KR20050045988A - 3-옥소-4-아자스테로이드 화합물에 1,2-이중 결합을도입하기 위한 방법 - Google Patents
3-옥소-4-아자스테로이드 화합물에 1,2-이중 결합을도입하기 위한 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20050045988A KR20050045988A KR1020057000826A KR20057000826A KR20050045988A KR 20050045988 A KR20050045988 A KR 20050045988A KR 1020057000826 A KR1020057000826 A KR 1020057000826A KR 20057000826 A KR20057000826 A KR 20057000826A KR 20050045988 A KR20050045988 A KR 20050045988A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- tert
- compound
- radical
- butyl
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 150000004057 1,4-benzoquinones Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- BGSFCOHRQUBESL-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enyl carbonate Chemical class CCOC(=O)OCC=C BGSFCOHRQUBESL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- -1 phenyloxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 27
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- YHLVIDQQTOMBGN-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enyl carbonate Chemical class COC(=O)OCC=C YHLVIDQQTOMBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 3
- 239000010931 gold Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims description 3
- FAFGMAGIYHHRKN-UHFFFAOYSA-N 2-diphenylphosphanylethyl(diphenyl)phosphane;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FAFGMAGIYHHRKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 claims description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N chloroform;(1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].ClC(Cl)Cl.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N 0.000 claims description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims description 2
- UIYOVVYZPVVUMJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamoyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(N)=O UIYOVVYZPVVUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N para-benzoquinone Natural products O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 claims 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- LELRGBISXJPVKP-ZDISZSNASA-N (3as,3bs,9ar,9bs,11as)-9a,11a-dimethyl-1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,9b,10,11-dodecahydroindeno[5,4-f]quinolin-7-one Chemical class C1CC2NC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 LELRGBISXJPVKP-ZDISZSNASA-N 0.000 abstract description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 abstract 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N dutasteride Chemical compound O=C([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)N[C@@H]4CC3)C)CC[C@@]21C)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(F)(F)F JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N 0.000 description 7
- 229960004199 dutasteride Drugs 0.000 description 7
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- WMSQGMYJYBSBKA-ALHYADCGSA-N methyl (1s,3as,3bs,5ar,9ar,9bs,11as)-9a,11a-dimethyl-7-oxo-1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,9b,10,11-dodecahydroindeno[5,4-f]quinoline-1-carboxylate Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)OC)[C@@]2(C)CC1 WMSQGMYJYBSBKA-ALHYADCGSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N propanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CC(Cl)=O SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- AIUHDIPAGREENV-QWBYCMEYSA-N (1S,3aS,3bS,5aR,9aR,9bS,11aS)-N-[2,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-9a,11a-dimethyl-7-oxo-1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,8,9,9b,10,11-tetradecahydroindeno[5,4-f]quinoline-1-carboxamide Chemical compound O=C([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(CCC(=O)N[C@@H]4CC3)C)CC[C@@]21C)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(F)(F)F AIUHDIPAGREENV-QWBYCMEYSA-N 0.000 description 1
- ZOIUUCNFVDJSJK-WSBQPABSSA-N (1s,3as,3bs,5ar,9ar,9bs,11as)-n-tert-butyl-9a,11a-dimethyl-7-oxo-1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,8,9,9b,10,11-tetradecahydroindeno[5,4-f]quinoline-1-carboxamide Chemical class N([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 ZOIUUCNFVDJSJK-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113178 5 Alpha reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N acetic acid;palladium Chemical compound [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen(.) Chemical compound [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- FHPZOWOEILXXBD-UHFFFAOYSA-N phenylseleninyl benzeneseleninate Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Se](=O)O[Se](=O)C1=CC=CC=C1 FHPZOWOEILXXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N tert-butyl [(z)-[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)O\N=C(/C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
본 발명은 (A) 상응하는 1,2-디히드로 화합물의 3-케토-4-아자기에 보호기를 도입하여 하기 화학식(III)의 화합물을 제조하는 단계;
(III)
(상기 식에서,
R3는 트리알킬실릴, 또는 R4와 함께 -C(O)-C(O)- 또는 -C(O)-Y-C(O)-기이고;
R4는 알킬옥시카르보닐 또는 페닐옥시카르보닐, 바람직하게는 Boc(= tert틸옥시카르보닐); 또는 트리알킬실릴, 또는 R3와 함께 -C(O)-C(O)- 또는 -C(O)-Y-C(O)-기이고;
Y는 -[C(R5)(R6)]n- 또는 -CH(R5)=CH(R6)-, 또는 오르토-페닐렌이고;
R5 및 R6는 서로 독립적으로 수소, 선형 또는 분지된 (C1-8)-알킬 또는 알케닐, 임의로 치환된 페닐 또는 벤질이고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
R이 히드록실인 경우, 보호기와 임의로 반응되어 있을 수 있다)
(B) 상기 제조된 화합물을 (i) 탈수소화 촉매 및 (ii) 임의로 치환된 벤조퀴논, 알릴메틸카르보네이트, 알릴에틸카르보네이트 및/또는 알릴프로필카르보네이트의 존재하에서 반응시키는 단계; 및
(C) 보호기 R3 및 R4를 제거하고, 이렇게 얻어진 화합물을 임의로 염으로 전환하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식(I)의 17β-치환된 4-아자-안드로스트-1-엔-3온 화합물 또는 그의 약제학적으로 승인된 염을 제조하는 방법에 관한 것이다:
(I)
(상기 식에서,
R은 히드록실, 임의로 치환된 선형 또는 분지된 (C1-C12)-알킬 또는 (C1-C
12)-알케닐; 페닐 또는 벤질; -OR1기, 또는 -NHR1기 또는 -NR1R2기이고;
R1은 수소, 임의로 치환된 선형 또는 분지된 (C1-C12)-알킬 또는 (C1
-C12)-알케닐, 또는 임의로 치환된 페닐이고;
R2는 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이거나; 또는
-NR1R2는 5- 또는 6-원 헤테로고리임.)
Description
본 발명은 1,2-위치가 포화된 3-옥소-4-아자스테로이드의 탈수소화, 특히 17β-치환된 3-옥소-4-아자스테로이드의 탈수소화에 의해 3-옥소-4-아자스테로이드에 1,2-이중 결합을 도입하여 1,2-위치에 이중 결합을 포함하는 그에 상응하는 17β-치환된 3-옥소-4-아자스테로이드를 제조하는 방법에 관한 것이다.
