JP2023500978A - Baを原料とするウルソデオキシコール酸の合成方法 - Google Patents
Baを原料とするウルソデオキシコール酸の合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023500978A JP2023500978A JP2022552994A JP2022552994A JP2023500978A JP 2023500978 A JP2023500978 A JP 2023500978A JP 2022552994 A JP2022552994 A JP 2022552994A JP 2022552994 A JP2022552994 A JP 2022552994A JP 2023500978 A JP2023500978 A JP 2023500978A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- solvent
- ethylene glycol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 44
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 title claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 265
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 244
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 161
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 43
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 90
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 23
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 16
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 14
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 14
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 14
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 11
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 carbethoxymethylene Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FIYYMXYOBLWYQO-UHFFFAOYSA-N ortho-iodylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1I(=O)=O FIYYMXYOBLWYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CTSAXXHOGZNKJR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-diethoxyphosphorylacetate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC(=O)OC CTSAXXHOGZNKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BAEUDRHTWSOJSQ-UHFFFAOYSA-N butyl 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCCCC)C1=CC=CC=C1 BAEUDRHTWSOJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 4
- JQHSPYGRKOQBSU-UHFFFAOYSA-N propyl 2-diethoxyphosphorylacetate Chemical compound CCCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC JQHSPYGRKOQBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutoxymethylbenzene Chemical group CC(C)CCOCC1=CC=CC=C1 RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 42
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 38
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- ZNWOYQVXPIEQRC-ZRFCQXGJSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17r)-17-(1-hydroxypropan-2-yl)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(CO)C)[C@@]1(C)CC2 ZNWOYQVXPIEQRC-ZRFCQXGJSA-N 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 6
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 6
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 6
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 4
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 4
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 description 4
- PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([S-])(=O)=O PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGABKXLVXPYZII-UHFFFAOYSA-N Hyodeoxycholic acid Natural products C1C(O)C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 DGABKXLVXPYZII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- DGABKXLVXPYZII-SIBKNCMHSA-N hyodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1[C@@H](O)C2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 DGABKXLVXPYZII-SIBKNCMHSA-N 0.000 description 3
- 229940068065 phytosterols Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- OPGYCKDTPNLLCZ-CHNGHHIASA-N OC[C@H]([C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CC(CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)=O)C.OCC([C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CC(CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)=O)C Chemical compound OC[C@H]([C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CC(CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)=O)C.OCC([C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CC(CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)=O)C OPGYCKDTPNLLCZ-CHNGHHIASA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- DVQMPWOLBFKUMM-UHFFFAOYSA-M 2-diethoxyphosphorylacetate Chemical compound CCOP(=O)(CC([O-])=O)OCC DVQMPWOLBFKUMM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QDSFNOHWQKVVEB-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)morpholine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CN1CCOCC1 QDSFNOHWQKVVEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007407 African swine fever Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N Methoxyethane Chemical compound CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021190 leftovers Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OC)OC SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- KIEOKOFEPABQKJ-UHFFFAOYSA-N sodium dichromate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KIEOKOFEPABQKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 229940054870 urso Drugs 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
(a)第1の溶媒中で、式(1)で表されるBAをエチレングリコールで保護して、式(2)の化合物を得る;
(b)第2の溶媒中で、式(2)の化合物を酸化反応に供して、式(3)の化合物を得る;
(c)第3の溶媒中で、式(3)の化合物をWitting反応に供して、式(6)の化合物を得る;
(d)第4の溶媒中で、式(6)の化合物を酸化反応に供して、式(7)の化合物を得る;
(e)第5の溶媒中で、式(7)の化合物を、酸の作用下で加水分解反応させ、エチレングリコールの脱保護により、式(8)の化合物を得る;
(f)第6の溶媒中で、触媒および水素の作用下で、加圧条件下で、式(8)の化合物と、アルカリとを加熱して加水分解および還元反応させて、式(9)で表される構造を有するウルソデオキシコール酸を得る。
(g)第7の溶媒中で、式(1)で表されるBAを酸化反応に供して、式(4)の化合物を得る;
(h)第8の溶媒中で、式(4)の化合物をWitting反応に供して、式(5)の化合物を得る;
(i)第9の溶媒中で、式(5)の化合物をエチレングリコールまたはネオペンチルグリコールで保護して、式(6)の化合物を得る;
(d)第4の溶媒中で、式(6)の化合物を酸化反応に供して、式(7)の化合物を得る;
(e)第5の溶媒中で、式(7)の化合物を、酸の作用下で加水分解反応させ、エチレングリコールの脱保護またはネオペンチルグリコールの脱保護により、式(8)の化合物を得る;
(f)第6の溶媒中で、触媒および水素の作用下で、加圧条件下で、式(8)の化合物と、アルカリとを加熱して加水分解および還元反応させて、式(9)で表される構造を有するウルソデオキシコール酸を得る。
BA(10.0g、30.26mmol)、p-トルエンスルホン酸(57mg、0.30mmol)、エチレングリコール(16.8mL、302.60mmol)、トリエトキシメタン(15.1mL、90.78mmol)、およびテトラヒドロフラン150mLを、250mLの単口フラスコに順次に加え、室温で8時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮し、水100mLを加え、酢酸エチル(60mL×3)で抽出し、水(50mL×2)で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=3/1、v/v)により精製して、式(2)の化合物(5.0g、白色固体)を得、モル収率が44%であった。
式(2)の化合物(5.0g、13.35mmol)、IBX(7.5g、26.70mmol)、50mLのTHFおよび50mLのDMSOを、250mLの単口フラスコに順次に加え、室温で5時間反応させた。TLCにより反応完了を検出した後、水を加え、吸引濾過し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、水(50mL×2)で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=3/1、v/v)で精製して、式(3)の化合物(4.9g、白色固体)を得、モル収率が98%であった。
式(3)の化合物(1.0g、2.68mmol)、メチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(1.7g、5.36mmol)および15mLのトルエンを、100mLの単口フラスコに順次に加え、4時間還流反応させた。TLCにより反応の完了を検出した後、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=3/1、v/v)により精製して、式(6′-A)の化合物(1.13g、白色固体)を得、モル収率が98%であった。
BA(5.0g、15.13mmol)、IBX(8.5g、30.26mmol)、50mLのTHFおよび50mLのDMSOを、250mLの単口フラスコに順次に加え、室温で5時間反応させた。TLCにより反応完了を検出した後、水を加え、吸引濾過し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、水(50mL×2)で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=3/1、v/v)により精製して、式(3)の化合物(4.9g、白色固体)を得、モル収率が98%であった。
式(4)の化合物(1.0g、3.04mmol)、メチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(1.92g、6.08mmol)および15mLのトルエンを、100mLの単口フラスコに順次に加え、4時間還流反応させた。TLCにより反応の完了を検出した後、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=3/1、v/v)により精製して、式(5-A)の化合物(1.15g、白色固体)を得、モル収率が98%であった。
式(5-B)の化合物(5.0g、12.54mmol)、p-トルエンスルホン酸(25mg、0.13mmol)、エチレングリコール(7.0mL、125.40mmol)、トリエトキシメタン(6.3mL、37.62mmol)および150mLのテトラヒドロフランを、250mLの単口フラスコに順次に加え、室温で8時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮し、水100mLを加え、酢酸エチル(60mL×3)で抽出し、水(50mL×2)で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=3/1、v/v)により精製して、式(6′-B)の化合物(3.0g、白色固体)を得、モル収率が54%であった。
式(5-B)の化合物(10.0g、25.09mmol)、ネオペンチルグリコール(6.33g、60.7mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(215mg、1.13mmol)およびトルエン(25mL)、トリエトキシメタン(7.5mL、45.16mmol)を、100mLの単口フラスコに順次に加え、室温で2時間反応させた。原料が基本的に反応完了したことをTLCにより検出した後、反応液に飽和NaHCO3 30mLを加え、10分間攪拌し、水100mLを加え、有機酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、淡黄色の固体を得た。当該淡黄色の固体を25mLのエタノールに加え、室温で12時間スラリー化し、吸引濾過して、化合物6″-B(9g、白色固体)を得、モル収率が74%であった。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.83 (dd, J = 15.6, 8.9 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.41 - 5.16 (m, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.49 (m, 4H), 2.56 (dd, J = 14.3, 2.8 Hz, 1H), 2.37 - 2.13 (m, 3H), 2.03 - 1.85 (m, 2H), 1.67 (dd, J = 21.0, 8.2 Hz, 2H), 1.57 - 1.38 (m, 8H), 1.34 - 1.15 (m, 7H), 1.08 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 1.04 - 0.94 (m, 7H), 0.91 (s, 3H), 0.71 (s, 3H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.11, 154.75, 139.61, 122.07, 118.93, 98.40, 70.21, 69.88, 60.11, 56.51, 54.89, 49.60, 42.67, 39.97, 39.74, 39.60, 36.88, 34.97, 31.89, 31.69, 30.12, 28.13, 27.66, 24.29, 22.79, 22.65, 20.98, 19.24, 19.05, 14.29, 12.11.
