JP2003512357A - カンナビノイドレセプタ拮抗物質としてのピラゾール誘導体 - Google Patents

カンナビノイドレセプタ拮抗物質としてのピラゾール誘導体

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Abstract

(57)【要約】 カンナビノイドＣＢ１又はＣＢ２レセプタ部位の両方に選択的な高い親和性を持つ新規カンナビミメティックピラゾール誘導体を提供する。改善されたレセプタ親和性により、これらの類似体はカンナビノイドレセプタ試験のための実験ツールとして有用であり、さらに加齢又は神経学的疾患に関連する記憶障害の治療のため、抗肥満薬として、精神***病のための薬剤として、及び敗血症性ショック症候群の治療のために、個人及び動物において臨床的に有用な薬剤となる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は一般にピラゾール誘導体に関し、より特定するとカンナビノイドレセ
プタに高い結合親和性を示す新しい改善されたピラゾール誘導体、これらの類似
体を使用した製薬製剤及び生理的作用を提供するためにかかる製剤の治療上有効
な量を投与する方法に関する。
【０００２】
【発明の背景】
マリファナ由来のカンナビノイドΔ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−
ＴＨＣ）のような古典的カンナビノイド、ならびに内因性リガンド（アナンダミ
ド）は、体内の特異的カンナビノイドレセプタでのそれらの作動特性を通して薬
理作用を生じる。これまでに２つのカンナビノイドレセプタが特性付けられてい
る：哺乳類の脳と末梢組織で認められる中枢レセプタ、ＣＢ１及び末梢組織での
み認められる末梢レセプタ、ＣＢ２。これらの１つ又は両方に対する作用物質又
は拮抗物質である化合物は多様な薬理作用を提供することが示されてきた。たと
えば、Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｒ．Ｇ．「カンナビノイドＣＢ１及びＣＢ２レセプタの
薬理学（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ＣＢ１
ａｎｄ ＣＢ２ ｒｅｓｅｐｔｏｒｓ）」、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．（
１９９７）７４：１２９−１８０及びＤｉ Ｍａｒｚｏ，Ｖ．，Ｍｅｃｋ，Ｄ．
，Ｂｉｓｏｇｎｏ，Ｔ．，ＤｅＰｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ，Ｌ．「エンドカンナビ
ノイド：神経修飾作用を持つ内因性カンナビノイドレセプタリガンド（Ｅｎｄｏ
ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ：ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ
ｒｅｓｅｐｔｏｒ ｌｉｇａｎｄｓ ｗｉｔｈ ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｏｒ
ｙ ａｃｔｉｏｎ）」、Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９８）２１：
５２１−５２８参照。
【０００３】 この数年間に、多くの強力な合成カンナビノイド作用物質が開発された。これ
らの作用物質は、カンナビノイドレセプタの特性指摘やレセプタ分子特性の試験
に役立ってきた。
【０００４】 カンナビノイド拮抗物質は、ＣＢ１又はＣＢ２レセプタのいずれかに結合する
が作用を及ぼさない化合物である。ＣＢ１又はＣＢ２レセプタのいずれかに高い
親和性を有するカンナビノイド拮抗物質の開発には大きな関心が寄せられている
。そのようなカンナビノイド拮抗物質は、カンナビノイド作用物質がその薬理作
用を生じる機序をよりよく理解し、新しい治療薬を開発するためのツールを提供
する。
【０００５】 カンナビノイド拮抗物質の１つのクラスはピラゾール誘導体を含む。ピラゾー
ル類似体はＣＢ１及びＣＢ２レセプタの拮抗物質として作用し、また時にはＣＢ
１及びＣＢ２レセプタの作用物質として働くことが認められている。既知の物質
の大部分がＣＢ１カンナビノイドレセプタについてのみ高いレセプタ親和性を示
す。たとえば、Ｂａｒｔｈ，Ｆ．ら「ピラゾール誘導体、その調製方法とそれら
が含まれる製薬組成物（Ｐｙｒａｚｏｌｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｍｅｔｈ
ｏｄ ｏｆ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｔｈｅｍ Ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｉｎ Ｗｈｉｃｈ Ｔｈｅｙ Ａｒｅ Ｐ
ｒｅｓｅｎｔ）」、１９９７年４月２９日発行のＢａｒｔｈらへの米国特許第５
，６２４，９４１号；Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ，Ｍ．ら「ＳＲ１４１７
１６Ａ、強力且つ選択的な脳カンナビノイドレセプタの拮抗物質（ＳＲ１４１７
１６Ａ，Ａ Ｐｏｔｅｎｔ Ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ａｎｔａｇｏｎｉｓ
ｔ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｂｒａｉｎ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）
」、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９９４，３５０，２４０−２４４；Ｒｉｎａｌｄｉ
−Ｃａｍｏｎａ，Ｍ．ら、「ＳＲ１４１７１６Ａの生化学と薬理特性指摘、初め
ての強力且つ選択的な脳カンナビノイドレセプタ拮抗物質（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃ
ａｌ Ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔ
ｉｏｎ Ｏｆ ＳＲ１４１７１６Ａ，Ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ｐｏｔｅｎｔ Ａｎ
ｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｂｒａｉｎ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔ
ｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）」、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．１９９５，５６，１９４
１−１９４７；及びＭａｋｒｉｙａｎｎｉｓ，Ａ．「カンナビノイドレセプタ拮
抗物質としてのピラゾール誘導体の構造−活性の関係（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａ
ｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ Ｏｆ Ｐｙｒａｚｏｌｅ Ｄｅ
ｒｉｖａｔｉｖｅｓ Ａｓ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎ
ｔａｇｏｎｉｓｔｓ）」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２，７６９−７７６，１９
９９。
【０００６】
【発明の概要】
本発明はいくつかの新規ピラゾール誘導体及び生理的に許容されるその塩を含
む。本発明は、ＣＢ１又はＣＢ２レセプタのいずれかに選択的な物質を含む。さ
らに、その類似体の一部は作動又は拮抗特性を持つ。ピラゾールは式
【化６】 で表わすことができる。
【０００７】 本発明の１つの局面では、ピラゾール環の１、３、４及び５位にピラゾール構
造への修飾を行った。新規ピラゾール誘導は一般に構造式１
【化１】 で示すことができる。
【０００８】 構造式１において、Ｒ１は、構造（ＣＨ２）ｎＺ（ここで、ｎは１から約１０
までの整数であり、ＺはＨ、ハロゲン、Ｎ３、ＮＣＳ（イソチオシアネート）、
ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２及びＣＨ＝ＣＨ２から成る群から選択される）を
持つ分枝又は非分枝鎖である。
【０００９】 Ｒ３は、Ｈ及び構造（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは０から約３までの整数
である）を持つ分枝又は非分枝鎖から成る群から選択される。
【００１０】 Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、ハロゲン、Ｎ３、ＮＣＳ、ＯＣＨ３、ＣＨ３ 、ＣＨ２ＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２、フェニル、及びハロゲン、Ｎ３、ＮＣＳ、Ｏ
ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＮＯ２及びＮＨ２から成る群からの少なくとも
１個の置換基を有するフェニルから成る群から選択される。
【００１１】 Ｒ２は、ナフチル、
【化２】 （ここで、ＸはＮ及びＣＨから成る群から選択され、ＹとＺはそれぞれＯ、Ｎ、
Ｓ及び（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは１から約７までの整数である）から成る群か
ら選択される）、
【化３】 （ここで、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれＮ及びＣＨから成る群から選択される）、
【化４】 （ここで、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、ハロゲン、Ｎ３、ＮＣＳ、ＯＣＨ３ 、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２及びフェニルから成る群から選択され
る）、
【化５】 （ここで、Ｒは、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、ＮＣＳ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２ 及びＣＨ＝ＣＨ２から成る群から選択される）から成る群から選択される。
【００１２】 新規ピラゾール誘導体は意外にも、ＣＢ１及びＣＢ２カンナビノイドレセプタ
のいずれか又は両方に高い結合親和性を示す。新規ピラゾール類似体の一部は、
内因性作用物質のカンナビノイドレセプタへの結合を妨げ、それによってかかる
内因性作用物質の生物学的作用を遮断する。他の新規類似体はカンナビノイドレ
セプタ作用物質である。それ故、ここで述べる本発明の類似体及び生理的に許容
されるその塩は、治療上有効な量で投与するとき、痛み、末梢痛、緑内障、てん
かん、癌の化学療法に関連するような吐気、ＡＩＤＳるいそう症候群、癌、多発
性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病及びアルツハイマー病を含む神
経変性疾患、精神***病及びうつ病のような精神障害を治療するため、食欲を抑
えるため、受胎能を低下させるため、ツレット症候群のような運動機能に関連す
る疾患を予防する又は低減するため、炎症を予防する又は低減するため、神経防
護を与えるため、免疫系を調節するため、血管収縮又は血管拡張を生じさせるた
め、及び記憶増強をもたらすために有用な生理的作用を提供する高い潜在能を持
つ。それ故、本発明のもう１つの局面は、生理的作用を提供するための、個人又
は動物への本発明の化合物又は生理的に許容されるその塩の治療上有効な量の投
与である。
【００１３】 さらに、新規ピラゾール誘導体の一部は、ハロゲン、アジ化合物及びイソチオ
シアネートのような機能的部分を持ち、潜在的にインビボ（ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ
）での有用な診断薬である。他の新規ピラゾール誘導体は、カンナビノイドレセ
プタ試験のための潜在的に有用な実験ツールである放射リガンドである。
【００１４】
【好適な実施形態の説明】
ここで使用するとき、化合物の「治療上有効な量」とは、個人又は動物に投与
したとき、個人又は動物においてカンナビノイドレセプタ刺激の識別しうる上昇
又は低下を生じさせるのに十分な高さの当該化合物レベルをもたらす化合物の量
である。カンナビノイドレセプタ刺激から生じる生理的作用は、痛覚消失、化学
療法から生じる吐気の軽減、鎮静及び食欲増進を含む。他の生理的機能は、緑内
障患者における眼内圧の低減及び免疫系の抑制を含む。典型的には、当該化合物
の「治療上有効な量」は約１０ｍｇ／日から約１，０００ｍｇ／日の範囲である
。
【００１５】 ここで使用するとき、「個人」はヒトを指す。「動物」は、たとえばイヌ、ネ
コ、ウマ等のような愛玩動物（ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ ａｎｉｍａｌｓ）、及び
ウシ、ブタ等のような家畜（ｆａｒｍ ａｎｉｍａｌｓ）を指す。
【００１６】 本発明の化合物は、経口、経直腸、又は非経口経路（たとえば筋肉内、静脈内
、皮下、経鼻又は局所）を含めた既知の様々な方法によって投与することができ
る。化合物を投与する形態は投与経路によって決定される。そのような形態は、
カプセル及び錠剤製剤（経口及び直腸投与用）、液体製剤（経口、静脈内、筋肉
内又は皮下投与用）及び徐放性ミクロ担体（直腸、筋肉内又は静脈内投与用）を
含むが、これらに限定されない。製剤はまた、生理的に許容される賦形剤及び任
意にアジュバント、香味料、着色剤及び防腐剤を含むことができる。適当な生理
的に許容される賦形剤は、たとえば塩類溶液、滅菌水、リンガー液、及び等張食
塩水を含みうる。有効生物の明細な用量レベルは、たとえば個々の製剤の生物活
性、治療する個人の年齢、体重、性別及び全般的健康状態を含めて、多くの因子
に依存するであろう。
【００１７】 本発明のピラゾール誘導体は、構造式１
【化１】 及び生理的に許容されるその塩を参照して一般的に説明することができる。構造
式１に関して、Ｒ１は、構造（ＣＨ２）ｎＺ（ここで、ｎは１から約１０までの
整数であり、ＺはＨ、ハロゲン、Ｎ３、ＮＣＳ（イソチオシアネート）、ＣＮ、
ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２及びＨ＝ＣＨ２から成る群から選択される）を持つ分枝
又は非分枝鎖である。
【００１８】 Ｒ３は、Ｈ及び構造（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは０から約３までの整数
である）を持つ分枝又は非分枝鎖から成る群から選択される。
【００１９】 Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、ハロゲン、Ｎ３、ＮＣＳ、ＯＣＨ３、ＣＨ３ 、ＣＨ２ＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２、フェニル、及びハロゲン、Ｎ３、ＮＣＳ、Ｏ
ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＮＯ２及びＮＨ２から成る群からの少なくとも
１個の置換基を有するフェニルから成る群から選択される。
【００２０】 Ｒ２は、ナフチル、
【化２】 （ここで、ＸはＮ及びＣＨから成る群から選択され、ＹとＺはそれぞれＯ、Ｎ、
Ｓ及び（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは１から約７までの整数である）から成る群か
ら選択される）、
【化３】 （ここで、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれＮ及びＣＨから成る群から選択される）、
【化４】 （ここで、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、ハロゲン、Ｎ３、ＮＣＳ、ＯＣＨ３ 、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２及びフェニルから成る群から選択され
る）、
【化５】 （ここで、Ｒは、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、ＮＣＳ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２ 及びＣＨ＝ＣＨ２から成る群から選択される）から成る群から選択される。
【００２１】 下記の実施例は、本発明がより詳細に理解できるように例示のためにのみ示す
ものである。これらの実施例はいかなる意味においても本発明の実施を限定する
ことを意図しない。上記の物質は下記のようにして調製した。調製したカンナビ
ミメティックピラゾール誘導体は以下の表１の構造を参照して一般的に説明する
ことができる。当然ながら、新規ピラゾール誘導体は生理的に許容されるその塩
を包含することが意図されている。
【００２２】
【表１】
【００２３】 概要：Ｗｈａｔｍａｎ活性シリカゲル（２３０−４００メッシュ）を使用してフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーを実施し、使用前に溶離液を蒸留した。反応
のための溶媒は必要に応じて乾燥又は精製した。反応は、特に異なる記載がない
かぎり、窒素ガス下で実施した。
【００２４】 化合物１〜５及び７〜８の調製のための一般手順： スキーム１：
【化７】
【００２５】 エチル２，４−ジオキソ−３−メチル−４−フェニルブタノエートのリチウム
塩。 リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４０ｍｌ、ヘキサン中１．０
Ｍ溶液、４０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１２０ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に
、７８℃でプロピオフェノン（５．３７ｇ、４０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル
（５０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を同じ温度でさらに４５分間撹拌したあと
、シュウ酸ジエチル（６．４ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応混合
物を室温まで暖め、１６時間撹拌した。沈殿物を濾過してジエチルエーテルで洗
い、真空下で乾燥してリチウム塩（７．７８ｇ、８３％収率）を得た。
【００２６】 １−（５−クロロペンチル）−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
−３−カルボン酸、エチルエステル。 上記リチウム塩（２．０ｍｍｏｌ）のエ
タノール１０ｍＬ中の磁気撹拌溶液に、室温で５−クロロペンチルヒドラジンヒ
ドロクロリド（２．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。結果生じた混合物を室温で２
０時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水
（１０ｍＬ）に分配した。水相を酢酸エチルで抽出した（２ｘ、各々１５ｍＬ）
。酢酸エチル溶液をブラインで洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して濾過し、
蒸発させた。粗生成物を石油エーテル／酢酸エチル混合物とシリカゲルでのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、当該エステルを無色の油とし
て得た。
【００２７】 化合物１〜５及び７〜８。 上記エチルエステル（３．４ｍｍｏｌ）のメタノ
ール（１５ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に、水酸化カリウム（８／６ｍｍｏｌ）のメ
タノール（１２ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を還流下で３時間加熱した。次に
冷却反応混合物を水１０ｍＬ中に注ぎ入れ、１０％塩酸で酸性にした。沈殿物を
濾過し、水で洗って真空下で乾燥し、対応する酸（１．４ｇ、１００％収率）を
白色固体として得た。
【００２８】 粗酸（３．４ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（１０．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１
５ｍＬ）中溶液を３時間還流した。減圧下で溶媒を蒸発させた。次に残留物をト
ルエン４０ｍＬに溶解し、蒸発させて、粗カルボキシルクロリドを油として得た
。
【００２９】 カルボキシルクロリド（３１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６０ｍＬ）
中溶液を、０℃で適当なアミン（４７．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６．
５ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９０ｍＬ）中溶液に１滴ずつ加
えた。室温で３時間撹拌したあと、反応混合物にブラインを加え、それをジクロ
ロメタン（３ｘ、各々２００ｍＬ）で抽出した。結合抽出物をブラインで洗い、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥して濾過し、蒸発させた。石油エーテル／アセトン
（４：１）混合物とシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより
カルボキサミド１〜５及び７〜８を得た。
【００３０】 スキーム２
【化８】
【００３１】 ５−クロロペンチルヒドラジンヒドロクロリド。 ５−クロロペンチルアルデ
ヒド（１０．０ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（１．３２ｇ、１０
．０ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液を２０分間還流した。室温に冷却したあと、結晶
化したｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート誘導体を濾過によって採集し、真空中で乾
燥した。ボランテトラヒドロフラン複合体のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ
、１０．０ｍｍｏｌ）中１．０Ｍ溶液を固体ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート誘導
体（１０．０ｍｍｏｌ）に加え、生じた混合物を室温で１０分間撹拌して、その
後６Ｎ塩酸（５．０ｍＬ）を１滴ずつ加えた。反応混合物を１０分間還流し、減
圧下で蒸発乾燥させた。残留物にテトラヒドロフランを加えたあと、濾過によっ
てホウ酸を除去した。減圧下での溶媒の除去後、テトラヒドロフランとジエチル
エーテルの溶液から残留物を結晶化し、５−クロロペンチルヒドラジンをその塩
酸塩として得た（７１％収率）。
【００３２】 スキーム３：
【化９】
【００３３】 化合物９の調製： 化合物２（０．４０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中
の磁気撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（４．５ｍＬ、４．５ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液を加え、混合物をひと晩還流した。
その後反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液によってクエンチングし、ジエ
チルエーテルで抽出した（３ｘ、各々５０ｍＬ）。結合抽出物をブラインで洗い
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して濾過し、蒸発させた。石油エーテル／アセト
ン（９：１）混合物とシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
って精製して、化合物９を白色固体（０．２９６ｇ、７７％収率）として得た。
【００３４】 化合物１０の調製： 化合物２（１．１２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のアセトン（２５ｍＬ）中の磁気撹
拌溶液にヨウ化ナトリウム（１．７２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混
合物を２５時間還流し、減圧下で蒸発乾燥させた。残留物をジエチルエーテル（
１００ｍＬ）と水（４０ｍＬ）に分配し、水相をジエチルエーテルで抽出した（
３ｘ、各々３０ｍＬ）。結合抽出物をブラインで洗い、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥して濾過し、蒸発させた。塩化メチレン／アセトン（３０：１）混合物とシ
リカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物１０
を白色固体（１．２７ｇ、９４％収率）として得た。
【００３５】 スキーム４：
【化１０】
【００３６】 化合物１１の調製： 化合物１０（０．６７５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（１７ｍＬ）中の磁気撹拌溶液にアジ化ナトリウム（０．８３ｇ、１２．
７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４０時間撹拌した。次にブラインを
加え、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した（３ｘ、各々２０ｍＬ）。結合
抽出物をブラインで洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して濾過し、蒸発させた
。残留物を二塩化メチレン／アセトン（５０：１）混合物とシリカゲルでのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物１１を白色固体（０．
２０３ｇ、３５．８％収率）として得た。
【００３７】 化合物１２の調製： 化合物１１（０．３５９ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ
）中の磁気撹拌溶液にトリフェニルホスフィン（０．３２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ
）を加え、次いで二硫化炭素（１．４４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混
合物を室温で７０時間撹拌し、その後減圧下で蒸発乾燥させた。残留物を二塩化
メチレンとシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し
、化合物１２（０．２８８ｇ、７７．６％収率）を得た。
【００３８】 化合物６の調製： スキーム５：
【化１１】
【００３９】 ベンゾイルピルビン酸メチルのナトリウム塩。 ナトリウム１．３ｇを無水メ
タノール２５ｍＬに溶解した。次にアセトフェノン５．８ｍＬとシュウ酸ジエチ
ル６．７ｍＬのメタノール６０ｍＬ中混合物を加え、温度を１０℃以下に保持し
た。次に反応混合物を室温で３時間撹拌したあと、無水エーテル１００ｍＬを加
えた。２０分間撹拌を続け、混合物を濾過して、沈殿物をエーテルで洗い、真空
下で乾燥して、予想されたナトリウム塩６．３２ｇを得た。
【００４０】 １−（５−クロロペンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボ
ン酸、メチルエステル。 上記で得たナトリウム塩０．６０５ｇと５−クロロペ
ンチルヒドラジンヒドロクロリド０．５０２ｇの酢酸６．５ｍＬ中懸濁液を４時
間還流した。冷却後、混合物を氷６．５ｇに注ぎ、得られた結晶を濾過して取り
、水で洗って真空下で乾燥し、エステル０．４２ｇを得た。
【００４１】 化合物６。 化合物１〜５及び７〜８について述べた手順に従って化合物６を
メチルエステルから調製した。
【００４２】 当該物質をＣＢ２レセプタ結合親和性及びＣＢ１レセプタ親和性（ＣＢ２レセ
プタについての選択性を調べるため）に関して試験した。ここで使用するとき、
「結合親和性」は、レセプタの総数（Ｂｍａｘ）の５０％を占めるのに必要な類
似体の濃度であるＩＣ５０値によって表わされる。ＩＣ５０値が低いほど結合親
和性が高い。ここで使用するとき、類似体が一方のレセプタに対し、他のレセプ
タに比べてより高い結合親和性を持つ場合、その類似体は「結合選択性」を持つ
と言う、たとえば、ＣＢ１については０．１ｎＭ、ＣＢ２については１０ｎＭの
ＩＣ５０を持つカンナビノイド類似体は、ＣＢ１レセプタに対して１００倍選択
性である。結合親和性（Ｋｉ）をナノモル（ｎＭ）で表示して、表１に列挙する
。
【００４３】 ＣＢ１レセプタ結合試験のために、Ｐ．Ｒ．Ｄｏｄｄら、「シナプトソームを
調製するための迅速な方法：代替手順との比較（Ａ Ｒａｐｉｄ Ｍｅｔｈｏｄ
ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｓｙｎａｐｔｏｓｏｍｅｓ：Ｃｏｍｐａｒｉｓ
ｏｎ ｗｉｔｈ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）」、Ｂｒａ
ｉｎ Ｒｅｓ．，１０７−１１８（１９８１）の手順に従ってラット前脳膜から
膜を調製した。ＣＢ１カンナビノイドレセプタへの新規類似体の結合を、Ｗ．Ａ
．Ｄｅｖａｎｅら、「ラット脳におけるカンナビノイドレセプタの測定と特性指
摘（Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ
ｏｆ ａ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ａ Ｒａｔ
Ｂｒａｉｎ）」、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３４，６０５−６１３（１９
８８）及びＡ．Ｃｈａｒａｌａｍｂｏｕｓら、「５’−アジドΔ８ＴＨＣ：カン
ナビノイドレセプタの新規光親和性標識（５’−ａｚｉｄｏΔ８ＴＨＣ：Ａ Ｎ
ｏｖｅｌ Ｐｈｏｔｏａｆｆｉｎｉｔｙ Ｌａｂｅｌ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｎ
ｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，３
０７６−３０７９（１９９２）に述べられているようにして、さらに次のような
変更を加えて評価した。上記の論文は参照してここに組み込まれる。
【００４４】 あらかじめ−８０℃に凍結しておいた膜を氷上で解凍した。撹拌懸濁液にｐＨ
７．４の３容のＴＭＥ（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｍＭ ＭｇＣｌ２ 及び１ｍＭ ＥＤＴＡ）を加えた。懸濁液を４℃で３０分間インキュベートした
。インキュベーション終了時に、膜をペレット化し、ＴＭＥで３回洗った。
【００４５】 処理した膜をその後下記に述べる結合アッセイで使用した。約３０μｇの膜を
、０．１％の基本的に脂肪酸不含のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．８ｎＭ
［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０及び種々の濃度の被験物質を含むＴＭＥと共に、シ
ラン処理した９６穴マイクロタイタープレートにおいて３０℃で１時間インキュ
ベートした。Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｉｔｅｒｍａｔｅ １９６とＷｈａｔｍａｎ
ＧＦ／Ｃフィルタープレートを使用してサンプルを濾過し、洗浄緩衝液（０．５
％ＢＳＡを含むＴＭＥ）で洗った。乾燥したフィルタープレートに直接加えたＭ
ｉｃｒｏＳｃｉｎｔ ２０シンチレーションカクテルを使用して放射能を検出し
、Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを用いてフィ
ルタープレートを計数した。１００ｎＭ ＣＰ−５５，９４０を用いて非特異的
結合を評価した。２回ずつの測定で実施した３つの独立した実験から収集したデ
ータを、緩衝液と１００ｎＭ ＣＰ−５５，９４０を用いて測定した、［３Ｈ］
ＣＰ−５５，９４０についての１００％と０％の特異的結合間で規格化した。規
格化したデータを、４パラメータ非線形ロジスティック方程式を用いて解析し、
ＩＣ５０値を算出した。２回ずつ実施した少なくとも２つの独立した実験からの
データを使用してＩＣ５０値を計算し、参照してここに組み込まれるＣｈｅｎｇ
ら、「阻害定数（Ｋｉ）と酵素反応の５０％阻害を生じさせる阻害因子の濃度（
ＩＣ５０）の関係（Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ Ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ Ｉｎ
ｈｉｂｉｔｉｏｎ Ｃｏｎｓｔａｎｔ（Ｋｉ） ａｎｄ ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｎ
ｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｗｈｉｃｈ ｃａｕｓｅｓ ５０
％ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏ
ｎ）」、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２，３０９９−３１０２（
１９７３）」の仮説を使用して、ＩＣ５０値をＫｉ値に変換した。
【００４６】 ＣＢ２レセプタ結合試験については、参照してここに組み込まれるＰ．Ｒ．Ｄ
ｏｄｄら、「シナプトソームを調製するための迅速な方法：代替手順との比較（
Ａ Ｒａｐｉｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｓｙｎａｐｔｏ
ｓｏｍｅｓ：Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ Ｐｒ
ｏｃｅｄｕｒｅｓ）」、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，１０７−１１８（１９８１）の
手順に基本的に従って、凍結マウス脾臓から膜を調製した。吸着によるレセプタ
の損失を最小限に抑えるため、全体を通じてシラン処理した遠心分離管を使用し
た。ＣＢ１結合アッセイの場合と同じようにＣＢ２結合アッセイを実施した。結
合親和性（Ｋｉ）もナノモル（ｎＭ）で表わした。
【００４７】 既知のピラゾール誘導体、化合物ＳＲ１４１７１６Ａは、ＣＢ１レセプタにつ
いては１１．５ｎＭ、ＣＢ２レセプタについては１６４０ｎＭのカンナビノイド
レセプタ親和性（Ｋｉ）を持つ。表１の結果からわかるように、本発明の化合物
すべてがＣＢ１又はＣＢ２レセプタの少なくとも１つについて化合物ＳＲ１４１
７１６Ａよりもはるかに高いレセプタ親和性を持つ。
【００４８】 本発明の物質の生理的及び治療上の利益は、上記の開示、及びその開示が参照
してここに組み込まれる下記の参考文献をさらに参照して理解されるであろう。
Ａｒｎｏｎｅ Ｍ．，Ｍａｒｕａｎｉ Ｊ．，Ｃｈａｐｅｒｏｎ Ｐ．ら、「中
枢カンナビノイド（ＣＢ１）レセプタの拮抗物質、ＳＲ１４１７１６によるスク
ロース及びエタノール摂取の選択的阻害（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔ
ｉｏｎ ｏｆ ｓｕｃｒｏｓｅ ａｎｄ ｅｔｈａｎｏｌ ｉｎｔａｋｅ ｂｙ
ＳＲ１４１７１６，ａｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ ｃｅｎｔｒａｌ ｃ
ａｎｎａｂｉｎｏｉｄ（ＣＢ１） ｒｅｃｅｐｔｏｒ）」、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａ
ｒｍａｃａｌ．（１９９７）１３２，１０４−１０６。Ｃｏｌｏｍｂｏ Ｇ．，
Ａｇａｂｉｏ Ｒ．，Ｄｉａｚ Ｇ．ら、「カンナビノイド拮抗物質ＳＲ１４１
７１６摂取後の食欲抑制と体重減少（Ａｐｐｅｔｉｔｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏ
ｎ ａｎｄ ｗｅｉｇｈｔ ｌｏｓｓ ａｆｔｅｒ ｔｈｅ ｃａｎｎａｂｉｎ
ｏｉｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ＳＲ１４１７１６）」、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．（
１９９８）６３−ＰＬ１３−ＰＬ１１７。Ｓｉｍｉａｎｄ Ｊ．，Ｋｅａｎｅ
Ｍ．，Ｋｅａｎｅ ＰＥ．，Ｓｏｕｂｒｉｅ Ｐ．：ＳＲ１４１７１６、ＣＢ１
カンナビノイドレセプタ拮抗物質はマルモセット（キヌザル）において甘味食餌
の摂取を選択的に低下させる（Ａ ＣＢ１ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅ
ｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｒｅｄｕｃｅｓ
ｓｗｅｅｔ ｆｏｏｄ ｉｎｔａｋｅ ｉｎ ｍａｒｍｏｓｅｔ）」、Ｂｅｈａ
ｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９８）９：１７９−１８１。Ｂｒｏｔｃｈｉｅ
ＪＭ：「ドーパミン置換の補助、パーキンソン病におけるジスキネジーの問題を
軽減するための実際的アプローチ（Ａｄｊｕｎｃｔｓ ｔｏ ｄｏｐａｍｉｎｅ
ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ａ ｐｒａｇｍａｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ
ｒｅｄｕｃｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｏｂｌｅｍ ｏｆ ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ
ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）」、Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．
（１９９８）１３：８７１−８７６。Ｔｅｒｒａｎｏｖａ Ｊ−Ｐ，Ｓｔｏｒｍ
ｅ Ｊ−Ｊ，Ｌａｆｏｎ Ｎ．ら：「選択的ＣＢ１カンナビノイドレセプタ拮抗
物質、ＳＲ１４１７１６によるげっ歯類での記憶の改善（Ｉｍｒｏｖｅｍｅｎｔ
ｏｆ ｍｅｍｏｒｙ ｉｎ ｒｏｄｅｎｔｓ ｂｙ ｔｈｅ ｓｅｌｅｃｔｉ
ｖｅ ＣＢ１ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉ
ｓｔ，ＳＲ１４１７１６）」、Ｐｓｙｃｈｏ−ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９６）
１２６：１６５−１７２。Ｈａｍｐｓｏｎ ＡＬ，Ｇｒｉｍａｌｄｉ Ｍ．，Ａ
ｘｐｉｒｏｄ Ｊ．Ｗｉｎｋ Ｄ．：「カンナビジオール及び（−）Δ９テトラ
ヒドロカンナビノールは神経防護性抗酸化物質である（Ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ
ａｎｄ （−）Δ９ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ ａｒｅ ｎ
ｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ．）」、Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９８）９Ｓ：８２６８−８２７３。
Ｂｕｃｋｌｅｙ ＮＥ，ＭｃＣｏｙ ＫＩ，Ｍｐｚｅｙ Ｅら、「カンナビノイ
ドＣＢ２レセプタ欠損のマウスにおいてはカンナビノイドによる免疫調節は存在
しない（Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ
ｉｓ ａｂｓｅｎｔ ｉｎ ｍｉｃｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｆｏｒ ｔｈｅ
ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ＣＢ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．）」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ（２０００）３９６：１４１−１４９。Ｍｏｒｇａｎ Ｄｒ：
「***の治療用途（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｕｓｅｓ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉ
ｓ）」、Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ａｍｓｔ
ｅｒｄａｍ（１９９７）。Ｊｏｙ ＪＥ，Ｗａｇｔｓｏｎ ＳＪ，Ｂｅｎｓｏｎ
ＪＡ：「科学的根拠を評価するマリファナと薬物（Ｍａｒｉｊｕａｎａ ａｎ
ｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂａｓ
ｅ）」、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏ
ｎ，ＤＣ，ＵＳＡ（１９９９）。Ｓｈｅｎ Ｍ．Ｔｈａｙｅｒ ＳＡ：「カンナ
ビノイドレセプタ作用物質は培養したラット海馬ニューロンを興奮毒性から保護
する（Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｐｒｏ
ｔｅｃｔ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｒａｔ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｎｅｕｒｏｎ
ｓ ｆｒｏｍ ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ．）」、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ（１９９６）５４：４５９−４６２。ＤｅＰｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ Ｌ，Ｍ
ｅｌｃｋ Ｄ，Ｐａｌｍｉｓａｎｏ Ａ．ら「内因性カンナビノイド、アナンダ
ミドはヒト乳癌細胞の増殖を阻害する（Ｔｈｅｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｃａｎｎ
ａｂｉｎｏｉｄ ａｎａｄａｍｉｄｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｈｕｍａｎ ｂｒｅ
ａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ．）」、Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９８）９５：８３７５−８３８
０。Ｇｒｅｅｎ Ｋ．「緑内障治療のためのマリファナ吸引対カンナビノイド（
Ｍａｒｉｊｕａｎａ ｓｍｏｋｉｎｇ ｖｓ．ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ ｆｏ
ｒ ｇｌａｕｃｏｍａ ｔｈｅｒａｐｙ）」、Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｉｂａｌｍｏｌ
．（１９９８）ｆｅｂ ４３３−１４３７。Ｈｅｍｍｉｎｇ Ｍ，Ｙｅｌｌｏｗ
ｌｅｅｓ ＰＭ．「マリファナによるツレット症候群の有効な治療（Ｅｆｆｅｃ
ｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｏｕｒｅｔｔ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ
ｗｉｔｈ ｍａｒｉｊｕａｎａ）」、Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．
（１９９３）７：３８９−３９１。Ｍｕｌｌｅｒ−Ｖａｈｌ ＫＢ，Ｓｃｈｎｅ
ｉｄｅｒ Ｕ，Ｋｏｌｂｅ Ｈ，Ｅｍｒｉｃｈ，ＨＭ．「Δ９−テトラヒドロカ
ンナビノールによるツレット症候群の治療（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｏｕ
ｒｅｔｔ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｗｉｔｈ ｄｅｌｔａ−９−ｔｅｔｒａｈｙ
ｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ）」、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．（１９９９）
１５６−１９５。Ｍｕｌｌｅｒ−Ｖａｈｌ ＫＢ，Ｋｏｌｂｅ Ｈ，Ｓｃｈｎｅ
ｉｄｅｒ Ｕ，Ｅｍｒｉｃｈ，ＨＭ．「運動障害における***（Ｃａｎｎａｂｉ
ｓ ｉｎ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」、Ｐｏｒｓｃｈ．Ｋｏｍ
ｐｉｃｍｅｎｔａｒｍｅｄ（１９９９）６（補遺３）２３−２７。Ｃｏｎｓｏｒ
ｅ Ｐ，Ｍｕｓｔｙ Ｒ，Ｒｅｉｎ Ｊ，Ｔｉｌｌｅｒｙ Ｗ，Ｐｅｒｔｗｅｅ
Ｒ．「多発性硬化症患者への***吸引の認知された作用（Ｔｈｅ ｐｅｒｃｅ
ｉｖｅｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓｍｏｋｅｄ ｃａｎｎａｂｉｓ ｏｎ ｐ
ａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）」、Ｅｕ
ｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．（１９９７）３８−４４−４８。Ｐｉｎｎｅｇａｎ−Ｌｉｎ
ｇ Ｄ，Ｍｕｓｔｙ Ｒ．［マリノールと幻肢痛：症例試験（Ｍａｒｉｎｏｌ
ａｎｄ ｐｈａｎｔｏｍ ｌｉｍｂ ｐａｉｎ：ａ ｃａｓｅ ｓｔｕｄｙ）」
、Ｐｒｏｃ Ｉｎｖ．Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅａ．Ｓｅｃ．（１９９４）
：５３。Ｂｒｅｎｎｅｉｓｅｎ Ｒ，Ｐｇｌｉ Ａ，Ｅｌｓｏｈｌｙ ＭＡ，Ｈ
ｅｎｎ Ｖ．Ｓｐｉｅｓｓ Ｙ：［経口及び直腸投与したΔ９−テトラヒドロカ
ンナビノールの痙性への作用、２名の患者に関するパイロット試験（Ｔｈｅ ｅ
ｆｆｅｃｔ ｏｆ ｏｒａｌｌｙ ａｎｄ ｒｅｃｔａｌｌｙ ａｄｍｉｎｉｓ
ｔｅｒｅｄ Δ９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ ｏｎ ｓｐａ
ｓｔｉｃｉｔｙ，ａ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ ｗｉｔｈ ２ ｐａｔｉｅｎｔ
ｓ）」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．（１９９６）
３４：４４６−４５２。Ｍａｒｔｙｎ ＣＮ，Ｉｌｌｉｓ ＬＳ，Ｔｈｏｍ Ｊ
．「多発性硬化症の治療におけるナビロン（Ｎａｂｉｌｏｎｅ ｉｎ ｔｈｅ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）」Ｌａｎ
ｃｅｔ（１９９５）３４５：５７９。Ｍａｕｒｅｒ Ｍ，Ｈｅｎｎ Ｖ，Ｄｉｔ
ｔｒｉｃｈ Ａ，Ｈｏｆｍａｎｎ Ａ．「１症例の二重盲検試験においてΔ９−
テトラヒドロカンナビノールは鎮痙及び鎮痛作用を示す（Ｄｅｌｔａ−９−ｔｅ
ｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ ｓｈｏｗｓ ａｎｔｉｓｐａｓｔｉｃ
ａｎｄ ａｎａｌｇｅｓｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ａ ｓｉｎｇｌｅ ｃ
ａｓｅ ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ ｔｒｉａｌ）」、Ｅｕｒ．Ａｒｃｈ．Ｐｓ
ｙｃｈｉａｔ．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９０）Ｚ４０：１−４。Ｈ
ｅｒｚｂｅｒｇ Ｕ，Ｅｌｉａｖ Ｅ，Ｂｅｎｎｅｔｔ ＧＪ，Ｋｏｐｉｎ Ｉ
Ｊ：「神経障害性疼痛の希少モデルにおける高親和性カンナビノイド作用物質、
Ｒ（＋）ＷＩＮ ５５，２１２−２メシレートの鎮痛作用（Ｔｈｅ ａｎａｌｇ
ｅｓｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｒ（＋）ＷＩＮ５５，２１２−２ ｍｅｓｙ
ｌａｔｅ，ａ ｈｉｇｈ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ａｇｏ
ｎｉｓｔ ｉｎ ａ ｒａｒｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ
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ｕｃｅ ｄｒｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｖ
ｉａ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ＣＢ１ ｒ
ｅｃｅｐｔｏｒｓ）」、Ｐａｉｎ（１９９８）７５：１１１−１１９。Ｒｉｃｈ
ａｒｄｓｏｎ ＪＤ，Ａａｎｏｎｓｅｎ Ｉ，Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ ＫＭ：「
脊椎カンナビノイドの抗痛覚過敏作用（Ａｎｔｉｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉｃ ｅ
ｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａ ｓｐｉｎａｌ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ）」、Ｅｕ
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ｆ ｐａｉｎ ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ ｂｙ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｃａｎｎ
ａｂｉｎｏｉｄｓ）」、Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９４：２７７−２９１。Ｗ
ａｇｎｅｒ ＪＡ，Ｖａｒｇａ Ｋ，Ｊａｒａｉ Ｚ，Ｋｕｎｏｓ Ｇ：「内皮
アナンダミドレセプタによって仲介される腸間膜血管拡張（Ｍｅｓｅｎｔｅｒｉ
ｃ ｖａｓｏｄｉｌａｔｉｏｎ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉ
ａ ａｎａｄａｍｉｄｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）」、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ
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「ヒト***におけるカンナビノイドレセプタ（Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃ
ｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｓｐｅｒｍ）」、Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌ
ｌ（１９９７）（８），３２５ａ。
【００４９】 ここで述べる本発明の類似体及び生理的に許容されるその塩は、治療上有効な
量で投与するとき、痛み、末梢痛、緑内障、てんかん、癌の化学療法に関連する
ような吐気、ＡＩＤＳるいそう症候群、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハ
ンチントン舞踏病及びアルツハイマー病を含む神経変性疾患、精神***病及びう
つ病のような精神障害を治療するため、食欲を抑えるため、受胎能を低下させる
ため、ツレット症候群のような運動機能に関連する疾患を予防する又は低減する
ため、炎症を予防する又は低減するため、神経防護を与えるため、免疫系を調節
するため、血管収縮又は血管拡張を生じさせるため、及び記憶増強をもたらすた
めに有用な生理的作用を提供する高い潜在能を持つ。それ故、本発明のもう１つ
の局面は、生理的作用を提供するための、個人又は動物への本発明の化合物又は
生理的に許容されるその塩の治療上有効な量の投与である。
【００５０】 当業者は、ここで開示する本発明の特定実施形態の多くの等価物を認識する、
又は常套的実験だけで確認することができるであろう。そのような等価物は本発
明の範囲内に包含されることが意図されている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/08 9/08 15/18 15/18 25/00 25/00 25/04 25/04 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/24 25/24 25/28 25/28 27/06 27/06 29/00 29/00 31/18 31/18 35/00 35/00 37/02 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC36 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA03 ZA06 ZA16 ZA18 ZA39 ZA41 ZA70 ZA71 ZA86 ZB05 ZB11 ZB26 ZC42 ZC55

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ｒ１は、構造（ＣＨ２）ｎＺ（ここで、ｎは１から約１０までの整数で
    あり、ＺはＨ、ハロゲン、Ｎ３、ＮＣＳ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２及びＣ
    Ｈ＝ＣＨ２から成る群から選択される）を持つ分枝又は非分枝鎖であり、 Ｒ３は、Ｈ及び構造（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは０から約３までの整数
    である）を持つ分枝又は非分枝鎖から成る群から選択され、 Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、ハロゲン、Ｎ３、ＮＣＳ、ＯＣＨ３、ＣＨ３ 、ＣＨ２ＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２、フェニル、及びハロゲン、Ｎ３、ＮＣＳ、Ｏ
    ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＮＯ２及びＮＨ２から成る群からの少なくとも
    １個の置換基を有するフェニルから成る群から選択され、そして Ｒ２は、ナフチル、 【化２】 （ここで、ＸはＮ及びＣＨから成る群から選択され、ＹとＺはそれぞれＯ、Ｎ、
    Ｓ及び（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは１から約７までの整数である）から成る群か
    ら選択される）、 【化３】 （ここで、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれＮ及びＣＨから成る群から選択される）、 【化４】 （ここで、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、ハロゲン、Ｎ３、ＮＣＳ、ＯＣＨ３ 、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２及びフェニルから成る群から選択され
    る）、 【化５】 （ここで、Ｒは、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、ＮＣＳ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２ 及びＣＨ＝ＣＨ２から成る群から選択される）から成る群から選択される］ の化合物又は生理的に許容されるその塩。
  2. 【請求項２】 式 【化１】 ［式中、Ｒ１は、構造（ＣＨ２）ｎＺ（ここで、ｎは１から約１０までの整数で
    あり、ＺはＨ、ハロゲン、Ｎ３、ＮＣＳ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２及びＣ
    Ｈ＝ＣＨ２から成る群から選択される）を持つ分枝又は非分枝鎖であり、 Ｒ３は、Ｈ及び構造（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは０から約３までの整数
    である）を持つ分枝又は非分枝鎖から成る群から選択され、 Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、ハロゲン、Ｎ３、ＮＣＳ、ＯＣＨ３、ＣＨ３ 、ＣＨ２ＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２、フェニル、及びハロゲン、Ｎ３、ＮＣＳ、Ｏ
    ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＮＯ２及びＮＨ２から成る群からの少なくとも
    １個の置換基を有するフェニルから成る群から選択され、そして Ｒ２は、ナフチル、 【化２】 （ここで、ＸはＮ及びＣＨから成る群から選択され、ＹとＺはそれぞれＯ、Ｎ、
    Ｓ及び（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは１から約７までの整数である）から成る群か
    ら選択される）、 【化３】 （ここで、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれＮ及びＣＨから成る群から選択される）、 【化４】 （ここで、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、ハロゲン、Ｎ３、ＮＣＳ、ＯＣＨ３ 、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２、フェニルから成る群から選択される
    ）、及び 【化５】 （ここで、Ｒは、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、ＮＣＳ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２ 及びＣＨ＝ＣＨ２から成る群から選択される）から成る群から選択される］ を持つ化合物及び生理的に許容されるその塩の治療上有効な量を個人又は動物に
    投与することを含む、個人又は動物においてカンナビノイドレセプタに選択的に
    結合する方法。
  3. 【請求項３】 式 【化１】 ［式中、Ｒ１は、構造（ＣＨ２）ｎＺ（ここで、ｎは１から約１０までの整数で
    あり、ＺはＨ、ハロゲン、Ｎ３、ＮＣＳ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２及びＣ
    Ｈ＝ＣＨ２から成る群から選択される）を持つ分枝又は非分枝鎖であり、 Ｒ３は、Ｈ及び構造（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは０から約３までの整数
    である）を持つ分枝又は非分枝鎖から成る群から選択され、 Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、ハロゲン、Ｎ３、ＮＣＳ、ＯＣＨ３、ＣＨ３ 、ＣＨ２ＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２、フェニル、及びハロゲン、Ｎ３、ＮＣＳ、Ｏ
    ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＮＯ２及びＮＨ２から成る群からの少なくとも
    １個の置換基を有するフェニルから成る群から選択され、そして Ｒ２は、ナフチル、 【化２】 （ここで、ＸはＮ及びＣＨから成る群から選択され、ＹとＺはそれぞれＯ、Ｎ、
    Ｓ及び（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは１から約７までの整数である）から成る群か
    ら選択される）、 【化３】 （ここで、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれＮ及びＣＨから成る群から選択される）、 【化４】 （ここで、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、ハロゲン、Ｎ３、ＮＣＳ、ＯＣＨ３ 、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２、フェニルから成る群から選択される
    ）、及び 【化５】 （ここで、Ｒは、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、ＮＣＳ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２ 及びＣＨ＝ＣＨ２から成る群から選択される）から成る群から選択される］ を持つ化合物及び生理的に許容されるその塩の治療上有効な量を含む製薬組成物
    。
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