JP6607870B2 - Hsp70モジュレーターならびにその作製および使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2014年5月13日に出願された米国仮特許出願第61/992,838号の優先権を主張するものであり、この仮特許出願の全内容が、参照により本明細書に援用される。
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、各変数が、独立して、単一でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで記載されるとおりである。
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、各変数が、独立して、単一でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで記載されるとおりである。
特定の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式I:
(式中:
Xが、−N=または−CH=であり;
X 1 が、−N=または−C(R 5 )=であり;
R 1 が、
であり;
R 1a が、
または−OH、シクロプロピル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されるC 1〜6 脂肪族であり;
各R 1b が、独立して、水素、C 1〜4 アルキルであり、または2つのR 1b 基が、任意選択的に一緒になって、オキソ基を形成し;
R 1c およびR 1d のそれぞれが、独立して、水素またはC 1〜4 アルキルであり;
R 2 が、−O−CH 2 −環A、−NH−CH 2 −環A、または−O−CH 2 CH 2 −環Aであり;
環Aが、非置換フェニル、非置換フラニル、
、またはR A5 で任意選択的に置換されるピリジニルであり;
R A1 のそれぞれが、独立して、ハロゲン、−CN、−C(O)N(R) 2 、−N(R) 2 、−OR、−C(O)R、−N 3 、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される5員または6員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール、または1つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるC 1〜4 アルキルであり;
各Rが、独立して、水素または1つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるC 1〜4 アルキルであり;
R A2 が、−Cl、−Br、−I、−CN、−C(O)N(R) 2 、−N(R) 2 、−OR、−C(O)R、−N 3 、1つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるC 1〜4 アルキル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される5員または6員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
nが、1〜4であり;
R A3 が、−Hまたは−Fであり;
R A4 が、−Fまたは−ORであり;
R A5 が、−ORまたは−N(R) 2 であり;
R 3 が、−C(O)N(R 3a ) 2 、−OR 3b 、−C(O)H、−C(O)OR、または−N(R 3c ) 2 であり;
各R 3a が、独立して、水素またはハロゲンもしくは1−ピロリジニルから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されるC 1 アルキルであり;
R 3b が、水素またはハロゲン、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロアルキル、オキソ、もしくは−N(R) 2 から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されるC 1〜4 アルキルであり;
各R 3c が、独立して、水素またはハロゲン、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロアルキル、オキソ、もしくは−N(R) 2 から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されるC 1〜4 アルキルであり;
R 4 が、R、ハロゲン、または−N(R) 2 であり;
R 5 が、水素、メチルまたは−N(R) 2 である)の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
(項目2)
Xが−N=である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Xが−CH=である、項目1に記載の化合物。
(項目4)
R 3 が−C(O)NH 2 である、項目1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
(項目5)
R 3 が−N(R 3c ) 2 である、項目1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目6)
各R 3c が水素である、項目5に記載の化合物。
(項目7)
R 4 が−CF 3 である、項目1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
R 4 がハロゲンである、項目1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
X 1 が−C(R 5 )=である、項目1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
R 5 が水素である、項目1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
X 1 が−N=である、項目1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
が、表4から選択される基である、項目1に記載の化合物。
(項目13)
式II:
(式中:
Yが、−S−、−O−、または−CR 2 −であり;
R 1 が、
であり;
R 1a が、
、または−OH、シクロプロピル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されるC 1〜6 脂肪族であり;
各R 1b が、独立して、水素、C 1〜4 アルキルであり、または2つのR 1b 基が、任意選択的に一緒になって、オキソ基を形成し;
R 1c およびR 1d のそれぞれが、独立して、水素またはC 1〜4 アルキルであり;
R 2 が、−O−CH 2 −環A、−NH−CH 2 −環A、または−O−CH 2 CH 2 −環Aであり;
環Aが、非置換フェニル、非置換フラニル、
、またはR A5 で任意選択的に置換されるピリジニルであり;
R A1 のそれぞれが、独立して、ハロゲン、−CN、−C(O)N(R) 2 、−N(R) 2 、−OR、−C(O)R、−N 3 、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される5員または6員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール、または1つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるC 1〜4 アルキルであり;
各Rが、独立して、水素または1つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるC 1〜4 アルキルであり;
R A2 が、−Cl、−Br、−I、−CN、−C(O)N(R) 2 、−N(R) 2 、−OR、−C(O)R、−N 3 、1つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるC 1〜4 アルキル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される5員または6員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
nが、1〜4であり;
R A3 が、−Hまたは−Fであり;
R A4 が、−Fまたは−ORであり;
R A5 が、−ORまたは−N(R) 2 であり;
環Bが、
、−C(O)Rで任意選択的に置換されるチエニル、または−C(O)Rで任意選択的に置換されるフラニルである)の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
(項目14)
R 1 が、
である、項目1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
R 1 が、
である、項目1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
各R 1c が、独立して、C 1〜4 アルキルである、項目1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
R 1 が、
である、項目1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
各R 1c が、独立して、水素またはC 1〜4 アルキルであり、R 1d が、独立して、C 1〜4 アルキルである、項目1〜13および17のいずれか一項に記載の化合物。
(項目19)
R 1 が、表1から選択される基である、項目1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目20)
R 2 が−O−CH 2 −環Aである、項目1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
(項目21)
環Aがフェニルである、項目1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
(項目22)
環Aが、
である、項目1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
(項目23)
環Aが、
である、項目1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
(項目24)
環Aが、
である、項目23に記載の化合物。
(項目25)
R A1 が−OCH 3 である、項目22〜24のいずれか一項に記載の化合物。
(項目26)
R A1 が−N(CH 3 ) 2 である、項目1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
(項目27)
環Aが、
である、項目1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
(項目28)
R A2 が−OCH 3 である、項目27に記載の化合物。
(項目29)
環Aが、
である、項目1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
(項目30)
R A3 が、−Hまたは−Fである、項目29に記載の化合物。
(項目31)
R A4 が、−Fまたは−OCH 3 である、項目29または30に記載の化合物。
(項目32)
R 2 が、表3から選択される基である、項目1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
(項目33)
表5から選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
(項目34)
表6から選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
(項目35)
約0.1μM未満でカスパーゼ切断アッセイにおける活性を有する、項目1〜34のいずれか一項に記載の化合物。
(項目36)
約0.01μM未満でカスパーゼ切断アッセイにおける活性を有する、項目1〜35のいずれか一項に記載の化合物。
(項目37)
項目1〜36のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
(項目38)
Hsp70阻害に反応する疾病、疾患、または病態に罹患しているかまたは罹患しやすい被験体を治療する方法であって、治療有効量の項目1〜36のいずれか一項に記載の化合物またはその組成物を前記被験体に投与する工程を含む方法。
(項目39)
前記疾病、疾患、または病態が癌である、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記癌は、Hsp90阻害剤による治療の効果がない、項目39に記載の方法。
(項目41)
治療有効量の第2の化学療法剤を前記被験体に投与する工程をさらに含む、項目39または40に記載の方法。
(項目42)
Hsp70活性を阻害する方法であって、Hsp70を、項目1〜36のいずれか一項に記載の化合物またはその組成物と接触させる工程を含む方法。
(項目43)
癌に罹患している被験体の癌を治療または予防するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の項目1〜36のいずれか一項に記載の化合物またはその組成物を投与する工程を含む方法。
(項目44)
前記癌は、Hsp90阻害剤による治療の効果がない、項目43に記載の方法。
(項目45)
細胞内のカスパーゼを活性化するための方法であって、項目1〜36のいずれか一項に記載の化合物またはその組成物を前記細胞に投与する工程を含む方法。
(項目46)
細胞内のアポトーシスを誘導するための方法であって、項目1〜36のいずれか一項に記載の化合物またはその組成物を前記細胞に投与する工程を含む方法。
(項目47)
細胞増殖を阻害するための方法であって、項目1〜36のいずれか一項に記載の化合物またはその組成物を前記細胞に投与する工程を含む方法。
(項目48)
前記細胞が、Hsp90阻害剤に対して耐性がある、項目45〜47のいずれか一項に記載の方法。
本開示の特定の化合物、および特定の官能基の定義が、以下により詳細に説明される。本開示の趣旨では、化学元素は、the Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.の表紙裏に準拠して同定され、特定の官能基が、一般に、それに記載されるとおりに定義される。さらに、有機化学の一般原理、ならびに特定の官能基および反応性が、“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999に記載されており、その全内容が、参照により本明細書に援用される。
は、炭素中心において不確定の立体化学を有する単一の炭素−炭素結合を示すものと理解されるべきである。したがって、
結合で炭素原子に結合された置換基は、置換基が紙面から出て来る実施形態、置換基が紙面の向こう側に行く実施形態、およびそれらの組合せ(すなわち、立体化学的混合物)を指す。
本発明は、Hsp70の強力かつ有効なモジュレーターの設計が、Hsp70に結合することが知られている天然産物の欠如、ならびに特に、可逆的Hsp70モジュレーターの場合、候補のモジュレーターが直面する一般的な競合および結合ポケットの問題を考えると困難な試みであるという認識を包含する。
(式中:
Xが、−N=または−CH=であり;
X1が、−N=または−C(R5)=であり;
R1が、
であり;
R1aが、
または−OH、シクロプロピル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されるC1〜6脂肪族であり;
各R1bが、独立して、水素、C1〜4アルキルであり、または2つのR1b基が、任意選択的に一緒になって、オキソ基を形成し;
R1cおよびR1dのそれぞれが、独立して、水素またはC1〜4アルキルであり;
R2が、−O−CH2−環A、−NH−CH2−環A、または−O−CH2CH2−環Aであり;
環Aが、非置換フェニル、非置換フラニル、
、またはRA5で任意選択的に置換されるピリジニルであり;
RA1のそれぞれが、独立して、ハロゲン、−CN、−C(O)N(R)2、−N(R)2、−OR、−C(O)R、−N3、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される5員または6員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール、または1つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるC1〜4アルキルであり;
各Rが、独立して、水素または1つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるC1〜4アルキルであり;
RA2が、−Cl、−Br、−I、−CN、−C(O)N(R)2、−N(R)2、−OR、−C(O)R、−N3、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される5員または6員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール、または1つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるC1〜4アルキルであり;
nが、1〜4であり;
RA3が、−Hまたは−Fであり;
RA4が、−Fまたは−ORであり;
RA5が、−ORまたは−N(R)2であり;
R3が、−C(O)N(R3a)2、−OR3b、−C(O)H、−C(O)OR、または−N(R3c)2であり;
各R3aが、独立して、水素またはハロゲンもしくは1−ピロリジニルから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されるC1アルキルであり;
R3bが、水素またはハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、オキソ、もしくは−N(R)2から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されるC1〜4アルキルであり;
各R3cが、独立して、水素またはハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、オキソ、もしくは−N(R)2から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されるC1〜4アルキルであり;
R4が、R、ハロゲン、または−N(R)2であり;
R5が、水素、メチルまたは−N(R)2である)の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
(式中:
Yが、−S−、−O−、または−CR2−であり;
R1が、
であり;
R1aが、
、または−OH、シクロプロピル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されるC1〜6脂肪族であり;
各R1bが、独立して、水素、C1〜4アルキルであり、または2つのR1b基が、任意選択的に一緒になって、オキソ基を形成し;
R1cおよびR1dのそれぞれが、独立して、水素またはC1〜4アルキルであり;
R2が、−O−CH2−環A、−NH−CH2−環A、または−O−CH2CH2−環Aであり;
環Aが、非置換フェニル、非置換フラニル、
、またはRA5で任意選択的に置換されるピリジニルであり;
RA1のそれぞれが、独立して、ハロゲン、−CN、−C(O)N(R)2、−N(R)2、−OR、−C(O)R、−N3、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される5員または6員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール、または1つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるC1〜4アルキルであり;
各Rが、独立して、水素または1つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるC1〜4アルキルであり;
RA2が、−Cl、−Br、−I、−CN、−C(O)N(R)2、−N(R)2、−OR、−C(O)R、−N3、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される5員または6員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール、または1つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるC1〜4アルキルであり;
nが、1〜4であり;
RA3が、−Hまたは−Fであり;
RA4が、−Fまたは−ORであり;
RA5が、−ORまたは−N(R)2であり;
環Bが、
、−C(O)Rで任意選択的に置換されるチエニル、または−C(O)Rで任意選択的に置換されるフラニルである)の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
である。ある実施形態において、R1が、
である。ある実施形態において、R1が、
である。ある実施形態において、R1が、
である。ある実施形態において、R1が、
である。ある実施形態において、R1が、
である。ある実施形態において、R1が、
である。ある実施形態において、R1が、
である。ある実施形態において、R1が、
である。
である。ある実施形態において、各R1bが水素である。ある実施形態において、R1が、
である。ある実施形態において、R1が、
であり、式中、各R1bが、独立して、C1〜4アルキルである。ある実施形態において、2つのR1bが、一緒になって、オキソ基を形成する。ある実施形態において、R1が、
である。ある実施形態において、R1が、
である。
である。
で置換されるメチルである。ある実施形態において、R1aが、
で置換されるメチルである。ある実施形態において、R1aが、
で置換されるメチルである。ある実施形態において、R1aが2−ヒドロキシエチルである。
、シクロプロピル、
から選択される。ある実施形態において、R1aが、メチル、2−ヒドロキシエチル、−CH2C≡CH、−(CH2)3C≡CH、−(CH2)4C≡CH、−CH(CH3)C≡CH、イソプロピル、−CH2CH=CH2、
、シクロプロピル、
から選択される。ある実施形態において、R1aが、メチル、2−ヒドロキシエチル、−CH2C≡CH、−(CH2)3C≡CH、−(CH2)4C≡CH、−CH(CH3)C≡CH、−CH2CH=CH2、
、シクロプロピル、
から選択される。ある実施形態において、R1aが、メチル、2−ヒドロキシエチル、−CH2C≡CH、−(CH2)3C≡CH、−(CH2)4C≡CH、−CH(CH3)C≡CH、−CH2CH=CH2、
、シクロプロピル、
から選択される。
である。ある実施形態において、R1が、
である。
である。
である。
である。ある実施形態において、R1が、
である。
である。
である。ある実施形態において、R1が、
である。ある実施形態において、R1が、
であり、式中、R1cおよびR1dのそれぞれが、独立して、水素またはC1〜4アルキルである。
である。ある実施形態において、R1が、
である。ある実施形態において、R1が、
である。
であり、式中、R1cが、水素またはC1〜4アルキルであり、R1dがC1〜4アルキルである。ある実施形態において、R1が、
であり、式中、R1cが、水素またはC1〜4アルキルであり、R1dがC1〜4アルキルである。ある実施形態において、R1が、
であり、式中、R1cが、水素またはC1〜4アルキルであり、R1dがC1〜4アルキルである。
であり、式中、R1cが水素であり、R1dがC1〜4アルキルである。ある実施形態において、R1が、
であり、式中、R1cが水素であり、R1dがC1〜4アルキルである。ある実施形態において、R1が、
であり、式中、R1cが水素であり、R1dがC1〜4アルキルである。ある実施形態において、R1cが水素であり、R1dがメチルである。ある実施形態において、R1が、
である。ある実施形態において、R1が、
である。ある実施形態において、R1が、
である。
であり、式中、R1cおよびR1dのそれぞれが、独立して、C1〜4アルキルである。ある実施形態において、R1が、
であり、式中、R1cおよびR1dのそれぞれが、独立して、C1〜4アルキルである。ある実施形態において、R1が、
であり、式中、R1cおよびR1dのそれぞれが、独立して、C1〜4アルキルである。ある実施形態において、R1cおよびR1dがメチルである。ある実施形態において、R1が、
である。ある実施形態において、R1が、
である。ある実施形態において、R1が、
である。
である。ある実施形態において、環Aが、
である。ある実施形態において、環Aが、
である。ある実施形態において、環Aが、RA5で任意選択的に置換されるピリジニルである。
である。ある実施形態において、R2が、
である。ある実施形態において、R2が、
である。
である。ある実施形態において、R2が、
である。
である。
である。ある実施形態において、環Aが、
である。
である。ある実施形態において、環Aが、
である。ある実施形態において、環Aが、
である。
であり、式中、RA1が、1つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるC1〜4アルキルである。ある実施形態において、環Aが、
であり、式中、RA1が、1つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるC1〜4アルキルである。ある実施形態において、環Aが、
であり、式中、RA1が、1つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるC1〜4アルキルである。ある実施形態において、RA1がC1〜4アルキルである。ある実施形態において、RA1が、1つまたは複数のハロゲンで置換されるC1〜4アルキルである。ある実施形態において、RA1が、1つまたは複数の−Fで置換されるC1〜4アルキルである。ある実施形態において、RA1が−CF3である。ある実施形態において、環Aが、
である。ある実施形態において、R2が、
である。
であり、式中、RA1がハロゲンである。ある実施形態において、環Aが、
であり、式中、RA1がハロゲンである。ある実施形態において、環Aが、
であり、式中、RA1がハロゲンである。ある実施形態において、環Aが、
であり、式中、RA1がハロゲンである。ある実施形態において、環Aが、
であり、式中、RA1がハロゲンである。ある実施形態において、RA1が−Fである。ある実施形態において、RA1が−Clである。ある実施形態において、RA1が−Brである。ある実施形態において、RA1が−Iである。ある実施形態において、一方のRA1が−Fであり、他のRA1基のそれぞれが、独立して、−F、−Cl、−Brまたは−Iから選択される。ある実施形態において、環Aが、
である。ある実施形態において、R2が、
である。ある実施形態において、環Aが、
である。ある実施形態において、R2が、
である。ある実施形態において、環Aが、
である。ある実施形態において、R2が、
である。ある実施形態において、環Aが、
である。ある実施形態において、R2が、
である。ある実施形態において、環Aが、
である。ある実施形態において、R2が、
である。
である。ある実施形態において、環Aが、
であり、式中、各Rが、独立して、1つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるC1〜4アルキルである。ある実施形態において、環Aが、
であり、式中、各Rが、独立して、C1〜4アルキルである。ある実施形態において、環Aが、
である。ある実施形態において、環Aが、
であり、式中、RA1が−N(R)2である。ある実施形態において、環Aが、
であり、式中、RA1が−N(R)2である。ある実施形態において、環Aが、
であり、式中、RA1が−N(R)2である。ある実施形態において、RA1が−NH2である。ある実施形態において、環Aが、
である。ある実施形態において、R2が、
である。ある実施形態において、RA1が−N(CH3)2である。ある実施形態において、環Aが、
である。ある実施形態において、R2が、
である。
である。ある実施形態において、環Aが、
であり、式中、RA1が−ORである。ある実施形態において、環Aが、
であり、式中、RA1が−ORである。ある実施形態において、環Aが、
であり、式中、RA1が−ORである。ある実施形態において、環Aが、
であり、式中、RA1が−ORである。ある実施形態において、環Aが、
であり、式中、RA1が−ORである。ある実施形態において、環Aが、
であり、式中、RA1が−ORである。ある実施形態において、RA1が−OHである。ある実施形態において、環Aが、
である。ある実施形態において、R2が、
である。ある実施形態において、RA1が−ORであり、ここで、Rが、1つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるC1〜4アルキルである。ある実施形態において、RA1が−ORであり、ここで、RがC1〜4アルキルである。ある実施形態において、RA1が−ORであり、ここで、Rがメチルである。ある実施形態において、RA1が−OMeである。ある実施形態において、環Aが、
である。ある実施形態において、環Aが、
である。ある実施形態において、R2が、
である。ある実施形態において、環Aが、
である。ある実施形態において、R2が、
である。ある実施形態において、環Aが、
である。ある実施形態において、R2が、
である。ある実施形態において、環Aが、
である。ある実施形態において、R2が、
である。
であり、式中、RA2が、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−C(O)N(R)2、−N(R)2、−OR、−C(O)R、−N3、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される5員または6員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール、または1つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるC1〜4アルキルである。ある実施形態において、環Aが、
であり、式中、RA2が、−Cl、−Br、−I、−CN、−C(O)N(R)2、−N(R)2、−OR、−C(O)R、−N3、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5員または6員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール、または1つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるC1〜4アルキルである。ある実施形態において、RA2が、−Cl、−I、−CN、−C(O)N(R)2、−N(R)2、−OR、−C(O)R、−N3、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される5員または6員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール、または1つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるC1〜4アルキルである。ある実施形態において、RA2が、−I、−CN、−C(O)N(R)2、−N(R)2、−OR、−C(O)R、−N3、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5員または6員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール、または1つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるC1〜4アルキルである。
である。ある実施形態において、R2が、
である。ある実施形態において、RA2が−Iである。ある実施形態において、環Aが、
である。ある実施形態において、R2が、
である。ある実施形態において、RA2が−Fである。ある実施形態において、R2が、
である。ある実施形態において、RA2が−Brである。ある実施形態において、R2が、
である。
である。ある実施形態において、R2が、
である。
である。ある実施形態において、R2が、
である。ある実施形態において、RA2が−N(R)2であり、ここで、各Rが、独立して、C1〜4アルキルである。ある実施形態において、環Aが、
である。ある実施形態において、R2が、
である。ある実施形態において、RA2が−N(R)2であり、ここで、一方のRが水素であり、他方のRがC1〜4アルキルである。ある実施形態において、RA2が−N(R)2であり、ここで、一方のRが水素であり、他方のRがC1〜4シクロアルキルである。ある実施形態において、環Aが、
である。ある実施形態において、R2が、
である。
である。ある実施形態において、R2が、
である。
である。ある実施形態において、R2が、
である。ある実施形態において、RA2が−ORであり、ここで、Rが、1つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるC1〜4アルキルである。ある実施形態において、RA2が−ORであり、ここで、RがC1〜4アルキルである。ある実施形態において、環Aが、
である。ある実施形態において、R2が、
である。ある実施形態において、RA2が−ORであり、ここで、Rが、1つまたは複数のハロゲンで置換されるC1〜4アルキルである。ある実施形態において、RA2が−ORであり、ここで、Rが、1つまたは複数の−Fで置換されるC1〜4アルキルである。ある実施形態において、Rが−CF3である。ある実施形態において、環Aが、
である。ある実施形態において、R2が、
である。ある実施形態において、Rが−CHF2である。ある実施形態において、環Aが、
である。ある実施形態において、R2が、
である。
である。ある実施形態において、R2が、
である。
である。ある実施形態において、R2が、
である。
である。ある実施形態において、R2が、
である。
である。ある実施形態において、環Aが、
である。ある実施形態において、R2が、
である。ある実施形態において、RA2が、
である。ある実施形態において、環Aが、
である。ある実施形態において、R2が、
である。
である。
である。
である。ある実施形態において、RA3が−Fである。ある実施形態において、環Aが、
である。
である。ある実施形態において、環Aが、
である。ある実施形態において、R2が、
である。ある実施形態において、環Aが、
である。ある実施形態において、R2が、
である。ある実施形態において、RA4が−ORである。ある実施形態において、環Aが、
である。ある実施形態において、RA4が−ORであり、ここで、RがC1〜4アルキルである。ある実施形態において、RA4が−OMeである。ある実施形態において、環Aが、
である。ある実施形態において、R2が、
である。
である。ある実施形態において、R2が、
である。ある実施形態において、環Aが、
である。ある実施形態において、R2が、
である。ある実施形態において、環Aが、
である。ある実施形態において、R2が、
である。ある実施形態において、環Aが、
である。ある実施形態において、R2が、
である。ある実施形態において、RA5が−N(R)2である。ある実施形態において、環Aが、RA5で置換されるピリジニルであり、ここで、RA5が−N(R)2である。ある実施形態において、RA5が−N(R)2であり、ここで、各Rが水素である。ある実施形態において、環Aが、RA5で置換されるピリジニルであり、ここで、RA5が−NH2である。ある実施形態において、環Aが、
である。ある実施形態において、R2が、
である。
である。ある実施形態において、R2が、
である。
である。
である。ある実施形態において、R3が、
である。
が、
である。ある実施形態において、
が、
である。ある実施形態において、
が、
である。ある実施形態において、
が、
である。ある実施形態において、
が、
である。ある実施形態において、
が、
である。ある実施形態において、
が、
である。ある実施形態において、
が、
である。ある実施形態において、
が、
でない。
部分が、以下の表4に示される。
部分
またはその薬学的に許容できる塩の構造を有し、式中、各変数が、独立して、単一でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで記載されるとおりである。ある実施形態において、R1aが、
または−OH、シクロプロピル、−C≡CHまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される直鎖状C1〜6脂肪族である。
またはその薬学的に許容できる塩の構造を有し、式中、各変数が、独立して、単一でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで記載されるとおりである。ある実施形態において、R1aが、
または−OH、シクロプロピル、−C≡CH、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される直鎖状C1〜6脂肪族である。
またはその薬学的に許容できる塩の構造を有し、式中、各変数が、独立して、単一でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで記載されるとおりである。ある実施形態において、R1aが、
または−OH、シクロプロピル、−C≡CH、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される直鎖状C1〜6脂肪族である。
またはその薬学的に許容できる塩の構造を有し、式中、各変数が、独立して、単一でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで記載されるとおりである。
またはその薬学的に許容できる塩の構造を有し、式中、各変数が、独立して、単一でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで記載されるとおりである。ある実施形態において、R1cおよびR1dのそれぞれがメチルである。ある実施形態において、R1cが水素であり、R1dがメチルである。
またはその薬学的に許容できる塩の構造を有し、式中、各変数が、独立して、単一でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで記載されるとおりである。ある実施形態において、R1cおよびR1dのそれぞれがメチルである。ある実施形態において、R1cが水素であり、R1dがメチルである。
またはその薬学的に許容できる塩の構造を有し、式中、各変数が、独立して、単一でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで記載されるとおりである。ある実施形態において、RA2が−OMeである。ある実施形態において、RA2が−N(R)2であり、ここで、各Rが、独立して、C1〜4アルキルである。ある実施形態において、RA2が−N(CH3)2である。ある実施形態において、RA2が−Clであり、RA1が−Fであり、nが1である。
またはその薬学的に許容できる塩の構造を有し、式中、各変数が、独立して、単一でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで記載されるとおりである。
またはその薬学的に許容できる塩の構造を有し、式中、各変数が、独立して、単一でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで記載されるとおりである。
またはその薬学的に許容できる塩の構造を有し、式中、各変数が、独立して、単一でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで記載されるとおりである。ある実施形態において、RA2が−OMeである。ある実施形態において、RA2が−N(R)2であり、ここで、各Rが、独立して、C1〜4アルキルである。ある実施形態において、RA2が−N(CH3)2である。ある実施形態において、RA2が−Clである。
またはその薬学的に許容できる塩の構造を有し、式中、各変数が、独立して、単一でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで記載されるとおりである。
またはその薬学的に許容できる塩である。ある実施形態において、Yが−CR2−である。ある実施形態において、Yが−CH2−である。ある実施形態において、式IIの化合物が、
またはその薬学的に許容できる塩である。
である。ある実施形態において、環Bが、
である。ある実施形態において、環Bが、
である。ある実施形態において、環Bが、
である。ある実施形態において、環Bが、
である。ある実施形態において、環Bが、
である。ある実施形態において、環Bが、
である。ある実施形態において、環Bが、
である。ある実施形態において、環Bが、
である。ある実施形態において、環Bが、
である。ある実施形態において、環Bが、−C(O)Rで任意選択的に置換されるチエニルである。ある実施形態において、環Bが、−C(O)Meで任意選択的に置換されるチエニルである。ある実施形態において、環Bが、
である。ある実施形態において、環Bが、−C(O)Rで任意選択的に置換されるフラニルである。ある実施形態において、環Bが、−C(O)Hで任意選択的に置換されるフラニルである。ある実施形態において、環Bが、
である。
またはその薬学的に許容できる塩の構造を有し、式中、各変数が、独立して、単一でおよび組み合わせて、本明細書においてクラスおよびサブクラスで記載されるとおりである。
ある実施形態において、式Iおよび/またはIIの化合物は、医学において有用である。ある実施形態において、本発明は、Hsp70阻害に反応する疾病、疾患、または病態に罹患しているかまたは罹患しやすい被験体を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載される化合物を被験体に投与する工程を含む方法を提供する。ある実施形態において、疾病、疾患、または病態が、増殖性の疾病、疾患、または病態である。ある実施形態において、疾病、疾患、または病態が癌である。
別の態様において、本発明は、薬学的に許容できる賦形剤(例えば、担体)と組み合わせて、式IまたはIIの化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明によって提供される医薬組成物は、活性成分が、治療有効量、すなわち、その意図された目的を達成するのに有効な量で含まれる組成物を含む。具体的な用途に有効な実際の量は、特に、治療される病態に応じて決まる。例えば、癌を治療するための方法において投与されるとき、このような組成物は、所望の結果(例えば、被験体の癌細胞の数を減少させること)を達成するのに有効な活性成分の量を含有する。
ある実施形態において、本発明の医薬組成物は、本明細書に記載される疾病、疾患、または病態を治療する際のそれらの有効性を向上させるために、さらなる医薬品剤形と組み合わせて使用され得る。これに関して、本発明の組成物は、本明細書に記載される疾病、疾患、または病態の治療に有効であることが当該技術分野において知られている任意の他の医薬品および/または医薬品剤形をさらに含む計画の一環として投与され得る。同様に、本明細書に規定されるもの以外の薬学的に活性な成分が、本明細書に記載される疾病、疾患、または病態を治療する際のそれらの有効性を向上させるために、本発明の組成物に加えられ得る。したがって、このさらなる薬学的に活性な成分またはさらなる医薬品剤形は、本明細書に記載される組成物と同時にまたは連続して、直接または間接的に、患者に投与され得る。
1.式I:
(式中:
Xが、−N=または−CH=であり;
X1が、−N=または−C(R5)=であり;
R1が、
であり;
R1aが、
または−OH、シクロプロピル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されるC1〜6脂肪族であり;
各R1bが、独立して、水素、C1〜4アルキルであり、または2つのR1b基が、任意選択的に一緒になって、オキソ基を形成し;
R1cおよびR1dのそれぞれが、独立して、水素またはC1〜4アルキルであり;
R2が、−O−CH2−環A、−NH−CH2−環A、または−O−CH2CH2−環Aであり;
環Aが、非置換フェニル、非置換フラニル、
、またはRA5で任意選択的に置換されるピリジニルであり;
RA1のそれぞれが、独立して、ハロゲン、−CN、−C(O)N(R)2、−N(R)2、−OR、−C(O)R、−N3、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される5員または6員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール、または1つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるC1〜4アルキルであり;
各Rが、独立して、水素または1つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるC1〜4アルキルであり;
RA2が、−Cl、−Br、−I、−CN、−C(O)N(R)2、−N(R)2、−OR、−C(O)R、−N3、1つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるC1〜4アルキル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される5員または6員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
nが、1〜4であり;
RA3が、−Hまたは−Fであり;
RA4が、−Fまたは−ORであり;
RA5が、−ORまたは−N(R)2であり;
R3が、−C(O)N(R3a)2、−OR3b、−C(O)H、−C(O)OR、または−N(R3c)2であり;
各R3aが、独立して、水素またはハロゲンもしくは1−ピロリジニルから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されるC1アルキルであり;
R3bが、水素またはハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、オキソ、もしくは−N(R)2から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されるC1〜4アルキルであり;
各R3cが、独立して、水素またはハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、オキソ、もしくは−N(R)2から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されるC1〜4アルキルであり;
R4が、R、ハロゲン、または−N(R)2であり;
R5が、水素、メチルまたは−N(R)2である)の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
2.Xが−N=である、実施形態1の化合物。
3.Xが−CH=である、実施形態1の化合物。
4.R3が−C(O)N(R3a)2である、上記の実施形態のいずれか1つの化合物。
5.R3が−C(O)NH2である、上記の実施形態のいずれか1つの化合物。
6.一方のR3aが水素であり、他方のR3aが、ハロゲンもしくは1−ピロリジニルから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されるC1アルキルである、実施形態4の化合物。
7.各R3aがメチルである、実施形態4の化合物。
8.R3が−OR3bである、実施形態1〜3のいずれか1つの化合物。
9.R3bが水素である、実施形態8の化合物。
10.R3bが、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、オキソ、もしくは−N(R)2から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されるC1〜4アルキルである、実施形態8の化合物。
11.R3bがC1〜4アルキルである、実施形態8の化合物。
12.R3bがメチルである、実施形態11の化合物。
13.R3bが−CH(CH3)C(O)NH2である、実施形態10の化合物。
14.R3が−C(O)Hである、実施形態1〜5のいずれか1つの化合物。
15.R3が−C(O)ORである、実施形態1〜5のいずれか1つの化合物。
16.R3が−N(R3c)2である、実施形態1〜5のいずれか1つの化合物。
17.各R3cが水素である、実施形態16の化合物。
18.一方のR3cが水素であり、他方のR3cが、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、オキソ、もしくは−N(R)2から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されるC1〜4アルキルである、実施形態16の化合物。
19.R4が、Rまたはハロゲンである、上記の実施形態のいずれか1つの化合物。
20.R4がRである、上記の実施形態のいずれか1つの化合物。
21.R4が水素である、上記の実施形態のいずれか1つの化合物。
22.R4がC1〜4アルキルである、実施形態1〜20のいずれか1つの化合物。
23.R4がメチルである、実施形態22の化合物。
24.R4が、1つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるC1〜4アルキルである、実施形態1〜19のいずれか1つの化合物。
25.R4が−CF3である、実施形態24の化合物。
26.R4がハロゲンである、実施形態1〜19のいずれか1つの化合物。
27.R4が−Fである、実施形態1〜19のいずれか1つの化合物。
28.R4が−Clである、実施形態1〜19のいずれか1つの化合物。
29.R4が−Brである、実施形態1〜19のいずれか1つの化合物。
30.R4が−Iである、実施形態1〜19のいずれか1つの化合物。
31.X1が−C(R5)=である、上記の実施形態のいずれか1つの化合物。
32.R5が水素である、上記の実施形態のいずれか1つの化合物。
33.R5がメチルである、実施形態1〜31のいずれか1つの化合物。
34.R5が−NH2である、実施形態1〜31のいずれか1つの化合物。
35.X1が−N=である、実施形態1〜30のいずれか1つの化合物。
36.
