nM，低於約50nM或低於約10nM。
在一些具體實施例中，此種抑制係為選擇性，意即E1酵素抑制劑會降低一或多種E1酵素(例如NAE、UAE或SAE)之能力，以促進ubl共軛至受質肽或蛋白質，在低於為產生另一種不相關生物學作用所需要抑制劑濃度之濃度下。在一些此種具體實施例中，E1酵素抑制劑會降低一種E1酵素之活性，在低於為降低不同E1酵素之酵素活性所需要抑制劑濃度之濃度下。在其他具體實施例中，E1酵素抑制劑亦會降低另一種E1酵素之酵素活性，較佳為與涉及癌症途徑之調節有關聯者(例如NAE與UAE)。
"約"一詞係於本文中用以意謂大約地，在某一範圍中，約略地或在附近。當"約"一詞係搭配數字範圍使用時，其係藉由擴大高於與低於所提出數值之邊界而修改該範圍。一般而言，"約"一詞係於本文中用以修改高於與低於所述值達10%變異之數值。
於本文中使用之"脂族"一詞係意謂直鏈、分枝狀或環狀C1-C12烴類，其係為完全飽和，或其含有一或多個不飽和單位，但其並非芳族。例如，適當脂族基團包括經取代或未經取代之線性、分枝狀或環狀烷基、烯基、炔基，及其混合，譬如環烷基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。在不同具體實施例中，脂族基團具有一至十、一至八、一至六、一至四或一、二或三個碳。
"烷基"、"烯基"及"炔基"術語，單獨使用或作為較大部份基團之一部份，係指直鏈與分枝鏈脂族基團，具有一至十二個碳原子。對本發明之目的而言，當連接脂族基團至分子其餘部份之碳原子為飽和碳原子時，將使用"烷基"一詞。但是，烷基可包含不飽和性在其他碳原子上。因此，烷基包括但不限於甲基、乙基、丙基、烯丙基、炔丙基、 丁基、戊基及己基。"烷氧基"一詞係指-O-烷基。
對本發明之目的而言，當連接脂族基團至分子其餘部份之碳原子形成碳-碳雙鍵之一部份時，將使用"烯基"一詞。烯基包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基及1-己烯基。
對本發明之目的而言，當連接脂族基團至分子其餘部份之碳原子形成碳-碳參鍵之一部份時，將使用"炔基"一詞。炔基包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基及1-己炔基。
"環脂族"一詞，單獨使用或作為較大部份基團之一部份，係指飽和或部份不飽和環狀脂族環系統，具有3至約14員，其中脂族環系統係視情況經取代。在一些具體實施例中，環脂族為單環狀烴，具有3-8或3-6個環碳原子。非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、環辛基、環辛烯基及環辛二烯基。在一些具體實施例中，環脂族為經橋接或稠合之雙環狀烴，具有6-12、6-10或6-8個環碳原子，其中在雙環狀環系統中之任何個別環具有3-8員。
在一些具體實施例中，於環脂族環上之兩個相鄰取代基，和***之環原子一起採用，係形成視情況經取代之稠合5-至6-員芳族或3-至8-員非芳族環，具有0-3個選自包括O、N及S之環雜原子。因此，"環脂族"一詞係包括經稠合至一或多個芳基、雜芳基或雜環基環之脂族環。非限制性實例包括氫茚基、5,6,7,8-四氫喹喏啉基、十氫萘基或四氫萘基，其中該基團或連接點係在脂族環上。
"鹵基脂族"、"鹵烷基"、"鹵烯基"及"鹵烷氧基"術語，係指脂族、烷基、烯基或烷氧基，當情況可能時，其係被一或多個鹵原子取代。於本文中使用之"鹵素"或"鹵基"術語係意謂F、Cl、Br或I。"氟基脂族"一詞係指鹵基脂族，其中鹵素為氟基。
"芳基"與"芳-"術語，單獨使用或作為較大部份基團之一部份，例 如"芳烷基"、"芳烷氧基"或"芳氧基烷基"，係指C6至C14芳族烴，包含一至三個環，其每一個係視情況經取代。芳基較佳為C6-10芳基。芳基係包括但不限於苯基、萘基及蒽基。在一些具體實施例中，於芳基環上之兩個相鄰取代基，和***之環原子一起採用，係形成視情況經取代之稠合5-至6-員芳族或4-至8-員非芳族環，具有0-3個選自包括O、N及S之環雜原子。因此，於本文中使用之"芳基"一詞係包括以下基團，其中芳族環係稠合至一或多個雜芳基、環脂族或雜環基環，其中該基團或連接點係在芳族環上。此種稠合環系統之非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、啈啉基、呔基、喹唑啉基、喹喏啉基、咔唑基、吖啶基、啡基、啡噻基、啡基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、茀基、氫茚基、啡啶基、四氫萘基、二氫吲哚基、啡基、苯并二氧陸圜基及苯并二氧伍圜烯基。芳基可為單-、雙-、三-或多環狀，較佳為單-、雙-或三環狀，更佳為單-或雙環狀。"芳基"一詞可與"芳基"、"芳基部份基團"及"芳基環"術語交換使用。
"芳烷基"或"芳基烷基"包括以共價方式連接至烷基之芳基，其中任一個係獨立視情況經取代。芳烷基較佳為C6-10芳基(C1-6)烷基，包括但不限於苄基、苯乙基及萘基甲基。
"雜芳基"與"雜芳-"術語，單獨使用或作為較大部份基團之一部份，例如雜芳烷基或"雜芳烷氧基"，係指以下基團，具有5至14個環原子，較佳為5,6,9或10個環原子；具有6,10或14個π電子，在環狀排列中被共用；且除了碳原子以外，具有一至四個雜原子。"雜原子"一詞係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式，及鹼性氮之任何四級化形式。因此，當用於指稱雜芳基之環原子時，"氮"一詞係包括經氧化之氮(如在吡啶N-氧化物中)。5-員雜芳基之某些氮原子亦可經取代，如進一步於下文所定義者。雜芳基係包括但不限於噻吩基、呋喃 基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、唑基、異唑基、二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、吲基、嘌呤基、啶基及喋啶基。
在一些具體實施例中，於雜芳基環上之兩個相鄰取代基和***之環原子一起採用，係形成視情況經取代之稠合5-至6-員芳族或4-至8-員非芳族環，具有0-3個選自包括O、N及S之環雜原子。因此，於本文中使用之"雜芳基"與"雜芳-"術語亦包括以下基團，其中雜芳族環係稠合至一或多個芳基、環脂族或雜環基環，其中該基團或連接點係在雜芳族環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、啈啉基、呔基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H-喹基、咔唑基、吖啶基、啡基、啡噻基、啡基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4--3(4H)-酮。雜芳基可為單-、雙-、三-或多環狀，較佳為單-、雙-或三環狀，更佳為單-或雙環狀。"雜芳基"一詞可與"雜芳基環"或"雜芳基"術語交換使用，其中任一個術語係包括視情況經取代之環。"雜芳烷基"一詞係指被雜芳基取代之烷基，其中烷基與雜芳基部份係獨立視情況經取代。
於本文中使用之"芳族環"與"芳族環系統"術語，係指視情況經取代之單-、雙-或三環狀基團，具有0-6個，較佳為0-4個環雜原子，且具有6、10或14個π電子，在環狀排列中被共用。因此，"芳族環"與"芳族環系統"術語係涵蓋芳基與雜芳基兩者。
於本文中使用之"雜環"、"雜環基"、"雜環族基團"及"雜環族環"術語可交換使用，且係指安定3-至7-員單環狀，或經稠合之7-至10-員或經橋接之6-至10-員雙環雜環族部份基團，其係為無論是飽和或部份不飽和，且除了碳原子以外，具有一或多個，較佳為一至四個雜原子，如上文定義。當用於指稱雜環之環原子時，"氮"一詞包括經取代之氮。 以下述作為實例，在具有1-3個選自氧、硫或氮之雜原子之雜環基環中，氮可為N(如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在四氫吡咯基中)或+NR(如在N-取代之四氫吡咯基中)。雜環可被連接至其會造成安定結構之任何雜原子或碳原子上之懸垂基團，且任何環原子可視情況經取代。此種飽和或部份不飽和雜環族基團之實例包括但不限於四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡咯基、四氫吡咯酮基、六氫吡啶基、二氫吡咯基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、四氫唑基、六氫吡基、二氧陸圜基、二氧伍圜基、二氮七圜烯基、氧氮七圜烯基、硫氮七圜烯基、嗎福啉基及啶基。
在一些具體實施例中，於雜環上之兩個相鄰取代基和***之環原子一起採用，係形成視情況經取代之稠合5-至6-員芳族或3-至8-員非芳族環，具有0-3個選自包括O、N及S之環雜原子。因此，"雜環"、"雜環基"、"雜環基環"、"雜環族基團"、"雜環族部份基團"及"雜環族基團"術語可於本文中交換使用，且包括以下基團，其中雜環基環係被稠合至一或多個芳基、雜芳基或環脂族環，譬如二氫吲哚基、3H-吲哚基、基、啡啶基或四氫喹啉基，其中該基團或連接點係在雜環基環上。雜環基可為單-、雙-、三-或多環狀，較佳為單-、雙-或三環狀，更佳為單-或雙環狀。"雜環基烷基"一詞係指被雜環基取代之烷基，其中烷基與雜環基部份係獨立視情況經取代。
於本文中使用之"部份不飽和"一詞係指環部份基團，其包含至少一個雙鍵或參鍵在環原子之間。"部份不飽和"一詞係意欲涵蓋具有多重不飽和位置之環，但並不意欲包括芳基或雜芳基部份基團，如本文中定義。
"連結基團"或"連結基"術語係意謂連接化合物之兩個部份之有機部份基團。連結基典型上包含一個原子，譬如氧或硫，一個單位，譬如-NH-、-CH2-、-C(O)-、-C(O)NH-，或原子鏈，譬如次烷基鏈。連結 基之分子質量典型上係在約14至200之範圍內，較佳係在14至96之範圍內，具有至高約六個原子之長度。在一些具體實施例中，連結基為C1-6次烷基鏈，其係視情況經取代。
"次烷基"一詞係指二價烷基。"次烷基鏈"為聚亞甲基，意即-(CH2)n-，其中n為正整數，較佳為一至六、一至四、一至三、一至二或二至三。經取代之次烷基鏈為聚亞甲基，其中一或多個亞甲基氫原子係被取代基置換。適當取代基包括下文關於經取代之脂族基團所述者。次烷基鏈亦可在一或多個位置上被脂族基團或經取代之脂族基團取代。
次烷基鏈亦可視情況被官能基***。當內部亞甲基單位被官能基置換時，次烷基鏈係被官能基"***"。適當"***之官能基"之實例包括-C(R*)=C(R*)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R+)-、-N(R*)-、-N(R+)CO-、-N(R+)C(O)N(R+)-、-N(R+)CO2-、-C(O)N(R+)-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO2-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R+)-、-C(NR+)=N、-C(OR*)=N-、-N(R+)-N(R+)-或-N(R+)S(O)2-。
各R+係獨立為氫或視情況經取代之脂族、芳基、雜芳基或雜環基，或在相同氮原子上之兩個R+和氮原子一起採用，形成五至八員芳族或非芳族環，除了氮原子以外，具有零至兩個環雜原子，選自N、O及S。各R*係獨立為氫或視情況經取代之脂族、芳基、雜芳基或雜環基。
已被-O-"***"之C3-6次烷基鏈之實例包括-CH2OCH2-、-CH2O(CH2)2-、-CH2O(CH2)3-、-CH2O(CH2)4-、-(CH2)2OCH2-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2O(CH2)3-、-(CH2)3O(CH2)-、-(CH2)3O(CH2)2-及-(CH2)4O(CH2)-。被官能基"***"之次烷基鏈之其他實例包括-CH2GCH2-、-CH2G(CH2)2-、-CH2G(CH2)3-、-CH2G(CH2)4-、-(CH2)2GCH2-、-(CH2)2G(CH2)2-、-(CH2)2G(CH2)3-、-(CH2)3G(CH2)-、 -(CH2)3G(CH2)2-及-(CH2)4G(CH2)-，其中G為上文所列示"***"官能基之一。
為達清楚明瞭之目的，本文中所述之全部二價基團，包括例如上述次烷基鏈連結基，與變數V1,V2,T1,T2,T3及T4，係意欲從左至右讀取，及其中出現變數之化學式或結構之相應左至右讀取。
一般熟諳此藝者將明瞭的是，當具有***之次烷基鏈係被連接至官能基時，某些組合對於醫藥用途係不夠安定。只有安定或化學上可行之化合物係在本發明之範圍內。安定或化學上可行之化合物係為當被保持在溫度約-80℃至約+40℃下，較佳為約-20℃至約+40℃時，於水份或其他化學反應條件不存在下，歷經至少一週，其中化學結構不會實質上被改變者，或保持其完整性足夠長之時間，而可用於對病患之治療或預防投藥之化合物。
於本文中使用之"經取代"一詞，係意謂所選定部份基團之氫基係被指定取代基之基團置換，其條件是該取代會造成安定或化學上可行之化合物。"可取代"一詞，當用於指稱所選定之原子時，係意謂所連接之原子係為氫基，其可被適當取代基之基團置換。
於本文中使用之"一或多個取代基"措辭係指取代基之數目，其係等於一至可能取代基之最高數目，以可取用鍵結位置之數目為基準，其條件是滿足上述安定性與化學可行性之條件。除非另有指出，否則視情況經取代之基團可在該基團之各可取代位置處具有取代基，且取代基可為無論是相同或不同。於本文中使用之"獨立經選擇"一詞係意謂相同或不同意義可針對單一化合物中之特定變數之多重情況作選擇。
芳基(包括在芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等之中之芳基部份基團)或雜芳基(包括在雜芳烷基與雜芳烷氧基等之中之雜芳基部份基團)可含有一或多個取代基。於芳基或雜芳基不飽和碳原子上之適當取代 基之實例，包括-鹵基、-NO2、-CN、-R*、-C(R*)=C(R*)2、-C≡C-R*、-OR*、-SRo、-S(O)Ro、-SO2Ro、-SO2N(R+)2、-N(R+)2、-NR+C(O)R*、-NR+C(O)N(R+)2、-NR+CO2Ro、-O-CO2Ro、-OC(O)N(R+)2、-O-C(O)R*、-CO2R*、-C(O)-C(O)R*、-C(O)R*、-C(O)N(R+)2、-C(=NR+)-N(R+)2、-C(=NR+)-OR*、-N(R+)-N(R+)2、-N(R+)C(=NR+)-N(R+)2、-NR+SO2Ro、-NR+SO2N(R+)2、-P(O)(R*)2、-P(O)(OR*)2、-O-P(O)-OR*及-P(O)(NR+)-N(R+)2，其中Ro為視情況經取代之脂族或芳基，且R+與R*均如上文定義，或兩個相鄰取代基和其***之原子一起採用，形成5-至6-員不飽和或部份不飽和環，具有0-3個選自包括N、O及S之環原子。
脂族基團或非芳族雜環可被一或多個取代基取代。於脂族基團或非芳族雜環之飽和碳上之適當取代基，其實例包括但不限於上文關於芳基或雜芳基之不飽和碳所列示者，及下列：=O、=S、=C(R*)2、=N-N(R+)2、=N-OR*、=N-NHC(O)R*、=N-NHCO2Ro、=N-NHSO2Ro或=N-R*，其中各R*與Ro係如上文定義。為達清楚明瞭之目的，"經取代之脂族"一詞係指脂族基團，具有至少一個非脂族取代基。
於雜芳基或雜環之可取代氮原子上之適當取代基係包括-R*、-N(R*)2、-C(O)R*、-CO2Ro、-C(O)-C(O)R*、-C(O)CH2C(O)R*、-SO2Ro、-SO2N(R*)2、-C(=S)N(R*)2、-C(=NH)-N(R*)2及-NR*SO2Ro；其中各R*與Ro係如上文定義。
除非另有述及，否則本文中所描繪之結構係意謂包括僅在一或多個同位素上富含之原子存在下不同之化合物。例如，具有本發明結構，惟氫原子被氘或氚置換或碳原子被13C-或14C-富含之碳置換除外之化合物，係在本發明之範圍內。
熟諳此藝者亦將顯而易見的是，本發明之某些化合物可以互變異構形式存在，化合物之所有此種互變異構形式係在本發明之範圍內。除非立體化學組態係經明確地定義，否則本文中所描繪之結構係意謂 包括此結構之所有立體化學形式；意即對於各不對稱中心之R與S組態。因此，除非另有指出，否則本發明化合物之單一立體化學異構物，以及對掌異構與非對映異構混合物，係在本發明之範圍內。舉例言之，式( I )化合物，其中Ra為羥基，可在帶有Ra之碳原子上具有R或S組態。R與S兩種立體化學異構物，以及其所有混合物，係被包含在本發明之範圍內。
在特定不對稱中心處之立體化學組態係藉由結構所定義之情況下，除非另有述及，否則所描繪之組態係指示相對於分子中其他不對稱中心之立體化學。在立體化學組態係藉由化學名稱所定義之情況下，名稱(rel)、(R*)及(S*)係指示相對立體化學，而名稱(R)、(S)、(+)、(-)及(絕對)係指示絕對立體化學。
於式( I )化合物中，於加星號位置處所描繪之立體化學組態係指示相對立體化學，除非明確地陳述以指示絕對立體化學。化合物之非對映異構純度較佳係為至少80%，更佳為至少90%，又更佳為至少95%，而最佳為至少99%。於本文中使用之"非對映異構純度"一詞係指具有所描繪相對立體化學之化合物量，以存在之所有非對映異構物總量之百分比表示。
在一些具體實施例中，於加星號位置處所描繪之立體化學組態係指示絕對以及相對立體化學。化合物之對掌異構純度較佳為至少80%，更佳為至少90%，又更佳為至少95%，而最佳為至少99%。於本文中使用之"對掌異構純度"一詞係指具有所描繪絕對立體化學之化合物量，以所描繪之化合物及其對掌異構物總量之百分比表示。
關於測定非對映異構與對掌異構純度之方法，係為此項技藝中所習知。非對映異構純度可藉由任何能夠定量地在化合物與其非對映異構物之間作區別之分析方法測定。適當分析方法之實例包括但不限於核磁共振光譜學(NMR)、氣相層析法(GC)及高性能液相層析法 (HPLC)。同樣地，對掌異構純度可藉由任何能夠定量地在化合物與其對掌異構物之間作區別之分析方法測定。適當分析方法之實例包括但不限於GC或HPLC，使用對掌性管柱填充材料。若首先以光學上富含之衍化劑例如Mosher氏酸衍化，則對掌異構物亦可藉NMR區別。
於式( I )化合物中，X為-C(Rf1)2、-N(Rf2)-或-O-。各Rf1係獨立為氫或氟基；或一個Rf1與相鄰Rf和***之碳原子一起採用，形成環丙基環；或一個Rf1與一個Rf一起形成雙鍵。Rf2為氫、C1-4脂族或C1-4氟基脂族。在一些具體實施例中，X為-CH2-、-CHF-、-CF2-、-NH-或-O-。在某些具體實施例中，X為-CH2-、-NH-或-O-。在某些特定具體實施例中，X為-O-。
於式( I )化合物中，Y為-O-、-S-或-C(Rm)(Rn)-，其中Rm與Rn均如上述。在一些具體實施例中，Rm為氫、氟基、-NH2、-NH(C1-4脂族)、-N(C1-4脂族)2或C1-4脂族，或Rm與Rn一起形成=O。在一些具體實施例中，Y為-O-或-CH2。
於式( I )化合物中，m為0,1,2或3，其條件是當m為0時，Y為-C(Rm)(Rn)-。在一些具體實施例中，m為1,2或3。在某些特定具體實施例中，m為1。
於式( I )化合物中，Ra係選自包括氫、氟基、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6，或C1-4脂族或C1-4氟基脂族，視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自包括-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)；或Ra與Rb一起形成=O；或Ra與Rc一起形成一個鍵結。在一些具體實施例中，Ra係選自包括氫、氟基、-CN、N3、C1-4脂族、C1-4氟基脂族、-OR5x、-NH(R4)、-N(H)CO2R5、-N(H)C(O)R5、-C(O)NHR4、-C(O)R5、-OC(O)NHR4、-OC(O)R5及-OC(O)OR5。在一些具體實施例中，Ra係選自包括氫、-OH、-OCH3、 C1-4脂族、C1-4氟基脂族及氟基。在某些具體實施例中，Ra係選自包括氫、-OH、-OCH3、-CH3及氟基。在某些特定具體實施例中，Ra為-OH。
於式( I )化合物中，Rc係選自包括氫、氟基、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6，或C1-4脂族或C1-4氟基脂族，視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自包括-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)；或Rc與Ra一起形成一個鍵結；或Rc與Rd一起形成=O。在一些具體實施例中，Rc為氫、氟基、-CN、N3、C1-4脂族、C1-4氟基脂族、-OR5x、-NH(R4)、-N(H)CO2R5、-N(H)C(O)R5、-C(O)NHR4、-C(O)R5、-OC(O)NHR4、-OC(O)R5及-OC(O)OR5。在某些具體實施例中，Rc為氫、-OH、-OCH3或氟基。在某些特定具體實施例中，Rc為氫或-OH。
於式( I )化合物中，Rb係選自包括氫、氟基、C1-4脂族及C1-4氟基脂族；或Rb與Ra一起形成=O；或Rb與Rd和***之碳原子一起採用，形成經稠合之環丙烷環，其係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氟基或C1-4脂族；或Rb與Re和***之碳原子一起採用，形成經稠合之環丙烷環，其係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氟基或C1-4脂族。
於式( I )化合物中，Rd係選自包括氫、氟基、C1-4脂族及C1-4氟基脂族；或Rd與Rc一起形成=O；或Rd與Rb和***之碳原子一起採用，形成經稠合之環丙烷環，其係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氟基或C1-4脂族；或Rd與Re’和***之碳原子一起採用，形成經稠合之環丙烷環，其係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氟基或C1-4脂族。
在一些具體實施例中，各Rb與Rd係獨立選自包括氫、氟基、C1-4脂族及C1-4氟基脂族。在一些具體實施例中，Rb與Rd之一為C1-4脂族， 而另一個為氫。在一些具體實施例中，Rb與Rd各為氫。
於一項具體實施例中，Ra與Rc各為-OH，且Rb與Rd各為氫。於另一項具體實施例中，Ra為-OH，且各Rb,Rc及Rd為氫。於另一項具體實施例中，Ra為-OH，Rc為氟基或-OCH3，且Rb與Rd各為氫。於另一項具體實施例中，Ra為-OH，Rb為-CH3，Rc為氫或-OH，且Rd為氫。於另一項具體實施例中，Ra與Rc一起形成一個鍵結，且Rb與Rd各為氫。
在式( I )化合物中，各Rf係獨立為氫、氟基、C1-4脂族或C1-4氟基脂族，其條件是，若X為-O-或-NH-，則Rf不為氟基；或兩個Rf一起採用而形成=O；或兩個Rf和彼等所連接之碳原子一起採用，形成3-至6-員碳環；或一個Rf與Re和***之碳原子一起採用，形成3-至6-員螺環狀環，其係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氟基或C1-4脂族；或一個Rf與相鄰Rf1和***之碳原子一起採用，形成環丙基環，其係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氟基或C1-4脂族；或一個Rf與一個Rf1一起形成雙鍵。在一些具體實施例中，各Rf係獨立為氫或C1-4脂族。在一些此種具體實施例中，各Rf係獨立為氫或-CH3。在某些具體實施例中，一個Rf為氫或-CH3，且另一個Rf為氫。在某些特定具體實施例中，各Rf為氫。
於式( I )化合物中，Re為氫或C1-4脂族；或Re與一個Rf和***之碳原子一起採用，形成3-至6-員螺環狀環，其係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氟基或C1-4脂族；或Re與Rm和***之碳原子一起採用，形成經稠合之環丙烷環，其係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氟基或C1-4脂族；或Re與Rb和***之碳原子一起採用，形成經稠合之環丙烷環，其係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氟基或C1-4脂族。在一些具體實施例中，Re為氫或C1-4脂族。在一些此種具體實施例中，Re為氫或-CH3。在某些具體實施例中，Re為氫。
於式( I )化合物中，Re’為氫或C1-4脂族；或Re’與Rm和***之碳原子一起採用，形成經稠合之環丙烷環，其係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氟基或C1-4脂族；或Re’與Rd和***之碳原子一起採用，形成經稠合之環丙烷環，其係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氟基或C1-4脂族。在一些具體實施例中，Re’為氫或C1-4脂族。在某些特定具體實施例中，Re’為氫。
於式( I )化合物中，環A係選自包括： 其中Rg,Rh,Rj及Rk均如上文定義，且如進一步於下文所定義者。
於式( I )化合物中，各Rh係獨立為氫、鹵基、-CN-、-OR5、-N(R4)2、-SR6或視情況經取代之C1-4脂族基團。在一些具體實施例中，各Rh係獨立為氫、鹵基、-CN、-OH、-O-(C1-4脂族)、-NH2、-NH-(C1-4脂族)、-N(C1-4脂族)2、-SH、-S-(C1-4脂族)或視情況經取代之C1-4脂族基團。在某些具體實施例中，Rh為氫或氯基。在某些特定具體實施例中，Rh為氫。
於式( I )化合物中，各Rj係獨立為氫、-OR5、-N(R4)2、-SR6，或視情況經取代之脂族、芳基或雜芳基。在一些具體實施例中，各Rj係獨立為氫、-OH、-O-(C1-4脂族)、-NH2、-NH-(C1-4脂族)、-N(C1-4脂族)2、-SH、-S-(C1-4脂族)或視情況經取代之C1-4脂族基團。在某些具體實施例中，Rj為氫或C1-4脂族。在某些特定具體實施例中，Rh為氫。
於式( I )化合物中，Rk為氫、鹵基、-OR5、-N(R4)2、-SR6或視情況 經取代之C1-4脂族基團。在一些具體實施例中，各Rk係獨立為氫、鹵基、-OH、-O-(C1-4脂族)、-NH2、-NH-(C1-4脂族)、-N(C1-4脂族)2、-SH、-S-(C1-4脂族)或視情況經取代之C1-4脂族基團。在某些具體實施例中，Rk為氫、鹵基或C1-4脂族。在某些特定具體實施例中，Rk為氫。
於一些具體實施例中，式( I )化合物之特徵為至少一個下列特徵：(a)X為-O-；(b)Y為-O-或-CH2-；(c)Ra為-OH；(d)Rb與Rd各獨立為氫或C1-4脂族；(e)Rc為氫、氟基或-OR5；(f)Re與Re’各為氫；(g)各Rf為氫；(h)各Rh為氫；(i)Rj為氫或C1-4脂族；(j)Rk為氫、鹵基或C1-4脂族；(k)m為1；及(l)於加星號位置處所描繪之立體化學組態係指示絕對立體化學。
於式( I )化合物中，Rg為氫、鹵基、-NO2、-CN、-C(R5)=C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(=NR4)-N(R4)2、-C(=NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)-OR5、-C(=NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)=N-OR5， 或視情況經取代之脂族、芳基、雜芳基或雜環基。
於一些具體實施例中，Rg為氫、C1-6脂族、C1-6氟基脂族、鹵基、-R1g、-R2g、-T1-R1g、-T1-R2g、-V1-T1-R1g及-V1-T1-R2g，其中變數R1g,R2g,V1及T1均具有下文所述之意義。
T1為被0-2個獨立經選擇之R3a或R3b取代之C1-6次烷基鏈，其中次烷基鏈係視情況被-C(R5)=C(R5)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-、-N(R4)-C(=NR4)-、-N(R4)CO2-、-N(R4)SO2-、-N(R4)SO2N(R4)-、-OC(O)-、-OC(O)N(R4)-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(=NR4)-N(R4)-、-C(NR4)=N(R4)-、-C(=NR4)-O-或-C(R6)=N-O-***，且其中T1或其一部份係視情況形成3-7員環之一部份。
在一些具體實施例中，T1為C1-4次烷基鏈，視情況被一或兩個基團取代，取代基獨立選自氟基，或C1-4脂族或C1-4氟基脂族，視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自包括-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x及-C(O)N(R4x)(R4y)。
在某些具體實施例中，T1為C1-4次烷基鏈，視情況被一或兩個基團取代，取代基獨立選自氟基、C1-4脂族及C1-4氟基脂族。
各R3a係獨立選自包括-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2及-C(O)NH(C1-4烷基)。
各R3b係獨立為C1-3脂族，視情況被R3a或R7取代，或在相同碳原子上之兩個取代基R3b和彼等所連接之碳原子一起採用，形成3-至6-員環脂族環。
各R7係獨立為視情況經取代之芳基或雜芳基環。
V1為-C(R5)=C(R5)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、 -N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-、-N(R4)C(=NR4)-、-N(R4)CO2-、-N(R4)SO2-、-N(R4)SO2N(R4)-、-OC(O)-、-OC(O)N(R4)-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(O)N(R4)-O-、-C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)-、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)-、-C(=NR4)-N(R4)-、-C(NR4)=N(R4)-、-C(=NR4)-O-或-C(R6)=N-O-。在一些具體實施例中，V1為-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-N(R4)SO2-、-N(R4)SO2N(R4)-或-N(R4)CO2-。在某些此種具體實施例中，V1為-N(R4)C(O)-或-N(R4)C(O)N(R4)-。在其他具體實施例中，V1為-C(R5)=C(R5)、-C≡C-、-O-、-S-或-N(R4)-。
各R1g係獨立為視情況經取代之芳基、雜芳基、雜環基或環脂族環。
各R2g係獨立為-NO2、-CN、-C(R5)=C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(=NR4)-N(R4)2、-C(=NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)-OR5、-C(=NR4)-N(R4)-OR5或-C(R6)=N-OR5。
本發明亦關於式( I )化合物之亞屬，其特徵為式( II )：
或其藥學上可接受之鹽，其中環A，及變數X,Y,Ra,Rb,Rc,Rd,Re,Re’,Rf及m均具有上文關於式( I )所述之意義及較佳意義。
本發明亦關於式( I )化合物之亞屬，其特徵為式( III )：
或其藥學上可接受之鹽，其中Q為=N-或=C(Rk)-，而變數X,Y,Ra,Rb,Rc,Rd,Re,Rf,Rg,Rh,Rj,Rk及m均具有上文關於式( I )所述之意義及較佳意義。
本發明之各種特定具體實施例係關於式( III )化合物之亞種屬，以式( III-A )、( III-B )、( III-C )、( III-D )、( III-E )及( III-F )表示：
或其藥學上可接受之鹽，其中變數Q,Ra,Rc,Rg,Rh及Rj均具有本文中關於式( I )所述之意義及較佳意義。
本發明之一項具體實施例係關於式( I )化合物，其中Rg為視情況經取代之芳基、雜芳基或雜環基。在一些此種具體實施例中，本發明係關於式( I )化合物之亞屬，其特徵為式( IV )：
或其藥學上可接受之鹽，其中：環B為視情況經取代之5-或6-員芳基或雜芳基環，具有零至三個環氮原子，及視情況具有一個另外之環雜原子，選自氧與硫；且變數Q,X,Y,Ra,Rb,Rc,Rd,Re,Rf,Rh,Rj及m均具有上文關於式( I )所述之意義及較佳意義。
在一些具體實施例中，Rg為視情況經取代之呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、***基、噻二唑基、苯基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基或三基，其中在Rg中之一個環氮原子係視情況被氧化。在某些特定具體實施例中，Rg為視情況經取代之苯基、咪唑基或***基。
於環B中之可取代環碳原子較佳係被0-3個取代基取代，取代基獨立選自包括鹵基、-NO2、-CN、-C(R5)=C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(=NR4)-N(R4)2、-C(=NR4)-OR5、-C(=NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)=N-OR5或視情況經取代之脂族或視情況經取代之芳基、雜環基或雜芳基；或兩個相鄰取代基和***之環原子一起採用，形成視情況經取代之稠合4-至8-員芳族或非芳族環，具有0-3個選自包括O、N及S之環雜原子。
在一些具體實施例中，環B係被0-2個取代基取代，取代基獨立選 自包括鹵基、-CN、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4-C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-C(O)N(R4)2、-CO2R5、-OR5，或C1-4脂族或C1-4氟基脂族，視情況被-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代。變數R4,R5,R6,R4x,R4y及R5x均具有上文關於式( I )所述之意義。
本發明之另一項具體實施例係關於式( I )化合物，其中Rg為-V1-T1-R1g、-V1-R1g、-T1-R1g或-T1-V1-R1g。R1g為視情況經取代之單-或雙環狀芳基、雜芳基、雜環基或環脂族基團。在一些具體實施例中，T1為C1-4次烷基鏈，視情況被一或兩個基團取代，取代基獨立選自氟基或C1-4脂族或C1-4氟基脂族，視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自包括-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x及-C(O)N(R4x)(R4y)。在某些具體實施例中，T1為C1-4次烷基鏈，視情況被一或兩個基團取代，取代基獨立選自氟基、C1-4脂族及C1-4氟基脂族。在一些具體實施例中，V1為-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-N(R4)SO2-、-N(R4)SO2N(R4)-或-N(R4)CO2-。在某些此種具體實施例中，V1為-N(R4)C(O)-或-N(R4)C(O)N(R4)-。在其他具體實施例中，V1為-C(R5)=C(R5)、-C≡C-、-O-、-S-或-N(R4)-。在某些此種具體實施例中，V1為-N(R4)-。
於一些具體實施例中，本發明係關於式( I )化合物之亞屬，其特徵為式( V )：
或其藥學上可接受之鹽，其中：V1為-N(R8)-、-O-或-S-；R8為氫或C1-4脂族；T1為C1-4次烷基鏈，視情況被一或兩個基團取代，取代基獨立選 自氟基或C1-4脂族或C1-4氟基脂族，視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自包括-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x及-C(O)N(R4x)(R4y)；環C為視情況經取代之3-至8-員雜環基或環脂族環，或視情況經取代之5-或6-員芳基或雜芳基環；且變數Q,X,Y,Ra,Rb,Rc,Rd,Re,Rf,Rh,Rj及m均具有上文關於式( I )所述之意義及較佳意義。
於一些此種具體實施例中，T1為C1-4次烷基鏈，視情況被一或兩個基團取代，取代基獨立選自氟基、C1-4脂族及C1-4氟基脂族。
於一些具體實施例中，環C係被0-2個Ro與0-2個R8o取代，其中：各Ro係獨立為鹵基、-NO2、-CN、-C(R5)=C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(=NR4)-N(R4)2、-C(=NR4)-OR5、-C(=NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)=N-OR5，或視情況經取代之脂族或視情況經取代之芳基、雜環基或雜芳基；或在相同飽和環碳原子上之兩個Ro和碳原子一起採用，形成視情況經取代之3-至8-員螺環狀環脂族或雜環基環；或兩個相鄰Ro和***之環原子一起採用，形成視情況經取代之稠合4-至8-員芳族或非芳族環，具有0-3個選自包括O、N及S之環雜原子；各R8o係獨立選自包括C1-4脂族、C1-4氟基脂族、鹵基、-OR5x、-N(R4x)(R4y)或C1-4脂族或C1-4氟基脂族，視情況被-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代；且變數R4x,R4y及R5x均具有上文關於式( I )所述之意義。
