KR20060123295A

KR20060123295A - 경피흡수형 뇌 보호제

Info

Publication number: KR20060123295A
Application number: KR1020067011405A
Authority: KR
Inventors: 쥰 모리; 타마키 호리우치; 세이지로 야마; 히토미 와키; 싱고 시마다; 히토미 하시타니
Original assignee: 리도 케미칼 가부시키가이샤
Priority date: 2003-11-12
Filing date: 2003-11-12
Publication date: 2006-12-01
Also published as: KR101008052B1; US20070148217A1; EP1685837A1; EP1685837A4; WO2005046680A1; AU2003280739A1; AU2003280739A8; JP5131578B2; JPWO2005046680A1; CN1878549A; US8076368B2; CA2546064C; CA2546064A1; CN100528153C

Abstract

기제 중에 유효성분으로써, 하기 화학식 1로 표시되는 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 또는 이의 의학적으로 허용될 수 있는 염 0.1∼30 질량％를 함유하는 것을 특징으로 하는 경피흡수형 뇌 보호제, 뇌를 보호하는 경피흡수형 의약조성물의 제조를 위한 유효성분으로써의 상기 화합물의 사용과, 유효성분으로써 상기 의약조성물을 환자에게 투여하는 것으로 구성되는 뇌의 보호방법.

기제, 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온, 경피흡수형, 뇌, 보호제

Description

경피흡수형 뇌 보호제{PERCUTANEOUS ABSORPTION TYPE CEREBRAL PROTECTIVE AGENT}

본 발명은, 뇌경색, 지주막하출혈(subarachnoid hemorrhage) 등을 포함하는 뇌기능 장해 전반에 대해 뇌기능을 보호할 수 있는 약제에 관한 것으로, 특히, 유효성분으로써 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온(3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one)을 함유하는 경피흡수형의 뇌 보호제에 관한 것이다.

3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온은, 자유 래디컬 소거작용을 갖는 뇌 보호제로, 뇌경색 급성기에 수반되는 사람의 신경증후, 일상생활 동작장해, 기능장해의 개선약으로써, 주사제(점적정주(an intravenous drip); 점적(点滴)에 의한 정맥주사)에 사용되고 있다. 최근, 고령화, 식생활의 다양화, 일상생활에 있어서의 스트레스의 증가 등에 의해 발생하는 뇌기능 장해로 고생하는 사람도 많고, 이 때문에, 뇌기능 장해로의 신속하고 정확한 대책이 의료상의 중요한 과제 중 하나로 꼽히고 있다.

뇌경색 등의 허혈 시 및 그 후의 혈류 재개통 후에 사람의 생체내에 과잉으로 발생하는 히드록실 래디컬(hydroxyl radical)(ㆍOH) 등의 자유 래디컬은, 사람의 세포막에 연쇄적으로 산화 장해을 일으켜, 뇌허혈 장해를 더욱 악화시킨다. 이 와 같은 경우에, 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 함유 주사제(상품명: 래디컷(radicut) 주사 30㎎; 1회당 유효성분 30㎎을 포함하는 주사제)를 점적정주(点滴靜注)로 이용하면, 상기 주사제는, 사람의 생체 내의 히드록실 래디컬을 소거하는 것에 의해, 뇌허혈 장해에 대해 우수한 치료효과를 발휘한다.

그런데, 상기 주사제는, 그 점적정주를 실시하는 때에 환자의 몸(정맥)을 주사 바늘로 찌르기 때문에 환자에게 고통을 주고, 또한, 상기 점적정주는 통상 침대위에 누운 환자에 대해 실시되기 때문에, 환자는 일정시간(점적정주가 실시되는 사이), 상기 침대 상에 구속된다. 또한, 인슐린이나 인터페론 등의 일부 주사제를 제외하고 환자 본인이 직접 주사를 놓을 수 없으며, 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 함유 주사제의 점적정주도 당연히 환자 본인이 실시할 수 없기 때문에, 의사, 간호부 또는 간호사에 의한 점적정주(투여)가 필요하게 된다. 따라서, 환자는 점적정주를 위한 입원 또는 통원이 부득이 했다. 환자가 점적정주를 위해 입원 또는 통원하는 경우에 있어서도, 점적정주 시에 환자는 고통을 느끼며, 그리고 의사, 간호부, 간호사 등의 의료관계자는 점적정주(투여)를 실시하기 위한 시간을 필요로 하기 때문에, 예를 들면, 점적정주를 용법ㆍ용량대로 1일 2회 실시하려고 하면, 그 때마다, 환자와 의료관계자에게 고통과 시간의 소비가 발생한다.

또한, 상기 주사제의 점적정주에 수반되는 간기능 장해 등의 부작용이 보고되어 지고 있으며, 점적정주에 의한 혈중 약제 농도의 일과성의 상승이 그 원인 중 하나인 것은 용이하게 예측할 수 있다. 이러한 상황으로부터, 투여가 용이하고, 또한 장시간에 걸쳐 효과를 유지할 수 있고, 부작용이 적은 3-메틸-1-페닐-2-피라조 린-5-온 함유 제제의 개발이 요구되어 지고 있다.

3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온을 뇌기능 정상화제로써 이용하는 경우, 주사제, 경구제 및 좌제(직장내 투여)로써의 투여방법이, 예를 들면, 일본 특개소61-263917호 공보에 개시되어 있는데, 현재, 임상에서는 주사제만이 이용되고 있다. 이것은 뇌기능 정상화제의 대상이 되는 질환의 대부분이 뇌경색에 수반되기 때문으로, 뇌기능 정상화제의 투여를 받는 환자에는 자리에 누운 채로 일체 거동이 불가능한 환자나 의식이 없는 환자가 많고, 따라서, 경구제로써의 투여가 곤란한 것 이외에, 뇌기능 정상화제의 투여를 받는 환자는 원래 경구에 의한 복용에 익숙하지 않은 고령환자가 많은 것이 그 원인이다.

또한, 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온은, 간장에 있어서 글루크론산(glucuronic acid) 포함이나 황산 포함에 의해 빨리 대사되기 때문에, 경구 투여에 있어서는, 간장에서의 초회 통과효과에 의해 유효성이 매우 낮다. 또한, 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온은, 과산화지질 생성억제제(예를 들면, 일본 특개소62-108814호 공보 참조), 항궤양제(예를 들면, 일본 특개평3-215425호 공보 참조), 혈당상승억제제(예를 들면, 일본 특개평3-215426호 공보 참조), 안질환용 약제(예를 들면, 일본 특개평7-25765호 공보 참조), 급성 신부전 치료·예방약(예를 들면, 특개평9-52831호 공보 참조) 등으로 개시되어 있는데, 이들 약제의 투여방법은 모두 경구투여, 정맥 내 투여 또는 직장투여이고, 그 때문에, 임상에 있어서는 상기와 같은 결점을 갖는다.

이러한 현상황에 있어서, 본 발명자들은, 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온에 관하여, 상기 투여방법 이외의 다른 투여방법에 대해 예의 연구를 거듭한 결과, 주사제를 대신하여 제제(製劑)의 형태로써 경피흡수제제의 형태(경피흡수 부착제의 형태도 포함)를 채용하는 것에 의해, 상기 종래기술의 과제를 해결하고, 또한 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온을 주사제로써 사용한 경우의 약효와 동등 또는 그 이상의 약효를 갖는, 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온을 함유하는 뇌 보호제의 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명은, 기제(基劑) 중에 유효성분으로써 하기의 화학식 1로 표시되는 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 또는 이의 의학적으로 허용될 수 있는 염 0.1∼30 질량％를 함유하는 것을 특징으로 하는 경피흡수형 허혈성 뇌 보호제에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 뇌를 보호하는 경피흡수형 의약조성물의 제조를 위한 유효성분으로써 기제 중에 0.1∼30 질량％에서의 하기 화학식 1로 표시되는 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 또는 이의 의학적으로 허용될 수 있는 염의 사용방법에 관한 것이다.

화학식 1

또한, 본 발명은 유효성분으로써 기제 중에 0.1∼30 질량％의 하기 화학식 1로 표시되는 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 또는 이의 의학적으로 허용될 수 있는 염을 함유하는 경피흡수형 의약조성물을 환자에게 투여하는 것으로 구성되는 뇌의 보호방법에 관한 것이기도 하다.

본 발명의 특히 바람직한 태양은 다음과 같다.

i) 상기 기제가 수성 기제인 것,

ⅱ) 또한, 상기 수성 기제가, 상기 수성 기제의 총량에 기초하여, 수용성 고분자 1∼20 질량％, 가교제 0.01∼20 질량％, 다가 알코올 10∼80 질량％ 및 물 1∼80 질량％를 함유하는 것,

ⅲ) 상기 기제가 고무계 기제인 것, 및

iv) 상기 고무계 기제가, 상기 고무계 기제의 총량에 기초하여, 고무계 고분자 10∼50 질량％, 가소제(可塑劑, plasticizer) 10∼50 질량％ 및 점착부여제 5∼50 질량％를 함유하는 것.

