KR20050099531A - 카나비노이드 수용체 리간드로서의피라졸로[1,5-ａ][1,3,5]트리아진 유도체 - Google Patents

카나비노이드 수용체 리간드로서의피라졸로[1,5-ａ][1,3,5]트리아진 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 카나비노이드 수용체 리간드로서 작용하는 하기 화학식 I의 화합물, 및 동물에서의 카나비노이드 수용체의 매개와 관련된 질병을 치료하는 상기 화합물의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
각각의 치환기는 본원에 기술한 바와 같다.

Description

카나비노이드 수용체 리간드로서의 피라졸로[1,5-Ａ][1,3,5]트리아진 유도체{PYRAZOLO[1,5-A][1,3,5]TRIAZINE DERIVATIVES AS CANNABINOID RECEPTOR LIGANDS}
본 발명은 카나비노이드 수용체 리간드, 특히 CB1 수용체 길항물질로서의 피라졸로[1,4-a][1,3,5]트리아진 화합물, 및 상기 화합물의 카나비노이드 수용체 길항물질에 의해 조절되는 질병, 증상 및/또는 장애를 치료하기 위한 용도에 관한 것이다.
비만증은 그 증가율 및 그와 관련한 건강상의 위험성으로 인해 건강에 관한 공공의 관심사이다. 비만증 및 과체중은 일반적으로 체질량지수(body mass index; BMI)로 정의되고, 이는 총 지방량과 관련되며 질병의 상대적 위험성을 추정한다. BMI는 체중(kg)을 신장의 제곱으로 나누어 계산한다(kg/㎡). 과체중은 전형적으로 25 내지 29.9kg/㎡의 BMI로 정의되고, 비만증은 전형적으로 30kg/㎡의 BMI로 정의된다. 예를 들어, 문헌[National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, DC; U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication no. 98-4083 (1998)]을 참조한다.
비만증의 증가는, 관상 심장 질환, 발작, 고혈압, 제2형 당뇨병, 이상지질혈증, 수면 무호흡증, 골관절염, 담낭 질환, 우울증 및 특정 형태의 암(예를 들어, 자궁암, 유방암, 전립선암 및 결장암)을 포함하는 비만증과 관련한 건강상 위험성이 크다는 측면에서 중요하다. 이러한 비만증의 부정적인 건강상 영향은 비만증을 미국에서 방지가능한 사망의 제 2 유발원인이 되게 하였고, 사회에 큰 경제적 및 정신사회발달적 영향을 주고 있다. 예를 들어, 문헌[McGinnis M, Foege WH., "Actual Causes of Death in the United States", JAMA, 270, 2207-12 (1993)]을 참조한다.
비만증은 이제 그와 관련된 건강상 위험을 감소시키기 위해 치료가 요구되는 만성 질환으로서 인식되고 있다. 체중 감소가 중요한 치료 결과이지만, 비만증 관리의 주요 목적중 하나는 심혈관 수치 및 대사성 수치를 개선시켜 비만증-관련 질병률 및 사망률을 감소시키는 것이다. 체중의 5 내지 10%의 감소가 혈중 글루코스, 혈압 및 지질 농도와 같은 대사성 수치를 실질적으로 개선시킬 수 있음이 밝혀졌다. 따라서, 체중의 5 내지 10%를 계획적으로 감량함으로써 질병률 및 사망률을 감소시킬 수 있을 것으로 여겨진다.
비만증을 치료하기 위한 현재 시판중인 처방 약물은 일반적으로 포만감을 유도하거나 음식물의 지방 흡수를 감소시킴으로써 체중을 감소시킨다. 포만감은 노르에피네프린, 세로토닌 또는 이들 모두의 시냅스 수치를 증가시킴으로써 달성된다. 예를 들어, 세로토닌 수용체 아형 1B, 1D 및 2C 및 1-아드레날린 수용체 및 2-아드레날린 수용체를 자극하면 포만감을 조정하여 음식 섭취를 감소시킨다. 예를 들어, 문헌[Bray GA, "The New Era of Drug Treatment. Pharmacologic Treatment of Obesity: Symposium Overview", Obes Res., 3(suppl 4), 415s-7s (1995)]을 참조한다. 아드레날린 약물(예를 들어, 다이에틸프로피온, 벤즈페타민, 펜다이메트라진, 마진돌 및 펜터민)은 카테콜아민 배출을 촉진시킴으로써 중추 노르에피네프린 및 도파민 수용체를 조정하는 작용을 한다. 도파민 경로와 강력하게 연관되는 구세대 아드레날린 체중감소 약물(예를 들어, 암페타민, 메트암페타민 및 펜메트라진)은 남용 위험성으로 인해 더 이상 추천되지 않고 있다. 페플루라민 및 덱스펜플루라민(모두 식욕을 조절하는데 사용되는 세로토닌 약물)은 더 이상 사용되지 않고 있다.
보다 최근에는, CB1 카나비노이드 수용체 길항물질/역 작용물질이 강력한 식욕 억제제로서 제안되고 있다. 예를 들어, 문헌[Arnone, M. et al., "Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors", Psychopharmacol, 132, 104-106 (1997); Colombo, G., et al., "Appetite Suppression and Weight Loss after the Cannabinoid Antagonist SR141716", Life Sci., 63, PL113-PL117 (1998); Simiand, J.,et al., "SR141716, a CB1 Cannabioid Receptor Antagonist, Selectively Reduces Sweet Food Intake in Marmose", Behav. Pharmacol., 9, 179-181 (1998); and Charperon, F., et al., "Involvement of Central Cannabinoid (CB1) Recepotors in the Establishment of Place Conditioning in Rats", Psycholpharmacology, 135, 324-332 (1998)]을 참조한다. 카나비노이드 CB1 및 CB2 수용체 조절자에 대한 내용은 문헌[R.G., "Cannabinoid Receptor Ligands: Clinical and Neuropharmacological Considerations, Relevant to Future Drug Discovery and Development", Exp. Opin. Invest. Drugs, 9(7), 1553-1571 (2000)]을 참조한다.
여러 연구가 진행되고 있으나, 여전히 체중-증가를 감소하거나 방지하기 위한, 보다 효율적이고 안전한 치료 방법이 요구되고 있다.
비만증 이외에도, 알콜 남용의 치료를 위한 충족되지 않은 요구가 존재하고 있다. 알콜 중독증을 앓고있는 사람은 미국내 남자 약 10,900,000명 및 여자 4,400,000명에 달한다. 매년 약 100,000명이 알콜 남용 또는 알콜 의존으로 인해 사망하고 있다. 알콜 중독과 관련한 건강상 위험성은 손상된 운동제어 기능 및 결정능력, 암, 간 질환, 선천적 결손증, 심장 질환, 약물/약물 상호작용, 췌장염 및 대인관계 문제를 포함한다. 내생성 카나비노이드 긴장도가 에탄올 섭취의 조절에 결정적인 역할을 하는 것이 몇몇 연구에서 제안되었다. 재생성 CB1 수용체 길항물질 SR-141716A는 래트 및 마우스에서 자발적인 에탄올 섭취를 차단하는 것으로 밝혀졌다. 문헌[Arnone, M., et al., "Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors", Psychopharmacol, 132, 104-106 (1997)]을 참조한다. 또한, 문헌[Hungund, B.L and B.S. Basavarajappa, "Are Anadamide and Cannabinoid Receptors involved in Ethanol Tolerance? A Review of the Evidence", Alcohol & Alcoholism. 35(2) 126-133, 2000]을 참조한다.
현재 사용되고 있는 알콜 남용 또는 의존에 대한 치료 방법은 일반적으로 비-순응성 또는 강력한 간독성의 문제점을 갖고 있다; 따라서, 알콜 남용/의존의 보다 효과적인 치료법이 강하게 요구되고 있다.
본 발명은 카나비노이드 수용체 리간드(특히, CB1 수용체 길항물질)로서 작용하는 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이 화합물 또는 염의 전구약물, 또는 이 화합물, 염 또는 전구약물의 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴(바람직하게는, R1은 치환된 페닐, 보다 바람직하게는 독립적으로 할로(바람직하게는, 클로로 또는 플루오로), (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, 할로-치환된 (C1-C4)알킬(바람직하게는, 플루오로-치환된 알킬) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐, 가장 바람직하게는 R1은 2-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 2,4-다이클로로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐 또는 2,4-다이플루오로페닐이다)이고;
R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴(바람직하게는, R2는 치환된 페닐, 보다 바람직하게는 독립적으로 할로(바람직하게는, 클로로 또는 플루오로), (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, 할로-치환된 (C1-C4)알킬(바람직하게는, 플루오로-치환된 알킬) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐, 가장 바람직하게는 4-클로로페닐 또는 4-플루오로페닐이다)이고;
R3은 수소, (C1-C4)알킬, 할로-치환된 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이고;
R4는 (i) 하기 화학식 IA 또는 화학식 IB의 기, (ii) 하기 화학식 IC의 기, 또는 (iii) (C1-C8)알킬, 아릴(C1-C4)알킬, 부분 또는 완전 포화된 (C3-C8)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 부분 또는 완전 포화된 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)에 연결된 아미노 기이고,
단 R1이 페닐, o-톨릴, 또는 p-메톡시페닐이고 R2가 페닐 또는 m-톨릴인 경우 R4는 n-부틸아민 또는 다이에틸아민이 아니다:
[상기 식에서,
R4a는 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
R4b 및 R4b'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, (C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 상기 R4b 및 R4b'중 하나는 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성하고;
X는 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4c)(R4c')-(여기서, R4c 및 R4c'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, 다이(C1-C4)알킬아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 상기 R4c 및 R4c'중 하나가 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성한다)이고;
Y는 산소, 황, -C(O)-, 또는 -C(R4d)(R4d')-(여기서, R4d 및 R4d'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, 다이(C1-C4)알킬아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 상기 R4d 및 R4d'가 함께 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원 락톤 고리 또는 4 내지 6원 락탐 고리를 형성하고, 이 때 헤테로사이클릭 고리, 상기 락톤 고리 및 락탐 고리가 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고 상기 락톤 고리 및 락탐 고리가 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않는다)이거나; 또는
Y는 -NR4d"-(여기서, R4d"는 수소, 또는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C3)알킬설폰일-, (C1-C3)알킬아미노설폰일-, 다이(C1-C3)알킬아미노설폰일-, 아실, (C1-C6)알킬-O-C(O)-, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이다)이고;
Z는 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4e)(R4e')-(여기서, R4e 및 R4e'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, 다이(C1-C4)알킬아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 R4e 및 R4e'중 하나가 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성한다)이고;
R4f 및 R4f'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, 다이(C1-C4)알킬아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 R4f 및 R4f'중 하나가 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성한다]
[상기 식에서,
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
R7은 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬-, 또는 독립적으로 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 치환되거나 치환되지 않은 부분 또는 완전 포화된 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이거나; 또는
R5 및 R6 또는 R5 및 R7이 5 또는 6원 락톤, 4 내지 6원 락탐, 또는 독립적으로 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 부분 또는 완전 포화된 4 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고, 이 때 상기 락톤, 락탐 및 헤테로사이클은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다].
본 발명의 또다른 실시양태에서, 하기 화학식 II의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이 화합물 또는 염의 전구약물, 또는 이 화합물, 염 또는 전구약물의 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
상기 식에서,
R1a, R1b, R2a 및 R2b는 서로 독립적으로 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, 할로-치환된 (C1-C4)알킬 또는 시아노이고;
n 및 m은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R3은 수소, (C1-C4)알킬, 할로-치환된 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이고;
R4는 (i) 하기 화학식 IA 또는 화학식 IB의 기, (ii) 하기 화학식 IC의 기, (iii) (C1-C8)알킬, 아릴(C1-C4)알킬, 부분 또는 완전 포화된 (C3-C8)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 부분 또는 완전 포화된 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)에 연결된 아미노 기; 또는 (iv) 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 다이((C1-C6)알킬)아미노(C1-C3)알킬설폰일, (C1-C3)알킬설파밀, 다이((C1-C3)알킬)설파밀, 아실옥시, 부분 또는 완전 포화된 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)에 연결된 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알켄일 기이다:
화학식 IA
화학식 IB
[상기 식에서,
R4a는 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
R4b 및 R4b'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, (C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 상기 R4b 및 R4b'중 하나가 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성하고;
X는 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4c)(R4c')-(여기서, R4c 및 R4c'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, 다이(C1-C4)알킬아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 상기 R4c 및 R4c'중 하나가 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성한다)이고;
Y는 산소, 황, -C(O)-, 또는 -C(R4d)(R4d')-(여기서, R4d 및 R4d'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, 다이(C1-C4)알킬아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 상기 R4d 및 R4d'가 함께 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원 락톤 고리 또는 4 내지 6원 락탐 고리를 형성하고, 이 때 상기 락톤 고리 및 락탐 고리는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고 상기 락톤 고리 및 락탐 고리는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않는다)이거나; 또는
Y는 -NR4d"-(여기서, R4d"는 수소, 또는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C3)알킬설폰일-, (C1-C3)알킬아미노설폰일-, 다이(C1-C3)알킬아미노설폰일-, 아실, (C1-C6)알킬-O-C(O)-, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이다)이고;
Z는 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4e)(R4e')-(여기서, R4e 및 R4e'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, 다이(C1-C4)알킬아미노-. (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 R4e 및 R4e'중 하나가 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성한다)이고;
R4f 및 R4f'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, 다이(C1-C4)알킬아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 R4f 및 R4f'중 하나가 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성한다]
화학식 IC
[상기 식에서,
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
R7은 (C1-C4)알킬-, 할로-치환된(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬-, 다이(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬-, 또는 독립적으로 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 부분 또는 완전 포화된 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이거나; 또는
R5 및 R6 또는 R7이 함께 5 또는 6원 락톤, 4 내지 6원 락탐, 또는 독립적으로 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 부분 또는 완전 포화된 4 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고, 이 때 상기 락톤, 락탐 및 헤테로사이클은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다].
본 발명의 바람직한 화합물은,
R4가 화학식 IA의 기인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물이다. 바람직하게는, R4b 및 R4b'가 서로 독립적으로 수소, H2NC(O)0-, 또는 (C1-C6)알킬, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, (C1-C4)알킬)2N-C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 R4b 또는 R4b'가 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성하고;
X는 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4c)(R4c')-(여기서, R4c는 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 상기 R4c가 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성하고; R4c'는 수소, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 상기 R4c'가 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성한다)이고;
Y는 산소, 황, -C(O)-, 또는 -C(R4d)(R4d')-(여기서, R4d는 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이고; R4d'는 수소, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 R4d 및 R4d'가 함께 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원 락톤 고리 또는 4 내지 6원 락탐 고리를 형성하고, 이 때 상기 카보사이클릭 고리, 헤테로사이클릭 고리, 락톤 고리 및 락탐 고리가 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고 상기 락톤 고리 및 락탐 고리가 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않는다)이거나; 또는
Y는 -NR4d"-(여기서, R4d"는 수소, 또는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C3)알킬설폰일-, (C1-C3)알킬아미노설폰일-, 다이(C1-C3)알킬아미노설폰일-, 아실, (C1-C6)알킬-O-C(O)-, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이다)이고;
Z는 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4e)(R4e')-(여기서, R4e는 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 R4e가 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성하고; R4e'는 수소, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 R4e'가 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성한다)이고;
R4f 및 R4f'는 서로 독립적으로 수소, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 R4f 또는 R4f'가 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성하는,
화학식 l 또는 화학식 II의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이 화합물 또는 염의 전구약물, 또는 이 화합물, 염 또는 전구약물의 용매화물 또는 이의 수화물이다.
바람직하게는, R4b는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C3)알킬이거나, 또는 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성하고; R4b'는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C3)알킬이거나, 또는 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성하고; R4f는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C3)알킬이거나, 또는 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성하고; R4f'는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C3)알킬, 또는 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성하고; 보다 바람직하게는, R4b, R4b', R4f 및 R4f'가 모두 수소이다.
Y가 -NR4d"인 경우, R4d"는 바람직하게는 수소, 또는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C3)알킬설폰일, (C1-C3)알킬아미노설폰일, 다이(C1-C3)알킬아미노설폰일, 아실, (C1-C6)알킬-O-C(O)-, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이고, 보다 바람직하게는 R4d"는 수소, 또는 (C1-C3)알킬설폰일, (C1-C3)알킬아미노설폰일, 다이(C1-C3)알킬아미노설폰일, 아실, (C1-C6)알킬-O-C(O)- 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 바람직하게는 (C1-C3)알킬설폰일, (C1-C3)알킬아미노설폰일, 다이(C1-C3)알킬아미노설폰일, 아실 및 (C1-C6)알킬-O-C(O)-는 독립적으로 클로로, 플루오로, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬 및 플루오로-치환된 (C1-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이고;
X는 -C(R4c)(R4c')-(여기서, R4c 및 R4c'는 서로 독립적으로 수소, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH-C(O)- 및 ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 R4c 또는 R4c'중 하나가 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성한다)이고;
Z는 -C(R4e)(R4e')-(여기서, R4e 및 R4e'는 서로 독립적으로 수소, H2N(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬-NH-C(O)- 및 ((C1-C4)알킬)2-N-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 R4e 또는 R4e'가 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성한다)이다.
바람직한 화합물로는, 7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진; 7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸-4-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진; 7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-4-[(1S,4S)-5-메탄설폰일-2,5-다이아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진; 7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸-4-[4-(프로판-2-설폰일)-피페라진-1-일]-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진; 7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸-4-(4-에탄설폰일)-피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진; 7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸-4-피페라진-1-일-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진; 7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸-4-(4-메탄설폰일)-피페라진-1-일)-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진; (1S,4S)-5-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-2,5-다이아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 t-부틸 에스터; 7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-4-[(1S,4S)-2,5-다이아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진; 1-{(1S,4S)-5-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-2,5-다이아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온; 1-{(1S,4S)-5-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-2,5-다이아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-2-메틸프로판-1-온; 1-{(1S,4S)-5-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-2,5-다이아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-페닐메탄온; 7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-4-[(1S,4S)-5-에탄설폰일-2,5-다이아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진; 7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸-4-[(1S,4S)-5-(프로판-2-설폰일)-2,5-다이아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진; 및 (1S,4S)-5-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-2,5-다이아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-설폰산 다이메틸아마이드; 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 용매화물 또는 수화물을 들 수 있다.
Y가 -C(R4d)(R4d')-인 경우, R4d는 바람직하게는 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, (C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이고, 바람직하게는 R4d는 바람직하게는 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 다이(C1-C4)알킬아미노, (C3-C6)사이클로알킬아미노, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 또는 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노이고, 보다 바람직하게는 R4d는 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 다이(C1-C4)알킬아미노, (C3-C6)사이클로알킬아미노이고; R4d'는 수소, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, (C1-C4)알킬)2-N-C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이고, 바람직하게는 R4d'는 (C1-C6)알킬, H2NC(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)- 또는 아릴이고, 보다 바람직하게는 R4d'는 H2NC(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)- 또는 ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-이다)이거나; 또는 R4d 및 R4d'가 함께 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원 락톤 고리, 또는 4 내지 6원 락탐 고리를 형성하고, 이 때 상기 카보사이클릭 고리, 헤테로사이클릭 고리, 락톤 고리 및 락탐 고리는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 락톤 고리 및 락탐 고리는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않는다)이고;
X는 결합 또는 -C(R4c)(R4c')-(여기서, R4c 및 R4c'는 각각 수소이다)이고;
Z는 결합 또는 -C(R4e)(R4e')-(여기서, R4e 및 R4e'는 각각 수소이다)이다.
바람직한 화합물은 하기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이 화합물 또는 염의 용매화물 또는 수화물을 포함한다: 1-[7-(2-클로로페닐)-8-(2,4-다이클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-에틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드; 1-[7,8-비스-(2-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-에틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드; 1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-시아노페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-에틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드; 1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-메틸페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-에틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드; 1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-에틸페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-에틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드; 1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-메톡시페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-에틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드; 1-[7-(2-클로로페닐)-8-(3-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-에틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드; 1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-4-메틸아미노피페리딘-4-카복실산 아마이드; 1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-4-에틸아미노피페리딘-4-카복실산 아마이드; 1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-4-에틸아미노피페리딘-4-카복실산 아마이드; 1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-4-아이소프로필아미노피페리딘-4-카복실산 아마이드; 1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-에틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드; 1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-아이소프로필아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드; 3-아미노-1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-아제티딘-3-카복실산 아마이드; 1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-메틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드; 1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-다이메틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드; 1-(7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-아이소프로필아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드; 1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-4-에틸아미노피페리딘-4-카복실산 아마이드; 1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-에틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드; 및 1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-메틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드.
보다 바람직한 화합물은 하기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이 화합물 또는 염의 용매화물 또는 수화물을 포함한다: 1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-4-에틸아미노피페리딘-4-카복실산 아마이드; 1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-에틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드; 1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-아이소프로필아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드; 3-아미노-1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-아제티딘-3-카복실산 아마이드; 1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-메틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드; 1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-아이소프로필아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드; 1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-4-에틸아미노피페리딘-4-카복실산 아마이드; 및 1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-에틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드.
1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-에틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드; 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이 화합물 또는 염의 용매화물 또는 수화물, 특히, 하이드로클로라이드, 메탄설포네이트 또는 벤젠설포네이트 염, 이러한 염의 용매화물 또는 수화물이 보다 매우 바람직하다.
또다른 바람직한 실시양태에서는, Y가 -C(R4d)(R4d')-이고, 이 때 R4b, R4b', R4f 및 R4f'는 모두 수소이고; R4d는 수소, 하이드록시, 아미노, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6) 알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노- 및 다이(C1-C4)알킬아미노-로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이고, 바람직하게는 R4d는 수소, 하이드록시, 아미노, 또는 (C1-C6)알콕시, 아실, (C1-C6)알킬아미노- 및 다이(C1-C4)알킬아미노-로부터 선택된 화학 잔기이고; R4d'는 수소, 또는 (C1-C6)알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이고, 바람직하게는 R4d'는 수소, 또는 (C1-C6)알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이다. 이러한 실시양태에서, X는 바람직하게 -C(R4c)(R4c')-(여기서, R4c 및 R4c'는 서로 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬이거나, 또는 R4c 또는 R4c'가 R4e 또는 R4e'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성하고, 바람직하게는 R4c 및 R4c'가 각각 수소이거나, 또는 R4c 또는 R4c'는 R4e 또는 R4e'와 함께 결합을 형성한다)이고; Z는 바람직하게 -C(R4e)(R4e')-(여기서, R4e 및 R4e'는 서로 독립적으로 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬이거나, 또는 R4e 또는 R4e'가 R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성한고, 바람직하게는 R4e 및 R4e'는 각각 수소이거나, 또는 R4e 또는 R4e'는 R4c 또는 R4c'와 함께 결합을 형성한다)이다.
바람직한 화합물은 하기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이 화합물 또는 염의 용매화물 또는 수화물을 포함한다: 1-{1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-4-페닐피페리딘-4-일}-에탄온; 3-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일아민; 1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-4-올; 및 4-벤질-1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-피페리딘-4-올.
또다른 바람직한 실시양태에서는, Y가 -C(R4d)(R4d')-이고, R4b, R4b', R4f 및 R4f'가 모두 수소이고; R4d 및 R4d'는 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원 락톤 고리, 또는 4원 내지 6원 락탐 고리를 형성하고, 이 때 상기 카보사이클릭 고리, 헤테로사이클릭 고리, 락톤 고리 및 락탐 고리는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 락톤 고리 또는 락탐 고리는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않고, 바람직하게는 R4d 및 R4d'는 5 또는 6원 락탐 고리를 형성하고, 이 때 상기 락탐 고리는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 질소 및 산소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않는다. 하나의 실시양태에서, X는 바람직하게 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4c)(R4c')-(여기서, R4c 및 R4c'는 서로 독립적으로 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬이거나, 또는 R4C 또는 R4C'가 R4e 또는 R4e'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성한다)이고, 보다 바람직하게는 X는 결합 또는 -C(R4c)(R4c')-(여기서, R4c 및 R4c'는 각각 수소이다)이고; Z는 바람직하게 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4c)(R4c')-(여기서, R4e 및 R4e'는 서로 독립적으로 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬이거나, 또는 R4e 또는 R4e'가 R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성한다)이고, 보다 바람직하게는 Z는 결합 또는 -C(R4e)(R4e')-(여기서, R4e 및 R4e'는 각각 수소이다)인, 화학식 I 또는 II의 화합물이 제공된다.
바람직한 화합물은 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이 화합물 또는 염의 용매화물 또는 수화물을 포함한다: 2-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-5-메틸-2,5,7-트라이아자스피로[3.4]옥테인-8-온; 2-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-2,5,7-트라이아자스피로[3.4]옥테인-8-온; 8-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-1-아이소프로필-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온; 및 2-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-6,6-다이메틸-2,5,7-트라이아자스피로[3.4]옥테인-8-온.
8-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-4-일]-1-아이소프로필-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온; 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이 화합물 또는 염의 용매화물 또는 수화물이 보다 바람직하다.
본 발명의 또다른 바람직한 화합물은,
R4가 화학식 IB의 기이고, 이 때 R4a는 상기에서 정의한 바와 같고, R4b는 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이고; R4b'는 수소, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나; 또는 R4b 또는 R4b'가 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성하고;
X는 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4C)(R4C')-(여기서, R4C는 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6) 알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 R4C가 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성하고; R4C'는 수소, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 R4C'가 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성한다)이고, 바람직하게는 X는 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4C)(R4C')-(여기서, R4C 및 R4C'는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이다)이고;
Y는 산소, 황, -C(O)- 또는 -C(R4d)(R4d')-(여기서, R4d는 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6) 알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이고; R4d'는 수소, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 R4d 및 R4d'는 함께 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원 락톤 고리, 또는 4원 내지 6원 락탐 고리를 형성하고, 이 때 상기 카보사이클릭 고리, 헤테로사이클릭 고리, 락톤 고리 및 락탐 고리는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 락톤 고리 또는 락탐 고리는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않는다)이거나; 또는
Y는 -NR4d"-(여기서, R4d"는 수소, 또는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알킬설포닐-, (C1-C3)알킬아미노설포닐-, 다이(C1-C3)알킬아미노설포닐-, 아실, (C1-C6)알킬-O-C(O)-, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이다)이고, 바람직하게는 Y는 -NR4d"-(여기서, R4d"는 수소, 또는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알킬설포닐-, (C1-C3)알킬아미노설포닐-, 다이(C1-C3)알킬아미노설포닐-, 아실, (C1-C6)알킬-O-C(O)-, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이다)이고;
Z는 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4e)(R4e')-(여기서, R4e는 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 R4e는 R4b, R4c', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성하고; R4e'는 수소, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 R4e'는 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성한다)이고, 바람직하게는 Z는 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4C)(R4C')-(여기서, R4C 및 R4C'는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이다)이고;
R4f는 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이고;
R4f'는 수소, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 R4f 또는 R4f'는 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성하는,
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이 화합물 또는 염의 전구약물, 또는 이 화합물, 염 또는 전구약물의 용매화물 또는 수화물이다.
바람직한 화합물은 하기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이 화합물 또는 염의 용매화물 또는 수화물을 포함한다: 4-(1-벤질피롤리딘-3-일옥시)-7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진; 7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-4-(1-사이클로헥실아제티딘-3-일옥시)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진; 4-(1-t-부틸아제티딘-3-일옥시)-7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진; 및 7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-4-(1-아이소프로필아제티딘-3-일옥시)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진.
본 발명의 또다른 바람직한 화합물은, R4가 화학식 IC의 기이고, 이 때 R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고, R7은 (C1-C4)알킬, 할로-치환된 (C1-C4)알킬-, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬-, 다이(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬-, 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 부분 또는 완전 포화된 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이거나, 또는 R5 및 R6 또는 R5 및 R7은 함께 5 또는 6원 락톤, 4원 내지 6원 락탐, 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 부분 또는 완전 포화된 4원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고, 이 때 상기 락톤, 락탐 및 헤테로사이클은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는, 화학식 I 또는 II의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이 화합물 또는 염의 전구약물, 또는 이 화합물, 염 또는 전구약물의 용매화물 또는 수화물이다. 바람직하게는, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고, R7은 (C1-C4)알킬이다.
바람직한 화합물은 하기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이 화합물 또는 염의 용매화물 또는 수화물을 포함한다: 7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-4-아이소프로폭시-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진; 7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-4-에톡시-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진; 7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸-4-프로폭시피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진; 및 4-부톡시-7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진.
R4가 (iii) 아미노 기인 바람직한 화합물은 부틸-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-아민; [7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-[2-(4-플루오로페닐)-에틸]-아민; [7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아민; [7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-(6-메톡시피리딘-3-일)-아민; [7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-아민; [7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-메틸-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-아민; [7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-아이소프로필아민; 및 [7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-(2,2-다이플루오로프로필)-아민; 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이 화합물 또는 염의 용매화물 또는 수화물을 포함한다.
R4가 (iv) (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알켄일 기인 바람직한 화합물은 7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-4-(1-에톡옥시비닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진; 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이 화합물 또는 염의 용매화물 또는 수화물을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는 화학식 I의 화합물의 합성에 유용한 중간체인 하기 화학식 Id, Ie, If, 2a 및 2b의 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
X는 이탈기(바람직하게는, 클로로)이고,
R1, R3 및 R4는 화학식 I의 화합물에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 또다른 양태는 화학식 II의 화합물의 합성에 유용한 중간체인 하기 화학식 IIa 및 IIb의 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
X는 이탈기(바람직하게는, 클로로)이고,
R1a, R1b, m, R2a, R2b, n 및 R3은 화학식 II의 화합물에서 정의한 바와 같다.
본원에 개시된 몇몇 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함하며, 이에 따라, 당분야의 숙련가들은 본원에 예시되고 개시된 화합물의 모든 입체이성질체(예를 들어, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)가 본 발명의 범주내에 있다는 것을 인지할 것이다. 또한, 화합물의 호변체 형태 또한 본 발명의 범주내에 있다. 당분야의 숙련가들은 알파-아미노 에터 또는 알파-클로로 아민과 같은 화학 단기는 단리되기에 너무 불안정하여, 이러한 잔기는 본 발명의 부분을 형성하지 않음을 이해할 것이다.
본 발명의 화합물은 유용한 카나비노이드 수용체 리간드(특히, CB1 수용체 길항물질)임이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 또다른 양태는 (1) 본 발명의 화합물 및 (2) 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물이다. 바람직하게, 이러한 조성물은 치료 효과량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 조성물은 또한 하나 이상의 추가의 약학물질(본원에 개시됨)를 포함할 수 있다. 바람직한 작용제는 니코틴 수용체 부분 작용물질, 아편유사물질 길항물질(예를 들어, 날트렉손 및 날메펜), 도파민 작용제(예를 들어, 아포모르핀), 주의력 결핍 장애(주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD)를 비롯한 ADD) 작용제(예를 들어, 리탈린(Ritalin, 상표), 스트라테라(Strattera, 상표), 콘서타(Concerta, 상표) 및 아데랄(Adderall, 상표) 및 비만 억제제(이하에서 개시됨)를 포함한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 동물에서 카나비노이드 수용체(특히, CB1 수용체) 길항물질에 의해 조절되는 질병, 증상 또는 장애를 치료하는 방법은 이러한 치료가 필요한 동물에게 치료 효과량의 하기 화학식 III의 화합물(또는 이의 약학 조성물), 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이 화합물 또는 염의 전구약물 또는 이 화합물, 염 또는 전구약물의 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함한다:
상기 식에서,
R1은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
R3은 수소, (C1-C4)알킬, 할로-치환된 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이고;
R4는 화학식 II의 화합물에서 정의된 바와 같다.