於一些此種具體實施例中，環C為C3-6環脂族、苯基、吡咯基、咪唑基、唑基、噻唑基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、***基、四唑基、二唑基、噻二唑基、二氫吡咯基、二氫咪唑基、二氫吡唑基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫吡唑基、六氫吡啶基、嗎福啉基、六氫吡基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基或四氫嘧啶基環，其中任一個係被0-2個Ro與0-2個R8o取代。
於某些具體實施例中，T1為C1-2次烷基鏈，視情況被一或兩個基團取代，取代基獨立選自氟基，或C1-4脂族或C1-4氟基脂族，視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自包括-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x及-C(O)N(R4x)(R4y)，且環C為C3-6環脂族、苯基、唑基或異唑基環，其中任一個係被0-2個R8o取代，且係視情況稠合至視情況經取代之苯、二氧伍圜或二氧陸圜環。
本發明之另一項具體實施例係關於式( I )化合物之亞屬，其特徵為式( VI )：
或其藥學上可接受之鹽，其中：T1為C1-4次烷基鏈，視情況被一或兩個基團取代，取代基獨立選自氟基，或C1-4脂族或C1-4氟基脂族，視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自包括-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x及-C(O)N(R4x)(R4y)；環C為3-至8-員雜環基或環脂族環，或5-或6-員芳基或雜芳基環，其中任一個環係被0-2個Ro與0-2個R8o取代；且變數Q,X,Y,Ra,Rb,Rc,Rd,Re,Rf,Rh,Rj,Ro,R8o,R4x,R4y,R5x及m均具有上文關於式( I )-( V )所述之意義及較佳意義。
在一項特定具體實施例中，本發明係關於式( VI )化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中：T1為C1-2次烷基鏈，視情況被一或兩個基團取代，取代基獨立選自氟基，或C1-4脂族或C1-4氟基脂族，視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自包括-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x及-C(O)N(R4x)(R4y)；且環C為苯基，其係被0-2個R8o取代，且係視情況稠合至視情況經取代之苯、二氧伍圜或二氧陸圜環。
本發明之另一項具體實施例係關於式( I )化合物之亞屬，其特徵為式( VII )：
或其藥學上可接受之鹽，其中：V2為-N(R8)-、-O-或-S-；R8為氫或C1-4脂族；環D為視情況經取代之芳基、雜芳基、雜環基或環脂族環；且變數Q,X,Y,Ra,Rb,Rc,Rd,Re,Rf,Rh,Rj及m均具有上文關於式(I)所述之意義及較佳意義。
在一些具體實施例中，V2為-N(R8)-。在某些具體實施例中，V2為-NH-。
在一些具體實施例中，環D為單-、雙-或三環狀環系統。在一些具體實施例中，環D為單-或雙環狀環系統。在一些此種具體實施例中，環D係選自包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、***基、噻二唑基、苯基、 萘基、哌喃基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基、吲基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、啈啉基、呔基、喹唑啉基、喹喏啉基、啶基、喋啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡咯基、四氫吡咯酮基、六氫吡啶基、二氫吡咯基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、四氫唑基、六氫吡基、二氧陸圜基、二氧伍圜基、二氮七圜烯基、氧氮七圜烯基、硫氮七圜烯基、嗎福啉基、啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、氫茚基、啡啶基、四氫萘基、二氫吲哚基、苯并二氧陸圜基、苯并二氧伍圜烯基、基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、雙環庚烷基及雙環辛烷基。在某些具體實施例中，環D為視情況經取代之氫茚基、四氫萘基或基。
環D可為未經取代，或可在任一個或兩個其成份環上經取代，且取代基可為相同或不同。特定言之，在環D中之各可取代飽和環碳原子係為未經取代，或被=O、=S、=C(R5)2、=N-N(R4)2、=N-OR5、=N-NHC(O)R5、=N-NHCO2R6、=N-NHSO2R6、=N-R5或-Rp取代。在環D中之各可取代不飽和環碳原子係為未經取代或被-Rp取代。在環D中之各可取代環氮原子係為未經取代或被-R9p取代。變數Rp與R9p具有下文所述之意義。
各Rp係獨立為鹵基、-NO2、-CN、-C(R5)=C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(=NR4)-N(R4)2、-C(=NR4)-OR5、-C(=NR4)-N(R4)-OR5、 -C(R6)=N-OR5，或視情況經取代之脂族或視情況經取代之芳基、雜環基或雜芳基；或於相同飽和碳原子上之兩個Rp和彼等所連接之碳原子一起採用，形成視情況經取代之3-至6-員螺環狀環脂族環。
各R9p係獨立為-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2或C1-4脂族，視情況被R3或R7取代。
在一些具體實施例中，各Rp係獨立選自包括鹵基、C1-6脂族、C1-6氟基脂族、-R1p、-R2p、-T2-R1p及-T2-R2p；或於相同飽和碳原子上之兩個Rp和彼等所連接之碳原子一起採用，形成視情況經取代之3-至6-員螺環狀環脂族環。變數R1p,R2p及T2均具有下文所述之意義。
T2為C1-6次烷基鏈，視情況被R3a或R3b取代。
各R1p係獨立為視情況經取代之芳基、雜芳基或雜環基。
各R2p係獨立為-NO2、-CN、-C(R5)=C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(=NR4)-N(R4)2、-C(=NR4)-OR5、-C(=NR4)-N(R4)-OR5或-C(R6)=N-OR5。
在一些具體實施例中，環D係選自包括： 各Rp係獨立選自包括氟基、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)或C1-4脂族或C1-4氟基脂族，視情況被-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代；各R8p係獨立選自包括氟基、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或 -C(O)N(R4x)(R4y)，或C1-4脂族或C1-4氟基脂族，視情況被-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代，其條件是，當位於鄰近環氧原子之位置上時，R8p不為-OR5x或-N(R4x)(R4y)，而進一步條件是，當兩個R8p被連接至相同碳原子時，一個必須選自包括氟基、-CO2R5x、-C(O)N(R4x)(R4y)及C1-4脂族或C1-4氟基脂族，視情況被-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代；或在相同碳原子上之兩個R8p一起形成=O或=C(R5x)2；或在相同碳原子上之兩個R8p係和彼等所連接之碳原子一起採用，以形成3-至6-員螺環狀環；s為0,1,2,3或4；t為0,1或2；且變數R4x,R4y、R5x均具有上文關於式( I )所述之意義。
在一些具體實施例中，各R8p係獨立選自包括氟基、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)，或C1-4脂族或C1-4氟基脂族，視情況被-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代；或在相同碳原子上之兩個R8p係和彼等所連接之碳原子一起採用，以形成3-至6-員螺環狀環；其條件是，當位於鄰近環氧原子之位置上時，R8p不為-OR5x或-N(R4x)(R4y)；且s為0,1或2。
本發明之另一項具體實施例係關於式( I )化合物，其中：Rg為-N(R8)(R9)；R8為氫或C1-4脂族；R9為氫、C1-4脂族、-T3-R9a或-T4-R9b；T3為被0-2個獨立選擇之R3a或R3b取代之C1-6次烷基鏈；T4為被0-2個獨立選擇之R3a或R3b取代之C2-6次烷基鏈；R9a為-C(R5)=C(R5)2、-C≡C-R5、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2-N(R4)2、-C(R5)=N-OR5、-CO2R5、-C(O)-C(O)R5、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、 -C(=NR4)-N(R4)2或-C(=NR4)-OR5；且R9b為鹵基、-NO2、-CN、-OR5、-SR6、-N(R4)2、-N(R4)C(O)R5、-N(R4)C(O)N(R4)2、-N(R4)CO2R5、-O-CO2-R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)S(O)2R6或-N(R4)SO2-N(R4)2。
在一些此種具體實施例中，R9為氫或C1-6脂族或C1-6氟基脂族，視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自包括-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x、-C(O)N(R4x)(R4y)。
在一項特定具體實施例中，本發明係關於式( I )化合物之亞屬，其特徵為式(VIII)：
或其藥學上可接受之鹽，其中：於加星號位置處所描繪之立體化學組態係指示絕對立體化學；且變數Q,Ra,Rb,Rc,Rd,Rg,Rh及Rj均具有上文關於式( I )-( VII )所述之意義及較佳意義。
在一些具體實施例中，本發明係關於式( VIII )化合物之亞屬，其特徵為式( VIIIa )：
或其藥學上可接受之鹽，其中：Ra為-OH；Rb與Rd各獨立為氫、氟基或C1-4脂族；Rc為氫、氟基或-OR5x； R8為氫或C1-4脂族；各Rp係獨立選自包括氟基、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)，或C1-4脂族或C1-4氟基脂族，視情況被-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代；各R8p係獨立選自包括氟基、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)，或C1-4脂族或C1-4氟基脂族，視情況被-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代，其條件是，當位於鄰近環氧原子之位置上時，R8p不為-OR5x或-N(R4x)(R4y)，而進一步條件是，當兩個R8p被連接至相同碳原子時，一個必須選自包括氟基、-CO2R5x、-C(O)N(R4x)(R4y)及C1-4脂族或C1-4氟基脂族，視情況被-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代；或在相同碳原子上之兩個R8p一起形成=O或=C(R5x)2；R4x為氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部份可視情況經取代；R4y為氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部份可視情況經取代，或視情況經取代之5-或6-員芳基、雜芳基或雜環基環；或R4x與R4y和彼等所連接之氮原子一起採用，形成視情況經取代之4-至8-員雜環基環，除了氮原子以外，具有0-2個環雜原子，獨立選自N、O及S；各R5x係獨立為氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或視情況經取代之C6-10芳基或C6-10芳(C1-4)烷基；s為0,1,2,3或4；且t為0,1或2。
關於式( I )所述之環A及變數X,Y,Ra,Rb,Rc,Rd,Re及Rf之亞屬定義，亦適用於式( II )-( VIII )。具體化表現本文中所述變數較佳意義之任 何組合之化合物，係在本發明之範圍內。
式( I )化合物之代表性實例係示於表1中。
上表1中之化合物亦可藉由下列化學名稱確認：
一般合成操作法
本發明化合物可藉一般熟諳此藝者已知之方法，及/或參考下文所示之圖式與後文之合成實例製成。舉例之合成途徑係於下文圖式1-10及實例中說明。
圖式1：用於合成4-取代之胺基磺酸((1S,2S,4R)-2-羥基-4-{7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)甲酯之一般途徑
上文圖式1係說明用於製備式( I )化合物之一般途徑，其中環A具有式A-ii。一般熟諳此藝者將明瞭式( I )化合物，其中環A不為A-ii，可藉由相同一般途徑，以類似i之適當起始物質開始而製成。
用於合成氯取代之吡咯并嘧啶類譬如式i之方法，係為已知(P.Reigan等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2004,14,5247-5250；J.Heterocyclic Chem.,1988,25,1633-1639)。如圖式1中所示，式i化合物轉化成經取代之吡咯并嘧啶類，係經由與適當取代之胺類或硫醇類(參閱Pathak,A.K.；Pathak,V.；Seitz,L.E.；Suling,W.J.；Reynolds,R.C.,J.Med.Chem.2004,47,273-276)，於高溫下，在質子性溶劑譬如丁醇或異丙醇中，使用適當鹼，譬如DIPEA或Et3N，進行偶合而達成(方法A)。或者，吡咯并嘧啶類i可與經適當取代之醇，於H2O中，在鹼譬如KOH存在下，於回流溫度下偶合(方法B)。式i化合物亦可以Grignard試劑，於乙醯基丙酮酸鐵存在下，在THF中處理(方法C)，以提供經碳取代之吡咯并嘧啶類。化合物iv係製自ii，其方式是以適當鹼，譬如 NaH、LiHMDS或碳酸銫，在高溫下，於DMF中，使環氧化物iii開環(方法D)。
關於製備式( I )化合物，其中Rc與Rd各為氫，脫氧作用可在此階段下達成。因此，式iv化合物之烷基化作用以提供黃酸鹽v，係經由以硫代羰基碳酸氯苯酯，與適當鹼譬如DMAP，在DCM中處理而達成(方法E)。式v化合物之脫氧作用係經由以自由基來源，譬如Bu3SnH，與自由基引發劑，譬如AIBN，在回流甲苯中處理而達成(方法F)。以含水酸譬如AcOH之後續去除保護(方法G)，係提供式vii化合物。
式vii二醇類之一級醇係經選擇性地保護，例如使用龐大矽烷基保護基，譬如TBDMS。以醋酸酐之後續處理，提供式viii之經保護醇類(方法H)。一級醇使用氟化物試劑，譬如氫氟化吡啶，在鹼性溶劑譬如吡啶中之選擇性去除保護，提供式ix化合物(方法I)。以剛製成之氯基磺醯胺x之進一步處理，提供倒數第二之胺基磺酸酯xi(方法J)。根據方法K，經由以鹼，譬如氨，在MeOH中處理之醋酸鹽移除，係產生式xii化合物。
圖式2：用於合成4-N-取代之胺基磺酸((1S,2S,4R)-2-羥基-4-{7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)甲酯之替代途徑
式( I )化合物，其中Rg為-N(R4)2，可藉由替代程序製成，其中併入脫離基譬如碸之後期階段中間物，係直接被經取代之胺置換。如圖式2中所示，在方法B中所述之條件下，式i化合物以苄硫醇處理，提供式xiii苄基硫基吡咯并嘧啶類。以方法D-F中所概述條件之後續處理，提供式xiv化合物。使化合物xiv與氧化劑，譬如m-CPBA，在DCM中，於鹼譬如碳酸氫鈉存在下反應，以提供式xv碸類(方法L)。
接著，式xvi化合物係經由xv以適當取代之胺，使用鹼，譬如DIPEA，在高沸點質子性溶劑譬如EtOH中，於高溫下處理，合成而得(方法M)，類似文獻程序(Lin,X.；Robins,M.J.,Organic Lett.2000,2,3497-3499)。保護基之移除係以類似圖式1中所描繪之方式，使用方法G中所述之程序達成，以獲得式xvii二醇類。用於合成氯基磺醯基胺基甲酸第三-丁酯xviii之方法係為已知(Hirayama等人，Biorg.Med.Chem.,2002,10,1509-1523)，且此試劑係選擇性地與一級醇，使用受阻鹼，譬如2,6-二-第三-丁基-4-甲基吡啶，在溶劑譬如AcCN中反應，而得式xix之Boc胺基磺酸酯(方法N)。根據方法O之TFA-去除保護係產生式xx化合物。化合物xv之轉化成xvi具有易於接受溶液相化合物庫合成之潛在優點。
圖式3：經取代環氧化物之合成
用於合成中間物烯烴二醇xxi之方法係為已知(核苷，核苷酸及核酸 2002,21,65-72)。在以m-CPBA處理時，二醇xxi係被轉化成環氧基二醇xxvii。二醇使用對-茴香醛二甲基縮醛之後續保護，提供環氧化物iii。或者，xxi一級醇之TBDPS-保護，接著為PDC氧化作用，獲得α,β-不飽和酮xxii。添加MeLi至該酮，在Et2O中，獲得三級醇xxiii，並以THF中之TBAF處理，提供二醇xxiv。環氧化作用與二醇保護係獲得經保護取代之環氧化物xxvi。
圖式4：用於合成經取代胺基氫茚之一般途徑
用於製備式xxx之4-胺基氫茚基化合物之胺基氫茚，係為無論是市購可得，或其係經過圖式4中醒目之文獻方法製成。式xxviii之經適當取代之氫茚酮，以(R)-2-胺基-2-苯基乙醇處理，係提供所要之中間物亞胺。與適當還原劑，譬如硼氫化鈉，於AcOH存在下之後續反應，獲得式xxix胺基醇類(方法P)。以四醋酸鉛處理，接著在HCl中回流，獲得式xxx胺基氫茚(方法Q)。熟諳此藝者將明瞭的是，方法P中(S)-2-胺基-2-苯基乙醇之用途，可用以提供氫茚xxx之相對對掌異構物。
圖式5：用於合成4-取代之胺基磺酸((1S,2S,4R)-2,3-二羥基-4-{7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)甲酯之一般途徑
式( I )化合物，其中Rc為-OR5，可按圖式5中所概述而製成。因此，按圖式1中製成之式iv化合物，係直接被轉化成式xxxi三醇類(方法G)。兩種二級醇類以2,2-二甲氧基丙烷，與酸觸媒，譬如對-TSA單水合物，在丙酮中之保護作用，係獲得亞異丙基類xxxii(方法R)。藉由方法J，按圖式1中所述，與氯基磺醯胺x之進一步反應，獲得式xxxiii胺基磺酸酯。使用酸譬如TFA，於水存在下，移除亞異丙基，係產生式xxxiv化合物( II-C )，根據方法S。或者，三醇xxxi可選擇性地在一級羥基上被胺磺醯基化，並按圖式2方法N-O中所述去除保護，而得式xxxiv化合物。
圖式6：用於合成經4-胺基與4-醯基胺基取代之胺基磺酸((1S,2S,4R)-2-羥基-4-{7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-環戊基)甲酯之一般途徑
式xxxv化合物係藉圖式1中所述之方法製成。苄基胺類xxxv以含水酸譬如AcOH之處理，獲得胺類xxxvi(方法G)。一級醇使用TBDMSCl，與適當鹼，譬如咪唑，在DMF中之選擇性保護，獲得式xxxvii化合物(方法T)。雙-醯化作用係經由以式xxxviii之經適當取代醯化試劑(X=Cl、OH、-OC(O)R5)，與適當鹼譬如吡啶之處理而達成，獲得式xxxix化合物(方法U)。使化合物xxxix接受方法I-K中所述之條件，獲得兩種完全去除保護之類似物xl，以及醯胺類xli。
圖式7：用於合成4-取代之胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)甲酯之一般途徑
式( I )化合物，其中Ra與Rc一起形成鍵結，且式( I )化合物，其中各Ra-Rd為氫，可按圖式7中所概述製成。式xlii三醇類係按照圖式5中之程序製成。一級醇係選擇性地被保護，而得式xliii二醇類(方法T)，其係接著以1,1'-硫代羰基二咪唑，在適當溶劑譬如DMF中烷基化，而產生二氧伍圜烯-硫酮xliv(方法U)。以1,3-二甲基-2-苯基-1,3,2-二氮磷啶，在適當溶劑譬如THF中處理，獲得式xlv烯類(方法V)，其係被曝露至方法I-J中所概述之條件，而得胺基磺酸酯xlvi。於氫大氣下，在觸媒譬如鈀/碳存在下，於EtOAc中之氫化作用，係獲得式xlvii飽和胺基磺酸酯(方法W)。
圖式8：5-氟基吡咯并[2,3-d]嘧啶類之合成
式( I )化合物，其中Rk不為氫，係按圖式8-9中所概述製成。i之轉化成氟基氯基吡咯并嘧啶xlvii，係經由以SelectfluorTM(1-氯基甲基-4-氟基-1,4-重氮雙環并[2.2.2]-辛烷雙(四氟硼酸鹽))與AcOH，在AcCN中處理而達成。化合物xlviii係接著根據方法A-C，被 適當取代基取代，並根據圖式1進行至式( I )化合物。
圖式9：達成4,5-二取代之胺基磺酸((1S,2S,4R)-2-羥基-4-{7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)甲酯之替代途徑
式xlix化合物係按圖式1中所示製成，並經由以NIS處理而被轉化成碘化物l(方法X)。碘化物l可使用多種鈀催化之偶合條件，譬如Sonagashira偶合(CuI、PdCl2(PPh3)2、DIPEA、RiC≡CH，方法Y)，而被轉化成式li化合物。按照圖式1中所示之方法，式li化合物係被轉化成最後式( I )化合物。
圖式10：胺基磺酸((2S,3S,4R,5R)-5-(4-(烷胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基)甲酯之合成
式( I )化合物，其中Y為-O-，可製自化合物lviii。式lviii化合物之合成係報告於文獻(Ugarkar,B.G.；Castellino,A.J.；DaRe,J.S.；Ramirez-Weinhouse,M.；Kopcho,J.J.；Rosengren,S.；Erion,M.D.,J. Med.Chem.,2003,46,4750-4760)中，且係概述於圖式10中。關於D-核糖轉化成lii之方法係為已知(Inokawa,S.；Kitagawa,H.；Seo,K.；Yoshida,H.；Ogata,T.,Carbohydr.Hydr.Res.,1973,30,127-132)。使用硼烷-THF複合物之氫硼化-氧化作用係提供liii，其係使用硫酸總體地去除保護。四醇類liv係使用2,2-二甲氧基丙烷而被保護，且一級醇使用TBDMS-Cl之後續保護，係獲得醇lvi。使用CCl4與HMPT在甲苯中之選擇性氯化作用，係獲得單一對掌異構物lvii。使用式i化合物之糖基化作用，獲得式lviii中間物，其可按上文圖式1、2及6中所述進一步精巧地製成。
圖式11：2-((1S,2S,4R)-4-4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基-2-羥基環戊基)乙烷磺醯胺之合成
式( I )化合物，其中X為CH2，可製自化合物vii。如圖式11中所示，二醇vii係被保護成雙-TBDMS醚lix，使用TBDMS-Cl， 適當鹼，譬如三乙胺，及4-DMAP(方法Z)。一級TBDMS基團之選擇性去除保護成lx係使用含水醋酸，於高溫下達成(方法AA)。醛lxi係經由醇lx之氧化作用，使用TPAP與適當氧化劑譬如NMO而獲得(方法AB)。醛lxi以(二乙氧基磷醯基)-甲烷磺酸乙酯與n-BuLi處理(方法AC)，獲得烯烴lxii，其係接著使用適當還原劑，譬如硼氫化鈉，在乙醇中還原成磺醯基酯lxiii(方法AD)。前述酯之水解作用，使用TBAI，在微波條件下(方法AE)，獲得磺酸lxiv，其係經由中間物氯化磺醯(使用二氯化亞硫醯，然後為氨，在二氧陸圜中，方法AF)轉變成經保護之磺醯胺lxv。使用適當試劑，譬如TBAF在THF中之TBDMS去除保護(方法AG)，獲得磺醯胺lxvi。
圖式12：(E)-2-((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)乙烯磺醯胺之合成
式( I )化合物，其中X為-CH=，可製自化合物lxi。如圖式12中所示，{[(二苯基磷醯基)甲基]磺醯基}胺基甲酸第三-丁酯以n-BuLi處理，並將所形成之試劑與醛lxi混合(方法AH)，獲得經保護之乙烯基磺醯胺 lxvi。Boc基團係使用適當路易士酸，譬如ZnBr2去除保護(方法AI)，而得lxvii。TBDMS基團之最後去除保護係使用適當試劑，譬如TBAF，在THF中進行(方法AJ)，獲得lxviii。
圖式13：達成4-取代之((1S,2S,4R)-2-羥基-4-{7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-7-基}環戊基)甲基磺醯胺之一般途徑
式( I )化合物，其中X為NH，可製自化合物lx。如圖式13中所示，醇lx以N-Boc-磺醯胺，於Mitsunobu條件下，譬如三苯膦與DEAD，在醋酸乙酯中，於高溫下處理，獲得經保護之磺醯胺lxix(方法AK)。TBDMS基團係使用適當酸譬如HCl水溶液去除保護(方法AL)，而得lxx。Boc基團之最後去除保護係使用適當試劑，譬如TFA，在二氯甲烷中進行(方法AM)，而得lxxi。
圖式14：達成4-取代之((1S,2S,4R)-2-羥基-4-{7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-7-基}環戊基)甲基N-甲基磺醯胺之一般途徑
式( I )化合物，其中X為-N(CH3)-，可製自化合物lxix。如圖式14中所示，磺醯胺lxix係以適當作用劑，譬如LiAlH4，在THF中，於高溫下還原，而得經保護之N-甲基磺醯胺lxxii(方法AN)。TBDMS基團係使用適當酸譬如HCl水溶液去除保護(方法AL)，而得lxxiii。
圖式15：甲烷磺酸((1S,2S,4R)-2-{[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)甲酯之合成
式( I )化合物，其中X為O，且m=2，可製自化合物lx。如圖式15中所示，醇lx係使用氯化甲烷磺醯，與適當鹼，譬如三乙胺，在DCM中轉變成適當脫離基，譬如甲烷磺酸酯lxxix(方法AO)。所形成之甲烷磺酸酯係使用適當親核劑，譬如氰化鈉，在DMSO中，於高溫下被腈基置換(方法AP)，獲得腈lxxx，其係使用適當還原劑，譬如DIBAL，在DCM中被還原成醛lxxxi(方法AQ)。lxxxi之進一步還原作用，使用適當試劑，譬如四氫硼酸鈉，在甲醇中，係提供醇lxxxii(方法AR)。lxxxii以胺基磺酸化試劑，譬如氯基磺醯胺，在乙腈中，於適當鹼譬如三乙胺存在下處理，獲得經保護之胺基磺酸酯lxxxiii(方法J)。經由以酸，譬如HF.吡啶，在吡啶/THF中，根據方法AS處理而移除TBDMS，產生式lxxxiv化合物。
圖式16：胺基磺酸(1S,2R,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環戊酯與胺基磺酸(1R,2S,4S)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-7-基}-2-羥基環戊酯之非對映異構混合物之合成
式( I )化合物，其中X為O，且m=0，可製自3-環戊烯-1-醇(lxxxv)。如圖式16中所示，醇lxxxv係被活化，其方式是使用氯化甲烷磺醯，與適當鹼，譬如吡啶與DMAP，在DCM中轉變成適當脫離基，譬如甲烷磺酸酯lxxxvi(方法AT)。甲烷磺酸酯lxxxvi以鹼lxxxvii，於碳酸銫存在下，在DMF中，於高溫下處理(方法AU)，獲得lxxxviii。烯烴lxxxviii以適當對掌性二羥化作用劑，譬如AD-混合-α(Sigma-Aldrich)，在第三-丁醇中處理(方法AV)，獲得二醇lxxxix，其係按方法J中所述，在以氯基磺醯胺進行胺基磺化作用時，獲得胺基磺酸酯xc與xci之非對映異構混合物(方法AW)。
本發明進一步提供可用於製備式( I )化合物之合成中間物。於一項具體實施例中，本發明係提供式( IX )化合物：
其中：所描繪之立體化學組態係指示絕對立體化學；Rb為氟基、C1-4脂族或C1-4氟基脂族；Raa與Rbb各獨立為氫或羥基保護基，或Raa與Rbb一起形成環狀二醇保護基；且變數Rd,Re及Rf均具有上文關於式( I )所述之意義及較佳意義。
於本文中使用之"羥基保護基"一詞係指化學基團，其i)係與受質之羥基官能基反應，以形成經保護之受質；ii)係對將使經保護受質接受之反應條件為安定；及iii)可自經保護之受質移除，以在可與存在於受質中之其他官能基相容之條件下，釋出羥基官能基。1,2-與1,3-二醇類之羥基可個別地經保護，或可共同地以環狀二醇保護基保護。適當 羥基保護基與二醇保護基之實例可參閱T.W.Greene與P.G.M.Wuts,"有機合成上之保護基"，第3版，John Wiley & Sons公司，NY(1999)。
在一項特定具體實施例中，式( VIII )化合物係以下式表示：
本發明亦提供式( X )化合物：
其中：所描繪之立體化學組態係指示絕對立體化學；Raa為氫或羥基保護基；且Rbb為氫或羥基保護基；或Raa與Rbb一起形成環狀二醇保護基；而變數Rb,Rd,Re及Rf均具有上文關於式( I )所述之意義及較佳意義。
於一項具體實施例中，式( X )化合物之特徵為式( Xa )：
其中Ar為視情況經取代之芳基。在一些具體實施例中，Ar為視情況經取代之苯基。在某些具體實施例中，Ar為對-甲氧基-苯基。
在某些特定具體實施例中，式( Xa )化合物係選自包括： 其中Ar係如上文關於式( Xa )所述。
本發明亦提供式( XI )或式( XII )化合物：
其中：所描繪之立體化學組態係指示絕對立體化學；Raa為氫或羥基保護基；且Rbb為氫或羥基保護基；Rcc為氫或羥基保護基；或Raa與Rbb一起形成環狀二醇保護基；或Raa與Rcc一起形成環狀二醇保護基；而環A與變數Rb,Rd,Re及Rf均具有上文關於式( I )所述之意義及較佳意義。
在一些具體實施例中，化合物之特徵為式( XIa )或( XIIa )
在某些具體實施例中，本發明係關於選自包括以下之化合物：
在某些其他具體實施例中，本發明係關於選自包括以下之化合物： 其中Raa與Rcc各獨立為羥基保護基，或Raa與Rcc一起形成環狀二醇保護基。
在某些其他具體實施例中，本發明係關於選自包括以下之化合物： 其中Raa與Rbb各獨立為羥基保護基。在一些具體實施例中，Raa與Rbb係經選擇，以允許選擇性保護與去除保護。在某些具體實施例中，Raa為醯基保護基，且Rbb為矽烷基保護基。在一項特定具體實施例中，Raa為乙醯基或經取代之乙醯基，且Rbb為第三-丁基二甲基矽烷基或第三-丁基二苯基矽烷基。
本發明化合物之用途
本發明化合物為E1酵素活性之有用抑制劑。特定言之，此等化合物係經設計為NAE、UAE及/或SAE之抑制劑。抑制劑係意謂包括化合物，其會降低E1酵素在ubl共軛至標的蛋白質上之促進作用(例如降低泛素化作用、Nedd化作用、Sumo化作用)，降低藉由ubl共軛作用所媒介之胞內發出訊息，及/或降低藉由ubl共軛作用所媒介之蛋白水解(例如抑制苦林(cullin)依賴性泛素化作用與蛋白水解(例如泛素-蛋白質降解體途徑))。因此，可檢測本發明化合物關於其在活體外或活體內， 或在細胞或動物模式中抑制E1酵素之能力，根據更詳細地於本文中所提供之方法，或此項技藝中已知之方法。可評估化合物關於其直接結合或媒介E1酵素活性之能力。或者，化合物之活性可經過間接細胞檢測評估，或E1活化作用之下游作用之檢測，以評估E1抑制之下游作用之抑制(例如苦林(cullin)依賴性泛素化作用與蛋白水解之抑制)。例如，活性可以下述方式評估，偵測ubl-共軛之受質(例如ubl-共軛之E2、Nedd化之苦林(cullin)、泛素化之受質、Sumo化之受質)；偵測下游蛋白質受質安定化作用(例如，p27之安定化作用、IκB之安定化作用)；偵測UPP活性之抑制；偵測蛋白質E1抑制與受質安定化作用之下游作用(例如報告子檢測，例如NFκB報告子檢測、p27報告子檢測)。關於評估活性之檢測係於下文在實驗段落中描述，及/或係為此項技藝中已知。
本發明之一項具體實施例係關於組合物，其包含本發明之化合物，或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之載劑。應明瞭的是，本發明化合物可在官能基上衍化，以提供前體藥物衍生物，其能夠於活體內轉化回復至母體化合物。此種前體藥物之實例包括生理學上可接受且代謝上不安定之酯衍生物，譬如衍生自化合物羥基之甲氧基甲基酯類、甲硫基甲基酯類或三甲基乙醯基氧基甲基酯類，或衍生自化合物胺基之胺甲醯基部份基團。此外，本發明化合物之任何生理學上可接受之相當物，類似代謝上不安定之酯類或胺基甲酸酯類，其係能夠於活體內產生本文中所述之母體化合物，係在本發明之範圍內。
若本發明化合物之藥學上可接受鹽係被使用於此等組合物中，則此等鹽較佳係衍生自無機或有機酸類與鹼類。關於適當鹽之回顧，參閱，例如Berge等人，J.Pharm.Sci.66：1-19(1977)，與Remington：製藥科學與實務，第20版，A.Gennaro,Lippincott Williams & Wilkins編著，2000。
適當酸加成鹽之非限制性實例包括下列：醋酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、酸性硫酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、白庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基-丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基醋酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。
適當鹼加成鹽係包括但不限於銨鹽，鹼金屬鹽，譬如鈉與鉀鹽，鹼土金屬鹽，譬如鈣與鎂鹽，與有機鹼之鹽，譬如二環己基胺鹽、N-甲基-D-葡萄糖胺鹽，及與胺基酸類譬如精胺酸、離胺酸等等之鹽。
在一些具體實施例中，本發明係關於藉由分子中鹼性部份基團之質子化作用所形成之式 I 化合物之酸加成鹽。在某些此種具體實施例中，本發明係關於式 I 化合物之鹽酸鹽。
在一些其他具體實施例中，本發明係關於藉由胺基磺酸酯(X=O)部份基團、磺醯胺(X=NH)部份基團或磺醯胺(X=CH 2 )部份基團之去質子化作用所形成之式 I化合物之鹼加成鹽，按適用情況而定。在一些此種具體實施例中，本發明係關於式I化合物之鈉或鉀鹽。
而且，鹼性含氮基團可以作用劑四級化，譬如低碳烷基鹵化物，譬如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；二烷基硫酸鹽，譬如二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸鹽，長鏈鹵化物，譬如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物，芳烷基鹵化物，譬如苄基與苯乙基溴化物，及其他。於是獲得水或油可溶性或可分散性產物。
"藥學上可接受之載劑"一詞係於本文中用以指稱一種物質，其可 與接受對象相容，較佳為哺乳動物，更佳為人類，且係適用於傳輸活性劑至標的位置，而不會終止藥劑之活性。與載劑有關聯之毒性或不利作用，若具有時，較佳係伴隨著合理風險/利益比，供活性劑之所意欲用途使用。
本發明之醫藥組合物可藉由此項技藝中所習知之方法製造，譬如其中尤其是習用粒化、混合、溶解、包覆、凍乾或乳化程序。組合物可以各種形式製成，包括顆粒、沉澱物或微粒子，粉末，包括經凍乾、經旋轉乾燥或經噴霧乾燥之粉末，非晶質粉末、片劑、膠囊、糖漿、栓劑、注射液、乳化液、酏劑、懸浮液或溶液。配方可視情況含有安定劑、pH改變劑、界面活性劑、促溶劑、生物利用率改變劑，及此等之組合。
可用於此等組合物中之藥學上可接受載劑，包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂，血清蛋白質，譬如人類血清白蛋白，緩衝物質，譬如磷酸鹽或碳酸鹽，甘胺酸、花楸酸、花楸酸鉀、飽和植物脂肪酸類之部份甘油酯混合物、水、鹽，或電解質，譬如魚精蛋白硫酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基四氫吡咯酮，纖維素系物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟類、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合體、聚乙二醇及羊毛脂。
根據一項較佳具體實施例，本發明之組合物係經調配，供醫藥投藥至哺乳動物，較佳為人類。本發明之此種醫藥組合物可以經口方式、非經腸方式、藉由吸入噴霧、局部方式、直腸方式、鼻方式、面頰方式、***方式或經由植入儲器投藥。於本文中使用之"非經腸"一詞，包括皮下、靜脈內、腹膜腔內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或灌注技術。此等組合物較佳係以經口方式、靜脈內方式或皮下方式投藥。本發明之配方可經設計為短期作 用、快速釋出或長期作用。又再者，化合物可以局部而非系統方式投藥，譬如在腫瘤位置上投藥(例如藉由注射)。
醫藥配方可使用液體製成液體懸浮液或溶液，譬如但不限於油、水、醇及此等之組合。促溶劑，譬如環糊精，可被加入。可添加藥學上適當之界面活性劑、懸浮劑或乳化劑，供口服或非經腸投藥。懸浮液可包含油類，譬如但不限於花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油及橄欖油。懸浮製劑亦可含有脂肪酸之酯類，譬如油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、脂肪酸甘油酯及乙醯化脂肪酸甘油酯。懸浮液配方可包含醇類，譬如但不限於乙醇、異丙醇、十六醇、甘油及丙二醇。醚類，譬如但不限於聚(乙二醇)，石油烴類，譬如礦油與石蠟油；及水亦可被使用於懸浮液配方中。
本發明組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技藝中已知之技術，使用適當分散或潤濕劑與懸浮劑調配而成。無菌可注射製劑亦可為無菌可注射溶液或懸浮液，在無毒性非經腸上可接受之稀釋劑或溶劑中，例如在1,3-丁二醇中作成溶液。其中可採用之可接受媒劑與溶劑，係為水、林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。此外，習用上係採用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮媒質。對此項目的而言，任何溫和之不揮發油均可採用，包括合成之單-或二-酸甘油酯。脂肪酸類，譬如油酸及其甘油酯衍生物，可用於製備可注射劑，其係為天然藥學上可接受之油類，譬如橄欖油或蓖麻油，尤其是呈其聚氧乙基化變型。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，譬如羧甲基纖維素，或常用於調配藥學上可接受劑型(包括乳化液與懸浮液)之類似分散劑。其他常用界面活性劑，譬如Tween、Spans，及常用於製造藥學上可接受固體、液體或其他劑型之其他乳化劑或生物利用率增強劑，亦可用於調配目的。化合物可經調配供非經腸投藥，藉由注射，譬如藉由大丸劑注射或連續灌注。供注射之單位 劑型可在安瓿瓶中或在多劑量容器中。
本發明之醫藥組合物可以任何口服上可接受之劑型經口投予，包括但不限於膠囊、片劑、含水懸浮液或溶液。當需要含水懸浮液供口服使用時，係將活性成份與乳化及懸浮劑合併。若需要亦可添加某些增甜、矯味或著色劑。對於以膠囊形式供口服投藥，可使用之稀釋劑包括乳糖與乾燥之玉米澱粉。在供口服使用之片劑情況中，常用之載劑包括乳糖與玉米澱粉。典型上亦添加潤滑劑，譬如硬脂酸鎂。塗層可用於多種目的；例如為遮蔽味道，為影響溶解或吸收之位置，或為延長藥物作用。塗層可被塗敷至片劑或至粒狀粒子，供使用於膠囊中。
或者，本發明之醫藥組合物可以供直腸投藥之栓劑形式投藥。此等可經由將藥劑與適當無刺激性賦形劑混合而製成，該賦形劑在室溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此將熔解於直腸中，以釋出藥物。此種物質包括可可豆脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本發明之醫藥組合物亦可以局部方式投藥，尤其是當治療標的包括可容易地藉由局部塗敷接近之區域或器官時，包括眼睛、皮膚或下方腸道之疾病。適當局部配方係容易地針對各此等區域或器官製成。
供下方腸道用之局部塗敷可以直腸栓劑配方(參閱上文)或以適當灌腸劑配方達成。亦可使用局部經皮貼藥。對局部塗敷而言，可將醫藥組合物調配在適當軟膏中，其含有被懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性成份。供本發明化合物局部投藥用之載劑，包括但不限於礦油、液體石蠟油、白蠟油、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯化合物、乳化用蠟及水。或者，可將醫藥組合物調配在適當洗劑或乳膏中，其含有被懸浮或溶於一或多種藥學上可接受載劑中之活性成份。適當載劑包括但不限於礦油、單硬脂酸花楸聚糖酯、聚花楸酸酯60、鯨蠟基酯蠟、鯨蠟硬脂基醇、2-辛基十二醇、苄醇及水。
對眼科用途而言，醫藥組合物可被調配成在等滲、經pH調整之無 菌鹽水中之微粉化懸浮液，或較佳為在等滲、經pH調整之無菌鹽水中之溶液，無論是使用或未使用防腐劑，譬如氯化苄烷氧銨。或者，對眼科用途而言，可將醫藥組合物調配在軟膏譬如石蠟油中。
本發明之醫藥組合物亦可藉由鼻氣溶膠或吸入投藥。此種組合物係根據醫藥配方技藝中所習知之技術製成，且可被製成在鹽水中之溶液，採用苄醇或其他適當防腐劑、為加強生物利用率之吸收促進劑、氟碳類及/或其他習用促溶或分散劑。
本發明之醫藥組合物係特別可用在關於如本文中所述病症(例如，增生病症，例如癌症、炎性、神經變性病症)之治療應用。組合物較佳係經調配，供投予具有或處於發展被治療之有關聯病症或歷經其復發之危險下之病患。於本文中使用之"病患"一詞係意謂動物，較佳為哺乳動物，更佳為人類。較佳之本發明醫藥組合物係為經調配以供口腔、靜脈內或皮下投藥者。但是，含有治療上有效量之本發明化合物之任何上述劑型，係良好地在例行實驗術之範圍內，因此良好地在本發明之範圍內。在某些具體實施例中，本發明之醫藥組合物可進一步包含另一種治療劑。此種其他治療劑較佳為通常被投予患有被治療病症、疾病或症狀之病患者。
所謂"治療上有效量"係意指在單一或多重劑量投藥時，足夠在E1酵素活性及/或所治療病症或疾病狀態之嚴重性上造成可測得降低之化合物或組合物量。"治療上有效量"亦意欲包括足以治療細胞，延長或預防被治療病症或疾病狀態之進展(例如預防癌症之其他腫瘤生長，預防其他炎性回應)，改善、減輕、舒解或改進病患之病症徵候超過此種治療不存在下所預期者之量。所需要E1酵素抑制劑之量，係依所予組合物之特定化合物、被治療病症之類型、投藥途徑及治療該病症所需要之時間長度而定。亦應明瞭的是，對於任何特定病患之特定劑量與治療服用法，係依多種因素而定，包括所採用特定化合物之活 性，病患之年齡、體重、一般健康狀態、性別及飲食，投藥時間，***速率，藥物組合，治療醫師之判斷，以及被治療特定疾病之嚴重性。在某些方面，其中抑制劑係併用另一種藥劑投藥，存在於本發明組合物中之另一種治療劑之量，典型上係不超過通常在包含該治療劑作為唯一活性劑之組合物中被投予之量。另一種治療劑之量較佳範圍係為通常存在於包含該藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中之量之約50%至約100%。
本發明之一項具體實施例係關於一種抑制或降低試樣中E1酵素活性之方法，其包括使該試樣與本發明化合物或包含本發明化合物之組合物接觸。於本文中使用之試樣係包括但不限於包含經純化或部份純化E1酵素之試樣、經培養細胞或細胞培養物之萃取物；得自哺乳動物之活體組織切片細胞或流體，或其萃取物；及體液(例如，血液、血清、唾液、尿液、糞便、***、眼淚)或其萃取物。抑制試樣中之E1酵素活性，可於活體外或活體內，在細胞中或在原位進行。
於另一項具體實施例中，本發明係提供一種治療具有病症、病症之徵候、處於發展病症或歷經其復發之危險下之病患之方法，其包括對該病患投予根據本發明之化合物或醫藥組合物。治療可以是治癒、痊癒、減輕、舒解、改變、救治、改善、減輕、改進或影響該病症、該病症之徵候或朝向該病症之傾向。雖然不希望被理論所束縛，但咸認治療會造成生長之抑制、脫落或殺死活體外或活體內之細胞或組織，或者降低細胞或組織(例如迷行細胞、患部組織)媒介病症之能力，例如本文中所述之病症(例如增生病症，例如癌症、炎性病症)。於本文中使用之細胞或組織(例如增生細胞、腫瘤組織)之"抑制生長"或"生長之抑制"，係指減緩、中斷、遏制或停止其生長與轉移，而未必表示生長之全部排除。
疾病應用包括其中E1酵素活性之抑制係不利於害病細胞或組織 之存活及/或擴張之病症(例如細胞係對E1抑制敏感；E1活性之抑制會瓦解疾病機制；E1活性之降低會使蛋白質安定化，該蛋白質係為疾病機制之抑制劑；E1活性之降低會造成蛋白質之抑制，該蛋白質係為疾病機制之活化劑)。疾病應用亦意欲包括任何需要有效苦林(cullin)及/或泛素化作用活性之病症、疾病或症狀，該活性可藉由減少E1酵素活性(例如NAE、UAE活性)而被調節。
例如，本發明之方法可用於治療涉及細胞增生之病症，包括但不限於需要有效苦林(cullin)依賴性泛素化作用與蛋白水解途徑(例如泛素蛋白質降解體途徑)以供疾病狀態之維持及/或進展之病症。本發明之方法可用於治療經由蛋白質(例如NFκB活化作用、p27Kip活化作用、p21WAF/CIP1活化作用、p53活化作用)所媒介之病症，該蛋白質係藉由E1活性(例如NAE活性、UAE活性、SAE活性)所調節。有關聯之病症包括增生病症，最值得注意的是癌症與炎性病症(例如風濕性關節炎、炎性腸疾病、氣喘、慢性阻塞肺病(COPD)、骨關節炎、皮膚病(例如異位性皮炎、牛皮癬)、血管增生病症(例如動脈粥瘤硬化、再狹窄)、自身免疫疾病(例如多發性硬化、組織與器官排斥))；以及與感染有關聯之發炎(例如免疫回應)、神經變性病症(例如阿耳滋海默氏疾病、巴金生氏病、運動神經元疾病、神經病原性疼痛、三聯體重複病症、星細胞瘤及神經變性作為酒精性肝病之結果)、絕血性損傷(例如中風)與惡病質(例如加速之肌肉蛋白質分解，其係伴隨著各種生理學與病理學狀態(例如神經損傷、斷食、發熱、酸毒症、HIV感染、癌症疾患及某些內分泌病))。
本發明之化合物與醫藥組合物係特別可用於治療癌症。於本文中使用之"癌症"一詞係指細胞病症，其特徵為未經控制或未經調節之細胞增生，降低之細胞分化，侵入周圍組織之不適當能力，及/或在異位位置上建立新生長之能力。"癌症"一詞包括但不限於固態腫瘤與帶血 腫瘤。"癌症"一詞係涵蓋皮膚、組織、器官、骨骼、軟骨、血液及血管之疾病。"癌症"一詞進一步涵蓋原發性與轉移性癌症。
在一些具體實施例中，癌症為固態腫瘤。可藉由本發明方法治療之固態腫瘤之非限制性實例，包括胰癌；膀胱癌；結腸直腸癌；乳癌，包括轉移性乳癌；***癌，包括雄激素依賴性與雄激素無關之***癌；腎癌，包括例如轉移性腎細胞癌；肝細胞癌；肺癌，包括例如肺臟之非小細胞肺癌(NSCLC)、細枝氣管蜂窠癌(BAC)及腺癌；卵巢癌，包括例如進行性上皮或原發性腹膜癌症；子宮頸癌；胃癌；食管癌；頭部與頸部癌，包括例如頭部與頸部之鱗狀細胞癌；黑色素瘤；神經內分泌癌症，包括轉移性神經內分泌腫瘤；腦部腫瘤，包括例如神經膠質瘤、造形寡樹突膠質瘤、成人多形神經膠質母細胞瘤及成人造形星細胞瘤；骨癌；及柔軟組織肉瘤。
在一些其他具體實施例中，癌症為血液惡性。血液惡性之非限制性實例包括急性髓樣白血病(AML)；慢性骨髓性白血病(CML)，包括加速之CML與CML胚細胞期(CML-BP)；急性淋巴胚細胞白血病(ALL)；慢性淋巴球白血病(CLL)；霍奇金(Hodgkin)氏疾病(HD)；非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤(NHL)，包括濾胞淋巴瘤與外膜細胞淋巴瘤；B-細胞淋巴瘤；T-細胞淋巴瘤；多發性骨髓瘤(MM)；Waldenstrom氏巨球蛋白血症；脊髓發育不良徵候簇(MDS)，包括反拗貧血(RA)、具有環狀側胚細胞之反拗貧血(RARS)、具有過量胚細胞之反拗貧血(RAEB)及在轉變中之RAEB(RAEB-t)；及骨髓增生徵候簇。
在一些具體實施例中，本發明之化合物或組合物係用以治療具有或處於發展癌症或歷經其復發之危險下之病患，該癌症係選自包括結腸直腸癌、卵巢癌、肺癌、乳癌、胃癌、***癌及胰癌。在某些較佳具體實施例中，癌症係選自包括肺癌、結腸直腸癌、卵巢癌及血液學癌症。
依欲被治療之特定病症或症狀而定，在一些具體實施例中，本發明之E1酵素抑制劑係搭配另一種或多種治療劑投藥。在一些具體實施例中，另一種治療劑係為通常被投予患有被治療之病症或症狀之病患。於本文中使用之通常被投予以治療特定病症或症狀之其他治療劑，係被稱為"適於被治療之病症或症狀"。
本發明之E1抑制劑可與另一種治療劑以單一劑型或作成個別劑型投予。當以個別劑型投予時，另一種治療劑可在本發明之E1抑制劑投藥之前、同時或之後投予。
在一些具體實施例中，本發明之E1酵素抑制劑係搭配治療劑投予，該治療劑係選自包括適於治療增生病症與癌症之細胞毒劑、放射療法及免疫療法。適合併用本發明E1酵素抑制劑之細胞毒劑之非限制性實例，包括：抗代謝物，包括例如卡佩西賓(capecitibine)、真西塔賓(gemcitabine)、5-氟尿嘧啶或5-氟尿嘧啶/甲醯四氫葉酸、弗達拉賓(fludarabine)、阿糖胞苷、巰基嘌呤、硫基鳥嘌呤、戊托制菌素(pentostatin)及胺甲喋呤；拓樸異構酶抑制劑，包括例如衣托糖苷(etoposide)、天尼苷(teniposide)、喜樹鹼、拓波提肯(topotecan)、伊利諾提肯(irinotecan)、多克索紅菌素及道諾紅菌素；長春花植物鹼，包括例如長春新鹼與長春鹼；紅豆杉烷類，包括例如培克里他索(paclitaxel)與多謝他索(docetaxel)；鉑藥劑，包括例如順氯胺鉑、碳氯胺鉑及草酸鉑；抗生素，包括例如放線菌素D、博來霉素、絲裂霉素C、亞德里亞霉素、道諾紅菌素、依達紅菌素、多克索紅菌素及經PEG化之微脂粒多克索紅菌素；烷基化劑，譬如***酸氮芥、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白血福恩(busulfan)、噻替哌(thiotepa)、依發斯醯胺(ifosfamide)、亞硝基脲氮芥、環己亞硝脲、賽氮芥(semustine)、鏈霉亞硝基素、迪卡巴(decarbazine)，及環磷醯胺，包括例如CC-5013與CC-4047；蛋白質酪胺酸激酶抑制劑，包括例如愛馬汀尼伯(imatinib) 甲烷磺酸鹽與吉非汀尼伯(gefitinib)；蛋白質降解體抑制劑，包括例如博替左米(bortezomib)、酞胺哌啶酮及相關類似物；抗體，包括例如搓史圖諸馬伯(trastuzumab)、利圖西馬伯(rituximab)、些圖西馬伯(cetuximab)及貝發西馬伯(bevacizumab)；絲裂黃酮(mitoxantrone)；***；潑尼松；及天莫洛醯胺(temozolomide)。
可與本發明抑制劑併用之其他藥劑實例，包括消炎劑，譬如皮質類固醇、TNF阻斷劑、Il-1RA、硝基脒唑硫嘌呤、環磷醯胺及硫酸沙(sulfasalazine)；免疫調制與免疫壓抑劑，譬如環孢素、塔可利馬斯(tacrolimus)、雷帕霉素、分枝酚酸莫非替(mycophenolate mofetil)、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硝基脒唑硫嘌呤、胺甲喋呤及硫酸沙(sulfasalazine)；抗細菌劑與抗病毒劑；及供阿耳滋海默氏病治療之藥劑，譬如多臬佩吉(donepezil)、雪花蓮胺、美漫汀(memantine)及利發史替明(rivastigmine)。
為使本發明更充分地被瞭解，故提出下述製備與測試實例。此等實例僅為說明目的，而非欲被解釋為以任何方式限制本發明之範圍。
實例
縮寫
AA 醋酸銨
AcOH 醋酸
AcCN 乙腈
AIBN 2,2'-偶氮雙異丁腈
Boc 第三-丁氧羰基
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二羧酸二乙酯
DIBAL 氫化二異丁基鋁
DIPEA N,N-二異丙基乙胺
DMAP N,N-二甲基-4-胺基吡啶
DMF 二甲基甲醯胺
EtOAc 醋酸乙酯
EtOH 乙醇
FA 甲酸
h 小時
KO-t-Bu 第三-丁醇鉀
LC/MS 液相層析法質譜
LiHMDS 鋰雙(三甲基矽烷基)胺
m-CPBA 間-氯過苯甲酸
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸鎂
min 分鐘
MS 質譜
MWI 微波照射
NIS N-碘基琥珀醯亞胺
NMO N-甲基嗎福啉-N-氧化物
rt 室溫
TBAF 氟化四-正-丁基銨
TBAI 碘化四-正-丁基銨
TBDMS 第三-丁基二甲基矽烷基
TFA 三氟醋酸
THF 四氫呋喃
TPAP 過釕酸四丙基銨
分析LC-MS方法
光譜係在Phenominex Luna 5微米C18 50 x 4.6毫米管柱上，於Hewlett-Packard HP1100上，在2.5毫升/分鐘下，歷經3分鐘操作，使用下述梯度液進行：甲酸標準(FA標準)：乙腈，含有零至100百分比在水中之0.1%甲酸。
醋酸銨標準(AA標準)：乙腈，含有零至100百分比在水中之10mM AA。
實例1：胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)甲酯(化合物I-35) 步驟a：(1R,2R,3S,5S)-3-(羥甲基)-6-氧雙環并[3.1.0]己烷-2-醇
使(1S,5S)-5-(羥甲基)環戊-2-烯-1-醇(3.19克，27.9毫莫耳)溶於DCM(143毫升)中，並使溶液冷卻至0℃。添加3-氯過苯甲酸(7.52克，33.5毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌4小時。TLC顯示完全轉化。添加矽膠(20克)，使混合物濃縮至乾涸，並經由矽膠層析純化，以0至100% EtOAc在DCM中之梯度液溶離，而得標題化合物(2.75克，76%)。LC/MS：Rt=0.37分鐘，ES+131(AA標準).
步驟b：(1aS,1bR,5aS,6aS)-3-(4-甲氧苯基)六氫環氧乙烷并[4,5]環戊[1,2-d]-[1,3]二氧陸圜烯
使(1R,2R,3S,5S)-3-(羥甲基)-6-氧雙環并[3.1.0]己烷-2-醇(3.65克，21.0莫耳)溶於DCM(121毫升)中，並使溶液冷卻至0℃。添加1-(二甲氧基甲基)-4-甲氧基苯(10.7毫升，63.1毫莫耳)，接著為對-甲苯磺酸吡錠(530毫克，2.11毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌過夜。TLC顯示完全轉化。於真空中濃縮反應混合物，並使殘留物經由矽膠層析純化，以0至50% EtOAc在己烷中之梯度液溶離，而得標題化合物(4.10克， 78%)。LC/MS：Rt=1.68分鐘，ES+249(AA標準).
步驟c：N-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
使4-氯基-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2.10克，13.6毫莫耳)溶於1-丁醇(60.0毫升)中，並添加N,N-二異丙基乙胺(3.57毫升，20.5毫莫耳)，接著為(S)-(+)-1-胺基氫茚(1.93毫升，15.0毫莫耳)。將混合物加熱至回流，歷經60小時，冷卻至室溫，並使溶劑蒸發至乾涸。使殘留物經由矽膠層析純化，以0至100% EtOAc在DCM中之梯度液溶離，而得標題化合物(2.72克，80%)。LC/MS：Rt=1.42分鐘，ES+251(AA標準).
步驟d：(4aS,6R,7S,7aR)-6-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-7-基}-2-(4-甲氧苯基)六氫環戊[d][1,3]二氧陸圜烯-7-醇
於氮大氣下，使N-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(3.70克，14.8毫莫耳)溶於DMF(49.4毫升)中。添加氫化鈉(546毫克，13.6毫莫耳)，並將此懸浮液於70℃下攪拌10分鐘，獲得透明溶液。將已溶於DMF(35.3毫升)中之(1aS,1bR,5aS,6aS)-3-(4-甲氧苯基)六氫環氧乙烷并[4,5]-環戊[1,2-d][1,3]二氧陸圜烯(2.82克，11.4毫莫耳)添加至上文溶液中，並將反應物在110℃下攪拌2小時。使反應混合物冷卻，以飽和氯化鈉水溶液(30毫升)使反應淬滅，以EtOAc(3 x 50毫升)萃取，以MgSO4脫水乾燥，過濾，並在高真空下蒸發。使殘留物經由矽膠層析純化，以30至100% EtOAc在己烷中之梯度液溶離，而得標題化合物(3.90克，69%)。LC/MS：Rt=1.86分鐘，ES+500(AA標準).
步驟e：O-[(4aS,6R,7S,7aR)-6-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-(4-甲氧苯基)六氫環戊[d][1,3]二氧陸圜烯-7-基]O-硫代碳酸苯酯
於氬大氣下，使(4aS,6R,7S,7aR)-6-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基 胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-(4-甲氧苯基)六氫環戊[d][1,3]二氧陸圜烯-7-醇(4.00克，8.02毫莫耳)溶於DCM(169毫升)中，並添加4-(二甲胺基)-吡啶(2.94克，24.1毫莫耳)，接著為氯基硫代羰基碳酸苯酯(2.22毫升，16.0毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌1小時。使溶劑在真空中濃縮，並經由矽膠層析純化，使用20至100% EtOAc在己烷中之梯度液，於經己烷中之1% TEA預處理之管柱上溶離，而得標題化合物(5.00克，99%)。LC/MS：Rt=2.34分鐘，ES+636(AA標準).
步驟f：N-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-7-[(4aS,6R,7aS)-2-(4-甲氧苯基)-六氫環戊[d][1,3]二氧陸圜烯-6-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
於氮大氣下，使O-[(4aS,6R,7S,7aR)-6-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-(4-甲氧苯基)六氫環戊[d][1,3]二氧陸圜烯-7-基]O-硫代碳酸苯酯(5.00克，7.88毫莫耳)溶於甲苯(150毫升)中，並添加氫化三-正-丁基錫(4.24毫升，15.8毫莫耳)，接著為2,2'-偶氮雙異丁腈(259毫克，1.58毫莫耳)。將溶液加熱至回流，歷經30分鐘，使混合物冷卻，使溶劑濃縮成30毫升，並使殘留物經由矽膠層析純化，以30至100% EtOAc在己烷中之梯度液溶離，而得標題化合物(3.00克，79%)。LC/MS：Rt=2.12分鐘，ES+483(AA標準).
步驟g：(1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-7-基}-2-(羥甲基)環戊醇
使N-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-7-[(4aS,6R,7aS)-2-(4-甲氧苯基)-六氫環戊[d][1,3]二氧陸圜烯-6-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(3.00克，5.90毫莫耳)溶於THF(11.6毫升)中，添加水(11.6毫升)與AcOH(34.9毫升，614毫莫耳)。將混合物在室溫及氬大氣下攪拌60小時。於減壓下濃縮混合物，並使殘留物經由矽膠層析純化，以0至10% MeOH在DCM中之梯度液溶離，而得標題化合物(2.10克，98%)。LC/MS：Rt=1.46 分鐘，ES+365(AA標準).
步驟h：醋酸(1S,2S,4R)-2-({[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊酯
於氬大氣下，使(1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-7-基}-2-(羥甲基)環戊醇(3.00克，8.23毫莫耳)、1H-咪唑(1.68克，24.7毫莫耳)及4-(二甲胺基)-吡啶(100毫克，0.818毫莫耳)溶於DMF(90.0毫升)中，並使溶液冷卻至0℃。添加氯化第三-丁基二甲基矽烷(1.24克，8.23毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌2小時。LC/MS顯示完全轉化。以飽和氯化鈉水溶液(30毫升)使反應淬滅，以EtOAc(3 x 50毫升)萃取，以MgSO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。於高真空下移除殘留DMF。使粗製(1S,2S,4R)-2-({[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊醇(3.94克，8.23毫莫耳)與4-(二甲胺基)-吡啶(100毫克，0.818莫耳)溶於吡啶(70.0毫升)中，並添加醋酸酐(4.66毫升，49.4毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，並於高真空下移除殘留吡啶。使殘留物經由矽膠層析純化，以10至66% EtOAc在己烷中之梯度液溶離，而得標題化合物(3.66克，86%)。LC/MS：Rt=2.51分鐘，ES+521(AA標準).
步驟i：醋酸(1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-7-基}-2-(羥甲基)環戊酯
於聚丙烯小玻瓶中，使醋酸(1S,2S,4R)-2-({[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊酯(3.66克，7.03毫莫耳)溶於THF(31.3毫升)與吡啶(31.3毫升，387毫莫耳)中，並使溶液冷卻至0℃。逐滴添加氫氟化吡啶(8.61毫升，95.6毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。將所形 成之溶液逐滴添加至飽和碳酸氫鈉水溶液(150毫升)中，以EtOAc(3 x 50毫升)萃取，以MgSO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物經由矽膠層析純化，以0至10% MeOH在DCM中之梯度液溶離，而得標題化合物(2.30克，80%)。LC/MS：Rt=1.64分鐘，ES+407(AA標準).
步驟j：醋酸(1S,2S,4R)-2-{[(胺基磺醯基)氧基]甲基}-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊酯
氯基磺醯胺在AcCN中之2.00M溶液係按下述製成：於氮氣及0℃下，將FA(2.30毫升，61.0毫莫耳)逐滴添加至異氰酸氯基磺醯酯(5.20毫升，59.7毫莫耳)中，並攪拌。在添加完成且混合物已固化後，添加AcCN(22.5毫升)。於室溫下，將所形成之溶液留置於氮之通氣來源下過夜。
使醋酸(1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-7-基}-2-(羥甲基)環戊酯(2.30克，5.38莫耳)溶於AcCN(108毫升)中，並添加TEA(3.75毫升，26.9毫莫耳)。使溶液冷卻至0℃，並添加氯基磺醯胺在AcCN中之2.00M溶液(5.38毫升，10.8毫莫耳，按上文製成)。將混合物於室溫下攪拌45分鐘。TLC顯示50%轉化率。添加另外之AcCN溶液中之2.00M氯基磺醯胺(5.38毫升，10.8毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌15分鐘。此時TLC顯示完全轉化。以MeOH(3.00毫升)使混合物淬滅，並於真空中移除溶劑。使殘留物經由矽膠層析純化，以0至10% MeOH在EtOAc中之梯度液溶離，而得標題化合物(2.45克，94%)。LC/MS：Rt=1.68分鐘，ES+486(AA標準).
步驟k：胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)甲酯(化合物I-35)
使醋酸(1S,2S,4R)-2-{[(胺基磺醯基)氧基]甲基}-4-{4-[(1S)-2,3-二 氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊酯(2.45克，4.54毫莫耳)溶於氨在MeOH中之7.00M溶液(108毫升)內，並將混合物在室溫下攪拌5天。於真空中移除溶劑，再溶於DCM中，並使已過濾之殘留物經由矽膠層析純化，以0至10% MeOH在DCM中之梯度液溶離，而得標題化合物(1.80克，90%)。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ)：8.16(s,1H),7.26-7.12(m,5H),6.63(d,J=3.6Hz,1H),5.85(dd,J=7.6,7.6Hz,1H),5.46-5.40(m,1H),4.50-4.47(m,1H),4.37(d,J=7.6,9.6Hz,1H),4.19(dd,J=7.4,9.6Hz,1H),3.08-3.02(m,1H),2.96-2.87(m,1H),2.85-2.75(m,1H),2.67-2.59(m,1H),2.37-2.20(m,3H),2.07-1.97(m,2H)ppm.LC/MS：Rt=1.54分鐘，ES+444(AA標準).
步驟1：胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)甲酯鉀鹽
使胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)甲酯(2.64克，5.66毫莫耳)溶於MeOH(43.0毫升)中，並在室溫下，添加氫氧化鉀在水中之1.002M溶液(5.64毫升，5.65毫莫耳)，且將混合物攪拌1小時。於真空中移除溶劑，並使固體殘留物在高真空下乾燥，而得標題化合物(2.87克，100%)。1H NMR(CD3OD,300MHz,δ)：8.16(s,1H),7.26-7.12(m,5H),6.62(d,J=3.9Hz,1H),5.85(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),5.50-5.40(m,1H),4.51-4.48(m,1H),4.22(dd,J=8.6,10.0Hz,1H),4.05(dd,J=6.6,10.0Hz,1H),3.10-3.00(m,1H),2.96-2.85(m,1H),2.81-2.71(m,1H),2.68-2.58(m,1H),2.37-2.13(m,3H),2.07-1.94(m,2H)ppm.LC/MS：Rt=1.54分鐘，ES+444(AA標準).
實例2：胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{4-[(1R)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)甲酯(化合物I-13) 步驟a：4-(苄基硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
於具有攪拌棒之圓底燒瓶中，添加異丙醇(350毫升)中之4-氯基-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(5.07克，33.0毫莫耳)、THF中之1.00M KO-t-Bu(49.5毫升，49.5毫莫耳)及苯甲硫醇(5.81毫升，49.5毫莫耳)。在85℃及氮大氣下，將反應混合物加熱至回流。48小時後，使反應混合物冷卻，並於真空中移除溶劑。於殘留物中，添加水(300毫升)，並過濾溶液，以收集所形成之白色固體。將固體以***與MeOH洗滌，並在真空下乾燥，而得產物，為白色固體(6.29克，79%產率)。LC/MS：Rt=1.68分鐘，ES+242(FA標準)。參考資料：Pathak,A.K.,Pathak,V.,Seitz,L.E.,Suling,W.J.,Reynolds,R.C.J.Med.Chem.,2004,47,273-276。
步驟b：(4aS,6R,7S,7aR)-6-[4-(苄基硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-(4-甲氧苯基)六氫環戊[d][1,3]二氧陸圜烯-7-醇
在氬大氣下，於圓底燒瓶中，添加4-(苄基硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(194毫克，0.804毫莫耳)與DMF(5.00毫升)，接著為六甲基二矽氮化鋰在THF中之1.00M溶液(0.603毫升，0.603毫莫耳)。將反應混合物加熱至60℃。10分鐘後，添加DMF(2.00毫升)中之(1aS,1bR,5aS,6aS)-3-(4-甲氧苯基)六氫環氧乙烷并[4,5]環戊[1,2-d][1,3]二氧陸圜烯(100毫克，0.403毫莫耳，按實例1a-b製成)，並將反應物加熱至110℃。6小時後，使反應混合物冷卻至室溫，並添加飽和氯化鈉水溶液(50.0毫升)。將水層以EtOAc(2 x 50毫升)洗滌。以水(2 x 100毫升)洗滌合併之有機層，以MgSO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。經由矽膠層析純化，以0至100% EtOAc在己烷中之梯度液溶離，獲得標題化合物，為白色固體(197毫克，93%)。LC/MS：Rt=2.07分鐘，ES+490(FA標準).
步驟c：O-[(4aS,6R,7S,7aR)-6-[4-(苄基硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-(4-甲氧苯基)六氫環戊[d][1,3]二氧陸圜烯-7-基]O- 硫代碳酸苯酯
於(4aS,6R,7S,7aR)-6-[4-(苄基硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-7-基]-2-(4-甲氧苯基)六氫環戊[d][1,3]二氧陸圜烯-7-醇(990毫克，2.02毫莫耳)在DCM(57.0毫升)中之溶液內，在氮大氣下，添加4-(二甲胺基)-吡啶(748毫克，6.07毫莫耳)與氯基硫代羰基碳酸苯酯(0.565毫升，4.04莫耳)，並將黃色反應物於室溫下攪拌。12小時後，使深黃色溶液經由矽膠層析純化，以己烷中之10% EtOAc，接著以DCM中之10% MeOH，在經己烷中之1% TEA預處理之管柱上溶離，而得標題化合物，為黃色油(1.77克，97%)。LC/MS：Rt=2.47分鐘，ES+626(FA標準).
步驟d：4-(苄基硫基)-7-[(4aS,6R,7aS)-2-(4-甲氧苯基)六氫環戊[d]-[1,3]二氧陸圜烯-6-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
於O-[(4aS,6R,7S,7aR)-6-[4-(苄基硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-7-基]-2-(4-甲氧苯基)六氫環戊[d][1,3]二氧陸圜烯-7-基]O-硫代碳酸苯酯(1.77克，1.98毫莫耳)在甲苯(91.0毫升)中之溶液內，在氮大氣下，添加2,2'-偶氮雙異丁腈(67.7毫克，0.404毫莫耳)與氫化三-正-丁基錫(1.11毫升，4.00毫莫耳)。將黃色溶液在140℃下加熱至回流。2小時後，使反應混合物冷卻，添加矽膠，並於真空中移除溶劑。矽膠層析，以0至100% EtOAc在己烷中之梯度液溶離，獲得標題化合物，為半固體(800毫克，85%)。LC/MS：Rt=2.38分鐘，ES+475(FA標準).
步驟e：4-(苄基磺醯基)-7-[(4aS,6R,7aS)-2-(4-甲氧苯基)六氫環戊[d]-[1,3]二氧陸圜烯-6-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
於具有攪拌棒之圓底燒瓶中，添加4-(苄基硫基)-7-[(4aS,6R,7aS)-2-(4-甲氧苯基)六氫環戊[d][1,3]二氧陸圜烯-6-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(693毫克，1.32毫莫耳)與DCM(32.5毫升)。添加碳酸氫鈉(400毫克，4.76毫莫耳)，接著為3-氯過苯甲酸(754毫克，3.36莫耳)，並將反應混合物攪拌12小時。然後，將反應混合物以飽和 碳酸氫鈉水溶液處理，以DCM萃取，並使合併之有機層以MgSO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。矽膠層析，以0至100% EtOAc在己烷中之梯度液溶離，獲得產物，為白色固體(219毫克，32%)。LC/MS：Rt=1.94分鐘，ES+506(FA標準).
步驟f：N-[(1R)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-7-[(4aS,6R,7aS)-2-(4-甲氧苯基)-六氫環戊[d][1,3]二氧陸圜烯-6-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
於0.5-2毫升微波小玻瓶中，使4-(苄基磺醯基)-7-[(4aS,6R,7aS)-2-(4-甲氧苯基)六氫環戊[d][1,3]二氧陸圜烯-6-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(100毫克，0.198毫莫耳)、(R)-(-)-1-胺基氫茚(0.127毫升，0.989毫莫耳)及DIPEA(0.172毫升，0.989莫耳)溶於乙醇(1.22毫升)中。將小玻瓶密封，並加熱至110℃過夜。然後在真空中濃縮溶液，並使所形成之物質經由矽膠層析純化，以20至50% EtOAc在己烷中之梯度液溶離，而得產物，為橘色油(70.0毫克，73%)。LC/MS：Rt=1.42分鐘，ES+483(FA標準).
步驟g：(1S,2S,4R)-4-{4-[(1R)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-7-基}-2-(羥甲基)環戊醇
將N-[(1R)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-7-[(4aS,6R,7aS)-2-(4-甲氧苯基)-六氫環戊[d][1,3]二氧陸圜烯-6-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(70.0毫克，0.145毫莫耳)添加至AcOH(0.742毫升，13.0毫莫耳)、THF(0.235毫升)及水(0.261毫升)之溶液中。將此溶液在室溫下攪拌4天，然後，使其在真空中濃縮。矽膠層析，以0至10% MeOH在DCM中之梯度液溶離，獲得標題化合物(27.6毫克，52%)。LC/MS：Rt=0.94分鐘，ES+365(FA標準).
步驟h：(氯基磺醯基)胺基甲酸第三-丁酯
在水浴中，於異氰酸氯基磺醯酯(3.20毫升，36.0毫莫耳)在苯(15.0 毫升)中之經攪拌溶液內，在室溫及氮大氣下，經由注射器逐滴添加第三-丁醇(3.50毫升，36.2毫莫耳)。2小時後，將混合物以己烷(30.0毫升)稀釋，並過濾所形成之白色沉澱物，且以己烷(3 x 20毫升)洗滌。使經收集之固體在真空乾燥器中，於罩框真空下乾燥10分鐘，而得標題化合物，為白色固體(5.08克，65%)。將產物於氮氣下儲存在冷凍庫中。1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：8.44(br s,1H),1.57(s,9H)ppm.LC/MS：Rt=0.939分鐘，ES+215(AA標準).參考資料：F.Hirayama等人，Biorg.Med.Chem.,2002,10,1509-1523.
步驟i：{[((1S,2S,4R)-4-{4-[(1R)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)甲氧基]磺醯基}胺基甲酸第三-丁酯
使(1S,2S,4R)-4-{4-[(1R)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-7-基}-2-(羥甲基)環戊醇(27.6毫克，0.117毫莫耳)與2,6-二-第三-丁基-4-甲基吡啶(48.5毫克，0.236毫莫耳)懸浮於AcCN(1.57毫升)中，並冷卻至0℃。添加(氯基磺醯基)胺基甲酸第三-丁酯，並使混合物溫熱至室溫過夜。經由添加MeOH(1.00毫升)使反應淬滅，及在真空中濃縮。矽膠層析，以0至10% MeOH在DCM中之梯度液溶離，獲得標題化合物(15.2毫克，37%)。LC/MS：Rt=1.29分鐘，ES+544(FA標準).
步驟j：胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{4-[(1R)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)甲酯(化合物I-13)
使{[((1S,2S,4R)-4-{4-[(1R)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)甲氧基]磺醯基}胺基甲酸第三-丁酯(31.0毫克，0.0570毫莫耳)溶於DCM(0.803毫升)中，並添加三氟醋酸(0.803毫升，10.4毫莫耳)。將此溶液於室溫下攪拌15分鐘，然後，使其在真空中濃縮。使殘留物溶於MeOH(5.00毫升)中，以固態碳酸氫鈉 (300毫克)處理，並攪拌10分鐘。過濾，及矽膠層析，以0至10% MeOH在DCM中之梯度液溶離，獲得標題化合物(7.20毫克，58%)。1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：8.17(s,1H),7.27-7.14(m,5H),6.64(d,J=3.5Hz,1H),5.86(t,J=7.5Hz,1H),5.49-5.42(m,1H),4.51-4.48(m,1H),4.38(dd,J=7.5,9.8Hz,1H),4.21(dd,J=7.3,9.8Hz,1H),3.10-3.03(m,1H),2.97-2.88(m,1H),2.86-2.76(m,1H),2.68-2.60(m,1H),2.37-2.21(m,3H),2.08-1.97(m,2H)ppm.LC/MS：Rt=1.16分鐘，ES+444(FA標準).
實例3：胺基磺酸{(1S,2R,3S,4R)-2,3-二羥基-4-[4-(苯基硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-7-基]環戊基}甲酯(化合物I-53) 步驟a：4-(苯基硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
於4-氯基-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.69克，11.0毫莫耳)與TEA(4.60毫升，33.0毫莫耳)在1-丁醇(25.0毫升)中之溶液內，添加苯硫醇(3.39毫升，33.0毫莫耳)，並使混合物於140℃下回流過夜。然後，使反應物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。使灰白色固體藉矽膠層析純化，以0至35% EtOAc在DCM中之梯度液溶離，而得產物(2.29克，92%)。LC/MS：Rt=1.55分鐘，ES+228(FA標準).
步驟b：(4aS,6R,7S,7aR)-2-(4-甲氧苯基)-6-[4-(苯基硫基)-1H-吡咯并[3,2-c]-吡啶-1-基]六氫環戊[d][1,3]二氧陸圜烯-7-醇
將4-(苯基硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(895毫克，3.94毫莫耳)與NaH(148毫克，3.69毫莫耳)在無水DMF(12.0毫升)中之混合物，於60℃下攪拌10分鐘。然後添加(1aS,1bR,5aS,6aS)-3-(4-甲氧苯基)六氫環氧乙烷并[4,5]環戊[1,2-d][1,3]-二氧陸圜烯(611毫克，2.46毫莫耳)，並將混合物加熱至110℃，歷經5小時。接著，使反應混合物冷卻至室溫，以飽和氯化鈉水溶液使反應淬滅，並將溶液以EtOAc萃取兩次。使合併之有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗產物 混合物藉矽膠層析純化，以5至30% EtOAc在DCM中之梯度液溶離，而得標題化合物(96.5毫克，8.24%)。LC/MS：Rt=1.95分鐘，ES+476(FA標準).
步驟c：(1S,2R,3S,5R)-3-(羥甲基)-5-[4-(苯基硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-7-基]環戊烷-1,2-二醇
於AcOH(1.04毫升，18.3毫莫耳)、THF(0.330毫升)及水(0.366毫升)之溶液中，添加(4aS,6R,7S,7aR)-2-(4-甲氧苯基)-6-[4-(苯基硫基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基]六氫環戊[d][1,3]二氧陸圜烯-7-醇(96.7毫克，0.203毫莫耳)。將反應溶液在室溫下攪拌48小時，然後於真空中濃縮。使所形成之油藉矽膠層析純化，以60至100% EtOAc在己烷中之梯度液溶離，而得標題化合物(32.0毫克，44%)。LC/MS：Rt=1.33分鐘，ES+358(FA標準).
步驟d：{(3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-[4-(苯基硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]四氫-3aH-環戊[d][1,3]二氧伍圜烯-4-基}甲醇
使(1S,2R,3S,5R)-3-(羥甲基)-5-[4-(苯基硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-7-基]環戊烷-1,2-二醇(320毫克，0.0895毫莫耳)、2,2-二甲氧基丙烷(0.0549毫升，0.446毫莫耳)及對-甲苯磺酸單水合物(17.0毫克，0.0895毫莫耳)溶於丙酮(2.20毫升)中，並於室溫下攪拌過夜。然後，以飽和碳酸氫鈉溶液使反應淬滅，並於真空中移除大約一半溶劑。將所形成之殘留物以水稀釋，並以DCM萃取(3x)。使合併之有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得標題化合物，為白色泡沫物(35.5毫克，99%)，使用之而無需進一步純化。LC/MS：Rt=1.72分鐘，ES+389(FA標準).
步驟e：胺基磺酸{(3aR,4R,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-[4-(苯基硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]四氫-3aH-環戊[d][1,3]二氧伍圜烯-4-基}甲酯
使{(3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-[4-(苯基硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]四氫-3aH-環戊[d][1,3]二氧伍圜烯-4-基}甲醇(35.5毫克，0.0893毫莫耳)與吡啶(0.0325毫升，0.402毫莫耳)在無水DCM(1.00毫升)中之溶液以冰浴冷卻。於此溶液中，添加AcCN中之2.00M氯基磺醯胺溶液(0.178毫升，0.356毫莫耳，按實例1j製成)，並使反應物溫熱至室溫，且攪拌4小時。將混合物以DCM稀釋，以水洗滌，並以DCM萃取(3x)。使合併之有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之油藉矽膠層析純化，以50至70% EtOAc在己烷中之梯度液溶離，而得標題化合物，為白色固體(14.4毫克，34%)。LC/MS：Rt=1.81分鐘，ES+477(FA標準).
步驟f：胺基磺酸{(1R,2R,3S,4R)-2,3-二羥基-4-[4-(苯基硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]環戊基}甲酯(化合物I-53)
於室溫下，將胺基磺酸{(3aR,4R,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-[4-(苯基硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-7-基]四氫-3aH-環戊[d][1,3]二氧伍圜烯-4-基}甲酯(14.4毫克，30.2毫莫耳)在1.00毫升水中之90%三氟醋酸內攪拌3小時。然後於真空中移除溶劑，並使所形成之油藉矽膠層析純化，以60至100% EtOAc在己烷中之梯度液溶離，而得標題化合物(7.50毫克，57%)。1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：8.45(s,1H),7.66-7.36(m,2H),7.51-7.41(m,4H),5.92(d,J=3.8Hz,1H),5.13-5.06(m,1H),4.58-4.55(dd,J=3.8,9.0Hz,1H),4.42-4.37(dd,J=8.0,9.8Hz,1H),4.18-4.14(m,2H),2.92-2.82(m,1H),2.24-2.08(m,2H)ppm.LC/MS：Rt=1.38分鐘，ES+437(FA標準).
實例4：胺基磺酸[(1S,2S,4R)-2-羥基-4-(4-{[(1R)-1-苯基乙基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-7-基)環戊基]甲酯(化合物I-7)
標題化合物係按照實例1a-k中所述之程序，於步驟c中使用R-(+)-α-甲基苄胺製成。1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：8.05(s,1H), 7.41-7.38(m,2H),7.31-7.26(m,2H),7.21-7.16(m,2H),6.71(d,J=3.5Hz,1H),5.46-5.38(m,2H),4.50-4.46(m,1H),4.38-4.34(dd,J=7.5,9.8Hz,1H),4.21-4.17(dd,J=7.3,9.8Hz,1H),2.84-2.74(m,1H),2.35-2.15(m,3H),2.06-1.98(m,1H),1.59(d,J=6.8Hz,3H)ppm.LC/MS：Rt=1.16分鐘，ES+432(FA標準).
實例5：胺基磺酸[(1S,2S,4R)-2-羥基-4-(4-{甲基[(1S)-1-苯基乙基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基]甲酯(化合物I-3)
標題化合物係按照實例1a-k中所述之程序，於步驟c中使用(S)-(-)-Nα-二甲基苄胺製成。1H NMR(CD3OD,300MHz,δ)：8.16(s,1H),7.34-7.20(m,6H),6.64(d,J=3.6Hz,1H),6.41-6.34(m,1H),5.54-5.43(m,1H),4.51-4.48(m,1H),4.24(dd,J=9.6,9.6Hz,1H),4.07(dd,J=6.9,9.6Hz,1H),3.03(s,3H),2.80-2.70(m,1H),2.37-2.14(m,3H),2.02-1.88(m,1H),1.64(d,J=7.2Hz,3H)ppm.LC/MS：Rt=1.64分鐘，ES+446(AA標準).
實例6：胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{4-[(4S)-3,4-二氫-2H-烯-4-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)甲酯(化合物I-12)
標題化合物係按照實例1a-k中所述之程序，於步驟c中使用(4S)--4-胺製成。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ)：8.28(s,1H),7.43(d,J=3.6Hz,1H),7.27-7.20(m,2H),6.94-6.85(m,3H),5.56-5.48(m,1H),5.34-5.30(m,1H),4.54-4.49(m,1H),4.38(dd,J=7.4,9.8Hz,1H), 4.33-4.29(m,2H),4.21(dd,J=7.6,9.8Hz,1H),2.90-2.80(m,1H),2.39-2.05(m,6H)ppm.LC/MS：Rt=1.51分鐘，ES+460(AA標準).
實例7：胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{4-[(2,6-二氟苄基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)甲酯(化合物I-15)
標題化合物係按照實例1a-k中所述之程序，於步驟c中使用(2,6-二氟苯基)甲胺製成。1H NMR(CD3OD,300MHz,δ)：8.17(s,1H),7.39-7.29(m,1H),7.16(d,J=3.6Hz,1H),7.00-6.94(m,2H),6.60(d,J=3.6Hz,1H),5.48-5.37(m,1H),4.80(s,2H),4.50-4.46(m,1H),4.36(dd,J=7.6,9.6Hz,1H),4.19(dd,J=7.2,9.6Hz,1H),2.85-2.72(m,1H),2.36-2.00(m,4H)ppm.LC/MS：Rt=1.42分鐘，ES+454(AA標準).
實例8：胺基磺酸{(1S,2S,4R)-4-[4-(苄胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-羥基環戊基}甲酯(化合物I-49)
標題化合物係按照實例1a-k中所述之程序，於步驟c中使用苄胺製成。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ)：8.12(s,1H),7.36-7.20(m,6H),6.62(d,J=3.6Hz,1H),5.49-5.40(m,1H),4.76(s,2H),4.50-4.48(m,1H),4.37(dd,J=7.6,10.0Hz,1H),4.20(dd,J=7.6,10.0Hz,1H),2.85-2.76(m,1H),2.36-2.19(m,3H),2.08-2.00(m,1H)ppm.LC/MS：Rt=1.20分鐘，ES+418(FA標準).
實例9：胺基磺酸[(1S,2S,4R)-2-羥基-4-(4-{[(1S)-1-苯基乙基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-7-基)環戊基]甲酯(化合物I-4)
標題化合物係按照實例1a-k中所述之程序，於步驟c中使用(1S)-(-)-α-甲基苄胺製成。1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：8.05(s,1H),7.41-7.39(d,J=7.6Hz,2H),7.31-7.27(m,2H),7.22-7.17(m,2H),6.72(d,J=3.3Hz,1H),5.46-5.38(m,2H),4.48-4.47(br s,1H),4.37(dd,J=7.6,9.6Hz,1H),4.21-4.17(m,1H),2.84-2.75(m,1H),2.37-2.18(m,3H),2.07-1.94(m,1H),1.61-1.59(d,J=7.0Hz,3H)ppm.LC/MS：Rt= 1.50分鐘，ES+432(AA標準).
實例10：胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{4-[苄基(甲基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)甲酯(化合物I-10)
標題化合物係按照實例2a-j中所述之程序，於步驟f中使用N-甲苄基胺製成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.24(s,1H),7.44-7.25(m,5H),7.31-7.23(m,3H),6.64(br s,1H),5.49-5.37(m,1H),5.04(s,2H),4.37-4.30(m,1H),4.23(dd,J=7.0,9.7Hz,1H),4.04(dd,J=8.0,9.6Hz,1H),3.35(s,3H),2.77-2.64(m,1H),2.22-1.87(m,4H)ppm.LC/MS：Rt=1.51分鐘，ES+432(AA標準).
實例11：胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{4-[(2-氯苄基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)甲酯(化合物I-1)
標題化合物係按照實例2a-j中所述之程序，於步驟f中使用2-氯苄基胺製成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.10(s,1H),8.03-7.94(m,1H),7.48-7.42(m,1H),7.38(s,1H),7.36-7.24(m,4H),6.65(d,J=3.2Hz,1H),5.36(dt,J=8.9,14.2Hz,1H),4.89(d,J=3.9Hz,1H),4.76(d,J=5.9Hz,2H),4.36-4.30(m,1H),4.24(dd,J=7.0,9.7Hz,1H),4.05(dd,J=8.1,9.5Hz,1H),2.77-2.66(m,1H),2.24-2.02(m,3H),1.99-1.89(m,1H)ppm.LC/MS：Rt=1.51分鐘，ES+452(AA標準).
實例12：胺基磺酸{(1S,2S,4R)-2-羥基-4-[4-(甲胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-環戊基}甲酯與胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基(甲基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)甲酯(化合物I-40與I-6) 步驟a：(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基甲酸第三-丁酯
於(S)-(+)-1-胺基氫茚(1.24克，9.22毫莫耳)在THF(20.0毫升)中之溶液內，添加TEA(1.42毫升，10.1毫莫耳)，接著為二碳酸二-第三-丁 酯(2.07克，9.22毫莫耳)，並將混合物於氮大氣下攪拌24小時。使混合物在真空中濃縮，並經由矽膠層析純化，以0至20% EtOAc在己烷中之梯度液溶離，而得標題化合物，為白色固體(2.02克，94%)。LC/MS：Rt=1.94分鐘，ES+234(AA標準).
步驟b：(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基(甲基)胺基甲酸第三-丁酯
於(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基甲酸第三-丁酯(1.82克，7.80毫莫耳)在THF(50.0毫升)中之溶液內，在氬大氣及0℃下，添加礦油中之60%氫化鈉(968毫克，24.2毫莫耳)，並使此懸浮液溫熱至室溫，且攪拌30分鐘。添加碘甲烷(1.52毫升，24.2毫莫耳)，並將混合物攪拌過夜。然後，經由添加飽和氯化銨溶液(10.0毫升)使反應淬滅，並在真空中濃縮。接著，使混合物於水(20毫升)與DCM(50毫升)之間作分液處理，並以DCM(3 x 50毫升)萃取水層。使合併之有機層以MgSO4脫水乾燥，過濾，在真空中濃縮，及藉矽膠層析純化，以0至20% EtOAc在己烷中之梯度液溶離，而得標題化合物，為透明無色油(1.84克，95%)。 LC/MS：Rt=2.21分鐘，ES+248(AA標準).
步驟c：(1S)-N-甲基氫茚-1-胺鹽酸鹽
於(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基(甲基)胺基甲酸第三-丁酯(1.84克，7.44毫莫耳)在MeOH(50.0毫升)中之溶液內，在氮大氣下，添加鹽酸(6.00毫升，72.4毫莫耳)，並將混合物攪拌過夜。使反應物在真空中濃縮，而得標題化合物，為白色固體，無需進一步純化(1.35克，99%)。LC/MS：Rt=0.85分鐘，ES+148(AA標準).
步驟d：{[((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基(甲基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)甲氧基]磺醯基}胺基甲酸第三-丁酯
標題化合物係按照實例2a-i中所述之程序，於步驟f中使用(1S)-N-甲基氫茚-1-胺鹽酸鹽製成。LC/MS：Rt=1.55分鐘，ES+558(AA標準).
步驟e：胺基磺酸{(1S,2S,4R)-2-羥基-4-[4-(甲胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-環戊基}甲酯與胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基(甲基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)甲酯(化合物I-40與I-6)
於{[((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基(甲基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)甲氧基]-磺醯基}胺基甲酸第三-丁酯(97.9毫克，0.176毫莫耳)在DCM(5.00毫升)中之溶液內，在氮大氣下，添加三氟醋酸(5.00毫升，64.9毫莫耳)。LC/MS於10分鐘後顯示兩種產物均存在，並使混合物在真空中濃縮，且經由矽膠層析純化，以0至10% MeOH在EtOAc中之梯度液溶離，而得兩種產物，為透明無色油(個別為9.70毫克，10%與30.6毫克，51%)。關於胺基磺酸{(1S,2S,4R)-2-羥基-4-[4-(甲胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-環戊基}甲酯(化合物I-40)之分析數據：1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：8.18(s,1H),7.38(d,J=3.6Hz,1H),6.74(d,J=3.1Hz,1H),5.53-5.42(m,1H),4.51-4.47(m,1H),4.37(dd,J=7.5,9.8Hz,1H),4.19(dd,J=7.4,9.7Hz,1H),3.34(s,3H),3.14(br s,3H),2.90-2.75(m,1H),2.37-2.18(m,3H),2.12-1.96(m,1H)ppm.LC/MS：Rt=1.03分鐘，ES+342(AA標準).關於胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基(甲基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)甲酯(化合物I-6)之分析數據：1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：8.28(s,1H),7.54(d,J=3.8Hz,1H),7.39-7.21(m,4H),7.02(d,J=3.8Hz,1H),6.26(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),5.58(ddd,J=5.2,8.9,17.9Hz,1H),5.47(s,1H),4.51(dd,J=3.3,3.3Hz,1H),4.38(dd,J=7.4,9.8Hz,1H),4.20(dd,J=7.5,9.7Hz,1H),3.23-2.96(m,6H),2.93-2.79(m,1H),2.76-2.59(m,1H),2.42-2.05(m,6H)ppm.LC/MS：Rt=1.89分鐘，ES+458(AA標準).
實例13：胺基磺酸{(1S,2S,4R)-4-[4-(苄胺基)-5-氟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-羥基環戊基}甲酯(化合物I-31) 步驟a：4-氯基-5-氟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
於4-氯基-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(3.00克，19.5毫莫耳)在AcCN(148毫升)中之經攪拌溶液內，添加SelectfluorTM(1-氯基甲基-4-氟基-1,4-重氮雙環并[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽))(10.4克，29.4毫莫耳)與AcOH(29.8毫升，524毫莫耳)，接著，將混合物在70℃及氮大氣下攪拌26小時。於冷卻至室溫後，在真空中濃縮混合物，並使混合物與無水甲苯(2 x 30毫升)共蒸發。使殘留物溶於50% DCM在EtOAc中之溶液內，並經過矽膠墊片過濾，將其充分洗滌。在真空中濃縮濾液，使殘留物藉矽膠層析純化，以0至30% EtOAc在DCM中之梯度液溶離，而得標題化合物，為淡褐色固體(1.22克，36%)。LC/MS：Rt=1.51分鐘，ES+243(AA標準).
步驟b：胺基磺酸{(1S,2S,4R)-4-[4-(苄胺基)-5-氟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-羥基環戊基}甲酯(化合物I-31)
標題化合物係按照實例1a-k中所述之程序，於步驟c中，使用苄胺與4-氯基-5-氟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶製成。1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：8.09(s,1H),7.37-7.32(m,2H),7.31-7.26(m,2H),7.23-7.19(m,1H),7.06(d,J=2.0Hz,1H),5.50-5.42(m,1H),4.76(br s,2H),4.47-4.43(m,1H),4.34(dd,J=7.8,9.8Hz,1H),4.17(dd,J=7.2,9.8Hz,1H),2.81-2.72(m,1H),2.29(ddd,J=1.5,8.0Hz,14.0Hz,1H),2.25-2.13(m,2H),1.98(ddd,J=5.0,9.4,14.0Hz,1H).LC/MS：Rt=1.56分鐘，ES+436(AA標準).
實例14：胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{4-[(環己基甲基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)甲酯(化合物I-29)
標題化合物係按照實例1a-k中所述之程序，於步驟c中使用環己烷 甲胺製成。1H NMR(300MHz,CD3OD,δ)：8.08(s,1H),7.17(d,J=3.6Hz,1H),6.60(d,J=3.6Hz,1H),5.47-5.35(m,1H),4.50-4.46(m,1H),4.36(dd,J=7.6,9.8Hz,1H),4.19(dd,J=7.3,9.8Hz,1H),3.35(br s,1H),3.34(br s,2H),3.32(br s,1H),2.85-2.72(m,1H),2.36-2.15(m,3H),2.01(ddd,J=4.9,9.2,14.3Hz,1H),1.88-1.60(m,6H),1.36-1.15(m,3H),1.06-0.91(m,2H).LC/MS：Rt=1.60分鐘，ES+424(AA標準).
實例15：胺基磺酸((1S,2R,3S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-7-基}-2,3-二羥基環戊基)甲酯(化合物I-17) 步驟a：(1R,2S,3R,5S)-3-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-7-基}-5-(羥甲基)環戊烷-1,2-二醇
於(4aS,6R,7R,7aR)-6-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-(4-甲氧苯基)-7-甲基六氫環戊[d]-[1,3]二氧陸圜烯-7-醇(312毫克，0.594毫莫耳，如按照實例1a-d中之程序，於步驟c中使用(S)-(+)-1-胺基氫茚製成)在THF(1.17毫升)與水(1.17毫升)中之溶液內，在氮大氣下，添加AcOH(3.51毫升，61.7毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌過夜。在真空中移除溶劑，並使殘留物藉矽膠層析純化，以0至10% MeOH在DCM中之梯度液溶離，而得標題化合物，為白色固體(182毫克，76%)。LC/MS：Rt=0.85分鐘，ES+381(FA標準).
步驟b：((3aR,4S,6R,6aS)-6-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-7-基}-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊[d][1,3]二氧伍圜烯-4-基)甲醇
於(1R,2S,3R,5S)-3-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-5-(羥甲基)環戊烷-1,2-二醇(63.8毫克，0.168毫莫耳)與2,2-二甲氧基丙烷(0.103毫升，0.838毫莫耳)在丙酮(2.10毫升)中之懸浮液內，添加對-甲苯磺酸單水合物(31.9毫克，0.168毫莫耳)，並迅速 攪拌。將所形成之溶液攪拌過夜。以飽和碳酸氫鈉水溶液(1.00毫升)使反應淬滅，並在真空中減體積。將溶液以水稀釋，並以EtOAc萃取。以飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，以10至60% EtOAc在己烷中之梯度液溶離，而得標題化合物，為白色固體(49.6毫克，70%)。LC/MS：Rt=1.16分鐘，ES+421(FA標準).
步驟c：胺基磺酸((1S,2R,3S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-7-基}-2,3-二羥基環戊基)甲酯(化合物I-17)
於((3aR,4S,6R,6aS)-6-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊[d][1,3]-二氧伍圜烯-4-基)甲醇(45.9毫克，0.109毫莫耳)與吡啶(0.0180毫升，0.222毫莫耳)在AcCN(1.10毫升)與DCM(0.500毫升)中之懸浮液內，在0℃及氮大氣下，逐滴添加氯基磺醯胺在AcCN中之2.00M溶液(0.110毫升，0.220毫莫耳，按1j製成)。將此懸浮液攪拌2小時，並添加更多2.00M AcCN溶液中之氯基磺醯胺(0.150毫升，3.00毫莫耳)。5分鐘後，以MeOH(1.00毫升)使反應淬滅，並於真空中移除溶劑。使殘留物藉矽膠層析純化，以0至10% MeOH在DCM中之梯度液溶離，而得標題化合物，為白色固體(23.1毫克，46%)。1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：8.36(s,1H),7.62(d,J=3.1Hz,1H),7.43-7.33(m,4H),7.04(d,J=3.0Hz,1H),5.67(br s,1H),5.25-5.20(m,1H),4.61(dd,J=3.8,9.3Hz,1H),4.48(dd,J=2.0,9.9Hz,1H),4.27-4.22(m,2H),3.74(s,1H),3.27-3.20(m,1H),3.13-3.05(m,1H),3.02-2.90(m,1H),2.87-2.77(m,1H),2.35-2.19(m,3H)ppm.LC/MS：Rt=0.94分鐘，ES+460(FA標準).
實例16：胺基磺酸((1R,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-7-基}環戊-2-烯-1-基)甲酯與胺 基磺酸((1S,3S)-3-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-環戊基)甲酯(化合物I-20與I-11) 步驟a：(1S,2R,3S,5R)-3-({[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-5-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊烷-1,2-二醇
將(1R,2S,3R,5S)-3-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-5-(羥甲基)環戊烷-1,2-二醇(166毫克，0.436毫莫耳，按實例15a製成)、氯化第三-丁基二甲基矽烷(69.0毫克，0.458毫莫耳)、1H-咪唑(44.6毫克，0.654毫莫耳)在DMF(2.00毫升)中之溶液，於氮大氣下攪拌。2小時後，添加另外之氯化第三-丁基二甲基矽烷(6.00毫克，0.0365毫莫耳)，並將溶液攪拌1小時。以水使反應淬滅，並以EtOAc萃取。將合併之有機物質以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物經過矽膠充填柱過濾，以己烷中之60% EtOAc溶離，而得標題化合物，為灰白色固體(179毫克，83%)。LC/MS：Rt=1.51分鐘，ES+495(FA標準).
步驟b：(3aR,4S,6R,6aS)-4-({[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-6-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}四氫-3aH-環戊[d][1,3]二氧伍圜烯-2-硫酮
於(1S,2R,3S,5R)-3-({[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-5-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊烷-1,2-二醇(179毫克，0.362毫莫耳)在DMF(2.00毫升)中之溶液內，在氮大氣下，添加1,1'-硫代羰基二咪唑(72.3毫克，0.406毫莫耳)，並將溶液加熱至80℃，歷經3小時。移除溶劑，並使殘留物藉矽膠層析純化，以0至50% EtOAc在己烷中之梯度液溶離，而得標題化合物(158毫克，81%)。LC/MS：Rt=2.24分鐘，ES+538(FA標準).
步驟c：7-[(1R,4R)-4-({[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊 -2-烯-1-基]-N-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
於(3aR,4S,6R,6aS)-4-({[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-6-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}四氫-3aH-環戊[d][1,3]二氧伍圜烯-2-硫酮(138毫克，0.257毫莫耳)在THF(0.860毫升)中之溶液內，在0℃及氮大氣下，逐滴添加1,3-二甲基-2-苯基-1,3,2-二氮磷啶(0.147毫升，0.793毫莫耳)。將溶液在0℃下攪拌10分鐘，然後於室溫下5小時。移除溶劑，並使殘留物藉矽膠層析純化，以0至20% EtOAc在己烷中之梯度液溶離，而得標題化合物，為透明油(~70%純度，81.9毫克，48%)。LC/MS：Rt=2.10分鐘，ES+462(FA標準).
步驟d：((1R,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-7-基}環戊-2-烯-1-基)甲醇
於7-[(1R,4R)-4-({[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-甲基)環戊-2-烯-1-基]-N-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(81.9毫克，0.178毫莫耳)在吡啶(0.800毫升)與THF(0.800毫升)中之溶液內，在0℃及氮大氣下，逐滴添加氫氟化吡啶(0.0500毫升，0.555莫耳)。使溶液溫熱至室溫，並攪拌過夜。以飽和碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅，並以EtOAc稀釋。分離液層，並將水層以EtOAc(3 x 20毫升)萃取。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，以0至5% MeOH在DCM中之梯度液溶離，而得標題化合物，為白色固體(~70%純度，35.7毫克，41%)。LC/MS：Rt=1.03分鐘，ES+347(FA標準).
步驟e：胺基磺酸((1R,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-7-基}環戊-2-烯-1-基)甲酯(化合物I-20)
於((1R,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊-2-烯-1-基)甲醇(35.7毫克，0.103毫莫耳)與吡啶(0.0417毫升，0.515毫莫耳)在AcCN(1.00毫升)中之溶液內，在0℃及氮大氣下，逐滴添加氯基磺醯胺在AcCN中之2.00M溶液(0.260毫升，0.520毫莫耳，按1j製成)。將溶液攪拌1小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅，並於水與EtOAc之間作分液處理。分離液層，並將水層以EtOAc(2 x 20毫升)萃取。以飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，以0至5% MeOH在DCM中之梯度液溶離，而得標題化合物，為固體(28.9毫克，66%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.36(s,1H),7.35(d,J=7.2Hz,1H),7.30-7.18(m,3H),6.89(d,J=3.6Hz,1H),6.32(d,J=3.5Hz,1H),6.14-6.12(m,1H),6.04-5.97(m,2H),5.89(br s,1H),4.19(dd,J=1.2,6.0Hz,2H),3.43-3.37(m,1H),3.09-3.01(m,1H),2.98-2.90(m,1H),2.77-2.69(m,1H),2.46-2.39(m,1H),2.07-1.93(m,3H)ppm.LC/MS：Rt=1.24分鐘，ES+426(FA標準).
步驟f：胺基磺酸((1S,3S)-3-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)甲酯(化合物I-11)
將胺基磺酸((1R,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊-2-烯-1-基)甲酯(17.3毫克，0.0406毫莫耳)與10%鈀/碳(8.60毫克)在EtOAc(0.500毫升)中之懸浮液置於氫大氣下。3小時後，將燒瓶以氮滌氣，並使此懸浮液經過矽藻土過濾，以EtOAc溶離，而得標題化合物，為白色固體(10.8毫克，62%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.36(s,1H),7.36(d,J=7.3Hz,1H),7.29-7.15(m,3H),7.00(d,J=3.4Hz,1H),6.33(d,J=3.4Hz,1H),5.91-5.87(m,1H),5.41(br s,2H),5.23-5.15(m,2H),4.26(dd,J=5.8,9.8Hz,1H),4.18(dd,J=6.2,9.8Hz,1H),3.09-3.02(m,1H),2.99-2.90(m,1H), 2.36-2.27(m,2H),2.21-2.12(m,2H),2.09-1.93(m,3H),1.66-1.57(m,1H)ppm.LC/MS：Rt=1.24分鐘，ES+428(FA標準).
實例17：胺基磺酸[(1S,2S,4R)-2-羥基-4-(4-{[(5-甲基異唑-3-基)甲基]胺基}-1H-吡咯并[2,3-d]嗒-1-基)環戊基]甲酯(化合物I-41) 步驟a：N-[(5-甲基異 唑-3-基)甲基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
將4-氯基-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.14克，7.43毫莫耳)、(5-甲基-3-異唑基)甲胺(1.00克，8.92毫莫耳)及DIPEA(1.94毫升，11.1毫莫耳)添加至1-丁醇(9.13毫升)中。將混合物在190℃下，使用MWI以三批次加熱1600秒。使合併之反應物在真空中濃縮，而得褐色油。使殘留物藉矽膠層析純化，以EtOAc溶離，而得標題化合物，為黃色固體(1.22克，72%)。LC/MS：Rt=0.63分鐘，ES+230(FA標準).
步驟b：胺基磺酸[(1S,2S,4R)-2-羥基-4-(4-{[(5-甲基異 唑-3-基)甲基]胺基}-1H-吡咯并[2,3-d]嗒 -1-基)環戊基]甲酯(化合物I-41)
標題化合物係按照實例1d-k中所述之程序，於步驟d中使用N-[(5-甲基異唑-3-基)甲基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺製成。1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：8.22(s,1H),7.26(d,J=3.6Hz,1H),6.63(d,J=3.6Hz,1H),6.14(s,1H),5.55-5.44(m,1H),4.81(s,2H),4.59(br s,1H),4.42(dd,J=7.6,9.6Hz,1H),4.25(dd,J=7.4,9.8Hz,1H),2.91-2.79(m,1H),2.41(s,3H),2.40-2.22(m,3H),2.15-2.04(m,1H)ppm.LC/MS：Rt=0.89分鐘，ES+423(FA標準).
實例18：胺基磺酸[(1S,2S,4R)-4-(4-苯胺基-1H-吡咯并[2,3-d]嗒-1-基)-2-羥基環戊基]甲酯(化合物I-39)
標題化合物係按照實例17a-b中所述之程序，於步驟A中使用苯胺製成。1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：8.18(s,1H),7.62(d,J=7.6Hz, 2H),7.31(dd,J=7.5,8.4Hz,2H),7.23(d,J=3.7Hz,1H),7.06(t,J=7.4Hz,1H),6.22(d,J=3.7Hz,1H),5.50-5.39(m,1H),4.46(br s,1H),4.34(dd,J=7.6,7.6Hz,1H),4.16(dd,J=7.4,7.4Hz,1H),2.89-2.73(m,1H),2.37-2.15(m,3H),2.09-1.97(m,1H)ppm.LC/MS：Rt=1.03分鐘，ES+404(FA標準).
實例19：胺基磺酸[(1S,2S,4R)-2-羥基-4-(4-{[2-(三氟甲基)苄基]胺基}-1H-吡咯并[2,3-d]嗒-1-基)環戊基]甲酯(化合物I-47)
標題化合物係按照實例17a-b中所述之程序，於步驟A中使用2-(三氟甲基)苄胺製成。1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：8.08(s,1H),7.66(d,J=7.7Hz,1H),7.47(d,J=4.0Hz,2H),7.42-7.34(m,1H),7.19(d,J=3.7Hz,1H),6.60(d,J=3.2Hz,1H),5.50-5.36(m,1H),4.94(s,1H),4.45(br s,1H),4.34(dd,J=7.5,7.6Hz,1H),4.16(dd,J=7.4,7.4Hz,1H),3.27(q,J=1.6,3.3Hz,1H),2.94-2.73(m,1H),2.35-2.15(m,3H),2.06-1.96(m,1H)ppm.LC/MS：Rt=1.25分鐘，ES+486(FA標準).
實例20：胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{4-[(環丙基甲基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)甲酯(化合物I-25) 步驟a：(1S,2S,4R)-4-{4-[(環丙基甲基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-(羥甲基)環戊醇
標題化合物係按照實例1a-g中所述之程序，於步驟c中使用環丙基甲胺製成。LC/MS：Rt=0.90分鐘，ES+303(FA標準).
步驟b：7-[(1R,3S,4S)-3-{[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-4-({[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-甲基)環戊基]-N-(環丙基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
將(1S,2S,4R)-4-{4-[(環丙基甲基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-(羥甲基)環戊醇(280毫克，0.923毫莫耳)在DMF(3.00毫升)中攪拌。添加氯化第三-丁基二甲基矽烷(698毫克，4.63毫莫耳)，接著為1H- 咪唑(142毫克，2.08毫莫耳)與4-(二甲胺基)-吡啶(10.0毫克，0.0818毫莫耳)。將反應物攪拌1小時，然後以水稀釋，並以EtOAc(3 x 15毫升)萃取。將有機層以MgSO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之油於高真空下乾燥過夜。使殘留物藉矽膠層析純化，以0至15% EtOAc在己烷中之梯度液溶離，而得標題化合物(203毫克，41%)。LC/MS：Rt=2.16分鐘，ES+531(FA標準).
步驟c：((1S,2S,4R)-2-{[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-4-{4-[(環丙基甲基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)甲醇
使7-[(1R,3S,4S)-3-{[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-4-({[第三-丁基(二甲基)矽烷基]-氧基}甲基)環戊基]-N-(環丙基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100毫克，0.188毫莫耳)溶於THF(0.900毫升)與吡啶(0.900毫升)中。添加氫氟化吡啶(7滴)，並將反應物攪拌5小時。添加另外之氫氟化吡啶(3滴)，並將反應物攪拌2小時，然後以飽和碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅。將水層使用EtOAc(3 x 10毫升)萃取，並使合併之有機萃液以MgSO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，以0至50% EtOAc在己烷中之梯度液溶離，而得標題化合物(47.0毫克，50%)。LC/MS：Rt=1.53分鐘，ES+417(FA標準).
步驟d：胺基磺酸((1S,2S,4R)-2-{[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-4-{4-[(環丙基甲基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)甲酯
使((1S,2S,4R)-2-{[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-4-{4-[(環丙基甲基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)甲醇(74.0毫克，0.178毫莫耳)溶於AcCN(3.50毫升)中，並冷卻至0℃。添加TEA(0.0500毫升，0.355毫莫耳)，接著為氯基磺醯胺在AcCN中之2.00M溶液(0.178毫升，0.356毫莫耳，按1j製成)。將反應物攪拌2小時，以MeOH使反應淬滅，及在真空中濃縮。將此物質取至下一步驟，無需進一步純化。 LC/MS：Rt=1.51分鐘，ES+496(FA標準).
步驟e：胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{4-[(環丙基甲基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)甲酯(化合物I-25)
使胺基磺酸((1S,2S,4R)-2-{[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-4-{4-[(環丙基甲基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)甲酯(88.0毫克，0.178毫莫耳)溶於THF(1.00毫升)與吡啶(3.00毫升)中。添加氫氟化吡啶(12滴)，並將反應物攪拌3小時。使用飽和碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅。將水層以EtOAc(3 x 10毫升)萃取，並使合併之有機萃液以MgSO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，以DCM中之5% MeOH溶離。使化合物經由矽膠層析再純化，以DCM中之10% MeOH溶離，而得標題化合物(3.00毫克，4.4%)。1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：8.05(s,1H),7.15(d,J=3.6Hz,1H),6.59(d,J=3.6Hz,1H),5.45-5.32(m,1H),4.56(br s,1H),4.45(br s,1H),4.33(dd,J=7.6,7.6Hz,1H),4.15(dd,J=7.4,7.4Hz,1H),3.34(d,J=6.9Hz,2H),2.83-2.68(m,1H),2.35-2.08(m,3H),2.05-1.93(m,1H),1.33-1.03(m,3H),0.93-0.77(m,1H)ppm.LC/MS：Rt=0.85分鐘，ES+382(FA標準).
實例21：胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{4-[(4-氯苄基)氧基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)甲酯(化合物I-34)
步驟a：4-[(4-氯苄基)氧基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
於氫氧化鉀之0.375M水溶液(26.2毫升，9.83毫莫耳)中，添加(4-氯苯基)甲醇(464毫克，3.26毫莫耳)，並將混合物加熱至80℃，歷經30分鐘。然後添加4-氯基-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(500毫克，3.26毫莫耳)， 並使混合物於130℃下回流。6小時後，添加另外之(4-氯苯基)甲醇(100克，0.701毫莫耳)，並將溶液加熱至115℃過夜。使反應物冷卻至室溫，並以水稀釋。接著，將溶液以EtOAc(2x)與DCM(2x)萃取。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之粗製油藉矽膠層析純化，以5至30% EtOAc在DCM中之梯度液溶離，而得產物，為白色固體(210毫克，25%)。LC/MS：Rt=1.72分鐘，ES+260(FA標準).
步驟b：胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{4-[(4-氯苄基)氧基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)甲酯(化合物I-34)
標題化合物係按照實例1d-g，接著為實例2i-j中所述之程序，於步驟1d中使用4-[(4-氯苄基)氧基]-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶製成。1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：8.35(s,1H),7.51-7.34(m,5H),6.56(d,J=3.5Hz,1H),5.55(s,2H),5.54-5.46(m,1H),4.52-4.48(m,1H),4.37(dd,J=7.8,10.0Hz,1H),4.20(dd,J=7.3,9.8Hz,1H),2.90-2.80(m,1H),2.34-2.20(m,3H),2.11-2.03(m,1H)ppm.LC/MS：Rt=1.81分鐘，ES+453(FA標準).
實例22：胺基磺酸{(1S,2S,4R)-4-[4-(苄基硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-羥基環戊基}甲酯(化合物I-32)
標題化合物係按照實例2a-d及g-j中所述之程序製成。1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：8.54(s,1H),7.45-7.36(m,3H),7.28-7.14(m,3H),6.47(d,J=3.6Hz,1H),5.51-5.43(m,1H),4.58(s,2H),4.49-4.45(m,1H),4.33(dd,J=7.6,9.7Hz,1H),4.16(dd,J=7.3,9.7Hz,1H),2.87-2.78(m,1H),2.62(s,2H),2.32-2.15(m,3H),2.08-2.01(m,1H)ppm.LC/MS：Rt=1.97分鐘，ES+435(FA標準).
實例23：胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{4-[(4-氯苄基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)甲酯(化合物I-45)
標題化合物係按照實例2a-j中所述之程序，於步驟f中使用4-氯苄基胺製成。1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：8.10(s,1H),7.34-7.28(m,4H),7.21(d,J=3.6Hz,1H),6.59(d,J=3.6Hz,1H),5.47-5.39(m,1H),4.73(s,2H),4.50-4.48(m,1H),4.25(dd,J=8.3,9.9Hz,1H),4.09(dd,J=6.8,10.0Hz,1H),3.35-3.33(m,2H),2.81-2.71(m,1H),2.35-2.29(m,1H),2.26-2.15(m,2H),2.02-1.96(m,1H)ppm.LC/MS：Rt=5.39分鐘，ES+452(FA標準，長純度方法)
實例24：胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{4-[(3-氯苄基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)甲酯(化合物I-51)
標題化合物係按照實例2a-j中所述之程序，於步驟f中使用3-氯苄基胺製成。1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：8.22(s,1H),7.44-7.31(m,5H),6.78(d,J=3.6Hz,1H),5.56-5.48(m,1H),4.82(s,2H),4.56-4.52(m,1H),4.42(dd,J=7.5,9.8Hz,1H),4.25(dd,J=7.3,9.8Hz,1H),2.92-2.83(m,1H),2.42-2.26(m,3H),2.15-2.08(m,1H)ppm.LC/MS：Rt=1.51分鐘，ES+452(FA標準).
實例25：胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{4-[(4-氯基-2-甲苄基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)甲酯(化合物I-48)
標題化合物係按照實例2a-j中所述之程序，於步驟f中使用4-氯基-2-甲苄基胺製成。1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：8.12(s,1H),7.26-7.21(m,3H),7.14-7.11(m,1H),6.66(d,J=3.5Hz,1H),5.49-5.41(m,1H),4.69(s,2H),4.50-4.47(m,1H),4.36(dd,J=7.5,9.8Hz,1H),4.19(dd,J=7.5,9.8Hz,1H),2.86-2.76(m,1H),2.36(s,3H),2.33-2.19(m,3H),2.08-2.01(m,1H)ppm.LC/MS：Rt=1.11分鐘，ES+466(FA標準).
實例26：胺基磺酸((1S,2S,4R)-2-羥基-4-{4-[(2-甲氧基苄基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-7-基}環戊基)甲酯(化合物I-43)
標題化合物係按照實例2a-j中所述之程序，於步驟f中使用2-甲氧基苄胺製成。1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：8.08(s,1H),7.24-7.18(m,3H),6.96(d,J=7.8Hz,1H),6.85(dt,J=0.8,7.3Hz,1H),6.61(d,J=3.5Hz,1H),5.47-5.39(m,1H),4.72(s,2H),4.50-4.46(m,1H),4.36(dd,J=7.5,9.8Hz,1H),4.19(dd,J=7.3,9.8Hz,1H),3.87(s,3H),2.84-2.75(m,1H),2.35-2.18(m,3H),2.06-1.99(m,1H)ppm.LC/MS：Rt=1.16分鐘，ES+448(FA標準).
實例27：胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{4-[(3,4-二氯苄基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)甲酯(化合物I-24)
標題化合物係按照實例2a-j中所述之程序，於步驟f中使用3,4-二氯苄胺製成。1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：8.15(s,1H),7.51(d,J=2.0Hz,1H),7.46(d,J=8.3Hz,1H),7.30-7.27(m,2H),6.65(d,J=3.5Hz,1H),5.48-5.41(m,1H),4.74(s,2H),4.49(t,J=4.0Hz,1H),4.37(dd,J=7.5,9.8Hz,1H),4.20(dd,J=7.5,9.8Hz,1H),2.86-2.77(m,1H),2.36-2.20(m,3H),2.08-2.01(m,1H)ppm.LC/MS：Rt=1.16分鐘，ES+486(FA標準).
實例28：胺基磺酸((1S,2S,4R)-2-羥基-4-{4-[(1S)-1,2,3,4-四氫萘-1-基胺 基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)甲酯(化合物I-37)
標題化合物係按照實例2a-j中所述之程序，於步驟f中使用(S)-(+)-1,2,3,4-四氫-1-萘胺製成。1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：8.16(s,1H),7.26-7.07(m,5H),6.63(d,J=3.5Hz,1H),5.56-5.50(m,1H),5.49-5.41(m,1H),4.50(m,1H),4.38(dd,J=7.5,9.8Hz,1H),4.20(dd,J=7.3,9.8Hz,1H),2.93-2.76(m,3H),2.37-2.20(m,3H),2.17-1.82(m,5H)ppm.LC/MS：Rt=1.29分鐘，ES+458(FA標準).
實例29：胺基磺酸((1S,2R,3S,4R)-4-{4-[(4-氯苄基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,3-二羥基環戊基)甲酯(化合物I-22)
標題化合物係按照實例2a-d及g-j中所述之程序，於步驟f中使用4-氯苄基胺製成。1H NMR(300MHz,CD3OD,δ)：8.11(s,1H),7.34-7.21(m,5H),6.60(d,J=3.6Hz,1H),5.06-4.97(m,1H),4.74(s,2H),4.51(dd,J=3.6,9.2Hz,1H),4.40(dd,J=8.0,9.6Hz,1H),4.18-4.14(m,2H),2.88-2.78(m,1H),2.23-2.02(m,2H)ppm.LC/MS：Rt=1.46分鐘，ES+468(AA標準).
實例30：胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{6-[(4-氯苄基)胺基]-9H-嘌呤-9-基}-2-羥基環戊基)甲酯(化合物I-23)
標題化合物係按照實例1a-f及實例2h-j中所述之程序，於步驟1c中使用4-氯苄基胺與6-氯基-9H-嘌呤製成。1H NMR(300MHz,CD3OD,δ)：8.23(s,1H),8.14(s,1H),7.35-7.25(m,4H),5.31-5.22(m,1H),4.79(s,2H),4.51-4.49(br s,1H),4.37(dd,J=7.5,9.6Hz,1H),4.23-4.17(m,1H),2.93-2.87(m,1H),2.47-2.30(m,2H),2.28-2.10(m,2H)ppm.LC/MS：Rt=1.42分鐘，ES+453(AA標準).
實例31：胺基磺酸[(1S,2S,4R)-2-羥基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基]甲酯(化合物I-46) 步驟a：4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
於氬大氣下，將氯化鎂在THF中之3.00M溶液(13.0毫升，39.0毫莫耳)逐滴添加至4-氯基-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2.50克，16.3毫莫耳)與乙醯基丙酮酸鐵(700毫克，1.98毫莫耳)在THF(30.0毫升)中之經攪拌溶液內。將所形成之反應混合物於室溫下攪拌8小時。將混合物傾倒在冰(100毫升)與氯化銨(1.00克)之混合物上，並以氯仿萃取混合物。於真空中移除揮發性物質，且C-18管柱層析，以0至60% AcCN在水中，具有0.1% AA之梯度液溶離，獲得標題化合物(1.50克，69%)。LC/MS：Rt=0.94分鐘，ES+134(AA標準).
步驟b：胺基磺酸[(1S,2S,4R)-2-羥基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-7-基)環戊基]-甲酯(化合物I-46)
標題化合物係按照實例1a-k中所述之程序，於步驟c中使用4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶製成。1H NMR(CD3OD,300MHz,δ)：8.69(s,1H),7.68(d,J=3.6Hz,1H),6.82(d,J=3.6Hz,1H),5.63-5.51(m,1H),4.53-4.49(m,1H),4.37(dd,J=7.5,9.9Hz,1H),4.20(dd,J=7.5,9.9Hz,1H),2.90-2.80(m,1H),2.77(s,3H),2.36-2.05(m,4H)ppm.LC/MS：Rt=0.50分鐘，ES+327(FA標準).
實例32：胺基磺酸{(1S,2S,4R)-2-羥基-4-[4-(2-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-環戊基}甲酯(化合物I-28)
標題化合物係按照實例31a-b中所述之程序，於步驟A中使用氯基(2-苯基乙基)鎂製成。1H NMR(CD3OD,300MHz,δ)：8.62(s,1H),7.48(d,J=3.9Hz,1H),7.19-7.09(m,5H),6.57(d,J=3.9Hz,1H),5.55-5.46(m,1H),4.49-4.46(m,1H),4.35(dd,J=7.8,9.6Hz,1H),4.18(dd,J=7.5,9.6Hz,1H),3.28-3.24(m,2H),3.10-3.04(m,2H),2.88-2.80(m,1H),2.31-2.01(m,4H)ppm.LC/MS：Rt=1.56分鐘，ES+417(AA標準).
實例33：胺基磺酸{(1S,2S,4R)-2-羥基-4-[4-(2-甲基-2-苯基丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-7-基]環戊基}甲酯(化合物I-50)
標題化合物係按照實例31a-b中所述之程序，於步驟A中使用氯基(2-甲基-2-苯基丙基)鎂製成。1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：8.62(s,1H),7.37-7.34(m,2H),7.25-7.21(m,2H),7.16-7.12(m,1H),6.15(d,1H),5.56-5.47(m,1H),4.49-4.48(br s,1H),4.37(dd,J=7.6,9.6Hz,1H),4.22-4.17(m,1H),2.93-2.87(m,1H),2.89-2.80(m,1H),2.31-2.19(m,3H),2.07-2.00(m,1H),1.43(s,6H)ppm.LC/MS：Rt=1.59分鐘，ES+445(AA標準).
實例34：胺基磺酸{(1S,2S,4R)-4-[4-(乙醯胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-羥基環戊基}甲酯與胺基磺酸[(1S,2S,4R)-4-(4-胺基 -7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環戊基]甲酯(化合物I-9與I-18) 步驟a：(1S,2S,4R)-4-(4-胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥甲基)環戊醇
將N-(2,4-二甲氧基苄基)-7-[(4aS,6R,7aS)-2-(4-甲氧苯基)-六氫環戊[d][1,3]二氧陸圜烯-6-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(123毫克，0.238毫莫耳，按照實例1a-f中所述之程序，於步驟c中使用2,4-二甲氧基苄胺製成)與AcOH(1.00毫升，17.6毫莫耳)在水(0.500毫升)與THF(0.500毫升)中之溶液，於室溫下攪拌過夜。使反應混合物在真空中濃縮，並藉矽膠層析純化，以0至10% MeOH在DCM中之梯度液溶離，獲得標題化合物(43.0毫克，73%)。LC/MS：Rt=0.15分鐘，ES+249(FA標準).
步驟b：(1S,2S,4R)-4-(4-胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-({[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊醇
於(1S,2S,4R)-4-(4-胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥甲基)環戊醇(43.0毫克，0.173毫莫耳)與咪唑(25.0毫克，0.367毫莫耳)在無水DMF(2.00毫升)中之溶液內，在0℃下，添加氯化第三-丁基二甲基矽烷(29.0毫克，0.192毫莫耳)。將此溶液於室溫下攪拌2小時，並在真空中濃縮，使殘留物溶於水中，且以EtOAc萃取。使合併之有機萃液以MgSO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得標題化合物(50.8毫克，81%)，將其採用無需進一步純化。LC/MS：Rt=1,38分鐘，ES+364(FA標準).
步驟c：醋酸(1S,2S,4R)-4-[4-(乙醯胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-({[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊酯
於(1S,2S,4R)-4-(4-胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-({[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊醇(125毫克，0.345毫莫耳)在吡啶 (2.00毫升)中之溶液內，在0℃下，添加醋酸酐(0.380毫升，4.03毫莫耳)。將溶液於室溫下攪拌過夜。以DCM與水稀釋反應混合物。分離液層，並將水層以DCM萃取。使合併之有機層以MgSO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，以0至50% EtOAc在己烷中之梯度液溶離，而得標題化合物(47.8毫克，31%)。LC/MS：Rt=1.68分鐘，ES+447(FA標準).
步驟d：醋酸(1S,2S,4R)-4-[4-(乙醯胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-(羥甲基)環戊酯
於醋酸(1S,2S,4R)-4-[4-(乙醯胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-({[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環戊酯(47.0毫克，0.105毫莫耳)在THF(2.00毫升)與吡啶(2.00毫升)之混合物中之溶液內，添加氫氟化吡啶(10滴)。2小時後，添加另外之氫氟化吡啶(15滴)，並將溶液再攪拌2小時。經由添加飽和碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅，並以EtOAc(2 x 50毫升)萃取。使合併之有機萃液以MgSO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物經由矽膠層析純化，以0至10% MeOH在DCM中之梯度液溶離，而得標題化合物(29.0毫克，83%)。LC/MS：Rt=0.76分鐘，ES+333(FA標準).
步驟e：醋酸(1S,2S,4R)-4-[4-(乙醯胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-{[(胺基磺醯基)氧基]甲基}環戊酯
將醋酸(1S,2S,4R)-4-[4-(乙醯胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-(羥甲基)環戊酯(63.0毫克，0.190毫莫耳)與吡啶(0.0800毫升，0.989毫莫耳)在AcCN(5.00毫升)中之溶液，於0℃下攪拌15分鐘。然後慢慢添加氯基磺醯胺在AcCN中之0.641M溶液(0.640毫升，0.410毫莫耳，按1j製成)。2小時後，添加另一份氯基磺醯胺溶液(0.72毫升，0.462毫莫耳)，並將反應物攪拌1小時。接著在真空中濃縮反應物，並使殘留物藉矽膠層析純化，以0至10% MeOH在DCM中之梯度液溶離，而得 標題化合物(78.0毫克，100%)。LC/MS：Rt=0.81分鐘，ES+412(FA標準).
步驟f：胺基磺酸{(1S,2S,4R)-4-[4-(乙醯胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-羥基環戊基}甲酯與胺基磺酸[(1S,2S,4R)-4-(4-胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環戊基]甲酯(化合物I-9與I-18)
於不含溶劑之醋酸(1S,2S,4R)-4-[4-(乙醯胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-{[(胺基磺醯基)氧基]甲基}環戊酯(78.0毫克，0.190毫莫耳)中，添加氨在MeOH中之7M溶液(5.00毫升)，於室溫下攪拌過夜。LC/MS顯示部份轉化成中間物單-乙醯化之化合物，所要之產物與一部份起始物質殘留。在真空中濃縮反應混合物，並使殘留物藉逆相層析純化，而得胺基磺酸{(1S,2S,4R)-4-[4-(乙醯胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-羥基環戊基}甲酯(0.900毫克，1.3%)與胺基磺酸[(1S,2S,4R)-4-(4-胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環戊基]甲酯(6.50毫克，11%)。關於胺基磺酸{(1S,2S,4R)-4-[4-(乙醯胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-羥基環戊基}甲酯(化合物I-9)之分析數據：1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：8.48(s,1H),7.47(d,J=3.8Hz,1H),6.82(d,J=3.8,1H),5.65-5.48(m,1H),4.60-4.45(m,1H),4.40-4.27(m,1H),4.24-4.11(m,1H),2.98-2.80(m,1H),2.42-2.13(m,6H),2.18-1.93(m,1H)ppm.LC/MS：Rt=0.98分鐘，ES+370(FA標準).關於胺基磺酸[(1S,2S,4R)-4-(4-胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環戊基]甲酯(化合物I-18)之分析數據：1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：8.09(s,1H),7.30(d,J=3.8Hz,1H),6.66(d,J=3.5Hz,1H),5.51-5.41(m,1H),4.51-4.48(m,1H),4.39-4.33(m,1H),4.21-4.16(m,1H),2.85-2.79(m,1H),2.33-2.18(m,3H),2.09-2.00(m,1H)ppm.LC/MS：Rt=0.85分鐘，ES+328(FA標準).
實例35：胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{4-[(1,3-苯并二氧伍圜烯-5-基甲基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)甲酯化合物(I-26)
標題化合物係按照實例2a-j中所述之程序，於步驟f中使用1-(1,3-苯并二氧伍圜烯-5-基)甲胺製成。1H-NMR(400MHz,CD3OD,δ)：8.09(s,1H),7.15(d,J=3.6Hz,1H),6.81(s,1H),6.79(d,J=9.9Hz,1H),6.70(d,J=7.8Hz,1H),6.56(d,J=3.6Hz,1H),5.85(s,2H),5.45-5.35(m,1H),4.62(s,2H),4.49-4.42(m,1H),4.33(dd,J=7.6,7.6Hz,1H),4.16(dd,J=7.3,7.3Hz,1H),2.86-2.70(m,1H),2.35-2.10(m,3H),2.05-1.94(m,1H)ppm.LC/MS：Rt=1.07分鐘，ES+462(FA標準).
實例36：胺基磺酸((1S,2S,4R)-2-羥基-4-{4-[(1-萘基甲基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-7-基}環戊基)甲酯(化合物I-38)
標題化合物係按照實例2a-j中所述之程序，於步驟f中使用1-(1-萘基)甲胺製成。1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：8.13(s,1H),8.11-8.05(m,1H),7.89-7.84(m,1H),7.77(d,J=8.2Hz,1H),7.52-7.43(m,3H),7.42-7.35(m,1H),7.15(d,J=3.6Hz,1H),6.56(d,J=3.3Hz,1H),5.45-5.37(m,1H),5.19(s,2H),4.48-4.42(m,1H),4.34(dd,J=7.6,7.6Hz,1H),4.17(dd,J=7.3,7.4Hz,1H),2.83-2.71(m,1H),2.35-2.15(m,3H),2.06-1.96(m,1H)ppm.LC/MS：Rt=1.24分鐘，468 ES+(FA標準).
實例37：胺基磺酸[(1S,2S,4R)-2-羥基-4-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基]甲酯(化合物I-8)
標題化合物係按照實例2a-j中所述之程序，於步驟f中使用1-[4-(三氟甲基)苯基]甲胺製成。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ)：8.08(s,1H),7.56(d,J=8.2Hz,2H),7.48(d,J=8.2Hz,2H),7.18(d,J=3.5Hz,1H),6.58(d,J=3.6Hz,1H),5.43-5.34(m,1H),4.80(s,2H),4.45(br s,1H),4.33(dd,J=2.1,7.6Hz,1H),4.16(dd,J=2.3,7.4Hz,1H), 2.81-2.72(m,1H),2.31-2.10(m,3H),2.05-1.97(m,1H)ppm.LC/MS：Rt=1.33分鐘，ES+486(FA標準).
實例38：胺基磺酸[(1S,2S,4R)-4-(4-{[4-氯基-2-(三氟甲基)苄基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環戊基]甲酯(化合物I-42)
標題化合物係按照實例2a-j中所述之程序，於步驟f中使用1-[4-氯基-2-(三氟甲基)苯基]甲胺製成。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ)：8.11(s,1H),7.70(s,1H),7.65-7.46(m,2H),7.23(d,J=3.6Hz,1H),6.61(d,J=3.4Hz,1H),5.48-5.39(m,1H),4.93(s,2H),4.49(br s,1H),4.36(dd,J=2.1,7.6Hz,1H),4.20(dd,J=2.3,7.4Hz,1H),2.87-2.74(m,1H),2.38-2.12(m,3H),2.09-1.97(m,1H)ppm.LC/MS：Rt=1.29分鐘，ES+520(FA標準).
實例39：胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{4-[(2,4-二氯苄基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)甲酯(化合物I-19)
標題化合物係按照實例2a-j中所述之程序，於步驟f中使用1-(2,4-二氯苯基)甲胺製成。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ)：8.10(s,1H),7.46(s,1H),7.32(d,J=8.3Hz,1H),7.29-7.20(m,2H),6.61(d,J=3.5Hz,1H),5.54-5.37(m,1H),4.92-4.74(s,2H),4.49(br s,1H),4.37(dd,J=2.1,7.6Hz,1H),4.19(dd,J=2.4,7.3Hz,1H),2.88-2.72(m,1H),2.40-2.17(m,3H),2.11-1.98(m,1H)ppm.LC/MS：Rt=1.37分鐘，ES+488(FA標準).
實例40：胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{4-[(3,5-二氯苄基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)甲酯(化合物I-16)
標題化合物係按照實例2a-j中所述之程序，於步驟f中使用1-(3,5-二氯苯基)甲胺製成。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ)：8.10(s,1H),7.35-7.23(m,3H),7.19(d,J=3.6Hz,1H),6.58(d,J=3.6Hz,1H), 5.49-5.35(m,1H),4.69(s,2H),4.45(br s,1H),4.33(dd,J=2.1,7.6Hz,1H),4.16(dd,J=2.4,7.3Hz,1H),2.85-2.72(m,1H),2.38-2.13(m,3H),2.07-1.94(m,1H)ppm.LC/MS：Rt=1.38分鐘，ES+488(FA標準).
實例41：胺基磺酸[(1S,2S,4R)-2-羥基-4-(4-{[(1R,2S)-2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基]甲酯(化合物I-52) 步驟a：[(1R,2S)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三-丁酯
使(1R,2S)-1-胺基氫茚-2-醇(1.83克，12.3毫莫耳)溶於DCM(70.0毫升)中，並添加TEA(3.42毫升，24.5毫莫耳)。在室溫下添加二碳酸二-第三-丁酯(2.81克，12.9毫莫耳)，並將反應混合物攪拌5小時。使溶液於真空中濃縮，並經由矽膠層析純化，以0至100% EtOAc在己烷中之梯度液溶離，而得標題化合物(3.12克，100%)。LC/MS：Rt=1.55分鐘，ES+250(AA標準).
步驟b：[(1R,2S)-2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三-丁酯
將[(1R,2S)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-胺基甲酸第三-丁酯(680毫克，2.73毫莫耳)、DME(21.1毫升)、一氧化鋇(5.02克，32.7毫莫耳)、氫氧化鋇(2.80克，16.4毫莫耳)及碘甲烷(1.70毫升，27.3毫莫耳)之混合物攪拌過夜。LC/MS未顯示起始物質。經由添加碳酸氫鈉之飽和溶液使反應淬滅，並以DCM萃取。將有機層以水洗滌(3x)，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物經由矽膠層析純化，以0至50% EtOAc在己烷中之梯度液溶離，而得標題化合物(178毫克，25%)。LC/MS：Rt=1.24分鐘，ES+264(AA標準).
步驟c：(1R,2S)-2-甲氧基氫茚-1-胺
於[(1R,2S)-2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三-丁酯(253毫克，0.961毫莫耳)中，添加鹽酸在1,4-二氧陸圜中之4.00M溶液(5.00毫升)，並將混合物攪拌10分鐘，然後白色固體猛然析出。使此懸 浮液在真空中濃縮，並與甲苯共蒸發，而得白色固體，使其溶於水中。經由添加碳酸鈉將溶液調整至pH 10。接著以***(3 x 30毫升)萃取混合物，且在真空中濃縮有機萃液，而得標題化合物(150毫克，99%)。LC/MS：Rt=0.85分鐘，ES+164(AA標準).
步驟d：胺基磺酸[(1S,2S,4R)-2-羥基-4-(4-{[(1R,2S)-2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基]甲酯(化合物I-52)
標題化合物係按照實例2a-j中所述之程序，於步驟f中使用(1R,2S)-2-甲氧基氫茚-1-胺製成。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ)：8.20(s,1H),7.27-7.14(m,5H),6.67(d,J=3.6Hz,1H),5.90(d,J=5.2Hz,1H),4.49(t,J=3.5Hz,1H),4.37(dd,J=7.6,9.7Hz,1H),4.31-4.28(m,1H),4.20(dd,J=7.3,9.7Hz,1H),3.31-3.29(m,4H)3.19-3.05(m,2H),2.85-2.77(m,1H),2.37-2.20(m,3H),2.08-2.00(m,1H)ppm.LC/MS：Rt=1.46分鐘，ES+474(AA標準).
實例42：胺基磺酸[(1S,2S,4R)-4-(4-{[(1S)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環戊基]甲酯與胺基磺酸-[(1S,2S,4R)-4-(4-{[(1R)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環戊基]甲酯(化合物I-14與I-21) 步驟a：3,3-二甲基氫茚-1-酮肟
於3,3-二甲基氫茚-1-酮(1.16克，7.21毫莫耳)與羥胺鹽酸鹽(1.31克，18.8毫莫耳)在MeOH(20.0毫升)中之溶液內，添加氫氧化鈉(765毫克，19.1毫莫耳)在水(10.0毫升)中之溶液。將混合物加熱至80℃，歷經2小時。使已冷卻之反應物在真空中濃縮，並於DCM與水之間作分液處理。分離有機層，及在真空中濃縮，而得標題化合物，為油狀物(1.23克，97%)。LC/MS：Rt=1.61分鐘，ES+176(AA標準).
步驟b：3,3-二甲基氫茚-1-胺
使3,3-二甲基氫茚-1-酮肟(1.22克，6.96毫莫耳)溶於MeOH(20.0毫升)中，並添加鈀(10重量百分比，於碳上，50%水潮濕，148毫克)。將反應物置於氫大氣下，並攪拌過夜。然後，使混合物經過矽藻土過濾，以MeOH徹底洗滌，並在真空中濃縮濾液，而得產物，為灰色油(1.12克，100%)。LC/MS：Rt=1.04分鐘，ES+162(AA標準).
步驟c：胺基磺酸[(1S,2S,4R)-4-(4-{[(1S)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環戊基]甲酯與胺基磺酸-[(1S,2S,4R)-4-(4-{[(1R)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環戊基]甲酯(化合物I-14與I-21)
標題化合物係按照實例1a-g，接著為實例2i-j中所述之程序，於步驟1c中使用3,3-二甲基氫茚-1-胺製成。使混合物經由對掌性HPLC(Chiralpac-AS-RH，20毫米內徑x 250毫米，5微米管柱，以AcCN中之55%水，具有0.1% AA，在6毫升/分鐘下溶離)分離成其成份非對映異構物：吸收峰A-21.4分鐘，胺基磺酸[(1S,2S,4R)-4-(4-{[(1R)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環戊基]甲酯R-對掌異構物(化合物I-21)。吸收峰B-22.6分鐘，胺基磺酸[(1S,2S,4R)-4-(4-{[(1S)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環戊基]-甲酯S-對掌異構物(化合物I-14)。1H NMR(CD3OD,300MHz,δ)：8.16(s,1H),7.28-7.10(m,5H),6.63(d,J=3.6Hz,1H),5.93(t,J=8.1Hz,1H),5.51-5.38(m,1H),4.48(br s,1H),4.37(dd,J=7.6,9.7Hz,1H),4.20(dd,J=7.4,9.6Hz,1H),2.88-2.72(m,1H),2.47(dd,J=7.3,12.4Hz,1H),2.37-2.19(m,3H),2.03(ddd,J=4.5,9.2,13.9Hz,1H),1.93(dd,J=9.1,12.3Hz,1H),1.42(s,3H),1.27(s,3H)ppm.LC/MS：Rt=1.66分鐘，ES+472(AA標準).
實例43：胺基磺酸[(1S,2S,4R)-4-(4-{[(1S)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環戊基]甲酯(化合物I-14)，對掌性合成 步驟a：(2R)-2-{[(1S)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}-2-苯基乙醇
於3,3-二甲基氫茚-1-酮(925毫克，5.77毫莫耳)與(R)-(-)-2-苯基甘胺醇(893毫克，6.51毫莫耳)在甲苯(10.0毫升)中之溶液內，添加對-甲苯磺酸單水合物(62.5毫克，0.328毫莫耳)。將反應物於氮大氣下加熱至回流，歷經90分鐘。此時，使混合物冷卻，並以甲苯(10.0毫升)稀釋。將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液與水洗滌。在真空中濃縮有機層，並使殘留物溶於THF(10.0毫升)中，及冷卻至0℃。添加醋酸(1.13毫升，19.9毫莫耳)，接著為硼氫化鈉(251毫克，6.64毫莫耳)，並使反應物溫熱至室溫過夜。使混合物於DCM與飽和碳酸氫鈉水溶液之間作分液處理。濃縮有機層，及矽膠層析，以5至35% EtOAc在DCM中之梯度液溶離，獲得標題化合物(1.49克，74%)。LC/MS：Rt=1.92分鐘，ES+282(AA標準).
步驟b：(1S)-3,3-二甲基氫茚-1-胺
於0℃下，將(2R)-2-{[(1S)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}-2-苯基乙醇(1.44克，5.13毫莫耳)在MeOH(40.0毫升)中之溶液，逐滴添加至四醋酸鉛(3.75克，8.03毫莫耳)在MeOH(60.0毫升)中之經攪拌溶液內，歷經20分鐘。在攪拌45分鐘後，經由添加碳酸鈉在水中之10%溶液(76.0毫升)使反應淬滅，並將混合物攪拌10分鐘。然後添加DCM(200毫升)，並分離液層。以DCM(50.0毫升)萃取水層。使合併之有機層在真空中濃縮，並使殘留物溶於乙醇(190毫升)中，且以鹽酸之10.4M水溶液(5.70毫升，59.3毫莫耳)處理。接著，將所形成之混合物加熱至回流，歷經16小時。使已冷卻之反應物在真空中濃縮，並於 水(150毫升)與***(50.0毫升)之間作分液處理。經由添加碳酸鈉將水層調整至pH 10，並以***(3 x 50.0毫升)萃取。在真空中濃縮合併之有機層，且矽膠層析，以0至10% MeOH在DCM中之梯度液溶離，而得標題化合物，為淡黃色油(420毫克，51%)。1H NMR(CD3OD,300MHz,δ)：7.34-7.14(m,4H),4.45-4.37(m,1H),2.38(dd,J=7.1,12.4Hz,1H),1.73(br s,2H),1.60(dd,J=8.7,12.4Hz,1H),1.39(s,3H),1.19(s,3H)ppm.
步驟c：胺基磺酸[(1S,2S,4R)-4-(4-{[(1S)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環戊基]甲酯(化合物I-14)
標題化合物係按照實例1a-g，接著為實例2i-j中所述之程序，於步驟1c中使用(1S)-3,3-二甲基氫茚-1-胺製成。對掌性HPLC顯示與實例42c中所合成之化合物，吸收峰B共溶離。分析數據係與實例42c相同。
實例44：胺基磺酸[(1S,2S,4R)-4-(4-{[(1S)-5-氯基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環戊基]甲酯鉀鹽(化合物I-27)
標題化合物係按照實例43a-b，接著為實例2f-j中所述之程序製成，於步驟43a中使用5-氯基氫茚-1-酮，且於步驟2f中使用(1S)-5-氯基氫茚-1-胺。按照實例1l中所述之程序形成鉀鹽。1H NMR(CD3OD,300MHz,δ)：8.17(s,1H),7.28-7.10(m,4H),6.62(d,J=3.6Hz,1H),5.82(t,J=7.7Hz,1H),5.44(qd,J=4.6,8.3Hz,1H),4.48(br s,1H),4.37(dd,J=7.6,9.7Hz,1H),4.19(dd,J=7.4,9.7Hz,1H),4.09(q,J=7.1Hz,1H),3.05(ddd,J=3.3,8.6,15.9Hz,1H),2.98-2.71(m,2H),2.64(dtd,J=3.5,7.7,11.2Hz,1H),2.38-2.14(m,3H),2.05(dd,J=4.4,8.6Hz,1H)ppm.LC/MS：Rt=1.58分鐘，ES+478(AA標準).
實例45：胺基磺酸[(1S,2S,4R)-4-(4-{[(1S)-5-氟基-2,3-二氫-1H-茚-1- 基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環戊基]甲酯(化合物I-36)
標題化合物係按照實例44中所述之程序，使用5-氟基氫茚-1-酮製成。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ)：8.17(s,1H),7.25-7.19(m,2H),6.99-6.85(m,2H),6.63(d,J=3.6Hz,1H),5.81(t,J=7.5Hz,1H),5.49-5.41(m,1H),4.49(t,J=3.6Hz,1H),4.37(dd,J=7.6,9.7Hz,1H),4.20(dd,J=7.4,9.7Hz,1H),3.12-3.02(m,1H),2.95-2.87(m,1H),2.84-2.75(m,1H),2.69-2.61(m,1H),2.36-2.19(m,3H),2.10-1.97(m,2H)ppm.LC/MS：Rt=1.56分鐘，ES+462(AA標準).
實例46：胺基磺酸[(1S,2S,4R)-4-(4-{[(1S)-5-溴基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環戊基]甲酯(化合物I-33)
標題化合物係按照實例44中所述之程序，使用5-溴基氫茚-1-酮製成。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ)：8.17(s,1H),7.42(s,1H),7.29(d,J=8.1Hz,1H),7.19-7.14(m,2H),6.63(d,J=3.6Hz,1H),5.82(t,J=7.8Hz,1H),5.49-5.41(m,1H),4.49(br s,1H),4.38(dd,J=7.6,9.7Hz,1H),4.20(dd,J=7.4,9.7Hz,1H),3.08-3.01(m,1H),2.96-2.88(m,1H),2.85-2.75(m,1H),2.67-2.59(m,1H),2.36-2.20(m,3H),2.08-1.99(m,2H)ppm.LC/MS：Rt=1.64分鐘，ES+524(AA標準).
實例47：胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{4-[(4-氯苄基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基-2-甲基環戊基)甲酯(化合物I-5) 步驟a：(1S,5S)-5-({[第三-丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)環戊-2-烯-1-醇
於(1S,5S)-5-(羥甲基)環戊-2-烯-1-醇(1.14克，9.99毫莫耳)在DCM(50.0毫升)中之溶液內，添加TEA(4.18毫升，30.0毫莫耳)與DMAP(60.0毫克，0.491毫莫耳)。使溶液冷卻至0℃，添加第三-丁基氯二苯基矽烷 (3.90毫升，15.0莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌2小時。TLC顯示完全轉化，並藉由添加MeOH(1.00毫升)使反應淬滅。在真空中濃縮，及矽膠層析，以0至100% EtOAc在己烷中之梯度液溶離，獲得標題化合物(2.88克，86%)。LC/MS：Rt=2.51分鐘，ES+353(AA標準).
步驟b：(5S)-5-({[第三-丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)環戊-2-烯-1-酮
使(1S,5S)-5-({[第三-丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)環戊-2-烯-1-醇(460毫克，1.30毫莫耳)溶於DCM(15.0毫升)中，並添加重鉻酸吡錠(1.47克，3.91毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌過夜，此時LC/MS顯示完全轉化。將混合物以DCM(15.0毫升)稀釋，過濾，及在真空中濃縮。矽膠層析，以己烷中之0至50% EtOAc溶離，獲得標題化合物(400毫克，79%)。LC/MS：Rt=2.42分鐘，ES+351(AA標準).
步驟c：(1S,5S)-5-({[第三-丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基環戊-2-烯-1-醇
使(5S)-5-({[第三-丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)環戊-2-烯-1-酮(250毫克，0.713毫莫耳)在***(10.0毫升)中之溶液，於氮大氣下冷卻至-40℃，並慢慢添加甲基鋰在***中之1.60M溶液(0.579毫升，0.926毫莫耳)，且將混合物於-40℃下攪拌3小時。TLC顯示完全轉化，並經由添加飽和氯化銨水溶液(5.00毫升)使反應淬滅，以EtOAc(3 x 10.0毫升)萃取，以MgSO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。矽膠層析，以0至50% EtOAc在己烷中之梯度液溶離，獲得標題化合物(190毫克，73%)。使用ROESY分析確認產物之立體化學。LC/MS：Rt=2.55分鐘，ES+367(AA標準).
步驟d：(1S,5S)-5-(羥甲基)-1-甲基環戊-2-烯-1-醇
於(1S,5S)-5-({[第三-丁基(二苯基)矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基環戊-2-烯-1-醇(560毫克，1.53毫莫耳)在THF(29.5毫升)中之溶液內，在0 ℃下，添加THF中之1.00M氟化四-正-丁基銨(3.06毫升，3.06毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌2小時，此時，在真空中濃縮溶劑，並使殘留物藉矽膠層析純化，以50至100% EtOAc在己烷中之梯度液溶離，而得標題化合物(181毫克，92%)。LC/MS：Rt=0.76分鐘，ES+129(AA標準)
步驟e：(1S,2R,3S,5S)-3-(羥甲基)-2-甲基-6-氧雙環并[3.1.0]己烷-2-醇
於(1S,5S)-5-(羥甲基)-1-甲基環戊-2-烯-1-醇(0.181克，0.00141莫耳)在DCM(18.0毫升)中之溶液內，添加碳酸氫鈉(237毫克，2.82毫莫耳)，並使混合物冷卻至0℃。於此混合物中，添加3-氯過苯甲酸(380毫克，1.69毫莫耳)，並將反應物在室溫下攪拌4小時。於真空中移除溶劑，且矽膠層析，以0至100% EtOAc在DCM中之梯度液溶離，獲得標題化合物(200毫克，98%)。LC/MS：Rt=0.52分鐘，ES+145(AA標準).
步驟f：(1aS,1bR,5aS,6aS)-3-(4-甲氧苯基)-1b-甲基六氫環氧乙烷并[4,5]-環戊[1,2-d][1,3]二氧陸圜烯
於(1S,2R,3S,5S)-3-(羥甲基)-2-甲基-6-氧雙環并[3.1.0]-己烷-2-醇(200毫克，1.39毫莫耳)在DCM(13.0毫升)中之溶液內，在0℃下，添加二甲氧基(4-甲氧苯基)甲烷(0.709毫升，4.16毫莫耳)，接著為對-甲苯磺酸吡錠(35.0毫克，0.139毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌過夜。TLC顯示完全轉化。矽膠層析，以0至50% EtOAc在己烷中之梯度液溶離，獲得標題化合物(215毫克，59%)。LC/MS：Rt=1.72分鐘，ES+263(AA標準).
步驟g：胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{4-[(4-氯苄基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基-2-甲基環戊基)甲酯(化合物I-5)
標題化合物係按照實例1d-i中所述之程序，於步驟d中使用(1aS,1bR,5aS,6aS)-3-(4-甲氧苯基)-1b-甲基六氫環氧乙烷并-[4,5]環戊[1,2-d][1,3]二氧陸圜烯與4-氯苄基胺製成。1H NMR(CD3OD,400MHz, δ)：8.20(s,1H),7.46(d,J=3.6Hz,1H),7.37(s,4H),6.82(d,J=3.6Hz,1H),5.48-5.40(m,1H),4.78(s,2H),4.41(dd,J=6.0,10.0Hz,1H),4.14(dd,J=8.2,10.0Hz,1H),2.69-2.64(m,1H),2.39-2.16(m,4H),1.47(s,3H)ppm.LC/MS：Rt=1.55分鐘，ES+466(AA標準).
實例48：胺基磺酸(1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-7-基}-2-羥基-2-甲基環戊基)甲酯(化合物I-30)
標題化合物係按照實例47中所述之程序，於步驟g中使用(S)-(+)-1-胺基氫茚製成。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ)：8.25(s,1H),7.48(d,J=3.6Hz,1H),7.34-7.23(m,4H),6.89(d,J=3.6Hz,1H),5.61-5.56(m,1H),5.50-5.43(m,1H),4.42(dd,J=6.0,10.0Hz,1H),4.15(dd,J=8.0,10.0Hz,1H),3.18-3.10(m,1H),3.03-2.97(m,1H),2.75-2.64(m,1H),2.39-2.07(m,5H),1.48(s,3H)ppm.LC/MS：Rt=1.57分鐘，ES+458(AA標準).
實例49：胺基磺酸[(1S,2S,4R)-4-(4-{[2-(二氟甲氧基)苄基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-7-基)-2-羥基環戊基]甲酯(化合物I-2)
標題化合物係按照實例2a-j中所述之程序，於步驟f中使用2-二氟甲氧基苄胺製成。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ)：8.10(s,1H),7.35-7.26(m,2H),7.22(d,J=3.7Hz,1H),7.17-7.13(m,2H),6.87(t,J=74.2Hz,1H),6.62(d,J=3.6Hz,1H),5.45-5.20(m,1H),4.80(s,2H),4.49-4.47(m,1H),4.36(dd,J=7.6,9.7Hz,1H),4.19(dd,J=7.3,9.7Hz,1H),2.86-2.75(m,1H),2.35-2.19(m,3H),2.07-2.00(m,1H)ppm.LC/MS：Rt=1.03分鐘，ES+484(FA標準).
實例50：胺基磺酸[(1S,2S,4R)-4-(5-乙炔基-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環戊基]甲酯(化合物I-44) 步驟a：5-碘基-7-[(4aS,6R,7aS)-2-(4-甲氧苯基)六氫環戊[d][1,3]二氧陸圜烯-6-基]-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
於7-[(4aS,6R,7aS)-2-(4-甲氧苯基)六氫環戊[d]-[1,3]二氧陸圜烯-6-基]-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(363毫克，0.995毫莫耳，按實例1a-f製成)在DCM(15.0毫升)中之溶液內，添加N-碘基琥珀醯亞胺(256毫克，1.14毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌過夜。矽膠層析，以25至100% EtOAc在己烷中之梯度液溶離，獲得標題化合物(253毫克，52%)。LC/MS：Rt=2.03分鐘，ES+492(AA標準).
步驟b：7-[(4aS,6R,7aS)-2-(4-甲氧苯基)六氫環戊[d][1,3]二氧陸圜烯-6-基]-4-甲基-5-[(三甲基矽烷基)乙炔基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
於5-碘基-7-[(4aS,6R,7aS)-2-(4-甲氧苯基)-六氫環戊[d][1,3]二氧陸圜烯-6-基]-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(337毫克，0.685毫莫耳)、碘化銅(I)(26.0毫克，0.137毫莫耳)、二氯雙(三苯膦)-鈀(II)(48.0毫克，0.0684毫莫耳)及DIPEA(0.240毫升，1.38毫莫耳)在DMF(20.0毫升)中之懸浮液內，添加乙炔基三甲基矽烷(188毫克，1.91毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌過夜。經由添加飽和碳酸氫鈉水溶液使反應混合物淬滅，並以EtOAc萃取。使合併之有機層以MgSO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。矽膠層析，以0至75% EtOAc在己烷中之梯度液溶離，獲得標題化合物(314毫克，99%)。LC/MS：Rt=2.38分鐘，ES+462(AA標準).
步驟c：5-乙炔基-7-[(4aS,6R,7aS)-2-(4-甲氧苯基)六氫環戊[d][1,3]-二氧陸圜烯-6-基]-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
將碳酸鉀(191毫克，1.38毫莫耳)添加至7-[(4aS,6R,7aS)-2-(4-甲氧苯基)六氫環戊[d][1,3]二氧陸圜烯-6-基]-4-甲基-5-[(三甲基矽烷基)乙炔基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(314毫克，0.680毫莫耳)在MeOH(10.0毫 升)中之溶液內，並將混合物在室溫下攪拌過夜。以EtOAc稀釋反應混合物，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以MgSO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得標題化合物，為油狀物(215毫克，81%)。LC/MS：Rt=1.94分鐘，ES+390(AA標準).
步驟d：胺基磺酸[(1S,2S,4R)-4-(5-乙炔基-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環戊基]甲酯(化合物I-44)
標題化合物係按照實例1g-j中所述之程序，於步驟g中使用5-乙炔基-7-[(4aS,6R,7aS)-2-(4-甲氧苯基)六氫環戊[d]-[1,3]二氧陸圜烯-6-基]-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶製成。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ)：8.63(s,1H),7.87(s,1H),5.47-5.58(m,1H),4.51-4.47(m,1H),4.36(dd,J=7.5,9.5Hz,1H),4.19(dd,J=7.5,10.0Hz,1H),3.65(s,1H),3.48-3.46(m,1H),3.13-3.11(m,1H),2.90(s,3H),2.33-2.20(m,2H),2.00-2.12(m,1H)ppm.LC/MS：Rt=1.16分鐘，ES+351(AA標準).
實例51：胺基磺酸[(1S,2S,4R)-4-(4-{[(1S)-4-氟基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環戊基]甲酯(化合物I-61)
標題化合物係按照實例2a-j中所述之程序，於步驟f中使用(R)-4-氯基-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺製成。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ)：8.27(s,1H),7.44(d,J=3.21Hz,1H)7.30-7.24(m,1H),7.15(d,J=7.5,1H),7.02(t,J=8.64,8.64Hz,1H),6.86(d,J=2.93Hz,1H),5.67(t,J=6.99,6.99Hz,1H),5.56-5.48(m,1H),4.52-4.48(m,1H),4.37(dd,J=9.76,7.49Hz,1H),4.19(dd,J=9.75,7.44Hz,1H),3.22-3.14(m,1H),3.02-2.93(m,1H),2.90-2.70(m,2H),2.38-2.04(m,5H),ppm.LC/MS：Rt=1.10分鐘，ES+ 462(FA標準).
實例52：胺基磺酸[(1R,2R,4S)-4-(4-{[(1S)-4,7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環戊基]甲酯(化 合物I-62)
標題化合物係按照實例2a-j中所述之程序，於步驟f中使用(S)-4,7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺製成。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ)：8.17(s,1H),7.17(d,J=3.8Hz,1H),6.99(m,1H),6.89(m,1H),6.60(d,J=3.5Hz,1H),6.05(t,J=5.5Hz,1H),5.48-5.41(m,1H),4.48(t,J=6.8Hz,1H),4.36(dd,J=7.5,9.8Hz,1H),4.19(dd,J=7.3,9.8Hz,1H),3.20-3.11(m,1H),2.98-2.89(m,1H),2.84-2.75(m,1H),2.70-2.60(m,1H),2.35-2.20(m,3H),2.19-2.09(m,1H),2.07-1.99(m,1H).LC/MS：Rt=1.07分鐘，ES+480(FA標準).
實例53：胺基磺酸[(1S,2S,4R)-4-(4-{[(1R)-4-氯基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環戊基]甲酯(化合物I-63)
標題化合物係按照實例2a-j中所述之程序，於步驟f中使用(R)-4-氯基-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺製成。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ)：8.18(s,1H),7.24-7.12(m,4H),6.64(d,J=3.6Hz,1H),5.91(t,J=8.1Hz,1H),5.51-5.39(m,1H),4.49(t,J=7.2Hz,1H),4.37(dd,J=7.7,9.8Hz,1H),4.19(dd,J=7.3,9.8Hz,1H),3.18-3.07(m,1H),2.98-2.85(m,1H),2.84-2.74(m,1H),2.72-2.60(m,1H),2.38-2.17(m,3H),2.11-1.98(m,2H).LC/MS：Rt=1.16分鐘，ES+478(FA標準).
實例54：胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-(4-((S)-4-氯基-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環戊基)甲酯(化合物I-64)
標題化合物係按照實例2a-j中所述之程序，於步驟f中使用(S)-4-氯基-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺製成。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ)：8.30(s,1H),7.52(br s,1H),7.38-7.23(m,3H),6.93(br s,1H),5.69-5.50(m,2H),4.54-4.47(m,1H),4.37(dd,J=7.3,9.8Hz,1H),4.19(dd,J=7.3, 9.5Hz,1H),3.25-3.15(m,1H),3.07-2.96(m,1H),2.92-2.82(m,1H),2.82-2.71(m,1H),2.40-2.06(m,5H).LC/MS：Rt=1.64分鐘，ES+478(AA標準).
實例55：胺基磺酸[(1S,2S,4R)-4-(4-{[(1R)-4-溴基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環戊基]甲酯(化合物I-65)
標題化合物係按照實例44中所述之程序，使用4-溴基氫茚-1-酮製成。1H-NMR(400MHz,MeOD,δ)：8.17(s,1H),7.39(d,J=7.9Hz,1H),7.22(d,J=7.5Hz,1H),7.19(d,J=3.7Hz,1H),7.08(t,J=7.7Hz,1H),6.62(d,J=3.6Hz,1H),5.96(t,J=7.8Hz,1H),5.44(m,1H),4.48(t,J=3.5Hz,1H),4.37(dd,J=7.6Hz,9.7Hz,1H),4.19(dd,J=7.3Hz,9.7Hz,1H),3.09(ddd,J=3.2Hz,9.1Hz,16.3Hz,1H),2.89(td,J=8.4Hz,16.6Hz,1H),2.79(m,1H),2.65(dtd,J=3.3Hz,8.0Hz,12.7Hz,1H),2.27(m,3H),2.05(m,2H).LC/MS：Rt=1.66分鐘，ES+524(AA標準).
實例56：胺基磺酸[(1R,2R,4S)-4-(4-{[(1S)-7-氟基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環戊基]甲酯(化合物I-66)
標題化合物係按照實例44中所述之程序，使用7-氟基氫茚-1-酮製成。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ)：8.17(s,1H),7.29-7.22(m,1H),7.16(d,J=3.5Hz,1H),7.09(d,J=7.5Hz,1H),6.86(t,J=9.0Hz,1H),6.61(d,J=3.8Hz,1H),6.00(t,J=7.5Hz,1H),5.48-5.39(m,1H),4.48(t,J=6.8Hz,1H),4.36(dd,J=7.5,9.8Hz,1H),4.19(dd,J=7.3,9.8Hz,1H),3.20-3.11(m,1H),2.97-2.88(m,1H),2.85-2.74(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.36-2.18(m,3H),2.14-1.98(m,1H).LC/MS：Rt=1.16分鐘，ES+462(甲酸標準).
步驟a：1-(4-氯苯基)-3-甲基丁-2-醇
於氮大氣下，將鎂(5.02克，0.206莫耳)覆蓋在無水醚(50毫升，0.5莫耳)中。將碘(0.254克，0.001莫耳)添加至反應物中，接著為大約1毫升1-氯基-4-(氯基甲基)-苯(32.20克，0.200莫耳)在醚(25.0毫升，0.238莫耳)中之溶液。發現放熱，且混合物達到回流。持續緩慢添加溶液，歷經90分鐘，以保持溫和回流。於添加完成時，將反應物在45℃下加熱30分鐘。然後，使反應物冷卻至0℃。然後在0℃下，慢慢添加醚(20毫升，0.2莫耳)中之異丁醛(25.19毫升，0.2774莫耳)，歷經2小時。於添加完成時，使反應物溫熱至室溫，並攪拌過夜。以冰(200克)使反應淬滅，並以2M HCl(100毫升)酸化。分離有機相，並將水溶液以更多醚萃取兩次。蒸發合併之有機相，且使殘留物藉矽膠層析純化，以二氯甲烷中之0至10%甲醇溶離，而得產物17.8克(45%)。1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：7.22(m,4H),3.56(m,1H),2.81(dd,J=3.3Hz,13.7Hz,1H),2.58(dd,J=9.4Hz,13.7Hz,1H),1.74(dt,J=6.5Hz,12.9Hz,1H),1.45(s,1H),1.00(s,3H),0.98(s,3H).
步驟b：6-氯基-1,1-二甲基氫茚
將濃硫酸(45.0毫升)小心地添加至水(5.00毫升)中，並使其冷卻降至室溫。分次添加1-(4-氯苯基)-3-甲基丁-2-醇(17.8克，0.0896莫耳)，歷經30分鐘。於添加後，將混合物在室溫下留置攪拌2小時。然後，將混合物傾倒在冰上，並以醚萃取水層。以水洗滌有機相，接著以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮，而產生粗產物。使殘留物經過矽膠填充柱藉過濾純化，以二氯甲烷溶離，而產生產物12.6克(78%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.10(m,3H),2.85(t,J=7.2Hz,1H),1.94(t,J=7.2Hz,1H),1.25(s,6H).
步驟c：5-氯基-3,3-二甲基氫茚-1-酮
使6-氯基-1,1-二甲基氫茚(2.19克，0.0121莫耳)溶於丙酮(50毫升)中，並添加硫酸鎂在水中之1.41M溶液(9.02毫升)，接著為過錳酸鉀 (3.83克，0.0242莫耳)。將混合物於室溫下攪拌過夜。然後，將1：1水：異丙醇添加至混合物中，並將其攪拌1小時。接著，使混合物蒸發成含水殘留物，並添加醋酸乙酯。過濾混合物，以EtOAc洗滌所收集之固體，並分離濾液。濃縮有機相，且使殘留物藉矽膠層析純化，以己烷中之20至100%二氯甲烷溶離，而產生產物1.25克(46%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)7.62(d,J=8.3Hz,1H),7.47(d,J=1.6Hz,1H),7.34(dd,J=1.8Hz,8.1Hz,1H),2.60(s,2H),1.42(s,6H).
步驟d：胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-(4-((S)-5-氯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環戊基)甲酯(化合物I-67)
標題化合物係按照實例44中所述之程序，使用5-氯基-3,3-二甲基氫茚-1-酮製成。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ)：8.16(bs,1H)；7.22(bs,1H)；7.20(d,J=3.77Hz,1H)；7.16-7.14(m,2H)；6.62(d,J=3.51Hz,1H)；5.91(t,J=7.28Hz,1H)；5.50-5.40(m,1H)；4.49(t,J=3.01Hz,1H)；4.33(dd,J=7.78,2.00Hz)；4.16(dd,J=7.28Hz,2.51Hz)；2.85-2.74(m,1H)；2.53-2.45(m,1H)；2.37-2.18(m,3H)；2.08-1.94(m,2H)；1.43(s,3H)；1.28(s,3H).LC/MS：Rt=1.42分鐘，ES+506(FA標準).
實例57：胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-5-氟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)甲酯(化合物I-68)
標題化合物係按照實例1a-g，接著為實例2i-j中所述之程序，於步驟1c中使用(S)-1-胺基氫茚與4-氯基-5-氟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶製成。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ)：8.18(s,1H),7.30-7.14(m,5H),5.82(t,J=7.8,7.8Hz,1H),5.55-5.45(m,1H),4.48-4.44(m,1H),4.35(dd,J=9.72,7.37Hz,1H),4.18(dd,J=9.72,7.37Hz,1H),3.11-3.02(m,1H), 2.98-2.88(m,1H),2.88-2.73(m,1H),2.71-2.63(m,1H),2.34-2.16(m,3H),2.10-1.96(m,2H)ppm.LC/MS：Rt=1.50分鐘，ES+462(FA標準).
實例58：胺基磺酸[(1S,2S,4R)-4-(5-氟基-4-{[(1R,2S)-2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環戊基]甲酯(化合物I-69)
標題化合物係按照實例1a-g，接著為實例2i-j中所述之程序，於步驟1c中使用(1R,2S)-2-甲氧基氫茚-1-胺與4-氯基-5-氟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶製成。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ)：8.20(s,1H),7.27-7.13(m,4H),7.10(d,J=2.3Hz,1H),5.88(d,J=5.3Hz,1H),5.49(br s,1H),4.47(t,J=7.3Hz,1H),4.35(dd,J=7.5,9.8Hz,1H),4.31-4.28(m,1H),4.18(dd,J=7.5,9.8Hz,1H),3.39(s,3H),3.19-3.03(m,2H),2.83-2.75(m,1H),2.34-2.16(m,3H),2.03-1.97(m,1H).LC/MS：Rt=1.55分鐘，ES+492(甲酸標準).
實例59：胺基磺酸(1S,2S,4R)-2-羥基-4-(4-{[(1R,2S)-2-異丙氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基]甲酯(化合物I-70)
標題化合物係按照實例41a-d中所述之程序，於步驟b中使用碘化乙烷製成。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ)：8.19(s,1H),7.29-7.17(m,5H),6.65(d,J=3.6Hz,1H),5.73(d,J=5.1Hz,1H),5.50-5.44(m,1H),4.49-4.48(m,1H),4.42-4.35(m,2H),4.20(dd,J=7.3,9.8Hz,1H),3.66-3.56(m,2H),3.51-3.43(m,1H),3.12(d,J=3.8Hz,2H),2.81(m,1H),2.37-2.20(m,3H),2.08-2.03(m,1H),1.70-1.56(m,1H),1.53-1.36(m,1H),1.05(t,J=7.0Hz,),0.97-0.90(m,2H)ppm.LC/MS：Rt=1.59分鐘，ES+488(AA標準).
實例60：胺基磺酸(1S,2S,4R)-2-羥基-4-(4-{[(1R,2S)-2-異丙氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基] 甲酯(化合物I-54)
標題化合物係按照實例41a-d中所述之程序，於步驟b中使用2-碘丙烷製成。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ)：8.20(s,1H),7.31-7.18(m,5H),6.67(d,J=3.6Hz,1H),5.82(d,J=5.4Hz,1H),5.51-5.44(m,1H),4.53-4.48(m,2H),4.37(dd,J=7.6,9.7Hz,1H),4.20(dd,J=7.3,9.7Hz,1H),3.67-3.61(m,1H),3.18-3.02(m,2H),2.84-2.78(m,1H),2.37-2.00(m,4H),1.09(d,J=6.1Hz,3H),0.93(d,J=6.1Hz,3H).LC/MS：Rt=1.68分鐘，ES+502(AA標準).
實例61：胺基磺酸[(1S,2S,4R)-2-羥基-4-(4-{[(1R,2S)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基]甲酯(化合物I-71)
標題化合物係按照實例2a-j中所述之程序，於步驟f中使用(1R,2S)-2-羥基氫茚-1-胺製成。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ)：8.18(s,1H),7.29-7.16(m,5H),6.68(d,J=3.8Hz,1H),5.77(d,J=4.5Hz,1H),5.53-5.40(m,1H),4.72-4.68(m,1H),4.51-4.47(m,1H),4.37(dd,J=7.5,9.5Hz,1H),4.21(dd,J=7.5,9.8Hz,1H),3.24-3.18(m,1H),3.02-2.95(m,1H),2.87-2.78(m,1H),2.39-2.19(m,3H),2.09-2.00(m,1H).LC/MS：Rt=0.90分鐘，ES+460(甲酸標準).
實例62：胺基磺酸[(1S,2S,4R)-2-羥基-4-(4-{[(1R,2R)-2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基]甲酯(化合物I-72)
步驟a：2-[(1R,2R)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於裝有Dean-Stark集氣瓶與冷凝器之250毫升圓底燒瓶中，將(1R,2R)-1-胺基氫茚-2-醇(1.40克，0.00938莫耳)、鄰苯二甲酸酐(1.39克，0.00938莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(1.63毫升，0.00935莫耳)在甲苯(141毫升)中之懸浮液，於回流及氮大氣下攪拌18小時。使反應混合物冷卻至室溫。TLC顯示起始物質完全轉化成較高Rf光點。已於EtOAc與水之間作分液處理之液份試樣1H NMR確認反應已完成。使反應混合物濃縮成淡白色與淡褐色固體，再溶於EtOAc(25毫升)中，以1N HCl(2 x 10毫升)、飽和NaHCO3水溶液(1 x 10毫升)及鹽水(1 x 10毫升)洗滌，以Na2SO4脫水乾燥，過濾，濃縮，並於高真空下乾燥，獲得產物，為灰白色固體(2.53克，97%)。1H NMR(CDCl3400 MHz,δ)：7.86-7.84(m,2H),7.74-7.72(m,2H),7.26-7.25(m,2H),7.20-7.14(m,1H),7.01(d,J=7.5Hz,1H),5.67(d,J=6.3Hz,1H),5.14(m,1H),3.58(dd,J=7.5,16.1Hz,1H),2.97(dd,J=6.8,15.8Hz,1H),2.12(s,1H)ppm.
步驟b：2-[(1R,2R)-2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於2-[(1R,2R)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(0.860克，0.00308莫耳)在THF(30毫升)中之溶液內，在0℃及氮大氣下，添加六甲基二矽氮化鋰在THF中之1.0M溶液(3.39毫升，0.00339莫耳)。將反應混合物攪拌20分鐘，接著添加碘化甲烷(0.575毫升，0.00924莫耳)。移除冷浴，並將反應混合物攪拌，且溫熱至室溫，歷經18小時。藉1H NMR監控反應物。然後使反應混合物再冷卻至0℃。於反應混合物中，添加六甲基二矽氮化鋰在THF中之1.0M溶液(3.39毫升，0.00339莫耳)。將反應混合物攪拌15分鐘，接著添加碘化甲烷(0.575毫升，0.00924莫耳)。移除冷浴，並將反應混合物在室溫下攪拌22小 時。1H NMR顯示80：20產物/起始物質。以1N HCl水溶液使反應淬滅，然後在真空中濃縮。使殘留物於EtOAc與水之間作分液處理。將有機相以飽和NaHCO3與鹽水洗滌，以Na2SO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使此油藉矽膠層析純化，以己烷至己烷中之10% EtOAc之梯度液溶離，獲得產物(4.18克，46%)。LC/MS：Rt=1.90分鐘，ES+294(AA標準).
步驟c：(1R,2R)-2-甲氧基氫茚-1-胺
於2-[(1R,2R)-2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(4.13克，0.00141莫耳)在乙醇(3.38毫升)中之混合物內，在氬大氣下，添加肼(0.0442毫升，0.0580莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。白色固體副產物猛然自溶液析出。TLC未顯示起始物質。濃縮反應混合物，並使殘留物懸浮於DCM中，及過濾。在真空中濃縮濾液。1H NMR顯示反應尚未完成。因此，使黃色油於回流下攪拌3小時。LCMS確認反應已完成。使反應混合物冷卻至室溫，於真空中濃縮，以DCM研製，過濾，並使濾液在真空中濃縮，獲得產物，為黃色油(0.154克，64%)。LC/MS：Rt=0.68分鐘，ES+164(AA標準).
步驟d：胺基磺酸[(1S,2S,4R)-2-羥基-4-(4-{[(1R,2R)-2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基]甲酯(化合物I-70)
標題化合物係按照實例2a-j中所述之程序，於步驟f中使用(1R,2R)-2-甲氧基氫茚-1-胺製成。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ)：8.18(s,1H),7.22-7.19(m,3H),7.15-7.14(m,2H),6.63(d,J=3.4Hz,1H),5.84(d,J=5.9Hz,1H),5.49-5.51(m,1H),4.50-4.48(m,1H),4.37(dd,J=7.5,9.8Hz,1H),4.25-4.18(m,2H),3.47(s,3H),3.37(dd,J=7.3,15.8Hz,1H),2.87(dd,J=6.8,15.7Hz,1H),2.83-2.77(m,1H),2.33-2.20(m,3H),2.07-2.00(m,1H),1.94(s,1H)ppm.LC/MS：Rt=1.51分鐘，ES+474(AA標準).
實例63：2-((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)乙烷磺醯胺(化合物I-59) 步驟a：7-[(1R,3S,4S)-3-[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-([第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基)環戊基]-N-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
於氮大氣下，使(1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-(羥甲基)環戊醇(0.787克，0.00216莫耳)、1H-咪唑(0.588克，0.00864莫耳)及N,N-二甲胺基吡啶(0.022克，0.00018莫耳)溶於N,N-二甲基甲醯胺(24毫升)中。2小時後，添加另外之氯化第三-丁基二甲基矽烷(0.500克，0.00332莫耳)，並將混合物再攪拌1小時。以鹽水使混合物淬滅，並以醋酸乙酯萃取。蒸發有機相，並使殘留物藉矽膠層析純化，以二氯甲烷中之0至100%醋酸乙酯溶離，而產生1.17克(92%)標題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3,δ)：8.40(s,1H),7.29(m,5H),7.00(d,J=3.6Hz,1H),6.33(d,J=3.3Hz,1H),5.89(dd,J=7.3Hz,15.3Hz,1H),5.46(ddd,J=4.3Hz,8.5Hz,18.1Hz,1H),4.48(t,J=3.1Hz,1H),3.79(dd,J=7.2Hz,9.9Hz,1H),3.60(dd,J=6.8Hz,9.9Hz,1H),3.00(m,1H),2.75(dtd,J=4.0Hz,7.6Hz,11.7Hz,1H),2.45(d,J=4.0Hz,1H),2.22(d,J=4.0Hz,3H),1.96(d,J=4.0Hz,2H),0.90(s,18H),0.08(s,12H).
步驟b：((1S,2S,4R)-2-[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)甲醇
使7-[(1R,3S,4S)-3-[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-([第三-丁基(二甲基)矽烷基]-氧基甲基)環戊基]-N-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1.66克，0.00280莫耳)溶於四氫呋喃(6.6毫升)、水(6.6毫升，0.36莫耳)及醋酸(19毫升，0.34莫耳)之混合物中。 然後，將溶液加熱至40℃過夜。接著，使混合物冷卻，並蒸發，與甲苯(2 x 50毫升)共沸，且使殘留物藉矽膠層析純化，以二氯甲烷中之0至100%醋酸乙酯溶離，而產生產物，為白色固體1.05克(74%)。LC/MS：Rt=1.68分鐘，ES+479(AA標準).
步驟c：(1R,2S,4R)-2-[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊烷羧甲醛
於氬氣下，使((1S,2S,4R)-2-[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)甲醇(257.0毫克，0.0005369莫耳)溶於二氯甲烷(10.0毫升)中。然後添加N-甲基嗎福啉N-氧化物(126毫克，0.00107莫耳)與4Å分子篩(250毫克，剛經火焰乾燥過)，並將混合物在室溫下攪拌10分鐘。接著添加過釕酸VII四丙基銨(18.9毫克，0.0000537莫耳)，並將所形成之深綠色溶液於室溫下攪拌1小時。使反應混合物經過矽膠填充柱過濾，以DCM(20毫升)，接著以DCM中之50%醋酸乙酯(150毫升)溶離。使溶離液蒸發，以提供產物，為透明淺綠色油。將殘留物帶至下一反應，無需進一步純化。
步驟d：(E)-2-((1S,2S,4R)-2-[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)乙烯磺酸乙酯
於(二乙氧基-磷醯基)-甲烷磺酸乙酯(285毫克，0.00110莫耳)在四氫呋喃(5.0毫升)中之經攪拌溶液內，在-78℃及氮大氣下，逐滴添加己烷中之2.5M正-丁基鋰(440微升，0.00110莫耳)。然後，將混合物攪拌30分鐘。在-78℃下，於此溶液中，逐滴添加(1R,2S,4R)-2-[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊烷羧甲醛(212.0毫克，0.0004447莫耳)在四氫呋 喃(5.0毫升)中之溶液。將所形成之粉紅色溶液於-78℃下攪拌1.5小時。使反應混合物溫熱，並藉由添加飽和NH4Cl(30毫升)使反應淬滅。以DCM(3 x 30毫升)萃取所形成之混合物。使合併之有機層以MgSO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，使用己烷中之30至50%醋酸乙酯，而產生產物，為無色油132毫克(51%)。LC/MS：Rt=2.55分鐘，ES+583(AA標準).
步驟e：2-((1S,2S,4R)-2-[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)乙烷磺酸乙酯
使-2-((1S,2S,4R)-2-[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)乙烯磺酸乙酯(132.0毫克，0.0002265莫耳)溶於乙醇(8.0毫升)中，並添加硼氫化鈉(42.8毫克，0.00113莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。以NH4Cl溶液使混合物淬滅，並濃縮混合物，以移除乙醇。然後，將含水殘留物以二氯甲烷萃取，並濃縮有機相。使殘留物藉矽膠層析純化，使用二氯甲烷中之15%醋酸乙酯，而產生產物92毫克(69%)。LC/MS：Rt=2.51分鐘，ES+585(AA標準).
步驟f：2-((1S,2S,4R)-2-[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)乙烷磺酸N,N,N-三丁基丁-1-銨
使2-((1S,2S,4R)-2-[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)乙烷磺酸乙酯(92毫克，0.0001573莫耳)與碘化四-正-丁基銨(62.0毫克，0.000168莫耳)溶於丙酮(2.5毫升，0.034莫耳)中，並將混合物於140℃下，使用微波照射加熱70秒。使已冷卻之反應混合物濃縮至乾涸，而產生粗產物140毫克。LC/MS：Rt=1.75分鐘，ES+557(AA標準).
步驟g：2-((1S,2S,4R)-2-[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)乙烷磺醯胺
使2-((1S,2S,4R)-2-[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)乙烷磺酸N,N,N-三丁基丁-1-銨(66.0毫克，0.0000744莫耳)溶於二氯甲烷(2.0毫升，0.031莫耳)中，並添加N,N-二甲基甲醯胺(5.50微升，0.0000710莫耳)。使混合物冷卻至0℃，並逐滴添加二氯化亞硫醯(50.0微升，0.000685莫耳)。將反應物於0℃下攪拌2.5小時。以甲苯稀釋反應混合物，及濃縮至乾涸。使殘留物再一次與甲苯共沸。使殘留物以0至10% THF/DCM向下溶離出矽膠藥筒(~3克)，而產生氯化醯中間物42毫克。使氯化醯溶於氨在1,4-二氧陸圜中之0.500M溶液(5.00毫升)內，並將所形成之溶液在室溫及氮大氣下攪拌過夜。然後蒸發混合物，並使殘留物於DCM與水之間作分液處理。使有機相蒸發，而產生粗產物35毫克(85%)。LC/MS：Rt=1.64分鐘，ES+556(AA標準).
步驟h：2-((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)乙烷磺醯胺(化合物I-59)
使2-((1S,2S,4R)-2-[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)乙烷磺醯胺(32毫克，0.000057莫耳)溶於四氫呋喃(1.0毫升，0.012莫耳)中，並添加氟化四-正-丁基銨在四氫呋喃中之1.00M溶液(0.100毫升)。將混合物於室溫下攪拌1小時。以少量水使反應混合物淬滅，然後濃縮。殘留物藉矽膠層析之純化，以在DCM中之0至100%(9：1 EtOAc：EtOH)溶離，獲得所要之產物(9毫克，40%)。1H-NMR(400MHz,MeOD,δ)：8.16(s,1H),7.19(m,5H),6.62(d,J=3.6Hz,1H),5.85(t,J=7.7Hz,1H),5.43(dddd,J=4.2Hz,8.4Hz,8.4Hz,8.4Hz,1H),4.35 (t,J=3.7Hz,1H),3.13(m,3H),2.91(m,1H),2.63(m,1H),2.49(m,1H),2.35(ddd,J=1.2Hz,8.1Hz,13.8Hz,1H),2.05(m,6H).LC/MS：Rt=1.07分鐘，ES+442(AA標準).
實例64：(E)-2-((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)乙烯磺醯胺(化合物I-73) 步驟a：{[(E)-2-((1S,2S,4R)-2-{[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)乙烯基]磺醯基}胺基甲酸第三-丁酯
於氬大氣下，使{[(二苯基磷醯基)甲基]磺醯基}胺基甲酸第三-丁酯(602毫克，1.45毫莫耳)溶於THF(50.0毫升)中，在-50℃下，添加正-丁基鋰在己烷中之1.60M溶液(1.81毫升，2.89毫莫耳)，並將所形成之混合物攪拌1小時。將(1R,2S,4R)-2-{[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊烷羧甲醛(300毫克，0.60毫莫耳)在THF(8.0毫升)中之溶液添加至混合物中，並將所形成之混合物於室溫下攪拌30分鐘。在藉由添加水(200毫升)使反應淬滅後，以EtOAc(100毫升x 3)萃取混合物。使有機層以MgSO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物經由矽膠層析純化，以10至60% EtOAc在己烷中之梯度液溶離，而得標題化合物(84.0毫克，21%)。LC/MS：Rt=1.90分鐘，ES+654(FA標準).
步驟b：(E)-2-((1S,2S,4R)-2-{[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)乙烯磺醯胺
於氬大氣下，使{[(E)-2-((1S,2S,4R)-2-{[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)乙烯基]磺醯基}-胺基甲酸第三-丁酯(120毫克，0.17毫莫 耳)溶於DCM(10.0毫升)中，並在室溫下添加EtOH(0.05毫升，8.72毫莫耳)。於此混合物中，添加ZnBr2(0.10毫克，0.44毫莫耳)，並將所形成之混合物攪拌4小時。在藉由添加水(20毫升)使反應淬滅後，將混合物攪拌1小時，然後以DCM(30毫升x 3)萃取。使有機層以MgSO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物經由矽膠層析純化，以0至10% MeOH在DCM中之梯度液溶離，而得標題化合物(91.8毫克，90%)。LC/MS：Rt=1.64分鐘，ES+554(FA標準).
步驟c：(E)-2-((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)乙烯磺醯胺(化合物I-73)
使(E)-2-((1S,2S,4R)-2-{[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)乙烯磺醯胺(30毫克，0.05毫莫耳)溶於THF(2.00毫升)中。在室溫下，於此溶液中，添加氟化四-正-丁基銨在THF中之1M溶液(0.08毫升，0.08毫莫耳)，並將所形成之混合物攪拌1小時。藉由添加鹽水(20毫升)使反應混合物淬滅，並以EtOAc(30毫升x 3)萃取。使有機層以MgSO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物經由矽膠層析純化，以5至15% MeOH在DCM中之梯度液溶離，而得標題化合物(21.3毫克，81%)。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ)：8.17(s,1H),7.27-7.11(m,5H),6.88(dd,J=7.8,15.1Hz,1H),6.63(d,J=3.5Hz,1H),6.57(dd,J=1.0,15.1Hz,1H),5.85(dd,J=7.7,7.8Hz,1H),5.47(ddd,J=4.6,8.6,18.1Hz,1H),4.44-4.42(m,1H),3.30-3.21(m,1H),3.05(ddd,J=3.4,8.8,15.8Hz,1H),2.96-2.83(m,1H),2.66-2.58(m,1H),2.44(dt,J=10.0,13.8Hz,1H),2.37(ddd,J=1.8,8.3,13.8Hz,1H),2.29(ddd,J=4.6,8.3,13.8Hz,1H),2.10-1.92(m,2H)ppm.LC/MS：Rt=5.00分鐘，ES+440(FA長純度).
實例65：N-[((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)甲基]磺醯胺(化合物I-56) 步驟a：(胺基磺醯基)[((1S,2S,4R)-2-[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)甲基]胺基甲酸第三-丁酯
於50℃及氮大氣下，使((1S,2S,4R)-2-[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)甲醇(700.0毫克，0.001462莫耳)、N-Boc-磺醯胺(398毫克，0.00203莫耳)及三苯膦(575毫克，0.00219莫耳)溶於醋酸乙酯(28毫升，0.28莫耳)中。添加偶氮二羧酸二乙酯(350.0微升，0.002223莫耳)，歷經2-3分鐘，並將混合物於50℃下攪拌，歷經30分鐘。蒸發已冷卻之混合物，並使殘留物藉矽膠層析純化，以己烷中之10至100%醋酸乙酯溶離，而產生產物，為白色固體636毫克(66%)。LC/MS：Rt=2.55分鐘，ES+657(AA標準).
步驟b：(胺基磺醯基)[((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基-2-羥基環戊基)甲基]胺基甲酸第三-丁酯
使(胺基磺醯基)[((1S,2S,4R)-2-[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)-甲基]胺基甲酸第三-丁酯(457毫克，0.000696莫耳)溶於四氫呋喃(10.0毫升)、1.00M鹽酸水溶液(10.0毫升)及乙醇(10.0毫升)中。將混合物於室溫下攪拌過夜。將碳酸氫鈉(842毫克，0.0100莫耳)添加至混合物中，接著為水(10毫升)。然後，使混合物濃縮成~20毫升體積，並將此含水殘留物以EtOAc(2 x 50毫升)萃取。在真空中濃縮已分離之有機物質，並使殘留物藉矽膠層析純化，以100%醋酸乙酯溶離，而產生產 物362毫克(96%)。LC/MS：Rt=1.77分鐘，ES+543(AA標準).
步驟c：N-[((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)甲基]磺醯胺(化合物I-56)
使(胺基磺醯基)[((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)甲基]胺基甲酸第三-丁酯(345毫克，0.000636莫耳)溶於2：1二氯甲烷：三氟醋酸(20毫升：10毫升)中，並在室溫下留置15分鐘。將混合物以甲苯(30毫升)稀釋，並蒸發至乾涸。然後，使殘留物再接受相同條件，並於完成後，與甲苯共沸。使殘留物藉矽膠層析純化，以二氯甲烷中之5至10%甲醇溶離，而產生產物135毫克(48%)。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.16(s,1H),7.19(m,5H),6.62(d,J=3.6Hz,1H),5.85(t,J=7.8Hz,1H)5.43(ddd,J=4.6Hz,8.5Hz,17.8Hz,1H),4.46(t,J=3.6Hz,1H),3.15(dd,J=7.1Hz,12.9Hz,1H),3.05(ddd,J=3.3Hz,8.7Hz,15.4Hz,1H),2.91(m,1H),2.63(m,1H),2.33(ddd,J=1.5Hz,8.0Hz,13.8Hz,1H),2.20(m,2H),2.02(m,2H).LC/MS：Rt=1.45分鐘，ES+443(AA標準).
實例66：N-{[(1S,2S,4R)-4-(4-{[(1R,2S)-2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環戊基]甲基}磺醯胺(化合物I-74)
標題化合物係按照實例64a-b及實例66a-c中所述之程序，自(1S,2S,4R)-4-{4-[(1R,2S)-2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-(羥甲基)環戊醇(實例41)開始而製成。1H-NMR(300MHz,MeOD)δ8.20(s,1H),7.21(m,5H),6.66(d,J=3.6Hz,1H)5.92(d,J=5.3Hz,1H)5.43(m,1H),4.47(t,J=3.5Hz,1H),4.30(dt,J=2.8Hz,5.2Hz,1H),3.35(s,3H),3.15(m,3H),2.64(m,1H),2.27(m,3H),2.03(ddd,J=4.7Hz,9.0Hz,13.6Hz,1H).LC/MS：Rt=6.88分鐘， ES+473(AA純度).
實例67：N-[((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)甲基]-N-甲基磺醯胺(化合物I-75) 步驟a：N-[((1S,2S,4R)-2-[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)甲基]-N-甲基磺醯胺
於氮大氣下，使(胺基磺醯基)[((1S,2S,4R)-2-[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)-甲基]胺基甲酸第三-丁酯(108毫克，0.000164莫耳)溶於四氫呋喃(2.0毫升)中。添加四氫鋁酸鋰(12.5毫克，0.000329莫耳)，並將混合物在50℃下加熱80分鐘。然後，使反應物冷卻，以水使反應淬滅，並以1M HCl酸化至~pH 6。接著，將此混合物以醋酸乙酯萃取，蒸發已分離之有機相，並使殘留物藉矽膠層析純化，以己烷中之10至100%醋酸乙酯溶離，而產生產物25毫克(27%)。LC/MS：Rt=2.34分鐘，ES+571(AA標準).
步驟b：N-[((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)甲基]-N-甲基磺醯胺(化合物I-75)
使N-[((1S,2S,4R)-2-[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)甲基]-N-甲基磺醯胺(25.0毫克，0.0000438莫耳)溶於四氫呋喃(2.0毫升)、乙醇(2.0毫升)及水中之1.00M鹽酸(2.0毫升)內。將混合物於室溫下攪拌過夜。使溶液蒸發至乾涸，並使殘留物溶於甲醇中，並以氨在甲醇中之7.00M溶液(0.1毫升)處理。再一次蒸發溶劑，並使殘留物藉矽膠層析純化，以二氯甲烷中之2至10%甲醇溶離，而產生產物9.8毫克 (49%)。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.16(s,1H),7.19(m,5H),6.62(d,1H,J=3.6Hz,),5.84(t,J=7.7Hz,1H),5.43(ddd,J=4.5Hz,8.6Hz,12.8Hz,1H),4.43(t,J=3.7Hz,1H),3.25(dd,J=8.1Hz,13.7Hz,1H),3.14(dd,J=7.2Hz,13.7Hz,1H),3.05(ddd,J=3.3Hz,8.8Hz,15.8Hz,1H),2.91(m,1H),2.74(m,1H),2.63(m,1H),2.34(ddd,J=1.1Hz,7.8Hz,13.6Hz,1H),2.20(m,2H),1.99(m,2H).LC/MS：Rt=1.51分鐘，ES+457(AA標準).
實例68：甲烷磺酸((1S,2S,4R)-2-{[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)甲酯(化合物I-76) 步驟a：甲烷磺酸((1S,2S,4R)-2-{[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)甲酯
於氬大氣下，使((1S,2S,4R)-2-{[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)甲醇(0.345克，0.721毫莫耳)溶於二氯甲烷(5.00毫升，78.0毫莫耳)中。添加三乙胺(0.251毫升，1.80毫莫耳)，並使溶液冷卻至0℃。以一份添加氯化甲烷磺醯(0.0669毫升，0.865毫莫耳)。將溶液在0℃及氬大氣下攪拌30分鐘。以EtOAc稀釋溶液，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得標題化合物(0.415克，89%)。LC/MS：Rt=2.45分鐘，ES+557(AA標準).
步驟b：((1S,2S,4R)-2-{[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)乙腈
於氬大氣下，使甲烷磺酸((1S,2S,4R)-2-{[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -7-基}環戊基)甲酯(0.415克，0.641毫莫耳)溶於二甲亞碸(7.00毫升，98.6毫莫耳)中。添加氰化鈉(0.166克，3.28毫莫耳)，並將混合物在60℃下攪拌24小時。將反應混合物於70℃下再加熱24小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，以EtOAc稀釋，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物經由矽膠層析純化，以0至40% EtOAc在二氯甲烷中之梯度液溶離，而得標題化合物(0.306克，98%)。LC/MS：Rt=1.85分鐘，ES+488(FA標準).
步驟c：((1S,2S,4R)-2-{[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)乙醛
於氬大氣下，使((1S,2S,4R)-2-{[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)乙腈(0.150克，0.308毫莫耳)溶於二氯甲烷中，並冷卻至-78℃。將氫化二異丁基鋁(1.0M，在二氯甲烷中，0.340毫升，0.340毫莫耳)添加至溶液中，並將反應混合物於-78℃下攪拌30分鐘。於第二次添加氫化二異丁基鋁(1.0M，在二氯甲烷中，0.340毫升，0.340毫莫耳)後，將溶液於-78℃下再攪拌30分鐘。施行第三次添加氫化二異丁基鋁(1.0M，在二氯甲烷中，0.340毫升，0.340毫莫耳)，並將溶液於-78℃下再攪拌30分鐘。以酒石酸鈉鉀四水合物之飽和溶液使反應淬滅。添加EtOAc，並將混合物攪拌，直到液層為透明為止。分離液層。將水層以***萃取。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得標題化合物(0.160克，100%)。LC/MS：Rt=1.80分鐘，ES+491(FA標準).
步驟d：2-((1S,2S,4R)-2-{[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)乙醇
於氬大氣下，使((1S,2S,4R)-2-{[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)乙醛(0.164克，0.314毫莫耳)溶於甲醇(5.00毫升，123毫莫耳)中，並冷卻至0℃。添加四氫硼酸鈉(0.0291克，0.754毫莫耳)，並將反應物攪拌10分鐘。添加另外之四氫硼酸鈉(0.0143克，0.377毫莫耳)，並將反應混合物再攪拌30分鐘。以水使反應淬滅，以EtOAc萃取，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，以0至100% EtOAc在二氯甲烷中之梯度液溶離，而得標題化合物(0.0694克，45%)。LC/MS：Rt=1.65分鐘，ES+494(FA標準).
步驟e：胺基磺酸2-((1S,2S,4R)-2-{[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)乙酯
於氬大氣下，使((1S,2S,4R)-2-{[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)乙醇(0.0694克，0.141毫莫耳)溶於乙腈(3.00毫升，57.4毫莫耳)與二氯甲烷(2.00毫升，31.2毫莫耳)中。添加三乙胺(0.0589毫升，0.422毫莫耳)，並使溶液冷卻至0℃。添加氯基磺醯胺(2.00M，在乙腈中，0.141毫升)，並使溶液立即溫熱至室溫。30分鐘後，添加另外之氯基磺醯胺(2.00M，在乙腈中，0.141毫升)與三乙胺(0.0589毫升，0.422毫莫耳)，並將反應物攪拌30分鐘。以甲醇及飽和碳酸氫鈉與水之1：1溶液使反應淬滅。以EtOAc萃取混合物。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，以二氯甲烷中之0至50% EtOAc溶離，而得標題化合物(0.0805克，55%)。LC/MS：Rt=1.70分鐘，ES+573(FA標準).
步驟f：胺基磺酸2-((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-7-基}-2-羥基環戊基)乙酯(化合物 I-76)
使胺基磺酸2-((1S,2S,4R)-2-{[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)乙酯(0.0442克，0.0773毫莫耳)溶於吡啶(0.344毫升，4.25毫莫耳)與四氫呋喃(0.345毫升，4.25毫莫耳)中。使溶液冷卻至0℃。逐滴添加氫氟化吡啶(0.500毫升，5.55毫莫耳)。使溶液溫熱至室溫。一小時後，添加氫氟化吡啶(0.500毫升，5.55毫莫耳)。兩小時後，添加氫氟化吡啶(0.500毫升，5.55毫莫耳)。將溶液攪拌24小時。以逐滴添加飽和碳酸氫鈉使反應淬滅，並以EtOAc萃取混合物。使合併之有機萃液以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，以EtOAc中之0至5% MeOH溶離，而得標題化合物(0.005克，0.01毫莫耳)。1H NMR(CD3OD,400MHz,δ)：8.17(s,1H),7.28-7.12(m,5H)6.67(d,J=3.61Hz,1H)5.58(t,J=7.44,7.44Hz,1H),5.48-5.40(m,1H),4.40-4.35(m,1H),4.28-4.17(m,2H),3.10-3.02(m,1H),2.98-2.88(m,1H),2.68-2.47(m,1H),2.57-2.47(m,1H),2.38-1.98(m,5H),1.89-1.80(m,1H)ppm.LC/MS：Rt=1.25分鐘，ES+458(FA標準).
實例70：胺基磺酸(1S,2R,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環戊酯與胺基磺酸(1R,2S,4S)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3d]-嘧啶-7-基}-2-羥基環戊酯(化合物I-77與I-78)之非對映異構物混合物
步驟a：甲烷磺酸環戊-3-烯-1-基酯
將3-環戊烯-1-醇(0.500克，5.94毫莫耳)在DCM(95毫升)中攪拌。 添加吡啶(2.40毫升)、N,N-二甲胺基吡啶(0.10克，1.00毫莫耳)及氯化甲烷磺醯(0.690毫升，8.92毫莫耳)，並將反應混合物在35℃下攪拌4小時。添加N,N-二甲胺基吡啶(0.14克，1.2毫莫耳)與氯化甲烷磺醯(0.69毫升，8.92毫莫耳)，並將反應物攪拌過夜。TLC顯示完全轉化。使反應混合物冷卻，及濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，以DCM溶離，而得標題化合物，為透明油(0.660克，68%)。
步驟b：7-環戊-3-烯-1-基-N-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-胺
使N-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1.32克，5.29毫莫耳)與甲苯共沸，並置於高真空下30分鐘。添加N,N-二甲基甲醯胺(17.7毫升)，接著為碳酸銫(1.99克，6.10毫莫耳)。將混合物於70℃下攪拌10分鐘。逐滴添加N,N-二甲基甲醯胺(12.6毫升)中之甲烷磺酸環戊-3-烯-1-基酯(0.660克，4.07毫莫耳)。將反應混合物加熱至110℃，歷經1小時。使反應混合物冷卻，以鹽水使反應淬滅，並以H2O稀釋。將水層以EtOAc萃取(3x)，以H2O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2SO4)，過濾，及濃縮。使殘留物經由矽膠層析純化，以0至5% MeOH在DCM中之梯度液，接著以己烷中之25至50% EtOAc溶離，而得標題化合物，為淡褐色固體(0.684克，53%)。LC/MS：Rt=1.38分鐘，ES+317(FA標準).
步驟c：(1R,2S,4S)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊烷-1,2-二醇
將7-環戊-3-烯-1-基-N-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.312克，0.986毫莫耳)在第三-丁醇(4.9毫升)與H2O(4.9毫升)中攪拌。添加AD-混合-α(Sigma-Aldrich，1.4克)，並將此懸浮液在室溫下攪拌過夜。TLC顯示完全轉化。以亞硫酸鈉(1.48克，11.7毫莫耳)使反應淬滅，並將混合物攪拌5小時。以EtOAc與H2O稀釋反應 混合物，並以EtOAc萃取水層(2x)。使有機層脫水乾燥(Na2SO4)，過濾，及濃縮。使殘留物經由矽膠層析純化，以EtOAc溶離，而得標題化合物，為白色固體(0.190克，55%)。
步驟d：胺基磺酸(1S,2R,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環戊酯與胺基磺酸(1R,2S,4S)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環戊酯(化合物I-77與I-78)之非對映異構物混合物
使(1R,2S,4S)-4-{4-[(1S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊烷-1,2-二醇(0.080克，0.23毫莫耳)與甲苯共沸，然後溶於無水乙腈(2.3毫升)中。添加吡啶(0.0369毫升，0.458毫莫耳)。使反應混合物冷卻至0℃，並逐滴添加氯基磺醯胺在乙腈中之2N溶液(0.144毫升)。將反應物攪拌1小時，接著添加另外之乙腈中之2N氯基磺醯胺(0.028毫升)。30分鐘後，添加另外之乙腈中之2N氯基磺醯胺(0.0342毫升)，並將反應混合物攪拌2小時。以甲醇使反應淬滅，並在真空中濃縮混合物。使殘留物藉預備之薄層層析，使用DCM：AcCN：MeOH(50：45：5)純化。切割有關聯之譜帶，以丙酮洗滌，過濾，及濃縮，而得非對映異構物之混合物，為白色固體(11毫克，11%)。1H NMR(CDCl3,400NMR,δ)：8.36-8.27(m,1H)；7.38-7.09(m,5H)；6.90-6.80(m,1H)；6.36-6.20(m,1H)；5.95-5.76(m,1H)；5.51-5.22(m,2H)；4.83-4.68(m,1H)；3.87-3.72(m,1H)；3.12-2.83(m,2H)；2.75-2.53(m,1H)；2.50-2.14(m,2H)；2.08-1.79(m,2H)ppm.LC/MS：Rt=1.16分鐘，ES+430(FA標準).
亦製備下列其他式(I)化合物：
胺基磺酸[(1R,2R,4S)-2-羥基-4-(4-{[(1R,2R)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基]甲酯(化合 物I-79)
1H NMR(CD3OD,400MHz,δ)：8.20(s,1H),7.32-7.16(m,5H),6.64(d,J=3.6Hz,1H),5.97(d,J=7.0Hz,1H),5.50-5.41(m,1H),4.51-4.46(m,1H),4.36(dd,J=7.5,9.8Hz,1H),4.19(dd,J=7.3,9.8Hz,1H),3.53-3.40(m,1H),3.41-3.35(m,1H),3.18(s,3H),3.11-2.95(m,3H),2.84-2.75(m,1H),2.33(ddd,J=1.4,7.7,13.5Hz,1H),2.29-2.19(m,2H),2.04(ddd,J=4.9,9.5,14.2Hz,1H)ppm.LC/MS：Rt=11.24分鐘，ES+488(FA長純度).
胺基磺酸[(1R,2R,4S)-2-羥基-4-(4-{[(1S,2S)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基]甲酯(化合物I-80)
1H NMR(CD3OD,400MHz,δ)：8.20(s,1H),7.32-7.16(m,5H),6.64(d,J=3.6Hz,1H),5.97(d,J=7.0Hz,1H),5.50-5.41(m,1H),4.51-4.46(m,1H),4.36(dd,J=7.5,9.8Hz,1H),4.19(dd,J=7.3,9.8Hz,1H),3.53-3.40(m,1H),3.41-3.35(m,1H),3.18(s,3H),3.11-2.95(m,3H),2.84-2.75(m,1H),2.33(ddd,J=1.4,7.7,13.5Hz,1H),2.29-2.19(m,2H),2.04(ddd,J=4.9,9.5,14.2Hz,1H)ppm.LC/MS：Rt=11.24分鐘，ES+488(FA長純度).
胺基磺酸[(1R,2R,4S)-2-羥基-4-(4-{[(1R,2R)-2-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基]甲酯(化合物I-81)
1H NMR(CD3OD,400MHz,δ)：8.17(s,1H),7.32-7.16(m,5H),6.69(d,J=3.6Hz,1H),5.86(d,J=7.2Hz,1H),5.50-5.41(m,1H),4.51-4.47(m,1H),4.38(dd,J=9.7,7.6Hz,1H),4.20(dd,J=7.4,9.7Hz,1H),3.14-3.08(m,1H),2.95-2.88(m,1H),2.83-2.72(m,2H),2.37-2.20(m,3H),2.09-2.00(m,1H),0.98(d,J=7.1Hz,3H)ppm. LC/MS：Rt=7.93分鐘，ES+458(AA長純度).
胺基磺酸[(1R,2R,4S)-2-羥基-4-(4-{[(1S,2S)-2-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基]甲酯(化合物I-82)
1H NMR(CD3OD,400MHz,δ)：8.17(s,1H),7.32-7.16(m,5H),6.69(d,J=3.6Hz,1H),5.86(d,J=7.2Hz,1H),5.50-5.41(m,1H),4.51-4.47(m,1H),4.38(dd,J=9.7,7.6Hz,1H),4.20(dd,J=7.4,9.7Hz,1H),3.14-3.08(m,1H),2.95-2.88(m,1H),2.83-2.72(m,2H),2.37-2.20(m,3H),2.09-2.00(m,1H),0.98(d,J=7.1Hz,3H)ppm.LC/MS：Rt=7.93分鐘，ES+458(AA長純度).
胺基磺酸[(1R,2R,4S)-2-羥基-4-(4-{[(1R,2R)-2-乙基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基]甲酯(化合物I-83)
1H NMR(CD3OD,400MHz,δ)：8.17(s,1H),7.31-7.15(m,5H),6.66(d,J=3.60Hz,1H),5.94(d,J=7.28Hz,1H),5.48-5.41(m,1H),4.48(dd,J=3.98,3.03Hz,1H),4.36(dd,J=9.74,7.58Hz,1H),4.19(dd,J=9.73,7.33Hz,1H),3.07-3.01(m,1H),2.91-2.76(m,2H),2.65-2.54(m,1H),2.38-2.19(m,3H),2.03(ddd,J=13.95,9.17,4.93Hz,1H),1.59(ddd,J=13.33,7.40,5.81Hz,1H),1.38-1.28(m,1H),0.93(t,J=7.41Hz,3H)ppm.LC/MS：Rt=8.36分鐘，ES+472(AA長純度).
胺基磺酸[(1R,2R,4S)-2-羥基-4-(4-{[(1S,2S)-2-乙基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基]甲酯(化合物I-84)
1H NMR(CD3OD,400MHz,δ)：8.17(s,1H),7.31-7.15(m,5H), 6.66(d,J=3.60Hz,1H),5.94(d,J=7.28Hz,1H),5.48-5.41(m,1H),4.48(dd,J=3.98,3.03Hz,1H),4.36(dd,J=9.74,7.58Hz,1H),4.19(dd,J=9.73,7.33Hz,1H),3.07-3.01(m,1H),2.91-2.76(m,2H),2.65-2.54(m,1H),2.38-2.19(m,3H),2.03(ddd,J=13.95,9.17,4.93Hz,1H),1.59(ddd,J=13.33,7.40,5.81Hz,1H),1.38-1.28(m,1H),0.93(t,J=7.41Hz,3H)ppm.LC/MS：Rt=8.36分鐘，ES+472(AA長純度).
胺基磺酸((1S,2S,4R)-2-羥基-4-(4-((1R,2S)-2-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基)甲酯(化合物I-85)
1H NMR(CD3OD,400MHz,δ)：8.17(s,1H),7.25(d,J=7.4,1H),7.20(d,J=3.6Hz,1H),7.15-7.06(m,3H),6.66(d,J=3.6Hz,1H),5.81(m,1H),5.50-5.40(m,1H),4.49(m,1H),4.37(dd,J=3.3,7.0Hz,1H),4.20(dd,J=7.3,9.7Hz,1H),3.85-3.82(m,1H),3.42(s,3H),3.06-2.96(m,1H),2.84-2.73(m,2H),2.38-2.18(m,4H),2.08-2.18(m,2H)ppm.LC/MS：Rt=1.51分鐘，ES+488(AA標準).
胺基磺酸((1S,2S,4R)-4-(4-((S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基環戊基)甲酯(化合物I-86)
1H NMR(CD3OD,400MHz,δ)：8.13(s,1H),7.23-7.08(m,5H),6.60(d,J=3.6Hz,1H),5.81(t,J=7.69,15.4Hz,1H),5.36-5.25(m,1H),4.32(dd,J=7.5,9.6Hz,1H),4.13(dd,J=7.3,9.6Hz,1H),4.02-4.00(m,1H),3.32(s,3H),3.06-2.98(m,1H),2.94-2.77(m,2H),2.63-2.54(m,1H),2.54-2.48(m,1H),2.18-2.08(m,2H)ppm.LC/MS：Rt=8.10分鐘，ES+458(AA標準).
實例69：酵素製備
本文中所提供之所有蛋白質收受號碼係指由國家生物技術資訊中心(NCBI)(Bethesda,MD)所保持之Entrez蛋白質資料庫。
E1酵素之產生
按照製造者之說明書，桿狀病毒係以Bac-對-Bac表現系統(Invitrogen)對下列蛋白質產生：未標記之NAEα(APPBP1；NP_003896.1)、N-末端His-標記之NAEβ(UBE1C；NP_003959.3)、未標記之SAEα(SAE1；NP_005491.1)、N-末端His-標記之SAEβ(UBA2；NP_005490.1)、N-末端His-標記之老鼠UAE(UBE1X；NP_033483)。NAEα/His-NAEβ與SAEα/His-SAEβ複合物係藉由Sf9細胞之共感染產生，其係在48小時後採集。His-mUAE係藉由Sf9細胞之單一感染產生，並在72小時後採集。經表現之蛋白質係藉親和層析法(Ni-NTA瓊脂糖，Qiagen)，使用標準緩衝劑純化。
E2酵素之產生
使Ubc12(UBE2M；NP_003960.1)、Ubc9(UBE2I；NP_003336.1)、Ubc2(UBE2A；NP_003327.2)次代無性繁殖至pGEX(Pharmacia)中，並在大腸桿菌中表現為N-末端GST標記之融合蛋白質。經表現之蛋白質係藉習用親和層析法，使用標準緩衝劑純化。
Ubl蛋白質之產生
使Nedd8(NP_006147)、Sumo-1(NP_003343)及泛素(具有最佳化之密碼子)次代無性繁殖至pFLAG-2(Sigma)中，並在大腸桿菌中表現為N-末端Flag標記之融合蛋白質。經表現之蛋白質係藉習用層析，使用標準緩衝劑純化。
實例70：E1酵素檢測 Nedd8-活化酶(NAE)HTRF檢測
NAE酵素反應物總計50微升，且含有50mM HEPES(pH 7.5),0.05% BSA,5mM MgCl2,20μM ATP,250μM GSH,0.01μM Ubc12-GST,0.075μM Nedd8-Flag及0.28nM重組人類NAE酵素。將酵素反應混合物，具有與未具有化合物抑制劑，在384-井板中，於24℃下培養90分 鐘，然後以25微升終止/偵測緩衝劑(0.1M HEPES pH 7.5,0.05% Tween20,20mM EDTA,410mM KF,0.53nM銪隱匿標識之單株抗-FLAG M2抗體(CisBio國際)與8.125微克/毫升PHYCOLINK山羊抗-GST別藻藍素(XL-APC)抗體(Prozyme))使其終止。於24℃下培養3小時後，FRET之定量係在AnalystTMHT 96.384(分子裝置公司)上進行。
化合物I-1至I-54、I-56、I-59、I-61至I-76及I-79至I-85在此項檢測中顯示IC50值低於或等於10μM。化合物I-1、I-2、I-3、I-4、I-6、I-7、I-8、I-12、I-13、I-14、I-15、I-16、I-17、I-18、I-19、I-21、I-22、I-23、I-24、I-25、I-26、I-27、I-28、I-29、I-30、I-31、I-32、I-33、I-34、I-35、I-36、I-37、I-38、I-39、I-40、I-41、I-42、I-43、I-44、I-45、I-46、I-47、I-48、I-49、I-50、I-51、I-52、I-54、I-56、I-59、I-61、I-62、I-63、I-64、I-65、I-66、I-67、I-68、I-69、I-70、I-71、I-72、I-73、I-74、I-76、I-78、I-79、I-80、I-81、I-82、I-83、I-84及I-85在此項檢測中顯示IC50值低於或等於100nM。
Sumo-活化酶(SAE)HTRF檢測.
SAE酵素反應係如上文關於NAE所概述進行，惟Ubc12-GST與Nedd8-Flag係個別以0.01μM Ubc9-GST與0.125μM Sumo-Flag置換，而ATP之濃度為0.5μM。重組人類SAE(0.11nM)為酵素之來源。
泛素-活化酶(UAE)HTRF檢測
UAE酵素反應係如上文關於NAE所概述進行，惟Ubc12-GST與Nedd8-Flag係個別以0.005μM Ubc2-GST與0.125μM泛素-Flag置換，而ATP之濃度為0.1μM。重組老鼠UAE(0.3nM)為酵素之來源。
實例71：細胞檢測
將經選擇之式(I)化合物在細胞檢測中測試：
抗增生檢測(WST)
將Calu-6(2400/井)或其他腫瘤細胞在補充10%牛胎兒血清 (Invitrogen)之80微升適當細胞培養基(對Calu6為MEM，Invitrogen)中，接種於96-井細胞培養板之井中，並在組織培養器中培養24小時。將在20微升培養基中之化合物抑制劑添加至井中，並將板在37℃下培養72小時。將10%最後濃度之WST-1試劑(Roche)添加至各井中，並在37℃下培養3.5小時(對Calu6)。各井之光密度係在450毫微米下，使用分光光度計(分子裝置公司)讀取。抑制百分比係使用得自被設定為100%存活力之DMSO對照組之數值計算。
抗增生檢測(ATPLite)
將Calu-6(1500個細胞/井)或其他腫瘤細胞接種於經補充10%牛胎兒血清(Invitrogen)之72微升適當細胞培養基(對Calu6為MEM，Invitrogen)中，在384-井聚-D-離胺酸塗覆之細胞培養板之井中。將在8微升10% DMSO/PBS中之化合物抑制劑添加至井中，並將板在37℃下培養72小時。吸出細胞培養基，留下25微升於各井中。將25微升ATPlite 1stepTM試劑(Perkin Elmer)添加至各井中。各井之發光係使用LeadSeeker微板讀取器(分子裝置公司)讀取。抑制百分比係使用得自被設定為100%存活力之DMSO對照組之數值計算。
實例72：活體內檢測
將經選擇之式(I)化合物在活體內檢測中測試。
活體內腫瘤功效模式
將在100微升磷酸鹽緩衝鹽水中之Calu6(5x106個細胞)、HCT116(2 x 106個細胞)或其他腫瘤細胞，使用26-號針頭，以無菌方式注射至雌性Ncr無毛老鼠(5-8週大，查理士河(CharlesRiver))之右背側腰窩中之皮下空間內。於接種後第7天開始，每週兩次，使用游標尺測徑器度量腫瘤。腫瘤體積係使用標準程序計算(0.5 x(長度x寬度2))。當腫瘤達到大約200立方毫米之體積時，將老鼠隨機分成數組，並在尾靜脈中，以化合物抑制劑(100微升)，在各種劑量與預定表下，以靜脈內方 式注射。或者，化合物抑制劑可藉由腹膜腔內或皮下注射或口服投藥，傳輸至老鼠。所有對照組均接受單獨之媒劑。腫瘤大小與體重係一週度量兩次，而當對照組腫瘤達到大約2000立方毫米時，終止研究。
於本文中所引用之專利與科學文獻係建立可為熟諳此藝者所採用之知識。除非另有定義，否則於本文中使用之所有技術與科學術語均具有與一般熟諳本發明所歸屬技藝者通常所瞭解之相同意義。本文中引用之已頒予專利、申請案及參考資料，均據此併於本文供參考，達猶如每一件均特別地且個別地顯示係被併於本文供參考一般之相同程度。在不一致性之情況中，本發明揭示內容，包括定義，將加以控制。
雖然已描述本發明之許多具體實施例，但顯而易見的是，所提供之基本實例可以改變，以傳達其他具體實施例，其係利用本發明之化合物與方法。因此，應明瞭的是，本發明之範圍已於本文中以實例方式表示，並非意欲受限於特殊具體實施例，而是由隨文所附之請求項所界定。

Claims (36)

  1. 一種式( I )化合物： 或其藥學上可接受之鹽，其中：於加星號位置處所描繪之立體化學組態係指示相對立體化學；環A係選自包括： 其中環A中之一個環氮原子係視情況被氧化；X為-C(Rf1)2、-N(Rf2)-或-O-；Y為-O-、-S-或-C(Rm)(Rn)-；Ra係選自包括氫、氟基、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6，或C1-4脂族或C1-4氟基脂族，視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自包括-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)；或Ra與Rb一起形成=O；或Ra與Rc一起形成一個鍵結；Rb係選自包括氫、氟基、C1-4脂族及C1-4氟基脂族；或Rb與Ra一起形成=O；或Rb與Rd和***之碳原子一起採用，形成經稠合之 環丙烷環，其係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氟基或C1-4脂族；或Rb與Re和***之碳原子一起採用，形成經稠合之環丙烷環，其係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氟基或C1-4脂族；Rc係選自包括氫、氟基、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6，或C1-4脂族或C1-4氟基脂族，視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自包括-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)；或Ra與Rc一起形成一個鍵結；或Rc與Rd一起形成=O；Rd係選自包括氫、氟基、C1-4脂族及C1-4氟基脂族；或Rd與Rc一起形成=O；或Rd與Rb和***之碳原子一起採用，形成經稠合之環丙烷環，其係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氟基或C1-4脂族；或Rd與Re’和***之碳原子一起採用，形成經稠合之環丙烷環，其係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氟基或C1-4脂族；Re為氫或C1-4脂族；或Re與一個Rf和***之碳原子一起採用，形成3-至6-員螺環狀環，其係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氟基或C1-4脂族；或Re與Rm和***之碳原子一起採用，形成經稠合之環丙烷環，其係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氟基或C1-4脂族；或Re與Rb和***之碳原子一起採用，形成經稠合之環丙烷環，其係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氟基或C1-4脂族；Re’為氫或C1-4脂族；或Re’與Rm和***之碳原子一起採用，形成經稠合之環丙烷環，其係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氟基或C1-4脂族；或Re’與Rd和***之碳原子一起採用， 形成經稠合之環丙烷環，其係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氟基或C1-4脂族；各Rf係獨立為氫、氟基、C1-4脂族或C1-4氟基脂族，其條件是，若X為-O-或-NH-，則Rf不為氟基；或兩個Rf一起採用而形成=O；或兩個Rf和彼等所連接之碳原子一起採用，形成3-至6-員碳環；或一個Rf與Re和***之碳原子一起採用，形成3-至6-員螺環狀環，其係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氟基或C1-4脂族；或一個Rf與相鄰Rf1和***之碳原子一起採用，形成環丙基環，其係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氟基或C1-4脂族；或一個Rf與一個Rf1一起形成雙鍵；各Rf1係獨立為氫或氟基；或一個Rf1與相鄰Rf和***之碳原子一起採用，形成環丙基環，其係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氟基或C1-4脂族；或一個Rf1與一個Rf一起形成雙鍵；Rf2為氫、C1-4脂族或C1-4氟基脂族；Rg為氫、鹵基、-NO2、-CN、-C(R5)=C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(=NR4)-N(R4)2、-C(=NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)-OR5、-C(=NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)=N-OR5，或視情況經取代之脂族、芳基、雜芳基或雜環基；各Rh係獨立為氫、鹵基、-CN-、-OR5、-N(R4)2、-SR6或視情況經取代之C1-4脂族基團； Rj為氫、-OR5、-SR6、-N(R4)2，或視情況經取代之脂族、芳基或雜芳基；Rk為氫、鹵基、-OR5、-SR6、-N(R4)2或視情況經取代之C1-4脂族基團；Rm為氫、氟基、-N(R4)2或視情況經取代之C1-4脂族基團；或Rm與Rn一起形成=O或=C(R5)2；或Rm與Re和***之碳原子一起採用，形成經稠合之環丙烷環，其係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氟基或C1-4脂族；或Rm與Re’和***之碳原子一起採用，形成經稠合之環丙烷環，其係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自氟基或C1-4脂族；Rn為氫、氟基或視情況經取代之C1-4脂族基團；或Rm與Rn一起形成=O或=C(R5)2；各R4係獨立為氫或視情況經取代之脂族、芳基、雜芳基或雜環基；或在相同氮原子上之兩個R4和氮原子一起採用，形成視情況經取代之4-至8-員雜環基環，除了氮原子以外，具有0-2個環雜原子，獨立選自N、O及S；R4x為氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部份可視情況經取代；R4y為氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部份可視情況經取代，或視情況經取代之5-或6-員芳基、雜芳基或雜環基環；或R4x與R4y和彼等所連接之氮原子一起採用，形成視情況經取代之4-至8-員雜環基環，除了氮原子以外，具有0-2個環雜原子，獨立選自N、O及S；且各R5係獨立為氫或視情況經取代之脂族、芳基、雜芳基或雜環基； 各R5x係獨立為氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或視情況經取代之C6-10芳基或C6-10芳(C1-4)烷基；各R6係獨立為視情況經取代之脂族、芳基或雜芳基；且m為0,1,2或3，其條件是當m為0時，Y為-C(Rm)(Rn)-。
  2. 一種式( I-A )化合物： 或其藥學上可接受之鹽，其中：於加星號位置處所描繪之立體化學組態係指示相對立體化學；環A係選自包括： 其中環A中之一個環氮原子係視情況被氧化；X為-CH2-、-CHF-、-CF2-、-NH-或-O-；Y為-O-、-S-或-C(Rm)(Rn)-；Ra係選自包括氫、氟基、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6，或C1-4脂族或C1-4氟基脂族，視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自包括-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)；或Ra與Rc一起形成一個鍵結； Rb係選自包括氫、氟基、C1-4脂族及C1-4氟基脂族；Rc係選自包括氫、氟基、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6，或C1-4脂族或C1-4氟基脂族，視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自包括-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)；或Ra與Rc一起形成一個鍵結；Rd係選自包括氫、氟基、C1-4脂族及C1-4氟基脂族；Re為氫或C1-4脂族；或Re與一個Rf和***之碳原子一起採用，形成3-至6-員螺環狀環；Re’為氫或C1-4脂族；各Rf係獨立為氫、氟基、C1-4脂族或C1-4氟基脂族，其條件是，若X為-O-或-NH-，則Rf不為氟基；或兩個Rf一起採用而形成=O；或兩個Rf和彼等所連接之碳原子一起採用，形成3-至6-員碳環；或一個Rf與Re和***之碳原子一起採用，形成3-至6-員螺環狀環；Rg為氫、鹵基、-NO2、-CN、-C(R5)=C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(=NR4)-N(R4)2、-C(=NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)-OR5、-C(=NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)=N-OR5，或視情況經取代之脂族、芳基、雜芳基或雜環基；各Rh係獨立為氫、鹵基、-CN-、-OR5、-N(R4)2、-SR6或視情況經取代之C1-4脂族基團；Rj為氫、-OR5、-SR6、-N(R4)2，或視情況經取代之脂族、芳基 或雜芳基；Rk為氫、鹵基、-OR5、-SR6、-N(R4)2或視情況經取代之C1-4脂族基團；Rm為氫、氟基、-N(R4)2或視情況經取代之C1-4脂族基團；且Rn為氫、氟基或視情況經取代之C1-4脂族基團；或Rm與Rn一起形成=O或=C(R5)2；各R4係獨立為氫或視情況經取代之脂族、芳基、雜芳基或雜環基；或在相同氮原子上之兩個R4和氮原子一起採用，形成視情況經取代之4-至8-員雜環基環，除了氮原子以外，具有0-2個環雜原子，獨立選自N、O及S；R4x為氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部份可視情況經取代；R4y為氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部份可視情況經取代，或視情況經取代之5-或6-員芳基、雜芳基或雜環基環；或R4x與R4y和彼等所連接之氮原子一起採用，形成視情況經取代之4-至8-員雜環基環，除了氮原子以外，具有0-2個環雜原子，獨立選自N、O及S；且各R5係獨立為氫或視情況經取代之脂族、芳基、雜芳基或雜環基；各R5x係獨立為氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或視情況經取代之C6-10芳基或C6-10芳(C1-4)烷基；各R6係獨立為視情況經取代之脂族、芳基或雜芳基；且m為1,2或3。
  3. 如請求項1之化合物，其中：Rg為氫、C1-6脂族、C1-6氟基脂族、鹵基、-R1g、-R2g、-T1-R1g、 -T1-R2g、-V1-T1-R1g及-V1-T1-R2g；T1為被0-2個獨立選擇之R3a或R3b取代之C1-6次烷基鏈，其中次烷基鏈係視情況被-C(R5)=C(R5)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-、-N(R4)-C(=NR4)-、-N(R4)CO2-、-N(R4)SO2-、-N(R4)SO2N(R4)-、-OC(O)-、-OC(O)N(R4)-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(=NR4)-N(R4)-、-C(NR4)=N(R4)-、-C(=NR4)-O-或-C(R6)=N-O-***，且其中T1或其一部份係視情況形成3-7員環之一部份；V1為-C(R5)=C(R5)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-、-N(R4)C(=NR4)-、-N(R4)CO2-、-N(R4)SO2-、-N(R4)SO2N(R4)-、-OC(O)-、-OC(O)N(R4)-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(O)N(R4)-O-、-C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)-、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)-、-C(=NR4)-N(R4)-、-C(NR4)=N(R4)-、-C(=NR4)-O-或-C(R6)=N-O-；各R1g係獨立為視情況經取代之芳基、雜芳基、雜環基或環脂族環；各R2g係獨立為-NO2、-CN、-C(R5)=C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(=NR4)-N(R4)2、-C(=NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)-OR5、-C(=NR4)-N(R4)-OR5或-C(R6)=N-OR5； 各R3a係獨立選自包括-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2及-C(O)NH(C1-4烷基)；各R3b係獨立為C1-3脂族，視情況被R3a或R7取代，或在相同碳原子上之兩個取代基R3b和彼等所連接之碳原子一起採用，形成3-至6-員環脂族環；且各R7係獨立為視情況經取代之芳基或雜芳基環。
  4. 如請求項2之化合物，其特徵為一或多個下列特徵：(a)X為-O-；(b)Y為-O-或-CH2-；(c)Ra為-OH；(d)Rb與Rd各獨立為氫、氟基或C1-4脂族；(e)Rc為氫、氟基或-OR5；(f)Re與Re’各為氫；(g)各Rf為氫；(h)各Rh為氫；(i)Rj為氫或C1-4脂族；(j)Rk為氫、鹵基或C1-4脂族；(k)m為1；及(l)於加星號位置處所描繪之立體化學組態係指示絕對立體化學。
  5. 如請求項4之化合物，其特徵為式( III )： 或其藥學上可接受之鹽，其中Q為=N-或=C(Rk)-。
  6. 如請求項5之化合物，其中：Rg為-V1-T1-R1g、-V1-R1g、-T1-R1g或-T1-V1-R1g；V1為-C(R5)=C(R5)、-C≡C-、-O-、-S-或-N(R4)-；T1為C1-4次烷基鏈，視情況被一或兩個基團取代，取代基獨立選自氟基，或C1-4脂族或C1-4氟基脂族，視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自包括-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x及-C(O)N(R4x)(R4y)；且R1g為視情況經取代之單-或雙環狀芳基、雜芳基、雜環基或環脂族基團。
  7. 如請求項6之化合物，其特徵為式( V )： 或其藥學上可接受之鹽，其中：V1為-N(R8)-、-O-或-S-；R8為氫或C1-4脂族；T1為C1-4次烷基鏈，視情況被一或兩個基團取代，取代基獨立選自氟基，或C1-4脂族或C1-4氟基脂族，視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自包括-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x及-C(O)N(R4x)(R4y)；且環C為3-至8-員雜環基或環脂族環，或5-或6-員芳基或雜芳基環，其中任一個環係被0-2個Ro與0-2個R8o取代；各Ro係獨立為鹵基、-NO2、-CN、-C(R5)=C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、 -NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(=NR4)-N(R4)2、-C(=NR4)-OR5、-C(=NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)=N-OR5或視情況經取代之脂族或視情況經取代之芳基、雜環基或雜芳基；或於相同飽和環碳原子上之兩個Ro和碳原子一起採用，形成視情況經取代之3-至8-員螺環狀環脂族或雜環基環；或兩個相鄰Ro和***之環原子一起採用，形成視情況經取代之稠合4-至8-員芳族或非芳族環，具有0-3個選自包括O、N及S之環雜原子；各R8o係獨立選自包括C1-4脂族、C1-4氟基脂族、鹵基、-OR5x、-N(R4x)(R4y)或C1-4脂族或C1-4氟基脂族，視情況被-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代；R4x為氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部份可視情況經取代；R4y為氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部份可視情況經取代，或視情況經取代之5-或6-員芳基雜芳基或雜環基環；或R4x與R4y和彼等所連接之氮原子一起採用，形成視情況經取代之4-至8-員雜環基環，除了氮原子以外，具有0-2個環雜原子，獨立選自N、O及S；且各R5x係獨立為氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或視情況經取代之C6-10芳基或C6-10芳(C1-4)烷基。
  8. 如請求項7之化合物，其中：T1為C1-2次烷基鏈，視情況被一或兩個基團取代，取代基獨立選自氟基，或C1-4脂族或C1-4氟基脂族，視情況被一或兩個取代基 取代，取代基獨立選自包括-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x及-C(O)N(R4x)(R4y)；且環C為C3-6環脂族、苯基、唑基或異唑基環，其中任一個係被0-2個R8o取代，且係視情況被稠合至視情況經取代之苯、二氧伍圜或二氧陸圜環。
  9. 如請求項5之化合物，其特徵為式( VI )： 或其藥學上可接受之鹽，其中：T1為C1-4次烷基鏈，視情況被一或兩個基團取代，取代基獨立選自氟基，或C1-4脂族或C1-4氟基脂族，視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自包括-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x及-C(O)N(R4x)(R4y)；且環C為3-至8-員雜環基或環脂族環，或5-或6-員芳基或雜芳基環，其中任一個環係被0-2個Ro與0-2個R8o取代；各Ro係獨立為鹵基、-NO2、-CN、-C(R5)=C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(=NR4)-N(R4)2、-C(=NR4)-OR5、-C(=NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)=N-OR5或視情況經取代之脂族或視情況經取代之芳基、雜環基或雜芳基；或於相同飽和環碳原子上 之兩個Ro和碳原子一起採用，形成視情況經取代之3-至8-員螺環狀環脂族或雜環基環；或兩個相鄰Ro和***之環原子一起採用，形成視情況經取代之稠合4-至8-員芳族或非芳族環，具有0-3個選自包括O、N及S之環雜原子；各R8o係獨立選自包括C1-4脂族、C1-4氟基脂族、鹵基、-OR5x、-N(R4x)(R4y)，或C1-4脂族或C1-4氟基脂族，視情況被-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代；R4x為氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部份可視情況經取代；R4y為氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部份可視情況經取代，或視情況經取代之5-或6-員芳基、雜芳基或雜環基環；或R4x與R4y和彼等所連接之氮原子一起採用，形成視情況經取代之4-至8-員雜環基環，除了氮原子以外，具有0-2個環雜原子，獨立選自N、O及S；且各R5x係獨立為氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或視情況經取代之C6-10芳基或C6-10芳(C1-4)烷基。
  10. 如請求項9之化合物，其中：T1為C1-2次烷基鏈，視情況被一或兩個基團取代，取代基獨立選自氟基，或C1-4脂族或C1-4氟基脂族，視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自包括-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x及-C(O)N(R4x)(R4y)；且環C為苯基，其係被0-2個R8o取代，且係視情況稠合至視情況經取代之苯、二氧伍圜或二氧陸圜環。
  11. 如請求項5之化合物，其特徵為式( VII )： 或其藥學上可接受之鹽，其中：V2為-N(R8)-、-O-或-S-；R8為氫或C1-4脂族；且環D為視情況經取代之單-、雙-或三環狀環系統。
  12. 如請求項11之化合物，其中環D係選自包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、***基、噻二唑基、苯基、萘基、哌喃基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基、吲基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、啈啉基、呔基、喹唑啉基、喹喏啉基、啶基、喋啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡咯基、四氫吡咯酮基、六氫吡啶基、二氫吡咯基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、四氫唑基、六氫吡基、二氧陸圜基、二氧伍圜基、二氮七圜烯基、氧氮七圜烯基、硫氮七圜烯基、嗎福啉基、啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、氫茚基、啡啶基、四氫萘基、二氫吲哚基、苯并二氧陸圜基、苯并二氧伍圜烯基、基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、雙環庚烷基及雙環辛烷基。
  13. 如請求項12之化合物，其中：在環D中之各可取代飽和環碳原子係為未經取代，或被=O、=S、=C(R5)2、=N-N(R4)2、=N-OR5、=N-NHC(O)R5、=N-NHCO2R6、 =N-NHSO2R6、=N-R5或-Rp取代；在環D中之各可取代不飽和環碳原子係為未經取代或被-Rp取代；在環D中之各可取代環氮原子係為未經取代或被-R9p取代；各Rp係獨立為鹵基、-NO2、-CN、-C(R5)=C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(=NR4)-N(R4)2、-C(=NR4)-OR5、-C(=NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)=N-OR5，或視情況經取代之脂族或視情況經取代之芳基、雜環基或雜芳基；或於相同飽和碳原子上之兩個Rp和彼等所連接之碳原子一起採用，形成視情況經取代之3-至6-員螺環狀環脂族環；且各R9p係獨立為-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2，或C1-4脂族，視情況被R3或R7取代。
  14. 如請求項12之化合物，其中：各Rp係獨立選自包括鹵基、C1-6脂族、C1-6氟基脂族、-R1p、-R2p、-T2-R1p及-T2-R2p；或於相同飽和碳原子上之兩個Rp和彼等所連接之碳原子一起採用，形成視情況經取代之3-至6-員螺環狀環脂族環；T2為視情況被R3a或R3b取代之C1-6次烷基鏈；各R1p係獨立為視情況經取代之芳基、雜芳基或雜環基；且各R2p係獨立為-NO2、-CN、-C(R5)=C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、 -NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(=NR4)-N(R4)2、-C(=NR4)-OR5、-C(=NR4)-N(R4)-OR5或-C(R6)=N-OR5。
  15. 如請求項14之化合物，其中環D為視情況經取代之氫茚基、四氫萘基或基。
  16. 如請求項15之化合物，其中：V1為-N(R8)-；環D係選自包括： 各Rp係獨立選自包括鹵基、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)，或C1-4脂族或C1-4氟基脂族，視情況被-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代；各R8p係獨立選自包括氟基、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)，或C1-4脂族或C1-4氟基脂族，視情況被-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代，其條件是，當位於鄰近環氧原子之位置上時，R8p不為-OR5x或-N(R4x)(R4y)，及進一步條件是，當兩個R8p被連接至相同碳原子時，一個必須選自包括氟基、-CO2R5x、-C(O)N(R4x)(R4y)及C1-4脂族或C1-4氟基脂族，視情況被-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代；或在相同碳原子上之兩個R8p一起形成=O或=C(R5x)2；或在相同碳原子上之兩個R8p係和彼等所連接之碳原子一起採用，以形成3- 至6-員螺環狀環；s為0,1,2,3或4；t為0,1或2。
  17. 如請求項5之化合物，其特徵為式( VIII )： 或其藥學上可接受之鹽，其中於加星號位置處所描繪之立體化學組態係指示絕對立體化學。
  18. 如請求項17之化合物，其特徵為式( VIIIa )： 或其藥學上可接受之鹽，其中：Ra為-OH；Rb與Rd各獨立為氫、氟基或C1-4脂族；Rc為氫、氟基或-OR5x；R8為氫或C1-4脂族；各Rp係獨立選自包括氟基、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)，或C1-4脂族或C1-4氟基脂族，視情況被-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代；各R8p係獨立選自包括氟基、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)，或C1-4脂族或C1-4氟基脂族，視情況被-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代，其條件是，當位於鄰近環氧原子之位置上時，R8p不為-OR5x或 -N(R4x)(R4y)，及進一步條件是，當兩個R8p被連接至相同碳原子時，一個必須選自包括氟基、-CO2R5x、-C(O)N(R4x)(R4y)及C1-4脂族或C1-4氟基脂族，視情況被-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代；或在相同碳原子上之兩個R8p一起形成=O或=C(R5x)2；R4x為氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部份可視情況經取代；R4y為氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部份可視情況經取代，或視情況經取代之5-或6-員芳基、雜芳基或雜環基環；或R4x與R4y和彼等所連接之氮原子一起採用，形成視情況經取代之4-至8-員雜環基環，除了氮原子以外，具有0-2個環雜原子，獨立選自N、O及S；各R5x係獨立為氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或視情況經取代之C6-10芳基或C6-10芳(C1-4)烷基；s為0,1或2；且t為0,1或2。
  19. 一種式( IX )化合物： 其中：所描繪之立體化學組態係指示絕對立體化學；Rb係選自包括氟基、C1-4脂族及C1-4氟基脂族；Rd係選自包括氫、氟基、C1-4脂族及C1-4氟基脂族； Re為氫或C1-4脂族；或Re與一個Rf和***之碳原子一起採用，形成3-至6-員螺環狀環；各Rf係獨立為氫、氟基、C1-4脂族或C1-4氟基脂族；或兩個Rf和彼等所連接之碳原子一起採用，形成3-至6-員碳環；或一個Rf與Re和***之碳原子一起採用，形成3-至6-員螺環狀環；Raa與Rbb各獨立為氫或羥基保護基，或Raa與Rbb一起形成環狀二醇保護基。
  20. 如請求項19之化合物，其係以下式表示：
  21. 一種式( X )化合物： 其中：所描繪之立體化學組態係指示絕對立體化學；Rb係選自包括氫、氟基、C1-4脂族及C1-4氟基脂族；Rd係選自包括氫、氟基、C1-4脂族及C1-4氟基脂族；Re為氫或C1-4脂族；或Re與一個Rf和***之碳原子一起採用，形成3-至6-員螺環狀環；各Rf係獨立為氫、氟基、C1-4脂族或C1-4氟基脂族；或兩個Rf和彼等所連接之碳原子一起採用，形成3-至6-員碳環；或一個Rf與Re和***之碳原子一起採用，形成3-至6-員螺環狀環；Raa為氫或羥基保護基；且Rbb為氫或羥基保護基；或Raa與Rbb一起形成環狀二醇保護基。
  22. 如請求項21之化合物，其特徵為式( Xa )： 其中Ar為視情況經取代之芳基。
  23. 如請求項22之化合物，選自包括：
  24. 一種式( XI )或式( XII )化合物： 其中：所描繪之立體化學組態係指示絕對立體化學；環A係選自包括： 其中環A中之一個環氮原子係視情況被氧化；Rb係選自包括氫、氟基、C1-4脂族及C1-4氟基脂族；Rd係選自包括氫、氟基、C1-4脂族及C1-4氟基脂族；Re為氫或C1-4脂族；或Re與一個Rf和***之碳原子一起採用， 形成3-至6-員螺環狀環；各Rf係獨立為氫、氟基、C1-4脂族或C1-4氟基脂族；或兩個Rf和彼等所連接之碳原子一起採用，形成3-至6-員碳環；或一個Rf與Re和***之碳原子一起採用，形成3-至6-員螺環狀環；Rg為氫、鹵基、-NO2、-CN、-C(R5)=C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(=NR4)-N(R4)2、-C(=NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)-OR5、-C(=NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)=N-OR5或視情況經取代之脂族、芳基、雜芳基或雜環基；各Rh係獨立為氫、鹵基、-CN、-OH、-O-(C1-4脂族)、-NH2、-NH-(C1-4脂族)、-N(C1-4脂族)2、-SH、-S-(C1-4脂族)或視情況經取代之C1-4脂族基團；Rj為氫、-OR5、-SR6、-N(R4)2，或視情況經取代之脂族、芳基或雜芳基；Rk為氫、鹵基、-OR5、-SR6、-N(R4)2或視情況經取代之C1-4脂族基團；Raa為氫或羥基保護基；且Rbb為氫或羥基保護基；Rcc為氫或羥基保護基；或Raa與Rbb一起形成環狀二醇保護基；或Raa與Rcc一起形成環狀二醇保護基。
  25. 如請求項24之化合物，其特徵為式( XIa )或( XIIa ) 其中Ar為視情況經取代之芳基。
  26. 如請求項24之化合物，其係選自包括： 其中Ar為視情況經取代之芳基。
  27. 如請求項24之化合物，其係選自包括： 其中Raa與Rcc各獨立為羥基保護基，或Raa與Rcc一起形成環狀二醇保護基。
  28. 如請求項24之化合物，其係選自包括： 其中Raa與Rbb各獨立為羥基保護基。
  29. 一種醫藥組合物，其包含式( I-A )化合物： 或其藥學上可接受之鹽，其中：於加星號位置處所描繪之立體化學組態係指示相對立體化學；環A係選自包括： 其中環A中之一個環氮原子係視情況被氧化；X為-CH2-、-CHF-、-CF2-、-NH-或-O-；Y為-O-、-S-或-C(Rm)(Rn)-；Ra係選自包括氫、氟基、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6，或C1-4脂族或C1-4氟基脂族，視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自包括-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)；或Ra與Rc一起形成一個鍵結；Rb係選自包括氫、氟基、C1-4脂族及C1-4氟基脂族；Rc係選自包括氫、氟基、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6，或C1-4脂族或C1-4氟基脂族，視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自包括-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或 -C(O)N(R4x)(R4y)；或Ra與Rc一起形成一個鍵結；Rd係選自包括氫、氟基、C1-4脂族及C1-4氟基脂族；Re為氫或C1-4脂族；或Re與一個Rf和***之碳原子一起採用，形成3-至6-員螺環狀環；Re’為氫或C1-4脂族；各Rf係獨立為氫、氟基、C1-4脂族或C1-4氟基脂族，其條件是，若X為-O-或-NH-，則Rf不為氟基；或兩個Rf一起採用而形成=O；或兩個Rf和彼等所連接之碳原子一起採用，形成3-至6-員碳環；或一個Rf與Re和***之碳原子一起採用，形成3-至6-員螺環狀環；Rg為氫、鹵基、-NO2、-CN、-C(R5)=C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(=NR4)-N(R4)2、-C(=NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)-OR5、-C(=NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)=N-OR5，或視情況經取代之脂族、芳基、雜芳基或雜環基；各Rh係獨立為氫、鹵基、-CN-、-OR5、-N(R4)2、-SR6或視情況經取代之C1-4脂族基團；Rj為氫、-OR5、-SR6、-N(R4)2或視情況經取代之脂族、芳基或雜芳基；Rk為氫、鹵基、-OR5、-SR6、-N(R4)2或視情況經取代之C1-4脂族基團；Rm為氫、氟基、-N(R4)2或視情況經取代之C1-4脂族基團；且Rn為氫、氟基或視情況經取代之C1-4脂族基團；或 Rm與Rn一起形成=O或=C(R5)2；各R4係獨立為氫或視情況經取代之脂族、芳基、雜芳基或雜環基；或在相同氮原子上之兩個R4和氮原子一起採用，形成視情況經取代之4-至8-員雜環基環，除了氮原子以外，具有0-2個環雜原子，獨立選自N、O及S；R4x為氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部份可視情況經取代；R4y為氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部份可視情況經取代，或視情況經取代之5-或6-員芳基、雜芳基或雜環基環；或R4x與R4y和彼等所連接之氮原子一起採用，形成視情況經取代之4-至8-員雜環基環，除了氮原子以外，具有0-2個環雜原子，獨立選自N、O及S；且各R5係獨立為氫或視情況經取代之脂族、芳基、雜芳基或雜環基；各R5x係獨立為氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或視情況經取代之C6-10芳基或C6-10芳(C1-4)烷基；各R6係獨立為視情況經取代之脂族、芳基或雜芳基；且m為1,2或3；及藥學上可接受之載劑。
  30. 如請求項29之醫藥組合物，其係經調配以投予人類病患。
  31. 一種降低試樣中E1酵素活性之方法，其包括使該試樣與請求項1之化合物接觸。
  32. 如請求項31之方法，其中E1酵素係選自包括NAE、UAE及SAE。
  33. 如請求項32之方法，其中E1酵素為NAE。
  34. 一種如請求項1之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係在有需要之病患中治療癌症。
  35. 如請求項34之用途，其中癌症為肺癌、結腸直腸癌、卵巢癌或血液學癌症。
  36. 一種如請求項1之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係在有需要之病患中治療免疫回應病症或血管細胞增生病症。
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