본 발명은 다음과 같은 이점을 갖는다.

a) 본 발명에서는, 허혈(虛血, ischemia) 후에 발생하는 뇌세포 죽음을 유효 하게 제어할 수 있고, 또한, 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온의 유효 혈중농도를 장시간에 걸쳐 유지할 수 있다.

b) 본 발명에서는, 투여 및 투여의 중지가 간편하고, 예를 들면, 약제의 부작용이 발생한 경우, 제제를 닦아내거나(예를 들면, 연고 등의 형태인 경우), 박리(예를 들면, 부착제 형태인 경우)하는 것만으로, 투여를 중지할 수 있다.

c) 본 발명에서는, 약제의 유효 혈중 농도가 장시간에 걸쳐 지속적으로 유지되기 때문에, 점적정주에 비해 약제 투여 회수를 저감시킬 수 있고, 이것에 의해, 치료시 환자의 순종(compliance)을 향상시키고, 또한 보호자의 부담 경감을 꾀할 수 있으며,

d) 본 발명에서는, 혈중 약제농도가 소정 범위 내로 유지되고, 점적정주의 경우와 같이 혈중 약제농도가 바람직하지 않은 값의 범위까지 일시적으로 높아지는 일이 없기 때문에, 혈중 약제농도의 일과성의 상승에 수반되는 약제의 부작용을 피할 수 있다.

발명을 실시하기 위한 바람직한 형태

이하, 본 발명에 대해서 상세하게 설명한다.

본 발명의 유효성분인 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온은 자유 래디컬 소거 작용을 가지는데, 예를 들면 히드록실 래디컬(hydroxyl radical)(ㆍOH) 등의 자유 래디컬을 소거하여 세포막 등에서 발생하는 산화 장애를 억제할 수 있는 것이 알려져 있다. 본 발명에 있어서, 유효성분의 배합량은 처방에 따라 상이하지만, 적합한 기제 중에 상기 기제의 총량에 기초하여, 0.1∼30 질량％, 바람직하게는 0.5∼20 질량％, 특히 0.5∼10 질량％ 배합하는 것이 바람직하다.

본 발명의 의약조성물은 적합한 다양한 형태, 예를 들면, 용액, 슬러리, 연고, 페이스트, 검 등의 형태여도 되고, 그대로 또는 더욱 바람직한 형태로 가공하여 사용할 수도 있다.

본 발명의 의약조성물을 부착제의 형태로 하면, 그대로 피부에 부착시킬 수 있기 때문에, 사용이 쉬워 편리하다. 상기 부착제는 용도에 따라, 예를 들면, 습포제, 플라스타제(Plaster), 테이프제 등의 각종 부착제의 형태여도 된다. 상기 부착제는, 예를 들면, 도포하기에 적합한 형태(예를 들면, 연고 형태)의 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온을 적합한 기제(예를 들면, 수성 기제나 고무계 기제)에 첨가한 것을 적합한 지지체에 소정 두께로 바르고, 그 위에서부터 라이너로 피복하고, 이것을 원하는 크기로 재단하여 제조할 수 있다. 상기 부착제는 또한 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온을 함유하는 기제를 먼저 라이너에 발라 기제층을 형성하고, 그 위를 지지체로 피복하고, 상기 기제층을 상기 지지체 상에 전사하는 것에 의해 형성할 수도 있다.

본 발명의 의약조성물에 있어서의 기제는 수성 기제 또는 상기 고무계 기제인 것이 바람직하다. 상기 수성 기제로써는 예를 들면, 성분 1): 수용성 고분자, 성분 2): 가교제 및 성분 3): 다가 알코올을 혼합하여 된 것을 사용할 수 있으며, 또한 상기 고무계 기제로써는 예를 들면, 성분 4): 고무계 고분자, 성분 5): 가소제, 성분 6): 점착부여제를 혼합하여 된 것을 사용할 수 있다.

이하, 상기 성분 1) 내지 성분 6)에 대해서 설명한다.

성분 1)의 수용성 고분자의 예는, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산염, 폴리아크릴산 부분 중화물, 폴리아크릴아미드, 폴리에틸렌이민, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시비닐폴리머, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 히드록시에틸셀룰로스, 아크릴산 전분, 에틸초산비닐, 젤라틴, 전분, 오이드라깃트(Eudragit), 알긴산, 알긴산 나트륨, 트라가간스(Tragacanth) 등이다. 상기 수용성 고분자는, 1종만을 이용하여도 되고, 또는 2종 이상을 소정 비율로 적당하게 혼합하여 이용하여도 된다. 상기 수용성 고분자의 배합량은, 수용성 기제의 총량에 기초하여, 1∼20 질량％, 바람직하게는 3∼6 질량％이다.

성분 2)의 가교제로써는, 예를 들면, 물 등에 용해한 경우에 2가 또는 3가의 금속 이온을 생성하는 염류 등을 이용할 수 있다. 상기 가교제의 예는, 수산화 알루미늄, 수산화 알루미늄마그네슘과 같은 수산화물, 또는 염화 알루미늄, 황산 알루미늄, 히드록시알루미늄아미노아세테이트, 카오린, 스테아린산 알루미늄, 수산화 마그네슘, 염화 마그네슘, 황산 마그네슘과 같은 무기산 또는 유기산의 염, 또는 이들 염기성 염, 알루미늄 백반과 같은 복염, 또한, 알민산 나트륨과 같은 알민산염, 무기성 알루미늄 착염 및 유기성 알루미늄 킬레이트(aluminum chelate) 화합물, 합성 히드로탈사이트, 메타규산 알민산 마그네슘, 규산 알민산 마그네슘, 질산 알루미늄, 황산 알루미늄, EDTA-알루미늄, 알루미늄 알란토이네이트(aluminum allantoinate), 초산 알루미늄, 알루미늄 글리시날(aluminum glycinal) 등이다. 상기 가교제는 1종만을 이용하여도 되고, 또는, 2종 이상을 소정 비율로 적당하게 혼합하여 이용하여도 된다. 상기 가교제의 배합량은 수용성 기제의 총량에 기초하여, 0.01∼20 질량％, 바람직하게는 0.1∼10 질량％이다.

상기 가교제로써의 2가 또는 3가의 금속이온을 생성하는 염류는, 물에 쉽게 녹는 성질의 것이라도 되고, 또는 물에 쉽게 녹지 않는 것이라도 된다. 상기 가교제로써 물에 쉽게 녹지 않는 성질의 알루미늄 화합물을 이용할 때, 겔화를 실시하기 위해 반응계 중에 반응 속도 조정제를 첨가할 수 있으며, 특히 산을 첨가하는 것으로 겔화의 반응속도를 빠르게 하는 것이 가능하다. 특히 수산기를 포함하는 유기산 또는 그 염류를 첨가하는 것에 의해 겔화 반응은 현저하게 빨라진다. 상기 반응속도 조정제의 예는, 구연산, 유산, 주석산, 글루콘산, 글리콜산, 사과산, 푸말산, 메타술폰산, 말레인산, 초산, EDTA-2 나트륨, 요산, 트리에틸아민, 암모니아 등의 금속 이온에 대해 킬레이트 형성능 또는 배위능(coordination ability)을 갖는 유기산, 유기산염, 유기염기 등, 및 염산, 인산, 황산, 질산, 브롬화 수소산 등의 무기산 등이다.

성분 3)의 다가 알코올의 예는, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 트리메틸렌글리콜, 1,3-부탄디올, 에틸렌글리콜모노부틸에테르, 트리에틸렌글리콜, 1,4-부탄디올, 글리세린, 트리옥시이소부탄, 에리쓰리톨, 펜타에리쓰리톨, 키시리톨, 아도나이트(adonite), 아로즐시트, 솔비톨, 솔비톨액, 만니톨, 폴리에틸렌글리콜 등이다. 상기 다가 알코올은 1종만을 사용하여도 되고, 또는 2종 이상을 소정 비율로 적당 혼합하여 사용하여도 된다. 상기 다가 알코올의 배합량은 기제의 총량에 기초하여, 10∼80 질량％, 바람직하게는 10∼60 질량％이다.

성분 4)의 고무계 고분자의 예는, 스티렌이소프렌스티렌블록 공중합체, 스티 렌부타디엔블록 공중합체, 폴리이소부틸렌, 생고무, 폴리이소플렌, 폴리부텐 등이다. 상기 고무계 고분자는 1종만을 이용하여도 되고, 또는 2종 이상을 소정 비율로 적당 혼합하여 이용할 수도 있다. 상기 고무계 고분자의 배합량은 기제의 총량에 기초하여, 10∼70 질량％, 바람직하게는 20∼50 질량％이다.

성분 5)의 가소제의 예는, 유동 파라핀, 식물유, 동물유, 폴리부텐, 저분자 폴리이소부틸렌, 바세린, 라노린, 고급 지방족 에스테르 등이다. 상기 가소제는, 1종만을 사용하여도 되고, 또는 2종 이상을 소정 비율로 적당 혼합하여 사용하여도 된다. 상기 가소제의 배합량은 기제의 총량에 기초하여, 10∼70 질량％, 바람직하게는 20∼50 질량％이다.

성분 6)의 점착부여제의 예는, 석유수지, 로진계 수지, 물 첨가 로진, 에스테르 검, 테르펜 수지, 변성 테르펜 수지, 방향족 탄화수소수지, 지방족 탄화수소수지 등이다. 상기 점착부여제는 1종만을 사용하여도 되고, 또는 2종 이상을 소정 비율로 적당 혼합하여 사용하여도 된다. 상기 점착부여제의 배합량은 기제의 총량에 기초하여, 5∼50 질량％, 바람직하게는 10∼30 질량％이다.

본 발명의 의약조성물을 부착제로 할 때에 이용하는 지지체는 특별히 한정되지 않고, 관용의 재료를 이용할 수 있다. 예를 들면, 지지체는 천연 또는 합성 고분자의 직포, 부직포, 시트, 필름 또는 이들의 적층체라도 무방하다. 상기 합성 고분자의 바람직한 예는, 폴리 염화 비닐 수지, 폴리에틸렌계 수지(예를 들면, 폴리에틸렌 수지나 폴리에틸렌 수지와 다른 수지와의 혼합(blending)), 에틸렌계 공중합 수지(예를 들면, 에틸렌과 다른 모노머와의 공중합체), 폴리프로필렌계 수지(예 를 들면, 폴리프로필렌 수지나 폴리프로필렌 수지와 다른 수지와의 혼합(blending)), 폴리우레탄 수지 등이다. 상기 지지체의 크기, 형상, 두께 등은 적당하게 선택한다.

본 발명의 의약조성물을 부착제로 할 때에 이용하는 라이너는 특별히 한정되지 않으며, 관용의 재료를 이용할 수 있다. 예를 들면, 상기 라이너는 천연 또는 합성 고분자의 시트, 필름 또는 이들의 적층체라도 무방하다. 상기 라이너의 바람직한 예는 박리를 쉽게 하기 위한 처리(예를 글면, 합성고분자의 코팅)를 실시한 박리지나, 셀로판, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 폴리 염화 비닐리덴 등의 시트, 필름 또는 이들의 적층체이다.

본 발명의 의약조성물에는, 기제와 유효성분인 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 또는 이의 의학적으로 허용될 수 있는 염뿐만 아니라, 필요에 따라 종래의 경피흡수제제에 관용되어 왔던 다양한 첨가제, 즉, 경피흡수 촉진제, 점착부여제, 연화제, 산화방지제, 노화방지제, 보존제, 착향제, pH 조정제, 유화제, 분산제, 안정화제, 방부제, 부형제, 용해제 등을 소정 비율로 배합할 수 있다.

유효성분 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 또는 이의 의학적으로 허용될 수 있는 염은, 자유 래디컬 소거작용을 갖기 때문에 반응성이 높고, 그 때문에 반대로 안정성은 낮다. 주사제에서는 기제의 성분 수가 적기 때문에 유효성분이 안정적으로 유지되지만, 경피흡수제형의 의약조성물로 한 경우에는 필수 성분 외에 다른 첨가제를 가해야 하는 경우가 많고, 따라서, 처방에 따라서는 유효성분의 안정성이 낮아질 우려가 있다. 이 경우, 안정화제로써 산화방지제를 첨가하는 것은, 제품의 안정화를 위해 유효하다.

상기 산화방지제의 예는, 아스코르빈산, 팔미틴산, 아황산수소 나트륨, 에데트산 나트륨, 에데트산 4 나트륨, 건조 아황산 나트륨, 구연산, 구연산 나트륨, 초산 토코페롤, dl-α-토코페롤, 디클로이소시아눌산 칼륨, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 대두 레시틴, 피로아황산나트륨, 1,3-부틸렌글리콜, 벤조트리아졸, 펜타에리쓰릴(pentaerythryl)-테트라키스[3-(3,5-디-제3부틸-4-히드록시페닐)프로피오네이트], 몰식자산(gallic acid) 프로필, 2-머캅토벤즈이미다졸(mercaptobenzimidazole) 등이다. 상기 산화방지제는 1종만을 이용하여도 되고, 또는 2종 이상을 소정 비율로 적당 혼합하여 이용하여도 된다. 상기 산화방지제의 배합량은 기제의 총량에 기초하여, 0.005∼20 질량％, 바람직하게는 0.1∼5 질량％이다.

상기 경피흡수 촉진제는 경피흡수제제로 통상 사용되는 것이라면, 특별히 한정되지 않는다. 상기 경피흡수 촉진제의 예는, 알코올, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 에테르, 유산 에스테르, 초산 에스테르, 테르펜계 화합물, 피롤리돈 유도체, 유기산, 유기산 에스테르, 정유, 탄화수소, 에이존 또는 그의 유도체 등이다. 또한, 구체적으로는, 상기 경피흡수 촉진제는 에탄올, 오레일알코올(oleyl alcohol), 라우릴알코올, 미리스틸알코올(myristyl alcohol), 세틸알코올, 크로타미톤(crotamiton), 시클로덱스트린, 티오글리콜산 칼슘, N-메틸-2-피롤리돈, 유산 에틸, 유산 세틸, 유산, 요소, 1-멘톨, 박하유, d-리모넨, dl-캄포어(dl-camphor) 등이다. 상기 경피흡수 촉진제는 1종만을 이용하여도 되고, 또는 2종 이상을 소정 비율로 적당 혼합하여 이용하여도 된다. 상기 경피흡수 촉진제의 배합량은 기제의 총량에 기초하여, 0.1∼20 질량％, 바람직하게는 0.1∼5 질량％이다.

상기 용해제의 예는, n-메틸-2-피롤리돈, 크로타미톤, 마크로골(macrogol), 이소프로판올, 박하유, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜, 오레일알코올, 미리스틴산 이소프로필 등이다. 특히, n-메틸-2-피롤리돈 및 크로타미톤은 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온의 용해도가 높아, 상기 용해제로써 유용하다.

또한, 본 발명의 유효성분인 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온의 안정화를 꾀하기 위해, 제제를 알루미늄, 폴리에스테르, 폴리프로필렌 등의 포장재로 포장할 때, 탈산소제(脫酸素劑)를 동봉하거나 포장 내를 질소 등의 불활성 가스로 치환하는 것이 유효하다.

도 1은 실시예 1의 경피흡수제제를 쥐(rat)에 부착시킨 경우와 래디컷 주사제를 정주(infusion)한 경우의 쥐 혈장(血漿, plasma) 중의 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온의 농도 추이를 나타내는 그래프이다.

도 2는 실시예 1의 경피흡수제제를 쥐에 부착시킨 경우와 기제만을 쥐에 부착시킨 경우의 쥐 일과성 국소 뇌 허혈 모델에 있어서의 뇌경색 면적을 나타낸 그래프이다.

다음과 같은 예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하는데, 본 발명의 내용이 이들로 한정되는 것은 아니다.

한편, 단위 '부'는 특별한 언급이 없는 한 '중량부'를 의미한다.

실시예 1

폴리아크릴산 나트륨 5부, 아크릴산 전분 6부, 탈크 9부 및 농 글리세린 35부를 혼합하여 A액을 조제한다. 주석산 2.3부를 물 21.5부에 용해하여 B액을 조제한다. 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 3부를 유산 5부, 이소프로판올 5부, 미리스틴산 이소프로필 1부, 1-멘톨 1부 및 0.4부의 폴리소르베이트(polysorbate) 80에 용해하여 C액을 조제한다. A액에 B액 및 C액을 넣고, 또한 폴리아크릴산 공중합체에멀젼 2.5부 및 물 3.1부에 현탁(懸濁)시킨 수산화알루미늄 겔 0.2부를 넣어 균일하게 혼합한다. 이 혼합물을 폴리에스테르제의 부직포 상에 펼치고, 폴리에틸렌제 필름으로 피복시킨다. 이것을 소정 크기로 재단하여, 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 함유 경피흡수제제를 얻었다.

대조예 1

폴리아크릴산 나트륨 5부, 아크릴산 전분 6부, 탈크 12부 및 농 글리세린 35부를 혼합하여 A액을 조제한다. 주석산 2.3부를 물 21.5부에 용해하여 B액을 조제한다. 1-멘톨 1부를 유산 5부, 이소프로판올 5부, 미리스틴산 이소프로필 1부 및 0.4부의 폴리솔베이트 80에 용해하여 C액을 조제한다. A액에 B액 및 C을 첨가하고, 또한 폴리아크릴산 공중합 에멀젼 2.5부 및 물 3.1부에 현탁시킨 수산화알루미늄 겔 0.2부를 첨가하여 균일하게 혼합한다. 이 혼합물을 폴리에스테르제의 부직포 상에 펼치고, 폴리에틸렌제의 필름으로 피복시킨다. 이것을 원하는 크기로 재단하여 대조예(유효성분을 함유하지 않고 기제만으로 이루어진 경피흡수제제)를 얻었다.

시험예 1: 생체( in vivo ) 쥐 부착시험

1) 시험방법

시험군에서는, 에테르 마취 하에서 수컷 쥐(Crj: CD(SD), 8주)의 복부를 체모하고, 20㎠의 실시예 1의 경피흡수제제를 쥐 복부에 부착시킨 후 신축성 붕대로 피복시켰다. 24시간 후에 제제를 박리 제거하였다.

대조군에서는, 동일한 쥐에 래디컷 주사제(3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 30㎎/20㎖ 함유)를 쥐 꼬리 정맥으로 투여하였다(3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온으로써 3㎎/㎏).

양쪽 군의 쥐로부터 경시적으로 채혈(採血)을 하고, 혈장 속의 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 농도를 HPLC에 의해 정량하였다.

2) 결과

결과를 도 1로 도시한다. 도 1은 시험군 및 대조군에 대해 시간의 경과에 대한 혈장 중의 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 농도를 도시하는 그래프이다.

도 1로부터 명확하게 알 수 있듯이, 실시예 1의 경피흡수제제는 부착 2시간 후에 정맥 내 투여 레벨의 혈장 속 약물 농도를 웃돌고, 이후 제제를 박리 제거하는 24시간 후까지 거의 일정한 혈장 속 약물 농도를 유지할 수 있었다. 그에 비해 래디컷 주사제는 정주 직후는 높은 혈장 속 약물 농도를 보였지만, 급속하게 혈중농도가 감소하였고, 4시간 후에는 소실되어 버렸다.

이상으로부터, 실시예 1의 경피흡수제제에 있어서의 약물 혈장 속 농도하 면적(AUC)은, 동물에 있어서 약효 발현(發現) 충분량으로 여겨지고 있는 래디컷 주사 제의 투여량(3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온으로써 3㎎/㎏)의 AUC를 확실히 웃돌며, 유용한 제제인 것을 알 수 있다.

시험예 2: 쥐 일과성 국소 뇌 허혈 모델을 이용한 약효 약리 시험

1) 시험방법

수컷 쥐(Crj:CD(SD), 8주)를 2％ 인플란(마취 배경; 아산화질소(亞酸化窒素): 산소＝ 7:3) 흡입으로 마취 도입 후, 위를 향해 누운 자세로 고정시키고, 2％ 인플란으로 마취를 유지하였다. 수술 중의 체온 조절을 하기 위해 체온계용 프로브(probe)(요코가와 전기주식회사, DIGITAL THERMOMETER IM 2455)를 직장 내에 삽입한 후, 수술 전후의 체온 변화를 모니터링하고, 체온 저하가 보여지는 경우에는 백열등을 이용하여 체온을 37℃ 부근으로 유지하였다. 우 총경동맥(總頸動脈, common carotid artery) 및 외경동맥(external carotid artery)을 노출시키고 중대뇌동맥을 폐색(閉塞, obstruction)시키기 위해 총경정맥(common jugular vein) 및 경동맥을 봉합실(5호)로 결찰(ligation)시키고, 미리 실리콘(키산트프렌, Heraeus-Kulzer 재팬주식회사) 코팅한 후, 19㎜의 길이로 절단한 4호 나일론실(전자(栓子, embolus))을 외경동맥과 내경동맥의 분기부(分岐部)로부터 삽입하여 중대뇌동맥을 폐색시켰다. 중대뇌동맥 폐색 2시간 후에 전자를 제거하여 중대뇌동맥의 혈류(血流)를 재개시켰다. 혈류 재개 직후, 미리 이발기와 쉐이버를 이용하여 제모하여 둔 복부에, 실시예 1의 경피흡수제제(20㎠)를 부착시키고 신축성 붕대로 피복시켰다.

대조군에서는, 대조예 1의 기제(20㎠)를 동일하게 부착시켰다.

혈류 재개 24시간 후에 동물의 머리를 자르고 뇌 전체를 신속하게 적출(摘出)하였다. 티슈 챠퍼(tissue chopper)(Micro-3D, The Micle Laboratory Enginㆍeering Co., Ltd.)를 이용하여 두께 2㎜의 뇌 절편(切片)을 제조하였다. 뇌 절편은 Bregma 전방 4㎜, Bregma 전방 2㎜, Bregma 상, Bregma 후방 2㎜ 및 Bregma 후방 4㎜의 관 형상(冠狀)면이 얻어지는 위치로 하였다. 뇌 절편을 1w/v％의 2, 3, 5-트리페닐테트라졸륨클로라이드(TTC) 용액에 실온에서 침지(浸漬, digestion)ㆍ염색하여 사진촬영을 하였다. 얻어진 사진에 화상 해석(解析)(Adobe Photoshop 3.0J; Adobe Systems Incorporated, Color Count 0.3b; K&M Software Corporation)을 가하여 뇌경색 면적을 실측치(實測値)로 구하였다.

ㆍ결과

결과를 도 2 및 표1로 나타낸다.

쥐 일과성 국소 뇌 허혈 모델에 있어서의 실시예 1의 경피흡수제의 효과

군	동물 수	뇌경색 면적(㎟)
		Bregma+4	Bregma+2	Bregma	Bregma-2	Bregma-4
시험군	12	2.2±0.7	14.3±2.1	28.3±3.1	27.8±3.5	30.4±3.4^*
대조군	12	4.8±1.3	21.0±2.9	34.6±3.0	37.4±3.5	19.0±3.8

*: p＜0.05, 대조군과의 사이에 유의차(有意差, significant difference) 있음.

도 2 및 표 1로부터 명확히 알 수 있듯이, 실시예 1의 경피흡수제제는 대조군과 비교하여 뇌경색 면적을 유의하게(p＜0.05, Bregma 후방 4㎜) 감소시키고, 뇌 보호작용을 나타내었다.

또한, 본 발명의 유효성분인 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온을 동일 시험계의 일과성 국소 뇌경색 모델에 주사제로써 3㎎/㎏ 허혈 재개통 직후 및 개통 30분 후의 2회 정맥 내 투여하였을 경우는, 대조군과 거의 동일한 뇌경색 면적을 나타내어, 효과는 명확하지 않았다. 이것은 시험예 1에서 나타내는 바와 같이, 주사를 놓은 경우에 있어서의 일과성의 혈중 농도 추이가 원인이라고 생각된다. 반대로, 본 발명과 같이 경피흡수형으로 한 경우에는, 유효성분의 지속적인 혈중 농도를 얻을 수 있다는 것이 효과에 반영된 것이라고 생각된다. 따라서, 경피흡수제제는 이와 같이 혈중으로부터의 소실이 빠른 약물의 경우에 유효한 제형(劑型)이라고 할 수 있다.

본 발명에서는, 유효성분인 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온을 유효 농도로, 장시간에 걸쳐 계속(繼續)시켜 인간에게 용이하게 투여할 수 있으며, 그것에 의해 허혈 후에 발생하는 뇌세포 죽음을 유효하게 또한 장시간으로 제어할 수 있다. 또한, 본 발명은 경피흡수형이기 때문에, 주사제(점적정주)와 같이 사용시에 환자에게 고통을 주거나 환자를 일정 시간 구속하거나 하지 않는다.

따라서, 본 발명은 뇌경색 등의 원인에 의해 발생한 허혈 후의 세포 죽음, 특히 뇌세포 죽음을 제어하는데 유용하다.

Claims

기제 중에 유효성분으로써, 하기의 화학식 1로 표시되는 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 또는 이의 의학적으로 허용될 수 있는 염 0.1∼30 질량％를 함유하는 것을 특징으로 하는 경피흡수형 뇌 보호제.

화학식 1
제1항에 있어서,

상기 기제가 수성 기제인 것을 특징으로 하는 경피흡수형 뇌 보호제.
제2항에 있어서,

상기 수성 기제가 상기 수성 기제의 총량에 기초하여, 수용성 고분자 1∼20 질량％, 가교제 0.01∼20 질량％, 다가 알코올 10∼80 질량％ 및 물 1∼80 질량％를 함유하는 것을 특징으로 하는 경피흡수형 뇌 보호제.
제1항에 있어서,

상기 기제가 고무계 기제인 것을 특징으로 하는 경피흡수형 뇌 보호제.
제4항에 있어서,

상기 고무계 기제가 상기 고무계 기제의 총량에 기초하여, 고무계 고분자 10∼50 질량％, 가소제 10∼50 질량％ 및 점착부여제 5∼50 질량％를 함유하는 것을 특징으로 하는 경피흡수형 뇌 보호제.
뇌를 보호하는 경피흡수형 의약조성물의 제조를 위한 유효성분으로써, 기제 중에 0.1∼30 질량％에서의 하기 화학식 1로 표시되는 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 또는 이의 의학적으로 허용될 수 있는 염을 사용하는 방법.

화학식 1
제6항에 있어서,

상기 기제가 수성 기제인 것을 특징으로 하는 염을 사용하는 방법.
제7항에 있어서,

상기 수성 기제가, 상기 수성 기제의 총량에 기초하여, 수용성 고분자 1∼20 질량％, 가교제 0.01∼20 질량％, 다가 알코올 10∼80 질량％ 및 물 1∼80 질량％를 함유하는 것을 특징으로 하는 염을 사용하는 방법.
제6항에 있어서,

상기 기제가 고무계 기제인 것을 특징으로 하는 염을 사용하는 방법.
제9항에 있어서,

상기 고무계 기제가 상기 고무계 기제의 총량에 기초하여, 고무계 고분자 10∼50 질량％, 가소제 10∼50 질량％ 및 점착부여제 5∼50 질량％를 함유하는 것을 특징으로 하는 염을 사용하는 방법.
유효성분으로써, 기제 중에 0.1∼30 질량％에서의 하기 화학식 1로 표시되는 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 또는 이의 의학적으로 허용될 수 있는 염을 함유하는 경피흡수형 의약조성물을 환자에게 투여하는 것으로 구성되는 뇌의 보호방법.
제11항에 있어서,

상기 기제가 수성 기제인 것을 특징으로 하는 뇌의 보호방법.
제12항에 있어서,

상기 수성 기제가, 상기 수성 기제의 총량에 기초하여, 수용성 고분자 1∼20 질량％, 가교제 0.01∼20 질량％, 다가 알코올 10∼80 질량％ 및 물 1∼80 질량％를 함유하는 것을 특징으로 하는 뇌의 보호방법.
제11항에 있어서,

상기 기제가 고무계 기제인 것을 특징으로 하는 뇌의 보호방법.
제14항에 있어서,

상기 고무계 기제가 상기 고무계 기제의 총량에 기초하여, 고무계 고분자 10∼50 질량％, 가소제 10∼50 질량％ 및 점착부여제 5∼50 질량％를 함유하는 것을 특징으로 하는 뇌의 보호방법.