KR20060054291A - 치환된 테트라하이드로-1Ｈ-피라졸로[3,4-ｃ]피리딘, 이를 함유하는 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

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헤르브 부샤르
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Abstract

본 발명은 치환된 테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘, 이를 포함하는 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 특히 종양학에 유용한 치료학적 활성을 갖는 특히 신규한 치환된 테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘에 관한 것이다.
키나아제, Tie2, KDR, 테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘

Description

치환된 테트라하이드로-1Ｈ-피라졸로[3,4-ｂｃ]피리딘, 이를 함유하는 조성물 및 이의 용도{Substituted tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridines, compositions containing same and use}
본 발명은 신규한 화합물, 특히 신규한 테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘, 이를 포함하는 조성물 및 의약품으로서의 이의 용도에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 항암 활성 및 특히 키나아제-억제제 활성, 특히 Tie2-억제제 활성을 나타내는 신규한 테트라하이드로-1H-피라졸로-[3,4-c]피리딘에 관한 것이다.
오직 소수의 테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘만이 공지되어 있다.
따라서, WO 제02/012442호에는 임의로 치환된 아미노 그룹으로 5-위치에서 치환된 테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘이 공지되어 있다. 이들 생성물은 암 및 세포 증식에 관련된 다른 질병의 치료에 유용하다.
문헌[참조: P. Krogsgaard-Larsen et al., Eur. J. Med. Chemical-Chim. Ther.(1979), 14(2), p.157-164]에는 하이드록실 그룹으로 3-위치에서 치환된 테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 2개가 공지되어 있다.
WO 제96/12720호에는 H, 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 메틸렌사이클로알킬로부터 선택된 치환체로 3-위치에서 치환되고 다양한 치환체로 1- 및 6-위치가 치 환된 테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘이 공지되어 있다. 이들 생성물은 (i) 포스포디에스테라제 타입 IV(PDE-IV) 및 (ii) 종양괴사인자(TNF)의 억제제로서 기재되어 있고, 결과적으로 염증 질병의 치료에 유용하다고 여겨진다. 본 발명의 따른 화합물의 예는 공지되어 있지 않다.
Tie2의 효과적인 억제제를 수득하기 위한 시도가 과거에 성공적으로 있었다[참조: WO 제98/02434호; WO 제98/41525호; WO 제99/10325호; WO 제99/17770호; WO 제99/54286호; WO 제99/21859호; WO 제99/55335호; WO 제00/17202호; WO 제00/17203호; WO 제00/27822호; WO 제00/75139호; WO 제01/37835호; WO 제01/57008호; WO 제01/72751호; WO 제02/060382호; WO 제02/076396호; WO 제02/076463호; WO 제02/076954호; WO 제02/076984호; WO 제02/076985호; WO 제02/080926호; WO 제03/004488호].
그러나, 이들 문헌에는 하기 기재된 바와 같은, 키나아제, 특히 Tie2에 대한 활성을 나타내는 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 유도체가 공지되어 있지 않다.
이러한 효과를 위해, 본 발명에 따른 생성물은 제1 양태에 따라 하기 화학식 I 및 이의 호변이성체를 만족시킨다:
Figure 112006001356432-PCT00001
위의 화학식 I에서,
L은 결합, CH2, CO, SO2, CONH, COO, NHCO, NH, NHSO2, SO2NH, NHCONH, CH2NH 및 NHCH2로부터 선택되고,
X는 결합, CH2, CO, SO2, CONH 및 COO로부터 선택되고,
R1은 임의로 치환된 OH, H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, X가 결합인 경우, R1은 또한 할로겐일 수 있고,
R2는 H이거나 임의로 치환된 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고,
치환체는 R3, O-R3, 할로겐, NO2, SO2-R3, CO-R3, SO2NH-R3, CONH-R3, N-(R3)2, NHCO-R3, NHSO2-R3, NHCONH-R3, NHSO2NH-R3, OCO-R3, COO-R3, OSO2-R3, SO2O-R3, OCONH-R3 및 OSO2NH-R3으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 R3은 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, R4, OR4 또는 N(R4)2로 임의로 치환된 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 각 각의 R4는 H, C1-C4 알킬 및 할로겐화된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명에 따른 생성물은 제1 양태에 따라 보다 특히 하기 화학식 II의 생성물 및 이의 호변이성체로부터 선택된다:
Figure 112006001356432-PCT00002
위의 화학식 II에서,
X는 결합, CH2, CO, SO2, CONH 및 COO로부터 선택되고,
R1은 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고,
R2는 H이거나 임의로 치환된 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고,
치환체는 R3, O-R3, 할로겐, NO2, SO2-R3, CO-R3, SO2NH-R3, CONH-R3, N-(R3)2, NHCO-R3, NHSO2-R3, NHCONH-R3, NHSO2NH-R3, OCO-R3, COO-R3, OSO2-R3, SO2O-R3, OCONH-R3 및 OSO2NH-R3으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 R3은 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, OR4 또는 N(R4)2로 임의로 치환된 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 R4는 H 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명에 따른 생성물은 제1 양태에 따라 보다 특히 화학식 III의 생성물 및 이의 호변이성체로부터 선택된다:
Figure 112006001356432-PCT00003
위의 화학식 III에서,
X는 결합, CH2, CO, SO2, CONH 및 COO로부터 선택되고,
R1은 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고,
R2는 H이거나 임의로 치환된 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고,
치환체는 R3, O-R3, 할로겐, NO2, SO2-R3, CO-R3, SO2NH-R3, CONH-R3, N-(R3)2, NHCO-R3, NHSO2-R3, NHCONH-R3, NHSO2NH-R3, OCO-R3, COO-R3, OSO2-R3, SO2O-R3, OCONH-R3 및 OSO2NH-R3으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 R3은 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, OR4 또는 N(R4)2로 임의로 치환된 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 R4는 H 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명에 따른 생성물은 유리하게는 제1 양태에 따른, R1이 임의로 치환된 헤테로아릴인 생성물로부터 선택되고, 여기서 바람직한 헤테로아릴은 할로겐, R4 또는 O-R4로 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 피롤릴로부터 선택된다.
보다 특히, 바람직한 헤테로아릴은 할로겐, R4 또는 O-R4로 임의로 치환된 벤즈이미다졸-2-일, 인돌-2-일 및 피롤-2-일로부터 선택된다.
본 발명에 따른 생성물은 제1 양태에 따라 유리하게는 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 티에닐, C1-C4 알킬 및 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택된 치환체 R2를 갖는다.
X는 유리하게는 CO 및 SO2로부터 선택된다.
본 발명에 따른 생성물은 제1 양태에 따라 유리하게는 R1이 H인 화학식 I의 생성물로부터 선택된다.
바람직한 생성물은 유리하게는 R1이 치환된 아릴인 화학식 I의 생성물로부터 선택된다.
바람직한 제1 양태에 따라, 바람직한 생성물은 유리하게는 R1-L이 R1-NH-CO, 보다 바람직하게는 R1이 H인 화학식 I의 생성물로부터 선택된다.
매우 바람직하게는, 바람직한 제2 양태에 따라, 바람직한 생성물은 유리하게는 (i) 화학식 I의 생성물 또는 (ii) 바람직하게는 X가 결합이고, R2가 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는, 바람직한 제1 양태에 따른 생성물로부터 선택된다.
바람직한 제3 양태에 따라, 보다 바람직한 생성물은 R2가
- NHSO2-R3 또는 NHCONH-R3으로 치환된 아릴 및
- NHSO2-R3 또는 NHCONH-R3으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 본 발명의 제2 양태에 따른 생성물로부터 선택된다.
바람직한 제3 양태에 따른 생성물은 유리하게는
- NHSO2-R3 또는 NHCONH-R3으로 치환된 아릴 및
- NHSO2-R3 또는 NHCONH-R3으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고,
여기서, 아릴은 페닐이고, 헤테로아릴은 피리딜 및 피리미딜로부터 선택된다.
제 4양태에 따라, 바람직한 제3 양태에 따른 생성물은 유리하게는
- NHSO2-R3 또는 NHCONH-R3으로 치환된 아릴 및
- NHSO2-R3 또는 NHCONH-R3으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고,
여기서, R3은 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고, R3은 유리하게는 할로겐, R4, OR4 및 N(R4)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되고, 각각의 R4는 H, C1-C4 알킬 및 할로겐화된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택 된다.
제5 양태에 따라, 바람직한 제4 양태에 따른 생성물은 유리하게는
Figure 112006001356432-PCT00004
및
Figure 112006001356432-PCT00005
로부터 선택된다.
본 발명에 따른 생성물은 제1 양태에 따라
1) 라세미 형태,
2) 입체이성체가 풍부한 형태 또는
3) 에난티오머가 풍부한 형태일 수 있고, 임의로 염화될 수 있다.
제2 국면에 따라, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 부형제와 배합물로서 상기 기재된 생성물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
제3 국면에 따라, 본 발명은 키나아제 활성을 조절하는 제제로서 상기 기재된 생성물의 용도에 관한 것이다. 바람직한 키나아제는 유리하게는 Tie2 및 KDR로부터 선택될 것이다. Tie2가 보다 바람직하다.
이의 제3 국면에 따라, 본 발명은 병리적인 조건, 특히 암의 치료에 유용한 의약품의 제조를 위한 상기 기재된 생성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 생성물은 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 방법으로, 특히 산과 아민 사이의 커플링 기술로서 수득될 수 있다[참조: J. March, Advanced organic chemistry,(J. Wiley & Sons, ed.), fourth ediion, 1992].
본 발명의 생성물은 키나아제에 의해 촉매되는 반응을 억제제하는 제제로서 유용하다. Tie2는 본 발명의 생성물이 특히 그의 억제제로서 유용한 키나아제이다. 이들 생성물은 또한 다른 키나아제, 예를 들면, KDR의 억제제로서 사용될 수 있다.