상응하는 1,2-디히드로 화합물이 벤젠-셀레닌산 무수물에 의해 산화되어 1,2-이중 결합을 가진 17β-치환된 4-아자-5-알파-안드로스탄을 제조하는 것이 EP 0 155 096호에 알려져 있다. 1,2-이중 결합을 17β-치환된 4-아자-5-알파-안드로스탄에 도입하기 위한 또 다른 방법들이 예를 들면 EP 0 298 652호, EP 0 428 366호 및 EP 0 473 225호에 기재되어 있다. 1,2-이중 결합을 가진 17β-치환된 4-아자-5-α-안드로스탄은 광범위하게 사용되는 약제학적 활성 화합물이다. 예를 들면 화합물 17β-(N-tert-부틸카르바모일)-4-아자-안드로스트-1-엔-3-온(피나스테라이드, Finasterid)은, 예를 들면 양성 전립선 비대증(benign prostatic hypertrophy) 또는 안드로겐성 탈모증(alopecia androgenetica)을 치료하기 위한 5-알파-리덕타아제-억제제로서 사용되는 중요한 화합물이다. 또한, 예를 들면 17β-{N-[2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]}-4-아자-안드로스트-1-엔-3-온(두타스테라이드) 역시 중요한 화합물이다. 이들 화합물을 제조하기 위해 잘 알려진 방법들은 특별한 단점이 있기 때문에, 개선된 또 다른 방법에 대한 필요성이 있어 왔다.
본 발명은 이러한 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 특허청구범위에 정의되어 있다. 본 발명은 하기 화학식(I)의 17β-치환된 4-아자-안드로스트-1-엔-3-온 화합물 및 그의 약제학적으로 승인되는 염(R이 히드록실인 경우)을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로:
[화학식 I]
(상기 식에서,
R은 히드록실, 임의로 치환된 선형 또는 분지된 (C1-C12)-알킬 또는 (C1-C
12)-알케닐; 페닐 또는 벤질; -OR1 라디칼, 또는 -NHR1 라디칼 또는 -NR1R
2 라디칼이고;
R1은 수소, 임의로 치환된 선형 또는 분지된 (C1-C12)-알킬 또는 (C1
-C12)-알케닐, 또는 임의로 치환된 페닐이고;
R2는 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이거나; 또는
-NR1R2는 5- 또는 6-원 헤테로고리임.)
(A) 하기 화학식(II)의 화합물의 3-케토-4-아자기(락탐기)에 보호기를 도입하여 하기 화학식(III)의 화합물을 제조하는 단계;
[화학식 II]
[화학식 III]
(상기 식에서,
R3는 트리알킬실릴, 또는 R4와 함께 -C(O)-C(O)- 또는 -C(O)-Y-C(O)- 라디칼이고;
R4는 알킬옥시카르보닐 또는 페닐옥시카르보닐, 바람직하게는 Boc(= tert-부틸옥시카르보닐); 또는 트리알킬실릴, 또는 R3와 함께 -C(O)-C(O)- 또는 -C(O)-Y-C(O)- 라디칼이고;
Y는 -[C(R5)(R6)]n- 또는 -CH(R5)=CH(R6)-, 또는 오르토-페닐렌이고;
R5 및 R6는 서로 독립적으로 수소, 선형 또는 분지된 (C1-8)-알킬 또는 알케닐, 임의로 치환된 페닐 또는 벤질이고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
R이 히드록실인 경우 보호기와 임의로 반응되어 있을 수 있다.)
(B) 단계(A)에서 제조된 화합물을 (i) 탈수소화 촉매 및 (ii) 임의로 치환된 벤조퀴논, 알릴메틸카르보네이트, 알릴에틸카르보네이트 및/또는 알릴-프로필카르보네이트의 존재하에서 반응시켜 1,2-위치에 Δ1-이중 결합을 도입하는 단계;
(C) 보호기 R3 및 R4를 제거하고, R이 히드록실인 경우에는 상기 얻어진 화합물을 임의로 염으로 전환하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법에 관한 것이다.
R은 바람직하게는 선형 또는 분지된 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 tert-부틸이거나; 또는 -OR1 라디칼, 또는 -NHR1 라디칼 또는 -NR1R2 라디칼이다. -NHR1 라디칼이 바람직하다.
R이 히드록실(또는 C(O)R기가 카르복실)인 경우, 본 발명에 따르면 화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 승인되는 염, 바람직하게는 알칼리염, 알칼리 토금속염 또는 암모늄염, 바람직하게는 나트륨, 칼륨 또는 암모늄의 염, 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨의 염이 제조될 수 있다.
R1은 바람직하게는 선형 또는 분지된 (C1-C6)-알킬, 또는 임의로 치환된 페닐이다. R1은 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 tert-부틸이다. R1은 임의로 치환된 페닐이고, 바람직하게는 모노(트리플루오로메틸)페닐 또는 비스(트리플루오로메틸)페닐, 바람직하게는 2,5-비스(트리플루오로-메틸)페닐이다.
-NR1R2 라디칼에서, R2는 바람직하게는 메틸이다.
치환기 -NR1R2은 5- 또는 6-원 헤테로고리이고, 바람직하게는 피페리딘 또는 피롤리딘기이다.
R1이 tert-부틸 또는 2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐인 치환기 -NHR1이 바람직하다.
R3은 바람직하게는 트리메틸실릴, 또는 R4와 함께 -C(O)-C(O)- 또는 -C(O)-Y-C(O)- 라디칼이다.
R4는 바람직하게는 Boc, 트리메틸실릴, 또는 R3과 함께 -C(O)-C(O)- 또는 -C(O)-Y-C(O)-이다. 바람직하게는, R4는 Boc 또는 R3와 함께 -C(O)-C(O)- 또는 -C(O)-Y-C(O)-이다.
R4는 알킬옥시카르보닐, 바람직하게는 이소부틸옥시카르보닐, tert-부틸옥시카르보닐, tert-아밀옥시카르보닐, 시클로부틸옥시카르보닐, 1-메틸시클로부틸옥시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 1-메틸시클로헥실옥시카르보닐, 바람직하게는 tert-부틸옥시카르보닐이다.