が、表4から選択される基である、実施形態1の化合物。
37.式II:
(式中:
Yが、−S−、−O−、または−CR2−であり;
R1が、
であり;
R1aが、
、または−OH、シクロプロピル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されるC1〜6脂肪族であり;
各R1bが、独立して、水素、C1〜4アルキルであり、または2つのR1b基が、任意選択的に一緒になって、オキソ基を形成し;
R1cおよびR1dのそれぞれが、独立して、水素またはC1〜4アルキルであり;
R2が、−O−CH2−環A、−NH−CH2−環A、または−O−CH2CH2−環Aであり;
環Aが、非置換フェニル、非置換フラニル、
、またはRA5で任意選択的に置換されるピリジニルであり;
RA1のそれぞれが、独立して、ハロゲン、−CN、−C(O)N(R)2、−N(R)2、−OR、−C(O)R、−N3、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される5員または6員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール、または1つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるC1〜4アルキルであり;
各Rが、独立して、水素または1つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるC1〜4アルキルであり;
RA2が、−Cl、−Br、−I、−CN、−C(O)N(R)2、−N(R)2、−OR、−C(O)R、−N3、1つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるC1〜4アルキル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される5員または6員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
nが、1〜4であり;
RA3が、−Hまたは−Fであり;
RA4が、−Fまたは−ORであり;
RA5が、−ORまたは−N(R)2であり;
環Bが、
、−C(O)Rで任意選択的に置換されるチエニル、または−C(O)Rで任意選択的に置換されるフラニルである)の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
38.Yが−S−である、実施形態37の化合物。
39.Yが−O−である、実施形態37の化合物。
40.Yが−CH2−である、実施形態37の化合物。
41.環Bが、
である、実施形態37の化合物。
42.R1が、
である、上記の実施形態のいずれか1つの化合物。
43.R1が、
である、上記の実施形態のいずれか1つの化合物。
44.各R1bが、独立して、水素であり、または2つのR1b基が、任意選択的に一緒になって、オキソ基を形成する、上記の実施形態のいずれか1つの化合物。
45.R1aが、
または−OHまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されるC1〜4直鎖状脂肪族である、上記の実施形態のいずれか1つの化合物。
46.R1が、
である、実施形態1〜41のいずれか1つの化合物。
47.R1が、
である、実施形態1〜41のいずれか1つの化合物。
48.各R1cが、独立して、C1〜4アルキルである、実施形態1〜41、46、および47のいずれか1つの化合物。
49.各R1cがメチルである、実施形態1〜41、46、47および48のいずれか1つの化合物。
50.R1が、
である、実施形態1〜41のいずれか1つの化合物。
51.R1が、
である、実施形態1〜41のいずれか1つの化合物。
52.R1が、
である、実施形態1〜41のいずれか1つの化合物。
53.各R1cが、独立して、水素またはC1〜4アルキルであり、R1dが、独立して、C1〜4アルキルである、実施形態1〜41および51〜52のいずれか1つの化合物。
54.R1が、
である、実施形態51または52の化合物。
55.R1が、
である、実施形態51または52の化合物。
56.R1が、表1から選択される基である、実施形態1〜41のいずれか1つの化合物。
57.R2が−O−CH2−環Aである、上記の実施形態のいずれか1つの化合物。
58.R2が−NH−CH2−環Aである、実施形態1〜56のいずれか1つの化合物。
59.R2が−O−CH2CH2−環Aである、実施形態1〜56のいずれか1つの化合物。
60.環Aがフェニルである、実施形態1〜59のいずれか1つの化合物。
61.環Aがフラニルである、実施形態1〜59のいずれか1つの化合物。
62.環Aが1−フラニルである、実施形態1〜59のいずれか1つの化合物。
63.環Aが2−フラニルである、実施形態1〜59のいずれか1つの化合物。
64.環Aが、
である、実施形態1〜59のいずれか1つの化合物。
65.環Aが、
である、実施形態64の化合物。
66.環Aが、
である、実施形態65の化合物。
67.RA1が、−Clまたは−ORである、実施形態64〜66のいずれか1つの化合物。
68.RA1が−ORであり、ここで、RがC1〜4アルキルである、実施形態64〜67のいずれか1つの化合物。
69.RA1が−OCH3である、実施形態64〜68のいずれか1つの化合物。
70.RA1が−N(R)2であり、ここで、各Rが、独立して、C1〜4アルキルである、実施形態1〜66のいずれか1つの化合物。
71.RA1が−N(CH3)2である、実施形態1〜66および70のいずれか1つの化合物。
72.環Aが、
である、実施形態1〜59のいずれか1つの化合物。
73.RA2が、−F、−Br、または−ORである、実施形態72の化合物。
74.RA2が−ORであり、ここで、RがC1〜4アルキルである、実施形態72または73の化合物。
75.RA2が−OCH3である、実施形態72〜74のいずれか1つの化合物。
76.環Aが、
である、実施形態1〜59のいずれか1つの化合物。
77.RA3が、−Hまたは−Fである、実施形態76の化合物。
78.RA4が、−Fまたは−OCH3である、実施形態76または77の化合物。
79.環Aが、RA5で任意選択的に置換されるピリジニルである、実施形態1〜59のいずれか1つの化合物。
80.環Aが、RA5で置換されるピリジニルである、実施形態1〜59のいずれか1つの化合物。
81.RA5が−N(R)2である、実施形態79または80の化合物。
82.RA5が−NH2である、実施形態81の化合物。
83.RA5が−ORである、実施形態79または80の化合物。
84.RがC1〜4アルキルである、実施形態83の化合物。
85.Rがメチルである、実施形態83または84の化合物。
86.R2が、表3から選択される基である、実施形態1〜56のいずれかの化合物。
87.表5から選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
88.表6から選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
89.約1.0μM以下でカスパーゼ切断アッセイにおける活性を有する、上記の実施形態のいずれか1つの化合物。
90.約0.5μM未満でカスパーゼ切断アッセイにおける活性を有する、上記の実施形態のいずれか1つの化合物。
91.約0.4μM未満でカスパーゼ切断アッセイにおける活性を有する、上記の実施形態のいずれか1つの化合物。
92.約0.2μM未満でカスパーゼ切断アッセイにおける活性を有する、上記の実施形態のいずれか1つの化合物。
93.約0.1μM未満でカスパーゼ切断アッセイにおける活性を有する、上記の実施形態のいずれか1つの化合物。
94.約0.05μM未満でカスパーゼ切断アッセイにおける活性を有する、上記の実施形態のいずれか1つの化合物。
95.約0.01μM未満でカスパーゼ切断アッセイにおける活性を有する、上記の実施形態のいずれか1つの化合物。
96.実施形態1〜95のいずれか1つの化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
97.Hsp70阻害に反応する疾病、疾患、または病態に罹患しているかまたは罹患しやすい被験体を治療する方法であって、治療有効量の実施形態1〜95のいずれか1つの化合物またはその組成物を被験体に投与する工程を含む方法。
98.疾病、疾患、または病態が、増殖性の疾病、疾患、または病態である、実施形態97の方法。
99.疾病、疾患、または病態が癌である、実施形態98の方法。
100.癌は、Hsp90阻害剤による治療の効果がない、実施形態99の方法。
101.治療有効量の第2の化学療法剤を被験体に投与する工程をさらに含む、実施形態99または100の方法。
102.被験体は、臨床的寛解状態にあるかまたは、被験体が外科手術によって治療された場合、限られた切除されていない疾病を有する、実施形態99〜101のいずれか1つの方法。
103.Hsp70活性を阻害する方法であって、Hsp70を、実施形態1〜95のいずれか1つの化合物またはその組成物と接触させる工程を含む方法。
104.Hsp70の生体外阻害のためのものである、実施形態103の方法。
105.患者におけるHsp70の阻害のためのものである、実施形態103の方法。
106.癌に罹患している被験体の癌を治療または予防するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の実施形態1〜95のいずれか1つの化合物またはその組成物を投与する工程を含む方法。
107.被験体は、臨床的寛解状態にあるかまたは、被験体が外科手術によって治療された場合、限られた切除されていない疾病を有する、実施形態106の方法。
108.癌は、Hsp90阻害剤による治療の効果がない、実施形態106または107の方法。
109.細胞内のカスパーゼを活性化するための方法であって、実施形態1〜95のいずれか1つの化合物またはその組成物を細胞に投与する工程を含む方法。
110.細胞内のアポトーシスを誘導するための方法であって、実施形態1〜95のいずれか1つの化合物またはその組成物を細胞に投与する工程を含む方法。
111.細胞増殖を阻害するための方法であって、実施形態1〜95のいずれか1つの化合物またはその組成物を細胞に投与する工程を含む方法。
112.細胞が、Hsp90阻害剤に対して耐性がある、実施形態109〜111のいずれか1つの方法。
概要。NMRスペクトルを、Bruker AV−III−500または600MHz NMR分光計において記録した。化学シフトを、内部標準としてのTMSから低磁場側のδ値(ppm)で報告する。1Hデータを、以下のとおりに報告する:化学シフト、多重度(s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、br=ブロード、m=多重項)、結合定数(Hz)、積分値。13C化学シフトを、内部標準としてのTMSから低磁場側のδ値(ppm)で報告する。高分解能質量スペクトルを、Waters LCT Premierシステムにおいて記録した。低分解能質量スペクトルを、エレクトロスプレーイオン化およびSQ検出器を備えたWaters Acquity Ultra Performance LCにおいて得た。分析HPLCを、PDA、MicroMass ZQおよびELSD検出器を備えたWaters Autopurificationシステム上で行った。分析薄層クロマトグラフィーを、250μMのシリカゲルF254プレート上で行った。分取薄層クロマトグラフィーを、1000μMのシリカゲルF254プレート上で行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、230〜400メッシュシリカゲルを用いて行った。溶媒はHPLCグレードであった。全ての試薬を、Aldrich、Acros、OakwoodまたはMatrix Scientificから購入し、精製せずに使用した。全ての反応をアルゴン保護下で行った。
スキーム2.10、11、13、14、18、19および22〜25の合成。
試薬および条件:a.アリールチオール、チオフェン−2−カルボン酸銅(I)、K2CO3、DMF、120〜130℃、3〜24時間。
10、11、13、14、18、19および22〜25の合成の基本手順。DMF中の、ヨウ化アリール9(1当量)と、アリールチオール(1.2当量)と、K2CO3(2当量)との混合物を排気し、アルゴンで3回バックフィルした。チオフェン−2−カルボン酸銅(I)(0.4当量)を加え、排気し、アルゴンで2回バックフィルした。反応混合物を、アルゴン下で、120℃で24時間または130℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、所望の生成物が得られた。
4−(4−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イルチオ)アニリン[10]。120℃で24時間加熱した後、上記の基本手順にしたがって、75%の収率で10が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.17(s,1H)、7.20−7.30(m,5H)、7.13(d,J=8.4Hz、2H)、6.54(d,J=8.4Hz、2H)、5.37(s,2H)、3.80(m,4H)、3.66(br s,2H)、2.42(m,4H)、2.32(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ 167.8、162.4、161.0、158.1、145.7、136.8、132.4、128.3、127.7、127.5、123.9、115.6、67.6、54.8、46.2、43.9;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C22H26N5OSに対する計算値、408.1858;実測値408.1839.
5−((4−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−メトキシアニリン[11]。120℃で24時間加熱した後、上記の基本手順にしたがって、64%の収率で11が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.20(s,1H)、7.22−7.28(m,5H)、6.61−6.67(m,2H)、6.58(s,1H)、5.38(s,2H)、3.81−3.83(m,4H)、3.80(s,3H)、3.69(br s,2H)、2.43−2.45(m,4H)、2.33(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3):168.3、163.4、161.3、146.6、137.0、136.9、128.5、127.9、127.8、127.7、120.0、116.3、110.9、102.7、67.8、55.8、55.0、46.4、44.0;MS(m/z):[M+H]+ 438.2.
3−((4−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ピリジン−2−アミン[13]。120℃で24時間加熱した後、上記の基本手順にしたがって、26%の収率で13が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.19(s,1H)、7.95(d,J=6.5Hz、1H)、7.51(d,J=7.5Hz、1H)、7.31−7.36(m,5H)、6.50(dd,J=7.5、5.2Hz、1H)、5.36(s,2H)、5.01(br s,2H)、3.82−3.84(m,4H)、2.44−2.46(m,4H)、2.34(s,3H);HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C21H25N6OSに対する計算値、409.1811;実測値409.1804.
4−(ベンジルオキシ)−5−((6−メトキシ−5−ニトロピリジン−3−イル)チオ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン[14]。120℃で24時間加熱した後、上記の基本手順にしたがって、63%の収率で14が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.19(s,2H)、7.60(s,1H)、7.19−7.31(m,5H)、5.27(s,2H)、3.77−3.79(m,4H)、3.22(s,3H)、2.37−2.39(m,4H)、2.27(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3):168.2、162.7、161.5、153.9、148.5、143.0、138.0、136.1、128.9、128.8、128.5、110.2、101.0、68.5、54.9、46.3、44.0、38.6;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C22H25N6O4Sに対する計算値、469.1658;実測値469.1662.
4−((4−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−3−メチルベンゾニトリル[18]。120℃で24時間加熱した後、上記の基本手順にしたがって、76%の収率で18が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.24(s,1H)、7.39(s,1H)、7.12−7.32(m,6H)、6.76(d,J=8.2Hz、1H)、5.39(s,2H)、3.86−3.94(m,4H)、2.46−2.52(m,4H)、2.43(s,3H)、2.38(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ 168.7、165.2、161.8、144.7、136.3、135.7、132.8、129.6、128.4、128.0、127.6、125.4、119.2、107.8、96.6、67.8、54.8、46.2、43.9、19.7;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C24H26N5OSに対する計算値、432.1858;実測値432.1840.
4−((4−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−メチルベンゾニトリル[19]。120℃で24時間加熱した後、上記の基本手順にしたがって、78%の収率で19が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.24(s,1H)、7.36(d,J=8.1Hz、1H)、7.23−7.30(m,3H)、7.11−7.18(m,2H)、6.96(s,1H)、6.90(d,J=8.0Hz、1H)、5.30(s,2H)、3.85−3.93(m,4H)、2.44−2.50(m,4H)、2.41(s,3H)、2.35(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ 168.6、165.0、161.7、145.2、142.1、136.3、132.5、128.4、128.0、127.5、127.1、123.5、118.3、108.9、97.1、67.8、54.8、46.2、43.9、20.4;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C24H26N5OSに対する計算値、432.1858;実測値432.1840.
4−((4−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−ブロモベンゾニトリル[22]。120℃で24時間加熱した後、上記の基本手順にしたがって、52%の収率で22が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.22(s,1H)、7.38(d,J=8.2Hz、1H)、7.24−7.31(m,4H)、7.14−7.19(m,2H)、6.85−7.04(m,1H)、5.37(s,2H)、3.83−3.97(m,4H)、2.44−2.54(m,4H)、2.37(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ 168.5、165.1、161.8、147.6、136.1、133.8、129.2、128.5、128.1、127.5、125.5、124.6、117.4、111.4、95.9、68.0、54.7、46.1、43.9;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C23H22BrN5OSに対する計算値、496.0807;実測値496.0816.
4−((4−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−クロロベンゾニトリル[23]。120℃で24時間加熱した後、上記の基本手順にしたがって、39%の収率で23が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.22(s,1H)、7.39(d,J=8.3Hz、1H)、7.25−7.31(m,3H)、7.15−7.20(m,2H)、7.10(d,J=1.7Hz、1H)、6.98(dd,J=8.3、1.7Hz、1H)、5.37(s,2H)、3.86−3.95(m,4H)、2.45−2.54(m,4H)、2.36(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ 168.5、165.1、161.8、147.7、137.1、136.1、133.5、128.5、128.1、127.6、126.2、124.1、116.2、109.0、95.9、68.0、54.7、46.1、43.9;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C23H22ClN5OSに対する計算値、452.1312;実測値452.1303.
4−((4−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−フルオロベンゾニトリル[24]。130℃で3時間加熱した後、上記の基本手順にしたがって、92%の収率で24が得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+ 436.3.
4−((4−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−ヨードベンゾニトリル[25]。130℃で3時間加熱した後、上記の基本手順にしたがって、57%の収率で25が得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+ 544.2.
スキーム3.29〜32、36、37、40、43〜45、47〜49の合成。
試薬および条件:a.(4−メトキシフェニル)メタンチオール、チオフェン−2−カルボン酸銅(I)、CuI、K2CO3、DMF、135℃、18時間;b.HgO、TFA、室温、1時間;c.ヨウ化アリール、K2CO3、ネオクプロイン、CuI、DMF、135℃、1.5時間。
4−(ベンジルオキシ)−5−((4−メトキシベンジル)チオ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン[26]。DMF(10mL)中の、9(0.400g、1.0mmol)と、K2CO3(0.552g、4.0mmol)との混合物を排気し、アルゴンで3回バックフィルした。チオフェン−2−カルボン酸銅(I)(0.076g、0.4mmol)およびCuI(0.078g、0.4mmol)を加え、排気し、アルゴンで2回バックフィルした。(4−メトキシフェニル)メタンチオール(0.185g、1.2mmol)を加え、反応混合物を135℃で18時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH、0〜10%のMeOH)によって精製したところ、0.340mg(78%)の26が得られた。HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C24H29N4O2Sに対する計算値、437.2011;実測値437.2025.
5−((4−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)フラン−2−カルバルデヒド[29]。上記の基本手順にしたがって、72%の収率で29が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 9.45(s,1H)、8.27(s,1H)、7.30(m,5H)、7.10(d,J=3.6Hz、1H)、6.31(d,J=3.2Hz、1H)、5.39(s,2H)、3.85(m,4H)、2.45(m,4H)、2.33(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ 176.6、168.0、163.9、161.5、155.7、153.8、136.3、128.4、128.0、127.6、122.2、113.7、96.7、68.0、54.8、46.2、43.9;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C21H23N4O3Sに対する計算値、411.1491;実測値411.1510.
1−(5−((4−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)チオフェン−2−イル)エタノン[30]。上記の基本手順にしたがって、68%の収率で30が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.26(s,1H)、7.45(d,J=3.9Hz、1H)、7.25−7.32(m,5H)、6.90(d,J=3.9Hz、1H)、5.39(s,2H)、3.84−3.90(m,4H)、2.44−2.49(m,7H)、2.35(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ 189.6、168.0、164.1、161.5、150.4、143.7、136.3、133.0、128.4、127.9、127.6、127.3、100.1、68.0、54.8、46.2、43.9、26.3;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C22H25N4O2S2に対する計算値、441.1419;実測値441.1418.
6−((4−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ピリジン−3−アミン[31]。上記の基本手順にしたがって、65%の収率で31が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.27(s,1H)、7.92(s,1H)、7.17−7.30(m,5H)、6.79(s,2H)、5.37(s,2H)、3.80−3.88(m,4H)、3.59(br s,2H)、2.42−2.49(m,4H)、2.34(s,3H);HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C21H25N6OSに対する計算値、409.1811;実測値409.1806.
5−((4−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ピリジン−2−アミン[32]。上記の基本手順にしたがって、59%の収率で32が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.20(s,1H)、8.12(s,1H)、7.36−7.42(m,1H)、7.23−7.36(m,5H)、6.33(d,J=8.5Hz、1H)、5.36(s,2H)、4.49(br s,2H)、3.77−3.84(m,4H)、2.38−2.47(m,4H)、2.37(s,3H);HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C21H25N6OSに対する計算値、409.1811;実測値409.1810.
1−(4−((4−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)フェニル)エタノン[36]。上記の基本手順にしたがって、52%の収率で36が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.26(s,1H)、7.77(d,J=8.5Hz、2H)、7.23(m,3H)、7.14(m,2H)、7.12(d,J=8.5Hz、2H)、5.36(s,2H)、3.88(m,4H)、2.54(s,3H)、2.47(m,4H)、2.35(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ 197.2、168.6、165.0、161.7、145.3、136.4、134.0、128.7、128.3、127.8、127.4、125.7、97.7、67.8、54.8、46.2、43.9、26.5;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C24H27N4O2Sに対する計算値、435.1855;実測値435.1866.
4−((4−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)フェノール[37]。上記の基本手順にしたがって、54%の収率で37が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.15(s,1H)、7.26(m,3H)、7.25(m,2H)、7.16(d,J=8.5Hz、2H)、6.05(d,J=8.5Hz、2H)、5.34(s,2H)、3.82(m,4H)、2.48(m,4H)、2.35(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ 167.9、162.3、160.9、155.8、136.5、132.3、128.3、127.8、127.5、125.9、116.2、103.6、67.8、54.7、46.0、43.6;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C22H25N4O2Sに対する計算値、409.1698;実測値409.1696.
4−(ベンジルオキシ)−5−((4−メトキシ−2−ニトロフェニル)チオ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン[40]。上記の基本手順にしたがって、59%の収率で40が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.26(s,1H)、7.72(d,J=2.7Hz、1H)、7.22−7.28(m,3H)、7.12−7.18(m,2H)、6.91(dd,J=9.0、2.8Hz、1H)、6.81(d,J=9.0Hz、1H)、5.35(s,2H)、3.86−3.94(m,4H)、3.84(s,3H)、2.46−2.51(m,4H)、2.36(s,3H);HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C23H26N5O4Sに対する計算値、468.1706;実測値468.1697.
3−((4−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアルデヒド[43]。上記の基本手順にしたがって、59%の収率で43が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 9.86(s,1H)、8.29(s,1H)、7.63(d,J=7.2Hz、1H)、7.57(s,1H)、7.38(m,2H)、7.22(m,3H)、7.11(m,2H)、5.34(s,2H)、4.04(m,4H)、2.80(m,4H)、2.56(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ 191.8、168.6、164.5、161.3、139.4、130.9、136.2、132.9、129.4、128.4、128.0、127.9、127.4、126.9、99.7、68.0、54.2、45.3、42.7;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C23H25N4O2Sに対する計算値、421.1698;実測値421.1703.
4−((4−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[44]。上記の基本手順にしたがって、72%の収率で44が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.24(s,1H)、7.42(d,J=8.5Hz、2H)、7.25(m,3H)、7.13(m,2H)、7.10(d,J=8.5Hz、2H)、5.36(s,2H)、3.95(m,4H)、2.60(m,4H)、2.40(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ 168.0、165.0、161.7、145.5、136.1、132.1、128.4、128.0、127.5、126.2、118.9、108.3、97.3、67.9、54.2、45.4、43.2;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C23H24N5OSに対する計算値、418.1702;実測値418.1713.
4−((4−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアルデヒド[45]。上記の基本手順にしたがって、52%の収率で45が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 9.90(s,1H)、8.26(s,1H)、7.67(d,J=8.3Hz、2H)、7.11−7.28(m,7H)、5.37(s,2H)、3.86−3.96(m,4H)、2.45−2.53(m,4H)、2.35(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ 191.2、168.7、165.1、161.7、147.4、136.3、133.5、130.0、128.3、127.9、127.5、125.8、97.2、67.8、54.8、46.2、43.9;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C23H25N4O2Sに対する計算値、421.1698;実測値421.1690.
3−((4−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[47]。上記の基本手順にしたがって、70%の収率で47が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.27(s,1H)、7.37(t,J=7.3Hz、1H)、7.36(d,J=8.6Hz、1H)、7.23−7.33(m,5H)、7.14−7.18(m,2H)、5.37(s,2H)、3.85−3.91(m,4H)、2.37−2.61(m,4H)、2.37(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ 168.5、164.9、161.6、140.5、136.2、130.8、129.5、129.2、128.7、128.4、128.0、127.4、118.5、112.9、97.4、67.9、54.8、46.2、43.9;MS(m/z):418.2[M+H]+.
6−((4−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ニコチノニトリル[48]。上記の基本手順にしたがって、65%の収率で48が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.57(s,1H)、8.25(s,1H)、7.59(d,J=8.3Hz、1H)、7.21−7.31(m,5H)、6.98(d,J=8.4Hz、1H)、5.40(s,2H)、3.90−3.94(m,4H)、2.45−2.52(m,4H)、2.38(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ 168.5、166.9、164.9、161.8、152.1、138.4、136.3、128.4、128.0、127.6、119.8、116.9、104.9、95.7、67.8、54.8、46.2、43.9;MS(m/z):419.1[M+H]+.
メチル4−((4−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾエート[49]。上記の基本手順にしたがって、72%の収率で49が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3、TMS)δ 8.26(s,1H)、7.84(d,J=8.6Hz、2H)、7.23(m,3H)、7.11(m,4H)、5.36(s,2H)、3.89(m,7H)、2.48(m,4H)、2.36(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3)δ 168.6、166.8、165.0、161.7、144.9、136.4、129.9、128.3、127.8、127.4、126.8、125.6、97.9、67.8、54.8、52.0、46.2、43.9;MS(m/z):451.1[M+H]+.
スキーム5.56の合成。
試薬および条件:a.アクリロイルクロリド、Et3N、CH2Cl2、室温、2時間。
N−(5−((4−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ピリジン−2−イル)アクリルアミド[56]。CH2Cl2(0.5mL)中の32(20mg、0.049mmol)およびEt3N(49mg、0.49mmol)の溶液に、アクリロイルクロリド(44mg、0.49mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3、15:1)によって精製したところ、15.9mg(70%)の56が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.27(s,1H)、8.16(d,J=2.2Hz、1H)、8.14(d,J=8.8Hz、1H)、8.08(br s,1H)、7.53(dd,J=8.7、2.4Hz、1H)、7.25−7.31(m,3H)、7.18−7.22(m,2H)、6.45(dd,J=16.9、0.8Hz、1H)、6.24(dd,J=16.9、10.3Hz、1H)、5.81(dd,J=10.3、0.8Hz、1H)、5.34(s,2H)、3.82−3.90(m,4H)、2.42−2.50(m,4H)、2.35(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ 168.3、163.8、163.4、161.4、149.5、148.0、139.2、136.3、130.9、129.4、128.6、128.4、128.0、127.6、114.1、100.1、68.0、54.7、46.1、43.8;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C24H27N6O2Sに対する計算値、463.1916;実測値463.1930.
スキーム6.58の合成。
試薬および条件:a.Boc−グリシン、DCC、THF、室温、一晩、次にCH2Cl2:TFA(4:1)、室温、45分間。
2−アミノ−N−(4−((4−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)フェニル)アセトアミド[58]。THF(1.5mL)中の10(19mg、0.047mmol)の溶液に、Boc−グリシン(9.1mg、0.052mmol)およびDCC(10.7mg、0.052mmol)を加えた。室温で一晩撹拌した後、THFを蒸発させ、1mLのCH2Cl2:TFA(4:1)を加えた。溶液を45分間撹拌し、次に、減圧下で濃縮乾固させたところ、残渣が得られ、それを、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、15:1)によって精製したところ、13.5mg(62%)の58が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 9.34(br s,1H)、8.24(s,1H)、7.47(d,J=8.6Hz、2H)、7.24−7.30(m,3H)、7.15−7.21(m,4H)、5.35(s,2H)、3.81−3.89(m,4H)、3.46(s,2H)、2.42−2.48(m,4H)、2.34(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ 170.6、168.4、163.9、161.3、136.6、135.9、132.2、129.1、128.3、127.7、127.4、119.9、101.0、67.7、54.8、46.2、45.1、43.9;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C24H29N6O2Sに対する計算値、465.2073;実測値465.2076.
スキーム7.62〜63の合成。
試薬および条件:a.Zn、AcOH、CH2Cl2、室温、2時間;b.ハイドロサルファイトナトリウム、ジオキサン、室温、1時間。
2−((4−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−5−メトキシアニリン[62]。CH2Cl2(2mL)中の、40(50mg、0.123mmol)と、AcOH(50μL)と、Zn粉末との混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH、9:1)によって精製したところ、44mg(82%)の62が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.04(s,1H)、7.45(m,4H)、7.32(m,1H)、7.30(m,1H)、6.22(m,1H)、6.17(m,1H)、5.36(s,2H)、3.87(m,4H)、3.73(s,3H)、2.65(m,4H)、2.42(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ 167.2、161.7、160.5、160.3、149.8、137.9、136.4、128.5、128.1、128.0、108.2、105.0、104.8、100.3、68.1、55.2、53.7、44.7、42.6;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C23H28N5O2Sに対する計算値、438.1964;実測値438.1963.
スキーム8.64および65の合成。
試薬および条件:a.2−ブロモプロパン酸メチル、K2CO3、CH3CN、80℃、1時間;b.MeOH−NH3(7N)、室温、12時間。
メチル2−(4−((4−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)フェノキシ)プロパノエート[64]。アセトニトリル(1mL)中の、37(50mg、0.123mmol)と、2−ブロモプロパン酸メチル(102mg 0.613mmol)と、K2CO3との混合物を80℃で1時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、分取TLC(CH2Cl2:MeOH、20:1)によって精製したところ、42mg(69%)の64が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.21(s,1H)、7.27(m,3H)、7.18(m,2H)、7.16(d,J=8.6Hz、2H)、6.73(d,J=8.6Hz、2H)、5.36(s,2H)、4.70(q,J=6.5Hz、1H)、3.83(m,4H)、3.73(s,3H)、2.44(m,4H)、2.34(s,3H)、1.60(d,J=6.2Hz、3H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ 172.5、168.2、163.5、161.2、156.4、136.6、130.8、128.9、128.3、127.7、127.5、115.7、101.9、72.8、67.7、54.8、52.4、46.2、43.8、18.6;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C26H31N4O4Sに対する計算値、495.2066;実測値495.2062.
スキーム9.66〜68、70、72、73、74、77〜80の合成。
試薬および条件:a.KOH、t−BuOH、80℃、1時間。
66〜80の合成の基本手順。t−BuOH中の、ニトリル(1当量)と、KOH(25当量)との混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取TLCによって精製したところ、所望の生成物が得られた。
4−((4−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[66]。上記の基本手順にしたがって、83%の収率で66が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.26(s,1H)、7.63(d,J=8.4Hz、2H)、7.22−7.26(m,3H)、7.11−7.15(m,4H)、5.94(br s,1H)、5.56(br s,1H)、5.36(s,2H)、3.85−3.92(m,4H)、2.44−2.50(m,4H)、2.36(s,3H);HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C23H26N5O2Sに対する計算値、436.1807;実測値436.1801.
3−((4−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[67]。上記の基本手順にしたがって、78%の収率で67が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.19(s,1H)、7.50(s,1H)、7.48(t,J=5.5Hz、1H)、7.15−7.18(m,1H)、7.06(d,J=7.3Hz、1H)、7.05(d,J=5.8Hz、1H)、6.01(br s,2H)、5.27(s,2H)、3.77−3.79(m,4H)、2.37−2.39(m,4H)、2.26(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ 169.0、168.5、164.5、161.5、138.8、136.4、134.1、130.7、129.0、128.4、127.9、127.4、126.1、124.7、99.1、67.8、54.7、46.1、43.8;MS(m/z):436.2[M+H]+.
5−((4−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−フルオロベンズアミド[68]。上記の基本手順にしたがって、76%の収率で68が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.19(s,1H)、7.87(dd,J=7.2、2.6Hz、1H)、7.13−7.22(m,4H)、7.08−7.12(m,2H)、6.87(dd,J=11.4、8.7Hz、1H)、6.51(br s,1H)、5.92(br s,1H)、5.28(s,2H)、3.78(m,4H)、2.38(m,4H)、2.27(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ 168.4、164.3、164.2、161.5、159.3(d,J=246Hz)、136.4、134.5(d,J=2.5Hz)、133.0(d,J=9.1Hz)、131.2、128.3、127.8、127.5、120.5(d,J=12.5Hz)、116.5(d,J=26.3Hz)、99.5、67.8、54.8、46.2、43.9.MS(m/z):454.0[M+H]+.
4−((4−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド[70]。上記の基本手順にしたがって、70%の収率で70が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.18(s,1H)、7.36−7.39(m,1H)、7.31(d,J=8.1Hz、1H)、7.17−7.23(m,3H)、7.11−7.15(m,1H)、7.06−7.10(m,2H)、6.02(br s,1H)、5.71(br s,1H)、5.28(s,2H)、3.81(m,4H)、2.39(m,4H)、2.27(s,3H);MS(m/z):503.9[M+H]+.
6−((4−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ニコチンアミド[72]。上記の基本手順にしたがって、84%の収率で72が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.64(s,1H)、8.19(s,1H)、7.80(dd,J=8.4、2.0Hz、1H)、7.16−7.20(m,3H)、7.10−7.15(m,2H)、6.88(d,J=8.4Hz、1H)、5.65(br s,2H)、5.31(s,2H)、3.83(m,4H)、2.42(m,4H)、2.30(s,3H);MS(m/z):437.0[M+H]+.
4−((4−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−3−メチルベンズアミド[73]。上記の基本手順にしたがって、88%の収率で73が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.23(s,1H)、7.58(s,1H)、7.38(dd,J=8.2、1.4Hz、1H)、7.21−7.28(m,3H)、7.12−7.18(m,2H)、6.79(d,J=8.2Hz、1H)、5.94(br s,1H)、5.61(br s,1H)、5.36(s,2H)、3.80−4.00(m,4H)、2.45−2.51(m,4H)、2.44(s,3H)、2.35(s,3H);MS(m/z):[M+H]+ 450.2.
4−((4−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−メチルベンズアミド[74]。上記の基本手順にしたがって、81%の収率で74が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.25(s,1H)、7.20−7.30(m,5H)、7.16(d,J=6.7Hz、2H)、6.97(s,1H)、6.92(d,J=8.1Hz、1H)、5.65(br s,2H)、5.37(s,2H)、3.87(m,4H)、2.48(m,4H)、2.41(s,3H)、2.35(s,3H);MS(m/z):[M+H]+ 450.0.
4−((4−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−ブロモベンズアミド[77]。上記の基本手順にしたがって、49%の収率で77が得られた。1H NMR(600MHz、CD2Cl2/MeOH−d4):δ 8.17(s,1H)、7.32(d,J=8.2Hz、1H)、7.17−7.24(m,4H)、7.10−7.14(m,2H)、7.01(dd,J=8.1、1.8Hz、1H)、5.29(s,2H)、3.55−4.15(m,4H)、2.20−2.75(m,7H);HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C23H24BrN5O2Sに対する計算値、514.0912;実測値514.0902.
4−((4−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−クロロベンズアミド[78]。上記の基本手順にしたがって、56%の収率で78が得られた。1H NMR(500MHz、CD2Cl2/MeOH−d4):δ 8.16(s,1H)、7.41(d,J=8.2Hz、1H)、7.15−7.25(m,3H)、7.09−7.14(m,2H)、7.02(s,1H)、6.97(d,J=8.2Hz、1H)、5.26(s,2H)、3.77−3.88(m,4H)、2.40−2.53(m,4H)、2.29(s,3H);13C NMR(125MHz、CD2Cl2/MeOH−d4):δ 169.2、169.1、165.2、162.0、143.7、136.8、131.8、131.4、130.5、128.8、128.3、127.8、127.5、125.0、98.1、68.5、54.8、45.7、43.7;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C23H24ClN5O2Sに対する計算値、470.1417;実測値470.1422.
4−((4−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−フルオロベンズアミド[79]。上記の基本手順にしたがって、53%の収率で79が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.25(s,1H)、7.94−7.97(m,1H)、7.26−7.27(m,3H)、7.17(m,2H)、6.96(d,J=8.3Hz、1H)、6.77(d,J=12.6Hz、1H)、6.57(bs,1H)、5.89(bs,1H)、5.38(s,2H)、3.92(m,4H)、2.52(m,4H)、2.39(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3)δ 168.8、165.3、164.6、161.9、146.9、136.4、132.6、128.6、128.2、127.7、122.2、116.6、113.2、112.9、97.3、68.1、54.9、46.3、44.0;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C23H25FN5O2Sに対する計算値、454.1713;実測値454.1713.
4−((4−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−ヨードベンズアミド[80]。上記の基本手順にしたがって、52%の収率で80が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.20(s,1H)、7.57(s,1H)、7.21−7.26(m,4H)、7.13(d,J=7.4Hz、2H)、7.03(d,J=8.0Hz、1H)、5.70(br s,2H)、5.31(s,2H)、3.91(m,4H)、2.55(m,4H)、2.37(s,3H);HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C23H25IN5O2Sに対する計算値、562.0774;実測値562.0787.
スキーム10.83〜84の合成。
試薬および条件:a.LiOH、THF、H2O、室温、1.5時間;b.塩化オキサリル、CH2Cl2、室温、5時間;c.アミン、CH2Cl2、室温、2時間。
4−((4−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)安息香酸[81]。3mLのTHF:H2O(2:1)中の、49(100mg、0.222mmol)と、LiOH(27mg、1.11mmol)との混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH、9:1)によって精製したところ、93mg(96%)の81が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3/MeOH−d4):δ 8.18(s,1H)、7.76(d,J=8.5Hz、2H)、7.10−7.15(m,3H)、6.95−7.02(m,4H)、5.23(s,2H)、3.40(m,4H)、2.81(m,4H)、2.18(s,3H);HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C23H25N4O3Sに対する計算値、437.1647;実測値437.1654.
スキーム11.92および93の合成。
試薬および条件:a.t−BuOH、ピロリジン、ホルマリン、室温で1時間、次に2時間にわたって還流;b.t−BuOH、ピペリジン、ホルマリン、室温で1時間、次に2時間にわたって還流。
4−((4−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−N−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド[92]。t−BuOH(2mL)中の66(20mg、0.046mmol)の溶液に、ピロリジン(8.3μL、0.10mmol)およびホルマリン(10μL、0.134mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に、2時間にわたって還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3、20:1)によって精製したところ、8.6mg(36%)の92が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.26(s,1H)、7.60(d,J=8.4Hz、2H)、7.23−7.24(m,3H)、7.11−7.14(m,4H)、6.55(br s,1H)、5.35(s,2H)、4.38(d,J=6.0Hz、2H)、3.86−3.87(m,4H)、2.69−2.71(m,4H)、2.45−2.47(m,4H)、2.35(s,3H)、1.79−1.80(m,4H);13C NMR(125MHz、CDCl3)δ 168.6、167.0、164.9、161.6、143.1、136.4、131.0、128.5、127.4、127.2、126.3、126.0、98.1、67.8、58.8、54.8、51.0、46.2、43.9、23.7;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C28H35N6O2Sに対する計算値、519.2542;実測値519.2549.
スキーム12.99a〜j、m〜o、およびq〜xならびに100a〜j、m〜o、およびq〜xの合成。
試薬および条件:a.4−メルカプトベンゾニトリル、チオフェン−2−カルボン酸銅(I)、K2CO3、DMF、120℃、20時間;b.KOH、t−BuOH、80℃、1時間;c.TFA、CH2Cl2、室温、12時間;d.POCl3、75℃、1時間;e.ROH、NaH、CH3CN、室温、3時間。
4−(4−(4−メトキシベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イルチオ)ベンゾニトリル[95]。DMF(32mL)中の、94(1.0g、2.27mmol)と、K2CO3(0.628g、4.54mmol)との混合物を排気し、アルゴンで3回バックフィルした。チオフェン−2−カルボン酸銅(I)(0.173g、0.908mmol)を加え、排気し、アルゴンで2回バックフィルした。4−メルカプトベンゾニトリル(0.496g、2.72mmol)を加え、反応混合物を120℃で20時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH、200:1〜40:1)によって精製したところ、0.867g(85%)の95が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.22(s,1H)、7.39(d,J=8.3Hz、2H)、7.03−7.11(m,4H)、6.78(d,J=8.6Hz、2H)、5.30(s,2H)、3.90(m,4H)、3.79(s,3H)、2.49(m,4H)、2.36(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ 168.6、165.0、161.8、159.5、145.7、132.1、129.4、128.2、126.1、119.0、113.7、108.1、96.9、67.7、55.3、54.8、46.2、43.9;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C24H26N5O2Sに対する計算値、448.1807;実測値448.1823.
4−((4−((3−(ジメチルアミノ)ベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[99a]。上記の基本手順にしたがって、未反応アルコールで汚染された99aが得られた。MS(m/z):[M+H]+ 461.2.
4−((2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−((3−(ピロリジン−1−イル)ベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[99b]。上記の基本手順にしたがって、89%の収率で99bが得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.20(s,1H)、7.36(d,J=8.4Hz、2H)、7.08(t,J=7.8Hz、1H)、7.05(d,J=8.4Hz、2H)、6.41−6.46(m,2H)、6.35(br s,1H)、5.31(s,2H)、3.81−3.95(m,4H)、3.06−3.13(m,4H)、2.43−2.48(m,4H)、2.34(s,3H)、1.91−2.00(m,4H);MS(m/z):[M+H]+ 487.2.
4−((4−((3−(ジメチルアミノ)−4−フルオロベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[99c]。上記の基本手順にしたがって、未反応アルコールで汚染された99cが得られた。MS(m/z):[M+H]+ 479.2.
4−((4−(1−(3−(ジメチルアミノ)フェニル)エトキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[99d]。上記の基本手順にしたがって、未反応アルコールで汚染された99dが得られた。MS(m/z):[M+H]+ 475.1.
4−((4−((3−(シクロプロピルアミノ)ベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[99e]。上記の基本手順にしたがって、未反応アルコールで汚染された99eが得られた。MS(m/z):[M+H]+ 473.3.
4−((4−((3−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[99f]。上記の基本手順にしたがって、98%の収率で99fが得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.24(s,1H)、7.77(d,J=2.5Hz、1H)、7.73(d,J=1.6Hz、1H)、7.58−7.60(m,1H)、7.54−7.57(m,1H)、7.38(d,J=8.5Hz、2H)、7.34(t,J=7.9Hz、1H)、7.05−7.12(m,3H)、6.49(t,J=2.2Hz、1H)、5.41(s,2H)、3.84−3.92(m,4H)、2.42−2.48(m,4H)、2.34(s,3H);MS(m/z):[M+H]+ 484.3.
4−((4−((3−メトキシベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[99g]。上記の基本手順にしたがって、未反応アルコールで汚染された99gが得られた。MS(m/z):[M+H]+ 448.3.
4−((2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−フェネトキシピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[99h]。上記の基本手順にしたがって、89%の収率で99hが得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.14(s,1H)、7.33(d,J=8.3Hz、2H)、7.06−7.12(m,3H)、6.99−7.03(m,2H)、6.97(d,J=8.4Hz、2H)、4.43(t,J=6.8Hz、2H)、3.76−3.84(m,4H)、2.87(t,J=6.8Hz、2H)、2.37−2.44(m,4H)、2.29(s,3H);MS(m/z):[M+H]+ 432.2.
4−((4−(フラン−2−イルメトキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[99i]。上記の基本手順にしたがって、96%の収率で99iが得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.16(s,1H)、7.33(d,J=8.6Hz、2H)、7.26(s,1H)、6.97(d,J=8.6Hz、2H)、6.21−6.27(m,1H)、6.20(d,J=3.1Hz、1H)、5.27(s,2H)、3.79−3.90(m,4H)、2.37−2.46(m,4H)、2.30(s,3H);MS(m/z):[M+H]+ 408.2.
4−((4−(フラン−3−イルメトキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[99j]。上記の基本手順にしたがって、76%の収率で99jが得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.17(s,1H)、7.35(d,J=8.6Hz、2H)、7.22−7.28(m,2H)、7.00(d,J=8.6Hz、2H)、6.12(s,1H)、5.18(s,2H)、3.78−3.88(m,4H)、2.37−2.48(m,4H)、2.30(s,3H);MS(m/z):[M+H]+ 408.2.
4−((4−((4−フルオロベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[99m]。上記の基本手順にしたがって、70%の収率で99mが得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.17(s,1H)、7.35(d,J=8.4Hz、2H)、7.04−7.07(m,4H)、7.01(d,J=8.4Hz、2H)、6.86−6.88(m,2H)、5.24(s,2H)、3.81−3.85(m,4H)、2.40−2.45(m,4H)、2.30(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ 168.5、165.2、161.7、145.6、132.1、129.4、129.3、126.0、118.9、115.4、115.2、108.3、96.8、67.2、54.7、46.1、43.8;MS(m/z):[M+H]+ 436.0.
(S)−4−((4−(1−(4−フルオロフェニル)エトキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[99n]。上記の基本手順にしたがって、55%の収率で99nが得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.14(s,1H)、7.37(d,J=8.2Hz、2H)、7.02−7.07(m,4H)、6.83−6.87(m,2H)、6.01−6.02(m,1H)、3.73−3.79(m,4H)、2.36−2.40(m,4H)、2.26(s,3H)、1.40(d,J=6.5Hz、3H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ 168.0、164.9、161.7、145.8、137.9、132.1、127.4、126.2、118.9、115.3、115.1、108.2、97.0、73.6、54.7、46.2、43.9、22.7;MS(m/z):[M+H]+ 450.1.
(R)−4−((4−(1−(4−フルオロフェニル)エトキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[99o]。上記の基本手順にしたがって、52%の収率で99oが得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.14(s,1H)、7.37(d,J=8.3Hz、2H)、7.02−7.05(m,4H)、6.83−6.87(m,2H)、5.99−6.02(m,1H)、3.73−3.79(m,4H)、2.36−2.39(m,4H)、2.27(s,3H)、1.39(d,J=6.5Hz、3H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ 168.0、164.9、161.7、143.8、137.9、132.1、127.5、126.2、118.9、115.3、115.1、108.2、97.0、73.7、54.7、46.2、43.9、22.7;MS(m/z):[M+H]+ 450.1.
4−((4−((3−アセチルベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[99q]。上記の基本手順にしたがって、未反応アルコールで汚染された99qが得られた。MS(m/z):[M+H]+ 460.2.
4−((4−((2−アミノピリジン−4−イル)メトキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[99r]。上記の基本手順にしたがって、未反応アルコールで汚染された99rが得られた。MS(m/z):[M+H]+ 434.2.
4−((4−((3−ヨードベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[99s]。上記の基本手順にしたがって、92%の収率で99sが得られた。MS(m/z):[M+H]+ 444.2.
4−((4−(ベンジルオキシ−d5)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[99t]。上記の基本手順にしたがって、82%の収率で99tが得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+ 423.4.
4−((4−(ベンジルオキシ−d2)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[99u]。上記の基本手順にしたがって、78%の収率で99uが得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+ 420.4.
4−((4−((4−ヨードベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[99v]。上記の基本手順にしたがって、72%の収率で99vが得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+ 544.2.
3−(((5−((4−シアノフェニル)チオ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリル[99w]。上記の基本手順にしたがって、63%の収率で99wが得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+ 443.2.
4−((4−((3−アミノベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[99x]。上記の基本手順にしたがって、96%の収率で99xが得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.16(s,1H)、7.35(d,J=8.5Hz、2H)、7.02(d,J=8.5Hz、2H)、6.96(t,J=7.8Hz、1H)、6.50(dd,J=7.9、2.2Hz、1H)、6.47(d,J=7.6Hz、1H)、6.33(s,1H)、5.20(s,2H)、3.82−3.85(m,4H)、3.51(br s,2H)、2.42−2.45(m,4H)、2.30(s,3H);MS(ESI)m/z[M+H]+ 433.1.
4−((4−((3−(ジメチルアミノ)ベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド4−((4−((3−(ジメチルアミノ)ベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[100a]。上記の基本手順にしたがって、94%の収率で100aが得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.23(s,1H)、7.57(d,J=8.5Hz、2H)、7.00−7.12(m,3H)、6.46−6.62(m,3H)、5.97(br s,1H)、5.64(br s,1H)、5.32(s,2H)、3.82−3.91(m,4H)、2.79(m,6H)、2.41−2.50(m,4H)、2.34(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ 168.9、168.7、165.0、161.7、150.6、143.8、137.1、129.7、129.0、127.7、125.7、115.8、112.1、111.7、97.7、68.3、54.8、46.2、43.9、40.5;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C25H31N6O2Sに対する計算値、479.2229;実測値479.2234.
4−((2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−((3−(ピロリジン−1−イル)ベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[100b]。上記の基本手順にしたがって、92%の収率で100bが得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.23(s,1H)、7.58(d,J=8.3Hz、2H)、7.04−7.10(m,3H)、6.45(d,J=7.4Hz、1H)、6.41(d,J=8.2Hz、1H)、6.39(br s,1H)、5.93(br s,1H)、5.60(br s,1H)、5.31(s,2H)、3.84−3.91(m,4H)、3.03−3.12(m,4H)、2.42−2.49(m,4H)、2.34(s,3H)、1.87−1.94(m,4H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ 168.9、168.6、165.0、161.8、148.0、143.9、137.2、129.6、129.0、128.0、125.7、114.5、111.2、110.6、97.7、68.4、54.8、47.5、46.2、43.9、25.4;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C27H33N6O2Sに対する計算値、505.2386;実測値505.2362.
4−((4−((3−(ジメチルアミノ)−4−フルオロベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[100c]。上記の基本手順にしたがって、77%の収率で100cが得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.23(s,1H)、7.56(d,J=8.5Hz、2H)、7.02(d,J=8.5Hz、2H)、6.82−6.88(m,1H)、6.71(dd,J=8.6、2.0Hz、1H)、6.61−6.67(m,1H)、6.10(br s,1H)、5.77(br s,1H)、5.27(s,2H)、3.82−3.92(m,4H)、2.67(s,6H)、2.42−2.50(m,4H)、2.34(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ 168.8、168.7、165.1、161.7、154.6(d,J=245Hz)、143.6、140.5(d,J=9.0Hz)、132.4(d,J=3.6Hz)、129.9、127.7、125.6、120.3(d,J=8.4Hz)、117.8(d,J=3.7Hz)、115.9(d,J=21.5Hz)、97.7、67.5、54.8、46.2、43.9、42.6(d,J=3.8Hz);HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C25H30FN6O2Sに対する計算値、497.2135;実測値497.2152.
4−((4−(1−(3−(ジメチルアミノ)フェニル)エトキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[100d]。上記の基本手順にしたがって、85%の収率で100dが得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.20(s,1H)、7.59(d,J=8.4Hz、2H)、7.05−7.11(m,3H)、6.54−6.58(m,2H)、6.48(d,J=7.4Hz、1H)、6.05(q,J=6.5Hz、1H)、6.04(br s,1H)、5.72(br s,1H)、3.75−3.87(m,4H)、2.81(s,6H)、2.38−2.47(m,4H)、2.32(s,3H)、1.48(d,J=6.5Hz、3H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 168.8、168.4、164.8、161.7、150.5、144.0、143.2、130.0、129.0、128.0、126.0、114.2、111.8、110.0、98.1、74.8、54.8、46.2、43.8、40.5、22.9;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C26H33N6O2Sに対する計算値、493.2386;実測値493.2394.
4−((4−((3−(シクロプロピルアミノ)ベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[100e]。上記の基本手順にしたがって、75%の収率で100eが得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.23(s,1H)、7.59(d,J=8.5Hz、2H)、7.10(d,J=8.5Hz、2H)、7.04(t,J=7.8Hz、1H)、6.66(dd,J=8.0、1.7Hz、1H)、6.52(d,J=7.5Hz、1H)、6.46(s,1H)、6.00(br s,1H)、5.60(br s,1H)、5.27(s,2H)、4.06(br s,1H)、3.80−3.93(m,4H)、2.43−2.50(m,4H)、2.34(s,3H)、2.25−2.30(m,1H)、0.62−0.67(m,2H)、0.41−0.45(m,2H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 168.75、168.72、164.9、161.7、148.8、143.8、137.3、129.8、129.0、127.7、126.0、116.8、112.5、112.2、97.9、68.0、54.8、46.2、43.8、25.2、7.4;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C26H31N6O2Sに対する計算値、491.2229;実測値491.2243.
4−((4−((3−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[100f]。上記の基本手順にしたがって、70%の収率で100fが得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.27(s,1H)、7.73(d,J=2.5Hz、1H)、7.70(d,J=1.7Hz、1H)、7.53−7.59(m,4H)、7.32(t,J=7.8Hz、1H)、7.10(t,J=8.4Hz、2H)、7.06(t,J=7.7Hz、1H)、6.45(t,J=2.2Hz、1H)、6.07(br s,1H)、5.65(br s,1H)、5.41(s,2H)、3.84−3.93(m,4H)、2.43−2.50(m,4H)、2.34(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ 168.7、168.5、165.0、161.6、143.4、141.2、140.2、138.0、130.0、129.5、127.8、126.9、125.9、125.4、118.7、118.3、107.8、97.9、67.3、54.7、46.1、43.9;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C26H28N7O2Sに対する計算値、502.2025;実測値502.2022.
4−((4−((3−メトキシベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[100g]。上記の基本手順にしたがって、60%の収率で100gが得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.26(s,1H)、7.61(d,J=8.3Hz、2H)、7.16(t,J=7.8Hz、1H)、7.10(d,J=8.2Hz、2H)、6.78(d,J=8.2Hz、1H)、6.75(d,J=7.5Hz、1H)、6.67(s,1H)、6.06(br s,1H)、5.65(br s,1H)、5.33(s,2H)、3.86−3.92(m,4H)、3.68(s,3H)、2.46−2.51(m,4H)、2.36(s,3H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 168.8、168.6、165.0、161.7、160.0、143.6、137.9、129.9、129.4、127.8、125.9、119.8、113.3、113.2、97.9、67.7、55.2、54.8、46.2、43.9;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C24H28N5O3Sに対する計算値、466.1913;実測値466.1904.
4−((2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−フェネトキシピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[100h]。上記の基本手順にしたがって、99%の収率で100hが得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.22(s,1H)、7.60(d,J=8.7Hz、2H)、7.11−7.17(m,3H)、7.02−7.10(m,4H)、5.95(br s,1H)、5.72(br s,1H)、4.47(t,J=7.0Hz、2H)、3.80−3.89(m,4H)、2.91(t,J=7.0Hz、2H)、2.40−2.50(m,4H)、2.34(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ 169.2、168.9、165.2、162.0、144.0、138.1、130.0、129.2、128.6、127.9、126.6、125.8、97.7、67.4、55.0、46.4、44.0、35.3;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C24H28N5O2Sに対する計算値、450.1964;実測値450.1951.
4−((4−(フラン−2−イルメトキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[100i]。上記の基本手順にしたがって、76%の収率で100iが得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.23(s,1H)、7.57(d,J=8.4Hz、2H)、7.30(s,1H)、7.05(d,J=8.4Hz、2H)、6.26−6.29(m,1H)、6.24(d,J=3.2Hz、1H)、5.94(br s,1H)、5.62(br s,1H)、5.31(s,2H)、3.84−3.93(m,4H)、2.43−2.52(m,4H)、2.35(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ 168.9、168.7、165.3、161.7、150.0、143.7、143.1、130.0、127.9、126.2、110.6、110.4、98.2、60.1、55.0、46.4、44.1;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C21H24N5O3Sに対する計算値、426.1600;実測値426.1598.
4−((4−(フラン−3−イルメトキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[100j]。上記の基本手順にしたがって、82%の収率で100jが得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3/MeOH−d4):δ 8.17(s,1H)、7.57(d,J=8.5Hz、2H)、7.18−7.26(m,2H)、7.02(d,J=8.5Hz、2H)、6.12(br s,1H)、5.17(s,2H)、3.78−3.87(m,4H)、2.42−2.49(m,4H)、2.31(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ 169.8、168.7、164.9、161.6、143.5、143.3、141.1、129.9、127.9、126.0、120.7、110.3、98.4、60.0、54.8、46.0、43.7;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C21H24N5O3Sに対する計算値、426.1600;実測値426.1596.
4−((4−((4−フルオロベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[100m]。上記の基本手順にしたがって、85%の収率で100mが得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.19(s,1H)、7.55(d,J=8.4Hz、2H)、7.01−7.05(m,4H)、6.80−6.88(m,2H)、5.92(br s,1H)、5.70(br s,1H)、5.24(s,2H)、3.80−3.85(m,4H)、2.40−2.43(m,4H)、2.29(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ 168.6、168.5、164.9、161.6、143.6、132.1、129.9、129.3、127.7、126.0、115.3、115.2、98.0、67.1、54.8、46.2、43.9;MS(m/z):[M+H]+ 454.1.
(S)−4−((4−(1−(4−フルオロフェニル)エトキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[100n]。上記の基本手順にしたがって、83%の収率で100nが得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.16(s,1H)、7.57(d,J=8.5Hz、2H)、7.06(d,J=8.5Hz、2H)、6.99−7.02(m,2H)、6.81−6.85(m,2H)、5.98−6.02(m,1H)、3.68−3.79(m,4H)、2.37−2.39(m,4H)、2.27(s,3H)、1.39(d,J=6.6Hz、3H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 168.7、168.0、164.7、161.6、143.8、138.0、129.9、127.7、127.5、126.2、115.2、115.1、98.2、73.6、54.7、46.2、43.8、22.8;MS(m/z):[M+H]+ 468.2.
(R)−4−((4−(1−(4−フルオロフェニル)エトキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[100o]。上記の基本手順にしたがって、78%の収率で100oが得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.16(s,1H)、7.57(d,J=8.5Hz、2H)、7.06(d,J=8.5Hz、2H)、6.99−7.02(m,2H)、6.81−6.85(m,2H)、5.98−6.02(m,1H)、3.72−3.79(m,4H)、2.37−2.40(m,4H)、2.27(s,3H)、1.39(d,J=6.6Hz、3H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 168.7、168.0、164.7、161.5、143.8、138.0、129.9、127.7、127.4、126.2、115.2、115.0、98.3、73.6、54.7、46.2、43.8、22.8;MS(m/z):[M+H]+ 468.2.
4−((4−((3−アセチルベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[100q]。上記の基本手順にしたがって、55%の収率で100qが得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.28(s,1H)、7.81−7.83(m,1H)、7.78(s,1H)、7.63−7.67(m,2H)、7.37(d,J=5.0Hz、2H)、7.09−7.13(m,2H)、6.43(br s,1H)、5.54(br s,1H)、5.39(s,2H)、3.89(m,4H)、2.54(s,3H)、2.51(m,4H)、2.38(s,3H);HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C25H27N5O3Sに対する計算値、478.1913;実測値478.1911.
4−((4−((2−アミノピリジン−4−イル)メトキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[100r]。上記の基本手順にしたがって、48%の収率で100rが得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3/MeOH−d4):δ 8.29(s,1H)、7.89(d,J=5.3Hz、1H)、7.67(d,J=8.3Hz、2H)、7.17(d,J=8.5Hz、2H)、6.42(d,J=5.2、1H)、5.94(s,1H)、5.23(s,2H)、3.86(m,4H)、2.48(m,4H)、2.36(s,3H);13C NMR(150MHz、CDCl3/MeOH−d4):δ 169.3、168.2、164.9、161.7、158.7、147.8、147.6、143.6、130.4、127.9、126.5、112.1、98.2、66.2、54.9、46.3、43.9;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C22H26N7O2Sに対する計算値、452.1869;実測値452.1860.
4−((4−((3−ヨードベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[100s]。上記の基本手順にしたがって、35%の収率で100sが得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.27(s,1H)、7.66(d,J=8.3Hz、2H)、7.57(d,J=7.8Hz、1H)、7.52(s,1H)、7.13(d,J=8.3Hz、2H)、7.08(d,J=7.6Hz、1H)、6.98(t,J=7.8Hz、1H)、6.02(br s,1H)、5.67(br s,1H)、5.28(s,2H)、3.86−3.88(m,4H)、2.47−2.49(m,4H)、2.36(s,3H);13C NMR(150MHz、CDCl3)δ 168.7、168.3、165.0、161.6、143.4、138.7、136.9、136.3、130.1、130.0、127.9、126.6、125.9、97.8、94.2、66.8、54.8、46.2、43.9;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C23H25IN5O2Sに対する計算値、562.0774;実測値562.0758.
4−((4−(ベンジルオキシ−d5)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[100t]。上記の基本手順にしたがって、67%の収率で100tが得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3)δ 8.26(s,1H)、7.62(d,J=8.4Hz、1H)、7.12(d,J=8.4Hz、2H)、6.02(br s,1H)、5.73(br s,1H)、5.36(s,2H)、3.87−3.89(m,4H)、2.46−2.48(m,4H)、2.35(s,3H);13C NMR(150MHz、CDCl3)δ 168.7、168.6、164.9、161.6、143.7、136.2、129.8、127.8、127.7、127.3、127.0、126.0、97.9、67.7、54.8、46.2、43.9;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C23H21D5N5O2Sに対する計算値、441.2121;実測値441.2122.
4−((4−(ベンジルオキシ−d2)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[100u]。上記の基本手順にしたがって、77%の収率で100uが得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3)δ 8.26(s,1H)、7.62(d,J=8.3Hz、2H)、7.24−7.25(m,3H)、7.11−7.14(m,4H)、6.03(br s,1H)、5.76(br s,1H)、3.86−3.88(m,4H)、2.46−2.48(m,4H)、2.35(s,3H);13C NMR(150MHz、CDCl3)δ 168.7、168.6、164.9、161.6、143.7、136.2、129.8、128.3、127.9、127.7、127.5、126.0、97.9、67.6、54.8、46.2、43.9;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C23H24D2N5O2Sに対する計算値、438.1933;実測値438.1928.
4−((4−((4−ヨードベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[100v]。上記の基本手順にしたがって、68%の収率で100vが得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3/MeOD−d4)δ 8.24(s,1H)、7.63(d,J=8.4Hz、2H)、7.54(d,J=8.2Hz、2H)、7.08(d,J=8.4Hz、2H)、6.84(d,J=8.2Hz、2H)、5.26(s,2H)、3.87(s,4H)、2.51(s,4H)、2.20(s,3H);13C NMR(150MHz、CDCl3/MeOD−d4)δ 169.2、168.4、164.9、161.4、143.4、137.4、136.0、129.9、129.2、127.8、126.0、93.4、67.2、54.5、45.9、43.5;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C23H25IN5O2Sに対する計算値、562.0774;実測値562.0797.
3−(((5−((4−カルバモイルフェニル)チオ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)オキシ)メチル)ベンズアミド[100w]。上記の基本手順にしたがって、53%の収率で100wが得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3/MeOH−d4)δ 8.24(s,1H)、7.63−7.69(m,4H)、7.25−7.29(m,2H)、7.05(d,J=8.5Hz、2H)、5.36(s,2H)、3.96(m,4H)、2.79(m,4H)、2.55(s,3H);HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C24H27N6O3Sに対する計算値、479.1865;実測値479.1855.
4−((4−((3−アミノベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[100x]。上記の基本手順にしたがって、64%の収率で100xが得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3/MeOD−d4)δ 8.25(s,1H)、7.63(d,J=8.5Hz、2H)、7.10(d,J=8.5Hz、2H)、7.01(t,J=7.7Hz、1H)、6.53−6.57(m,2H)、6.22(s,1H)、5.24(s,2H)、3.91(m,4H)、2.55(m,4H)、2.39(s,3H);13C NMR(150MHz、CDCl3/MeOD−d4)δ 169.6、168.7、164.7、161.6、146.5、143.5、137.5、130.2、129.3、127.9、126.3、118.0、115.0、114.2、98.6、68.0、54.7、45.9、43.6;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C23H27N6O2Sに対する計算値、451.1916;実測値451.1908.
スキーム13.101の合成。
試薬および条件:a.NaNO2、NaN3、p−TsOH、CH3CN、H2O、室温、4時間。
4−((4−((3−アジドベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[101]。CH3CN(1mL)およびH2O(2滴)中の、100x(20mg、0.044mmol)およびp−TsOH(22mg、0.131mmol)の溶液に、NaNO2(8mg、0.118mmol)およびNaN3(15mg、0.231)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させたところ、残渣が得られ、それを、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、15:1)によって精製したところ、5.5mg(26%)の101が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3)δ 8.29(s,1H)、7.65(d,J=8.5Hz、2H)、7.24(t,J=7.9Hz、1H)、7.12(d,J=8.6Hz、2H)、6.91−6.94(m,2H)、6.80(s,1H)、6.04(br s,1H)、5.64(br s,1H)、5.24(s,2H)、4.00(m,4H)、2.70(m,4H)、2.49(s,3H);13C NMR(150MHz、CDCl3)δ 168.8、168.7、165.2、161.6、143.4、140.4、138.5、130.3、130.0、128.1、126.2、124.0、118.7、118.1、98.9、67.5、54.6、53.7、43.3;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C23H25N8O2Sに対する計算値、477.1821;実測値477.1811.