키나아제가 선택되는 이유가 하기에 설명된다:
Tie2
Tie-2(TEK)는 내피 세포에 특이적인 티로신 키나아제 수용체 과의 일원이다. Tie2는 수용체의 자가인산화 및 세포 신호를 자극하는 효능제(안지오포이에틴 1 또는 Ang1)[참조: S. Davis et al.(1996) Cell 87, 1161-1169] 및 길항제(안지오포이에틴 2 또는 Ang2)[참조: P.C. Maisonpierre et al.(1997) Science 277, 55-60] 모두로 공지되어 있는 티로신 키나아제 활성을 갖는 제1 수용체이다. 안지오포이에틴 1은 신혈관형성의 최종 단계에서 VEGF와 상승작용할 수 있다[참조: AsaharaT. Circ. Res.(1998) 233-240]. Tie2 또는 Ang1의 발현의 녹아웃 실험 및 유전자이식 조작은 혈관화 결핍을 나타내는 동물을 야기한다[참조: D.J. Dumont et al.(1994) Genes Dev. 8, 1897-1909 and C. Suri(1996) Cell 87, 1171-1180]. 수용체에 대한 Ang1의 결합은 새로 형성된 혈관의 성숙과 안정화에 기여하는 현상인 신혈관형성, 및 혈관과 혈관주위세포 및 평활근 세포의 보충 및 상호작용을 위해 필수적인, Tie2 키나아제 도메인의 자가인산화를 야기한다[참조: P.C. Maisonpierre et al.(1997) Science 277, 55-60]. 문헌[참조: Lin et al.(1997), J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078 and Lin P.(1998) PNAS 95, 8829-8834]에서 종양 성장 및 혈관화의 억제, 및 유방 종양 및 흑생종 제노그래프 모델에서 아데노바이러스 감염 또는 Tie-2(Tek) 세포밖 도메인의 주입 동안에 폐 전이의 감소가 나타났다.
Tie2 억제제는 신혈관형성이 부적절하게 일어나는 상황(당뇨망막병증, 만성염증, 건선, 카포시 육종, 황반 변성으로 인한 만성 신혈관형성, 류마티스 관절염, 영아 혈관종 및 암)에서 사용될 수 있다.
KDR
VEGF-R2(혈관 내피 성장인자 수용체 2)로도 알려진 KDR(키나아제 삽입 도메인 수용체)는 오직 내피 세포로서 발현된다. 이 수용체는 혈관형성인자 VEGF와 결합하여 매개체로서 세포내 키나아제 도메인의 활성을 통해 신호전달 작용을 한다. VEGF-R2의 키나아제 활성의 직접적인 억제는 외인성 VEGF(혈관 내피 성장인자)의 존재하에 혈관형성 현상을 감소시킬 수 있다[참조: Strawn et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p.3540-3545]. 이 과정은 특히 VEGF-R2 돌연변이를 사용하여 증명되었다[참조: Millauer et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p.1615-1620]. VEGF-R2 수용체는 VEGF의 혈관형성 활성에 관련된 것을 제외하고는 어른에게서 어떠한 기능도 나타내지 않는다. 따라서, VEGF-R2의 키나아제 활성의 선택적인 억제제는 약한 독성만을 나타내야 한다.
역동적인 혈관형성 과정에서의 이러한 중추적 역할 이외에, 최근 결과는 VEGF 발현이 화학요법 및 방사선요법 후 종양 세포의 존속에 기여한다고 주장하고, KDR 억제제의 다른 제제와의 잠재적인 상승작용을 강조한다[참조: Lee et al. Cancer Research, 2000, vol. 60, p.5565-5570].
실험 섹션
방법 A: LC/MS에 의한 분석
LC/MS 분석은 HP 1100 장치에 연결된 마이크로매스(Micromass) 모델 LCT 장치에서 수행되었다. 생성물의 풍부함은 파장이 200 내지 600nm인 HP G1315A 다이오드 어레이 검출기 및 세덱스(Sedex) 65 광산란 검출기를 사용하여 측정하였다. 질량 스펙트라는 180 내지 800의 범위에서 취하였다. 데이타는 마이크로매스 매스링크스(MassLynx) 소프트웨어를 사용하여 분석되었다. 분리는 하이퍼실(Hypersil) BDS C18, 트리플루오로아세트산(TFA) 0.05%(v/v)을 포함하는 물 중 TFA 0.05%(v/v)을 포함하는 아세토니트릴 5 내지 90%의 선형 구배로 1㎖/분의 유속에서 3.5분에 걸쳐 용리되는 3㎛(50 x 4.6mm) 컬럼에서 수행되었다. 총 분석 시간은 컬럼의 재-평형화 시간을 포함하여 7분이다.
방법 B: LC/MS에 의한 정제
생성물을 워터스(Waters) 모델 600 구배 펌프, 워터스 모델 515 재생 펌프, 워터스 시약 매니저 희석 펌프, 워터스 모델 2700 오토-인젝터, 2개의 레오다인(Rheodyne) 모델 랩프로(LabPro) 밸브, 워터스 모델 996 다이오드 어레이 검출기, 워터스 모델 ZMD 질량분석기 및 길슨(Gilson) 모델 204 분취기로 이루어진 워터스 프랙션링크스(FractionsLynx) 시스템을 사용하여 LC/MS로 정제하였다. 시스템은 워터스 프랙션링크스 소프트웨어를 사용하여 조절하였다. 하나의 컬럼은 0.07%(v/v) 트리플루오로아세트산을 포함하는 95/5(v/v) 물/아세토니트릴 혼합물로 재생하는 동안 다른 컬럼은 분리에 사용되는 2개의 워터스 대칭 컬럼(C18, 5㎛, 19x50mm, 카달로그 참조 186000210)상에서 분리가 대안적으로 수행되었다. 컬럼은 유속이 10㎖/분에서 트리플루오로아세트산 0.07%(v/v)를 포함하는 물 중 트리플루오로아세트산 0.07%(v/v)를 포함하는 아세토니트릴 5 내지 95%의 선형 구배를 사용하여 용리되었다. 분리 컬럼의 배출구에서 유출액의 1000분의 1이 LC 팩킹 애큐어리트(Packing Accurate)를 사용하여 분리되고, 유속 0.5㎖/분에서 메틸 알코올로 희석되고, 75%는 다이오드 어레이 검출기로 보내지고 남은 25%는 질량분석기로 보내졌다. 잔여 유출액(999/1000)은 유량이 예상되는 생성물의 질량이 프랙션링크스 소프트웨어로 검출되지 않는만큼 제거되는 분취기로 보내진다. 예상되는 생성물의 분자식은 검출된 질량 신호가 이온 [M+H]+ 및/또는 [M+Na]+에 상응할 때 생성물의 수집을 계산하는 프랙션링크스 소프트웨어에서 제공된다. 특정한 경우, 분석 LC/MS의 결과에 따라, [M+2H]++에 상응하는 강렬한 이온이 검출될 때 측정된 분자량의 반에 상응하는 수치(MW/2)가 또한 프랙션링크스 소프트웨어에 제공된다. 이들 조건하에, 이온 [M+2H]++ 및/또는 [M+Na+H]++의 질량 신호가 검출될 때 수집도 측정 된다.
방법 C: EI 분석
질량 스펙트라를 피니건(Finnigan) SSQ 7000 분석기에서 전자 충격(70eV)에 의해 제조하였다.
방법 D: NMR 분석
NMR 스펙트럼을 브루터 애반스(Bruker Avance) 300 분석기 및 브루커 애반스 DRX 400 분석기에서 제조하였다.
3급-부틸 4-(디아조에톡시카보닐메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112006001356432-PCT00006
방금 제조된 LDA 용액(-78℃에서 불활성 기체하에 무수 THF 200㎖ 중 디이소프로필아민 11.29㎖ 용액에 헥산 중 1.6M BuLi 50.19㎖를 적가함으로써 제조됨)을 불활성 기체하에 -78℃에서 현탁액 중 N-Boc-피페리딘온 10.0g 및 무수 THF 300㎖ 중의 에틸 디아조아세테이트 5.54㎖에 적가한다. 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반후, -78℃에서 농축 AcOH 14.35㎖로 침착시킨다. 수득된 혼합물을 상온에서 밤새 정치시킨 후, 용매를 감압하에 이의 초기 용적의 1/10으로 증발시키고, 디이소프로필 에테르 중에 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 4회 세척한다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시킨다. 수화된 염을 정제로 제거하고, 무수 여과물을 감압하에 농축시켜 점성이 있는 황색 오일 15.12g을 수득한다. LC/MS: RT = 2.84; [M+1]+ = 304.33. 생성물을 후속 단계에서 사용한다.
3급-부틸 4-(디아조에톡시카보닐메틸)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
Figure 112006001356432-PCT00007
무수 피리딘 78.0㎖를 iPr2O 250㎖ 중의 3급-부틸 4-(디아조에톡시카보닐메 틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 15.12g 용액에 가한다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 POCl3 8.86㎖를 힘차게 교반하면서 천천히 가한다. 그 후, 혼합물을 12시간 동안 교반하면서 상온으로 되돌아오도록 한다. 반응 혼합물을 0.1M NaOH 용액 500㎖로 침착시킨 후, EtOAc로 3회 추출한다. 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨다. 수화된 염을 여과로 제거하고 무수 여과물을 감압하에 이의 초기 용적 1/10으로 농축시킨다. LC/MS: RT = 4.57; [M+1]+ = 296.31. 생성물을 후속 단계에서 사용한다.
6-3급-부틸 3-에틸 2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딜-3,6-디카복실레이트
Figure 112006001356432-PCT00008
전 단계에서 수득된, Py/EtOAc 중의 3급-부틸 4-(디아조에톡시카보닐메틸)-3,6-디하이드로-2H-피리딜-1-카복실레이트 용액을 톨루엔 150㎖ 환류에 적가한다. Py/PhMe 공비혼합물을 첨가 속도와 같은 속도로 증류시킨다. 첨가 1시간 후, 용액을 상온으로 냉각되도록 두고, 용매를 감압하에 증발시키고 수득된 조악한 생성물(15.05g)을 플래시 크로마토그래피로 정제한다(SiO2, CH2Cl2/MeOH 1% NH3 7M(MeOH) 40:1 후 30:1 후 20:1). 용매를 증발시키고 흑색 고체 10.05g(71%, 3 단계)을 수득한다: LC/MS: RT = 3.88; [M+1]+ = 296.27.
(3급-부틸 2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딜-6-카복실레이트)-3-카복실산
Figure 112006001356432-PCT00009
LiOH 1.57g 및 물 38㎖를 MeOH 375㎖ 중의 6-3급-부틸 3-에틸 2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딜-3,6-디카복실레이트 10.05g 용액에 가한다. 수득된 혼합물을 밤새 환류시킨다. 용액을 상온으로 냉각시킨 후, 1M HCl 용액 50㎖를 사용하여 pH 2로 산성화시킨다. 그 후, 용액을 EtOAc로 4회 추출한다. 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 세척한 후, Na2SO4 상에 건조시킨다. 수득된 염을 여과로 제거하고 용매를 감압하에 증발시켜 백색 고체 8.90g(98%)을 수득한다. LC/MS: RT = 3.21; [M+1]+ = 268.23.
생성물의 라이브러리(library) 제조:
3급-부틸 3-(알킬카바모일, 아릴카바모일, 헤테로아릴카바모일 등)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트
Figure 112006001356432-PCT00010
일반적인 방법:
DMF 및 아민(R, Ar 또는 Het)-NH2 2당량 중의 용액 중의 DCC 및 HOBT.H2O를 DMF 중의 3급-부틸(2,4,5,7-테트라하이드로-피라졸로[3,4-c]피리딜-6-카복실레이트)-3-카복실산 1당량 용액에 가하고 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 35℃에서 밤새 증발시킨다. 수득된 조악한 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제한다(SiO2, CH2Cl2/MeOH 1% NH3 7M(MeOH) 20:1 후 10:1 후 5:1, 생성물에 따름).
표 1: 사용된 아민 R1-NH2의 목록[참고: R1-NH2 = (R, Ar 또는 Het)-NH2]
Figure 112006001356432-PCT00011
Figure 112006001356432-PCT00012
3-(알킬카바모일, 아릴카바모일, 헤테로아릴카바모일 등)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-윰 트리플루오로아세테이트
Figure 112006001356432-PCT00013
일반적인 방법:
TFA 16당량을 1:1 THF/물 용액 중의 3급-부틸 3-(알킬카바모일, 아릴카바모일, 헤테로아릴카바모일 등)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트 1당량 1:1 THF/물 용액에 가하고, 용액을 2시간 동안 환류시킨다. 용매를 감압하에 증발시키고 수집된 점성이 있는 오일을 진공하에 밤새 건조시킨다. 이렇게 수득된 생성물을 정제없이 후속 단계에서 사용한다.
6-(알킬, 아릴, 헤테로아릴 등)카보닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-(알킬, 아릴, 헤틸 등)아미드
Figure 112006001356432-PCT00014
일반적인 방법:
DMF 중의 2.5M HOBt·H2O(2당량) 용액, DMF(2당량) 중의 0.833M HBTU 용액, DMF 중의 2.5M DIPEA(4당량) 용액 및 DMF 중의 적절한 농도의 R2COOH(2당량) 현탁액 또는 용액을 순서대로 DMF 중의 3-(알킬카바모일, 아릴카바모일, 헤테로아릴카바모일 등)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-윰 트리플루오로아세테이트 1당량 용액에 가한다. 용액들을 밤새 상온에서 교반한 후, 100% AcOH 100㎕으로 산성화시키고, 여과하고 예비 LC/MS로 정제한다.
표 2: 사용된 산 R2COOH의 목록
산의 참조 번호 명칭
1 1-페닐-1-사이클로프로필카복실산
2 아세트산
3 프로피올산
4 크로톤산
5 비닐아세트산
6 피루브산
7 사르코신
8 메톡시아세트산
9 락트산
10 3,3-디메틸아크릴산
11 사이클로프로필아세트산
12 발레르산
13 N,N-디메틸글리신
14 3-머캅토프로피온산
15 (메틸티오)아세트산
16 피롤-2-카복실산
17 1-시아노사이클로프로판카복실산
18 2-푸로산
19 4-피라졸카복실산
20 이미다졸-4-카복실산
21 1-사이클로펜텐카복실산
22 산
23 아세톡시아세트산
24 하이단토산
25 벤조산
26 니코틴산
27 2-피라진카복실산
28 o-톨루산
29 페닐아세트산
30 살리실산
31 2-플루오로벤조산
32 3-시아노벤조산
33 4-비닐벤조산
34 2-페닐프로피온산
35 N-메틸안트라닐산
36 2-메톡시벤조산
37 2-하이드록시페닐아세트산
38 4-하이드록시메틸벤조산
39 2-플루오로페닐벤조산
40 2,6-디플루오로벤조산
41 인돌-3-카복실산
42 3,5-디메틸페닐아세트산
43 3-(디메틸아미노)벤조산
44 피페로닐산
45 DL-트로프산
46 3-메톡시페닐아세트산
47 3-메톡시살리실산
48 4-(메틸티오)벤조산
49 2-클로로페닐아세트산
50 2-나프토산
51 2-클로로-6-플루오로벤조산
52 1-메틸인돌-3-카복실산
53 3-아세트아미도벤조산
54 4-(디메틸아미노)살리실산
55 2,3-디메톡시벤조산
56 4-클로로페닐프로피온산
57 2-클로로만델산
58 2-클로로-6-플루오로페닐아세트산
59 1-페닐-1-사이클로펜탄카복실산
60 2,6-디클로로벤조산
61 3-메틸-2-페닐발레르산
62 4-페닐벤조산
63 2-클로로-4-니트로벤조산
64 2-벤질벤조산
65 2-페녹시벤조산
66 2-에톡시-1-나프토산
67 4-(4-N-프로필페닐)벤조산
68 3,5-디브로모살리실산
69 2,6-디클로로페닐아세트산
70 시아노아세트산
결과
다음 생성물을 상기 기재된 방법에 따라 제조한다.
Figure 112006001356432-PCT00015
하기 표 3의 생성물의 묘사를 단순화하기 위해, 반응식 A의 나타난 피라졸로피페리딘 환을 문자 H로 기호화하고, H에 연결된 아민 R1-NH2을 문자 B 뒤에 표 1에 열거된 생성물에 상응하는 1 내지 15의 번호로 기호화하고, H에 연결된 산 R2-COOH를 문자 A 뒤에 표 2에 열거된 생성물에 상응하는 1 내지 70의 번호로 기호화 한다.
따라서, A1-H-B1로 언급되는 생성물은 하기 구조에 상응한다:
Figure 112006001356432-PCT00016
표 3:
Figure 112006001356432-PCT00017
Figure 112006001356432-PCT00018
Figure 112006001356432-PCT00019
Figure 112006001356432-PCT00020
Figure 112006001356432-PCT00021
Figure 112006001356432-PCT00022
Figure 112006001356432-PCT00023
Figure 112006001356432-PCT00024
Figure 112006001356432-PCT00025
실시예 1: 3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카복실산 2-페닐에틸아미드
Figure 112006001356432-PCT00026
3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로-[3,4-c]피리딘-6-카복실산 2-페닐에틸아미드를 하기 방법으로 제조할 수 있다:
3-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 10mg을 테트라하이드로푸란 0.3㎖에 현탁한다. 2-페닐에틸 이소시아네이트 7.8㎕를 가하고, 반응 혼합물을 상온에서 20시간 동안 교반 후, 감압하에 농축한다. 증발 잔여물을 LC/MS로 정제한다(방법 B). LC/MS로 정제 후, 3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카복실산 2-페닐-에틸아미드를 함유하는 분획을 배합하고 SCX 상(CUBCX1-HL 상 500mg)에 충전한다. 그 후, SCX 상을 메탄올로 세척한 후, 메탄올 중의 2M 암모니아 용액으로 추출한다. 그 후, 수득된 추출물 용액을 감압하에 농축한다. 따라서, 하기 특성을 갖는 3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-6-카복실산 2-페닐에틸아미드 1.2mg을 백색 분말 형태로서 수득한다.
LC/MS(방법 A): 검출된 분자 이온: 415.29; 보존 시간 = 3.48분
실시예 2: 3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-6-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘
Figure 112006001356432-PCT00027
3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-6-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있다:
3-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 10mg을 디클로로메탄 0.3㎖에 현탁한다. 트리에틸아민 15.8㎕를 메탄설포닐 클로라이드 4.5㎕와 함께 가한다. 반응 혼합물을 상온에서 20시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축한다. 증발 잔여물을 LC/MS로 정제한다(방법 B). LC/MS로 정제 후, 3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-6-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하 이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 함유하는 분획을 배합하고 SCX 상 상에 충전한다(CUBCX1-HL 상 500mg). 그 후, SCX 상을 메탄올로 세척한 후, 메탄올 중의 2M 암모니아 용액으로 추출한다. 그 후, 수득된 추출물 용액을 감압하에 농축한다. 따라서, 하기 특성을 갖는 3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-6-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로-[3,4-c]피리딘 4.2mg이 백색 분말 형태로 수득한다:
LC/MS (방법 A): 검출된 분자 이온: 346.30; 보존 시간 = 3.08분.
1H NMR(300 MHz,(CD3)2SO, ppm 중 δ): 2.32(브로드 s: 6H); 3.02(s: 3H); 3.03(mt: 2H); 3.52(브로드 t, J = 5 Hz: 2H); 4.45(브로드 s: 2H); 7.24(브로드 s: 1H); 7.42(브로드 s: 1H); 12.45(미분할 피크: 1H); 13.07(미분할 피크: 1H).
실시예 3: [3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-3-피리디닐메탄온
Figure 112006001356432-PCT00028
[3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로- [3,4-c]피리딘-6-일]-3-피리디닐메탄온를 하기 방법으로 제조할 수 있다:
3-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 10mg을 DMF 0.3㎖에 현탁한다. 니코틴산 6.9mg을 가한 후, HOBT 7.6mg 및 디이소프로필카보디이미드 8.7㎕를 가한다. 반응 혼합물을 상온에서 20시간 동안 교반한 후 감압하에 농축한다. 증발 잔여물을 LC/MS로 정제한다(방법 B). LC/MS로 정제 후 [3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-3-피리디닐메탄온을 함유하는 분획을 배합하고 SCX 상에 충전한다(CUBCX1-HL 상 500mg). 그 후, SCX 상을 메탄올로 세척한 후, 메탄올 중의 2M 암모니아 용액으로 추출한다. 그 후, 수득된 추출물 용액을 감압하에 농축한다. 따라서, 하기 특성을 갖는 [3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-3-피리디닐-메탄온 5.3mg을 백색 분말의 형태로 수득한다:
LC/MS(방법 A): 검출된 분자 이온: 373.31; 보존 시간 = 2.87분
1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO, 373K 온도에서, ppm 중 δ): 2.35(s: 6H); 2.90 내지 3.10(mt: 2H); 3.76(미분할 피크: 2H); 4.76(브로드 s: 2H); 7.27(미분할 피크: 1H); 7.40(미분할 피크: 1H); 7.51(dd, J = 8 및 5 Hz: 1H); 7.90(브로드 d, J = 8 Hz: 1H); 8.70(mt: 2H); 11.80 내지 12.20(브로드 미분할 피크: 1H); 12.50 내지 13.00(브로드 미분할 피크: 1H).
실시예 4: 6-(3-클로로벤질)-3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4,5,6,7- 테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘
Figure 112006001356432-PCT00029
6-(3-클로로벤질)-3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있다:
3-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 10mg을 메탄올 0.3㎖에 현탁한다. 3-클로로벤즈알데히드 12.7㎕를 가한 후, NaBH3CN 4.7mg을 가한다. 반응 혼합물을 상온에서 20시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축한다. 증발 잔여물을 LC/MS로 정제한다(방법 B). LC/MS로 정제 후 6-(3-클로로벤질)-3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 함유하는 분획을 배합하고 SCX 상에 충전한다(CUBCX1-HL 상 500mg). 그 후, SCX 상을 메탄올로 세척한 후, 메탄올 중의 2M 암모니아 용액으로 추출한다. 그 후, 수득된 추출물 용액을 감압하에 농축한다. 따라서, 하기 특성을 갖는 6-(3-클로로벤질)-3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로-[3,4-c]피리딘 4mg을 백색 분말의 형태로 수 득한다:
LC/MS(방법 A): 검출된 분자 이온: 392.26; 보존 시간 3.18분.
1H NMR(400 MHz,(CD3)2SO, 373K 온도에서, ppm 중 δ): 2.35 및 2.36(2 s: 6H 총); 2.83(t, J = 5.5 Hz: 2H); 2.90 내지 3.00(mt: 2H); 3.62(브로드 s: 2H); 3.78(s: 2H); 7.25 내지 7.50(mt: 6H); 11.91(미분할 피크: 1H); 12.30 내지 12.60(브로드 미분할 피크: 1H).
실시예 5: [3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]-피리딘-6-일]-3-피리디닐메탄온
Figure 112006001356432-PCT00030
[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-3-피리디닐메탄온를 하기 방법으로 제조할 수 있다:
3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘 하이드로클로라이드 15mg을 DMF 0.5㎖에 현탁한다. 디이소프로필에틸아민 24.3mg을 가한 후, HOBT 12.7mg , 디이소프로필카보-디이미드 11.9mg 및 니코틴산 11.6mg을 가한다. 반응 혼합물을 상온에서 20시간 동안 교반 후, 감압하에 농축한 다. 증발 잔여물을 LC/MS로 정제한다(방법 B). LC/MS로 정제 후 [3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-3-피리디닐메탄온을 함유하는 분획을 배합하고 SCX 상에 충전한다(CUBCX1-HL 상 500mg). 그 후, SCX 상을 메탄올로 세척한 후, 메탄올 중의 2M 암모니아 용액으로 추출한다. 그 후, 수득된 추출물 용액을 감압하에 농축한다. 따라서, 하기 특성을 갖는 [3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-3-피리디닐메탄온 7.7mg을 백색 분말의 형태로 수득한다:
LC/MS(방법 A): 검출된 분자 이온: 345.22; 보존 시간 = 1.95분
실시예 6: 6-(3-클로로벤질)-3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘
Figure 112006001356432-PCT00031
6-(3-클로로벤질)-3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있다:
3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘 하이드로클로라이드 15mg을 메탄올 0.5㎖에 현탁한다. 3-클로로벤즈알데히드 26.5mg을 가한 후, NaBH3CN 7.9mg을 가한다. 반응 혼합물을 상온에서 20시간 동안 교반 후 감압하에 농축한다. 증발 잔여물을 LC/MS로 정제한다(방법 B). LC/MS로 정제 후 6-(3-클로로벤질)-3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 함유하는 분획을 배합하고 SCX 상에 충전한다(CUBCX1-HL 상 500mg). 그 후, SCX 상을 메탄올로 세척하고, 메탄올 중의 2M 암모니아 용액으로 추출한다. 그 후, 수득된 추출물 용액을 감압하에 농축한다. 따라서, 하기 특성을 갖는 6-(3-클로로벤질)-3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 6.9mg을 백색 분말의 형태로 수득한다:
LC/MS(방법 A): 검출된 분자 이온: 364.22; 보존 시간 = 2.19분
실시예 7: 아미드 라이브러리의 제조
Figure 112006001356432-PCT00032
아미드 라이브러리를 하기 방법으로 제조할 수 있다:
산 19개(표 4)를 중량 측정하고 개별 시험 튜브 19개에 놓는다.
표 4: 사용된 산
번호 명칭 중량
1 이소부티르산 3.3mg
2 벤조산 4.6mg
3 2,3-디클로로벤조산 7.1mg
4 페닐아세트산 5.1mg
5 아세트산 2.2mg
6 사이클로프로판카복실산 3.2mg
7 2-클로로벤조산 5.9mg
8 3-클로로벤조산 5.9mg
9 4-클로로벤조산 5.9mg
10 이소발레르산 3.8mg
11 하이드로신남산 5.6mg
12 비닐아세트산 3.2mg
13 부티르산 3.3mg
14 2-푸로산 4.2mg
15 피발산 3.8mg
16 N,N-디메틸글리신 3.9mg
17 발레르산 3.8mg
18 티오펜-2-카복실산 4.8mg
19 4-메틸설포닐벤조산 7.5mg
HOBT 152mg 및 디이소프로필카보디이미드 142mg을 DMF 12㎖에 용해시키고 수득된 용액을 각각 19개의 시험 튜브에 튜브 당 600㎕식 분배한다. 3-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 하이드로클로라이드 200mg을 N,N-디이소프로필에틸아민 290mg 존재하에 DMF 4㎖에 현탁하고 수득된 현탁액을 각각 19개의 시험 튜브에 튜브 당 200㎕씩 분배한다. 19개의 반응 혼합물을 상온에서 20시간 동안 오비탈(orbital) 진탕으로 진탕한다. 각각의 반응 혼합물에서 샘플 10㎕를 취하고, DMSO(Gilson Liquid Handler Quad-Z 215) 40㎕에서 희석한다. 따라서 수득된 DMSO 용액 중의 각각의 샘플을 LC/MS로 분석한다(방법 A). 그 후, 19개의 반응 혼합물을 건조하게 증발시키고, 증발 잔여물을 각각 DMSO 500㎕에 용해시킨 후, 수득된 용액을 LC/MS로 정제한다(방법 B). LC/MS로 정제 후, 목적하는 화합물을 함유하는 분획을 (임의로 배합하고) SCX 상(CUBCX1-HL 상 500mg)에 충전한다. 그 후, SCX 상을 메탄올로 세척한 후 메탄올 중의 2M 암모 니아 용액으로 추출한다. 추출물 용액을 테어드(tared) 유리 튜브에 수집하고, 건조하게 증발시키고(Savant AES 2000 또는 Genevac HT8 centrifugal evaporator), 중량측정하고(Mettler Toledo Automated Workstation LA200) DMSO(Gilson Liquid Handler Quad-Z 215) 10mM에 희석한다. 수득된 각각의 용액을 LC/MS로 분석한다(방법 A). 하기 화합물(표 5)을 분리하고 질량분석기에서의 보존 시간 및 분자 피크로 특성화한다(방법 A).
표 5: 수득된 아미드 라이브러리
번호 명칭 수득된 생성물의 양 보존 시간 (분) 검출된 분자 이온
1 1-[3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로-[3,4-c]피리딘-6-일]-2-메틸프로판-1-온 5.8mg 3.08 338.23
2 [3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-6-일]페닐메탄온 6.8mg 2.68 372.21
3 (2,3-디클로로페닐)-[3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-메탄온 12mg 3.05 440.13
4 1-[3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로-[3,4-c]피리딘-6-일]-2-페닐에탄온 7.9mg 2.99 386.23
5 1-[3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로-[3,4-c]피리딘-6-일]에탄온 2.7mg 2.4 310.19
6 사이클로프로필-[3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-메탄온 3.4mg 2.57 336.21
7 (2-클로로페닐)-[3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-메탄온 11.2mg 2.97 406.18
8 (3-클로로페닐)-[3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-메탄온 12.1mg 3.31 406.16
9 (4-클로로페닐)-[3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-메탄온 11.5mg 3.51 406.17
10 1-[3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-6-일]-3-메틸부탄-1-온 4.8mg 2.72 352.24
11 1-[3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-6-일]-3-페닐프로판-1-온 11.9mg 2.95 400.24
12 1-[3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로-[3,4-c]피리딘-6-일]부트-3-엔-1-온 10.1mg 2.72 336.22
13 1-[3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로-[3,4-c]피리딘-6-일]부탄-1-온 7mg 2.66 338.23
14 [3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-6-일]푸란-2-일-메탄온 9.5mg 2.67 362.19
15 1-[3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-6-일]-2,2-디메틸프로판-1-온 9.3mg 2.8 352.24
16 2-디메틸아미노-1-[3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]에탄온 4.7mg 2.55 353.23
17 1-[3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-6-일]펜탄-1-온 5.4mg 2.78 352.24
18 [3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-6-일]티오펜-2-일-메탄온 7.2mg 2.75 378.17
19 [3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-6-일]-(4-메탄설포닐-페닐)메탄온 14.3mg 2.79 450.19
실시예 8: 설폰아미드 라이브러리의 제조
Figure 112006001356432-PCT00033
설폰아미드 라이브러리를 하기 방법으로 제조할 수 있다:
3-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 하이드로클로라이드 190mg을 디클로로메탄에 트리에틸아민 150㎕ 존재하에 현탁하고, 수득된 현탁액을 17개의 시험 튜브에 튜브 당 500㎕씩 분배한다. 17개의 설포닐 클로라이드(표 6)를 중량측정하고 17개의 시험 튜브 각각에 가한다.
표 6: 사용된 설포닐 클로라이드
번호 명칭 중량
1 벤젠설포닐 클로라이드 9.9mg
2 알파-톨루엔설포닐 클로라이드 10.7mg
3 2,3-디클로로벤젠설포닐 클로라이드 13.8mg
4 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드 11.9mg
5 2,2,2-트리플루오로에탄설포닐 클로라이드 10.2mg
6 에탄설포닐 클로라이드 7.2mg
7 1-프로판설포닐 클로라이드 8mg
8 1-부탄설포닐 클로라이드 8.8mg
9 2-클로로벤젠설포닐 클로라이드 11.9mg
10 3-클로로벤젠설포닐 클로라이드 11.9mg
11 [(4-플루오로페닐)메틸]설포닐 클로라이드 11.7mg
12 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드 11.6mg
13 P-톨루엔설포닐 클로라이드 10.7mg
14 O-톨루엔설포닐 클로라이드 10.7mg
15 3-메틸벤젠설포닐 클로라이드 10.7mg
16 3-메톡시벤젠설포닐 클로라이드 11.6mg
17 2-메톡시-4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 12.4mg
17개의 반응 혼합물을 상온에서 20시간 동안 오비탈 진탕으로 진탕한다. 각각의 반응 혼합물에서 샘플 10㎕를 취하고, DMSO(Gilson Liquid Handler Quad-Z 215) 40㎕에서 희석한다. 따라서 수득된 DMSO 용액 중의 각각의 샘플을 LC/MS로 분석한다(방법 A). 그 후, 17개의 반응 혼합물을 건조하게 증발시키고, 증발 잔여물을 각각 수성 5N 염산 용액 1 방울 존재하에 DMSO 1㎖에 용해시킨 후, 수득된 용액을 LC/MS로 정제한다(방법 B). LC/MS로 정제 후, 목적하는 화합물을 함유하는 분획을 (임의로 배합하고) SCX 상(CUBCX1-HL 상 500mg)에 충전한다. 그 후, SCX 상을 메탄올로 세척한 후 메탄올 중의 2M 암모니아 용액으로 추출한다. 추출물 용액을 테어드 유리 튜브에 수집하고, 건조하게 증발시키고(Savant AES 2000 또는 Genevac HT8 centrifugal evaporator), 중량측정하고(Mettler Toledo Automated Workstation LA200) DMSO(Gilson Liquid Handler Quad-Z 215) 10mM에 희석한다. 수득된 각각의 용액을 LC/MS로 분석한다(방법 A). 하기 화합물(표 7)을 분리하고 질량분석기에서의 보존 시간 및 분자 피크로 특성화한다(방법 A).
표 7: 수득된 설폰아미드 라이브러리
번호 명칭 수득된 생성물의 양 보존 시간(분) 검출된 분자 이온
1 6-벤젠설포닐-3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 1.4mg 3.41 408.18
2 3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-6-페닐메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 0.7mg 3.51 422.2
3 6-(2,3-디클로로벤젠설포닐)-3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로-[3,4-c]피리딘 6.4mg 3.25 476.1
4 6-(4-클로로벤젠설포닐)-3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로-[3,4-c]피리딘 5.9mg 3.19 442.12
5 3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에탄설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로-[3,4-c]피리딘 1.7mg 3.06 414.14
6 3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-6-에탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 5.2mg 2.63 360.17
7 3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-6-(프로판-1-설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 4.3mg 2.8 374.19
8 6-(부탄-1-설포닐)-3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 5.6mg 2.94 388.2
9 6-(2-클로로벤젠설포닐)-3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘 5.6mg 3.38 442.13
10 6-(3-클로로벤젠설포닐)-3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘 6.9mg 3.71 442.13
11 3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-6-(4-플루오로페닐메탄설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로-[3,4-c]-피리딘 0.7mg 3.05 440.18
12 3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-6-(4-메톡시벤젠설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]-피리딘 7.5mg 2.99 438.19
13 3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-6-(톨루엔-4-설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 7.3mg 3.22 422.2
14 3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-6-(톨루엔-2-설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 4.8mg 3.16 422.19
15 3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-6-(톨루엔-3-설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 5.1mg 3.13 422.19
16 3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-6-(3-메톡시벤젠설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]-피리딘 6.9mg 3.07 438.18
17 3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-6-(2-메톡시-4-메틸-벤젠-설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 0.8mg 3.34 452.19
실시예 9: 아민 라이브러리의 제조
Figure 112006001356432-PCT00034
아민 라이브러리를 하기 방법으로 제조할 수 있다:
3-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 하이드로클로라이드 180mg을 메탄올 2.7㎖에 현탁하고 수득된 현탁액을 16개의 시험 튜브에 튜브 당 150㎕씩 분배한다. 16개의 알데히드(표 8)를 중량측정하고 16개의 시험 튜브 각각에 가한다.
표 8: 사용된 알데히드
번호 명칭 중량
1 이소부티르알데히드 8.1mg
2 포름알데히드 3.4mg
3 벤즈알데히드 11.9mg
4 페닐아세트알데히드 13.5mg
5 2,3-디클로로벤즈알데히드 19.6mg
6 푸르푸랄 10.8mg
7 4-클로로벤즈알데히드 15.8mg
8 2-티오펜카복스알데히드 12.6mg
9 니코틴알데히드 12mg
10 트리메틸아세트알데히드 9.7mg
11 아세트알데히드 4.9mg
12 이소발레르알데히드 9.7mg
13 프로피온알데히드 6.5mg
14 3-페닐프로피온알데히드 15.1mg
15 부티르알데히드 8.1mg
16 사이클로프로판카복스알데히드 7.9mg
그 후, 메탄올 2.7㎖ 중의 NaBH3CN 85mg을 또한 16개의 시험 튜브에 튜브 당 150㎕씩 분배한다. 16개의 반응 혼합물을 상온에서 20시간 동안 오비탈 진탕으로 진탕한다. 그 후, 메탄올 100㎕를 16개의 튜브 각각에 가한다. 각각의 반응 혼합물에서 샘플 10㎕를 취하고, DMSO(Gilson Liquid Handler Quad-Z 215) 40㎕에서 희석한다. 따라서 수득된 DMSO 용액 중의 각각의 샘플을 LC/MS로 분석한다(방법 A). 그 후, 16개의 반응 혼합물을 건조하게 증발시키고, 증발 잔여물을 각각 DMSO 500㎕에 용해시키고 소결 유리를 통해 여과하고 잔여 용액을 LC/MS로 정제한다(방법 B). LC/MS로 정제 후, 목적하는 화합물을 함유하는 분획을 (임의로 배합하고) SCX 상(CUBCX1-HL 상 500mg)에 충전한다. 그 후, SCX 상을 메탄올로 세척한 후 메탄올 중의 2M 암모니아 용액으로 추출한다. 추출물 용액을 테어드 유리 튜브에 수집하고, 건조하게 증발시키고(Savant AES 2000 또는 Genevac HT8 centrifugal evaporator), 중량측정하고(Mettler Toledo Automated Workstation LA200) DMSO(Gilson Liquid Handler Quad-Z 215) 10mM에 희석한다. 수득된 각각의 용액을 LC/MS로 분석한다(방법 A). 하기 화합물(표 9)을 분리하고 질량분석기에서의 보존 시간 및 분자 피크로 특성화한다(방법 A).
표 9: 수득된 아민 라이브러리
번호 명칭 수득된 생성물의 양 보존 시간(분) 검출된 분자 이온
1 3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-6-이소부틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 5.9mg 2.62 324.32
2 3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 3.5mg 2.49 282.29
3 6-벤질-3-(5,6-디메틸-1H-벤조-이미다졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 8.2mg 2.74 358.3
4 3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-6-펜에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 6.4mg 2.84 372.32
5 6-(2,3-디클로로벤질)-3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 8.6mg 2.95 426.23
6 3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-6-푸란-2-일메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 5.9mg 2.64 348.27
7 6-(4-클로로벤질)-3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 4.7mg 2.9 392.26
8 3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-6-티오펜-2-일메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 8.4mg 2.71 364.24
9 3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-6-피리딘-3-일메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 11.7mg 2.55 359.29
10 3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-6-(2,2-디메틸프로필)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 3.7mg 2.72 338.32
11 3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-6-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 5mg 2.55 296.27
12 3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-6-(3-메틸부틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 5.9mg 2.76 338.3
13 3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-6-프로필-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 6.4mg 2.62 310.29
14 3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-6-(3-페닐프로필)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 4.2mg 2.97 386.31
15 6-부틸-3-(5,6-디메틸-1H-벤조-이미다졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 4.5mg 2.68 324.28
16 6-사이클로프로필메틸-3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 3.9mg 2.62 322.27
실시예 10: 우레아 라이브러리의 제조
Figure 112006001356432-PCT00035
우레아 라이브러리를 하기 방법으로 제조할 수 있다:
3-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 하이드로클로라이드 120mg을 트리에틸아민 190㎕ 존재하에 테트라하이드로푸란 3.6㎖ 중에 현탁하고 수득된 현탁액을 각각 9개의 시험 튜브에 튜브 당 300㎕씩 분배한다. 9개의 이소시아네이트(표 10)를 중량측정하고 9개의 시험 튜브 각각에 가한다.
표 10: 사용된 이소시아네이트
번호 명칭 중량
1 페닐 이소시아네이트 6.7mg
2 벤질 이소시아네이트 7.5mg
3 2-클로로페닐 이소시아네이트 8.6mg
4 3-클로로페닐 이소시아네이트 8.6mg
5 4-클로로페닐 이소시아네이트 8.6mg
6 N-부틸 이소시아네이트 5.6mg
7 2-티에닐 이소시아네이트 7mg
8 2-메톡시페닐 이소시아네이트 8.4mg
9 O-톨릴 이소시아네이트 7.5mg
9개의 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 오비탈 진탕으로 진탕한 후 후 건조하게 증발시킨다. 증발 잔여물을 DMSO 1㎖에 각각 용해시키고 수득된 용액 각에서 샘플 10㎕를 취하고 DMSO(Gilson Liquid Handler Quad-X 215) 40㎕로 희석한다. 따라서 수득된 용액 중 샘플 각각을 LC/MS로 분석한다(방법 A). 잔여 용액을 LC/MS로 정제한다(방법 B). LC/MS로 정제 후 목적하는 화합물을 함유하는 분획을 (임의로 배합하고) 건조하게 증발시키거나(번호 1, 3, 6, 8 및 9) SCX 상에 충전한다(CUBCX1-HL 상 500mg; 번호 2, 4, 5 및 7). 그 후, SCX 상을 메탄올로 세척한 후 메탄올 중의 2M 암모니아 용액으로 추출한다. 추출물 용액을 테어드 유리 튜브에 수집하고, 건조하게 증발시키고(Savant AES 2000 또는 Genevac HT8 centrifugal evaporator), 중량측정하고(Mettler Toledo Automated Workstation LA200) DMSO(Gilson Liquid Handler Quad-Z 215) 10mM에 희석한다. 수득된 각각의 용액을 LC/MS로 분석한다(방법 A). 하기 화합물(표 11)을 분리하고 질량분석기에서의 보존 시간 및 분자 피크로 특성화한다(방법 A).
표 11: 수득된 우레아 라이브러리
번호 명칭 수득된 생성물의 양 보존 시간 (분) 검출된 분자 이온
1 3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로-[3,4-c]-피리딘-6-카복실산 페닐-아미드 비스트리플루오로아세테이트 14.6mg 3.04 387.28
2 3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로-[3,4-c]피리딘-6-카복실산 벤질아미드 1.8mg 2.78 401.29
3 3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로-[3,4-c]피리딘-6-카복실산(2-클로로페닐)아미드 비스트리플루오로-아세테이트 16mg 2.92 421.25
4 3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로-[3,4-c]피리딘-6-카복실산(3-클로로페닐)아미드 7.9mg 3.89 421.24
5 3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로-[3,4-c]피리딘-6-카복실산(4-클로로페닐)아미드 9.8mg 3.36 421.25
6 3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로-[3,4-c]피리딘-6-카복실산 부틸아미드 비스트리플루오로아세테이트 2.4mg 2.8 367.31
7 3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로-[3,4-c]피리딘-6-카복실산 티오펜-2-일아미드 3.8mg 2.77 393.24
8 3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로-[3,4-c]피리딘-6-카복실산(2-메톡시페닐)아미드 비스트리플루오로아세테이트 14.4mg 3.14 417.28
9 3-(5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로-[3,4-c]피리딘-6-카복실산 o-톨릴아미드 비스트리플루오로아세테이트 16.2mg 2.68 401.29
실시예 11: 3-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘
Figure 112006001356432-PCT00036
3-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로-[3,4-c]피리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있다:
물 9㎖ 및 트리플루오로아세트산 2.8㎖를 THF 9㎖ 중의 3급-부틸 3-(2-아미노-4,5-디메틸페닐카바모일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트 670mg 용액에 가한다. 2시간 동안 80℃에서 교반 후, 반응 매질을 감압하에 농축한다. 그 후, 물에 흡입시키고 형성된 침전물을 소결 유리를 통해 여과하여 회수하고, 수성 1N 수산화나트륨 용액으로 세척하고 건조시킨다. 그 후, 수득된 수성 상을 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기 상을 황산마그네슘 상에 건조시키고 감압하에 농축한다. 수득된 잔여물과 침전물을 배합한 후 메탄올에 DMF 몇 방울과 함께 용해시킨다. 그 후, 이 용액을 MEGA BE-SCX 상에 충전한다. 그 후, SCX 상을 메탄올로 세척하고 메탄올 중의 2M 암모니아 용액으로 추출한다. 그 후, 수득된 추출물 용액을 감압하에 농축한다. 따라서, 하기 특성을 갖는 3-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 46mg을 베이지색 분말 형태로 수듣한다:
EI: m/z=267 M+. 기본 피크
m/z=238 [M - NHCH2]+
m/z=209 [M - C3H8N]+.
1H NMR(300 MHz,(CD3)2SO, ppm 중 δ): 2.31 및 2.32(2 s: 6H 총); 2.81(브로드 t, J = 5 Hz: 2H); 2.92(브로드 t, J = 5 Hz: 2H); 3.83(브로드 s: 2H); 7.22(브로드 s: 1H); 7.40(브로드 s: 1H); 12.28(미분할 피크: 1H); 12.73(미분할 피크: 1H).
실시예 12: 3-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 하이드로클로라이드
Figure 112006001356432-PCT00037
3-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있다:
수성 5N 염산 용액 9㎖를 에탄올 40㎖ 중의 3급-부틸 3-(2-아미노-4,5-디메틸페닐카바모일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트 1.7g 용액에 가한다. 80℃에서 60시간 동안 교반 후, 반응 매질을 상온으로 가져 온다. 형성된 침전물 소결 유리를 통해 여과하여 회수하고 건조시킨다. 따라서, 하기 특성을 갖는 3-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 하이드로클로라이드 1.04g을 베이지색 분말 형태로 수득한다.
EI: m/z=267 M+. 기본 피크
m/z=238 [M - CH2NH]+
m/z=209 [M - C3H8N]+.
m/z=36 [HCl]+
1H NMR(300 MHz,(CD3)2SO 및 CD3COOD 몇 방울 첨가, ppm 중 δ): 2.40(s: 6H); 3.23(브로드 t, J = 5.5 Hz: 2H); 3.45(t, J = 5.5 Hz: 2H); 4.45(s: 2H); 7.54(s: 2H).
3급-부틸 3-(2-아미노-4,5-디메틸페닐카바모일)-2,4,5,7-테트라하이드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트를 하기 방법으로 제조할 수 있다:
HBTU 8.5g 및 또한 디이소프로필에틸아민 2.9g을 상온에서 무수 DMF 50㎖ 중의 (3급-부틸 2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로-[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트)-3-카복실산 3g 용액에 가한다. 20분 동안 상온에서 교반 후, 4,5-디아미노-o-크실렌 3.06g을 가한다. 상온에서 60시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 NaCl 20g을 함유 하는 수성 NaHCO3 용액 3ℓ로 pH 7 보다 크게 조절한다. 수성 상을 에틸 아세테이트 1ℓ로 3회 추출한 후, 배합된 유기 상을 황산마그네슘 상에 건조시키고 감압하에 농축한다. 수득된 조악한 잔여물을 디클로로메탄 150㎖에 흡입시키고 불용성 물질을 소결 유리를 통한 여과로 제거한다. 여과물을 후 감압하에 농축시키고 사이클로헥산 중 에틸 아세테이트 50 내지 100%로 구배되는 실리카(20-45㎛ Amicon) 상 크로마토그래피하여 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 배합하고 감압하에 농축한다. 따라서, 하기 특성을 갖는 4.37g of 3급-부틸 3-(2-아미노페닐카바모일)-2,4,5,7-테트라하이드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트를 베이지색 분말의 형태로 수득한다:
EI: m/z=385 M+. 기본 피크
m/z=329 [M - C4H8]+.
m/z=312 [M - C4H9O]+
m/z=57 [C4H9]+
1H NMR(300 MHz,(CD3)2SO, ppm 중 δ): 1.46(s: 9H); 2.10 및 2.12(2 s: 3H 각각); 2.77(mt: 2H); 3.58(t, J = 5.5 Hz: 2H); 4.53(s: 2H); 4.57(미분할 피크: 2H); 6.60(s: 1H); 7.14(브로드 s: 1H); 9.10(미분할 피크: 1H); 13.08(미분할 피크: 1H).
실시예 13: 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로-[3,4-c]피리딘 하이드로클로라이드
Figure 112006001356432-PCT00038
3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 하이드로클로라이드를 하기 방법으로 제조할 수 있다:
수성 5N 염산 용액 2.2㎖를 에탄올 1㎖ 중의 3급-부틸 3-(2-아미노페닐카바모일)-2,4,5,7-테트라하이드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트 200mg에 가한다. 20시간 동안 80℃에서 교반 후, 반응 매질을 상온으로 되돌린다. 불용성 물질을 소결 유리를 통한 여과로 제거하고 여과물을 감압하에 농축한다. 따라서, 하기 특성을 갖는 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 하이드로클로라이드 84mg을 오렌지색 분말의 형태로 수득한다:
LC/MS(방법 A): 검출된 분자 이온: 240.26; 보존 시간 = 1.68분
3급-부틸 3-(2-아미노페닐카바모일)-2,4,5,7-테트라하이드로-피라졸로-[3,4-c]-피리딘-6-카복실레이트를 하기 방법으로 제조할 수 있다:
HBTU 425mg 및 또한 디이소프로필에틸아민 145mg을 상온에서 무수 DMF 1㎖ 중의 (3급-부틸 2,4,5,7-테트라하이드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트)-3-카복실산 150mg 용액에 가한다. 상온에서 20분 동안 교반 후, 오르토페닐렌디아 민 121mg을 가한다.
상온에서 20시간 동안 교반 후, 반응 매질을 물 100㎖ 및 에틸 아세테이트 50㎖로 희석한다. 수성 상을 에틸 아세테이트 50㎖로 3회 추출한 후 배합된 유기 상을 황산마그네슘 상에 건조시키고 감압하에 농축한다. 수득된 조악한 잔여물을 HPLC(역상 C18 Lichroprep 12㎛)로 정제하여(선형 구배: 트리플루오로아세트산 0.07%(v/v)을 함유하는 물 중 트리플루오로아세트산 0.07%(v/v)을 함유하는 아세토니트릴 5 내지 95%; 유속: 10㎖/분) 목적하는 생성물을 함유히는 분획을 배합하고 MEGA BE-SCX 상에 충전한다. 그 후, SCX 상을 메탄올로 세척하고 메탄올 중의 2M 암모니아 용액으로 추출한다. 그 후, 수득된 추출물 용액을 감압하에 농축한다. 따라서, 하기 특성을 갖는 3급-부틸 3-(2-아미노페닐카바모일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트 200mg을 베이지색 분말의 형태로 수득한다:
LC/MS(방법 A): 검출된 분자 이온: 358.34; 보존 시간 = 3.19분.