카나비노이드 수용체 길항물질에 의해 조절되는 질병, 증상 및/또는 장애는 식이 장애(예를 들어, 폭식 장애, 식욕부진 및 이상식욕 항진증), 체중 감소 또는 조절(예를 들어, 칼로리 또는 음식 흡수의 감소 및/또는 식욕 억제), 비만증, 우울증, 비정형 우울증, 양극 장애, 정신증, 정신분열증, 행동 중독, 보상 관련 행동의 억제증(예를 들어, 조건화된 장소 회피증, 예컨대 코카인- 및 몰핀-유도 조건화된 장소 선호 억제증), 물질 남용, 중독 장애, 충동증, 알콜중독(예를 들어, 알콜 남용, 중독 및/또는 의존증 금단, 예를 들어 금단, 욕구 감소 치료 및 알콜 흡수의 재발방지), 담배 남용(예를 들어, 흡연 중독, 욕구 감소 치료를 비롯한 정지 및/또는 우울증 및 담배 흡연 재발 방지), 치매(기억 손상, 알츠하이머 병, 노화 치매, 혈관 치매, 경증 인지 장애, 연령 관련 인지 감소 및 경증 신경인지 장애), 남성의 성기능 장애(예를 들어, 발기 부전), 발작 장애, 간질, 염증, 위장관 장애(예를 들어, 위장관 운동 장애 또는 창자 전방돌진 장애), 주의력 결핍 장애(ADD/ADHD), 파킨슨병 및 제2형 당뇨병을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 방법은 체중 감소, 비만증, 이상식욕 항진증, ADD/ADHD, 치매, 알콜중독 및/또는 담배 남용의 치료에 사용된다.
본 발명의 화합물은 기타 약학적 작용제와 함께 투여될 수 있다. 바람직한 약학적 작용제는 니코틴 수용체 부분 작용물질, 아편유사물질 길항물질(예를 들어, 날트렉손(날트렉손 저장 포함), 안타부스 및 날메펜), 도파민 작용제(예를 들어, 아포모르핀), ADD/ADHD 작용제(예를 들어, 메틸페니데이트 하이드로클로라이드(예를 들어, 리탈린(상표) 및 콘서타(상표)), 아토모세틴(예를 들어, 스트라테라(상표) 및 암페타민(예를 들어, 아데랄(상표)) 및 비만 억제제, 예컨대 아포-B/MTP 억제제, 11β-하이드록시 스테로이드 탈수소효소-1(11β-HSD 유형 1) 억제제, 펩타이드 YY3-36 또는 이들의 유사체, MCR-4 작용물질, CCK-A 작용물질, 모노아민 재흡수 억제제, 교감신경작용제, β3 아드레날린 수용체 작용물질, 도파민 수용체 작용물질, 멜라노사이트-자극 호르몬 수용체 유사체, 5-HT2c 수용체 작용물질, 멜라닌 농축 호르몬 수용체 길항물질, 렙틴, 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 작용물질, 젤라틴 수용체 길항물질, 리파제 억제제, 봄베신 수용체 작용물질, 뉴로펩타이드-Y 수용체 길항물질, 갑상선유사 작용제, 데하이드로에피안드로스테론 또는 이의 유사체, 글루코코르티코이드 수용체 길항물질, 오렉신 수용체 길항물질, 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용체 길항물질, 섬모 향신경성 인자, 인간 아구터 관련 단백질 길항물질, 그레린 수용체 길항물질, 히스타민 3 수용체 길항물질 또는 역 길항물질 및 뉴로메딘 U 수용체 작용물질 등을 포함한다.
복합 치료제가, (a) 본 발명의 화합물, 하나 이상의 전술된 추가의 약학물질 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 단일 약학 조성물; 또는 (b) (i) 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제 1 조성물, 및 (ii) 하나 이상의 전술된 추가의 약학물질 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제 2 조성물을 포함하는 두 개의 분리된 약학 조성물로서 투여될 수 있다. 약학 조성물은 동시에 또는 순차적으로 및 임의의 순서로 투여될 수 있다.
본 발명의 또다른 양태에서, 동물에서 카나비노이드 수용체 길항물질에 의해 조절되는 질병, 증상 또는 장애를 치료하기 위한 소비자용 약학 키트를 제공한다. 키트는 카나비노이드 수용체(특히 CB1 수용체) 길항물질에 의해 조절되는 질병, 증상 또는 장애를 치료하기 위한 (a) 본 발명의 화합물을 포함하는 적합한 투약 형태 및 (b) 투약 형태를 사용하는 방법을 개시하는 지침을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 약학 키트는 (a) (i) 본 발명의 화합물 및 (ii) 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 제 1 투약 형태; (b) (i) 전술된 추가의 약학물질 및 (ii) 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 제 2 투약 형태; 및 (c) 용기를 포함한다.
용어
본원에서 사용되는 "알킬"이란 용어는 화학식 CnH2n+1의 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알칸 라디칼은 직쇄 또는 분지형일 수 있다. 예를 들어, "(Cl-C6)알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 6의 1가 직쇄 또는 분지형 지방족 기(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 네오펜틸, 3,3-다이메틸프로필, 헥실, 2-메틸펜틸 등)를 의미한다. 유사하게, 알콕시, 아실(예를 들어 알칸올), 알킬아미노, 다이알킬아미노 및 알킬티오 기의 알킬 부(즉, 알킬 잔기)는 전술된 의미와 동일한 의미를 갖는다. "치환되거나 치환되지 않은"이라고 기재될 때, 알칸 라디칼 또는 알킬 잔기는 하기 "치환된"에서 정의된 바와 같은 치환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기(일반적으로, 할로겐 치환기, 예컨대 퍼클로로 또는 퍼플루오로알킬인 경우를 제외하고 1 내지 3개의 치환기)로 치환되지 않거나 치환될 수 있다. "할로-치환된 알킬"이란 하나 이상의 할로겐 원자(예를 들어, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 퍼플루오로에틸 등)로 치환된 알킬 기를 의미한다. 치환될 때, 알칸 라디칼 또는 알킬 잔기는 바람직하게 1 내지 3개의 플루오로 치환기, 또는 (C1-C3)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C2-C3)알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 3 내지 6원 헤테로사이클, 클로로, 시아노, 하이드록시, (C1-C3)알콕시, 아릴옥시, 아미노, (C1-C6)알킬 아미노, 다이(C1-C4)알킬 아미노, 아미노카복실레이트(즉, (C1-C3)알킬-O-C(O)-NH-), 하이드록시(C2-C3)알킬아미노 및 케토(옥소)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기, 보다 바람직하게는, 1 내지 3개의 플루오로 기, 또는 (C1-C3)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C6)아릴, 6원 헤테로아릴, 3 내지 6원 헤테로사이클, (C1-C3)알콕시, (C1-C4)알킬 아미노 또는 다이(C1-C2)알킬 아미노로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된다.
"부분 또는 완전 포화된 카보사이클릭 고리"("부분 또는 완전 포화된 사이클로알킬"로서도 언급됨)란 용어는 부분적으로 또는 전체적으로 수소화되고 단일 고리, 바이사이클릭 고리 또는 나선형 고리로서 존재할 수 있는 비방향족 고리를 의미한다. 달리 언급하지 않는 한, 카보사이클릭 고리는 일반적으로 3 내지 8원 고리이다. 예를 들어, 부분 또는 완전 포화된 카보사이클릭 고리(또는 사이클로알킬)는 예컨대 사이클로프로필, 사이클로프로펜일, 사이클로부틸, 사이클로부텐일, 사이클로펜틸, 사이클펜텐일, 사이클로펜타다이엔일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헥사다이에닐, 노르본일(바이사이클로[2.2.1]헵틸), 노르본엔일, 바이사이클로[2.2.2]옥틸 등과 같은 기를 포함한다. "치환되거나 치환되지 않은"이라고 기재될 때, 부분적으로 포화되거나 또는 전체적으로 포화된 사이클로알킬 기는 하기 "치환된"에서 정의된 바와 같은 치환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기(전형적으로, 1 내지 3개의 치환기)로 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있다. 치환된 카보사이클릭 고리는 또한 카보사이클릭 고리가 페닐 고리(예를 들어, 인단일)에 축합된 기를 포함한다. 카보사이클릭 기는 카보사이클긱 고리 시스템내에서 임의의 하나의 탄소원자에 의해 화학 주 골격 또는 잔기에 부착될 수 있다. 치환될 때, 카보사이클릭 기는 바람직하게 (C1-C3)알킬, (C2-C6)알켄일, (C1-C6)알킬리덴일, 아릴, 헤테로아릴, 3 내지 6원 헤테로사이클, 클로로, 시아노, 하이드록시, (C1-C3)알콕시, 아릴옥시, 아미노, (C1-C6)알킬 아미노, 다이(C1-C4)알킬 아미노, 아미노카복실레이트(즉, (C1-C3)알킬-O-C(O)-NH-), 하이드록시(C2-C3)알킬아미노 및 케토(옥소)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기, 보다 바람직하게는, (C1-C2)알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클, 플루오로, (C1-C3)알콕시, (C1-C4)알킬 아미노 및 다이(C1-C2)알킬 아미노로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다. 유사하게, 이러한 기의 임의의 사이클로알킬 부(예들 들어, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬아미노 등)는 전술된 바와 동일한 의미를 갖는다.
"부분적으로 포화되거나 또는 전체적으로 포화된 헤테로사이클릭 고리"("부분 또는 완전 포화된 헤테로사이클"로서도 언급됨)란 용어는 부분적으로 또는 전체적으로 수소화되고 단일 고리, 바이사이클릭 고리 또는 나선형 고리로서 존재할 수 있는 비방향족 고리를 의미한다. 달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클릭 고리는 일반적으로 황, 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자(바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자)를 포함하는 3 내지 6원 고리이다. 부분적으로 포화되거나 또는 전체적으로 포화된 헤테로사이클릭 고리는 예컨대 에폭시, 아지리딘일, 테트라하이드로퓨레인일, 다이하이드로퓨레인일, 다이하이드로피리딘일, 피롤리딘일, N-메틸피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 피페리딘일, 피페라진일, 피라졸리딘일, 2H-피레인일, 4H-피레인일, 2H-크로멘일, 옥사진일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 테트라하이드로티엔일, 테트라하이드로티엔일 1,1-다이옥사이드 등과 같은 기를 포함한다. "치환되거나 치환되지 않은"이라고 기재될 때, 부분적으로 포화되거나 또는 전체적으로 포화된 헤테로사이클 기는 하기 "치환된"에서 정의된 바와 같은 치환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기(전형적으로, 1 내지 3개의 치환기)로 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있다. 치환된 헤테로사이클릭 고리는 헤테로사이클릭 고리가 아릴 또는 헤테로아릴 고리(예를 들어, 2,3-다이하이드로벤조퓨레인일, 2,3-다이하이드로인단일, 2,3-다이하이드로벤조티오페닐, 2,3-다이하이드로벤조티아졸일 등)에 축합된 기를 포함한다. 치환될 때, 헤테로사이클 기는 바람직하게 (C1-C3)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C2-C4)알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 3 내지 6원 헤테로사이클, 클로로, 플루오로, 시아노, 하이드록시, (C1-C3)알콕시, 아릴옥시, 아미노, (C1-C6)알킬 아미노, 다이-(C1-C3)알킬 아미노, 아미노카복실레이트(즉, (C1-C3)알킬-O-C(O)-NH-) 및 케토(옥소)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기, 보다 바람직하게는, (C1-C3)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C6)아릴, 6원 헤테로아릴, 3 내지 6원 헤테로사이클 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다. 헤테로사이클릭 기는 헤테로사이클릭 고리 시스템내에서 임의의 하나의 고리원자에 의해 화학 주 골격 또는 잔기에 부착될 수 있다. 유사하게, 이러한 기의 임의의 헤테로사이클 부(예들 들어, 헤테로사이클 치환된 알킬, 헤테로사이클 카보닐 등)는 전술된 바와 동일한 의미를 갖는다.
"아릴" 또는 "방향족 카보사이클릭 고리"라는 용어는 단일(예를 들어, 페닐) 또는 축합 고리 시스템(예를 들어, 나프탈렌, 안트라센, 펜안트렌 등)을 갖는 방향족 잔기를 의미한다. 전형적인 아릴 기는 6원 내지 10원 방향족 카보사이클릭 고리이다. "치환되거나 치환되지 않은"이라고 기재될 때, 아릴 기는 하기 "치환된"에서 정의된 바와 같은 치환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기(바람직하게는, 3개 초과의 치환기)로 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있다. 치환된 아릴 기는 방향족 잔기(예를 들어, 바이페닐, 터페닐, 페닐나프탈릴 등)의 쇄를 포함한다. 치환될 때, 방향족 잔기는 바람직하게 (C1-C4)알킬, (C2-C3)알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 3 내지 6원 헤테로사이클, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오드, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알콕시, 아릴옥시, 아미노, (C1-C6)알킬 아미노, 다이(C1-C3)알킬 아미노 및 아미노카복실레이트(즉, (C1-C3)알킬-O-C(O)-NH-)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기, 보다 바람직하게는, (C1-C4)알킬, 클로로, 플루오로, 시아노, 하이드록시 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다. 아릴 기는 방향족 고리 시스템내에서 임의의 하나의 탄소원자에 의해 화학 주 골격 또는 잔기에 부착될 수 있다. 유사하게, 아로일, 아로일옥시(즉, (아릴)-C(O)-O-), 아릴 치환된 알킬 등의 아릴 부(예들 들어, 방향족 잔기)는 전술된 바와 동일한 의미를 갖는다.
"헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족 고리"라는 용어는 5원 내지 10원 방향족 고리 시스템(예를 들어, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 티에닐, 퓨레인일, 벤조퓨레인일, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 트리아진일, 피리미딜, 피라진일, 티아졸릴, 퓨린일, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴 등)내에 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, 산소, 황, 질소 또는 이들의 조합)를 포함하는 방향족 잔기를 의미한다. 헤테로방향족 잔기는 단일 또는 축합 고리 시스템으로 구성될 수 있다. 전형직인 단일 헤테로아릴 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 고리이고, 전형적인 축합 헤테로아릴 고리 시스템은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 9원 또는 10원 고리 시스템이다. "치환되거나 치환되지 않은"이라고 기재될 때, 헤테로아릴 기는 하기 "치환된"에서 정의된 바와 같은 치환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기(바람직하게는, 3개 초과의 치환기)로 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있다. 치환될 때, 헤테로방향족 잔기는 바람직하게 (C1-C4)알킬, (C2-C3)알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 3 내지 6원 헤테로사이클, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오드, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알콕시, 아릴옥시, 아미노, (C1-C6)알킬 아미노, 다이(C1-C3)알킬 아미노 및 아미노카복실레이트(즉, (C1-C3)알킬-O-C(O)-NH-)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기, 보다 바람직하게는, (C1-C4)알킬, 클로로, 플루오로, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C6)알킬 아미노 및 다이(C1-C4)알킬 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다. 헤테로아릴 기는 방향족 고리 시스템(예를 들어, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 피리드-5-일 또는 피리드-6-일)내에서 임의의 하나의 원자에 의해 화학 주 골격 또는 잔기에 부착될 수 있다. 유사하게, 헤테로아로일, 헤테로아로일옥시(즉, 헤테로아릴-C(O)-O-), 헤테로아릴 치환된 알킬 등의 헤테로아릴 부(즉, 헤테로방향족 잔기)는 전술된 바와 동일한 의미를 갖는다.
"아실"이란 용어는 알킬, 부분적으로 포화되거나 또는 전체적으로 포화된 사이클로알킬, 부분적으로 포화되거나 또는 전체적으로 포화된 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 치환된 카보닐 기를 의미한다. 예를 들어, 아실은 (C1-C6)알칸올(예를 들어, 포밀, 아세틸, 프로피온일, 부티릴, 발레릴, 카프로일, t-부틸아세틸 등), (C3-C6)사이클로알킬카보닐(예를 들어, 사이클로프로필카보닐, 사이클로부틸카보닐, 사이클로펜틸카보닐, 사이클로헥실카보닐 등), 헤테로사이클릭 카보닐(예를 들어, 피롤리딘일카보닐, 피롤리드-2-온-5-카보닐, 피페리딘일카보닐, 피페라진일카보닐, 테트라하이드로퓨레인일카보닐 등), 아로일(예를 들어, 벤조일) 및 헤테로아로일(예를 들어, 티오페닐-2-카보닐, 티오페닐-3-카보닐, 퓨레인일-2-카보닐, 퓨레인일-3-카보닐, 1H-피로일-2-카보닐, 1H-피로일-3-카보닐, 벤조[b]티오페닐-2-카보닐 등)과 같은 기를 포함한다. 또한, 아실 기의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 부는 각각 전술된 정의에서 기재된 임의의 하나의 기일 수 있다. "치환되거나 치환되지 않은"이라고 기재될 때, 아실 기는 하기 "치환된"에서 정의된 바와 같은 치환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기(전형적으로 1 내지 3개의 치환기)로 치환되지 않거나 치환되거나 치환되지 않거나, 또는 아실 기의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 부는 각각 전술된 바와 같은 바람직한 치환기 및 보다 바람직한 치환기로 치환될 수 있다.
"치환된"이란 용어는 특별히 당분야에 통상적인 하나 이상의 치환을 포함 및 허용하는 것이다. 그러나, 일반적으로 치환기는 화합물의 약리학적 특성에 악영향을 주지 않도록 또는 약제의 용도를 불리하게 방해하지 않도록 선택되어야 한다는 것이 당분야의 숙련가들에게 인식되어 있다. 전술된 임의의 기에 대한 적합한 치환기는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C6)알켄일, (C1-C6)알킬리덴일, 아릴, 헤테로아릴, 3 내지 6원 헤테로사이클, 할로(예를 들어, 클로로, 브로모, 요오드 및 플루오로), 시아노, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 아릴옥시, 설피드릴(머캅토), (C1-C6)알킬티오, 아릴티오, 아미노, 모노- 또는 다이-(C1-C6)알킬 아미노, 4급 암모늄 염, 아미노(C1-C6)알콕시, 아미노카복실레이트(즉, (C1-C6)알킬-O-C(O)-NH-), 하이드록시(C2-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬티오, 시아노아미노, 니트로, (C1-C6)카브아밀, 케토(옥소), 아실, (C1-C6)알킬-CO2-, 글리콜릴, 글리실, 하이드라지노, 구아닐, 설파밀, 설포닐, 설피닐, 티오(C1-C6)알킬-C(O)-, 티오(C1-C6)알킬-CO2- 및 이들의 조합을 포함한다. 치환된 조합의 경우, 예컨대 "치환된 아릴(C1-C6)알킬"에서, 아릴 또는 알킬 기는 치환될 수 있거나, 또는 아릴 및 알킬 기 모두는 하나 이상의 치환기(전형적으로 퍼할로 치환의 경우를 제외한 1 내지 3개의 치환기)로 치환될 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 기는 축합 고리(예를 들어, 인단일, 다이하이드로벤조퓨레인일, 다이하이드로인돌릴 등)일 수 있다.
"용매화물"이란 용어는 화학식 I, II 또는 III(이의 전구약물 및 약학적으로 허용가능한 염을 포함함)에 의해 표시되는 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 분자 착체를 의미하는 것이다. 이러한 용매 분자는 수용체, 예를 들어 물, 에탄올 등에 해롭지 않은 것으로 공지된, 약학 분야에 일반적으로 사용되는 것이다. "수화물"이란 용어는 용매 분자가 물인 착체를 의미한다.
"보호기" 또는 "Pg"란 용어는 화합물 상의 기타 작용기를 반응시키면서 특정한 작용기를 차단하거나 보호하는데 일반적으로 사용되는 치환기를 의미한다. 예를 들어, "아미노 보호기"란 화합물에서 아미노 작용기를 차단하거나 보호하는 아미노 기에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노 보호기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐(CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카보닐(Fmoc)을 포함한다. 유사하게, "하이드록시 보호기"란 용어는 하이드록시 작용기를 차단하거나 보호하는 하이드록시 기의 치환기를 의미한다. 적합한 보호기는 아세틸 및 실릴을 포함한다. "카복시 보호기"란 카복시 작용기를 차단하거나 보호하는 카복시 기의 치환기를 의미한다. 일반적인 카복시 보호기는 -CH2CH2SO2Ph, 시아노에틸, 2-(트라이메틸실릴)에틸, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐설페닐)에틸, 2-(다이페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등을 포함한다. 보호기의 일반적인 설명 및 이들의 사용은 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조로 한다.
"치료 효과량"이란 용어는 (i) 본원에 개시된 특정한 질병, 증상 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 본원에 개시된 특정한 질병, 증상 또는 장애 중 하나 이상의 증후군을 약화, 개선 또는 완화시키거나, 또는 (iii) 본원에 개시된 특정한 질병, 증상 또는 장애 중 하나 이상의 증후군의 발병을 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
"동물"이란 용어는 인간(남성 또는 여성), 반려동물(예를 들어, 개, 고양이 및 말), 식료원 동물, 동물원 동물, 해양동물, 새 및 기타 유사 동물 종을 의미한다. "식이가능한 동물"은 식료원 동물, 예컨대 소, 돼지, 양 및 가금을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한"이란 구는 기타 성분 함유 제형을 갖는 물질 또는 조성물이 화학적 및/또는 독성학적으로 호환적이고/거나 치료될 포유동물에 화학적 및/또는 독성학적으로 호환적인 것을 지칭한다.
"치료하는", "치료하다" 또는 "치료"라는 용어는 모든 예방, 즉, 보호 및 완화 치료를 포함한다.
"카나비노이드 수용체에 의해 조절된" 또는 "카나비노이드 수용체의 조절"이란 용어는 카나비노이드 수용체의 활성화 및 불활성화를 의미한다. 예를 들어, 리간드는 작용물질, 부분 작용물질, 역 작용물질, 길항물질 또는 부분 길항물질로서 작용할 수 있다.
"길항물질"이란 용어는 전체 길항물질 및 부분 길항물질 뿐만 아니라 역 작용물질을 모두 포함한다.
"CB-1 수용체"란 용어는 G-단백질 결합된 유형 1 카나비노이드 수용체를 의미한다.
"본 발명의 화합물"(달리 구체적으로 언급하지 않는 한)이란 용어는 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 II의 화합물, 이의 전구약물, 이 화합물 및/또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염 및 이 화합물, 염 및/또는 전구약물의 수화물 또는 용매화물 뿐만 아니라 모든 입체이성질체(부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함함), 호변체 및 동위원소 표지된 화합물을 의미한다.
본 발명은 카나비노이드 수용체 길항물질에 의해 조절되는 질병, 증상 및/또는 장애를 치료하는데 유용한 화합물 및 이의 약학적 제형을 제공한다.
본 발명의 화합물은 화학 분야에 공지된 것과 유사한 공정을 포함하는 합성 방식, 특히 본원에 포함된 설명에 비추어 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 알드리치 케미칼즈(Aldrich Chemicals, 미국 위스콘신주 밀워키 소재)와 같은 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있으며, 당분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조된다(예를 들어, 문헌[Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York(1967-1999 ed)] 또는 부록을 포함하는 문헌[Belisteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin](Beilstein 온라인 데이터베이스를 통하여도 입수가능함)에 일반적으로 개시된 방법으로 제조된다).
예시적인 목적에 있어서, 하기에 개시된 반응식들은 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 주요 중간체를 합성하는데 있어서 가능한 경로를 제공한다. 개별적인 반응 단계의 보다 상세한 설명에 있어서, 하기 실시예 부분을 참조한다. 당분야의 숙련가들은, 기타 합성 방식이 본 발명의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 특정한 출발 물질 및 시약이 하기 반응식 및 설명에 도시되어 있지만, 기타 출발 물질 및 시약은 용이하게 치환되어 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 또한, 하기에 개시된 방법에 의해 제조되는 많은 화합물은 당분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 화학을 이용하여 이러한 개시내용에 비추어 추가로 변형될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조에서, 중간체의 멀리 떨어져 있는 작용기(예를 들어, 1차 또는 2차 아민)의 보호가 필요할 수 있다. 이러한 보호의 필요성은 멀리 떨어져 있는 작용기의 성질 및 제조방법의 조건에 따라 변화된다. 적합한 아미노 보호기(NH-Pg)는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐(CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카보닐(Fmoc)을 포함한다. 이러한 보호의 필요성은 당분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정된다. 보호기의 일반적인 설명 및 이들의 사용은 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조로 한다.
화학식 I의 화합물은 본원에서 참조로서 인용하는 문헌[He, L., et al., "4-(1,3-Dimethoxypro-2-ylamino)-2,7-dimethyl-8-(2,4-dichlorophenyl)pyrazolo [1,5-a]-1,3,5-triazine: A Potent, Orally Bioavailable CRF1 Receptor Antagonist, "J. Med. Chem., 43, 449-456 (2000)] 및 미국특허 제3,910,907호에 개시된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물에 대한 기타 유용한 방식은 문헌[H. Beyer et al. Chem. Ber., 93,2209-2216 (1960)], 문헌 [J. Kobe et al. J. Heterocvcl. Chem., 11,991-996 (1974)] 및 문헌[K. Senga et al. J. Med. Chem., 25,243-249 (1982)]에 개시되어 있다. 하기 반응식 I은 피라졸로-트라이아진온 중간체(1c) 및 (1d)를 거쳐 본 발명의 화합물을 수득하는데 사용되는 하나의 절차를 개시한다.
3-아미노피라졸(1a)은 문헌[Pakamigawa, A., Yakuaaku Zasski, 84, 1113 (1964)]에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여 수득되거나 제조될 수 있다.
아미딘(1b)은 산의 존재 또는 부재하에 불활성 반응 용매(예를 들어, 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름) 중에서 3-아미노피라졸(1a)과 알킬 이미데이트(R3C(=NH)O알킬)의 축합에 의해 형성될 수 있다. 바람직한 알킬이미데이트는 에틸 아세트이미데이트, 메틸 아세트이미데이트 및 에틸 폼이미데이트를 포함한다. 산은 알칸성 산(예를 들어, 아세트산, 트라이플루오로아세트산), 설폰산(예를 들어, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 황산) 및 염산을 포함한다. 이의 아세트산 염으로서 아미딘(1b)의 단리는 특히 바람직하다.
피라졸로트라이아진온(1c)은 염기(예를 들어, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드)의 존재하에 적합한 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올) 중에서 약 30 내지 150℃의 반응온도에서 아미딘(1b)을 다이알킬 카보네이트(예를 들어, 다이에틸 카보네이트, 다이메틸카보네이트) 또는 다이알킬 다이티오카보네이트로 처리함으로써 형성될 수 있다. 택일적으로, 피라졸로트라아진온(1c)은 염기(예를 들어, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸 아민, 피리딘, 이미다졸)의 존재 또는 부재하에 불활성 반응 용매(예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로퓨레인, 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, 메틸 t-부틸 에터 및 아세토니트릴) 중에서 약 -40 내지 100℃의 반응온도에서 아미딘(1b)을 시약, 예컨대 포스겐, 트라이포스겐 또는 카보닐 다이이미다졸로 처리함으로써 형성될 수 있다.
택일적으로, 피라졸로트라이진온(1c, R3은 H임)은 문헌[C. K. Chu et al. in Nucleic Acid Chem., 4,19-23 (1991)]에 개시된 절차에 따라 강염기(예를 들어, 나트륨 에톡사이드)의 존재하에 3-아미노피라졸(1a)을 1,3-다이메틸-5-아자우라실로 처리함으로써 형성될 수 있다,
브롬 또는 요오드는 문헌[Senga, K. , et al., J. Med. Chem., 25, 243-249 (1982)]에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여 피라졸로트라이아진온(1c)의 3-위치에 놓여질 수 있다. 예를 들어, 위치 3은 비양성자성 용매(예를 들어, 탄소 테트라클로라이드, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름) 중에서 피라졸로트라아진온(1c)을 시약, 예컨대 N-아이오도숙신이미드(NIS), 요오드 또는 요오드늄 비스-심콜리딘 퍼콜레이트(바람직하게 NIS)로 처리함으로써 요오드화될 수 있다. 적합한 반응 온도는 약 -78 내지 30℃의 범위이고, 바람직하게는 약 0℃에서 수행된다.
아이오도 치환된 피라졸로트라이아진온(1d)의 7-할로피라졸로트라이아진(1e, X는 Cl, Br임)의 전환은 염기(예를 들어, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-다이에틸아닐린)의 존재 또는 부재하에 불활성 반응용매(예를 들어, 톨루엔, 자일렌, 다이옥세인)의 존재 또는 부재하에 약 -40 내지 200℃의 온도에서 할로겐화제(예를 들어, SOC12, POC13, PC13, PCl5, POBr3, PBr3, PBr5, 또는 PPh3/NBS)를 처리함으로써 달성될 수 있다(유사한 전환에 있어서, 국제특허 공개 제02/072202호 및 문헌[O. Sugimoto et al., Tetrahedron Lett., 40, 7477-7478 (1999)] 참조]. 바람직한 실시예에서, 피라졸로트라이아진온(1d)을 트라이알킬아민 염기(예를 들어, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민)의 존재하에 환류 톨루엔 중에서 옥시 염화인으로 처리하여 상응하는 7-클로로피라졸로트라이아진(1e)을 수득한다. 택일적으로, 피라졸로트라이아진온(1d)은 적합한 염기(예를 들어, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 피리딘, 콜리딘)의 존재하에 불활성 반응 용매(예를 들어, 메틸렌 클로라이드) 중에서 메탄설폰산 무수물, 메탄설포닐 클로라이드, 트라이플루오르메탄설폰산 무수물 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드와 같은 시약으로 처리함으로써 활성화(1e, X는 이탈기임)시킬 수 있다.
치환기 R4(여기서, R4는 화학식 IA의 아미노 기 또는 전술된 하나 이상의 치환기로 치환된 아미노 기이다)는 중간체(1f)를 제조하기 위해 중간체(1e) 및 상응하는 아미노 화합물(R4-H) 간의 결합 반응을 통해 유입될 수 있다. 예를 들어, 중간체(1e)은 일반적으로 목적하는 아민((R4-H)과 교반된다. 아민은 용매(예를 들어, 부틸아민, 모르폴린, 피롤리딘)로서 작용할 수 있거나, 용매(예를 들어, 메틸렌 클로라이드, N,N-다이메틸포름아마이드, 물, 다이메톡시에탄)는 반응물의 가용화를 보조하고/거나 치환을 완료하기 위해 적합한 환류 온도를 갖는 매질을 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 반응은 공정을 가속화하기 위해 가열할 수 있다. 적합한 반응온도는 약 -40 내지 100℃의 범위이고, 바람직하게는 약 30℃에서 수행된다. 또한, 적합한 염기(예를 들어, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민)를 공정에서 제조된 산을 급냉시키는데 사용할 수 있다. 적합한 아미노 화합물을 상업적으로 수득하거나 당분야의 숙련가에게 공지된 표준 절차를 사용하여 용이하게 제조할 수 있다. 바람직한 아미노 화합물(R4-H)은 4-알킬아미노피페리딘-4-카복스아마이드(반응식 II) 및 하기에 개시된 3-알킬아미노아제티딘-3-카복스아마이드를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 본원에서 참조로 인용하는 미국특허 제6,372,743호의 반응식 17에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 제 2 아릴 또는 헤테로아릴 기(R2)는 스즈키 반응과 같은 금속-중재 교차 결합 반응(문헌[A. Suzuki in Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions; F. Diederich and P. J. Stang, Eds.; Wiley-VCH Verlag, Weinheim, Germany, Chapter 2 (1998)] 및 문헌[N. Miyaura and A. Suzuki Chem. Rev., 95,2457-2483 (1995)] 참조) 및 스틸(Stille) 반응(문헌[T. N. Mitchell in Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions; F. Diederich and P. J. Stang, Eds.; Wiley-VCH Verlag, Weinheim, Germany, Chapter 4 (1998)])을 통해 유입된다. 바람직한 방법에서, 화학식 I의 화합물은 팔라듐 염 또는 착체(예를 들어, Pd(PPh3)4, PdCl2dppf, Pd(OAc)2), 염기(예를 들어, 탄산세슘, 탄산나트륨, 플루오르화 세슘, 인산칼륨) 및 적합한 용매(예를 들어, 톨루엔, 물, 다이옥세인, N,N-다이메틸포름아마이드, 다이메톡시에탄)의 존재하에 부가된 리간드(예를 들어, dppf, dppb)의 존재 또는 부재하에 중간체(1f)와 화학식 R2-B(OH)2의 스즈키 반응에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 반응온도는 약 0 내지 약 120℃의 범위이다. 상기 반응식 I에 일반적으로 개시된 절차를 사용하여 제조되는 대표적인 화합물의 상세한 설명은 하기의 실시예 부분에서 실시예 1A-1 및 6A-1을 참조한다.
택일적으로, 제 2 방향족 기(R2)는 목적하는 아미노 화합물(R4-H)의 결합 전에 유입될 수 있다. 하기 반응식 II는 이러한 택일적인 방식에서 사용될 수 있는 절차를 개시한다.
상기 반응식 I에 개시된 바와 같이, 제 2 아릴 또는 헤테로아릴 기(R2)는 금속 중재 결합(예를 들어, 스즈키 반응)을 통해 유입될 수 있다. 예를 들어, 중간체(1d)은 중간체(2a)을 제조하기 위해 팔라듐 염 또는 착체, 염기 및 적합한 용매의 존재하에 화학식 R2-B(OH)2의 화합물과 반응시킨다. 이어서, 트라이아진온(2a)을 전술된 바와 같이, 예컨대 중간체(1e)을 제조하기 위해 중간체(1d)을 염화시키기 위한 상기 반응식 1에서 개시된 동일한 일반적인 절차를 사용하여 상응하는 7-클로로피라졸로트라이아진(2b, X는 Cl임)으로의 전환에 의해 활성화시킬 수 있다. 예를 들어, 상응하는 클로로 유도체(2b)를 수득하기 위해 트라이아진온(2a)을 염기(예를 들어, 트라이에틸아민 또는 N,N-다이메틸아닐린)의 존재하에 옥시 염화인으로 처리할 수 있다. 치환기 R4(예를 들어, R4는 화학식 IA의 아미노 기 또는 전술된 하나 이상의 치환기로 치환된 아미노 기임)는 화학식 I의 화합물(여기에서, R4는 아미노 기임)을 제조하기 위해 중간체(2b)과 상응하는 아미노 화합물(R4-H) 간의 결합 반응을 통해 유입될 수 있다. 반응식 II에 일반적으로 개시된 절차를 사용하여 제조되는 대표적인 화합물의 보다 상세한 설명은 이하 실시예 부분에서 실시예 2A-1, 3A-1, 7A-1 및 8A-1을 참조한다.
추가적인 유도체(예를 들어, 알킬아민, 다이알킬아민, 설폰아마이드, 아마이드, 카바메이트, 유레아 등)를 제공하도록 당분야의 숙련가에게 공지된 표준 절차를 사용하여 상기 화학식 I의 화합물(여기에서, R4는 1차 또는 2차 아민이다)을 알킬화, 설폰화 및/또는 아실화시킬 수 있다. 몇몇 경우에서, 상기 화학식 I의 화합물(여기에서, R4는 보호된 1차 또는 2차 아민이다)은 추가의 작용성화 이전에 1차 또는 2차 아민을 차단하지 않도록 당분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 탈보호되는 것이 요구된다. 반응식 II에 일반적으로 개시된 절차를 사용하여 제조되는 대표적인 화합물의 보다 상세한 설명은 이하 실시예 부분에서 실시예 9A-1 및 10A-1을 참조한다.
상기 화학식 I의 화합물(여기에서, R4는 아미노산이다)을 문헌[A. M. Shalaby et al. in J. Chem. Res., 134-135 (1998)]에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다. 이러한 물질은 당분야의 숙련가에게 공지된 표준 공정을 사용하여 아마이드 또는 에스터로 또한 정교하게 제조될 수 있다.
화학식 IA의 다양한 아민 화합물은 상업적인 공급원으로부터 입수되거나 또는 당분야의 숙련가에 의해 용이하게 입수가능한 공지된 방법에 의해 제조된다. 화학식 IA의 아민 화합물의 대표적인 제조는 하기 실시예에 예시되어 있다. 화학식 IA의 4-아미노피페리딘-4-카복스아마이드 기 및 화학식 IA의 4-아미노-4-시아노 피레피딘 기 및 이들의 벤질 보호된 전구체의 제조는 잔센(P. A. J. Janssen)의 미국특허 제3,161,644호, 문헌[C. van de Westeringh et al. in J. Med. Chem., 7,619-623 (1964)] 및 문헌[K. A. Metwally et al. in J. Med. Chem., 41,5084-5093 (1998)]에 개시되어 있으며, 이 때 4-아미노 기는 치환되지 않거나, 일치환되거나, 이치환되거나 또는 헤테로사이클릭 고리의 부분이다. 관련된 바이사이클릭 유도체는 본원에 참조로서 인용된 문헌[K. Frohlich et al. in Tetrahedron, 54,13115-13128(1998)]에 개시되어 있다. 화학식 IA의 스피로 치환된 피페리딘은 잔센의 미국특허 제3,155,670호, 문헌[K. A. Metwally et al. in J. Med Chem., 41, 5084-5093 (1998)], 문헌[T. Toda et al. in Bull. Chem. Soc. Japan, 44, 3445-3450 (1971)], 및 블란다우(W. Brandau) 및 삼닉(S. Samnick)의 국제특허 공개 제9522544호에 개시되어 있다. 3-아미노아제티딘-3-카복스아마이드의 제조는 문헌[A. P. Kozikowski and A. H. Fauq in Synlett, 783-784 (1991)]에 개시되어 있다. 화학식 IA의 바람직한 4-알킬아미노피페리딘-4-카복스아마이드 기의 제조는 하기 반응식 II에 개시되어 있다. 상응하는 3-알킬아미노아제티딘-3-카복스아마이드 및 3-알킬아미노피롤리딘-3-카복스아마이드를 유사한 방식으로 제조할 수 있다. 스피로 치환된 유도체는 상기한 참증에 개시된 것과 유사한 절차에 의해 수득될 수 있다. 몇몇 대표적인 스피로 치환된 아민의 상세한 설명은 하기 실시예의 "주요 중간체의 제조"(예를 들어, 실시예 1-3A-4b 및 1-3A-5b 참조)에서 찾을 수 있다. 스피로사이클화는 화학식 I의 화합물의 합성 중 마지막 단계로서 달성될 수 있다. 이러한 절차를 사용하여 제조되는 대표적인 화합물의 보다 상세한 설명은 하기 실시예 부분의 실시예 4A-1을 참조한다.
4-피페리딘온의 아미노 기는 중간체(3a)을 제공하기 위해 먼저 보호된다. 유용한 보호 기는 벤질이다. 4-피레피딘온 및 이의 유도체는 다양한 공급원(예를 들어, 인터켐 코포레이션(Interchem Corporation, 미국 뉴저지주 파라머스 소재) 및 시그마-알드리치 컴파니(Sigma-Aldrich Co., 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)으로부터 상업적으로 수득할 수 있다. 이어서, HCl/에탄올 용매 혼합물 중에서 약 0 내지 약 30℃에서 피페리딘온(3a)을 목적하는 알킬아민 및 시안화칼륨과 반응시킨다. 시아노 기는 산 및 물 또는 DMSO의 존재하에 알칼리성 과산화수소를 사용하여 상응하는 아마이드로 전환된다(문헌[Y. Sawaki and Y. Ogata in Bull. Chem. Soc. Jpn. 54,793-799 (1981)] 참조). 이어서, 보호기는 사용되는 특정한 보호기에 대한 통상적인 방법을 사용하여 제거된다. 예를 들어, 벤질 보호기는 Pd/C의 존재하에 수소화에 의해 제거될 수 있다. 상기 화학식 3c를 갖는 몇몇 대표적인 아민의 상세한 설명은 하기 실시예의 "주요 중간체의 제조"(예를 들어, 실시예 1-1A-1h, 1-2A-1g, 1-3A-1c, 1-3A-2c, 1-3A-3c 및 1-3A-6a 참조)에서 찾을 수 있다.
화학식 I의 화합물(여기서, R4는 치환되지 않거나 치환된 알콕시 기임)에 있어서, 중간체(1e) 또는 (2b)를 염기(예를 들어, 칼륨 t-부톡사이드, NaH, 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥테인, 다이아이소프로필에틸아민)의 존재하에 목적하는 알콜로 처리할 수 있다. 알콜은 용매로서 작용할 수 있으며, 비양성자성 용매를 반응물의 가용화를 보조하고/거나 치환을 완료하기 위해 적합한 환류 온도를 갖는 매질(예를 들어, THF, 메틸렌 클로라이드, DMF)을 제공하기 위해 첨가할 수 있다. 적합한 알콜은 상업적인 공급원으로부터 입수되거나 또는 당분야의 숙련가에 의해 용이하게 입수가능한 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 제조되는 대표적인 화합물(여기에서, R4는 치환되지 않거나 치환된 알콕시 기임)의 상세한 설명은 하기 실시예 부분의 실시예 11A-1, 12A-1 및 13A-1을 참조한다.
화학식 I의 화합물(여기서, R4는 치환되지 않거나 치환된 알킬 또는 알켄일 기임)에 있어서, 중간체(2b)을 전술된 바와 같이 금속 중재 교차 결합 반응을 사용하여 작용화시킬 수 있다. 제조되는 대표적인 화합물(여기에서, R4는 치환된 알켄일 기임)의 상세한 설명은 하기 실시예 부분의 실시예 14A-1을 참조한다. 화학식 I의 화합물(여기에서, R4는 치환되지 않거나 치환된 알킬 또는 알켄일 기임)은 또한 본원에서 참조로서 인용한 미국특허 제6,313,124호(반응식 7, 11 및 12, 및 실시예 3 및 431 참조)에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조할 수 있다.
당분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 방법 및/또는 분리 및 정제 기술은 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 이와 관련된 다양한 중간체를 단리하는데 사용될 수 있다. 이러한 기술은 당분야의 숙련가에게 공지되어 있으며, 예를 들어, 모든 유형의 크로마토그래피(고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 통상의 흡수제, 예컨대 실리카겔을 사용하는 컬럼 크로마토그래피 및 박층 크로마토그래피), 재결정화 및 시차(즉, 액체-액체) 추출 기술을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 단리되고 그 자체로서 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 수화물의 형태로 사용될 수 있다. "염"이란 용어는 본 발명의 화합물의 무기 및 유기 염을 의미한다. 이러한 염은 그 자체로서 화합물의 마지막 단리 및 정제동안 제조되거나, 또는 화합물, N-옥사이드 또는 전구약물을 적합한 유기 또는 무기 산 또는 염기와 각각 반응시키고 수득된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 옥살레이트, 베실레이트, 팔미티에이트, 마모에이트, 말로네이트, 스테아레이트, 라우레이트, 말레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 헥사플루오로포스페이트, 벤젠 설포네이트, 토실레이트, 포메이트, 시트레이트, 말레에이트, 퓨마레이트, 숙시네이트, 타트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토바이오네이트 및 라우릴설포네이트 염 등을 포함한다. 본 발명의 화합물의 바람직한 염은 하이드로클로라이드 염이다. 염은 알칼리 및 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등 뿐만 아니라 비독성 암모늄, 4급 암모늄을 기재로 하는 음이온, 및 이에 한정되지는 않으나, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 다이메틸아민, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 에틸아민 등을 비롯한 아민 양이온을 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)]을 참조한다.
"전구약물"이라는 용어는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 수득되도록 생체내에서 전환되는 화합물을 의미한다. 전환은 다양한 기작, 예컨대 혈중 가수분해를 통해 일어날 수 있다. 전구약물의 사용에 대한 논의는 문헌[T. Higuchi and W. Stella,"Pro-drugs as Novel Delivery Systems,"Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물이 카복실산 작용기를 포함할 경우, 전구약물은 산 기의 수소원자를 (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락톤일, 감마-부티로락톤-4-일, 다이-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2- C3)알킬(예컨대 β-다이메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-다이(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬과 같은 기로 대체시킴으로써 형성된 에스터를 포함할 수 있다.
유사하게, 본 발명의 화합물이 알콜 작용기를 포함할 경우, 전구약물은 알콜 기를 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실 또는 α-아미노아실-α-아미노아실과 같은 기로 대체시킴으로써 형성될 수 있으며, 이 때 각 α-아미노아실 기는 자연적으로 형성된 L-아미노 산, P(O)(OH)2, P(O)(OC1-C6)알킬)2 또는 글리코실(카보하이드레이트의 헤미아세탈 형태의 하이드록실 기의 제거로부터 형성된 라디칼)로부터 선택된다.
본 발명의 화합물이 아민 작용기를 유입할 경우, 전구약물은 아민 기 중에 수소원자를 R-카보닐, RO-카보닐, NRR'-카보닐로 대체시킴으로써 형성될 수 있으며, 이 때 R 및 R'는 서로 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 벤질이거나, 또는 R-카보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실-천연 α-아미노아실, -C(OH)C(O)OY'(여기서, Y'는 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질임), -C(OY0)Y1(여기서, Y0는 (C1-C4)알킬이고, Y1은 (C1-C6)알킬, 카복시((C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬임), -C(Y2)Y3(여기서, Y2는 H 또는 메틸이고, Y3은 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일이다)이다.
본 발명의 화합물은 비대칭성 또는 키랄 중심을 포함할 수 있으며, 이에 따라 상이한 입체이성질체 형태가 존재할 수 있다. 본 발명이 화합물 뿐만 아니라 이의 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물의 모든 입체입성질체 형태는 본 발명의 일부분을 형성한다. 또한, 본 발명은 모든 기하학적 및 위치학적 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 축합 고리를 유입할 경우, 모든 시스- 및 트랜스- 형태 뿐만 아니라 이들의 혼합물은 본 발명의 범주내에 포함된다.
부분입체이성질체 혼합물은 당분야의 숙련가에게 공지된 방법, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 이들의 물리적 화학적 상이성을 근거로 하여 이들의 개별적인 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 적합한 선택적으로 활성 화합물(예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔 산 클로라이드)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별적인 부분입체이성질체를 상응하는 순수 거울상이성질체로 전환(예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리될 수 있다. 또한, 본 발명의 일부 화합물은 회전장애 이성질체(예를 들어 치환된 바이아릴)일 수 있으며, 이는 본 발명의 일부로서 고려된다. 거울상이성질체는 또한 키랄 HPLC 컬럼의 사용에 의해 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비용매화 형태 뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 모두를 포함한다.
본 발명의 중간체 및 화합물은 상이한 호변체 형태로 존재할 수 있으며, 모든 이러한 형태는 본 발명의 범주내에 포함된다는 것이 또한 가능하다. "호변체" 또는 "호변체 형태"라는 용어는 저에너지 장벽을 통해 상호전환되는 상이한 에너지의 구조적 이성질체를 의미한다. 예를 들어, 양자 호변체(양성자성 호변체라고도 공지됨)는 양자의 이동, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질체화를 통한 상호전환을 포함한다. 양자 호변체의 특정한 예는 양자가 두 개의 고리 질소 사이에서 이동될 수 있는 이미다졸 잔기이다. 원자가 호변체는 일부의 결합 전자의 개조에 의한 상호전환을 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 것과 동일한 본 발명의 동위원소 표지된 화합물을 포함하나, 사실상 하나 이상의 원자는 통상 천연에서 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다. 본 발명의 화합물에 유입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 요오드 및 염소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I 및 36Cl 각각을 들 수 있다.
본 발명의 특정한 동위원소 표지된 화합물(예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 화합물)은 화합물 및/또는 기질 조직 분산 분석에 유용하다. 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소는 이들의 제조 용이성 및 검색가능성에 대해 부분적으로 바람직하다. 또한, 중 동위원소, 예컨대 이중수소(즉, 2H)를 사용하는 치환은 보다 큰 대사 안정성(예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요구)으로부터 특정한 치료적 장점을 수득할 수 있으며, 이에 따라 몇몇 경우에서 바람직할 수 있다. 양전자 방사 동위원소, 예컨대 150, 13N, 11C 및 18F는 기질 수용체 점유률을 측정하기 위한 양전자 방사 단층 촬영(PET)에 유용하다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것과 유사한 절차에 의해 비동위원소 표지된 시약에 대해 동위원소 표지된 시약을 치환시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 카나비노이드 수용체 질항물질에 의해 조절되는 질병, 증상 및 장애를 치료하는데 유용하며, 따라서, 본 발명의 또다른 실시양태는 치료 효과량의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물과 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합시킴으로써 제조된다. 적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당분야의 숙련가에게 공지되어 있으며, 카보하이드레이트, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용되는 특정한 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 좌우될 수 있다. 용매는 일반적으로 포유동물에게 투여될 사페(safe)(GRAS)로서 당분야의 숙련가에 의해 인식되는 용매를 기재로 선택된다. 일반적으로, 사페 용매는 비독성 수용매, 예컨대 물 및 물에 가용성이거나 혼화성인 기타 비독성 용매이다. 적합한 수용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, PEG400, PEG300) 등 및 이들의 혼합물을 포함한다. 제형은 또한 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물) 의 우수한 외양을 제공하거나 또는 약학적 산물(즉, 약제)의 제조를 보조하기 위해 하나 이상의 완충액, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 산화방지제, 탁화제, 활주제, 가공보조제, 착색제, 감미료, 방향제, 향신제 및 기타 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
제형은 통상적 용해 및 혼합 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 부피 약물 물질(즉, 본 발명의 화합물 또는 화합물의 안정화된 형태(예를 들어, 사이클로덱스트린 유도체 또는 기타 공지된 착화제와의 착체)는 전술된 하나 이상의 부형제의 존재하에 적합한 용매 중에 용해된다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 약물의 용이한 조절성 투약을 제공하고, 우수하고 용이한 취급 산물을 환자에게 제공하기 위해 약학적 투약 형태로 제형화된다.
적용을 위한 약학 조성물(또는 제형)은 약물의 투여를 위해 사용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분산용 제품은 적합한 형태로 용기에 침적된 약학적 제형을 갖는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당분야의 숙련가에게 공지되어 있으며 병(플라스틱 및 유리), 샤세이, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 물질을 포함한다. 용기는 또한 포장 내용물에 무분별한 접근을 방지하기 위하여 템퍼-방지 조립을 포함한다. 또한, 용기는 용기의 내용물을 설명하는 라벨을 용기내부에 갖는다. 이러한 라벨은 또한 적합한 경고를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 치료 효과량의 본 발명의 화합물 또는 유효량의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물의 치료가 필요한 동물에게 이를 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 카나비노이드 수용체 길항물질에 의해 조절되는 질병, 증상 및/또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 특히 카나비노이드 수용체(특히 CB1 수용체) 길항물질에 의해 조절되는 질병, 증상 및/또는 장애의 치료에 유용하다.
일차적인 연구는 하기 질병, 증상 및/또는 장애가 카나비노이드 수용체 길항물질에 의해 조절된다는 것을 나타낸다: 식이 장애(예를 들어, 폭식 장애, 식욕부진 및 이상식욕 항진증), 체중 감소 또는 조절(예를 들어, 칼로리 또는 음식 흡수의 감소 및/또는 식욕 억제), 비만증, 우울증, 비정형 우울증, 양극 장애, 정신증, 정신분열증, 행동 중독, 보상 관련 행동의 억제증(예를 들어, 조절된 장소 회피증, 예컨대 코카인- 및 몰핀-유도 조절된 장소 선호 억제증), 물질 남용, 중독 장애, 충동증, 알콜중독(예를 들어, 알콜 남용, 중독 및/또는 의존증 금단, 예를 들어 금단, 욕구 감소 치료 및 알콜 흡수의 재발방지), 담배 남용(예를 들어, 흡연 중독, 욕구 감소 치료를 비롯한 정지 및/또는 우울증 및 담배 흡연 재발 방지), 치매(기억 손상, 알츠하이머 병, 노화 치매, 혈관 치매, 경증 인지 장애, 연령 관련 인지 감소 및 경증 신경인지 장애), 남성에서 성기능 장애(예를 들어, 발기 부전), 발작 장애, 간질, 염증, 위장관 장애(예를 들어, 위장관 운동 장애 또는 창자 전방돌진 장애), 주의력 결핍 장애(주의력 과다행동 장애(ADHD)을 비롯한 ADD), 파킨슨병 및 제2형 당뇨병을 포함한다.
따라서, 본원에 개시된 본 발명의 화합물은 카나비노이드 수용체 길항물질에 의해 조절되는 질병, 증상 또는 장애를 치료하는데 유용하다. 결과적으로, 본 발명의 화합물(본원에서 사용되는 조성물 및 방법을 포함함)은 본원에 개시된 치료학적 적용을 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
카나비노이드 수용체 길항물질이 효과적일 수 있는 기타 질병, 증상 및/또는 장애는 월경전 증후군 또는 늦은 황체기 증후군, 편두통, 공황 장애, 불안증, 외상후증후군, 사회 공포증, 비치매인에서 인지 손상, 비기억상실 경증 인지 손상, 수술후 인지 감소, 충동 행동과 관련된 장애(예컨대 파탄행동 장애(예를 들어, 불안증/우울증, 행동 기능 향상, 안면 경련 장애, 전도 장애 및/또는 대립 반항 장애), 성인 인격 장애(예를 들어, 경계인격 장애 및 반사회 인격 장애), 충동 행동과 관련된 질병(예를 들어, 물질 남용, 성도착증 및 자가절단) 및 충동 조절 장애(예를 들어, 간헐폭발장애, 병적도벽, 방화광, 병리도박 및 발모광), 강박장애, 만성 피로 증후군, 남성에서의 성기능장애(예를 들어, 조기 사정), 여성에서의 성적기능장애, 졸음 장애(예를 들어, 수면무호흡), 자폐증, 벙어리증, 신경퇴화 운동 장애, 척수장애, 중추 신경계 손상(예를 들어, 외상), 발작, 신경퇴화 질병, 또는 독성 또는 감염성 CNS 질병(예를 들어, 뇌염 또는 수막염), 심장혈관 장애(예를 들어, 혈전증) 및 당뇨병을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하루에 약 0.7 내지 약 7,000mg의 투여량으로 환자에게 투여될 수 있다. 약 70kg의 체중을 갖는 정상적인 성인 남성에 있어서, 체중 1kg당 약 0.01 내지 약 100mg의 투여량이 전형적으로 충분하다. 그러나, 일반적인 투여량 범위는 치료될 환자의 연령 및 체중, 투여경로, 투여될 특정한 화합물 등에 따라 일부 변화가 요구될 수 있다. 투여량 범위 및 특정한 환자에 대한 적합한 투약은 현재의 기술내용의 이점을 갖는 당분야 숙련가의 재량내에서 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물은 서방성, 조절 방출성 및 지연 방출성 제형에 사용될 수 있으며, 이러한 형태는 또한 당분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 본원에 개시된 질병, 증상 및/또는 장애를 치료하기 위해 기타 약학적 작용제와 함께 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물을 기타 약학적 작용제와 함께 투여하는 것을 포함하는 치료 방법 또한 제공한다. 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적합한 약학적 작용제는 비만 억제제, 예컨대 아포리포프로테인-B 분비/마이크로좀 트라이글리세라이드 전이 단백질(아포-B/MTP) 억제제, 11β-하이드록시 스테로이드 탈가수소효소-1(11β-HSD 유형 1) 억제제, 펩타이드 YY3-36 또는 이의 유사체, MCR-4 작용물질, 콜레사이스토키닌-A(CCK-A) 작용물질, 모노아민 재흡수 억제제(예컨대 시부트라민), 교감신경 흥분제, β3 아드레날린 수용체 작용물질, 도파민 작용물질(예컨대 브로모크립틴), 멜라노사이드 자극 호르몬 수용체 작용물질, 5HT2c 작용물질, 멜라닌 농축 호르몬 길항물질, 렙틴(OB 단백질), 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 작용물질, 갈라닌 길항물질, 리파제 억제제(예컨대 테트라하이드로립스타틴, 즉 오를리스타트), 식욕 감퇴제(예컨대 봄베신 작용물질), 뉴로펩타이드-Y 길항물질, 갑상선유사 작용제, 데하이드로에피안드로스테론 또는 이의 유사체, 글루코코르티코이드 수용체 작용물질 또는 길항물질, 오렉신 수용체 길항물질, 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용체 작용물질, 섬모 향신경성 인자(예컨대 악소킨(Axokine, 상표, 레제네론 파마슈티칼즈 인코포레이티드(Regeneron Pharmaceuticals, Inc., 미국 뉴욕주 테리타운 소재) 및 프록터 앤드 갬블 캄파니(Procter & Gamble Company, 미국 오하이오주 신시나티 소재)로부터 입수가능함), 인간 아구터 관련 단백질(AGRP), 그레린 수용체 길항물질, 히스타민 3 수용체 길항물질 또는 역 작용물질 및 뉴로메딘 U 수용체 작용물질 등을 포함한다. 하기에 개시되는 바람직한 작용제를 포함하는 기타 비만 억제제는 당분야의 숙련가에게 공지되어 있으며, 본 개시내용에 비추여 용이하게 확인될 수 있다.
오를리스타트, 시부트라민, 브로모크립틴, 에페드린, 렙틴, 유사-에페드린 및 펩타이드 YY3-36 및 이들의 유사체로 이루어진 군으로부터 선택된 비만 억제제가 특히 바람직하다. 바람직하게, 본 발명의 화합물 및 복합 치료는 운동 및 민감한 식이와 병행하여 투여된다.
본 발명의 조합, 약학 조성물 및 방법에 사용하기 위한 대표적인 비만 억제제는 당분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있으며, 예를 들어, 시부트라민은 미국특허 제4,929,629호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있으며; 브로모크립틴은 미국특허 제3,752,814호 및 제3,752,888호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있으며, 오를리스타트는 미국특허 제5,274,143호; 제5,420,305호; 제5,540,917호; 및 제5,643,874호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있으며; PYY3-36(유사체 포함)은 미국특허 출원 공개 제2002/0141985호 및 국제특허 공개 제03/027637호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 상기 인용된 모든 문헌은 본원에서 참조로서 인용한다.
본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있는 기타 적합한 약학적 작용제는 담배 중독을 치료하도록 고안된 작용제(예를 들어, 니코틴 수용체 부분 작용물질, 부프로피온 하이포클로라이드(상품명 자이반(Zyban, 상표)으로도 공지됨) 및 니코틴 대체 치료), 발기 기능장애 치료제(예를 들어, 도파민 작용제, 예컨대 아포모르핀), ADD/ADHD 작용제(예를 들어, 리탈린(상표), 스트라테라(상표), 콘서타(상표) 및 아데랄(상표)) 및 알콜중독 치료제, 예컨대 아편유사물질 길항물질(예를 들어, 날트렉손(상품명 레비아(ReVia, 상표)로도 공지됨) 및 날메펜), 다이설피람(상품명 안타브스(Antabuse, 상표)로도 공지됨) 및 아캄프로세이트(상품명 캄프랄(Campral, 상표)로도 공지됨)를 들 수 있다. 또한, 알콜 금단 증후군을 감소시키는 작용제는 예를 들어 벤조다이아제핀, 베타-차단제, 클로니딘, 카바마제핀, 프레가발린 및 가바펜틴(뉴론틴(Neurontin, 상표)과 함께 투여될 수 있다. 알콜중독의 치료는 자극 향상 치료, 인지 행동 치료 및 단주친목(Alcohol Anonymous, AA)을 비롯한 자가 군에 대한 위탁자와 같은 요소를 포함하는 행동요법과 함께 투여되는 것이 바람직하다.
유용할 수 있는 기타 약학적 작용제는 항고혈압제; 항염증제(예를 들어, COX-2 억제제); 항우울제(예를 들어, 플루옥세틴 하이드로클로라이드(프로작(Prozac, 상표)); 인지 향상제(예를 들어, 도네페질 하이드로클로라이드(에어셉트(Aircept, 상표) 및 기타 아세틸콜린에스터라제 억제제); 신경보호제(예를 들어, 메만틴); 항정신병제(예를 들어, 지프라시돈(게오돈(Geodon, 상표), 리스페리돈(리스퍼달, 상표), 및 올라자핀(지프렉사, 상표)); 인슐린 및 인슐린 유사체(예를 들어, 리스프로(LysPro) 인슐린); GLP-1(7-37)(인슐린오트로핀) 및 GLP-1(7-36)-NH2; 설포닐유레아 및 이의 유사체: 클로르프로프아마이드, 글리벤클아마이드, 톨부트아마이드, 톨라자마이드, 아세토헥스아마이드, 글리피자이드(등록상표), 글리메피라이드, 레파글리나이드, 메글리티나이드; 비구아나이드; 메트포민, 펜포민, 부포민; α2-길항물질 및 아미다졸린: 미다글리졸, 이사글리돌, 데리글리돌, 이다족산, 에파록산, 플루파록산; 기타 인슐린 분비촉진제: 리노글리라이드, A-4166; 글리타존: 시글리타존, 악토스(등록상표)(피오글리타존), 엔글리타존, 트로글리타존, 다글리타존, 아반디아(등록상표)(BRL49653); 지방산 산화 억제제: 클로모시르, 에토모시르; α-글루코시다제 억제제: 아카보스, 미글리톨, 에미글리테이트, 보글리보스, MDL-25,637, 카미글리보스, MDL-73,945; β-작용물질: BRL 35135, BRL 37344, RO 16-8714, ICI D7114, CL 316,243; 포스포다이에스터라제 억제제: L-386,398; 지질 저하제: 벤플루오렉스; 펜플루라민; 바나데이트 및 바나디움 착체(예를 들어, 나글리반(등록상표)) 및 퍼옥소바나디움 착체; 아밀린 길항물질; 글루카곤 길항물질; 글루코스신합성 억제제; 소마토스타틴 유사체; 항지방분해제; 니코틴산, 아시피목스, WAG 994, 프람린타이드(심린(Symlin, 상표), AC 2993, 나테글리나이드, 알도스 환원효소 억제제(예를 들어, 조폴레스타트), 글리코겐 포스포리파제 억제제, 소르비톨 탈가수소효소 억제제, 나트륨-수소 변이제 유형 1(NHE-1) 억제제 및/또는 콜레스테롤 생합성 억제제 또는 콜레스테롤 흡수 억제제, 특히 HMG-CoA 환원효소 억제제(예를 들어, 아트로바스타틴 또는 이의 반칼슘 염) 또는 HMG-CoA 합성효소 억제제 또는 HMG-CoA 환원효소 또는 합성효소 유전자 발현 억제제, CETP 억제제, 빌레 산 격리제, 피브레이트, ACAT 억제제, 스쿠알렌 합성효소 억제제, 산화방지제 또는 니코틴산을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 혈장 콜레스테롤 양을 낮추는 작용을 하는 천연적으로 발생되는 화합물과 함께 투여될 수 있다. 이러한 천연적으로 발생되는 화합물은 일반적으로 약효식품이라 칭하며, 예를 들어, 마늘 추출물, 후디아(Hoodia) 속 식물 추출물 및 니코틴산을 포함한다.
추가의 약학물질의 투여량은 또한 일반적으로 치료될 주체의 건강, 원하는 치료범위, 수반되는 치료의 성질 및 종류, 필요에 따라 치료의 빈도수 및 원하는 효과의 성질을 포함하는 많은 인자에 따라 좌우된다. 일반적으로, 비만 억제제의 투여량은 약 0.001 내지 약 100mg/kg 체중/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10mg/kg 체중/일이다. 그러나, 치료될 주체의 연령 및 중량, 투여 경로, 투여될 특정한 비만 억제제 등에 따라 일반적인 투여량의 약간의 변화가 요구될 수도 있다. 특정 환자에 대한 투여량 범위 및 적절한 투약은 현재의 기술내용의 이점을 갖는 당분야 숙련가의 재량내에서 결정될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물과 하나 이상의 추가의 약학물질의 조합은 바람직하게는 약학 조성물의 형태로 이러한 치료를 요구하는 주체에게 투여된다. 본 발명의 복합 양태에서, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적 작용제는 단독으로 또는 모두를 포함하는 약학 조성물로 투여될 수 있다. 일반적으로 이러한 투여는 경구 투여가 바람직하다. 그러나, 치료될 환자가 삼키는 것이 불가능하거나 경구 투여가 다른 점에 손상을 주거나 바람직하지 않을 경우, 비경구 또는 경피 투여가 적합할 수 있다.
본 발명의 방법에 따라, 본 발명의 화합물과 하나 이상의 기타 약학적 작용제의 조합이 함께 투여될 때, 이러한 투여는 순차적으로 또는 동시에 수행할 수 있으며, 일반적으로 동시 투여 방법이 바람직하다. 순차적인 투여에 있어서, 본 발명의 화합물 및 추가의 약학물질은 임의의 순서로 투여될 수 있다. 일반적으로 이러한 투여는 경구 투여가 바람직하다. 이러한 투여는 특히 동시에 경구 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물 및 추가의 약학물질을 순차적으로 투여할 때, 각 투여는 동일하거나 상이한 방법으로 수행될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물과 하나 이상의 추가의 약학물질의 조합물(이하 "조합물"이라 언급함)은 약학 조성물의 형태로 투여되는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 조합물은 임의의 통상적인 경구, 직장, 경피, 비경구(예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하내), 수조내, 질내, 복막내, 방광내, 국소(예를 들어, 분말, 연고 또는 점적약제), 또는 설하 또는 비후 투약 형태로 단독으로 또는 함께 투여될 수 있다.
비경구 주사에 적합한 조성물은 일반적으로 약학적으로 허용가능한 멸균 수용액 또는 비수용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 액화되는 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 등), 이들의 적합한 혼합물, 식물성유(예컨대 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스터, 예컨대 에틸 올레에이트를 들 수 있다. 적당한 유동성이 예를 들어, 렉틴과 같은 코팅제의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이러한 조성물은 보조제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제도 포함할 수 있다. 조성물의 미생물 오염 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 달성될 수 있다. 이는 또한 등장제, 예를 들어, 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 약학 조성물의 지연된 흡수는 지연된 흡수가 가능한 작용제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 유발될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투약 형태는 캡슐, 정제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투약 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 조합물은 하나 이상의 불활성의 일반적인 약학적 부형제(또는 담체), 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 또는 (a) 충진제 또는 증량제(예를 들어, 전분, 락토즈, 슈크로즈, 만니톨, 실릭산 등); (b) 바인더(예를 들어, 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리바이닐피롤리돈, 슈크로즈, 아카시아 등); (c) 습윤제(예를 들어, 글리세롤 등); (d) 붕해제(예를 들어, 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알킨산, 특정한 착체 규산염, 탄산나트륨 등); (e) 용액 지연제(예를 들어, 파라핀 등); (f) 흡수 촉진제(예를 들어, 4급 암모늄 화합물 등); (g) 습윤제(예를 들어, 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트 등); (h) 흡수제(예를 들어, 카올린, 벤토나이트 등); 및/또는 (i) 윤활제(예를 들어, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 등)과 혼합된다. 캡슐 및 정제의 경우, 투약 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 락토즈, 또는 우유당, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 또는 경질 충진 젤라틴 캡슐의 충진제로서 사용될 수도 있다.
고체 투약 형태, 예컨대 정제, 당의정, 캡슐 및 과립은 코팅제 및 쉘, 예컨대 장 코팅제 및 기타 당분야에 공지된 것을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 또한 탁화제를 포함할 수 있으며, 본 발명의 화합물 및/또는 추가의 약학물질이 지연된 방식으로 방출되는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 엠베딩(embedding) 조성물의 예로는 중합체 물질 및 왁스이다. 약물은 필요에 따라 하나 이상의 전술된 부형제를 포함하는 미세캡슐 형태일 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투약 형태는 약학적으로 허용가능한 유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 본 발명의 화합물 및 조합물에 더하여, 액체 투약 형태는 당분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알콜, 아이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 다이메틸포름아마이드, 오일(예를 들어, 면실유, 땅콩유, 옥수수배유, 올리브유, 카스터유, 참깨종유 등), 글리세롤, 테트라하이드로퓨퓨릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스터 또는 이러한 물질의 혼합물 등을 포함할 수 있다.
이러한 불활성 희석제 이외에, 조성물은 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 방향제 및 향신제를 포함할 수 있다.
현탁액은 본 발명의 화합물 또는 조합물에 더하여 현탁제, 예를 들어, 에톡실화 아이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스터, 미세결정성 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트 또는 이들 물질의 혼합물 등을 추가로 포함할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 본 발명의 화합물 또는 조합물을 바람직하게 적합한 비염증성 부형제 또는 담체, 예컨대 상온에서 고체이지만 체온에서는 액체인 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약용 왁스 좌약과 혼합시킴으로써 제조될 수 있는 좌약을 포함할 수 있으며, 이에 따라 직장 또는 질 강에서 용해되어 활성 성분을 방출한다.
본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물과 비만 억제제의 조합물의 국소 투여를 위한 투약 형태는 연고, 분말, 분무기 및 흡입기를 포함할 수 있다. 약물은 멸균 조건하에서 약학적으로 허용되는 담체 및 임의의 부형제, 완충액 또는 요구될 수 있는 추진제와 혼합된다. 안과 제형, 눈 연고, 분말 및 용액 또한 본 발명의 범주내에 포함된다.
하기 단락은 비인간 동물에 유용한 예시적인 제형, 투여량 등을 개시한다. 본 발명의 화합물 또는 조합물(즉, 본 발명의 화합물과 하나 이상의 추가의 약학물질)의 투여는 경구 또는 비경구(예를 들어, 주사에 의해)로 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물(또는 조합물)의 양은 효과적인 투여량이 수득되도록 투여된다. 일반적으로, 동물에 경구 투여되는 일일 투여량은 약 0.01 내지 약 1,000mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 300mg/kg 체중이다.
통상적으로, 본 발명의 화합물(또는 조합물)은 화합물의 치료적 투여량이 매일의 물 공급으로 섭취될 수 있도록 음료수로 전달할 수 있다. 화합물은 음료수, 바람직하게는 액체, 수용성 농축액(예컨대 수용성 염의 수용액)의 형태로 직접 측량될 수 있다.
통상적으로, 본 발명의 화합물(또는 조합물)은 또한 공급물에 그 자체로서 직접 투여되거나 또는 예비 혼합물 또는 농축물로서도 언급되는 동물 공급 보조제의 형태로 첨가될 수 있다. 본 발명의 화합물과 부형제, 희석제 또는 담체의 예비 혼합물 또는 농축물은 공급물에서 작용제의 함유물에 대해 보다 일반적으로 사용된다. 적합한 담체는 액체 또는 고체, 필요에 따라 예컨대 물, 다양한 가루, 예컨대 자주개자리 가루, 대두 가루, 면실유 가루, 아마씨유 가루, 옥수수속대 가루 및 옥수수 가루, 당밀, 유레아, 뼈 가루 및 광물성 혼합물이며, 일반적으로 가금 공급원에서 사용된다. 특히 효과적인 담체는 각각의 동물 공급원 자체, 즉 이러한 공급원의 작은 부이다. 담체는 예비 혼합물이 블렌딩된 가공된 공급원에서 화합물의 균일한 분산을 촉진한다. 바람직하게, 화합물은 예비 혼합물, 이어서 공급물로 완전히 블렌딩된다. 이와 관련하여, 화합물은 적합한 오일성 비히클, 예컨대 대두유, 옥수수유, 면실유 등 또는 휘발성 유기 용매에 분산 또는 용해되고, 이어서 담체와 블렌딩될 수 있다. 가공된 공급물에서 화합물의 양은 예비 혼합물과 공급물을 적합한 비율로 블렌딩시킴으로써 조절하여 화합물의 목적하는 수준을 수득할 수 있으므로, 농축물에서 화합물의 비율은 광범위하게 변화될 수 있다는 것이 인지될 것이다.
고유효성 농축물은 공급원 제조자에 의해 단백질성 담체, 예컨대 전술된 바와 같은 대두유 가루 및 기타 가루와 블렌딩되어 동물에게 직접 공급하기에 적합한 농축된 보조제를 제조할 수 있다. 이러한 예로서, 동물은 보통의 식이를 소진하도록 한다. 택일적으로, 이러한 농축된 보조제는 공급물에 직접 첨가되어 치료 효과량의 본 발명의 화합물을 포함하는, 영양적으로 균형화된 가공 공급물을 제조할 수 있다. 혼합물은 표준 공정, 예컨대 2중 쉘 블렌더에서 완전히 블렌딩되어 균일성을 유지한다.
보조제가 공급물에 대한 상부 드레싱(top dressing)으로서 사용될 경우, 이는 달리 드레스된 공급물의 상부를 가로지르는 화합물 분산의 균일성을 유지하는 것을 보조한다.
결핍된 육질 침적을 증가시키는데 효과적이고 결핍된 육질 대 지방비율을 향상시키는데 효과적인 음료수 및 공급물은 일반적으로 본 발명의 화합물을 공급물 또는 물에서 약 10-3 내지 약 500ppm의 양으로 제공하기에 충분한 양의 동물 공급원을 혼합시킴으로써 제조될 수 있다.
바람직한 관련되는 돼지, 소, 양 및 염소 공급물은 일반적으로 공급물 1톤당 약 1 내지 약 400g의 본 발명의 화합물(또는 조합물)을 포함하며, 이러한 동물의 적합한 양은 대개 공급물 1톤당 약 50 내지 약 300g이다.
바람직한 가금 및 가내 애완동물 공급물은 대개 공급물 1톤당 약 1 내지 약 400g, 바람직하게 약 10 내지 약 400g의 본 발명의 화합물(또는 조합물)을 포함한다.
동물에 비경구 투여에 있어서, 본 발명의 화합물(또는 조합물)은 페이스트 또느 펠렛의 형태로 제조될 수 있으며, 대개 결핍된 육질 침전물에서 증가되고 결핍된 육질 대 지방비율의 향상을 나타내는 동물의 머리 또는 귀의 피부상에 임플란트로서 투여될 수 있다.
일반적으로, 비경구 투여는 약 0.01 내지 약 20mg/kg 동물 체중/일의 약물을 갖는 동물이 제공되기에 충분한 양의 본 발명의 화합물(또는 조합물)의 주입을 포함한다. 가금, 돼지, 소, 양, 염소 및 가내 애완 동물에 대한 바람직한 투여량은 체중의 약 0.05 내지 약 10mg/kg 동물 체중/일의 약물이다.
페이스트 제형은 약물을 약학적으로 허용가능한 오일, 예컨대 땅콩유, 참깨유, 옥수수유 등에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
유효량의 본 발명의 화합물, 약학 조성물 또는 조합물을 포함하는 펠렛은 본 발명의 화합물 또는 조합물을 희석제, 예컨대 카보왁스, 카누바 왁스 등과 혼합시킴으로써 제조될 수 있으며, 윤활제, 예컨대 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트를 펠렛화 공정을 향상시키기 위해 첨가할 수 있다.
물론, 하나 이상의 펠렛이 결핍된 육질 침전을 증가시키고 요구되는 결핍된 육질 대 지방비율을 향상시키는 요구되는 투여량 수준을 달성하도록 동물에게 투여될 수 있다는 것이 인지된다. 또한, 임플란트는 동물 체내에서 적당한 약물 수준을 유지하기 위하여 동물 치료 기간 동안에 주기적으로 제조될 수도 있다.
본 발명은 몇가지 유리한 수의학적 특징을 갖는다. 애완 동물로부터 원하지 않는 지방의 절감 및/또는 정돈을 증가시키기를 원하는 애완 동물의 소유자 또는 수의사에 있어서, 본 발명은 이러한 목적이 달성될 수 있는 수단을 제공한다. 가금, 식용우 및 돼지 사육자에 있어서, 본 발명의 방법의 이용은 육류 산업에서 보다 높은 가격으로 팔릴 수 있는 보다 야윈 동물을 수득하게 된다.
본 발명의 실시양태는 하기 실시예에 의해 예시된다. 그러나, 본 발명의 실시양태는 이러한 실시예의 특정한 세부사항에 의해 한정되지 않으며, 당분야의 숙련가에게 본 개시내용에 비추어 이의 기타 변형을 알 수 있거나 식별될 수 있음을 이해해야 한다.
달리 언급하지 않는 한, 출발물질은 일반적으로 상업적인 공급원, 예컨대 알드리치 케미칼즈 컴파니(Aldrich Chemicals Co., 미국 위스콘신주 밀워키 소재), 란카스터 신테시스 인코포레이티드(미국 뉴햄프셔주 윈드함 소재), 아크로스 올가닉스(Acros Organics, 미국 뉴저지주 페어론 소재), 메이연결기 케미칼 컴파니 리미티드(영국 콘웰 소재), 타이거 사이언티픽(미국 뉴저지주 피린세톤 소재) 및 아스트라젠테카 파마슈티칼즈(AstraZeneca Pharmaceuticals, 영국 런던 소재)로부터 입수가능하다.
일반적인 실험 절차
NMR 스펙트럼은 실온 및 각각 400 및 500MHZ 1H에서 베리안 유니티(상표) 400 또는 500(베리안 인코포레이티드(Varian Inc., 미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재)상에 기록하였다. 화학적 이동은 내부 참조물질로서의 잔류 용매에 대한 ppm(δ)으로 표시하였다. 피크 형태는 다음과 같이 표시하였다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br s, 넓은 단일선; v br s, 매우 넓은 단일선; br m, 넓은 다중선; 2s, 두 개의 단일선. 몇몇 경우에서, 단지 대표적인 1H NMR 피크만 기재한다.
질량 스펙트럼은 양성 및 음성 대기압 화학 이온화(APcl) 스캔 모드를 사용하여 직접 유동 분석에 의해 기록하였다. 길손(Gilson) 215 액체 취급 시스템이 장착된 워터 APcl/MS 모델 ZMD 질량 분광계를 사용하여 실험을 수행하였다.
질량 분광계 분석은 또한 크로마토그래피 분리를 위한 PR-HPLC 구배 방법에 의해 수득하였다. 분자량 식별은 양성 및 음성 전기분무 이온화(ESI) 스캔 모드에 의해 기록하였다. 길손 215 액체 취급 시스템 및 HP 1100 DAD가 장착된 워터/마이크로매스 ESI/MS 모델 ZMD 또는 LCZ 질량 분광계를 사용하여 실험을 수행하였다.
주요 중간체의 제조
중간체 N-[5-(2-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-아세트아마이딘, 아세테이트 염(1-1A-1a)의 제조 :
에탄올(9ℓ)중의 2-클로로벤조일아세토나이트릴(400 g, 2.23 mol) 용액에 하이드라진 하이드레이트(221 g, 4.42 mol)를 15분에 걸쳐 첨가하면서 내부 반응 온도를 15 내지 25℃로 유지하였다. 그 후, 혼합물을 75℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응물을 진공에서 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(4ℓ)중에 용해시키고, 반-포화 염수(4ℓ)로 세척한 후, 건조하여(Na2SO4) 다음 반응에 직접적으로 사용되는 5-(2-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일아민의 조질의 진한 오렌지색 용액을 수득하였다: +ESI MS(M+1) 194.0.
물(5ℓ)중의 칼륨 카보네이트(2 Kg)의 교반된 용액에 고체 에틸 아세트이미데이트 하이드로클로라이드 염(731 g, 5.83 mol)을 10분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 에틸 아세트이미데이트 유리 염기를 에틸 아세테이트(4ℓ)로 추출하고, 분리한 후, 유기 층을 건조하였다(Na2SO4).
5-(2-클로로페닐)-2H-피라졸-3-아민의 교반된 에틸 아세테이트 용액에 에틸 아세트이미데이트 유리 염기 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 그 후, 빙초산(140㎖, 2.42 mol)을 20분에 걸쳐 첨가하면서, 반응물을 10 내지 30℃로 유지하였다. 아세트산 약 15㎖을 첨가한 후, 침전물이 형성되기 시작하였다. 5시간 동안 교반한 후, 소결형 유리 깔때기에 통과시켜 생성물을 수거하였다. 여과기상의 생성물을 용리액이 무색이 될 때까지 에틸 아세테이트로 세척하였다. 낮은 진공을 사용하는 공기의 스트림하에 프릿상에서 밤새 건조한 후, 회백색 결정형 고체(543 g, 82.6%)로서 중간체 1-1A-1a를 수득하였다: +ESI MS(M+1) 235.1 ; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ7.58-7. 52(m, 2H), 7.42-7. 39(m, 2H), 6.43(s, 1 H), 2.38(s, 3H), 1.86(s, 3H).
중간체 N-[5-(2-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]- 아세트아마이딘(1-1A-1b)의 제조 :
2 M의 수성 NaOH(75㎖, 152 mol) 및 2-메틸테트라하이드로퓨란(155㎖)의 교반된 혼합물에 N-[5-(2-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-아세트아마이딘, 아세테이트 염(I-1A-1a ; 11.5 g, 39.0 mmol)을 실온에서 15분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수(75㎖)로 세척하고, 부피를 반으로 농축하고, 이때 침전물을 형성하였다. 교반된 혼합물을 MTBE(70㎖)로 희석하고, 얼음/염수 욕에서 1시간 동안 -5℃로 냉각하고, 생성된 침전물을 소결형 유리 깔때기에 통과시켜 생성물을 수거하였다. 고체를 차가운 얼음 MTBE(50㎖)로 세척한 후, 진공에서 건조하여 중간체 I-1A-1 b를 고체(5.74 g, 63%)로서 수득하였다: +ESI MS(M+1) 235.3 ; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ7.56-7. 53(m, 1 H), 7.48-7. 44(m, 1 H), 7.36- 7.28(m, 2H), 6.27(s, 1 H), 2.04(s, 3H).
중간체 7-(2-클로로페닐)-2-메틸-3H-피라졸로[l,5-a][1,3,5]트라이아진-4-온(I-1A-1c)의 제조 :
교반된 에탄올(450㎖)에 나트륨 금속(10.5 g, 455 mmol)을 나누어 첨가함으로써 생성된 나트륨 에톡사이드의 에탄올 용액에, N-[5-(2-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-아세트아마이딘, 아세테이트 염(1-1A-1b ; 13.4 g, 45.5 mmol)을 한번에 첨가하였다. 다이에틸카보네이트(44.1㎖, 364 mmol)를 적가하고, 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응물을 진공에서 농축한 후, 물로부터의 에틸 아세테이트로 추출하고, 3 M 수성의 HCL로 pH를 6으로 조절하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과한 후, 진공에서 농축하여 조질의 생성물을 회백색 고체(11.0 g)로서 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트(100㎖)로부터 저작하고, 상층액을 기울여 따라 내고, 고체를 추가의 에틸 아세테이트(100㎖)로 세척한 후, 진공에서 건조하여 I-1A-1c를 무색의 고체(10.0 g, 84%)로서 수득하였다: +APcl MS(M+1) 261.2 ; 1H NMR(400 MHz, CDsOD) δ7.84-7. 81(m, 1 H), 7.54-7. 51(m, 1 H), 7.44-7. 38(m, 2H), 6.77(s, 1H), 2.42(s, 3H).
중간체 7-(2-클로로페닐)-2-메틸-3H-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-4-온(I-1A-1c)의 선택적 제조:
DMSO(17㎖)중의 N- [5-(2-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]- 아세트아마이딘(I-1A-1b ; 2.04 g, 8.69 mmol)의 연한 황색 용액에 1, 1'-카보닐다이이미다졸(1.53 g, 9.44 mmol)을 실온에서 1분 동안 나누어 첨가하였다. 1시간 동안 교반 후, 반응물을 교반된 1 M 수성의 HCI(17㎖)에 5분에 걸쳐 첨가하였다. 형성된 무색의 침전물을 2.5시간 동안 교반한 후, 소결형 유리 깔때기에 통과시켜 수거하였다. 고체를 물(50㎖)로 세척한 후, 낮은 진공을 사용하는 공기의 스트림하에 프릿상에서 건조하여 1-1A-1c를 무색의 고체(2.29 g양)로서 수득하였다: +APci MS(M+1) 261.3.
중간체 7-(2-클로로페닐)-8-요도-2-메틸-3H-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-4-온(I-1A-1d)의 제조 :
빙욕에서 냉각된 메틸렌 클로라이드(290㎖)중의 7-(2-클로로페닐)-2-메틸-3H-피라졸로 [1, 5-a]-[1, 3,5] 트라이아진-4-온(1-1A-1c ; 18.9 g, 72.6 mmol)의 현탁액에 N-요도석신이마이드(18.0 g, 79.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물이 5분 내에 균질한 오렌지색 용액이 되었다. 5시간 동안 교반 후, 혼합물을 50% 포화 수성의 NH4OH(160㎖), 1 M 수성의 Na2S2O3(120㎖), 및 염수(120㎖)로 세척하였다. 용액을 진공에서 농축한 후, MTBE(150㎖)로부터 다시 농축하였다. 추가의 MTBE(75㎖)를 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체 침전물을 진공 여과에 의해 소결형 유리 깔때기에 통과시켜 수거하고, MTBE(50㎖)로 세척한 후, 진공에서 건조하여 생성물 I-1A-1d를 고체(25.5 g, 91%)로서 수득하였다: +APcl MS(M+1) 387. 3; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ7.54(d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.51-7. 39(m, 3H), 2.45(s, 3H).
중간체 4-클로로-7-{2-클로로페닐)-8-요도-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진(I-1A-1e)의 제조:
톨루엔(30㎖)중의 7-(2-클로로페닐)-8-요도-2-메틸-1H-피라졸로 [1,5- a] [1, 3,5] 트라이아진-4-온(I-1A-1d ; 1.00 g, 2.6 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민(0.68㎖, 3.8 mmol)의 용액에 POCl3(1.28㎖, 14 mmol)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 5시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각한 후, 진공에서 농축하여 점성의 오일을 수득하였다. 그 후, 잔류물을 헥산중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하는 소결형 유리 깔때기상의 실리카겔 마개를 통해서 정제하여 용리액으로서 1-1A-1e를 황색 고체(0.93 g, 89%)로서 수득하였다: +APcI MS(M+1) 316.3 ; 1H NMR(400 MHz, CD2Cl2) δ7.57(d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.53-7. 43(m, 3H), 2.74(s, 3H).
중간체 1-벤질-4-에틸아미노피퍼리딘-4-카보나이트릴(I-IA-10)의 제조 :
에탄올(4.2㎖)중의 4-N-벤질피퍼리돈(5.69 g, 29.5 mmol)용액에 물(3㎖)중의 에틸아민 하이드로클로라이드(2.69 g, 32.3 mmol)를 빙욕에서 냉각하고, 반응의 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서, 물(7㎖)중의 KCN(2.04 g, 31.3 mmol)용액을 반응 용액에 10분에 걸쳐 첨가하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 아이소프로판올(10㎖)을 반응 혼합물에 첨가하여 2개의 별개의 층을 수득하였다: 무색의 수성 하부층 및 오렌지색 유기 상부 층. 유기 층을 분리하고, 물(30㎖)로 30분동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고(오렌지색 유기 층은 이제 바닥층임), 용매를 진공에서 저거하고, 생성된 오일을 메틸렌 클로라이드(30㎖)중에 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하여 I-1A-1f를 오렌지색 오일(6.05 g, 84%)로서 수득하였다: +APcl MS(M+1) 244.2 ; 1H NMR(400 MHz, CD2Cl2) δ7.32(d, J = 4.1 Hz, 4H), 7. 29-7. 23(m, 1H), 3.54(s, 2H), 2.81-2. 76(m, 2H), 2.75(q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.35-2. 29(m, 2H), 2.01-1. 98(m, 2H), 1.74- 1.68(m, 2H), 1.14(t, J = 7. 1 Hz, 3H).
중간체 1-벤질-4-에틸아미노피퍼리딘-4-카복실산 아마이드(I-1A-1g)의 제조:
빙욕에서 냉각된 메틸렌 클로라이드(2㎖)중의 1-벤질-4-에틸아미노피퍼리딘-4-카보나이트릴 I-1A-1f(0.58 g, 2.38 mmol)의 용액을 H2SO4(1.8㎖, 33 mmol)로 적가 처리하면서, 내부 온도를 20℃ 미만으로 유지하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 19시간 동안 교반하였다. 교반을 중단하고, 두꺼운 연한 오렌지색 H2SO4 바닥 층을 분리하고, 빙욕에서 냉각한 후, 내부 온도를 55℃ 미만으로 유지하면서, 진한 NH4OH로 조심스럽게 식혔다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드(2 X 10㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수(20㎖)로 세척하고, 건조한(Na2SO4) 후, 진공에서 농축하여 f-1A-1g을 방치시 복숭아 색으로 고형화되는 연한 오렌지색 오일로서 수득하였다(0.54 g, 87%): +APcl MS(M+1) 262.2 ; 1H NMR(400 MHz, CD2Cl2) δ7.34- 7.30(m, 4H), 7.29-7. 21(m, 1H), 7.16(brs, 1H), 3.48(s, 2H), 2.71-2. 68(m, 2H), 2.47(q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.17-2. 02(m, 4H), 1.62-1. 58(m, 2H), 1.41(br s, 1 H), 1.09(t, J = 7. 0 Hz, 3H).
중간체 4-에틸아미노피퍼리딘-4-카복실산 아마이드(1-1A-1h)의 제조 :
메탄올(100㎖)중의 1-벤질-4-에틸아미노피퍼리딘-4-카복실산 아마이드(I-1A-1g; 7.39 g, 28.3 mmol)용액에 탄소(50% 물; 1.48 g)상의 Pd(OH)를 첨가하였다. 혼합물을 파르 탕진기에 둔 후, 실온에서 밤새 환원(50 psi H2)하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축하여 무색의 고체로서 1-1A-1h(4.84 g양)을 수득하였다: +APcl MS(M+1) 172.2 ; 1H NMR(400 MHz, CD2Cl2) δ2.89(ddd, J = 12.9, 8.7, 3.3 Hz, 2H), 2.75(ddd, J = 12.9, 6.6, 3.7 Hz, 2H), 2.45(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.95(ddd, J = 13.7, 8.3, 3.7 Hz, 2H), 1.55(ddd, J = 13.7, 6.6, 3.3 Hz, 2h), 1.08(t, J = 7.1 Hz, 3H).
중간체 1-[7-(2-클로로페닐)-8-요도- 2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-4-일]-4-에틸아미노피퍼리딘-4- 카복실산 아마이드 I-1A-1i)의 제조:
테트라하이드로퓨란(1㎖)중의 4-클로로-7-(2-클로로페닐)-8-요도- 2-메틸피라졸로 [1,5-a] [1,3, 5] 트라이아진(1-1A-1e ; 28 mg, 0.069 mmol) 및 트라이에틸아민(14ℓ, 0.10 mmol)의 용액에 4-에틸아미노피퍼리딘-4-카복실산 아마이드(I-1A-1h ; 13 mg, 0.076 mmol)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로부터 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 0. 45 Am 여과기 디스크를 통해서 여과한 후, 진공에서 농축하여 조질의 생성물(50 mg)을 수득하였다. 메틸렌 클로라이드 0-20-30% 아세토나이트릴을 사용하는 크로마토트론(Chromatotron)상에서 정제하여 생성물 1-1A-1i(20 mg, 54%)을 수득하였다: +APcl MS(M+1) 540.8 ; 1H NMR(400 MHz, CD2Cl2) δ7.54(d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.47-7. 38(m, 3H), 4.83-4. 65(br m, 2H), 4.20-4. 05(br m, 2H), 2.55(q, J = 7. 1 Hz, 2H), 2.50(s, 3H), 2.26-1. 98(m, 2H), 1.78-1. 75(m, 2H), 1.10(t, J = 7. 1 Hz, 3H).
중간체 7(2-클로로페닐)-8-4-클로로페닐)-2-메틸-3H-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-4-온(I-2A-1a)의 제조:
다이메톡시에탄(1.4ℓ)중의 7-(2-클로로페닐)-8-요도-2-메틸-3H-피라졸로- [1,5-a] [1,3, 5] 트라이아진-4-온(I-1A-1d ; 141 g, 364 mmol) 및 4-클로로페닐-보론산(85.1 g, 544 mmol)의 혼합물에 2 M 수성 Na2CO3(365㎖)을 첨가한 후 (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)-다이클로로팔라듐(II), 다이클로로메탄 착물(5.80 g, 7.17 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 환류 가열하고, 냉각하고, 유기 층을 분리한 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물 메틸테트라하이드로퓨란(1.4ℓ)중에 용해하고 1 M 수성 NaOH(2 X 700㎖) 및 1 M 수성의 HCl(700㎖)로 농축하였다. 용매를 진공에서 제거하여 메탄올(1.2ℓ)중에 현탁된 갈색 고체를 수득하였다. 혼합물을 1/3 부피로 농축하고, 고체를 소결형 유리 깔때기에 통과시켜 진공 여과로 수거하고, 메탄올(1ℓ)로 세척한 후, 진공에서 건조하여 생성물 I-2A-1a를 밝은 갈색 고체(103 g, 76%)로서 수득하였다: +APcl MS(M+1) 371. 3 ; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ12. 73(s, 1H), 7.54-7. 43(m, 4H), 7.35-7. 26(m, 4H), 2.35(s, 3H).
중간체 4-클로로-7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진(I-2A-1b)의 제조:
톨루엔(400㎖)중의 7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸- 3H-피라졸로 [1,5-a] [1,3, 5] 트라이아진-4-온(1-2A-1a ; 30.0 g, 80.8 mmol)의 교반된 슬러리에 다이아이소프로필에틸아민(30.3㎖, 173 mmol)을 실온에서 첨가한 후, POCl3(15.9㎖, 168 mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각한 후, 반 포화 염수(300㎖)로 천천히 식혔다. 이상 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 식힘을 통해 형성된 갈색고체를 제거하였다. 유기 층을 분리하고 포화 수성 NaHCO3(200㎖) 및 염수(200㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 진공에서 1/2 부피로 농축한 후, 면 마개를 통해 여과하였다. 추가로, 용액을 1/4 부피로 농축하고, 이 시점에서, 황색 고체가 침전하기 시작하였다. 그 후, 헥산(300㎖)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 고체를 소결형 유리 깔때기에 통과시켜 진공에서 수거하고 건조하여 목적 생성물 1-2A-1 b(22.3 g, 71 %)을 진한 황색 고체로서 수득하였다: +APcl MS(M+1) 389.1 ; 1H NMR(400 MHz, CD2Cl2) δ7.50-7. 39(m, 6H), 7.28(d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.73(s, 3H).
중간체 1-벤즈하이드릴-3-벤질아미노아제티딘-3-카보나이트릴(1-2A-1c)의 제조 :
메탄올(35㎖)중의 1-벤질하이드릴아제티딘-3-온(3.3 g, 14 mmol)의 용액에 벤질아민(1.6㎖, 15 mmol)을 첨가한 후, 아세트산(0.88㎖, 15 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 45분동안 교반한 후, 고체 NaCN(0.76 g, 15 mmol)을 2분에 걸쳐 나누어 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 침전물을 포함한 반응물을 냉각한 후, 실온에서 교반하였다. 고체를 진공 여과를 통해 수거하고, 차가운 메탄올 작은 부피로 세정한 후, 진공에서 건조하여 1-2A-1c를 고체(3.56 g, 72%)로서 수득하였다: +APcl MS(M+1) 354. 4 ; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ7.40(d, J = 7.5 Hz, 4H), 7.35(d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.31-7. 20(m, 7H), 7.16(t, J= 7.3 Hz, 2H), 4.44(s, 1 H), 3.76(s, 2H), 3.48(d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.05(d, J = 8.3 Hz, 2H).
중간체 1-벤즈하이드릴-3-벤질아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드(1-2A-1d) 의 제조:
빙욕에서 냉각된 메틸렌 클로라이드(55㎖)중의 1-벤즈하이드릴-3-벤질아미노아제티딘-3-카보나이트릴 1-2A-1c(3.45 g, 9.76 mmol)의 용액을H2SO4(8.1㎖, 0.15 mol)로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하고, 빙욕에서 냉각한 후, 진한 NH4OH로 조심스럽게 식혀 pH를 10으로 조절하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조한(Na2SO4) 후 진공에서 농축하여 갈색 고체를 수득하였다. 헥산/다이에틸 에터로부터 이 물질을 저작하여 밝은 황갈색 고체를 수득하고, 이를 진공 여과를 통해 수거하고, 추가의 헥산으로 세척하고 진공에서 건조하여 I-2A-1d(3.34 g, 92%)를 수득하였다: +ESI MS(M+1) 372.4 ; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ7.41(d, J = 7.5 Hz, 4H), 7.35(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.31-7. 22(m, 7H), 7.16(t, J = 7. 7 Hz, 2H), 4.50(s, 1 H), 3.60(s, 2H), 3.48(d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.16(d, J = 8. 3 Hz, 2H).
중간체 1-벤즈하이드릴-3-(벤질에틸아미노)-아제티딘-3-카복실산 아마이드, 하이드로클로라이드 염(I-2A-1 e)의 제조:
빙욕에서 냉각된 메탄올(80㎖)중의 1-벤즈하이드릴-3-벤질아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드 I-2A-1d(3.06 g, 8.24 mmol) 현탁액을 아세트산(2.4㎖, 41 mmol), 나트륨 아세테이트(6.8 g, 82 mmol) 및 아세트알데히드(1.8㎖, 41 mmol)로 처리하였다. 10분동안 교반 후, NaCNBH3(6.24 mg, 9.9 mmol)을 나누어 첨가하였다. 45분동안 교반 후, 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축한 후, 잔류물을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트로부터 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조한(MgSO4) 후, 진공에서 농축하여 생성물(3.8 g)의 조질 유리 염기를 수득하였다: +APcl MS(M+1) 400.5 ; 1H NMR(400 MHz, CD2Cl2) 6 7.41-7. 37(m, 6H), 7.29-7. 22(m, 6H), 7.20-7. 12(m, 3H), 4.44(s, 1 H), 3.74(s, 2H), 3.47(d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.12(d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.56(q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.85(t, J = 7.1 Hz, 3H).
정제를 위해, 메탄올(75㎖)중의 유리 염기의 용액을 다이에틸 에터(21㎖)중의 1 M HCl로 5분에 걸쳐 적가하였다. 20분동안 교반 후, 혼합물을 감압하에 농축한 후, 추가의 메탄올(2X)로 농축한 후 에탄올로 농축하였다. 그 후, 잔류물을 현탁하고 아이소프로판올(3㎖)중에 교반하면서, 다이에틸 에터(50㎖)를 천천히 첨가하였다. 45분동안 교반한 후, 고체를 진공 여과를 통해 단리하고, 에터로 세척한 후, 진공에서 건조하여 1-2A-1 e(4.4 g양)을 수득하였다: +APcl MS(M+1) 400. 5 ; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) b 7.55-7. 25(br m, 15H), 5.76(br s, 1 H), 4.21(br s, 4H), 3.93(v br s, 2H), 1.02(br s, 3H).
중간체 1-벤즈하이드릴-3-에틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드 (I-2A-1f)의 제조 :
옥살릴 클로라이드(145.2 g, 1.121 mol)를 다이클로로메탄(3.75ℓ)에 첨가하고 생성된 용액을 -78℃로 냉각하였다. 다이메틸 설폭사이드(179.1 g, 2.269 mol)를 20분에 걸쳐 첨가하였다(내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 첨가). 그 후, 1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-올(250.0 g, 1.045 mol)을 다이클로로메탄(1.25ℓ)중에 용액으로 첨가하여 40분에 걸쳐 -78℃ 용액에 첨가하였다(내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 첨가). 용액을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 트라이에틸아민(427.1 g, 4.179 mol)을 30분에 걸쳐 첨가하였다(내부 온도 -70℃ 미만으로 유지하면서 첨가). 반응물을 실온으로 하고, 20시간 동안 천천히 교반하였다. 수성 1.0 M 하이드로염산(3.2ℓ, 3.2 mol)을 조질의 반응 용액에 30분에 걸쳐 첨가한 후, 10분동안 실온에서 교반하였다. 무거운 다이클로로메탄 층(선명한 황색)을 분리하고 및 따라 내었다. 잔류하는 산성의 수성 상(선명한 무색)을 50% 나트륨 하이드록사이드(150㎖, 2.1 mol)로 교반과 함께 30분에 걸쳐 처리하였다. 마지막 수성 용액이 pH를 9로 갖는다. 이 pH에서 목적되는 생성물을 용액으로부터 무색의 고체로 침전하였다. pH가 9인 용액을 30분동안 교반한 후, 침전 생성물을 여과를 통해 수거하였다. 수거한 고체를 물 1.0ℓ로 세척하고 공기로 36시간 동안 건조하여 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온(184.1 g, 74%)을 회백색 고체로서 수득하였다: +ESI MS(수화된 케톤의 M+1) 256.3 ; 1H NMR(400 MHz, CD2Cl2) b 7.47-7. 49(m, 4H), 7.27-7. 30(m, 4H), 7.18-7. 22(m, 2H), 4.60(s, 1H), 3.97(s, 4H).
메탄올(750㎖)중의 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온(53.4 g, 225 mmol)의 용액에 에틸아민 하이드로클로라이드(20.2 g, 243 mmol), KCN(15.4 g, 229 mmol) 그 후, 아세트산(14.3㎖, 247 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 2.5시간 동안 교반 후, 이 시점에서 케톤을 출발하여 소비하고, 혼합물을 55℃로 15시간 동안 가열하였다. 반응물을 50℃로 냉각한 후, 반응물을 다이메틸 설폭사이드(19.2㎖, 270 mmol) 그런 뒤 2N 수성의 NaOH(251㎖)로 10분에 걸쳐 처리하였다. 11 % 수성 퍼옥사이드(80㎖, 247 mmol)용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다(발열 반응), 그러는 동안에 침전물이 형성되었다. 추가의 물(270㎖)을 교반의 도움으로 첨가하였다. 실온으로 냉각한 후, 추가의 1시간 동안 교반하고, 고체를 소결형 유리 깔때기로 수거하고, 물로 세척한 후, 진공에서 건조하여 조질의 1-2A-1f(55.3 g, 79%)를 고체로서 수득하였다.
정제 목적을 위해, 조질의 1-벤즈하이드릴-3-에틸아미노아제티딘- 3-카복실산 아마이드(1-2A-1f ; 83.0 g, 268 mmol)를 1 M HCI(1.3ℓ)에 나누어 첨가하였다. 용액을 메틸렌 클로라이드(1ℓ, 이어서 0.8ℓ)로 세척한 후, 혼합물을 50% 수성의 NaOH(130㎖)로 처리하여 pH를 10으로 조절하였다. 형성된 침전물을 염기화하고 소결형 깔때기에 통과시켜 수거하고, 물로 세척한 후, 진공에서 건조하여 I-2A-1f(72.9 g, 88%)를 무색의 고체로서 수득하였다: +ESI MS(M+1) 310.5 ; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ7.41(d, J = 7.1 Hz, 4H), 7.25(t, J = 7.5 Hz, 4H), 7.16(t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.49(s, 1 H), 3.44(d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.11(d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.47(q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.10(t, J = 7. 3 Hz, 3H).
중간체 3-에틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드, 하이드로클로라이드 염(I-2A-1g)의 제조:
메탄올(25㎖)중의 1-벤즈하이드릴-3-(벤질에틸아미노)-아제티딘-3-카복실산 아마이드 하이드로클로라이드 염(1-2A-1e ; 0.66 g, 1.4 mmol)의 현탁액에 탄소(30% 물; 0.13 g)상의 20% Pd(OH)를 첨가하였다. 혼합물을 파르 탕진기에 둔 후, 실온에서 밤새 환원하였다(45 psi H2). 혼합물을 메탄올(200㎖)로 희석하고 0.45 m 여과기 디스크를 통해서 여과한 후, 고체로 농축하였다. 잔류물을 다이에틸 에터로부터 저작하고, 진공 여과를 통해 수거하고, 다이에틸 에터로 세척한 후, 진공에서 건조하여 I-2A-1g(298 mg, 98%)를 수득하였다: +APcl MS(M+1) 144.1 ; 1H NMR(400 MHz, CD2Cl2) δ 4. 56(br s, 4H), 3.00(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36(t, J = 7.1 Hz, 3H).
제조 of 중간체 3-에틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드, 하이드로클로라이드 염(I-2A-1g)의 선택적 제조 :
메탄올(560㎖)중의 1-벤즈하이드릴-3-에틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드(I-2A-1f; 36.1 g, 117 mmol)의 현탁액에 진한 수성의 HCl(19.5㎖, 234 mmol)을 첨가하여 투명한 용액을 생성하였다. 탄소(3.75 g)상의 20% Pd(OH)2에 메탄올(85㎖)을 첨가한 후, 1-2A-1f의 메탄올 용액을 첨가하였다. 혼합물을 파르 탕진기에 둔 후, 실온에서 20시간 동안 환원하였다(50 psi H2). 그 후, 반응믈 셀라이트를 통해 여과한 후, 감압하에 작은 부피로 농축하고, 이 시점에서 침전물을 형성하였다. 현탁액을 TBE(500㎖)로 희석하고, 추가의 1시간 동안 교반하고, 침전물을 진공 여과를 통해 수거하였다. 고체를 MTBE로 세척한 후, 진공에서 건조하여 1-2A-1g(24.8 g, 98%)를 무색의 고체로서 수득하였다.
중간체 1-벤즈하이드릴-3-아이소프로필아미노아제티딘-3-카보나이트릴(1-3A-1a)의 제조 :
빙욕에서 냉각된 에탄올(100㎖)중의 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온(3.20 g, 13.5 mmol)에 아이소프로필아민(1.26㎖, 14.8 mmol)을 첨가한 후, 진한 수성 HCl(1.23㎖, 14.8 mmol)을 적가하였다. 15분동안 교반한 후, 물(30㎖)중의 NaCN(0.727 g, 14.8 mmol)용액을 7분에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물의 부피를 반으로 진공에서 농축하고, 포화 수성의 나트륨 바이카보네이트로부터 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하여 1H NMR 및 LCMS에 의해 판단된 시아노하이드린 대 케톤비가 2:1인 오일(3.17 g)을 수득하였다. 메탄올(17㎖)중의 잔류물의 용액을 아이소프로필아민(2.3 mmol, 27 mmol), 그 후 아세트산(1.6㎖, 27 mmol)으로 실온에서 처리하였다. 30분동안 교반한 후, 고체 NaCN(330 mg, 6.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축한 후, 포화 수성의 나트륨 바이카보네이트로부터 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하여 1-3A-1을 진한 거품(3.41 g, 83%)으로서 수득하였다: +APcl MS(M+1) 306.4 ; 1H NMR(400 MHz, CD2Cl2) δ7.45- 7.42(m, 4H), 7.31-7. 18(m, 6H), 4.42(s, 1H), 3.68(d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.11(7중선, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.07(d, J = 8.3 Hz, 2H), 1.01(d, J = 6.2 Hz, 6H).
중간체 1-벤즈하이드릴-3-아이소프로필아미노아제티딘- 3-카복실산 아마이드(I-3A-1b)의 제조:
빙욕에서 냉각된 메틸렌 클로라이드(25㎖)중의 1-벤즈하이드릴-3-아이소프로필아미노아제티딘-3-카보나이트릴(I-3A-1a ; 3.40 g, 11.1 mmol)용액을 H2SO4(5.95㎖, 111 mmol)로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하고, 빙욕에서 냉각한 후, 진한 NH4OH로 조심스럽게 식혀 pH를 11로 조절하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 합한 유기 층을 건조한(Na2SO4) 후 진공에서 농축하여 메틸렌 클로라이드중의 0-2% 메탄올을 사용하는 바이오타지(Biotage, 등록상표) 플래시 40M 컬럼 상에서 정제한 조질의 거품(3.3 g)을 용리액으로서 수득하고 표제 화합물 1-3A-1 b(2.32 g, 64%)를 갈색 고체로서 수득하였다: +ESI MS(M+1) 324.4 ; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ7.40(d, J = 7.5 Hz, 4H), 7.24(t, J = 7.5 Hz, 4H), 7.15(t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.46(s, 1 H), 3.53(d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.06(d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.90(7중선, J = 6. 4 Hz, 1 H), 0.97(d, J = 6. 6 Hz, 6H).
중간체 3-아이소프로필아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드 하이드로클로라이드 염(1-3A-1c)의 제조 :
메탄올(100㎖)중의 1-벤즈하이드릴-3-아이소프로필아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드(1-3A-1 b ; 2.28 g, 7.05 mmol)의 용액에 에터(14.8㎖, 14.8 mmol)중의 1 M HCl, 그 후 물(10㎖)을 첨가하였다. 카본(60% 물; 1.43 g)상의 20% Pd(OH)2를 첨가한 후, 혼합물을 파르 탕진기에 둔 후, 실온에서 밤새 환원하였다(50 psi H2). 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 톨루엔(2X), 아세토나이트릴(2X) 그 후 메탄올로부터 진공에서 농축하여 I-3A-1c(1.59 g, 98%)를 황갈색 고체로서 수득하였다 : +APcl MS(M+1) 158.1 ; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) 5 4. 71(d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.60(d, J = 13. 3 Hz, 2H), 3.49(7중선, J = 6. 6 Hz, 1 H), 1.34(d, J = 6.6 Hz, 6H).
중간체 1-벤즈하이드릴-3-메틸아미노아제티딘- 3-카보나이트릴(1-3A-2a)의 제조 :
메탄올(17㎖)중의 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온(2.13 g, 8.98 mmol)의 용액에 메틸아민 하이드로클로라이드(1.21 g, 18.0 mmol) 그 후 아세트산(1.03㎖, 18.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 5분동안 교반한 후, 고체 KCN(1.17 g, 18.0 mmol)을 첨가하고 혼합물을 60℃로 19시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 고체 생성물을 진공 여과를 통해 수거하고, 메탄올로 세정한 후, 진공에서 건조하여 1-3A-2a를 무색의 고체(2.50 g양)로서 수득하였다: +ESI MS(M+1) 278.3 ; 1H NMR(400 MHz, CD2Cl2) δ7.43(d, J = 7.5 Hz, 4H), 7.29(t, J = 7.5 Hz, 4H), 7.23(t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.45(s, 1 H), 3.55(d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.15(d, J = 7. 1 Hz, 2H), 2.40(s, 3H).
중간체 1-벤즈하이드릴-3-메틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드(1-3A-2b)의 제조 :
빙욕에서 냉각된 메틸렌 클로라이드(25㎖)중의 강하게 교반된 1-벤즈하이드릴-3-메틸아미노아제티딘-3-카보나이트릴(1-3A-2a ; 2.10 g, 7.57 mmol)의 용액을 H2SO4(4.0㎖, 76 mmol)로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하고, 빙욕에서 냉각한 후, 진한 NH4OH로 조심스럽게 식혀 pH를 11로 조절하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 합한 유기 층을 건조한(Na2SO4) 후 진공에서 농축하여 1-3A-2b(1.2 g, 54%)을 회백색 고체로서 수득하였다: +ESI MS(M+1) 296.3 ; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.41(d, J = 7.5 Hz, 4H), 7.25(t, J= 7.5 Hz, 4H), 7.16(t, J= 7.1 Hz, 2H), 4.48(s, 1H), 3.41(d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.09(d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.24(s, 3H).
중간체 3- 메틸아미노아제티딘 -3- 카복실산 아마이드 하이드로클로라이드 염(1-3A-2c)의 제조:
메탄올 90㎖ 중의 1-베즈하이드릴-3-메틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드(1-3A-2b; 13.5 g, 45.8 mmol)의 현탁액에 진한 수성의 HCL(8.0㎖, 96 mol)을 적가하여 균질한 수용액을 수득하였다. 탄소(50% 물; 4.1 g)상의 20% Pd(OH)2를 첨가한 후에 혼합물을 파르 탕진기에 두었고 그리고 난 후에 7시간 동안 실온에서 환원하였다(50psi H2). 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 같은 양의 9:1 메탄올/물로 세척한 후에 어떠한 생성물도 용리되지 않을 때까지(닌히드린 염색으로 결정되는) 9:1 테트라하이드로퓨란/물로 세척하였다. 그 후, 여과물을 진공에서 농축하고 잔류물을 다이에틸 에터로부터 추출되어 갈색고체로서 1-3A-2c(9.3 g 양)을 수득하였다: +APcl MS(M+1) 129.9 ; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) 8 4.50(d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.43(d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.64(s, 3H).
중간체 1-벤즈하이드릴-3-다이메틸아미노아제티딘-3-카보나이트릴(1-3A-3a)의 제조:
THF(3.92㎖, 7.83 mmol)중의 2M 다이메틸아민 용액을 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온(1.43 g, 6.03 mmol)에 첨가하였다. 5분동안 교반한 후, 아세트산(0.450㎖, 7.83 mmol), 고체 KCN(0.510 g, 7.83 mmol) 및 메탄올(0.5㎖)을 실온에서 첨가하였다. 5분동안 교반한 후, 혼합물이 19시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응을 냉각하고 에틸 아세테이트와 포화 수성의 NaHCO3로부터 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하여 거품으로서(1.77 g 양) 1-3A-3a를 수득하였다: +ESI MS(M+1) 292.3 ; 1H NMR(400 MHz, CD2Cl2) 5 7.44(d, J = 7.5 Hz, 4H), 7.29(t, J = 7.5 Hz, 4H), 7.21(t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.41(s, 1 H), 3.58(d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.05(d, J = 8. 3 Hz, 2H), 2.13(s, 6H).
중간체 1-벤즈하이드릴-3-디케틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드 (1-3A-3b)의 제조:
빙욕에서 냉각된 메틸렌 클로라이드(30㎖)중의 1-벤즈하이드릴-3-다이메틸아미노아제티딘-3-카보나이트릴(1-3A-3a; 1.55 g, 5.32 mmol)의 강하게 교반된 용액을 H2SO4(3.0㎖, 54 mmol)로 적가 처리하였다. 실온에서 가열하고 밤새 교반한 후에 반응을 빙욕에서 냉각한 후 진한 수성의 NH4OH로 조심스럽게 식혀 pH를 11로 조절하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조한(Na2SO4) 후에 농축하였다. 그 후, 조질 생성물(시발물질로의 4:1 생성물)을 용리제로서 메틸렌 클로라이드에서 3% 메탄올을 사용하는 바이오타지 플래쉬 40M에서 정제하였다. 잔류물(1.04 g)을 에터로부터 추출하고 1-3A-3b(0.75 g, 45%)을 수득하였다: +ESI MS(M+1) 310.3 ; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) 8 7.40(d, J = 7.5 Hz, 4H), 7.24(t, J = 7.5 Hz, 4H), 7.17(t, J= 7.3 Hz, 2H), 4.42(s, 1H), 3.41(d, J= 8.7 Hz, 2H), 3.12(d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.26(s, 6H).
중간체 3-다이메틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드 하이드로클로라이드 염(1-3A-3c)의 제조:
메탄올/메틸렌 클로라이드중의 1-벤즈하이드릴-3-다이메틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드(1-3A_3b: 730 mg, 2.36 mmol)의 용액에 다이에틸 에터(5.0㎖)중의 과량의 1M HCL을 첨가하였다. 용매를 진공에서 제거하고 생성된 하이드로클로라이드 염을 메탄올(30㎖)중에 용해하였다. 탄소(50% 물; 365 mg)상에 20% Pd(OH)2를 첨가한 후에 혼합물을 파르 탕진기에 둔 후, 5시간 동안 실온에서 환원(50 psi H2)하였다. 반응을 0.45 μM 디스크를 통해 여과한 후 진공에서 농축하여 회백색 고체로서 1-3A-3c(224 mg, 44%)을 수득하였다: +APci MS(M+1) 144.0 ; H NMR(400 MHz, CD3OD) 8 4.52(d, J = 12.5 Hz, 2H), 4.39(d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.70(s, 6H).
중간체 2-벤즈하이드릴-5메틸-2,5,7-트리아즈아스피로[3.4]옥-6-엔-8-온(1-3A-4a)의 제조:
N,N-다이메틸포름아마이드 다이메틸 아세탈(1.1㎖, 8.3 mmol)을 1-벤즈하이드릴-3-메틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드(1-3A-2b; 153 mg, 0.52 mmol)과 합하고 환류 가열하였다. 3시간 후에 현탁액을 냉각하고 에틸 아세테이트로 포화 수성의 NaHCO3로부터 추출하였다. 합한 추출물들을 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하여 고체로서(152 mg, 96%) 1-3A-4a를 수득하였다: +ESI MS(M+1) 306.3 ; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) 8 8.42(s, 1 H), 7.47(d, J = 7.5 Hz, 4H), 7.27(t, J = 7.5 Hz, 4H), 7.17(t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.57(s, 1 H), 3.58(s, 3H), 3.55(d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.34(d, J = 10.0 Hz, 2H).
중간체5-메틸-2,5,7-트리아즈아스피로[3.4]옥탄-8-온, 하이드로클로라이드 염(1-3A-4b)의 제조:
메탄올(30㎖)중의 2-벤즈하이드릴-5-메틸-2,5,7,-트리아즈아스피로[3.4]옥-6-엔-8-온(1-3A-4a; 189 mg, 0.619 mmol)의 용액에 다이에틸 에터(1.3㎖)중의 1M HCL을 첨가하였다. 탄소(50% 물; 95 mg)상의 20% Pd(OH)2를 첨가한 후에 혼합물을 파르 탕진기에 둔 후, 5시간 동안 실온에서 환원(50 psi H2)하였다. 반응을 0.45 μM 디스크를 통해 여과한 후에 진공에서 농축하여 고체를 수득하였다. 다이에틸 에터로부터의 저작하여 회백색 고체로서 1-3A-4b(124 mg, 94%)을 수득하였다: +APcl MS(M+1) 142.0 ; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) 8 4.38(d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.17(s, 2H), 4.13(d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.71(s, 3H).
중간체 2-벤즈하이드릴-5-벤질-2,5,7-트리아즈아스피로[3.4]옥-6-엔-8-온 (1-3A-5a)의 제조:
N,N-다이메틸포름아마이드 다이메틸 아세탈(16㎖, 121 mmol)을 1-벤즈하이드릴아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드(1-2A-1d; 3.03 g, 8.16 mmol)와 합하고 환류 가열하였다. 4시간 후에 현탁액을 냉각하고 에틸아세테이트와 포화 수성의 NaHCO3로부터 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4), 진공에서 조질의 고체(3.50 g)로 농축하였다. 용리제로서 메틸렌 클로라이드중의 0-3%메탄올을 사용하는 바이오타지 플래쉬 40M 칼럼에서 잔류물을 정제하여 노란색의 고체(1.92 g, 62%)로서 1-3A-5a를 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ8.66(s, 1 H), 7.59(d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.49-7. 11(m, 13H), 5.12(s, 2H), 4.44(s, 1H), 3.31(d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.20(d, J = 9.6 Hz, 2H).
중간체 2,5,7-트리아즈아스피로[3.4]옥탄-8-온 하이드로클로라이드 염 (1-3A-5b)의 제조:
메탄올/메틸렌 클로라이드중의 2-벤즈하이드릴-5-벤질-2,5,7-트리아즈아스피로[3.4]옥-6-엔-8-온(1-3A-5a; 1.83 g, 4.80 mmol)의 용액에 다이에틸에터(10㎖)중의 과량의 1M HCL을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 하이드로클로라이드 염을 메탄올(50㎖)중에서 용해하였다. 탄소(50% 물; 1.1 g)상에 20% Pd(OH)2를 첨가한 후, 혼합물을 파르 탕진기에 둔 후, 22시간 동안 실온에서 환원(50 psi H2)하였다. 반응을 0.45 μM 디스크를 통해 여과한 후에 진공에서 농축하여 점착성의 고체를 수득하였다. 이 물질을 메탄올로부터 저작하여 황갈색 고체로서 1-3A-5b(450 mg, 47%)을 수득하였다 : +APci MS(M+1) 127.9 ; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ4. 51(s, 2H), 4.41-4. 33(m, 4H).
중간체 3-아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드 하이드로클로라이드 염 (1-3A-6a)의 제조:
메탄올/에틸렌 클로라이드중의 1-벤즈하이드릴-3-벤질아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드(1-2A-1d; 1.83 g, 4.80 mmol)의 용액에 다이에틸에터 (3.5㎖)중의 과량의 1M HCL을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고 생성된 하이드로클로라이드 염을 10:1 메탄올/물(55㎖)중에 용해하였다. 탄소(50% 물; 0.37 g)상에 20% Pd(OH)2를 첨가한 후, 혼합물을 파르 탕진기에 둔 후, 23시간 동안 실온에서 환원( 50 psi H2)하였다. 반응을 메탄올(50㎖)로 희석하고 0.45 μM 디스크를 통해 여과하고, 그 디스크는 메탄올(2x100㎖)로 세정하였다. 합한 메탄올 용액들을 진공에서 농축한 후에 다이에틸 에터로부터 추출하여 황갈색 고체로서 1-3A-6a(262 mg, 85%)를 수득하였다: +APcl MS(M+1) 115.8 ; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ4. 58(d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.47(d, J = 13.3 Hz, 2H).
중간체 5-(2-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일아민(1-3A-9a)의 제조:
에탄올(2㎖)중의 2-클로로벤조일아세토나이트릴(15.9 g, 89mmol)과 하이드라진 하이드레이트(8.9 g, 0.18 mol)의 용액을 22시간 동안 환류 가열하였다. 실온에서 냉각한 후에 반응을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해하고 물과 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하여 진공에서 갈색 오일로 농축하였다. 용리제로서 메틸렌 클로라이드중의 5% 메탄올로 변하는 메틸렌 클로라이드중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피는 표제 생성물 1-3A-9a(17.3 g 양)를 수득하였다: +ESI MS(M+1) 194.2 ; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) S 7.60-7. 25(m, 4H), 5.99(br s, 1 H).
중간체 N-[5-(2-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-포름아미딘 아세트 염 (1-3A-9b)의 제조:
포화 수성의 Na2CO3(50㎖)과 메틸렌 클로라이드(50㎖)중의 강하게 교반된 용액에 고체의 에틸포름이미데이트 하이드로클로라이드 염(8.98 g, 82 mol)을 첨가하였다. 수 분 동안 교반한 후, 수성 층을 분리하고 추가의 메틸렌 클로라이드(3x50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)하고 여과하였다. 교반된 용액에 메틸렌 클로라이드(50㎖)중의 5-(2-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일라민(1-3A-9a; 5.27 g, 27 mmol)을 첨가한 후에 차가운 아세트산을 적가하였다. 탁한 침전물이 아세트산을 첨가하면서 형성되기 시작했다. 밤새 교반한 후, 고체들을 진공 여과로써 수거하고 메틸렌 클로라이드로 세척한 후에 진공상에서 건조하여 중간체 1-3A-9b를 수득하고 고체로서(5.7 g,75%) 25%의 상응하는 이량체(분자량 = 396; 2 피라졸스 +1 포름아미딘)로 혼성화하였다: +APci MS(M+1) 221.1 ; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ8. 02(s, 1 H), 7.62-7. 30(m, 4H), 6.48(s, 1 H), 1.92(s, 3H).
중간체 7-(2-클로로페닐)-3H-피라졸로[1.5-a][1,3,5]-트리아진-4-온 (1-3A-9c)의 제조:
교반된 에탄올(250㎖)중의 나트륨 금속(4.2 g, 185 mmol)의 적가로써 발생한 나트륨 에톡사이드의 에탄올 용액에 N-[5-(2-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-포름아미딘 아세트 염(1-3A-9b; 5.2 g, 18.5 mmol)을 한번에 첨가하였다. 다이에틸카보네이트(17.8㎖, 148 mmol)을 적가하고 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하였다. 실온에서 냉각한 후에 반응을 진공에서 농축한 후에 3M 수성의 HCL로 pH7로 조절한 후에 물로부터 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층들을 물로 세척한 후에 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4), 여과한 후에 진공에서 침전물이 생성될 시점의 부피의 1/3로 농축하였다. 밤새 교반한 후에 생성물들을 진공 여과로써 수거한 후에 진공에서 건조하여 고체로서(2.61 g, 57%) 1-3A-9c를 수득하였다. 5분 동안 교반한 후, 중간체를 추가의 24시간 동안 방치한 후에 여과물로부터 수거하였다(600 mg, 19%) : +ESI MS(M+1) 247.1 ; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.97(s, 1 H), 7.86-7. 82(m, 1 H), 7.55-7. 51(m, 1 H), 7.45-7. 39(m, 2H), 6.92(s, 1H).
중간체7-(2-클로로페닐)-8-아이오도-3H-피라졸로[1.5-a][1,3,5]트리아진-4-온(1-3A-9d)의 제조:
빙욕에서 냉각된 클로로포름(115㎖)중의 7-(2-클로로페닐)-3H-피라졸로[1,5-a][1,3,5]-트리아진-4-온(1-3A-9c; 2.59 g, 10.5mmol)의 현탁액에 N-아이오도석시니마이드(2.36 g, 10.5 mmol)을 15분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후에 반응을 교반수 및 메틸렌틀로라이드에 첨가하였다. 포화 수성의 Na2S2O4 용액을 색깔이 밝은 노란색이 될 때까지 첨가하였다. 수성 상에서 분산되었던 고체 침전물들을 진공 여과로써 수거한 후에 진공에서 건조하여 고체로서(3.78 g, 97%) 중간체 1-3A-9d를 수득하였다: +APcl MS(M+1) 372.9 ; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) 8 8.05(s, 1H), 7.55- 7.40(m, 4H).
중간체7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-3H-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-온(1-3A-9e)의 제조:
에탄올(12ml) 및 2M 수성의 Na2CO3(2.5㎖)중의 7-(2-클로로페닐)-8-아이오도-3H-피라졸로[1,5-a][1,3,5]-트리아진-4-온(1-3A-9d; 500 mg, 1.34 mmol), 4-클로로페닐보로닉 산(315 mg, 201 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라디움(50 mg, 0.043 mmol)의 혼합물을 아르곤 대기하에서 진공으로 하면서 탈기(3X)한 후, 아르곤 기체로 재충진하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로부터 추출하고 합한 유기 층들을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 진공에서 농축하여 진한 점성의 오일(690 mg)을 수득하였다. 생성물을 메탄올로부터 결정화한 후에 진공 여과로써 수거하여 메탄올로 세정한 후에 고체로서 중간체 1-3A-9e(218 mg,45%)을 수득하였다: +APcl MS(M+1) 357. 0 ; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) 8 8.02(s, 1 H), 7.54-7. 41(m, 4H), 7.34(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23(d, J = 8.7 Hz, 2H).
중간체 4-클로로-7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진(1-3A-9f) 및 다이-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일] 에터(1-5A-1a)의 제조:
톨루엔(5㎖)중의 7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-3H-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-온(1-3A-9e; 0.18 g, 0.51 mmol)의 현탁액에 POCl3를 첨가한 후에 다이아이소프로필에틸아민(0.13㎖, 1.0 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 8시간 동안 98oC에서 가열하고 실온으로 냉각한 후, 진공에서 농축하였다. 용리제로서 메틸렌 클로라이드 중의 30-0% 헥산을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 잔류물의 정제는 고체로서 1-3A-9f(58 mg, 31%) 및 1-5A-1a(85 mg, 48%)를 제공하였다. 1-3A-9f: 1H NMR(400 MHz, CD2CI2) 8 8.53(s, 1H), 7.53-7. 40(m, 6H), 7.30(d, J= 8.7 Hz, 2H). 1-5A-1a : +APcl MS(M+1) 694.9 ;'H NMR(400 MHz, CD2Cl2) δ8.83(s, 1 H), 8.27(s, 1 H), 7.56- 7.28(m, 16H).
중간체 1-[7-(2-클로로페닐)-8-아이오도-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-에틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드(1-6A-1a)의 제조:
DMF(10㎖)중의 3-에틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드(1-2A-1g; 0.55 g, 2.5 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민(1.3㎖, 7.6 mmol)의 용액에 메틸렌 클로라이드(10㎖)중의 4-클로로-7-(2-클로로페닐)-8-아이오도-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진(1-1A-1e; 0.93 g, 2.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드를 진공에서 제거하고 혼합물을 물로부터 추출하고 에틸 아세테이트와 포화 수성의 NaHCO3로 pH 8로 조절하였다. 합한 유기 층들을 물과 염수로 세척하고 건조(MgSO4)한 후에 진공에서 건조하여 노란색 고체를 수득하였다. 그 후, 물질을 메틸렌 클로라이드/메탄올로부터 추출하여 무색 고체로서 1-6A-1a(0.73 g, 62%)를 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, CDC13) δ7.51(d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.43-7. 34(m, 3H), 6.99(d, J = 4.7 Hz, 1 H), 5.42(d, J = 4. 7 Hz, 1 H), 5.24(br d, J = 9. 5 Hz, 1 H), 4.81(br d, J = 9. 5 Hz, 1 H), 4.69(br d, J = 9.5 Hz, 1 H), 4.13(br d, J = 9.5 Hz, 1 H), 2.68-2. 58(m, 2H), 2.54(s, 3H), 1.16(t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 1
1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[1,3,5]트리아진-4-일]-4-에틸아미노피페리딘-4-카복실산 아마이드(1A-1)의 제조:
에탄올(1.3㎖), 톨루엔(1.3㎖) 및 2M 수성의 NaHCO3(0.3㎖)중의 1-[7-(2-클로로페닐)-8-아이오도-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-4-에틸아미노피페리딘-4-카복실산 아마이드(1-1A-1i: 20 mg, 0.037 mmol) 및 4-플루오로페닐보로닉산(7.8 mg, 0.056 mmol)의 혼합물을 진공으로 하여 탈기(3X)한 후, 질소기체로 재충진하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(6 mg, 0.005 mmol)을 첨가하고 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로부터 추출하고 합한 유기 층들을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 0.45 μM 여과 디스크를 통해 여과한 후에 진공에서 농축하여 조질 생성물(50 mg)을 수득하였다. 용리제로서 메틸렌 클로라이드 중의 0-3% 메탄올을 사용하는 크로마토트론에서의 정제는 옅은 노란색 고체를 수득하고 이것을 에틸 에터로부터 결정화하고 진공에서 건조하여 무색 고체로서 1A-1(11 mg, 58%)을 수득하였다: +ESI MS(M+1) 508.4 ; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ7.46-7. 34(m, 4H), 7.32(dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 6.96(t, J = 8.7 Hz), 4.70-4. 58(br m, 2H), 4.40-4. 25(br m, 2H), 2.51(q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.46(s, 3H), 2.20-2. 12(br m, 2H), 1.83-1. 75(m, 2H), 1.10(t, J = 7. 1 Hz, 3H).
하기 1A-1의 화합물의 하이드로클로라이드 염은 하기 공정를 사용하여 제조 될 수도 있다:
메탄올(1㎖)중의 1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-4-에틸아미노피페리딘-4-카복실산 아마이드(1A-1; 10mg, 0.020 mmol)의 용액에 다이에틸 에터(0.050㎖)중의 1M HCL을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 반응물을 진공에서 유리 색(glassy) 고체로 농축한 후, 다이에틸 에터로부터 추출하였다. 고체 침전물을 에터 층과 분리하여 상층 액을 따름으로써 유리하고 첨가의 에터로(3X) 세척한 후에 진공에서 건조하여 회백색 고체로서(10 mg, 90%) 1A-1의 하이드로클로라이드 염을 수득하였다: +APcl MS(M+1) 508.5 ; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) 8 7.48-7. 35(m, 4H), 7.31(dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.04(t, J = 8.9 Hz), 5.05-4. 95(br m, 2H), 4.35-4. 23(br m, 2H), 3.06(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67-2. 59(br m, 2H), 2.56(s, 3H), 2.22-2. 14(m, 2H), 1.35(t, J = 7.3 Hz, 3H).
하기 표 1에 제시된 화합물들을 상업적으로 이용 가능한 적절한 출발물질을 사용하여 화합물 1A-1의 합성을 위해 전술한 것과 유사한 공정을 사용하여 제조하고 당업자에게 공지된 제조방법을 사용하여 제조하거나 다른 중간체들을 위해 전술한 방법과 유사한 경로로 제조하였다. 상기 제시된 화합물들을 프리 베이스로서 최초로 유리한 후에 일반적으로 시험으로 그의 상응하는 하이드로클로라이드 염으로 전환하였다:
실시예 2
1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-에틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드(2A-1)의 제조:
23℃에서 DME(30㎖)중의 4-클로로-7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진(1-2A-1b; 2.00 g, 5.13 mmol)의 교반된 용액에 5분에 걸쳐 다이아이소프로필에틸아민(0.940㎖, 5.36 mmol)을 첨가하였다. 분리 플라스크에서 물(10㎖)중의 3-에틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드 하이드로클로라이드 염(1-2A-1h; 1.16 g, 5.37 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 다이아이소프로필에틸아민(1.90㎖, 10.8 mmol)으로 처리하였다. 수용액을 28℃ 미만으로 반응 온도를 유지하면서 10분 주기로 다이아이소프로필에틸아민(1.90㎖,10.8 mmol)으로 처리하였다. 물(20㎖)을 5분에 걸쳐 첨가하고 오랜지 색 고체를 그 반응으로부터 침전하였다. 고체 생성물을 여과로써 수거하고 첨가의 물로 세척한 후에 시표를 가로질러 저용량 진공으로 공기 건조하여 회백색 고체로서 2A-1(2.15 g, 84%)을 수득하였다: +ESI MS(M+1) 496.4 ; 1H NMR(400, MHz, CD3OD) δ7.46-7. 35(m, 4H), 7.31(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.21(d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.14(br d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.77(brd, J= 8.3 Hz, 1 H), 4.61(brd, J= 8.3 Hz, 1 H), 4.22(br d, J = 8.3 Hz, 1 H), 2.54(q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.45(s, 3H), 1.14(t, J = 7.1 Hz, 3H).
상기 화학식 2A-1의 화합물의 하이드로클로라이드 염은 하기 공정을 사용하여 제조 될 수도 있다:
메탄올(2㎖)중의1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-에틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드(2A-1; 100 mg, 0.201 mmol)의 용액에 다이에틸 에터(0.20㎖)중의 1M HCL을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후에 반응을 진공에서 발포체로 농축하였다. 고체를 95/5 다이에틸에터/에탄올(2㎖)중으로 추출한 후에 밤새 교반하였다. 상층 액을 따라 내고 고체를 추가의 에터로 세정하고 유리된 고체를 진공에서 건조하여 무색의 고체로서(98 mg, 91%) 2A-1의 하이드로클로라이드 염을 수득하였다: +ESI MS(M+1) 496.1 ; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ7.48-7. 36(m, 4H), 7.34(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23(d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.22(q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.51(s, 3H), 1.38(t, J = 7.3 Hz, 3H).
상기 화학식 2A-1의 화합물의 벤젠설포네이트 염은 하기 공정을 사용하여 제조될 수도 있다:
메틸렌 클로라이드(25㎖)중의 1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-에틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드(2A-1; 0.50 g, 1.01 mmol)의 용액을 소결형 유리 깔때기 매질을 통해 여과하여 미세하게 제거하고, 고체로 현탁하였다. 용액을 진공에서 오랜지 색 오일로 농축한 후, 메틸렌 클로라이드(10㎖)중에 재용해하였다. 벤젠설폰산(153 mg, 0.87 mmol)을 나누어 적가하여 면 마개를 통해 여과된 무색의 혼합물을 수득하고 무색의 용액을 수득하였다. 형성된 침전물을 밤새 교반한 후에 혼합물을 0℃로 냉각하고 추가의 1시간 동안 교반하고 고체를 소결형 유리 깔때기에서 수거하여 진공에서 건조한 후에 무색의 고체로서(515 mg, 90%) 2A-1의 벤젠설폰산 염을 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ7.81-7. 78(m, 2H), 7.48-7. 33(m, 9H), 7.23(d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.5-4. 5(v br m, 4H), 3.18(q, J = 7. 3 Hz, 2H), 2.46(s, 3H), 1.36(t, J = 7. 3 Hz, 3H).
아세토나이트릴(24㎖)과 물(0.62㎖)중의 1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-에틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드(1.20 g, 1.83 mmol)의 벤젠설폰산 염의 현탁액을 16시간 동안 75oC에서 재펄프화(repulped)하였다. 혼합물을 냉각하고 실온에서 첨가의 8시간 동안 교반하였다. 고체들을 소결된 유리 깔때기에서 수거하여 진공에서 건조한 후에 무색의 고체로서(1.08 mg, 90%) 2A-1의 벤젠설폰산 염을 수득하였다.
화합물 2A-1의 메탄설포네이트 염은 하기 공정을 사용하여 제조될 수도 있다:
아세토나이트릴(5㎖)중의 1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5,-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-에틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드(2A-1; 75 mg, 0.15 mmol)의 현탁액에 아세토나이트릴(1M, 0.16㎖)중의 메탄설폰산의 용액을 적가, 첨가하였다. 밤새 교반한 후에 침전물들을 소결된 유리 깔때기(86 mg)에서 수거하였다. 고체들을 20:1 이소프로필 에터/물(4㎖)중에서 다시 현탁한 후에 60℃에서 밤새 교반하였다. 냉각한 후, 침전물을 소결된 유리 깔때기에서 수거한 후에 진공에서 56℃에서 밤새 건조하여 무색의 고체로서(83 mg, 93%) 2A-1의 메탄설폰산 염을 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, CD3OD) 8 7.48-7. 38(m, 4H), 7.34(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.22(d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.23-315(br m, 2H), 2.67(s, 3H), 2.50(s, 3H), 1.37(t, J = 7. 3 Hz, 3H).
실시예 3
1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5,-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-이소프로필아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드(3A-1)의 제조:
메틸렌 클로라이드(1.3㎖)중의 3-이소프로필아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드 하이드로클로라이드 염(1-3A-1c; 72 mg, 0.361 mmol) 및 4-클로로-7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진(1-2A-1b; 102 mg. 0.261 mmol)의 혼합물에 다이아이소프로필에틸아민(0.16㎖, 0.91 mmol)을 적가하였다. 90분 동안 교반한 후, 반응을 메틸렌 클로라이드와 포화 수성의 NaHCO3으로부터 추출하였다. 합한 추출물들을 건조(MgSO4)하고 진공에서 농축한 후에 용리제로서 메틸렌 클로라이드 중의 0-5% 메탄올을 사용하는 바이오타지 플래쉬 12M 칼럼에서 정제하였다. 생성된 고체를 메탄올로부터 추출한 후에 진공에서 무색의 고체로서 3A-1(104 mg, 78%)을 수득하였다: +ESI MS(M+1) 510.1 ; 1H NMR(400 MHz, CD2Cl2) 87. 47-7.34(m, 6H), 7.21(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96(br s, 1 H), 5.42(br s, 1 H), 5.22(br m, 1 H), 4.73(br m, 2H), 4.18(br m, 1 H), 3.11(7중선, J = 6.2 Hz, 1 H), 2.48(s, 3H), 1.06(d, J = 6.2 Hz, 6H).
화합물 3A-1의 하이드로클로라이드 염은 하기 공정을 사용하여 제조될 수도 있다:
메틸렌 클로라이드(7㎖)중의 1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로-[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-이소프로필아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드(3A-1; 104 mg, 0.204 mmol)의 용액에 다이에틸 에터(0.22㎖)중의 1M HCL을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후에 침전물이 생성되기 시작했다. 혼합물을 진공에서 농축하여 회백색 고체로서(106 mg, 96%) 3A-1의 하이드로클로라이드 염을 수득하였다: +ESI MS(M+1) 510.1 ; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) 8 7.48-7. 37(m, 4H), 7.33(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23(d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.71(7중선, J = 6.6 Hz, 1 H), 2.52(s, 3H), 1.36(d, J = 6.6 Hz, 6H).
하기 표 2에 제시된 화합물들을 상업적으로 이용 가능한 적절한 출발 물질을 사용하여 화합물 3A-1의 합성을 위해 전술한 것과 유사한 공정을 사용하여 제조하고 당업자에게 잘 알려진 제조법을 사용하여 제조하거나 다른 중간체를 위해 전술한 경로와 유사한 방법으로 제조하였다. 하기 제시된 화합물을 처음에는 유리 염기로 단리한 후, 시험을 위해 그의 일반적으로 상응하는 하이드로클로라이드 염으로 전환하였다:
실시예 4
2-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5-트라이아진-4-일]-6,6-다이메틸-2,5,7-트라이아자스파이로[3.4]옥탄-8-온(4A-1)의 제조:
톨루엔(1.3㎖)중의 3-아미노-1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-4-일]-아제티딘-3-카복실산 아마이드(3A-6; 27 mg, 0.057 mmol) 및 2,2-다이메톡시프로페인(0.75㎖, 6.1 mmol)의 혼합물에 아세트산(5 적)을 첨가하였다. 18시간 동안 환류하에 교반한 후, 반응을 냉각시키고 포화된 수성 NaHCO3으로부터 에틸 아세테이트로 추출하였다. 진공에서, 결합한 추출물을 건조하고(MgSO4), 농축하여 용리액으로서 메틸렌 클로라이드중의 0 내지 5%의 메탄올을 사용하여 바이오타지 플래쉬 12S 컬럼에서 정제하여, 진공에서 건조 후 4A-1(16 mg, 55%)의 회백색 고체를 수득하였다: +ESI MS(M+1) 508.1 ; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ8.60(s, 1 H), 7.56-7.42(m, 4H), 7.34-7.30(m, 4H), 4.92(d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.73(d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.43(d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.19(d, J=10.4 Hz, 1H), 2.40(s, 3H), 1.23(s, 3H), 1.20(s, 3H).
실시예 5
1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-4-일]-4-에틸아미노피페리딘-4-카복실산 아마이드(5A-1):
다이메틸포름아마이드(1.5㎖)중의 4-에틸아미노피페리딘-4-카복실산 아마이드(I-1A-1 h; 25 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 다이아이소프로필에틸아민(0.032㎖, 0.18 mmol)을 첨가한 후, 다이-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-4-일] 에터(1-5A-1a; 85 mg, 0.12 mmol)를 나누어 첨가하였다. 밤새 교반 후에, 물로부터 반응을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)하여, 진공에서 농축한 후, 용리액으로서 8-7/2/0.02 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트/아세트산을 사용하여 크로마토트론에서 정제하였다. 포화된 수성 NaHCO3로부터 생성된 고체를 에틸 아세테이트로 추출한 후, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공에서 농축하여 고체로서 5A-1(55 mg, 88%)를 수득하였다: +APcl MS(M+1) 510.3; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.14-8.12(m, 1H), 7.50-7.37(m, 6H), 7.26-7. 20(m, 2H), 4.30-4.58(v br m, 2H), 4.45-4.32(v br m, 2H), 2.59-2.51(m, 2H), 2.23-2.14(m, 2H), 1.88-1.79(m, 2H), 1.15-1.09(m, 3H).
화합물 5A-1의 하이드로클로라이드 염을 하기 공정에 따라 제조할 수 있다:
메탄올(1.5㎖)중의 1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-4-일]-4-에틸아미노피페리딘-4-카복실산 아마이드(5A-1; 52 mg, 0.10 mmol) 용액에 다이에틸 에터(0.10㎖)중의 1M HCl을 첨가하였다. 30분 동안 교반 한 후, 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 다이에틸 에터로부터 분쇄하여 5A-1의 하이드로클로라이드 염을 고체(46 mg, 83%)로서 수득하였다: +ESI MS(M+1) 510.3 ; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.22-8.21(m, 1 H), 7.52-7.32(m, 6H), 7.27-7.20(m, 2H), 4. 35-4.23(br m, 2H), 3.05(br q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.62-2.54(m, 2H), 2.11(br t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.37-1.32(m, 3H).
1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-피라졸로[1,5- a][1,3,5] 트라이아진-4-일]-3-에틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드(5A-2)의 제조:
1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-피라졸로[1,5-a][1,3,5] 트라이아진-4-일]-3-에틸아미노아제티딘-3-카복실(5A-2)을 화합물 5A-1의 합성에서 상기 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여 수득하였다. 먼저 유리 염기로서 화합물을 분리한 후 테스트 하기 위해 상응하는 하이드로클로라이드 염으로 전환 하였다: +APcl MS(M+1) 482.1.
실시예 6
1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-사이아노페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-4-일]-3-에틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드(6A-1)의 제조(6A-1):
1-[7-(2-클로로페닐)-8-아이도-2-메틸피라졸로 [1,5- a][1,3,5] 트라이아진-4-일]-3-에틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드(1-6A-1a ; 50 mg, 0.098 mmol) 및 다이옥산(0.8㎖)중의 4-사이아노페닐보론 산(22 mg, 0.15 mmol) 및 2M 수성의 Na2CO3(0.2㎖)의 혼합물을 질소 기체로 정제하였다. 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(12.5 mg, 0.01 mmol)을 첨가하고 68℃에서 4일 동안 혼합물을 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 물로부터 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조한 후(MgSO4), 진공에서 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 용매로서 클로로포름 중의 0.4% 메탄올/1%/수성 암모늄 하이드록사이드를 사용하여 컴비플래쉬(Combiflash, 등록상표)에서 정제하여 고체로서 6A-1(23 mg, 48%)을 수득하였다: +ESI MS(M+1) 487.1; 1H NMR(400 MHz, CDC13) δ 7.57(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47-7.34(m, 4H), 7.01(d, J = 4.6 Hz, 1 H), 5.39(d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.30(br d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.80(br d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.73(br d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.18(br d, J= 8.7 Hz, 1H), 2.64(t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.53(s, 3H), 1.17(t, J = 7.0 Hz, 3H).
하기 표 3에 열거된 화합물을 시판되는 적절한 출발물질을 사용하여 화합물 6A-1의 합성을 위한 상기 기재한 유사한 공정을 사용하여 제조하고, 당업자에게 공지된 제조를 사용하여 제조되거나 또는, 다른 중간체를 위한 상기 기재된 경로와 유사한 방식으로 제조한다. 화합물 6A-4의 제조에서, Pd- 중간체 커플링은 1,1'-bis(다이페닐포스피노)페로신) 다이클로로팔라듐(II), 촉매로서 다이클로로메테인 착물을 사용하여 다이메톡시에테인중에 밤새 수행하였다.
실시예 7
부틸-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[l, 5-a][1,3,5]트라이아진-4-일]-아민(7A-1)의 제조:
DMF(0.75㎖)중의 부틸아민(0.17㎖, 0.15 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민(0.037㎖, 0.21 mmol)을 DMF(1.3ml)중의 4-클로로-7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로 [1,5-a][1,3,5] 트라이아진(1-2A-1b; 54 mg, 0.14 mmol)에 첨가하였다. 40시간 동안 교반한 후, 침전물이 형성될 때까지 반응을 물에서 적가하여 처리하였다. 교반 후 몇 시간 이상 후에, 생성된 고체를 진공 여과하여 수거한 후, 물 및 아이소프로필 알콜의 극소량으로 세척하여 고체로서 7A-1(46 mg, 77%)을 수득하였다: +APcI MS(M+1) 426.2 ; H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.51-7.30(m, 6H), 7. 22-7.18(m, 2H), 3.63(t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.50(s, 3H), 1.70(5중선, J = 7.3 Hz, 2H), 1.44(6중선, J = 7.5 Hz, 2H), 0.98(t, J = 7.5 Hz, 2H).
하기 표 4에 열거된 화합물을 시판되는 적절한 개시 물질을 사용하여 화합물 7A-1의 합성을 위한 상기 기재한 유사한 과정을 사용하여 제조하고, 당분야의 숙련자에게 공지된 제조를 사용하여 제조되거나 또는, 다른 중간체를 위한 상기 기재된 경로와 유사한 방식으로 제조한다:
실시예 8
(1S,4S)-5-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-4-일]-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 터트-부틸 에스터(8A-1)의 제조:
2,5-다이아자바이사이클로 [2.2.1] 헵탄-2-카복실산 터트-부틸 에스터(78 mg, 0.40 mmol) 및 메틸렌 클로라이드(2.5㎖)중의 다이아이소프로필에틸아민(0.094㎖, 0.52 mmol)의 혼합물에 4-클로로-7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5] 트라이아진(1-2A-1b; 135 mg, 0.35 mmol)을 나누어 첨가하였다. 밤새 교반 후, 반응을 1/2 부피로 진공에서 농축한 후 메틸렌 클로라이드 중의 0-3% 에틸 아세테이트를 사용하여 바이오타지 플래쉬 12M 컬럼에서 정제하여 고체로서 8A-1(200 mg, 정량)을 수득하였다: +APcl MS(M+1) 551.2; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.50-7.34(m, 4H), 7.32(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21(d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.60(br s, 1 H), 2.46(s, 3H), 2.10-1.99(br m, 2H), 1.50-1.40(m, 9H).
하기 표 5에 열거된 화합물을 시판되는 적절한 출발물질을 사용하여 화합물 8A-1의 합성을 위한 상기 기재한 유사한 공정을 사용하여 제조하고, 당업자에게 공지된 제조를 사용하여 제조되거나 또는, 다른 중간체를 위한 상기 기재된 경로와 유사한 방식으로 제조한다. 먼저, 하기 열거된 화합물을 유리 염기로 단리 한 후, 일반적으로 테스트하기 위하여 이들의 상응하는 하이드로클로라이드 염으로 전환하였다:
실시예 9
7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-4-[(1S, 4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5)트라이아진, 하이드로클로라이드 염(9A-1)의 제조:
메틸렌 클로라이드(3㎖)중의 (1S,4S)-5-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로 [1,5-a][1,3,5] 트라이아진-4-일]-2,5-다이아자바이사이클로 [2.2.1] 헵탄- 2-카복실산 t-부틸 에스터(8A-1 ; 200 mg, 0.36 mmol) 및 메탄올(3㎖) 의 용액에 다이에틸 에터(1.8㎖, 1.8 mmol)중의 1M HCl을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 진공에서 반응을 압축하여, 다이에틸 에터로 분쇄하여 고체로서 9A-1(180 mg, 96%)을 수득하였다: +ESI MS(M+1) 451.3 ; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.48-7. 36(m, 4H), 7.32(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.26(d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.64(s, 1 H), 3.68(d, J = 10. 8 Hz, 1H), 3.55(dd, J= 10.8, 1.6 Hz, 1H), 2.58(s, 3H), 2.41 brd, J= 11.2 Hz, 1H), 2.18(d, J= 11.2 Hz, 1H).
하기 표 6에 열거된 화합물을 시판되는 적절한 출발물질을 사용하여 화합물 9A-1의 합성을 위한 상기 기재한 유사한 공정을 사용하여 제조하고, 당업자에게 공지된 제조를 사용하여 제조되거나 또는, 다른 중간체를 위한 상기 기재된 경로와 유사한 방식으로 제조한다:
실시예 10
(1S,4S)-7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸- 4-[5-(에테인설포닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-피라졸로[l.5-a][1,3,5]트라이아진(10A-1)의 제조:
메틸렌 클로라이드(1㎖)중의 (1S,4S)-7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-4-(2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1] 헵트-2-일)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진, 하이드로클로라이드 염(9A-1; 24.3 mg, 0.0463 mmol) 현탁액에 다이아이소프로필에틸아민(0.028㎖, 0.16 mmol)을 첨가한 후, 메틸렌 클로라이드(0.1㎖, 0.056 mmol)중의 0.56 M 에테인설포닐 클로라이드 용액을 첨가하였다. 밤새 교반 후, 반응을 직접 충진한 후 용리액으로서 메틸렌 클로라이드 중의 0-20% 메탄올을 사용하여 바이오타지 플래쉬 12S 컬럼에서 정제하여 고체로서 10A-1(18 mg, 72%)을 수득하였다: +ESI MS(M+1) 543.3 ; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.50-7.36(m, 4H), 7.32(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21(d, J=8.3 Hz, 2H), 4.58(br s, 1H), 3.62(s, 2H), 3.11(q, J=7. 5 Hz, 2H), 2.46(s, 3H), 2.18-2.21(br m, 2H), 1.30(t, J = 7.5 Hz, 2H).
하기 표 7에 열거된 화합물을 시판되는 적절한 개시 물질을 사용하여 화합물 10A-1의 합성을 위한 상기 기재한 유사한 과정을 사용하여 제조하고, 당분야의 숙련자에게 공지된 제조를 사용하여 제조되거나 또는, 다른 중간체를 위한 상기 기재된 경로와 유사한 방식으로 제조한다. 먼저, 화합물 10A-9 및 10A-10을 유리 염기로 분리한 후, 테스트 하기 위하여 이들의 상응하는 하이드로클로라이드 염으로 전환하였다:
실시예 11
4-(1-t-부틸아제티딘-3-일옥시)-7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진(11A-1)의 제조:
테트라하이드로퓨란(1㎖)중의 1-t-부틸아제티딘-3-ol(19 mg, 0.15 mmol), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2] 옥테인(11 mg, 0.10 mmol), 및 다이아이소프로필에틸아민(0.026㎖, 0.15 mmol)의 용액에 4-클로로-7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로 [1,5-a] [1,3,5] 트라이아진 (1-2A-1 b ; 39 mg, 0.10 mmol)을 나누어 첨가하였다. 2일 동안 교반 한 후, 반응을 진공에서 농축하고, 잔류물을 헥산 중의 20-40% 에틸 아세테이트를 사용하여 바이타지 플래쉬 12S 컬럼에서 정제하여 고체로서 11A-1(25 mg, 52%)를 수득하였다: +APcl MS(M+1) 482.3 ;1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ7.52-7.42(m, 4H), 7.39(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24(d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.58(5중선, J = 6.2 Hz, 1H), 3.80-3.75(m, 2H), 3.63-3.58(m, 2H), 2.60(s, 3H), 1.04(s, 9H).
하기 표 8에 열거된 화합물을 시판되는 적절한 출발물질을 사용하여 화합물 11A-1의 합성을 위한 상기 기재한 유사한 공정을 사용하여 제조하고, 당업자에게 공지된 제조를 사용하여 제조되거나 또는, 다른 중간체를 위한 상기 기재된 경로와 유사한 방식으로 제조한다:
실시예 12
7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-4-에톡시-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진(12A-1)의 제조:
에탄올(1㎖)중의 4-클로로-7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로 [1,5-a][1,3,5] 트라이아진(1-2A-1 b ; 20 mg, 0.051 mmol) 용액에 NaH(오일 중의 60% 분산액, 2 mg, 0.05 mmol)을 나누어 첨가하였다. 6시간 동안 교반 한 후, 반응을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 메틸렌 클로레이드로 재용해하고, 0.45 ㎛ 디스크를 통해 여과한 후 농축하여 고체로서 12A-1(18 mg, 88%)를 수득하였다: +APcl MS(M+1) 399.1 ;1H NMR(400 MHz, CD2CI2) δ 7.50-7.37(m, 6H), 7.24(d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.80(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63(s, 3H), 1.57(t, J = 7. 1 Hz, 3H).
실시예 13
7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-4-아이소프로폭시-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진(13A-1)의 제조:
아이소프로판올(5㎖)중의 4-클로로-7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로 [1,5-a][1,3,5]트라이아진(1-2A-1b; 150 mg, 0.384 mmol)의 현탁액에 고체 고체 NaHCO3(129 mg, 1.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 80℃에서 가열하였다. 냉각 후, 현탁된 고체(150 mg)을 여과로 수고하고 여과물을 진공에서 농축하여 고체(95 mg)을 제조하였다. 포화 된 수성 NaHCO3로부터 현탁된 고체를 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 건조(MgSO4)한 후, 진공에서 농축하여 고체를 제조하였다. 그 후, 합한 고체를 헥산 중의 0-10% 에틸 아세테이트를 사용하여 바이오타지 플래쉬 12M 컬럼에서 정제하여 회백색 고체로서 13A-1(91 mg, 60%)를 수득하였다: +ESI MS(M+1) 413.4 ; 1H NMR(400 MHz, CD2Cl2) δ7.50-7.34(m, 6H), 7.24(d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.73(7중선, J = 6.2 Hz, 1H), 2.62(s, 3H), 1.55(d, J = 6.2 Hz, 6H).
하기 표 9에 열거된 화합물을 시판되는 적절한 출발물질을 사용하여 화합물 13A-1의 합성을 위한 상기 기재한 유사한 공정을 사용하여 제조하고, 당업자에게 공지된 제조를 사용하여 제조되거나 또는, 다른 중간체를 위한 상기 기재된 경로와 유사한 방식으로 제조한다:
실시예 14
7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-4-(1-에톡시비닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진(14A-1)의 제조:
DMF(0.8㎖)중의 4-클로로-7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로 [1,5-a][1,3,5] 트라이아진(1-2A-1b; 100 mg, 0.257 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0)(15 mg, 0.013 mmol)의 혼합물에 DMF(1.5㎖)중의 트라이부틸(1-에톡시비닐) 주석(130 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 진공을 빼어 반응을 탈기(3X)시키고 질소로 재충진하였다. 질소하에 1시간 동안 100℃에서 가열한 후, 반응을 냉각시킨 후, 물로부터 에틸 아세테이트로 추출하였다. 1/2 포화 염수로 유기층을 세척한 후 염수로 세척하였다. 건조(MgSO4)후, 혼합물을 진공에서 농축하고 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 바이오타지 플래시 12M 컬럼에서 정제하여 고체(53 mg, 49%)로서 생성물 14A-1을 수득하였다: +APcl MS(M+1) 425.1 ;1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ7.50-7.38(m, 6H), 7.27(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.20(d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.19(d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.05(q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.75(s, 3H), 1.45(t, J = 7.1 Hz, 3H).