式(7′-B)の化合物を調製するために、本発明は、様々な酸化反応条件(表1に示される)を試験し、そして最適な酸化反応条件(表1、Entry23に示される)を得た。
b 反応しなかった。
式(6′-B)の化合物(1.0g、2.26mmol)、20mLのアセトン、NHPI(400mg、2.49mmol)、およびPDC(940mg、2.49mmol)を、250mLの単口フラスコに順次に加え、室温で20時間反応させた。TLCにより反応の完了を検出した後、珪藻土により吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=3/1、v/v)により精製して、式(7′-B)の化合物(743mg、白色固体)を得、モル収率が72%であった。
式(6″-B)の化合物(2.1g、4.21mmol)、33.5mLのアセトン、3.7mLの水、NHPI(1.38g、8.42mmol)、およびPDC(3.17g、8.42mmol)を、250mLの単口フラスコに順次に加え、室温で24時間反応させた。後処理:TLCにより原料の反応が完了したことを検出した後、溶媒を回転乾燥で除去した。その後、DCM(50mL)を加えて撹拌して溶解し、珪藻土を使用して吸引濾過し、フィルターケーキをDCM(20mL×3)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、薄茶色の固体を得た。上記の粗生成物をエタノール(5mL+0.05mL TEA)に加えて室温で12時間スラリー化し、吸引濾過して、化合物7″-B(1.5g、淡黄色の固体)を得、モル収率が70%であった。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.83 (dd, J = 15.6, 9.0 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 24.9, 8.5 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 3.41 (q, J = 11.5 Hz, 2H), 2.83 (dd, J = 14.8, 3.0 Hz, 1H), 2.50 - 2.33 (m, 2H), 2.25 (m, 3H), 1.98 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 3H), 1.68 - 1.52 (m, 4H), 1.47 - 1.31 (m, 3H), 1.25 (m, 7H), 1.18 (s, 3H), 1.17 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 11.1 Hz, 6H), 0.70 (s, 3H).13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 201.59, 167.05, 164.52, 154.47, 126.81, 119.12, 98.07, 70.39, 70.01, 60.15, 53.73, 49.89, 49.60, 45.37, 43.49, 39.50, 39.28, 38.54, 38.52, 34.44, 30.08, 28.42, 28.25, 26.33, 22.62, 21.13, 19.46, 17.12, 14.29, 12.28.
式(7′-B)の化合物(4.4g、9.64mmol)、45mLのテトラヒドロフラン、5mLの水、および2mLの濃硫酸を、100mLの単口フラスコに順次に加え、添加完了後、室温で4時間撹拌し反応させた。TLCにより反応の完了を検出した後、80mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=3/1、v/v)により精製して、式(8)の化合物(3.9g、白色固体)を得、モル収率が98%であった。
式(9)の化合物を調製するために、本発明は、様々な還元反応条件(表2に示される)を試験し、そして最適な還元、加水分解反応条件(表2、Entry12に示される)を得た。
b 溶媒とアルカリが一緒に添加された(残りは別々に添加された);
c UDCAなし。
式(8)の化合物(1.0g、2.42mmol)、20mLのイソプロパノール、1.0gのラネーニッケル、H2(4.0MPa)をオートクレーブに順次に加え、90℃で24時間反応させた後に、カリウムtert-ブトキシド(543mg、4.84mmol)を加え、90℃でさらに24時間反応させた。TLCにより反応の完了を検出した後、酢酸を加えてpHを5に調整し、珪藻土で吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(30mL)に溶解し、水、飽和塩化ナトリウム溶液で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1、v/v)により精製して、ウルソデオキシコール酸(580mg、白色固体)を得、モル収率は61%であった。
式(5-B)の化合物の3位のカルボニル基を保護することにより、アルケニルエーテルおよびアルケニルエステル構造(その構造はそれぞれ式(10)、式(11)で表される)を合成する場合、得られた式(10)、式(11)の化合物は安定性が低く、劣化しやすくなり、また、PDCとNHPIをさらに使用して式(10)、式(11)の化合物を7位で酸化すると、反応結果が複雑になり、分離して標的の式(12)の化合物と式(13)の化合物を得ることができなかった(反応式は次のとおりである)。
化合物(8)をPd/C-H2、NaBH4などで還元する場合、反応結果が複雑になり、分離して標的の式(14)の化合物および式(15)の化合物を得ることができなかった(反応式は次の通りである)。
Claims (17)
- BAを原料とするウルソデオキシコール酸の合成方法であって、
前記方法は、
(a)第1の溶媒中で、式(1)で表されるBAをエチレングリコールで保護して、式(2)の化合物を得るステップ;
(b)第2の溶媒中で、式(2)の化合物を酸化反応に供して、式(3)の化合物を得得るステップ;
(c)第3の溶媒中で、式(3)の化合物をWitting反応に供して、式(6)の化合物を得るステップ;
(d)第4の溶媒中で、式(6)の化合物を酸化反応に供して、式(7)の化合物を得るステップ;
(e)第5の溶媒中で、式(7)の化合物を、酸の作用下で加水分解反応させ、エチレングリコールの脱保護により、式(8)の化合物を得るステップ;
(f)第6の溶媒中で、触媒および水素の作用下で、加圧条件下で、式(8)の化合物と、アルカリとを加熱して加水分解および還元反応させて、式(9)で表されるウルソデオキシコール酸を得るステップを含み、
或いは、前記方法は、
(g)第7の溶媒中で、式(1)で表されるBAを酸化反応に供して、式(4)の化合物を得るステップ;
(h)第8の溶媒中で、式(4)の化合物をWitting反応に供して、式(5)の化合物を得るステップ;
(i)第9の溶媒中で、式(5)の化合物をエチレングリコールまたはネオペンチルグリコールで保護して、式(6)の化合物を得るステップ;
(d)第4の溶媒中で、式(6)の化合物を酸化反応に供して、式(7)の化合物を得るステップ;
(e)第5の溶媒中で、式(7)の化合物を、酸の作用下で加水分解反応させ、エチレングリコールの脱保護またはネオペンチルグリコールの脱保護により、式(8)の化合物を得るステップ;
(f)第6の溶媒中で、触媒および水素の作用下で、加圧条件下で、式(8)の化合物と、アルカリとを加熱して加水分解および還元反応させて、式(9)で表されるウルソデオキシコール酸を得るステップを含み、
ここで、前記方法の反応プロセスは、スキーム(A)に示されたとおりであり、
- ステップ(a)において、前記エチレングリコール保護反応とは、式(1)で表されるBA、エチレングリコール、p-トルエンスルホン酸を第1の溶媒に溶解し、エチレングリコール保護反応を起こして式(2)の化合物を得る反応であり、ここで、式(1)で表されるBAと、エチレングリコールと、p-トルエンスルホン酸とのモル比は、1:(1~50):(0.01~1)であり、および/または、前記第1の溶媒は、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびヘキサンから選択される1種または複数種であり、および/または、前記エチレングリコール保護反応の温度は80~130℃であり、および/または、前記エチレングリコール保護反応の時間は2~36時間である、ことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- ステップ(a)において、前記エチレングリコール保護反応とは、式(1)で表されるBA、エチレングリコール、p-トルエンスルホン酸、トリエトキシメタンを第1の溶媒に溶解し、エチレングリコール保護反応を起こして式(2)の化合物を得る反応であり、ここで、式(1)で表されるBAと、エチレングリコールと、p-トルエンスルホン酸と、トリエトキシメタンとのモル比は、1:(1~50):(0.01~1):(1~20)であり、および/または、前記第1の溶媒は、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびヘキサンから選択される1種または複数種であり、および/または、前記エチレングリコール保護反応の温度は0~50℃であり、および/または、前記エチレングリコール保護反応の時間は2~36時間である、ことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- ステップ(b)において、前記酸化反応とは、式(2)の化合物、TEMPO、重炭酸ナトリウム、臭化テトラブチルアンモニウム、酸化剤を第2の溶媒に溶解し、酸化反応を起こして、式(b)の化合物を得る反応であり、ここで、式(2)の化合物と、TEMPOと、重炭酸ナトリウムと、臭化テトラブチルアンモニウムと、酸化剤とのモル比は、1:(0~1):(0~20):(0~1):(1~5)であり、および/または、前記酸化反応は、酸化剤の作用下で実施され、ここで、前記酸化剤は、N-クロロスクシンイミド(NCS)、N-ブロモスクシンイミド(NBS)、および2-ヨードキシ安息香酸(IBX)から選択される1種または複数種であり、および/または、前記第2の溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルスルホキシド、および水から選択される1種または複数種であり、および/または、前記酸化反応の温度は0~30℃であり、および/または、前記酸化反応の反応時間は2~8時間である、ことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- ステップ(c)において、前記Witting反応とは、式(3)の化合物、(カルブエトキシメチレン)トリフェニルホスホランを第3の溶媒に溶解し、Witting反応を起こして式(6)の化合物を得る反応であり、ここで、式(3)の化合物と(カルブエトキシメチレン)トリフェニルホスホランとのモル比は1:(1~5)であり、および/または、前記第3の溶媒は、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびヘキサンから選択される1種または複数種であり、および/または、前記Witting反応の温度は80~130℃であり、および/または、前記Witting反応の時間は2~8時間である、ことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- ステップ(c)において、前記Witting反応とは、式(3)の化合物、水素化ナトリウム、ホスホノ酢酸トリエチルを第3の溶媒に溶解し、Witting反応を起こして式(6)の化合物を得る反応であり、ここで、式(3)の化合物と、水素化ナトリウムと、ホスホノ酢酸トリエチルとのモル比は、1:(1~5):(1~5)であり、および/または、前記第3の溶媒は、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびヘキサンから選択される1種または複数種であり、および/または、前記Witting反応の温度は0~30℃であり、および/または、前記Witting反応の時間は2~8時間である、ことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- ステップ(g)において、前記酸化反応とは、式(1)で表されるBA、TEMPO、重炭酸ナトリウム、臭化テトラブチルアンモニウム、酸化剤を第7の溶媒に溶解し、酸化反応を起こして式(4)の化合物を得る反応であり、ここで、式(1)で表されるBAと、TEMPOと、重炭酸ナトリウムと、臭化テトラブチルアンモニウムと、酸化剤とのモル比は、1:(0~1):(0~20):(0~1):(1~5)であり、および/または、前記酸化反応は、酸化剤の作用下で実施され、ここで、前記酸化剤は、N-クロロスクシンイミド(NCS)、N-ブロモスクシンイミド(NBS)、および2-ヨードキシ安息香酸(IBX)から選択される1種または複数種であり、および/または、前記第7の溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルスルホキシド、および水から選択される1種または複数種であり、および/または、前記酸化反応の温度は0~30℃であり、および/または、前記酸化反応の反応時間は2~8時間である、ことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- ステップ(h)において、前記Witting反応とは、式(4)の化合物、メチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテートまたは(カルブエトキシメチレン)トリフェニルホスホランまたは(カルブブトキシメチレン)トリフェニルホスホランを第8の溶媒に溶解し、Witting反応を起こして式(5)の化合物を得る反応であり、ここで、式(4)の化合物と、メチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテートまたは(カルブエトキシメチレン)トリフェニルホスホランまたは(カルブブトキシメチレン)トリフェニルホスホランとのモル比は1:(1~5)であり、および/または、前記第8の溶媒は、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびヘキサンから選択される1種または複数種であり、および/または、前記Witting反応の温度は80~130℃であり、および/または、前記Witting反応の時間は2~8時間である、ことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- ステップ(h)において、前記Witting反応とは、式(4)の化合物、水素化ナトリウム、ジエチルホスホノ酢酸メチルまたはホスホノ酢酸トリエチルまたはジエチルホスホノ酢酸プロピルを第8の溶媒に溶解し、Witting反応を起こして、式(5)の化合物を得る反応であり、ここで、前記第8の溶媒は、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびヘキサンから選択される1種または複数種であり、および/または、式(4)の化合物と、水素化ナトリウムと、ジエチルホスホノ酢酸メチルまたはホスホノ酢酸トリエチルまたはジエチルホスホノ酢酸プロピルとのモル比は、1:(1~5):(1~5)であり、および/または、前記Witting反応の温度は0~30℃であり、および/または、前記Witting反応の時間は2~8時間である、ことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- ステップ(i)において、前記エチレングリコールまたはネオペンチルグリコールの保護反応とは、式(5)の化合物、エチレングリコールまたはネオペンチルグリコール、およびp-トルエンスルホン酸を第9の溶媒に溶解し、エチレングリコールまたはネオペンチルグリコールの保護反応を起こして、式(6)の化合物を得る反応であり、ここで、式(5)の化合物と、エチレングリコールまたはネオペンチルグリコールと、p-トルエンスルホン酸とのモル比は、1:(1~50):(0.01~1)であり、および/または、前記第9の溶媒は、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびヘキサンから選択される1種または複数種であり、前記エチレングリコールまたはネオペンチルグリコールの保護反応の温度は、80~130℃であり、および/または、前記エチレングリコールまたはネオペンチルグリコールの保護反応の時間は、2~36時間である、ことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- ステップ(i)において、前記エチレングリコールまたはネオペンチルグリコールの保護反応とは、式(5)の化合物、エチレングリコールまたはネオペンチルグリコール、p-トルエンスルホン酸、トリエトキシメタンを第9の溶媒に溶解し、エチレングリコール保護反応を起こして、式(6)の化合物を得る反応であり、ここで、式(5)の化合物と、エチレングリコールまたはネオペンチルグリコールと、p-トルエンスルホン酸と、トリエトキシメタンとのモル比は、1:(1~50):(0.01~1):(1~20)であり、および/または、前記第9の溶媒は、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびヘキサンから選択される1種または複数種であり、および/または、前記エチレングリコールまたはネオペンチルグリコールの保護反応の温度は0~50℃であり、および/または、前記エチレングリコールまたはネオペンチルグリコールの保護反応の時間は2~36時間である、ことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- ステップ(d)において、前記酸化反応とは、式(6)の化合物、酸化剤、N-ヒドロキシフタルイミド、酢酸を第4の溶媒に溶解し、酸化反応を起こして式(7)の化合物を得る反応であり、ここで、式(6)の化合物と、酸化剤と、N-ヒドロキシフタルイミド(NHPI)と、酢酸とのモル比は、1:(1~5):(1~5):(0~5)であり、および/または、前記酸化剤は、Na2Cr2O7、K2Cr2O7、PDC、およびBPOから選択される1種または複数種であり、および/または、前記第4の溶媒は、トルエン、アセトン、アセトニトリル、水、ジクロロメタン、N、N-ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、tert-ブタノール、およびN-メチルピロリドンから選択される1種または複数種であり、および/または、前記酸化反応の温度は0~50℃であり、および/または、前記酸化反応の時間は10~48時間である、ことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- ステップ(e)において、前記エチレングリコールの脱保護またはネオペンチルグリコールの脱保護反応とは、式(7)の化合物、酸を第5の溶媒に溶解し、エチレングリコールの脱保護反応またはネオペンチルグリコールの脱保護反応を起こして、式(8)の化合物を得る反応であり、ここで、式(7)の化合物と酸のモル比は1:(1~50)であり、および/または、前記第5の溶媒は、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、ジクロロメタン、エチルエーテル、水、トルエン、およびアセトンから選択される1種または複数種であり、および/または、前記酸は、濃硫酸、濃塩酸、およびp-トルエンスルホン酸から選択される1種または複数種であり、および/または、前記加水分解反応の温度は0~50℃であり、および/または、加水分解反応の時間は1~10時間である、ことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- ステップ(f)において、式(8)の化合物とアルカリとのモル比は1:(1~5)であり、および/または、式(8)の化合物とラネーニッケルとの質量比は1:(0.1~5)であり、および/または、前記第6の溶媒は、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、イソプロパノール、tert-ブタノール、メタノール、およびエタノールから選択される1種または複数種であり、および/または、前記アルカリは、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムから選択される1種または複数種であり、前記触媒は、ラネーニッケルなどから選択される1種または複数種であり、および/または、前記加水分解および還元反応の温度は20~100℃であり、および/または、前記加水分解および還元反応の時間は24~72時間であり、および/または、前記反応は水素加圧の条件下で行われ、前記水素の圧力範囲は0.1~10MPaである、ことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- RはC1~C20のアルキル基である、ことを特徴とする請求項16に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201911222943.8 | 2019-12-03 | ||
CN201911222943.8A CN111072744B (zh) | 2019-12-03 | 2019-12-03 | 一种以ba为原料合成熊去氧胆酸的方法 |
PCT/CN2020/126922 WO2021109791A1 (zh) | 2019-12-03 | 2020-11-06 | 一种以ba为原料合成熊去氧胆酸的方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023500978A true JP2023500978A (ja) | 2023-01-11 |
JP7365082B2 JP7365082B2 (ja) | 2023-10-19 |
Family
ID=70312828
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022552994A Active JP7365082B2 (ja) | 2019-12-03 | 2020-11-06 | Baを原料とするウルソデオキシコール酸の合成方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230039886A1 (ja) |
EP (1) | EP4071161A4 (ja) |
JP (1) | JP7365082B2 (ja) |
KR (1) | KR20220088765A (ja) |
CN (1) | CN111072744B (ja) |
WO (1) | WO2021109791A1 (ja) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111072744B (zh) * | 2019-12-03 | 2021-09-14 | 江苏佳尔科药业集团股份有限公司 | 一种以ba为原料合成熊去氧胆酸的方法 |
CN113024624A (zh) * | 2019-12-25 | 2021-06-25 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种去氧胆酸的合成方法 |
CN111560045A (zh) * | 2020-06-23 | 2020-08-21 | 江苏佳尔科药业集团股份有限公司 | 一种以ba为原料合成石胆酸的方法 |
AU2021328142A1 (en) | 2020-08-21 | 2023-03-16 | Sandhill One, Llc | Methods of making cholic acid derivatives and starting materials therefor |
CN113248557A (zh) * | 2021-04-09 | 2021-08-13 | 华东师范大学 | 一种以ba为原料合成胆固醇的方法 |
CN115246867A (zh) * | 2021-04-27 | 2022-10-28 | 江苏佳尔科药业集团股份有限公司 | 一种以ba为原料合成7-酮基石胆酸的方法 |
CN113651866B (zh) * | 2021-08-02 | 2023-07-04 | 王涛 | 一种以21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮为原料合成胆固醇的新方法 |
CA3235506A1 (en) * | 2021-11-02 | 2023-05-11 | Sandhill One, Llc | High purity non-animal derived udca |
WO2023081658A2 (en) * | 2021-11-02 | 2023-05-11 | Sandhill One, Llc | High purity non-animal derived tudca |
CN113968890A (zh) * | 2021-11-15 | 2022-01-25 | 湖南科瑞生物制药股份有限公司 | 一种植物源7-酮基石胆酸异构体杂质的制备方法 |
WO2023179724A1 (zh) * | 2022-03-25 | 2023-09-28 | 苏州恩泰新材料科技有限公司 | 一种7-酮石胆酸中间体的合成方法和应用 |
CN115286675B (zh) * | 2022-08-30 | 2024-02-27 | 湖北共同生物科技有限公司 | 一种***中间体的制备方法 |
CN115536719B (zh) * | 2022-09-16 | 2024-02-09 | 江苏佳尔科药业集团股份有限公司 | 一种高纯度植物源7-酮基石胆酸的合成方法 |
CN115521964B (zh) * | 2022-09-19 | 2024-04-12 | 湖北共同生物科技有限公司 | 一种甾体激素药物中间体的制备方法 |
CN115594728B (zh) * | 2022-10-28 | 2024-01-26 | 湖南科瑞生物制药股份有限公司 | 一种3-酮-4,22-二烯石胆酸酯及其制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014020024A1 (en) * | 2012-07-31 | 2014-02-06 | Erregierre S.P.A. | Process for preparing high purity ursodeoxycholic acid |
CN106749469A (zh) * | 2016-12-08 | 2017-05-31 | 青州市欣泰生物制品有限公司 | 一种熊去氧胆酸的制备方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2002300302B2 (en) * | 1996-12-06 | 2006-08-10 | Genaera Corporation | Stereoselective synthesis of 24-hydroxylated compounds useful for the preparation of aminosterols, vitamin D analogs, and other compounds |
JP4438308B2 (ja) * | 2003-04-07 | 2010-03-24 | 三菱化学株式会社 | ステロイド化合物の製造方法 |
KR20070067078A (ko) * | 2004-07-13 | 2007-06-27 | 미쓰비시 가가꾸 가부시키가이샤 | 스테로이드 화합물의 제조 방법 |
CN103319560A (zh) * | 2013-01-04 | 2013-09-25 | 华东理工大学 | 一种熊去氧胆酸的制备方法 |
JP6830096B2 (ja) * | 2015-07-30 | 2021-02-17 | インターセプト ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 胆汁酸およびその誘導体の調製のための方法 |
CN105503987B (zh) | 2015-12-28 | 2017-05-31 | 成都市新功生物科技有限公司 | 一种载铜活性炭催化氧化还原法用鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的方法 |
GB201608777D0 (en) * | 2016-05-18 | 2016-06-29 | Dextra Lab Ltd | Compounds |
GB201608779D0 (en) * | 2016-05-18 | 2016-06-29 | Dextra Lab Ltd | Methods and compounds |
CN111072744B (zh) * | 2019-12-03 | 2021-09-14 | 江苏佳尔科药业集团股份有限公司 | 一种以ba为原料合成熊去氧胆酸的方法 |
-
2019
- 2019-12-03 CN CN201911222943.8A patent/CN111072744B/zh active Active
-
2020
- 2020-11-06 EP EP20897016.0A patent/EP4071161A4/en active Pending
- 2020-11-06 JP JP2022552994A patent/JP7365082B2/ja active Active
- 2020-11-06 US US17/781,095 patent/US20230039886A1/en active Pending
- 2020-11-06 WO PCT/CN2020/126922 patent/WO2021109791A1/zh unknown
- 2020-11-06 KR KR1020227017621A patent/KR20220088765A/ko unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014020024A1 (en) * | 2012-07-31 | 2014-02-06 | Erregierre S.P.A. | Process for preparing high purity ursodeoxycholic acid |
CN106749469A (zh) * | 2016-12-08 | 2017-05-31 | 青州市欣泰生物制品有限公司 | 一种熊去氧胆酸的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
GISELA A. SAMAJA ET AL., BIOORGANIC & MEDICAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 第23巻、第10号, JPN6023015348, 2013, pages 2893 - 2896, ISSN: 0005125661 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP4071161A1 (en) | 2022-10-12 |
WO2021109791A1 (zh) | 2021-06-10 |
JP7365082B2 (ja) | 2023-10-19 |
CN111072744A (zh) | 2020-04-28 |
EP4071161A4 (en) | 2024-04-10 |
KR20220088765A (ko) | 2022-06-28 |
CN111072744B (zh) | 2021-09-14 |
US20230039886A1 (en) | 2023-02-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2023500978A (ja) | Baを原料とするウルソデオキシコール酸の合成方法 | |
CA2851399C (en) | Ulipristal acetate preparation method and intermediate thereof | |
CN113943336B (zh) | 一种以ba为原料合成胆固醇的方法 | |
CN114524856B (zh) | 一种高纯度植物源胆固醇的合成方法 | |
JP7500102B2 (ja) | カンプトテシン誘導体を合成するための中間体及びその製造方法並びに用途 | |
JP2791046B2 (ja) | アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオンのメチレン誘導体の製造方法 | |
CN114874277B (zh) | 一种胆固醇的合成方法 | |
WO2022228080A1 (zh) | 一种以ba为原料合成7-酮基石胆酸的方法 | |
US2541104A (en) | 17(alpha)-hydroxy-20-ketosteroids and process | |
NO140978B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isokinolinderivater | |
CN115181150A (zh) | 一种由植物甾醇降解物合成熊去氧胆酸的方法 | |
WO2018010651A1 (zh) | 一种奥贝胆酸及其中间体的制备方法 | |
CN115536719B (zh) | 一种高纯度植物源7-酮基石胆酸的合成方法 | |
US4226770A (en) | Synthesis of steroids | |
CN115466300A (zh) | 一种胆酸中间体a7及其合成方法 | |
Wilmouth et al. | Synthesis of 18, 18-difluoro-or 18, 18, 18-trifluoro-3-methoxy-12-oxaestra-1, 3, 5 (10)-trienes | |
JP2004529160A (ja) | 胆汁酸の製造 | |
CN109232222B (zh) | 一种(e)-辛-4-烯-1,8-二酸的制备方法 | |
WO2022134261A1 (zh) | 胆绿素类化合物及其制备方法和用途 | |
JPS5850240B2 (ja) | アンドロスタン系の新規なジエン誘導体の製造法 | |
JP7344983B2 (ja) | ケノデオキシコール酸誘導体の調製方法 | |
MX2012009251A (es) | Un proceso para introducir un enlace doble en la posicion 15, 16 de un esteroide. | |
US4163744A (en) | Synthesis of steroids | |
CN116836214B (en) | Synthesis method and application of 7-ketolithocholic acid intermediate | |
JPS61218583A (ja) | 2−オキサビシクロ〔3,2,1〕オクト−3−エン |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220511 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230418 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230420 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230705 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230808 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230831 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230912 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230929 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7365082 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |