JPS61263917A - 脳機能正常化剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、脳機能正常化剤に関し、更に詳しくは、３−
メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン又は
その薬学的に許容される塩を有効成分とする脳機能正常
化剤に関するものである。

［従来技術及びその問題点］ 脳血管障害、脳機能低下、血管性痴呆、加齢に伴う脳血
管組織病変等の諸種脳疾患においては、脳機能低下に基
づく意識障害、記憶力紙下等の症状、即ち、脳波の異常
状態が惹起される。従って、これらの脳疾患の予防会治
療に用いる薬剤としては、脳機能異常時の徐波脳波（異
常脳波）に対する拮抗作用（以下「脳波正常化作用」と
いう。）を有するものが望まれている。

このような薬理活性を示す薬物として、Ｌ−ピログルタ
ミル−し−ヒスチジル−し−プロリンアミドの化学構造
を有するサイロトロピン放出ホルモン（ＴＲＨ）　カ知
られている［ニューロファルマコロジー　（Ｎｅｕｒｏ
ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、　１４．４８９　（１９
７５）；ジャーナル・オン・ファルマコロジーΦアンド
・エキスペリメンタル・テラピラティックス（Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　）、　
１．９３．１１　（＋９７５）］。

しかしながら、ＴＲＨは、正常状態の脳波に対しても、
臨床上副作用視されるような作用を示す。

また、ＴＲＨはトリペプチドであることから生体内にお
ける安定性又は経口吸収に問題があることが予想Ｓれ、
現在の投与形態は静脈内投与のみである。

一方、前述の脳疾患においては、血管の障害に基づく脳
組織の虚血が重要な要因と考えられている。

従って、前記疾患の予防及び治療に用いる薬剤どしては
、脳波正常化作用及び脳虚血保護作用を併せもつものが
好ましい。

一方、次式（■）： で示される３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン
−５−オンは、アンチピリンの代謝産物であり　［ドラ
ッグ・メタボリズ・ム・アンド・ディスポジション（Ｄ
ｒｕｇ　Ｍｅｔａｂ、　Ｄｉｓｐｏｓ、）、　８．２２
８　（１１３７８）］　、’染料の原料として用いられ
ている既知化合物であるが、医薬とりての用途は知られ
ていない。、　　　　４特開昭５１−１３７８６号公報
には、次式（Ｉｌ、　）、　：で示されるピラゾリン−
５−オン誘導体及びその抗血栓剤としての用途が； 特開昭５９−１７５４８９号公報には、次式（■）：（
」 （式中、Ｘは基−ＣＨ２（Ｈ２Ｓ−等を表わし、Ｒはア
リール基を表わす。） で示されるピラゾリン−５−オン誘導体のりボキシゲナ
ーゼ禁止剤としての用途が； 特公昭５９−５１２号公報には、次式（■）：（式中、
Ｒ１は水素又はアミン基を表わし、Ｒ２はアリール基を
表わし、Ｘは基−ＣＨ２ＣＨ２−等を表わす。） で示されるピラゾリン−５−オン誘導体の利尿剤、抗高
血圧剤、抗血栓剤としての用途が記載されているが、こ
れらの誘導体は全てアリール基がピラノリン−５−オン
核の　１位に直結したタイプのものではなく、またｉ波
正常化作用を含めた脳機能に及ぼす影響については何ら
記載されていない。

また、***特許願第２８３６８９１号公開公報には１次
式（Ｖ）： （式中、Ｒ１及びＲ２は、水素又は置換基を表わす。）
で示されるピラゾリン−５−オン誘導体が記載されてい
るが、その用途としては、抗炎症剤が開示されているの
みである。

そこで、本発明者らは、脳波正常化作用を有［７、加え
て脳虚血保護作用を併せもち、かつ経口投与も可能な脳
機能正常化剤を提供することを目的として鋭意研究を重
ねた結果、前記式（Ｉ）で示される３−メチル−１−フ
ェニル−２−ピラゾリン−５−オンが、前記式（Ｖ）で
示される類縁化合物に認められる抗炎症作用をほとんど
示さないにもかかわらず、脳波正常化作用及び脳虚血保
護作用を併せもつことを見出し、本発明を完成するに至
った。

［発明の構成］ 本発明の脳機能正常化剤は、前記式（Ｉ）で示される３
−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン又
はその薬学的に許容される塩を有効成分とすることを特
徴とするものである。

本発明に用いる化合物（Ｉ）は、次式（■“）又は（■
”）： （１’）　　　　　　　　　（１”） で示される構造をもとりうる。従って、前記式（■′）
又は（１″）の構造をとる化合物も本発明の有効成分に
含まれる。

本発明に用いる化合物（１）の塩のうち、薬学的に許容
される塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸等
の鉱酸との塩：メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酎、酢酸、グリコール酸、グル
クロン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、アスコル
ビン酸、クエン酸、サリチル酸、ニコチン酸、酒石酸等
の有イ幾酸との塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ
金属との塩；マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土
類金属との塩；アンモニア、トリス　（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン、Ｎ、Ｎ−ビス　（ヒドロキシエチル
）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパツ
ール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ−
グルカミン等のアミンとの塩が挙げられる。

本発明に用いる化合物（Ｉ）は、染料中間体として知ら
れ、既に安全性が高く　（マウス腹腔内投与ＬＤ５０２
０１２ｍｇ／ｋｇ；ラット経口投与ＬＤ５ｇ　３５００
ｍｇ／ｋｇ）　［レジストリー・オブートキシック・エ
フェクツＯオン・ケミカルサブスタンス（Ｒｅｇｉｓｔ
ｒｙｏｆ　Ｔｏｘｉｃ　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ　５ｕｂｓｔａｎｃｅｓ）。

ＩＨ１−１９８２１、発癌性もない　［ナショナル・キ
ャンサー・インスティテユ−１・・レポート（Ｎａｔｉ
ｏｎａｌＣａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ　Ｒｅｐｏ
ｒｔ）、　１９７８．８ｆ３］　コとが証明されている
。

化合物（Ｉ）は、市販（和光紬薬工業■、東京化成工業
■）されているが、次のようにして製造したものを用い
てもよい。

即ち、アセト酢酸エチル及びフェニルヒドラジンを、溶
媒の存在下又は無溶媒で、必要に応じて塩基又は酸等の
触媒の存在下に反応させることにより化合物（Ｉ）を製
造することができる　［パイルシュタイｙ　（Ｂｅｉｌ
、　）、　２４．２０］。

化合物（Ｉ）を臨床に応用するに際し、経口的に用いる
場合は、成人に対し　１回化合物（Ｉ）として　１〜１
００ｍｇを　１日　１〜３回投与するのが好ましく、静
脈注射の場合は、成人に対し　１回化合物　（Ｉ）どし
て０．Ｏ１〜１０ｍｇを　１日　２〜５回投与又はこれ
らの用量を点滴持続注入するのが好ましく、また、直腸
内投与の場合は、　１回化合物　（Ｉ）としで、　１〜
１００ｍｇを　１日　１〜３回投与するのが好ましい。

また、以上の投与量は、年齢、病態、症状により適宜増
減することが更に好ましい。

また、経口又は直腸内投与の場合は、徐放化製剤として
用いてもよい。

製剤化に際しては、化合物（１）又はその薬学的に許容
される塩の一種又は二種以上を、通常用いられる製薬用
担体、賦形剤その他の添加物を含む組成物として使用す
るのがふつうである。医薬担体は固体でも液体でもよく
、固体担体の例としては乳糖、白陶土　（カオリン）、
ショ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒
天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、ステアリン酸
マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウム等が挙げられ
る。

液状の担体の例としては、シロップ、グリセリン、落花
生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノール
、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水等が
挙げられる。

種々の剤形をとることができ、固体担体を用いる場合は
、錠剤、散剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、半割又
はトローチ剤とすることができる。固体担体の量は広範
に変えることができるが好ましくは約１ｍｇ〜約１ｇと
する。

液状の担体を用いる場合は、シロップ、乳液、軟ゼラチ
ンカプセル、更にアンプル入りのような滅菌注射液又は
水性もしくは非水性の懸濁液とすることができる。

また、化合物（１）をシフロブキスＩ・リン包接体又は
リポソーム中に入れる等の操作をして、用いることもで
きる。

［発明の効果］ 本発明の脳機能正常化剤は、脳波正常化作用及び脳虚血
保護作用を併せもち、かつ経口投与も可能であり、頭部
外傷、脳内出血、脳動脈硬化、脳梗塞、肺塞栓等の治療
、前記疾患に起因する脳浮腫等の虚血性脳血管障害の急
性期における治療、前記急性期を経過し、延命後の脳血
管障害の亜急性期及び慢性期に認められる諸種疾患、例
えば血管性痴呆等に代表される脳機能低下の治療及び再
発防止、加齢に伴う脳血管組織病変の進展によって併発
される諸種脳症の治療、脳血管障害の急性期及び慢性期
に出現する意識混濁の清明化並びに麻酔覚醒等に広く適
用される。

また、本発明の脳機能正常化剤は、ＴＲ）Ｉと異なり、
正常状態の脳波に対してはほとんど作用を示さず、異常
状態の脳波のみを選択的に正常化するという特長を有す
る。

［発明の実施例］ 以下、合成例及び実施例に基づいて本発明を更に詳細に
説明するが、これらは、本発明の範囲を何ら制限するも
のではない。

合成例 エタノール５〇−中にアセト酢酸エチル１３．０ｇ及び
フェニルヒドラジン１０．８ｇを加え、　３時間還流攪
拌した。放冷後、析出した結晶を濾取し、エタノールよ
り再結晶して３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリ
ン−５−オン　１１．３ｇを無色結晶として得た。

収率　　６５％ 融点　　１２７．５〜１２８．５℃ 実施例１ （１）フェノパルビタールナトリウム塩による体重的４
００ｇのウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラットにｄ
−ツボクラリンＯ，Ｂｍｇを筋肉内投与して不動化し、
人工呼吸下に直腸温を３７〜３８°Ｃに維持し、左大脳
前頭葉皮質の脳波を測定記録した。また、左大腿動静脈
内には、動脈圧測定用及び薬物投与用のカニユーレをそ
れぞれ留置した。

本発明の有効成分はすトリウム塩として用い、該有効成
分の各用量及びフェノパルビタールナトリウム塩　（居
城製薬■製）（以下ｒ　ＰＢＪ　という。）３０ｍｇ／
ｋｇは、いずれも生理食塩水に溶解し、液量１ｍ／／ｋ
ｇを静脈内投与した。

ＰＢ投与後の皮質脳波に及ぼす本発明の有効成分の作用
を、ＰＢ投与５分以降の明らかに脳波上徐波成分の増加
が認められる時に、　１、３．１０．３０及び１００ｍ
ｇ／ｋｇを　５分間隔で、又は単独で投与することによ
り検討しまた。なお、対照群には、生理食塩水　１ｍ／
／ｋｇを静脈内投与した。

脳波の記録、分析は多用途監視記録装置（日本光電■製
、Ｒト８５型）を介し、レコーダー」−に動脈圧、心拍
数及び直腸温と共に連続描記した。これと同時に脳波を
データーレコーダー　（ソニー■製、Ａ−６５型）に集
録し、医用データー処理用コンピュタ−（日本光電■製
、ＡＴＡＣ−４５０）によって、コンブレスト・スペク
トラル・アレイ（ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄｓｐｅｃｔｒａ
ｌ　ａｒｒａｙ）分析を行なった。

ＰＢ　３０ｍｇ／ｋｇ投与により大脳皮質脳波は高電圧
徐波下し、明らかな睡眠様脳波を示すようになる。

このような作用は少なくとも投与後３時間以上は持続す
る。

これに対し、本発明の有効成分は１００ｍｇ／ｋｇを投
ｑ−シてもＰＢのような徐波脳波のみならず、低電圧速
波成分の出現も全く認められなかった。

このことから、本発明の有効成分は大量投与しても正常
脳波には何ら影響を及ぼさないことが判明した。

しかしながら、ＰＢ投与後の徐波脳波出現中に本発明の
有効成分を投与したところ、用量依存的に徐波脳波を正
常化させた。結果を表１に示す。

表　　１ 体重的４００ｇのウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラ
ットにｄ−ツボクラリン０．８ｍｇを筋肉内投与して不
動化し、気管カニユーレ装着後、人工呼吸下に頭部を脳
定位固定装置に保定した。頭皮を切開し、頭蓋骨を穿孔
後、硬膜下左大脳皮質前頭葉表面上に脳波導出用の双極
電極を存置した。電極を歯科用セメントを用いて頭蓋骨
に固定後、動物を前位に保持した。次いで、全身圧測定
用のカニユーレを左大腿動脈内に、ｄ−ツボクラリン追
加投与用のカニユーレを左大腿静脈内にそれぞれ留意し
た。心拍数は動脈波によって心拍数計を駆動し測定記録
した。

血圧、心拍数及び脳波の諸パラメーターの安定後に、　
１％トラガカントゴム溶液で　１＋Ｊ／ｋｇとなるよう
に懸濁調製した各濃度の本発明の有効成分（遊離型）を
脳虚血負荷３０分前に十二指腸内に直接投与した。対照
群には、同容量の　１％トラガカントゴム溶液のみを同
様に投与した。

薬物投与１０〜２０分後に脳波、血圧及び心拍数を多用
途監視記録装置（日本光電■製、ＲＭ−８５型）上で監
視しながら、脳虚血負荷のために以下の術式に従って操
作を行なった。

先ず、左肋軟骨端部で肋骨を遊離し、開胸した。次いで
、大動脈起始部で露出した左総頚動脈及び左椎骨動脈を
同時に、続いて無名動脈を、動脈クリップを用いて薬物
投与３０分後に、１０分間の動脈閉塞による頭部血流の
遮断を行なった。

頭部血流の再開通は、前記各部位に装着した動脈クリッ
プを同時に解除することによって行なった。薬物の脳虚
血負荷３０分前の障害に対する保護作用は、脳波の回復
の有無及び生存時間の測定によって検討した。

なお、前記実験操作はいずれも保温マットを用い、動物
の直腸温を３７〜３８°Ｃに保持した。また、直腸温は
脳波、大腿動脈圧及び心拍数と共にレコーダー上に連続
描記した。

脳虚血を１０分間負荷したところ、虚血直後から脳波の
電圧は低下し、約１５秒も経過すると脳波は消失し、平
坦化した。このような虚血負荷中の脳波の平坦化は対照
群及び本発明の有効成分投与群の双方に共通して認めら
れた。

１０分間の脳虚血を解除し、再開通しても、対照群では
金側脳波の出現は全く認められず、虚血負荷中と同様に
平坦化されたままに推移した。このような平坦脳波の持
続によって、動物は再開通後平均７５分後には死亡した
。

しかしながら、本発明の有効成分投与群では、３〜１０
ｍｇ／ｋｇの投与量に応じて再開通中に脳波が回復出現
し、いわゆる脳機能の回復と共に心脈管系の機能が賦活
、正常化された。これらの総合的な結果として、動物の
生存時間は明らかに延長された。結果を表２に示す。

表２ した。

実施例２ の　　　　　　正　　　ヒ　　の　　　　ヒ（１）錠剤 下記成分を常法に従って混合し、慣用の装置により打錠
した。

本発明の有効成分　　　　　　　１０　　ｍｇ結晶セル
ロース　　　　　　　　２１　　ｍｇコーンスターチ　
　　　　　　　３３　　ｍｇ乳糖　　　　　　　　　　
　　　８５　　ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　
１．３ｍｇ（２）軟カプセル剤 下記成分を常法に従って混合し、軟カプセルに充填した
。

本発明の有効成分　　　　　　　１０　　ｍｇオリーブ
油　　　　　　　　　　　１０５　１１ｇレシチン　　
　　　　　　　　　　６．５ｍｇ（３）注射用製剤 下記成分を常法に従って混合して　ｌ−アンプルを調製
した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 次式：▲数式、化学式、表等があります▼ で示される３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン
   −５−オン又はその薬学的に許容される塩を有効成分と
   することを特徴とする脳機能正常化剤。