약리학적 시험
본 발명의 수행에서의 본 발명의 화합물의 유용성은 하기 기술된 프로토콜중 하나 이상에서의 활성에 의해 입증될 수 있다. 하기 약어가 하기 기술된 프로토콜에서 사용된다:
BSA - 소 혈청 알부민
DMSO - 다이메틸설폭사이드 EDTA-에틸렌다이아민 테트라아세트산
PBS - 포스페이트-완충된 살린 EGTA-에틸렌 글라이콜-비스(β-아미노에틸 에터) N,N,N',N'-테트라아세트산
GDP - 구아노신 다이포스페이트
sc - 피하
po - 경구
ip - 복막 내
icv - 뇌실 내
iv - 정맥 내
[3H]SR141716A - 미국 뉴 저지주 피스카타웨이(Piscataway) 소재의 아머쉬앰 바이오사이언스(Amersham Biosciences)제의 방사선 표지된 N-(피퍼리딘-1-일)-5-(4-클로로페닐)- 1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드.
[3H]CP-55940 - 미국 메사추세스 주 보스턴 소재의 엔이엔 라이프 사이언스 프로덕츠(NEN Life Science Products)제의 방사선 표지된 5-(1,1-다이메틸헵틸)-2- [5-하이드록시- 2-(3-하이드록시프로필)-사이클로헥실]-페놀.
AM251 - N-(피페리딘-1-일-1-(2,4-다이클로로페닐)-5-(4-아이오도페닐)-(4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아마이드는 토크리스(Tocrsi)(등록상표)(미국 미주리주 엘리스빌 소재)로 시판중이다.
전술한 실시예 부분에 기재된 모든 화합물을 하기 CB-1 수용체 결합 평가에 대해 시험하였다. 상기 화합물들은 0.1nM 내지 590nM의 범위의 결합 활성을 제공하였다. 이어서, 20nM 미만의 활성을 갖는 화합물을 CB-1 GTPγ[35S] 결합 평가 및 하기 생물학적 결합 평가 부분에서 후술하는 CB-2 결합 평가에 대해 시험하였다. 이어서, 선택된 화합물을 하기 생물학적 작용성 평가 부분에서 기술되는 하나 이상의 작용성 평가를 통해 생체내 시험하였다.
생체외 생물학적 평가
카나비노이드 수용체 리간드의 CB-1 및 CB-2 결합 특성 및 약리학적 활성을 측정하기 위한 생물학적 정량 시스템은 문헌[Roger G. Pertwee in "Pharmacology of Cannabionoid Receptor Ligands" Current Medicinal Chemistry, 6, 635-664 (1999)] 및 국제특허 공개공보 제WO92/02640(미국특허 출원번호 제07/564,075호(1990년 8월 8일 출원됨))에 기술되어 있으며, 모두 본원의 참조문헌으로 인용된다.
하기 평가는 [3H] SR141716A(선택적 방사성표지된 CB-1 리간드) 및 [3H] 5-(1,1-다이메틸헵틸)-2-[5-하이드록시-2-(3-하이드록시프로필)-사이클로헥실]-페놀([3H] CP-55940; 방사성표지된 CB-1/CB-2 리간드)의 이들 각각의 수용체에 대한 결합을 억제하는 화합물을 검출하고자 함이다.
래트 CB-1 수용체 결합 프로토콜
조직 제조 완충액(5mM 트리스 HCl, pH=7.4 및 2mM EDTA)중에서 펠프리즈(PelFreeze) 브레인(미국 아칸소주 로저스 소재의 펠 프리즈 바이올로지칼스(Pel Freeze Biologicals)에서 시판중임)을 절단하고 배치하고, 고속으로 폴리트로닝시키고 15분 동안 얼음위에서 유지하였다. 이어서, 균질화물을 4℃에서 5분 동안 1,000×g으로 회전시켰다. 이어서, 펠릿을 사용된 브레인 당 TME(25nM 트리스, pH 7.4, 5mM MgCl2 및 1mM EDTA) 25㎖에 재현탁시켰다. 단백질 평가를 수행하였고, 총 20㎍인 조직중 200㎕를 평가물에 첨가하였다.
시험 화합물을 약물 완충제(0.5% BSA, 10% DMSO 및 TME)로 희석시킨 후, 침지 웰 폴리프로필렌 플레이트에 25㎕를 첨가하였다. [3H] SR141716A를 리간드 완충제(0.5% BSA + TME)로 희석시키고, 상기 플레이트에 25㎕를 첨가하였다. BCA 단백질 평가를 통해 적절한 조직 농도를 결정한 후, 적절한 농도의 래트 브레인 조직 200㎕를 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 덮고 60분 동안 20℃의 항온처리기에 배치하였다. 항온처리 기간의 말기에 정지 완충제(5% BSA + TME) 250㎕를 반응 플레이트에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 스캐트론(Skatron)을 사용하여 BSA(5mg/㎖) + TME 중에 예비 침지된 GF/B 필터매트 상에 수확하였다. 각각의 필터를 2회 세척하였다. 필터를 밤새 건조시켰다. 아침에, 필터를 월락 베타플레이트(Wallac Betaplate)(등록상표) 카운터(미국 메사추세츠주 보스톤 소재의 퍼킨엘머 라이트 사이언시스(PerkinElmer Life Sciences)에서 시판중)로 계측하였다.
인간 CB-1 수용체 결합 프로토콜
CB-1 수용체 cDNA(코네티컷 대학 데브라 켄달(Debra Kendall) 박사로부터 입수함)로 감염시킨 인간 태아 신장 293(HEK 293) 세포를 균질화 완충제(10mM EDTA, 10mM EGTA, 10mM Na 바이카보네이트, 프로테아제 억제제; pH 7.4)에서 수확하고, 다운스 호모지나이저(Dounce Homogenizer)로 균질화시켰다. 이어서, 균질화물을 4℃에서 5분 동안 1,000×g으로 회전시켰다. 상층액을 회수하고 4℃에서 20분 동안 25,000×g으로 원심분리시켰다. 이어서, 펠릿을 균질화 완충제 10㎖에서 재현탁시키고 4℃에서 20분 동안 25,000×g으로 재-회전시켰다. 최종 펠릿을 TME(5mM MgCl2 및 1mM EDTA를 함유하는 25mM 트리스 완충제(pH 7.4)) 1㎖에 재현탁시켰다. 단백질 평가를 수행하였고 총 20㎍인 조직중 200㎕을 평가물에 첨가하였다.
시험 화합물을 약물 완충제(0.5% BSA, 10% DMSO 및 TME)로 희석시킨 후, 침지 웰 폴리프로필렌 플레이트에 25㎕를 첨가하였다. [3H] SR141716A를 리간드 완충제(0.5% BSA + TME)로 희석시키고, 상기 플레이트에 25㎕를 첨가하였다. 플레이트를 덮고 60분 동안 30℃의 항온처리기에 배치하였다. 항온처리 기간의 말기에 정지 완충제(5% BSA + TME) 250㎕를 반응 플레이트에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 스캐트론을 사용하여 BSA(5mg/㎖) + TME 중에 예비 침지된 GF/B 필터매트 상에 수확하였다. 각각의 필터를 2회 세척하였다. 필터를 밤새 건조시켰다. 아침에, 필터를 월락 베타플레이트(등록상표) 카운터(미국 메사추세츠주 보스톤 소재의 퍼킨엘머 라이트 사이언시스에서 시판중)로 계측하였다.
CB-2 수용체 결합 프로토콜
CB-2 cDNA(코네티컷 대학 데브라 켄달 박사로부터 입수함)로 감염시킨 차이니즈 햄스터 난소-K1(CHO-K1) 세포를 조직 제조 완충제(2mM EDTA를 함유한 5mM 트리스-HCl 완충제(pH 7.4))에서 수확하고, 고속으로 폴리트로닝시키고 15분 동안 얼음위에서 유지하였다. 이어서, 균질화물을 4℃에서 5분 동안 1,000×g으로 회전시켰다. 상층액을 회수하고 4℃에서 1시간 동안 100,000×g으로 원심분리시켰다. 이어서, 펠릿을 사용된 브레인 당 TME(5mM MgCl2 및 1mM EDTA를 함유하는 25mM 트리스 완충제(pH 7.4)) 25㎖에 재현탁시켰다. 단백질 평가를 수행하였고 총 10㎍인 조직중 200㎕을 평가물에 첨가하였다.
시험 화합물을 약물 완충제(0.5% BSA, 10% DMSO 및 80.5% TME)로 희석시킨 후, 침지 웰 폴리프로필렌 플레이트에 25㎕를 첨가하였다. [3H] CP-55940을 리간드 완충제(0.5% BSA 및 99.5% TME)로 희석시키고, 각각의 웰에 1nM의 농도로 25㎕를 첨가하였다. BCA 단백질 평가를 통해 적절한 조직 농도를 결정한 후, 적절한 농도의 조직 200㎕를 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 덮고 60분 동안 30℃의 항온처리기에 배치하였다. 항온처리 기간의 말기에 정지 완충제(5% BSA + TME) 250㎕를 반응 플레이트에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 스캐트론을 사용하여 BSA(5mg/㎖) + TME 중에 예비 침지된 GF/B 필터매트 상에 수확하였다. 각각의 필터를 2회 세척하였다. 필터를 밤새 건조시켰다. 아침에, 필터를 월락 베타플레이트(등록상표) 카운터로 계측하였다.
CB-1 GTPγ[ 35 S] 결합 평가
인간 CB-1 수용체 cDNA로 안정하게 감염된 CHO-K1 세포로부터 막을 제조하였다. 베이스(Bass) 등의 문헌["Identification and characterization of novel somatostatin antagonists", Molecular Pharmacology, 50, 709-715 (1996)]에 기술된 바와 같이 세포로부터 막을 제조하였다. 5.0mM 트리스 HCl, pH 7.4, 3mM MgCl2, pH 7.4, 10mM MgCl2, 20mM EGTA, 100mM NaCl, 30μM GDP, 0.1% 소 혈청 알부민, 및 하기 프로테아제 억제제로 구성된 평가 완충제 중의 웰당 10㎍의 막 및 100pM GTPγ[35S]을 사용하여 96-웰 플래쉬플레이트(FlashPlate)(등록상표) 포맷으로 GTPγ[35S] 결합 평가를 2회 수행하였다: 100㎍/㎖ 바시트라신, 100㎍/㎖ 벤즈아마이딘, 5㎍/㎖ 아프로티닌, 5㎍/㎖ 루펩틴. 이어서 평가 혼합물을, 10분 동안 길항물질의 농도를 증가시키면서(10-10M 내지 10-5M) 항온처리한 후, 카나비노이드 작용물질 CP-55940(10μM)을 접종하였다. 1시간 동안 30℃에서 평가를 수행하였다. 이어서, 플래쉬플레이트(등록상표)를 10분 동안 2000×g으로 원심분리시켰다. 이어서, 월락 마이크로베타를 사용하여 GTPγ[35S] 결합의 자극량을 측정하였다. 프리즘(Prism)(등록상표)(그래프패드(Graphpad) 제품)를 사용하여 EC50을 계산하였다.
작용물질의 부재시 역 상승작용을 측정하였다.
CB-1 FLIPR-계 작용성 평가 프로토콜
본 평가에서는 인간 CB-1 수용체 cDNA(코네티컷 대학 데브라 켄달 박사로부터 입수함) 및 무차별(promiscuous) G-단백질 G16을 사용하여 CHO-K1 세포를 동시-감염시켰다. 콜라겐 코팅된 384 웰 검정 투명 평가 플레이트 위에 웰당 12500개의 세포 앞에 세포를 48시간 동안 플레이트-배양하였다. 2.5mM 프로베니시드 및 플루론산(0.04%)을 함유한 DMEM(깁코(Gibco) 제품)중의 4μM 플루오(Fluo)-4AM(분자 탐색자(Molecular Probe))를 사용하여 세포를 1시간 동안 항온처리하였다. 이어서, 플레이트를 HEPES-완충 염수(프로베니시드 2.5mM 함유)로 3회 세척하여 과량의 염료를 제거하였다. 20분 후, FLIPR에 플레이트를 개별적으로 첨가하고 형광 수치를 80초 동안 연속적으로 모니터링하였다. 기준선에서 20초 지난 후, 384 웰 모두에 화합물을 동시에 첨가하였다. 평가를 3회 수행하고 6개의 농도-반응 곡선이 생성되었다. 이어서, 길항물질 화합물에 3μM WIN 55,212-2(작용물질)를 접종하였다. 그래프패드 프리즘을 사용하여 데이터를 분석하였다.
역 작용물질의 검출
무손상 세포를 사용한 하기 사이클릭-AMP 평가 프로토콜을 통해 역 작용물질 활성을 측정하였다.
세포를 웰당 100㎕의 농도에서 웰당 10,000 내지 14,000개의 세포의 플레이트 배양 밀도로 96-웰 프레이트에 플레이트-배양하였다. 플레이트를 37℃의 항온처리기에서 24시간 동안 항온처리하였다. 매질을 제거하고 매질이 없는 혈청(100㎕)을 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 37℃에서 18시간 동안 항온처리하였다.
1mM IBMX를 함유한 무혈청 매질을 각각의 웰에 첨가한 후, 0.1% BSA를 포함하는 PBS로 10배 희석된 시험 화합물(50% DMSO/PBS 중의 1:10 저장 용액(DMSO 중의 25mM 화합물))을 첨가하였다. 37℃에서 20분 동안 항온처리한 후, 포스콜린(Forskoline)(2μM)을 첨가한 후, 37℃에서 20분 동안 추가로 항온처리하였다. 매질을 제거하고, 0.01N HCl 100㎕을 첨가한 후, 실온에서 20분 동안 항온처리하였다. 세포 용해질(75㎕)을 평가 완충제(미국 메사추세츠주 보스톤 소재의 엔이엔 라이프 사이언스 프로덕츠(NEN Life Science Products)에서 시판중인 플래쉬플레이트(등록상표) cAMP 평가 키트에 제공됨)) 25㎕와 함께 플레쉬플레이트에 첨가하였다. cAMP 표준물질 및 cAMP 추적자를 키트 프로토콜에 첨가하였다. 이어서, 플래쉬플레이트를 4℃에서 18시간 동안 항온처리하였다. 웰의 내용물을 흡입하고 섬광 계측기로 계측하였다.
생체내 생물학적 평가
Δ9-테트라하이드로카나비놀(Δ9-THC) 및 CP-55940과 같은 카나비노이드 작용물질은 쥐의 4가지 특징적인 거동(합쳐서 테트라드(Tetrad)로 알려져 있음)에 영향을 끼치는 것으로 밝혀졌다. 이러한 거동에 대한 설명은 하기 문헌에 기술되어 있다: 문헌[Smith, P.B., et al., "The pharmacological activity of anandamide, a putative endogenous cannabinoid, in mice", J. Pharmacol. Exp. Ther., 270(1), 219-227 (1994)] 및 [Wiley, J., et al., "Discriminative stimulus effects of anandamide in rats", Eur. J. Pharmacol., 276(1-2), 49-54 (1995)]. 후술되는 운동 활성(Locomotor activity), 강경증(Catalepsy), 체온저하(Hypothermia) 및 핫 플레이트(Hot Plate) 평가에서의 이들 활성의 역전을 통해 CB-1 길항물질의 생체내 활성에 대한 스크리닝을 제공한다.
모든 데이터는 하기 식에 따라 작용물질로부터의 역전율(%)로서 표시된다: (CP/작용물질-비히클/작용물질)/(비히클/비히클-비히클/작용물질). 음의 수는 작용물질 활성 또는 비-길항물질 활성의 강화를 의미한다. 양의 수는 특정 시험에 대한 활성의 역전을 의미한다.
운동 활성
수컷 ICR 마우스(n=6; 17 내지 19g, 미국 메사추세츠 윌밍톤 소재의 찰스 리버 래보러토리스 인코포레이티드(Charles River Laboratories, Inc.) 제품)를 시험 화합물로 예비처리하였다(피하(sc), 경구(po), 복강(ip) 또는 뇌실(icv)). 작용물질을 주사한지 25분 후, 마우스를 깨끗한 대패밥을 포함한 깨끗한 아크릴계 우리(431.8cm×20.9cm×20.3cm)에 넣었다. 이를 약 5분 동안 주위 환경에 노출시키고 우리의 상부에 배치한 적외선 운동 감지기로 활성을 기록하였다(미국 펜실베니아주 알렌타운 소재의 쿨본 인스트럼먼츠(Coulbourn Instruments)(등록상표)에서 시판중). 데이터를 컴퓨터 수집하여 "이동 단위"로서 표시하였다.
강직증
수컷 ICR 마우스(n=6; 출생시 17 내지 19g)를 시험 화합물로 예비처리하였다(피하(sc), 경구(po), 복강(ip) 또는 뇌실(icv)). 15분 후, 마우스에 CP-55490를 접종하였다(피하 접종). 주사한지 90분 후, 마우스를 약 12인치 높이의 고리 스탠드에 부착된 6.5cm 강철 고리위에 올려놓았다. 고리를 수평 배향으로 고정시키고, 앞발 및 뒷발로 주변을 감아 고리의 빈 공간에 마우스가 매달리게 하였다. 마우스가 완전히 움직이지 않도록 유지되는 지속기간(호흡성 활동 제외)을 3분 동안 기록하였다.
이 데이터를 정지 등급(%)으로서 표시하였다. 등급은 마우스가 움직이지 않는 초(s)를 관찰 기간의 총 시간으로 나눈 다음, 100을 곱하여 계산하였다. 작용물질로부터의 역전율(%)을 계산하였다.
체온저하
수컷 ICR 마우스(n=5, 출생시 17 내지 19g)를 시험 화합물로 예비처리하였다(피하(sc), 경구(po), 복강(ip) 또는 뇌실(icv)). 15분 후, 마우스에 카나비노이드 작용물질 CP-55490를 접종하였다(피하 접종). 작용물질을 주사한지 65분 후, 직장 체온을 측정하였다. 이는, 직장에 약 2 내지 2.5cm의 소형 자동 온도 조절 장치 프로브를 삽입함으로써 수행되었다.
온도는 10°에 가깝게 측정되었다.
핫 플레이트
수컷 ICR 마우스(n=7, 출생시 17 내지 19g)를 시험 화합물로 예비처리하였다(피하(sc), 경구(po), 복강(ip) 또는 뇌실(icv)). 15분 후, 마우스에 카나비노이드 작용물질 CP-55490를 접종하였다(피하 접종). 45분 후, 각각의 마우스에 대해 표준 핫 플레이트 측정기(콜럼부스 인스트럼먼츠 제품)를 사용하여 진통의 역전을 시험하였다. 핫 플레이트는 투명한 아크릴 벽으로 둘러싸인 10"×10"×0.75"의 크기였다. 뒷발을 차거나, 흔들거나 튕길 가능성 또는 플랫폼으로부터 뛰어오를 가능성이 1/10초에 가깝게 기록되었다. 실험하는 동안 타이머를 맞추고 각각의 시험은 40초의 컷-오프 시간을 갖게 하였다. 데이터를 작용물질에 의해 유도된 진통의 역전율(%)로서 표시하였다.
음식 섭취
하기 스크리닝을 통해 하룻밤 단식 후 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트의 음식 섭취를 억제하는데 있어서 시험 화합물의 효능을 평가하였다.
수컷 스프라그-돌리 래트를 찰스 리버 래보러토리즈 인코포레이티드(미국 메사추세츠주 윌밍톤 소재)에서 구입하였다. 래트를 개별적으로 머무르게 하고 분말 고형사료를 먹였다. 12시간의 밝고/어두운 주기로 유지시키고 음식 및 물을 임의로 공급하였다. 시험을 수행하기 전, 1주일 동안 사육장에 적응시켰다. 밝은 주기에서 시험을 완료하였다.
음식 섭취 효능 스크리닝을 수행위해, 시험하기 전 정오에 음식을 주지 않고 개별적인 시험 우리로 이동시키고, 밤새 단식시켰다. 밤새 단식시킨 후, 다음날 아침 래트에게 비히클 또는 시험 화합물을 투여하였다. 공지된 길항물질을 양성 대조군으로서 투여하였고(3mg/kg), 대조군에게는 시험 화합물 없이 비히클만 투여하였다. 시험 화합물을 화합물에 따라 0.1 내지 100mg/kg의 양으로 투여하였다. 표준 비히클은 물 중의 0.5%(w/v) 메틸셀룰로스이었고, 표준 투여 경로는 경구 투여하였다. 그러나, 경우에 따라 다양한 화합물을 수용하기 위해 상이한 비히클 및 투여 경로를 사용할 수 있다. 음식은 투여한지 30분 후에 제공하였고 옥시맥스(Oxymax) 자동화 음식 섭취 시스템(미국 오하이오주 콜럼부스 소재의 콜럼부스 인스트럼먼츠 제품)을 시작하였다. 개별적인 래트의 음식 섭취를 2시간 동안 10분 간격으로 연속적으로 기록하였다. 경우에 따라, 음식 섭취를 전기적 스케일을 사용하여 수동으로 기록하였고, 음식을 제공한지 4시간 이하의 시간이 될 때까지 식품 제공후 30분마다 음식의 무게를 쟀다. 화합물-처리된 래트의 음식 섭취 패턴을 비히클 및 표준 양성 대조군과 비교함으로써 화합물 효능을 측정하였다.
알콜 섭취
하기 프로토콜은 과도한 음료 음용 이력을 갖는 알콜 선호(P) 암컷 래트(인디아나 대학에서 사육됨)에서의 알콜 섭취 영향을 평가한다. 하기 참조문헌은 P 래트의 보다 상세한 설명을 제공한다: [Li, T.-K., et al., "Indiana selection studies on alcohol related behaviors" in Development of Animal Models as Pharmacolgenetic Tools(eds McClearn C.E., Deitrich R.A. and Erwin V.G.), Research Monograph 6, 171-192 (1981) NIAAA, ADAMHA, Rockville, MD; Lumeng, L, et al., "New strains of rats with alcholo preference and nonpreference" Alcohol And Aldehyde Metabolozing System, 3, Academic Press, New York, 537-544 (1997); and Lumeng, L, et al., "Different sensitivities to ethanol in alcohol-preferring and nonpreferring rats", Pharmacol, Biochem Behav., 16, 125-130 (1982)].
암컷 래트에 어두운 주기의 개시시 매일 2시간 알콜(10% v/v 및 물, 2-병 선택)을 제공하였다. 이 래트를 역 주기로 유지시켜 실험자 상호작용을 촉진시켰다. 우선, 동물을 균등하게 알콜 섭취된 4개의 군으로 분류하였다: 1군 - 비히클(n=8); 2군 - 양성 대조군(예를 들어, 5.6mg/kg AM251; n=8); 3군 - 저 투여량의 시험 화합물(n=8); 및 4군 - 고 투여량의 시험 화합물(n=8). 일반적으로 시험 화합물을 증류수 중의 30%(w/v) β-사이클로덱스트린의 비히클에 1 내지 2㎖/kg의 부피로 혼합하였다. 실험한지 처음 2일 동안 모든 군에 비히클을 주사하였다. 이어서, 이틀 후 약물을 주사하고(적절한 군에) 마지막 날에 비히클을 주사하였다. 약물을 주사하는 날, 2시간의 알콜 제공 기간 이전에 30분 동안 약물을 피하 주사하였다. 시험 기간 도중 모든 동물에서의 알콜 섭취를 측정하고 약물과 비히클-처리된 동물을 비교하여 알콜 음용 거동에 대해 상기 화합물이 미치는 영향을 측정하였다.
암컷 C57BI/6 마우스(찰스 리버)를 사용하여 추가의 음용 연구를 수행하였다. 다수의 연구에 의해 상기 계통의 마우스가 조작을 거의 필요로 하지 않고 알콜을 즉시 소비할 것임이 밝혀져 있다(문헌[Middaugh et al., "Ethanol Consumption by C57BL/6 Mice: Influence of Gender and Procedural Variables" Alcohol, 17(3), 175-183, 1999; Le et al., "Alcohol Consumption by C57BL/6, BALA/c 및 DBA/2 Mice in a Limited Access Paradigm" Pharmacology Biochemistry and Behavior, 47, 375-378, 1994] 참조).
본 발명의 목적을 위해, 출생 직후 마우스(17 내지 19g)를 개별적으로 머무르게 하고 분말 래트 고형사료, 물 및 10%(w/v) 알콜 용액을 무제한 공급하였다. 무제한 공급한지 2 내지 3주 후, 매일 물을 20시간 동안 제한하고 알콜은 2시간만 제한하였다. 이는, 공급 기간이 광 주기의 어두운 부분의 마지막 2시간이 되는 방식으로 수행되었다.
음용 거동이 안정화된 후, 시험을 시작하였다. 마우스는 3일 동안 평균 알콜 소비량이 3일 모두의 평균치의 ±20%이었을 때 안정한 것으로 간주하였다. 시험 1일 째에는, 모두 비히클 주사(피하 또는 복강내 주사)된 마우스로 구성되었다. 주사후 30 내지 120분 후 알콜 및 물을 공급하였다. 이 날 알콜 소비량을 계산하고(g/kg) 모든 을이 다의적 알콜 섭취를 하도록 지정하였다(n=7 내지 10). 2일 째 및 3일 째, 마우스에 비히클 또는 시험 화합물을 주사하고 전날과 동일한 프로토콜을 수행하였다. 4일 째, 세척하고 주사하지 않았다. 반복 측정치 ANOVA를 사용하여 데이터를 분석하였다. 시험중 매일 물 또는 알콜 소비량 변화를 비히클과 비교하였다. 물에 대한 영향 없이 알콜 소비량을 현저히 감소시킬 수 있는 화합물을 긍정적인 결과로서 해석한다.
산소 소비
방법:
간접 열량계(옥시맥스(미국 오하이오주 콜롬부스 소재의 콜롬부스 인스트럼먼츠 제품))를 사용하여 수컷 스프라그 돌리 래트(또다른 계통의 래트 또는 암컷 래트가 사용되는 경우 특정화된다)에서의 총 신체 산소 소비량을 측정한다. 래트(체중 300 내지 380g)를 열량계 챔버에 놓고 챔버를 활성도 모니터기에 배치한다. 이들 연구는 밝은 주기 도중 수행된다. 산소 소비량을 측정하기 전, 래트에 표준 고형사료를 임의로 공급한다. 산소 소비량 측정 도중, 음식은 공급되지 않는다. 기초 예비-투여 산소 소비량 및 보행 활성을 2.5 내지 3시간 동안 10분마다 측정한다. 기초 예비-투여 기간의 말기에, 챔버를 개방하고 동물에 단일 투여량(통상적인 투여 범위는 1kg당 0.001 내지 10mg이다)의 화합물을 경구 위관(또는, 피하, 복강내, 정맥내로 특정화된 다른 투여 경로)으로 투여한다. 약물은 메틸셀룰로스, 물 또는 다른 특정 비히클(예를 들어, PEG400, 30% 베타-사이클로덱스트란 및 프로필렌 글리콜을 들 수 있다)로 제조된다. 산소 소비량 및 보행 활성을 투여후 추가의 1 내지 6시간 동안 10분마다 측정한다.
옥시맥스 열량계 소프트웨어는 챔버를 통과하는 공기의 유속 및 입구와 출구 포트에서의 산소 함량의 차이를 기본으로 산소 소비량((㎖/kg/h)을 계산한다. 활성 모니터기는 각각의 축에 1인치 간격을 둔 15개의 적외선 빔을 갖고, 보행 활성은 2개의 연속 빔이 부딪힐 때 기록되고, 이 수를 카운팅한 것이 결과로서 기록된다.
예비-투여 및 후-투여 동안의 휴면 산소 소비량은 10-분 O2 소비량 수치를 평균내어 계산되고, 이 때 높은 보행 활성(100 초과의 보행 활성 카운트)의 기간, 및 예비-투여 기간의 처음 5개의 수치와 후-투여 기간으로부터 수득한 첫 번째 수치는 제외된다. 산소 소비량의 변화는 %로서 기록되며, 후-투여 휴면 산소 소비량을 예비-투여 산소 소비량으로 나누고 100을 곱함으로써 계산한다. 실험은 전형적으로 n이 4 내지 6인 래트를 사용하여 수행되고, 보고된 결과는 평균 +/-SEM이다.
해석:
산소 소비량의 증가율이 10%를 초과하는 것이 긍정적인 결과로서 간주된다. 지금까지 비히클-처리된 래트는 예비-투여 기본적 수치로부터 산소 소비량의 변화가 없었다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이 화합물 또는 염의 전구약물, 또는 이 화합물, 염 또는 전구약물의 용매화물 또는 수화물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
    R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
    R3은 수소, (C1-C4)알킬, 할로-치환된 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이고;
    R4는 (i) 하기 화학식 IA 또는 화학식 IB의 기, (ii) 하기 화학식 IC의 기, 또는 (iii) (C1-C8)알킬, 아릴(C1-C4)알킬, 부분 또는 완전 포화된 (C3-C8)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 부분 또는 완전 포화된 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)에 연결된 아미노 기이고,
    단 R1이 페닐, o-톨릴, 또는 p-메톡시페닐이고 R2가 페닐 또는 m-톨릴인 경우 R4는 n-부틸아민 또는 다이에틸아민이 아니다:
    화학식 IA
    화학식 IB
    [상기 식에서,
    R4a는 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
    R4b 및 R4b'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, (C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 상기 R4b 및 R4b'중 하나는 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성하고;
    X는 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4c)(R4c')-(여기서, R4c 및 R4c'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, 다이(C1-C4)알킬아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 상기 R4c 및 R4c'중 하나가 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성한다)이고;
    Y는 산소, 황, -C(O)-, 또는 -C(R4d)(R4d')-(여기서, R4d 및 R4d'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, 다이(C1-C4)알킬아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 상기 R4d 및 R4d'가 함께 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원 락톤 고리 또는 4 내지 6원 락탐 고리를 형성하고, 이 때 상기 헤테로사이클릭 고리, 상기 락톤 고리 및 락탐 고리는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고 상기 락톤 고리 및 락탐 고리가 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않는다)이거나; 또는
    Y는 -NR4d"-(여기서, R4d"는 수소, 또는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C3)알킬설폰일-, (C1-C3)알킬아미노설폰일-, 다이(C1-C3)알킬아미노설폰일-, 아실, (C1-C6)알킬-O-C(O)-, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이다)이고;
    Z는 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4e)(R4e')-(여기서, R4e 및 R4e'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, 다이(C1-C4)알킬아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 R4e 및 R4e'중 하나가 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성한다)이고;
    R4f 및 R4f'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, 다이(C1-C4)알킬아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 R4f 및 R4f'중 하나가 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성한다]
    화학식 IC
    [상기 식에서,
    R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
    R7은 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬-, 또는 독립적으로 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 치환되거나 치환되지 않은 부분 또는 완전 포화된 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이거나; 또는
    R5 및 R6 또는 R5 및 R7이 5 또는 6원 락톤, 4 내지 6원 락탐, 또는 독립적으로 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 부분 또는 완전 포화된 4 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고, 이 때 상기 락톤, 락탐 및 헤테로사이클은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다].
  2. 하기 화학식 II의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이 화합물 또는 염의 용매화물 또는 수화물:
    화학식 II
    상기 식에서,
    R1a, R1b, R2a 및 R2b는 서로 독립적으로 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, 할로-치환된 (C1-C4)알킬 또는 시아노이고;
    n 및 m은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    R3은 수소, (C1-C4)알킬, 할로-치환된 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이고;
    R4는 (i) 하기 화학식 IA 또는 화학식 IB의 기, (ii) 하기 화학식 IC의 기, (iii) (C1-C8)알킬, 아릴(C1-C4)알킬, 부분 또는 완전 포화된 (C3-C8)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 부분 또는 완전 포화된 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)에 연결된 아미노 기; 또는 (iv) 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 다이((C1-C6)알킬)아미노(C1-C3)알킬설폰일, (C1-C3)알킬설파밀, 다이((C1-C3)알킬)설파밀, 아실옥시, 부분 또는 완전 포화된 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)에 연결된 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알켄일 기이다:
    화학식 IA
    화학식 IB
    [상기 식에서,
    R4a는 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
    R4b 및 R4b'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, (C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 상기 R4b 및 R4b'중 하나가 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성하고;
    X는 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4c)(R4c')-(여기서, R4c 및 R4c'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, 다이(C1-C4)알킬아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 상기 R4c 및 R4c'중 하나가 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성한다)이고;
    Y는 산소, 황, -C(O)-, 또는 -C(R4d)(R4d')-(여기서, R4d 및 R4d'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, 다이(C1-C4)알킬아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 상기 R4d 및 R4d'가 함께 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원 락톤 고리 또는 4 내지 6원 락탐 고리를 형성하고, 이 때 상기 카보사이클릭 고리, 헤테로사이클릭 고리, 락톤 고리 및 락탐 고리는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 락톤 고리 및 락탐 고리는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않는다)이거나; 또는
    Y는 -NR4d"-(여기서, R4d"는 수소, 또는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C3)알킬설폰일-, (C1-C3)알킬아미노설폰일-, 다이(C1-C3)알킬아미노설폰일-, 아실, (C1-C6)알킬-O-C(O)-, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이다)이고;
    Z는 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4e)(R4e')-(여기서, R4e 및 R4e'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, 다이(C1-C4)알킬아미노-. (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 R4e 및 R4e'중 하나가 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성한다)이고;
    R4f 및 R4f'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, 다이(C1-C4)알킬아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 R4f 및 R4f'중 하나가 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성한다]
    화학식 IC
    [상기 식에서,
    R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
    R7은 (C1-C4)알킬-, 할로-치환된(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬-, 다이(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬-, 또는 독립적으로 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 부분 또는 완전 포화된 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이거나; 또는
    R5 및 R6 또는 R7이 함께 5 또는 6원 락톤, 4 내지 6원 락탐, 또는 독립적으로 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 부분 또는 완전 포화된 4 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고, 이 때 상기 락톤, 락탐 및 헤테로사이클은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다].
  3. 제 1 항에 있어서,
    R4가 하기 화학식 IB의 기인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이 화합물 또는 염의 용매화물 또는 수화물:
    화학식 IB
    상기 식에서,
    R4a는 제 1 항에서 정의한 바와 같고;
    R4b는 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이고;
    R4b'는 수소, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 R4b 또는 R4b'가 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성하고;
    X는 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4c)(R4c')-(여기서, R4C는 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6) 알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 R4c가 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성하고; R4c'는 수소, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 R4c'가 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성한다)이고;
    Y는 산소, 황, -C(O)- 또는 -C(R4d)(R4d')-(여기서, R4d는 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6) 알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이고; R4d'는 수소, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 R4d 및 R4d'는 함께 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원 락톤 고리, 또는 4원 내지 6원 락탐 고리를 형성하고, 이 때 상기 헤테로사이클릭 고리, 락톤 고리 및 락탐 고리는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 락톤 고리 또는 락탐 고리는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않는다)이거나; 또는
    Y는 -NR4d"-(여기서, R4d"는 수소, 또는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C3)알킬설포닐-, (C1-C3)알킬아미노설포닐-, 다이(C1-C3)알킬아미노설포닐-, 아실, (C1-C6)알킬-O-C(O)-, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이다)이고;
    Z는 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4e)(R4e')-(여기서, R4e는 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 R4e는 R4b, R4c', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성하고; R4e'는 수소, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 R4e'는 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성한다)이고;
    R4f는 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이고;
    R4f'는 수소, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 R4f 또는 R4f'는 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성한다.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R4가 하기 화학식 IA의 기인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이 화합물 또는 염의 용매화물 또는 이의 수화물:
    화학식 IA
    상기 식에서,
    R4b 및 R4b'는 서로 독립적으로 수소, H2NC(O)0-, 또는 (C1-C6)알킬, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, (C1-C4)알킬)2N-C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 R4b 또는 R4b'가 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성하고;
    X는 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4c)(R4c')-(여기서, R4c는 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 상기 R4c가 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성하고; R4c'는 수소, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 상기 R4c'가 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성한다)이고;
    Y는 산소, 황, -C(O)-, 또는 -C(R4d)(R4d')-(여기서, R4d는 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이고; R4d'는 수소, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 R4d 및 R4d'가 함께 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원 락톤 고리 또는 4 내지 6원 락탐 고리를 형성하고, 이 때 상기 헤테로사이클릭 고리, 락톤 고리 및 락탐 고리는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고 상기 락톤 고리 및 락탐 고리가 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않는다)이거나; 또는
    Y는 -NR4d"-(여기서, R4d"는 수소, 또는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C3)알킬설폰일-, (C1-C3)알킬아미노설폰일-, 다이(C1-C3)알킬아미노설폰일-, 아실, (C1-C6)알킬-O-C(O)-, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이다)이고;
    Z는 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4e)(R4e')-(여기서, R4e는 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 R4e가 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성하고; R4e'는 수소, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 R4e'가 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성한다)이고;
    R4f 및 R4f'는 서로 독립적으로 수소, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 R4f 또는 R4f'가 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성한다.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    R4b가 수소, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C3)알킬이거나, 또는 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성하고;
    R4b'는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C3)알킬이거나, 또는 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성하고;
    R4f는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C3)알킬이거나, 또는 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성하고;
    R4f'는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C3)알킬, 또는 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성하는,
    화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이 화합물 또는 염의 용매화물 또는 수화물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    X가 -C(R4c)(R4c')-(여기서, R4c 및 R4c'는 서로 독립적으로 수소, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH-C(O)- 및 ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 R4c 또는 R4c'중 하나가 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성한다)이고;
    Y는 -NR4d"-(여기서, R4d"는 수소, 또는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C3)알킬설폰일-, (C1-C3)알킬아미노설폰일-, 다이(C1-C3)알킬아미노설폰일-, 아실, (C1-C6)알킬-O-C(O)-, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이다)이고;
    Z는 -C(R4e)(R4e')-(여기서, R4e 및 R4e'는 서로 독립적으로 수소, H2N(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬-NH-C(O)- 및 ((C1-C4)알킬)2-N-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 R4e 또는 R4e'가 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성한다)인,
    화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이 화합물 또는 염의 용매화물 또는 수화물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    Y가 -C(R4d)(R4d')-(여기서, R4d는 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, (C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이고; R4d'는 수소, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, (C1-C4)알킬)2-N-C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 R4d 및 R4d'가 함께 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원 락톤 고리, 또는 4 내지 6원 락탐 고리를 형성하고, 이 때 상기 헤테로사이클릭 고리, 락톤 고리 및 락탐 고리는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 락톤 고리 및 락탐 고리는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않는다)인,
    화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이 화합물 또는 염의 용매화물 또는 수화물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    X가 결합 또는 -C(R4c)(R4c')-(여기서, R4c 및 R4c'는 각각 수소이다)이고;
    Z는 결합 또는 -C(R4e)(R4e')-(여기서, R4e 및 R4e'는 각각 수소이다)이고;
    R4b, R4b', R4f 및 R4f'는 모두 수소이고;
    R4d는 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 다이(C1-C4)알킬아미노, (C3-C6)사이클로알킬아미노, 아실아미노, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-이고;
    R4d'는 (C1-C6)알킬, H2NC(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)- 또는 아릴인,
    화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이 화합물 또는 염의 용매화물 또는 수화물.
  9. 1-[7-(2-클로로페닐)-8-(2,4-다이클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-에틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드;
    1-[7,8-비스-(2-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-에틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드;
    1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-시아노페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-에틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드;
    1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-메틸페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-에틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드;
    1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-에틸페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-에틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드;
    1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-메톡시페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-에틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드;
    1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-4-메틸아미노피페리딘-4-카복실산 아마이드;
    1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-4-에틸아미노피페리딘-4-카복실산 아마이드;
    1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-4-에틸아미노피페리딘-4-카복실산 아마이드;
    1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-4-아이소프로필아미노피페리딘-4-카복실산 아마이드;
    1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-에틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드;
    1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-아이소프로필아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드;
    3-아미노-1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-아제티딘-3-카복실산 아마이드;
    1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-메틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드;
    1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-다이메틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드;
    1-(7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-아이소프로필아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드;
    1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-4-에틸아미노피페리딘-4-카복실산 아마이드;
    1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-에틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드; 및
    1-[7-(2-클로로페닐)-8-(4-클로로페닐)-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일]-3-메틸아미노아제티딘-3-카복실산 아마이드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이 화합물 또는 염의 용매화물 또는 수화물.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R4가 하기 화학식 IC의 기인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이 화합물 또는 염의 용매화물 또는 수화물:
    화학식 IC
    상기 식에서,
    R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
    R7은 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬, 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 부분 또는 완전 포화된 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이거나; 또는
    R5 및 R6 또는 R5 및 R7은 함께 5 또는 6원 락톤, 4원 내지 6원 락탐, 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 부분 또는 완전 포화된 4원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고, 이 때 상기 락톤, 락탐 및 헤테로사이클은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R4가 (C1-C8)알킬, 아릴(C1-C4)알킬, 부분 또는 완전 포화된 (C3-C8)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 부분 또는 완전 포화된 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)에 연결된 아미노 기이고,
    단 R1이 페닐, o-톨릴, 또는 p-메톡시페닐이고 R2가 페닐 또는 m-톨릴인 경우 R4는 n-부틸아민 또는 다이에틸아민이 아닌,
    화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이 화합물 또는 염의 용매화물 또는 수화물.
  12. (1) 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이 화합물 또는 염의 용매화물 또는 수화물;
    (2) 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체; 및
    (3) 임의적으로 하나 이상의 추가의 약학물질을 포함하는,
    약학 조성물.
  13. 치료 효과량의 하기 화학식 III의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이 화합물 또는 염의 용매화물 또는 수화물을, 카나비노이드 수용체 길항물질에 의해 조절되는 질병, 증상 또는 장애의 치료가 필요한 동물에게 투여하는 단계를 포함하는,
    상기 동물의 질병, 증상 또는 장애를 치료하는 방법:
    화학식 III
    상기 식에서,
    R1은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
    R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
    R3은 수소, (C1-C4)알킬, 할로-치환된 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이고;
    R4는 (i) 하기 화학식 IA 또는 화학식 IB의 기, (ii) 하기 화학식 IC의 기, (iii) (C1-C8)알킬, 아릴(C1-C4)알킬, 부분 또는 완전 포화된 (C3-C8)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 부분 또는 완전 포화된 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)에 연결된 아미노 기; 또는 (iv) 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 다이((C1-C6)알킬)아미노(C1-C3)알킬설폰일, (C1-C3)알킬설파밀, 다이((C1-C3)알킬)설파밀, 아실옥시, 부분 또는 완전 포화된 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)에 연결된 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알켄일 기이다:
    화학식 IA
    화학식 IB
    [상기 식에서,
    R4a는 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
    R4b 및 R4b'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, (C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 상기 R4b 및 R4b'중 하나가 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성하고;
    X는 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4c)(R4c')-(여기서, R4c 및 R4c'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, 다이(C1-C4)알킬아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 상기 R4c 및 R4c'중 하나가 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성한다)이고;
    Y는 산소, 황, -C(O)-, 또는 -C(R4d)(R4d')-(여기서, R4d 및 R4d'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, 다이(C1-C4)알킬아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 상기 R4d 및 R4d'가 함께 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원 락톤 고리 또는 4 내지 6원 락탐 고리를 형성하고, 이 때 상기 헤테로사이클릭 고리, 락톤 고리 및 락탐 고리는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고 상기 락톤 고리 및 락탐 고리는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않는다)이거나; 또는
    Y는 -NR4d"-(여기서, R4d"는 수소, 또는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C3)알킬설폰일-, (C1-C3)알킬아미노설폰일-, 다이(C1-C3)알킬아미노설폰일-, 아실, (C1-C6)알킬-O-C(O)-, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이다)이고;
    Z는 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4e)(R4e')-(여기서, R4e 및 R4e'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, 다이(C1-C4)알킬아미노-. (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 R4e 및 R4e'중 하나가 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성한다)이고;
    R4f 및 R4f'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, 다이(C1-C4)알킬아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 R4f 및 R4f'중 하나가 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성한다]
    화학식 IC
    [상기 식에서,
    R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
    R7은 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬-, 또는 독립적으로 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 치환되거나 치환되지 않은 부분 또는 완전 포화된 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이거나; 또는
    R5 및 R6 또는 R5 및 R7이 함께 5 또는 6원 락톤, 4 내지 6원 락탐, 또는 독립적으로 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 부분 또는 완전 포화된 4 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고, 이 때 상기 락톤, 락탐 및 헤테로사이클은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다].
  14. 제 13 항에 있어서,
    화합물이 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이 화합물 또는 염의 용매화물 또는 수화물인 방법.
  15. 카나비노이드 수용체 길항물질에 의해 조절되는 질병, 증상 또는 장애를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 하기 화학식 III의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이 화합물 또는 염의 용매화물 또는 수화물의 용도:
    화학식 III
    상기 식에서,
    R1은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
    R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
    R3은 수소, (C1-C4)알킬, 할로-치환된 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이고;
    R4는 (i) 하기 화학식 IA 또는 화학식 IB의 기, (ii) 하기 화학식 IC의 기, (iii) (C1-C8)알킬, 아릴(C1-C4)알킬, 부분 또는 완전 포화된 (C3-C8)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 부분 또는 완전 포화된 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)에 연결된 아미노 기; 또는 (iv) 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 다이((C1-C6)알킬)아미노(C1-C3)알킬설폰일, (C1-C3)알킬설파밀, 다이((C1-C3)알킬)설파밀, 아실옥시, 부분 또는 완전 포화된 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)에 연결된 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알켄일 기이다:
    화학식 IA
    화학식 IB
    [상기 식에서,
    R4a는 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
    R4b 및 R4b'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, (C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C4)알킬)2아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 상기 R4b 및 R4b'중 하나가 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성하고;
    X는 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4c)(R4c')-(여기서, R4c 및 R4c'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, 다이(C1-C4)알킬아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 상기 R4c 및 R4c'중 하나가 R4e, R4e', R4f 또는 R4f'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성한다)이고;
    Y는 산소, 황, -C(O)-, 또는 -C(R4d)(R4d')-(여기서, R4d 및 R4d'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, 다이(C1-C4)알킬아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 상기 R4d 및 R4d'가 함께 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 5 또는 6원 락톤 고리 또는 4 내지 6원 락탐 고리를 형성하고, 이 때 상기 카보사이클릭 고리, 헤테로사이클릭 고리, 락톤 고리 및 락탐 고리는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고 상기 락톤 고리 및 락탐 고리는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않는다)이거나; 또는
    Y는 -NR4d"-(여기서, R4d"는 수소, 또는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C3)알킬설폰일-, (C1-C3)알킬아미노설폰일-, 다이(C1-C3)알킬아미노설폰일-, 아실, (C1-C6)알킬-O-C(O)-, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이다)이고;
    Z는 결합, -CH2CH2- 또는 -C(R4e)(R4e')-(여기서, R4e 및 R4e'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, 다이(C1-C4)알킬아미노-. (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 R4e 및 R4e'중 하나가 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성한다)이고;
    R4f 및 R4f'는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 하이드록시, 아미노, H2NC(O)-, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아실옥시, 아실, (C1-C3)알킬-O-C(O)-, (C1-C4)알킬-NH-C(O)-, ((C1-C4)알킬)2N-C(O)-, (C1-C6)알킬아미노-, 다이(C1-C4)알킬아미노-, (C3-C6)사이클로알킬아미노-, 아실아미노-, 아릴(C1-C4)알킬아미노-, 헤테로아릴(C1-C4)알킬아미노-, 아릴, 헤테로아릴, 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 헤테로사이클, 및 부분 또는 완전 포화된 3 내지 6원 카보사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 잔기(이 잔기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나, 또는 R4f 및 R4f'중 하나가 R4b, R4b', R4c 또는 R4c'와 함께 결합, 메틸렌 연결기 또는 에틸렌 연결기를 형성한다]
    화학식 IC
    [상기 식에서,
    R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
    R7은 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C4)알킬-, 또는 독립적으로 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 부분 또는 완전 포화된 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이거나; 또는
    R5 및 R6 또는 R5 및 R7이 함께 5 또는 6원 락톤, 4 내지 6원 락탐, 또는 독립적으로 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 부분 또는 완전 포화된 4 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고, 이 때 상기 락톤, 락탐 및 헤테로사이클은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다].
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4667867B2 (ja) * 2002-08-02 2011-04-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 置換フロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体
US7176210B2 (en) 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040214856A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) * 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
BRPI0410289A (pt) * 2003-05-07 2006-05-16 Pfizer Prod Inc ligantes do receptor de canabinóides e suas utilizações
US20040224962A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
US7232823B2 (en) * 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20050026983A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-03 Pfizer Inc Imidazole compounds and uses thereof
US20050043327A1 (en) * 2003-08-21 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
US7151097B2 (en) * 2003-11-07 2006-12-19 Pfizer Inc. Bicyclic pyrazolyl and imidazolyl compounds and uses thereof
WO2005049615A1 (en) * 2003-11-21 2005-06-02 Pfizer Products Inc. Pyrazolo`1,5-a!`1,3,5! triazin -4-one derivatives as cb1 receptor antagonists
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
CA2609783A1 (en) * 2005-05-27 2006-12-07 Pfizer Products Inc. Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
EP1902034B1 (en) 2005-06-02 2011-03-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
WO2006131807A1 (en) * 2005-06-06 2006-12-14 Pfizer Products Inc. Preparation of 3-amino-4,5-disubstituted-pyrazole derivatives
AU2006264649A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited GPCR agonists
JP4847275B2 (ja) * 2005-10-21 2011-12-28 田辺三菱製薬株式会社 ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
CA2642922C (en) 2006-02-23 2011-08-02 Pfizer Limited Melanocortin type 4 receptor agonist piperidinoylpyrrolidines
TWI419889B (zh) * 2006-07-05 2013-12-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吡唑并〔１，５-ａ〕嘧啶化合物
CN101583593A (zh) 2006-11-13 2009-11-18 辉瑞产品公司 二芳基、二吡啶基和芳基-吡啶基衍生物及其用途
JP5498168B2 (ja) 2006-12-01 2014-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体
CL2008000018A1 (es) 2007-01-04 2008-08-01 Prosidion Ltd Compuestos derivados de heterociclos de nitrogeno y oxigeno, agonistas de gpcr; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de la obesidad, diabetes, sindrome metabolico, hiperlipidemia, toleranci
WO2008081208A1 (en) 2007-01-04 2008-07-10 Prosidion Limited Piperidine gpcr agonists
WO2008081204A1 (en) 2007-01-04 2008-07-10 Prosidion Limited Piperidine gpcr agonists
GB0700122D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Prosidion Ltd GPCR agonists
AR064736A1 (es) 2007-01-04 2009-04-22 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr
PE20090142A1 (es) * 2007-04-11 2009-02-19 Merck & Co Inc Derivados de furo[2,3-b] piridina sustituidos como moduladores del receptor canabinoide-1
JP4837701B2 (ja) * 2007-04-20 2011-12-14 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
GB0720390D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Prosidion Ltd G-Protein coupled receptor agonists
GB0720389D0 (en) 2007-10-18 2008-11-12 Prosidion Ltd G-Protein Coupled Receptor Agonists
JP2010043063A (ja) * 2008-05-09 2010-02-25 Agency For Science Technology & Research 川崎病の診断及び治療
MX2011001405A (es) 2008-08-06 2011-03-21 Pfizer Ltd Compuestos de diazepina y diazocano como agonistas de mc4.
WO2012138945A1 (en) * 2011-04-08 2012-10-11 Aestus Therapeutics, Inc. Methods of treating schizophrenia with pyrazole derivative inhibitors of tgf - beta
US8871754B2 (en) 2012-11-19 2014-10-28 Irm Llc Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
CN105164124B (zh) 2012-11-19 2017-03-15 诺华股份有限公司 用于治疗寄生虫疾病的化合物和组合物
US20210032253A1 (en) * 2018-02-06 2021-02-04 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-2-amine derivative, preparation method therefor and medical use thereof
CN110551133A (zh) * 2019-07-23 2019-12-10 上海合全药业股份有限公司 叔丁基-5-(羟甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸基酯的制法
CN112574214B (zh) * 2019-07-30 2021-09-28 杭州阿诺生物医药科技有限公司 腺苷受体拮抗剂的制备方法
TWI794742B (zh) 2020-02-18 2023-03-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
US11697666B2 (en) 2021-04-16 2023-07-11 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US574491A (en) * 1897-01-05 Brake-beam
US3865824A (en) 1972-03-07 1975-02-11 Icn Pharmaceuticals 2-Aryl-7-substituted pyrazolo {8 1,5{i a{b {9 1,3,5-triazines
US3910907A (en) 1973-07-09 1975-10-07 Icn Pharmaceuticals Pyrazolo(1,5-a)-1,3,5-triazines
US3995039A (en) 1975-05-27 1976-11-30 Merck & Co., Inc. Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines
CH635587A5 (fr) 1978-01-09 1983-04-15 Aron Sa Derives amines de pyrazolo (1,5-a) s.triazine, therapeutiquement actifs et leurs procedes de preparation.
US4734414A (en) 1985-06-06 1988-03-29 Biomeasure, Inc. Anti-inflammatory and anti-arthritic pyrazolo-[1,5-a]-1,3,5-triazine derivatives, compositions, and method of use therefor
US4767858A (en) 1985-06-06 1988-08-30 Biomeasure, Incorporated Anti-arthritic pyrazolo-triazine derivatives
GB8613591D0 (en) 1986-06-04 1986-07-09 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
US5078780A (en) 1986-10-22 1992-01-07 Ciba-Geigy Corporation 1,5-diphenylpyrazole-3-carboxylic acid derivatives for the protection of cultivated plants
US4824834A (en) 1986-10-31 1989-04-25 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Pyrazolotriazine compounds
US5051518A (en) 1987-05-29 1991-09-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-N-hydroxypropanamides
AU611437B2 (en) 1987-05-29 1991-06-13 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-n-hydroxypropanamides and method for synthesizing the same
JPH0276880A (ja) 1988-06-16 1990-03-16 Sankyo Co Ltd 悪液質改善治療剤
CA1330079C (en) 1988-10-13 1994-06-07 Michihiko Tsujitani Pyrrolo (3,2-e)pyrazolo(1,5-a)pyrimidine derivative and medicine comprising the same
JP2691317B2 (ja) 1989-08-25 1997-12-17 株式会社大塚製薬工場 ４―ヒドロキシ―８―（３―低級アルコキシ―４―フェニルスルフィニルフェニル）ピラゾロ〔１，５―ａ〕―１，３，５―トリアジン光学活性体の塩類及びその製造方法
PH27357A (en) 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
US5356894A (en) 1990-05-29 1994-10-18 Rodney Peter W Morpholinyl substituted [1,2,4]-triazolo[1,5-a]triazine as antagonist
GB2244487B (en) 1990-05-29 1994-02-02 Ici Plc Azole derivatives
FR2665898B1 (fr) 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5420128A (en) 1990-10-09 1995-05-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives, method of manufacturing the same, and androgen inhibitor
GB9111130D0 (en) 1991-05-23 1991-07-17 Ici Plc Azole derivatives
GB9111131D0 (en) 1991-05-23 1991-07-17 Ici Plc Heterocyclic compounds
GB9125002D0 (en) 1991-11-25 1992-01-22 Ici Plc Azole derivatives
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5571813A (en) 1993-06-10 1996-11-05 Beiersdorf-Lilly Gmbh Fused pyrimidine compounds and their use as pharmaceuticals
FR2714057B1 (fr) 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5596106A (en) 1994-07-15 1997-01-21 Eli Lilly And Company Cannabinoid receptor antagonists
FR2741621B1 (fr) 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2742148B1 (fr) 1995-12-08 1999-10-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
ATE375344T1 (de) 1996-07-24 2007-10-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Azolotriazine und pyrimidine
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US6060478A (en) 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
EP0971588B1 (en) 1997-01-21 2004-03-17 Smithkline Beecham Corporation Novel cannabinoid receptor modulators
FR2758723B1 (fr) 1997-01-28 1999-04-23 Sanofi Sa Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
FR2761266B1 (fr) 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
IL137019A (en) 1998-01-28 2010-11-30 Du Pont Pharm Co 2,7 - dimethyl - 4 - (substituted amino) - 8 - arylpyrazolo [1,5-a] triazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6194410B1 (en) 1998-03-11 2001-02-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrazolopyrimidine and pyrazolines and process for preparation thereof
US6509338B1 (en) 1998-06-22 2003-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolo[1,5-A]triazine corticotropin releasing factor antagonists
FR2783246B1 (fr) 1998-09-11 2000-11-17 Aventis Pharma Sa Derives d'azetidine, leur preparation et les medicaments les contenant
KR100652994B1 (ko) 1998-09-11 2006-11-30 아방티 파르마 소시에테 아노님 아제티딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제
FR2789079B3 (fr) 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
US6372743B1 (en) 1999-09-30 2002-04-16 Neurogen Corporation Certain alkylene diamine-substituted pyrazlo (1,5-a)-1,5-pyrimidines and pyrazolo (1,5-a) 1,3,5-triazines
ES2277855T3 (es) 1999-09-30 2007-08-01 Neurogen Corporation Pirazolo-(1,5-a)-1,5-pirimidinas y pirazolo-(1,5-a)-1,3,5-triazinas amino sustituidas.
FR2799124B1 (fr) 1999-10-01 2004-08-13 Sanofi Synthelabo Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
EP1223929B1 (en) 1999-10-18 2006-08-23 The University Of Connecticut Cannabimimetic indole derivatives
JP2003512357A (ja) 1999-10-18 2003-04-02 ユニバーシティ オブ コネチカット カンナビノイドレセプタ拮抗物質としてのピラゾール誘導体
FR2800372B1 (fr) 1999-11-03 2001-12-07 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide 1-benzylpyrazole-3- carboxylique, leur preparation, les medicaments en contenant
FR2800375B1 (fr) 1999-11-03 2004-07-23 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2804604B1 (fr) 2000-02-09 2005-05-27 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles pour faciliter l'arret de la consommation de tabac
JP2004502642A (ja) 2000-02-11 2004-01-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー カンナビノイドレセプターモジュレーター、それらの製造方法、および呼吸系および非呼吸系疾患の処置のためのカンナビノイドレセプターモジュレーターの使用
US6566356B2 (en) 2000-03-03 2003-05-20 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
US6479479B2 (en) 2000-03-03 2002-11-12 Aventis Pharma S.A. Azetidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6355631B1 (en) 2000-03-03 2002-03-12 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation
DK1268435T3 (da) 2000-03-23 2007-03-12 Solvay Pharm Bv 4,5-dihydro-1H-pyrazolderivater med CB1-antagonistisk aktivitet
FR2809621B1 (fr) 2000-05-12 2002-09-06 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles comme antidiarrheiques
US20020019421A1 (en) 2000-07-05 2002-02-14 Roni Biberman Compositions and therapy for substance addiction
FR2814678B1 (fr) * 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
US20020091114A1 (en) 2000-10-04 2002-07-11 Odile Piot-Grosjean Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity
CN1274690C (zh) 2000-12-28 2006-09-13 小野药品工业株式会社 三杂环化合物和包括其作为活性组分的药物
RU2292347C2 (ru) 2001-03-13 2007-01-27 Бристоль-Мейерз Сквибб Фарма Компани 4-(2-БУТИЛАМИНО)-2,7-ДИМЕТИЛ-8-(2-МЕТИЛ-6-МЕТОКСИПИРИД-3-ИЛ)ПИРАЗОЛО-[1,5-а]-1,3,5-ТРИАЗИН, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЕГО СОДЕРЖАЩАЯ, И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ
EP1373216B1 (en) 2001-03-22 2004-12-15 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
ITMI20011483A1 (it) 2001-07-11 2003-01-11 Res & Innovation Soc Coop A R Uso di composti come antagonisti funzionali ai recettori centrali deicannabinoidi
AU2002319627A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
FR2829028B1 (fr) 2001-08-29 2004-12-17 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et d'un produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de
FR2829027A1 (fr) 2001-08-29 2003-03-07 Aventis Pharma Sa Association avec un antagoniste du recepteur cb1, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de parkinson
AU2002331766A1 (en) 2001-08-31 2003-03-18 University Of Connecticut Novel pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
DE60215960T2 (de) 2001-09-21 2007-03-01 Solvay Pharmaceuticals B.V. Neue 4,5-dihydro-1h-pyrazol-derivate mit cb1-antagonistischer wirkung
CA2442245C (en) 2001-09-21 2010-03-30 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having potent cb1-antagonistic activity
US6509367B1 (en) 2001-09-22 2003-01-21 Virginia Commonwealth University Pyrazole cannabinoid agonist and antagonists
US20040267028A1 (en) 2001-09-24 2004-12-30 Smith Roger A Preparation and use of pyrrole derivatives for treating obesity
US20030139386A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 Sophie Cote Pharmaceutical compositions based on azetidine derivatives
DE60301339T2 (de) 2002-03-07 2006-03-09 Smithkline Beecham Corp. Pyrazolopyrimidin- und pyrazolotriazinderivate und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
US6825209B2 (en) 2002-04-15 2004-11-30 Research Triangle Institute Compounds having unique CB1 receptor binding selectivity and methods for their production and use
EP1556373A1 (en) 2002-10-18 2005-07-27 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
TWI290500B (en) * 2004-12-14 2007-12-01 Arima Optoelectronics Corp Laser dicing apparatus for a silicon wafer and dicing method thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100808241B1 (ko) * 2006-11-21 2008-03-03 윤성화 Ｃｂ1에 길항 활성을 갖는 1ｈ-파이라졸-3-옥심카바메이트화합물 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
AP2005003368A0 (en) 2005-09-30
CL2004000182A1 (es) 2005-01-07
AR043038A1 (es) 2005-07-13
AU2004209447A1 (en) 2004-08-19
TNSN05190A1 (fr) 2007-06-11
NO20054082D0 (no) 2005-09-02
GT200400013A (es) 2004-12-16
MA27652A1 (fr) 2005-12-01
OA12980A (en) 2006-10-13
US7329658B2 (en) 2008-02-12
CA2513409A1 (en) 2004-08-19
CN1768061A (zh) 2006-05-03
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