실시예 14: 설폰아미드 라이브러리의 제조
Figure 112006001356432-PCT00039
설폰아미드 라이브러리를 하기 방법으로 제조할 수 있다:
6-[3-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-피라졸로[ 3,4-c]피리딘-6-일]피리딘-3-일아민 40mg을 디클로로메탄 2㎖에 현탁하고 수득된 용액을 4개의 시험 튜브에 튜브 당 500㎕씩 분배한다.
4개의 설포닐 클로라이드(표 12)를 중량측정하고 4개의 시험 튜브에 각각 가한 후 트리에틸아민 15.6㎕를 가한다.
표 12: 사용된 설포닐 클로라이드
번호 명칭 중량
1 티오펜-2-설포닐 클로라이드 5.6mg
2 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드 6.3mg
3 2-클로로벤젠설포닐 클로라이드 6.4mg
4 2-메톡시-4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 6.8mg
4개의 반응 혼합물을 오비탈 진탕으로 40℃에서 15시간 동안 진탕한다. 각각의 반응 혼합물에서 샘플 5㎕를 취하고, DMSO(Gilson Liquid Handler Quad-Z 215) 100㎕에서 희석한다. 따라서 수득된 DMSO 용액 중의 각각의 샘플을 LC/MS로 분석한다(방법 A). 그 후, 4개의 반응 혼합물을 건조하게 증발시키고, 증발 잔여물을 각각 DMSO 500㎕에 용해시키고 수득된 용액을 LC/MS로 정제한다(방법 B). LC/MS로 정제 후, 목적하는 화합물을 함유하는 분획을 (임의로 배합하고) SCX 상(CUBCX1-HL 상 500mg)에 충전한다. 그 후, SCX 상을 메탄올로 세척한 후 메탄올 중의 2M 암모니아 용액으로 추출한다. 추출물 용액을 테어드 유리 튜브에 수집하고, 건조하게 증발시키고(Savant AES 2000 또는 Genevac HT8 centrifugal evaporator), 중량측정하고(Mettler Toledo Automated Workstation LA200) DMSO(Gilson Liquid Handler Quad-Z 215) 10mM에 희석한다. 수득된 각각의 용액을 LC/MS로 분석한다(방법 A). 하기 화합물(표 13)을 분리하고 질량분석기에서의 보존 시간 및 분자 피크로 특성화한다(방법 A).
표 13: 수득된 설폰아미드 라이브러리
번호 명칭 수득된 생성물의 양 보존 시간 (분) 검출된 분자 이온
1 N-{6-[3-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]피리딘-3-일}티오펜-2-설폰아미드 2.9mg 3.07 506.21
2 N-{6-[3-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]피리딘-3-일}-4-메톡시-벤젠설폰아미드 3.0mg 3.20 530.25
3 2-클로로-N-{6-[3-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]피리딘-3-일}벤젠-설폰아미드 3.0mg 3.38 534.21
4 N-{6-[3-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]피리딘-3-일}-2-메톡시-4-메틸벤젠설폰아미드 3.8mg 3.38 544.26
실시예 15: 6-[3-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]피리딘-3-일아민
Figure 112006001356432-PCT00040
6-[3-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로-[3,4-c]피리딘-6-일]피리딘-3-일아민를 하기 방법으로 제조할 수 있다:
Pd/CaCO3 10% 55mg을 에탄올 60㎖ 중의 3-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-(5-니트로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 545mg 용액에 가한다. 15시간 동안 35℃에서 수소 3bar하에 교반 후, 반응 매질을 상온으로 되돌리고, 셀라이트를 통해 여과한 후, 감압하에 농축한다. 따라서, 하 기 특성을 갖는 6-[3-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-피리딘-3-일아민 300mg을 갈색 분말 형태로 수득한다:
EI m/z=359 M+. 기본 피크
m/z=266(M - C5H5N2)+
실시예 16: 3-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-(5-니트로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘
Figure 112006001356432-PCT00041
3-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-(5-니트로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있다:
2-클로로-5-니트로피리딘 287mg 및 탄산칼륨 500mg을 디메틸포름아미드 5㎖ 중의 3-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 하이드로클로라이드 500mg 용액에 가한다. 20시간 동안 상온에서 교반 후, 반응 매질을 물 50㎖에 가한다. 형성된 침전물 소결 유리를 통해 여과하여 회수하고, 물 15㎖로 세척 후 감압하에 건조시킨다. 따라서, 하기 특성을 갖는 3-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-(5-니트로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하 이드로-2H-피라졸로-[3,4-c]피리딘 548mg을 황색 분말 형태로 수득한다:
EI: m/z=389 M+. 기본 피크
m/z=266(M - C5H3N2O2)+
실시예 17: 6-{5-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]피리딘-2-일}-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복스아미드
Figure 112006001356432-PCT00042
에틸 6-(5-3급-부톡시카보닐아미노피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복실레이트로부터 6-{5-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]피리딘-2-일}-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복스아미드를 하기 방법으로 제조할 수 있다:
에틸 6-(5-3급-부톡시카보닐아미노피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복실레이트 에틸 에스테르를 암모니아 수용액을 사용하여 암모니아 수용액을 사용한 아미드화로 카복스아미드로 전환시켜 6-(5-3급-부톡시카보닐아미노피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3- 카복스아미드를 수득한다.
EI: m/z=358
6-(5-3급-부톡시카보닐아미노피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복스아미드 아민 그룹을 산성 매질(디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산)에서 탈보호화하여 6-(5-아미노피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복스아미드를 수득한다.
EI: m/z= 258
우레아 관능기를 6-(5-아미노피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복스아미드로 실시예 1에 기재된 방법으로 청구된 바와 같이 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트를 사용하여 도입하여 6-{5-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]피리딘-2-일}-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복스아미드를 수득한다.
EI: m/z=463
실시예 18: 에틸 6-(5-3급-부톡시카보닐아미노피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라-하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복실레이트
Figure 112006001356432-PCT00043
에틸 6-(5-3급-부톡시카보닐아미노피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H- 피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복실레이트를 하기 방법으로 제조할 수 있다:
Pd/C 10% 5mg 및 디-3급-부틸 디카보네이트 38mg을 메탄올 6㎖ 중의 에틸 6-(5-니트로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복실레이트 50mg 용액에 가한다. 12시간 동안 상온에서 수소 3bar 하에 교반 후, 반응 매질을 셀라이트를 통해 여과한 후, 감압하에 농축한다. 수득된 조악한 반응물을 플래시 크로마토그래피로 정제한다(SiO2, CH2Cl2/MeOH 구배: 75/25 내지 25/75). 따라서, 하기 특성을 갖는 에틸 6-(5-3급-부톡시카보닐아미노피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복실레이트 20mg을 백색 분말의 형태로 수득한다:
EI: m/z=387 M+.
m/z=331(M - C4H8)+. 기본 피크
m/z=286(m/z=331 - CO2H)+
m/z=194 C9H12N3O2 +
m/z=57 C4H9 +
실시예 19: 에틸 6-(5-니트로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라 졸로-[3,4-c]피리딘-3-카복실레이트
Figure 112006001356432-PCT00044
에틸 6-(5-니트로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복실레이트를 하기 방법으로 제조할 수 있다:
2-클로로-5-니트로피리딘 522mg을 피리딘 10㎖ 중의 3-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 트리플루오로아세테이트 1g 용액에 가한다. 20시간 동안 상온에서 교반 후, 반응 매질을 감압하에 농축한다. 형성된 침전물 소결 유리를 통해 여과하여 회수하고, 물 15㎖로 3회 세척하고, 감압하에 건조시킨다. 수득된 조악한 반응물을 플래시 크로마토그래피로 정제한다(SiO2, 사이클로헥산/EtOAc 구배: 75/25 내지 25/75). 따라서, 하기 특성을 갖는 에틸 6-(5-니트로-피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로 [3,4-c]피리딘-3-카복실레이트 450mg을 황색 분말 형태로 수득한다:
EI: m/z=317 M+. 기본 피크
m/z=271(M - NO2)+.
m/z=194(M - C5H3N2O2)+
m/z=148(m/z=194 - C2H6O)+
실시예 20: 에틸 4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복실레이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112006001356432-PCT00045
에틸 4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복실레이트 트리플루오로-아세테이트를 하기 방법으로 제조할 수 있다:
물 50㎖ 후 트리플루오로아세트산 12㎖를 테트라하이드로푸란 50㎖ 중의 6-3급-부틸-3-에틸 2,4,5,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딜-3,6-디카복실레이트 3g 용액에 가한다. 2시간 동안 환류하면서 교반한 후, 반응 매질을 상온으로 되돌리고 Na2CO3 포화 수용액을 염기성 pH가 수득될 때까지 가한다. 수득된 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 배합된 유기 상을 황산마그네슘 상에 건조시키 고 감압하에 농축한다. 따라서, 하기 특성을 갖는 에틸 4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복실레이트 트리플루오로아세테이트 1.49g를 수득한다:
EI: m/z=195 M+.
m/z=166(M - CH3N)+. 기본 피크
m/z=138(M - C3H7N)+.
m/z=120(m/z=166 - C2H6O)+.
m/z=92(m/z=120 - CO)+.
Tie2 및 KDR 키나아제의 활성에 관한 생성물의 억제 능력 측정:
Tie2 및 KDR 키나아제에 관한 생성물의 억제 활성을 하기 기재된 실험 프로토콜로 청구된 바와 같이 시험하였다.
1. Tie2
세포내 도메인의 아미노산 776-1124에 상응한 사람 Tie2 암호화 서열은 모델로서 사람 태반으로부터 분리해낸 cDNA를 사용하는 PCR에 의해 유래되었다. 이 서열을 GST 융합 단백질 형태로 배큘로바이러스 발현 벡터 pFastBacGT 내로 도입하였다.
분자의 억제 효과는 균질성 약 80%로 정제된 GST-Tie2의 존재하에 Tie2에 의 한 PLC의 인산화에 대한 분석으로 측정한다. 기질을 PLC의 SH2-SH3로 만들고, 후자는 GST 융합 단백질 형태로 발현된다.
Tie2의 키나아제 활성은 10mM MgCl2, 10mM MnCl2, 1mM DTT 및 10mM 글리세로포스페이트를 함유하고 pH 7.2인 20mM MOPS 버퍼에서 측정한다. 웰 당 GST-Tie2 효소 100ng을 함유하는 키나아제 70㎕로 만들어진 반응 혼합물을 얼음안에 놓여진 플래시플레이트 96-웰에 놓는다. 시험되는 분자 10㎕를 DMSO로 희석한 후, 10% 이상의 농도로 가한다. 주어진 농도에서, 측정을 각각 4회 반복한다. GST-PLC 2㎍, 차가운 ATP 2㎛ 및 33P[ATP] 1μCi를 함유하는 용액 20㎕를 가함으로써 반응을 개시한다. 37℃에서 1시간 동안 배양 후, 200mM EDTA 1 용적(100㎕)을 가함으로써 반응을 중지시킨다. 배양 버퍼의 제거 후, 웰을 PBS 300㎕로 3회 세척한다. 방사성을 월락 마이크로베타(Wallac MicroBeta) 1450로 측정한다.
Tie2 활성의 억제를 계산하고, 화합물없이 측정한 대조군 활성에 관한 백분율 억제로서 표현한다.
2. KDR
화합물의 억제 효과를 섬광 기술(96-웰 플레이트, NEN)을 사용하여 생체내 KDR 효소에 의한 기질의 인산화에 대한 분석으로 측정한다.
사람 KDR 효소의 세포질 도메인을 배큘로바이러스 발현 벡터 pFastBac 내에 GST 융합 형태로 복제한다. 단백질은 SF21 세포에서 발현되고, 균질성 약 60%로 정제된다.
KDR 키나아제 활성을 10mM MgCl2, 100㎛ Na3VO4 및 1mM NaF 존재하에 20mM MOPS, 10mM MgCl2, 10mM MnCl2, 1mM DTT, 2.5mM EGTA, 10mM b-글리세로포스페이트(pH = 7.2)에서 측정한다. 화합물 10㎕를 4℃에서 KDR 효소 100ng을 함유하는 키나아제 버퍼 70㎕에 가한다. 반응을 기질(GST 융합 단백질 형태로 발현된 PLCγ의 SH2-SH3 단편) 2㎍, 2μCi γ33P[ATP] 및 차가운 ATP 2㎛을 함유하는 용액 20㎕를 가함으로써 반응을 개시한다. 37℃에서 1시간 동안 배양 후, 200mM EDTA 1 용적(100㎕)을 가함으로써 반응을 중지한다. 배양 버퍼의 제거 후, 웰을 PBS 300㎕로 3회 세척한다. 방사성을 탑 카운트(Top Count NXT, Packard) 방사성 측정기를 사용하여 측정한다.
배경 노이즈를 방사성 ATP를 함유하는 4개으이 상이한 웰과 단독으로 기질을 측량함으로서 측정한다.
총 활성 대조군은 화합물을 제외한 모든 시약(γ33P-[ATP], KDR 및 PLC-γ 기질)을 함유하는 4개의 상이한 웰에서 측정한다.
당해 화합물의 KDR 활성은 화합물없이 측정한 대조 활성의 억제에 대한 백분율로서 표현된다.
화합물 SU5614(Calbiochem)(1㎛)를 억제 대조군으로서 각각의 플레이트에 두 었다.
결과:
Figure 112006001356432-PCT00046
Figure 112006001356432-PCT00047
Figure 112006001356432-PCT00048
Figure 112006001356432-PCT00049
Figure 112006001356432-PCT00050
Figure 112006001356432-PCT00051
Figure 112006001356432-PCT00052
Figure 112006001356432-PCT00053
Figure 112006001356432-PCT00054
Figure 112006001356432-PCT00055
Figure 112006001356432-PCT00056
Figure 112006001356432-PCT00057
Figure 112006001356432-PCT00058
Figure 112006001356432-PCT00059
Figure 112006001356432-PCT00060
Figure 112006001356432-PCT00061
Figure 112006001356432-PCT00062
Figure 112006001356432-PCT00063

Claims (24)

  1. 화학식 I의 생성물 및 이의 호변이성체.
    화학식 I
    Figure 112006001356432-PCT00064
    위의 화학식 I에서,
    L은 결합, CH2, CO, SO2, CONH, COO, NHCO, NH, NHSO2, SO2NH, NHCONH, CH2NH 및 NHCH2로부터 선택되고,
    X는 결합, CH2, CO, SO2, CONH 및 COO로부터 선택되고,
    R1은 임의로 치환된 OH, H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, X가 결합인 경우, R1은 또한 할로겐일 수 있고,
    R2는 H이거나 임의로 치환된 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고,
    치환체는 R3, O-R3, 할로겐, NO2, SO2-R3, CO-R3, SO2NH-R3, CONH-R3, N-(R3)2, NHCO-R3, NHSO2-R3, NHCONH-R3, NHSO2NH-R3, OCO-R3, COO-R3, OSO2-R3, SO2O-R3, OCONH-R3 및 OSO2NH-R3으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R3은 할로겐, 아 릴, 헤테로아릴, R4, OR4 또는 N(R4)2로 임의로 치환된 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R4는 H, C1-C4 알킬 및 할로겐화된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 II의 생성물 및 이의 호변이성체.
    화학식 II
    Figure 112006001356432-PCT00065
    위의 화학식 II에서,
    X는 결합, CH2, CO, SO2, CONH 및 COO로부터 선택되고,
    R1은 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고,
    R2는 H이거나 임의로 치환된 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고,
    치환체는 R3, O-R3, 할로겐, NO2, SO2-R3, CO-R3, SO2NH-R3, CONH-R3, N-(R3)2, NHCO-R3, NHSO2-R3, NHCONH-R3, NHSO2NH-R3, OCO-R3, COO-R3, OSO2-R3, SO2O-R3, OCONH-R3 및 OSO2NH-R3으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 R3은 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, OR4 또는 N(R4)2로 임의로 치환된 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R4는 H 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 III의 생성물 및 이의 호변이성체.
    화학식 III
    Figure 112006001356432-PCT00066
    위의 화학식 III에서,
    X는 결합, CH2, CO, SO2, CONH 및 COO로부터 선택되고,
    R1은 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고,
    R2는 H이거나 임의로 치환된 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고,
    치환체는 R3, O-R3, 할로겐, NO2, SO2-R3, CO-R3, SO2NH-R3, CONH-R3, N-(R3)2, NHCO-R3, NHSO2-R3, NHCONH-R3, NHSO2NH-R3, OCO-R3, COO-R3, OSO2-R3, SO2O-R3, OCONH-R3 및 OSO2NH-R3으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 R3은 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, OR4 또는 N(R4)2로 임의로 치환된 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 R4는 H 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 임의로 치환된 헤테로아릴임을 특징으로 하는 생성물.
  5. 제4항에 있어서, R1이 할로겐, R4 또는 O-R4로 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴, 인돌릴 및 피롤릴로부터 선택됨을 특징으로 하는 생성물.
  6. 제5항에 있어서, R1이 할로겐, R4 또는 O-R4로 임의로 치환된 벤즈이미다졸-2-일, 인돌-2-일 및 피롤-2-일로부터 선택됨을 특징으로 하는 생성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 티에닐, C1-C4 알킬 및 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택됨을 특징으로 하는 생성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 CO 및 SO2로부터 선택됨을 특징으로 하는 생성물.
  9. 제1항에 있어서, R1이 H임을 특징으로 하는 생성물.
  10. 제1항에 있어서, R1이 치환된 아릴임을 특징으로 하는 생성물.
  11. 제1항에 있어서, R1-L이 R1-NH-CO임을 특징으로 하는 생성물.
  12. 제11항에 있어서, R1이 H임을 특징으로 하는 생성물.
  13. 제1항, 제11항 및 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 결합이고, R2가 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택됨을 특징으로 하는 생성물.
  14. 제13항에 있어서,
    R2가
    - NHSO2-R3 또는 NHCONH-R3으로 치환된 아릴 및
    - NHSO2-R3 또는 NHCONH-R3으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택됨을 특징으로 하는 생성물.
  15. 제14항에 있어서, 아릴이 페닐이고, 헤테로아릴이 피리딜 및 피리미딜로부터 선택됨을 특징으로 하는 생성물.
  16. 제14항에 있어서, R3이 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택됨을 특징으로 하는 생성물.
  17. 제16항에 있어서, R3이 할로겐, R4, OR4 및 N(R4)2으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R4가 H, C1-C4 알킬 및 할로겐화된 C1-C4 알킬로부터 독 립적으로 선택됨을 특징으로 하는 생성물.
  18. 제17항에 있어서,
    Figure 112006001356432-PCT00067
    및
    Figure 112006001356432-PCT00068
    로부터 선택됨을 특징으로 하는 생성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서,
    4) 라세미 형태,
    5) 입체이성체가 풍부한 형태 또는
    6) 에난티오머가 풍부한 형태이고 임의로 염화됨을 특징으로 하는 생성물.
  20. 약제학적으로 허용되는 부형제와의 배합물로서 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 생성물을 포함하는 약제학적 조성물.
  21. 키나아제 활성을 조절하기 위한 제제로서의, 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 생성물의 용도.
  22. 제21항에 있어서, 키나아제가 Tie2 및 KDR로부터 선택되는, 생성물의 용도.
  23. 병리적인 조건을 치료하는데 유용한 의약품을 제조하기 위한, 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 생성물의 용도.
  24. 제23항에 있어서, 병리적인 조건이 암인 용도.
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