スキーム14.102の合成。
試薬および条件:a.ベンジルアミン、CH3CN、80℃、2時間;b.KOH、t−BuOH、80℃、1時間。
4−((4−(ベンジルアミノ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[102]。アセトニトリル(500μL)中の、98(20mg、0.058mmol)と、ベンジルアミン(18.6mg、0.174mmol)との混合物を80℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、残渣が得られた。これに、t−BuOH(650μL)およびKOH(81mg、1.45mmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、15:1)によって精製したところ、16.4mg(65%)の102が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.03(s,1H)、7.59(d,J=8.5Hz、2H)、7.14−7.21(m,3H)、7.04−7.09(m,4H)、5.93(br s,1H)、5.83(t,J=5.8Hz、1H)、5.53(br s,1H)、4.53(d,J=5.8Hz、2H)、3.74−3.83(m,4H)、2.33−2.42(m,4H)、2.28(s,3H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 168.5、163.5、162.0、161.8、142.8、138.8、130.2、128.6、128.0、127.30、127.29、125.3、93.8、54.9、46.2、44.5、43.7;MS(m/z):[M+H]+ 435.0.
スキーム16.108〜118および121〜126の合成。
試薬および条件:a.2−クロロ−4−メルカプトベンゾニトリル、チオフェン−2−カルボン酸銅(I)、K2CO3、DMF、120℃、17時間;b.TFA、CH2Cl2、室温、12時間;c.POCl3、75℃、1時間;d.ROH、NaH、CH3CN、室温、3時間;e.KOH、t−BuOH、80℃、1時間。
2−クロロ−4−((4−((4−メトキシベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[105]。DMF(27mL)中の、94(0.920g、2.09mmol)と、K2CO3(0.866g、6.27mmol)との混合物を排気し、アルゴンで3回バックフィルした。チオフェン−2−カルボン酸銅(I)(0.159g、0.832mmol)を加え、排気し、アルゴンで2回バックフィルした。2−クロロ−4−メルカプトベンゾニトリル(0.425g、2.51mmol)を加え、反応混合物を120℃で17時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH、0〜10%のMeOH)によって精製したところ、0.504g(50%)の105が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.21(s,1H)、7.39(d,J=8.3Hz、1H)、7.09−7.13(m,2H)、7.06(d,J=1.7Hz、1H)、6.97(dd,J=8.3、1.8Hz、1H)、6.79−6.83(m,2H)、5.30(s,2H)、3.91−3.96(m,4H)、3.80(s,3H)、2.51−2.56(m,4H)、2.39(s,3H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 168.5、165.0、161.8、159.5、147.6、137.0、133.4、129.5、128.0、126.2、124.1、116.2、113.8、108.9、96.0、67.8、55.3、54.7、46.1、43.8;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C24H24ClN5O2Sに対する計算値、482.1417;実測値482.1406.
2−クロロ−4−((4−((3−メトキシベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[108]。上記の基本手順にしたがって、26%の収率で108が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.25(s,1H)、7.65(d,J=8.2Hz、1H)、7.20(t,J=7.9Hz、1H)、7.08(d,J=1.8Hz、1H)、7.00(dd,J=8.3、1.9Hz、1H)、6.77−6.82(m,2H)、6.66(s,1H)、6.52(br s,1H)、5.98(br s,1H)、5.34(s,2H)、3.87−3.93(m,4H)、3.72(s,3H)、2.47−2.52(m,4H)、2.36(s,3H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 168.5、167.5、164.9、161.7、159.5、143.9、137.8、131.3、131.1、129.8、129.4、127.0、124.5、119.8、113.23、113.20、97.1、67.7、55.2、54.7、46.2、43.8;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C24H26ClN5O3Sに対する計算値、500.1523;実測値500.1510.
2−クロロ−4−((4−((2−フルオロ−5−メトキシベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[109]。上記の基本手順にしたがって、50%の収率で109が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.24(s,1H)、7.62(d,J=8.2Hz、1H)、7.06(d,J=1.8Hz、1H)、6.98(dd,J=8.2、1.8Hz、1H)、6.88−6.93(m,1H)、6.69−6.74(m,1H)、6.54−6.58(m,1H)、6.47(br s,1H)、5.97(br s,1H)、5.37(s,2H)、3.91−4.02(m,4H)、3.63(s,3H)、2.52−2.65(m,4H)、2.42(s,3H);HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C24H25ClFN5O3Sに対する計算値、518.1429;実測値518.1432.
2−クロロ−4−((4−((3−フルオロ−5−メトキシベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[110]。上記の基本手順にしたがって、43%の収率で110が得られた。1H NMR(600MHz、CD2Cl2/MeOH−d4):δ 8.18(s,1H)、7.48(d,J=8.2Hz、1H)、7.02(d,J=1.8Hz、1H)、6.97(dd,J=8.2、1.8Hz、1H)、6.42−6.46(m,2H)、6.36−6.39(m,1H)、5.22(s,2H)、3.79−3.85(m,4H)、3.63(s,3H)、2.40−2.47(m,4H)、2.28(s,3H);HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C24H25ClFN5O3Sに対する計算値、518.1429;実測値518.1423.
2−クロロ−4−((4−((4−フルオロ−3−メトキシベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[111]。上記の基本手順にしたがって、62%の収率で111が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3/MeOH−d4):δ 8.28(s,1H)、7.55(d,J=8.2Hz、1H)、7.08(s,1H)、7.00−7.06(m,2H)、6.86−6.91(m,1H)、6.77−6.81(m,1H)、5.35(s,2H)、3.89−3.97(m,4H)、3.76(s,3H)、2.51−2.57(m,4H)、2.38(s,3H);13C NMR(150MHz、CDCl3/MeOH−d4):δ 168.9、168.5、165.5、162.1、152.4(d,J=244Hz)、147.93、147.86、144.0、133.2(d,J=3.8Hz)、131.8、131.0、130.7、127.1、124.6、120.4(d,J=7.0Hz)、116.1(d,J=18.4Hz)、113.3(d,J=2.0Hz)、67.9、56.4、54.9、46.0、43.9;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C24H25ClFN5O3Sに対する計算値、518.1429;実測値518.1418.
2−クロロ−4−((4−((2,4−ジフルオロ−3−メトキシベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[112]。上記の基本手順にしたがって、62%の収率で112が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.19(s,1H)、7.58(d,J=8.0Hz、1H)、6.93−6.99(m,2H)、6.68−6.77(m,2H)、6.43(br s,1H)、5.97(br s,1H)、5.30(s,2H)、3.85−3.97(m,7H)、2.47−2.58(m,4H)、2.36(s,3H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 168.3、167.4、165.0、161.5、155.6(dd,J=247.8、4.9Hz)、153.8(dd,J=248.4、5.5Hz)、143.6、136.3(t,J=14.1Hz)、131.3、131.1、130.1、127.1、124.7、122.8、120.4(dd,J=12.9、3.4Hz)、112.0(dd,J=19.4、3.5Hz)、97.5、62.0、61.2、54.6、45.8、43.5;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C24H24ClF2N5O3Sに対する計算値、536.1335;実測値536.1337.
2−クロロ−4−((4−((3−クロロ−4−フルオロベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[113]。上記の基本手順にしたがって、48%の収率で113が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.25(s,1H)、7.69(d,J=8.3Hz、1H)、7.20(dd,J=7.0、1.8Hz、1H)、6.97−7.07(m,4H)、6.41(br s,1H)、5.92(br s,1H)、5.26(s,2H)、3.87−4.02(m,4H)、2.53−2.68(m,4H)、2.43(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ 168.5、167.3、165.3、161.7、157.9(d,J=248.1Hz)、143.8、133.5(d,J=3.9Hz)、131.7、130.2、130.0、127.5、127.43、127.37、124.9、121.2(d,J=17.9Hz)、116.9(d,J=21.2Hz)、97.9、66.8、54.7、45.9、43.6;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C23H22Cl2FN5O2Sに対する計算値、522.0934;実測値522.0920.
4−((4−((3−ブロモ−4−フルオロベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−クロロベンズアミド[114]。上記の基本手順にしたがって、47%の収率で114が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.25(s,1H)、7.70(d,J=8.2Hz、1H)、7.37(dd,J=6.5、1.9Hz、1H)、6.98−7.08(m,4H)、6.41(br s,1H)、5.91(br s,1H)、5.26(s,2H)、3.89−4.05(m,4H)、2.53−2.70(m,4H)、2.45(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ 168.5、167.3、165.3、161.7、158.9(d,J=246.6Hz)、143.8、133.8(d,J=3.8Hz)、133.0、131.69、131.66、130.2、128.3(d,J=7.4Hz)、127.4、124.9、116.8(d,J=22.3Hz)、109.2(d,J=21.2Hz)、98.0、66.7、54.6、45.8、43.5;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C23H22BrClFN5O2Sに対する計算値、566.0428;実測値566.0413.
2−クロロ−4−((4−((4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[115]。上記の基本手順にしたがって、52%の収率で115が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.24(s,1H)、7.66(d,J=8.2Hz、1H)、7.48(dd,J=6.5、1.6Hz、1H)、7.28−7.32(m,1H)、7.09−7.14(m,1H)、7.02(d,J=1.8Hz、1H)、6.99(dd,J=8.3、1.9Hz、1H)、6.40(br s,1H)、6.09(br s,1H)、5.32(s,2H)、3.83−3.99(m,4H)、2.48−2.59(m,4H)、2.39(s,3H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 168.3、167.3、165.2、161.5、159.3(d,J=255.5Hz)、143.7、133.0(d,J=8.6Hz)、132.5(d,J=3.8Hz)、131.4、131.3、130.0、127.0、126.4、124.5、122.4(q,J=270.8Hz)、118.2、117.3(d,J=20.8Hz)、97.2、66.5、54.5、45.9、43.6;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C24H22ClF4N5O2Sに対する計算値、556.1197;実測値556.1182.
2−クロロ−4−((4−((3−(ジメチルアミノ)ベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[116]。上記の基本手順にしたがって、67%の収率で116が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.22(s,1H)、7.61(d,J=8.2Hz、1H)、7.10−7.14(m,1H)、7.04(d,J=1.8Hz、1H)、6.96(dd,J=8.2、1.8Hz、1H)、6.61(dd,J=8.3、2.4Hz、1H)、6.57(s,1H)、6.54(d,J=7.5Hz、1H)、6.47(br s,1H)、5.99(br s,1H)、5.31(s,2H)、3.88−3.97(m,4H)、2.82(s,6H)、2.49−2.58(m,4H)、2.38(s,3H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 169.0、167.6、165.2、161.9、150.8、144.3、137.2、131.5、131.4、129.8、129.3、127.0、124.6、115.9、112.4、111.8、97.4、68.7、54.8、46.1、43.8、40.7;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C25H29ClN6O2Sに対する計算値、513.1839;実測値513.1833.
4−((4−((3−アミノベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−クロロベンズアミド[117]。上記の基本手順にしたがって、29%の収率で117が得られた。1H NMR(600MHz、CD2Cl2/MeOH−d4):δ 8.15(s,1H)、7.35(d,J=8.2Hz、1H)、7.03(d,J=1.7Hz、1H)、6.93−6.99(m,4H)、6.50−6.56(m,2H)、6.28(s,1H)、5.17(s,2H)、3.75−3.88(m,4H)、2.40−2.52(m,4H)、2.27(s,3H);13C NMR(150MHz、CD2Cl2/MeOH−d4):δ 168.8、167.9、163.8、161.0、146.3、142.3、136.7、130.8、130.6、129.0、128.5、126.4、123.9、117.0、114.3、113.4、97.1、67.5、53.8、44.8、42.7;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C23H25ClN6O2Sに対する計算値、485.1526;実測値485.1527.
4−((4−((3−アミノ−4−フルオロベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−クロロベンズアミド[118]。上記の基本手順にしたがって、53%の収率で118が得られた。1H NMR(500MHz、CD2Cl2/MeOH−d4):δ 8.15(s,1H)、7.34(d,J=8.1Hz、1H)、7.01(d,J=1.5Hz、1H)、6.94(dd,J=8.1、1.5Hz、1H)、6.75−6.82(m,1H)、6.43−6.49(m,1H)、6.35−6.41(m,1H)、5.13(s,2H)、3.75−3.84(m,4H)、2.40−2.46(m,4H)、2.26(s,3H);HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C23H24ClFN6O2Sに対する計算値、503.1432;実測値503.1430.
2−クロロ−4−((4−((3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[121]。上記の基本手順にしたがって、46%の収率で121が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.20(s,1H)、7.62(d,J=8.2Hz、1H)、7.21(t,J=7.9Hz、1H)、7.02(d,J=1.8Hz、1H)、6.93−6.97(m,3H)、6.85−6.88(m,1H)、6.39(t,J=73.7Hz、1H)、6.36(br s,1H)、5.77(br s,1H)、5.28(s,2H)、3.78−3.86(m,4H)、2.39−2.45(m,4H)、2.30(s,3H);HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C24H24ClF2N5O3Sに対する計算値、536.1335;実測値536.1324.
2−クロロ−4−((4−((3−ヒドロキシベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[122]。121の合成からの副生成物として、52%の収率で122が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.18(s,1H)、7.44(s,1H)、7.08−7.11(m,1H)、7.04(t,J=7.9Hz、1H)、6.94(dd,J=8.2、1.7Hz、1H)、6.66−6.70(m,2H)、6.39(br s,1H)、6.07−6.13(m,1H)、5.99(d,J=1.7Hz、1H)、5.11(s,2H)、3.78−3.86(m,4H)、2.44−2.47(m,4H)、2.30(s,3H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 169.2、167.9、163.6、161.6、156.5、143.5、137.3、131.0、130.5、130.1、129.3、128.0、125.7、120.1、116.1、114.8、98.4、68.2、54.7、46.1、43.7;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C23H24ClN5O3Sに対する計算値、486.1367;実測値486.1361.
2−クロロ−4−((4−((6−メトキシピリジン−2−イル)メトキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[123]。上記の基本手順にしたがって、49%の収率で123が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.20(s,1H)、7.62(d,J=8.2Hz、1H)、7.37−7.42(m,1H)、7.04(d,J=1.7Hz、1H)、7.00(dd,J=8.2、1.8Hz、1H)、6.57(d,J=7.3Hz、1H)、6.53(d,J=8.2Hz、1H)、6.38(br s,1H)、6.00(br s,1H)、3.76−3.83(m,7H)、2.36−2.41(m,4H)、2.28(s,3H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 168.5、167.4、165.2、163.5、161.7、154.1、144.1、139.1、131.4、131.3、129.8、127.0、124.6、113.2、109.4、96.8、68.3、54.7、53.4、46.2、43.8;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C23H25ClN6O3Sに対する計算値、501.1476;実測値501.1472.
2−クロロ−4−((4−((2−メトキシピリジン−4−イル)メトキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[124]。上記の基本手順にしたがって、46%の収率で124が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.21(s,1H)、7.99(d,J=5.3Hz、1H)、7.63(d,J=8.2Hz、1H)、7.04(d,J=1.8Hz、1H)、6.99(dd,J=8.2、1.9Hz、1H)、6.60(dd,J=5.3、1.3Hz、1H)、6.44(br s,1H)、6.34(s,1H)、5.95(br s,1H)、5.23(s,2H)、3.83(s,3H)、3.79(m,4H)、2.40(m,4H)、2.28(s,3H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 168.1、167.5、165.1、164.4、161.6、148.2、147.0、143.6、131.5、131.2、130.2、127.2、124.7、114.8、108.4、97.2、66.0、54.7、53.5、46.2、43.9;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C23H25ClN6O3Sに対する計算値、501.1476;実測値501.1462.
2−クロロ−4−((4−((5−メトキシピリジン−3−イル)メトキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[125]。上記の基本手順にしたがって、49%の収率で125が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.22(s,1H)、8.08(br s,1H)、7.49(br s,2H)、7.42(d,J=8.1Hz、1H)、7.00(d,J=1.7Hz、1H)、6.95(dd,J=8.1、1.8Hz、1H)、6.91−6.93(m,1H)、5.94(br s,1H)、5.25(s,2H)、3.87−3.94(m,4H)、3.72(s,3H)、2.51−2.59(m,4H)、2.38(s,3H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 168.3、167.8、164.3、161.4、155.4、142.4、141.1、136.5、132.4、131.8、131.4、130.2、127.8、125.4、120.4、98.9、65.1、55.6、54.5、45.8、43.4;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C23H25ClN6O3Sに対する計算値、501.1476;実測値501.1467.
2−クロロ−4−((4−((4−メトキシピリジン−2−イル)メトキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[126]。上記の基本手順にしたがって、39%の収率で126が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.25(d,J=5.7Hz、1H)、8.22(s,1H)、7.63(d,J=8.3Hz、1H)、7.09(d,J=1.8Hz、1H)、7.01(dd,J=8.3、1.8Hz、1H)、6.61(dd,J=5.8、2.5Hz、1H)、6.52(d,J=2.3Hz、1H)、6.40(br s,1H)、5.98(br s,1H)、5.36(s,2H)、3.81−3.92(m,4H)、3.65(s,3H)、2.45−2.55(m,4H)、2.35(s,3H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 167.3、166.2、165.4、164.2、160.6、157.1、149.3、142.9、130.5、130.4、128.9、125.9、123.4、107.5、105.6、96.0、67.3、54.0、53.5、44.7、42.3;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C23H25ClN6O3Sに対する計算値、501.1476;実測値501.1487.
スキーム17.127の合成。
試薬および条件:a.BCl3・S(CH3)2、1,2−ジクロロエタン、80℃、一晩。
2−クロロ−4−((4−((4−フルオロ−3−ヒドロキシベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[127]。1,2−ジクロロエタン(1mL)中の、111(19mg、0.0367mmol)と、三塩化ホウ素・硫化メチル錯体(26mg、0.147mmol)との混合物を80℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH、0〜10%のMeOH)によって精製したところ、2.8mg(15%)の127が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.25(s,1H)、7.55(d,J=8.2Hz、1H)、7.12(d,J=1.7Hz、1H)、7.01(dd,J=8.2、1.8Hz、1H)、6.91−6.96(m,1H)、6.66−6.70(m,1H)、6.41(br s,1H)、6.31(d,J=8.3Hz、1H)、5.99(br s,1H)、5.17(s,2H)、3.86−3.93(m,4H)、2.48−2.52(m,4H)、2.36(s,3H);HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C23H23ClFN5O3Sに対する計算値、504.1272;実測値504.1263.
スキーム18.131〜139の合成。
試薬および条件:a.4−メルカプト−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、チオフェン−2−カルボン酸銅(I)、K2CO3、DMF、120℃、23時間;b.TFA、CH2Cl2、室温、5時間;c.POCl3、75℃、1時間;d.ROH、NaH、CH3CN、室温、3時間;e.KOH、t−BuOH、80℃、1時間。
4−((4−((4−メトキシベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル[128]。DMF(44mL)中の、94(1.5g、3.4mmol)と、K2CO3(1.41g、10.2mmol)との混合物を排気し、アルゴンで3回バックフィルした。チオフェン−2−カルボン酸銅(I)(0.259g、1.36mmol)を加え、排気し、アルゴンで2回バックフィルした。4−メルカプト−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.829g、4.08mmol)を加え、反応混合物を120℃で23時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH、0〜10%のMeOH)によって精製したところ、1.66g(95%)の128が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.29(s,1H)、7.57(d,J=8.2Hz、1H)、7.44(s,1H)、7.19(d,J=8.2Hz、1H)、7.08(d,J=8.5Hz、2H)、6.82(d,J=8.6Hz、2H)、5.31(s,2H)、3.70−3.88(m,7H)、2.73(m,4H)、1.60(s,3H);MS(ESI)m/z 516.2[M+H]+.
4−((4−((3−クロロベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド[131]。上記の基本手順にしたがって、47%の収率で131が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.21(s,1H)、7.36−7.39(m,2H)、7.13−7.17(m,3H)、7.07(s,1H)、6.95−6.98(m,1H)、5.87(br s,1H)、5.73(br s,1H)、5.24(s,2H)、3.82−3.97(m,4H)、2.47−2.60(m,4H)、2.37(s,3H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 169.1、168.4、165.0、161.5、141.9、138.2、134.2、131.6、129.9、129.21、129.18、128.1、127.8(d,J=31.9Hz)、127.5、125.4、123.9(q,J=5.2Hz)、123.2(q,J=272.4Hz)、97.5、67.1、54.5、45.7、43.4;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C24H23ClF3N5O2Sに対する計算値、538.1291;実測値538.1287.
4−((4−((3−クロロ−4−フルオロベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド[132]。上記の基本手順にしたがって、48%の収率で132が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.21(s,1H)、7.34−7.39(m,2H)、7.13−7.17(m,2H)、6.98−7.02(m,1H)、6.93−6.97(m,1H)、5.91(br s,1H)、5.73(br s,1H)、5.21(s,2H)、3.83−3.98(m,4H)、2.48−2.64(m,4H)、2.37(s,3H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 169.1、168.3、165.1、161.5、158.5、156.9、141.9、133.2(d,J=3.9Hz)、131.6、129.8、129.2、127.6(q,J=32.0Hz)、127.3(d,J=7.2Hz)、123.9(q,J=5.2Hz)、123.2(q,J=272.3Hz)、120.9(d,J=17.8Hz)、116.7(d,J=21.0Hz)、97.4、66.6、54.5、45.8、43.4;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C24H22ClF4N5O2Sに対する計算値、556.1197;実測値556.1200.
4−((4−((5−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド[133]。上記の基本手順にしたがって、53%の収率で133が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.22(s,1H)、7.36−7.42(m,2H)、7.12−7.18(m,2H)、7.01−7.05(m,1H)、6.87−6.93(m,1H)、5.90(br s,1H)、5.73(br s,1H)、5.30(s,2H)、3.88−4.06(m,4H)、2.55−2.72(m,4H)、2.43(s,3H);HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C24H22ClF4N5O2Sに対する計算値、556.1197;実測値556.1199.
4−((4−((3−ブロモ−4−フルオロベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド[134]。上記の基本手順にしたがって、51%の収率で134が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.21(s,1H)、7.38(d,J=8.1Hz、1H)、7.35(d,J=1.4Hz、1H)、7.33(dd,J=6.7、1.7Hz、1H)、7.14(dd,J=8.1、1.6Hz、1H)、6.96−7.01(m,2H)、5.89(br s,1H)、5.73(br s,1H)、5.21(s,2H)、3.83−4.02(m,4H)、2.49−2.67(m,4H)、2.40(s,3H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 169.1、168.3、165.1、161.5、159.5、157.9、141.8、133.6(d,J=3.8Hz)、132.7、131.6、129.2(d,J=5.1Hz)、128.1(d,J=7.3Hz)、127.8(q,J=32.0Hz)、123.9(q,J=5.2Hz)、123.2(q,J=272.3Hz)、116.6(d,J=22.4Hz)、108.9(d,J=21.3Hz)、97.5、66.6、54.4、45.7、43.3;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C24H22BrF4N5O2Sに対する計算値、600.0692;実測値600.0697.
4−((4−((2,4−ジフルオロベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド[135]。上記の基本手順にしたがって、57%の収率で135が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.20(s,1H)、7.33−7.37(m,2H)、7.14−7.18(m,1H)、6.98−7.04(m,1H)、6.67−6.75(m,2H)、5.87(br s,1H)、5.71(br s,1H)、5.29(s,2H)、3.80−4.05(m,4H)、2.46−2.68(m,4H)、2.38(3、3H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 169.1、168.3、165.0、162.8(dd,J=248.3、11.9Hz)、161.5、160.6(dd,J=248.9、12.0Hz)、141.9、131.6、130.7(dd,J=9.7、5.4Hz)、129.5、129.1、127.7(q,J=31.9Hz)、124.2(q,J=5.1Hz)、123.2(q,J=272.3Hz)、119.3(dd,J=14.5、3.8Hz)、111.5(dd,J=21.1、3.5Hz)、103.8(t,J=25.4Hz)、97.7、61.2、54.5、45.7、43.3;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C24H22F5N5O2Sに対する計算値、540.1493;実測値540.1476.
4−((4−((3−メトキシベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド[136]。上記の基本手順にしたがって、52%の収率で136が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.20(s,1H)、7.38(d,J=1.4Hz、1H)、7.30(d,J=8.1Hz、1H)、7.11−7.15(m,1H)、7.09(dd,J=8.1、1.5Hz、1H)、6.68−6.74(m,2H)、6.49(s,1H)、5.92(br s,1H)、5.87(br s,1H)、5.24(s,2H)、3.82−3.97(m,4H)、3.64(s,3H)、2.46−2.58(m,4H)、2.36(s,3H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 169.3、168.4、164.8、161.6、159.4、142.5、137.7、131.5、129.5、129.1、129.0、127.7(q,J=32.0Hz)、124.0(q,J=5.2Hz)、123.2(q,J=272.4Hz)、119.9、113.5、113.1、97.6、67.8、55.2、54.5、45.8、43.5;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C25H26F3N5O3Sに対する計算値、534.1787;実測値534.1787.
4−((4−((4−フルオロ−3−メトキシベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド[137]。上記の基本手順にしたがって、63%の収率で137が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3)δ 2.40(s,3H)、2.54(m,4H)、3.72(s,3H)、3.94(m,4H)、5.31(s,2H)、5.95(bs,2H)、6.74−6.77(m,2H)、6.97−7.00(m,1H)、7.10(dd,J=8.1、1.7Hz、1H)、7.34(d,J=8.2Hz、1H)、7.41(d,J=1.7Hz、1H)、8.27(s,1H);13C NMR(150MHz、CDCl3)δ 43.9、46.2、54.9、56.5、67.6、97.2、113.4、116.1、120.6、123.9、127.9、128.9、129.2、131.7、132.7、142.3、147.6、151.5、53.1、161.9、165.3、168.7、169.3;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C25H26F4N5O3Sに対する計算値、552.1692;実測値552.1687.
4−((4−((2−フルオロ−5−メトキシベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド[138]。上記の基本手順にしたがって、60%の収率で138が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.21(s,1H)、7.39(d,J=1.6Hz、1H)、7.32(d,J=8.1Hz、1H)、7.10(dd,J=8.1、1.7Hz、1H)、6.86(m,1H)、6.65−6.69(m,1H)、6.41−6.44(m,1H)、5.93(br s,1H)、5.88(br s,1H)、5.30(s,2H)、3.90(m,4H)、3.59(s,3H)、2.53(s,4H)、2.37(s,3H);HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C25H25F4N5O3Sに対する計算値、552.1692;実測値552.1699.
4−((4−((3−(ジメチルアミノ)ベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド[139]。上記の基本手順にしたがって、68%の収率で139が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.18(s,1H)、7.37(d,J=1.5Hz、1H)、7.24(d,J=8.1Hz、1H)、7.05−7.09(m,1H)、7.03(dd,J=8.1、1.6Hz、1H)、6.56−6.59(m,1H)、6.47−6.52(m,2H)、5.88(br s,1H)、5.84(br s,1H)、5.26(s,2H)、3.83−3.96(m,4H)、2.76(s,6H)、2.45−2.55(m,4H)、2.35(s,3H);HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C26H29F3N6O2Sに対する計算値、547.2103;実測値547.2090.
スキーム19.141の合成。
試薬および条件:a.3−クロロベンジルアミン、CH3CN、75℃、3時間;b.KOH、t−BuOH、80℃、1時間。
4−((4−((3−クロロベンジル)アミノ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド[140]。CH3CN(500μL)中の130(15mg、0.036245mmol)、3−クロロベンジルアミン(22.1μL、0.181mmol)の溶液を75℃で3時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、10:1)によって精製したところ、6mg(32%)の140が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3/MeOH−d4):δ 8.00(s,1H)、7.58(d,J=8.3Hz、1H)、7.42(d,J=1.3Hz、1H)、7.11−7.19(m,3H)、7.07(s,1H)、6.95−7.00(m,1H)、5.90(t,J=5.9Hz、1H)、4.50(d,J=5.9Hz、2H)、3.75−3.89(m,4H)、2.40−2.45(m,4H)、2.29(s,3H);MS(ESI)m/z 519.1[M+H]+.
スキーム20.146c、e、g、hの合成。
試薬および条件:a.(4−メトキシフェニル)メタンチオール、CuI、ネオクプロイン、K2CO3、DMF、135℃、18時間;b.HgO、TFA、60℃、1時間;c.CuI、ネオクプロイン、K2CO3、DMF、140℃、1時間。
5−((4−メトキシベンジル)チオ)ピリジン−2−アミン[143]。DMF(5mL)中の、142(0.220g、1.0mmol)と、K2CO3(0.552g、4.0mmol)と、CuI(0.078g、0.4mmol)と、ネオクプロイン(0.090g、0.4mmol)との混合物を排気し、アルゴンで3回バックフィルした。(4−メトキシフェニル)メタンチオール(0.185g、1.2mmol)を加え、反応混合物を135℃で18時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH、0〜10%のMeOH)によって精製したところ、185mg(75%)の143が得られた。MS(m/z):[M+H]+ 247.1.
5−((4−((4−フルオロベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ピリジン−2−アミン[146c]。上記の基本手順にしたがって、63%の収率で146cが得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.13(s,1H)、8.03(s,1H)、7.30(dd,J=8.5、1.8Hz、1H)、7.15−7.19(m,2H)、6.92−6.95(m,2H)、6.26(d,J=8.5Hz、1H)、5.24(s,2H)、4.38(s,2H)、3.74−3.76(m,4H)、2.27−2.39(m,4H)、2.27(s,3H);MS(m/z):[M+H]+ 427.0.
5−((2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−((3−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ピリジン−2−アミン[146e]。上記の基本手順にしたがって、52%の収率で146eが得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.17(s,1H)、8.07(s,1H)、7.57(d,J=7.6Hz、1H)、7.40(t,J=7.5Hz、1H)、7.37(dd,J=8.6、2.3Hz、1H)、7.28−7.32(m,2H)、6.31(d,J=8.5Hz、1H)、5.32(s,2H)、4.39(s,2H)、3.67−3.70(m,4H)、2.28−2.33(m,4H)、2.24(s,3H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 167.5、162.8、160.9、157.5、151.1、141.5、135.4、132.1、128.0、127.5、126.9、125.7、120.7、108.8、63.6、54.7、46.2、43.8;MS(m/z):[M+H]+ 477.0.
5−((4−((3,4−ジフルオロベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ピリジン−2−アミン[146g]。上記の基本手順にしたがって、68%の収率で146gが得られた。MS(m/z):[M+H]+ 444.9.
5−((4−((3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ピリジン−2−アミン[146h]。上記の基本手順にしたがって、47%の収率で146hが得られた。MS(m/z):[M+H]+ 545.0.
スキーム21.151〜158の合成。
試薬および条件:a.6−ニトロピリジン−3−チオール、チオフェン−2−カルボン酸銅(I)、K2CO3、DMF、130℃、3時間;b.TFA、CH2Cl2、室温、一晩;c.POCl3、80℃、1時間;d.鉄、AcOH、室温、2時間;e.ROH、NaH、CH3CN、室温、3時間。
4−((4−メトキシベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−((6−ニトロピリジン−3−イル)チオ)ピリミジン[147]。DMF(20mL)中の、94(0.760g、1.726mmol)と、K2CO3(0.714g、5.178mmol)との混合物を排気し、アルゴンで3回バックフィルした。チオフェン−2−カルボン酸銅(I)(0.132g、0.690mmol)を加え、排気し、アルゴンで2回バックフィルした。6−ニトロピリジン−3−チオール(0.350g、2.24mmol)を加え、反応混合物を130℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH、0〜10%のMeOH)によって精製したところ、0.600g(74%)の147が得られた。MS(m/z):[M+H]+ 469.0.
5−((4−((4−フルオロ−3−メトキシベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ピリジン−2−アミン[151]。上記の基本手順にしたがって、81%の収率で151が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.22(s,1H)、8.11(s,1H)、7.38−7.40(m,1H)、7.01−7.05(m,1H)、6.93−6.95(m,1H)、6.82−6.84(m,1H)、6.32(d,J=8.5Hz、1H)、5.31(s,2H)、4.49(br s,2H)、3.85(m,7H)、2.49−2.52(m,4H)、2.38(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3)δ 168.0、162.7、161.2、157.7、151.3、147.8、141.7、133.0、120.7、120.3、116.1、115.9、113.1、108.9、103.4、67.6、56.4、54.9、46.2、43.8;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C22H26FN6O2Sに対する計算値、457.1822;実測値457.1809.
3−(((5−((6−アミノピリジン−3−イル)チオ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリル[152]。上記の基本手順にしたがって、70%の収率で152が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.26(s,1H)、8.10(d,J=2.2Hz、1H)、7.58(d,J=7.6Hz、1H)、7.50(m,1H)、7.41−7.46(m,2H)、7.39(s,1H)、6.45(d,J=8.5Hz、1H)、5.37(s,2H)、4.56(br s,2H)、3.85(m,4H)、2.51(m,4H)、2.39(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3)δ 167.6、162.8、161.0、157.9、151.3、141.5、138.4、131.9、131.7、131.1、129.4、120.4、118.8、112.8、109.2、103.2、66.6、54.8、46.1、43.7;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C22H24N7O2Sに対する計算値、434.1763;実測値434.1751.
5−((4−((3−(ジメチルアミノ)ベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ピリジン−2−アミン[153]。上記の基本手順にしたがって、75%の収率で153が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.19(s,1H)、8.14(d,J=2.0Hz、1H)、7.42(dd,J=8.5、2.4Hz、1H)、7.20(t,J=7.9Hz、1H)、6.74(s,1H)、6.66−6.68(m,2H)、6.33(d,J=8.5Hz、1H)、5.34(s,2H)、4.46(br s,2H)、3.86(m,4H)、2.94(s,6H)、2.47−2.49(m,4H)、2.37(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3)δ 168.2、162.6、161.2、157.7、151.4、150.9、141.9、137.5、129.3、120.9、116.1、112.2、111.9、108.9、103.4、68.7、54.9、46.2、43.8、40.8;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C23H30N7OSに対する計算値、452.2233;実測値452.2215.
5−((4−((3−クロロ−4−フルオロベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ピリジン−2−アミン[154]。上記の基本手順にしたがって、80%の収率で154が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.22(s,1H)、8.10(d,J=2.1Hz、1H)、7.39(dd,J=8.5、2.4Hz、1H)、7.30(dd,J=7.0、1.9Hz、1H)、7.07−7.14(m,2H)、6.36(d,J=8.5Hz、1H)、5.29(s,2H)、4.48(br s,2H)、3.80−3.82(m,4H)、2.43−2.45(m,4H)、2.33(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3)δ 167.7、162.8、161.1、157.8、156.9、151.3、141.6、133.9、130.2、127.7、120.7、116.8、116.7、108.9、103.2、66.5、55.0、46.4、44.1;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C21H23ClFN6OSに対する計算値、461.1327;実測値461.1316.
5−((4−((3−ブロモ−4−フルオロベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ピリジン−2−アミン[155]。上記の基本手順にしたがって、73%の収率で155が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.22(s,1H)、8.11(s,1H)、7.48(dd,J=6.5、1.9Hz、1H)、7.40(dd,J=8.5、2.3Hz、1H)、7.17−7.20(m,1H)、7.07(t,J=8.4Hz、1H)、6.39(d,J=8.5Hz、1H)、5.29(s,2H)、4.50(br s,2H)、3.86(m,4H)、2.51(m,4H)、2.38(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3)δ 167.7、162.7、161.0、157.9、157.8、151.4、141.7、134.2、133.1、128.6、128.5、116.7、116.6、109.2、109.1、66.5、54.8、46.1、43.8;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C21H23BrFN6OSに対する計算値、505.0821;実測値505.0821.
5−((4−((4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ピリジン−2−アミン[156]。上記の基本手順にしたがって、68%の収率で156が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.21(s,1H)、8.08(d,J=2.0Hz、1H)、7.55(d,J=6.6Hz、1H)、7.40−7.43(m,1H)、7.37(dd,J=8.5、2.3Hz、1H)、7.16(t,J=9.3Hz、1H)、6.34(d,J=8.5Hz、1H)、5.34(s,2H)、4.49(br s,2H)、3.84(m,4H)、2.48−2.50(m,4H)、2.37(s,3H);HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C22H23F4N6OSに対する計算値、495.1590;実測値495.1577.
5−((4−((2−フルオロ−5−メトキシベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ピリジン−2−アミン[157]。上記の基本手順にしたがって、96%の収率で157が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.19(s,1H)、8.12(s,1H)、7.42(dd,J=8.5、2.2Hz、1H)、6.96(t,J=9.2Hz、1H)、6.84−6.86(m,1H)、6.76−6.79(m,1H)、6.34(d,J=8.5Hz、1H)、5.40(s,2H)、4.48(br s,2H)、3.83(m,4H)、3.73(s,3H)、2.45−2.47(m,4H)、2.34(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3)δ 167.9、162.8、161.1、157.8、155.9、151.4、141.8、124.6、120.7、116.0、115.9、114.9、114.3、109.0、103.3、61.7、56.0、54.9、46.2、43.9;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C22H26FN6O2Sに対する計算値、457.1822;実測値457.1817.
5−((4−((2,4−ジフルオロ−3−メトキシベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ピリジン−2−アミン[158]。上記の基本手順にしたがって、95%の収率で158が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.21(s,1H)、8.10(s,1H)、7.40(dd,J=8.5、2.2Hz、1H)、6.80−6.91(m,2H)、6.35(d,J=8.5Hz、1H)、5.38(s,2H)、4.49(br s,2H)、4.00(s,3H)、3.85(m,4H)、2.49−2.50(m,4H)、2.37(s,3H);HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C22H25F2N6O2Sに対する計算値、475.1728;実測値475.1718.
スキーム23.166〜168の合成。
試薬および条件:a.4−メルカプトベンゾニトリル、CuI、ネオクプロイン、K2CO3、DMF、120℃、20時間;b.KOH、t−BuOH、80℃、1時間;c.無水酢酸、DMAP、110℃で2時間。
4−((4−(ベンジルオキシ)−2−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[166]。DMF(2mL)中の、162(75mg、0.189mmol)と、K2CO3(52.2mg、0.378mmol)と、ネオクプロイン(11.8mg、0.0567mmol)と、CuI(10.8mg、0.0567mmol)と、4−メルカプトベンゾニトリル(31.9mg、0.236mmol)との混合物を120℃で20時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、15:1)によって精製したところ、24.6mg(32%)の166が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.17(s,1H)、7.34(d,J=8.3Hz、2H)、7.15−7.21(m,3H)、7.05−7.09(m,2H)、7.02(d,J=8.3Hz、2H)、5.29(s,2H)、3.74−3.80(m,4H)、2.84−2.89(m,4H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ 168.6、165.1、161.8、145.7、136.3、132.1、128.4、128.0、127.5、126.1、119.0、108.2、96.7、67.8、45.9、45.2;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C22H22N5OSに対する計算値、404.1545;実測値404.1537.
スキーム25.179aおよびcの合成。
試薬および条件:a.4−メルカプトベンゾニトリル、チオフェン−2−カルボン酸銅(I)、K2CO3,DMF、130℃、16時間;b.POCl3、DIEA、100℃、1時間;c.BnOH、KOH、18−クラウン−6、室温、12時間、トルエン;d.アミン、DMF、90℃、2時間;e.KOH、t−BuOH、80℃、1時間。
4−((2,4−ジヒドロキシピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[175]。DMF(30mL)中の、5−ヨードピリミジン−2,4−ジオール174(1g、4.2mmol)と、4−メルカプトベンゾニトリル(0.68g、5.04mmol)と、K2CO3(1.74g、12.6mmol)との混合物を排気し、アルゴンで3回バックフィルした。チオフェン−2−カルボン酸銅(I)(0.32g、1.68mmol)を加え、排気し、アルゴンで2回バックフィルし、反応混合物を130℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH:CH3COOH、25:1:0.3)によって精製したところ、0.65g(63%)の175が得られた。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ 8.03(s,1H)、7.69(d,J=7.9Hz、2H)、7.31(d,J=8.6Hz、2H);13C NMR(125MHz、DMSO−d6):δ 162.6、151.6、150.8、144.9、132.4、125.7、118.8、107.2、99.1;HRMS(ESI)m/z[M−H]+ C11H6N3O2Sに対する計算値、244.0181;実測値244.0178.
4−((4−(ベンジルオキシ)−2−モルホリノピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[178a]。177(15.0mg、0.039mmol)に、DMF(2mL)中のモルホリン(4.1mg、0.047mmol)を加え、90℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(ヘキサン:EtOAc、75:25)によって精製したところ、7.8mg(45%)の178aが得られた。MS(m/z):[M+H]+ 405.5.
(S)−4−((4−(ベンジルオキシ)−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[178c]。177(10.0mg、0.028mmol)に、DMF(2mL)中の(S)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(3.9mg、0.034mmol)を加え、90℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH、10:1)によって精製したところ、5.8mg(48%)の178cが得られた。MS(m/z):[M+H]+ 432.3.
4−((4−((4−(ベンジルオキシ)−2−モルホリノピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[179a]。t−BuOH(1mL)中の、178a(7.8mg、0.019mmol)と、KOH(23.8mg、0.425mmol)との混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(ヘキサン:EtOAc、75:25、2回)によって精製したところ、4.7mg(59%)の179aが得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.21(s,1H)、7.56(d,J=8.5Hz、2H)、7.17−7.19(m,3H)、7.04−7.06(m,4H)、5.91(br s,1H)、5.51(br s,1H)、5.29(s,2H)、3.76−3.79(m,4H)、3.69−3.70(m,4H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 168.9、168.8、165.1、161.9、143.8、136.5、130.1、128.6、128.1、127.9、127.6、126.3、98.8、68.1、66.9、44.6;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C22H23N4O3Sに対する計算値、423.1491;実測値423.1481.
(S)−4−((4−(ベンジルオキシ)−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド(179c)。t−BuOH(1mL)中の、178c(5.8mg、0.014mmol)と、KOH(16.6mg、0.30mmol)との混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、10:1)によって精製したところ、4.1mg(63%)の179cが得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.27(s,1H)、7.62(d,J=8.5Hz、2H)、7.24(t,J=8.5Hz、3H)、7.16(s,2H)、7.11(J=8.4Hz、2H )、5.98(br s,1H)、5.58(br s,1H)、5.39(s,2H)、3.82−3.98(m,2H)、3.49−3.54(m,1H)、3.31−3.36(m,1H)、2.78−2.82(m,1H)、2.34(s,3H)、2.32(s,3H)、2.20−2.25(m,1H)、1.88−1.95(m,1H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 168.6、168.5、164.9、160.2、143.9、136.6、136.5、129.7、128.3、127.8、127.7、127.6、125.8、97.4、67.8、65.4、51.3、46.1、44.4、30.4;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C24H28N5O2Sに対する計算値、450.1964;実測値450.1956.
スキーム26.182の合成。
試薬および条件:a.トランス−2,5−ジメチルピペラジン、Et3N、DMF、90℃、2時間;b.ホルムアルデヒド、NaBH3CN、NaOAc、MeOH、50℃、5時間;c.KOH、t−BuOH、80℃、1時間。
4−((4−(ベンジルオキシ)−2−((2R,5S)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[180]。177(20mg、0.056mmol)に、DMF(3mL)中のトランス−2,5−ジメチルピペラジン(8mg、0.0672mmol)およびEt3N(15μl、0.11mmol)を加え、90℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH、10:1)によって精製したところ、20mg(82%)の180が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.24(s,1H)、7.42(d,J=8.3Hz、2H)、7.23−7.27(m,3H)、7.10−7.16(m,4H)、5.41(d,J=12.6Hz、1H)、5.31(d,J=12.6Hz、1H)、4.76(m,1H)、4.29(d,J=13.4Hz、1H)、3.29−3.39(m,3H)、2.64(d,J=13.0Hz、1H)、1.83−1.87(m,1H)、1.27(d,J=6.5Hz、3H)、1.19(d,J=6.7Hz、3H);MS(m/z):[M+H]+ 432.0.
4−((4−(ベンジルオキシ)−2−((2R,5S)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[182]。t−BuOH(3mL)中の、181(16mg、0.036mmol)と、KOH(40mg、0.71mmol)との混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH、20:1)によって精製したところ、9mg(54%)の182が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3)δ 8.19(s,1H)、7.56(d,J=8.4Hz、2H)、7.16−7.19(m,3H)、7.06−7.08(m,4H)、5.95(br s,1H)、5.62(br s,1H)、5.33(d,J=12.6Hz、1H)、5.22(d,J=12.6Hz、1H)、4.79(s,1H)、4.35(d,J=13.2Hz、1H)、3.38(d,J=12.0Hz、1H)、2.97(s,1H)、2.74(dd,J=12.0、4.6Hz、1H)、2.34(d,J=10.9Hz、1H)、2.30(s,3H)、1.24(d,J=6.6Hz、3H)、0.88(d,J=6.5Hz、3H);13C NMR(150MHz、CDCl3)δ 168.7、168.6、165.0、162.1、143.8、136.5、129.8、128.3、127.8、127.7、127.3、126.0、97.4、67.7、54.3、52.0、46.9、44.0、42.8、15.7、7.8;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C25H30N5O2Sに対する計算値、464.2120;実測値464.2104.
スキーム27.185a、b、dおよびeの合成。
試薬および条件:a.3−ジメチルアミノベンジルアルコール、KOH、18−クラウン−6、トルエン、室温、12時間;b.アミン、DMF、90℃、2時間;c.KOH、t−BuOH、80℃、1時間。
4−((2−クロロ−4−((3−(ジメチルアミノ)ベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[183]。トルエン(12mL)に溶解された176(0.26g、0.935mmol)に、3−ジメチルアミノベンジルアルコール(134μL、141.0mg、0.935mmol)を加えた。KOH(78mg、1.4mmol)を加えた後、18−クラウン−6(12mg、0.047mmol)を加え、反応物を室温で12時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それに、100mLのEtOAcを加えた。これを分液漏斗に移し、0.1NのHCl(50mL)、続いてH2O(2×50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、固体になるまで濃縮し、それを、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、90:10〜80:20)によって精製したところ、0.11g(30%)の183が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.36(s,1H)、7.35(d,J=8.4Hz、2H)、7.09(t,J=8.0Hz、1H)、7.07(d,J=8.4Hz、2H)、6.61(dd,J=8.6、2.3Hz、1H)、6.52(s,1H)、6.42(d,J=7.3Hz、1H)、5.32(s,2H)、2.84(s,6H);MS(ESI)m/z[M+H]+ 397.2.
4−((4−((3−(ジメチルアミノ)ベンジル)オキシ)−2−モルホリノピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[184a]。183(10.0mg、0.0252mmol)に、DMF(2mL)中のモルホリン(2.64mg、0.0303mmol)を加え、90℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(ヘキサン:EtOAc、7:3)によって精製したところ、6.2mg(64%)の184aが得られた。MS(m/z):[M+H]+ 448.3.
4−((4−((3−(ジメチルアミノ)ベンジル)オキシ)−2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[184b]。183(10.0mg、0.0252mmol)に、DMF(2mL)中のN−イソプロピルピペラジン(4.2mg、0.033mmol)を加え、90℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をさらに精製せずに次の工程に使用した。MS(m/z):[M+H]+ 489.4.
4−((4−((3−(ジメチルアミノ)ベンジル)オキシ)−2−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[184d]。183(10.0mg、0.0252mmol)に、DMF(2mL)中の2−(ピペラジン−1−イル)エタノール(4.3mg、0.033mmol)を加え、90℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をさらに精製せずに次の工程に使用した。MS(m/z):[M+H]+ 491.4.
4−((4−((3−(ジメチルアミノ)ベンジル)オキシ)−2−(4−(ヘキサ−5−イン−1−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[184e]。183(10.0mg、0.0252mmol)に、DMF(2mL)中の1−(ヘキサ−5−イン−1−イル)ピペラジン(5.5mg、0.033mmol)およびEt3N(100μL)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をさらに精製せずに次の工程に使用した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.22(s,1H)、7.39(d,J=8.5Hz、2H)、7.13(t,J=7.8Hz、1H)、7.06(d,J=8.5Hz、2H)、6.63(dd,J=8.3、2.2Hz、1H)、6.50−6.56(m,2H)、5.33(s,2H)、3.90(m,4H)、2.84(s,6H)、2.52(m,4H)、2.42(t,J=7.0Hz、2H)、2.25(td,J=7.0、2.6Hz、2H)、1.97(t,J=2.5Hz、1H)、1.66−1.71(m,2H)、1.57−1.62(m,2H);MS(m/z):[M+H]+ 527.1.
4−((4−((3−(ジメチルアミノ)ベンジル)オキシ)−2−モルホリノピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[185a]。t−BuOH(1mL)中の、184a(6.2mg、0.014mmol)と、KOH(17.1mg、0.305mmol)との混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(ヘキサン:EtOAc、1:1)によって精製したところ、4.1mg(63%)の185aが得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.19(s,1H)、7.53(d,J=8.4Hz、2H)、7.05(t,J=8.4Hz、1H)、7.02(d,J=8.4Hz、2H)、6.56(dd,J=8.9、2.6Hz、1H)、6.50(s,1H)、6.46(d,J=7.4Hz、1H)、5.97(br s,1H)、5.49(br s,1H)、5.27(s,2H)、3.78−3.79(m,4H)、3.69−3.71(m,4H)、2.75(s,6H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 168.9、168.6、164.9、161.8、150.6、143.6、137.1、129.7、129.0、127.7、125.7、115.7、112.1、111.6、98.2、68.4、66.7、44.4、40.5;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C24H25N5O3Sに対する計算値、466.1913;実測値466.1901.
4−((4−((3−(ジメチルアミノ)ベンジル)オキシ)−2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[185b]。t−BuOH(1.5mL)中の、184bと、KOH(31.0mg、0.055mmol)との混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、10:1)によって精製したところ、9.2mg(72%)の185bが得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.17(s,1H)、7.52(d,J=10.0Hz、2H)、7.04(t,J=9.6Hz、1H)、7.01(d,J=10.4Hz、2H)、6.55(dd,J=10.0、2.9Hz、1H)、6.51(s,1H)、6.47(d,J=9.2Hz、1H)、5.95(br s,1H)、5.47(br s,1H)、5.26(s,2H)、3.82−3.84(m,4H)、2.74(s,6H)、2.66−2.70(m,1H)、2.52−2.54(m,4H)、1.02(d,J=7.9Hz、6H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 168.9、168.8、164.9、161.6、150.6、143.8、137.1、129.7、128.9、127.7、125.7、115.8、112.1、111.7、97.6、68.3、54.7、48.5、44.2、40.5、18.4;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C27H35N6O2Sに対する計算値、507.2542;実測値507.2543.
4−((4−((3−(ジメチルアミノ)ベンジル)オキシ)−2−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[185d]。t−BuOH(1.5mL)中の、184dと、KOH(31.0mg、0.055mmol)との混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、10:1)によって精製したところ、10.2mg(80%)の185dが得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.18(s,1H)、7.53(d,J=8.5Hz、2H)、7.05(t,J=7.5Hz、1H)、7.02(d,J=8.5Hz、2H)、6.56(dd,J=8.5、2.3Hz、1H)、6.51(s,1H)、6.47(d,J=7.6Hz、1H)、5.26(s,2H)、3.83−3.84(m,4H)、3.62−3.63(m,4H)、2.74(s,6H)、2.53−2.57(m,6H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 169.1、168.9、164.9、161.6、150.6、143.7、137.1、129.7、128.9、127.7、125.7、115.8、112.2、111.7、97.9、68.4、59.6、57.7、43.8、40.5;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C26H33N6O3Sに対する計算値、509.2335;実測値509.2336.
4−((4−((3−(ジメチルアミノ)ベンジル)オキシ)−2−(4−(ヘキサ−5−イン−1−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[185e]。t−BuOH(2mL)中の、184e(12mg、0.023mmol)と、KOH(28mg、0.5mmol)との混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、10:1)によって精製したところ、5.7mg(46%)の185eが得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3)δ 8.25(s,1H)、7.59(d,J=8.4Hz、2H)、7.12(t,J=7.9Hz、1H)、7.07(d,J=8.4Hz、2H)、6.61−6.63(m,1H)、6.57(s,1H)、6.54(d,J=7.5Hz、1H)、6.09(br s,1H)、5.68(br s,1H)、5.34(s,2H)、3.90(m,4H)、2.81(s,6H)、2.53(m,4H)、2.40−2.45(m,2H)、2.25(td,J=7.0、2.6Hz、2H)、1.98(t,J=2.6Hz、1H)、1.64−1.71(m,2H)、1.55−1.63(m,2H);13C NMR(150MHz、CDCl3)δ 168.8、165.0、161.6、150.5、143.8、137.1、129.5、129.0、127.7、125.5、115.8、112.0、111.6、97.4、84.2、68.6、68.2、58.0、52.9、43.8、40.5、26.3、25.8、18.3;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C30H37N6O2Sに対する計算値、545.2699;実測値545.2701.
スキーム28.187の合成。
試薬および条件:a.tert−ブチル3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロール−1−カルボキシレート、NaHCO3、PdCl2(PPh3)2、DMF、H2O、90℃、16時間;b.TFA、CH2Cl2、室温、20時間;c.KOH、t−BuOH、80℃、1時間。
tert−ブチル3−(5−((4−シアノフェニル)チオ)−4−((3−(ジメチルアミノ)ベンジル)オキシ)ピリミジン−2−イル)−1H−ピロール−1−カルボキシレート[186]。丸底フラスコ中、DMF(2mL)中の183(20mg、0.038mmol)の溶液に、tert−ブチル3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロール−1−カルボキシレート(18.0mg、0.076mmol)、続いてNaHCO3(9.5mg、0.113mmol)を加えた。次に、真空を反応混合物にかけた後、フラスコをアルゴンでバックフィルした。この真空−アルゴンサイクルをさらに2回行った。次に、PdCl2(PPh3)2(5.3mg、0.0076mmol)、および0.1mLの脱気した蒸留H2Oを反応混合物に加えた。次に、反応混合物を真空−アルゴンサイクルにさらに2回かけ、90℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、分取TLC(ヘキサン:EtOAc、8:2)によって精製したところ、10mg(71%)の186が得られた。MS(m/z):[M+H]+ 528.1.
スキーム29.190a、b、d〜h、j、k、およびm〜vの合成。
試薬および条件:a.3−メトキシベンジルアルコール、KOH、18−クラウン−6、トルエン、室温、12時間;b.アミン、Et3N、DMF、90℃、2時間;c.KOH、t−BuOH、80℃、1時間。
4−((2−クロロ−4−((3−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[188]。トルエン(18mL)に溶解された176(0.3g、1.07mmol)に、3−メトキシベンジルアルコール(133μL、147.3mg、1.07mmol)を加えた。KOH(68mg、1.28mmol)を加えた後、18−クラウン−6(14.1mg、0.054mmol)を加え、反応物を室温で12時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それに、120mLのEtOAcを加えた。これを分液漏斗に移し、0.1NのHCl(60mL)、続いてH2O(2×60mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、固体になるまで濃縮し、それを、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、90:10〜80:20)によって精製したところ、0.13g(32%)の188が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.41(s,1H)、7.43(d,J=8.6Hz、2H)、7.18(t,J=8.2Hz、1H)、7.16(d,J=8.6Hz、2H)、6.82(dd,J=8.2、1.8Hz、1H)、6.70(d,J=7.7Hz、1H)、6.62(s,1H)、5.36(s,2H)、3.75(s,3H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 168.6、162.7、160.8、159.7、140.7、135.9、132.7、129.7、128.8、120.6、118.5、114.4、113.7、113.4、110.4、69.9、55.3.MS(ESI)m/z[M+H]+ 384.2.
4−((4−((4−((3−メトキシベンジル)オキシ)−2−モルホリノピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[189a]。188(10.0mg、0.026mmol)に、DMF(2mL)中のモルホリン(2.7mg、0.031mmol)を加え、90℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をさらに精製せずに次の工程に使用した。MS(m/z):[M+H]+ 435.37.
4−((2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−((3−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[189b]。188(10.0mg、0.026mmol)に、DMF(2mL)中のN−イソプロピルピペラジン(4.0mg、0.031mmol)を加え、90℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をさらに精製せずに次の工程に使用した。MS(m/z):[M+H]+ 476.2.
4−((2−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−4−((3−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[189d]。188(9.0mg、0.023mmol)に、DMF(2mL)中のN,N−ジメチルピペリジン−4−アミン(3.9mg、0.03mmol)を加え、90℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をさらに精製せずに次の工程に使用した。MS(m/z):[M+H]+ 476.2.
(R)−4−((2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−4−((3−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[189e]。188(9.0mg、0.023mmol)に、DMF(2mL)中の(R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(3.4mg、0.03mmol)を加え、90℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH、10:1)によって精製したところ、9.7mg(89%)の189eが得られた。MS(m/z):[M+H]+ 462.1.
(S)−4−((2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−4−((3−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[189f]。188(9.0mg、0.023mmol)に、DMF(2mL)中の(S)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(3.4mg、0.03mmol)を加え、90℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH、10:1)によって精製したところ、9.5mg(88%)の189fが得られた。MS(m/z):[M+H]+ 462.2.
4−((2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−((3−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[189g]。188(9.0mg、0.023mmol)に、DMF(2mL)中のN1,N1,N2−トリメチルエタン−1,2−ジアミン(3.1mg、0.03mmol)を加え、90℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、7mg(66%)の189gが得られた。MS(m/z):[M+H]+ 450.2.
4−((4−((3−メトキシベンジル)オキシ)−2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[189h]。188(9.0mg、0.023mmol)に、DMF(2mL)中の1−メチル−1,4−ジアゼパン(3.9mg、0.03mmol)を加え、90℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH、10:1)によって精製したところ、10.1mg(93%)の189hが得られた。MS(m/z):[M+H]+ 462.1.
4−((2−(4−(ヘキサ−5−イン−1−イル)ピペラジン−1−イル)−4−((3−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[189j]。188(20mg、0.0521mmol)に、DMF(3mL)中の1−(ヘキサ−5−イン−1−イル)ピペラジン(17.3mg、0.104mmol)およびEt3N(100μL、0.72mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH、10:1)によって精製したところ、24.6mg(92%)の189jが得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.16(s,1H)、7.34(d,J=8.6Hz、2H)、7.10(t,J=7.9Hz、1H)、7.02(d,J=8.6Hz、2H)、6.72(dd,J=8.2、2.5Hz、1H)、6.66(d,J=7.6Hz、1H)、6.59(s,1H)、5.22(s,2H)、3.79−3.81(m,4H)、3.65(s,3H)、2.43−2.45(m,4H)、2.35(t,J=7.6Hz、2H)、2.17(td,J=7.0、2.7Hz、2H)、1.89(t,J=2.6Hz、1H)、1.60(m,2H)、1.52(m,2H);MS(m/z):[M+H]+ 514.3.
4−((4−((3−メトキシベンジル)オキシ)−2−(4−(ペンタ−4−イン−1−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[189k]。188(15mg、0.039mmol)に、DMF(3mL)中の1−(ペンタ−4−イン−1−イル)ピペラジン(7.6mg、0.05mmol)およびEt3N(10μL、0.072mmol)を加え、90℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH、30:1)によって精製したところ、18mg(92%)の189kが得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+ 500.3.
4−((2−(3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル)−4−((3−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[189m]。188(10mg、0.026mmol)に、DMF(3mL)中のN,N−ジメチルアゼチジン−3−アミン(13mg、0.13mmol)およびEt3N(20μL、0.144mmol)を加え、90℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH、30:1)によって精製したところ、189mが定量的収率で得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.15(s,1H)、7.34(d,J=8.5Hz、2H)、7.10(t,J=7.9Hz、1H)、6.99(d,J=8.5Hz、2H)、6.72(dd,J=8.2、2.4、1H)、6.67(d,J=7.6Hz、1H)、6.61(s,1H)、5.26(s,2H)、4.12(dd,J=9.4、8.5Hz、2H)、3.96(dd,J=9.4、7.3Hz、2H)、3.66(s,3H)、3.16(quintet,J=5.5Hz、1H)、2.19(s,6H);MS(ESI)m/z[M+H]+ 448.0.
4−((2−(4−(ブタ−3−イン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−4−((3−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[189n]。188(10mg、0.026mmol)に、DMF(3mL)中の1−(ブタ−3−イン−2−イル)ピペラジン(18mg、0.13mmol)およびEt3N(200μL、1.44mmol)を加え、90℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH、30:1)によって精製したところ、12mg(94%)の189nが得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.24(s,1H)、7.42(d,J=8.5Hz、2H)、7.18(t,J=7.9Hz、1H)、7.10(d,J=8.5Hz、2H)、6.80(dd,J=8.3、2.4、1H)、6.74(d,J=7.6Hz、1H)、6.67(m,1H)、5.34(s,2H)、3.86−3.95(m,4H)、3.72(s,3H)、3.55−3.60(m,1H)、2.71−2.76(m,2H)、2.53−2.57(m,2H)、2.29(d,J=2.1Hz、1H)、1.41(d,J=7.1Hz、3H);MS(ESI)m/z[M+H]+ 486.3.
4−((2−(4−アリルピペラジン−1−イル)−4−((3−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[189o]。188(10mg、0.026mmol)に、DMF(3mL)中の1−アリルピペラジン(16.4mg、0.13mmol)およびEt3N(200μL、1.44mmol)を加え、90℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH、30:1)によって精製したところ、11mg(89%)の189oが得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.24(s,1H)、7.42(d,J=8.4Hz、2H)、7.17(t,J=7.9Hz、1H)、7.09(d,J=8.4Hz、2H)、6.79(dd,J=8.2、2.2Hz、1H)、6.73(d,J=7.5Hz、1H)、6.67(m,1H)、5.86−5.93(m,1H)、5.33(s,2H)、5.17−5.22(m,2H)、3.88−3.90(m,4H)、3.72(s,3H)、3.05(d,J=6.6Hz、2H)、2.50−2.53(m,4H);MS(ESI)m/z[M+H]+ 474.1.
4−((2−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−4−((3−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[189p]。188(10mg、0.026mmol)に、1−シクロプロピルピペラジン二塩酸塩(26mg、0.130mmol)、DMF(1mL)およびEt3N(50μL、0.358mmol)を加え、反応混合物を90℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(ヘキサン:EtOAc、1:1)によって精製したところ、12mg(97%)の189pが得られた。MS(m/z):[M+H]+ 474.2.
4−((2−(4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル)−4−((3−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[189q]。DMF(1mL)中の188(10mg、0.026mmol)に、1−(シクロプロピルメチル)ピペラジン(19.3μL、0.130mmol)を加え、反応混合物を90℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、9.6mg(76%)の189qが得られた。MS(m/z):[M+H]+ 488.3.
4−((4−((3−メトキシベンジル)オキシ)−2−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[189r]。DMF(1mL)中の188(14mg、0.036mmol)に、1−(オキセタン−3−イル)ピペラジンジトリフルオロアセテート(184mg、0.50mmol)、および最後にEt3N(50μL、0.358mmol)を加え、反応混合物を90℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、40:1)によって精製したところ、10mg(57%)の189rが得られた。MS(m/z):[M+H]+ 490.0.
4−((4−((3−メトキシベンジル)オキシ)−2−(3,3,4−トリメチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[189s]。188(10mg、0.026mmol)に、1,2,2−トリメチルピペラジン(67mg、0.52mmol)、DMF(1mL)を加え、反応混合物を90℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、7.4mg(60%)の189sが得られた。MS(m/z):[M+H]+ 476.2.
4−((4−((3−メトキシベンジル)オキシ)−2−(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[189t]。DMF(800μL)中の188(10mg、0.026mmol)に、1−メチルピペラジン−2−オン(14.8mg、0.130mmol)を加え、反応混合物を90℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、10mg(83%)の189tが得られた。MS(m/z):[M+H]+ 462.1.
4−((2−(4−(フラン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)−4−((3−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[189u]。188(10mg、0.026mmol)に、1−(フラン−2−イルメチル)ピペラジンジトリフルオロアセテート(36.4mg、0.092mmol)、DMF(1mL)およびEt3N(50μL、0.358mmol)を加え、反応混合物を90℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(ヘキサン:EtOAc、1:1)によって精製したところ、10mg(75%)の189uが得られた。MS(m/z):[M+H]+ 514.3.
4−((4−((3−メトキシベンジル)オキシ)−2−(4−(チアゾール−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[189v]。188(10mg、0.026mmol)に、2−(ピペリジン−4−イルメチル)チアゾールジトリフルオロアセテート(38.6mg、0.094mmol)、DMF(1mL)、およびEt3N(50μL,0.358mmol)を加え、反応混合物を90℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(ヘキサン:EtOAc、1:1)、によって精製したところ、12mg(87%)の189vが得られた。MS(m/z):[M+H]+ 531.1.
4−((4−((3−メトキシベンジル)オキシ)−2−モルホリノピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[190a]。t−BuOH(1.5mL)中の、中間体189a(11mg、0.025mmol)と、KOH(32.0mg、0.057mmol)との混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、9.4mg(80%)の190aが得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.28(s,1H)、7.62(d,J=8.6Hz、2H)、7.17(t,J=7.8Hz、1H)、7.10(d,J=8.4Hz、2H)、6.78(d,J=8.1Hz、1H)、6.74(d,J=7.6Hz、1H)、6.67(s,1H)、6.06(br s,1H)、5.68(br s,1H)、5.33(s,2H)、3.83−3.85(m,4H)、3.75−3.77(m,4H)、3.68(s,3H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 168.8、168.6、164.8、161.7、159.5、143.4、137.8、129.9、129.4、127.7、125.9、119.7、113.2、113.1、98.4、67.7、66.7、55.2、44.3;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C23H25N4O4Sに対する計算値、453.1597;実測値453.1599.
4−((2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−((3−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[190b]。t−BuOH(1.5mL)中の、189bと、KOH(32.0mg、0.057mmol)との混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、8.1mg(64%)の190bが得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.26(s,1H)、7.61(d,J=8.3Hz、2H)、7.16(t,J=7.9Hz、1H)、7.10(d,J=8.4Hz、2H)、6.78(dd,J=8.2、2.4Hz、1H)、6.75(d,J=7.6Hz、1H)、6.68(s,1H)、6.05(br s,1H)、5.63(br s,1H)、5.34(s,2H)、3.87−3.88(m,4H)、3.68(s,3H)、2.75(septet,J=6.4、1H)、2.57−2.59(m,4H)、1.08(d,J=6.5Hz、6H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 169.0、168.8、165.2、161.8、159.7、143.9、138.1、130.1、129.5、127.9、126.0、119.9、113.5、113.3、97.7、67.8、55.4、54.8、48.6、44.5、18.7;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C26H32N5O3Sに対する計算値、494.2226;実測値494.2215.
4−((2−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−4−((3−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[190d]。t−BuOH(1.5mL)中の、中間体189dと、KOH(26.0mg、0.046mmol)との混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1×2)によって精製したところ、5.3mg(53%)の190dが得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.26(s,1H)、7.62(d,J=8.4Hz、2H)、7.16(t,J=7.9Hz、1H)、7.11(d,J=8.3Hz、2H)、6.78(dd,J=8.3、2.4Hz、1H)、6.76(d,J=8.5Hz、1H)、6.68(s,1H)、6.05(br s,1H)、5.57(br s,1H)、5.34(s,2H)、4.81(d,J=13.2Hz、2H)、3.68(s,3H)、2.88−2.96(m,2H)、2.47−2.51(m,1H)、2.34(s,6H)、1.93−1.95(m,2H)、1.43−1.49(m,2H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 169.2、168.6、164.9、161.4、159.5、143.6、137.9、129.8、129.3、127.7、125.8、119.7、113.2、113.1、97.6、67.6、62.5、55.1、43.4、41.3、27.8;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C26H32N5O3Sに対する計算値、494.2226;実測値494.2232.
(R)−4−((2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−4−((3−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[190e]。t−BuOH(1mL)中の、189e(9.7mg、0.021mmol)と、KOH(24.0mg、0.42mmol)との混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、7.0mg(70%)の190eが得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.27(s,1H)、7.61(d,J=8.1Hz、2H)、7.16(t,J=8.0Hz、1H)、7.09(d,J=8.0Hz、2H)、6.77(dd,J=8.0、2.0Hz、2H)、6.69(s,1H)、6.05(br s,1H)、5.61(br s,1H),5.36(s,2H)、3.82−3.96(m,2H)、3.67(s,3H)、3.49−3.55(m,1H)、3.31−3.35(m,1H)、2.76−2.82(m,1H)、2.34(s,3H)、2.33(s,3H)、2.21−2.24(m,1H)、1.88−1.95(m,1H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 168.8、168.5、164.9、160.2、159.5、143.8、138.2、129.8、129.3、127.7、125.7、119.9、113.3、113.2、97.3、67.6、65.4、55.2、51.3、46.1、44.4、30.4;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C25H30N5O3Sに対する計算値、480.2069;実測値480.2079.
(S)−4−((2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−4−((3−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[190f]。t−BuOH(1mL)中の、189f(9.5mg、0.021mmol)と、KOH(24.0mg、0.42mmol)との混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、6.4mg(64%)の190fが得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.27(s,1H)、7.61(d,J=8.3Hz、2H)、7.16(t,J=7.9Hz、1H)、7.09(d,J=8.5Hz、2H)、6.77(dd,J=8.1、2.2Hz、2H)、6.69(s,1H)、6.06(br s,1H)、5.63(br s,1H),5.36(s,2H)、3.84−3.96(m,2H)、3.68(s,3H)、3.49−3.54(m,1H)、3.32−3.35(m,1H)、2.77−2.79(m,1H)、2.34(s,3H)、2.33(s,3H)、2.20−2.24(m,1H)、1.89−1.93(m,1H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 168.8、168.4、164.9、160.2、159.5、143.8、138.2、129.8、129.3、127.7、125.7、119.9、113.3、113.2、97.3、67.6、65.5、55.1、51.3、46.1、44.4、30.4;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C25H30N5O3Sに対する計算値、480.2069;実測値480.2063.
4−((2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−((3−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[190g]。t−BuOH(1mL)中の、189g(7.0mg、0.018mmol)と、KOH(22.5mg、0.40mmol)との混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1、次に15:1)によって精製したところ、4.7mg(64%)の190gが得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.26(s,1H)、7.63(d,J=8.1Hz、2H)、7.16(t,J=7.8Hz、1H)、7.12(d,J=7.8Hz、2H)、6.78(dd,J=8.2、2.3Hz、2H)、6.67(s,1H)、6.07(br s,1H)、5.62(br s,1H),5.36(s,2H)、3.81−3.90(m,2H)、3.68(s,3H)、3.22(s,3H)、2.63−2.84(m,2H)、2.54(s,3H)、2.38(s,3H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 168.9、168.7、165.0、162.2、159.8、143.8、138.2、130.1、129.6、127.9、126.1、119.4、113.3、113.2、97.9、67.7、56.1、55.4、45.4、45.0、36.2;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C25H30N5O3Sに対する計算値、468.2069;実測値468.2074.
(4−((4−((3−メトキシベンジル)オキシ)−2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[190h]。t−BuOH(1mL)中の、189h(10.1mg、0.022mmol)と、KOH(24.5mg、0.44mmol)との混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1、次に15:1)によって精製したところ、6.5mg(62%)の190hが得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.18(s,1H)、7.61(d,J=8.2Hz、2H)、7.09(t,J=7.8Hz、1H)、7.05(d,J=7.5Hz、2H)、6.73(dd,J=8.2、2.4Hz、1H)、6.67(d,J=8.5Hz、1H)、6.65(s,1H)、5.26(s,2H)、3.73−3.81(m,4H)、3.58(s,3H)、3.16−3.17(m,2H)、2.61−2.67(m,2H)、2.54−2.56(m,2H)、2.28(s,3H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 170.0、169.8、166.4、163.1、160.9、144.4、139.8、131.7、130.7、129.3、126.5、120.9、114.5、114.1、98.2、68.9、58.5、57.9、56.0、47.3、47.1、46.8、27.8;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C25H30N5O3Sに対する計算値、480.2069;実測値480.2069.
4−((2−(4−(ヘキサ−5−イン−1−イル)ピペラジン−1−イル)−4−((3−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[190j]。t−BuOH(3mL)中の、189j(20mg、0.039mmol)と、KOH(48mg、0.86mmol)との混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、17.2mg(83%)の190jが得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.26(s,1H)、7.61(d,J=8.5Hz、2H)、7.17(t,J=7.9Hz、1H)、7.09(d,J=8.5Hz、2H)、6.77(dd,J=8.2、2.5Hz、1H)、6.75(d,J=7.6Hz、1H)、6.67(s,1H)、6.15(br s,1H)、5.93(br s,1H)、5.33(s,2H)、3.88(m,4H)、3.67(s,3H)、2.52(m,4H)、2.40−2.43(m,2H)、2.25(td,J=7.2、2.6Hz、2H)、1.98(t,J=2.6Hz、1H)、1.63−1.71(m,2H)、1.57−1.61(m,2H);13C NMR(125MHz、CDCl3)δ 169.1、168.7、165.1、161.7、159.6、143.7、138.0、130.0、129.5、127.9、125.9、119.9、113.4、113.3、97.8、84.4、68.8、67.8、58.2、55.3、53.1、44.0、26.5、26.0、18.5;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C29H34N5O3Sに対する計算値、532.2382;実測値532.2366.
4−((4−((3−メトキシベンジル)オキシ)−2−(4−(ペンタ−4−イン−1−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[190k]。t−BuOH(3mL)中の、189k(18mg、0.0360mmol)と、KOH(44mg、0.792mmol)との混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、12.4mg(67%)の190kが得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.27(s,1H)、7.62(d,J=8.5Hz、2H)、7.17(t,J=7.9Hz、1H)、7.11(d,J=8.5Hz、2H)、6.78(dd,J=8.3、2.4Hz、1H)、6.75(d,J=7.6Hz、1H)、6.69(s,1H)、6.05(br s,1H)、5.68(br s,1H)、5.34(s,2H)、3.91(m,4H)、3.69(s,3H)、2.56(m,6H)、2.30(td,J=7.0、2.5Hz、2H)、1.98(t,J=2.6Hz、1H)、1.80(m,2H);13C NMR(125MHz、CDCl3)δ 169.0、168.8、165.1、161.8、159.8、143.7、138.1、130.2、129.6、128.0、126.1、120.0、113.5、113.4、84.0、69.0、67.9、57.4、55.4、53.6、53.1、43.9、16.6;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C28H32N5O3Sに対する計算値、518.2226;実測値518.2233.
4−((2−(3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル)−4−((3−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[190m]。t−BuOH(2mL)中の、189m(11.5mg、0.026mmol)と、KOH(32mg、0.57mmol)との混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、7.1mg(59%)の190mが得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3)δ 8.25(s,1H)、7.61(d,J=8.5Hz、2H)、7.17(t,J=7.9Hz、1H)、7.07(d,J=8.5Hz、2H)、6.74−6.81(m,2H)、6.69(s,1H)、6.10(br s,1H)、5.71(br s,1H)、5.34(s,2H)、4.19−4.23(m,2H)、4.04−4.07(m,2H)、3.69(s,3H)、3.27(m,1H)、2.28(s,6H);13C NMR(150MHz、CDCl3)δ 169.03、168.98、165.1、162.7、159.7、143.6、138.0、130.1、129.5、128.0、126.0、120.3、113.7、113.5、98.8、67.9、56.0、55.4、54.3、42.0;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C24H28N5O3Sに対する計算値、466.1913;実測値466.1927.
4−((2−(4−(ブタ−3−イン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−4−((3−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[190n]。t−BuOH(2mL)中の、189n(12mg、0.025mmol)と、KOH(30mg、0.54mmol)との混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、8.6mg(68%)の190nが得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3)δ 8.27(s,1H)、7.62(d,J=8.5Hz、2H)、7.17(t,J=7.9Hz、1H)、7.11(d,J=8.5Hz、2H)、6.77−6.80(m,1H)、6.75(d,J=7.5Hz、1H)、6.68(s,1H)、6.06(br s,1H)、5.68(br s,1H)、5.34(s,2H)、3.85−3.96(m,4H)、3.68(s,3H)、3.55−3.61(m,1H)、2.70−2.77(m,2H)、2.52−2.59(m,2H)、2.29(d,J=2.2Hz、1H)、1.40(d,J=7.0Hz、3H);13C NMR(150MHz、CDCl3)δ 168.8、168.6、164.9、161.5、159.5、143.6、137.9、129.9、129.3、127.7、125.8、119.8、113.3、113.1、97.7、81.8、73.1、67.6、55.1、51.8、48.7、43.9、19.1;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C27H30N5O3Sに対する計算値、504.2069;実測値504.2090.
4−((2−(4−アリルピペラジン−1−イル)−4−((3−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[190o]。t−BuOH(2mL)中の、189o(11mg、0.023mmol)と、KOH(28.3mg、0.51mmol)との混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、10.2mg(90%)の190oが得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.26(s,1H)、7.61(d,J=8.4Hz、2H)、7.16(t,J=7.9Hz、1H)、7.10(d,J=8.4Hz、2H)、6.74−6.80(m,2H)、6.68(s,1H)、6.05(br s,1H)、5.85−5.95(m,1H)、5.74(br s,1H)、5.33(s,2H)、5.19−5.24(m,2H)、3.87−3.89(m,4H)、3.68(s,3H)、3.05(d,J=6.5Hz、2H)、2.51−2.53(m,4H);13C NMR(125MHz、CDCl3)δ 168.8、168.6、164.9、161.6、159.6、143.6、137.9、134.6、130.0、129.3、127.7、125.9、119.8、118.5、113.3、113.1、97.8、67.6、61.8、55.2、52.8、43.9;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C26H30N5O3Sに対する計算値、492.2069;実測値492.2052.
4−((2−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−4−((3−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[190p]。t−BuOH(2mL)中の、189p(12mg、0.025mmol)と、KOH(28.4mg、0.50mmol)との混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、8.2mg(67%)の190pが得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.26(s,1H)、7.62(d,J=8.5Hz、2H)、7.16(t,J=7.9Hz、1H)、7.11(d,J=8.5Hz、2H)、6.78(dd,J=8.2、2.4Hz、1H)、6.76(d,J=7.6Hz、1H)、6.68(s,1H)、6.05(br s,1H)、5.57(br s,1H)、5.34(s,2H)、3.83(m,4H)、3.68(s,3H)、2.67(m,4H)、1.65(m,1H)、0.48−0.52(m,4H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 168.7、168.5、164.9、161.6、159.5、143.6、137.9、129.8、129.3、127.7、125.8、119.7、113.2、113.1、97.6、67.6、55.1、53.1、43.9、38.5、5.9;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C26H30N5O3Sに対する計算値、492.2069;実測値492.2051.
4−((2−(4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル)−4−((3−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[190q]。t−BuOH(2mL)中の、189q(9.6mg、0.0196mmol)と、KOH(22mg、0.392mmol)との混合物を80℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、8.0mg(81%)の190qが得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.26(s,1H)、7.62(d,J=8.5Hz、2H)、7.16(t,J=7.9Hz、1H)、7.11(d,J=8.5Hz、2H)、6.78(dd,J=8.2、2.3Hz、1H)、6.76(d,J =7.6Hz、1H)、6.68(s,1H)、6.03(br s,1H)、5.57(br s,1H)、5.33(s,2H)、3.91(m,4H)、3.68(s,3H)、2.61(m,4H)、2.33(m,2H)、0.92(m,1H)、0.56(m,2H)、0.15(m,2H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 168.7、168.5、164.9、161.5、159.5、143.5、137.8、129.8、129.3、127.7、125.8、119.7、113.2、113.1、97.7、67.6、63.7、55.1、52.9、43.8、8.2、4.0;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C27H32N5O3Sに対する計算値、506.2226;実測値506.2209.
4−((4−((3−メトキシベンジル)オキシ)−2−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[190r]。t−BuOH(2mL)中の、189r(10mg、0.020mmol)と、KOH(22.4mg、0.4mmol)との混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、4.5mg(44%)の190rが得られた。1H NMR(600MHz、MeOH−d4):δ 8.25(s,1H)、7.72(d,J=3.3Hz、2H)、7.14(t,J=7.9Hz、1H)、7.10(d,J=8.5Hz、2H)、6.78(dd,J=8.1、2.4Hz、1H)、6.72(d,J =8.1Hz、1H)、6.68(s,1H)、5.32(s,2H)、4.71(t,J=6.7Hz、2H)、4.64(t,J=6.2Hz、2H)、3.90(m,4H)3.64(s,3H)、3.51−3.55(m,1H)、2.42(m,4H);13C NMR(150MHz、MeOH−d4):δ 171.7、170.1、165.9、162.9、161.1、144.6、139.4、131.7、130.4、129.2、126.8、120.6、114.3、113.9、99.8、76.5、68.9、60.3、55.6、50.4、44.6;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C26H30N5O4Sに対する計算値、508.2019;実測値508.2014.
4−((4−((3−メトキシベンジル)オキシ)−2−(3,3,4−トリメチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[190s]。t−BuOH(1.5mL)中の、189s(7.4mg、0.015mmol)と、KOH(16.8mg、0.3mmol)との混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、15:1)によって精製したところ、6.9mg(93%)の190sが得られた。MS(m/z):[M+H]+ 494.1.
4−((4−((3−メトキシベンジル)オキシ)−2−(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[190t]。t−BuOH(2mL)中の、189t(10mg、0.021mmol)と、KOH(24.2mg、0.433mmol)との混合物を80℃で45分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、3.0mg(30%)の190tが得られた。1H NMR(600MHz、MeOH−d4):δ 8.30(s,1H)、7.72(d,J=8.6Hz、2H)、7.14(t,J=7.9Hz、1H)、7.11(d,J=8.6Hz、2H)、6.78(dd,J=8.2、2.3Hz、1H)、6.72(d,J=7.6Hz、1H)、6.69(s,1H)、5.36(s,2H)、4.40(s,2H)、4.10(t,J=5.4Hz、2H)、3.65(s,3H)、3.47(t,J=5.4Hz、2H)、3.01(s,3H);13C NMR(150MHz、MeOH−d4):δ 171.6、170.2、168.4、165.9、162.2、161.2、144.3、139.3、131.8、130.4、129.3、126.9、120.6、114.5、113.8、100.9、69.1、55.6、41.7、34.7;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C24H26N5O4Sに対する計算値、480.1706;実測値480.1702.
4−((2−(4−(フラン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)−4−((3−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[190u]。t−BuOH(2mL)中の、189u(10mg、0.0194mmol)と、KOH(22mg、0.39mmol)との混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、8.8mg(85%)の190uが得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.26(s,1H)、7.62(d,J=8.5Hz、2H)、7.41(m,1H)、7.16(t,J=7.9Hz、1H)、7.10(d,J=8.5Hz、2H)、6.78(dd,J=8.2、2.3Hz、1H)、6.74(d,J =7.6Hz、1H)、6.66(s,1H)、6.34(m,1H)、6.24(d,J =3.0Hz、1H)、6.03(br s,1H)、5.60(br s,1H)、5.44(s,2H)、3.90(m,4H)、3.66(s,3H)、3.61(s,2H)、2.54(m,4H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 168.7、168.5、164.9、161.5、159.5、143.5、142.4、137.8、129.8、129.3、127.7、125.8、119.7、113.2、113.1、110.1、109.1、97.7、67.6、55.1、54.8、52.8、43.7;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C28H30N5O4Sに対する計算値、532.2019;実測値532.2020.
4−((4−((3−メトキシベンジル)オキシ)−2−(4−(チアゾール−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[190v]。t−BuOH(2mL)中の、189u(12mg、0.023mmol)と、KOH(25.2mg、0.45mmol)との混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、9.6mg(76%)の190vが得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.26(s,1H)、7.74(d,J=3.3Hz、1H)、7.62(d,J=8.5Hz、2H)、7.33(d,J=3.3Hz、1H)、7.16(t,J=7.9Hz、1H)、7.11(d,J=8.5Hz、2H)、6.78(dd,J=8.2、2.3Hz、1H)、6.74(d,J=7.6Hz、1H)、6.68(s,1H)、6.05(br s,1H)、5.51(br s,1H)、5.44(s,2H)、4.05(s,2H)、3.90(m,4H)、3.66(s,3H)、2.66(m,4H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 169.4、168.7、168.5、164.9、161.5、159.5、143.5、142.5、137.8、129.9、129.3、127.7、125.8、119.7、113.2、113.1、97.8、67.6、59.5、55.1、52.8、43.9;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C27H29N6O3S2に対する計算値、549.1743;実測値549.1761.
スキーム30.193の合成。
試薬および条件:a.(S)−1−N−Boc−2−メチルピペラジン、DMF、Et3N、90℃、2時間;b.TFA、CH2Cl2、室温、4時間;c.ホルマリン、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、酢酸ナトリウム、MeOH、50℃、5時間;d.KOH、t−BuOH、80℃、1時間。
(R)−4−((4−((3−メトキシベンジル)オキシ)−2−(2−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[191]。DMF(3mL)中の188(15mg、0.039mmol)に、(S)−1−N−Boc−2−メチルピペラジン(9.4mg、0.047mmol)およびEt3N(10μL、0.072mmol)を加え、90℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH、10:1)によって精製したところ、Boc保護された中間体が定量的収率で得られた。これに、CH2Cl2:TFA(7:3)の1mLの溶液を加え、室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、17mg(98%)の191が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.17(s,1H)、7.35(d,J=8.4Hz、2H)、7.10(t,J=7.8Hz、1H)、7.04(d,J=8.4Hz、2H)、6.72(dd,J=8.1、1.7、1H)、6.67(d,J=7.5Hz、1H)、6.60(s,1H)、5.29(d,J=12.7Hz、1H)、5.24(d,J=12.7Hz、1H)、4.76(m,1H)、4.42−4.47(m,1H)、3.65(s,3H)、3.00−3.12(m,2H)、2.84−2.94(m,2H)、2.67−2.73(m,1H)、1.22(d,J=6.8Hz、3H);MS(ESI)m/z[M+H]+ 448.3.
スキーム31.195の合成。
試薬および条件:a.(i)tert−ブチル2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート、DMF、90℃、2時間;(ii)TFA、CH2Cl2、室温、2時間;b.37%のホルムアルデヒド、NaBH(OAc)3、CH3COONa、CH3OH、50℃、5時間;c.KOH、t−BuOH、80℃、1時間。
4−((4−((3−メトキシベンジル)オキシ)−2−(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[194]。DMF(2mL)中の188(15.0mg、0.039mmol)に、tert−ブチル2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(11.6mg、0.0585mmol)を加え、90℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣に、CH2Cl2(3mL)、続いてTFA(1mL)を、5分間にわたって滴下して加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、高真空下で一晩乾燥させた。この残渣を、CH3OH(3mL)中に取り込み、これに、37%のホルムアルデヒド(40μL、15mg、0.495mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(35mg、0.165mmol)および酢酸ナトリウム(27mg、0.330mmol)を加え、反応物を50℃で5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH、10:1)によって精製したところ、16.2mg(91%)の194が得られた。MS(m/z):[M+H]+ 460.18.
4−((4−((2−アミノピリジン−4−イル)メトキシ)−2−(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[195]。t−BuOH(3mL)中の、194(16.2mg、0.0353mmol)と、KOH(39.5mg、0.706mmol)との混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、10.0mg(60%)の195が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.19(s,1H)、7.55(d,J=8.2Hz、2H)、7.09(t,J=7.9Hz、1H)、7.03(d,J=8.2Hz、2H)、6.68−6.72(m,2H)、6.61(s,1H)、5.99(br s,1H)、5.62(br s,1H)、5.52(s,2H)、4.73−4.78(m,1H)、3.35−3.74(m,3H)、3.61(s,3H)、2.96(m,1H)、2.50−2.70(m,1H)、2.41(s,3H)、1.78−1.99(m,2H);HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C25H28N5O3Sに対する計算値、478.1913;実測値478.1897.
スキーム32.198の合成。
試薬および条件:a.(i)ピペラジン、Et3N、DMF、90℃、2時間。(ii)TFA、CH2Cl2、室温、2時間;b.プロパルギルブロミド、Et3N、DMF、90℃、1時間;c.KOH、t−BuOH、80℃、1時間。
4−((4−((3−メトキシベンジル)オキシ)−2−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[196]。188(75mg、0.195mmol)に、DMF(4mL)中のピペラジン(47mg、0.254mmol)およびEt3N(50μL、0.36mmol)を加え、90℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH、10:1)によって精製したところ、Boc保護された中間体が定量的収率で得られた。これに、CH2Cl2:TFA(7:3)の5mLの溶液を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、58mg(69%)の196が得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+ 434.3.
4−((4−((3−メトキシベンジル)オキシ)−2−(4−(プロパ−2−イン−1−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[198]。t−BuOH(3mL)中の、197(10mg、0.021mmol)と、KOH(26mg、0.466mmol)との混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、3.6mg(35%)の198が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.29(s,1H)、7.63(d,J=8.5Hz、2H)、7.18(t,J=7.9Hz、1H)、7.12(d,J=8.5Hz、2H)、6.79(dd,J=8.2、2.3Hz、1H)、6.75(d,J=7.6Hz、1H)、6.68(s,1H)、6.04(br s,1H)、5.60(br s,1H)、5.34(s,2H)、4.06(m,4H)、3.70(s,3H)、3.57(s,2H)、2.85(m,4H)、2.42(s,1H);HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C26H28N5O3Sに対する計算値、490.1913;実測値490.1899
スキーム33.205〜208の合成。
試薬および条件:a.(R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン、DMF、90℃、2時間;b.NIS、TFA、ACN、室温;c.4−メルカプトベンゾニトリル、チオフェン−2−カルボン酸銅(I)、K2CO3、DMF、120℃、20時間;d.TFA、CH2Cl2、室温、12時間;e.POCl3、100℃、1時間;f.ROH、NaH、CH3CN、室温、3時間;g.KOH、t−BuOH、80℃、1時間。
(R)−1−(4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−2−イル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン[200]。DMF(10mL)中の2−クロロ−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン(199;0.9g、3.60mmol)の溶液に、(R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(0.67mL、0.62g、5.4mmol)を加え、90℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、50:1)によって精製したところ、1.12g(86%)の油200が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 8.05(d,J=5.7Hz、1H)、7.37(d,J=8.5Hz、2H)、6.89(d,J=8.5Hz、2H)、5.99(d,J=5.7、2H)、5.31(s,2H)、3.91−3.96(m,1H)、3.83−3.88(m,1H)、3.81(s,3H)、3.46−3.53(m,1H)、3.28−3.32(m,1H)、2.73−2.81(m,1H)、2.33(s,6H)、2.18−2.24(m,1H)、1.84−1.95(m,1H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ 169.4、160.3、159.6、158.2、130.1、129.2、114.0、96.4、67.2、65.7、55.5、51.1、45.9、44.6、30.6;MS(ESI)m/z[M+H]+ 329.2.
(R)−4−((2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−4−((3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[205]。CH3CN(1mL)に溶解された(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタノール(6.3μL、8.1mg、0.042mmol)に、NaH(2.8mg、0.116mmol)を加え、得られた懸濁液を室温で10分間撹拌した。次に、204(10mg、0.0289mmol)を加え、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。MeOH(1mL)を加え、5分間撹拌し、次に、反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって部分的に精製したところ、8.2mgの中間体ニトリルが得られた(MS(m/z):[M+H]+ 516.2)。t−BuOH(1mL)中の、これとKOH(20.0mg、0.35mmol)との混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、10:1)によって精製したところ、6.6mg(78%)の205が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.23(s,1H)、7.64(d,J=8.5Hz、2H)、7.25(d,J=7.9Hz、1H)、7.12(d,J=8.5Hz、2H)、7.09(d,J=8.7、1H)、7.07(t,J=7.3、1H)、7.05(s,1H)、6.00(br s,1H)、5.62(br s,1H)、5.37(s,2H)、3.93−3.99(m,1H)、3.78−3.87(m,1H)、3.45−3.56(m,1H)、3.03−3.40(m,1H)、2.77−2.86(m,1H)、2.34(s,6H)、2.20−2.25(m,1H)、1.90−1.96(m,1H);13C NMR(150MHz、CDCl3+CD3OD):δ 168.6、168.2、165.1、160.2、149.1、143.7、138.9、129.9、129.7、127.8、125.7、125.6、125.5、121.9(q,J=255.6Hz)、120.2、119.9、97.3、66.7、65.4、51.1、45.9、44.3、30.1;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C25H27F3N5O3Sに対する計算値、534.1787;実測値534.1782.
(R)−4−((4−((2−アミノピリジン−4−イル)メトキシ)−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[206]。CH3CN(1mL)に溶解された((2−アミノピリジン−4−イル)メタノール(5.4mg、0.042mmol)に、NaH(2.8mg、0.116mmol)を加え、得られた懸濁液を室温で10分間撹拌した。次に、204(10mg、0.0289mmol)を加え、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。MeOH(1mL)を加え、5分間撹拌し、次に、反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、8.0mgの中間体ニトリルが得られた(MS(m/z):[M+H]+ 448.2)。t−BuOH(1mL)中の、これとKOH(22.0mg、0.39mmol)との混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、10:1)によって精製したところ、4.8mg(58%)の206が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.31(s,1H)、7.92(s,1H)、7.66(d,J=8.3Hz、2H)、7.17(d,J=8.2Hz、2H)、6.43(m,1H)、6.10(br s,1H)、5.93(m,1H)、2H)、5.62(br s,1H)、5.25(s,2H)、4.46(br s,2H)、3.75−3.98(m,2H)、3.42−3.56(m,1H)、3.27−3.38(m,1H)、2.75−2.82(m,1H)、2.33(s,6H)、2.20−2.25(m,1H)、1.86−1.96(m,1H);HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C23H28N7O2Sに対する計算値、466.2025;実測値466.2020.
(R)−4−((4−(ベンジルオキシ)−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[207]。CH3CN(1mL)に溶解されたベンジルアルコール(4.34μL、4.54mg、0.042mmol)に、NaH(2.8mg、0.116mmol)を加え、得られた懸濁液を室温で10分間撹拌した。次に、204(10mg、0.0289mmol)を加え、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。MeOH(1mL)を加え、5分間撹拌し、次に、反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、8.0mgの中間体ニトリルが得られた(MS(m/z):[M+H]+ 432.2)。t−BuOH(1mL)中の、これとKOH(22.0mg、0.39mmol)との混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、5.2mg(63%)の207が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.27(s,1H)、7.62(d,J=8.5Hz、2H)、7.22−7.24(m,3H0、7.15(m,2H)、7.11(d,J=8.5Hz、2H)、5.99(br s,1H)、5.62(br s,1H)、5.39(s,2H)、3.81−3.98(m,2H)、3.48−3.55(m,1H)、3.31−3.37(m,1H)、2.76−2.83(m,1H)、2.34(s,6H)、2.19−2.25(m,1H)、1.88−1.96(m,1H);HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C24H28N5O2Sに対する計算値、450.1964;実測値450.1962.
(R)−4−((2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−4−((4−フルオロ−3−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[208]。CH3CN(1mL)に溶解された(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)メタノール(5.52μL、6.6mg、0.042mmol)に、NaH(2.8mg、0.116mmol)を加え、得られた懸濁液を室温で10分間撹拌した。次に、204(10mg、0.0289mmol)を加え、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。MeOH(1mL)を加え、5分間撹拌し、次に、反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、7.2mgの中間体ニトリルが得られた(MS(m/z):[M+H]+ 480.2)。t−BuOH(1mL)中の、これとKOH(18.5mg、0.33mmol)との混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、4.1mg(55%)の208が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.28(s,1H)、7.60(d,J=8.5Hz、2H)、7.06(d,J=8.5Hz、2H)、6.93−6.97(m,1H)、6.74−6.79(m,2H)、6.01(br s,1H)、5.55(br s,1H)、5.34(s,2H)、3.83−3.99(m,2H)、3.52−3.57(m,1H)、3.35−3.40(m,1H)、2.79−2.85(m,1H)、2.35(s,6H)、2.20−2.27(m,1H)、1.92−2.05(m,1H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 168.5、165.1、160.3、152.8、151.2、147.5、143.9、132.8、129.7、127.7、125.4、120.6、115.6、113.0、97.1、67.3、65.3、56.1、51.1、45.9、44.3、30.1;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C25H29FN5O3Sに対する計算値、498.1975;実測値498.1980.
スキーム34.212〜214の合成。
試薬および条件:a.2−クロロ−4−メルカプトベンゾニトリル、チオフェン−2−カルボン酸銅(I)、K2CO3、DMF、130℃、16時間;b.POCl3、DIEA、100℃、4時間;c.(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)メタノール、NaH、CH3CN、室温、2.5時間;d.アミン、Et3N、DMF、90℃、2時間;e.KOH、t−BuOH、80℃、1時間。
2−クロロ−4−((2,4−ジヒドロキシピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[209]。DMF(80mL)中の、5−ヨードピリミジン−2,4−ジオール(174;2.7g、0.011mmol)と、2−クロロ−4−メルカプトベンゾニトリル(2.5g、0.015mmol)と、K2CO3(4.71g、0.034mmol)との混合物を排気し、アルゴンで3回バックフィルした。チオフェン−2−カルボン酸銅(I)(0.865g、0.0046mmol)を加え、排気し、アルゴンで2回バックフィルし、反応混合物を130℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH:CH3COOH、15:1:0.1)によって精製したところ、2.0g(65%)の209が得られた。MS(ESI)m/z 278.0[M−H]−.
(R)−2−クロロ−4−((2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−4−((4−フルオロ−3−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[212]。211(10.0mg、0.023mmol)に、DMF(2mL)中の(R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(11μL、10.5mg、0.0919mmol)を加え、90℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去したところ、残渣が得られ、それを、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、8.7mg(74%)の中間体ニトリルが得られた(MS(m/z):[M+H]+ 514.1)。t−BuOH(2mL)中の、これとKOH(18.0mg、0.318mmol)との混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、7.2mg(80%)の212が得られた。1H NMR(600MHz、CD2Cl2):δ 8.16(s,1H)、7.48(d,J=8.1Hz、1H)、6.90−6.94(m,2H)、6.88(d,J=8.2Hz、1H)、6.76 (dd,J=8.2、1.6Hz、1H)、6.71(s,1H)、6.27(br s,1H)、5.81(br s,1H)、5.27(s,2H)、3.73−3.88(m,2H)、3.63(s,3H)、3.42−3.46(m,1H)、3.26−3.33(m,1H)、2.76−2.80(m,1H)、2.26(s,3H)、2.25(s,3H)、2.12−2.15(m,1H)、1.86−2.90(m,1H);13C NMR(150MHz、CD2Cl2):δ 168.8、165.6、160.9、153.2、151.2、147.8、144.5、133.4、131.7、131.1、130.6、126.9、124.5、120.6、116.1、113.4、96.5、67.7、65.6、56.5、51.3、46.4、44.3、30.2;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C25H28ClFN5O3Sに対する計算値、532.1585;実測値532.1592.
(R)−4−((2−(3−アミノピロリジン−1−イル)−4−((4−フルオロ−3−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−クロロベンズアミド[213]。211(30.0mg、0.069mmol)に、DMF(2mL)中の(R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(18.1μL、17.8mg、0.206mmol)を加え、90℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去したところ、残渣が得られ、それを、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、15:1)によって精製したところ、28.0mg(84%)の中間体ニトリルが得られた(MS(m/z):[M+H]+ 486.1)。t−BuOH(5mL)中の、これとKOH(64.6mg、1.154mmol)との混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、10:1)によって精製したところ、25.7mg(86%)の213が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3/MeOH−d4):δ 8.15(s,1H)、7.45(d,J=8.1Hz、1H)、6.84−6.92(m,3H)、6.67−6.76(m,2H)、5.27(s,2H)、3.73−3.80(m,2H)、3.67(s,3H)、3.58−3.62(m,1H)、3.27−3.34(m,2H)、2.10−2.14(m,1H)、1.78−1.82(m,1H);13C NMR(150MHz、CDCl3/MeOH−d4):δ 168.5、164.7、160.3、152.8、151.2、147.4、143.7、132.5、131.4、130.4、130.2、126.6、124.1、120.2、115.7、112.9、96.7、67.4、56.1、54.5、50.5、45.1、33.2;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C23H24ClFN5O3Sに対する計算値、504.1272;実測値504.1275.
(R)−2−クロロ−4−((4−((4−フルオロ−3−メトキシベンジル)オキシ)−2−(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[214]。211(12.0mg、0.0276mmol)に、DMF(2mL)中の(R)−N−メチルピロリジン−3−アミン(9.7μL、9.1mg、0.206mmol)を加え、90℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去したところ、残渣が得られ、それを、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、11.6mg(84%)の中間体ニトリルが得られた(MS(m/z):[M+H]+ 500.1)。t−BuOH(2mL)中の、これとKOH(26.0mg、0.465mmol)との混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、15:1)によって精製したところ、7.6mg(64%)の214が得られた。1H NMR(500MHz、CD2Cl2/ MeOH−d4):δ 8.15(s,1H)、7.45(d,J=8.1Hz、1H)、6.90−6.94(m,2H)、6.77(dd,J=1.9および8.1Hz、1H)、6.68−6.72(m,1H)、5.27(s,2H)、3.63−3.76(m,2H)、3.65(s,3H)、3.55−3.56(m,1H)、3.25−3.41(m,2H)、2.41(s,3H)、2.12−2.19(m,1H)、1.82−1.86(m,1H);HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C24H26ClFN5O3Sに対する計算値、518.1278;実測値518.1280.
スキーム35.218および225〜229の合成。
試薬および条件:a.4−メルカプト−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、チオフェン−2−カルボン酸銅(I)、K2CO3、DMF、130℃、16時間;b.POCl3、DIEA、100℃で4時間;c.3−クロロベンジルアルコール、CH3CN、NaH、室温で4時間;d.アミン、Et3N、DMF、90℃、2時間;e.KOH、t−BuOH、80℃、1時間。
4−((2,4−ジヒドロキシピリミジン−5−イル)チオ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル[215]。DMF(100mL)中の、5−ヨードピリミジン−2,4−ジオール174(3.77g、15.8mmol)と、4−メルカプト−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(3.86g、19.0mmol)と、K2CO3(6.55g、47.4mmol)との混合物を排気し、アルゴンで3回バックフィルした。チオフェン−2−カルボン酸銅(I)(1.21g、6.32mmol)を加え、排気し、アルゴンで2回バックフィルし、反応混合物を130℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH:CH3COOH、25:1:0.3)によって精製したところ、2.54g(51%)の215が得られた。MS(ESI)m/z 312.0[M−H]−.
(R)−4−((4−((3−クロロベンジル)オキシ)−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド[218]。上記の基本手順にしたがって、51%の収率で218が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3)δ 8.28(s,1H)、7.41−7.45(m,2H)、7.16−7.24(m,4H)、7.03−7.07(m,1H)、5.96(br s,1H)、5.83(br s,1H)、5.29−5.38(m,2H)、3.81−4.00(m,2H)、3.48−3.56(m,1H)、3.35−3.43(m,1H)、2.88−2.89(m,1H)、2.38(d,J=12.1Hz、6H)、2.23−2.27(m,1H)、1.94−2.03(m,1H);HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C25H26ClF3N5O2Sに対する計算値、552.1448;実測値552.1457.
4−((4−((3−クロロベンジル)オキシ)−2−(3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド[225]。上記の基本手順にしたがって、36%の収率で225が得られた。1H NMR(600MHz、CD2Cl2)δ 8.25(s,1H)、7.44(d,J=1.5Hz、1H)、7.41(d,J=8.2Hz、1H)、7.22−7.26(m,2H)、7.18−7.22(m,2H)、7.06−7.09(m,1H)、5.77(br s,2H)、5.33(s,2H)、4.16−4.19(m,2H)、4.03(m,2H)、3.28(br s,1H)、2.26(s,6H);13C NMR(150MHz、CD2Cl2)δ 169.2、169.1、165.7、163.2、142.5、139.1、134.4、132.3、130.3、129.6、129.5、128.5、128.4、128.2(q,J=31.9Hz)、126.4、124.4(q,J=5.1Hz)、123.9(q,J=272.3Hz)、98.0、67.7、56.4、54.6、42.0;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C24H24ClF3N5O2Sに対する計算値、538.1291;実測値538.1306.
4−((4−((3−クロロベンジル)オキシ)−2−(4−(ヘキサ−5−イン−1−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド[226]。上記の基本手順にしたがって、48%の収率で226が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3)δ 8.27(s,1H)、7.42−7.46(m,2H)、7.18−7.26(m,3H)、7.14(s,1H)、7.01−7.06(m,1H)、5.93(br s,1H)、5.82(br s,1H)、5.32(s,2H)、3.88(m,4H)、2.52(m,4H)、2.40−2.45(m,2H)、2.25(td,J=7.0、2.6Hz、2H)、1.98(t,J=2.6Hz、1H)、1.64−1.70(m,2H)、1.56−1.62(m,2H);13C NMR(150MHz、CDCl3)δ 169.4、168.5、165.3、161.7、142.2、138.5、134.3、131.6、130.0、129.3、129.1、128.3、128.0(q,J=29.7Hz)、127.7、125.6、124.0(q,J=5.2Hz)、123.4(q,J=271.3Hz)、96.9、84.4、68.8、67.2、58.2、53.0、44.1、26.5、25.9、18.5;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C29H30ClF3N5O2Sに対する計算値、604.1761;実測値604.1786.
4−((4−((3−クロロベンジル)オキシ)−2−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド[227]。上記の基本手順にしたがって、69%の収率で227が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3)δ 8.27(s,1H)、7.45(m,1H)、7.43(d,J=8.2Hz、1H)、7.20−7.24(m,3H)、7.15(s,1H)、7.04(m,1H)、5.79−5.81(d,J=8.4Hz、2H)、5.32(s,2H)、3.82(m,4H)、2.67(m,4H)、1.65(m,1H)、0.48−0.52(m,4H);13C NMR(150MHz、CDCl3)δ 169.1、168.3、165.1、161.6、142.1、138.3、134.1、131.4、129.8、129.2、129.0、128.1、127.8(q,J=31.9Hz)、127.5、125.4、123.8(q,J=5.3Hz)、123.2(q,J=272.3Hz)、96.7、67.0、53.0、44.0、31.0、5.9;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C26H26ClF3N5O2Sに対する計算値、564.1448;実測値564.1456.
4−((4−((3−クロロベンジル)オキシ)−2−(4−(フラン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド[228]。上記の基本手順にしたがって、47%の収率で228が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3)δ 8.26(s,1H)、7.41−7.44(m,3H)、7.19−7.26(m,3H)、7.13(s,1H)、7.02−7.03(m,1H)、6.34(m,1H)、6.24(d,J=3.0Hz、1H)、5.78(br s,2H)、5.30(s,2H)、3.89(m,4H)、3.60(s,2H)、2.53−2.55(m,4H);13C NMR(150MHz、CDCl3)δ 169.1、168.3、165.1、161.6、151.0、142.5、142.1、138.3、134.1、131.4、129.8、129.2、129.0、128.1、127.8(q,J=32.0Hz)、127.5、125.4、123.8(q,J=5.3Hz)、123.2(q,J=272.6Hz)、110.1、109.2、96.8、67.0、54.9、52.4、43.8;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C28H26ClF3N5O3Sに対する計算値、604.1397;実測値604.1404.
4−((4−((3−クロロベンジル)オキシ)−2−(4−(チアゾール−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド[229]。上記の基本手順にしたがって、48%の収率で229が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3)δ 8.27(s,1H)、7.74(d,J=3.1Hz、1H)、7.43−7.44(m,2H)、7.35(d,J=3.1Hz、1H)、7.20−7.24(m,3H)、7.13(s,1H)、7.02−7.03(m,1H)、5.78−5.80(d,J=12.8Hz、2H)、5.30(s,2H)、3.94(s,2H)、3.91(m,4H)、2.65−2.67(m,4H);13C NMR(150MHz、CDCl3)δ 169.4、169.0、168.3、165.1、161.6、142.5、142.0、138.3、134.1、131.5、129.8、129.2、129.1、128.1、127.8(q,J=32.0Hz)、127.4、125.4、123.8(q,J=5.0Hz)、123.2(q,J=272.6Hz)、119.7、97.0、67.0、59.5、52.8、44.0;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C27H25ClF3N6O2S2に対する計算値、621.1121;実測値621.1139.
スキーム44.282の合成。
試薬および条件:a.ブロモ酢酸エチル、K2CO3、CH3CN、80℃、12時間;b.ギ酸エチル、NaH、THF、0℃から室温、20時間;c.エタノール、チオ尿素、還流、18時間、次に1MのHCl(水溶液);d.Et3N、DMF、0℃から室温、一晩;e.POCl3、75℃、1時間;f.BnOH、NaH、CH3CN、室温、2.5時間;g.m−CPBA、CH2Cl2、室温で3時間;h.N−メチルピペラジン、DMF、80℃、1時間;i.KOH、t−BuOH、80℃、1時間。
エチル2−(4−シアノフェノキシ)アセテート[276]。アセトニトリル(50mL)中の、4−シアノフェノール(275;4.0g、33.6mmol)と、ブロモ酢酸エチル(5.05g、30.2mmol)と、K2CO3(5.8g、42.2mmol)との混合物を12時間にわたって80℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、0〜40%のEtOAc)によって精製したところ、4.7g(75%)の276が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 7.63(d,J=8.8Hz、2H)、6.99(d,J=8.8Hz、2H)、4.69(s,2H)、4.31(q,J=7.2Hz、2H)、1.32(t,J=7.2Hz、3H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ 167.9、161.0、134.1、118.9、115.4、105.2、65.2、61.7、14.1;MS(m/z):[M+H]+ 205.9.
4−((4−((4−メトキシベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)オキシ)ベンズアミド[283]。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 7.91(s,1H)、7.65(d,J=8.7Hz、2H)、7.04(d,J=8.6Hz、2H)、6.82(d,J=8.7Hz、2H)、6.72(d,J=8.6Hz、2H)、5.73(br s,2H)、5.23(s,2H)、3.75(m,4H)、3.71(s,3H)、2.42(m,4H)、2.32(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ 168.6、161.7、161.6、159.4、158.6、150.7、129.4、129.2、128.3、128.1、127.0、115.4、113.7、67.4、55.3、54.9、46.2、44.1;MS(m/z):[M+H]+ 450.2.
4−((4−((3−(ジメチルアミノ)ベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)オキシ)ベンズアミド[284]。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 7.92(s,1H)、7.64(d,J=8.7Hz、2H)、7.05(t,J=8.6Hz、1H)、6.83(d,J=8.7Hz、2H)、6.54(dd,J=8.0、2.1Hz、1H)、6.47(s,2H)、5.86(br s,1H)、5.48(br s,1H)、5.24(s,2H)、3.74−3.77(m,4H)、2.76(s,6H)、2.39−2.42(m,4H)、2.28(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ 168.5、161.7、161.5、158.7、150.7、150.6、137.0、129.2、129.0、127.9、126.9、115.7、115.3、112.1、111.6、68.1、54.9、46.3、44.2、40.5.
スキーム45.299の合成。
試薬および条件:a.ピリジン、ピペリジン、110℃、2時間;b.KOH、t−BuOH、80℃、3時間;c.H2SO4、EtOH、80℃、12時間;d.EtOH、Pd/C(10%)、室温、12時間;e.HCOOEt、NaH、THF、0℃から室温、24時間;f.チオ尿素、EtOH、還流、8時間;g.CH3I、Et3N、DMF、室温、2時間;h.POCl3、80℃、1時間;i.BnOH、NaH、CH3CN、室温、2.5時間;j.NaOH、EtOH、還流、8時間;k.塩化オキサリル、DMF、室温、5時間;l.NH3(g)、−78℃から室温、30分間;m.m−CPBA、CH2Cl2、撹拌、2時間;n.N−メチルピペラジン、K2CO3、DMF、100℃、1時間。
(E)−3−(4−シアノフェニル)アクリル酸[287]。マロン酸(285;2.02g、19.47mmol)と、4−ホルミルベンゾニトリル(286;2.55g、19.47mmol)と、ピリジンとの混合物に、ピペリジン(0.2mL)を加えた。反応混合物を110℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH、50:1〜10:1)によって精製したところ、3.2g(95%)の287が得られた。MS m/z[M+H]+ 174.3。
4−((4−(ベンジルオキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)メチル)ベンズアミド[299]。DMF(2mL)中の298(26mg、0.0656mmol)の溶液に、N−メチルピペラジン(20.5μL、18.1mg、0.181mmol)およびK2CO3(7.3mg、0.1312mmol)を加え、100℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、20mg(69%)の299が得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 7.86(s,1H)、7.60(d,J=8.2Hz、2H)、7.12− 7.23(m,7H)、5.24(s,2H)、3.64−3.75(m,6H)、2.34−2.41(m,4H)、2.26(s,3H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ 169.1、167.1、160.9、157.5、144.9、136.8、131.0、128.9、128.4、127.9、127.7、127.4、108.4、67.3、54.9、46.2、43.9、32.8;MS m/z[M+H]+ 418.1.
スキーム46.304の合成。
試薬および条件:a.4−CNBnOH、NaH、CH3CN、室温、2.5時間;b.NaOH、EtOH、還流、8時間;b.塩化オキサリル、DMF、室温、5時間;c.NH3(g)、−78℃から室温、30分間;d.m−CPBA、CH2Cl2、室温、2時間;e.N−メチルピペラジン、K2CO3、DMF、100℃、1時間。
エチル4−((4−((4−シアノベンジル)オキシ)−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−イル)メチル)ベンゾエート[300]。CH3CN(500μL)に溶解された4−シアノベンジルアルコール(11.9μL、13.8mg、0.104mmol)に、NaH(2.8mg、0.116mmol)を加え、得られた懸濁液を室温で10分間撹拌した。次に、294(28mg、0.0869mmol)を加え、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。MeOH(1mL)を加え、5分間撹拌し、次に、反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、29.2mg(81%)の300が得られた(MS(m/z):[M+H]+ 420.2.
スキーム47.306〜308の合成。
試薬および条件:a.Ac2O、CH2Cl2、0℃、30分間;b.EtMgBr、MeTi(O−i−Pr)3、THF、−78℃から室温;c.TFA、CH2Cl2、室温、24時間。
tert−ブチル4−アセチルピペラジン−1−カルボキシレート[306]。0℃に冷却されたCH2Cl2(10mL)中の305(1g、5.36mmol)の溶液に、2分間の期間にわたって無水酢酸(557μL、5.9mmol)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を飽和NaHCO3(40mL)で処理し、ジエチルエーテル(3×30mL)で抽出した。組み合わされた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を濃縮したところ、0.86g(70%)の306が透明の油として得られ、それをさらに精製せずに使用した。MS(m/z):[M+Na]+ 251.5.
スキーム48.310〜325の合成
試薬および条件:a.アミン、Et3N、DMF、90℃、2時間;b.KOH、t−BuOH、80℃、1時間。
4−((4−((3−メトキシベンジル)オキシ)−2−(4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[310]。309(8.2mg、0.021mmol)に、DMF(1mL)中の308(106.6mg、0.29mmol)およびEt3N(50μL)を加え、90℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(ヘキサン:EtOAc、8:2)によって精製したところ、8.6mg(84%)の310が得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+ 488.2.
4−((2−(4−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−4−((3−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[312]。309(10mg、0.026mmol)に、DMF(1.5mL)中の1−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)ピペラジン(8.8mg、0.052mmol)を加え、90℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH、40:1)によって精製したところ、6mg(45%)の312が得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+ 516.2.
(S)−4−((2−(4−(1−シクロプロピルエチル)ピペラジン−1−イル)−4−((3−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[314]。309(10mg、0.026mmol)に、DMF(2mL)中の(S)−1−(1−シクロプロピルエチル)ピペラジン(20.1mg、0.130mmol)を加え、90℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH、40:1)によって精製したところ、12mg(92%)の314が得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+ 502.2.
(R)−4−((2−(4−(1−シクロプロピルエチル)ピペラジン−1−イル)−4−((3−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[316]。309(10mg、0.026mmol)に、DMF(2mL)中の(R)−1−(1−シクロプロピルエチル)ピペラジン(20.1mg、0.130mmol)を加え、90℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH、40:1)によって精製したところ、8.5mg(65%)の316が得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+ 502.2.
4−((4−((3−メトキシベンジル)オキシ)−2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[318]。309(11.1mg、0.0289mmol)に、DMF(1mL)中のピペリジン−2−オン(14.5mg、0.145mmol)およびEt3N(21μL、0.145mmol)を加え、90℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH、20:1)によって精製したところ、9.7mg(75%)の318が得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+ 448.0.
4−((2−(4−(シクロプロピルメチル)−3−オキソピペラジン−1−イル)−4−((3−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[320]。309(9.9mg、0.0258mmol)に、DMF(1mL)中の1−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−2−オン(36mg、0.129mmol)およびEt3N(50μL)を加え、90℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH、20:1)によって精製したところ、10.3mg(80%)の320が得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+ 502.0.
4−((4−((3−メトキシベンジル)オキシ)−2−(4−(オキサゾール−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[322]。309(13.8mg、0.0360mmol)に、DMF(1mL)中の2−(ピペラジン−1−イルメチル)オキサゾール(30.1mg、0.18mmol)およびEt3N(50μL)を加え、90℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH、40:1)によって精製したところ、15.5mg(84%)の322が得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+ 515.1.
4−((4−((3−メトキシベンジル)オキシ)−2−(4−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタ−2−イン−1−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[324]。309(14.9mg、0.0389mmol)に、DMF(1mL)中の1−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタ−2−イン−1−イル)ピペラジン(37.1mg、0.1995mmol)およびEt3N(50μL)を加え、90℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(ヘキサン:EtOAc、1:4)によって精製したところ、12.3mg(54%)の324が得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+ 586.1.
4−((4−((3−メトキシベンジル)オキシ)−2−(4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[311]。t−BuOH(1.5mL)中の、310(8.6mg、0.0176mmol)と、KOH(19.7mg、0.352mmol)との混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、6.1mg(68%)の311が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.30(s,1H)、7.64(d,J=8.3Hz、2H)、7.19(t,J=7.9Hz、1H)、7.14(d,J=8.3Hz、2H)、6.80(d,J=8.3Hz、1H)、6.73(d,J=7.6Hz、1H)、6.62(s,1H)、6.49(br s,1H)、6.25(br s,1H)、5.44(s,2H)、4.89(m,2H)、3.71(s,3H)、3.53(m,4H)、3.09(m,2H)、1.59(t,J=6.1Hz、2H)、1.37(s,3H)、0.78(t,J=6.2Hz、2H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 170.0、168.8、164.4、161.4、160.8、159.6、143.3、137.5、129.5、127.9、126.4、119.6、113.3、113.1、100.5、68.2、55.2、49.2、43.8、40.8、15.8、12.7;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C27H32N5O3Sに対する計算値、506.2226;実測値506.2208.
4−((2−(4−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−4−((3−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[313]。t−BuOH(2mL)中の、312(6mg、0.0116mmol)と、KOH(13mg、0.232mmol)との混合物を70℃で1.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、5.8mg(94%)の313が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.26(s,1H)、7.62(d,J=8.4Hz、2H)、7.17(t,J=7.9Hz、1H)、7.11(d,J=8.5Hz、2H)、6.79(d,J=8.2Hz、1H)、6.76(d,J=7.5Hz、1H)、6.69(s,1H)、6.04(br s,1H)、5.50(br s,1H)、5.34(s,2H)、3.87(m,4H)、3.68(s,3H)、2.77(m,4H)、1.22(m,1H)、0.88(s,6H)、0.45(m,2H)、0.25(m,2H);HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C29H36N5O3Sに対する計算値、534.2539;実測値534.2537.
(S)−4−((2−(4−(1−シクロプロピルエチル)ピペラジン−1−イル)−4−((3−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[315]。t−BuOH(2mL)中の、314(12mg、0.0239mmol)と、KOH(27mg、0.478mmol)との混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、12mg(97%)の315が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.26(s,1H)、7.62(d,J=8.8Hz、2H)、7.17(t,J=6.6Hz、1H)、7.11(d,J=8.8Hz、2H)、6.74−6.80(m,2H)、6.69(s,1H)、6.03(br s,1H)、5.60(br s,1H)、5.34(s,2H)、3.89(m,4H)、3.68(s,3H)、2.81(m,2H)、2.64(m,2H)、1.72(m,1H)、1.20(d,J=6.5Hz、3H)、0.73−0.80(m,1H)、0.59−0.67(m,1H)、0.46−0.53(m,1H)、0.27−0.34(m,1H)、0.01−0.08(m,1H);HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C28H34N5O3Sに対する計算値、520.2382;実測値520.2360.
(R)−4−((2−(4−(1−シクロプロピルエチル)ピペラジン−1−イル)−4−((3−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[317]。t−BuOH(2mL)中の、316(8.5mg、0.0169mmol)と、KOH(19mg、0.338mmol)との混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、8mg(91%)の317が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.26(s,1H)、7.62(d,J=6.8Hz、2H)、7.17(t,J=7.9Hz、1H)、7.11(d,J=8.7Hz、2H)、6.79(dd,J=8.2、2.5Hz、1H)、6.76(d,J=7.6Hz、1H)、6.69(s,1H)、6.01(br s,1H)、5.51(br s,1H)、5.34(s,2H)、3.89(m,4H)、3.68(s,3H)、2.81(m,2H)、2.64(m,2H)、1.72(m,1H)、1.21(m,3H)、0.77(m,1H)、0.63(m,1H)、0.49(m,1H)、0.31(m,1H)、0.05(m,1H);HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C28H34N5O3Sに対する計算値、520.2382;実測値520.2396.
4−((4−((3−メトキシベンジル)オキシ)−2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[319]。t−BuOH(2mL)中の、318(9.7mg、0.0217mmol)と、KOH(24.3mg、0.433mmol)との混合物を70℃で1.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、10:1)によって精製したところ、6.6mg(65%)の319が得られた。1H NMR(600MHz、MeOH−d4):δ 8.23(s,1H)、7.63(d,J=6.7Hz、2H)、7.05(t,J=7.8Hz、1H)、7.02(d,J=6.7Hz、2H)、6.66−6.70(m,1H)、6.64(d,J=7.6Hz、1H)、6.60(s,1H)、5.27(s,2H)、4.30(s,2H)、3.94−3.98(m,2H)、3.55(s,3H)、3.28−3.33(m,2H);13C NMR(150MHz、MeOH−d4):171.7、170.6、170.2、165.9、162.3、161.2、144.3、139.3、131.8、130.4、129.3、126.9、120.7、114.5、113.8、100.9、69.2、55.6、49.6、41.6、41.4;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C23H24N5O4Sに対する計算値、466.1549;実測値466.1550.
4−((2−(4−(シクロプロピルメチル)−3−オキソピペラジン−1−イル)−4−((3−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[321]。t−BuOH(2mL)中の、320(10.3mg、0.0205mmol)と、KOH(23.1mg、0.411mmol)との混合物を70℃で1.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、6.6mg(62%)の321が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.31(s,1H)、7.64(d,J=8.4Hz、2H)、7.17(t,J=9.5Hz、1H)、7.12(d,J=8.0Hz、2H)、6.74−6.80(m,2H)、6.68(s,1H)、6.00(br s,1H)、5.50(br s,1H)、5.41(s,2H)、4.48(s,2H)、4.10−4.13(m,2H)、3.73(s,3H)、3.52−3.56(m,2H)、3.37(d,J=7.0Hz、2H)、0.98−1.04(m,1H)、0.50−0.58(m,2H)、0.27−0.31(m,2H);13C NMR(150MHz、CDCl3):168.7、168.6、165.5、164.8、160.6、159.6、143.1、137.9、130.1、129.4、127.8、126.1、119.7、113.5、112.9、99.4、67.9、55.2、51.1、48.2、45.9、40.9、9.1、3.6;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C27H30N5O4Sに対する計算値、520.2019;実測値520.1994.
4−((4−((3−メトキシベンジル)オキシ)−2−(4−(オキサゾール−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[323]。t−BuOH(2mL)中の、322(15.5mg、0.0301mmol)と、KOH(16.9mg、0.301mmol)との混合物を70℃で1.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、15:1)によって精製したところ、10mg(63%)の323が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.26(s,1H)、7.67(s,1H)、7.61(d,J=8.4Hz、2H)、7.16(t,J=7.8Hz、1H)、7.08−7.13(m,3H)、6.78(d,J=8.2Hz、1H)、6.74(d,J=7.5Hz、1H)、6.66(s,1H)、6.06(br s,1H)、5.63(br s,1H)、5.32(s,2H)、3.90−3.93(m,4H)、3.79(s,2H)、3.68(s,3H)、2.61−2.64(m,4H);13C NMR(150MHz、CDCl3):168.8、168.6、164.9、161.5、160.9、159.5、143.5、139.2、139.8、129.9、129.3、127.7、127.2、125.9、119.7、113.2、113.1、97.9、67.6、55.1、54.7、52.6、43.7;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C27H29N6O4Sに対する計算値、533.1971;実測値533.1979.
4−((4−((3−メトキシベンジル)オキシ)−2−(4−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタ−2−イン−1−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[325]。t−BuOH(2mL)中の、324(12.3mg、0.0210mmol)と、KOH(11.8mg、0.210mmol)との混合物を70℃で1.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、15:1)によって精製したところ、7.6mg(60%)の325が得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+ 604.1.
スキーム49.326の合成。
試薬および条件:a.PPTS、EtOH、60℃、一晩。
4−((2−(4−(4−ヒドロキシブタ−2−イン−1−イル)ピペラジン−1−イル)−4−((3−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[326]。EtOH(1mL)中の325(7.6mg、0.0126)の混合物に、PPTS(1mg、0.004mmol)を加え、反応物を60℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、10:1)によって精製したところ、3.7mg(57%)の326が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3/MeOH−d4):δ 8.24(s,1H)、7.72(d,J=8.6Hz、1H)、7.16(t,J=7.9Hz、1H)、7.12(d,J=8.6Hz、2H)、6.78(d,J=8.2Hz、1H)、6.74(d,J=7.5Hz、1H)、6.70(s,1H)、5.34(s,2H)、4.23(s,2H)、3.90−3.93(m,4H)、3.67(s,3H)、3.41(t,J=1.7Hz、2H)、2.65−2.68(m,4H);13C NMR(150MHz、CDCl3/MeOH−d4):171.7、170.2、166.1、162.9、161.1、144.7、139.4、131.5、130.6、129.3、126.9、120.9、114.6、113.9、99.9、85.7、79.9、69.1、55.9、52.9、51.0、48.1、44.8;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C27H30N5O4Sに対する計算値、520.2019;実測値520.2003.
スキーム50.328〜333の合成。
試薬および条件:a.ROH、NaH、CH3CN、室温、3時間;b.KOH、t−BuOH、80℃、1時間。
4−((4−((3−メチルベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル[328]。CH3CN(1mL)中のm−トリルメタノール(20.5μL、0.170mmol)の溶液に、NaH(3.5mg、0.148mmol)を加え、得られた懸濁液を室温で10分間撹拌した。次に、327(15.6mg、0.037mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、7.5mg(41%)の328が得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+ 500.0.
4−((4−((3−イソプロピルベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル[330]。CH3CN(1mL)中の(3−イソプロピルフェニル)メタノール(17.9mg、0.119mmol)の溶液に、NaH(2.5mg、0.106mmol)を加え、得られた懸濁液を室温で10分間撹拌した。次に、327(11mg、0.0265mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、13.5mg(97%)の330が得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+ 528.2.
4−((4−((3−エチルベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル[332]。CH3CN(1mL)に溶解された(3−エチルフェニル)メタノール(16.2mg、0.119mmol)に、NaH(2.5mg、0.106mmol)を加え、得られた懸濁液を室温で10分間撹拌した。次に、327(11mg、0.0265mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、9.4mg(69%)の332が得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+ 514.2.
4−((4−((3−メチルベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド[329]。t−BuOH(2mL)中の、328(7.5mg、0.015mmol)と、KOH(16.8mg、0.30mmol)との混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、4.7mg(61%)の329が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.26(s,1H)、7.45(s,1H)、7.41(d,J=8.2Hz、1H)、7.20(d,J=8.1Hz、1H)、7.17(t,J=7.6Hz、1H)、7.07(d,J=7.6Hz、1H)、7.02(s,1H)、6.96(d,J=7.6Hz、1H)、5.68−5.80(m,2H)、5.32(s,2H)、3.90(m,4H)、2.49(m,4H)、2.37(s,3H)、2.28(s,3H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 169.0、168.6、164.9、161.7、142.3、138.0、136.1、131.3、129.2、129.1、128.7、128.32、128.28、127.6(q,J=31.9Hz)、123.9(q,J=5.1Hz)、123.2(q,J=272.5Hz)、97.0、68.0、54.7、46.2、43.8、21.4;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C25H27F3N5O2Sに対する計算値、518.1838;実測値518.1834.
4−((4−((3−イソプロピルベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド[331]。t−BuOH(2mL)中の、330(13.5mg、0.0255mmol)と、KOH(28.6mg、0.511mmol)との混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、7.8mg(56%)の331が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.27(s,1H)、7.46(s,1H)、7.41(d,J=8.2Hz、1H)、7.20(t,J=7.8Hz、2H)、7.10−7.15(m,2H)、6.97(d,J=7.6Hz、1H)、5.80(br s,1H)、5.73(br s,1H)、5.35(s,2H)、3.90(m,4H)、2.83(septet,J=6.9Hz、1H)、2.49(m,4H)、2.36(s,3H)、1.19(d,J=6.9Hz、6H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 169.1、168.7、165.0、161.8、149.0、142.4、136.2、131.3、129.2、129.0、128.4、127.7(q,J=31.8Hz)、126.0、125.5、124.8、123.8(q,J=5.3Hz)、123.2(q,J=272.3Hz)、96.9、68.2、54.7、46.2、43.8、34.0、23.9;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C27H31F3N5O2Sに対する計算値、546.2151;実測値546.2159.
4−((4−((3−エチルベンジル)オキシ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド[333]。t−BuOH(1.5mL)中の、332(9.4mg、0.0183mmol)と、KOH(21mg、0.366mmol)との混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、5mg(52%)の333が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.27(s,1H)、7.45(s,1H)、7.41(d,J=8.1Hz、1H)、7.16−7.23(m,2H)、7.10(d,J=7.6Hz、1H)、7.07(s,1H)、6.97(d,J=7.6Hz、1H)、5.77(br s,1H)、5.72(br s,1H)、5.34(s,2H)、3.90(m,4H)、2.58(q,J=7.6Hz、2H)、2.49(m,4H)、2.37(s,3H)、1.18(t,J=7.6Hz、3H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 169.0、168.7、165.0、161.7、144.4、142.3、136.2、131.3、129.14、129.08、128.4、127.7(q,J=31.9Hz)、127.5、127.0、124.7、123.8(q,J=5.3Hz)、123.2(q,J=272.3Hz)、97.0、68.1、54.7、46.1、43.8、28.7、15.5;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C26H29F3N5O2Sに対する計算値、532.1994;実測値532.1994.
スキーム51.335および336の合成。
試薬および条件:a.1−(プロパ−2−イン−1−イル)ピペラジン、Et3N、DMF、90℃、1時間;b.KOH、t−BuOH、80℃、1.5時間。
4−((4−((3−(ジメチルアミノ)ベンジル)オキシ)−2−(4−(プロパ−2−イン−1−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[335]。334(16.5mg、0.0416mmol)に、DMF(1mL)中の1−(プロパ−2−イン−1−イル)ピペラジン(46mg、0.208mmol)およびEt3N(75μL)を加え、90℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH、40:1)によって精製したところ、14.4mg(71%)の335が得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+ 485.1.
4−((4−((3−(ジメチルアミノ)ベンジル)オキシ)−2−(4−(プロパ−2−イン−1−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[336]。t−BuOH(2mL)中の、335(14.4mg、0.03mmol)と、KOH(33.3mg、0.594mmol)との混合物を80℃で1.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、10.9mg(73%)の336が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.26(s,1H)、7.59(d,J=8.4Hz、2H)、7.12(t,J=7.9Hz、1H)、7.07(d,J=7.7Hz、2H)、6.62(d,J=8.3Hz、1H)、6.58(s,1H)、6.54(d,J=7.4Hz、1H)、6.02(br s,1H)、5.58(br s,1H)、5.34(s,2H)、3.91−3.94(m,4H)、3.38(s,2H)、2.81(s,6H)、2.63−2.67(m,4H)、2.29(t,J=2.3Hz、1H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 168.8、168.7、164.9、161.7、150.6、143.7、137.1、129.6、129.0、127.7、125.7、115.7、112.1、111.7、97.8、78.4、73.7、68.3、51.6、47.0、43.9、40.6;MS(ESI)m/z[M+H]+ 503.1.
スキーム52.338〜345の合成。
試薬および条件:a.アミン、Et3N、DMF、90℃、1時間;b.KOH、t−BuOH、80℃、1.5時間。
4−((4−((3−(ジメチルアミノ)ベンジル)オキシ)−2−(4−(プロパ−2−イン−1−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル[338]。337(23.2mg、0.05mmol)に、DMF(1mL)中の1−(プロパ−2−イン−1−イル)ピペラジン(88mg、0.250mmol)およびEt3N(50μL)を加え、90℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH、20:1)によって精製したところ、19.7mg(72%)の338が得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+ 553.0.
4−((2−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−4−((3−(ジメチルアミノ)ベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル[340]。337(28.6mg、0.0615mmol)に、DMF(1mL)中の1−シクロプロピルピペラジン(61.2mg、0.3076mmol)およびEt3N(100μL)を加え、90℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH、20:1)によって精製したところ、25.7mg(75%)の340が得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+ 555.1.
4−((2−(4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル)−4−((3−(ジメチルアミノ)ベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル[342]。337(24.5mg、0.0527mmol)に、DMF(1mL)中の1−(シクロプロピルメチル)ピペラジン(36.9mg、0.263mmol)およびEt3N(50μL)を加え、90℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH、20:1)によって精製したところ、23.7mg(79%)の342が得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+ 569.1.
4−((4−((3−(ジメチルアミノ)ベンジル)オキシ)−2−(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル[344]。337(31.8mg、0.0684mmol)に、DMF(1mL)中の1−メチルピペラジン−2−オン(51.5mg、0.342mmol)およびEt3N(50 μL)を加え、90℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH、20:1)によって精製したところ、31.8mg(86%)の344が得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+ 543.1.
4−((4−((3−(ジメチルアミノ)ベンジル)オキシ)−2−(4−(プロパ−2−イン−1−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド[339]。t−BuOH(2mL)中の、338(19.7mg、0.0356mmol)と、KOH(40mg、0.713mmol)との混合物を80℃で1.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、7.8mg(38%)の339が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.25(s,1H)、7.44(s,1H)、7.31(d,J=8.1Hz、1H)、7.14(t,J=7.8Hz、1H)、7.11(d,J=8.1Hz、1H)、6.64(d,J=8.3Hz、1H)、6.55−6.58(m,2H)、5.93(br s,1H)、5.79(br s,1H)、5.33(s,2H)、3.92−3.95(m,4H)、3.39(s,2H)、2.82(s,6H)、2.64−2.66(m,4H)、2.28(t,J=2.3Hz、1H);13C NMR(150MHz、CDCl3):169.2、168.7、164.9、161.7、150.6、142.2、136.9、131.2、129.1、129.0、128.8、127.6(q,J=31.9Hz)、123.7(q,J=5.0Hz)、123.2(q,J=272.3Hz)、116.1、112.4、111.9、97.0、78.3、73.6、68.4、51.6、46.9、43.8、40.6;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C28H30F3N6O2Sに対する計算値、571.2103;実測値571.2086.
4−((2−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−4−((3−(ジメチルアミノ)ベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド[341]。t−BuOH(2mL)中の、340(25.7mg、0.0463mmol)と、KOH(52mg、0.927mmol)との混合物を80℃で1.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、19mg(72%)の341が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.25(s,1H)、7.45(s,1H)、7.31(d,J=8.1Hz、1H)、7.14(t,J=7.9Hz、1H)、7.10(dd,J=8.1、1.4Hz、1H)、6.65(dd,J=8.2、2.2Hz、1H)、6.55−6.59(m,2H)、5.93(s,1H)、5.84(s,1H)、5.34(s,2H)、3.86(m,4H)、2.83(s,6H)、2.69(m,4H)、1.63−1.69(m,1H)、0.46−0.53(m,4H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 169.3、168.7、164.9、161.7、150.6、142.3、137.0、131.2、129.05、128.99、128.8、127.6(q,J=31.9Hz)、123.7(q,J=5.0Hz)、123.2(q,J=272.3Hz)、116.1、112.4、112.0、96.7、68.3、53.1、43.9、40.6、38.5、5.9;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C28H32F3N6O2Sに対する計算値、573.2260;実測値573.2264.
4−((2−(4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル)−4−((3−(ジメチルアミノ)ベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド[343]。t−BuOH(2mL)中の、342(23.7mg、0.0417mmol)と、KOH(46.8mg、0.833mmol)との混合物を80℃で1.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、15.4mg(63%)の343が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.25(s,1H)、7.45(s,1H)、7.31(d,J=8.1Hz、1H)、7.14(t,J=7.9Hz、1H)、7.10(dd,J=8.0、1.5Hz、1H)、6.64(dd,J=8.2、2.3Hz、1H)、6.55−6.59(m,2H)、5.94(s,1H)、5.88(s,1H)、5.34(s,2H)、3.93(m,4H)、2.83(s,6H)、2.61(m,4H)、2.33(d,J=6.6Hz、2H)、0.88−0.95(m,1H)、0.54−0.59(m,2H)、0.13−0.16(m,2H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 169.3、168.7、164.9、161.7、150.6、142.2、137.0、131.2、129.1、129.0、128.8、127.6(q,J=31.8Hz)、123.7(q,J=5.0Hz)、123.2(q,J=272.4Hz)、116.1、112.4、112.0、96.7、68.3、63.8、53.0、43.9、40.6、8.3、4.0;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C29H34F3N6O2Sに対する計算値、587.2416;実測値587.2416.
4−((4−((3−(ジメチルアミノ)ベンジル)オキシ)−2−(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド[345]。t−BuOH(2mL)中の、344(31.8mg、0.0586mmol)と、KOH(65.8mg、1.172mmol)との混合物を80℃で1.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、22.7mg(69%)の345が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.29(s,1H)、7.44(s,1H)、7.33(d,J=8.1Hz、1H)、7.15(t,J=7.9Hz、1H)、7.12(d,J=8.1Hz、1H)、6.65(d,J=8.3Hz、1H)、6.58(s,1H)、6.54(d,J=7.5Hz、1H)、5.92(br s,1H)、5.68(br s,1H)、5.35(s,2H)、4.47(s,2H)、4.11−4.14(m,2H)、3.45−3.47(m,2H)、3.06(s,3H)、2.85(s,6H);HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C26H28F3N6O3Sに対する計算値、561.1896;実測値561.1902.
スキーム53.347および348の合成。
試薬および条件:a.1−(プロパ−2−イン−1−イル)ピペラジン、Et3N、DMF、90℃、1時間;b.KOH、t−BuOH、80℃、1.5時間。
4−((4−((3−クロロベンジル)オキシ)−2−(4−(プロパ−2−イン−1−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[347]。346(24.2mg、0.0623mmol)に、DMF(1mL)中の1−(プロパ−2−イン−1−イル)ピペラジン(68.9mg、0.3116mmol)およびEt3N(50μL)を加え、90℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH、40:1)によって精製したところ、17.5mg(59%)の347が得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+ 476.0.
4−((4−((3−クロロベンジル)オキシ)−2−(4−(プロパ−2−イン−1−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[348]。t−BuOH(2mL)中の、347(17.5mg、0.0368mmol)と、KOH(41.3mg、0.735mmol)との混合物を80℃で1.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、9.4mg(52%)の348が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.27(s,1H)、7.66(d,J=8.4Hz、2H)、7.17−7.32(m,2H)、7.14(d,J=8.4Hz、2H)、7.09(s,1H)、7.02(d,J=7.5Hz、1H)、6.01(br s,1H)、5.61(br s,1H)、5.31(s,2H)、3.98−4.02(m,4H)、3.38(s,2H)、2.60−2.65(m,4H)、2.28(t,J=2.3Hz、1H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 168.7、168.3、164.9、161.5、143.4、138.4、134.2、129.9、129.6、128.0、127.8、127.4、125.9、125.4、97.9、78.4、73.7、66.9、51.6、46.8、43.8;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C25H25ClN5O2Sに対する計算値、494.1417;実測値494.1411.
スキーム54.350および351の合成。
試薬および条件:a.1−(プロパ−2−イン−1−イル)ピペラジン、Et3N、DMF、90℃、1時間;b.KOH、t−BuOH、80℃、1.5時間。
4−((4−((3−クロロベンジル)オキシ)−2−(4−(プロパ−2−イン−1−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル[350]。349(12.5mg、0.0274mmol)に、DMF(1mL)中の1−(プロパ−2−イン−1−イル)ピペラジン(30.3mg、0.137mmol)およびEt3N(50μL)を加え、90℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH、40:1)によって精製したところ、12.5mg(84%)の350が得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+ 544.0.
スキーム55.353および354の合成。
試薬および条件:a.1−(プロパ−2−イン−1−イル)ピペラジン、Et3N、DMF、90℃、1時間;b.KOH、t−BuOH、80℃、1.5時間。
4−((4−((3−クロロ−4−フルオロベンジル)オキシ)−2−(4−(プロパ−2−イン−1−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[353]。352(24.7mg、0.0608mmol)に、DMF(1mL)中の1−(プロパ−2−イン−1−イル)ピペラジン(67.2mg、0.304mmol)およびEt3N(100μL)を加え、90℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH、40:1)によって精製したところ、24.5mg(82%)の353が得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+ 494.0.
スキーム56.356および357の合成。
試薬および条件:a.1−(プロパ−2−イン−1−イル)ピペラジン、Et3N、DMF、90℃、1時間;b.KOH、t−BuOH、80℃、1.5時間。
4−((4−((3−ヨードベンジル)オキシ)−2−(4−(プロパ−2−イン−1−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル[356]。355(46.7mg、0.0853mmol)に、DMF(1mL)中の1−(プロパ−2−イン−1−イル)ピペラジン(94.3mg、0.426mmol)およびEt3N(100μL)を加え、90℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH、40:1)によって精製したところ、37.5mg(69%)の356が得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+ 636.2.
スキーム57.358〜360の合成。
試薬および条件:a.1−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタ−2−イン−1−イル)ピペラジン、Et3N、DMF、90℃、1時間;b.KOH、t−BuOH、70℃、1.5時間;c.PPTS、EtOH、60℃、一晩。
4−((4−((3−ヨードベンジル)オキシ)−2−(4−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタ−2−イン−1−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル[358]。355(45.8mg、0.0836mmol)に、DMF(1mL)中の1−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタ−2−イン−1−イル)ピペラジン(79.7mg、0.33mmol)およびEt3N(100μL)を加え、90℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(ヘキサン:EtOAc、1:4)によって精製したところ、45.9mg(73%)の358が得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+ 750.2.
スキーム58.362〜369の合成。
試薬および条件:a.(3−フルオロフェニル)メタノール、NaH、CH3CN、室温、3時間;b.KOH、t−BuOH、70℃、1時間。
(R)−4−((2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−4−((3−フルオロベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[362]。CH3CN(3mL)に溶解された(3−フルオロフェニル)メタノール(34μL、0.311mmol)に、NaH(7.0mg、0.292mmol)を加え、得られた懸濁液を室温で10分間撹拌した。次に、361(26.3mg、0.0731mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、40:1)によって精製したところ、24.8mg(77%)の362が得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+ 450.0.
(R)−4−((4−((3−クロロベンジル)オキシ)−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[364]。CH3CN(3mL)に溶解された(3−クロロフェニル)メタノール(35μL、0.296mmol)に、NaH(6.7mg、0.279mmol)を加え、得られた懸濁液を室温で10分間撹拌した。次に、361(25.1mg、0.07mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、40:1)によって精製したところ、22.6mg(69%)の364が得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+ 466.0.
(R)−4−((4−((3−ブロモベンジル)オキシ)−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[366]。CH3CN(3mL)に溶解された(3−ブロモフェニル)メタノール(35μL、0.296mmol)に、NaH(6.7mg、0.279mmol)を加え、得られた懸濁液を室温で10分間撹拌した。次に、361(25.1mg、0.07mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、40:1)によって精製したところ、29.3mg(82%)の366が得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+ 510.0/512.0.
(R)−4−((2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−4−((3−ヨードベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[368]。CH3CN(3mL)中の(3−ヨードフェニル)メタノール(40μL、0.311mmol)の溶液に、NaH(7.0mg、0.292mmol)を加え、得られた懸濁液を室温で10分間撹拌した。次に、361(26.3mg、0.0731mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、40:1)によって精製したところ、33.8mg(83%)の368が得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+ 558.1.
(R)−4−((2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−4−((3−フルオロベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[363]。t−BuOH(2mL)中の、362(24.8mg、0.0552mmol)と、KOH(61.91mg、1.1033mmol)との混合物を70℃で1.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、15:1)によって精製したところ、21.1mg(82%)の363が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.29(s,1H)、7.65(d,J=8.4Hz、2H)、7.18−7.23(m,1H)、7.12(d,J=8.4Hz、2H)、6.89−6.94(m,2H)、6.75(d,J=9.2Hz、1H)、6.05(br s,1H)、5.72(br s,1H)、5.35(s,2H)、3.93−3.97(m,1H)、3.79−3.86(m,1H)、3.48−3.53(m,1H)、3.30−3.37(m,1H)、2.79−2.82(m,1H)、2.33(s,6H)、2.20−2.25(m,1H)、1.90−1.95(m,1H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 168.8、168.2、164.9、163.5、161.9、160.2、143.6、139.2、129.8(d,J=27.8Hz)、127.8、125.9、122.9、114.6(d,J=24.9Hz)、114.2(d,J=27.8Hz)、97.6、66.8、65.3、51.3、45.9、44.3、30.1;MS(ESI)m/z[M+H]+ 468.1.
(R)−4−((4−((3−クロロベンジル)オキシ)−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[365]。t−BuOH(2mL)中の、364(22.6mg、0.0485mmol)と、KOH(54.43mg、0.97mmol)との混合物を70℃で1.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、15:1)によって精製したところ、17.4mg(74%)の365が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.29(s,1H)、7.66(d,J=8.4Hz、2H)、7.21−7.22(m,1H)、7.17(t,J=7.6Hz、1H)、7.10−7.13(m,3H)、7.02(d,J=7.3Hz、1H)、6.04(br s,1H)、5.69(br s,1H)、5.33(s,2H)、3.93−3.97(m,1H)、3.79−3.87(m,1H)、3.47−3.53(m,1H)、3.29−3.37(m,1H)、2.79−2.82(m,1H)、2.34(d,J=9.4Hz、6H)、2.21−2.25(m,1H)、1.88−1.96(m,1H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 168.8、168.2、164.9、160.2、143.6、138.7、134.2、129.9、129.6、127.9、127.8、127.6、125.8、125.6、97.4、66.9、65.3、51.2、45.9、44.3、30.2;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C24H27ClN5O2Sに対する計算値、484.1574;実測値484.1588.
(R)−4−((4−((3−ブロモベンジル)オキシ)−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[367]。t−BuOH(2mL)中の、366(29.3mg、0.0574mmol)と、KOH(64.4mg、1.148mmol)との混合物を70℃で1.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、15:1)によって精製したところ、15.9mg(52%)の367が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.29(s,1H)、7.66(d,J=8.4Hz、2H)、7.36(d,J=7.8Hz、1H)、7.29(s,1H)、7.06−7.13(m,4H)、6.04(br s,1H)、5.67(br s,1H)、5.32(s,2H)、3.93−3.97(m,1H)、3.79−3.87(m,1H)、3.49−3.53(m,1H)、3.30−3.36(m,1H)、2.78−2.82(m,1H)、2.34(d,J=10.9Hz、6H)、2.22−2.25(m,1H)、1.90−1.95(m,1H);13C NMR(150MHz、CDCl3):δ 168.7、168.2、164.9、160.2、143.6、138.9、130.9、130.6、130.5、129.9、127.8、126.1、125.7、122.3、97.3、66.8、65.3、51.2、45.9、44.3、30.4;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C24H27BrN5O2Sに対する計算値、528.1069;実測値528.1052.
(R)−4−((2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−4−((3−ヨードベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[369]。t−BuOH(2mL)中の、368(33.8mg、0.0606mmol)と、KOH(68.04mg、1.212mmol)との混合物を70℃で1.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、15:1)によって精製したところ、18.8mg(54%)の369が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.28(s,1H)、7.67(d,J=8.3Hz、2H)、7.57(d,J=7.9Hz、1H)、7.53(s,1H)、7.08−7.18(m,3H)、6.98(t,J=7.7Hz、1H)、6.07(s,1H)、5.77(s,1H)、5.30(s,2H)、3.95(m,1H)、3.84(m,1H)、3.51(m,1H)、3.33(m,1H)、2.80(m,1H)、2.34(d,J=13.4Hz、6H)、2.23(m,1H)、1.92(m,1H);HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C24H27IN5O2Sに対する計算値、576.0930;実測値576.0952.
スキーム59.371〜375の合成。
試薬および条件:a.6−ニトロピリジン−3−チオール、チオフェン−2−カルボン酸銅(I)、K2CO3、DMF、120℃、20時間;b.TFA、CH2Cl2、室温、16時間;c.POCl3、DIEA、75℃、1時間;d.Fe粉末、AcOH、室温、一晩;e.(3−メトキシフェニル)メタノール、NaH、CH3CN、室温、3時間。
(R)−1−(4−(ベンジルオキシ)−5−((6−ニトロピリジン−3−イル)チオ)ピリミジン−2−イル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン[371]。DMF(5mL)中の、370(0.768g、1.69mmol)と、K2CO3(0.701g、5.07mmol)との混合物を排気し、アルゴンで3回バックフィルした。チオフェン−2−カルボン酸銅(I)(0.129g、0.676mmol)を加え、排気し、アルゴンで2回バックフィルした。6−ニトロピリジン−3−チオール(0.343g、2.2mmol)を加え、反応混合物を120℃で20時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH、200:1〜40:1)によって精製したところ、0.649g(80%)の371が得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+ 483.2.
(R)−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−5−((6−ニトロピリジン−3−イル)チオ)ピリミジン−4−オール[372]。CH2Cl2(4mL)中の371(0.649g、1.34mmol)の溶液に、TFA(4mL)を5分間にわたって滴下して加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH、9:1〜8:2)によって精製したところ、0.351g(72%)の372が得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+ 363.2.
(R)−1−(4−クロロ−5−((6−ニトロピリジン−3−イル)チオ)ピリミジン−2−イル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン[373]。372(0.351g、0.968mmol)、POCl3(3.4mL)およびDIEA(0.423mL、2.42mmol)を75℃で1時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を、氷片を含むビーカーに加えた。POCl3の完全なクエンチの後、固体Na2CO3を、pHが約9になるまで注意深く加えた。これを分液漏斗に移し、CH2Cl2(4×50mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、固体になるまで濃縮し、それを、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH、100:0〜95:5)によって精製したところ、139.5mg(38%)の373が得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+ 381.0.
(R)−5−((4−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ピリジン−2−アミン[374]。酢酸(1mL)中の、373(139.5mg、0.366mmol)と、鉄粉末(82mg、1.465mmol)との混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH、100:0〜90:10)によって精製したところ、78.1mg(61%)の374が得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+ 351.1.
(R)−5−((2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−4−((3−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)チオ)ピリジン−2−アミン[375]。CH3CN(3mL)中の(3−メトキシフェニル)メタノール(42μL、0.338mmol)の溶液に、NaH(9.5mg、0.394mmol)を加え、得られた懸濁液を室温で10分間撹拌した。次に、374(39.5mg、0.113mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、12mg(23%)の375が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.23(s,1H)、8.13(s,1H)、7.40(dd,J=8.5、2.3Hz、1H)、7.23(t,J=7.9Hz、1H)、6.85−6.90(m,2H)、6.82(dd,J=8.3、2.2Hz、1H)、6.34(d,J=8.5Hz、1H)、5.37(s,2H)、4.45(s,2H)、3.79(s,3H)、3.46(m,1H)、3.27(m,1H)、2.74(m,1H)、2.31(s,6H)、2.19(s,1H)、1.76−1.88(m,3H);HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C23H29N6O2Sに対する計算値、453.2073;実測値453.2051.
スキーム60.376の合成。
試薬および条件:a.(3−クロロフェニル)メタノール、NaH、CH3CN、室温、3時間。
(R)−5−((4−((3−クロロベンジル)オキシ)−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ピリジン−2−アミン[376]。CH3CN(3mL)中の(3−クロロフェニル)メタノール(41μL、0.351mmol)の溶液に、NaH(9.8mg、0.410mmol)を加え、得られた懸濁液を室温で10分間撹拌した。次に、374(41.1mg、0.117mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、20:1)によって精製したところ、9mg(17%)の376が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3):δ 8.25(s,1H)、8.12(s,1H)、7.39(d,J=8.5Hz、1H)、7.22−7.26(m,3H)、7.13−7.16(m,1H)、6.37(d,J=8.5Hz、1H)、5.34(s,2H)、4.46(br s,2H)、3.75−3.88(m,2H)、3.41−3.44(m,1H)、3.25−3.28(m,1H)、2.73−2.79(m,1H)、2.31(s,6H)、2.16−2.21(m,1H)、1.83−1.91(m,1H);HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C22H26ClN6OSに対する計算値、457.1577;実測値457.1561.
スキーム61.377〜379の合成。
試薬および条件:a.1−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタ−2−イン−1−イル)ピペラジン、Et3N、DMF、90℃、1時間;b.KOH、t−BuOH、70℃、1.5時間;c.PPTS、EtOH、60℃、一晩。
4−((4−((3−クロロベンジル)オキシ)−2−(4−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタ−2−イン−1−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンゾニトリル[377]。346(24.9mg、0.065mmol)に、DMF(1mL)中の1−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタ−2−イン−1−イル)ピペラジン(55.5mg、0.233mmol)およびEt3N(100μL)を加え、90℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(ヘキサン:EtOAc、1:4)によって精製したところ、28.2mg(73%)の377が得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+ 590.1.
4−((4−((3−クロロベンジル)オキシ)−2−(4−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタ−2−イン−1−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[378]。t−BuOH(2mL)中の、377(28.2mg、0.0478mmol)と、KOH(26.8mg、0.478mmol)との混合物を70℃で1.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、15:1)によって精製したところ、22mg(46%)の378が得られた。MS(ESI)m/z[M+H]+ 608.3.
4−((4−((3−クロロベンジル)オキシ)−2−(4−(4−ヒドロキシブタ−2−イン−1−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)チオ)ベンズアミド[379]。EtOH(1mL)中の378(13.4mg、0.022mmol)の混合物に、PPTS(1mg、0.004mmol)を加え、反応物を60℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(CH2Cl2:MeOH−NH3(7N)、10:1)によって精製したところ、6.2mg(54%)の379が得られた。1H NMR(600MHz、CDCl3/MeOH−d4):δ 8.26(s,1H)、7.74−7.77(m,2H)、7.19−7.24(m,2H)、7.14(d,J=8.8Hz、2H)、7.11(m,1H)、7.04(m,1H)、5.34(s,2H)、4.23(s,2H)、3.91(m,4H)、3.41(s,2H)、2.66(m,4H);13C NMR(150MHz、CDCl3/MeOH−d4):δ 171.3、169.4、165.4、162.3、144.0、139.6、135.0、131.2、130.5、129.0、128.6、128.1、126.6、126.2、99.5、85.3、79.4、67.9、52.3、50.6、47.6、44.3;HRMS(ESI)m/z[M+H]+ C26H27ClN5O3Sに対する計算値、524.1523;実測値524.1508.
カスパーゼ3、7活性化。MOLM−13細胞(30,000個の細胞/ウェル)を、40μLのRPMI培地中の黒色96ウェルプレート(Corning Cat.#3603)において平板培養し、最大で24時間にわたって培養器(37℃、5%のCO2)に入れておいた。細胞を、50μLの培地中所望の濃度で、化合物またはDMSO(対照)で16時間にわたって処理した。薬剤を3連のウェルに加えた。Hsp70阻害剤への細胞の曝露の後、10mMのHEPES(pH7.5)、2mMのEDTA、0.1%のCHAPSおよび25μMのカスパーゼ基質Z−DEVD−R110を含有する50μLの緩衝液を、各ウェルに加えた。シグナルが安定化するまでプレートをインキュベートし、次に、各ウェルの蛍光シグナルを、Analyst GTマイクロプレートリーダーにおいて測定した。アポトーシスを起こした細胞の増加率を、対照細胞に対する、処理細胞から得られた蛍光読取り値(fluorescence reading)の比較によって計算した。
細胞株:MDA−MB−468細胞を、米国培養細胞系統保存機関(American Type Culture Collection)から入手した。DLBCL細胞は、Cerchietti LC,et al.BCL6 repression of EP300 in human diffuse large B cell lymphoma cells provides a basis for rational combinatorial therapy.J Clin Invest.Dec 1,2010;120(12):4569−4582;およびCerchietti LC,et al.A purine scaffold Hsp90 inhibitor destabilizes BCL−6 and has specific antitumor activity in BCL−6−dependent B cell lymphomas.Nat Med.2009 Dec;15(12):1369−76に記載されるものであった。MDA−MB−468細胞を、10%のFBSおよび1%のペニシリンおよびストレプトマイシンを含むDME/F12中で成長させた。OCI−LY1R細胞を、準最適濃度のPU−H71(以下に示される)によるOCI−LY1細胞の連続インキュベーションによって成長させ、その後、耐性クローンの選択を行った。OCI−LY1、OCI−LY1RおよびOCI−LY7細胞を、20%のFBS、1%のグルタマックス(glutamax)および1%のペニシリンおよびストレプトマイシンが補充されたIMDM中で培養した。OCI−LY3、FARAGE、HBL1、Karpas422、MD901、U2932、SU−DHL4、SU−DHL6、RCK8およびTMD8細胞を、10%のFBS、1%のグルタマックス(glutamax)および1%のペニシリンおよびストレプトマイシンを含むRPMI中で成長させた。
ウエスタンブロット:細胞を平板培養し、翌日、24時間にわたって指示された薬剤濃度で処理した。細胞を収集し、タンパク質を、20mMのトリスpH7.4、25mMのNaCl、1%のNP−40緩衝液中で抽出した。30〜50μgの総タンパク量をSDS−PAGEに供し、ニトロセルロース膜上に移し、指示された抗体を用いてインキュベートした。P−Akt、BID、Mcl1、カスパーゼ9、カスパーゼ3、カスパーゼ7およびBcl−XL抗体をCell Signaling Technologyから購入し;Bax抗体をSanta Cruz Biotechnologyから購入し;切断PARP AbをPromegaから購入し;β−アクチンAbをSigmaから購入した。ブロットを、TBS−0.1%のTween 20で洗浄し、適切なHRPコンジュゲート二次抗体を用いてインキュベートした。製造業者の説明書にしたがって、Enhanced Chemiluminescence Detection System(Amersham Biosciences)を用いて化学発光シグナルを検出した。
Claims (27)
- 式I:
(式中:
Xが、−N=または−CH=であり;
X1が、−N=または−C(R5)=であり;
R1が、
であり;
R1aが、
または−OH、シクロプロピル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されるC1〜6脂肪族であり;
各R1bが、独立して、水素、C1〜4アルキルであり、または2つのR1b基が、任意選択的に一緒になって、オキソ基を形成し;
R1cおよびR1dのそれぞれが、独立して、水素またはC1〜4アルキルであり;
R2が、−O−CH2−環A、−NH−CH2−環A、または−O−CH2CH2−環Aであり;
環Aが、非置換フェニル、非置換フラニル、
、またはRA5で任意選択的に置換されるピリジニルであり;
RA1のそれぞれが、独立して、ハロゲン、−CN、−C(O)N(R)2、−N(R)2、−OR、−C(O)R、−N3、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される5員または6員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール、または1つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるC1〜4アルキルであり;
各Rが、独立して、水素または1つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるC1〜4アルキルであり;
RA2が、−Cl、−Br、−I、−CN、−C(O)N(R)2、−N(R)2、−OR、−C(O)R、−N3、1つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるC1〜4アルキル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される5員または6員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
nが、1〜4であり;
RA3が、−Hまたは−Fであり;
RA4が、−Fまたは−ORであり;
RA5が、−ORまたは−N(R)2であり;
R3が、−C(O)N(R3a)2、−OR3b、−C(O)H、−C(O)OR、または−N(R3c)2であり;
各R3aが、独立して、水素またはハロゲンもしくは1−ピロリジニルから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されるC1アルキルであり;
R3bが、水素またはハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、オキソ、もしくは−N(R)2から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されるC1〜4アルキルであり;
各R3cが、独立して、水素またはハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、オキソ、もしくは−N(R)2から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されるC1〜4アルキルであり;
R4が、R、ハロゲン、または−N(R)2であり;
R5が、水素、メチルまたは−N(R)2である)の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - Xが−N=である、請求項1に記載の化合物。
- Xが−CH=である、請求項1に記載の化合物。
- R3が−C(O)NH2である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が−N(R3c)2である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が−CF3である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がハロゲンである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- X1が−C(R5)=である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- X1が−N=である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 式II:
(式中:
Yが、−S−、−O−、または−CR2−であり;
R1が、
であり;
R1aが、
、または−OH、シクロプロピル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されるC1〜6脂肪族であり;
各R1bが、独立して、水素、C1〜4アルキルであり、または2つのR1b基が、任意選択的に一緒になって、オキソ基を形成し;
R1cおよびR1dのそれぞれが、独立して、水素またはC1〜4アルキルであり;
R2が、−O−CH2−環A、−NH−CH2−環A、または−O−CH2CH2−環Aであり;
環Aが、非置換フェニル、非置換フラニル、
、またはRA5で任意選択的に置換されるピリジニルであり;
RA1のそれぞれが、独立して、ハロゲン、−CN、−C(O)N(R)2、−N(R)2、−OR、−C(O)R、−N3、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される5員または6員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール、または1つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるC1〜4アルキルであり;
各Rが、独立して、水素または1つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるC1〜4アルキルであり;
RA2が、−Cl、−Br、−I、−CN、−C(O)N(R)2、−N(R)2、−OR、−C(O)R、−N3、1つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるC1〜4アルキル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される5員または6員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
nが、1〜4であり;
RA3が、−Hまたは−Fであり;
RA4が、−Fまたは−ORであり;
RA5が、−ORまたは−N(R)2であり;
環Bが、
、−C(O)Rで任意選択的に置換されるチエニル、または−C(O)Rで任意選択的に置換されるフラニルである)の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - R1が、
である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。 - R2が−O−CH2−環Aである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Aがフェニル、
である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。 -
から選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩。 -
から選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩。 - 約0.01μM未満でカスパーゼ切断アッセイにおける活性を有する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
- Hsp70阻害に反応する疾病、疾患、または病態に罹患しているかまたは罹患しやすい被験体を治療するための組成物であって、治療有効量の請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
- 前記疾病、疾患、または病態が癌である、請求項18に記載の組成物。
- 前記癌は、Hsp90阻害剤による治療の効果がない、請求項19に記載の組成物。
- 前記組成物が、治療有効量の第2の化学療法剤と共に投与されることを特徴とする、請求項19または20に記載の組成物。
- 癌に罹患している被験体の癌を治療または予防するための組成物であって、治療有効量の請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
- 前記癌は、Hsp90阻害剤による治療の効果がない、請求項22に記載の組成物。
- 細胞内のカスパーゼを活性化するための組成物であって、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
- 細胞内のアポトーシスを誘導するための組成物であって、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
- 細胞増殖を阻害するための組成物であって、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
- 前記細胞が、Hsp90阻害剤に対して耐性がある、請求項24〜26のいずれか一項に記載の組成物。
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