CN101524352A - 一种含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的组合物 - Google Patents

一种含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种包括3－甲基－1－苯基－2－吡唑啉－5－酮与冰片的组合物，以及他们在制备治疗脑血管病，特别是缺血性脑血管病药物中的应用。典型的缺血性脑血管病为脑梗塞。

Description

一种含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的组合物
技术领域
本发明涉及一种含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮与冰片的组合物，以及他们在制备治疗脑血管病，特别是缺血性脑血管病的药物中的应用。
背景技术
脑血管病是一组严重危害人类健康的疾病，目前已成为人类致残和死亡的重要原因之一。
脑血管病(cerebrovascular disease，CVD)是指由于脑血管异常导致的脑部病变。脑卒中(stroke)一般指急性脑血管疾病。
脑血管病可简单分为两类，一类是由于血液流动的减少或断流造成的缺血性脑血管病，另一类是由于血管破裂造成出血性脑血管病。缺血性脑血管病主要是脑梗塞(包括脑血栓形成和脑栓塞)，除了脑梗塞以外，还有一种在24小时内可以完全恢复，不留任何后遗症的缺血性脑血管病，被称为短暂性脑缺血发作或一过性脑缺血发作，医生习惯简称为TIA，也叫作小中风。出血性脑血管病也分为两类，一类是血管破裂，血液流人脑实质内，称为脑出血或脑溢血。另一类是血管破裂，血液流人包绕脑周围的蛛网膜下腔，称为蛛网膜下腔出血，医生简称SAH。
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，又称依达拉奉，其结构式：
Figure A20081002038700031
分子式/分子量：C10H10N2O，174.19
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮是一种脑保护剂，可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给予依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。但研究发现其有一定的副作用，如程度不明的急性肾功能衰竭、肝功能异常、血小板溅少及弥漫性血管内凝血等不良反应。
冰片是一味常用的中药，具有“回苏开窍”、“芳香走帘”、“引药上行”之功，常作“引药”，以增加其他药物的治疗效果；《本草衍义》指出冰片“独行则势弱，佐使则有功”。动物实验及离体实验表明：冰片具有促进药物透过血脑屏障的作用。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种药物组合物，包括3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和冰片。
上述的药物组合物，其特征在于重量比3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮∶冰片为4∶1～1∶4，优选重量比为2∶1～1∶2。
本发明所涉及的冰片为中华人民共和国《药典》2005年版一部收载的天然冰片(右旋龙脑)或合成冰片，优选天然冰片。
上述的药物组合物还含有溶剂，所述溶剂选自(1)水溶性有机溶剂，或者(2)水溶性有机溶剂与水。常用的水溶性有机溶剂主要是醇类、醚类、酮类溶剂，常用的醇类溶剂有乙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇等，醚类溶剂是乙二醇单乙基醚、乙二醇单丁基醚等乙二醇醚，酮类溶剂是丙酮和N-甲基-2-吡咯烷酮。水溶性有机溶剂优选丙二醇。
本发明的药物组合物可以应用于制备治疗脑血管病的药物。其中，脑血管病优选缺血性脑血管病，进一步优选脑梗塞。
本发明的有益效果是：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和冰片两者的配伍，根据药效试验结果，针对脑血管病，两者具有减少毒性、增加药效的协同作用。
具体实施方式
下述实施例举例说明本发明，不应被认为是对本发明的限制。为方便起见，以依达拉奉指代3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。
实施例1
取依达拉奉2g，加入200g的丙二醇溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水使之溶解并至1000ml，即得。
实施例2
取合成冰片2g，加入200g的丙二醇溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水使之溶解并至1000ml，即得。
实施例3
取天然冰片2g，加入200g的丙二醇溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水使之溶解并至1000ml，即得。
实施例4
取依达拉奉2g，合成冰片1g，加入200g的丙二醇溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水使之溶解并至1000ml，即得。
实施例5
取依达拉奉2g，天然冰片1g，加入200g的丙二醇溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水使之溶解并至1000ml，即得。
实施例6
取依达拉奉1g，天然冰片2g，加入100g的丙二醇溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水使之溶解并至1000ml，即得。
实施例7
取依达拉奉4g，天然冰片1g，加入400g的丙二醇溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水使之溶解并至1000ml，即得。
实施例8
1材料与方法
1.1动物健康雄性Wistar大鼠，体重280～320g。
1.2药品与试剂实施例1的依达拉奉注射液(2mg/ml)，实施例3的天然冰片注射液(2mg/ml)，实施例5的依达拉奉+天然冰片注射液。
1.3方法
1.3.1局灶性脑缺血再灌注模型制备。主要步骤：10％水合氯醛(350mg/kg)腹腔注射麻醉大鼠，分离、结扎并切断右侧颈外动脉，由颈外动脉残端沿颈总和颈内动脉缓慢插人头端膨大的尼龙栓线约18mm，阻塞大脑中动脉入口造成缺血。缺血2h后拔除栓线进行24h再灌注；假手术组栓线只分离血管，其余步骤同模型组。动物苏醒后出现Homer征和对侧体运动障碍即为模型制备成功。
1.3.2动物分组与给药实验动物随机分为5组，即假手术组、模型组和药物组。实验动物于缺血前30min和再灌注后12h两次腹腔注射受试药物，假手术组和模型组分别注射等容积的生理盐水。
1.3.3神经缺陷评分、脑梗塞体积及脑组织含水量的测定
神经缺陷评分，按照Longa 5分制评分标准于再灌注后24h进行行为学评分。
脑梗死体积测定，动物经末次神经功能缺损评分后，断头取脑。剔除嗅脑、低位脑干及小脑，剩余部分立即称取湿重，在冰上将脑沿冠状面切成厚度基本相同的5片，于37℃红四氮唑染料中温浴30min，正常脑组织呈玫瑰红，梗死区呈现白色。然后将脑片置10％的甲醛中固定，将白色组织仔细挖下称重，以梗死组织重量占总脑重量的百分比作为梗死体积判定指标。
脑含水量测定，用干湿法测定脑含水量。动物处死后，取出全脑，去除嗅脑、低位脑于及小脑，立即称取脑湿重，置120℃的烤箱中烘烤约18h后称取干重。脑含水量按下列公式计算：脑含水量(％)＝(脑湿重-脑干重)/脑湿重×100。
2结果
2.1对缺血再灌注后脑梗塞体积和神经缺陷评分的影响
与模型组比较，药物组均可明显缩小脑缺血再灌注大鼠梗塞体积(P＜0.01)；对大鼠神经缺陷症状的影响，依达拉奉或天然冰片单用无明显作用，但依达拉奉和天然冰片合用显著改善神经缺陷症状，提示两药具有协同作用。结果见表1。
表1对缺血再灌注后脑梗塞体积和神经缺陷评分的影响(x±S)
  组别   脑梗塞体积(％)   神经缺陷评分(分)
  模型组   35.7±7.52   3.1±1.05
  依达拉奉组(1.0mg·kg-1)   18.0±5.29**   2.5±1.02
  天然冰片组(0.5mg·kg-1)   19.8±6.37**   2.0±0.98
  联合给药组(0.5mg·kg-1依达拉奉+0.25mg·kg-1天然冰片)   18.1±3.61**   1.1±0.69*
*P＜0.05，**P＜0.01，与模型组比较。
2.2对脑缺血再灌注大鼠脑含水量的影响
药物组均可明显减少缺血再灌注所引起的脑水含量，依达拉奉或天然冰片单用与模型组比较有显著性差异(P＜0.05)，依达拉奉和天然冰片合用与模型组比较有非常显著性差异(P＜0.01)，提示两药具有协同作用。结果见表2。
表2对缺血再灌注后脑含水量的影响(x±S)
  组别   脑含水量(％)
  假手术组   78.41±1.15
  模型组   82.19±1.07
  依达拉奉组(1.0mg·kg-1)   81.65±1.24*
  天然冰片组(0.5mg·kg-1)   81.25±0.97*
  联合给药组(0.5mg·kg-1依达拉奉+0.25mg·kg-1天然冰片)   80.12±1.43**
*P＜0.05，**P＜0.01，与模型组比较。

Claims (10)

1、一种药物组合物，包括3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和冰片。
2、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于重量比3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮∶冰片为4∶1～1∶4。
3、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于重量比3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮∶冰片为2∶1～1∶2。
4、根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其特征在于冰片为天然冰片或合成冰片。
5、根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其特征在于还包括溶剂。
6、根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于溶剂选自(1)水溶性有机溶剂，或者(2)水溶性有机溶剂与水。
7、根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于水溶性有机溶剂为丙二醇。
8、根据权利要求1、2、3、4、5、6或7中任一项所述的药物组合物在制备治疗脑血管病药物中的应用。
9、根据权利要求8所述的应用，其特征在于所述脑血管病为缺血性脑血管病。
10、根据权利要求8所述的应用，其特征在于所述脑血管病为脑梗塞。
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