R5 및 R6은 서로 독립적으로 바람직하게는 수소, 선형 또는 분지된 (C1-4)-알킬, 또는 페닐, 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필 또는 페닐이다.
n은 바람직하게는 1 또는 2이고, 바람직하게는 1이다.
Y는 바람직하게는 -CH(R5)-기 또는 오르토-페닐렌, 바람직하게는 메틸렌이다.
보호기 트리알킬실릴의 도입, 즉 NH-기 및/또는 산소 원자 또는 OH-기의 실릴화를 위해[단계(A)에서], 바람직하게는 (알킬)3Si(할로겐), 예를 들면 (CH3)3
SiCl 또는 비스트리메틸실릴트리할로겐아세트아미드, 비스트리메틸실릴아세트아미드, 헥사메틸디실라잔 및/또는 비스트리메틸우레아, 바람직하게는 비스트리메틸실릴트리플루오로아세트아미드, 또는 트리알킬실릴-트리플루오로메탄술포네이트, 바람직하게는 트리메틸실릴-트리플루오로메탄술포네이트를 사용한다. 이러한 실릴화를 위한 반응 조건은 EP 0 473 226호에 공지되어 있다.
R3이 R4와 함께 -C(O)-C(O)-기 또는 -C(O)-Y-C(O)- 라디칼인 보호기의 도입을 위해, [단계 (A)에서] 화학식(II)의 화합물 또는 락탐기가 옥살릴 클로라이드(옥살산 클로라이드) 또는 말로닐 클로라이드(말론산 클로라이드), 바람직하게는 옥살릴 클로라이드와 반응할 수 있다. 옥살릴 클로라이드와의 반응 조건은 EP 0 428 366호에 공지되어 있으며, 이와 유사한 방법으로 상기 말로닐 클로라이드 또는 유사 반응 화합물과의 반응을 위해 적용된다.
R4가 알킬옥시카르보닐, 예를 들면 tert-부틸옥시카르보닐(Boc)인 보호기의 도입을 위해, 공지된 방법, 예를 들면 화학식(II)의 화합물을 Boc-무수물(Boc-O-Boc){[(CH3C-0-C(O)]2-0} 또는 Boc-카르바메이트[(CH3)3C-O-C(O)-N(C
l~4-알킬)2]와 반응시키는 방법에 따라 진행할 수 있다. 이때, Boc는 다른 동일한 반응 화합물을 대신할 수 있는 바, 즉 tert-부틸기가 예를 들면 공지의 tert-아밀, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기와 같은 다른 동일한 반응기에 의해 대체된다. 이러한 유사한 반응은 다수의 기술 문헌에 기재되어 있다. R3가 트리알킬릴실릴이고, R4가 Boc인 경우, 먼저 보호기 Boc를 도입한 다음, 실릴화를 진행한다.
단계 (B)에서, 단계 (A)에서 얻은 화합물을 (i) 탈수소화 촉매 및 (ii) 임의로 치환된 벤조퀴논, 알릴메틸카르보네이트, 알릴에틸카르보네이트 및/또는 알릴프로필카르보네이트의 존재하에서 반응시켜 1-/2-위치에 Δ1-이중 결합을 도입한다. 상기 탈수소화 촉매는 바람직하게는 원소 주기율표 상의 전이금속 계열의 화합물(염 및 착물), 특히 VIII족 금속의 화합물로부터 선택된다. 특히 철(Fe), 루테늄(Ru) 및 오스뮴(Os); 코발트(Co), 로듐(Rh) 및 이리듐(Ir); 니켈(Ni), 팔라듐(Pd) 및 백금(Pt), 및 IB족 즉 구리(Cu), 은(Ag) 및 금(Au)이 특히 바람직하다. 주기율표 상의 VIII족 금속의 화합물이 바람직하다. 로듐(Rh), 팔라듐(Pd) 및 백금(Pt)를 기재로 하는 화합물 및 탈수소화 촉매가 특히 바람직하다. 팔라듐 화합물이 바람직하다. 이러한 팔라듐 화합물의 예로는, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐-클로로포름 착물과 같은 Pd(0)-화합물 및 PdCl2, Pd(dppe)2 [dppe = bis-(1,2-비페닐포스피노)에탄], Pd(dppe)Cl2, Pd(OAc)2, Pd(dppe)(OAc)2, π-알릴-Pd-착물, 바람직하게는 π-알릴-Pd-클로라이드 이합체와 같은 Pd(II)-화합물이 있다. Pd(0)-화합물, 특히 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름-착물이 바람직하다. 이러한 화합물 또는 염 및 착물은 공지되어 있으며, 문헌에 기재되어 있다.
팔라듐-착물의 열적 안정화를 위해, 추가적인 착물 형성제, 예를 들면 2,2'-비피리딜 또는 1,10-페난트롤린, 바람직하게는 2,2'-비피리딜을 사용할 수 있다.
설명을 위해, 산소-보호기[예를 들면 Si(CH3)3-기]가 분리되면서 2-위치의 C-원자 상에 Pd-종이 부가되는 촉매 반응 매카니즘을 제시할 수 있다. 이어서 1-위치의 C-원자 상에서의 베타-수소-분리는 1-/2-위치에서 원하는 Δ1-이중 결합의 도입을 가능하게 하고, 추가적으로 팔라듐-종이 방출되는데, 이러한 팔라듐-종은 촉매 사이클에서 다시 재생된다. 상기 반응 매카니즘에 대해서는 Tetrahydron Letters, Seite 4783, (1984)를 참조할 것. 그러나, 본 발명은 상기 설명에 제한되지 않는다.
퀴논으로서, 치환된 퀴논이 사용될 수 있으며, 예를 들면 C1~4-알킬, 할로겐, 시아노 또는 니트로 치환된 퀴논이 공지되어 있다. 이러한 퀴논들은 공지되어 있다.
단계 (C)는 화학식(I)의 화합물에서 얻어진 화합물을 전환시키는 단계로서, 상기 도입된 보호기가 제거된다. 적절한 산, 바람직하게는 포름산, 아세트산 및/또는 트리플루오로아세트산, 바람직하게는 포름산으로 처리한다. 이어서, 임의로 상기 얻어진 화합물을 공지되어 있는 방법으로 약제학적으로 사용 가능한 염으로 전환시킨다(R이 히드록실인 경우).
바람직하게는, 상기 얻어진 화합물을 재결정화시킨다. 이러한 재결정화는 벤진, 헵탄, 헥산 및 톨루엔, 바람직하게는 톨루엔과 같은 비극성 용매를 사용하여 수행할 수 있다. 화학식(I)의 화합물은 특히 상술한 바와 같은 화합물 17β-(N-tert-부틸카르바모일)-4-아자-안드로스트-1-3-온(피나스테라이드)이고, 2개의 다형체(polymorph) 형태, 즉 다형체 I형 및 다형체 II형, 바람직하게는 다형체 I형으로 나타난다. I형은 예를 들면 본 발명에 따라 얻은 톨루엔의 포화 용액에서 약 25℃으로 냉각하면서 조(crude) 피나스테라이드(약 6부의 톨루엔에서 약 1부의 조 피나스테라이드의 비율)를 재결정하여 얻는다. 상기 II형는 예를 들면 본 발명에 따른 톨루엔 용액(약 6부의 톨루엔에서 약 1부의 조 피나스테라이드의 비율)에서 조 피나스테라이드를 약 0℃로 냉각하면서 재결정하여 얻는다.
상기 17β-{N-[2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]}-4-아자-안드로스트-1-엔-3온(두타스테라이드)의 특성이 문헌에 공지되어 있다.
상기 단계 (A)-(C)를 포함하는 상기 기재된 방법은 용매로서 다수의 유기 무수 화합물, 예를 들면 톨루엔, 벤진, 헥산, 헵탄, tert-부틸알코올, 디에틸에테르, 아세톤, 벤젠, 디옥산, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 또는 피리딘을 사용할 수 있다. 하기 실시예를 통해 본 발명을 설명한다.
실시예 1(3-케토-4-아자-기의 질소원자 상에서 Boc에 의한 디히드로피나스테라이드의 치환)
10g(26,7mMol)의 디히드로피나스테라이드를 테트라히드로푸란(THF)에 넣고, -78℃로 냉각하였다. 얻어진 현탁액에 15ml(30mMol)의 리튬 디이소프로필아미드 용액(LDA-용액)을 첨가하여 얻은 투명한 용액을 약 30분 동안 교반하였다. 이후, THF 중 6.7g(30mMol)의 Boc-무수물 용액을 투여하였다. 상기 용액을 상온(RT)까지 가온하였다. 통상적으로 처리하여 축축한 황색 분말을 수득하고, 밤새 건조기에서 건조한 후, 실시예 2에서 직접 사용하였다.
실시예 2(실시예 1에서 제조한 화합물의 실릴화)
1g(2.1mMol)의 4-Boc-디히드로피나스테라이드를 THF에 용해시켰다. 투명한 황색 용액에 메탄올-얼음-냉각 하에서 2.3ml(4.6mMol) LDA-용액을 첨가하였다. 상기 현탁액을 약 45분 동안 교반하고, 그 위에 18~20℃에서 0.46g(4.2mMol)의 트리메틸클로로실란(TMSCl)을 적가하였다. 상기 투명한 용액을 농축하고, 잔류물을 헵탄에서 넣었다. 여과 후, 여액을 최대한 농축하여 얻어진 꿀같은 갈색 오일을 하기 단계(실시예 3 및 5)에서 사용하였다.
실시예 3(4-벤질옥시-카르보닐피나스테라이드에 Δ1-이중 결합의 도입)
0.145g(0.65mMol)의 팔라듐아세테이트를 아세토니트릴 중 0.07g(0.65mMol)를 사용하여 용해시켰다. 실시예 3에서 제조된 0.8g(1.5mMol)의 실릴 화합물을 아세토니트릴에 내부 온도(IT) 20~25℃에서 적가하였다. 얻어진 연한 투명한 용액을 AT 50~60℃에서 사용하였다. 얻어진 고체 물질을 실시예 4에서 사용하였다.
실시예 4(보호기의 제거 및 결정화)
a) 실시예 3에서 제조한 0.5g의 고체 물질을 20g(0.175 Mol)의 트리플루오로아세트산에 부가하고, 약 15시간 동안 환류하였다. 이때, 상기 트리플루오로아세트산을 반응물과 용매로서 동시에 사용하였다. 냉각 후, 얻어진 반응 혼합물을 300g의 포화 중탄산나트륨 용액 및 50g의 얼음 혼합물에 붓고, 20g의 에틸 아세테이트로 추출하였다.
b) 상기 단계 a)에서 얻은 갈색 조 생성물을 90℃에서 톨루엔(질량비 톨루엔: 조생성물 = 6: 1)에 용해시키고, 20~25℃로 냉각하였다. 침전된 회백색 침전물을 20~25℃에서 여과하고, 건조하였다. 피나스테라이드 다형체 I형을 수득하였다.
실시예 5(4-벤질옥시-카르보닐-피나스테라이드로 Δ1-이중 결합의 도입)
실시예 2에서 제조한 2.0g(3.7mMol)의 화합물을 아세토니트릴 중 1.29g(11.1mMol)의 알릴메틸카르보네이트와 혼합하였다. 상기 혼합물을 60~70℃로 가열된 아세토니트릴 중 166mg(0.74mMol)의 팔라듐-II-아세테이트 용액에 적가하였다. 1-2 시간 후, 실시예 3에 기재된 방식으로 환류 처리하였다. 3g의 고체 물질을 수득하였다.
실시예 6(Δ1-이중 결합의 도입)
A) 20g(0.047mol)의 디히드로피나스테라이드의 옥살릴레놀에테르[R이 -NH-tert부틸, R3 및 R4가 -C(O)-C(O)-인 화합물 IIIa]를 16.3g(0.140mol) 알릴-메틸카르보네이트 및 76g의 무수 아세토니트릴과 함께 상온까지 가열하였다. 각각 18g의 크실렌 및 각 0.049g의 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐 클로로포름-착물(촉매에 대한 총 몰량: 0.284mmol)의 혼합물 5부를 각각 수득하였다. 매번, 상당한 가스 발생이 관찰되었다. 12시간 환류한 후, 각각 3g의 크실렌 및 각각 0.024g의 탈수소화 촉매(혼합물을 서서히 가온함)의 가열된 2부의 혼합물을 사용하여 반응을 완료시켰다(필요한 경우, 추가분을 더 첨가한다). 상기 반응 혼합물을 여과한 후 최대로 농축한 다음, 24.5g의 황색 벌집형 침전물을 수득하였다.
B) 상기 벌집형 침전물을 105g의 메탄올에서 넣고, 0-5℃로 냉각하였다. 서서히 11.3g(0.0403mol)의 칼륨에톡시드 용액 25%에 투여하고 약 1시간 동안 내부 온도 0~5℃에서 교반하였다. 이후, 20g의 물을 첨가하고, 냉각조를 제거하여 내부 온도를 15-20℃로 승온시켰다. 상기 혼합물을 건조시켜 얻어진 고체 잔류물에 50g의 물, 90g의 톨루엔 및 12g의 메탄올을 첨가하고, 1시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 교반을 정지시킨 후, 유기상 및 수상을 용이하게 분리하고, 유기상을 가열 분리하였다. 2-4시간 동안 25℃에서 냉각하여 다형체 I형의 피나스테라이드를 얻고, 이를 결정화하였다. 건조 후, 8.1g의 백색 분말을 수득하였다.
실시예 7
실시예 1 내지 6에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 디히드로-두타스테라이드로, 즉 R이 -NHR1이고, R1은 2,5-비스(트리플루오로메틸) 페닐인 화학식(I)의 디히드로 화합물에 Δ1-이중 결합을 도입하였다. 이러한 Δ1-이중 결합의 도입에 의해 두타스테라이드를 수득하였다.
실시예 8(3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-카르복실산메틸에스테르의 제조)
단계 1(화합물 IIIb, R이 -OMe이고, R3 및 R4는 -C(O)-C(O)-인, 즉 화학식(III)의 화합물의 제조):
2g(0.005mol, 함량 > 95%)의 3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-카르복실산메틸에스테르를 30g의 톨루엔에 첨가하고, 냉각하면서 2.6g(0.019mol) 옥살릴클로라이드를 서서히 첨가하였다. 점차적으로 일정한 가스 발생이 일어났다. 얻어진 불투명한 혼합물을 밤새 교반하였다. 얻어진 투명한 반응 혼합물로부터 감압하, 상온에서 과량의 옥살릴 클로라이드 및 톨루엔을 원래 부피의 절반까지 증류 제거하였다. 얻어진 백색 고체 물질을 분리 여과하고, 각각 15g의 헵탄으로 3번 완전히 세척하였다. 진공 건조 후, 1.6g의 조 메틸에스테르를 수득하였다. 상기 에스테르를 20g의 디클로로메탄에 넣어 얻어진 불투명한 용액을 33g의 5% 중탄산칼륨 용액으로 완전히 세척하고, 상기 혼합물을 여과하고, 유기상을 각각 10g의 물로 3번 세척하였다. 상기 투명한 무색 유기 상을 최대로 농축하여 0.9g의 화합물 IIIb를 수득하였다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3, δ): 4.95(lH, t); 3.68(3H, s); 3.62-3.5(lH, m); 3.22-3.06(lH, m); 2.41-0.80(17H, m); 0.97(3H, s); 0.68(3H, s)
단계 2(Δ1-이중 결합의 도입)
단계 1에서 제조한 화합물 IIIb 0.2g(0.5mmol)을 무수 아세토니트릴 8g, 1.5g의 클로로포름, 0.18g(1.5mmol)의 알릴메틸카르보네이트 및 0.05g(0.05mmol)의 팔라듐-촉매와 함께 환류 온도(70-80℃)로 가열하였다. 가열시 가스 발생이 관찰되었다. 약 30분 환류 후, 얻어진 반응 혼합물을 최대로 농축하고, 잔류물을 15g의 메탄올 및 5g의 톨루엔 중에 넣고, 투명한 용액이 될 때까지 가온하였다. 0-5℃로 냉각한 후, 2g 메탄올 중 0.18g(1mmol) 소듐메틸레이트 용액 30%의 용액을 서서히 투여하여 얻어진 투명 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각조를 제거한 후, 3g의 물을 부가하여 얻어진 불투명한 혼합물을 상온에서 1시간 동안 더 교반하였다. 이후, 최대로 농축하고, 10g의 톨루엔 및 3g의 물을 잔류물에 부가하였다. 가열하자 곧 상기 혼합물은 2개의 투명한 상으로 분리되었고, 이어서 유기상을 분리하고 냉각하였다. 2-4g의 헵탄을 첨가하여 결정화를 위한 생성물을 수득하였다. 여과 후, 약 5g의 헵탄으로 세척하고, 진공 건조하여 34mg의 3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-카르복실산메틸에스테르를 수득하였다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3, δ) : 6.81(lH, d); 5.82(1H, d); 5.48(1H, s br); 3.69(3H, s); 3.4-3.35(lH, m); 2.45-1.0(17H, m); 0.97(3H, s); 0.66(3H, s)
실시예 9(두타스테라이드의 제조)
단계 1(3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-17β-카르복실산의 제조):
100g(0.26mol)의 디히드로피나스테라이드, 480g의 20% HCl-용액(2.63 mol) 및 120g의 메탄올의 현탁액을 환류 가열하고, 8-12시간 동안 완전하게 비등시켰다. 얻어진 부생물을 용액 중에서 가열하고, 8시간 후 여과가 용이한 현탁액을 얻었다. 흡입 여과물을 각각 100g의 물로 3번 세척하고, 약 15분 동안 진공 건조한 후, 밤새 건조하였다. 수율: 60g.
1H-NMR(200MHz, DMSO, δ): 11.95(1H, s); 7.32(1H, s); 2.95(1H, m); 2.2(2H, m); 2.0-0. 85(17H, m); 0. 81(3H, s); 0.62(3H, s)
단계 2(화합물 IIIc, 즉 R이 Cl이고, R3 및 R4는 -C(O)-C(O)-인 화학식(III)의 화합물의 제조)
633g의 벤젠 중 단계 1에서 제조한 화합물 40g(0.12mol)의 현탁액에 20-30분 동안 냉각하면서 159g(1.2mol)의 옥살릴 클로라이드를 적가하고, 얻어진 현탁액을 12시간 동안 교반하였다(어떠한 가스 발생도 더 이상 나타나지 않았다). 감압하, 상온에서 벤젠과 과량의 옥살릴 클로라이드를 용액의 원래 부피가 반으로 감소될 때까지 증류 분리하였다. 이때, 회백색 고체 물질이 침전하였고, 이를 여과한 후, 각각 150g의 헵탄으로 3번 여과하고, 약 15분 동안 진공 건조하였다.
수율: 37.1g의 화합물 IIIc
1H-NMR(200MHz, CDCl3, δ): 4.93(1H, t); 3.58(1H, m); 3.12(1H, m); 2.88(1H, m); 2.31-0.72(18H, m); 0.97(3H, s); 0.80(3H, s)
단계 3(화합물 IIId(R이 -NH-(2,5-(CF3)2-C6H3), R3 및 R4이 -C(O)-C(O)-임)의 제조):
1.48g(6mmol)의 비스-2,5-트리플루오로메틸-아닐린, 단계 2에서 제조한 2.35g(5.3mmol)의 화합물 및 50g의 톨루엔의 현탁액을 약 8시간 동안 환류 온도(100-110℃)로 가열하고, 냉각하였다. 감압하, 상온에서 톨루엔과 아닐린 용액을 용액의 원래 부피가 절반으로 감소할 때까지 증류 분리하였다. 상기 현탁액에 30g의 헵탄을 부가하고, 60-70℃로 가열하였다. 1시간 후, 철저히 교반하여 흡입 여과하고, 흡입 여과물을 각각 10g의 헵탄으로 여러 번 세척하고, 약 30-45분 동안 진공 건조하였다. 수율: 1.7g의 화합물 IIId.
1H-NMR(200MHz, CDCl3, δ): 8.79(1H, s br); 7.72(1H, d); 7.49(2H, m); 4.93(1H, t); 3.59(1H, m); 3.17(1H,m); 2.38-1.0(17H, m); 0.97(3H, s); 0.81(3H, s)
단계 4(두타스테라이드의 제조)
단계 3으로부터 제조한 화합물 lg(1. 6mmol)을 8g의 무수 아세토니트릴, 2g의 클로로포름, 0.55g(4.8mmol)의 알릴메틸카르보네이트 및 0.17g(0.16mmol)의 팔라듐-촉매와 함께 환류 온도(70-80℃)로 가열하였다. 가열시 가스 발생이 관찰되었다. 약 30분 동안 환류시킨 후(더 이상 어떠한 가스 발생도 나타나지 않음), 반응 혼합물을 최대로 농축하고, 잔류물을 5g의 메탄올에 넣었다. 0-5℃로 냉각한 후, 4g 메탄올 중 0.6g(3.2 mmol) 소듐메틸레이트 용액 30% 용액을 서서히 부가하여 얻어진 투명한 용액을 임의로 1시간 동안 0-5℃ 내부 온도에서 교반하였다. 냉각조를 제거한 후, 3g의 물을 부가하고, 상온에서 1시간 동안 더 교반하여 얻어진 불투명한 혼합물을 최대로 농축하고, 20g의 톨루엔 및 6g의 물을 잔류물에 부가하였다. 이렇게 얻어진 혼합물을 환류 온도에서 가열하였다. 30분 후, 투명한 유기상을 가열 분리하고, 상온으로 냉각하였다. 5-10g의 헵탄을 첨가하여 결정화를 위한 두타스테라이드를 수득하였다. 여과 후, 각각 4g의 헵탄으로 3번 세척하고, 진공 건조하여 0.3g의 두타스테라이드를 수득하였다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3, δ): 8. 80(1H, s br); 7.75(1H, d); 7.49(2H, m); 6.80(1H, d); 5.82(1H, d); 8.80(1H, s br); 5.46(1H, s br); 3.35(1H, m); 2.38-1.0(17H, m); 0.97(3H, s); 0.81(3H, s)
Claims (21)
- 하기 화학식(I)의 17β-치환된 4-아자-안드로스트-1-엔-3-온 화합물 및 그의 약제학적으로 승인되는 염(R이 히드록실인 경우)을 제조하기 위한 방법으로서:(I)(상기 식에서,R은 히드록실, 임의로 치환된 선형 또는 분지된 (C1-C12)-알킬 또는 (C1-C 12)-알케닐; 페닐 또는 벤질; -OR1 라디칼, 또는 -NHR1 라디칼 또는 -NR1R 2 라디칼이고;R1은 수소, 임의로 치환된 선형 또는 분지된 (C1-C12)-알킬 또는 (C1 -C12)-알케닐, 또는 임의로 치환된 페닐이고;R2는 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이거나; 또는-NR1R2는 5- 또는 6-원 헤테로고리임.)(A) 하기 화학식(II)의 화합물의 3-케토-4-아자기(락탐기)에 보호기를 도입하여 하기 화학식(III)의 화합물을 제조하는 단계;(II)(III(상기 식에서,R3는 트리알킬실릴, 또는 R4와 함께 -C(O)-C(O)- 또는 -C(O)-Y-C(O)- 라디칼이고;R4는 알킬옥시카르보닐 또는 페닐옥시카르보닐, 바람직하게는 Boc(= tert-부틸옥시카르보닐); 또는 트리알킬실릴, 또는 R3와 함께 -C(O)-C(O)- 또는 -C(O)-Y-C(O)- 라디칼이고;Y는 -[C(R5)(R6)]n- 또는 -CH(R5)=CH(R6)-, 또는 오르토-페닐렌이고;R5 및 R6는 서로 독립적으로 수소, 선형 또는 분지된 (C1-8)-알킬 또는 알케닐, 임의로 치환된 페닐 또는 벤질이고;n은 1 내지 4의 정수이고;R이 히드록실인 경우, 보호기와 임의로 반응되어 있을 수 있다)(B) 단계(A)에서 제조된 화합물을 (i) 탈수소화 촉매 및 (ii) 임의로 치환된 벤조퀴논, 알릴메틸카르보네이트, 알릴에틸카르보네이트 및/또는 알릴-프로필카르보네이트의 존재하에서 반응시켜 1,2-위치에 Δ1-이중 결합을 도입하는 단계; 및(C) 보호기 R3 및 R4를 제거하고, R이 히드록실인 경우에는 얻어진 화합물을 임의로 염으로 전환하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 있어서,R은 선형 또는 분지된 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 tert-부틸이거나; 또는 -OR1 라디칼, 또는 -NHR1 라디칼 또는 -NR1R2 라디칼, 바람직하게는 -NHR1 라디칼, 바람직하게는 -NH-tert-부틸, 또는 임의로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,R1은 선형 또는 분지된 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 tert-부틸인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,R은 R1이 2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐인 -NHR1 라디칼인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,-NR1R2기에서 치환기 R2가 메틸인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,치환기 -NR1R2이 5- 또는 6-원 헤테로고리로서, 피페리딘 또는 피롤리딘기인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,R3은 트리메틸실릴, 또는 R4와 함께 -C(O)-C(O)- 또는 -C(O)-Y-C(O)-인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,R4가 알킬옥시카르보닐, 바람직하게는 이소부틸옥시카르보닐, tert-부틸옥시카르보닐, tert-아밀옥시카르보닐, 시클로부틸옥시카르보닐, 1-메틸시클로부틸옥시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 1-메틸시클로헥실옥시카르보닐, 바람직하게는 tert-부틸옥시카르보닐인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,R4가 Boc, 트리메틸실릴, 또는 R3과 함께 -C(O)-C(O)- 또는 -C(O)-Y-C(O)-, 바람직하게는 Boc 또는 R3와 함께 -C(O)-C(O)- 또는 -C(O)-Y-C(O)-인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 9항 있어서,R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 선형 또는 분지된 (C1-4)-알킬, 또는 페닐, 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필 또는 페닐, 바람직하게는 -CH(R5)- 라디칼 또는 오르토-페닐렌, 바람직하게는 메틸렌이고, n은 1 또는 2이고, 바람직하게는 1인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,상기 화학식(II)의 화합물에 보호기를 도입하기 위해, 상기 tert-부틸기가 tert-아밀, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기에 의해 대체되는 Boc-무수물 또는 Boc-카르바메이트 또는 이와 유사한 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,상기 단계 (B)에서 탈수소화 촉매가 원소 주기율표 상의 VIII족 금속의 화합물로부터 선택되고, 바람직하게는 철, 루테늄 및 오스뮴; 코발트, 로듐 및 이리듐; 니켈, 팔라듐 및 백금; 및 구리, 은 및 금의 화합물로부터 선택되고; 로듐, 팔라듐 및 백금를 기재로 하는 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 12항 있어서,상기 단계 (B)에서 탈수소화 촉매가 Pd(0)-화합물로부터 선택되고, 바람직하게는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐-클로로포름 착물인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 12항 있어서,상기 단계 (B)에서 탈수소화 촉매가 Pd(II)-화합물로부터 선택되고, 바람직하게는 PdCl2, Pd(dppe)2 [dppe = bis-(1,2-비페닐포스피노)에탄], Pd(dppe)Cl2 , Pd(OAc)2, Pd(dppe)(OAc)2, 및/또는 π-알릴-Pd-착물, 바람직하게는 π-알릴-Pd-클로라이드 이합체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서,바람직하게는 상기 팔라듐염 또는 팔라듐 착물인 탈수소화 촉매의 열적 안정화를 위해, 추가적인 착물 형성제, 바람직하게는 2,2'-비피리딜 또는 1,10-페난트롤린, 바람직하게는 2,2'-비피리딜을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서,단계 (B)에서 퀴논으로서 치환된 퀴논이 사용되고, 바람직하게는 C1~4-알킬, 할로겐, 시아노 또는 니트로 치환된 퀴논이 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서,상기 단계 (C)에서 도입된 보호기가 적절한 산, 바람직하게는 포름산, 아세트산 및/또는 트리플루오로아세트산, 바람직하게는 포름산으로 처리하여 제거되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서,단계 (C)에서 R이 히드록실인 상기 얻어진 화합물이 알칼리염, 알칼리 토금속염 또는 암모늄염, 바람직하게는 나트륨, 칼륨 또는 암모늄의 염, 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨의 염으로 전환되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서,상기 얻어진 화학식(I)의 화합물이 비극성 용매, 바람직하게는 벤진, 헵탄, 헥산 및/또는 톨루엔, 바람직하게는 톨루엔으로 결정화되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 19항 있어서,상기 얻어진 화학식(I)의 화합물이 약 25℃의 톨루엔 포화 용액에서 재결정하여 얻어지는 다형체 I형의 17β-(N-tert-부틸카르바모일)-4-아자-안드로스트-1-엔-3-온인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 19항 있어서,상기 얻어진 화학식(I)의 화합물이 약 0℃의 톨루엔 포화 용액에서 재결정하여 얻어지는 다형체 II형의 17β-(N-tert-부틸카르바모일)-4-아자-안드로스트-1-엔-3-온인 것을 특징으로 하는 방법.
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH12422002 | 2002-07-16 | ||
CH1242/02 | 2002-07-16 | ||
CH1375/02 | 2002-08-08 | ||
CH01375/02A CH704740B1 (de) | 2002-08-08 | 2002-08-08 | Verfahren zur Einführung einer 1,2-Doppelbindung bei 3-Oxo-4-azasteroidverbindungen. |
CH0015/03 | 2003-01-08 | ||
CH00015/03A CH696359A5 (de) | 2003-01-08 | 2003-01-08 | Verfahren zur Einführung einer 1,2-Doppelbindung bei 3-Oxo-4-azasteroidverbindungen. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20050045988A true KR20050045988A (ko) | 2005-05-17 |
Family
ID=30118655
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020057000826A KR20050045988A (ko) | 2002-07-16 | 2003-07-02 | 3-옥소-4-아자스테로이드 화합물에 1,2-이중 결합을도입하기 위한 방법 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7872135B2 (ko) |
EP (1) | EP1523490B1 (ko) |
KR (1) | KR20050045988A (ko) |
CN (1) | CN1319985C (ko) |
AU (1) | AU2003240373B2 (ko) |
BR (1) | BR0312672A (ko) |
CA (1) | CA2497611A1 (ko) |
DE (1) | DE50312262D1 (ko) |
IL (1) | IL166304A (ko) |
IS (1) | IS7651A (ko) |
NO (1) | NO329472B1 (ko) |
NZ (1) | NZ537670A (ko) |
PL (1) | PL208727B1 (ko) |
TW (1) | TWI333957B (ko) |
WO (1) | WO2004007523A1 (ko) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR070313A1 (es) * | 2008-01-03 | 2010-03-31 | Gador Sa | Un procedimiento para preparar una forma solida y cristalina de dutasteride, una forma polimorfica del compuesto (forma iii) y una composicion farmaceutica que incluye dicha forma |
CN101759762B (zh) * | 2008-11-06 | 2013-03-20 | 天津金耀集团有限公司 | 4ad在制备度他雄胺中的应用 |
HU230730B1 (hu) | 2011-06-30 | 2017-12-28 | Richter Gedeon Nyrt | Eljárás (5alfa,17béta)-N-[2,5-bisz-(trifluormetil)-fenil]-3-oxo-4-aza-5-androszt-1-én-17-karbonsavamid előállítására |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3160641D1 (en) * | 1980-05-13 | 1983-08-25 | Ciba Geigy Ag | Process for the preparation of benzene or naphthalene alkenyl carboxylic acid derivatives |
US4760071A (en) * | 1984-02-27 | 1988-07-26 | Merck & Co., Inc. | 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors |
NZ225100A (en) * | 1987-06-29 | 1991-09-25 | Merck & Co Inc | Reaction of steroids (including 4-azasteroids) with a silylating agent in the presence of a quinone to introduce a delta' double bond and silylated intermediates |
US5021575A (en) | 1989-11-13 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Method for introducing a 1,2 double bond into azasteroids |
US5091534A (en) * | 1990-08-27 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Trialkylsilyl trifluoromethanesulfonate mediated α-methylenic carbon functionalization of 4-AZA-5α-androstan-3-one steroids |
DE4444738A1 (de) | 1994-12-15 | 1996-06-20 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Carbonylverbindungen durch katalysierte Oxidation von Olefinen und in Mikroemulsionen angeordnete Katalysatoren |
-
2003
- 2003-07-02 BR BR0312672-2A patent/BR0312672A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-07-02 CA CA002497611A patent/CA2497611A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-02 EP EP03729788A patent/EP1523490B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-02 KR KR1020057000826A patent/KR20050045988A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-07-02 US US10/521,421 patent/US7872135B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-02 PL PL374712A patent/PL208727B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2003-07-02 AU AU2003240373A patent/AU2003240373B2/en not_active Ceased
- 2003-07-02 NZ NZ537670A patent/NZ537670A/en unknown
- 2003-07-02 WO PCT/CH2003/000435 patent/WO2004007523A1/de not_active Application Discontinuation
- 2003-07-02 CN CNB038170582A patent/CN1319985C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-02 DE DE50312262T patent/DE50312262D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-04 TW TW092118260A patent/TWI333957B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-01-13 IL IL166304A patent/IL166304A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-01-14 IS IS7651A patent/IS7651A/is unknown
- 2005-02-11 NO NO20050769A patent/NO329472B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7872135B2 (en) | 2011-01-18 |
EP1523490A1 (de) | 2005-04-20 |
AU2003240373B2 (en) | 2007-09-20 |
AU2003240373A1 (en) | 2004-02-02 |
PL208727B1 (pl) | 2011-06-30 |
US20060100434A1 (en) | 2006-05-11 |
BR0312672A (pt) | 2005-04-26 |
EP1523490B1 (de) | 2009-12-23 |
TWI333957B (en) | 2010-12-01 |
CA2497611A1 (en) | 2004-01-22 |
NO20050769L (no) | 2005-02-11 |
CN1668632A (zh) | 2005-09-14 |
DE50312262D1 (de) | 2010-02-04 |
IL166304A (en) | 2011-11-30 |
WO2004007523A1 (de) | 2004-01-22 |
PL374712A1 (en) | 2005-10-31 |
TW200406420A (en) | 2004-05-01 |
NO329472B1 (no) | 2010-10-25 |
IS7651A (is) | 2005-01-14 |
IL166304A0 (en) | 2006-01-15 |
CN1319985C (zh) | 2007-06-06 |
NZ537670A (en) | 2006-05-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Kopping et al. | Tris (trimethylsilyl) silane: an efficient hydrosilylating agent of alkenes and alkynes | |
JP2023500978A (ja) | Baを原料とするウルソデオキシコール酸の合成方法 | |
CN112898192B (zh) | 一种n-酰基吲哚化合物的制备方法 | |
US4879389A (en) | Chiral phosphinopyrrolidine compounds and their use for asymmetric synthesis of optically active compounds | |
KR20050045988A (ko) | 3-옥소-4-아자스테로이드 화합물에 1,2-이중 결합을도입하기 위한 방법 | |
CN112300072A (zh) | 5-碘异喹啉类化合物的高收率合成方法 | |
GB1564807A (en) | Cholestene derivatives | |
RU2321592C2 (ru) | Способ введения 1,2-двойной связи в 3-оксо-4-азастероидные соединения | |
CN113045496A (zh) | 选择性合成二氢菲啶或菲啶类化合物的方法 | |
CN111499556B (zh) | 一种咔唑类化合物的制备方法 | |
ZA200500483B (en) | Method for introducing a 1,2 double bond into 3-oxo-4-azasteroid compounds. | |
CN116003360B (zh) | 一种二氧化碳和炔烃合成橙酮类化合物制备方法 | |
JP3010264B2 (ja) | イソクマリン類の製造方法 | |
CN112209867B (zh) | 一种2-炔基取代吲哚类化合物的合成方法 | |
CN110655548B (zh) | 一种6β-甲基甾体化合物的制备方法 | |
US5041577A (en) | Organogermanium compounds, processes for producing the same, and agent for inhibiting the activity of opioid peptide-degrading enzyme | |
CN115650898A (zh) | 一种2位取代的7-甲氧基-色醇衍生物的合成方法 | |
CN117682986A (zh) | 一种β-吡啶酮衍生物的合成方法 | |
KR790001684B1 (ko) | 5-벤질 피콜린산 유도체의 제법 | |
CN111518015A (zh) | 一种叔丁基-8-氧亚基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯的制备方法 | |
CN113912556A (zh) | 一种α,β-二羰基-1,2,3-***化合物的合成方法 | |
JPWO2003035605A1 (ja) | 新規化合物及びその製造方法 | |
JPH01319496A (ja) | ウラシル誘導体 | |
Litvinovskaya et al. | Synthesis of steroids containing a vicinal diol group in the side chain via isoxazoline intermediates | |
JPH03112939A (ja) | シクロペンタン類 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |