NO329472B1 - Fremgangsmate for fremstilling av 17β-substituert 4-aza-androst-1-en-3-on-forbindelser - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av 17β-substituert 4-aza-androst-1-en-3-on-forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO329472B1 NO329472B1 NO20050769A NO20050769A NO329472B1 NO 329472 B1 NO329472 B1 NO 329472B1 NO 20050769 A NO20050769 A NO 20050769A NO 20050769 A NO20050769 A NO 20050769A NO 329472 B1 NO329472 B1 NO 329472B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- radical
- tert
- compound
- procedure
- butyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- LELRGBISXJPVKP-ZDISZSNASA-N (3as,3bs,9ar,9bs,11as)-9a,11a-dimethyl-1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,9b,10,11-dodecahydroindeno[5,4-f]quinolin-7-one Chemical class C1CC2NC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 LELRGBISXJPVKP-ZDISZSNASA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- -1 allyl propyl carbonate Chemical compound 0.000 claims abstract description 36
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 150000004057 1,4-benzoquinones Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- BGSFCOHRQUBESL-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enyl carbonate Chemical class CCOC(=O)OCC=C BGSFCOHRQUBESL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 39
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 12
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 7
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 5
- 239000010931 gold Substances 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 4
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- FAFGMAGIYHHRKN-UHFFFAOYSA-N 2-diphenylphosphanylethyl(diphenyl)phosphane;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FAFGMAGIYHHRKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound C[C](C)C IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N chloroform;(1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].ClC(Cl)Cl.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N palladium dihydride Chemical class [PdH2] WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- UIYOVVYZPVVUMJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamoyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(N)=O UIYOVVYZPVVUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 claims 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 5
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 claims 3
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 claims 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000477 aza group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 8
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N dutasteride Chemical compound O=C([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)N[C@@H]4CC3)C)CC[C@@]21C)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(F)(F)F JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N 0.000 description 7
- 229960004199 dutasteride Drugs 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- YHLVIDQQTOMBGN-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enyl carbonate Chemical class COC(=O)OCC=C YHLVIDQQTOMBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- ZOIUUCNFVDJSJK-WSBQPABSSA-N (1s,3as,3bs,5ar,9ar,9bs,11as)-n-tert-butyl-9a,11a-dimethyl-7-oxo-1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,8,9,9b,10,11-tetradecahydroindeno[5,4-f]quinoline-1-carboxamide Chemical class N([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 ZOIUUCNFVDJSJK-WSBQPABSSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 3
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- CJFGBCWGOQRURQ-UHFFFAOYSA-N ginsenoside Mc Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC(C(C(O)C1O)O)OC1COC1OC(CO)C(O)C1O CJFGBCWGOQRURQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N propanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CC(Cl)=O SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- AIUHDIPAGREENV-QWBYCMEYSA-N (1S,3aS,3bS,5aR,9aR,9bS,11aS)-N-[2,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-9a,11a-dimethyl-7-oxo-1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,8,9,9b,10,11-tetradecahydroindeno[5,4-f]quinoline-1-carboxamide Chemical compound O=C([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(CCC(=O)N[C@@H]4CC3)C)CC[C@@]21C)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(F)(F)F AIUHDIPAGREENV-QWBYCMEYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113178 5 Alpha reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229910007161 Si(CH3)3 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000003502 gasoline Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WMSQGMYJYBSBKA-ALHYADCGSA-N methyl (1s,3as,3bs,5ar,9ar,9bs,11as)-9a,11a-dimethyl-7-oxo-1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,9b,10,11-dodecahydroindeno[5,4-f]quinoline-1-carboxylate Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)OC)[C@@]2(C)CC1 WMSQGMYJYBSBKA-ALHYADCGSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHPZOWOEILXXBD-UHFFFAOYSA-N phenylseleninyl benzeneseleninate Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Se](=O)O[Se](=O)C1=CC=CC=C1 FHPZOWOEILXXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte til å produsere 17β-substituert4-aza-androst-1-en-3on-forbindelse med generell formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ved (A) å innføre beskytende grupper i 3-keto-4-azagruppen til den korresponderende 1,2dihydroforbindelse, for derved å fremstille en forbindelse med generell formel (III), (B) å reagere forbindelsen oppnådd slik i nærvær av (i) en hydreringskatalysator og i nærvær av (ii) eventuelt substituert benzokinon, allyletylkarbonat og/eller allylpropylkarbonat og(C) å fjerne de beskyttende-gruppene R3 og R4 og eventuelt konvertere forbindelsen oppnådd på denne måten til et salt.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til å innføre en 1,2-dobbelbinding i 3-okso-3-azasteroider ved dehydrogenering av 3-okso-4-azasteroider mettet i 1,2-posisjonen, særlig ved dehydrogenering av 17p-substituert 3-okso-4-azasteroider for å fremstille de tilsvarende 17p-substituert 3-okso-4-azasteroider som har en dobbeltbinding i 1,2-posisjonen.
EP 0 155 096 beskriver fremstilling av 17P-substituert-4-aza-5-alfa-androstaner som har en 1,2-dobbelbinding ved oksidering av den tilsvarende 1,2-dihydroforbindelse ved hjelp av benzenselenanhydrid. Videre fremgangsmåter for å innføre en 1,2-dobbelbinding i 17P-substituert-4-aza-5-alfa-androstaner er f.eks. også beskrevet i EP 0 298 652, EP 0 428 366 og EP 0 473 225. 17p-substituert 4-aza-5-alfa-androstaner som har en 1,2-dobbelbinding er meget brukte farmasøytisk aktive forbindelser. Av betydning er f.eks. forbindelsen 17P-(N-tert-butylkarbamoyl)-4-azaandrost-l-en-3-on (finasterid) som blir anvendt f.eks. som en 5-alfa-reduktaseinhibitor til behandling av benign prostatahyperplasi eller av alopecia androgenitica. Av betydning er også f.eks. 17P-{N-[2,5-bis(tri-fluormetyl)fenyl]}-4-azaandrost-l-en-3-on (dutasterid). De kjente fremgangsmåtene til å fremstille disse forbindelsene har spesifikke ulemper slik at det er et behov for forbedrede alternative fremgangsmåter.
Den foreliggende oppfinnelse angår en slik alternativ fremstillingsfremgangsmåte.
Den foreliggende oppfinnelse er definert i kravene og gjelder en fremgangsmåte til fremstilling av 17p-substituert 4-aza-androst-l-en-3-on-forbindelse med den generelle formel (I):
hvor
R er hydroksyl, eventuelt substituert, lineært eller forgrenet (Ci-Ci2)alkyl eller (Ci-Ci2)alkenyl; fenyl eller benzyl; et -ORi-radikal, eller et -NHRi-radikal, eller et -NRiR2-radikal;
Ri er hydrogen, eventuelt substituert, lineært eller forgrenet (Ci-Ci2)alkyl eller (Ci-Ci2)alkenyl, eller eventuelt substituert fenyl;
R2 er hydrogen, metyl, etyl eller propyl; eller -NR1R2 er en 5- eller 6-leddet heterosyklisk ring, og når R = hydroksyl også et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er kjennetegnet ved at
(A) beskyttende grupper blir innført i 3-keto-4-aza-resten (laktamrest) av en forbindelse med generell formel (II):
slik at en forbindelse med generell formel (III) blir dannet:
hvor
R3 er trialkylsilyl eller, sammen med R4, -C(0)-C(0)- eller -C(O)- Y-C(0)-radikalet;
R4 er alkyloksykarbonyl eller fenyloksykarbonyl, fortrinnsvis Boe (= tert-butyloksykarbonyl); eller trialkylsilyl, eller, sammen med R3, -C(0)-C(0)- eller
-C(0)-Y-C(0)-radikal; Y er -[C(R5)(R6)]n- eller -CH(R5)=CH(R6)-, eller ortofenylen; R5 og R6 er hver uavhengig hydrogen, lineært eller forgrenet (Ci-8)alkyl eller alkenyl, eventuelt substituert fenyl eller benzyl; og
n er et helt tall fra 1-4;
og hvor, i det tilfellet at R er hydroksyl, har det eventuelt reagert med en beskyttende gruppe; (B) forbindelsen oppnådd [i trinn (A)] blir reagert i nærvær (i) av en dehydrogeneringskatalysator valgt fra forbindelsene i gruppe VIII i grunnstoffenes periodiske tabell, fortrinnsvis fra forbindelsene jern, rutenium og osmium, kobolt, rhodium og iridium; nikkel, palladium og platina; kobber, sølv og gull, og i nærvær av (ii) eventuelt substituert benzokinon, allkylmetylkarbonat, allyletylkarbonat og/eller allylpropylkarbonat, og Å<1> dobbelbindingen blir innført i 1-/2-posisjonen, og (C) de beskyttende gruppene R3 og R4 blir fjernet og når R = hydroksyl blir den resulterende forbindelse eventuelt konvertert til et salt.
R er fortrinnsvis lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alkyl, fortrinnsvis metyl, etyl, propyl, eller n-butyl, sek-butyl eller tert-butyl, fortrinnsvis tert-butyl; eller et -ORi -radikal, eller et -NHRi-radikal, eller et -NRiR2-radikal. -NHRj-radikalet er foretrukket.
Når R er hydroksyl (eller -C(0)R-radikalet er karboksyl), er det også mulig i overensstemmelse med oppfinnelsen å fremstille et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen med formel (I), fortrinnsvis et alkalimetallsalt, et jordalkalimetallsalt eller et ammoniumsalt, fortrinnsvis et salt av natrium, kalium eller ammonium, fortrinnsvis et salt av natrium eller kalium.
Ri er fortrinnsvis lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alkyl, eller er eventuelt substituert fenyl. Rj som (Ci-C6)alkyl er fortrinnsvis metyl, etyl, propyl, n-butyl, sek-butyl eller tert-butyl, fortrinnsvis tert-butyl. Ri som eventuelt substituert fenyl er fortrinnsvis mono(trifluormetyl)-fenyl eller bis(trifluormetyl)fenyl, fortrinnsvis 2,5-bis(trifluormetyl)fenyl.
I -NR]R2-radikalet er R2 fortrinnsvis metyl.
-NRiR2-substituenten som en 5- eller 6-leddet heterosyklisk ring er fortrinnsvis et radikal av piperidin eller pyrrolidin. -NHRi-substituenten er foretrukket når Ri er tert-butyl eller 2,5-bis(trifluormetyl)fenyl.
R3 er fortrinnsvis trimetylsilyl eller, sammen med R4, -C(0)-C(0)- eller
-C(0)-Y-C(0)radikalet.
R4 er fortrinnsvis Boe, trimetylsilyl eller, sammen med R3, -C(0)-C(0)- eller -C(0)-Y-C(0)-radikalet. R4 er fortrinnsvis Boe eller sammen med R3 -C(0)-C(0)-eller -C(0)-Y-C(0)-radikalet.
R4 som alkyloksykarbonyl er fortrinnsvis isobutyloksykarbonyl, tert-butyloksykarbonyl, tert-amyloksykarbonyl, syklobutyloksykarbonyl, 1-metylsyklobutyloksykarbonyl, syklopentyloksykarbonyl, sykloheksyloksykarbonyl, 1-metylsykloheksyloksykarbonyl, fortrinnsvis tert-butyloksykarbonyl.
R5 og R6 er fortrinnsvis hver uavhengig hydrogen, lineær eller forgrenet (CM)alkyl, eller fenyl, fortrinnsvis hydrogen, metyl, etyl eller propyl eller fenyl.
n er fortrinnsvis 1 eller 2, fortrinnsvis 1.
Y er fortrinnsvis -CH(Rs)-radikalet eller ortofenylen, fortrinnsvis metylen.
For å innføre den trialkylsilylbeskyttende gruppe, dvs. å silylere NH-gruppen og/eller oksygenatomet eller OH-gruppen [i trinn (A)], er fortrinn gitt til å anvende et (alkyl)3Si(halogen), f.eks. (OF^Sid, eller bistrimetylsilyltrihaloacetamid, bistrimetylsilylacetamid, heksametyldisilazan og/eller bistrimetylurea, fortrinnsvis bistrimetylsilyltrifluoracetamid, eller et trialkylsilyltrifluormetansulfonat, fortrinnsvis trimetylsilyltrifluormetansulfonat. Reaksjonsbetingelsene for silylering er kjent fra EP 0 473 226.
For innføring av en beskyttende gruppe hvor R3 sammen med R4 er -C(0)-C(0)-eller -C(0)-Y-C(0)-radikalet blir forbindelsen med generell formel (II) eller laktamresten [i trinn (A)] omsatt med oksalylklorid eller malonylklorid, av hvilke oksalylklorid er foretrukket. Reaksjonsbetingelsene for reaksjonen med oksalylklorid er kjent fra EP 0 428 366 og skal anvendes på en analog måte for reaksjonen med malonylklorid eller analogt reagerende forbindelser.
For innføring av en beskyttende gruppe hvor R4 er alkyloksykarbonyl, f.eks. tert-butyloksykarbonyl (Boe), er fremgangsmåten kjent i seg selv, og er å reagere forbindelsen med generell formel (II), f.eks., med Boc-anhydrid (Boc-O-Boc)
{[(CH3)3C-0-C(0)]2-0} eller med Boc-karbamat [(CH3)3C-0-C(0)-N(Ci-4-alkyl)2]. Her representerer Boe de andre forbindelsene som reagerer på samme måte, dvs. forbindelser hvori tert-butylradikalet er blitt erstattet med et annet radikal med samme reaktivitet, f.eks. i nevnte tert-amyl-, syklobutyl-, syklopentyl- eller sykloheksylradikalene. Tallrike slike analoge reaksjoner er beskrevet i den tekniske litteratur. Når R3 er trialkylsilyl og R4 er Boe, blir den Boc-beskyttende gruppe først innført og silylering blir deretter utført.
I trinn (B), blir forbindelsen oppnådd i trinn (A) i nærvær (i) av en dehydrogeneringskatalysator og i nærvær av (ii) eventuelt substituert benzokinon, allylmetylkarbonat, allyletylkarbonat og/eller allylpropylkarbonat, og A<1->dobbelbindingen blir innført i 1-/2-posisjonen. Dehydrogeneringskatalysatoren er fortrinnsvis valgt fra forbindelser (salter og komplekser) av gruppen av overgangsmetaller i grunnstoffenes periodiske tabell, spesielt valgt fra forbindelser av metaller i gruppe (VIII) i den periodiske tabell, særlig jern (Fe), rutenium (Ru) og osmium (Os); kobolt (Co), rhodium (Rh) og iridium (Ir); nikkel (Ni), palladium (Pd) og platina (Pt) og gruppe IB, dvs. kopper (Cu), sølv (Ag) og gull (Au). Fortrinn er gitt i forbindelser med metaller fra gruppe VIII i den periodiske tabell. Fortrinn er særlig gitt til forbindelser eller dehydrogeneringskatalysator basert på rhodium (Ro), palladium (Pd), og platina (Pt). Fortrinn er gitt til palladiumforbindelser. Eksempler på slike palladiumforbindelser er Pd(0)-forbindelser så som tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium-kloroformkompleks og Pd(II) forbindelser så som PdCl2, Pd(dppe)2, [dppe = bis(l,2-bifenyl-fosfino)etan], Pd(dppe)Cl2, Pd(OAc)2, Pd(dppe)(OAc)2,71-allyl-Pd-komplekser, fortrinnsvis 71-allyl-Pd-kloriddimer. Pd(0)-forbindelser er foretrukket, særlig tris(dibenzylidenaceton)di-palladium-kloroformkompleks. Disse forbindelser eller salter og komplekser er kjent i seg selv og er blitt beskrevet i litteraturen.
For termisk stabilisering av palladiumkomplekset kan et ytterligere komplekseringsmiddel så som 2,2'-dipyridyl eller 1,10-fenantrolin anvendes, fortrinnsvis 2,2'-di-pyridyl.
Som en forklaring kan det angis for katalysatormekanismen at en Pd-art tilføres på karbonatomet i 2-posisjonen med eliminering av den oksygenbeskyttende gruppen [f.eks. av -Si(CH3)3-gruppen]. En påfølgende beta-hydrogeneliminering på karbonatomet i 1-posisjonen fører til den ønskede A'-dobbelbinding i 1-/2-posisjonen, og frigjøring av ytterligere palladiumarter som blir tilbakeført i den katalytiske syklus. Indikasjoner for denne reaksjonsmekanismen kan finnes i Tetrahedron Letters, side 4783 (1984). Den foreliggende oppfinnelse er imidlertid ikke bundet til denne forklaring.
Kinonet kan også være et substituert kinon, f.eks. et Ci-4-alkyl-, halogen-, cyano-eller nitrosubstituert kinon. Slike kinoner er kjent for seg selv.
I trinn (C) blir den resulterende forbindelse deretter konvertert til forbindelsen med formel (I) ved å fjerne de innførte beskytende gruppene. Dette blir fortrinnsvis utført ved å behandle med en egnet syre, f.eks. med maursyre, eddiksyre og/eller trifluoreddiksyre, fortrinnsvis med maursyre. Deretter kan den resulterende forbindelsen eventuelt konverteres på en måte som er kjent i seg selv til et farmasøytisk nyttig salt (hvor R = hydroksyl).
Rekrystallisering av den resulterende forbindelsen er foretrukket. Denne rekrystallisering kan utføres i apolare oppløsningsmidler så som bensin, heptan, heksan og toluen, fortrinnsvis toluen. Forbindelsen med formel (I) er særlig den forbindelsen nevnt innledningsvis, 17P-(N-tert-butylkarbamoyl)-4-azaandrost-l-en-3-on (finasterid), som finnes i to polymorfe former, spesifikt polymorf form (I) og polymorf form (II), hvor form (I) er foretrukket. Form (I) blir f.eks. dannet ved rekrystallisering av rå finasteri oppnådd i henhold til oppfinnelsen fra en mettet oppløsning av toluen (ca. én del av rå finasterid i ca. 6 deler toluen) ved avkjøling til ca. 25°C. Den polymorfe form II blir dannet f.eks. ved rekrystallisering av rå finasterid oppnådd i henhold til oppfinnelsen fra en oppløsning av toluen (ca. én del rå finasterid i ca. seks deler toluen) ved avkjøling til ca. 0°C.
Egenskapene til 17P-{N-[2,5-bis(trifluormetyl)-fenyl]}-4-azaandrost-l-en-3-on (dutasterid) er kjent fra litteraturen.
For fremgangsmåten beskrevet ved trinnene (A)-(C) kan de anvendte oppløsningsmidler være tallrike organiske vannfrie forbindelser f.eks. toluen, bensin, heksan, heptan, tert-butylalkohol, dietyleter, aceton, benzen, dioksan, tetrahydrofuran, kloroform, dimetylformamid eller pyridin.
Således gjelder foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte til fremstilling av 17p-substituert 4-aza-androst-l-en-3-on-forbindelse med den generelle formel (I):
hvor
R er hydroksyl, eventuelt substituert, lineært eller forgrenet (Ci-Ci2)alkyl eller (Ci-Ci2)alkenyl; fenyl eller benzyl; et -ORi-radikal, eller et -NHRi-radikal, eller et
-NRiR2-radikal; Ri er hydrogen, eventuelt substituert, lineært eller forgrenet (Ci-Ci2)alkyl eller (Ci-Ci2)alkenyl, eller eventuelt substituert fenyl; R2 er hydrogen, metyl, etyl eller propyl; eller -NR1R2 er en 5- eller 6-leddet heterosyklisk ring, og når R = hydroksyl også et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kjennetegnet ved at (A) beskyttende grupper blir innført i 3-keto-4-aza-resten (laktamrest) av en forbindelse med generell formel (II):
slik at en forbindelse med generell formel (III) blir dannet:
hvor
R3 er trialkylsilyl eller, sammen med R4, -C(0)-C(0)- eller -C(0)-Y-C(0)-radikalet;
R4 er alkyloksykarbonyl eller fenyloksykarbonyl, fortrinnsvis Boe (= tert-butyloksykarbonyl); eller trialkylsilyl, eller, sammen med R3, -C(0)-C(0)- eller -C(0)-Y-C(0)-radikal;
Y er -[C(R5)(R6)]n- eller -CH(R5)=CH(R6)-, eller ortofenylen;
R5 og R6 er hver uavhengig hydrogen, lineært eller forgrenet (Ci.g)alkyl eller alkenyl, eventuelt substituert fenyl eller benzyl; og n er et helt tall fra 1-4;
og hvor, i det tilfellet at R er hydroksyl, har det eventuelt reagert med en beskyttende gruppe;
(B) forbindelsen oppnådd [i trinn (A)] blir reagert i nærvær (i) av en dehydrogeneringskatalysator valgt fra forbindelsene i gruppe VIII i grunnstoffenes
periodiske tabell, fortrinnsvis fra forbindelsene jern, rutenium og osmium, kobolt, rhodium og iridium; nikkel, palladium og platina; kobber, sølv og gull, og i nærvær av (ii) eventuelt substituert benzokinon, allkylmetylkarbonat, allyletylkarbonat og/eller allylpropylkarbonat, og A1 dobbelbindingen blir innført i 1-/2-posisjonen, og (C) de beskyttende gruppene R3 og R4 blir fjernet og når R = hydroksyl blir den resulterende forbindelse eventuelt konvertert til et salt.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1 (Substitusjon av dihydrofinasterid med Boe på nitrogenatomet til 3-keto-4-azaresten) 10 g (26,7 mmol) av dihydro finasterid blir initielt opplastet i tetrahydrofuran (THF) og avkjølt til -78°C. 15 ml (30 mmol) av litiumdiisopropylamidoppløsning (LDA-oppløsning) blir utmålt inn i den resulterende suspensjonen og den klare oppløsningen blir omrørt i ca. 30 min. En oppløsning på 6,7 g (30 mmol) av Boc-anhydrid i THF plassert inn. Oppløsningen blir nå tillatt å varmes til romtemperatur (RT). Etter den vanlige opparbeidelse blir et fuktig gult pulver oppnådd som lagres i et tørkekammer natten over og brukes direkte i eksempel 2.
Eksempel 2 (Silylering av forbindelsen fremstilt i eksempel 1)
1 g (2,1 mmol) av 4-Boc-dihydrofinasterid blir oppløst i THF- 2,3 ml (4,6 mmol) av LDA-oppløsning blir tilsatt under metanol-isavkjøling til det dannes en klar gul oppløsning. Suspensjonen blir omrørt i ca. 45 min., etter hvilken 0,46 g (4,2 mmol) av trimetylklorsilan (TMSC1) blir tilsatt dråpevis ved 18-20°C. Den klare oppløsningen blir konsentrert og resten tatt opp i heptan. Etter filtreringen blir filtratet konsentrert så langt som mulig og den resulterende honningbrune olje blir brukt i følgende trinn (eksempel 3 og eksempel 5).
Eksempel 3 (Innføring av A^dobbeltbinding til 4-benzyloksykarbonylfinasterid)
0,145 g (0,65 mmol) av palladiumacetat blir oppløst og initielt opplastet med 0,07 g (0,65 mmol) av benzokinon i acetonitril. 0,8 g (1,5 mmol) av silylforbindelsen fremstilt i eksempel 3 blir tatt opp i acetonitril og tilsatt dråpevis ved en indre temperatur (IT) på 20-25°C. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 8 timer og renset ved å bruke silikagel. Den svakt fargede klare oppløsning blir konsentrert ved ET 55-60°C. Det resulterende faste stoffet blir brukt i eksempel 4.
Eksempel 4 (Fjerning av de beskyttende grupper og krystallisering)
a) 0,5 g av det faste stoffet fra eksempel 3 blir blandet med 20 g (0,175 mol) av trifluoreddiksyre og opphetet under tilbakeløp i ca. 15 timer.
Trifluoreddiksyren blir brukt som en reagens og som et oppløsningsmiddel. Etter avkjøling blir reaksjonsblandingen helt på en blanding av 300 g mettet natriumbikarbonatoppløsning og 50 g av is og ekstrahert med 20 g etylacetat.
b) Det brune råproduktet oppnådd i foregående avsnitt a) blir oppløst i toluen ved 90°C (toluen:råmaterialeforhold = 6:1), og avkjølt i 20-25°C. Det utfelte
gråhvite stoffet blir avfiltrert ved 20-25°C og tørket. Finasteridpolymorf I er oppnådd.
Eksempel 5 (Innføring av A^dobbeltbinding til 4-benzyloksykarbonylfinasterid)
2,0 g (3,7 mmol) av forbindelsen fra eksempel 2 blir blandet med 1,29 g (11,1 mmol) av allylmetylkarbonat i acetonitril. Blandingen ble deretter tilsatt dråpevis til en oppløsning, ved 60-70°C, av 166 mg (0,74 mmol) av palladium(II) acetat i acetonitril. Etter 1-2 timer under tilbakeløp blir blandingen opparbeidet som beskrevet i eksempel 3. 3 g av det faste stoffet oppnås.
Eksempel 6 (Innføring av A^dobbelbinding)
A) 20 g (0,047 mol) av oksalylenoleter av dihydrofinasterid [forbindelse Illa hvor R = -NH-tert-butyl, R3 og R4 = -C(0)-C(0)-] blir oppvarmet til tilbakeløpstemperatur sammen med 16,3 g (0,140 mol) av allylmetylkarbonat og 76 g av vannfri acetonitril. Fem porsjoner av en blanding av i hvert tilfelle 18 g av xylen og i hvert tilfelle 0,049 g av tris(dibenzylidinaceton)-dipalladium-kloroformkompleks (totalt molar mengde av katalysatoren: 0,84 mmol) blir tilsatt i rekkefølge. Hver gang er betydelig gassutvikling synlig når tilsettingen blir foretatt. Etter tilbakeløp i 12 timer blir reaksjonen avsluttet ved tilsetting av to porsjoner av en varm blanding av i hvert tilfelle 3 g xylen og i hvert tilfelle 0,024 g dehydrogeneringskatalysator (blanding
oppvarmet langsomt) (hvis nødvendig, kan flere porsjoner tilsettes). Etter filtrering blir reaksjonsblandingen konsentrert så mye som mulig, deretter blir 24,5 g av et gult honninglignende materiale tilbake.
B) Det honninglignende materialet blir tatt opp i 105 g metanol og avkjølt til 0-5°C. 11,3 g (0,0403 mol) av 25 % kaliummetoksidoppløsning blir dosert langsomt inn og blandingen blir omrørt ved 0-5°C indre temperatur i ca. 1 time. 20 g vann blir deretter dosert inn og det kjølende badet blir fjernet; den indre temperaturen stiger til 15-20°C. Blandingen blir konsentrert til tørrhet og 50 g vann, 90 g toluen og 12 g metanol blir tilsatt til det faste residuet som blir opphetet til tilbakeløpstemperatur i 1 time. Etter røreren er blitt slått av adskilles den organiske fase og vannfasen uten noe problem; den organiske fasen blir fjernet mens den er varm. Avkjølingen til 25°C i løpet av
2-4 timer bringer finasteridet til å krystalliseres i den polymorfe form I. Etter tørking oppnås 8,1 g av et hvitt pulver.
Eksempel 7 Prosedyren er analog til prosessene beskrevet i eksemplene 1-6 når A<1->dobbelbinding blir innført i dihydrodutasterid, dvs. inn i en tilsvarende dihydroforbindelse med formel (I) hvor R er et -NHRi-radikal, og Ri er 2,5-bis(trifluormetyl)fenyl, for å oppnå dutasterid ved innføringen av A<1->dobbelbindingen.
Eksempel 8 (Fremstilling av metyl 3-okso-4-aza-5a-androst-l-en-17P-karboksylat)
Trinn 1 (Fremstilling av forbindelsen Illb, dvs. en forbindelse med formel (III) hvor R = -OMe, R3 og R4 = -C(0)-C(0)-): 2 g (0,005 mol, innhold > 95 %) av metyl 3-okso-4-aza-5a-androst-l-en-17p-karboksylat ble blandet med 30 g toluen og 2,6 g (0,019 mol) av oksalylklorid blir tilsattlangsomt under avkjøling. Gradvis setter konstant gassutvikling inn. Den melkeaktige blandingen blir omrørt natten over. Fra den klare reaksjonsoppløsningen blir overskudd oksalylklorid og toluen fjernet ved destillasjon ved romtemperatur under redusert trykk ned til halvt opprinnelig volum. Idet dette er gjort, faller et hvitt faststoff ut som blir filtrert og vasket omhyggelig tre ganger med 15 g hver gang av heptan. Etter avsugning til tørrhet, blir 1,6 g av rå metylester tilbake. Dette blir tatt opp i ca. 20 g diklormetan, den melkeaktige oppløsningen blir vasket grundig med 33 g 5 % kaliumbikarbonatoppløsning, blandingen blir filtrert og den organiske fase blir vasket tre ganger med 10 g vann hver gang. Den klare, fargeløse organiske fase blir konsentrert så langt som mulig og 0,9 g av forbindelsen Illb blir oppnådd. 'H NMR (200 MHz, CDC13 8): 4,95 (1H, t); 3,68 (3H, s); 3,62-3,5 (1H, m); 3,22-3,06 (1H, m); 2,41-0,80 (17H, m); 0,97 (3H, s); 0,68 (3H, s).
Trinn 2 (Innføring av A'-dobbelbinding):
0,2 g (0,5 mmol) av forbindelsen Illb fremstilt i trinn 1 blir oppvarmet til tilbakeløpstemperatur (70-80°C) sammen med 8 g av absolutt acetonitril, 1,5 g av kloroform, 0,18 g (1,5 mmol) av allylmetylkarbonat og 0,05 g (0,05 mmol) av palladiumkatalysator. Selv i løpet av oppvarmingen er gassutvikling synlig. Etter tilbakeløp i ca. 30 min. blir reaksjonsblandingen konsentrert så mye som mulig, resten blir tatt opp i en blanding av 15 g metanol og 5 g toluen og oppvarmet inntil det er en klar oppløsning. Etter avkjøling til 0-5°C blir en oppløsning av 0,18 g (1 mmol) av 30 % natriummetoksidoppløsning i 2 g metanol dosert langsomt inn og den klare oppløsningen blir omrørt i 1 time. Etter at det kjølende badet er blitt fjernet blir 3 g vann tilsatt og den melkeaktige blandingen blir omrørt ved romtemperatur i ytterligere 1 time. Deretter blir blandingen konsentrert så mye som mulig og 10 g av toluen og 3 g av vann blir tilsatt resten. Så snart blandingen er separert i to klare faser i løpet av oppvarmingen blir den organiske fase øyeblikkelig fjernet og avkjølt. Tilsetting av 2-4 g heptan bringer produktet til krystallisering. Etter filtreringen, vasking med ca. 5 g heptan og avsuging til tørrhet er 34 mg metyl 3-okso-4-aza-5a-andorst-l-en-17p-karboksylat tilbake. <!>H NMR (200 MHz, CDC13, 8): 6,81 (1H, d); 5,82 (1H, d); 5,48 (1H, s broad); 3,69 (3H, s); 3,4-3,35 (1H, m); 2,45-1,0 (17H, m); 0,97 (3H, s); 0,66 (3H, s).
Eksempel 9 (Fremstilling av dutasterid)
Trinn 1 (Fremstilling av 3-okso-3-aza-5a-andorstan-l-en-17P-karboksylsyre):
En suspensjon av 100 g (0,26 mol) av dihydrofinasterid, 480 g 20 % HC1-oppløsning (2,63 mol) og 120 g av metanol blir oppvarmet til tilbakeløp og kokt intenst i 8-12 timer. Reaktanten går inn i oppløsningen ved oppvarming; etter 8 timer er det en suspensjon som lett kan filtreres. Filterkaken blir vasket tre ganger grundig med 100 g vann hver gang, sugetørket i ca. 15 min. og deretter tørket natten over. Utbytte: 60 g.
<!>H NMR (200 MHz, DMSO, 8): 11,95 (1H, s); 7,32 (1H, s); 2,95 (1H, m); 2,2 (2H, m); 2,0-0,85 (17H, m); 0,81 (3H, s); 0,62 (3H, s).
Trinn 2 (Fremstilling av forbindelsen Ille, dvs. en forbindelse med formel (III) hvor R = Cl, R3 og R4 = -C(0)-C(0)-): 159 g (1,2 mol) av oksalylklorid blir tilsatt dråpevis under avkjøling til en suspensjon på 40 g (0,12 mol) av forbindelsen fra trinn 1 i 633 g benzen i løpet av 20-30 min., og suspensjonen ble omrørt i 12 timer (ingen ytterligere gassutvikling synlig). Benzen og overskudd oksalylklorid blir fjernet ved destillasjon under redusert trykk ved romtemperatur inntil volumet til den opprinnelige oppløsning er redusert til det halve. Da dette er gjort faller et gråhvitt faststoff ut som etter filtrering blir vasket 3 ganger med 150 g heptan hver gang og sugetørket i ca. 15 min. Utbytte: 37,1 g av forbindelsen Mc.
<]>H NMR (200 MHz, CDC13, 8): 4,93 (1H, t); 3,58 (1H, m); 3,12 (1H, m); 2,88 (1H, m); 2,31-0,72 (18H, m); 0,97 (3H, s); 0,80 (3H, s).
Trinn 3 (Fremstilling av forbindelsen Uld (R = -NH- (2,5-(CF3)2-C6H3), R3 og R4 er
-C(0)-C(0)-):
En suspensjon med 1,48 g (6 mmol) av bis-2,5-trifluor-metylanilin, 2,35 g (5,3 mmol) av forbindelsen Mc fra trinn 2 og 50 g toluen blir oppvarmet til tilbakeløpstemperatur (100-110°C) i ca. 8 timer og deretter avkjølt. Toluen og anilin blir fjernet ved destillasjon ved romtemperatur under redusert trykk inntil volumet av den opprinnelige oppløsning er redusert til det halve. 30 g heptan blir tilsatt suspensjonen som blir oppvarmet til 60-70°C. Etter 1 time med kraftig omrøring blir blandingen sugefiltrert og filterkaken blir vasket grundig 4 ganger med 10 g heptan hver gang og sugetørket i ca. 30-45 min. Utbytte: 1,7 g av forbindelsen Md.
'H NMR (200 MHz, CDC13, 8): 8,79 (1H, s broad); 7,72 (1H, d); 7,49 (2H, m); 4,93 (1H, t); 3,59 (1H, m); 3,17 (1H, m); 2,38-1,0 (17H, m); 0,97 (3H, s); 0,81 (3H, s).
Trinn 4 (Fremstilling av dutasterid)
1 g (1,6 mmol) av forbindelsen Md fra trinn 3 blir oppvarmet til tilbakeløpstemperatur (70-80°C) sammen med 8 g av absolutt acetonitril, 2 g kloroform, 0,55 g (4,8 mmol) allylmetylkarbonat og 0,17 g (0,16 mmol) palladiumkatalysator. Selv i løpet av oppvarmingen er gassutvikling synlig. Etter tilbakeløp i ca. 30 min. (ingen ytterligere gassutvikling synlig) blir reaksjonsblandingen konsentrert så mye som mulig og residuet tatt opp i 5 g metanol. Etter avkjøling til 0-5°C blir en oppløsning av 0,6 g (3,2 mmol) av 30 % natriummetoksidoppløsning i 4 g metanol dosert langsomt inn og den klare oppløsningen blir omrørt ved en indre temperatur på 0-5°C på samme måte i 1 time. Etter det avkjølende bad er blitt fjernet blir 3 g vann tilsatt og blandingen blir omrørt ved romtemperatur ytterligere i 1 time, den melkeaktige blandingen blir konsentrert så mye som mulig og 20 g toluen og 6 g vann blir tilsatt residuet. Blandingen blir oppvarmet til tilbakeløpstemperatur. Etter 30 min. blir den klare organiske fase fjernet mens den er varm og avkjølt til romtemperatur. Tilsetting av 5-10 g heptan bringer dutasteridet til krystallisering. Etter filtrering, vasking tre ganger med 4 g heptan hver gang og sugetørking er 0,3 g dutasterid tilbake.
'H NMR (200 MHz, CDC13, 8): 8,80 (1H, s broad); 7,75 (1H, d); 7,49 (2H, m); 6,80 (1H, d); 5,82 (1H, d); 8,80 (1H, s broad); 5,46 (1H, s broad); 3,35 (1H, m); 2,38-1,0 (17H, m); 0,97 (3H, s); 0,81 (3H, s).
Claims (21)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av 17P-substituert 4-aza-androst-l-en-3-on-forbindelse med den generelle formel (I):
hvor
R er hydroksyl, eventuelt substituert, lineært eller forgrenet (Ci-Ci2)alkyl eller (Ci-Ci2)alkenyl; fenyl eller benzyl; et -ORi-radikal, eller et -NHRi-radikal, eller et -NRiR2-radikal;
Ri er hydrogen, eventuelt substituert, lineært eller forgrenet (Ci-Ci2)alkyl eller (Ci-Ci2)alkenyl, eller eventuelt substituert fenyl;
R2 er hydrogen, metyl, etyl eller propyl; eller -NR1R2 er en 5- eller 6-leddet heterosyklisk ring, og når R = hydroksyl også et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
karakterisert ved at (A) beskyttende grupper blir innført i 3-keto-4-aza-resten (laktamrest) av en forbindelse med generell formel (II):
slik at en forbindelse med generell formel (III) blir dannet:
hvor
R3 er trialkylsilyl eller, sammen med R4, -C(0)-C(0)- eller -C(0)-Y-C(0)-radikalet;
Pm er alkyloksykarbonyl eller fenyloksykarbonyl, fortrinnsvis Boe (= tert-butyloksykarbonyl); eller trialkylsilyl, eller, sammen med R3, -C(0)-C(0)- eller -C(0)-Y-C(0)-radikal;
Y er -[C(R5)(R6)]n- eller -CH(R5)=CH(R6)-, eller ortofenylen;
R5 og R6 er hver uavhengig hydrogen, lineært eller forgrenet (Ci.g)alkyl eller alkenyl, eventuelt substituert fenyl eller benzyl; og
n er et helt tall fra 1-4;
og hvor, i det tilfellet at R er hydroksyl, har det eventuelt reagert med en beskyttende gruppe; (B) forbindelsen oppnådd [i trinn (A)] blir reagert i nærvær (i) av en dehydrogeneringskatalysator valgt fra forbindelsene i gruppe VIII i grunnstoffenes periodiske tabell, fortrinnsvis fra forbindelsene jern, rutenium og osmium, kobolt, rhodium og iridium; nikkel, palladium og platina; kobber, sølv og gull, og i nærvær av (ii) eventuelt substituert benzokinon, allkylmetylkarbonat, allyletylkarbonat og/eller allylpropylkarbonat, og A<1> dobbelbindingen blir innført i 1-/2-posisjonen, og (C) de beskyttende gruppene R3 og R4 blir fjernet og når R = hydroksyl blir den resulterende forbindelse eventuelt konvertert til et salt.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,
karakterisert ved at R er lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alkyl, fortrinnsvis metyl, etyl, propyl eller n-butyl, sek-butyl eller tert-butyl, fortrinnsvis tert-butyl; eller et -ORi-radikal, eller et -NHRi-radikal, eller et -NRiR2-radikal, fortrinnsvis et -NHRi-radikal, fortrinnsvis -NH-tert-butyl eller eventuelt substituert fenyl.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2,
karakterisert ved at Ri er lineær eller forgrenede (Ci-C6)alkyl, fortrinnsvis metyl, etyl, propyl, n-butyl, sek-butyl eller tert-butyl, fortrinnsvis tert-butyl.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2,
karakterisert ved at R er et -NHRi-radikal hvor R\ er 2,5-bis(trifluormetyl)fenyl.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2,
karakterisert ved at R2-substituenten i-NRiR3-radikalet er metyl.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2,
karakterisert ved at-NRiR2-substituenten som en 5-eller 6-leddet heterosyklisk ring er et radikal av piperidin eller pyrrolidin.
7. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1-6,
karakterisert ved at R3 er trimetylsilyl, eller sammen med R4, er -C(0)-C(0)- eller -C(0)-Y-C(0)-radikal.
8. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1-6,
karakterisert ved at R4 er alkyloksykarbonyl, fortrinnsvis isobutyloksykarbonyl, tert-butyloksykarbonyl, tert-amyloksykarbonyl, syklobutyloksykarbonyl, 1 -metylsyklobutyloksykarbonyl, syklopentyloksykarbonyl, sykloheksyloksykarbonyl, 1-metylsykloheksyloksykarbonyl, fortrinnsvis tert-butyloksykarbonyl .
9. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1-8,
karakterisert ved atR4er Boe, trimetylsilyl, eller sammen med R3, -C(0)-C(0)- eller -C(0)-Y-C(0)-radikalet, fortrinnsvis Boe eller sammen med R3)-C(0)-C(0)- eller -C(0)-Y-C(0)-radikalet.
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 9,
karakterisert ved at R5 og R6 er hver uavhengig hydrogen, lineær eller forgrenet (Ci-4)alkyl, eller fenyl, fortrinnsvis hydrogen, metyl, etyl eller propyl eller fenyl, fortrinnsvis -CH(Rs)-radikalet eller orto-fenylen, fortrinnsvis metylen, og n er 1 eller 2, fortrinnsvis 1.
11. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1-9,
karakterisert ved at forbindelsen med den generelle formel (II) for innføring av den Boc-beskyttende gruppe er Boc-anhydrid eller Boc-karbamat eller en analog forbindelse i hvilke tert-butylradikalet er erstattet av tert-amyl, syklobutyl, syklopentyl eller sykloheksyl.
12. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1-11,
karakterisert ved at dehydreringskatalysatoren [i trinn (B)] er valgt fra forbindelser basert på rhodium, palladium og platina.
13. Fremgangsmåte som angitt i krav 12,
karakterisert ved at dehydrogeneringskatalysatoren [i trinn (B)] er valgt fra Pd(0) forbindelser og er fortrinnsvis tris(dibenzylidenaceton)dipalladium-kloroformkompleks.
14. Fremgangsmåte som angitt i krav 12,
karakterisert ved at dehydrogeneringskatalysatoren [i trinn (B)] er valgt fra Pd(II) forbindelser så som PdCl2, Pd(dppe)2, [dppe = bis(l,2-bifenyl-fosfino)etan], Pd(dppe)Cl2, Pd(OAc)2, Pd(dppe)(OAc)2,71-allyl-Pd-komplekser, fortrinnsvis 7T-allyl-Pd-kloriddimer.
15. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1-14,
karakterisert ved at dehydrogeneringskatalysatoren, fortrinnsvis palladiumsaltet eller palladiumkomplekset blir termisk stabilisert ved nærvær av et ytterligere komplekseringsmiddel, fortrinnsvis 2,2'-bipyridyl eller 1,10-fenantrolin, fortrinnsvis 2,2'-bipyridyl.
16. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1-15,
karakterisert ved at det anvendte kinin [i trinn (B)] er et substituert kinin, fortrinnsvis et Ci-4-alkyl-, halogen-, cyano- eller nitrosubstituert kinin.
17. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1-16,
karakterisert ved at [i trinn (C)] blir de innførte beskyttende grupper fjernet ved behandling med en egnet syre, fortrinnsvis ved behandling med maursyre, eddiksyre og/eller trifluoreddiksyre, fortrinnsvis med maursyre.
18. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1-17,
karakterisert ved at [i trinn (C)] blir den resulterende forbindelsen hvor R er hydroksyl konvertert til et alkalimetallsalt, et jordalkalimetallsalt eller et ammoniumsalt, fortrinnsvis til et natriumsalt, kaliumsalt eller ammoniumsalt, fortrinnsvis til et natriumsalt eller kaliumsalt.
19. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1-17,
karakterisert ved at den resulterende forbindelse med formel (I) blir krystallisert fra et apolart oppløsningsmiddel, fortrinnsvis fra bensin, heptan, heksan og/eller toluen, fortrinnsvis fra toluen.
20. Fremgangsmåte som angitt i krav 19,
karakterisert ved at den resulterende forbindelse med formel (I) som er 17P-(N-tert-butylkarbamoyl)-4-azaandrost-l-en-3-on blir krystallisert i den polymorfe form I fra en mettet oppløsning av toluen ved en temperatur på ca. 25°C.
21. Fremgangsmåte som angitt i krav 19,
karakterisert ved at den resulterende forbindelse med formel (I) som er 17P-(N-tert-butylkarbamoyl)-4-azaandrost-l-en-3-on blir krystallisert i den polymorfe form II fra en mettet oppløsning av toluen ved en temperatur på ca. 0°C.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH12422002 | 2002-07-16 | ||
| CH01375/02A CH704740B1 (de) | 2002-08-08 | 2002-08-08 | Verfahren zur Einführung einer 1,2-Doppelbindung bei 3-Oxo-4-azasteroidverbindungen. |
| CH00015/03A CH696359A5 (de) | 2003-01-08 | 2003-01-08 | Verfahren zur Einführung einer 1,2-Doppelbindung bei 3-Oxo-4-azasteroidverbindungen. |
| PCT/CH2003/000435 WO2004007523A1 (de) | 2002-07-16 | 2003-07-02 | Verfahren zur einführung einer 1,2-doppelbindung bei 3-oxo-4-azasteroidverbindungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20050769L NO20050769L (no) | 2005-02-11 |
| NO329472B1 true NO329472B1 (no) | 2010-10-25 |
Family
ID=30118655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20050769A NO329472B1 (no) | 2002-07-16 | 2005-02-11 | Fremgangsmate for fremstilling av 17β-substituert 4-aza-androst-1-en-3-on-forbindelser |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7872135B2 (no) |
| EP (1) | EP1523490B1 (no) |
| KR (1) | KR20050045988A (no) |
| CN (1) | CN1319985C (no) |
| AU (1) | AU2003240373B2 (no) |
| BR (1) | BR0312672A (no) |
| CA (1) | CA2497611A1 (no) |
| DE (1) | DE50312262D1 (no) |
| IL (1) | IL166304A (no) |
| IS (1) | IS7651A (no) |
| NO (1) | NO329472B1 (no) |
| NZ (1) | NZ537670A (no) |
| PL (1) | PL208727B1 (no) |
| TW (1) | TWI333957B (no) |
| WO (1) | WO2004007523A1 (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR070313A1 (es) * | 2008-01-03 | 2010-03-31 | Gador Sa | Un procedimiento para preparar una forma solida y cristalina de dutasteride, una forma polimorfica del compuesto (forma iii) y una composicion farmaceutica que incluye dicha forma |
| CN101759762B (zh) * | 2008-11-06 | 2013-03-20 | 天津金耀集团有限公司 | 4ad在制备度他雄胺中的应用 |
| HU230730B1 (hu) | 2011-06-30 | 2017-12-28 | Richter Gedeon Nyrt | Eljárás (5alfa,17béta)-N-[2,5-bisz-(trifluormetil)-fenil]-3-oxo-4-aza-5-androszt-1-én-17-karbonsavamid előállítására |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0040177B1 (de) * | 1980-05-13 | 1983-07-20 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von Alkenylbenzol- oder -naphthalincarbonsäurederivaten |
| US4760071A (en) * | 1984-02-27 | 1988-07-26 | Merck & Co., Inc. | 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors |
| NZ225100A (en) | 1987-06-29 | 1991-09-25 | Merck & Co Inc | Reaction of steroids (including 4-azasteroids) with a silylating agent in the presence of a quinone to introduce a delta' double bond and silylated intermediates |
| US5021575A (en) * | 1989-11-13 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Method for introducing a 1,2 double bond into azasteroids |
| US5091534A (en) * | 1990-08-27 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Trialkylsilyl trifluoromethanesulfonate mediated α-methylenic carbon functionalization of 4-AZA-5α-androstan-3-one steroids |
| DE4444738A1 (de) * | 1994-12-15 | 1996-06-20 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Carbonylverbindungen durch katalysierte Oxidation von Olefinen und in Mikroemulsionen angeordnete Katalysatoren |
-
2003
- 2003-07-02 NZ NZ537670A patent/NZ537670A/en unknown
- 2003-07-02 CA CA002497611A patent/CA2497611A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-02 AU AU2003240373A patent/AU2003240373B2/en not_active Ceased
- 2003-07-02 PL PL374712A patent/PL208727B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2003-07-02 DE DE50312262T patent/DE50312262D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-02 WO PCT/CH2003/000435 patent/WO2004007523A1/de not_active Application Discontinuation
- 2003-07-02 CN CNB038170582A patent/CN1319985C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-02 EP EP03729788A patent/EP1523490B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-02 US US10/521,421 patent/US7872135B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-02 BR BR0312672-2A patent/BR0312672A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-07-02 KR KR1020057000826A patent/KR20050045988A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-07-04 TW TW092118260A patent/TWI333957B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-01-13 IL IL166304A patent/IL166304A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-01-14 IS IS7651A patent/IS7651A/is unknown
- 2005-02-11 NO NO20050769A patent/NO329472B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL208727B1 (pl) | 2011-06-30 |
| NZ537670A (en) | 2006-05-26 |
| EP1523490A1 (de) | 2005-04-20 |
| US7872135B2 (en) | 2011-01-18 |
| AU2003240373A1 (en) | 2004-02-02 |
| US20060100434A1 (en) | 2006-05-11 |
| IS7651A (is) | 2005-01-14 |
| PL374712A1 (en) | 2005-10-31 |
| BR0312672A (pt) | 2005-04-26 |
| EP1523490B1 (de) | 2009-12-23 |
| IL166304A (en) | 2011-11-30 |
| TW200406420A (en) | 2004-05-01 |
| AU2003240373B2 (en) | 2007-09-20 |
| WO2004007523A1 (de) | 2004-01-22 |
| CA2497611A1 (en) | 2004-01-22 |
| DE50312262D1 (de) | 2010-02-04 |
| TWI333957B (en) | 2010-12-01 |
| CN1319985C (zh) | 2007-06-06 |
| IL166304A0 (en) | 2006-01-15 |
| NO20050769L (no) | 2005-02-11 |
| CN1668632A (zh) | 2005-09-14 |
| KR20050045988A (ko) | 2005-05-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO124032B (no) | ||
| IL146057A (en) | A process for the preparation of modulators of a non-steroidal glucocorticoid receptor | |
| NO329472B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av 17β-substituert 4-aza-androst-1-en-3-on-forbindelser | |
| EP3601262B1 (en) | Process for the preparation of a sulfonamide structured kinase inhibitor | |
| CN109776407B (zh) | 一种2-甲基-4-羟甲基喹啉及其衍生物的制备方法 | |
| EP0021923B1 (fr) | Procédé de préparation de dérivés vincaminiques et dérivés vincaminiques | |
| Kitamura et al. | Synthesis of α-arylcarboxylic acid amides from silyl enol ether via migratory amidation with 2-Azido-1, 3-dimethylimidazolinium hexafluorophosphate | |
| TW442491B (en) | Process for preparing carboxamido-4-azasteroids | |
| AU2008248222A1 (en) | Process for preparing aromatase inhibitors | |
| RU2321592C2 (ru) | Способ введения 1,2-двойной связи в 3-оксо-4-азастероидные соединения | |
| CN104001553B (zh) | N取代的1,2,3-***衍生物/Cu(I)复合催化剂及其合成与应用 | |
| CN109721523B (zh) | 一种二氢吲哚衍生物及其制备方法 | |
| ZA200500483B (en) | Method for introducing a 1,2 double bond into 3-oxo-4-azasteroid compounds. | |
| NO853751L (no) | Fremgangsm¨te for fremstilling av 8-halogen-5,6-dialkoksyk inazolin-2,4-dioner og deres salter. | |
| Broggini et al. | Dipolarophilic behaviour of the thiophene ring in intramolecular nitrile imine cycloadditions | |
| CN102531985A (zh) | 一种制备依泽替米贝关键中间体的新方法 | |
| HUT67016A (en) | New method for the preparation of 17beta-substituted-4-aza-5alfa-androstan-3-one derivatives | |
| KR101251625B1 (ko) | 새로운 중간체를 이용하는 두타스테라이드의 신규한 제조방법 | |
| CN107556237B (zh) | 一种3-(2-苯乙基)-2-吡啶甲酰胺类化合物的制备方法 | |
| KR910000481B1 (ko) | 피리딘 유도체의 제조방법 | |
| CN117801004A (zh) | 一种基于c-h键活化在吲哚碳四号位炔基化的方法 | |
| Kakehi et al. | Preparation of new nitrogen-bridged heterocycles. 56. Syntheses and reactions of 1-[2, 2-bis (alkylthio)-1-(ethoxycarbonylacetyl) vinyl] pyridinium salts | |
| CN107793389A (zh) | 手性四氢吡喃衍生物及其制备与用途 | |
| JPH0273060A (ja) | インドール系化合物の製造法 | |
| JPH07165706A (ja) | ５−アミノ−３，４−ジヒドロ−２ｈ−ピロール類の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |